[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL188819B1 - Nowe podstawione związki [2-( 1-piperazynylo) etoksy] metylowe, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania podstawionych związków [2-(4-difenylometylo-1-piperazynylo) etoksy] metylowych - Google Patents

Nowe podstawione związki [2-( 1-piperazynylo) etoksy] metylowe, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania podstawionych związków [2-(4-difenylometylo-1-piperazynylo) etoksy] metylowych

Info

Publication number
PL188819B1
PL188819B1 PL97329307A PL32930797A PL188819B1 PL 188819 B1 PL188819 B1 PL 188819B1 PL 97329307 A PL97329307 A PL 97329307A PL 32930797 A PL32930797 A PL 32930797A PL 188819 B1 PL188819 B1 PL 188819B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
piperazinyl
ethoxy
methyl
alkyl
mixture
Prior art date
Application number
PL97329307A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329307A1 (en
Inventor
Guy Duchene
Michel Deleers
Guy Bodson
Genevieve Motte
Francoise Lurquin
Original Assignee
Ucb Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Sa filed Critical Ucb Sa
Publication of PL329307A1 publication Critical patent/PL329307A1/xx
Publication of PL188819B1 publication Critical patent/PL188819B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe podstawione zwiazki [2 -( 1-piperazynylo)etoksy]metylowe o ogólnym wzorze (I) w którym R 1 oznacza grupe -CONH2, -CN, -COOH lub -COOR3, gdzie R3 oznacza C 1-C4-alkil; a R2 oznacza atom wodoru, - C 1 -C 6 -alkilofenyl, grupe -COR4, gdzie R4 ozna- cza grupe -OR6, gdzie R6 oznacza -C 1 -C 6 -alkilofenyl, lub grupe -COR4, gdzie R4 oznacza grupe -OR6, gdzie R6 oznacza liniowy lub rozgaleziony C 1 -C4-alkil. PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione związki [2-(1-piperazynylo)etoksy]metylowe, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania podstawionych związków [2-(4-difenylometylo-1 -piperazynylo)etoksy]metylowych.
Nowe podstawione związki [2-(1-piperazynylo)etoksy]metylowe są prekursorowymi związkami użytecznymi do wytwarzania podstawionych związków [2-(4-difenylometylo-1-piperazynylo)etoksy]metylowych o ogólnym wzorze II
w którym R1 oznacza grupę -CONH2, -CN, -COOH lub -COOR3, gdzie R3 oznacza C-Cą-alkil, a Χ1 Χ2 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu.
W przypadku gdy R1 oznacza grupę -COOH, oraz gdy Χ1 oznacza atom chloru w pozycji 4, a Χ2 oznacza atom wodoru, związek o wzorze II stanowi kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylomety to]-1-pipera.ynyto]etoksy| octowy o wzorze III ci
CH—N N—CHj-CHj—O—CH— (III)
OH
W
W przypadku gdy R1 oznacza grupę -CONH2, -CN lub -COOR3, gdzie R3 oznacza C1-C4-alkil, oraz gdy Χ1 oznacza atom chloru w pozycji 4, a Χ2 atom wodoru, związki o wzorze II stanowią cenne związki pośrednie do wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piper;azynylo]etoksy]octowego o wzorze III, a także jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
188 819
Dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1 -piper<azynylo]etoksy]octowego, produkt znany także pod międzynarodową nazwą zwyczajową jako cetyryzyna, został opisany w kanadyjskim opisie patentowym nr 1199918 i został wprowadzony jako lek do leczenia zespołów alergicznych, np. przewlekłego i ostrego alergicznego nieżytu nosa, alergicznego zapalenia spojówek, świądu, pokrzywki itp. Stwierdzono, że w zastosowaniach terapeutycznych produkt ten zasadniczo nie wykazuje działań ubocznych na ośrodkowy układ nerwowy, takich jak senność, osłabienie sprawności umysłowej itp. (patrz np. D.P. Tashkin i inni, Annals of Allergy, część II, 59, (1987), 49-52, a także F. M. Gengo i inni, Annals of Allergy, część II, 59, (1987), 53-57).
W przypadku gdy R| oznacza grupę -COOH, a Xii Χ2 oznaczają atomy fluoru w pozycji 4, związek o wzorze II stanowi kwas 2-[2-[4-[bis(4-fłuorofe:^^lo):^^^^1^t^y(o]^l-piperazynylo]etoksy]octowy o wzorze IV
F
CH N N—CHj—CHj—O—CH-—4^
OH (IV)
F
W przypadku gdy Ri oznacza grupę -CONH2, -CN lub -COOR3, gdzie R3 oznacza Ci-C4-alkil, oraz gdy Xi i Χ2 oznaczają atomy fluoru w pozycji 4, związki o wzorze II są cennymi związkami pośrednimi do wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofe:^^^l^o))^^t^]^l^j^1-piperazynylo]etoksy]octowego o wzorze IV, a także jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Dichlorowodorek kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego jest znany także pod międzynarodową nazwą zwyczajowąjako efletyryzyna. Zastosowanie efletyryzyny w leczeniu nieżytu nosa i zapalenia spojówek w połączeniu z nieżytem nosa o podłożu alergicznym sugerowano w szeregu ostatnich doniesień (51stAnnual Meeting of American Academy ofAllergy and Immunology, przedruk w J. Allergy Clin. Immunol., 95/1 (1995), część 2, Abstract 229 i XV01 Congress of Allergology and Clinical Immunology, przedruk w Allergy & Clin. Immunol. News, (1994) suppl. No. 2, Abstrakty 428, 1136, 1496 i 1864). Doniesienia te wskazują, że donosowe podawanie efletyryzyny może zapewnić terapeutycznie skuteczne leczenie nieżytu nosa i zapalenia spojówek w połączeniu z nieżytem nosa, o podłożu alergicznym.
W kanadyjskim opisie patentowym nr 1199918, tego samego zgłaszającego, opisano syntezę kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofeny(o)fenylometylo]-1-piperu<ynylo]etoksy]octowego i jego dichlorowodorku. W tej syntezie substancją wyjściową jest 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyna, którą można poddać reakcji z (2-chloroetoksy)octanem metylu lub 2-(2-chloroetoksy)acetamidem z wytworzeniem odpowiednio 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octanu metylu (związku o wzorze II, w którym R1 = -COOCH3, Χ1 = -Cl (pozycja 4) i Χ2 = -H) lub 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]acetamidu (związku o wzorze II, w którym R1 = -CONH2, Χ1 = -Cl (pozycja 4), a Χ2 = -H). Ten ester metylowy i acetamid można poddać hydrolizie z użyciem zasady nieorganicznej (wodorotlenku potasu lub sodu) z wytworzeniem soli sodowej lub potasowej, które łatwo przeprowadza się w cetyryzynę i jej dichlorowodorek.
W kanadyjskim opisie patentowym nr 1320732, również tego samego zgłaszającego, przedstawiono alternatywny sposób syntezy kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego i jego dichlorowodorku. Według tego opisu patentowego kwas
2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperiazynylo]etoksy]octowy i jego dichlorowodorek wytwarza się sposobem polegającym na tym, że 2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynyloletanol poddaje się reakcji z chlorowcooctanem metalu alkalicznego w obecności alkoholanu metalu alkalicznego, po czym otrzymaną sól metalu alkalicznego przeprowadza się w odpowiedni kwas i w razie potrzeby w jego dichlorowodorek.
188 819
W kanadyjskim opisie patentowym nr 1317300, również tego samego zgłaszającego, przedstawiono inny możliwy sposób syntezy kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etolkry]octowego i jego ^chlorowodorku. Według tego opisu patentowego kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperaζynylo]eto]ksy]octowy i jego dichlorowodorek wytwarza się sposobem polegającym na tym, że 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksyjacetonitryl (związek o wzorze II, w którym Ri = -CN, Xi = -Cl (pozycja 4), a X2 = -H) poddaje się hydroHzie w środowisku wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym, z użyciem zasady lub kwasu i otrzymany kwas przeprowadza się w razie potrzeby w jego dichlorowodorek.
2-[2-[4-[(4-Chlo^^fen^^o)^^i^^;^i^:^^^lo]-1-piperazy^^^oletoksy]acetonitryl stosowanyjako substancja wyjściowa wytwarza się w reakcji 1-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]piperazyny z 2-chlorowcoetoksyacetonitrylem. Reakcję tę prowadzi się w obecności akceptora kwasu, takiego jak węglan metalu alkalicznego, oraz ewentualnie w obecności niewielkiej ilości jodku metalu alkalicznego, który przyspiesza reakcję, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol (np. n-butanol itp.), korzystnie w temperaturze zbliżonej do temperatury wrzenia.
W związku ze wzrastającym terapeutycznym znaczeniem cetyryzyny i związków o podobnej budowie zgłaszający postawił sobie zadanie i podjął prace badawcze, których celem było wynalezienie nowego sposobu syntezy kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynyloletoksy]octowego i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który umożliwiałby wytwarzanie tego związku ze znanych i/lub łatwo dostępnych reagentów, a ponadto umożliwiałby wytwarzanie go jako produktu o wystarczającej czystości i z ekonomicznie opłacalną wydajnością. Ponadto w celu uproszczenia realizacji sposobu w skali przemysłowej zgłaszający postawił sobie dodatkowe zadanie opracowania sposobu syntezy, która mogłaby przebiegać w mniejszej liczbie etapów niż znane sposoby.
Ponadto ze względu na znane działanie terapeutyczne innych związków o wzorze II, takich jak np. efletyryzyna, pożądane byłoby, aby również takie inne związki można było wytwarzać zasadniczo podobnymi sposobami.
W związku z tym trzeba było znaleźć prekursory, które z jednej strony można by wytwarzać w prosty i opłacalny sposób, a z drugiej strony można by łatwo przeprowadzać z dużą wydajnością w związki o wzorze Π.
Nieoczekiwanie okazało się, że taką grupę prekursorowych związków stanowią nowe podstawione związki [2-(l-piperazynylo)etoksyjmetylowe o wzorze I.
Tak więc wynalazek dotyczy nowych podstawionych związków [2-(1-piperazynylo)etoksyjmetylowych o ogólnym wzorze (I)
Rj-N N—CH2-CH2 O—CH—R, w którym Ri oznacza grupę -CONH2, -CN, -COOH lub -COOR3, gdzie R3 oznacza Ci-C4-alkil; a R2 oznacza atom wodoru, -Ci-Cf,-alkilofenyl, grupę -COR4, gdzie R4 oznacza grupę -OR6, gdzie R6 oznacza -Ci-Cń-alkilofenyl, lub grupę -COR4, gdzie R4 oznacza grupę -ORó, gdzie Rń oznacza liniowy lub rozgałęziony CrC4-alkil.
Korzystnymi związkami o wzorze I są związki wybrane z grupy obejmującej dichlorowodorek kwasu 2-(1-piper^a'yτlylo)etoksyoctowego,
2-[2-( 1 -piperazynylo)etoksy]acetamid,
2-(1 -piperazynylojetoksyacetonitryl,
2-(l-piperazynylo)etoksyoctan metylu,
2-(l-piperazynylo)etoksyoctan etylu,
2-(4-benzylo-1 -piperazynylo)etoksyacetamid,
2-(4-benzylo-1 -piperazynylo)etoksyacetonitryl,
2-(4-benz.ylo-1 -piperazynylo)etoksyoctan metylu,
4-(2-karbamoHometoksyetylo)piperazyno-1 -karboksylan benzylu,
4-(2-cyjanometoksyetylo)piperazyno-1 -karboksylan benzylu,
4-(2-karbamoHometoksyetylo)piperazyno-1 -karboksylan tert-butylu,
4-(2-cyjanometoksyetylo)piperazyno-1 -karboksylan tert-butylu,
188 819
4-(2-metoksykarbonylometoksyetylo)piperazyno-1-karboksylan tert-butylu i
4-(2-karbamoilometoksyetylo)piperazyno-1 -karboksylan etylu.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym grupa R2 zabezpieczająca grupę aminową stanowi liniowe lub rozgałęzione ugrupowanie karboksylanu Ci-CT-alkilu lub -Ci-Ce-alkilofenyl.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania zdefiniowanych powyżej podstawionych związków [2-(1-piperazynylo)etoksy]metylowych polega na tym, że piperazynę o ogólnym wzorze V
R2-N NH (V) <_/ w którym R2 oznacza atom wodoru, -Ci-Ce-alkilofenyl, grupę -COR4, gdzie R4 oznacza grupę -ORe, gdzie Re oznacza -Ci-Ce-alkilofenyl, lub grupę -COR4, gdzie R4 oznacza grupę -ORe, gdzie Re oznacza liniowy lub rozgałęziony C]-C4-alkil, poddaje się reakcji z podstawionym związkiem [2-chlorowcoetoksy] metylowym o ogólnym wzorze VI
X-CH2-CH2-O-CH2-Ri (VI) w którym Ri oznacza grupę -CONH2, -CN, -COOH lub -COOR3, gdzie R3 oznacza Ci-C4-alkil, a X oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku organicznym lub w wodzie w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej.
Zgodnie z korzystnym sposobem stosuje się podstawiony związek [2-chlorowcoetoksy]metylowy o wzorze Vl, w którym atom chlorowca jako grupa X oznacza atom chloru lub jodu.
Zgodnie z korzystnym sposobem stosuje się piperazynę o wzorze V, w którym grupa R2 zabezpieczająca grupę aminową stanowi liniowe lub rozgałęzione ugrupowanie karboksylanu Ci-C4-alkilu lub -Ci-Ce-alkilofenyl.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania podstawionych związków [2-(4-difenylometylo-1-piperazynylo)etoksy]metylowych o ogólnym wzorze II
w którym Rj oznacza grupę -CONH2, -CN, -COOH lub -COOR3, gdzie R3 oznacza Cj-C4-alkil, a Xi i Χ2 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru i/lub bromu, polegającego na tym, że podstawiony związek [2-(1-piperazynylo)etoksy]metylowy o ogólnym wzorze I
Rj—N
N—CHj-CHj-O—CH—R, (I) w którym Ri oznacza grupę -CONH2, -CN, -COOH lub -COOR3, gdzie R3 oznacza Ci-C4-alkil, R2 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z halogenkiem difenylometylu o ogólnym wzorze VII
188 819 w którym X' oznacza atom chlorowca wybrany spośród atomów chloru, bromu i jodu, a X: i X2 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru i/lub bromu, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej i jodku metalu alkalicznego.
Zgodnie z korzystnym sposobem stosuje się podstawiony związek [2-(1-piperazynylo)etoksyjmetylowy o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru, który stanowi produkt reakcji odszczepienia grupy R2 z podstawionego związku [2-(1-piperazyiylo)etoksy]metylowego o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodom, -C1-C6-alkilofenyl, grupę -COR4, gdzie R4 oznacza grupę -OR6, gdzie R6 oznacza -C1-C6-alkilofenyl, lub grupę -COR4, gdzie R4 oznacza grupę -OR6, gdzie R oznacza liniowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil.
Zgodnie z innym korzystnym sposobem związki o wzorze
w którym R1 oznacza grupę -CONH2, -CN lub -COOR3, gdzie R3 oznacza CrC4-alkil, Χ1 oznacza atom chloru w pozycji 4, a Χ2 oznacza atom wodoru, dodatkowo poddaje się hydrolizie w wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym środowisku, z użyciem kwasu lub zasady, wytworzeniem kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Zgodnie z innym korzystnym sposobem związki o wzorze
w którym R1 oznacza grupę -CONH2, -CN lub -COOR3, gdzie R3 oznacza C1-C4-alkil, a Χ1 i Χ2 niezależnie oznaczają atom fluoru w pozycji 4, dodatkowo poddaje się hydrolizie w wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym środowisku, z użyciem kwasu lub zasady, z wytworzeniem kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperiazyiylo]etoksy]octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
W sposobie wytwarzania związków o wzorze i zwykle stosuje się związek o wzorze VI, w którym X oznacza atom chloru lub jodu, z tym, że reakcję tę można również prowadzić z użyciem odpowiedniego bromku. Stwierdzono, że w przypadku gdy X oznacza atom jodu, korzystne jest prowadzenie reakcji w umiarkowanie niskiej temperaturze (poniżej 40°C) i przez stosurhowo króóki okres c^zam (np. przez 2
Reakcję tę zwykle prowadzi się ogrzewając reagenty w temperaturze 30-180°C przez kilka godzin, w rozpuszczalniku wybranym spośród alifatycznych alkoholi, alifatycznych ketonów (np. w ketonie metylowo-etylowym) i aromatycznych węglowodorów (np. w toluenie lub ksylenie), albo w wodzie, w obecności akceptora kwasu, takiego jak trzeciorzędowa zasada organiczna (np. trietyloamina) lub zasada nieorganiczna (np. węglan sodu). Gdy stosuje się duży nadmiar piperazyny (więcej niż 3 równoważniki w stosunku do związku [2-chlorowcoetoksyjmetylowego), piperazyna działa jako akceptor kwasu, toteż nie jest wówczas konieczne wprowadzanie dodatkowego akceptora kwasu. Korzystnie piperazynę i jej dichlorowodorek można stosować w ilościach równomolowych.
188 819
Zazwyczaj w celu wytworzenia podstawionych związków [2-(1-piperazynylo)etoksy]metylowych według wynalazku ze względów oczywistych korzystne jest, z uwagi na prostotę, użycie piperazyny o wzorze V, w którym R2 oznacza atom wodoru. Jednakże w tej reakcji rozsądne może być zabezpieczenie jednej z funkcyjnych grup aminowych piperazyny znaną grupą zabezpieczającą taką grupę funkcyjną, aby zapobiec podwójnemu przereagowaniu piperazyny ze związkiem o wzorze VI.
Jako grupa zabezpieczająca grupę aminową może być przydatna dowolna stosowana w tym celu grupa zabezpieczająca znana fachowcom.
Można w tym celu dobrać taką grupę zabezpieczającą, którą po wytworzeniu związku o wzorze I można selektywnie odszczepić, zgodnie z równaniem
N—CH,—CH,
O—CH— R, _ ti—CHj—CH2 O—CH— R,
Do sposobów zabezpieczania szczególnie odpowiednich w tym przypadku należy zabezpieczanie grup aminowych np. w postaci ugrupowań chlorowcoalkilo-, alkilochlorowcoarylo-, alkiloaylo-, alkilonitroarylo- i alkilochlorowcoarylokarbaminianu, grup amidowych, takich jak grupa trifluoroacetamidowa, albo trzeciorzędowych grup aminowych, takich jak grupy N-alliloaminowe lub N-alkiloaryloaminowe.
W przypadku takich grup reakcję odblokowania grupy aminowej piperazyny można przeprowadzić poprzez proste ogrzewanie, uwodornienie katalityczne albo hydrolizę z użyciem kwasu lub zasady, sposobami dobrze znanymi fachowcom.
Zgodnie z jednym wariantem, jako grupę zabezpieczającą grupę aminową można wybrać taką grupę, którą można odszczepić w takich warunkach, że w przypadku gdy R1 oznacza grupę -CONH2, -CN lub -COOR3, gdzie R3 oznacza Ct-Cą-alkil, równocześnie z reakcją odblokowania grupy aminowej grupa R1 ulegnie przemianie w grupę -COOR, a w przypadku gdy R1 oznacza grupę -COOH, to taka grupa -COOH zostanie zachowana podczas reakcji odblokowania grupy aminowej.
Reakcję tą można przeprowadzić zgodnie z następującym równaniem:
R,—N
,N—CHj-CHj—O—CH—R, *
—CHj—CHj—O—CH—COOH
Do sposobów zabezpieczania szczególnie odpowiednich w tym przypadku należy zabezpieczanie grup aminowych np. w postaci ugrupowań alkilokarbaminianu.
W przypadku takich karboksylanowanych grup grupę aminową można odblokować poprzez ogrzewanie w ciągu kilku godzin w środowisku alkoholowym lub wodnym, w obecności zasady nieorganicznej, albo dowolnym innym dogodnym sposobem znanym fachowcom.
Wytworzone w ten sposób podstawione związki [2-(1-piperazynyro)etoksy]metylowe o wzorze I znajdują przede wszystkim zastosowanie jako prekursory do wytwarzania związków o wzorze II (lub związków o wzorach III i rV w przypadku gdy R1 oznacza grupę -COOH), które można w ten sposób wytwarzać jako związki o wystarczającej czystości, z ekonomicznie opłacalną wydajnością, w niniejszej liczbie etapów, stosując jako związki
188 819 wyjściowe te same prekursory, co przynosi znaczące korzyści z uwagi na uproszczenie procesu produkcyjnego i zmniejszenie kosztów produkcji.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania związków o wzorze II (lub związków o wzorach DI i IV w przypadku gdy R1 oznacza grupę -COOH) polegający na reakcji związku o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru, z halogenkiem difenylometylu o wzorze VII, zilustrowano równaniem:
x,
CH—N
CH,—CH,—O—CH— R, (II) lob (III) lub (IV) w którym R1 oznacza grupę -CONH2, -CN, -COOH lub -COOR3, gdzie R3 oznacza C1-C4-alkil; a Χ' oznacza atom chlorowca wybrany spośród atomów chloru, bromu i jodu, Χ1 Χ2 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu.
Reakcję tę prowadzi się poddając reakcji halogenek difenylometylu o wzorze VI ze związkiem o wzorze I w proporcjach molowych od 4:1 do 1:4 przez okres czasu od kilku minut do kilku godzin, w temperaturze od około 60 do około 160°C, w obojętnym rozpuszczalniku wybranym spośród alifatycznych alkoholi, alifatycznych ketonów (np. w ketonie metylowoetylowym), aromatycznych węglowodorów (np. w toluenie lub ksylenie) i alifatycznych nitryli (np. w acetonitrylu). Reakcję tę można ewentualnie prowadzić w obecności akceptora kwasu, takiego jak trzeciorzędowa zasada organiczna (np. Metyloamina) lub zasada nieorganiczna (np. węglan sodu). Reakcję tę można ewentualnie prowadzić w obecności jodku metalu alkalicznego.
Jak to zaznaczono powyżej, związki o wzorze II (w którym R1 oznacza grupę -CONH2, -CN lub -COOR3, gdzie R3 oznacza CrCą-alkil, Χ1 oznacza atom chloru w pozycji 4, a Χ2 oznacza atom wodoru), są znane i ich przekształcanie w kwas 2-[2-[4-[(4--chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperaryiylo]etoksy]octowy o wzorze UI w środowisku wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym, z użyciem zasady lub kwasu, zostało już opisane.
Ponadto związkiem o wzorze Π, w którym R1 oznacza grupę -COOH, Χ1 oznacza atom chloru w pozycji 4, a Χ2 oznacza atom wodoru, jest kwas 2-[2-[4-[(4-chlor^ife:^^^(5)^en^lometylo]·1-pipera;zy^ylo]etoky|octowy o wzorze III. Dalsze przekształcanie 2-[2-[4-[(4-chlorofenyło)fenylometylo]-1-piperazynylo]etoksy]octanu alkilu (związku o wzorze U, w którym R1 = -COOR3, Χ1 = -Cl w pozycji 4, a Χ2 = -H) lub 2-[2-[4-[(4-chłorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylojetoksy]acetamidu (związku o wzorze II, w którym R1 = -CONH2, Χ1 = -Cl w pozycji 4, a Χ2 = H) w kwas 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-ł-piperazynylo]etoksy]octowy o wzorze III opisano w kanadyjskim opisie patentowym nr 1199918, a przekształcanie 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylom^^^o]-1-piperozy^^lo]etoksy]ac^toni^lu (związku o wzorze Π, w którym Ri = -CN, Χ1 = -Cl w pozycji 4, a Χ2 == H), opisano w kanadyjskim opisie patentowym nr 1317300.
Przekształcanie innych związków o wzororn przeprowadza się w sposóbanalogiczny.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek bez jego zakresu.
W zerykłzazch tych temperaturę oznaczano metodą kakirymetrii różnicowej (DSC) z gradientem temperatury 20°C/minutę. Widma masowe eejeoteówzπó z użyciem aparatu Finnigan MAT TSQ 700. Widma rezonansu
188 819 magnetycznego jądrowego (NMR) rejestrowano z użyciem aparatu Bruker przy 250 MHz w dimetylosulfotlenku, stosując tetrametylosilan jako wzorzec wewnętrzny. Przesunięcia chemiczne podano w δ (ppm). Litery s, d, dd, t, q, b i m oznaczają odpowiednio singlet, dublet, dubled dubletów, triplet, kwartet, szeroki pik i multiplet.
Przykłady
Przykład I. Wytwarzanie podstawionych związków [2-(1- piperazyny lo)etoksy]metylowych o wzorze I
1.1. Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R2 = -H
1.1.1. 2-[2-(1-Piperazynylo)etokss]acetamid
1.1.1.1.
Mieszaninę 13,15 g (2-chloroetoksy)acetamidu (0,1 mola) i 43 g bezwodnej piperazyny (0,5 mola) w 250 ml toluenu wprowadzono do kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Wytrącony osad odsączono na gorąco i rozpuszczalnik z przesączu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: 14/5/1 (objętościowo) dichlorometan/metanol/28% woda amoniakalna). Otrzymano 7,4 g 2-[2-(1-piperazynylo^toksyfccetamidu w postaci żółtego oleju.
Wydajność: 39%
Widmo masowe: 188(MH+), 99 (HN(C4H8)N+=CH2), 44 (CONH2)
1.1.1.2. (wariant)
8,6 g (0,1 mola) piperazyny, 15,9 g (0,1 mola) dichlorowodorku piperazyny, 10,8 ml (0,6 mola) wody i 86 ml ketonu metylowo-etylowego wprowadzono do 250 ml trój szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę doprowadzono do temperatury 65°C. Następnie dodano 13,8 g (0,1 mola) (2-chloroetoksy)ace tamidu w jednej porcji. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 65°C przez 16 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i dwie fazy pozostawiono do rozwarstwienia przez osiadanie, po czym rozdzielono je. Dolną fazę (fazę oleistą nie mieszającą się z ketonem metylowo-etylowym) przemyto 2 x 25 ml ketonu metylowo-etylowego. Olej ten roztworzono w 50 ml etanolu i mieszano przez 15 minut. Wytrącony osad (dichlorowodorek piperazyny) odsączono, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C w wyparce obrotowej. Uzyskano 27 g żółtego oleju jako produkt, który oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 82/15/1/2 (objętościowo) mieszanina dichlorometan/metanol/28% (wagowo) woda amoniakalntywoda). Ostatecznie otrzymano 10,7 g [2-(1-piperazynylo)etoksy]acetamidu w postaci bezbarwnego oleju ulegającego krystalizacji.
Wydajność: 57,1%
NMR: δ: 2,33 (4H, m); 2,43 (2H, t, 5,54 Hz); 2,67 (4H, m); 2,79 (1H, bs); 3,53 (2H, t, 5,53 Hz), 3,78 (2H, s); 7,18 (1H, bs); 7,53 (1H, bs)
Widmo masowe: 188 (MH+)
1.1.2. 2-( 1 -Pipe)rzynylote)oksssac)onitt·yl
8,6 g (0,1 mola) piperazyny, 15,9 g (0,1 mola) dichlorowodorku piperazyny, 0,6 ml wody i 40 ml etanolu wprowadzono do 250 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę doprowadzono do temperatury 70°C. Następnie w ciągu 15 minut wkroplono 11,9 g (0,1 mola) (2-chloroetoksy)acetonitrylu rozpuszczonego w 48 ml etanolu. Mieszaninę utrzymywano w 70°C przez 16 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ponownego dojścia do temperatury pokojowej i następnie ochłodzono na łaźni z lodem. Wytrącony osad odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej, a pozostałość (olej + substancja stała) roztworzono w 50 ml etanolu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut. Wytrącony osad (dichlorowodorku piperazyny) odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią w 50°C w wyparce obrotowej.
Pozostałość po odparowaniu oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 94,5/5/0,5 (objętościowo) mieszanina dichlorometan/metanol/ 28% (wagowo) woda amoniakalna stopniowo zastąpiona przez mieszaninę 89/10/1 (otbj:tot^ic^t^ot tych samych składników). Otrzymano w ten sposób 4,7 g 2-(1-piperazynylo)etokss'acetonitrylu w postaci pomarańczowego oleju.
188 819
Wydajność: 27,8%
NMR: δ: 2,36 (4H, m); 2,47 (2H, t, 5,6 Hz); 2,71 (4H, m); 3,6 (2H, t, 5,6 Hz), 4,44 (2H, s)
Widmo m^owe: 170 (MH+)
11.3. 2-(1-Piperazynylo)etoksyoctan metylu
8,ó g (0,1 mola) piperazyny, 17,7 g (0,1 mola) dichlorowodorku piperazyny, 10,8 ml (0,6 mola) wody i 40 ml metanolu wprowadzono do 250 ml trójszyjnej kolby okrąglodennej wyposażonęj w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę doprowadzono do temperatury 39°C. Następnie w ciągu 35 minut wkroplono 13,8 g (0,1 mola) estru metylowego kwasu (2-chloroetoksy)octowego rozpuszczonego w 17 ml metanolu. Mieszaninę utrzymywano w 65°C przez 48 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i wytrąconą sól piperazyny odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej w 50°C. Uzyskano jako produkt 31,6 g żółtego oleju, który oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 94,5/5/0,5 (objętościowo) mieszanina dichlorometan/metanol/28% (wagowo) woda amoniakalna stopniowo zastąpiona mieszaniną 73,5/25/2,5 (objętościowo) tych samych składników). Otrzymano 9,83 g 2-(1-piperazynylo)etoksyoctanu metylu w postaci bezbarwnego oleju.
Wydajność: 48,6%
NMR: δ: 2,54 (2H, t, 5,6 Hz); 2,60 (4H, m); 2,95 (4H, m); 3,58 (2H, t, 5,6 Hz); 3,65 (3H, s); 4,10 (2H, s)
Widmo masowe: 202 (M+)
1.1.4. Dichlorowodorek kwasu 2-(1-piperi&zyiylo)etoksyoctowego
8,ó g (0,1 mola) piperazyny, 17,7 g (0,1 mola) dichlorowodorku piperazyny i 50 ml wody wprowadzono do 100 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę doprowadzono do temperatury 70°C. Następnie w ciągu 15 minut wkroplono 15,2 g kwasu (2-chloroetoksy)octowego. Mieszaninę doprowadzono do temperatury 80°C w trakcie mieszania i utrzymywano w tej temperaturze przez 27 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i wodę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Pozostałość po odparowaniu roztworzono w 50 ml etanolu i utrzymywano w 50°C w trakcie mieszania przez 45 minut. Następnie umieszczono ją na łaźni z lodem i mieszano przez 1 godzinę. Wytrącony osad (dichlorowodorek piperazyny) następnie odsączono i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej w 50°C. Uzyskano 22,4 g żółtego oleju. 10 g tej mieszaniny oczyszczono na 130 g żywicy Amberlyte IRA-400. Eluowanie przeprowadzono najpierw 600 ml wody, a następnie wodnym 0,5 M roztworem octanu amonu. Frakcje zawieraaące kwas 2-(1-piperazynyyo)etoksyoctowy lub jego sól połączono i usunięto z nich wodę pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C w wyparce obrotowej. Odzyskano 18,2 g mieszaniny białych kryształów i oleju. Mieszaninę tę roztworzono w 75 ml izopropanolu i nierozpuszczalne kryształy odsączono. Przesącz zakwaszono 20 ml 9N roztworu chlorowodoru w etanolu. Wyrącony osad szybko odsączono, przemyo izopropanolem i wysuszono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C. Uzyskano 7,1 g białej substancji stałej, którą oczyszczono poprzez sublimację soli z chlorkiem amonu (4 godziny w 135°C pod ciśnieniem 0,1 mbara, a następnie 8 godzin w 150°C pod ciśnieniem 0,1 mbara). Otrzymano w ten sposób
1,4 g dichlorowodorku kwasu 2-(1-piperazynylo)etoksyoctowegr.
Wydajność: 12%
NMR: δ: 2,36 (2H, t, 4,8 Hz); 3,45 (4H, m); 3,53 (4H, m); 3,88 (2H, t, 4,8 Hz); 4,09 (2H, s); 10 (1H, bs)
Widmo masowe: 189 (MH+)
Analiza elementarna:
Atom C H N % wyliczony 36,79 6,95 10,73 % stwierdzony 36,57 7,0)7 10,69
I.2. Wytwaaranie związków o wzorze I , w którym Rr = -CIU-CcHs
I.2.1. 2-(4-Benzylo-I -piperazynylo)etoksyacetamid
I.2. 1.1.
188 819
8,8 g (0,05 mola) 1-benzylopiperazyny, 7,6 g (0,055 mola) (2-chloroetoksy)acetamidu, 11,7 g (0,11 mola) węglanu sodu, 0,050 g jodku potasu i 44 ml ketonu metylowo-etylowego wprowadzono do 100 ml trój szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia i utrzymywano w tej temperaturze w warunkach powrotu skroplin przez 20 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i dodano 50 ml wody. Keton metylowo-etylowy usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Fazę wodną następnie wyekstrahowano 2 x 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i przemyto 25 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Roztwór wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Uzyskano 14,15 g brązowego oleju ulegającego krystalizacji i olej ten oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 97/3/0,3 (objętościowo) mieszanina dichlorometan/metanol/28% woda amoniakalna). Otrzymano 11,5 g żółtej substancji stałej.
Wydajność: 82,9%
Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 2-(4-benzylo-l-piperazynylo)etoksyacetamid w postaci białej substancji stałej.
Wydajność krystalizacji: 81,5%
NMR: δ: 2,40 (8H, m); 2,47 (2H, t, 5,58 Hz); 3,44 (2H, s); 3,53 (2H, t, 5,57 Hz); 3,78 (2H, s); 7,19 (1H, s b); 7,31-7,22 (5H, m); 7,34 (1H, bs)
Widmo masowe: 277 (M+‘)
DSC: Początek 74,6°C, Maksimum 78,6°C Analiza elementarna:
Atom C Η N % wyliczony 64,95 8,36 15,15 % stwierdzony 65,12 8,70 15,10
1.2.1.2.
8,8 g (0,05 mola) 1-benzylopiperazyny, 12,6 g (0,055 mola) (2-jodoetoksy)acetamidu, 11,7 g (0,11 mola) węglanu sodu i 44 ml ketonu metylowo-etylowego wprowadzono do 100 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia i utrzymywano w tej temperaturze w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i dodano 75 ml wody. Keton metylowo-etylowy następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Fazę wodną wyekstrahowano 75 ml, a następnie 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i wysuszono nad siarczanem sodu, a następnie przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Uzyskano 14,5 g pomarańczowego oleju ulegającego krystalizacji i produkt ten oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 95,6/4/0,4 (objętościowo) mieszanina dichlorometan/metanol/ 28% woda amoniakalna, a następnie 93,6/6/0,4 (objętościowo) tych samych składników). Ostatecznie otrzymano 12,7 g (91,6%) żółtej substancji stałej. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 2-(4-benzylo-l-piperazynylo)etoksyacetamid w postaci białej substancji stałej (wydajność krystalizacji: 81,5%).
Analizy: patrz przykład 1.2.1.1.
1.2.2. 2-(4-Benzylo-l-piperazynylo)etoksyacetonitryl
8,8 g (0,05 mola) 1-benzylopiperazyny, 6,6 g (0,055 mola) (2-chloroetoksy)acetonitrylu,
11,5 g (0,11 mola) węglanu sodu, 0,5 g jodku potasu i 50 ml ketonu metylowo-etylowego wprowadzono do 100 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Temperaturę mieszaniny doprowadzono do 80°C i utrzymywano przez 24 godziny. Mieszaninę pozostawiono następnie do ostygnięcia do temperatury pokojowej, rozcieńczono ją 50 ml wody i keton metylowo-etylowy usunięto w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Fazę wodną wyekstrahowano 2 x 50 ml dichlorometanu i fazy organiczne połączono. Wysuszono je nad siarczanem sodu i przesączono. Przesącz zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 14,6 g brązowego oleju, który oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 97,8/2/0,2, (objętościowo) mieszanina dichlorometan/metanol/28% woda amoniakalna).
188 819
Otrzymano 8,4 g (64,9%) 2-(4-benzylo-1-piperazyny(o)etoksyacetomtrylu w postaci pomarańczowego oleju.
NMR: w deuterochloroformie, δ: 2,00 (8H, m); 2,0 0(2Ht t,5,8 8 Hz); 3,44(2H, s); 3,6 1 (2H, t, 5,67 Hz); 4,44 (2H, s); 7,28 (5H, m)
Widmo masowe: 259 (M+')
1.2.3. 2-(4-Benzylo-1 -piper<azynylo)etoksyoctan metylu g (0,057 mola) 1-benzylopiperazyny, 9,52 g (1,1 równoważnika) (2-chloroetoksy)octanu metylu, 13,23 g (2,2 równoważnika) węglanu sodu, 0,4 g jodku potasu i 100 ml toluenu wprowadzono do 250 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 36 godzin. Mieszaninę pozostawiono następnie do ostygnięcia do temperatury pokojowej, dodano 100 ml wody, przy czym faza organiczna oddzieliła się w wyniku rozwarstwienia. Fazę organiczną przemyto 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Wysuszono ją nad siarczanem sodu, a następnie przesączono i zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 18,8 g brązowego oleju, który oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 98,9/1/0,1 (objętościowo) mieszanina dichlorometainmetanol/28% woda amoniakalna, którą stopniowo zastąpiono mieszaniną. 91,2/8/0,8 tych samych składników). Otrzymano 10,8 g 2-(4-^n^J^l^-1-piperiazyn^l^o)etoksyoctanu w postaci pomarańczowego oleju.
Wydajność: 65%
NMR: δ: 2,38 ((H, m); 2,47 (2H, t, 5,87 Hz); 3,44 (2H, s); 3,56 (2H, t, 5,84 Hz); 3,64 (3H, s); 4,09 (2H, s); 7,28 (5H, m)
Widmo masowe: 292 (M+‘)
1.3. Wyytwazaniezvwąąków o wzzrre R w którym R2 = -COOCH2-C6H5.
I.3.1. 4-(2-Knrbnmrilrmetrósyety(o)piperinayno-1-óayboksylnn benzylu
H,H g (0,03 Π10Ι0) piperazyno-l-klnrokóylmu bynzyuu, 7,z g (0,033 mola) (2-^οεη^γ^ acetamidu, 7 g (0,066 mola) węglanu sodu i 33 ml ketonu metylowo-etylowego wprowadzono do 100 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia i utrzymywano w tej temperaturze w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, po czym dodano 75 ml wody i keton metylowoetylowy usunięto w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Fazę wodną wyekstrahowano 75 ml, a następnie 50 ml dichlorometanu i fazy organiczne połączono. Wysuszono je nad siarczanem sodu, a następnie przesączono i przesącz zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 9,4 g beżowej substancji stałej, którą oczyszczono metodą yreparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 95,4/4/0,4 (objętościowo) mieszanina dichlrrometan/metnnol/28% woda amoniakalna). Otrzymano 7,7 g (79,9%) białej substancji stałej, której 7,5 g poddano rekrystalizacji z 34 ml acetonu. Odzyskano H,H g 4-(2-karbanoilometrkbyetylo)pipernaynr- 1-knrbokbylanu benzylu w postaci białych kryształów (wydajność krystalizacji: ((%).
NMR: δ: 2,41 (4H, m); 2,51 (2H, t); 3,39 (4H, m); 3,56 (2H, t, 5,48 Hz); 3,79 (2H, s); 5,08 (2H, s); 7,15 (1H, s el.); 7,35 (HH, m)
Widmo masowe: 321 (M+)
Maksimum: 125,46°C Maksimum: 143,86°C
Początek: 115,09°C, Początek: 136,04°C, Analiza elementarna:
Atom % wyliczony % stwierdzony
DSC:
Ct
59,79
59,97'
H N
7,21 11,00 7,47 11,98
I.3.2. 4-(2-Oyjnnometrósyetylo)piyerazyno-1-karbokbylan benzylu
6,4 g (0,02g mo^ pipera:zyno-r-klιr0o6sylmr ^ynn^uu, 3,z g ,0,0319 01011) tm-ohloroetOl ksy)acetonitiylu, H,( g (0,0638 mola) węglanu sodu, 20 mg jodku potasu i 32 ml ketonu metylowo-etylowego wprowadzono do 100 ml t^iójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę tę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (80°C) przez 20 godzin. Następnie dodano 1,7 g
188 819 (0,0145 mola) ^-chloroetoksyjacetonitrylu i mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez kolejne 24 godziny. Pozostawiono ją do ostygnięcia do temperatury pokojowej, dodano 75 ml wody i keton metylowo-etylowy usunięto w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Fazę wodną wyekstrahowano 75 ml, a następnie 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono i wysuszono nad siarczanem sodu. Mieszaninę przesączono i praesącz zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 10,5 g ciemno brązowej cieczy, którą oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 99/1/0,1 (objętościowo) mieszanina dichlorometan/metanol/28% woda amoniakalna stopniowo zastąpiona mieszaniną 98/2/0,1 tych samych składników). Otrzymano 7,3 g (83%) 4-(2-cyjanometoksyetylo)piperazyno-1-karboksylanu benzylu w postaci żółtej cieczy.
NMR: δ : 2,39 (4H, m); 2,54 (2H, t, 5,5 Hz); 3,39 (4H, m); 3,63 (2H, t, 5,3 Hz); 4,45 (2H, s); 5,07 (2H, s); 7,35 (5H, m)
Widmo masowe: 304 (MH+)
1.4. Wytwarzanie związków o wzorze I, w którym R2 = -COOtBu
I.4.1.4-(2-K^lbiam{^i^^^^etoksye^lo)pipe^:zyn<^-1 -karboksylan tert-butylu.
5,6 g (0,03 mola) piperazyno-1-karboksylanu tert-butylu, 7,6 g (0,033 mola) (2-jodoetoksy)acetamidu, 7 g (0,066 mola) węglanu sodu i 28 ml ketonu metylowo-etylowego wprowadzono do 100 ml trój szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Pozostawiono ją do ostygnięcia do temperatury pokojowej, dodano 75 ml wody i keton metylowo-etylowy usunięto w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Fazę wodną wyekstrahowano 2 x 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono, przemyto 40 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 9,1 g bladożółtej substancji stałej, którą oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 98/2/0,2 (objętościowo) mieszanina dichlorometan/metanol/280% woda amoniakalna). Otrzymano 7,8 g (90,5%) białej substancji stałej;
7,7 g jej substancji poddano rekiystahzacji z 15,4 ml acetonu. Otrzymano ostatecznie 6,35 g 4-(2-karbćamoil^im^i^to^:^s^y;-tylo)piperazy^o-1 -karboksylanu tert-butylu w postaci białych kryształów (wydajność krystalizacji: 82,5%).
NMR: 8: 1,39 (9H, s); 2,38 (4H, m); 2,49 (2H, t); 3,29 (4H, m); 3,55 (2H, t, 5,5 Hz);
3,75 (2H, s); 7,14 (1H, bs); 7,38 (1H, bs)
Widmo masowe: 287 (M+')
Początek DSC: 113,7°C, Maksimum: 117,9°C Analiza elementarna:
C H N 54,33 8,77 14,62 54,73 8,95 14,84
I.4.2. 4-(2-Cyj;u-oryetoksyetols)piperazyno-l-karboksylan tert-butylu 20 g (0,107 mola) pipertzyno-1-karboksplanu tert-butylu, 14,12 g (0,117 mola) ^-chloroetnksy)acetooitrplu, 25,04 g (0,235 mola) węglanu sodu, 0,075 g jodku potasu i 100 ml ketonu metylowo-etylowego wprowadzono do 250 ml trój szyjnej kolby nkrągłodenoej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 78 godzin. Mieszaoibę pozostawiono do ostygnięcia do 50°C i sole odsączono. Rozpuszczalniki odparowano w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml wody i wyeksir^-^iowtbo 200 ml, a następnie 100 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodu, przesącznon i zatężono w wyparce obrotowej pod zmoiejsznopm ciśnieniem. Oir-pmaao 30,5 g brązowego oleju, który oczpsz:cznno metodą preptratywaej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: dichlorometan, a następnie mieszanina 98,9/1/0,1 (objętościowo) mieszanina dichlornmetab/metanol/28% woda amoniakalna stopniowo zastązinoa mieszaniną 97,8/2/0,2 tych samych składników). Oirzpmaon 25,8 g 4-(2-cpjabomeiokspetyln)zipertzpnn-1-karboksplanu tert-butylu w postaci żółtego oleju. Wydajność: 89,2%
Atom % wplicznop % stwierdznop
188 819
NMR w deuterochloroformie: 5: 1,44 (9H, s); 2,43 (4H, m); 2,62 (2H, t, 5,4 Hz); 3,43 (4H, m); 3,71 (2H, t, 5,4 Hz); 4,28 (2H, s)
Widmo masowe: 269 (M+)
I.4.3. 4-(2-Metoksykarbonylometoksyetyio)piperazr^o-1 -karboksylan tert-butylu 7,06 g (0,0379mola) piperecpno-l-karboksylaiu tert-lutylu, (6,:35 g(0,05 17mola) (2olhloroetoksy)octanu metylu, 8,83 g (0,083 mola) węglanu sodu, 0,025 g jodku potasu i 80 ml toluenu wprowadzono do 250 ml trójszejnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 78 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i sole odsączono. Przesącz przemyto 2 x 50 ml wody. Fazę wodną weekttryhowynb 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczno- połączono i wysuszono nad siarczanem sodu. Mieszaninę przesączono i przesącz /stężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 12,72 g brązowego oleju, który oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (oluent: dichlorometan, a następnie 98,9/1/0,1 (objętościowo) mieszanina dichlorometan/metaiol/ 28% woda ympniakarny, a potem mieszanina 97,2/2/0,2 tych samych składników. Ot-zemano 7,2 g 4-(2-metoktekarbonerometoStyetyro)piperaz5ero-1-kyrboksyranu tert-butylu w postaci żółtego oleju.
Wydajność: 62,8%
NMR (w deu^^l^-b^łhol^l^ίc^l-n^^^): δ: 1,45 (9H, s); 2,45 (4H, m); 2,63 (2H, t, 5,6 Hz); 3,43 (4H, m); 3,68 (2H, t, 5,6 Hz); 3,74 (3H, s); 4,10 (2H, s)
Widmo masowo: 302 (M+')
I.5. Wytwarzanie związków o wzorze I, w którem R2 = -COOEt.
1.5.1. 4-(2-Ky-bamoilomotoksyoterb)pipo-azyno-1-kyrbokseran etylu
1.5.1.1.
164 g (1,04 mola) piporhzenktrbokterynu etylu, 156,9 g (1,14 mola) (2-chrp-ootbksy)acetamidu, 241,7 g (2,28 mola) węglanu sodu, 1 g jodku potasu i 200 ml toluenu wprowadzono do 2-litrowej trójszyjnoj kolby oSrą7łodornoj wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechamczne. Mieszaninę utrzymywano w tej twzema w wanunrach powrotu skroplin przez 3 godziny 30 minut. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do 50°C i dodano 200 ml izopropynolu. Mieszaninę reakcyjną przesączono i pozostałość na sączku przemyto 150 ml izopropynoru. Przesącz zalężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 277,2 g surowego produktu, który poddano -6^8131ϊζι9Ϊ z 500 ml octanu etylu. Otrzymano 219,2 g (81,6%) 92-karb;apoiiometoksyetylo)-piperazyno-1-kyrboStelaru etylu w postaci białej substancji stałej.
NMR: δ: 1,24 (3H, t, 7,05 Hz); 2,46 (4H, m); 2,57 (2H, r, 5,2 Hz); 3,44 (4H, m); 3,62 (2H, t, 5,2 Hz); 3,95 (2H, s); 4,1 (2H, 9, 7,1 Hz); 5,72 (1H, bs); 7,34 (1H, bs)
Widmo masowe: 260 (MH+)
DSC: Początek 106,5°C. Maksimum: 109,7°C
Analiza olomo^nt^rna:
Atom C H N % wyliczony 50,95 8,16 11,20 % stwierdzony 50,81 8,53 11,09
1.5.1.2.
15,13 g (2-chlo-oetoSte)ycetamidu (0,11 mola), 14,6 ml piperazenokyrboksyrtnu etylu (0,1 mola), 23,3 g węglanu sodu (0,22 mola) i 1,0 g jodku potasu w 25 ml toluenu wprowadzono do kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 god7iry i pozblttywioro do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Reakcję kontynuowano w trakcie mieszania przez kolejne 16 godzin. Dodano 100 ml izopropanolu i wytrącone substancje stałe odsączono. Rozpuszczalnik odparowano z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Produkt uzyskany po odparowaniu rozpuszczalników poddano rekrystalizacji z toluenu. Ot^emano 21,35 g 4-92-Syrbymoiromotokseetyro)piperazyno-1-kyrboksylynu etylu.
Wydajność: 82%
Widmo masowe: 260 (MH+), 214 (M+ - OEt)
188 819
I. 5.2. 2-(4-Karboksyetylo-1-piperazynylo)etoksyoctan potasu
200 g (0,77 mola) 4-(2-karb;o^(^ilometoksyet^lo)pipe^^;y^<^-1-ka^rb^l^:^^lanu etylu otrzymanego w przykładzie I.5.1., 216,4 g (3,86 mola) wodorotlenku potasu i 800 ml etanolu wprowadzono do 2-litrowej trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i sole odsączono. Przesącz zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskany olej roztworzono w 300 ml izopropanolu. Sole odsączono na dikalicie i roztwór ponownie zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Olej roztworzono w 1,25 litra octanu etylu stosując mieszanie. Wytrącił się osad. Mieszaninę ochłodzono na łaźni z lodem na 2 godziny, a następnie przesączono. Uzyskaną białą substancję stałą wysuszono w suszarce. Otrzymano 231,8 g produktu zawierającego sole nieorganiczne.
Przykład(I. Odblokowanie podstawionych związków [2-(l-piperazynylo)etoksy]metylowych o wzorze I, w którym R2 ma znaczenie inne niż atom wodoru
Π.2. 2-(1-Pipe^^y^;yl^)etoksyacetamid
II. 2.1. 13,9 g (0,05 mola) 2-(4-benzylo-1-piperazynylo)etoksyacetamidu otrzymanego w przykładzie I.2.1. i 139 ml etanolu wprowadzono do 250 ml trójszyjnej kolby okrąglodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Następnie dodano
1,4 g palladu na węglu drzewnym (10% wagowo) i 15,8 g mrówczanu amonu. Mieszaninę ogrzewano w 30°C przez 30 minut, a następnie w 40°C przez 1 godzinę i w 60°C przez 30 minut. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do 40°C i przesączono przez ziemię okrzemkową (dikalit). Pallad przemyto etanolem. Przesącz zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 9,5 g (100%) 2-(1-piperazy^;^l^^)etoksyaicetamidu w postaci bezbarwnego oleju ulegającego krystalizacji.
Analiza odpowiadała wynikom uzyskanym dla związku otrzymanego w przykładzie I.1.1.
U.3. Ze związków o wzorze I, w którym R=-COOCH2-C6Hs
II.3.1.2-( 1 -Piperazynylo)etoksyacetamid
6,45 g (0,02 mola) 4-(2-karbιamoilometoktyetylo)piperazyno-1-karboksylanu benzylu otrzymanego w przykładzie I.3.1., 0,654 g palladu na węglu drzewnym i 65 ml etanolu wprowadzono do aparatu Parra. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 310,26 kPa ρπκζ 4 godziny. Prreeączono (ją pr/ez diioalt, ptrz^m^yo eetmolem ( pir^ącc zaaężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Odzyskano 3,75 g (100%) 2-(l-piperazynylo)zęoksyaceęamtdu w postaci bezbarwnego oleju ulegającego krystalizacji. Analiza odpowiadała wynikom uzyskanym dla związku otrzymanego w przykładzie 1.1.1.
II. 4 , Ze związków o wzorce I, w któiym R=-COOtBu
Π.4.1. 2-(1 -Piperaeynylo)etoksyaceaamid
I, 4 g (0,005 mola) 4-(2-kazb!amoilometoktyeęylo)piperazyno-1-karboksylanu tert-butylu otrzymanego w przykładzie 1.4.1. i 14 ml 3M roztworu chlorowodoru w octanie etylu wprowadzono do 50 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Wytrącony osad odsączono i przemyto octanem etylu. Otrzymano 1,3 g (100%) dichlorowodorku 2-( 1 -ptperazynylo)eęoksyacztamidu.
NMR: δ : 3,4 (2H, t, 4,7 Hz); 3,49-3,66 (8H, m); 3,81 (2H, t, 4,7 Hz); 3,87 (2H, s); 6,2 (5H wymienialne, bm); 7,2-7,7; 10,2
Widmo masowe: 188 (MH+)
II. 4.2. 2-( 1 -Piperazynylo)eęoktyacetonitryl
2,7g (0,010 moaa( 4-(2-cyannomęloksyęlylolpipeπeyτlo-l-kίrrboksyaanu eert-buylu οΖ^υmanego w przykładzie I.4.2. rozpuszczono w 70 ml dichlorometanu w 250 ml trójteyjnzj kolbie okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą, wkraplacz i mieszadło mechaniczne. Następnie w ciągu 30 minut dodano 1,7 ml (1,2 równoważnika) jodku tzunetylosililu rozpuszczonego w 15 ml dichlorometanu. Pod koniec dodawania zaobserwowano wytrącanie się osadu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 15 ml dichlorometanu. Po 20 minutach w temperaturze pokojowej w ciągu W minut dodano 1 ml jodku tri^et^^osililu rozpuszczonego w W ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym odstawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 20 ml metanolu i mieszaninę mieszano
188 819 przez 10 minut. Rozpuszczalniki odparowano w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C, w wyniku czego uzyskano 3,5 g brązowej substancji stałej, którą roztworzono w 40 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w 35°C. Wytrącony osad odsączono, przemyto 2 x 5 ml dichlorometanu i wysuszono. Otrzymano 1,6 g (94,6%) dichlorowodorku 2-(l-piperazynylo)etoksyacetonitrylu w postaci żółtej substancji stałej.
NMR: 5: 3,88 (10H, m); 3,87 (2H, t, 4,9 Hz); 4,57 (2H, s); 8,8 (2H, bs)
Widmo masowe: 169 (M+’)
Analiza elementarna: Atom % wyliczony % stwierdzony
C Η N 22,61 4,03 9,89
22,84 4,14 9,88
Π.4.3. 2-(l-Piperazynylo)etoksyoctan metylu 2 g (0,0066 mola) 4-(2-metoksykarbonylometoksyetylo)piperazyno-l-karboksylanu tert-butylu otrzymanego w przykładzie 1.4.3. rozpuszczono w 5 ml octanu etylu w 50 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. W trakcie mieszania dodano 20 ml 3M roztworu chlorowodoru w octanie etylu w jednej porcji. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano 5 ml 3M roztworu chlorowodoru w octanie etylu i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Wytrącony osad odsączono i przemyto 2 x 5 ml octanu etylu. Otrzymano 1,68 g (92%) dichlorowodorku
2-(l-piperazynylo)etoksyoctanu metylu w postaci beżowej substancji stałej.
NMR: δ: 3,4 (2H, t, 4,8 Hz); 3,47-3,65 (8H, m); 3,67 (3H, s); 3,92 (2H, t, 4,8 Hz); 4,21 (2H, s); 10,1 (2H, bs)
Widmo masowe: 202 (M+‘)
Π.4.4. 2-(l-Piperazynylo)etoksyoctan etylu.
g (0,0066 mola) 4-(2-metoksykarbonylometoksyetylo)piperazyno-l-karboksylanu tert-butylu otrzymanego w przykładzie 1.4.3. rozpuszczono w 10 ml etanolu w 50 ml trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. W trakcie mieszania dodano 11 ml 3,8M roztworu chlorowodoru w etanolu w jednej porcji. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i dodano kolejne 11 ml 3,8M roztworu chlorowodoru w etanolu. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,86 g (97,3%) dichlorowodorku 2-(l-piperazynylo)~ etoksyoctanu etylu w postaci bladożółtego oleju ulegającego krystalizacji.
NMR: δ: 1,21 (3H, t, 7,1 Hz); 3,37 (2H, t, 4,8 Hz); 3,46 (4H, m); 3,55 (4H, m); 3,91 (2H, t, 4,8 Hz); 4,14 (2H, q, 7,1 Hz); 4,18 (2H, s); 10,1 (1H, bs); 12 (1H, bs)
Widmo masowe: 216 (M+')
II.5. Ze związków o wzorze I, w którym R2 = -COOEt
II.5.1. Dichlorowodorek kwasu-2-(l-piperazynylo)etoksyoctowego g (0,077 mola) 4-(2-karbamoilometoksyetylo)piperazyno-l-karboksylan etylu otrzymanego w przykładzie 1.2 zawieszono w mieszaninie 20 ml wodnego roztworu zawierającego 37% wagowych kwasu solnego i 20 ml wody, w kolbie okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne i chłodnicę chłodzoną wodą i temperaturę mieszanej mieszaniny doprowadzono do 50°C. Reakcję prowadzono w tej temperaturze przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i pH mieszaniny doprowadzono do 6 z użyciem 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Wodę odparowano z mieszaniny reakcyjnej, najpierw w prosty sposób pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie, w dalszym ciągu pod zmniejszonym ciśnieniem, po dodaniu toluenu. Toluen odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 100 ml izopropanolu. Powstałe sole odsączono, a przesącz zakwaszono przez dodanie 28 ml 6N kwasu solnego. Wodę odparowano z mieszaniny, najpierw w prosty sposób pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie, w dalszym ciągu pod zmniejszonym ciśnieniem, po dodaniu 50 ml toluenu. Toluen odparowano w wyparce obrotowej, a pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 50 ml acetonu. Wytrącone białe kryształy odsączono i aceton odparowano z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano w ten sposób olej, który zastosowano bez dalszego oczyszczania w następnym etapie.
188 819
Tak otrzymany olej rozpuszczono w 75 ml 5,5N roztworu wodorotlenku potasu w etanolu i mieszaninę doprowadzono do wrzenia i utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 28 godzin. Dodano 100 ml wody i etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pH mieszaniny doprowadzono do 7 z użyciem 36 ml óN kwasu solnego. Po usunięciu wody przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość po odparowaniu roztworzono w izopropanolu i wytrąconą substancję stalą, odsączono. Rozpuszczalnik odparowano z przesączu i uzyskaną pozostałość w postaci oleju rozpuszczono w 30 ml óN kwasu solnego. Wodę ponownie usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a stałą pozostałość roztworzono w 100 ml toluenu. Mieszaninę przesączono i przemyto toluenem. Otrzymano 9,4 g dichlrrowrdrrku kwasu 2-(1-piperuzynylo)etolósyoctowego.
Wydajność (65%)
Widmo masowe: 189 (MH*), 171 (M-OH), 99 (HN(C4H8)N+=CH2).
Przykład III. Przekształcanie grupy R1 w owizkóach o wzorze I w ugrupowanie kwasu karboksytowego
ΠΙ.1. Kwas 2-(4-benzylo-1-piperazynylo)etoksyoctowy.
ΣΠ.1.Λ. 13,9 g (0,05 mola) 2-(4-benzylo-1-piperazynylo)etoksyacetamidu rozpuszczono w 15 ml wody w 100 ml trój szyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Dodano 31 ml (0,375 mola) 37% kwasu solnego. Mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 1 godzinę. Wodę usunięto w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C. Uzyskaną białą substancję stalą roztworzono w 75 ml acetonu i roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i otrzymano
19,7 g dichlorowodorku kwasu 2-(4-benzylo-l-piperru:5ylyloretoktyoctowego w postaci białych kryształów.
Oczyszczanie
1) Rekrystalizacja: 5 g białych kryształów rozpuszczono na gorąco w 55 ml mieszaniny 9/1 (objętościowo) ^propanol/woda. Odzyskano 2 g produktu 2-(4-benzylo-1-piperazynylo)etrksyrctowego z wydajnością 44,8%.
2) Sublimacja: 2 g silnie rozdrobnionych białych kryształów umieszczono w sublimatorze Buchi. Aparat umieszczono pod próżnią (0,2 mm Hg) i ogrzewano w 150°C przez 11 godzin. Odzyskano 1,65 g czystego produktu 2-(4-benzylo-1-piperazyiyl0)etoksyoctowegr, z wydajnością 92,8%.
NMR: δ 3,39 (6H, m); 3,65 (4H, m); 3,88 (2H, t, 4,6 Hz);
4,09 (2H, s); 4,34 (2H, s d); 7,44 (3H, m); 7,64 (2H, m)
Widmo masowe: 278 (M+)
Wytwarzanie wolnej zasady g białych kryształów rozpuszczono w 25 ml wody. Wartość pH roztworu doprowadzono do 7 w wyniku dodania 25 ml wodnego 1N roztworu wodorotlenku sodu. Wodę usunięto w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C, a pozostałość po odparowaniu roztworzono w 50 ml izopropanolu. Mieszaninę mieszano w wyparce obrotowej w 50°C przez 2 godziny. Sole odsączono, a przesącz zatężono w wyparce obrotowej pod próżnią w 50°C. Uzyskano 4 g pomaTruiczowego oleju. Olej ten roztworzono w 40 ml acetonu i roztwór mieszano w 50°C. Sole odsączono i po zatężeniu przesączu otrzymano 3,4 g (96,3%) kwasu 2-(4-benzylo-1-piper;uζynylo)etoksyoctowegr w postaci brązowego oleju.
NMR: δ: 2,51 (4H, m); 2,78 (6H, m); 3,54 (2H, s); 3,66 (2H, t, 5,4 Hz); 3,92 (2H, s); 7,28 (5H, m)
Widmo masowe: 279 (MH+)
DSC: Początek 234,05°C, Maksimum: 237,7°C
Analiza elementarna:
Atom C H N % wyliczony 51,29 6,89 7,98 % stwierdzony 51,38 7,16 7,94
III.1.B. Dichlrrowrdrrek kwasu 2-(1-piperiuoyrlylo)etoksyoctowegr g (0,0057 mola) dichlorowodorku kwasu 2-(4-benzylo-1-pipeπukylyloretoksyoctowego, 0,2 g palladu na węglu drzewnym i 50 ml roztworu 8/2 (objętościowo) etanol/woda umieszczono w aparacie Parra. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem
188 819
310,26 kPa prr.ee 5 godzm. Mieszzaninę prreeączono przzz dikahą ρπκτη^ο 25 ml rztewolzl 8/2 (objętościowo) etanol/woda i przesącz zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Odzyskano 1,6 g pomarańczowej substancji stałej. Roztworzono ją w 10 ml etanolu i mieszano przez 1 godzinę. Po przesączeniu i wysuszeniu uzyskano 1,2 g dichlorowodorku kwasu 2-(1-piperaeynylo)etokssoctowego w postaci żółtych kryształów (80,6%). Analiza odpowiadała wynikom uzyskanym dla związku otrzymanego w przykładzie 1.1.4.
III. 2. Hydroliza i odblokowanie w jednym etapie g (0,0038 8 mola) 4-(2-kzu·bmnoilηmetklssyelylo)pipz]zsyn--l-kzr0kSsylanu l^r^-bbtyl^lu otrzymanego w przykładzie I.4.3. i 2 ml wody umieszczono w 10 ml kolbie stożkowej. Dodano 2 ml 37% kwasu solnego i mieszaninę ogrzewano na łaźni olejowej w 60°C przez 1 godzinę. Wodę usunięto w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztworzono w toluenie. Po odparowaniu uzyskano 1,1 g bladożółtej substancji stałej. Silnie rozdrobnioną substancję stałą umieszczono w sublimatorze Buchi. Aparat umieszczono pod próżnią (0,3 mm Hg) i ogrzewano w 150°C przez 8 godzin. Otrzymano 800 mg (88%) dichlorowodorku kwasu 2-(1-ptpezaesnylo)etoksyoctowego w postaci białych kryształów.
Analiza odpowiadała wynikom uzyskanym dla związku otrzymanego w przykładzie 1.1.4.
Przykład IV. Wytwarzanie związków o wzorze II
IV. 1. Z chlorku (4-chlorofenyloffenylome]anu
IV. 1.1. 2-[(4-[(4-Chlorofenylo)fenylometylo)-1 -piperaesnslo]etoksy]acetaimid
2,4 g (0,01 mola) chlorku (4-chlorofenslo)fenslometanu, 4,1 g (0,022 mola) 2-(1-piperazynylo)etokssacetamidu otrzymanego w przykładzie 1.1.1. i 10 ml acetonitrylu wprowadzono do 100 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Pozostałość roztworzono w 25 ml wody. Wartość pH roztworu doprowadzono do 14 z użyciem 1N roztworu NaOH. Mieszaninę następnie wyekstrahowano 2 x 25 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C. Uzyskano 4,1 g brązowego oleju, który oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 99/210,2 (objętościowo) mieszanina dichlorometan1metanol129% woda amoniakalna, a następnie 97/3 (objętościowo) dichlorometan/metanol). Otrzymano 3,2 g (82,5%) 2-[(4-[(4-chlorofenslo)fenylometylo)-1-pipezaeylylo]etokylacetamidu w postaci bezbarwnego oleju ulegającego krystalizacji.
IV. 1.2. Kwas 2-[2-[4-[(4-chlozofenylo)fenslometylo]-1-pipezazynylo]etoksy]octowy
5,9 g (0,025 moh) chlorku (4-cMorofenylo)fenylometianu,
11,3 g (0,05 mola) 2-(1-piperazynslo)etokssoctanu potasu i 50 ml acetonitrylu wprowadzono do 1θ0 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę uttrymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, acetonitryl oddzielono po rozwarstwieniu i brązową substancję stałą roztworzono w 50 ml wody. Fazę wodną i fazę acetonitrylu połączono i zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość (brązową substancję stałą) roztworzono w 50 ml wody i pH roztworu doprowadzono do 4-:5 z ubyciem 8 ml 6N kwasu solnego. Mieszaninę ^ekstrahowano następnie 2 x 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod próżnią w 50°C. Otrzymano 9,5 g brązowego oleju. Olej ten roztworzono w 100 ml acetonu. Dodano 2 g Noritu i mieszaninę mieszano przez 15 minut w 50°C. Po przesączeniu uzyskano pomarańczowy roztwór. Dodano 4,6 ml stężonego (37%) HCl. Aceton odparowano w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem i brązową oleistą pozostałość roztworzono w 100 ml acetonu. Zaobserwowano wytrącanie się osadu. Zawiesinę mieszano przez 30 minut w 50°C, a następnie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu i wysuszeniu w 50°C otrzymano 5,6 g (48,5%) kwasu 2-[2-[4-[(4-chlozofenylo)fenylometylol-1-ptpezaes^yloleeokkylociowego w postaci białej substancji stałej.
188 819
IV.2. Z chlorku bis(4-flunrnfenpln)metanu
IV.2. 1. (2-[4-[Bis(4-fluorofeoylo)metplo]-1 -ziperazynylo]etnksp)acetamid
2,43 g (0,0102 mola) chlorku bis(4-fluorofeoylo)metanu, 3,84 g (0,022 mola) 2-(1-ziperazynylo)etoksptceiamidu i 10 ml acetonitrylu wprowadzono do 50 ml trójszyjnej kolby okrągłndeooej wpznsażnnej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło magnetyczne. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę pnznsiawioon do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Miesza^ę —tężono pod próżnią i pozostałość roztworzono w 100 ml wody i 100 ml dichlorometanu. Wartość pH fazy wodnej doprowadzono do 14 z użyciem 1N roztworu NaOH. Fazę organiczną oddzielono po rozwarstwieniu i przeprowadzono powtórną ekstrakcję 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne połączono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, ptzesączoon i zatężono w wyparce obrotowej w 50°C. Uzyskano 4,02 g żółtego oleju, który nczyszcznno metodą preparatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 98,9/1/0,1 (objętościowo) miesztoioa dichlornmetab/mettnnl/28% woda amoniakalna stopniowo zastąpiona mieszaniną 95,6/4/0,4 (objętościowo) tych samych składników). Otrzpmaan 2,5 g (63,1%) (2-[4-[bis(4-fluntofeoylo)metylo]-(-pipetazynylo]etnksp)tcetamidu w postaci pnmarlάczowegn oleju.
rV.2.2. Kwas (2-[4-[Bis(4-fluorofenylo)metylo]-1 -pipeta:ynyloletoksy]octnwp g (0,025 mola) chlorku bis(4-fluorofenplo)metaou, 17 g (0,075 mola) 2-(1-piperazpayln)eioksynctanu potasu i 100 ml acetonitrplu wprowadzono do 250 ml irójszpjoej kolby nkrągłodeobej wyposażonej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło mechaniczne. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 godzin, po czym poznstawinnn do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę zatężono pod zm.oiejsznnpm ciśnieniem w wyparce obrotowej, a poznstałnść roztworzono w 100 ml wody. Wartość pH fazy wodnej doprowadzono do 4-5 dodając 5 ml 6N HCl. Mieszaninę wyekstrahowano 2 x 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne znłącznnn i —tężono pod próżnią w 50°C. Uzyskany olej rozpuszczono w 50 ml acetonu i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. nierozpuszcc^lną odsączono i przesącz zatężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzysktbn 8,5 g brązowego oleju, który oczyszcznnn metodą preparatywoej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 89/10/1 (objętościowo) mieszanina dichlorometao/metanoI/28% woda amoniakalna stopniowo zastąpiona mieszaniną 78/20/2 (objętościowo) tych samych składników).
Otrzymano 3,4 g (34,8%) kwasu 2-[4-[bis(4-flunrofeopln)metylo]-(-pipetazyoylo|etnksp]nctowegn w postaci bezbarwnego oleju.
IV. 3. Z bromku (4-chlorofebplo)feoylometanu ϊνΐ^Η. (2-[4-[Bis(4-fluorofebylo)metylo]-(-pipeta-ynylo]etoksp)aceitmid
2,85 g (0,01 mola) bromku (4-chlnrofeopln)fenplometabu, 4,1 g (0,022 mola) 2-((-pizera-pbylo)etnksyacettmidu i 10 ml acetnnitrplu wprowadzono do 50 ml trój-szyjnej kolby okrągłodeobej wppnsażooej w chłodnicę chłodzoną wodą i mieszadło magnetyczne. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę poznsiawinbn do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Mieszaninę —tężono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, a poznsiałnść roztworzono w 25 ml wody i 50 ml dichlorometanu. Wartość pH fazy wodnej doprowadzono do 14 z użyciem 1N roztworu NaOH. Fazę ntgιaaiczoą oddzielono po rozwarstwieniu i ponownie wyekstrahowano 50 ml dichlorometanu. Fazy organiczne znłączonn, przemyto oaspcoopm roztworem chlorku sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i —tężono w wyparce obrotowej w 50°C. Uzpskaon 4,14 g żółtego oleju, który nczyszcznoo metodą ptezatatywnej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: 98,9/1/0,1 (objętościowo) miesztaioa dichlorometan/meta^1/28% woda amoniakalna stopniowo zastąpiona mieszaniną 95,6/4/0,4 (objętościowo) tych samych składników). Otrzymano 3,4 g (86,5%) (2-(4-(bis(4-flunrofeoylo)metylo]-1-pizetazpnpln]etnksp)acettmidu w postaci bezbarwnego oleju ulegającego krystalizacji.
188 819
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe podstawione związki [2-(1-piperaz;yiylo)etoksy]metylowe o ogólnym wzorze
    Rj—N
    N—CHj-CHj-O—CH~—R, (i) w którym R1 oznacza grupę -CONH2, -CN, -COOH lub -COOR3, gdzie R3 oznacza C1-C4-alkil; a R2 oznacza atom wodoru, -CrCń-alkilofenyl, grupę -COR4, gdzie R4 oznacza grupę -OR, gdzie R oznacza -Cr-C6-alkilofenyl, lub grupę -COR4, gdzie R4 oznacza grupę -OR, gdzie R oznacza liniowy lub rozgałęziony C1-C4-alkil.
  2. 2. Podstawiony związek [2-(1-piperazyiylo)etolk5y]metylowy według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej dichlorowodorek kwasu 2-(1-pipenazytlylo)etoksyoctowego,
    2-[2-(1 -piperezyrnylo)etoksy]actfcm(nd,
    2-( 1 -piperazynylo)eloksyaetlonttryl,
    2-(1-pίper£zsnylo)etoksyoctan metylu,
    2-( l-piperazynylo)etoksyoctan etylu,
    2-(4-benzylo-1 -piperazynylo)etoksyacetamid,
    2-(4-benzylo-1 -piperazsnylo)etokssacetonitryl,
    2-(4-benzylo-1 -piperazynylojetoksyoctanmetylu,
    4-(2-karbί][noilometokssetslo)piperίazyno-1 -karboksylan benzylu,
    4-(2-cyjanometoksyetylo)piperazyno-1 -karboksylan benzylu,
    4-(2-karbamoilometoksyetslo)piperazyno-1 -karboksylan tert-butylu,
    4-(2-cyjanometoksyetylo)piperazyno-1-karboksylan tert-butylu,
    4-(2-metoksskarbonylometoksyetslo)piperιαyno-1-karboksylan tert-butylu i
    4-(2-karbanoilometokssetslo)piperί]zyno-1 -karboksylan etylu.
  3. 3. Podstawione związki [2-(1-piper;a]zs^ylo)etoksy] metylowe według zastrz. 1, w których grupa R2 zabezpieczająca grupę aminową stanowi liniowe lub rozgałęzione ugrupowanie karboksylanu CrC4-alkilu lub -CrCć-alkilofenyl.
  4. 4. Sposób wytwarzania podstawionych związków [2-(1-piperazynylo)etoksy]metylowych zdefiniowanych w zastrz. 1-3, znamienny tym, że piperazynę o ogólnym wzorze V
    R,—N NH (V) w którym R2 oznacza atom wodoru, -CrC6-alkilofenyl, grupę -COR4, gdzie R4 oznacza grupę -OR, gdzie Rń oznacza -CrC6-alkilofenyl, lub grupę -COR4, gdzie R oznacza grupę -OR, gdzie Rń oznacza liniowy lub rozgałęziony CrC4-alkil, poddaje się reakcji z podstawionym związkiem [2-chlorowcoetoksy^etylowym o ogólnym wzorze VI
    X-CH2-CH2-O-CH2-R1 (VI) w którym R1 oznacza grupę -CONH2, -CN, -COOH lub -COOR3, gdzie R3 oznacza C1-C4-alkil, a X oznacza atom chlorowca, w rozpuszczalniku organicznym lub w wodzie w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się podstawiony związek [2-chlorowcoetoksyjmetylowy o wzorze VI, w którym atom chlorowca jako grupa X oznacza atom chloru lub jodu.
    188 819
  6. 6. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że stosuje się piperazynę o wzorze V, w którym grupa R2 zabezpieczająca grupę aminową stanowi liniowe lub rozgałęzione ugrupowanie karboksylanu Ct-CU-alkilu lub -Ci-Ce-aUklofenyl.
  7. 7. Sposób wytwarzania podstawionych związków [2-(4-difenylometylo-1-piperazynylo)etoksy]metylowych o ogólnym wzorze II
    CH—N N—CHj—CHj—O—CH—R, (II) w którym R| oznacza grupę -CONH2, -CN, -COOH lub -COOR3, gdzie R3 oznacza C|-C4-alkil, a X| i Χ2 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru i/lub bromu, znamienny tym, że podstawiony związek [2-(1-piperazynylo)etoksyJmetylowy o ogólnym wzorze I
    CH2-CH,-O—CH—R1 (D w którym R| oznacza grupę -CONH2, -CN, -COOH lub -COOR3, gdzie R3 oznacza C|-C4-alkil, R2 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z halogenkiem difenylometylu o ogólnym wzorze VII w którym X' oznacza atom chlorowca wybrany spośród atomów chloru, bromu i jodu, a X| i X^2 niezależnie oznaczają atom wodoru, fluoru, chloru i/lub bromu, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej i jodku metalu alkalicznego.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się podstawiony związek [2-0-piperazynylo)etoksyj metylowy o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru, który stanowi produkt reakcji odszczepienia grupy R2 z podstawionego związku P-^-piperazynylo^toksylmetylowego o wzorze I, w którym R2 oznacza atom wodoru, -C|-C6-alkilofenyl, grupę -COR4, gdzie R4 oznacza grupę -OR6, gdzie R6 oznacza -C|-C6-alkilofenyl, lub grupę -COR4, gdzie R4 oznacza grupę -OR6, gdzie R6 oznacza liniowy lub rozgałęziony C|-C4-alkil.
  9. 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze II w którym R| oznacza grupę -CONH2, -CN lub -COOR3, gdzie R3 oznacza C|-C4-alkil, X| oznacza atom chloru w pozycji 4, a X2 oznacza atom wodoru, dodatkowo poddaje się hydrolizie w wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym środowisku, z użyciem kwasu
    188 819 lub zasady, z wytworzeniem kwasu 2-[2-[4-[(4-chlorofenylo)fenylometylo]-1-piperazynylo] etoksy]octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
  10. 10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze II w którym Ri oznacza grupę -CONH2, -CN lub -COOR3, gdzie R3 oznacza Ci-Cą-alkil, a Xi i Χ2 niezależnie oznaczają atom fluoru w pozycji 4, dodatkowo poddaje się hydrolizie w wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym środowisku, z użyciem kwasu lub zasady, z wytworzeniem kwasu 2-[2-[4-[bis(4-fluorofenylo)metylo]-1-piperazynylo]etoksy] octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
PL97329307A 1996-04-10 1997-03-28 Nowe podstawione związki [2-( 1-piperazynylo) etoksy] metylowe, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania podstawionych związków [2-(4-difenylometylo-1-piperazynylo) etoksy] metylowych PL188819B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BE9600310A BE1010094A3 (fr) 1996-04-10 1996-04-10 Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues.
PCT/BE1997/000038 WO1997037982A1 (fr) 1996-04-10 1997-03-28 Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329307A1 PL329307A1 (en) 1999-03-15
PL188819B1 true PL188819B1 (pl) 2005-04-29

Family

ID=3889663

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329307A PL188819B1 (pl) 1996-04-10 1997-03-28 Nowe podstawione związki [2-( 1-piperazynylo) etoksy] metylowe, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania podstawionych związków [2-(4-difenylometylo-1-piperazynylo) etoksy] metylowych

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6140501A (pl)
EP (1) EP0927173B1 (pl)
JP (1) JP2000508634A (pl)
CN (1) CN1072661C (pl)
AR (1) AR006761A1 (pl)
AT (1) ATE219067T1 (pl)
AU (1) AU710835B2 (pl)
BE (1) BE1010094A3 (pl)
BR (1) BR9708763A (pl)
CZ (1) CZ295068B6 (pl)
DE (1) DE69713352T2 (pl)
DK (1) DK0927173T3 (pl)
EA (1) EA000831B1 (pl)
ES (1) ES2177965T3 (pl)
HK (1) HK1018779A1 (pl)
HU (1) HU225478B1 (pl)
IN (1) IN186873B (pl)
MY (1) MY118237A (pl)
NO (1) NO311615B1 (pl)
NZ (1) NZ332057A (pl)
PL (1) PL188819B1 (pl)
PT (1) PT927173E (pl)
RS (1) RS49574B (pl)
TR (1) TR199802025T2 (pl)
WO (1) WO1997037982A1 (pl)
ZA (1) ZA972973B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0919550A1 (en) 1997-11-26 1999-06-02 Ucb, S.A. Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride
IL124195A (en) * 1998-04-23 2000-08-31 Chemagis Ltd Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid
RU2248974C2 (ru) 1999-11-30 2005-03-27 Эгиш Дьёдьсердьяр Рт. Способ получения {2-[4-(альфа-фенил-п-хлорбензил)пиперазин-1-ил]-этокси}-уксусной кислоты и новые промежуточные соединения
US6977301B1 (en) 2001-05-29 2005-12-20 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
US7199241B1 (en) 2001-05-29 2007-04-03 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
US6838052B2 (en) 2001-06-29 2005-01-04 Symyx Technologies, Inc. In-situ injection and materials screening device
AU2002325355B8 (en) * 2001-07-26 2007-10-25 Ucb Process for the preparation of 2-(2-(4-BIS(4-fluorophenyl)methyl-piperazin-1-YL)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor
US7160513B2 (en) 2002-12-20 2007-01-09 Symyx Technologies, Inc. Batch reactor with injection system
US20050020608A1 (en) * 2003-03-25 2005-01-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline cetirizine monohydrochloride
US20040266787A1 (en) * 2003-03-25 2004-12-30 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel amorphous form of [2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenyl methyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid and process for the preparation thereof
WO2004103982A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Wockhardt Limited 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production
KR100503443B1 (ko) * 2004-02-02 2005-07-22 한림제약(주) 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법
WO2006050909A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Ucb Farchim Sa Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them
DE602007001620D1 (de) * 2006-04-10 2009-09-03 Ranbaxy Lab Ltd Verbesserter Herstellungsprozess für Aripipirazol
WO2010046908A2 (en) 2008-09-17 2010-04-29 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines
KR101418404B1 (ko) 2012-01-06 2014-07-10 한미약품 주식회사 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
KR102226833B1 (ko) 2013-06-28 2021-03-12 한미약품 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505116A (it) * 1966-11-21 1971-03-31 Crc Ricerca Chim Metodo per l'ottenimento di derivati della piperazina
GB1184395A (en) * 1967-03-08 1970-03-18 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Substituted Piperazine Derivatives
NO155805C (no) * 1981-02-06 1987-06-10 Ucb Sa Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
GB8827390D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
GB8827391D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
AU710835B2 (en) 1999-09-30
NO984738D0 (no) 1998-10-09
NZ332057A (en) 2000-03-27
EA000831B1 (ru) 2000-04-24
EP0927173A1 (fr) 1999-07-07
HUP9901804A3 (en) 2000-06-28
HUP9901804A2 (hu) 1999-09-28
DE69713352D1 (en) 2002-07-18
YU44198A (sh) 1999-07-28
CN1215395A (zh) 1999-04-28
US6140501A (en) 2000-10-31
HK1018779A1 (en) 2000-01-07
EP0927173B1 (fr) 2002-06-12
AR006761A1 (es) 1999-09-29
ES2177965T3 (es) 2002-12-16
WO1997037982A1 (fr) 1997-10-16
IN186873B (pl) 2001-12-01
PT927173E (pt) 2002-11-29
JP2000508634A (ja) 2000-07-11
PL329307A1 (en) 1999-03-15
US6255487B1 (en) 2001-07-03
CN1072661C (zh) 2001-10-10
ZA972973B (en) 1997-11-03
DK0927173T3 (da) 2002-09-16
CZ315198A3 (cs) 1999-03-17
AU2281897A (en) 1997-10-29
CZ295068B6 (cs) 2005-05-18
RS49574B (sr) 2007-04-10
NO984738L (no) 1998-12-08
HU225478B1 (en) 2006-12-28
DE69713352T2 (de) 2003-02-20
MY118237A (en) 2004-09-30
TR199802025T2 (xx) 1999-01-18
NO311615B1 (no) 2001-12-17
BR9708763A (pt) 1999-08-03
BE1010094A3 (fr) 1997-12-02
EA199800879A1 (ru) 1999-02-25
ATE219067T1 (de) 2002-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188819B1 (pl) Nowe podstawione związki [2-( 1-piperazynylo) etoksy] metylowe, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania podstawionych związków [2-(4-difenylometylo-1-piperazynylo) etoksy] metylowych
PL161379B1 (pl) S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL
JP5937087B2 (ja) ジヒドロプテリジノン及びその中間体を製造する方法
JPH03204877A (ja) ピラゾロ［１，５―ａ］ピリミジン誘導体
US2621182A (en) Office
JPH05239005A (ja) Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド類およびその新規中間体
US10640467B2 (en) Process for preparing 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-yl)benzoic acid
JP4763954B2 (ja) ｛２−［４−（α−フェニル−ｐ−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝酢酸の製法及びそのための新規な中間体
JP4607917B2 (ja) ８−アミノ−４−オキソ−２−（テトラゾール−５−イル）−４ｈ−１−ベンゾピランまたはその塩の製造方法、及びその製造用中間体
SU718010A3 (ru) Способ получени 3/ 4-(2-пиридил)-пиперазин-1-ил -1-(3,4,5-триметоксибензоилокси)-пропана или его солей
KR100468936B1 (ko) 치환된[2-(1-피페라지닐)에톡시]메틸화합물
Robcrts et al. PIPERAZINYL) ETHOXY] METHYL
WO2022180416A1 (en) Process for obtaining avapritinib and its intermediates
JP2004131486A (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジン誘導体の製造方法、並びにその原料化合物及びその製造方法
US20120059165A1 (en) Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof
WO2022200444A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3n)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
WO2022211680A1 (ru) Способ получения антикоагулянта n-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-({4-[этан-имидоил(метил)амино]бензоил}амино)-5-метилбензамид гидрохлорида
JPH07291929A (ja) ジカルボキサミドの製造方法
WO2013002253A1 (ja) ベンゾフェノン誘導体の製造法
JP4556057B2 (ja) 新規なビフェニルオキシ酢酸誘導体ならびにその製造方法および使用方法
JP2013006804A (ja) ベンゾフェノン誘導体の製造法
JP2002114765A (ja) ３−アミノ−４−カルボニルピラゾール化合物の製造方法
JPS62298579A (ja) ピペラジン誘導体の製造法
JP2001011059A (ja) ５−（２−置換−４−ニトロフェニル）−オキサゾールの製造方法
JPH04164078A (ja) ピペラジン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090328