JP3998828B2

JP3998828B2 - 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用

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Publication number: JP3998828B2
Application number: JP25181798A
Authority: JP
Inventors: コンスタンタン・アグーリダ; ジャンフランソワ・シャント; アレクシ・ドニ; ソランジュ・グーアン・ダンブリエール; オディル・ル・マルトレ
Original assignee: アベンティスファルマソシエテアノニム
Priority date: 1994-05-03
Filing date: 1998-08-24
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2022-10-31
Also published as: FI111263B; TJ313B; SK140296A3; CA2189271A1; AP558A; ZA953501B; DE10299001I2; US6100404A; SK281707B6; DK0680967T3; TNSN95049A1; PL182034B1; MX9605208A; IL113245A0; NO964654D0; BG63087B1; DE69505296T2; CN1151746A; PL317071A1; NO2001027I1

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤として使用することに関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】
しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化１１】

［ここで、Ｒは−（ＣＨ₂ ）_n Ａｒ基（ここで、ｎは３、４又は５の数を表わし、Ａｒは下記の基の群
【化１２】

【化１３】

から選択される１個以上の置換基を有し得る複素環式基を表わす）を表わし、
Ｚは水素原子又は酸の残基を表わす］
の化合物並びにそれらの酸との付加塩（ただし、１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン及びその酸付加塩は除く）にある。
【０００３】
【発明の実施の形態】
上記の誘導体の無機又は有機酸との付加塩のうちでは、下記の酸：酢酸、プロピオン酸、トリフルオル酢酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、燐酸、特にステアリン酸、エチルこはく酸、ラウリル硫酸などにより形成された塩類が挙げられる。
【０００４】
複素環式基は、遊離の、塩形成された、エステル化された及びアミド化されたカルボキシル基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、ＮＯ₂ 基、Ｃ≡Ｎ基、下記の基：１２個までの炭素原子を含有する直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル、直鎖状若しくは分岐鎖状のアルケニル若しくはアルキニル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル若しくはＯ−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル若しくはＳ−アルキニル及びＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル若しくはＮ−アルキニル基（これらの基は１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）、基−Ｎ（Ｒ₁ ）（Ｒ₂ ）（Ｒ₁ 及びＲ₂ は、同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１２個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす）、基−ＣＯ−Ｒ₃ （ここで、Ｒ₃ は１２個までの炭素原子を含有するアルキル基を表わす）、置換されていてもよい炭素環式若しくは複素環式アリール基、炭素環式アリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基又は１個以上の複素原子を含有する５若しくは６員の複素環式アリール、Ｏ−アリール若しくはＳ−アリール基（これらの基は前記のような置換基の１個以上により置換されていてもよい）よりなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよい。
【０００５】
複素環式基が数個の環（連結した又は縮合した）を含有するときは、置換基は、複素環式又は炭素環式基の一方及び（又は）他方の基に存在することができ、従って、例えば、複素環式の核がアリール基に連結し又は縮合しているならば、その複素環式核及びアリール核は共に１個以上の置換基を有することができる。
【０００６】
意図されるアリール基は、好ましくは、フェニル又はナフチル基である。
アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、好ましくは、次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、デシル又はドデシル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基の一つである。
ハロゲンは、好ましくは、弗素、塩素又は臭素である。
ハロゲン原子により置換されたアルキル基は、次の基：ＣＨＣｌ₂ 、ＣＨＢｒ₂ 、ＣＨＦ₂ 、ＣＣｌ₃ 、ＣＢｒ₃ 、ＣＦ₃ 、ＣＨ₂ ＣＦ₃ 、ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＣｌ₃ 、ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＦ₃ の一つである。
カルボン酸の残基は、好ましくは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｎ−バレリル、イソバレリル、ｔ−バレリル及びピバリル残基である。
【０００７】
さらに、本発明の特定の主題は、Ｚが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物並びにｎが４の数を表わす式（Ｉ）の化合物にある。
【０００８】
特に、本発明の主題は、
・Ａｒが置換されていてもよい次式
【化１５】

の基を表わす式（Ｉ）の化合物；
・Ａｒが置換されていてもよい次式
【化１６】

の基を表わす式（Ｉ）の化合物；並びに
・Ａｒが置換されていてもよい次式
【化１７】

の基を表わす式（Ｉ）の化合物；
・Ａｒが置換されていてもよい次式
【化１８】

の基を表わす式（Ｉ）の化合物
にある。
【０００９】
特に、本発明の主題は、その製造を後記の実験の部に示す式（Ｉ）の化合物にある。これらのうちでも、下記の化合物が挙げられる。
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（４−クロルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ）エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（４−フルオルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（７−メトキシ−４−キノリニル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
【００１０】
一般式（Ｉ）の化合物は、葡萄球菌属、連鎖球菌属、肺炎球菌属のようなグラム陽性細菌に対し非常に良好な抗生物質活性を持っている。
したがって、本発明の化合物は、感受性細菌感染症の治療に、特に、葡萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性葡萄球菌感染症、膿皮症、敗血性又は化膿性びらん、せつ、炭疽、フレグモーネ、丹毒及びざそうのような葡萄球菌感染症、原発性又はインフルエンザ後急性アンギナ、気管支肺炎、肺化膿症のような葡萄球菌感染症、急性アンギナ、耳炎、副鼻腔炎、猩紅熱のような連鎖球菌感染症、肺炎、気管支炎のような肺炎球菌症、ブルセラ症、ジフテリア、淋菌感染症の治療に使用することができる。
また、本発明の化合物は、インフルエンザ菌、リケッチャ菌、肺炎マイコプラズマ、クラミジア属、レジュネラ菌、ウレアプラズマ属、トキソプラズマのような細菌又はミコバクテリウム、リステリア、メニンゴコッシ及びカンピロバクター型の細菌による感染症に対して活性である。
【００１１】
したがって、本発明の主題は、上記のような式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質剤にある。
本発明のさらに特別の主題は、前述のような式（Ｉ）の好ましい化合物、特に例１、２、３、２９〜３３及び３５の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質剤にある。
【００１２】
また、本発明の主題は、前記の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物にある。
これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経口的に或いは皮膚及び粘膜上への局部適用として局部経路で投与することができるが、好ましい投与経路は経口投与である。
これらの製薬組成物は、固体又は液体状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で提供できる。これらは、通常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができる。
【００１３】
これらの組成物は、また、適当なビヒクル、例えば非発熱性無菌水に即時に溶解するように意図された粉末の形態で提供できる。
投薬量は、治療する感染症、問題の患者、投与経路及び化合物によって変わる。それは、例えば、例１又は２に記載の化合物については、成人の場合に経口投与で１日当たり５０ｍｇ〜３００ｍｇであろう。
【００１４】
また、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸との付加塩を製造するにあたり、次式（II）
【化１９】

（ここで、Ｚ' は酸の残基を表わす）
の化合物に次式(III)
ＲＮＨ₂ (III)
（ここで、Ｒは上で記載の通りである）
の化合物を作用させて次式（Ｉ_A)
【化２０】

（ここで、Ｒ及びＺ' は前記の意味を有する）
の化合物を得、要すれば式（Ｉ_A)の化合物に２' 位のヒドロキシル官能基の遊離化剤を作用させるか及び（又は）要すれば酸を作用させて塩を形成させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸との付加塩の製造法にある。
【００１５】
好ましい実施態様において、式（II）の化合物と式(III) の化合物との反応は、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はジメチルスルホキシドのような溶媒中で行われる。
２' 位のエステル官能基の加水分解は、メタノール又は塩酸水溶液を使用して行われる。
塩形成は、標準的な方法に従って行われる。
【００１６】
出発物質として使用される式（II）の化合物は、ヨーロッパ特許第０５９６８０２号に記載されている。
式ＲＮＨ₂ の化合物は一般的には既知であるが、実施例の化合物の製造例において使用された化合物は新規であり、それら自体は本発明の主題であり、それらの製造は以下に記載する。
式ＲＮＨ₂ の化合物は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８２），ｖｏｌ．２５，ｐ．９４７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１４，ｐ．１６９９−１７０２（１９９１）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５４（１８），４２９８，３０１（１９８９）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８（１０１），２５８９−９１（１９６３）又はドイツ特許第３，４０６，４１６号；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６−８９５−９０１（１９４１）又はＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７（１４），１７４１−８（１９８７）に記載の方法に従って製造することができる。
【００１８】
【実施例】
下記の実施例は、本発明を例示するためのものである。
【００１９】
例１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
０．７０５ｇの１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−Ｏ−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン２' −アセテート（ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号の実施例１Ｃに記載のように得た）、１０％の水を含む３ｍｌのアセトニトリル及び１．０８ｇの４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミンの混合物を６３℃にもたらす。反応混合物をこの温度で５時間保持する。これを周囲温度に戻し、反応混合物を燐酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。１．５ｇの生成物を得た。これに２１０ｍｌのメタノールを添加する。全体を窒素雰囲気下に周囲温度で１６時間撹拌し続け，濃縮した後に、１．４ｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ（９３−７−０．４））することにより精製する。濃縮した後に、０．３０５ｇの粗製の所望化合物を得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶し、次いで洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥する。このようにして、０．２６７ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝２２２℃−２３１℃。
［α］_D ＝＋１８°（ｃ＝０．９％ＣＨＣｌ₃ ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
０．８４（ｔ）：ＣＨ₃ −ＣＨ₂ ；１．０１（ｄ）−１．１７（ｄ）−１．２４（ｄ）：ＣＨ₃ −ＣＨ' ；１．３０（ｄ）−１．３８（ｄ）−１．３４〜１．４７：６及び１２−Ｍｅ；２．２７（ｓ）：Ｎ（Ｍｅ）₂ ；２．４５（−）：Ｈ' ３；２．６１（ｍ）：Ｈ₈ ；２．６３（ｓ）：６−ＯＭｅ；３．０４（−）：Ｈ₄ ；３．１３（ｑ）：Ｈ₁₀；３．１８（ｄｄ）：Ｈ'₂；３．５３（−）：Ｈ'₅；３．５６（ｓ）：Ｈ₁₁；３．６７（−）−３．７５（−）：
【化２１】

；３．８７（ｑ）：Ｈ₂ ；３．９９（ｔ）：ＣＨ₂ ＮＣ；４．２３（ｄ）：Ｈ₅ ；４．２７（ｄ）：Ｈ'₁；４．９４（ｄｄ）：Ｈ₁₃；７．２６（ｓ）：Ｈ"₅；７．５（ｓ）：Ｈ"₂；７．２０：ｐ−位のＨ；７．３５：ｍ−位のＨ；７．７６：ｏ−位のＨ
【００２０】
製造例１：４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミン
工程Ａ：２−（４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
５．０５ｇの４−フェニル−１Ｈ−イミダゾールを２５ｃｃのＤＭＦ中に含有する溶液を、シリポライトで乾燥した７ｃｃのＤＭＦと２．０２ｇの水素化ナトリウムとの混合物中に１時間３０分にわたって滴下導入する。次いで、１０．８６ｇの２−（４−ブロムブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンＮ−４−ブロムブチルフタルイミドを２５ｃｃのＤＭＦに溶解してなる溶液を導入する。得られた溶液を７０℃に約１時間３０分もたらす。これを周囲温度に戻し、得られた溶液を濃縮し、水で溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、乾燥し、ろ過し、濃縮する。１５ｇの生成物を得た。これを酢酸エチルで再結晶する。得られた生成物を分離し、酢酸エチルにより洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥する。５．５ｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１３０−１３２℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．７５（ｍ）（２Ｈ）−１．８６（ｍ）（２Ｈ）：中心ＣＨ' ；３．７４（ｔ）：２Ｈ；４．０３：２Ｈ；７．２２（ｔ）：２ＨＨ₄ ；７．２６（ｍ）：１ＨＨ' ３；７．３６（ｔ）：２ＨＨ₃ 及びＨ₅ ；７．５６（ｄ）：Ｈ'₅；約７．７３（ｍ）：４Ｈ；約７．８６（ｍ）：Ｈ₂ 及びＨ₆
工程Ｂ：４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミン
工程Ａで得た３．４５ｇの化合物、１００ｍｌのエタノール及び０．９７ｍｌのピドラジン水和物の混合物を８時間還流させる。反応混合物を濃縮し、約５０ｍｌの２Ｎ苛性ソーダを添加し、酢酸エチルにより抽出する。有機相を２Ｎ苛性ソーダ、次いで塩化ナトリウム溶液により洗浄する。乾燥し、ろ過し、濃縮した後、２．２１ｇの所望化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．４７（ｍ）−１．８７（ｍ）：中心ＣＨ' ；２．７３（ｔ）−３．９７：−ＣＨ₂ −ＮＨ₂ ；７．２０（ｄ）：Ｈ'₃；７．５０（ｄ）：Ｈ'₅；７．３７（ｗｔ）２Ｈ：Ｈ₃ 及びＨ₅ ；７．２４（ｉｔ）１Ｈ：Ｈ₄ ；７．７７（ｍ）２Ｈ：Ｈ₂ 及びＨ₆
【００２１】
例２：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
７０８．２ｍｇの１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−Ｏ−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン２' −アセテート（ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号の実施例１Ｃに記載のように得た）及び９８５ｍｇの３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−ブタンアミンを２．８２ｃｃのアセトニトリル及び０．２８ｃｃの水に溶解する。反応混合物を８０℃にもたらす。次いで、これを周囲温度に戻し、反応混合物を燐酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出し、有機相を水洗する。水性相を集め、抽出を再度行う。乾燥し、ろ過し、すすいだ後、８２６ｍｇの生成物を得た。得られた生成物を１６．５ｃｃのメタノールに溶解する。反応溶液を周囲温度で２０時間撹拌し続ける。７８９ｍｇの所望生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム混合物（９４−６−０．４）で溶離することにより精製する。３２７ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝２００℃。
［α］_D ＝＋１３°（ｃ＝１％ＣＨＣｌ₃ ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）
０．８５（ｔ）：ＣＨ₃ −ＣＨ₂ ；１．０１（ｄ）−１．１６（ｄ）−１．２５（ｄ）−１．３０（ｄ）−１．２６（ｄ）：ＣＨ₃ −ＣＨ' ；１．３５及び１．４７：６及び１２Ｍｅ；約１．６３及び約１．９８：鎖の中心ＣＨ₂'；２．２７（ｓ）：Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ；２．４６（ｍ）：Ｈ'₃；約２．５９（ｍ）：Ｈ₈ ；２．６１（ｓ）：６−ＯＭｅ；３．０７（ｍ）：Ｈ₄ ；３．１２（ｗｑ）：Ｈ₁₀；３．１８（ｄｄ）：Ｈ'₂；３．５４（ｍ）：Ｈ'₅；３．５７（ｓ）：Ｈ₁₁；３．６〜３．８：
【化２２】

；３．８５（ｑ）：Ｈ₂ ；４．２４（ｄ）：Ｈ₅ ；４．２９（ｄ）：Ｈ'₁；約４．３５（ｍ）：ＣＨ₂ ＮＣ＝；４．９３（ｄｄ）：Ｈ₁₃；７．２１（ｄｄ）：Ｈ₆ 芳香族；８．０４（ｄｄ）：Ｈ₇ 芳香族；８．１１（ｓ）：Ｈ₂ 芳香族；８．３８（ｄｄ）：Ｈ₅ 芳香族
【００２２】
例３：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
７０８．３ｍｇの１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−Ｏ−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン２' −アセテート（ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号の実施例１Ｃに記載のように得た）及び９５３ｍｇの１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−ブタンアミンを２．８２ｃｃのアセトニトリル及び０．２８ｃｃの水に溶解してなる溶液に添加する。反応混合物を５５℃にもたらす。混合物をこの温度に４４時間保持し、０．５ｃｃのアセトニトリルを添加する。次いで、混合物を５５℃にさらに２０時間保持する。これを周囲温度に戻し、反応混合物を燐酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れる。水性相を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン相を水洗する。硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させる。８０６ｍｇの生成物を得た。これに１６．１ｃｃのメタノールを添加する。反応混合物を周囲温度に２４時間保持し、蒸発乾固させる。６５６ｍｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₃ 混合物（９４−６−０．４）で溶離することにより精製する。
粗製の所望生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、ＣＨＣｌ₃ −ＭｅＯＨ−ＮＨ4 ＯＨ混合物（９４−６−０．４）で溶離することにより精製する。残留物を酢酸エチル−イソプロピルエーテル混合物に溶解し、次いでろ過し、蒸発乾固させる。このようにして、所望化合物を集めた。Ｍｐ＝２０３℃。
［α］_D ＝１７．６°（ｃ＝１％ＣＨＣｌ₃ ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
０．８１（ｔ）：ＣＨ₃ −ＣＨ₂ ；１．００（ｄ）−１．１７（ｄ）−１．２５（ｄ）−１．３１（ｄ）−１．３８（ｄ）：ＣＨ₃ −ＣＨ' ；１．３５（ｓ）及び１．４７（ｓ）：６及び１２Ｍｅ；１．６８（ｍ）及び１．９３（ｍ）：鎖の中心ＣＨ₂'；２．２７（ｓ）：Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ；２．６１（ｓ）：６−ＯＣＨ₃ ；２．４５（ｍ）：Ｈ'₃；約２．６０（遮蔽された部分でｍ）：Ｈ₈ ；３．０７（ｍ）：Ｈ₄ ；約３．１５（ｗｑ）：Ｈ₁₀；３．１８（ｄｄ）：Ｈ'₂；３．５６（ｓ）：Ｈ₁₁；３．５３（ｍ）：Ｈ'₅；３．６０〜３．８０（ｍ）：ＣＯ−Ｎ−ＣＨ₂ ；３．８７（ｑ）：Ｈ₂ ；約４．２５（ｍ）：ＣＨ₂ −ＮＣ＝；４．２４（ｄ）：Ｈ₅ ；４．２８（ｄ）：Ｈ'₁；４．９１（ｄｄ）：Ｈ₁₃；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５及び８）：Ｈ₆ ；７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８及び１．５）：芳香族Ｈ₇'；８．５６（ｄｄ，Ｊ＝５及び１．５）：Ｈ₅ ；８．１５（ｓ）：Ｈ₂ ＋ＣＨ₂ Ｃｌ₂
【００２３】
製造例２：例２及び例３の出発物質として使用したアミン、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−ブタンアミン及び１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−ブタンアミンの製造
工程Ａ
５．９５ｇの４−アザベンゾイミダゾールと１５．５ｇのＮ−４−ブロムブチルフタルイミドを３０ｃｃのジメチルホルムアミドに溶解してなる溶液に１０．３ｇの炭酸カリウムを添加する。混合物を周囲温度で２０時間撹拌する。不溶性物をろ過し、塩化メチレンですすぎ洗いする。有機相を水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、得られた油状残留物を石油エーテル、次いでイソプロピルエーテルで洗浄する。このようにして、１６．３ｇの黄色固体を得た。これをシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン混合物により溶離することにより精製して４．９ｇの化合物Ａ（Ｍｐ＝１４３℃）及び３．９ｇの化合物Ｂ（Ｍｐ＝１７２℃）を得た。
工程Ｂ１：３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−ブタンアミン（例２の出発物質）
上記の工程で製造した３２．８６ｇの化合物Ａ、６９７ｃｃのエタノール及び２０ｃｃのヒドラジンの混合物を１９時間還流させる。混合物を周囲温度に戻し、ろ過し、すすぎ洗いし、蒸発乾固させる。残留物を塩化メチレンで溶解し、ろ過し、すすぎ洗いし、蒸発乾固させる。１８．８７ｇの所望化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２５０ＭＨｚ，ｐｐｍ）
１．５２（ｍ）−２．００（ｍ）：中心のＣＨ₂'；１．６３（広いｓ）２個の易動性Ｈ' ；２．７６（ｔ）：ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −ＮＨ₂ ；４．３３（ｔ）：
【化２３】

；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８及び５）：Ｈ₆ ；８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８及び１．５）：Ｈ₇ ；８．４０（ｄｄ，Ｊ＝５及び１．５）：Ｈ₅ ；８．０８（ｓ）：Ｈ₂
工程Ｂ２：１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−ブタンアミン（例３の出発物質）
工程Ａで製造した３２ｇの化合物Ｂ、６４０ｃｃのエタノール及び２４．８ｃｃのヒドラジンの混合物を２１時間還流させる。混合物を周囲温度に戻し、ろ過し、エタノールですすぎ洗いし、減圧下に蒸発乾固させる。残留物を塩化メチレンで溶解し、ろ過し、すすぎ洗いし、蒸発乾固させる。１９．５ｇの所望化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．４５（ｍ）−１．９６（ｍ）：中心のＣＨ₂'；２．７４（ｔ）：ＣＨ₂ −ＮＨ₂ ；約１．４５（ｍ）：易動性Ｈ；４．２３（ｔ）：
【化２４】

；７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８及び５）：Ｈ₆ ；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８及び１．５）：Ｈ₇ ；８．５８（ｄｄ，Ｊ＝５及び１．５）：Ｈ₅ ；８．１３（ｓ）：Ｈ₂ ＋ＥｔＯＨ
前記のようにして、下記の化合物を製造した。
【００２４】
例４：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１７６−１７８℃。
［α］_D ＝＋１７°（ｃ＝０．９％ＣＨＣｌ₃ ）。
【００２５】
例５：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝２０８−２１０℃。
［α］_D ＝＋１７°（ｃ＝１％ＣＨＣｌ₃ ）。
【００２６】
例６：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
［α］_D ＝＋１９°（ｃ＝１％ＣＨＣｌ₃ ）。
【００２７】
例７：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
［α］_D ＝＋１６°（ｃ＝１％ＣＨＣｌ₃ ）。
【００２８】
例８：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（７−メトキシ−４−キノリニル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
［α］_D ＝＋１５．８°（ｃ＝１％ＣＨＣｌ₃ ）。
【００２９】
例９：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１３２−１３４℃。
［α］_D ＝＋２５°（ｃ＝１％ＣＨＣｌ₃ ）。
【００３０】
例１０：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２−ベンゾチアゾリル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１７９−１８１℃。
［α］_D ＝＋１８°（ｃ＝１％ＣＨＣｌ₃ ）。
【００３１】
例１１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２−（３−ピリジニル）−４−チアゾリル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１５０−１５２℃。
［α］_D ＝＋１７°（ｃ＝０．９％ＣＨＣｌ₃ ）。
【００３２】
例１２：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２−（３−ピリジニル）−５−チアゾリル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１５５−１５９℃。
［α］_D ＝＋１２°（ｃ＝１％ＣＨＣｌ₃ ）。
【００３３】
例１３：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（９Ｈ−プリン−９−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
【００３４】
例１４：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｒｆ＝０．４２（ＣＨＣｌ₃ ＋８％ＭｅＯＨ＋８％ＮＨ₄ ＯＨ）。
【００３５】
例１５：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（５−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ペンチル）イミノ））エリスロマイシン
２−（４−ブロムフェニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンから製造した。
【００３６】
例１６：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（５−クロル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１４５−１４８℃。
【００３７】
例１７：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（１Ｈ−インドール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
【００３８】
例１８：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
［α］_D ＝２０°（ｃ＝１％ＣＨＣｌ₃ ）。
【００３９】
例１９：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２−フェニル−４−キノリニル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１９５−１９７℃。
【００４０】
例２０：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝２００−２０２℃。
【００４１】
例２１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１６４−１６６℃。
【００４２】
例２２：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１７４−１７６℃。
【００４３】
例２３：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（３−キノリニル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１９５−１９７℃。
【００４４】
例２４：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２−キノリニル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１７９−１８１℃。
【００４５】
例２５：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１２８−１３２℃。
【００４６】
例２６：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（６−クロル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１９２−１９４℃。
【００４７】
例２７：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
【００４８】
例２８：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
［α］_D ＝１２．２°（ｃ＝１％ＣＨＣｌ₃ ）。
【００４９】
例２９：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（４−クロルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
１ｇの１１−デオキシ−１０，１１−ジデヒドロ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−１２−Ｏ−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）カルボニル）−６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイシン２' −アセテート（ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号の実施例１Ｃに記載のように得た）を１０％の水を含む４ｃｃのアセトニトリル中で１．４ｇの４−（４−（４−クロルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール）ブタンアミンと共に７５℃に７時間加熱する。反応混合物を周囲温度に戻し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥し、溶媒を蒸発させ、２．３ｇの２' 位アセチル化生成物を得た。これに６０ｍｌのメタノールを添加し、混合物を１６時間撹拌し続け、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ混合物９５−５−０．４）で溶離し、濃縮し、残留物をエーテルから再結晶させる。結晶化生成物を減圧下に８０℃で乾燥し、３８１ｍｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝１９２−１９４℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
０．８３（ｔ）：ＣＨ ₃ −ＣＨ₂ ；１．００（ｄ）−１．１６（ｄ）−１．２４（ｄ）−１．３０（ｄ）−１．３８（ｄ）：ＣＨ ₃ −ＣＨ' ；１．３３（ｓ）及び１．４７（ｓ）：６及び１２Ｍｅ；２．２６（ｓ）：Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ；２．４４（ｍ）：Ｈ'₃；２．６１（ｓ）：６−ＯＭｅ；２．６０（ｍ）：Ｈ₈ ；３．００〜３．２１：Ｈ₄ 、Ｈ₁₀及びＨ'₄；３．５５（ｍ）：Ｈ'₅；３．５６（ｓ）：Ｈ₁₁；３．６０〜３．８０２Ｈ−３．９９（ｔ）２Ｈ：ＣＨ₂ −ＮＣ＝；３．８７（ｑ）：Ｈ₂ ；４．２３（ｄ）：Ｈ₅ ；４．２８（ｄ）：Ｈ'₁；４．９３（ｄｄ）：Ｈ₁₃；７．２６（ｄ）：Ｈ₅ イミダゾール；７．５０（ｄ）：Ｈ₂ イミダゾール；７．３２−７．７０：芳香族；３．５１：ＯＨ
【００５０】
例２９の開始時に使用した４−（４−（４−クロルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール）−１−ブタンアミンの製造
工程Ａ：４−（４−クロルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
２３．３４ｇのα−ブロム−４−クロルアセトフェノーンを１５０ｍｌのホルムアミド中で１時間還流させる。反応混合物を冷却し、苛性ソーダ溶液により塩基性にし、ジクロルメタンにより抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ混合物８−２−０．０４）し、１３．４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４６−１４８℃。
工程Ｂ：２−（４−（４−クロルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ａで得た１２．２ｇの生成物、４．９６ｇの水素化ナトリウム及び２３．８３ｇのＮ−４−ブロムブチルフタルイミドを使用して例１の製造例の工程Ａにおけるようにして操作を行う。９．７ｇの所期化合物を得た。
工程Ｃ：４−（４−クロルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミン上記の工程Ｂにおけるようにして得た１４．２ｇの化合物及び３．６ｍｌのヒドラジン水和物を２００ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液を使用して例１の製造例の工程Ｂにおけるように操作を行う。１２ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ混合物８−２−０．０４）し、所期化合物を得た。これはそのまま合成に使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．２２（ｗｓ）：易動性Ｈ' ；１．４７（ｍ）−１．８８（ｍ）：２個の中心ＣＨ₂'；２．７４（ｍ）：ＣＨ₂ −ＣＨ ₂ −Ｎ；３．９８（ｍ）：
【化２５】

；７．１９（ｄ，Ｊ＝１．５）−７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５）：Ｈ₂ 及びＨ₅ ；７．３３及び７．７０：芳香族
【００５１】
例３０：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
７０６ｍｇの例２９の出発化合物（ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号の実施例１Ｃに記載のように得た）、９０８ｍｇの４−（４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミンを３ｍｌのアセトニトリル中で８０℃に８時間加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、燐酸水素ナトリウム溶液（０．５Ｍ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、１．６ｇの２' 位アセチル化生成物を得た。これに５０ｍｌのメタノールを添加し、１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−４％ＴＥＡ）し、エーテルから結晶化する。１９４ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１４３−１４５℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
０．８５（ｔ）：ＣＨ ₃ −ＣＨ₂ ；１．０１（ｄ）−１．１６（ｄ）−１．２４（ｄ）−１．３０（ｄ）−１．３７（ｄ）：ＣＨ ₃ −ＣＨ' ；１．３４（ｓ）及び１．４７（ｓ）：６及び１２Ｍｅ；２．２６（ｓ）：Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ；２．４４（ｍ）：Ｈ'₃；２．６０（ｍ）：Ｈ₈ ；２．６４（ｓ）：６−ＯＭｅ；３．．０８（ｍ）：Ｈ₄ ；３．１２（ｗｑ）：Ｈ₁₀；３．１７（ｄｄ）：Ｈ'₂；３．５４（ｍ）：Ｈ'₅；３．５７（ｓ）：Ｈ₁₁；３．６６（ｍ）−３．７４（ｍ）：
【化２６】

；３．８５（ｑ）：Ｈ₂ ；３．９５（ｓ）：Φ−ＯＭｅ；３．９９（ｗｑ）：ＣＨ₂ −Ｎ−Ｃ＝；４．２４（ｄ）：Ｈ₅ ；４．２７（ｄ）：Ｈ'₁；４．９３（ｄｄ）：Ｈ₁₃；６．９７（ｗｄ）：Ｈ₆ ；７．５１（ｓ）：易動性Ｈ' ；７．０２：フェニルＨ₆ ；７．１９（ｄｄｄ）：フェニルＨ₄ 及びＨ₅ ；８．１９（ｄｄ）：Ｈ₂
【００５２】
例３０の開始時に使用した４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミンの製造
工程Ａ：４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
９．３６ｇの２−ブロム−２' −メトキシアセトフェノンを５０ｍｌのホルムアミド中で加熱還流し、反応媒質を周囲温度に戻し、２Ｎ塩酸溶液により洗浄し、次いでろ過し、２Ｎ苛性ソーダ液によりｐＨ８〜９に塩基性にし、ジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ混合物９５−５−０．４）し、６．１５ｇの所期化合物を得た。
工程Ｂ：２−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ａで得た６ｇの生成物、１．９９ｇの水素化ナトリウム及び９．９３ｇのＮ−４−ブロムブチルフタルイミドを使用して例１の製造例の工程Ａにおけるようにして操作を行う。６．１５ｇの所期化合物を得た。
工程Ｃ：４−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミン（フマル酸塩）
上記の工程Ｂにおけるようにして得た５．６５ｇの生成物及び１．４５ｍｌのヒドラジン水和物を７５ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液を使用して例１の製造例の工程Ｂにおけるように操作を行う。３．８ｇの粗生成物を得た。これを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、次いで１．８７ｇのフマル酸を２０ｍｌのメタノールに溶解してなる溶液を添加する。１０ｍｌのエーテルを添加し、生成した結晶を分離し、８０℃で減圧乾燥し、３．７７ｇの所期化合物のフマル酸塩を回収した。Ｍｐ＝１６０−１６２℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．４８（ｍ）２Ｈ−１．８７（ｍ）２Ｈ：２個の中心ＣＨ₂'；３．４６：ＮＨ₂ ；２．７３（ｔ）：ＣＨ ₂ −Ｎ；３．９４（ｓ）：Φ−ＯＭｅ；３．９７（ｔ）：
【化２７】

；６．９４（ｄｄ）：Ｈ₆ ；７．０４（ｄｔ）−７．２１（ｄｄｄ）：Ｈ₅ 及びＨ₄ ；７．５１：Ｈ'₂及びＨ'₅；８．１９（ｄｄ）：Ｈ₂
【００５３】
例３１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（４−フルオルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
２．１１ｇの例２９の出発化合物（ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号の実施例１Ｃに記載のように得た）、２．８ｇの４−（４−（４−フルオルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミンを９ｍｌのアセトニトリル中で６０℃に４時間３０分加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、５．２ｇの２' 位アセチル化生成物を得た。これに２０ｍｌのメタノールを添加し、３時間３０分撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ混合物９５−５−０．３）し、エーテルから結晶化する。１．３４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９０−１９２℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．３３（ｓ）−１．４７（ｓ）：６及び１２Ｍｅ；２．２７（ｓ）：Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ；２．６１（ｓ）：６−ＯＭｅ；３．０〜３．１８：Ｈ₄ 及びＨ₁₀；３．５６（ｓ）：Ｈ₁₁；３．５９（ｓ）〜３．８１：
【化２８】

；３．９８（ｔ）：
【化２９】

；約７．０５−約７．７３：フルオルフェニル；７．２１（ｄ）：Ｈ₅ イミダゾール；７．４９（ｄ）：イミダゾールＨ₂
【００５４】
例３１の開始時に使用された４−（４−フルオルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミンの製造
工程Ａ：４−（４−フルオルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール
１０．８５ｇの臭化４−フルオルフェニルを６０ｍｌのホルムアミド中で２時間加熱還流し、反応媒質を周囲温度に戻し、１Ｎ塩酸溶液を使用してｐＨ２まで酸性化し、次いでろ過し、水酸化アンモニウムを添加して中和し、ジクロルメタンで抽出し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ混合物９５−５−０．４）し、５．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３０−１３２℃。
工程Ｂ：２−（４−（４−（４−フルオルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ａで得た１０ｇの化合物、１．９５ｇの水素化ナトリウム及び１１．８０ｇのＮ−４−ブロムブチルフタルイミドを使用して例１の製造例の工程Ａにおけるようにして操作を行う。７．５３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３８−１４０℃。
工程Ｃ：４−（４−フルオルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミン
上記の工程Ｂにおけるようにして得た３．６４ｇの化合物及び１ｍｌのヒドラジン水和物を８０ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液を使用して例１の製造例の工程Ｂにおけるように操作を行う。２．４ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ混合物８−２−０．０３）し、所望化合物を得た。これはそのまま合成に使用する。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．４８（ｍ）−１．８１（ｍ）：中心ＣＨ₂'；２．７４（ｔ）：Ｎ−ＣＨ ₃ ；３．９８（ｔ）：＞Ｎ−ＣＨ ₂ −ＣＨ₂ ；７．０６（ｔ）：＞ＣＨ−Ｆ；７．２２（ｍ）：
【化３０】

；７．４９（ｓ）：イミダゾールＨ₂ ；７．１５（ｓ）：イミダゾールＨ₂
【００５５】
例３２：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（７−メトキシ−４−キノリニル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
７０６ｍｇの例２９の出発化合物（ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号の実施例１Ｃに記載のように得た）、１．４３ｇの４−（７−メトキシ−４−キノリニル）ブタンアミンを４ｍｌのアセトニトリル中で５０℃に５３時間加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、燐酸水素ナトリウム溶液（０．５Ｍ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、１．０９ｇの２' 位アセチル化生成物を得た。これに１０ｍｌのメタノールを添加し、１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ９５−５）し、エーテルから結晶化する。２９５ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝約１１０℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
３．０６（ｍ）：−（ＣＨ₂ ）₂ −ＣＨ＜；３．７０（ｍ）：−Ｎ−ＣＨ ₂ −；３．９５（ｓ）：−ＯＣＨ₃ ；７．１２（ｄ）−７．１９（ｄｄ）−７．４２（ｄ）−７．９４（ｄ）−８．７０（ｄ）：ピリジン
【００５６】
例３２の開始時に使用した７−メトキシキノリン−４−ブタンアミンの製造
工程Ａ：Ｎ−（３−ブロムプロピル）フタルイミドのトリフェニルホスホニウム塩
１３．４ｇのＮ−ブロムプロピルフタルイミドと１３．１５ｇのトリフェニルホスフィンを７５ｍｌのキシレン中で４４時間加熱還流する。反応媒質を周囲温度に戻し、沈殿を分離し、エチルエーテルで洗浄し、減圧下に６０℃で乾燥する。２４．８８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝２２０−２２２℃。
工程Ｂ：Ｚ−（２−（４−（７−メトキシキノリニル）−３−ブテニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
４ｇの７−メトキシ−４−キノリニルカルボキサアルデヒドを１２．４７ｇの３−ブロムプロピル）フタルイミドのトリフェニルホスホニウム塩を２００ｍｌのテトラヒドロフランに加えてなる懸濁液に添加する。反応媒質を−５０℃に冷却し、２．７２ｇのカリウムｔ−ブチルラートを添加し、温度をゆっくりと−６℃に上昇させ、次いでろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチルにより溶解し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、９．２６ｇの粗生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨＣｌ₃ −ＡｃＯＥｔ８０−２０、次いで７０−３０）し、３．５７５ｇの所期化合物を回収した。
工程Ｃ：２−（４−（７−メトキシ−４−キノリニル）ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
工程Ａで得た３．５０ｇの生成物を５０ｍｌのメタノールに溶解し、０．３６ｇのパラジウム担持活性炭を添加し、混合物を６００ｍバールで３時間水素化する。ろ過し、溶媒を蒸発させ、３．４８ｇの所期化合物を集めた。
工程Ｄ：７−メトキシキノリン−４−ブタンアミン
上記の工程Ｃで得た３．４６ｇの生成物を７０ｍｌのエタノールに溶解し、１．８６ｍｌのヒドラジン水和物を添加し、反応媒質を１７時間還流させ、沈殿をろ別し、溶媒を蒸発させ、残留物をジクロルメタンに溶解し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、２．１９ｇの所期化合物を集めた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．６（ｍ）−１．７９（ｍ）：中心ＣＨ₂'；２．７５（ｔ）：＞−ＣＨ₂ −（ＣＨ₂ ）₃ ；３．０５（ｔ）：ＣＨ ₂ −ＮＨ₂ ；３．９５（ｓ）：Ｏ−ＣＨ₃ ；７．１０（ｄ，Ｊ＝４．５）−７．２１（ｄｄ）−７．９２（ｄ）−８．７１（ｄ，Ｊ＝４．５）：キノリン
【００５７】
例３３：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
７０５ｍｇの例２９の出発化合物（ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号の実施例１Ｃに記載のように得た）、０．７０５ｇの４−（２−（２−ピリジニル−４−チアゾリル）ブタンアミンを３ｍｌのアセトニトリル中で６０℃に５時間加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、１．８ｇの２' 位アセチル化生成物を得た。これに１５ｍｌのメタノールを添加し、生じた混合物を２時間加熱還流撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＭｅＯＨ９５−５−０．３）し、エーテルから結晶化する。１９４ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝約１５７−１５９℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．３３及び１．４７：６及び１２Ｍｅ；２．２６（ｓ）：Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ；２．８６（ｔ）：ＣＨ₂ −Ｃ；３．１２（ｗｑ）：Ｈ₁₀；３．６０（ｓ）：Ｈ₁₁；３．６６（ｍ）：
【化３１】

；７．０３（ｓ）：チアゾールＨ₅ ；７．２７（ｄｄｄ）：ピリジンＨ₅ ；７．７７（ｄｔ）：ピリジンＨ₄ ；８．１８（ｄｄ）：ピリジンＨ₃ ；８．５３（ｄｄｄ）：ピリジンＨ₆
【００５８】
例３３の開始時に使用した２−（２−ピリジニル）チアゾール−４−ブタンアミンの製造
工程Ａ：２−アミノカルボニルピリジン
２ｇのピコリン酸、２０ｍｌのジクロルメタン及び５ｍｌのメタノールを含有する溶液に５０ｍｌのジアゾメタン溶液（０．４Ｍ／ｌ）を添加する。周囲温度で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル（ｂｐ＝６０−８０℃）−ＡｃＯＥｔ５−５）し、１．４８ｇのメチルエステルを回収した。１．４２ｇのこのエステルを５ｍｌの水酸化アンモニウム中で５０℃に４時間加熱し、反応媒質を周囲温度に戻し、エーテルで抽出し、抽出物を水洗し、溶媒を蒸発させ、１．０５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１０５℃。
工程Ｂ：２−ピリジンカルボチオアミド
工程Ａで得た４６．８ｇのアミドを７００ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してなる溶液に４３ｇの五硫化燐をゆっくりと添加する。周囲温度で４時間撹拌し、反応媒質を水中に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＡｃＯＥｔ８−２）した後、１０ｇの所期化合物を集めた。Ｍｐ＝１３７℃。
工程Ｃ：２−（２−ピリジニル）−４−チアゾールカルボン酸エチル
工程Ｂにおけるように製造した１５．９ｇの化合物を２５０ｍｌのエタノールに溶解してなる溶液に１６．３ｍｌのブロムピルビン酸エチルを滴下し、全体を５時間加熱還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン−ＡｃＯＥｔ１−１）し、１０．２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝６９．１℃。
工程Ｄ：２−（２−ピリジニル）−４−チアゾールメタノール
工程Ｃで製造した９．３ｇのエステルと４．１ｇの水素化硼素ナトリウムを１００ｍｌのテトラヒドロフラン中に含有する混合物に４０ｍｌのメタノールをゆっくりと添加し、全体を２時間加熱還流する。反応媒質を周囲温度に戻し、水中に注ぎ入れ、１Ｎ塩酸を使用して中和し、ジクロルメタンにより抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ １−１）し、５．８ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１００℃。
【００５９】
工程Ｅ：２−（２−ピリジニル）−４−チアゾールカルボキサアルデヒド
工程Ｄで得た５．８ｇの化合物を６０ｍｌのトルエン中で１３ｇの酸化マンガンの存在下に加熱還流し、ろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。５ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３１℃。
工程Ｆ：（Ｚ）２−（４−（２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリル）−３−ブテニル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
上記の工程Ｅで製造した５．７０ｇのアルデヒド、１５．９ｇの３−ブロムフタルイミドのトリフェニルホスホニウム塩及び３．７０ｇのカリウムｔ−ブチラートを使用して例３２の製造例の工程Ａにおけるように操作を行う。８．７３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１３９−１４１℃。
工程Ｇ：２−（４−（２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリル）ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
上記の工程Ｆで製造した７．２２ｇの化合物と１．５ｇのパラジウム担持活性炭から出発して、例３２の製造例の工程Ｂにおけるように操作を行い、１８００ｍバールで２時間水素化を行った。６．３３ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１１９−１２１℃。
工程Ｈ：２−（２−ピリジニル）チアゾール−４−ブタンアミン
上記の工程Ｇで得た５．４５ｇの化合物及び１．６ｍｌのヒドラジン水和物を使用し、６時間加熱還流して、例３２の製造例の工程Ｃにおけるように操作を行う。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ９−１−０．０３）し、１．６５ｇの所期化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．５０（ｍ）−１．８２（ｍ）：中心のＣＨ₂'；２．７６（ｔ）−２．８５（ｔ）：ＣＨ₂ −Ｃ＝及びＣＨ₂ −ＮＨ₂ ；７．８５（ｓ）：チアゾールＨ₅ ；７．３１（ｍ）：Ｈ'₅；７．７８（ｄｔ）：Ｈ'₄；８．１８（ｄｔ）：Ｈ'₃；８．６１（ｄｄｄ）：Ｈ'₆；１．４０（ｓ）：ＮＨ₂
【００６０】
例３４：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
１ｇの例２９の出発化合物（ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号の実施例１Ｃに記載のように得た）、９３６ｍｇの４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタンアミンを４ｍｌのアセトニトリル中で７０℃に２０時間加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、１．３４ｇの２' 位アセチル化生成物を得た。これに４０ｍｌのメタノールを添加し、２時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ９５−５−０．４）し、エーテルから結晶化する。３１０ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１８７−１８８℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
０．８３（ｔ）：ＣＨ ₃ −ＣＨ₂ ；１．０１（ｄ）−１．１７（ｄ）−１．２５（ｄ）−１．３１（ｄ）−１．３８（ｄ）：ＣＨ ₃ −ＣＨ' ；１．３４（ｓ）及び１．４７（ｓ）：６及び１２Ｍｅ；２．２７（ｓ）：Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ；２．４５（ｍ）：Ｈ'₃；２．６２（ｓ）：６−ＯＭｅ；２．６０（ｍ）：Ｈ₈ ；２．８５〜３．２５：Ｈ₄ 及びＨ₁₀、Ｈ'₂；３．５２（ｍ）：Ｈ'₅；３．５６（ｓ）：Ｈ₁₁；３．６０〜３．８５（ｍ）：
【化３２】

；４．２３（ｄ）Ｈ₅ ；４．２７（ｄ）：Ｈ'₁；４．９３（ｄｄ）：Ｈ₁₃；７．２９（ｄｄｄ）：ピリジンＨ₅ ；８．０８（ｄｔ）：ピリジンＨ₄ ；８．４５（ｄｄ）：ピリジンＨ₆ ；８．９７（ｄｄ）：ピリジンＨ₂ ；７．３５（ｄ）及び７．５３（ｄ）：イミダゾールＨ₂ 及びＨ₅
【００６１】
例３４の開始時に使用した４−（３−ピリジニル−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミンの製造
工程Ａ：２−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２９０ｍｇの３−ピリジニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７５３−５（１９３８）に記載のように製造）、１１５ｍｇの水素化ナトリウム及び６３３ｍｇのＮ−ブロムブチルフタルイミドを使用して例１の製造例の工程Ａにおけるように操作を行う。２７７ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１５０−１５２℃。
工程Ｂ：４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−ブタンアミン
上記の工程Ａで得た１．６６ｇの化合物と０．４６ｍｌのヒドラジン水和物を３０ｍｌのエタノール中で使用して例１の製造例の工程Ｂにおけるように操作を行う。９３６ｍｇの生成物を得た。これはそのまま合成に使用した。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．４９（ｍ）−１．８９（ｍ）：中心のＣＨ₂'；２．７５（ｔ）：ＣＨ₂ −ＣＨ₂ −Ｎ；４．０１（ｔ）：
【化３３】

；７．２９（ｄ，Ｊ＝１）−７．５５（ｄ，Ｊ＝１）：Ｈ₂ 及びＨ₅ ；７．３０（一部遮蔽）Ｈ'₅；８．０９（ｄｔ，Ｊ＝８及び２）：Ｈ'₄；８．４７（ｄｄ，Ｊ＝５及び２）：Ｈ'₆；８．９６（ｄ，Ｊ＝２）：Ｈ'₂；１．４９（ｗｓ）：２個の易動性Ｈ'
【００６２】
例３５：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
１ｇの例２９の出発化合物（ヨーロッパ特許出願第０５９６８０２号の実施例１Ｃに記載のように得た）、１．２１ｇの（４−（３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタンアミンを４ｍｌのアセトニトリル中で７５℃に８時間加熱する。反応媒体を周囲温度に戻し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、１．３４ｇの２' 位アセチル化生成物を得た。これに４０ｍｌのメタノールを添加し、１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂ Ｃｌ₂ −ＭｅＯＨ−ＮＨ₄ ＯＨ９０−１０−０．０４）し、エーテルから結晶化する。２９２ｍｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１９０−１９２℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
０．８４（ｔ）：ＣＨ ₃ −ＣＨ₂ ；１．０１（ｄ）：ＯＭｅ；１．１６（ｄ）：８Ｍｅ；１．２５（ｄ）：５Ｍｅ；１．３０（ｄ）：４Ｍｅ；１．３４（ｄ）２Ｍｅ；１．３４（ｓ）及び１．４７（ｓ）：６及び１２Ｍｅ；１．６７（ｍ）−１．９９（ｍ）：中心ＣＨ' ；２．２６（ｓ）：Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ；２．４４（ｍ）：Ｈ'₃；２．５８（ｍ）：Ｈ₈ ；２．６１（ｓ）：６−ＯＭｅ；３．０６（ｓ）：Ｈ₄ ；３．１２（ｑ）：Ｈ₁₀；３．１７（ｄｄ）：Ｈ'₂；３．５２（ｍ）：Ｈ'₅；３．５６（ｓ）：Ｈ₁₁；３．６４〜３．７５（−）：
【化３４】

；３．８５（ｑ）：Ｈ₂ ；約４．２５；Ｈ'₁、Ｈ₅ 及び
【化３５】

；４．９１（ｄｄ）：Ｈ₁₃；８．１５（ｓ）：トリアゾールＨ；７．３５（ｄｄ）：ピリジンＨ₅ ；８．３４（ｄｔ）：ピリジンＨ₄ ；８．６２（ｄｄ）：ピリジンＨ₆ ；９．３１（ｗｄ）：ピリジンＨ₂
【００６３】
例３５の開始時に使用した３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−ブタンアミンの製造
工程Ａ：２−（４−（３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
２．１ｇの３−ピリジニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（４４）、Ｎｏ．３３、４１６０−４１６４（１９７９）に記載のように製造）、１．０２ｇの水素化ナトリウム及び４．１３ｇのＮ−４−ブロムブチルフタルイミドを使用して例１の製造例の工程Ａにおけるように操作を行う。２．４ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１５０−１５２℃。
工程Ｂ：３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−ブタンアミン
上記の工程Ａで得た３．４６ｇの化合物と１ｍｌのヒドラジン水和物を５０ｍｌのエタノール中で使用して例１の製造例の工程Ｂにおけるように操作を行う。２．１ｇの粗生成物を得た。これを例３０の製造例に記載のようにフマル酸塩に変換し、１．１３ｇの所期化合物のフマル酸塩を得た。Ｍｐ＝約１９０−１９２℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，ｐｐｍ）
１．５０（ｍ）−２．０１（ｍ）：中心のＣＨ₂'；２．７６（ｔ）：ＮＨ₂ −ＣＨ ₂ −；４．２４：Ｎ＝Ｎ−ＣＨ ₂ ；７．３７（ｄｄｄ）：Ｈ₅ ；８．３５（ｄｔ）：Ｈ₄ ；８．６３（ｄｄ）：Ｈ₆ ；９．３２（ｄｄ）：Ｈ₂ ；８．１２（ｓ）：トリアゾール＝ＣＨ
適当なアミンを使用して、前記のように実施することにより、下記の化合物を製造した。
【００６４】
例３６：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（３−キノリニル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１９０−１９２℃。
【００６５】
例３７：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１５２−１５４℃。
【００６６】
例３８：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２−フェニル−４−チアゾリル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１４１−１４３℃。
【００６７】
例３９：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１４４−１４６℃。
【００６８】
例４０：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４，５−ジフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシンＭｐ＝１８０−１８２℃。
【００６９】
例４１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−キナゾリル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝２１２−２１４℃。
【００７０】
例４２：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２−（４−ピリジル）−４−チアゾリル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１９２−１９４℃。
【００７１】
例４３：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７Ｈ−プリン−７−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝２５１−２５３℃。
【００７２】
例４４：１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（４−トリフルオルメトキシ）フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
Ｍｐ＝１６８−１７０℃。
【００７３】
出発物質として使用したアミンは、下記の方法により製造される。
Ａ．鎖が炭素原子に結合しているとき、例えば次式
【化３６】

の化合物の場合は、下記のように、相当するアルデヒドから出発して製造することができる。
【化３７】

例４、８、１１、１２、１８、１９、２３及び２４の化合物の製造に使用したアミンはこのようにして製造された。
【００７４】
Ｂ．鎖が窒素原子に結合しているときは、アミンは下記のように製造することができる。
【化３８】

例１、２、３、５、９、１３、１４、１５、１６、１７、２０、２１、２２、２５、２６及び２８の化合物の製造に使用したアミンはこのようにして製造された。
【００７５】
Ｃ．ある種のアミンは特別の方法により製造した。まず、複素環を構成し、同時に鎖を導入する。（例６、７、１０及び２７）
【００７６】
製薬組成物の例
下記の処方剤を調製した。
（Ａ）
例１の化合物・・１５０ｍｇ
補助剤・・１ｇとするに充分な量
（補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
（Ｂ）
例２の化合物・・１５０ｍｇ
補助剤・・１ｇとするに充分な量
（補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
（Ｃ）
例３の化合物・・１５０ｍｇ
補助剤・・１ｇとするに充分な量
（補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
【００７７】
本発明の化合物の薬理学的研究
液体培地中での希釈法
一組の試験管を用意し、これらに同一量の無菌栄養培地を分配する。各試験管に被検化合物を量を増大しながら分配し、次いで各試験管に細菌を播種する。
３７℃のオーブンで２４時間インキュベートした後、光透過法により増殖の抑止率を決定する。これにより最小抑止濃度（ＭＩＣ）（μg ／cm³ 表わされる）が評価できる。
下記の表１及び２に示す結果が得られた。
【００７８】
【表１】

【００７９】
【表２】

Claims

次式（Ｉ）

［ここで、Ｒは−（ＣＨ₂ ）_n Ａｒ基（ここで、ｎは３、４又は５の数を表わし、Ａｒは下記の基の群

から選択される１個以上の置換基を有し得る複素環式基を表わす）を表わし、
Ｚは水素原子又は酸の残基を表わす］
の化合物又はそれらの酸との付加塩（ただし、１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン及びその酸付加塩は除く）。
Ｚが水素原子を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
ｎが４の数を表わす請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ａｒが置換されていてもよい次式

の基を表わす請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ａｒが置換されていてもよい次式

の基を表わす請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
Ａｒが置換された次式

の基を表わす請求項１〜３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
化合物名が
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（２−（２−ピリジニル）−４−チアゾリル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
・１１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（３−（３−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシン
のいずれかである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる抗菌剤。
請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との付加塩からなる抗菌剤。
請求項８又は９のいずれかに記載の抗菌剤の少なくとも１種を活性成分として含有する抗菌用組成物。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸との付加塩を製造するにあたり、次式（ＩＩ）

（ここで、Ｚ’は酸の残基を表わす）
の化合物に次式(III)
ＲＮＨ₂ (III)
（ここで、Ｒは請求項１に記載の通りである）
の化合物を作用させて次式（Ｉ_A）

（ここで、Ｒ及びＺ’は前記の意味を有する）
の化合物を得、要すれば式（Ｉ_A）の化合物に２’位のヒドロキシル官能基の遊離化剤を作用させるか及び（又は）要すれば酸を作用させて塩を形成させることを特徴とする式（Ｉ）の化合物又はそれらの酸との付加塩の製造方法。