[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

SK286035B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca dekarboetoxyloratadín, použitie dekarboetoxyloratadínu a farmaceutickej kompozície - Google Patents

Farmaceutická kompozícia obsahujúca dekarboetoxyloratadín, použitie dekarboetoxyloratadínu a farmaceutickej kompozície Download PDF

Info

Publication number
SK286035B6
SK286035B6 SK472-99A SK47299A SK286035B6 SK 286035 B6 SK286035 B6 SK 286035B6 SK 47299 A SK47299 A SK 47299A SK 286035 B6 SK286035 B6 SK 286035B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
dcl
acceptable salt
decarboethoxyloratadine
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
SK472-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK47299A3 (en
Inventor
Martin P. Redmon
Hal T. Butler
Stephen A. Wald
Paul D. Rubin
Original Assignee
Sepracor, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27365195&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286035(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sepracor, Inc. filed Critical Sepracor, Inc.
Publication of SK47299A3 publication Critical patent/SK47299A3/sk
Publication of SK286035B6 publication Critical patent/SK286035B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
    • A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Opisujú sa farmaceutické prostriedky obsahujúce dekarboetoxyloratadín (DCL), metabolický derivát loratadínu, na liečbu alergickej rinitídy a iných porúch vyvolaných histamínom. Prostriedky sú pripravené tak, aby sa predišlo inkompatibilite medzi DCLa reaktívnymi prísadami.

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich 8-chlór-6,l 1-dihydro-l 1-('4-piperidylidén)-5//-bcnzo-[5,6]cyklohepta[l,2-b]pyridín, ktorý’je známy ako dekarboetoxyloratadín (DCL).
DEKARBOETOXYLORATADÍN
Doterajší stav techniky
DCL je metabolický derivát loratadínu, čo je anatgonista H-l histamínového receptora. H-l histamínové receptory sprostredkujú odpoveď antagonizovanú bežnými antihistamínmi. Ukázalo sa, že pokiaľ ide o antihistamínovú aktivitu, loratadin je porovnateľný s terfenadínom a astemizolom a pri inhibícii alergického bronchospazmu je štyrikrát silnejší než terfenadín.
Ukázalo sa aj to, že loratadin je účinný pri liečbe mnohých porúch vrátane prechladnutia, chronickej žihľavky, sezónnej alergickej nádchy a sezónnej a trvalej nádchy. Pretože loratadin má antihistamínovú aktivitu, môže byť vhodný aj na liečbu alergickej astmy, diabetickej retinopatie a iných porúch malých ciev spojených s cukrovkou.
Podávanie antihistamínov je často spojené s nepriaznivými vedľajšími účinkami, medzi ktoré patrí napríklad sedativny účinok, bolesť hlavy, suché pery, zápcha alebo hnačka, prírastok hmotnosti a gastrointestinálne ochorenie. Loratadin patrí do triedy antihistamínov, ktoré sú známe tým, že nemajú sedativny účinok. Do tejto triedy patria aj dva ďalšie veľmi známe antihistamíny, terfenadín a astemizol. Ukázalo sa, že v porovnaní s terfenadínom loratadin spôsobuje významne nižší sedativny účinok než terfenadín, a že výskyt únavy, bolesti hlavy a zdvíhania žalúdka spojený s loratadínom je porovnateľný s terefenadinom.
Nevýhodou antihistamínov s nesedatívnym účinkom je, že zlúčeniny tejto triedy majú iné závažné elektrofyziologické vedľajšie účinky. Tieto nepriaznivé vedľajšie účinky zahŕňajú fibriláciu komôr a srdcové arytmie, ako je komorová tachoarytmia. Niektoré z týchto vážnych kardiovaskulárnych vedľajších účinkov sa objavili u „zdravých“ pacientov, ktorí dostali terfenadín súčasne s ketokonazolom alebo erytromycínom. Arytmie sa pozorovali aj ako sprievodný jav pri podávaní astemizolu s erytromycínom a astemizolu s erytromycínom a ketokonazolom. Ďalej je známe, že ketokonazol, itrakonazol a erytromycín rušia cytochróm P450 a preto inhibujú metabolizmus nesedatívnych antihistamínov, ako je terfenadín a astemizol. Teda preto, že má loratadin, terfenadín a astemizol podobnú farmakologickú aktivitu, je vhodné vyvarovať sa súčasného podávania loratadínu s ketokonazolom, itrakonazolom alebo makrolidovými antibiotikami, ako je erytromycín.
Ďalšou nevýhodou astemizolu a loratadínu je, že podávanie týchto liekov je spojené s rastom melanómu a fibrosarkómových nádorov. Dávkovanie loratadínu sa počas tohto pozorovania udržiavalo na 10 mg/deň.
Hoci sa loratadin dobre absorbuje, značne metabolizuje za vzniku farmakologicky aktívneho dekarboetoxyloratadínu (DCL) ako hlavného metabolitu. U. S. patent 5 595 997, 21.1. 1997 opisuje, že DCL, aj keď poskytuje účinnú, nesedatívnu antihistamínovú liečbu, zabraňuje mnohým, často závažným, nepriaznivým vedľajším účinkom, ktoré sú bežne spojené s podávaním tak antihistamínov vo všeobecnosti, ako aj iných nesedatívnych antihistamínov, ako je najmä loratadin, terfenadín a astemizol.
Ukázalo sa, že DCL je pri podnecovaní nádorov päťkrát až sedemkrát menej aktívny než loratadin, a že DCL je najmenej dvadsaťkrát silnejší na receptore histamínu v porovnaní s loratadínom. Farmaceutické prostriedky obsahujúce ako aktívnu zložku DCL alebo jeho farmaceutický prijateľné soli sú teda veľmi žiaduce.
Podstata vynálezu
Pri skúmaní vhodnosti farmaceutických prostriedkov obsahujúcich DCL sme zistili, že v pod mienkach, ktoré sú typické na výrobu a skladovanie, nie je DCL stabilný a degraduje v prítomnosti laktózy, čo je zlúčenina, ktorá sa bežne používa ako plnidlo v rôznych farmaceutických dávkovacích formách, ako sú tablety, tobolky alebo prášky. Časom tvorí laktóza a DCL hnedo sfarbený produkt a dochádza vo veľkej miere k rozkladu DCL. Intenzita hnedej farby typicky závisí od množstva prítomného DCL, podmienok skladovania, ako je vlhkosť a teplota, ako aj od dĺžky skladovania.
Stabilita farmaceutických produktov sa môže definovať ako schopnosť určitého prostriedku v špecifickom obale zachovať si fyzikálne, chemické, mikrobiologické, liečebné a toxikologické vlastnosti, hoci existujú výnimky, a udržať najmenej 90 % hladinu účinnosti produktu. Teda napríklad exspiračný čas sa definuje ako čas, v ktorom si farmaceutický produkt zachová stabilitu, ak sa skladuje v odporúčaných podmienkach.
Stabilita farmaceutického produktu môže byť ovplyvnená niekoľkými ťaktormi, medzi ktoré patri stabilita liečebných zložiek, sila interakcie medzi liečivom a neaktívnymi zložkami a podobne. Ďalej, ako sa už naznačilo, môžu fyzikálne faktory, ako je teplota, svetlo a vlhkosť, urýchliť alebo vyvolať chemické interakcie a rozklad produktu.
Ďalej sa predpokladá, že v tomto prípade môže laktóza reagovať s DCL za vzniku enamínu. Táto reakcia môže prebiehať aj s inými podobnými reaktívnymi prísadami, ako sú iné mono- alebo disacharidy. Preto sa vyžadujú stabilné farmaceutické prostriedky obsahujúce DCL alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, vo forme zmesi, granúl alebo v stlačenej forme, ktoré neobsahujú reaktívne prísady.
Predkladaný vynález sa týka stabilných farmaceutických prostriedkov DCL, kde je DCL v dokonalej zmesi s jednou alebo viacerými prísadami vrátane formy zmesi, granúl alebo stlačenej dávkovacej formy, ktorá zabraňuje nezlučiteľnosti medzi DCL a reaktívnymi prísadami, ako je laktóza a iné mono- a disacharidy.
Výhodné uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu teda poskytuje stabilné farmaceutické prostriedky, ktoré takmer neobsahujú reaktívne prísady, ako je laktóza alebo iné mono- alebo disacharidy vo forme zmesi alebo granúl, ktoré obsahujú dekarboetoxyloratadín alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, a jednu alebo viacero farmaceutický prijateľných inertných prísad. V inom uskutočnení sa predkladaný vynález týka chemicky stabilných farmaceutických prostriedkov, vo forme zmesi alebo granúl, ktoré takmer neobsahujú reaktívne prísady, a ktoré obsahujú asi 1 % až 50 % hmotnostných DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, a asi 99 % až 50 % hmotnostných najmenej jednej farmaceutický prijateľnej inertnej prísady. Prostriedky majú účinnú, nesedatívnu antihistamínovú aktivitu a zároveň zabraňujú často závažným nežiaducim účinkom spojeným s použitím iných antihistamínov. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sú teda výhodné pri liečbe mnohých porúch vyvolaných histamínom vrátane alergickej rinitídy, alergickej astmy, žihľavky, symptomatickej dermografie, diabetickej retinopatie a iných ochorení malých ciev spojených s cukrovkou, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Ďalej, pretože prostriedky podľa predkladaného vynálezu zabraňujú účinkom spojeným s inými nesedatívnymi antihistaminmi, zabraňuje sa aj interakcii medzi prostriedkami a činidlami, ktoré inhibujú cytochróm P450. Medzi takéto činidlá patrí ketokonazol, intrakonazol a makrolidy, ako je erytromycín, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Okrem aktívnej zložky DCL prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať aj terapeuticky účinné množstvo nesteroidného protizápalového činidla alebo iného nenarkotického analgetika, ako je kyselina acetylsalicylová, acetaminofén, ibuprofén, ketoproťén alebo naproxen. Tieto kombinované prostriedky sú výhodné na liečbu kašľa, prechladnutia, symptómov podobných prechladnutiu a/alebo symptómov chrípky a nevoľnosti, bolesti, bolesti hlavy, teploty a vo všeobecnosti nevoľnosti, ktorá je s takýmito stavmi spojená.
Iná kombinácia prostriedkov výhodná pri liečbe týchto symptómov môže obsahovať okrem analgetika terapeuticky účinné množstvo jednej alebo viacerých iných aktívnych zložiek, ako sú prostriedky proti prekrveniu, napríklad pseudoefedrín, činidlá potláčajúce kašeľ/antitusíva, napríklad dextrometorfan, alebo činidlá uľahčujúce vykašliavanie, napríklad guaifenezin.
Naše štúdie prekvapivo ukázali aj to, že v neprítomnosti voľnej vody prebieha veľmi malý rozklad prostriedkov DCL, ktoré obsahujú laktózu. Zatiaľ čo pri typických baliacich a skladovacích podmienkach sú dávkovacie formy farmaceutických prostriedkov obsahujúce DCL vystavené voľnej vode, napríklad vo forme vlhkosti, sú známe spôsoby výroby i skladovania, pri ktorých sa vystavenie voľnej vode a vlhkosti zníži alebo vylúči.
Ďalej, napriek tomu, že sa pri výrobe farmaceutických prostriedkov obsahujúcich DCL môžu použiť iné prísady, ako je laktóza bez obmedzenia spracovateľnosti a liečebných vlastnosti prostriedku, laktóza určená rozprašovaním je naďalej najvýhodnejšou prísadou. V usušenej forme po rozprašovaní patrí laktóza k najlepším priamo stlačiteľným plnidlám pokiaľ ide o tekutosť a je veľmi účinná pre prostriedky s malou dávkou (menej než 50 mg na dávku), kde kompaktnosť aktívnej dávky nezohráva hlavnú úlohu. Pozri R. Shangraw, Selection of Manufacturing Process and Excipients with an Emphasis on Direct Compression, učebný text z Granulation, Tableting and Capsule Technology, Centre for Professional Advancement, East Brunswick, NJ (1996). Preto, ak je to možné, je vhodné zaradiť laktózu medzi prístupné účinné prísady na vývoj tuhých dávkovacích foriem.
Ďalšie uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu teda zahŕňa nehygroskopické farmaceutické prostriedky obsahujúce DCL alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a najmenej jednu farmaceutický prijateľnú prísadu. Nehygroskopické farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať prísady, v ktorých nie je prítomná voľná voda, t. j. voda, ktorá je schopná zúčastniť sa interakcie DCL/reaktívna prísada, ako je interakcia medzi laktózou a DCL, ako sú prísady obsahujúce laktózu a inú reaktívnu prísadu, napríklad iný mono- alebo disacharid, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady.
Je potrebné poznamenať, že nehygroskopické farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu napriek tomu obsahovať nejakú hygroskopickú zložku; celý prostriedok však musí byť takmer nehygroskopický. Medzi ďalšie vhodné prísady na použitie v týchto nehygroskopických farmaceutických prostriedkoch patria hydratované prísady, ako je monohydrát L-laktózy a podobne.
Ak sa pripravujú farmaceutické prostriedky tradične, aktívna zložka alebo liečebné činidlo (napríklad DCL) sa rozomelie a/alebo preoseje, aby sa znížila veľkosť častíc a/alebo aby sa znížilo rozdelenie veľkosti častíc. Tieto operácie sa najčastejšie uskutočňujú preto, aby sa optimalizovali rôzne fyzikálnochemické charakteristiky prostriedku, ako je rozpustnosť, rovnorodosť obsahu, biologická využiteľnosť a podobne. Interakcia medzi DCL a reaktívnymi prísadami však môže byť vyvolaná plochou povrchu častíc DCL vo farmaceutickom prostriedku.
Ďalšie uskutočnenie podľa vynálezu teda zahŕňa farmaceutické prostriedky na liečbu porúch vyvolaných histamínom, obsahujúce DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ktorý má veľké častice, a farmaceutický prijateľný nosič. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na použitie v prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať jednu alebo viacero prísad vybraných zo skupiny, ktorú tvoria inertné prísady a reaktívne prísady, ako je laktóza a iné mono- alebo disacharidy. Tieto farmaceutické prostriedky obsahujúce DCL s veľkými časticami majú fyzikálnochemické charakteristiky (pokiaľ ide o rozpustnosť, jednotnosť obsahu, biologickú využiteľnosť a podobne), ale nevyznačujú sa vzájomnou nezlučiteľnosťou s reaktívnymi prísadami, ako je laktóza.
Vo výhodnom uskutočnení majú DCL alebo jeho farmaceutický prijateľné soli prítomné v prostriedku rozdelenie veľkosti častíc, kde viac než 40 % hmotnosti DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, tvoria častice s veľkosťou 250 pm alebo väčšou.
Iným spôsobom inhibície alebo prevencie interakcie medzi DCL a reaktívnymi prísadami, ako je laktóza, vo farmaceutických prostriedkoch, je predchádzanie tomu, aby DCL prišlo do styku s akoukoľvek reaktívnou prísadou v prostriedku. Jedným spôsobom, ako to dosiahnuť, je potiahnutie častice DCL pred zmiešaním s reaktívnou prísadou inertným alebo nereaktívnym obalom. Výhodne by nemal mať inertný obal významný vplyv na farmakodynamické charakteristiky (napríklad čas začiatku pôsobenia a adsorpcie in vivo) prostriedku.
Ďalšie uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu sa teda týka tuhých farmaceutických prostriedkov na liečbu porúch vyvolaných histamínom obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo potiahnutého DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, ktorý obsahuje DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ potiahnutú inertným poťahovacím činidlom a farmaceutický prijateľný nosič. Vo výhodnom uskutočnení sa DCL alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ najskôr granuluje s inertnou prísadou, ako je škrob, a potom sa vzniknuté granuly potiahnu inertným alebo nereaktívnym poťahovacím činidlom. Potom sa môže vzniknutý potiahnutý DCL zmiešať s inými prísadami vrátane reaktívnych prísad.
Vhodné inertné poťahovacie činidlá a spôsoby poťahovania častíc alebo granúl sú odborníkom v tejto oblasti známe. Medzi inertné poťahovacie činidlá patria činidlá tvoriace film dispergované vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré môžu ďalej obsahovať inú farmaceutický prijateľnú prísadu, ako je farbivo alebo zmäkčovadlo. Výhodne sa častice alebo granuly DCL poťahujú použitím vodných alebo nevodných techník na vznik filmu alebo pomocou mikroopuzdrenia. Medzi vhodné inertné činidlá tvoriace film patria celulózy, ako je metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, metylhydroxyetylcelulóza a sodná soľ karboxymetylcelulózy; vinyly, ako je polyvinylpyrolidón; glykoly, ako sú polyetylénglykoly; akryly, ako je kopolymér dimetylaminoetylmetakrylátu a esteru kyseliny metakrylovej a kopolymér etylakrylátu a metakrylátu; a ďalšie polyméry cukrov, ako sú maltodextriny a polydextróza, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Výhodne inertné poťahovacie činidlo obsahuje hydrofilné činidlo tvoriace film, ako je hydroxypropylmetylcelulóza, aby sa významne neoneskorila absorpcia in vivo.
Keď sa častice alebo granuly prostriedku obsahujúceho DCL potiahnu inertným poťahovacím či nidlom, môže sa potiahnutý DCL upraviť použitím štandardných postupov, ako je zmiešanie, granulácia, stlačenie a kombinovanie, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady, s inou inertnou a reaktívnou prísadou, ako je laktóza, čím vzniknú rôzne dávkovacie formy, napríklad tablety, tobolky, pastilky a podobne.
DCL sa môže upraviť aj do dávkovacích foriem s okamžitým uvoľnením, ako sú formy opísané v US patente 4 371 516, Gregory a kol. Dávkovacie formy s okamžitým uvoľnením DCL môžu byť výhodné pri určitom použití, napríklad dávkovacie formy umožňujúce rýchlu absorpciu DCL pacientom. Termín „okamžité uvoľnenie“ znamená, že sa dávkovacia forma alebo farmaceutický prostriedok vo vode rýchlo rozpadá, napríklad počas 10 sekúnd. Čas rozpadu sa môže merať použitím známych postupov, napríklad podľa postupu opísaného v US patente 4 371 516. DCL sa môže upraviť aj do šumivých dávkovacích foriem, ktoré sa dajú pripraviť použitím postupov, ktoré sú v tejto oblasti známe. Šumivé dávkovacie formy typicky obsahujú okrem aktívnej zložky (napríklad DCL) hydrogenuhličitan sodný a kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo dihydrogenfosforečnan sodný. Keď sa zmiešajú s vodou, dôjde k acidobázickej reakcii a uvoľní sa oxid uhličitý. Je potrebné poznamenať, že formy s okamžitým uvoľnením alebo šumivé dávkovacie formy DCL sa nemôžu pripraviť s reaktívnymi prísadami, ako je laktóza alebo iné mono- a disacharidy.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predkladaný vynález zahŕňa tuhú farmaceutickú dávkovaciu formu s rýchlym uvoľnením na liečbu porúch vyvolaných histamínom, obsahujúce sieť s otvorenou matricou nesúcou terapeuticky účinné množstvo DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, kde sieť s otvorenou matricou obsahuje farmaceutický prijateľný nosič, ktorý je rozpustný alebo dispergovateľný vo vode, ktorý neintegruje s DCL alebojeho farmaceutický prijateľnou soľou.
Vhodné nosiče alebo rýchlo sa rozpúšťajúce inertné nosiče na použitie vo farmaceutických dávkovacích formách s rýchlym uvoľnením podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú polypeptidy, ako je želatína a najmä hydrolyzované želatína; polysacharidy, ako jc hydrolyzovaný dextrán alebo dextrín; algináty, ako je alginát sodný; a ich zmesi, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Nosič môže obsahovať aj inú inertnú prísadu, ako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, arabskú gumu, manitol, sorbitol, glycín a ich zmesi. Pozri US patent 4 371 516. Ďalej môže nosič obsahovať farmaceutický prijateľný adjuvans, ako je napríklad farbivo, príchuť, konzervačná látka a podobne.
Ďalšie uskutočnenie podľa predkladaného vynálezu poskytuje bezvodé farmaceutické prostriedky dekarboetoxyloratadínu na liečbu porúch vyvolaných histamínom, obsahujúce terapeuticky účinné množstvo DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli a farmaceutický prijateľný nosič alebo prísadu. Nosiče alebo prísady, ktoré sa môžu použiť v bezvodých prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu, zahŕňajú inertné prísady vhodné na stabilné farmaceutické prostriedky, ktoré takmer neobsahujú reaktívne prísady podľa vynálezu, rovnako ako laktózu alebo iné reaktívne prísady, ako sú monoa disacharidy.
Bezvodé farmaceutické prostriedky sa môžu pripraviť a skladovať takým spôsobom, aby zostali celkovo takmer bezvodými prostriedkami. Takéto prostriedky sa môžu pripraviť napríklad použitím bezvodých alebo ľahko navlhčených zložiek, použitím podmienok s nízkou vlhkosťou a podobne tak, že vzniknuté farmaceutické prostriedky sú takmer bezvodé, t. j. takmer neobsahujú voľnú vodu.
Ďalej, pokiaľ ide o farmaceutické prostriedky podľa vynálezu vo forme zmesí, granúl alebo v stlačenej forme, ktoré sú takmer bez reaktívnych prísad, nehygroskopické a bezvodé farmaceutické prostriedky DCL, môžu tieto prostriedky obsahovať terapeuticky účinné množstvo nesteroidného protizápalového činidla alebo iného nenarkotického analgetika, rovnako ako účinné množstvo jednej alebo viacerých aktívnych zložiek, ako sú činidlá proti prekrveniu, proti kašľu alebo podporujúce vykašliavanie. Medzi príklady takýchto terapeutických činidiel patria všetky prostriedky vhodné pre DCL neobsahujúce reaktívne prísady, ako je laktóza.
Bezvodé farmaceutické prostriedky obsahujúce DCL pripravené podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť a skladovať tak, aby sa zachoval ich bezvodý charakter. Všetky tieto prostriedky sa teda budú baliť použitím materiálov, ktoré sú v tejto oblasti známe ako látky, ktoré predchádzajú vystaveniu prostriedkov vode, a ktoré im umožňujú zaradenie do vhodnej súpravy. Medzi takéto balenia patria hermeticky uzatvorené fólie, plasty a podobne a obaly s jednotlivou dávkou, napríklad blisterové balenie alebo stripové balenie. Takéto formy balenia sa môžu použiť s akoukoľvek inou dávkovacou formou podľa predkladaného vynálezu.
Veľa ďalších výhod a znakov podľa predkladaného vynálezu bude jasnejších z nasledovného podrobného opisu výhodných uskutočnení a pripojených nárokov.
Podrobný opis výhodného uskutočnenia
Hoci predkladaný vynález pripúšťa uskutočnenie v mnohých formách, uvádza sa výhodné uskutočnenie podľa vynálezu. Je však potrebné poznamenať, že tento opis sa považuje za príklad podstaty podľa vynálezu a toto uskutočnenie v žiadnom prípade vynález neobmedzuje.
Ako sa už uviedlo, farmaceutické prostriedky alebo DCL prostriedky obsahujúce laktózu alebo iné reaktívne prísady, ktoré obsahujú voľnú vodu, napríklad vlhkosť, sa rozkladajú rýchlejšie. Pridanie vody (napríklad 5 %) sa vo farmaceutickej oblasti považuje za spôsob napodobňovania skladovania počas dlhého času s cieľom určiť charakteristiky, ako je životnosť obalu alebo stabilita prostriedku v priebehu času. Pozri napríklad Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles and Practise, 2d Ed„ Marcel Dekker, NY 1995, str. 379-380. Voda a teplota vlastne urýchľujú štúdiu.
Ďalej má pôsobenie vody na prostriedok veľký význam, pretože podmienky priaznivé pre hygroskopičnosť, napríklad vlhkosť, sa vo všeobecnosti spájajú počas výroby, manipulácie, balenia, skladovania, lodnej preprave a použitia prostriedkov. Jc teda zrejmé, že použitie laktózy alebo iných reaktívnych prísad, ako sú iné mono- alebo disacharidy, vo farmaceutických prostriedkoch alebo prostriedkoch obsahujúcich DCL, bude vylúčené, pretože prostriedky v podmienkach normálnej výroby, balenia a skladovania prichádzajú do styku s vlhkosťou.
Stabilita farmaceutického produktu alebo prostriedku sa môže definovať ako schopnosť určitého prostriedku v špecifickej nádobe zachovať svoje fyzikálne, chemické, mikrobiologické, liečebné a toxikologické vlastnosti, hoci existujú aj výnimky, a zachovať najmenej 90 % uvedenej hladiny účinnosti. Čas použiteľnosti sa teda napríklad definuje ako čas, počas ktorého si farmaceutický produkt alebo prostriedok zachová stabilitu, ak sa skladuje pri odporučených podmienkach.
Stabilita farmaceutického produktu alebo prostriedku môže byť ovplyvnená mnohými faktormi, medzi ktoré patrí stabilita liečebných zložiek, sila interakcie alebo nezlučiteľnosť medzi liečivom a neaktívnymi zložkami (napríklad interakcia medzi DCL a určitými prísadami, ako je laktóza) a podobne.
Rozklad DCL neprebieha v prítomnosti iných nereaktívnych prísad. Termín „inertná prísada“ a „nereaktivna prísada“ znamená prísadu, ako je spájadlo/plnidlo, činidlo uľahčujúce rozpad, mazadlo, činidlá proti spekaniu, dispergačné činidlá, konzervačné látky, poťahovacie látky tvoriace film, zmäkčovadlá, povrchovo aktívne látky a podobne (vynález sa neobmedzuje iba na tieto príklady), ktoré sú zlučiteľné alebo nereagujú s DCL v podmienkach, ktoré sú typické na výrobu, balenie a skladovanie. Inertné prísady alebo nereaktívne prísady, ktoré sa môžu použiť podľa predkladaného vynálezu, sú odborníkom v tejto oblasti známe a patrí medzi ne maltodextrín, celulóza, fosforečnan vápenatý, mastenec, stearát vápenatý, dihydrát síranu vápenatého a kukuričný škrob, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady. Ďalej inertné alebo nereaktívne prostriedky poskytujú farmaceutické prostriedky, ktorých ľahkosť výroby a terapeutické vlastnosti sú porovnateľné s prostriedkami obsahujúcimi laktózu.
Termín „inertný nosič“ znamená nosič alebo vehikulum obsahujúce jednu alebo viacero inertných prísad alebo nereaktívnych prísad.
Termín „reaktívna prísada“ znamená prísadu, ktorá reaguje s DCL v prítomnosti neviazanej vody a je to napríklad laktóza a iné mono- alebo disacharidové prísady. Termín „takmer bez reaktívnych zložiek“, „takmer bez laktózy“ a „bez laktózy“, znamená, že množstvo prítomnej reaktívnej prísady alebo laktózy, ak je prítomná, v dávkovacej forme alebo farmaceutickom prostriedku DCL je nedostatočné na to, aby spôsobilo nezlučiteľnosť medzi DCL a príslušnou prísadou, ako je laktóza. Autori zistili, že je to množstvo, ktoré nepriaznivo ovplyvni silu DCL pod 90 % pôvodnej sily počas skladovania dávkovacej formy alebo farmaceutického prostriedku. Pozri štandardy uvedené v USP XXI/NF XVI. Typicky je množstvo akejkoľvek reaktívnej prísady, ktoré môže byť prítomné v prostriedku podľa predkladaného vynálezu, takmer neobsahujúceho reaktívne zložky, nižšie než 20 % hmotnostných, výhodne nižšie než 10 % hmotnostných a najvýhodnejšie nižšie než 1 % hmotnostné.
Termín „voľná voda“ znamená vodu, ktorá nie je prítomná vo forme stabilného hydrátu jednej alebo viacerých zložiek farmaceutického prostriedku, napríklad monohydrát α-laktózy. Podobne termín „bezvodý“ znamená, že množstvo prítomnej voľnej vody, ak je prítomná, v dávkovacej forme alebo farmaceutickom prostriedku DCL je nedostatočné na vyvolanie a/alebo urýchlenie nezlučiteľnosti medzi DCL a reaktívnou prísadou, ako je laktóza. Ďalej „bezvodé podmienky“ alebo povaha znamená takmer bez prítomnosti vody, vrátane vlhkosti. Termín „nehygroskopický“ znamená, že prostriedok ako celok alebo farmaceutický prostriedok je takmer nehygroskopický, t. j. že neposkytuje voľnú vodu dostatočnú na vyvolanie a/alebo urýchlenie nezlučiteľnosti medzi DCL a reaktívnou prísadou, ako je laktóza.
Termín „takmer bez voľnej vody“ znamená, že je prítomné menej než 5 % hmotnostných, výhodne menej než 1 % hmotnostné a výhodnejšie menej než 0,1 % hmotnostných vody.
DCL môže byť prítomný vo farmaceutických prostriedkoch pripravených podľa predkladaného vynálezu buď vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej farmaceutický prijateľnej soli. „Farmaceutický prijateľná soľ“ znamená soľ pripravenú z farmaceutický prijateľnej netoxickej organickej alebo anorganickej kyseliny alebo bázy. Medzi príklady takýchto organických kyselín patria napríklad alifatické, aromatické, karboxylové a sulfónové triedy organických kyselín, ako je kyselina mravčia, kyselina oc tová, kyselina propiónová, kyselina jantárová, kyselina glykolová, kyselina glutámová, kyselina glukurónová, kyselina maleínová, kyselina pyroslizová, kyselina benzoová, kyselina antranilová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová, kyselina mandľová, kyselina pamoová (kyselina 4,4'-metylénbis(3hydroxy-2-naftoová), kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina pantoténová, kyselina stearová, kyselina sulfanilová, kyselina galakturónová a kyselina algénová. Príkladmi vhodných anorganických kyselín sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina j odo vodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Príkladmi organických báz sú napríklad Ν,Ν-dibenzyletyléndiamín, chloroprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, meglumaín (Nmetylglukamín), lyzín a prokaín. Príkladmi anorganických báz sú soli kovov odvodené od lítia, hliníka, vápnika, horčíka, draslíka, sodíka a zinku.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať aj (i) terapeuticky účinné množstvo DCL alebo farmaceutický prijateľnej soli DCL a (ii) terapeuticky účinné množstvo najmenej jedného nesteroidného protizápalového činidla alebo nenarkotického analgetika alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Ďalej môžu prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahovať (i) terapeuticky účinné množstvo DCL alebo farmaceutický prijateľnej soli DCL a (ii) terapeuticky účinné množstvo činidla proti prekrveniu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
„Terapeuticky účinné množstvo“ znamená v prípade DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli množstvo, ktoré poskytne liečebný úžitok pri liečbe a úprave porúch vyvolaných histamínom, ako je alergická rinitída a ďalšie alergické poruchy, ako je žihľavka, symptomatická demografia, dermatitída, alergická astma, diabetická retinopatia alebo ďalšie poruchy súvisiace s malými cievami pri cukrovke a symptómy spojené s alergickou rinitídou, ako je kašeľ, prechladnutie, symptómy podobné prechladnutiu a/alebo symptómy chrípky vrátane kýchania, silná nádcha, slzenie a podráždenie pokožky.
Veľkosť profylaktickej alebo terapeutickej dávky DCL pri akútnom alebo chronickom ochorení sa bude meniť podľa závažnosti liečeného stavu. Dávka a zrejme aj frekvencia podávania sa bude meniť aj v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a reakcii každého pacienta. Vo všeobecnosti sa bude celková denná dávka pre stavy opísané podľa vynálezu pohybovať v rozsahu 0,1 mg až 10 mg pri podávaní v jednej alebo v rozdelených dávkach. Výhodne sa bude denná orálna dávka pohybovať v rozsahu 0,1 mg až 5 mg a výhodnejšie 0,2 mg až 1 mg.
Ďalej sa odporúča, aby deti, pacienti nad 65 rokov a pacienti s oslabenou funkciou obličiek alebo pečene najskôr dostávali nižšie dávky a potom sa dávka upravila podľa konkrétnej reakcie a hladiny v krvi. Ako bude odborníkom v tejto oblasti zrejmé, môže byť v niektorých prípadoch potrebné použitie dávky mimo uvedeného rozsahu. Ďalej je potrebné poznamenať, že lekár bude vedieť ako a kedy prerušiť, upraviť alebo ukončiť režim podľa konkrétneho stavu pacienta.
„Terapeuticky účinné množstvo DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli“ znamená už opísanú dávku. Ďalej termín „obsahujúci (i) terapeuticky účinné množstvo DCL alebo jeho farmaceutický účinnej soli a (ii) terapeuticky účinné množstvo najmenej jedného nesteroidného protizápalového činidla alebo nenarkotického analgetika alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli“ a „obsahujúci (i) terapeuticky účinné množstvo DCL alebo jeho farmaceutický účinnej soli a (ii) terapeuticky účinné množstvo činidla proti prekrveniu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli“ tiež zahŕňajú už opísané dávky a rozvrh frekvencie dávkovania.
Farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa môžu podávať akoukoľvek vhodnou cestou, ktorou pacient získa terapeuticky účinné množstvo DCL. Typicky sa farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu upravujú do orálnych dávkovacích foriem. Medzi vhodné dávkovacie formy patria tablety, pastilky, oblátky, tobolky vrátane tvrdých a mäkkých želatínových toboliek a podobne. Forma tabliet však zostáva výhodnou dávkovacou formou, pretože je výhodná tak pre pacienta (napríklad presnosť dávky, celistvosť, prenositeľnosť, jemnosť chuti a ľahkosť podávania), ako aj pre výrobcu (napríklad jednoduchosť a lacnosť prípravy, stabilita výhodnosť balenia, transportu a prípravy).
Farmaceutické prostriedky, ktoré takmer neobsahujú reaktívne prísady, môžu ďalej obsahovať „farmaceutický prijateľný inertný nosič“, čo je jedna alebo viacero inertných prísad, medzi ktoré patria škroby, polyoly, granulačné činidlá, mikrokryštalická celulóza, riedidlá, mazadlá, spájadlá, činidlá uľahčujúce rozpad a podobne, iný než laktóza. Bezvodé, nehygroskopické a ďalšie prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu obsahovať akýkoľvek „farmaceutický prijateľný nosič“, čo je jedna alebo viacero inertných prísad, rovnako ako reaktívnych prísad, ako je monohydrát α-laktózy. Ak je to vhodné, tabletové dávkovacie formy podľa predkladaného vynálezu môžu byť potiahnuté pomocou štandardných vodných alebo nevodných postupov pod podmienkou, že nevodné povlaky a poťahovacie techniky sa môžu použiť na tablety prostriedkov podľa vynálezu, pre ktoré neplatí, že takmer neobsahujú reaktívne prísady. „Farmaceutický prijateľný nosič“ zahŕňa aj prostriedok s kontrolovaným uvoľňovaním.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu môžu prípadne obsahovať aj iné terapeutické zložky, činidlá proti spekaniu, konzervačné látky, sladidlá, farbivá, príchuti, sušidlá, zmäkčovadlá, farby a podobne. Každá takáto zložka však musí byť zlučiteľná s DCL, aby sa zaistila stabilita prostriedku.
Príklady prísad použiteľných ako farmaceutický prijateľné inertné nosiče a už uvedené ďalšie zložky zahŕňajú:
SPÁJADLÁ: kukuričný škrob, zemiakový škrob, iné škroby, želatína, prírodné a syntetické gumy, ako je arabská guma, alginát sodný, kyselina algínová, iné algináty, práškový tragakant, guarová guma, celulóza ajej deriváty (napríklad etylcelulóza, acetát celulózy, vápenatá soľ karboxymetylcelulózy, sodná soľ karboxymetylcelulózy), polyvinylpyrolidón, metylcelulóza, želatinovaný škrob (napríklad Starch 1500® a Starch 1500 LM® od spoločnosti Conorcon Ltd.), hydroxypropylmetylcelulóza, mikrokryštalická celulóza (napríklad Avicel™, ako je Avicel-PH-101™, -103™ a -105™ od spoločnosti FCM Corporation, Marcus Hook, PA, USA) alebo ich zmesi.
PLNIDLA: mastenec, uhličitan vápenatý (napríklad granule alebo prášok), hydrogenfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý (napríklad granule alebo prášok), mikrokryštalická celulóza, prášková celulóza, dextráty, kaolín, manitol, kyselina kremičitá, sorbitol, želatinovaný škrob alebo ich zmesi.
ČINIDLÁ UĽAHČUJÚCE ROZPAD: agar-agar, kyselina algínová, uhličitan vápenatý, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, krospovidón, draselná soľ polakrilínu, sodná soľ glykolátu škrobu, zemiakový alebo tapiokový škrob, iné škroby, želatinovaný škrob, íly, iné algíny, iné celulózy, gumy alebo ich zmesi.
MAZADLÁ: stearát vápenatý, minerálny olej, ľahký minerálny olej, glycerín, sorbitol, manitol, polyetylénglykol, iné glykoly, kyselina stearová, laurylsulfát sodný, hydrogenovaný rastlinný olej, napríklad arašidový olej, vlnený olej, slnečnicový olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a sójový olej, stearát zinočnatý, etyloleát, etyllaurát, agar, silikagél (Aerosil 200™, W. R. Grace Co., Baltimore, MD, USA), kolagovaný aerosól syntetického oxidu kremičitého (Deaussa Co., Piano, TX, USA), pyrogénny oxid kremičitý (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA, USA) alebo ich zmesi.
ČINIDLA PROTI SPEKANIU: kremičitan vápenatý, kremičitan horečnatý, oxid kremičitý, koloidný oxid kremičitý, mastenec a ich zmesi.
ANTIMIKROBIÁLNE ČINIDLÁ: benzalkónium chlorid, benzetónium chlorid, kyselina benzoová, benzylalkohol, butylparabén, cetylpyridínium chlorid, krezol, chlórbutanol, kyselina dehydrooctová, etylparabén, metylparabén, fenol, fenyletylalkohol, fenyloctan ortuťnatý, sorban draselný, propylparabén, benzoát sodný, dehydroacetát sodný, propionát sodný, kyselina sorbová, timersol, tymol alebo ich zmesi.
POŤAHOVACIE ČINIDLÁ: sodná soľ karboxymetylcelulózy, acetátftalát celulózy, etylcelulóza, želatína, farmaceutická glazúra, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, metylcelulóza, polyetylénglykol, ftalát polyvinylacetátu, šelak, sacharóza, oxid titaničitý, kamubový vosk, mikrokryštalický vosk alebo ich zmesi.
Prostriedky podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť tak, aby obsahovali akúkoľvek uvedenú zložku, pomocou akéhokoľvek spôsobu používaného vo farmácii pod podmienkou, že prostriedok zostane takmer bez reaktívnych prísad, je nehygroskopický alebo bezvodý. Tablety sa môžu pripraviť napríklad stlačením alebo lisovaním prípadne s jednou alebo viacerými doplnkovými prísadami, ktoré sú konzistentné s prostriedkom a princípmi podľa predkladaného vynálezu. Stlačené tablety sa môžu pripraviť stlačením aktívnej zložky v tekutej forme ako prášok alebo granuly vo vhodnom zariadení prípadne so spájadlom, mazivom, inertným riedidlom, povrchovo aktívnym činidlom, alebo dispergujúcim činidlom alebo inou zlučiteľnou prísadou podľa uvedeného opisu. Výhodne každá tableta obsahuje 0,1 mg až 10 mg, výhodnejšie 0,1 mg až 5 mg, aktívnej zložky, DCL alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli. Je potrebné poznamenať, že všetky zložky obsahujúce dávkovaciu formu DCL pripravené podľa ktoréhokoľvek uskutočnenia podľa predkladaného vynálezu výhodne vyhovujú alebo prevyšujú štandardy pre farmaceutické zložky a ich kombinácie podľa USP/NF. Cieľom USP/NF je poskytnúť spoľahlivé štandardy a špecifikácie pre materiály a látky a ich prostriedky, ktoré sa používajú pri liečbe. USP/NF stanovuje názvy, definície, opisy a štandardy na identifikáciu, kvalitu, silu, čistotu, balenie a značenie týchto materiálov a látok. Ak je to možné, poskytuje aj prepravné a skladovacie informácie, prostriedky na ich výrobu a prípravu a spôsoby ich testovania.
Prostriedky obsahujúce DCL opísané a nárokované podľa predkladaného vynálezu spĺňajú štandardy uvedené v USP/NF (napríklad USP XXI/NF XVI) pre všetky zložky a pre všetky rozdielne dávkovacie formy pripravené z týchto zložiek. Prostriedky podľa predkladaného vynálezu obsahujúce DCL sú vlastne farmaceutický prijateľné dávkovacie formy pripravené z farmaceutický prijateľných zložiek vo farmaceutický prijateľných kombináciách a farmaceutický prijateľných množstvách, aby aspoň vyhovovali štandardom uvedeným v USP XXI/NF XVI.
Výsledky štúdie kompatibility prísad
I. Pomocou prvej štúdie sa určovala chemická kompatibilita DCL s bežnými prísadami pomocou diferenčnej skanovacej kalorimetrie (DSC). Pri štúdii sa používal dekarboetoxyloratadín (Lot 589-YF-15A) ako aktívna látka.
Testované prísady:
Avicel™ mikrokryštalická celulóza
Starch 1500®
Laktóza (monohydrát a-laktózy)
Postup: Rôzne prísady sa zmiešajú s DCL (80 % prísady a 20 % liečiva). DSC test sa uskutočnil pri každej zmesi rovnako ako pri čistom liečive.
Výsledky: DSC krivka pre DCL sa vyznačuje endotermickým píkom topenia pri 149,82° C. Ak sa za sucha zmieša s laktózou, endotermický pík s nižšou hodnotou pre laktózu sa spojí s endotermickým píkom DCL za vzniku jedného piku, ktorý označuje tuhú disperziu. Vyšší endotermický pík topenia pre laktózu sa tiež znížil na nižšiu teplotu. Toto správanie naznačuje interakciu aktívne liečivo/prísada.
DCS krivka pre suchú zmes Avicel™ a DCL ukazuje jednu endotermu pri 147,55° C, čo je približne teplota topenia DCL v neprítomnosti Avicel™. Pretože je základná linka ovplyvnená nepriaznivo prítomnosťou Avicel™, môže byť slabý rozdiel v teplote topenia znamením chyby pri extrapolovanom nápore teploty. Endoterma pre zmes je teda rovnaká ako pre čistý DCL a nedochádza k žiadnej interakcii s Avicel™.
Rovnako, ako pri zmesi s Avicel™, vzniká po zmiešaní Starch 1500® a DCL jeden pík pri 147,75° C. Nedochádza teda k žiadnej interakcii medzi DCL a Starch 1500®. Výsledky sú uvedené v tabuľke L
Tabuľka 1
Látka Poznámky
DCL jeden pík 149,82° C
Avicel™ žiadny pík (netopí sa)
Starch 1500® žiadny pík (netopí sa)
Monohydrát a-laktózy dva piky 140,81° C, 210,47° C
DCL/Avicel™ jeden pík 147,55° C - žiadna interakcia
DCL/Starch 1500® jeden pík 147,55° C - žiadna interakcia
DCL/Monohydrát a-laktózy dva piky 145,04° C, 195,17° C, tuhá disperzia
II. Pomocou druhej štúdie sa určovala stabilita prostriedku obsahujúceho DCL a laktózu v prítomnosti a neprítomnosti 5 % vody. Pri štúdii sa využíval dekarboetoxyloratadín (Lot 589-YF-15A). Postup: Pripraví sa súprava jantárových 20 ml fioliek so zátkou, ktoré obsahujú DCL a laktózu. Fiolky obsahovali (1) suchý DCL; (2) 20 % suchého DCL a 80 % laktózy a (3) 20 % DCL, 80 % laktózy a 5 % vody. Fiolky sa umiestnia do pece vyhriatej na teplotu 60 °C na 16 dní a potom sa vzorky testujú pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC) pri vlnovej dĺžke 256 nm.
Výsledky: Významný rozklad sa pozoroval iba pri fiolke obsahujúcej 5 % vody. Táto vzorka reprezentovala najhorší prípad interakcie liečivo/prísada, ako sa uvádza v Jens T. Carstensen a kol., Drug Stability: Principles and Practise, 2nd Ed., Marcel Dekker, NY, 1995, str. 379-380. Tieto údaje teda ukazujú, že pri bežnom urýchlení podmienok pri štúdiu interakcie prísad v prítomnosti monohydrátu α-laktózy dochádza k nepriaznivému ovplyvneniu stability DCL, kým tuhá zmes prostriedku DCL/laktóza v neprítomnosti 5 % vlhkosti sa nevyznačuje významným stupňom rozkladu. Tieto výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Vzorka To hm. DCL (v mg) T16 hm. DCL (v mg) % rozkladu
DCL 28,70 28,70 0
DCL/laktóza 19,82 19,74 0,40
DCL/laktóza/5 % vody 39,70 19,51 50,86
III. Pomocou tretej štúdie sa hodnotila reaktivita DCL s laktózou v prítomnosti a neprítomnosti zámerne pridanej vody. Hodnotili sa aj účinky zníženia veľkosti častíc rozotretím zmesi DCL/laktóza v miske s tíčikom pred skladovaním. Vzorky sa skladovali v uzatvorených fiolkách (ako vyššie) pri zrýchlených podmienkach (teplota 60 °C pri 75 % relatívnej vlhkosti) počas rôzneho času a potom sa testovala reaktivita DCL s laktózou. Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3: Reaktivita DCL s laktózou
Čas skladovania 60° C/75 % RV Spracovanie % vzhľadom na počiatok
4 týždne čistý 99,70
4 týždne 80 % laktózy 68,58
4 týždne 80 % laktózy/5 % vody 49,57
1 týždeň 80 % laktózy/5 % vody* 90,35
2 týždne 80 % laktózy/5 % vody* 49,07
4 tvždne 80 % laktózy/5 % vody 48,80
4 týždne 80 % laktózy** 46,95
4 týždne 80 % laktózy** 49,52
* častice DCL a laktózy zmenšené v trecej miske ** Fast Flo® laktóza s veľkým povrchom
Ako je z výsledkov zrejmé, rýchlosť reakcie a/alebo miera interakcie DCL/laktóza sa zníži v neprítomnosti pridanej vody. Ďalej zmenšenie veľkosti častíc DCL a laktózy vedie k rovnakej miere reakcie po 2 a 4 týždňoch skladovania v zrýchlených podmienkach. Nedá sa určiť, či sa táto rýchlosť zvýšila vzhľadom na látku, ktorá nemala zníženú veľkosť častíc, pretože nebol dostatok údajov na porovnanie. Je pozoruhodné, že vzorky obsahujúce laktózu s veľkým povrchom podliehali rozkladu dokonca aj v neprítomnosti pridanej vody. Tento výsledok naznačuje, že reakčná rýchlosť závisí od plochy povrchu pri niektorých hraničných hodnotách, ako Fast Flo® laktóza, napriek tomu, že má požadované charakteristiky pokiaľ ide o tekutosť a stlačiteľnosť, čo vedie k zvýšenej rýchlosti rozkladu.
Ako sa uvádza v tabuľke 4, reaktivita loratadínu s laktózou sa testovala v približne rovnakých podmienkach vrátane vzorky, do ktorej sa pridalo 5 % vody.
Tabuľka 4: Reaktivita loratadínu s laktózou
Čas skladovania 60° C/75 % RV Spracovanie % vzhľadom na počiatok
4 týždne čistý 99,35
4 týždne 80 % laktózy 100,33
4 tvždne r 80 % laktózy/5 % vody 100,37
Príklady uskutočnenia vynálezu
Rôzne uskutočnenia podľa predkladaného vynálezu sa ďalej opisujú podrobnejšie pomocou nasledovných príkladov farmaceutických prostriedkov obsahujúcich DCL, ktoré takmer neobsahujú reaktívne prísady. Príklady sa uvádzajú iba na ilustráciu vynálezu a nijako ho neobmedzujú.
Príklad 1
Stlačené DCL tablety sa môžu pripraviť pomocou bežnej granulácie za vlhka tak, že každá dávkovacia jednotka obsahuje 0,1 až 10 mg DCL.
Na tabletu Na 10 000 tabliet
DCL 10 mg 100 g
Škrob 60 mg 600 g
Mastenec 12 mg 120 g
Arabská guma 12 mg 120 g
Kyselina stearová 1 mg 10g
Arabská guma a hmotnostný ekvivalent škrobu sa zmiešajú za vzniku pasty, ktorá sa použije na granuláciu DCL. Zmes sa suší a pretlačí sa cez otvory sita. Pridá sa zvyšok materiálu a dobre sa premieša. Vzniknutá zmes sa stlačí do tabliet použitím 9/32-palca (7 mm) lisovníka.
Príklad 2
Stlačené DCL tablety sa môžu pripraviť pomocou bežnej granulácie za vlhka tak, že každá dávkovacia jednotka obsahuje 0,1 mg až 10 mg DCL.
Na tabletu Na 10 000 tabliet mg 100 g mg 850 g
DCL Škrob
Škrob sa suší do obsahu zvyškovej vlhkosti 10 % a potom sa dobre premieša s DCL. Vzniknutá zmes sa stlačí do valčekov a potom sa rozomelie na jemnú veľkosť častíc. Tablety sa potom stlačia použitím 9/32-palcového (7 mm) lisovníka.
Príklad 3
Stlačené DCL tablety sa môžu pripraviť pomocou bežnej granulácie za vlhka tak, že každá dávkovacia jednotka obsahuje 0,1 mg až 10 mg DCL.
Na tabletu Na 10 000 tabliet
DCL 10 mg 100 g
Mikrokryštalická celulóza 80 mg 800 g
Kyselina stearová 5 mg 50 g
Koloidný oxid kremičitý 1 mg 10 g
Všetky zložky sa zmiešajú vo vhodnej miešačke. Vzniknutá zmes sa stlačí do tabliet použitím
9/32-palcového (7 mm) lisovníka.
Príklad 4 Žuvacie tablety sa tiež môžu pripraviť použitím bežných priamych stláčacích postupov tak, že každá dávkovacia jednotka obsahuje 0,1 mg až 10 mg DCL. Na tabletu Na 10 000 tabliet DCL 10 mg 100 g Manitol, USP 70 mg 700 g Mikrokryštalická celulóza 7 mg 70 g Kukuričný škrob 3 mg 30 g Stearát vápenatý 2 mg 20 g Príchuť qs qs
Všetky zložky sa zmiešajú vo vhodnej miešačke. Vzniknutá zmes sa stlačí do tabliet použitím 9/32-palcového (7 mm) lisovníka s rovnou stranou a šikmou hranou.
Príklad 5
Mäkké želatínové tobolky sa môžu pripraviť zo zmesí DCL v stráviteľnom oleji, ako je sójový olej, lecitín, olej zo semien bavlníka alebo olivový olej, kde sa zmes vstrekuje pomocou pumpy s kladným tlakom do želatíny tak, že každá dávkovacia jednotka obsahuje 0,1 mg až 10 mg DCL. Tobolky sa premyjú a sušia.
Príklad 6
Tento príklad ilustruje bezvodé farmaceutické prostriedky obsahujúce DCL, ktoré obsahujú laktózu. Stlačené DCL tablety sa môžu pripraviť pomocou bežných suchých granulačných postupov tak, že každá dávkovacia jednotka obsahuje 0,1 mg až 10 mg DCL.
Na tabletu Na 10 000 tabliet
DCL 10 mg 100 g
Laktóza
(granulovaná, sito 12) 35 mg 350 g
Škrob 25 mg 250 g
Mastenec 25 mg 250 g
Stearát horečnatý 0,2 mg 2g
Všetky zložky sa dobre premiešajú a potom sa stlačia do valčekov. Valčeky sa potom melú a preosievajú cez sito 14 až 16, potom sa stlačia do tabliet pomocou 9/32-palcového (7 mm) vydutého lisovníka.
Tablety a tobolky s rôznou silou sa môžu pripraviť zmenou pomeru aktívnej zložky k prísadám alebo ku konečnej hmotnosti tabliet.
Predkladaný vynález je opísaný pomocou špecifických uskutočnení a je potrebné chápať, že tieto uskutočnenia sú uvedené iba ako príklady, a že predkladaný vynález v žiadnom zmysle neobmedzujú. Z tohto opisu budú odborníkom v tejto oblasti jasnejšie modifikácie a variácie zodpovedajúce predmetu vynálezu a nárokom, ktoré nasledujú.

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutická kompozícia v tabletovej forme na liečbu porúch vyvolaných histamínom obsahujúca terapeuticky účinné množstvo dekarboetoxyloratadínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, pričom dekarboetoxyloratadín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ sú granulované s farmaceutický prijateľným inertným nosičom; pričom farmaceutická kompozícia obsahuje menej ako 10 % hmotnostných laktózy.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, potiahnutá.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 obsahuje 0,1 mg až 10 mg dekarboetoxyloratadínu.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 3,
    0,1 mg až 5 mg dekarboetoxyloratadínu.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, tým, že ďalej obsahuje analgetikum.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 5, vyznačujúca vyznačujúca sa vyznačujúca tým, c a sa tým, že tableta je tým, že že obsahuje tým, že analgetis kum je kyselina acetylsalicylová, acet-aminofén, ibuprofén, ketoprofén, naproxen alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje dekongestant.
  8. 8. Použitie dekarboetoxyloratadínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva nárokovaného v nárokoch 1 až 7 na liečenie kašľa, prechladnutia, symptómov podobných prechladnutiu a symptómov chrípky alebo nepríjemných stavov, bolesti hlavy, bolesti, teploty, alebo celkovej nevoľnosti spojenej s takýmito stavmi.
  9. 9. Použitie dekarboetoxyloratadínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva nárokovaného v nárokoch 1 až 7 na liečenie diabetickej retinopatie alebo iných porúch malých ciev spojených s diabetes mellitus.
  10. 10. Použitie dekarboetoxyloratadínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva nárokovaného v nárokoch 1 až 7 na liečenie symptomatickej dermografie alebo dermatitídy.
  11. 11. Použitie dekarboetoxyloratadínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva nárokovaného v nárokoch 1 až 7 na liečenie alergickej rinitídy.
  12. 12. Použitie dekarboetoxyloratadínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli na prípravu liečiva nárokovaného v nárokoch 1 až 7 na liečenie porúch vyvolaných histamínom.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia na liečenie porúch vyvolaných histamínom, vyznačuj úca sa tým, že obsahuje veľké častice dekarboetoxyloratadínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, a farmaceutický prijateľný nosič, pričom viac ako 40 % hmotnostných dekarboetoxyloratadínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli má veľkosť častíc 250 pm alebo väčšiu.
  14. 14. Použitie farmaceutickej kompozície v tabletovej forme na prípravu liečiva na liečenie porúch vyvolaných histamínom vybraných z alergickej rinitídy; urtikárie; symptomatickej dermografie; dermatitídy; alergickej astmy; diabetickej retinopatie a iných porúch malých ciev spojených s diabetes mellitus; a kašľa, prechladnutia, symptómov podobných prechladnutiu a symptómov chrípky; obsahujúcej 1 % až 50 % hmotnostných dekarboetoxyloratadínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, a 99 % až 50 % hmotnostných farmaceutický prijateľného inertného nosiča, pričom dekarboetoxyloratadín alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ je zmiešaná alebo granulovaná s farmaceutický prijateľným inertným nosičom; a pričom farmaceutická kompozícia obsahuje menej ako 10 % hmotnostných laktózy.
SK472-99A 1997-02-07 1998-02-06 Farmaceutická kompozícia obsahujúca dekarboetoxyloratadín, použitie dekarboetoxyloratadínu a farmaceutickej kompozície SK286035B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3732597P 1997-02-07 1997-02-07
US4518497P 1997-04-30 1997-04-30
US5305097P 1997-07-21 1997-07-21
PCT/US1998/002328 WO1998034614A1 (en) 1997-02-07 1998-02-06 Lactose-free, non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical compositions of descarboethoxyloratadine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK47299A3 SK47299A3 (en) 2000-03-13
SK286035B6 true SK286035B6 (sk) 2008-01-07

Family

ID=27365195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK472-99A SK286035B6 (sk) 1997-02-07 1998-02-06 Farmaceutická kompozícia obsahujúca dekarboetoxyloratadín, použitie dekarboetoxyloratadínu a farmaceutickej kompozície

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20020123504A1 (sk)
EP (2) EP1614421A3 (sk)
JP (1) JP2001511184A (sk)
KR (5) KR20060132053A (sk)
CN (1) CN1132579C (sk)
AR (3) AR011114A1 (sk)
AT (1) ATE345133T1 (sk)
AU (1) AU6271998A (sk)
BR (1) BR9806157A (sk)
CA (1) CA2267136C (sk)
CO (1) CO4940445A1 (sk)
CZ (1) CZ119499A3 (sk)
DE (1) DE69836424T2 (sk)
DK (1) DK0969836T3 (sk)
ES (1) ES2271986T3 (sk)
HK (1) HK1024187A1 (sk)
HU (1) HUP0001527A3 (sk)
MY (1) MY136999A (sk)
NO (2) NO325611B1 (sk)
NZ (1) NZ335041A (sk)
PE (1) PE71699A1 (sk)
PL (1) PL192075B1 (sk)
PT (1) PT969836E (sk)
RU (1) RU2209627C2 (sk)
SK (1) SK286035B6 (sk)
TW (1) TW522014B (sk)
UA (1) UA70290C2 (sk)
WO (1) WO1998034614A1 (sk)
ZA (1) ZA98977B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU741201B2 (en) * 1998-07-10 2001-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo(5,6) cyclohepta (1,2-b)pyridine oral compositions
US6100274A (en) * 1999-07-07 2000-08-08 Schering Corporation 8-chloro-6,11-dihydro-11- ](4-piperidylidine)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-bpyridine oral compositions
WO2001021162A2 (en) * 1999-09-22 2001-03-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions using desloratadine
US6114346A (en) * 1999-10-22 2000-09-05 Schering Corporation Treating sleep disorders using desloratadine
MY125516A (en) 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
SK287105B6 (sk) * 1999-12-20 2009-12-07 Schering Corporation Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním
SK287684B6 (sk) 1999-12-20 2011-06-06 Schering Corporation Pevná orálna farmaceutická dávková forma s predĺženým uvoľňovaním
KR101199654B1 (ko) * 1999-12-20 2012-11-08 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 안정한 서방출형의 경구 투여용 조성물
US7405223B2 (en) 2000-02-03 2008-07-29 Schering Corporation Treating allergic and inflammatory conditions
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
ES2232331T1 (es) * 2003-03-12 2005-06-01 Biogal Gyogyszergyar Rt. Procedimientos para la preparacion de formas polimorficas de desloratadina.
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
WO2005065047A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable oral composition containing desloratadine
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
AP2007003915A0 (en) * 2004-07-16 2007-02-28 Cipla Ltd Anti-histaminic composition
US20100129310A1 (en) * 2004-08-09 2010-05-27 Pavak Rajnikanth Mehta Stabilized desloratadine composition
US20070004671A1 (en) * 2005-05-20 2007-01-04 Agarwal Sudeep K Stable desloratadine compositions
CA2547274A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Stable desloratadine compositions
US20070014855A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Rahul Gawande S Stable desloratadine compositions
US20080118555A1 (en) * 2005-10-20 2008-05-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical composition containing desloratadine
CA2541045A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-24 Pharmascience Inc. A descarbonylethoxyloratadine containing pharmaceutical composition
US20070244144A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of desloratadine
RU2008151047A (ru) * 2006-06-07 2010-07-20 Сандоз АГ (CH) Стабильные и биодоступные композиции и новая форма деслоратадина
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
TR200806298A2 (tr) 2008-08-22 2010-03-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Farmasötik formülasyon
SI2398468T1 (sl) 2009-02-17 2017-03-31 Krka, D.D., Novo Mesto Farmacevtske sestave, ki obsegajo prasugrel ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in postopek za njihovo pripravo
ATE525064T1 (de) 2009-07-01 2011-10-15 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Pharmazeutische zusammensetzung mit desloratadin
WO2011141483A2 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Laboratorios Lesvi, S.L. Stable pharmaceutical formulations containing an antihistaminic
TR201009396A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Desloratadin granüller
CN102813640B (zh) * 2012-09-06 2016-12-21 无锡万全医药技术有限公司 一种含地氯雷他定的软胶囊及其制备方法
US20170135969A1 (en) 2015-11-12 2017-05-18 Jds Therapeutics, Llc Topical arginine-silicate-inositol for wound healing
GB2568849B (en) * 2016-09-01 2022-08-10 Nutrition 21 Llc Magnesium biotinate compositions and methods of use
CN113230235B (zh) * 2021-04-15 2022-11-11 海南普利制药股份有限公司 含地氯雷他定的复方缓释胶囊及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1548022A (en) * 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
JPS61501205A (ja) * 1984-02-15 1986-06-19 シェリング・コ−ポレ−ション ８↓−クロル↓−６，１１↓−ジヒドロ↓−１１↓−（４↓−ピペリジリデン）↓−５Ｈ↓−ベンゾ〔５，６〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンおよびその塩、これらの化合物の製造方法、ならびにこれらの化合物を含有する医薬組成物
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
DE69120430D1 (de) * 1990-12-18 1996-07-25 Wellcome Found Mittel zur verstaerkung der wirkung von antitumoralen mittel und zur widerstandsbekaempfung von vielfachdrogen
RU2068689C1 (ru) * 1992-09-24 1996-11-10 Товарищество с ограниченной ответственностью "Лекрон" Способ получения таблеток парацетамола
US5314697A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Schering Corporation Stable extended release oral dosage composition comprising loratadine and pseudoephedrine
DE4442999A1 (de) * 1994-12-02 1996-06-05 Hexal Pharma Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem aktiven Loratidin-Metaboliten
US5595997A (en) * 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
US5939426A (en) * 1997-02-28 1999-08-17 Sepracor Inc. Methods for treating urinary incontinence using descarboethoxyloratadine
US6162829A (en) * 1997-10-17 2000-12-19 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. (3R,4R)-Δ8 -tetrahydrocannabinol-11-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles

Also Published As

Publication number Publication date
NO992157D0 (no) 1999-05-04
EP1614421A3 (en) 2006-02-15
HK1024187A1 (en) 2000-10-05
SK47299A3 (en) 2000-03-13
PL192075B1 (pl) 2006-08-31
NO325611B1 (no) 2008-06-23
KR20000068914A (ko) 2000-11-25
PL334232A1 (en) 2000-02-14
US20020123504A1 (en) 2002-09-05
EP1614421A2 (en) 2006-01-11
PE71699A1 (es) 1999-08-03
JP2001511184A (ja) 2001-08-07
CN1132579C (zh) 2003-12-31
ZA98977B (en) 1998-07-30
KR100624259B1 (ko) 2006-09-13
DE69836424T2 (de) 2007-09-27
KR20060132053A (ko) 2006-12-20
DE69836424D1 (de) 2006-12-28
US20060079489A1 (en) 2006-04-13
AR064895A2 (es) 2009-05-06
NO20075846L (no) 1999-05-04
ATE345133T1 (de) 2006-12-15
NZ335041A (en) 2000-09-29
HUP0001527A2 (hu) 2001-04-28
AR011114A1 (es) 2000-08-02
UA70290C2 (uk) 2004-10-15
MY136999A (en) 2008-12-31
PT969836E (pt) 2007-01-31
RU2209627C2 (ru) 2003-08-10
TW522014B (en) 2003-03-01
CA2267136C (en) 2000-11-28
WO1998034614A1 (en) 1998-08-13
AU6271998A (en) 1998-08-26
AR064896A2 (es) 2009-05-06
NO992157L (no) 1999-05-04
CN1246794A (zh) 2000-03-08
KR20070086880A (ko) 2007-08-27
KR20080003012A (ko) 2008-01-04
BR9806157A (pt) 2001-01-09
HUP0001527A3 (en) 2002-01-28
CO4940445A1 (es) 2000-07-24
ES2271986T3 (es) 2007-04-16
DK0969836T3 (da) 2007-03-19
KR20060076330A (ko) 2006-07-04
CZ119499A3 (cs) 1999-08-11
EP0969836A1 (en) 2000-01-12
EP0969836B1 (en) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286035B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca dekarboetoxyloratadín, použitie dekarboetoxyloratadínu a farmaceutickej kompozície
CA2329172C (en) Storage stable extended release oral dosage composition comprising desloratadine and pseudoephedrine
CA2214033C (en) Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
JP4638964B2 (ja) プロトンポンプ阻害剤およびｎｓａｉｄからなる経口用医薬剤形
TW202227066A (zh) 為錠劑形式之含奧美拉唑、埃索美拉唑或其醫藥上可接受鹽之醫藥組成物及其製備程序
US20020173522A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising norastemizole
AU776837B2 (en) Lactose-free non-hygroscopic and anhydrous pharmaceutical compositions of descarboethoxyloratadine
EP2269586A1 (en) Pharmaceutical composition comprising desloratadine
EP2379056B1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising at least one stabilizing agent
JP3597823B2 (ja) 固形製剤
RU2214245C2 (ru) Химически- и термостабильные готовые формы норастемизола
AU735257C (en) Chemically and thermally stable norastemizole formulations

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20180206