PL192075B1

PL192075B1 - Stabilna chemicznie kompozycja farmaceutyczna zawierająca dekarboetoksyloratadynę

Info

Publication number: PL192075B1
Application number: PL334232A
Authority: PL
Inventors: Martin P. Redmon; Hal T. Butler; Stephen A. Wald; Paul D. Rubin
Original assignee: Sepracor Inc
Priority date: 1997-02-07
Filing date: 1998-02-06
Publication date: 2006-08-31
Also published as: NO992157D0; EP1614421A3; HK1024187A1; SK47299A3; NO325611B1; KR20000068914A; PL334232A1; US20020123504A1; EP1614421A2; PE71699A1; JP2001511184A; CN1132579C; ZA98977B; KR100624259B1; DE69836424T2; KR20060132053A; DE69836424D1; US20060079489A1; AR064895A2; NO20075846L

Abstract

1. Stabilna chemicznie kompozycja farmaceutyczna zawierajaca dekarboetoksyloratadyne lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól, w ilosci od 5 do 40% wagowo, przygotowana w postaci mieszanki lub granulatu, przeznaczona do leczenia chorób wywolanych dzialaniem histaminy, znamienna tym, ze kompozycja wolna od laktozy zawiera równoczesnie farmaceutycznie akcep- towalny nosnik obojetny w ilosci od 50% do 99% wagowo masy kompozycji. 15. Stabilna chemicznie kompozycja farmaceutyczna zawierajaca dekarboetoksyloratadyne, lub jej farmaceutycznie akceptowalna sól, w ilosci od 5 do 40% wagowo, przygotowana w postaci mieszanki lub granulatu, przeznaczona do leczenia chorób wywolanych dzialaniem histaminy, znamienna tym, ze zawiera laktoze w ilosci od 5 do 40% wagowo masy kompozycji oraz równo- czesnie zawiera wode w ilosci ponizej 5% wagowo, korzystnie ponizej 1% wagowo, a najkorzystniej ponizej 0,1% wagowo masy kompozycji. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest stabilna chemicznie kompozycja farmaceutyczna zawierająca dekarboetoksyloratadynę, lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól, w ilości od 5 do 40% wagowo, przygotowana w postaci mieszanki lub granulatu, i przeznaczona do leczenia chorób wywołanych działaniem histaminy. Kompozycja ta albo jest wolna od laktozy, albo też zawiera laktozę, ale wówczas jest bezwodna.

Dekarboetoksyloratadyną (DCL) nazywa się 8-chloro-6,11-dwuhydro-11-(4-piperydylideno)-5H-benzo[5,6]cyklohepta[1,2-b]pirydynę, o wzorze strukturalnym, jak niżej.

DCL jest metaboliczną pochodną loratadyny, antagonisty receptora histaminowego H - 1. Receptory histaminowe H - 1 pośredniczą w reakcji antagonizowanej przez konwencjonalne antyhistaminy. Jeżeli chodzi o czynność przeciwhistaminową, loratadyna jest porównywalna z terfenadyną i astemizolem, natomiast jest czterokrotnie silniejsza od terfenadyny przy powstrzymywaniu alergicznego skurczu oskrzeli, porównując te same ilości wagowe.

Stwierdzono ponadto efektywne działanie loratadyny w leczeniu licznych dolegliwości, jak przeziębienia, pokrzywka przewlekła, sezonowy katar alergiczny, astma alergiczna, retynopatia cukrzycowa oraz inne zaburzenia czynności drobnych naczyń, związane z cukrzycą.

Podawanie antyhistamin łączy się często ze szkodliwymi działaniami ubocznymi, jak uspokojenie polekowe, ból głowy, suchość w ustach, zaparcie lub biegunka, przyrost wagi i zaburzenia żołądkowe - jelitowe. Loratadyna, wraz z terfenadyną i astemizolem, należy do grupy leków przeciwhistaminowych nie powodujących uspokojenia polekowego. W porównaniu z terfenadyną, jej działanie uspokajające jest znacznie słabsze, a częstość występowania zmęczenia, bólu głowy i nudności - porównywalna.

Wśród szkodliwych działań o charakterze elektrofizjologicznym występują zwłaszcza tachyarytmie komorowe i migotanie komór, stwierdzane także u pacjentów „zdrowych”, którym podawano terfenadynę albo astemizol, łącznie z ketokonazolem lub erytromycyną. Arytmie stwierdzano także przy jednoczesnym podawaniu astemizolu i erytromycyny, oraz astemizolu z erytromycyną i ketokonazolem. Ponadto ketokonazol, jak również itrakonazol i erytromycyna, interferują z cytochromem P450, hamując metabolizm antyhistamin nie działających uspokajająco, jak terfenadyna i astemizol. Istnieje zatem również silny potencjał niekorzystnego oddziaływania pomiędzy tymi inhibitorami cytochromu P450 a loratadyną. Wobec podobieństwa w czynności farmakologicznej loratadyny, terfenadyny i astemizolu, zaleca się również unikanie jednoczesnego podawania loratadyny z ketokonazolem lub itrakonazolem, bądź antybiotykiem makrolidowym, jak erytromycyna.

Kolejną wadą, zarówno astemizolu, jak i loratadyny, jest ich wpływ na rozwój guzów mięsakowych i czerniakowych, co w badaniach autorów wynalazku ograniczyło dawkowanie loratadyny do 10 mg dziennie.

Loratadyna jest dobrze absorbowana, a także ekstensywnie metabolizowana, przy czym głównym produktem jest aktywna farmakologicznie dekarboetoksyloratadyna (DCL). W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych AP nr 5,595,997 z 21 stycznia 1997 r. ujawniono, że DCL łączy efektywność działania w terapii przeciw histaminowej, z brakiem większości szkodliwych skutków ubocznych, związanych z podawaniem antyhistamin w ogólności, a zwłaszcza innych antyhistamin nie działających uspokajająco, jak loratadyną, terfenadyna i astemizol.

PL 192 075 B1

Stwierdzono, że w porównaniu z loratadyną, DCL jest pięć do siedmiu razy mniej aktywna w wywoływaniu rozwoju guzów, a przynajmniej dwudziestokrotnie mocniej działa w receptorze histaminowym. Wynika stąd, iż kompozycje farmaceutyczne zawierające DCL lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól jako składnik czynny, powinny mieć bardzo pożądane właściwości.

Badania prowadzone z kompozycjami zawierającymi DCL wykazały, że w typowych warunkach wytwarzania i przechowywania, związek ten nie jest stabilny i ulega degradacji w obecności laktozy, która jest zwykle używana jako wypełniacz przy produkcji tabletek, kapsułek lub proszków. Z upływem czasu powstaje brązowy produkt, co oznacza wysoki stopień degradacji DCL. Intensywność zabarwienia zależy od ilości DCL, warunków magazynowania, jak wilgotność i temperatura, oraz czasu magazynowania.

Stabilność produktu farmaceutycznego można zdefiniować jako zdolność jego określonej postaci, umieszczonej w określonym pojemniku, do zachowania właściwości fizycznych, chemicznych, mikrobiologicznych, terapeutycznych i toksykologicznych w wymaganym zakresie, oraz do utrzymania przynajmniej 90% zadeklarowanej siły działania. Na przykład termin przydatności leku wyznacza okres, w którym odpowiednio przechowywany produkt zachowuje stabilność.

Na tę właściwość produktu wpływają różne czynniki, jak: stabilność składników terapeutycznych i ich wzajemne oddziaływanie ze składnikami obojętnymi, a także czynniki fizyczne, jak ciepło, światło i wilgotność, które mogą przyśpieszać lub inicjować reakcje chemiczne i degradację produktu.

Działanie laktozy oraz innych mono- lub dwusacharydów, używanych jako zaróbki, prowadzi do degradacji DCL i powstania enaminy. Zatem szczególnie pożądane są stabilne kompozycje farmaceutyczne z DCL lub jej farmaceutycznie akceptowalnymi solami, które są istotnie wolne od reaktywnych zaróbek, bądź w których działanie takich zaróbek jest ograniczone dzięki odpowiednio prowadzonemu procesowi lub doborowi składników.

Z publikacji PCT nr WO 96/20708 znane są sposoby i kompozycje przeznaczone do leczenia kataru alergicznego oraz innych chorób przy użyciu dekarboetoksyloratadyny (DCL). W publikacji tej nie ujawniono mieszanych lub granulowanych kompozycji z DCL, nie zawierających laktozy, a także kompozycji bezwodnych zawierających laktozę.

Z publikacji PCT pod nr WO 85/03707 oraz opisu patentowego Stanów Zjednoczonych AP nr US 4,659,716 (połączonych osobą zgłaszającego) znane są sposoby otrzymywania oraz zastosowanie kompozycji farmaceutycznych z DCL i jej solami. Przykładowo podane kompozycje zawierają laktozę, przy czym nie są one bezwodne. Przeciwnie w jednej z nich występuje składnik w postaci 10% pasty w wodzie. Nie ma także żadnych wskazówek, aby proces suszenia granulatu, poprzedzający prasowanie tabletek, był prowadzony do osiągnięcia stanu bezwodnego.

Z publikacji PCT pod nr WO96/16641 znany jest preparat działający antyhistaminowo podawany przez skórę, przy czym jego dozowanie odbywa się poprzez plaster nasycony kompozycją zawierającą DCL. Taka postać leku oczywiście nie zawiera laktozy, a także nie jest bezwodna.

Z europejskiego opisu patentowego EP -B 0396404 znana jest kompozycja farmaceutyczna z loratadyną, ibuprofenem i pseudoefedryną, do leczenia objawów przeziębienia, przy czym jednym z możliwych składników jest laktoza, a żadna z kompozycji nie jest określona jako bezwodna.

Celem wynalazku było uzyskanie stabilnej chemicznie kompozycji farmaceutycznej zawierającej dekarboetoksyloratadynę przez wyeliminowanie rozkładu DCL w wyniku działania na nią reaktywnej laktozy. Cel ten zrealizowano w rozwiązaniach według wynalazku w wyniku zastosowania jednego z dwóch następujących wariantów:

1. kompozycja jest wolna od laktozy, co eliminuje całkowicie możliwość rozkładu DCL, albo

2. kompozycja zawiera DCL i laktozę, ale jest bezwodna, co znacznie osłabia albo uniemożliwia oddziaływanie laktozy na DCL, zapewniając tym samym stabilność chemiczną kompozycji.

Cel wynalazku realizuje kompozycja zawierająca dekarboetoksyloratadynę lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól, w ilości od 5 do 40% wagowo, przygotowana w postaci mieszanki lub granulatu, przeznaczona do leczenia chorób wywołanych działaniem histaminy, która charakteryzuje się tym, że kompozycja wolna od laktozy zawiera równocześnie farmaceutycznie akceptowalny nośnik obojętny w ilości od 50%do 99% wagowo masy kompozycji.

Farmaceutycznie akceptowalny nośnik obojętny jest wybrany z grupy, do której należą: spoiwa, wypełniacze, środki dezintegrujące, środki smarujące, środki zapobiegające spiekaniu, środki antybakteryjne i środki kryjące.

Spoiwa wybrane są z grupy, do której należą: skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, inne skrobie, żelatyna, gumy naturalne i syntetyczne, jak guma arabska, kwas alginowy i alginiany,

PL 192 075 B1 sproszkowany tragakant, guma guarowa; celuloza i jej pochodne, jak etyloceluloza, metyloceluloza, hydroksypropylo-metyloceluloza, octan celulozy, karboksymetyloceluloza wapniowa, karboksymetyloceluloza sodowa; pirolidonian poliwinylowy, skrobie żelatynowane, celuloza mikrokrystaliczna, oraz ich mieszaniny.

Wypełniacze wybrane są z grupy, do której należą: talk, węglan wapniowy, wapniowy fosforan dwuzasadowy, wapniowy fosforan trójzasadowy, siarczan wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sproszkowana celuloza, dekstraty, kaolin, mannit, kwas krzemowy, sorbit, skrobia, skrobia żelatynowana, i ich mieszaniny.

Środki dezintegrujące wybrane są z grupy, do której należą: agar-agar, kwas alginowy, węglan wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, krospowidon, poliakrylan potasowy, sodowy glikolan skrobi, skrobia ziemniaczana lub z tapioki, inne skrobie, gliny, alginiany, celulozy, gumy, oraz ich mieszaniny.

Środki smarujące wybrane są z grupy, do której należą: stearynian wapniowy, stearynian magnezowy, parafina płynna ciężka, parafina płynna lekka, gliceryna, sorbit, mannit, poliglikol etylenowy, kwas stearynowy, siarczan laurylowosodowy, talk; uwodornione oleje roślinne, jak arachidowy, z nasion bawełny, słonecznikowy, sezamowy, z oliwek, kukurydziany, sojowy; stearynian cynkowy, oleinian etylu, laurynian etylu, agar, żel krzemionkowy, oraz ich mieszaniny.

Środki zapobiegające spiekaniu wybrane są z grupy, do której należą: krzemian wapniowy, krzemian magnezowy, dwutlenek krzemu, koloidalny dwutlenek krzemu, talk, lub ich mieszaniny.

Środki antybakteryjne wybrane są z grupy, do której należą: chlorek benzalkonium, chlorek benzetonium, kwas benzoesowy, alkohol benzylowy, parabanian butylu, chlorek cetylopirydynium, krezol, chlorobutanol, kwas dehydrooctowy, parabanian etylu, parabanian metylu, fenol, alkohol fenyloetylowy, octan fenylortęciowy, azotan fenylortęciowy, sorbinian potasowy, parabanian propylu, benzoesan sodowy, dehydrooctan sodowy, propionian sodowy, kwas sorbinowy, tymersol, tymol, lub ich mieszaniny.

Środki kryjące wybrane są z grupy, do której należą: karboksymetyloceluloza sodowa, octanoftalan celulozy, etyloceluloza, żelatyna, szkliwo farmaceutyczne, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, metyloceluloza, poliglikol etylenowy, ftalanopolioctan winylowy, szelak, sacharoza, dwutlenek tytanu, wosk karnauba, wosk mikrokrystaliczny, lub ich mieszaniny.

Efektywna terapeutycznie ilość dekarboetoksyloratadyny w jednej dawce wynosi od 0,1do 10 mg, korzystnie od 0,1do 5 mg.

Powyższa kompozycja zawiera ponadto efektywną terapeutycznie ilość środka przeciwbólowego, pochodzącego z grupy, do której należą: kwas acetylosalicylowy, acetaminofenon, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole.

Kompozycja może ponadto zawierać efektywną terapeutycznie ilość środka zmniejszającego przekrwienie, korzystnie pseudoefedryny.

Kompozycja jest wprowadzana do organizmu pacjenta korzystnie w postaci tabletki lub kapsułki.

Cel wynalazku realizuje również odmiana kompozycji z DCL lub jej farmaceutycznie akceptowalną solą, która charakteryzuje się tym, że zawiera laktozę w ilości od 5 do 40% wagowo masy kompozycji oraz równocześnie zawiera wodę w ilości poniżej 5% wagowo, korzystnie poniżej 1% wagowo, a najkorzystniej poniżej 0,1% wagowo masy kompozycji.

Kompozycja ta może zawierać dodatkowo wyżej wymienione środki przeciwbólowe, zmniejszające przekrwienie oraz farmaceutycznie akceptowalne nośniki. Jest ona także w analogiczny sposób wprowadzana do organizmu pacjenta.

Kompozycje te wykazują efektywne działanie przeciwhistaminowe, bez poważnych działań ubocznych, w szczególności przy leczeniu kataru alergicznego, astmy alergicznej, pokrzywki, dermatografizmu objawowego, retynopatii cukrzycowej i innych dolegliwości związanych z cukrzycą.

Oprócz tego nie zachodzi interakcja pomiędzy tymi kompozycjami a inhibitorami cytochromu P450, jak ketokonazol, itrakonazol i antybiotyki makrolidowe, np. erytromycyna.

Obok czynnej DCL, kompozycje według wynalazku mogą zawierać terapeutycznie efektywną ilość niesteroidowego środka przeciwzapalnego lub nie będącego narkotykiem środka przeciwbólowego, jak kwas acetylosalicylowy, acetaminofen, ibuprofen, ketoprofen lub naproksen. Takie złożone kompozycje są zwłaszcza przydatne w leczeniu kaszlu, przeziębień, grypy oraz przykrych doznań somatycznych, bólów różnego rodzaju, gorączki i ogólnego złego samopoczucia.

PL 192 075 B1

W innych kompozycjach złożonych, środkowi przeciwbólowemu towarzyszą środki zmniejszające przekrwienie, jak pseudoefedryna, środki tłumiące kaszel, jak dextrometorfan, oraz wykrztuśne, jak guaifenesin.

Nasze badania wykazały również, że degradacja DCL w obecności laktozy nie zachodzi wcale lub w bardzo małym stopniu, o ile nie ma w środowisku niezwiązanej wody, zwłaszcza w postaci wilgoci.

Korzystne właściwości kompozycji według wynalazku można uzyskać, używając zaróbek innych niż laktoza, jednakże wybrano do prac laktozę suszoną rozpyłowo, która posiada bardzo dobrą płynność i jest doskonałym wypełniaczem przy formowaniu leków w dawkach < 50 mg. Patrz np. R. Shangraw, „Selection of Manufacturing Process and Excipients with an Emphasis on Direct Compression”, Course Materiał from Granulation, Tableting and Capsule Technology, Center for Professional Advancement, East Brunswick, N. J. (1996). Pożądane jest zatem stosowanie laktozy w stałych postaciach leków, jeżeli jest to możliwe.

Przy stosowaniu tradycyjnej technologii przygotowywania leków, składnik aktywny (np. DCL) rozdrabnia się i/lub przesiewa przez sito w celu zmniejszenia wielkości ziaren i/lub ujednorodnienia składu ziarnowego, dzięki czemu uzyskuje się optymalne właściwości fizykochemiczne, jak rozpuszczalność, ujednolicenie składu, biodostępność składnika czynnego itp.

W przypadku DCL i zaróbek reaktywnych, jak np. laktoza, rozwinięcie powierzchni, wynikające z rozdrobnienia, wpływa na interakcję. Wobec tego w kompozycjach według wynalazku zazwyczaj używa się DCL lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli o dużych cząstkach, oraz farmaceutycznie akceptowalnych nośników. Nośniki te mogą zawierać jedną lub więcej zaróbek wybranych z grupy zawierającej zaróbki obojętne i czynne, jak laktoza oraz inne mono- i dwusacharydy. Takie „wielkocząsteczkowe” kompozycje z DCL wykazują odpowiednie właściwości w zakresie rozpuszczalności, jednorodności składu, dostępności biologicznej itd., natomiast nie są niekompatybilne z czynnymi zaróbkami, jak laktoza. Korzystnie stosuje się kompozycje, w których więcej niż 40% wagowych DCL lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli ma ziarna > 250 mm.

Innym sposobem ograniczenia interakcji DCL i reaktywnej zaróbki, jest ich oddzielenie przez pokrycie cząstek DCL warstwą materiału obojętnego. Jednym ze sposobów jest pokrycie cząstek DCL warstwą materiału obojętnego przed zmieszaniem z reaktywnymi zaróbkami. Materiał pokrywający korzystnie nie powinien istotnie wpływać na właściwości farmakodynamiczne kompozycji (np. okres do rozpoczęcia działania, adsorpcja in vivo).

W korzystnym rozwiązaniu pokrywania, DCL lub jej akceptowalną sól granuluje się ze skrobią jako obojętną zaróbką, uzyskane granulki pokrywa się obojętnym środkiem, a następnie miesza z innymi zaróbkami, w tym także z reaktywnymi

Typowe obojętne środki do pokrywania zawierają obojętny czynnik błonotwórczy zdyspergowany w odpowiednim rozpuszczalniku, a dodatkowo także farmaceutycznie akceptowalne barwniki i plastyfikatory. Korzystnie cząstki lub granulki DCL pokrywane są przez nanoszenie warstwy ze środowiska wodnego lub niewodnego, bądź przez formowanie mikrokapsułek. Do środków tych należą: celulozy, jak metyloceluloza, hydroksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, metylohydroksyetyloceluloza i sodowa karboksymetyloceluloza; pochodne winylowe, jak poliwinylopirolidon; glikole, jak glikole polietylenowe; pochodne akrylowe, jak kopolimer dwumetyloaminoetylometakrylanu i estru kwasu metakrylowego, kopolimer etyloakrylanu i metyloakrylanu, oraz inne polimery cukrowe, jak maltodekstryny i polidekstroza. Korzystny środek pokrywający zawiera materiał tworzący błonę o własnościach hydrofilowych, jak hydroksypropylometyloceluloza, który tylko nieznacznie opóźnia absorpcję in vivo.

Po pokryciu cząstek lub granulek DCL obojętną warstwą, można je zwykłymi sposobami, jak mieszanie, granulowanie, prasowanie i ich kombinacje, wprowadzać do kompozycji z obojętnymi lub reaktywnymi zaróbkami tak, aby otrzymać różne postacie leków, przykładowo tabletki, kapsułki, kołaczyki itp.

Możliwe jest także produkowanie postaci typu instant, jak to podaje opis patentowy Stanów Zjednoczonych AP nr 4,371,516 (Gregory i in.). Postacie rozpuszczalne są łatwo absorbowane przez organizm pacjenta, ponieważ ulegają szybkiemu rozkładowi w wodzie, np. w ciągu 10 sekund. Czas ten mierzy się według znanych procedur, przykładowo podanych w powyższym opisie. Znane są także technologie umożliwiające przygotowanie musujących postaci leków z DCL, przy użyciu kwaśnego węglanu sodowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego lub kwaśnego fosforanu sodowego. Po wymieszaniu z wodą, zachodzi reakcja kwas - zasada, i uwalnia się dwutlenek węgla. W opisanych wyżej postaciach leku nie używa się reaktywnych zaróbek, jak laktoza i inne sacharydy.

PL 192 075 B1

Jako szybko rozpuszczalne obojętne nośniki wykorzystywane są polipeptydy, jak żelatyna, a zwłaszcza żelatyna hydrolizowana; polisacharydy, jak hydrolizowany dekstran lub dekstryna; alginiany, jak alginian sodowy, oraz ich mieszaniny. Nośnik może zawierać inne obojętne zaróbki, jak polialkohol winylowy, poliwinylopirolidon, guma arabska, mannit, sorbit, glicyna i ich mieszanki, a także farmaceutycznie akceptowalne barwniki, aromaty, konserwanty itp. Patrz opis patentowy Stanów Zjednoczonych AP nr US 4,371,516.

Kompozycje bezwodne według wynalazku zawierają terapeutycznie efektywną ilość DCL lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik lub zaróbkę. Nośniki lub zaróbki stosowane w takich kompozycjach są zarówno obojętnymi nośnikami użytecznymi w kompozycjach nie zawierających reaktywnych nośników, jak również zaróbkami reaktywnymi.

Kompozycje tego rodzaju powinny być wytwarzane i przechowywane w sposób pozwalający utrzymać bezwodność całej kompozycji. Korzystne bezwodne kompozycje według wynalazku przygotowuje się ze składników bezwodnych lub o niskiej zawartości wilgoci, w odpowiednich warunkach wilgotności tak, aby produkt był istotnie bezwodny, tj. nie zawierał niezwiązanej wody.

Podobnie, jak kompozycje wolne od reaktywnych zaróbek, w postaci mieszanek lub granulatów, kompozycje bezwodne według wynalazku mogą zawierać terapeutycznie efektywną ilość nie steroidowego środka przeciwzapalnego lub środka przeciwbólowego, nie będącego narkotykiem, jak również inne, wyżej omówione czynne składniki, działające na zmniejszenie przekrwienia, przeciwkaszlowo i wykrztuśnie.

Dla ich ochrony przed kontaktem z wodą, stosuje się pakowanie w hermetyczne folie i pojemniki na pojedyncze dawki. Takie sposoby pakowania można wykorzystywać również dla pozostałych postaci leków według wynalazku. Liczne dalsze cechy i zalety kompozycji według wynalazku staną się oczywiste na podstawie poniższego szczegółowego opisu korzystnych rozwiązań, a także zastrzeżeń patentowych.

Poniższy opis podaje przykłady, ale nie wyznacza ograniczeń wynalazku. Jak już wspomniano wyżej, kompozycje DCL z udziałem laktozy lub innych reaktywnych zaróbek, ulegają szybkiej degradacji pod działaniem niezwiązanej wody. Z drugiej strony - dodatek około 5% wody wykorzystuje się szeroko w farmacji do symulacji warunków długotrwałego przechowywania w celu określenia trwałości i stabilności leków. Patrz Jens T. Cartensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, str. 379 - 80. Działanie wody i temperatury przyśpiesza badanie.

Ponadto wpływ wody ma istotne znaczenie, ponieważ warunki sprzyjające higroskopijności, np. obecność wilgoci, są zwykle spotykane przy produkcji, przenoszeniu, pakowaniu, przechowywaniu, transporcie i użytkowaniu leków. Wynika stąd, że należy unikać wprowadzania laktozy i innych reaktywnych zaróbek do kompozycji z DCL, ponieważ kontakt z wilgocią towarzyszy ich wytwarzaniu, pakowaniu i przechowywaniu.

Stabilność produktu farmaceutycznego można zdefiniować jako zdolność jego określonej postaci, w określonym pojemniku, do zachowania właściwości fizycznych, chemicznych, mikrobiologicznych, terapeutycznych i toksykologicznych w zakresie wymagań, oraz utrzymania przynajmniej 90% podanej zdolności działania. Termin przydatności leku wyznaczony jest przez okres, w którym pozostaje on stabilny w zalecanych warunkach przechowywania.

Wśród czynników, jakie wpływają na stabilność kompozycji farmaceutycznej można wymienić stabilność składników leczniczych, potencjalną interakcję lub niezgodność pomiędzy składnikami leczniczymi i obojętnymi (np. oddziaływanie pomiędzy DCL i niektórymi zaróbkami, jak laktoza), itp.

Degradacja DCL nie zachodzi w obecności zaróbek nieaktywnych. Określenie „zaróbki obojętne” i „zaróbki nie reaktywne” dotyczy tu substancji takich, jak środki: wiążące/wypełniacze, dezintegrujące, smarujące, zapobiegające spiekaniu, dyspersyjne, konserwujące, tworzące błony, plastyfikujące, powierzchniowo czynne itp., które są zgodne i nie oddziaływują wzajemnie z DCL w typowych warunkach wytwarzania, pakowania i przechowywania. Do znanych zaróbek obojętnych używanych w kompozycjach według wynalazku należą, między innymi, maltodekstryna, celuloza, fosforan wapniowy, dwuwodzian fosforanu wapniowego, węglan wapniowy, talk, stearynian wapniowy, dwuwodzian siarczanu wapniowego i skrobia kukurydziana. Wytwarzanie i wydajność terapeutyczna kompozycji farmaceutycznych z takimi zaróbkami, są porównywalne z kompozycjami, które zawierają laktozę.

W niniejszym opisie używane są określenia, które oznaczają, co następuje: „nośnik obojętny” - nośnik zawierający przynajmniej jedną obojętną zaróbkę; „zaróbka reaktywna” - zaróbka, która reaguje z DCL w obecności niezwiązanej wody i zawiera np. laktozę lub inne mono- lub dwusacharydy; „istotnie wolna od reaktywnych zaróbek, „istotnie wolna od laktozy”, „wolna od laktozy” - kompozycja

PL 192 075 B1 z DCL, zawierająca reaktywne zaróbki lub laktozę w takiej ilości, że nie powoduje to niezgodności między DCL i zaróbką, obniżającej potencjał leku poniżej 90% stanu początkowego w czasie przechowywania leku lub kompozycji farmaceutycznej. Patrz standardy ustanowione w Farmakopei USA USP XX1/NF XVI. Ilość aktywnej zaróbki w kompozycjach według wynalazku, określanych jako istotnie wolne od aktywnych zaróbek, powinna wynosić korzystnie poniżej 20% wagowych, bardziej korzystnie mniej niż 10% wagowych, a najkorzystniej mniej niż 1% wagowo;

„woda niezwiązana” - woda, która nie występuje w stabilnej formie hydratu przynajmniej jednego ze składników kompozycji, jak np. jednowodzian a- laktozy;

„bezwodna” - kompozycja DCL, w której ilość wody niezwiązanej jest taka, że nie zapoczątkowuje lub nie przyśpiesza niezgodności pomiędzy DCL i reaktywną zaróbką, jak np. laktoza;

„warunki bezwodne” - istotny brak niezwiązanej wody lub wilgoci;

„istotnie wolna od niezwiązanej wody” - kompozycja zawierająca wodę w ilości mniejszej niż 5%, korzystnie mniej niż 1%, a najkorzystniej poniżej 0,1% wagowo masy kompozycji.

DCL może występować w kompozycjach według wynalazku jako wolna zasada albo jako jej sól akceptowalna farmaceutycznie.

Określenie „sól akceptowalna farmaceutycznie oznacza sól otrzymaną z kwasów lub zasad akceptowalnych farmaceutycznie, nietoksycznych, organicznych lub nieorganicznych. Przykłady kwasów organicznych to: mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, glutaminowy, glukuronowy, maleinowy, benzoesowy, antranilowy, salicylowy, fenylooctowy, migdałowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, pantotenowy, stearynowy, sulfanilowy, galakturonowy i alginowy. Przykłady kwasów nieorganicznych to: solny, bromowodorowy, jodowodorowy, siarkowy i fosforowy. Zasady organiczne to np. N,N-dwubenzyloetylenodwuamina, chloroprokaina, cholina, dwuetanoloamina, etylenodwuamina, meglumaina (N-metyloglukamina), lizyna i prokaina. Zasady nieorganiczne to np. sole litu, glinu, wapnia, magnezu, potasu, sodu i cynku.

Kompozycje według wynalazku mogą zawierać także:

(i) terapeutycznie efektywną ilość DCL lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli, oraz (ii) terapeutycznie efektywną ilość przynajmniej jednego nie steroidowego środka przeciwzapalnego lub przeciwbólowego, nie będącego narkotykiem albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli.

Kompozycje według wynalazku mogą zawierać ponadto:

(i) terapeutycznie efektywną ilość DCL lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli oraz (ii) terapeutycznie efektywną ilość środka zmniejszającego przekrwienie albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli.

Określenie „terapeutycznie efektywna ilość” oznacza taką ilość DCL lub jej soli, która przynosi efekt terapeutyczny przy leczeniu dolegliwości wywołanych przez histaminę, zwłaszcza kataru alergicznego, pokrzywki, symptomatycznego dermografizmu, zapalenia skóry, astmy alergicznej, retinopatii cukrzycowej i innych pochodnych cukrzycowych, oraz kaszlu, przeziębienia, objawów grypowych, jak wyciek z nosa, kichanie, łzawienie i podrażnienie skóry.

Wielkość profilaktycznej bądź leczniczej dawki DCL oraz częstość jej podawania zależy od ciężkości przypadku, wieku, wagi ciała i reakcji danego pacjenta. Ogólnie w opisanych badaniach podawano dziennie od 0,1 do 10 mg leku, w dawce pojedynczej lub dzielonej. Korzystna dawka doustna wynosi od 0,1do 5 mg, a bardziej korzystna - 0,2 do 1 mg.

Dzieciom, pacjentom w wieku powyżej 65 lat, oraz z upośledzeniem czynności nerek lub wątroby, zaleca się podawanie mniejszych dawek i zwracanie szczególnej uwagi na reakcje. Dla fachowców jest oczywiste, że w szczególnych przypadkach może być konieczne stosowanie dawek wykraczających poza te zakresy. Należy także zauważyć, że od decyzji lekarza zależy, jak i kiedy przerwać, zmienić lub zakończyć dawkowanie, zależnie od reakcji pacjenta.

Powyższe uwagi odnoszą się do dozowania kompozycji DCL ze wszystkimi dodatkowymi środkami, jak przeciwzapalne, przeciwbólowe i zmniejszające przekrwienie.

Podawanie kompozycji według wynalazku może się odbywać wszelkimi możliwymi drogami umożliwiającymi wprowadzenie terapeutycznie efektywnej dawki do organizmu pacjenta. Typowo przygotowuje się postaci leku przeznaczone do połykania, jak tabletki, kołaczyki, kapsułki, w tym kapsułki z twardą i miękką żelatyną, itp. Tabletki są preferowane zarówno przez pacjentów, jak i producentów, z powodu dokładności dawki, zwartości, obojętnego smaku, łatwości podawania, prostoty i opłacalności produkcji oraz wygodnego pakowania, transportu i wydawania.

Kompozycje farmaceutyczne istotnie wolne od reaktywnych zaróbek mogą zawierać także „farmaceutycznie akceptowalny obojętny nośnik”. Określenie to dotyczy jednej lub więcej obojętnych

PL 192 075 B1 zaróbek, w tym skrobi, alkoholi wielowodorotlenowych, środków granulujących, mikrokrystalicznej celulozy, rozcieńczalników, środków smarujących, spoiw, środków dezintegrujących itp., innych niż laktoza. Kompozycje bezwodne i inne według wynalazku mogą zawierać „farmaceutycznie akceptowalny nośnik”, przy czym rozumie się pod tym nośniki wszelkiego rodzaju, zarówno obojętne, jak i reaktywne, jak jednowodzian a-laktozy. Jeżeli potrzeba, tabletki o składzie według wynalazku można pokrywać przy użyciu standartowych technologii wodnych i niewodnych, z zastrzeżeniem, że pokrycia i technologie nanoszenia niewodnego powinny być stosowane do tabletek, których skład nie jest istotnie wolny od reaktywnych zaróbek. Określenie to dotyczy także środków pozwalających na stopniowe uwalnianie.

Kompozycje według wynalazku mogą zawierać również inne składniki terapeutyczne, środki przeciwdziałające spiekaniu, konserwanty, środki słodzące, barwniki, aromaty, środki wchłaniające wilgoć, plastyfikatory itp. Każdy z tych dodatkowych składników powinien być zgodny z DCL, aby zapewnić stabilność produktu.

Przykładami wyżej wspomnianych nośników i dodatkowych składników są:

Spoiwa: skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, inne skrobie, żelatyna, gumy naturalne i syntetyczne, jak guma arabska, alginian sodowy, kwas alginowy, inne alginiany, sproszkowany tragakant, guma guarowa, celuloza i jej pochodne (np. etyloceluloza, octan celulozy, karboksymetyloceluloza wapniowa, karboksymetyloceluloza sodowa), poliwinylopirolidon, metyloceluloza, skrobie żelatynowane (np. STARCH 1500®, STARCH 1500 LM®, sprzedawane przez Colorcon Ltd.), hydroksypropylometyloceluloza, celuloza mikrokrystaliczna (np. AVICEL™, takie jak AVICEL-PH-101™, -103™ i -105™, sprzedawane przez FMC Corporation, Marcus Hook PA, USA), lub ich mieszaniny.

Wypełniacze: talk, węglan wapniowy (np. granulki lub proszek), wapniowy fosforan dwuzasadowy, wapniowy fosforan trójzasadowy, siarczan wapniowy (np. granulki i proszek), celuloza mikrokrystaliczna, sproszkowana celuloza, dekstraty, kaolin, mannit, kwas krzemowy, sorbit, skrobia, skrobia żelatynowana, oraz ich mieszaniny.

Środki dezintegrujące: agar-agar, kwas alginowy, węglan wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, krospowidon, polakrylan potasowy, skrobia ziemniaczana lub z tapioki, inne skrobie, gliny, różne alginiany i celulozy, gumy, oraz ich mieszaniny.

Środki smarujące: stearynian wapniowy, stearynian magnezowy, parafina płynna ciężka, parafina płynna lekka, gliceryna, sorbit, mannit, poliglikol etylenowy, inne glikole, kwas stearynowy, laurylosiarczan sodowy, talk, uwodorniony olej roślinny (np. arachidowy, z nasion bawełny, słonecznikowy, sezamowy, z oliwek, kukurydziany, sojowy), stearynian cynkowy, oleinian etylu, laurynian etylu, agar, żel krzemionkowy (AEROSIL 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD, USA), koagulowany aerozol syntetycznej krzemionki (Deaussa Co., Piano, TX, USA), termiczny dwutlenek krzemu (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA, USA), lub ich mieszaniny.

Środki zapobiegające spiekaniu: krzemian wapniowy, krzemian magnezowy, dwutlenek krzemu, koloidalny dwutlenek krzemu, talk, lub ich mieszaniny.

Środki antybakteryjne: chlorek benzalkonium, chlorek benzetonium, kwas benzoesowy, alkohol benzylowy, parabanian butylu, chlorek cetylopirydynium, krezol, chlorobutanol, kwas dehydrooctowy, parabanian etylu, parabanian metylu, fenol, alkohol fenyloetylowy, octan fenylortęciowy, azotan fenylortęciowy, sorbinian potasowy, parabanian propylu, benzoesan sodowy, dehydrooctan sodowy, propionian sodowy, kwas sorbinowy, tymersol, tymol, lub ich mieszaniny.

Środki kryjące: karboksymetyloceluloza sodowa, octanoftalan celulozy, etyloceluloza, żelatyna, szkliwo farmaceutyczne, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, metyloceluloza, poliglikol etylenowy, poliftalanooctan winylowy, szelak, sacharoza, dwutlenek tytanu, wosk karnauba, wosk mikrokrystaliczny, lub ichmieszaniny.

Kompozycje według wynalazku można przygotowywać wszelkimi sposobami farmaceutycznymi, ze wszystkich wymienionych składników, pod warunkiem zachowania składu istotnie wolnego od aktywnych zaróbek, bądź charakteru bezwodnego. Przykładowo, tabletki można formować przez prasowanie proszku lub granulek aktywnego składnika z dodatkiem środka wiążącego, smarującego, obojętnego rozcieńczalnika, środka powierzchniowo czynnego lub dyspergującego, ew. innej zgodnej zaróbki. Korzystnie każda tabletka zawiera od 0,1do 10 mg, a bardziej korzystnie od 0,1do 5 mg DCL lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli.

Wszystkie kompozycje według wynalazku spełniają lub przekraczają wymagania dla składników farmaceutycznych i ich kombinacji ustalone w USP/NF. Dokument ten podaje normy i wymagania dla materiałów i substancji oraz ich preparacji stosowanych jako środki lecznicze, określając nazwy,

PL 192 075 B1 definicje, opisy i normy dla identyfikacji, jakości, wytrzymałości, czystości, pakowania i etykietowania, a także informacje o przenoszeniu, przechowywaniu, przygotowywaniu i metodach kontrolnych.

Kompozycje z DCL według wynalazku spełniają wymagania ustanowione w USP/NF (np. USP XXI/NF XVI) dla każdego ze składników i postaci leków sporządzonych z tych składników. W związku z tym, ujawnione kompozycje z DCL określa się jako farmaceutycznie akceptowalne postacie, wykonane z farmaceutycznie akceptowalnych składników w farmaceutycznie akceptowalnych kombinacjach i farmaceutycznie akceptowalnych ilościach przynajmniej spełniające wymagania ustanowione przez USP XXI/NF XVI.

Wyniki badania zgodności zaróbek

I. Pierwsze badanie wykonano w celu określenia zgodności chemicznej DCL z pospolitymi zaróbkami metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC). Jako aktywnego leku użyto dekarboetoksyloratadyny (Partia 589-YF-15A).

Badane zaróbki:

Celuloza mikrokrystaliczna AVICEL™

Skrobia STARCH 1500®;

Laktoza (jednowodzian a - laktozy)

Procedura: Zaróbki mieszano na sucho z DCL (80% zaróbki z 20% leku). Każdą mieszankę, a także sam lek badano metodą DSC.

Wyniki: Na krzywej dla DCL występuje pik endotermicznego topnienia w temperaturze 149.82°C. Po wymieszaniu na sucho z laktozą, endotermy dla obu tych składników łączą się i uzyskuje się pojedynczy pik, wskazujący na stałą dyspersję. Zachodzi także obniżenie się wyższej endotermy laktozy do niższej wartości temperatury. Świadczy to o wzajemnym oddziaływaniu składnika czynnego i zaróbki.

W przypadku suchej mieszanki DCL i AVICEL™ występuje jedna endoterma w temperaturze 147.55°C, która odpowiada w przybliżeniu temperaturze topnienia DCL bez obecności zaróbki. Ponieważ obecność AVICEL™ niekorzystnie wpływa na położenie linii podstawowej, niewielka różnica w temperaturze topnienia może być przypisana błędowi w ekstrapolowanej temperaturze początkowej. Zatem endoterma dla mieszanki jest taka sama, jak dla czystej DCL, co świadczy o braku interakcji z AVICEL™.

Podobnie zachowuje się mieszanka DCL i STARCH 1500®, gdzie uzyskuje się pojedynczy pik w temperaturze 147.75°C. Wyniki podano w tabeli l.

Tabela 1

Materiał	Uwagi
DCL	pojedynczy pik 149,82°C
AVICEL™	brak piku (nie topi się)
STARCH 1500®	brak piku (nie topi się)
Jednowodzian a-laktozy	dwa piki 140₁81°C₁ 210,47°C
DCL/AVICEL™	jeden pik 147,55°C - brak interakcji
DCL/STARCH 1500®	jeden pik 147,75°C - brak interakcji
DCL/jednowodzian a-laktozy	dwa piki 145,04°C, 195,17°C stała dyspersja

II. Drugie badanie wykonano w celu określenia stabilności leku zawierającego DCL i laktozę, bez wody i w obecności 5% wody. Do badania użyto dekarboetoksyloratadyny (Partia 589-YF-15A).

Procedura: Przygotowano zestaw fiolek o pojemności 20 ml z DCL i laktozą. Zawierały one odpowiednio (1) suchą DCL; (2) 20% suchej DCL i 80% laktozy oraz (3) 20% DCL, 80% laktozy i 5% wody. Fiolki umieszczono w temperaturze 60°C na 16 dni, po czym oznaczano zawartość metodą wysokowydajnej cieczowej chromatografii (HPLC) przy długości fali równej 256 nm.

PL 192 075 B1

Wyniki: Znaczną degradację zaobserwowano jedynie w fiolce z 5% wody. Próbka ta reprezentuje najgorszy przypadek interakcji leku z zaróbką wg Drug Stability (Carstensen i in., str. 379-380). Z tych danych wynika, że w zwykłych przyśpieszonych warunkach badania interakcji z zaróbkami, obecność a-jednowodzianu laktozy wpływa niekorzystnie na stabilność DCL, podczas gdy nie obserwuje się takiego stopnia degradacji, jeżeli nie ma wilgoci. Wyniki przedstawia tabela 2.

T ab el a 2

Próbka	Masa początkowa DCL dla To (mg)	Masa DCL (mg) dla T16	% degradacji
DCL	28,70	28,70	0,00
DCL/laktoza	19,82	19,74	0,40
DCL/laktoza/5%wody	39,70	19,51	50,86

III. Trzecie badanie przeprowadzono w celu określenia reaktywności DCL z laktozą, w obecności dodatkowo wprowadzanej wody. Oceniano również wpływ zmniejszenia wielkości cząstek, rozdrabniając mieszanki DCL/laktoza w moździerzu przed rozpoczęciem przechowywania. Próbki przechowywano w fiolkach, jak wyżej, w przyśpieszonych warunkach badania (60°C, 75% wilgotności względnej) przez różne okresy czasu, po czym sprawdzano stopień przereagowania DCL i laktozy. Wyniki podano w tabeli 3.

T ab el a 3

Reaktywność DCL z laktozą

Okres przechowywania (60°C, 75% wilgotności)	Dodatki	% ilości początkowej
4 tygodnie	brak	99,70
4 tygodnie	80% laktozy	68,58
4 tygodnie	80% laktozy/5% H2O	49,57
1 tydzień	80% laktozy/5% H2O *	90,35
2 tygodnie	80% laktozy/5% H2O *	49,07
4 tygodnie	80% laktozy/5% H2O *	48,80
4 tygodnie	80% laktozy **	46,95
4 tygodnie	80% laktozy **	49,52

* Wielkość cząstek DCL i laktozy zmniejszano przez rozdrabnianie ** Laktoza Fast Flo^® o dużej wielkości powierzchni

Jak widać z wyników, szybkość reakcji i/lub zakres interakcji DCL/laktoza są mniejsze pod nieobecność wody. Ponadto redukcja wielkości cząstek DCL i laktozy powoduje, że reakcja rozwija się w takim samym stopniu przy 2 i 4 tygodniach przechowywania w przyśpieszonych warunkach badania. Nie można ustalić, czy ta szybkość ulega zwiększeniu w stosunku do materiału nie rozdrobnionego z braku danych porównawczych. Należy jednak zauważyć, iż w próbkach z laktozą o rozwiniętej powierzchni, reakcja zachodzi także pod nieobecność wody. Wynika stąd, że szybkość reakcji zależy od wielkości powierzchni poza pewnym poziomem progowym, a laktoza typu Fast Flo^® wywołuje szybszą degradację, pomimo że wykazuje pożądane właściwości w zakresie płynięcia i sprasowalności.

Jak pokazano w tabeli 4, reaktywność loratadyny z laktozą w podobnych warunkach, była pomijalna, także dla próbek, do których wprowadzono 5% wody.

PL 192 075 B1

T ab el a 4

Reaktywność loratadyny z laktozą

Okres przechowywania (60°C, 75% wilgotności)	Dodatki	% ilości początkowej
4 tygodnie	brak	99,35
4 tygodnie	80% laktozy	100,33
4 tygodnie	80% laktozy/5% wody	100,37

Przykłady

Poniżej opisano szczegółowo różne kompozycje według wynalazku, zawierające DCL i wolne od reaktywnych zaróbek. Są one tylko ilustracją i nie wyznaczają ograniczeń

P r z y k ł a d 1

Prasowane tabletki DCL można przygotować przy użyciu konwencjonalnej technologii granulacji na mokro tak, aby w każdej porcji znajdowało się 0,1 mg do 10 mg DCL.

Na 1 tabletkę

Na 10000 tabletek

DCL	10 mg	100 g
Skrobia	60 mg	600 g
Talk	12 mg	120 g
Guma arabska	12 mg	120 g
Kwas stearynowy	1 mg	10 g

Gumę arabską i skrobię miesza się w równych ilościach wagowych tak, aby utworzyć pastę do granulowania DCL. Mieszaninę suszy się i przesiewa przez sito. Dodaje się pozostałe składniki i miesza dokładnie. Z uzyskanej mieszaniny prasuje się tabletki o średnicy 9/32 cala (7 mm).

P r z y k ł a d 2

Prasowane tabletki DCL można przygotować przy użyciu konwencjonalnej technologii granulacji na sucho tak, aby w każdej porcji znajdowało się 0,1mg do 10 mg DCL.

Na 1 tabletkę Na 10000 tabletek

DCL 10 mg 100 g

Skrobia 85 mg 850 g

Skrobię suszy się do wilgotności 10% i dokładnie miesza z DCL. Z tej mieszaniny formuje się brykiety i rozdrabnia na drobny proszek, z którego następnie prasuje się tabletki o średnicy 9/32 cala (7 mm).

P r z y k ł a d 3

Prasowane tabletki DCL można przygotować przy użyciu konwencjonalnej technologii bezpośredniego prasowania tak, aby w każdej porcji znajdowało się 0,1mg do 10 mg DCL.

Na 1 tabletkę Na 10000 tabletek

DCL	10 mg	100 g
Celuloza mikrokrystaliczna	80 mg	800 g
Kwas stearynowy	5 mg	50 g
Krzemionka koloidalna	1 mg	10 g

Wszystkie składniki miesza się w odpowiedniej mieszarce, po czym prasuje tabletki o średnicy 9/32 cala (7 mm).

P r z y k ł a d 4

Pastylki do żucia można przygotować przy użyciu konwencjonalnej technologii bezpośredniego prasowania tak, aby w każdej porcji znajdowało się 0,1 mgdo 10 mg DCL.

Na 1 tabletkę Na 10000 tabletek

DCL 10 mg 100 g

PL 192 075 B1

Mannit1 USP	70 mg	700 g
Celuloza mikrokrystaliczna	7 mg	70 g
Skrobia kukurydziana	3 mg	30 g
Stearynian wapniowy	2 mg	20 g
Składnik aromatyczny	do uzupełnienia

Wszystkie składniki miesza się w odpowiedniej mieszarce1 po czym prasuje tabletki o średnicy 9/32 cala (7 mm) przy użyciu stempla o skośnych krawędziach.

P r z y k ł a d 5

Kapsułki z DCL w miękkiej żelatynie przygotowuje się1 mieszając DCL z jadalnym olejem1 jak sojowy1 lecytyna1 z ziaren bawełny lub oliwek1 po czym mieszaninę wtryskuje się do żelatyny1 formując porcje zawierające 011mg do 10 mg DCL. Kapsułki myje się i suszy.

P r z y k ł a d 6

Ten przykład dotyczy bezwodnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej DCL i laktozę. Prasowane tabletki DCL można przygotować przy użyciu konwencjonalnej technologii granulacji na sucho tak1 aby w każdej porcji znajdowało się 011mg do 10 mg DCL.

	Na 1 tabletkę	Na 10000 tabletek
DCL	10 mg	100 g
Laktoza
(granulowana1 sito 12 mesh = 1168 mm)	350mg
Skrobia	25 mg	250 g
Talk	25 mg	250 g
Stearynian magnezowy	012mg	2 g

Wszystkie składniki miesza się dokładnie i sprasowuje w brykiety1 które są następnie rozdrabniane i przesiewane przez sita 14 do 16 mesh (1.41 do 1.19 mm). Z granulek prasuje się tabletki o średnicy 9/32 cala (7 mm) przy użyciu wklęsłego stempla.

Tabletki i kapsułki o innej wytrzymałości można przygotowywać1 zmieniając stosunek aktywnych składników do zaróbek lub do końcowej masy tabletki.

Opisane przykładowo kompozycje stanowią jedynie ilustrację możliwości składów leków według wynalazku i nie należy ich rozumieć jako jego ograniczeń.

Claims

1. Stabilna chemicznie kompozycja farmaceutyczna zawierająca dekarboetoksyloratadynę lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól1 w ilości od 5 do 40% wagowo1 przygotowana w postaci mieszanki lub granulatu1 przeznaczona do leczenia chorób wywołanych działaniem histaminy1 znamienna tym1 że kompozycja wolna od laktozy zawiera równocześnie farmaceutycznie akceptowalny nośnik obojętny w ilości od 50%do 99% wagowo masy kompozycji.

2. Kompozycja według zastrz. 11 znamienna tym1 że farmaceutycznie akceptowalny nośnik obojętny jest wybrany z grupy1 do której należą: spoiwa1 wypełniacze1 środki dezintegrujące1 środki smarujące1 środki zapobiegające spiekaniu1 środki antybakteryjne i środki kryjące.

3. Kompozycja według zastrz. 21 znamienna tym1 że spoiwa wybrane są z grupy1 do której należą: skrobia kukurydziana1 skrobia ziemniaczana1 inne skrobie1 żelatyna1 gumy naturalne i syntetyczne1 jak guma arabska1 kwas alginowy i alginiany1 sproszkowany tragakant1 guma guarowa; celuloza i jej pochodne1 jak etyloceluloza1 metyloceluloza1 hydroksypropylometyloceluloza1 octan celulozy1 karboksymetyloceluloza wapniowa1 karboksymetyloceluloza sodowa; pirolidonian poliwinylowy1 skrobie żelatynowane1 celuloza mikrokrystaliczna1 oraz ich mieszaniny.

4. Kompozycja według zastrz. 21 znamienna tym1 że wypełniacze wybrane są z grupy1 do której należą: talk1 węglan wapniowy1 wapniowy fosforan dwuzasadowy1 wapniowy fosforan trójzasadowy1 siarczan wapniowy1 celuloza mikrokrystaliczna1 sproszkowana celuloza1 dekstraty1 kaolin1 mannit1 kwas krzemowy1 sorbit1 skrobia1 skrobia żelatynowana1 i ich mieszaniny.

5. Kompozycja według zastrz. 21 znamienna tym1 że środki dezintegrujące wybrane są z grupy1 do której należą: agar-agar1 kwas alginowy1 węglan wapniowy1 celuloza mikrokrystaliczna1 kroPL 192 075 B1 skarmeloza sodowa, krospowidon, polakrylan potasowy, sodowy glikolan skrobi, skrobia ziemniaczana lub z tapioki, inne skrobie, gliny, alginiany, celulozy, gumy, oraz ich mieszaniny.

6. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że środki smarujące wybrane są z grupy, do której należą: stearynian wapniowy, stearynian magnezowy, parafina płynna ciężka, parafina płynna lekka, gliceryna, sorbit, mannit, poliglikol etylenowy, kwas stearynowy, siarczan laurylowosodowy, talk; uwodornione oleje roślinne, jak arachidowy, z nasion bawełny, słonecznikowy, sezamowy, z oliwek, kukurydziany, sojowy; stearynian cynkowy, oleinian etylu, laurynian etylu, agar, żel krzemionkowy, oraz ich mieszaniny.

7. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że środki zapobiegające spiekaniu wybrane są z grupy, do której należą: krzemian wapniowy, krzemian magnezowy, dwutlenek krzemu, koloidalny dwutlenek krzemu, talk, lub ich mieszaniny.

8. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że środki antybakteryjne wybrane są z grupy, do której należą: chlorek benzalkonium, chlorek benzetonium, kwas benzoesowy, alkohol benzylowy, parabanian butylu, chlorek cetylopirydynium, krezol, chlorobutanol, kwas dehydrooctowy, parabanian etylu, parabanian metylu, fenol, alkohol fenyloetylowy, octan fenylortęciowy, azotan fenylortęciowy, sorbinian potasowy, parabanian propylu, benzoesan sodowy, dehydrooctan sodowy, propionian sodowy, kwas sorbinowy, tymersol, tymol, lub ich mieszaniny.

9. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że środki kryjące wybrane są z grupy, do której należą: karboksymetyloceluloza sodowa, octanoftalan celulozy, etyloceluloza, żelatyna, szkliwo farmaceutyczne, hydroksypropylo-celuloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, metyloceluloza, poliglikol etylenowy, ftalanopolioctan winylowy, szelak, sacharoza, dwutlenek tytanu, wosk karnauba, wosk mikrokrystaliczny, lub ich mieszaniny.

10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że efektywna terapeutycznie ilość dekarboetoksyloratadyny w jednej dawce wynosi od 0,1do 10 mg, korzystnie od 0,1do 5 mg.

11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo efektywną terapeutycznie ilość środka przeciwbólowego.

12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że środek przeciwbólowy pochodzi z grupy, do której należą: kwas acetylosalicylowy, acetaminofenon, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole.

13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo efektywną terapeutycznie ilość środka zmniejszającego przekrwienie, korzystnie pseudoefedryny.

14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest wprowadzana do organizmu pacjenta korzystnie w postaci tabletki lub kapsułki.

15. Stabilna chemicznie kompozycja farmaceutyczna zawierająca dekarboetoksyloratadynę, lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól, w ilości od 5 do 40% wagowo, przygotowana w postaci mieszanki lub granulatu, przeznaczona do leczenia chorób wywołanych działaniem histaminy, znamienna tym, że zawiera laktozę w ilości od 5 do 40% wagowo masy kompozycji oraz równocześnie zawiera wodę w ilości poniżej 5% wagowo, korzystnie poniżej 1% wagowo, a najkorzystniej poniżej 0,1% wagowo masy kompozycji.

16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera ponadto farmaceutycznie akceptowalny nośnik wybrany z grupy, do której należą: spoiwa, wypełniacze, środki dezintegrujące, środki smarujące, środki zapobiegające spiekaniu, środki antybakteryjne i środki kryjące.

17. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że spoiwa wybrane są z grupy, do której należą: skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, inne skrobie, żelatyna, gumy naturalne i syntetyczne, jak guma arabska, kwas alginowy i alginiany, sproszkowany tragakant, guma guarowa; celuloza i jej pochodne, jak etyloceluloza, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, octan celulozy, karboksymetyloceluloza wapniowa, karboksymetyloceluloza sodowa; pirolidonian poliwinylowy, skrobie żelatynowane, celuloza mikrokrystaliczna, oraz ich mieszaniny.

18. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że wypełniacze wybrane są z grupy, do której należą: talk, węglan wapniowy, wapniowy fosforan dwuzasadowy, wapniowy fosforan trójzasadowy, siarczan wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sproszkowana celuloza, dekstraty, kaolin, mannit, kwas krzemowy, sorbit, skrobia, skrobia żelatynowana, i ich mieszaniny.

19. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że środki dezintegrujące wybrane są z grupy, do której należą: agar-agar, kwas alginowy, węglan wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, krospowidon, polakrylan potasowy, sodowy glikolan skrobi, skrobia ziemniaczana lub z tapioki, inne skrobie, gliny, alginiany, celulozy, gumy, oraz ich mieszaniny.

PL 192 075 B1

20. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że środki smarujące wybrane są z grupy, do której należą: stearynian wapniowy, stearynian magnezowy, parafina płynna ciężka, parafina płynna lekka, gliceryna, sorbit, mannit, poliglikol etylenowy, kwas stearynowy, siarczan laurylowosodowy, talk, uwodornione oleje roślinne, jak arachidowy, z nasion bawełny, słonecznikowy, sezamowy, z oliwek, kukurydziany, sojowy; stearynian cynkowy, oleinian etylu, laurynian etylu, agar, żel krzemionkowy, oraz ich mieszaniny.

21. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że środki zapobiegające spiekaniu wybrane są z grupy, do której należą: krzemian wapniowy, krzemian magnezowy, dwutlenek krzemu, koloidalny dwutlenek krzemu, talk, lub ich mieszaniny.

22. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że środki antybakteryjne wybrane są z grupy, do której należą: chlorek benzalkonium, chlorek benzetonium, kwas benzoesowy, alkohol benzylowy, parabanian butylu, chlorek cetylopirydynium, krezol, chlorobutanol, kwas dehydrooctowy, parabanian etylu, parabanian metylu, fenol, alkohol fenyloetylowy, octan fenylortęciowy, azotan fenylortęciowy, sorbinian potasowy, parabanian propylu, benzoesan sodowy, dehydrooctan sodowy, propionian sodowy, kwas sorbinowy, tymersol, tymol, lub ich mieszaniny.

23. Kompozycja według zastrz. 16, znamienna tym, że środki kryjące wybrane są z grupy, do której należą: karboksymetyloceluloza sodowa, octanoftalan celulozy, etyloceluloza, żelatyna, szkliwo farmaceutyczne, hydroksypropyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, metyloceluloza, poliglikol etylenowy, ftalanopolioctan winylowy, szelak, sacharoza, dwutlenek tytanu, wosk karnauba, wosk mikrokrystaliczny, lub ich mieszaniny.

24. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że efektywna terapeutycznie ilość dekarboetoksyloratadyny w jednej dawce wynosi od 0,1do 10 mg, korzystnie od 0,1do 5 mg.

25. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera dodatkowo efektywną terapeutycznie ilość środka przeciwbólowego.

26. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że środek przeciwbólowy pochodzi z grupy, do której należą: kwas acetylosalicylowy, acetaminofenon, ibuprofen, ketoprofen, naproksen, lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole.

27. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że zawiera dodatkowo efektywną terapeutycznie ilość środka zmniejszającego przekrwienie, korzystnie pseudoefedryny.

28. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że jest wprowadzana do organizmu pacjenta korzystnie w postaci tabletki lub kapsułki.