PL182034B1

PL182034B1 - k o m p o zy c ja fa rm a c e u ty c zn a zaw ie ra jac a p o c h o d n a e ry tro m y c y n yo ra z p ro d u k t p o sre d n i PL

Info

Publication number: PL182034B1
Application number: PL95317071A
Authority: PL
Inventors: Constantin Agouridas; Jean-Francois Chantot; Alexis Denis; D Ambrieres Solange Gouin; Martret Odile Le
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1994-05-03
Filing date: 1995-05-02
Publication date: 2001-10-31
Also published as: BG63087B1; ZA953501B; CA2189271A1; CN1088709C; LU90872I2; DK0680967T3; AU684027B2; JP4658902B2; IL113245A; IL113245A0; US5635485A; NO964654L; JP2992540B2; JPH11152296A; CA2189271C; NL300077I1; JP2007269810A; WO1995029929A1; TNSN95049A1; NO964654D0

Description

Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I):

o z (I) w którym R oznacza grupę -(CH₂)_n Ar gdzie n jest liczbą 3,4 lub 5 i Ar oznacza grupę heterocykliczną, ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością podstawników wybranych z następującej grupy podstawników:

i

182 034

oraz R oznacza grupę

-(CK₂)₅

i Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasową (acylową), jak również ich sole z kwasami.

Jako przykłady soli z kwasami mineralnymi i organicznymi prezentowanych pochodnych można wymienić sole z następującymi kwasami: octowym, propionowym, trifluorooctowym, maleinowym, winowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym, chlorowodorowym, bromowodorowym, jodowodorowym, siatkowym, fosforowym a zwłaszcza stearynowym, etylobursztynowym i laurylosulfonowym.

Grupa heterocykliczna może być podstawiona jednym lub większą ilością podstawników wybranych spośród: grup karboksylowych wolnych, występujących w formie soli, estru i amidu; grup hydroksylowych, atomów chlorowca (halogenu), grup NO₂, grup C=N, liniowych, rozgałęzionych lub cyklicznych grup alkilowych, liniowych lub rozgałęzionych grup alkenylowych i alkinylowych, grup następujących: O-alkil, O-alkenyl i O-alkinyl, S-alkil, S-alkenyl lub S-alkinyl oraz N-alkil, N-alkenyl i N-alkinyl zawierających do 12 atomów węgla ewentualnie podstawionych jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, grupą NK ^r₂

182 034 gdzie R] i R2, identyczne bądź różne, oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową zawierającą do 12 atomów węgla, karbocykliczny aryl, grupy O-aryl, S-aryl zawierające jeden lub więcej heteroatomów, ewentualnie podstawionych jednym lub więcej podstawnikami spośród wyżej wymienionych oraz O II grupą -C-R₃, gdzie R₃ oznacza grupę alkilowązawierającądo 12 atomów węgla lub ewentualnie podstawioną karbocykliczną lub heterocykliczną grupę arylową.

Jeśli grupa heterocykliczna zawiera kilka pierścieni (połączonych razem lub skondensowanych) wówczas podstawniki mogą znaleźć się w jednym i/lub w innych pierścieniach heterocyklicznych lub karbocyklicznych; tak więc, przykładowo, jeśli układ heterocykliczny połączony jest lub skondensowany z grupą arylową wówczas oba układy heterocykliczny i aromatyczny mogą zawierać jeden lub więcej podstawników.

Preferowaną grupą arylową jest grupa fenylowa lub naftylowa

- preferowanymi grupami spośród grup alkilowych, alkenylowych lub alkinylowych są grupy: metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, decylowa lub dodecylowa, winylowa, allilowa, etynylowa, propynylowa, propargilowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa lub cykloheksylowa,

- preferowanymi chlorowcami są fluor, chlor lub brom,

- grupami alkilowymi podstawionymi przez halogen sągrupy: CHC1₂, CHBr₂, CHF₂, CC1₂, CBr₃, CF₃, CH₂CF₃, CH₂CH₂CC1₃, CH₂CH₂CF₃,

- preferowaną resztą kwasu karboksylowego (acy Iową) jest reszta acetylowa, propionylowa, butyrylowa, izobutyrylowa, n-walerylowa, izowalerylowa, tert-walerylowa i piwaloilowa.

Przedmiotem wynalazku są zwłaszcza związki o wzorze (I), w których Z oznacza atom wodoru i związki o wzorze (I) gdzie n wynosi 4.

Całkiem szczególnym przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), w których Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę: y.

V jak również związki o wzorze (I), w których R oznacza, ewentualnie podstawione, grupy:

182 034 całkiem zaś szczególnym przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), w których Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę

H I I

Bardziej szczegółowym przedmiotem wynalazku są związki o wzorze (I), których otrzymywanie podano w dalszej części eksperymentalnej. Spośród związków preferowanych należy wymienić takie jak:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-fenylo-1 H-imidazoll-ilo)butylo)imino))-erytromycyna, l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(3H-imidazo(4,5-b)pirydyn3-ylo)butylo)imino))-erytromycyna, l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pirydynl-ylo)butylo)imino))-erytromycyna,

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-chlorofenylo) 1Himidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna,

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll -(oksykarbonylo((4-(4-(2metoksyfenylo) 1 H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna,

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-fluorofenylo) 1Himidazo-1 -ylo)butylo)imino))-erytromycyna,

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(7-metoksy-4chnolinylo)butylo)imino))-erytromycyna, , 12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(2-(2-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna,

1,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso -12,11 -(oksykarbonylo((4-(3-(3pirydynylo) 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ylo)butylo)imino))-erytromycyna, a zwłaszcza l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(4-(3-pirydynylo)-lH-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna.

Produkty o wzorze (I) wykazują bardzo dobre właściwości antybiotyczne na bakterie gram-dodatnie takie jak gronkowiec (staphylococci), paciorkowiec (streptococci), dwoinka zapalenia płuc (pneumococci). Z tego względu związki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu infekcj i wywoływanych przez wrażliwe zarazki, zwłaszcza przez gronkowiec: takich jak staphylococcal scoticemia, złośliwe ropne zapalenie na twarzy lub skórze, septyczne i rozpiejące wrzody, czyraki, wąglik, ropowica, róża i trądzik, zwykła i pogrypowa ostra angina, odoskrzelowe zapalenie płuc, zapalenie ucha, zatok, szkarlatyna, przez dwoinkę zapalenia płuc: jak

182 034 zapalenie płuc, oskrzeli; bruzeloza, błonica i rzeżączka. Produkty według niniejszego wynalazku sąrównież aktywne w zwalczaniu infekcji wywoływanej przez takie zarazki jak Haemophilus influenzae, Rickettsia, Mycoplasma pneumoniae, Chlamy dia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma lub zarazki typu Mycobacterium, Listeria, Meningococci i Campylobacter.

Dlatego też przedmiotem niniejszego wynalazku sąprodukty o wzorze (I) jak również ich sole z dopuszczalnymi farmaceutycznie kwasami mineralnymi i organicznymi jako środki medyczne a zwłaszcza antybiotyki.

Bardziej szczegółowo przedmiotem wynalazku, jako środki medyczne i w szczególności jako antybiotyki, są zdefiniowane poprzednio preferowane produkty o wzorze (I), a mianowicie produkty z przykładów 1, 2, 3 i od 29 do 35, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny przynajmniej jeden ze zdefiniowanych powyżej leków.

Kompozycje takie można podawać drogą doustną doodbytniczo, miejscowo jak np. na powierzchnię skóry i błonę śluzową niemniej jednak preferowaną drogą podawania jest droga doustna.

Kompozycje takie mogąbyć stałe lub ciekłe i mogą występować w formach farmaceutycznych powszechnie stosowanych w medycynie ludzi jak na przykład tabletki zwykłe i powleczone cukrem, kapsułki, granulki, czopki, preparaty do iniekcji, maści, kremy, żele; przygotowuje się je zgodnie ze zwykłymi metodami. Składnik lub składniki aktywne wprowadza się ze zwykle stosowanymi rozczynnikami leków jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, wodne lub niewodne nośniki leków, tłuszcze pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, pochodne parafin, glikole, rozmaite czynniki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, środki konserwujące.

Kompozycje takie można również przygotować w formie proszku do natychmiastowego rozpuszczenia w odpowiednim rozcieńczalniku na przykład w apirogennej sterylnej wodzie.

Podawana doza jest różna w zależności od leczonej choroby, konkretnego pacjenta, drogi podawania i zastosowanego produktu. Może ona wynosić, przykładowo, od 50 mg do 300 mg dziennie doustnie dla dorosłego pacjenta jak to ma miejsce dla produktów z przykładu 1 lub przykładu 2.

Przedmiotem wynalazku jest również proces wytwarzania związków o wzorze (I) charakteryzujący się tym, że związek o wzorze (II)

O Z · w którym Z' oznacza resztę kwasową (acylową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III):

NH₂ (III)

182 034 w którym R jest jak zdefiniowano poprzednio w celu otrzymania związku o wzorze (I_A):

w którym oznaczenie R i Z'jest nadal takie samo jak poprzednio; a następnie jeśli trzeba związek o wzorze (I_A) poddaje się działaniu czynnika uwalniającego funkcję hydroksylową w pozycji 2' i/lub, jeśli trzeba, działaniu kwasu aby otrzymać sól.

- reakcję związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III) prowadzi się w takim rozpuszczalniku jak na przykład acetonitryl, dimetyloformamid a także tetrahydrofuran, dimetoksyetan lub dimetylosulfotlenek,

- hydrolizę funkcji estrowej w pozycji 2' prowadzi się w metanolu lub wodnym kwasie solnym,

- tworzenie soli z kwasami prowadzi się w sposób standardowy.

Związki o wzorze (II) użyte jako związki wyjściowe są opisane i zastrzeżone w europejskim zgłoszeniu patentowym 0.596.802.

Związki o wzorze RNH₂ są produktami ogólnie znanymi, aczkolwiek pewne określone związki zastosowane do otrzymywania produktów są nowe i są przedmiotem patentu; ich otrzymywanie zostanie podane później.

Związki o wzorze (III):

RNH₂ (III) można otrzymać, na przykład, według procesów opisanych w J.Med.Chem. (1982), Tom 25, str. 947, a następnie w Tetrahedron Letters, Tom 32, Nr. 14, str. 1699-1702, (1991); J.Org.Chem. 54(18)4298,301 (1989); J.Org.Chem. 28(101)258991 (1963) lubwGerman Patent 3,406,416; J.Org.Chem. 6-895-901 (1941) lub Synth. Commun. 17 (14) 1741-8(1987).

Przedmiotem wynalazku są zwłaszcza aminy o wzorze (III) zdefiniowanym poprzednio, których otrzymywanie zostanie przedstawione później.

Całkiem szczególnym przedmiotem wynalazku są związki:

4-fenylo-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,

3H-imidazolo [4,5 -b] -pirydyno-3 -butanoamina, lH-imidazolo[4,5-b]-pirydyno-3-butanoamina,

2-fenylo-4-chinolino-butanoamina,

H-benzotriazolo-1 -butanoamina,

2H-benzotriazolo-1 -butanoamina,

-metylo-1H -imidazo [4,5 -c] -pirydyno-2 -butanoamina,

182 034

3-metylo-3H-imidazo[4,5-c]-pirydyno-2-butanoamina,

5-chloro-1 H-benzimidazolo-1 -butanoamina,

7-metoksy-4-chinolino-butanoamina, lH-imidazolo[4,5-c]-pirydyno-3-butanoamina,

9H-puryno-9-butanoamina,

-rnetylo-1 H-indolo-4-butanoamina,

3-fenylo- 1H-1,2,4-triazolo-1 -butanoamina (chlorowodorek),

5-fenylo-1 H-tetrazolo-1 -butanoamina (chlorowodorek),

2-benzotiazolobutanoamina,

4-(tienylo[2,3-b]pirydyn-4-ylo-butanoamina, ,6-dimety lo-1 H-benzimidazolo-1 -butanoamina,

-chinolino-butanoamina,

2-chinolino-butanoamina,

5H-imidazo[4,5-c]pirydyno-5-butanoamina,

-rnetylo-1 H-benzimidazolo-2-butanoamina,

5-chloro-1 H-benzimidazolo-2-butanoamina,

2-metylo-1 H-benzimidazolo-2-butanoamina,

4-(4-chlorofenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,

2-(3-pirydynylo)tiazolo-5-butanoamina,

7-metoksychinolino-4-butanoamina,

4-(4-fluorofenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,

4-(4-chlorofenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,

4-(2-metoksyfenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, 3-(3-pirydynylo)-1 Η-1,2,4-triazolo-1 -butanoamina, 4-(3 -pirydynylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, 2-(2-pirydynylo)-tiazolo-4-butanoamina, 2-fenylotiazolo-4-butanoamina,

4-(4-metoksyfenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, izochinolino-4-butanoamina, chinazolino-4-butanoamina,

4,5- difenylo-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,

4-(3-metoksyfenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,

4-(4-trifluorometoksy)fenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, l,2,3,6-tetrahydro-l,3-dimetylo-2,6-diokso-7H-puryno-7-butanoamina, 2-(4-pirydynylo)-tiazolo-4-butanoamina,

H-indolo-1 -butanoamina,

2-(3-pirydynylo)-tiazolo-4-butanoamina jak również ich sole z kwasami.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek.

Przykład 1:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O -metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-fenylo-1H-imidazolo-l-ilo)butyl o)imino))-erytromycyna

Mieszaninę 0.705 g produktu 2'-octanu 11-dezoksy-10,11-didehydro-3-de[2.6-didezoksy-3 -C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-12-0-(( 1 H-imidazol-1 ilo)karbonylo)-6-O-metylo-3-okso-erytromycyny otrzymanego według przykładu 1C europejskiego zgłoszenia patentowego EP 0,596,802 w 3 ml acetonitrylu z 10% wody i 1.08 g 4-(4fenylo-1 H-imidazol-1-ilo)-butanoaminy ogrzano do 63°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze przez 5 godzin. Następnie pozostawiono ją do ochłodzenia do temperatury otoczenia i wylano na roztwór kwaśnego fosforanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono, przesączono i zatężono. Do otrzymanego produktu (1.5 g) dodano 210 ml metanolu i całość mieszano przez 16 godzin w atmosferze azotu w temperaturze

182 034 otoczenia. Po zatężeniu uzyskano 1.4 g produktu, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując układ eluujący CH₂C1₂ - MeOH - NH₄OH (93-7-0.4). Po zatężeniu 0.305 g surowego oczekiwanego produktu przekrystalizowano z eteru izopropylowego, a następnie przemyto i wysuszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 0,267 g żądanego produktu, temperatura topnienia 222-231°C.

[a]_D = +18° (c=0.9 CHC1₃)

NMR (CDC1₃, ppm): 0.84 (t):CH₃-CH₂; 1,01(d)-l .17(d)-l .24(d): układy CH₃-CH; 1,30(d)-l. 3 8(d), 1.34 do 1.47: 6 i 12-Me; 2.27(s): N(Me)₂; 2.45(-):H'₃; 2.61(M):H₈; 2.63(s): 6-OMe; 3.04(-):H₄; 3.13(q);H₁₀; 3.18(dd): H'₂; 3.53(-): H'₅; 3.56(s): H_n; 3.67(-), 3.75(-): układy -C-NCH₂; 3.87(q):H₂; 3.99(t): CH₂NC; 4.23(d): H₅; 4.27(d): Ήι; 4.94(dd):H₁₃; 7.26(s):H'

O

7.5(s): H''₂; 7.20: H w pozycji par; 7.35: H w pozycji meta; 7.76: H w pozycji orto.

Otrzymywanie 1: 4-(4-fenylo-lH-imidazol-l-ilo)-butanoamina

Etap A: 2-(4-(4-fenylo-1 H-imidazol-1 -ilo)-butylo-1 H-izoindolo-1,3(2H)dion

Roztwór zawierający 5.05 g 4-fenylo-lH-imidazolu w 23 cm³ dimetyloformamidu wkroplono w ciągu 30 minut do mieszaniny 7 cm³ dimetyloformamidu i 2.02 g wodorku sodu. Następnie dodano roztwór 10.86 g Ν-4-bromobutyloftalimidu w 25 cm³ dimetyloformamidu. Tak sporządzony roztwór ogrzewano do temperatury 70°C przez około 30 minut. Roztwór pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia, zatężono, dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono, przesączono i zatężono. Otrzymano 15 g produktu, który krystalizowano z octanem etylu. Po oddzieleniu produkt przemyto octanem etylu i wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5.5 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia około 130-132°C.

NMR (CDC1₃, ppm): L75(m) (2H)-1.86(m) (2H): centralne grupy CH₂; 3.74(t): 2H; 4.03: 2H: 7.22(t):2H H₄; 7.26(m): 1H H'₃; 7.36(t): 2H H₃ i H₅; 7.56(d): H'₅; około 7.73(m): 4H; około 7.86(m): H₂ i H₆.

Etap B: 4-(4-fenylo-lH-imidazol-1-ilo)-butanoamina

Mieszaninę 3.45 g produktu otrzymanego w etapie A, 100 ml etanolu i 0.97 ml wodzianu hydrazyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zagęszczono, dodano około 50 ml 2N roztwór sody i produkt ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne przemyto 2N roztworem sody, a następnie chlorkiem sodu. Po wysuszeniu, przesączeniu i zatężeniu otrzymano 2.21 g oczekiwanego produktu.

NMR (CDC1₃, ppm): 1.47(m)-l,87(m): centralnie grupy CH₂; 2.73(t), 3.97: -CH₂-NH₂; 7.20(d): H'₃; 7.50(d): H'₅; 7.37(wt) 2H: H₃ H₅; 7.24(it) 1H: H₄; 7.77(m) 2H: H₂ i H₆.

Przykład 2:

ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(3H-imidazo[4,5-b]pirydyn3 -y lo)butylo) imino))-ery tromycyna

Mieszaninę 708.2 mg 2'-octanu ll-dezoksy-10,ll-didehydro-3-de[2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-12-0-(( 1 H-imidazol-1 -ilo)karbonylo)-6-O-metylo-3-okso-erytromycyny otrzymanego według przykładu IC europejskiego zgłoszenia patentowego EP 0,596,802 i 958 mg 3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-3-butanoaminy rozpuszczono w 2.82 cm³ acetonitrylu i 0.28 cm³ wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 80°C, a następnie pozostawiono ją do ochłodzenia do temperatury otoczenia i wylano na roztwór kwaśnego fosforanu sodu. Następnie przeprowadzono ekstrakcję chlorkiem metylenu i ekstrakt przemyto wodą. Fazy wodne zebrano i ekstrahowano ponownie. Po wysuszeniu, przesączeniu i przemyciu otrzymano 826 mg produktu. Rozpuszczono go w 16.5 cm³ metanolu i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Uzyskano 789 mg surowego oczekiwanego produktu, który oczyszczano chromatograficznie eluując kolumnę mieszaniną chlorku metylenu, metanolu i wodorotlenkiem amonu (94-16-0.4).

Otrzymano 327 mg żądanego produktu o temperaturze topnienia przy 200°C.

182 034

[a]_D = +13° (c=1%CHC1₃)

NMR (CDC1₃,400 MHz, ppm):

0.85(t):CH₃-CH₂; 1.01(d)-1.16(d)-1.25(d):układyCH₃-CH; 1.30(d)-1.26(d), 1.35dol.47: 6 i 12-Me; około 1.63 i około 1.98: centralne grupy CH₂ łańcucha; 2.27(s):N(Me)₂; 2.46(m):H'₃; około 2.59(m):H₈; 2.61(s): 6-OMe; 3.07(m):H₄; 3.12(wq): H₁₀; 3.18(dd): H'₂; 3.54(m): H'₅; 3.57(s): H_h; 3.6 do 3.8: CH₂N-C; 3.85(q):H₂; 4.24(d): H₅; 4.29(d): H'₍; około 4.35(m): CH₂NC;

II II o

4.93(dd)Hi₃; 7.21(dd):H₆; 8.04(dd): H₇ aromatyczne; 8.1 l(s): H₂; 8.38(dd):H₅.

Przykład 3:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-0-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O - metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(lH-imidazo[4,5-b]pirydyn-l-ylo)butylo)imino))-erytromycyna

708 mg 2'-Octanu 11 -dezoksy-10,11 -didehydro-3-de[2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-12-0-((1 H-imidazol-1 -ilo)karbonylo)-6-O-metylo-3-okso-erytromycyny otrzymanego według przykładu IC europejskiego zgłoszenia patentowego EP 0,596,802 dodano do roztworu zawierającego 953 mg lH-imidazo[4,5-b] pirydyno-3butanoaminy, 2.82 cm³ acetonitrylu i 0.28 cm³ wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 55°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 44 godziny po czym dodano 0.5 cm³ acetonitrylu i ogrzewanie w 55°C kontynuowano przez 20 godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i wylano na nasycony roztwór kwaśnego fosforanu sodu. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu i ekstrakt w chlorku metylenu przemyto wodą. Po wysuszeniu ekstraktu nad siarczanem sodu, przesączeniu i odparowaniu otrzymano 806 mg produktu. Dodano do niego 16.1 cm³ metanolu i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny po czym odparowano go do sucha. Uzyskano 656 mg surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie eluując kolumnę układem CH₂C1₂, metanol i NH₃ (94-6-0.4).

Otrzymany żądany produkt otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym eluując kolumnę układem CHCl₃-MeOH-NH₄OH (94-6-0.4). Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu - eter izopropylowy, przesączono i przesącz odparowano do sucha uzyskując właściwy produkt.

Temperatura topnienia 203°C.

[a]_D = +17.6° (c=1%CHC1₃)

NMR (ppm):

0.81 (t):CH₃-CH₂; 1.00(d)-1.17(d)-1.25(d)-1.31 (d)-1.38(d): układy CH₃-CH; 1.35(s)-1.47(s): 6 i 12-Me; 1.68 i 1.93: centralne grupy CH₂ łańcucha; 2.27(s):N(CH₃)₂; 2.6l(s): 6-OCH₃; 2.45(m):H'₃; około 2.60(m w części zamaskowany):H₈; 3.07(m):H₄; około 3.15(wq): H_l0; 3.18(dd): H'₂; 3.53(m): H'₅; 3.56(s): H_n; 3.60 do 3.80(m): CD-N-CH₂; 3.87(q):H₂; około 4.25 (m): CH₂-N-C=; 4.24(d): H₅; 4.28(d): Η\; 4.91(dd):H₁₃; 7.21(dd, J=5 i 8):H₆; 7.80(dd, J=8 i 1.5): H₇ aromatyczne: 8.56(dd, J=5 i 1.5): H₅; 8.15(s):H₂ + CH₂C1₂.

Otrzymywanie 2: Otrzymywanie amin stosowanych jako substancje wyjściowe w przykładach 2-3:

3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-3-butanoamina i 1 H-imidazo[4,5-b]pirydyno-lbutanoamina

Etap a:

Do roztworu zawieraj ącego 5.95 g 4-azabenzimidazolu i 15.5 g Ν-4-bromobutyloftalimidu w 30 cm³ dimetyloformamidu dodano 10.3 g węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Część nierozpuszczalną odsączono i przemyto chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano; uzyskanąoleistąpozostałość przemyto eterem naftowym a następnie eterem izopropylowym. Tak otrzymane 16.3 g surowego produktu oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym eluując kolumnę mieszaniną chlorek metylenu - aceton. Otrzymano 4.9 g produktu (A) o temp. top. = 143°C i 3.9 g produktu (B) o temp. top. = 172°C.

182 034

Etap bl: 3H-imidazo[4,5-b]pirydyno-3-butanoamina (wychodząc z produktu otrzymanego w przykładzie 2)

Mieszaninę 32.86 g produktu (A) otrzymanego w poprzednim etapie, 697 cm³ etanolu i 20 cm³hydrazyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 19 godzin. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia, przesączono, przemyto i odparowano do sucha. Pozostałość zadano chlorkiem metylenu, przesączono, przemyto i odparowano do sucha. Otrzymano 18.87 g żądanego produktu.

NMR CDC1₃ - 250 MHz

1.52 (m)-2.00(m): 2 centralne grupy CH₂; 1.63 (szer. s): 2 ruchliwe H: 2.76(t): CH₂-CH₂-NH₂; 4.33(t): =C-N-CH₂-CH₂ 7.24(dd, J=8 i 5): H₆; 8.08(dd, J=8 i 1.5): H₇; 8.40(dd, J

C=O = 5il.5): H₅; 8.08(s): H₂.

Etap b2: lH-imidazo[4,5-b]pirydyno-3-butanoamina (wychodząc z produktu otrzymanego w przykładzie 3)

Mieszaninę 32 g produktu (B) uzyskanego według punktu: Otrzymywanie 3, 640 cm³etanolu i 24.8 cm³ hydrazyny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 21 godzin. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia. Po przesączeniu i przemyciu etanolem całość odparowano do sucha. Pozostałość zadano chlorkiem metylenu, przesączono, przemyto i odparowano do sucha. Otrzymano 19.5 g żądanego produktu.

NMR CDCI3

1.45 (m)-1.96(m): 2 centralne grupy CH₂; 2.74(t): CH₂-NH₂; 1.45(m): ruchliwe H; 4.23(t): = C-N-CH₂-CH₂; 7.24(dd, J = 8 i 5): H₆; 7.75(dd, J=8 i 1.5): H₇; 8.58(dd, J = 5 i 1.5): H₅; 8.13(s):

C=O

H₂ + EtOH.

Postępując w opisany poprzednio sposób i wychodząc z odpowiednich amin otrzymano następujące produkty:

Przykład 4:

ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(tieno[2,3-b]pirydyn-4ylo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 176-178°C

[a]_D = +17° (c= 0.9% w CHCI3)

Przykład 5:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O -metylo-3 -okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(3 -fenylo-1 Η-1,2,4-triazol-1 ilo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 208-210°C

[a]_D = +17° (c = 1%wCHC1₃)

Przykład 6:

ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1 -metylo-1 H-imidazo[4,5-c]pirydyn-2-ylo)butylo)imino))-erytromycyna

[a]_D = +19° (c= 1%wCHC1₃)

Przykład 7:

11,12-didezoksy-3 -de[(2,6-didezoksy-3 -C-metylo-3 -O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo((4-(3-metylo-3H-imidazo[4,5-c]pirydyn-2-ylo)butylo)imino))-erytromycyna

[a]_D = +16° (CHC1₃= 1%)

182 034

Przykład 8:

ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(7-metoksy-4-chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna

[a]_D = +15.8° (CHC1₃= 1%)

Przykład 9:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo((4-(5-fenylo-lH-tetrazol-lilo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 132-134°C

[a]_D = +25.8° (CHC1₃ = 1%)

Przykład 10:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(2-benzotiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 179-181°C

[a]_D = +18° (CHC1₃= 1%)

Przykład 11:

ł,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l 1 -(oksykarbonylo((4-(2-(3-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 150-152°C

[a]_D = +17° (c = 0.9% CHC1₃)

Przykład 12:

1,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(2-(3-pirydynylo)-5-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 155-159°C

[a]_D = +12° (c = 1% CHC1₃)

Przykład 13:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(9H-puryn-9-ylo)-butylo)imino))-erytromycyna

Przykład 14:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(lH-imidazo[4,5-c]pirydyn1 -ylo)-butylo)imino))-erytromycyna

R_f= 0.42 CHC1₃ + 8% MeOH z 8% NH₄OH

Przykład 15:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((5-(l H-benzimidazol-1 -ilo)-penty lo)imi no))-erytromycyna

Wyjściowym związkiem był 2-(4-bromofenylo)-lH-izoindolo-l,3-(2H)-dion.

Przykład 16:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((5-chloro-1 H-benzimidazol-1 ilo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 145-148°C

Przykład 17:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-lH-indol-l-ilo)butylo)imino))-erytromycyna

182 034

Przykład 18:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1 -metylo-1 H-indol-4-ilo)butylo)imino))-erytromycyna

[a]_D = +20° (c ⁼ 1%CHC1₃)

Przykład 19:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l 1 -(oksykarbonylo((4-(2-fenylo-4chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 195-197°C

Przykład 20:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1 H-benzotriazol-1 ilo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 200-202°C

Przykład 21:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O -metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(2H-benzotriazol-2-ilo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 164-166°C

Przykład 22:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(5,6-dimetylo-lHbenzimidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 174-176°C

Przykład 23:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(3-chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 195-197°C

Przykład 24:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(2-chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 179-181°C

Przykład 25:

ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(2-metylo-lH-benzimidazol-l-ilo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 128-132°C

Przykład 26:

ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(6-chloro-1 H-benzimidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna

T.top. 192-194°C

Przykład 27:

ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11-(oksykarbonylo((4-(l-metylo-lH-benzimidazol-2-ilo)butylo)imino))-erytromycyna

Przykład 28:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(5H-imidazo[4,5-c]pirydyn-5-ylo)butylo)imino))-erytromycyna

182 034

[a]_D = 12.2° (c= 1%CHC1₃)

Przykład 29:

11, 12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-l 2,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-chlorofenylo)-1H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna g 2'-Octanu 11-dezoksy-10,11 -didehydro-3-de[2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-12-0-(( 1 H-imidazol-1 -ilo)karbonylo)-6-O-metylo-3-okso-erytromycyny otrzymanego według przykładu 1C Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802 ogrzewano przez 7 godzin w temperaturze 75°C w 4 cm³ acetonitrylu z 10% wody z 1.4 g 4-(4-(4-chlorofenylo)-lH-imidazolo)-butanoaminy. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Po wysuszeniu rozpuszczalnik odparowano otrzymując 2.3 g produktu acylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 60 ml metanolu i roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, po czym odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie eluując kolumnę układem CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH (95-5-0.4). Po zatężeniu pozostałość krystalizowano z eteru. Wykrystalizowany produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C uzyskując 381 mg oczekiwanego produktu.

T.top. 192-194°C

NMR (CDC1₃, ppm):

0.83(t):CH₃-CH₂; 1.00(d)-1.16(d)-1.24(d)-1.30(d)-1.38(d): układy CH₃-CH; 1.33(s)-1.47(s):6 i 12-Me; 2.26(s):N(CH₃)₂; 2.44(m):H'₃; 2.6l(s): 6-0me; 2.60(m): H₈; 3.00 do 3.21 :H₄, H_io i H'₂; 3.55(m): H'₅; 3.56(s): H_n; 3.60 do 3.80 2H-3.99(t) 2H: CH₂NC;

3.87(q):H₂; 4.23 (d): H₅; 4.28(d):H'i; 4.93(dd):H₁₃; 7.26(d):H₅ imidazol; 7.50(d): H₂ imidazol; 7.32-7.70: aromatyczne; 3.51: OH.

Otrzymywanie 4-(4-chlorofenylo)-lH-imidazolo-l-butanoaminy - związku wyjściowego z przykładu 29.

Etap A: 4-(4-chlorofenylo)-l H-imidazol

23.34 g 2-bromo-4-chloro-acetofenonu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę w 150 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, zalkalizowano roztworem sody i wyekstrahowano chlorkiem metylenu; ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano chromatografii eluując kolumnę układem CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH (8-2-0.4). Otrzymano 13.4 g oczekiwanego produktu.

T.top. 146-148°C.

Etap B: 2-(4-(4-(4-chlorofenylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)-1 H-izoindolo-1,3(2H)-dion

Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu A (punkt Otrzymywanie) z przykładu 1 biorąc do reakcji 12.2 g produktu z Etapu A, 4.96 g wodorku sodu i 23.83 g Ν-4-bromobutyloftalimidu. Otrzymano 9.7 g oczekiwanego produktu.

Etap C: 4-(4-chlorofenylo)-lH-imidazolo-l-butanoamina

Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu B z przykładu 1 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 14.2 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie B i 3.6 ml wodzianu hydrazyny w 200 ml etanolu. 12 g otrzymanego surowego produktu poddano chromatografii eluując kolumnę układem CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH (8-2-0.04); uzyskany produkt zastosowano w dalszej syntezie.

NMR (CDC1₃, ppm):

1.22(szer. s): ruchliwe 2H; 1.47-1.88(m): 2 centralne grupy CH₂; 2.74(m): CH₂-CH₂-N: 3.98(m): =C-N-CH₂-CH₂;

-C=

7.19(d, J = 1.5)-7.50 (d, J = 1.5): H₂ i H₅; 7.33 i 7.70: aromatyczne.

182 034

Przykład 30:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso -12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(2metoksyfenylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna

706 mg wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu IC Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) i 908 mg 4-(4-(2-metoksyfenylo)-lH-imidazolo)-butanoaminy ogrzewano w 3 ml acetonitrylu w temperaturze 80°C przez 8 godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do roztworu kwaśnego fosforanu sodowego (0.5 M) i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono i odparowano otrzymując 1.6 g produktu acylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 50 ml metanolu i roztwór mieszano przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie (eluent AcOEt-TEA - 4%). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 194 mg oczekiwanego produktu.

T.top. 143-145°C

NMR (CDC1₃, ppm):

0.85(t):CH₃-CH₂; 1.01(d)-1.16(d)-1.24(d)-1.30(d)-1.37(d): układy CH₃-CH; 1.34(s)-1.47(s):6 i 12-Me; 2.26(s): N(CH₃)₂; 2.44(m):H'₃; 2.60(m): H₈; 2.64(s): 6OMe; 3.08(m):H4; 3.12(szer. q): H₁₀; 3.17(dd): H'₂; 3.54(m): H'_s; 3.57 (s): H_n; 3.66-3.74(m): CH₂NC;

!l o

3.85(q):H₂; 3.95(s): fenyl- OMe; 3.99 (szer. q): CH₂-N-C=; 4.24 (d): H₅; 4.27(d): ΗΊ ; 4.93 (dd):Hi3; 6.97 (szer. d):H₆; 7.5l(s): H'₅ imidazol; 7.02: fenyl H₆; 7.19 (ddd) fenyl H4i H₅;8.19(dd): H₂.

Otrzymywanie 4-(2-metoksyfenylo)-lH-imidazolo-l-butanoaminy - związku wyjściowego w przykładzie 30.

Etap A: 4-(2-metoksyfenylo)-l H-imidazol

9.36 g 2-bromo-2'-metoksyacetofenonu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę w 50 ml dimetyloformamidu, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia, przemyto 2N roztworem kwasu solnego, przesączono i doprowadzono do pH 8-9 dodając 2N roztwór sody; produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu, ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, rozpuszczalnik odparowano a pozostałość poddano chromatografii eluując kolumnę układem CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH (95-5-0.4).

Otrzymano 6.15 g oczekiwanego produktu.

Etap B: 2-(4-(4-(2-metoksyfenylo)-l H-imidazol-l-ilo)-butylo-l H-izoindolo-l,3(2H)-dion

Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu A z przykładu 1 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 6 g produktu z Etapu A, 1.99 g wodorku sodu i 9.93 g Ν-4-bromobutyloftalimidu. Otrzymano 6.15 g oczekiwanego produktu.

Etap C: 4-(2-metoksyfenylo)-lH-imidazolo-l-butanoamina (fumaran)

Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu B z przykładu 1 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 5.65 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie Bi 1.45 ml wodzianu hydrazyny w 75 ml etanolu. 3.8 g otrzymanego surowego produktu rozpuszczono w 4 ml tetrahydrofuranu a następnie dodano roztwór 1.87 g kwasu fumarowego w 20 ml metanolu. Po dodaniu 10 ml eteru wytworzone kryształy odsączono i wysuszono w 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3.77 g fumaranu oczekiwanego produktu o temp. topn. = 160-162°C.

NMR (CDC1₃, ppm):

1.48(m) 2H-1.87(m) 2H: centralne grupy CH₂; 3.46: NH₂; 2.72(t): CH₂N; 3.94(s): fenylOMe; 3.97(t): CH₂N-C;

6.94(dd): H₆; 7.04(dt)-7.2 l(ddd): H₅ i H₄; 7.51: H'₂ i H'₅; 8.19(dd): H₂.

182 034

Przykład 31:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metyIo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3 -okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-fluorofenylo)-1H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna

2.11 g wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu 1C Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) i 2.8 g 4-(4-(4-fluorofenylo)-lH-imidazolo)-butanoaminy ogrzewano w 9 ml acetonitrylu w temperaturze 60°C przez 4 godziny 30 minut. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą wysuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 5.2 g produktu acylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 20 ml metanolu i roztwór mieszano przez 3 godziny 30 minut, po czym rozpuszczalnik odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie (eluent CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0.3). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 1.34 g oczekiwanego produktu.

T.top. 190-192°C

NMR (CDC1₃, ppm):

1,33(s)-1,47(s):6 i 12-Me; 2.27(s):N(CH₃)₂; 2.61 (s): 6-OMe; 3.0 do 3.18: H₄ i H_I0; 3.56(s): H..; 3.59-3.81: CH₂NC;

II o

3.98(t): CH2-N-C=; około 7.05- około 7.73: fluoro fenyl:7.21 (d): H5 imidazol; 7.49(d): imidazol H2.

Otrzymywanie 4-(4-fluorofenylo)-lH-imidazol-l-butanoaminy - związku wyjściowego w przykładzie 31

Etap A: 4-(4-fluorofenylo)-lH-imidazol

10.85 g bromku 4-fluorofenylofenacylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny w 60 ml dimetyloformamidu, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia, zakwaszono ją dodając 2N roztwór kwasu solnego, przesączono i zobojętniono dodając wodorotlenek amonu; produkt ekstrahowano dichlorometanem, ekstrakt przemyto wodą wysuszono, po czym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość poddano chromatografii eluując kolumnę układem CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0.4. Otrzymano 5.8 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 130-132°C.

Etap B: 2-(4-(4-(4-fluorofenylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)-butylo-1 H-izoindolo-1,3(2H)-dion

Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu A z przykładu 1 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 10 g produktu z Etapu A, 1.95 g wodorku sodu i 11.80 g Ν-4-bromobutyloftalimidu. Otrzymano 7.53 g oczekiwanego produktu.

T.top. = 138-140°C.

Etap C: 4-(4-fluorofenylo)-lH-imidazolo-l-butanoamina

Syntezę przeprowadzono według opisu Etapu B z przykładu 1 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 3.64 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie B i 1 ml wodzianu hydrazyny w 80 ml etanolu. 2.4 g surowego produktu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując kolumnę układem CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH (8-2-0.03); tak uzyskany produkt zastosowano w dalszej syntezie.

NMR (CDC1₃, ppm):

1.48(m)-1.81(m): centralne grupy CH₂; 2.74(t): N-CH₃; 3.98(t): >N-CH₂-CH₂; 7.06(t):>CH-F; 7.22(m):>CH-C-; 7.49(s): imidazol H₂; 7.15(s): imidazol H₅.

Przykład 32:

1,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(7-metoksy-(4chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna

706 mg wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu IC Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) w 4 ml acetonitrylu i 1.43 g 4-(4-(7metoksychinolinylo)-butanoaminy ogrzewano w temperaturze 50°C przez 53 godziny. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do roztworu kwaśnego

182 034 fosforanu sodowego (0.5 M) i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty przemyto wodą, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1.09 g produktu acetylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 10 ml metanolu i roztwór mieszano przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent CH₂C1₂ - MeOH 95-5). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 295 mg oczekiwanego produktu. Temp. top. około 110°C.

NMR (CDC1₃, ppm):

3.06(m): -(CH₂)₂-CH<; 3.70(m): -N-CH₂-; 3.95(s): -OCH₃; 7.12(d)- 7 . 1 9 (dd)-7.42 (d) - 7.94 (d) - 8.70(d): piiydyna.

Otrzymywanie 7-metoksychinolino-4-butanoaminy - związku wyjściowego w przykładzie 32.

Etap A: Sól trifenylofosfoniowa N-(3-bromopropylo)-ftalimidu

Zawiesinę 13.4 g N-bromopropyloftalimidu i 13.15 g trifenylofosfiny w 75 ml ksylenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 44 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia, osad odsączono, przemyto eterem etylowym i wysuszono w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 24.88 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 220-222°C.

Etap B: Z-(2-(4-(7-metoksychinolinylo)-3-butenylo-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion g 7-metoksy-4-chinolinylokarboksyaldehydu dodano do zawiesiny 12.47 g soli trifenylofosfoniowej N-(3-bromo-propylo)-ftalimidu w 200 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do -50°C, po czym dodano 2.72 g tert-butanolanu potasowego; temperaturę powoli podniesiono do -6°C, mieszaninę przesączono, przesącz zatężono, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, wysuszono, rozpuszczalnik odparowano i 9.26 g surowego produktu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CHCl₃-AcOEt 80-20 i później 70-30). Uzyskano 3.575 g oczekiwanego produktu.

Etap C: 2-(4-(7-metoksy-4-chinolinylo)-butylo-lH-izoindol-1,3(2H)-dion

3.50 g produktu otrzymanego w Etapie B rozpuszczono w 50 ml metanolu, do roztworu dodano 0.36 g palladu na węglu aktywnym i mieszaninę poddawano wodorowaniu przez 3 godziny pod ciśnieniem 600 mbarów. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 3.48 g oczekiwanego produktu.

Etap D: 7-metoksychinolinylo-4-butanoamina

3.46 g produktu otrzymanego w Etapie C rozpuszczono na gorąco w 70 ml etanolu, po czym dodano 1.86 ml hydratu hydrazyny i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin. Powstały osad odsączono, rozpuszczalnik odparowano, pozostałość zadano 70 ml dichlorometanu, przesączono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 2.19 g oczekiwanego produktu.

NMR (CDCI3, ppm):

1.6(m)-1.79(m): centralne grupy CH₂; 2.75(t):>-CH₂-(CH₂)3; 3.05(t): CH₂-NH₂; 3.95(s): O-CH₃; 7.10 (d, J=4.5);-7.21(dd)-7.92(d)-8.71(d, J = 4.5): chinolina.

P r z y k ł a d 33:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(2-(2-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna

705 mg wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu IC Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) w 3 ml acetonitrylu i 0.705 g 4-(2-(2pirydynylo)-4-tiazolilo)-butanoaminy ogrzewano w temperaturze 60°C przez 5 godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą, wysuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1.8 g produktu acetylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 15 ml metanolu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent

182 034

CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0.3, a później AcOEt-TEA 9-1). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 194 mg oczekiwanego produktu. Temp.top. około 157-159°C.

NMR (CDC1₃, ppm):

1.33 i 1.47: 6 i 12 Me; 2.26(s): N(CH₃)₂; 2.86(t): CH₂-C; 3.12 (szer. q): H_l0; 3.60(s): H_n; 3.66(m): CH₂-N-C;

I o

7.03(s): tiazol H₅; 7.27(ddd): pirydyna H₅; 7.77(dt): pirydyna H₄; 8.18(dd): pirydyna H₃; 8.53(ddd): pirydyna H₆.

Otrzymywanie 2-(2-pirydynylo)-tiazolo-4-butanoaminy- związku wyjściowego do przykładu 33

Etap A: 2-aminokarbonylo-pirydyna

Do roztworu zawierającego 2 g kwasu pipekolinowego w 20 ml dichlorometanu i 5 ml metanolu wkroplono 50 ml roztworu (0.4 M/l) diazometanu. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: eter naftowy (60-80)-AcOEt 5-5), otrzymując 1.48 g estru metylowego. 1.42 g estru ogrzewano w temperaturze 50°C przez 4 godziny z 5 ml wodorotlenku amonu, po czym mieszaninę reakcyjną pozostawiono do oziębienia do temperatury otoczenia. Mieszaninę ekstrahowano eterem, ekstrakty przemyto wodą, wysuszono; rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1.05 g oczekiwanego produktu.

Etap B: 2-pirydynokarbotioamid

Do 46.8 g amidu otrzymanego w Etapie A w 700 ml tetrahydrofuranu dodano powoli 43 g pięciosiarczku fosforu. Całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia, po czym mieszaninę reakcyjną wylano do wody, ekstrahowano eterem, ekstrakty wysuszono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂-AcOEt 8-2) zebrano 10 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 137°C.

Etap C: 2-(2-pirydynylo)-4-tiazolokarboksylan etylowy

Do 15.9 g roztworu produktu otrzymanego w Etapie B w 250 ml etanolu wkroplono 16.3 ml bromopirogronianu etylu i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: heksan-AcOEt 1-1); otrzymano 10.2 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 69.1°C.

Etap D: 2-(2-pirydynylo)-4-tiazolo-metanol

Do mieszaniny zawierającej 9.3 g estru otrzymanego w Etapie C i 4.1 g borowodorku sodu w 100 ml tetrahydrofuranu dodano 40 ml metanolu i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano na wodę, zobojętniono dodając IN kwas solny i ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: AcOEt-CH₂Cl₂ 1-1). Otrzymano 5.8 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 100°C.

Etap E: 2-(2-pirydynylo)-4-tiazolokarboksyaldehyd

5.8 g produktu otrzymanego w Etapie D ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 60 ml toluenu z dodatkiem 13 g tlenku magnezu; po przesączeniu rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 5 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 131°C.

Etap F: (Z) 2-(4-(2-(2-pirydynylo)-4-tiazolilo)-3-butenylo)-lH-izoindolo-l,3(2H)-dion

Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu B w przykładzie 32 (punkt Otrzymywanie) biorąc do reakcji 5.70 g aldehydu otrzymanego w powyższym Etapie E i 15.9 g soli trifenylofosofoniowej 3-bromopropylo-ftalimidu oraz 3.70 g tert-butanolanu potasowego. Otrzymano 8.73 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 139-141°C.

Etap G: 2-(4-(2-(2-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo-lH-izoindol-l,3(2H)-dion

Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu C w przykładzie 32 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 7.22 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie F oraz 1.5 g palladu na

182 034 aktywowanym węglu. Wodorowanie prowadzono przez 2 godziny pod ciśnieniem 1800 mbarów. Otrzymano 6.33 g oczekiwanego produktu. Temp. top. = 119-121°C.

Etap H: 2-(2-pirydynylo)-tiazolilo-4-butanoamina

Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu D w przykładzie 32 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 5.45 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie G oraz 1.6 ml wodzianu hydrazyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą wysuszono, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 9-1-0.03). Otrzymano 1.65 g oczekiwanego produktu.

NMR (CDC1₃, ppm):

1,50(m)-l .82(m): centralne grupy CH₂; 2.76(t)-2.85(t): CH₂-C= i CH₂-NH₂; 7.85(s): tiazol H₅; 7.3 l(m): H'₅; 7.78 (dt): Ή₄; 8.18(dt): H'₃; 8.61 (ddd): H'₆; 1.40(s): NH₂.

Przykład 34:

11,12-didezoksy-3 -de [(2,6-didezoksy-3 -C-metylo-3 -O-metylo-alfa-L-rybo heksapiranozylo)oksy]-6-O -metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(4-(3-pirydynylo)-lH-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna g wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu 1C Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) w 4 ml acetonitrylu i 936 mg (4-(4-(3-pirydynylo)-lH-imidazol-l-ilo)-butanoaminy ogrzewano w temperaturze 70°C przez 20 godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą wysuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 1.34 g produktu acetylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 40 ml metanolu i roztwór mieszano przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 95-5-0.4). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 310 mg oczekiwanego produktu. Temp. top. około 187-188°C.

NMR (CDC1₃, ppm):

0.83(t):CH₃-CH₂; 1.01 .(d)-1.17(d)-1.25(d)-1.31 (d)-1.38(d): grupy CH₃-CH; 1.34(s)-l .47(s) 6 i 12 Me; 2.27(s): N(Me)₂; 2.45(m): H'₃; 2.62(s): 6-OMe; 2.60(m): H₈; 2.85 do 3.25: H₄ i H₁₀, H'₂; 3.52(m): H'₅; 3.56(s): H_n; 3.60 do 3.85(m): CH₂NC:

4.23(d): H₅; 4.27(d): Ή,; 4.93(dd): H_I3; 7.29 (ddd): pirydyna H₅; 8.08(dt): pirydyna H₄; 8.45(dd): pirydyna H₆; 8.97(dd): pirydyna H₂; 7.35(d) i 7.53(d): imidazol H₂ i H₅.

Otrzymywanie 4-(3-pirydynylo)-lH-imidazolo-l -butanoaminy - związku wyjściowego w przykładzie 34

Etap A: 2-(4-(3 -pirydynylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)-butylo-1 H-izoindolo-1,3 (2H)-dion

Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu A w przykładzie 1 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 290 mg 3-pirydynylo-IH-imidazolu otrzymanego według opisu z pracy J.Chem.Soc. 753-5(1938), 115 mg wodorku sodu i 633 mgN-bromobutylo-ftalimidu. Otrzymano 277 mg oczekiwanego produktu. Temp. top. 150-152°C.

Etap B: 4-(3-pirydynylo)-lH-imidazolo-butanoamina

Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu B w przykładzie 1 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 1.66 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie A i 0.46 ml wodzianu hydrazyny w 30 ml etanolu. Otrzymano 936 mg produktu, który użyto w dalszej syntezie.

NMR (CDC1₃, ppm): |

1.49(m)-1.89(m): centralne grupy CH₂; 2.75(t): CH₂-CH₂-N; 4.01(t): =C-N-CH₂-CH₂;

=C-

7.29(d, J = 1 )-7.5 5(d, J = 1); H₂ i H₅; 7.30(część. zamaskowany): H'_s; 8.09 (dt, J - 8 i 2): H'₄; 8.47(dd, J = 5 i 2): H'₆; 8.96(d, J = 2): Ή₂; 1.49(szer. s): w przybl. ruchliwe 2H.

182 034

Przykład 35:

ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(3-(3-pirydynylo)-1 Η-1,2,4-triazol-l-ilo)butylo)imino))-erytromycyna g wyjściowego związku z przykładu 29 (otrzymanego według przykładu 1C Europejskiego Zgłoszenia Patentowego EP 0,596,802) w 4 ml acetonitrylu i 1.21 g (4-(3-(3-pirydynylo)-lH-l,2,4-triazol-l-ilo)-butanoaminy ogrzewano w temperaturze 75°C przez 8 godzin. Następnie mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia, wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą wysuszono i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 2 g produktu acetylowanego w pozycji 2'. Do produktu dodano 40 ml metanolu i roztwór mieszano przez 16 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano; pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent CH₂Cl₂-MeOH-NH₄OH 90-10-0.04). Produkt krystalizowano z eteru. Otrzymano 292 mg oczekiwanego produktu.

Temp. top. około 190-192°C.

NMR (CDC1₃, ppm):

0.84 (t):CH₃-CH₂; 1.01.(d): OMe; 1.16(d): 8Me; 1.25(d): 5Me; 1.30(d): 4Me; 1.34(d): 2Me; 1.33(s) i 1.47(s) 6 i 12 Me; 1.67(m)-1.99(m): centralne; 2.26(s): N(Me)₂; 2.44(m): H’₃; 2.58(m): H₈; 2.61 (s): 6-OMe; 3.06(m): H₄; 3.12(q): H_I0; 3.17(dd): H'₂; 3.52(m): H'₅; 3.56(s): H_n; 3.64 do 3.75(-): CH₂NC;

II

O

3.85(q): H₂; około 4.25(d): H'i, H₅ i CH₂NC; 4.91(dd): H₁₃; 8.15(s): triazol H; 7.35(dd):

II pirydyna H5; 8.34(dt): pirydyna Hą 8.62(dd): pirydyna He; 9.31(szer. d): pirydyna H₂.

Otrzymywanie 3-(3-pirydynylo)-lH-l,2,4-triazolo-l-butanoaminy - związku wyjściowego w przykładzie 35

Etap A: 2-(4-(3-(3-pirydynylo)-lH-l ,2,4-triazolo-l-ilo)-butylo-lH-izoindolo-l ,3(2H)-dion

Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu A w przykładzie 1 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 2.1 g 3-pirydynylo-lH-l,2,4-triazolu otrzymanego według opisu z pracy J.Chem.Soc. (44), Nr. 33,4160-4164(1979), 1.02 g wodorku sodu i 4.13 gN-4-bromobutylo-ftalimidu. Otrzymano 2.4 g oczekiwanego produktu. Temp. top. 150-152°C.

Etap B: 3-(3-pirydynylo)-lH-l,2,4-triazolo-l-butanoamina

Reakcję przeprowadzono tak jak to opisano dla Etapu B w przykładzie 1 (punkt Otrzymywanie) wychodząc z 3.46 g produktu otrzymanego w powyższym Etapie A i 1 ml wodzianu hydrazyny w 50 ml etanolu. 2.1 g tak otrzymanego surowego produktu przeprowadzono w fumaran tak jak to opisano w przykładzie 30. Otrzymano 1.13 g oczekiwanego produktu: fumaranu. Temp. top. około 190-192°C.

NMR (CDC1₃, ppm):

1.50( m)-2.01(m): centralne grupy CH₂; 2.76(t): NH₂-CH₂-; 4.24: =N-N-CH₂; 7.37(ddd): H₅; 8.35(dt): H₄; 8.63(dd): H₆; 9.32(dd): H₂; 8.12(s): triazol =CH.

Postępując zgodnie z poprzednio podanymi procedurami i wychodząc z odpowiednich amin otrzymano następujące produkty:

Przykład 36:

ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(3-chinolinylo)butylo)amino))-erytromycyna

Temp. top. = 190-192°C

Przykład 37:

ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3 -okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-metoksyfenylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna

Temp. top. = 152-154°C

182 034

Przykład 38:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(2-fenylo-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna

Temp. top. = 141-143°C

Przykład 39:

ll,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(4-(3-metoksyfenylo)-lH-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna

Temp.top. = 144-146°C

Przykład 40:

11,12- didezoksy-3 -de[(2,6-didezoksy-3 -C-metylo-3 -O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4,5-difenylo)-1 H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna

Temp.top. = 180-182°Ć

Przykład 41:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(4-chinazolinylo)butylo)imino))-erytromycyna

Temp.top. = 212-214°C

Przykład 42:

11,12- didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(2-(4-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna

Temp.top. = 192-194°C

Przykład 43:

1,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1,2,3,6-tetrahydro-1,3dimetylo-2,6-diokso-7H-puryn-7-ylo)butylo)imino))-erytromycyna

Temp. top. = 251-253°C

Przykład 44:

l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(4-(4-trifluorometoksy)feny lo)-1 H-imidazol-4-ilo)butylo)imino))-erytromycyna

Temp. top. = 168-170°C

Aminy zastosowane jako wyjściowe materiały otrzymano metodami następującymi:

A - jeśli łańcuch przyłączony jest do atomu węgla, jak np.

syntezę rozpoczyna się wychodząc z odpowiednich aldehydów:

182 034

μη₂κη_ς

W ten sposób otrzymano aminy wykorzystane w syntezie produktów w przykładach 4, 8, 11, 12, 18, 19, 23i24.

B -jeśli łańcuch przyłączony jest do atomu azotu syntezę przeprowadza się w sposób nastę pujący:

li

— HKj nh₂nh₂

W ten sposób otrzymano aminy wykorzystane w syntezie produktów w przykładach 1,2, 3, 5, 9, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22,25, 26 i 28.

C- Pewne aminy otrzymuje się w specyficzny sposób: tworzeniu się układu heterocyklicznego towarzyszy jednocześnie wprowadzenie łańcucha (przykłady 6, 7, 10 i 27).

Przykłady kompozycji farmaceutycznych

Przygotowano kompozycje zawierające:

Produkt z przykładu 1 150 mg

Rozczynnik s.q.f.Ig

Składniki rozczynnika: skrobia, talk, stearynian magnezu

Produkt z przykładu 2 150 mg

Rozczynnik s.q.f.1 g

Składniki rozczynnika: skrobia, talk, stearynian magnezu Produkt z przykładu 3 150 mg

Rozczynnik s.q.f.Ig

Składniki rozczynnika: skrobia, talk, stearynian magnezu

Badania farmakologiczne produktów według wynalazku

Metoda rozcieńczeń w ciekłym podłożu

W przygotowanej serii probówek umieszczono jednakowe ilości jałowej odżywki. Do każdej z probówek dodano wzrastające ilości badanego produktu i każdąz probówek zaszczepiano szczepem bakteryjnym. Po dwudziestoczterogodzinnej inkubacji w komorze ogrzewczej w temperaturze 37°C hamowanie wzrostu bakterii określano metodątransiluminacji pozwalającej wy

182 034 znaczyć minimalne stężenie hamowania (minimal inhibiting concentration) (M.I.C.) wyrażone w mikrogramach/cm³.

Poniżej zebrano otrzymane wyniki:

___________PRODUKT______________________________
Szczep bakterii GRAM	Eksp. 1	Eksp.2	Eksp. 3	Eksp.29	Eksp.31	Eksp.32	Eksp.34	Eksp.351
Staphylococcus aureas 011UC4	0.04	0.04	0.08	0.04	0.04	0.08	0.04	0.08
Staphylococcus aureas 011GO25I	0.08	0.15	0.15	0.15	0.08	0.15	0.08	0.6
Staphylococcus epidermidis 012GO111	0.08	0.04	0.15	0.04	0.4	0.08	0.04	-
Staphylococcus pyogenes grupa A02A1UC1	0.04	<0.02	0.04	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02
Staphylococcus agalactiae grupa B02B1HT1	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02
Staphylococcus faecalis grupa D02D2UC1	0.04	<0.02	0.04	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02
Streptococcus faecium grupa D 02D3HT1	<0.02	<0.02	0.04	<0.02	<0.02	50.02	0.3	<0.02
Streptococcus sp grupa G 02GOGR5	0.04	<0.02	0.04	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02
Streptococcus mitis 02mitCBl	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02
Streptococcus mitis 02mitGR16I	<0.02	0.15	0.04	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02	<0.02
Streptococcus agalactiae grupa B02B1SJ1	0.08	0.08	0.04	-	0.08	0.04	0.04	0.08
Streptococcus pneumoniae 030SJ5	0.04	0.04	0.15	0.04	0.15	0.15	<0.02	<0.02

Ponadto, produkty z przykładów 1, 2 i 3 wykazują przydatną aktywność na następujące szczepy bakterii GRAM': Haemophilus Influenzae 351HT3, 351CB12, 351CA1 i 351GR6.

182 034

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna erytromycyny o wzorze (I):

0 Z w którym R oznacza grupę -(CH₂)_nAr gdzie n jest liczbą 3,4 lub 5 i Ar oznacza grupę heterocykliczną, ewentualnie podstawioną] ednym lub większą ilością podstawników wybranych z następującej grupy podstawników:

182 034

182 034

oraz R oznacza grupę i Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasową, jak również ich sole z kwasami.
2. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1, znamienna tym, że Z oznacza atom wodoru.
3. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że n oznacza liczbę 4.
4. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1,2 lub 3, znamienna tym, że Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę:
5. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1,2 lub 3, znamienna tym, że Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę:
6. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1,2 lub 3, znamienna tym, że Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę:
7. Pochodna o wzorze (I) według zastrz. 1,2 lub 3, znamienna tym, że Ar oznacza, ewentualnie podstawioną, grupę:
8. Pochodne o wzorze (I) według zastrz. 1 jako nowe produkty chemiczne, o następujących nazwach chemicznych:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-fenylo-1 H-imidazol1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna,

182 034

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(3H-imidazo(4,5-b)pirydyn-3ylo)butylo)imino))-erytromycyna,

1 l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-( 1 H-imidazo(4,5-b)pirydyn-1 ylo)butylo)imino))-erytromycyna,

1 l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozy lo)oksy]-6-O-metylo-3 -okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(4-chlorofenylo) 1Himidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna,

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-l 2,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(2metoksyfenylo) 1 H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna,

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,ll-(oksykarbonylo((4-(4-(4-fluorofenylo)lHimidazo-1 -ylo)butylo)imino))-erytromycyna,

1 l,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,1 l-(oksykarbonylo((4-(7-metoksy-4chinolinylo)butylo)imino))-erytromycyna,

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,l l-(oksykarbonylo((4-(2-(2-pirydynylo)-4-tiazolilo)butylo)imino))-erytromycyna,

11, 12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso -12,11 -(oksykarbonylo((4-(3-(3pirydynylo) 1 Η-1,2,4-triazol-1 -ylo)butylo)imino))-erytromycyna.
9. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, jako nowy produkt chemiczny, o następującej nazwie chemicznej:

11,12-didezoksy-3-de[(2,6-didezoksy-3-C-metylo-3-O-metylo-alfa-L-ryboheksapiranozylo)oksy]-6-O-metylo-3-okso-12,11 -(oksykarbonylo((4-(4-(3-pirydynylo)-1H-imidazol-1 -ilo)butylo)imino))-erytromycyna.
10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz zaróbkę, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden ze związków o wzorze (I),

O 2 w którym R oznacza grupę -(CH₂)_nAr gdzie n jest liczbą3, 4 lub 5 i Ar oznacza grupę heterocykliczną, ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością podstawników wybranych z następującej grupy podstawników:

182 034

182 034

i Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasową (acylową) oraz jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
11. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I),

w którym R oznacza grupę -(CH₂)_nAr gdzie n jest liczbą3,4 lub 5 i Ar oznacza grupę heterocykliczną, ewentualnie podstawioną] ednym lub większąilościąpodstawników wybranych z następującej grupy podstawników:

182 034

182 034

i Z oznacza atom wodoru lub resztę kwasową (acyIową), znamienny tym, że związek o wzorze (II):

oz · w którym Z' oznacza resztę kwasową(acylową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (ΙΠ):

RNH₂ (III) w którym R jest jak zdefiniowano poprzednio w celu otrzymania związku o wzorze (I_A):

O Z ’

182 034 w którym oznaczenie R i Z'jest nadal takie samo jak poprzednio; a następnie jeśli trzeba związek o wzorze (I_A) poddaje się działaniu czynnika uwalniającego funkcję hydroksylową w pozycji 2' i/lub, jeśli trzeba, działaniu kwasu aby otrzymać sól.
12. Związki o wzorze (III)

RNH₂ (III) w którym R oznacza grupę -(CH₂)_nAr gdzie n jest liczbą 3,4 lub 5 i Ar oznacza grupę heterocykliczną ewentualnie podstawioną jednym lub większą ilością podstawników wybranych z następującej grupy podstawników:

182 034
13. Związek o wzorze (III) według zastrz. 12, znamienny tym, że stanowi jeden ze związków o następujących nazwach chemicznych:

4-fenylo-1 H-imidazolo-1 -butanoamina,

3H-imidazolo[4,5-b]-pirydyno-3-butanoamina,

1 H-imidazolo [4,5 -b] -pirydyno-3 -butanoamina,

4-(4-chlorofenylo)-l H-imidazolo-1 -butanoamina,

2-(3-pirydynylo)tiazolo-5-butanoamina,

182 034

7 -metoksychinolino-4-butanoamina, 4-(4-fluorofenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, 4-(2-metoksyfenylo)-1 H-imidazolo-1 -butanoamina, 3 -(3 -pirydynylo)-1 Η-1,2,4-triazolo-1 -butanoamina, 4-(3-pirydynylo)-l H-imidazolo-1-butanoamina, jak również ich sole z kwasami.

Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych erytromycyny, sposobu ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych je zawierających oraz produktu pośredniego.