KR20010005746A

KR20010005746A - 화학적, 열적으로 안정적인 노라스테미졸 조성물

Info

Publication number: KR20010005746A
Application number: KR1019997008817A
Authority: KR
Inventors: 마틴피. 레드몬; 할티. 버틀러; 스테판에이. 왈드
Original assignee: 더글라스이.리디치; 세프라코 아이엔시.
Priority date: 1997-03-26
Filing date: 1998-03-25
Publication date: 2001-01-15
Also published as: NZ527201A; CA2284705A1; AU735257B2; JP2002512614A; ZA982562B; AU6868098A; HUP0001823A2; BR9808428A; RU2214245C2; WO1998042379A2; NZ517472A; EP1035869A1; WO1998042379A3; AR012187A1; NO994655L; HUP0001823A3; CN1257431A; NO994655D0; NZ527200A

Abstract

본 발명은 화학적으로 그리고 열적으로 안정한 강력한 항-히스타민제 노라스테미졸 제약학적 조성물에 관련된다. 조성물에는 락토즈-포함되지 않고, 비-흡습성이고, 무수물이며, 큰 입자 또는 비활성 피복된 노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성되어 안정하고 제조가 용이한 것을 특징으로 한다.

Description

화학적, 열적으로 안정적인 노라스테미졸 조성물{CHEMICALLY AND THERMALLY STABLE NORASTEMIZOLE FORMULATIONS}

치료 약 성분의 안정성, 치료 약 성분과 불활성 성분 사이의 잠재적 상호작용, 제조 과정, 포장, 선적하는 동안 직면하게 되는 환경 조건, 저장 및 처리, 제조하고 사용하는 사이에 걸리는 기간, 투약 형태등을 포함해, 여러 가지 인자가 제약물질의 안정성에 영향을 미친다. 물리적 안정성 이외에, 제약 물질의 화학적 안정성도 고려되어야 한다. 제약 조성물의 물리적, 화학적 안정성을 아는 것은 적어도 세 가지 이유 때문에 매우 중요하다.

첫째, 제약 물질은 새로워야 하고, 전문적으로 접근해야 한다. 페이딩(fading), 색상 변화, 흐릿한 부분이 발생되는 것과 같은 색상 및 물리적 상태가 변화는 환자로 하여금 약물에 대한 신뢰성을 상실시킬 수 있다. 둘째, 어떤 약물은 복합-투약 용기에서 분배되므로, 시간을 경과했을 때에도 치료제를 균일하게 투약할 수 있어야 한다. 예를 들어, 불균일한 투약 패턴은 흐릿한 용액, 불안정한 에멀젼, 착색되지 않은 정제 및 캡슐 등에 의해 알 수 있다. 셋째, 치료제 성분은 약형의 기대되는 저장 수명동안 환자에게 이용할 수 있어야 한다. 약형의 물리적 또는 화학적 보전이 깨지면 치료제 성분의 생체 이용률은 저하되거나 변질될 수 있다.

여러 가지 시판되고 있는 약물을 성공적으로 투여하는데 다양한 제약 약형이 활용되고 있다. U.S. Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF)에 목록이 작성된 Common pharmaceutical dosage 형태는 에어로졸, 캡슐, 교갑, 세안약, 크림, 에멀젼, 정제, 정제액, 겔, 흡입제, 주입제, 로션, 마그마, 우유, 연고, 고약, 작은 알 또는 이식 조직, 분말, 용액, 안약액, 경구약, 귀 용액, 파스틸레스, 국부 용액, 알코올, 좌약, 서스펜션, 설하선 정제, 시럽, 타블렛, 팅크, 알약, 방향성 물 등을 포함하지만 여기에 국한되지 않는다. 구강 투약을 위해, 시럽, 용액, 서스펜션, 알약, 타블렛과 캡슐이 선호된다. 그러나 보다 쉽게 투여하기 위해, 운반을 더욱 편리하게 하기 위해, 처방된 투약에 따라 환자를 더욱 잘 관리하기 위해, 알약, 타블렛 및 경성 및 연성 겔 캡슐이 가장 선호된다. 어떤 경우에, 삼키기에 알약이 더 용이하므로 캡슐에 비해 태블릿이 선호된다.

알약, 태블릿과 캡슐은 약 조성물, 희석제 및 윤활제 등과 같은 부형제를 포함하는데 이것은 선행 기술에 공지되어 있다. 잘 알려진 부형제의 예로는 코팅제, 염색제, 건조제, 에멀젼제, 용해제, 방향제, 덩어리화 방지제, 가소제, 서스펜션제, 점도 증가제, 바인더, 희석제, 습윤제등을 포함한다.

락토스는 희석제나 부형제로 가장 널리 사용된다. 분사-건조되는 락토스는 통용되고 있는 형태의 락토스인데 이것은 직접 압착 부형제로서 널리 사용된다. 분사-건조 락토스가 사용된 이후로, 부형제로서의 이용은 급증하고 있다. 분사-건조된 락토스의 빠른 수용은, 직접 압착 태블릿에 쉽게 통합될 수 있기 때문이다. 이 용도에서, 분사-건조된 락토스는 바로 사용할 수 있는 형태이고 복잡한 처리 과정을 도입하지 않아도 되고 추가 과립화 과정도 요구하지 않는다. 분사-건조 락토스는 원하는 희석 비율을 만들기 위해서 약물에 바로 첨가될 수 있다. 그 후에, 락토스와 약의 결합물은 정제로 건조 압착되거나 필요하다면 다른 부형제와 함께 알약이나 캡슐로 형성될 수 있다.

분사-건조식이든지 아닌지 관계없이 락토스는 알파 형태와 베타 형태 사이에서 평형 상태를 유지하는데, 이 형태 사이에서 계속 변환이 이루어진다. α-락토스는 β-D-갈락토스와 α-D-글루코스의 이당류이다. β-락토스는 β-D-갈락토스와 β-D-글루코스의 이당류이다. β-락토스는 무수물 형태로만 나타나는 반면에, α-락토스는 무수물 형태 또는 수산화물 형태로 얻어질 수 있다.

락토스의 알파와 베타 사이의 변환 중에, 알데하이드 중간 조성물이 형성되는데 이것은 대부분의 1차 아민과 화합하지 않는 것으로 알려져 있다. 1차 아민은 이민을 형성하기 위해서 알데하이드의 카르보닐 탄소에 결합된다:

대부분의 1차 아민과 락토스의 불화합성은 잘 알려져 있다. Castello et al., J. Pharm. Sci., 51(2):106-108 (Feb. 1962). See also, Blaug et al., J. Pharm. Sci., 61(11):1770-1775 (Nov. 1972); Hartauer et al., Drug Dev. and Indust. Pharm., 17(4):617-630 (1991)를 참조하라.

Castello et al.는 락토스와 암페타민 황산염의 화합성을 테스트하였다. 그들은, 락토스와 암페타민 황산염의 혼합물은 특히 마그네슘 스테레이트와 같은 알카인 윤활제의 존재하에 착색되지 않는다는 것을 발견하였다. Blaug et al.은 분사-건조 락토스와 덱스트로암페타민 황산염(1차 아민염)을 테스트하였다. 그들은, 텍스트로암페타민 황산염의 존재하에 락토스가 시프 염기(예, 이민)를 형성한다는 것을 발견하였다. Hartauer et al.은 특히 약 60℃로 가열하였을 때 아미노 필린과 락토스 사이의 불화합성을 발견하였는데 이것은 착색되지 않는 것으로 판명된다. 아미노필린은 에틸렌 디아민(1차 아민) 한 분자에 대해 테오필린(2차 아민) 두 분자를 포함한다. 그러나, Hartauer et al.은 이 성분을 테스트하고 60℃로 가열하는지 아닌지에 관계없이 테오필린(2차 아민)만 락토스와 반응하지 않고, 에틸렌 디아민은 60℃로 가열했을 때 락토스와 반응한다는 것을 발견하였다. 따라서, 아미노필린, 에틸렌디아민의 1차 아민 성분과 락토스의 불화합성 때문에 락토스와 아미노필린은 화합하지 않는다는 것을 알 수 있다.

아스테미졸, 2차 아민은 락토스와 화합할 수 있고, 락토스를 포함하는 정제 약형에서 HISMANAL로 시판되고 있다. Physician's Desk Reference, 50th Edition, Medical Economics Co., Montvale, NJ, p. 1293 (1996)에 따르면, Hismanal의 각 정제는 10㎎ 아스테미졸, 락토스, 콘스타치, 미정질 셀룰로오스, 겔화 전분, 포비돈 K90, 마그네슘 스테아린산염, 콜로이드 실리콘 이산화물과 나트륨화 로릴 황산염을 함유한다.

이처럼 노라스테미졸, 다른 2차 아민과 아스테미졸의 주요 대사 산물은 특히 가열되지 않을 때 락토스와 화합해야 한다. 노라스테미졸은 아스테미졸에 비해 효능은 크고 독성은 적은 것으로 보고되어 왔다. 그러므로, 노라스테미졸은 알레르기 병을 치료하기 위해 아스테미졸을 대체할 수 잇다. 아스테미졸과 노라스테미졸은 2차 아민을 1/2 함유하는 안티히스타민이다: 그러나, 노라스테미졸은 두 개의 2차 아민을 포함하는 반면에, 아스테미졸은 한 개의 2차 아민만 포함한다.

본원은 현재 출원중인 May 6, 1997에 제출된 08/851,786의 연속 출원이고, March 26, 1997에 제출된 08/824,477의 연속 출원인데, 이 연속 출원의 전체적인 내용은 본원에 참고로 실려있다.

본 발명은 노라스테미졸을 포함한 화학적, 열적으로 안정된 제약 조성물에 관련된다.

도 1 은 노라스테미졸의 화학 구조를 나타낸 도면.

도 2 는 용접 밀폐되지 않은 용기를 사용해 75% 상대습도에서 60℃의 온도로 약형이 노출되었을 때 노라스테미졸과 여러 가지 제약 부형제의 약형의 초기 효능 변화를 나타낸 막대 그래프.

본 출원인은 열을 가하지 않아도 일차 아민과 락토오스간의 탈색반응이 노라스테미졸에서도 일어남을 발견하였다. 따라서, 이차 아민, 노라스테미졸 및 락토오스간에는 지금까지 인식하지 못한 비상용성이 있는 것으로 여겨진다. 그러므로 락토오스가 없는 노라스테미졸을 배합하는 것이 바람직하다. 게다가 본 출원인은 락토오스와 노라스테미졸의 불안정성이 노라스테미졸/락토오스 조성물을 대기수분을 포함한 물(습도)에 노출할 때 개시 또는 가속화될 수 있음을 발견하였다. 또한, 불안정성은 60℃이상의 열에 노출시 개시 또는 가속화된다. 더욱이, 본 출원인은 락토오스와 노라스테미졸의 불안정성이 노라스테미졸/락토오스 조성물의 노출시 제약 조성물에 종래적으로 사용된 작은 노라스테미졸 입자의 고표면적 때문에 개시 또는 가속화됨을 발견하였다. 추가로 본 출원인은 락토오스와 노라스테미졸의 불안정성이 노라스테미졸과 반응성 부형제인 락토오스의 배합에 앞서서 노라스테미졸 입자를 코팅시킴으로서 방지될 수 있음을 발견하였다.

WO94/07494로 공지된 PCT출원 PCT/US93/08349에서 노라스테미졸 조성물이 실시예 4에서 제안되는데, 이것은 락토오스가 부족한 것이다. 실시예 4 의 조성물 A, B 및 C 각각은 1.0중량% 마그네슘 스테아레이트 BP, 94.0, 89.0 및 79.0중량% 전분 1500(colorcon, Ltd.로부터 구매가능한 사전-젤라틴화된 전분)을 포함하며 나머지 성분은 아스테미졸의 대사물질(노라스테미졸)이다. 그러나 마그네슘 스테아레이트 BP와 전분 1500은 발표된 중량비율에서 비상용성이므로 실시예 4의 무락토오스 조성물을 제조 또는 활용하지 못할 것이다. 다시 말하자면 상기 PCT 출원의 실시예 4의 조성물은 실제 제약학적 용도로는 적합하지 못하다. 게다가, 상기 공보는 본 실시예 5의 노라스테미졸의 락토오스 함유 정제 조성물에 의해 입증되는 노라스테미졸과 락토오스의 비상용성을 발표하지도 제시하지도 않는다.

이차 아민, 노라스테미졸 및 락토오스를 함유한 제약 조성물과 관련된 문제점을 고려하면 노라스테미졸과 락토오스간의 비상용성을 방지하는 노라스테미졸의 안정한 고체 제약 조성물을 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명은 무락토오스형 노라스테미졸 조성물을 제공한다.

아스테미졸에 비교되는 노라스테미졸의 제약학적 잇점에 기초하여 안정한 고성능 노라스테미졸이 필요하다. 현재까지 상업적으로 구매가능한 안정한 노라스테미졸 조성물은 없다. 그러나 본 발명자는 락토오스를 제거하고 또다른 성분을 사용함으로써 무락토오스형 노라스테미졸 조성물이 화학적, 물리적 및 열적으로 안정함을 발견하였다. 이러한 안정성은 제조 용이성이나 성능 손실없이 본 발명에 의해 달성될 수 있다.

따라서 본 발명의 한 측면은 노라스테미졸 또는 제약학적으로 허용가능한 이의 염과 락토오스를 포함하거나 활용하지 않는 캐리어 또는 부형제를 포함하는 화학적 및 열적으로 안정한 제약조성물을 제공하는 것이다. 락토오스는 제조의 용이성 때문에 제약 산업에서 널리 사용되 왔다. 그러나 본 출원인은 노라스테미졸과 락토오스를 함유한 조성물이 시간이 지나면 불안정하고 열 및 습기에 노출시 빠르게 질이 저하됨을 발견하였다.

이차 아민은 열에 노출(60℃미만)이 최소한인 주변온도에서 락토오스와 사용성이다. 아스테미졸 약품은 락토오스와 기타 부형제를 함유한 정제로 상표 Hismanal으로 구매가능하다.

이차 아민, 노라스테미졸 및 락토오스 간에는 물리적 또는 화학적 비상용성이 존재함이 발견되었다. 노라스테미졸과 락토오스간의 비상용성은 락토오스의 알데히드 중간생성물과 이차 아민간의 반응으로 인한 엔아민의 형성때문인 것으로 사료된다.

C-CH=O+HNR₂→C=C-NR₂(엔아민)+H₂O

또한 주변온도(60℃미만) 및 주면 상태습도에서 조차 비상용성이 존재함이 발견되었다. 게다가 본 출원인은 널리 사용되는 부형제인 락토오스를 사용하지 않고 노라스테미졸을 함유한 고안정성 제약 조성물을 발견하였다.

본 발명의 한 측면에 따르면 노라스테미졸은 무락토오스형 제약 조성물에 제공된다. 이 조성물은 항히스타민 효능이 있으며 다양한 상태의 치료에 유용하다. 상기 상태의 예로는 알레르기성 비염, 천식과 현기증, 멀미, 전정막 장애(Meniere 병), 당뇨병에 의한 망막증, 당뇨병과 관련된 소기관 장애를 포함한 기타 알레르기성 장애가 있다.

이러한 무락토오스형 조성물은 노라스테미졸을 인간에 투여하는데 안정하고 편리한 투약 형태를 제공한다. 본 발명의 무락토오스 조성물은 안정하고 긴 저장수명을 가진다. 게다가, 본 발명의 조성물은 온난한 온도 및 습도변화에 노출될 경우에도 안정하게 유지된다. 또한 본 조성물이 무락토오스형이지만 조성물 제조가 용이하며 조성물은 바람직한 투여 성능을 가진다. 본 발명의 조성물은 노라스테미졸 또는 이의 염과 적어도 하나의 비락토오스형 부형제를 포함하는 고체 단위 투여 조성물을 포함한다. 조성물은 또한 다른 치료성분, 바인더/충전제, 윤활제, 붕괴제, 케이크형성 방지제, 방부제, 필름 코팅제, 감미제, 착색제, 향기, 건조제, 가소제, 염료, 분산제 또는 표면활성제를 포함한다. 그러나 이러한 보조성분은 노라스테미졸, 이차 아민과 상용적이서 조성물의 안정성이 보장되어야 한다.

본 발명에 따라 제조되는 무락토오스형 노라스테미졸 조성물은 노라스테미졸과 적어도 하나의 비-락토오스형 부형제를 포함한다. 이러한 부형제의 예는 당해분야에서 공지이며 USP(XXI)/NF(XVI)에 열거된다. 또한 본발명에 따라 제조되는 무락토오스형 노라스테미졸 투여형은 제약학적으로 허용가능한 양으로 윤활제, 바인더/충진제, 및 노라스테미졸을 포함한다. 또한 본 발명에 따라 제조되는 무락토오스형 노라스테미졸 투여 조성물은 노라스테미졸, 미소결정성 셀룰로오스, 사전-젤라틴화된 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

과당 및 자당과 같은 다른 당분은 노라스테미졸 함유 조성물과 조합으로 사용될 때 락토오스와 유사한 분해를 초래함이 발견되었다. 따라서 또다른 구체예에서 무락토오스형 제약 조성물은 노라스테미졸 또는 이의염과 적어도 하나의 부형제를 포함하며 포도당, 과당 및 자당을 포함한 단당류 또는 이당류 부형제를 함유하지 않는다.

락토오스를 함유한 노라스테미졸 조성물은 비결합수(습기 또는 습도)에 노출시 빠르게 분해한다. 물의 첨가(예, 5%)는 시간에 따른 조성물의 저장수명 또는 안정성과 같은 특성을 측정하기 위해서 장기간 저장은 모의실험하는 수단으로서 제약 분야에서 널리 수용된다(Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80). 실제로 물과 온도는 연구를 촉진시킨다.

게다가 물이 조성물에 미치는 효과는 매우 중요한데 그 이유는 흡습성 조건(습기 또는 습도)을 조성물의 제조, 취급, 포장, 저장, 선적 및 사용동안 자주 마주치기 때문이다. 따라서 노라스테미졸을 함유한 제약 조성물에서 락토오스의 사용은 제조, 포장 및 저장 조건하에서 조성물이 겪는 습기 또는 습도와의 상당한 접촉으로 인해 피해야 한다.

더욱이, 락토오스 이외의 부형제가 조성물의 제조능력 및 치료성능에 영향을 미치지 않고 무락토오스형 노라스테미졸 조성물 제조에 쉽게 사용될 수 있지만 분무건조된 락토오스가 부형제로 계속 사용가능하다. 분무 건조된 형태에서 락토오스는 유동성에서 모든 직접 압축 충전제중 최상의 충전제이며 활성성분의 상용성이 중요한 역할을 하지 않을 경우에 적은 투여조성물(투여당 50mg이하)의 경우에 매우 효과적이다(R. Shangraw, Selection of Manufacturing Process and Excipients with an Emphasis on Direct Compression, Course material from Granulation, Tableting, and Capsule Technology, Center for Professional Advancement, East Brunswick, NJ, 1996). 그러므로 노라스테미졸의 고체 투여형 또는 조성물에서 락토오스를 포함시키는 것이 바람직하다.

그러므로 본 발명의 또다른 측면에서 노라스테미졸 또는 이의 염과 락토오스를 포함한 적어도 하나의 부형제를 포함하는 열적 및 화학적으로 안정한 제약 조성물, 특히 고체 조성물이 제공되며, 락토오스 함유 조성물은 무수형이다. 즉 비결합수가 없다.

본 발명은 또한 노라스테미졸 또는 이의 염과 락토오스를 포함한 하나 이상의 부형제 또는 성분으로 구성된 열적 및 화학적 안정성 비-흡습성 제약 조성물을 포함한다. 이들 안정한 무수형 또는 비-흡습성 제약 조성물은 노라스테미졸과 락토오스 또는 기타 이당류 또는 다당류간의 비상용성이 비결합수에 조성물의 노출에 의해 촉진 또는 개시된다는 발견에 기초한다. 따라서 비결합수가 없는 제약 조성물 제조는 반응성 부형제가 사용되고 비결합수가 존재할 때 일어나는 노라스테미졸의 가속된 분해를 방지한다.

따라서 락토오스가 필요한 부형제일 경우에 본 발명의 또다른 측면은 노라스테미졸, 락토오스 및 추가 부형제 또는 성분을 포함하는 비-흡습성 또는 무수형 제약 조성물에 관계하며, 결과의 제약조성물은 비결합수가 없음을 특징으로 한다. 결과의 제약 조성물이 비결합수가 없도록 적당한 부형제가 선택되고 저습도 조건에서 공정이 수행된다면 표준 방법에 의해 비-흡습성 또는 무수 조성물이 제조될 수 있다.

본 발명에 따라 제조되는 무수형 노라스테미졸 제약 조성물은 무수 성질이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서 이들 조성물은 제약 조성물이 물에 노출되는 것을 방지하도록 당해분야에 공지된 물질을 사용하여 포장되며 적당한 키트에 포함된다. 이러한 포장은 밀폐식 포일 또는 플라스틱, 단위 투여 용기, 브리스터 팩 또는 스트립 팩이다.

본 발명의 제 2 측면은 노라스테미졸과 락토오스를 포함하는 고체 제약 조성물 제조 방법으로서, 무수 또는 저습도 조건하에서 노라스테미졸 또는 이의 염과 락토오스를 혼합하는 단계를 포함하며, 상기 성분들은 비결합수가 없음을 특징으로 한다. 본 발명은 저습도 조건하에서 상기 무수 또는 비-흡습성 고체 노라스테미졸 조성물을 포장하는 단계를 포함한다. 이러한 조건을 사용함으로써 물과 접촉할 위험성이 감소되며 공정 및 저장동안 노라스테미졸의 분해가 방지된다. 게다가, 최종 포장된 제품은 비결합수가 존재하지 않아서 안정성이 향상되고 분해가 방지된다. 이러한 조성물은 비아알, 밀봉된 패킷, 블리스터 팩 및 기타 진공 밀봉되고 습기가 없는 용기와 같은 밀봉 포장에 제공될수 있다.

제약 조성물이 제조될 때 활성성분 또는 치료제(예, 노라스테미졸)는 입자 크기 분포를 좁게하고 입자 크기를 감소시키기 위해 분쇄 및 스크린잉된다. 이러한 일은 용해, 함량 균일성, 활성성분의 생물학적 이용성과 같은 조성물의 다양한 물리화학적 특성을 최적화하기 위해 수행된다. 노라스테미졸의 경우에 pH3-4 및 pH4 정도에서 용해도는 매우 낮기 때문에(10mg/mL)용해는 중요한 문제이다. 그러나 노라스테미졸과 반응성 부형제(락토오스와 같은)간의 상호작용은 제약 조성물에서 노라스테미졸의 표면적에 의해 영향을 받을 수 있다.

따라서 본 발명의 또다른 구체예에서 큰 노라스테미졸 입자 또는 이의 염과 캐리어를 포함하며 히스타민 유도 장애를 치료하는 제약 조성물이 제공된다. 이 조성물에서 사용하기 적합한 캐리어는 락토오스 또는 다른 단당류나 이당류와 같은 불활성 부형제 및 반응성 부형제에서 선택된 하나이상의 부형제이다. 큰 노라스테미졸 입자는 적당한 물리화학적 특성(용해, 함량 균일성, 생물학적 이용성)을 가지지만 락토오스와 같은 반응성 부형제와 비상용성을 보이지 않는다.

선호되는 구체예에서, 조성물에 존재하는 노라스테미졸 또는 이의 염은 40중량%이상의 노라스테미졸 또는 이의 염이 200㎛이상, 특히 250㎛이상의 크기를 갖는 입자를 포함하도록 하는 입자크기 분포를 가진다.

제약 조성물에서 노라스테미졸과 락토오스와 같은 반응성 부형제간의 상호작용을 방지하는 또다른 수단은 노라스테미졸과 조성물의 반응성 부형제의 접촉을 방지하는 것이다. 한가지 방법은 노라스테미졸 입자를 반응성 부형제와 배합에 앞서 불활성 또는 비반응성 코팅으로 코팅하는 것이다. 불활성 코팅은 조성물의 제약학적 특성(효능 발휘시간, 생체내 흡수시간)에 크게 영향을 미치지 않아야 한다.

따라서 본 발명의 또다른 측면은 히스타민 유도 장애 치료용으로 유효량의 불활성 코팅제로 코팅된 노라스테미졸 또는 이의 염과 캐리어를 포함하는 고형 제약 조성물에 관계한다. 선호되는 구체예에서, 노라스테미졸 또는 이의 염이 불활성 부형제(예, 전분)과 함께 과립화되며 결과의 과립이 불활성 또는 비반응성 코팅제로 코팅된다. 이후에 코팅된 노라스테미졸이 반응성 부형제를 포함한 다른 부형제와 블렌딩된다.

적당한 불활성 코팅제와 입자 또는 과립 코팅 방법은 당해분야에서 공지이다. 불활성 코팅제는 적당한 용매에 분산된 불활성 필름형성제를 포함하며 착색제 및 가소제와 같은 보조 성분을 포함할 수 있다. 특히 노라스테미졸 입자 또는 과립은 수성 및 비수성 필름 코팅기술 또는 마이크로캡슐화를 사용하여 코팅된다. 적당한 불활성 필름 형성제로는 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸세룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 및 나트륨 카로복시메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스; 폴리비닐 피롤리돈과 같은 비닐; 폴리에틸렌글리콜과 같은 글리콜; 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체와 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체와 같은 아크릴; 말토텍스트린 및 폴리텍스트로스와 같은 탄수화물 폴리머가 있다. 특히 불활성 코팅제는 생체내 흡수가 크게 지연되지 않도록히드록시프로필 메틸세룰로오스와 같은 친수성 필름 형성제를 포함한다.

노라스테미졸 입자나 과립이 불활성 코팅제로 코팅된후 코팅된 노라스테미졸은 블렌딩, 과립화, 압축 또는 이의 조합과 같은 표준기술을 사용하여 락토오스와 같은 반응성 부형제 또는 불활성 부형제와 배합되어서 정제, 캐플릿, 캡슐, 알약과 같은 다양한 투여형을 만든다.

본 발명에 따라 제조되는 모든 투여형에서 노라스테미졸의 양은 치료에 효과적이며 제약학적으로 허용가능해야 한다. 본 발명의 제약 조성물에서 노라스테미졸의 실제 투여수준은 특정환자에 필요한 치료적 반응, 노라스테미졸의 제약 조성, 투여형태를 환자에 독성이 없이 달성하도록 하는 양이 되게 조절될 수 있다.

본 발명의 조성물의 선택된 투여수준과 투여빈도는 투여 경로, 투여 시간, 노라스테미졸은 포함한 치료제의 분비속도, 치료기간, 노라스테미졸과 조합으로 사용되는 다른 약품, 화합물 또는 물질, 연령, 성별, 중량, 상태, 치료받는 환자의 병력등 다양한 인자에 달려있다. 예컨대 임신여성, 수유모, 어린이 및 건강한 성인에 따라 투여방법이 다르다.

당해분야에서 통상의 지식을 가진 외과의사는 필요한 조성물의 유효량을 쉽게 결정해서 처방할 수 있다. 예컨대, 필요한 치료효과를 달성하는데 필요한 양보다 낮게 본 발명의 조성물내 노라스테미졸의 투여를 시작해서 필요한 효과가 달성될때까지 투여량을 점차 증가시킬 수 있다.

노라스테미졸의 1일 투여량은 필요한 치료효과를 발생하는데 최저의 유효량이다. 이러한 유효량은 위에서 기술된 다양한 인자에 달려있다. 예컨대 무락토오스형 노라스테미졸의 단위 투여량은 1 내지 200mg, 특히 2 내지 100mg 이다. 또한 2.5mg, 5mg, 10mg, 12.5mg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg 또는 62.5mg의 노라스테미졸 함량으로 단위 투여량이 배합될 수 있다. 필요한 경우에 노라스테미졸의 유효 1일 투여량은 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 간격으로 1일 투여량이 분리될 수 있다. 선호되는 투여형은 정제, 캐플릿, 캡슐, 알약, 패스틸, 필, 로젠지, 시럽, 캡슐이다. 그러나 분말, 과립, 작은 알 형태가 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 제조된 노라스테미졸 투여형을 포함한 모든 성분은 USP/NF의 제약 성분 및 이의 조합에 대한 표준을 충족 또는 초과한다. USP/NF의 목적은 치료 분야에 사용된 물질 및 젯법에 대한 표준을 제공하는 것이다. USP/NF는 타이틀, 정의 , 설명, 및 표준, 질, 세기, 순도, 포장 및 표식, 생물학적 이용성, 안정성, 취급 및 저장절차, 검사방법, 제조방식을 확립한다.

무락토오스, 비-흡습성, 큰 무수입자, 코팅된 노라스테미졸 투여형은 USP/NF(USP XXI/NF XVI)에 기술된 제약 표준을 충족시킨다. 상기 노라스테미졸 투여형은 USP XXI/NF XVI에 기술된 표준은 적어도 충족시키는 양과 조합으로 제약학적으로 허용가능한 성분을 써서 제조된다. 추가로 노라스테미졸은 미국특허출원 08/182,685(1994.1.18)에 발표된 방법에 따라 제조될 수 있다.

제품의 안정성은 특정 용기에서 특정 조성물이 물리적, 화학적, 미생물학적, 치료적 및 독물학적 기준내에 유지되며 90%이상의 잠재적 수준을 유지하는 능력으로서 정의된다. 따라서, 유효기간은 제품이 추천된 조건하에서 저장될 때 안정하게 유지되는 시간이다.

치료성분의 안정성, 치료성분과 불활성 성분간의 잠재적 상호작용(예, 노라스테미졸과 부형제)을 포함한 제품의 안정성에 다양한 인자가 영향을 미친다.

"캐리어"는 담체와 동의어이다. "무락토오스형"은 존재하는 락토오스의 양이 노라스테미졸과 락토오스간의 비상용성을 초래하기에는 부족하여서 저장수명동안 초기 효능의 90%미만으로 떨어뜨리지 못함을 의미한다. "비결합수"는 제약 조성물의 하나 이상의 성분의 안정한 수화물, 예컨대 알파 락토오스 모노히드레이트 형태로 존재하지 않는 물을 의미한다. "무수"는 노라스테미졸과 락토오스간의 비상용성을 개시 또는 가속시키기에는 존재하는 비결합수의 양이 부족함을 의미한다. 게다가 "무수"는 "무수 상태" 또는 "무수 성질"은 습기를 포함한 비결합수가 없음을 의미한다. "비-흡습성"은 전체 조성물이 비흡습성이며 노라스테미졸과 락토오스와 같은 반응성 부형제간의 비상용성을 개시 또는 촉진시키는데 충분한 비결합수를 제공하지 못함을 의미한다. "첨가제"는 "부형제"와 동일한 의미로 사용된다. "사실상 없는"이란 용어는 5중량%미만, 특히 1중량%미만, 더더욱 0.1중량%미만을 의미한다. "큰 입자"는 노라스테미졸이 200㎛이상, 특히 250㎛이상의 크기를 갖는 노라스테미졸 입자 또는 그 염을 40중량%이상 포함함을 의미한다. "코팅된" "불활성 코팅" 또는 "불활성 코팅된"은 불활성 코팅제가 노라스테미졸 입자 코팅에 사용되어서 락토오스와 같은 반응성 부형제와의 상호작용을 방지함을 의미한다. 본 발명의 무락토오스, 비-흡습성, 무수 및 큰 입자 조성물에 종래의 활성코팅이 사용될 수 있지만 사용된 코팅은 불활성이어서 노라스테미졸과 반응성 부형제간의 상호작용을 방지하는 것이 좋다.

"제약학적으로 허용가능한"은 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응등이 없이 인체 및 동물의 조직 및 유체와 접촉 사용하기 적합함을 의미한다. 또한 노라스테미졸(또는 이의 염)과 부형제 성분 간의 화학적 또는 물리적 비상용성이 없음을 의미한다. 예컨대 부적절한 화학적 반응은 노라스테미졸의 효능이 부형제 첨가에 의해 나쁘게 증감되는 것이다. 또다른 부적절한 화학반응의 예는 노라스테미졸(또는 이의 염)의 만이 과도하게 달거나 시게되는 것이다. 각 부형제는 다른 성분과의 상용성 측면에서 "허용가능"해야 하며 환자에게 해를 주어서는 안된다.

물리적 비상용성은 노라스테미졸(또는 이의염)과 부형제 간의 비상용성을 의미한다. 예컨대, 부형제와 노라스테미졸의 조합은 조성물의 형태(정제, 캡슐등), 안정성이 충분히 유지될 수 없을 정도로 과도하게 흡습성인 혼합물을 형성하거나 과도하게 분리되는 혼합물을 형성할 수 있다.

아스테미졸 또는 노라스테미졸과 같은 항히스타민제는 정제, 캡슐, 캐플릿등의 고체 투여형으로 구강 투여된다. 게다가 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐이 사용될 수 있다. 그러나 정제가 환자에게 이득(투여 정확도, 압축성, 휴대성, 용이한 투여, 부드러운 맛)을 주며 제조자에게 이득(제조의 단순성 및 경제성, 포장, 선적 및 분재의 편리함과 안정성)을 주므로서 선호된다. 정제는 치료 약물을 포함한 고체 투여형이다.

압력을 가해 본 발명의 치료 물질(무락토오스, 비-흡습성, 무수, 큰 입자형 또는 코팅된 노라스테미졸 투여형)이 고체 투여형(정제)으로 제조되기 위해서 결정 또는 분말형 물질이 수많은 물리적 특성을 갖는 것이 필요하다. 이러한 특성으로는 압축시 분말로서 자유롭게 유동하는 성질, 공구로부터 쉽게 탈형되는 성질이 있다. 대개의 물질은 이러한 성질을 갖지 않거나 일부만을 가지므로 정제나 유사한 투여형으로 다져지는 특성을 재료에 부여하는 정제 제조 방법이 개발되었다.

약물 또는 치료 성분에 추가적으로 정제등의 투여형은 첨가제를 포함한다. 이들 첨가제는 정제, 캐플릿, 캡슐등의 투여형에서 하는 역할에 따라 분류된다. 첨가제는 바인더, 희석제(충진제), 붕괴제 및 윤활제를 포함한다.

본 발명에서 사용하는 다양한 첨가제가 무락토오스형에 대해 언급될지라도 비흡습성, 무수형, 큰 입자형 또는 코팅된 조성물에서도 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 비-흡습성, 무수형, 큰 입자형 또는 코팅된 제약 조성물은 부형제로서 락토오스나 기타 단당류 또는 이당류를 포함할 수 있다. 또다른 구체예에서 무기 중황산염이 노라스테미졸 조성물의 안정성 향상을 위해 사용될 수 있다.

비-흡습성 조성물의 경우에 적절한 조절없이 습기 흡착 경향이 없도록 부형제 및 첨가제 선택시 주의가 필요하다. 예컨대, 이러한 조성물에 사용하는 부형제는 알파 락토오스 모노히드레이트, 미니톨이다.

무수 조성물의 경우에 AVICEL-PH-103^TM및 Starch 1500 LM과 같은 무수 또는 저습도형 부형제 또는 첨가제가 사용되어야 한다.

정제기에 사용시 재료가 흐르도록 정제 성분 혼합물로부터 자유 유동하는 분말을 제공하도록 바인더가 사용된다. 바인더는 노라스테미졸 정제에 응집성을 제공한다. 바인더가 너무 적으면 유동성에 문제를 가져오며 완전성이 유지되지 않는 정제가 수득된다. 바인더가 너무 많으면 정제로부터 약물의 방출(용해 속도)에 악영향을 준다. 따라서 약물 성분이 정제로부터 용해하는 속도에 악영향을 주지 않으면서 정제성분의 자유 유동 혼합물을 제공하기에 충분한 양의 바인더가 정제에 포함되어야 한다. 사용된 바인더의 양은 조성물의 형태와 투여 방식에 따라 달라진다.

본 발명에 따라 제조된 무락토오스형, 비-흡습성, 무수형, 큰 입자형 또는 코팅된 투여 조성물에 사용하기 적합한 바인더는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 아카시아, 알긴산 나트륨, 알긴산, 기아 알긴산염, 분말형 트라가칸트, 구아르검, 셀룰로오스 및 그 유도체(에틸레룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 사전-젤라틴화된 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(2208, 2906, 2910), 미세결정성 셀룰로오스 또는 이의 혼합물과 같은 천연 및 합성 검을 포함한다.

미소결정 셀룰로오즈의 적절한 형으로는 AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 and AVICEL-PH-105로 시판되는 물질이 된다(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA., U.S.A.). 예시적으로 적절한 결합제는 미소결정 셀룰로오즈 및 FMC에서 시판하는 AVICEL RC-581와 같은 카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨 혼합물이다.

가장 흔히 이용되는 정제는 약 100㎎ 내지 약 500㎎의 무게를 가진다. 따라서, 노라스테미졸 약형을 포함하는 대부분 강력한 약물의 경우에는 충진제가 정제의 대부분이 된다. 충진제(가령, 희석제)를 이용하여 분말 용적(가령, 정제 또는 캡슐에서)을 제공하여 적절한 크기의 정제, 캡슐 또는 다른 원하는 약향을 만든다. 일반적으로, 치료요법적 성분은 희석제를 결합시켜 적절한 크기의 통상적인 약형으로 생산한다. 결합제를 함께 사용하는 경우에, 충진제에 결합제를 결합되고, 생체이용성에 영향을 주게된다. 결과적으로, 충분한 양의 충진제를 사용해야지만 충진제를 포함하는 약형에 있는 약 성분의 방출에 나쁜 영향을 주지 않고 원하는 희석 비를 얻을 수 있다. 또한, 약형에서 치료요법적 성분과 물리적 화학적으로 필적할 수 있는 충진제를 이용해야 한다. 따라서, 명기한 것과 같이, 결합안된 물을 제거하는데 주의를 기울이지 않는 경우에, 락토즈는 본 발명에 따라 만들어지는 노라스테미졸 약형을 만드는데 노라스테미졸과 함께 이용해서는 안된다. 본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에는 포도당, 슈크로즈, 과당이 포함되나 이에 국한시키지는 않는 단당류 또는 이당류를 포함하지 않는 것이 적절하다. 사용되는 충진제의 양은 제형의 종류, 투여 방법등에 따라 다양하고, 이는 당업자가 잘 인지할 수 있는 것이다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에 이용될 수 있는 적절한 충진제로는 활석, 탄산칼슘(입자 또는 분말), 미소결정 셀룰로오즈, 분말형 셀룰로오즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 살리칠한, 소르비톨, 전분, 미리-젤라틴화된 전분 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명의 제약학적 조성물에 결합제/충진제는 일반적으로 제약학적 조성물의 약 50 내지 99wt%가 된다.

분해제를 이용하여 정제가 수용성 환경에 노출되었을 경우에 정제가 분해되도록 한다. 분해제가 너무 많은 경우에, 대기 습도로 인하여 병에서 분해되는 정제를 만들게 되고, 결합안된 물은 노라스테미졸 락토즈 상호작용을 개시시키거나 가속시키게 된다. 또한 분해제가 너무 적은 경우에는 분해가 충분하게 일어나지 않게 되고, 따라서 약형에서 약물 성분이 방출하는 속도 및 그 정도를 변경시키게 된다. 따라서, 약물 성분이 방출되는데 있어서 나쁜 영향을 주지 않도록 너무 많지도 적지도 않는 충분한 양의 분해제를 이용하여 본 발명에 따른 노라스테미졸 약형을 만든다. 이용되는 분해제의 양은 제형 타입, 투여 방식에 따라 다양하게 변화되고, 이는 당업자가 인지하는 부분이다. 일반적으로 제약학적 조성물에는 약 0.5 내지 약 15wt%, 적절하게는 약 1 내지 5wt% 분해제가 포함된다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형을 만드는데 이용되는 적절한 분해제에는 한천-한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미소결정 셀룰로오즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴아크릴린 칼륨, 글리콜레이트 전분 나트륨, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 기타 일긴, 기타 셀룰로오즈, 검 또는 이의 혼한물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

노라스테미졸의 물리화학적 성질에 기초하여, 락토즈가 포함안된, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 피복된 노라스테미졸 제약학적 조성물로써, 개체의 위장등의 개체에 투여되었을 때 신속하게 용해되도록 조제하는 것이 일반적으로 바람직하다. 따라서, 적절한 구체예에서, 락토즈가 없는, 비-흡습성, 무수형의 큰 입자 또는 피복된 본 발명의 제약학적 조성물은 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 글리콜레이트 나트륨이 포함되나 이에 국한시키지는 않는 초-분해제를 포함한다.

약형이 어떤 것이건 간에, 젱제를 만드는 기계의 펀치에 약형 성분이 흡착되지 않도록한다. 예를 들면, 약물(가령, 노라스테미졸)이 펀치 표면에 축적되는 경우에, 약형 표면에 구멍이 형성되어 사용할 수 없게 된다. 또한, 이와 같은 방식으로 약물 또는 다른 약형 성분이 달라붙게 되면, 다이에서 정제를 떼어낼 때 불필요한 방출력을 이용해야만 한다. 과도한 방출력을 이용하는 경우에 다이가 마모되는 것은 말할것도 없고, 높은 파괴율 및 생산 단가가 올라가게 된다. 실제, 스테아레이트 마그네슘과 같은 윤활제를 다량 이용하거나 또는 습식-매싱에 의해 달라붙는 것을 줄일 수도 있다. 그러나, 우수한 항-흡착성질을 가지는 약물 염을 선택하여 이와 같은 문제점을 최소로 하는 것도 한 가지 방법이다.

상기에서 언급한 것과 같이, 윤활제를 이용하면, 정제를 만드는 기계로 락토즈가 없는 노라스테미졸 정제 분말 혼합물의 이동을 강화시키고, 정제가 압착된 후에 다이에 정제가 달라붙는 것을 방지할 수 있다. 윤활제를 너무 적제 이용하면, 만족할 만한 정제가 생성되지 않고, 너무 많이 이용된 경우에는 물이 침투하지 못하는 소수성 피복을 가지는 정제가 만들어진다. 윤활제는 항상, 스테아린산, 스테아레이트 마그네슘, 스테아레이트 칼슘과 같은 소수성 물질이기 때문에, 너무 많은 윤활제가 이용되는 경우에 물이 침투하지 못하는 소수성 피복이 형성되게 된다. 또한, 물이 침투하지 못하는 소수성 피복은 정제가 분해되는 것을 막고, 약물이 용해되지 못하도록 한다. 따라서, 약물 성분의 원하는 분해 또는 용해를 결정적으로 방해하게 되는 물이 침투하지 못하는 소수성 피복이 만들어지지 않고 다이에서 압착된 정제가 방출되록 충분한 양의 윤활제를 이용해야 한다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에 이용할 수 있는 적절한 윤활제에는 스테아레이트 칼슘, 스테아레이트 마그네슘, 미네랄 오일, 가벼운 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아린산, 라우릴 설페이트 나트륨, 활석, 수소화된 식물성 오일(가령, 땅콩 오일, 목화씨 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일, 콩 기름), 스테아레이트 아연, 에틸 올레이트, 에틸 라우레이트, 한천 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 추가 윤활제에는 실오이드 실리카 겔(AEROSIL 200, manufactured by W.R. Grace Co. of Baltimore MD), 합성 실키라의 굳어진 에어로졸(Deaussa Co. of Plano, Texas), CAB-O-SIL(Cabot Co. of Boston, Mass에서 시판하는 발열성 이산화 실리콘 생성물) 또는 이의 혼합물이 포함된다. 윤활제는 선택적으로 첨가되는 것이고, 일반적으로 제약학적 조성물에 약 1wt% 미만으로 포함된다.

노라스테미졸 약형에 이용되는 다른 종류의 첨가제에는 뭉침방지제, 항균성 보존제, 피복제, 발색제, 흡습제, 향료 및 방향제, 가소성제, 점성 증가제, 감미제, 완충제, 습윤제등이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에 이용되는 적절한 뭉침방지제에는 실리케이트 칼슘, 실리케이트 마그네슘, 이산화 실리콘, 콜로이드성 이산화 실리콘, 활석 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에 이용되는 적절한 항균성 보존제에는 염화 벤잘코니움 용액, 염화 벤제토니움, 벤조익산, 벤질 알코올, 부틸 파라벤, 염화 세틸피리디이움, 클로로부탄올, 크레졸, 데하이드로아세트산, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 페놀, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐리 아세테이트, 페닐머큐리 니트레이트, 소르베이트 칼륨, 프로필파라벤, 벤조에이트 나트륨, 데하이드로아세테이트 나트륨, 프로피오네이트 나트륨, 소르빈산, 티메르졸, 티몰 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에 이용될 수 있는 적절한 피복제에는 카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오즈, 젤라틴, 제약학적 유약, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(가령, 2208, 2206, 2910), 하이드록시 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트(가령, 200731, 220824), 메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸렉, 슈크로즈, 이산화 티타늄, 카르누바 왁스, 미소결정 왁스 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 이용되는 피복제 및 운반제(수용성 또는 비-수용성)의 양은 제형의 타입 및 투여 방식에 따라 다양하나, 당업자는 이를 인지할 수 있을 것이다.

필름을 형성하는 고분자를 본 발명에 따른 노라스테미졸 정제(캡슐 모양의 정제는 흔히 캐플렛으로 부름)에 선택적으로 제공할 수 있는데, 통상적인 피복 팬, Accelacota, High-Cola 또는 Worster 공기 부양 컬럼등을 이용한다. 이와 같은 장베는 일반적으로 먼지, 용매 또는 수증기를 제거하기 위한 배출 시스템을 가지고 있어 신속하게 건조되도록 한다. 스프레이 건 또는 다른 적절한 원자화 장비를 코팅 팬에 이용하여 정제에 신속하고 균질한 피복을 제공할 수 있도록 분무 패턴을 제공한다. 일반적으로 가열된 또는 냉각 건조 공기를 연속적으로 또는 간헐적인 방식으로 정제상 위에 제공하여 필름 코팅 용액을 건조시킨다. 락토즈와 같은 반응성 excipient를 포함하는 비-흡습성, 무수 큰 입자 또는 피복된 제약학적 조성물의 경우에는 비-수용성 작업 가령, 비-수용성 피복을 이용해야 한다.

피복 용액은 연속성 또는 간헐적인 분무-건조 과정에서 포지티브 유압 전치 또는 연동 펌프 시스템을 이용하여 분무할 수 있다. 분무를 하는 특정 형태는 코팅 팬의 건조 효율에 따라 선택한다.

대부분 경우에, 코팅 물질은 락토즈-없는 비-흡습성, 무수 큰 입자 또는 피복된 노라스테미졸 정제에 원하는 두께로 원하는 정제 모양이 만들어질 때 까지 분무한다. 장용피, 서방형 피복 또는 신속하게 작용하는 정제를 위해 신속하게 용해되는 타입등과 같은 다양한 형태의 피복을 이용할 수 있다. 적절하게는, 신속하게 용해되는 타입의 코팅을 이용하면, 활성 성분이 신속하게 방출되도록 한다. 정제에 제공되는 필름을 형성하는 고분자의 피복 두계는 매우 다양하다. 그러나, 젤라틴 캡슐과 비슷한 외양, 느낌(질감 및 구강에서 느낌)을 가진다. 치료요법적 물질이 좀더 신속하게 또는 지연되게 방출되기를 원하는 경우에, 당업자는 활성 성분의 원하는 혈액상의 농도, 방출 속도, 활성 성분의 용해도, 약형의 원하는 기능등과 같은 기본적인 특징에 기초하여 필름 타입 및 두께를 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

락토즈가 포함안된, 비흡습성, 무수, 큰 제형 또는 피복된 노라스테미졸 약형 최종 약형을 피복하는데 이용되는 적절한 필름을 형성하는 물질로는 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈(PHARMACOAT 606 6 cps), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 에틸셀룰로오즈(ETHOCEL 10 cps), 다양한 메타아크릴산 및 메타아크릴 산 에스테르 유도체, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에 이용되는 적절한 발색제로는 제약학적으로 수용가능한 염색제 또는 진홍색 안료, 카라멜, 적색 산화제이철, 노란색 산화제이철 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 무수, 큰 입자 또는 피복된 노라스테미졸 제형에 이용할 수 있는 건조제에는 염화 칼슘, 황산 칼슘, 실리카 겔 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에 이용할 수 있는 절절한 향료에는 아카시아, 트라가탄, 알몬드 오일, 아네톨, 아니스 오일, 벤즈알데히드, 카라웨이, 카라웨이 오일, 카르다몸 오일, 카르다몸 씨, 화합물 카르다몸 팅크, 체리 쥬스, 시나몬, 시나몬 오일, 클로브 오일, 코코아, 고수풀 오일, 에리오딕티온, 에리오딕티온 유동 엑기스, 에틸 아세테이트, 라벤더 오일, 레몬 오일, 멘톨, 메틸 살이실레이트, 글루타메이트 일나트륨, 누트메그 오일, 오렌지 꽃 오일, 오렌지 꽃 물, 오렌지 오일, 스위트 오렌지 껍질 팅크, 화합물 오렌지 엣센스, 페파민트, 페파민트 오일, 페파민트 엣센스, 파인 니들 오일, 장미 오일, 강한 장미 수, 스피아민트, 스피아민트 오일, 티몰, 톨루 발삼 팅크, 바닐라, 바닐라 팅크, 바닐린 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에 이용될 수 있는 적절한 가소제에는 카스터 오일, 디아세틸화된 모노글리세리드, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 모노 및 디-아세틸화된 모노글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에 이용할 수 있는 적절한 점성도 증가 물질에는 아카시아, 한천, 아라믹산, 모노스테아레이트 알루미늄, 벤토나이트, 벤토나이트 마그마, 카르보머 934, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨 12, 카라지난, 셀룰로오즈, 미소결정 셀룰로오즈, 젤라틴, 구아르 검, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시 메틸셀룰로오즈(번호 2208, 2906, 2910), 실리케이트 날루미늄 마그네슘, 메틸셀룰로오즈, 펙틴, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 실리카 겔, 콜로이드성 이산화 실리콘, 알지네이트 나트륨, 트라가탄, 산탄 검 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에 이용되는 적절한 감미제에는 아스파르탐, 덱스트레이트, 만니톨, 사카린, 사카린 칼슘, 사카린 나트륨, 솔비톨, 솔비톨 용액, 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따른 락토즈가 포함안된 노라스테미졸 약형에 이용할 수 있는 적절한 완충제에는 수산화 마그네슘, 수산화 알루미늄 또는 이와 유사한 것이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 적절한 습윤제에는 글리세롤, 다른 습윤제 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 본 발명의 노라스테미졸 제형에는 다음과 같은 물질이 하나 이상 포함된다; (1) 파라핀과 같은 용액 지연 물질; (2) 4차 암모니움 화합물과 같은 흡수 가속화제; (3) 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (4) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제; (5) 수용성 항산화제(가령, 아스코르브산, 염화 수소 시스테인, 이황화 나트륨, 메타비설페이트 나트륨, 설파이트 나트륨, 지용성 항화산제(가령, 아스코르빌 팔미테이트, 하이드록시아니졸(BHA), 부틸화된 하이드록시 톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등)과 같은 항산화제; (6) 금속 킬레이트제 가형, 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산등.

본 발명에 따른 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 제형은 경질 또는 연질 젤라틴 캡과 같은 것으로 제공되는데 정제에서 언급한 것과 같은 다양한 부형제를 포함한다. 정제를 형성하기 위해서는, 노라스테미졸은 한가지 이상의 부형제(가령, 희석제, 결합제, 분해제, 분산제, 표면-활성 물질, 윤활제, 코팅 물질, 향료, 발색제, 용매, 점성 증가제, 현탁제, 감미제, 발색제, 염료등)가 트윈 셀 또는 "V"형 혼합기와 같은 공지의 정제를 만드는 장비를 이용하여 균질하게 혼합되도록 한다. 다양한 각 부형제의 정확한 양은 제약학 분야에 통상의 기술을 가진 자가 결정할 수 있을 것이다.

본 발명에 따른 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 제형에는 치료요법적 약물 성분에 추가하여, 희석제, 결합제, 윤활제, 분해제, 발색제, 향료, 감미제 및 이와 유사한 물질 또는 이의 혼합물을 추가로 요구한다. 이와 같은 물질 또는 다른 첨가제의 결합에 의해 다양한 약형(가령, 정제, 캡슐, 카플렛, 트로치등)이 만들어진다. 여기에는 경질 젤라틴, 카플렛, 당-피복된 정제, 작용을 지연시키기 위한 장용피 정제, 다중 압착된 정제, 장시간-작용하는 정제, 용액용 정제, 발포제, 볼 및 설하용 정제, 트로티등이 포함된다. 당-피복에는 락토즈 또는 단당류 또는 이당류가 포함되지 않는 것이 적절하나 당 노라스테미졸의 경우에는 결합안된 물이 없도록 한다.

본 발명에 따른 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 정제는 몰딩, 압착 또는 일반적인 정제형성 방법을 이용하여 만든다. 따라서, 압착된 정제는 통상 대규모 생산에 의해 만들어지고 몰딩된 정제는 소규모 작업에 의해 만들어진다. 예를 들면, 노라스테미졸 제형을 만들기 위한 정제 준비 방법에는 일반적으로 세 가지 방법이 있다; (1) 습식-과립화 방법; (2) 건조-과립화 방법; (3) 직접 압착. 이와 같은 3 가지 방법은 공지된 것으로, 다음의 문헌을 참고로 한다; Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th Eds., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1980 and 1990). See also U.S. Pharmacopeia XXI, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1985), 비-흡습성 또는 무수 제형의 경우에는 습식 과랍화 방법을 이용하지 않는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸을 다양한 제형으로 만들 수 있다. 여기에는 당-피복된 정제, 필름 피복된 정제, 장용피 정제, 다중 압착된 정제, 장시간 작용하는 정제등이 포함된다. 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 비활성 코팅된 노라스테미졸 당-피복된 정제(SCT)는 당 피복을 포함하는 압착된 정제이다. 이와 같은 코팅은 색을 뛸 수도 있고, 불쾌한 맛 또는 냄새를 가지는 약물을 덮거나 산화에 민감한 물질을 보호하기 위해 유익하다. 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 필름 피복된 정제(FCT)는 수용성 물질 필름 또는 박층으로 피복된 압착된 정제이다. 필름 형성 성질을 가지는 다수의 고분자 물질이 이용된다. 필름 피복은 당-피복의 경우의 일반적인 동일한 특징을 가지고 코팅 작업에 용구되는 시간을 상당히 줄일 수 있는 추가 장점을 가진다. 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 장용피 정제(ECT)는 위장에서는 분해가 되지 않으나, 장에서는 분해되는 압착된 정제이다. 위장에서 분해되거나 파괴되는 약물을 포함하는 정제의 경우에 장용피가 이용되는데, 이는 약물의 지연 방출 수단 또는 점막에 저항성을 가진다.

락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 다중 압착된 정제(MCT)는 층을 가지는 정제 또는 프레스-피복된 정제와 같은 1회 압착 과정이상으로 만들어진 압착된 정제가 된다. 층을 가진 정제는 기존에 압착된 정제에 추가로 정제 과립을 압착하여 만든다. 이 작업은 두 개, 세 개, 또는 그 이상의 층을 가진 다층 정제가 만들어 질 때 까지 반복한다. 일반적으로 특정 정제 프레스는 층을 가진 정제를 요구한다. 예를 들면, 미국 특허 5,213,738을 참고로 한다.

프레스 피복된 정제는 다중 압착된 정제의 또 다른 형태가 된다. 이와 같은 정제는 건조-피복된 정제라고도 하는데, 이는 정제를 만드는 기게로 이리 압착된 정제를 공급하고, 미리 형성된 정제 주변에 또 다른 과랍 층을 압착하여 만든다. 이와 같은 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 노라스테미졸 제형은 압착된 정제의 모든 장점을 가지고, 코어 정제에 약물 물질의 맛을 감추기 위해 당-피복된 정제를 유지시킨다. 압착 피복된 정체는 서로 필적할 수 없는 약물을 분리하는데에도 이용된다. 도한, 이들을 이용하여 코어 정제에 장용피를 제공한다. 이와 같은 두 가지 노라스테미졸 정제(가령, 층을 가진 정제 및 압착-피복된 정제)를 이용하여, 장시간-작용하는 약형을 만들 수 있다.

락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 장시간-작용하는 정제는 장 시간동안 약효를 가질 수 있는 방식으로 약물이 방출되도록 조제된 압착된 정제로 구성된다. 지연된 작용을 하는 정제를 포함하는 여러 가지 형태의 정제가 있는데, 약물 방출이 투여한 후에 일정시간 방해를 받거나 특정 생리학적 상태가 존재할 때 까지 방출이 지연되도록 하는 것이다. 반복 작용 정제는 위장 액에 약물의 완전한 약형이 주기적으로 방출되도록 하는 것이다. 연장된 방출 정제는 위장으로 포함된 약물을 지속적으로 증가시키켠서 방출하는 것이다.

락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 제형은에 결합되는 첨가제를 준비하는 방법은 신속한 정제 압착이 가능하도록 원하는 물리적인 특징을 가질 수 있도록 하기 위함이다. 압착 후에, 정제에는 외양, 경도, 분해 능력, 균질성과 같은 추가 여러 가지 특징을 가져야 하고, 이는 준비 방법 및 정제 제형에 존재하는 첨가제에 의해 이루어진다.

모든 정제 압착 장비에 기본 단위는 하부 펀치와 이로부터 이어진 아이, 상부 펀치로 구성되는데, 상부 펀치는 하부 펀치와 동일한 모양 및 직영을 가지고, 정제를 이루는 물질이 다이 구멍에 채워지면 상부에서 다이 구멍으로 들어간다. 정제는 펀치에 가해지는 압력에 의해 만들어 진다. 연속하여, 정제는 다이에서 방출된다. 정제의 무게는 다이 구멍에 개워지는 물질의 용적으로 결정한다.

다이 구멍으로 자유롭게 이동하는 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 제형은 또는 약형의 능력은 균질하게 충진하는데 상당히 중요하다. 과랍의 유동성은 공급 원료 또는 공급 호퍼로부터 연속적으로 과립이 이동하는데 상당히 중요하다. 또한, 정제 과립에 응집성이 없는 경우에, 압착 후에, 부스러지고, 조작하기에 힘들다. 또한, 펀치는 다이내에 자유롭게 이동해야 하고, 정제는 펀치 면으로부터 방출되어야 하기 때문에, 정제를 만드는 물질은 마찰을 최소로 하기 위해 어느 정도의 윤화성을 가지고, 압착된 정제를 제거할 수 있을 정도의 윤활성을 가지고 있어야 한다. 과립제를 첨가하여 과립화를 실행할 수 있다. 이용되는 과립제의 양은 제형의 타입 및 투여 방식에 따라서 다양하게 되고, 이는 당업자가 잘 인지할 수 있을 것이다. 일반적으로 제약학적 조성물에는 약 5 내지 15wt%의 과립형성제가 포함된다. 적절하게는 본 발명의 무수 또는 비-흡습성 조성물에 락토즈가 존재하는 경우에, 과립형성제는 비-수용성이어야 한다.

또한, 안정한 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 정제 또는 다른 제형에는 정상적인 조작 및 저장 조건하에서는 이들의 반감기 동안에 이들 고유의 크기, 모양, 중량 및 색을 가진다. 따라서, 예를 들면 용기의 바닥, 정제 면에 틈 또는 흠, 또는 용기 벽에 있는 과량의 분말 또는 고체 입자는 피복안된 정제가 물리적으로 불안정하다는 것을 나타낸다. 따라서, 정제가 물리적으로 충분하게 안정할 수 있도록 중간 정도의 균질한 재생성 교반 및 텀블링을 실행한다. 정제 강도는 시판되는 강도 테스트기를 이용하여 결정한다. 또한, in vitro에서 활성 성분의 이용성은 시간에 따라 변화되지 않아야 한다.

본 발명의 락토즈 없는 제약학적 조성물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 연성 젤라틴 캡슐 단위 약형으로 제조되어야 한다(Ebert, Pharm. Tech., 1(5):44-50 (1977)). 연성 탄성 젤라틴 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐보다는 다소 두꺼운 구형 껍질 및 부드러운 캡슐이고, 젤라틴은 글리세린, 솔비톨 또는 유사한 폴리올을 첨가하여 가소화시킨다. 젤라틴 타입 및 가소제 및 물의 양을 다양하게 하여 캡슐 껍질의 강도를 다양하게 한다. 연성 젤라틴 껍질에는 보존제(가령, 메틸 및 프로필파라벤 및 소르빈산)를 포함시켜 곰팡이가 생장하지 못하도록 한다. 활성 성분은 액체 운반체 또는 담체에 용해시키거나 현탁시키는데, 담체로는 식물성 또는 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 프로펠린 글리콜, 트리글리세리드와 같은 글리콜, 폴리소르베이트와 같은 계면활성제 또는 이의 복합물이 된다.

본 발명의 제약학적 조성물의 정제 또는 다른 약형은 당의정, 캡슈르 알약, 과립등에 장용피 또는 다른 제약학 분야에 공지된 다른 코팅을 이용하여 피복할 수 있다.

본 발명의 제약학적 조성물은 활성 성분의 방출을 조절하거나 지연시키도록 제조할 수 있는데 예를 들면, 다양한 비율로 하이드록시메틸셀룰로오즈를 이용하여 원하는 방출 프로파일을 거나 다른 고분자 메트릭스, 리포좀 또는 미소구를 이용할 수 있다.

다른 말이 없는 한, 여기에서 명기하는 모든 비율은 특정 제형의 모든 성분의 총 중량을 기초로 하여 중량 비로 나타낸 것이다.

본 발명의 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 조성물은 진통제, 소염제, 기침 억제제 또는 거담제를 추가로 포함한다.

락토즈과 노라스테미졸의 부적합성은 하기 표 1에 나타내었다. 다양한 온도(25℃, 40℃, 60℃) 및 다양한 상대 습도(60%, 75%)에서, 다양한 시간동안(0, 1 주, 1달, 2 달, 3 달, 6 달, 9 달) 수준에서 노라스테미졸에 미치는 락토즈 영향에 대해 평가하였다. 각 평가 결과는 표 1에 나타내었다. 테스트되는 캡슐내에 불순물 수준은 HPLC를 이용하여 측정하였고, 표 1에서는 테스트되는 약형의 비율로 나타낸 것이다. 초기 불투명한 모양에서 탈색은 노라스테미졸와 락토즈의 부적합성을 나타내는 것으로 이는 HPLC에 의해 감지되는 불순물의 비율이 증가된 것으로 확실하게 알 수 있다.

따라서, 결과에 EK르면, 노라스테미졸이 락토즈와 함께 제조되어, 경질 젤라틴 캡슐에 충진되어, 밀폐하지 않고 봉한 용기에 저장하였을 경우에, 조제물은 높은 온도 및 습도에서는 화학적으로 불안정하였다. 또한, 25℃, 60% 상대 습도 조건에서도, 노라스테미졸/락토즈 캡슐은 6개월 및 9개월 후에는 불순물이 증가되었고, in vitro 능력이 감소되었으며, 이는 노라스테미졸와 락토즈 간에 부적합성을 보여주는 것이다.

부형제를 확인하기 위해, 락토즈이외에, 노라스테미졸와 사용할 수 있는 적합한 부형제 연주는 다양한 다른 부형제에서 이루어졌다. 테스트한 부형제의 종류에는 옥수수 전분, 디하이드레이트 황화 칼슘, 스테아레이트 칼슘, 슈크로즈, 과당, 탄산 칼슘, 미소결정 셀룰로오즈, 말토덱스티린, CaHPO₄·2H₂O, CaHPO₄스테아레이트 마그네슘, 전분 1500, 크로스카르멜로즈 나트륨 또는 이의 혼합물을 포함한다.

노라스테미졸의 분해에 대해 다양한 부형제의 영향은 도 2에 나타내었는데, 노라스테미졸/부형제 복합물을 60℃, 상대 습도 75%에 노출시켰을 경우와 부형제 적합성 연구에 흔히 이용되는 조건에서 밀폐하지 않은 밀봉 용기에 저장하였을 경우가 된다.

도 2에서 분명하게 볼 수 있는 것과 같이, 노라스테미졸 및 락토즈는 약물의 능력이 급격하게 떨어지기 때문에 명백하게 부적합하다. 그러나, 테스트한 다른 부형제와 노라스테미졸간에는 이와 같은 급격한 감소는 없었다. 그러나, 도 2에서 설명하는 것과 같이 다양한 부형제간에 능력 변화를 고려하기 위해 매일 약형을 조절할 필요는 있다.

도 2는 또한 일당류 및 이당류 부형제는 노라스테미졸 제형을 만드는데 피해야 한다는 것을 어느 정도 보여주는데, 이는 노라스테미졸/슈크로즈 복합의 경우에 분해가 일어나는 것으로 볼 수 있다.

상기 결과는 나사 뚜겅 용기, 고온, 고습을 이용하여 얻은 것으로 이와 같은 조건은 가속화된 조건하에서 부형제와 화합물의 상호작용을 결정하는데 일반적으로 수용되는 조건이 된다. 출원인은 또한 고습 조건(따라서 많은 결합안된 물에 노출된 경우임)하에 저장하였을 경우에 노라스테미졸 단독은 상당 시간 안정하다는 것을 발견하였다. 또 다른 연구에 따르면, 락/노라스테미졸 상호작용에 수준이 끼치는 영향에 대해서 평가하였다.

20㎖ 암버 유리 크림프-탑 바이알에서는 다음과 같은 샘플을 준비하였다;

노라스테미졸 단독

노라스테미졸 20%/락토오즈 80%

노라스테미졸 20%/락토오즈 80% + H₂O 5%

노라스테미졸 1%/락토오즈 99%

노라스테미졸 1%/락토오즈 99% + H₂O 5%

14일간 60℃에서 바이알을 고정시키고, 노라스테미졸에 대해 검사하였다.

결과에 따르면, 노라스테미졸 및 락토즈의 부적합성은 결합안된 물이 존재하지 않는 경우와 용기를 밀폐하였을 경우에 상당히 감소하였다. 또한, 반응 속도에서 수분의 영향이 상당히 크다. 결합안된 물이 밀봉된 용기에 고의적으로 첨가되지 않은 경우에, 노라스테미졸 단독으로 존재하는 경우 즉 기준과는 큰 차이는 없었다. 결합안된 물에서 능력이 감소된 것을 볼 수 있고, 결합안된 물이 없는 경우에 락토즈-없는 또는 노라스테미졸 단독에 필적하는 능력이 감소되었다는 것을 볼 수 있다.

노라스테미졸% (검사 결과)

노라스테미졸 단독 96.90

노라스테미졸 20%/락토오즈 80% 98.33

노라스테미졸 20%/락토오즈 80% + H₂O 50% 65.16

노라스테미졸 1%/락토오즈 99% 92.59

노라스테미졸 1%/락토오즈 99% + H₂O 5% 77.22

트로치, 정제 또는 캡슐과 같은 락토즈-없는, 비-흡습성, 무수의 큰 입자 또는 코팅된 노라스테미졸 제형은 노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염과 상기에서 설명하는 한 가지 이상의 제약학적 수용 가능한 부형제를 제약학적 수용가능한 얌으로 복합하여 만드는데, 예를 들면, 1㎎ 내지 200㎎ 노라스테미졸, 적절하게는 약 2㎎ 내지 약 100㎎의 노라스테미졸을 포함하는 단위 약형의 노라스테미졸 제형을 만들 수 있다. 정제, 트로치 또는 캡슐 약형은 습식 과립화, 건식 과립화 또는 프레스 주형을 포함하는 당분야에 공지된 방법으로 만들 수 있다. 또한, 습식 과립화는 비-흡습성 또는 무수 조제물에서는 유용하지 않다. 정제, 트로치 또는 캡슐을 만드는데 이용되는 다른 공지의 방법을 이용하면 된다. 그러나, 압착 몰딩이 정제 및 트로치를 만드는데 적절하다. 캡슐의 경우에, 경질 젤라틴 캡슐 껍질이 노라스테미졸과 한가지 이상의 부형제를 충진시키는데 적절하다.

STARCH 1500는 Colorcon Ltd에서 제조하는 선-젤라틴화된 전분으로 87wt%를 초과하여 사용하지 말 것을 권장한다. 또한, 스테아레이트 마그네슘이 윤환제로 STARCH 1500와 이용되는 경우에는 스테아레이트 마그네슘은 0.25wt%을 초과하여 사용하지 않는데, 그 이유는 용해시에 부작용이 일어나기 때문이다. 이와 같은 STARCH 1500의 용해시에 부작용 및 0.25% 이상의 스테아레이트 마그네슘을 이용하는데 있어서 부작용은 노라스테미졸와 같은 상대적으로 수용성이 낮은 화합물에서는 중요하다.

본 발명을 설명하기 위해 본 발명의 청구범위에 따른 적절한 구체예를 다음과 같이 설명한다. 실시예는 설명을 위한 것으로 이에 국한하고자 하는 의도는 아니다.

본 발명은 노라스테미졸과 락토스 사이의 불화합성을 방지하는 안정된 제약 약형 형태의 노라스테미졸에 관련된다. 첫째, 본 발명은 노라스테미졸, 제약적으로 수용할 수 있는 염과 제약적으로 수용할 수 있는 비락토스 부형제를 포함하는 락토스가 없는 제약 조성물에 관련된다. 다른 실시예에서, 본 발명은 노라스테미졸 또는 제약적으로 받아들일 수 있는 염과 적어도 하나의 제약적으로 받아들일 수 있는 부형제를 포함하는 고체 제약 조성물에 관련되는데, 여기에서 부형제는 락토스가 아니다.

선호되는 한 가지 실시예에서 제약적으로 수용 가능한 적어도 하나의 비락토스 부형제는 바인더, 필러 또는 그 혼합물이다. 다른 선호되는 실시예에서, 상기 부형제는 윤활제, 정제분해물질 또는 그 혼합물을 포함한다. 또다른 선호되는 실시예에서, 상기 부형제는 크로스카멜로스, 미정질 셀룰로오스, 겔화된 전분 및 마그네슘 스테아린산염이다. 선호되는 실시예에서, 정제 분해물질은 초정제분해물질이다. 다른 실시예에서, 제약 조성물은 모든 단당류 또는 이당류 부형제를 포함하지 않는다.

본 발명은 노라스테미졸, 제약적으로 수용가능한 염 및 적어도 하나의 제약적으로 수용가능한 부형제로 이루어진 락토스가 없는 열에 대해 안정적인 고체 제약 조성물에 관련된다. 다른 실시예에서, 본 발명은 락토스가 없는 화학적으로 안정된 제약 조성물에 관련되는데 이 조성물은 노라스테미졸 또는 제약적으로 수용가능한 염의 중량 대비 약 1% 내지 50%를 포함하고, 적어도 하나의 제약적으로 수용가능한 부형제의 중량 대비 약 99% 내지 50%를 포함한다.

두 번째 실시예에서, 본 발명은 노라스테미졸, 제약적으로 수용할 수 있는 염과 적어도 하나의 제약적으로 수용가능한 부형제로 이루어진 비흡습성 제약 조성물을 포함한다. 본 발명에 따른 비흡습성 제약 조성물은 유리된 물, 즉 락토스와 노라스테미졸의 모든 반응을 포함해, 노라스테미졸/부형제 반응에 이용될 수 있는 물이 없는 제약적으로 수용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 본 발명은 노라스테미졸과 적어도 하나의 제약적으로 수용 가능한 부형제로 이루어진 화학적, 열적으로 안정된 비흡습성 제약 조성물을 제공하는데, 상기 부형제는 락토스나 그밖의 단당류 또는 이당류를 포함할 수 있다.

다시 말해서, 본 발명에 따른 노라스테미졸 조성물은 (a)락토스가 없고(단당류 또는 이당류가 없고), (b) 결합되지 않은 물이 없는 부형제를 포함하며, 상기 부형제는 알파-락토스 모노하이드레이트나 다른 단당류 또는 다당류와 같은 락토스를 포함할 수 있고, (c)알파-락토스 모노하이드레이트나 다른 단당류 또는 이당류와 같은 락토스를 포함하는 부형제와 함께, 불활성제로 코팅된 큰 입자를 포함한다. 출원인은 아주 안정된 노라스테미졸 조성물을 발견하였다. 또, 흡수성이 없는 본 발명의 조성물은 흡습 성분을 일부 포함할 수 있다; 그러나 전체 조성물은 흡습성이 거의 없다. 또, 본 발명에 따른 비흡습성 제약 조성물은 수산화 성분을 이용할 수도 있다.

또다른 실시예에서, 본 발명은 무수화 제약 조성물을 포함하는데, 이 조성물은 노라스테미졸, 제약적으로 수용 가능한 염 및, 락토스를 포함할 수 있는 하나 또는 그 이상의 제약적으로 수용 가능한 캐리어나 부형제로 이루어진다. 이 조성물은 수분이 적거나 습도가 낮은 상태를 이용하는 성분을 포함한 무수화물 또는 저수분을 이용해 조제될 수 있어서 결과적으로 얻어진 제약 조성물은 무수화물이다. 그리고 본 발명은 노라스테미졸과 적어도 하나의 제약적으로 수용가능한 부형제를 포함한 화학, 열적으로 안정된 무수화 제약 조성물을 제공하는데, 상기 부형제는 락토스나 그밖의 다른 단당류 또는 이당류를 포함할 수 있다.

본 발명은 노라스테미졸, 제약적으로 수용가능한 염 및 제약적으로 수용가능한 부형제로 이루어진 히스타민-유도 병을 치료하기 위한 제약 조성물도 포함한다. 본 발명은 노라스테미졸의 큰 입자와 적어도 하나의 제약적으로 수용가능한 부형제를 가지는 화학, 열적으로 안정된 제약 조성물을 제공하는데, 이 부형제는 락토스나 그밖의 다른 단당류 또는 이당류를 포함한다.

선호되는 실시예에서, 노라스테미졸 입자 또는 제약적으로 수용가능한 염의 약 40wt%는 200㎛ 이상의 크기를 가지는 입자를 포함한다. 본 발명의 한 가지 실시예에서, 큰 입자 제약 조성물은 제약적으로 수용가능한 부형제로서 락토스를 포함할 수 있다.

본 발명은 치료상 유효양의 코팅된 노라스테미졸, 또는 제약적으로 수용 가능한 염으로 구성된 히스타민-유도 질병을 치료하기 위한 고체 제약 조성물을 포함하는데, 이것은 노라스테미졸, 불활성제로 코팅된 제약적으로 수용가능한 염 및 제약적으로 수용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명은 노라스테미졸과 락토스 사이의 불화합성을 막는 코팅된 화학적, 열적으로 안정된 제약 조성물을 제공하는데, 이 부형제는 락토스나 그밖의 단당류 또는 이당류를 포함한다.

본 발명의 실시예에서, 부형제는 락토스를 포함한다. 다른 실시예에서, 코팅된 노라스테미졸 또는 제약적으로 수용가능한 염은 입상 노라스테미졸, 제약적으로 수용가능한 염 및 제약적으로 수용가능한 불활성 부형제를 포함하는데, 상기 입상 조성물은 불활성 코팅제로 코팅된다. 선호되는 실시예에서, 불활성 코팅제는 용매 안에 불활성 막-형성제를 포함한다. 다른 선호되는 실시예에서, 불활성 막-형서제는 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 카르복실메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 그 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된다.

본 발명의 실시예에서, 노라스테미졸의 양은 약 1㎎ 내지 200㎎이다. 보다 선호되는 실시예에서, 노라스테미졸의 양은 약 2mg 내지 100㎎이다. 또다른 선호되는 실시예에서, 노라스테미졸은 알레르기 질병을 치료하는데 유효한 양이다. 또다른 선호되는 실시예에서, 치료 유효양은 알레르기 질병을 가지는 사람을 치료하거나 예방하는데 충분하다.

본 발명은 노라스테미졸 또는 제약적으로 수용가능한 염, 미정질 셀룰로오스, 겔화된 전분, 마그네슘 스테아린산염 및, 크로스카르멜로스 나트륨을 포함하는 고체 제약 조성물에 관련된다. 본 발명의 실시예에서, 고체 제약 조성물은 정제 또는 캡슐 약형 형태로 제공된다.

본 발명은 상기 조성물 중 하나를 치료하는데 적절한 양을 투여함으로써 포유 동물의 알레르기 질병을 치료하기 위한 방법에 관련된다. 선호되는 실시예에서, 포유 동물은 인간이다. 보다 선호되는 실시예에서, 알레르기 질병은 알레르기 비염이다.

활성 성분을 채치고, 목록에 있는 부형제와 혼합한다. 혼합물은 당분야에 공지된 방법 및 기계를 이용하여 적절한 크기의 두 조작 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다. Remington Pharmaceutical Science, 16th or 18th Editions을 참고로 한다. 다른 약형은 필요에 따라 캡슐의 크기를 변화시키면서 또는 충진제의 중량을 변화시키면서 준비할 수 있다. 임의 락토즈 없는, 비-흡습성, 무수 및 젤라틴 캡슐 조성물이 만들어진다.

실시예 4

활성 성분을 적절한 체를 이용하여 체치고, 균질하게 혼합될 때 까지 혼합한다. 건조 혼합물을 스크리닝하고 스테아레이트 마그네슘과 혼합한다. 생성된 분말 혼합물은 원하는 모양 및 크기의 정제로 압착한다. 강도가 다른 정제는 활성 성분(가령, 노라스테미졸)에 대한 부형제의 비율을 다양하게 하거나 또는 정제의 중량을 변화시켜 준비할 수 있다.

실시예 5

활성 성분은 적절한 크기의 스크린을 통하여 체치고, 비-락토즈 부형제(크로스카르멜로즈(또는 글리콜레이트 전분 나트륨) 및 모든 미소결정 셀룰로오즈 제외)와 균질하게 혼합될 때 까지 혼합한다. 건조시킨 후에, 과립자는 스크리닝하고, 미소결정 셀룰로오즈와 혼합하고, 나머지 크로스카르멜로즈 또는 글리콜레이트 전분 나트륨 및 스테아레이트 마그네슘을 간단하게 혼합한다. 생성된 자유롭게 이동하는 분말은 원하는 크기 및 모양의 정제로 압착한다. 강도가 다른 정제는 활성 성분(가령, 노라스테미졸)에 대한 부형제의 비율을 다양하게 하거나 또는 정제의 중량을 변화시켜 준비할 수 있다.

실시예 6

활성 성분은 적절한 크기의 스크린을 통하여 체치고, 비-락토즈 부형제(스테아레이트 마그네슘은 제외)와 균질하게 혼합될 때 까지 혼합한다. 건조된 혼합물은 스크리닝하고, 스테아레이트 마그네슘을 간단하게 혼합한다. 생성된 분말 혼합물은 원하는 크기 및 모양의 정제로 압착한다. 강도가 다른 정제는 활성 성분(가령, 노라스테미졸)에 대한 부형제의 비율을 다양하게 하거나 또는 정제의 중량을 변화시켜 준비할 수 있다.

본 발명은 특정 구체예로 설명하였으나, 당업자는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화 및 수정이 가능하다는 것을 인지할 것이다.

Claims

락토즈가 포함안된 노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용가능한 염 및 적어도 한 가지 락토즈가 아닌 제약학적 수용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 락토즈가 포함안된 제약학적 조성물
노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염, 적어도 한가지 제약학적 수용 가능한 부형제로 구성된 고체 제약학적 조성물에 있어서, 부형제는 락토즈가 아닌 것을 특징으로 하는 고형 제약학적 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 윤활제, 분해제, 또는 이의 혼합물이 추가로 포함된 것을 특징으로 하는 고형 제약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 적어도 한 가지 락토즈가 아닌 제약학적 수용 가능한 부형제는 크로스카멜로즈 나트륨, 마소결정 셀룰로오즈, 선-젤라틴화된 전분 및 스테아레이트 마그네슘으로 구성된 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제약학적 조성물에는 단당류 또는 이당류가 포함되지 않은 것을 특징으로 하는 조성물.
노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 및 적어도 한 가지 제약학적 수용 가능한 부형제로 구성된 락토즈가 포함안된 것을 특징으로 하는 열적으로 안정한 고형 제약학적 조성물.
약 1 내지 약 50wt% 노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 및 약 99% 내지 약 50wt%의 적어도 한 가지 제약학적 수용 가능한 부형제로 구성된 락토즈가 포함안된 것을 특징으로 하는 화학적으로 안정한 고형 제약학적 조성물.
제 1 항 또는 제 7 항에 있어서, 노라스테미졸은 약 1㎎ 내지 약 200㎎의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 8 항에 있어서, 노라스테미졸은 약 2㎎ 내지 약 100㎎의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1 항 또는 제 7 항에 있어서 노라스테미졸은 알레르기성 질환을 치료하는데 효과적인 치료요법적으로 효과량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
노라스테미졸, 또는 이의 제약학적으로 수용 가능한 염, 미소결정 셀룰로오즈, 선-젤라틴화된 전분, 스테아레이트 마그네슘 및 크로스카멜로즈 나트륨으로 구성된 것을 특징으로 하는 고형 제약학적 조성물.
제 11 항에 있어서, 고형 조성물은 정제 또는 캡슐 약형으로 제공되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 2 항에 있어서, 장용피가 추가로 포함되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
포유류에서 알레르기성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 제약학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
제 14 항에 있어서, 포유류는 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
제 14 항에 있어서, 알레르기성 질환은 알레르기성 비염인 것을 특징으로 하는 방법.
노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 및 적어도 한 가지 제약학적 수용 가능한 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 무수 제약학적 조성물.
제 17 항에 있어서, 적어도 한 가지 제약학적 수용 가능한 부형제는 락토즈인 것을 특징으로 하는 무수 제약학적 조성물.
노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 및 적어도 한 가지 제약학적 수용 가능한 부형제 및 락토즈로 구성된 고형 제약학적 조성물에 있어서, 조성물에는 결합안된 물이 실제 포함되지 않는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 17 항 또는 제 19 항에 있어서, 적어도 한 가지 제약학적 수용 가능한 부형제는 저-수분 또는 부수 부형제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
약 1 내지 약 50wt% 노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 및 약 99% 내지 약 50wt%의 적어도 한 가지 제약학적 수용 가능한 부형제로 구성된 락토즈가 포함안된 것을 특징으로 하는 무수 제약학적 조성물.
밀폐된 호일, 밀폐된 용기, 발포 팩 또는 스트립 팩에 포함된 제 20 항 또는 제 21 항에 따른 무수 조성물로 구성된 것을 특징으로 하는 고형 단위 약형.
노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 및 적어도 한 가지 제약학적 수용 가능한 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 비-흡습성 제약학적 조성물.
제 23 항에 있어서, 한가지 이상의 제약학적 수용 가능한 부형제는 락토즈인 것을 특징으로 하는 비-흡습성 제약학적 조성물.
노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염, 락토즈 및 적어도 한 가지 제약학적 수용 가능한 부형제로 구성된 비-흡습성 제약학적 조성물에 있어서, 조성물에는 결합안된 물이 실제 포함되지 않는 것을 특징으로 하는 비-흡습성 제약학적 조성물.
노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 및 적어도 한 가지 제약학적 수용 가능한 부형제 및 락토즈로 구성된 것을 특징으로 하는 고형 비-흡습성 제약학적 조성물.
제 24 항 또는 제 25 항에 있어서, 한가지 이상의 제약학적 수용 가능한 부형제는 비-흡습성 또는 저-수분 부형제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 23항, 제24항, 제25항 또는 제26항에 있어서, 락토즈는 수화된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
포유류에서 알레르기성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 제 24 항 또는 제 25 항에 따른 제약학적 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 포유류는 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
제 29 항에 있어서, 알레르기성 질환은 알레르기성 비염인 것을 특징으로 하는 방법.
히스타민-유도된 질병을 치료하는 제약학적 조성물에 있어서, 노라스테미졸 큰 입자 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 및 제약학적 수용 가능한 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 32 항에 있어서, 부형제는 락토즈로 구성된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 32 항에 있어서, 약 40wt% 이상의 노라스테미졸 큰 입자 또는 이의 제약학적 수용 가능항 염은 입자 크기가 200㎛ 또는 그 이상인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
히스타민-유도된 질병을 치료하는 제약학적 조성물에 있어서, 피복된 노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염의 치료요법적으로 효과량으로 구성되고, 이는 비활성 피복제로 피복된 노라스테미졸, 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 및 제약학적 수용 가능한 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 35 항에 있어서, 부형제는 락토즈인 것을 특징으로 하는 고형 제약학적 조성물.
제 35 항에 있어서, 피복된 노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염은 과립화된 노라스테미졸 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 및 제약학적으로 수용 가능한 비활성 부형제로 구성되고, 이때 과립화된 조성물은 비활성 피복제로 피복된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 35항 또는 제 37 항에 있어서, 비활성 피복제는 용매에 비활성 필름-형성 물질로 구성되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
제 38 항에 있어서, 비활성-필름 형성 물질은 메틸셀룰로오즈, 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 카르복시메틸 셀룰로오즈, 하이드록시메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시에틸셀룰로오즈, 메틸하이드록시에틸셀룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
포유류에서 알레르기성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 제 32항 또는 제35항에 따른 조성물의 치료요법적으로 효과량을 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
제 40 항에 있어서, 포유류는 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
제 40 항에 있어서, 알레르기성 질환은 알레르기성 비염인 것을 특징으로 하는 방법.