JPH07291929A - ジカルボキサミドの製造方法 - Google Patents
ジカルボキサミドの製造方法Info
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- JPH07291929A JPH07291929A JP7092569A JP9256995A JPH07291929A JP H07291929 A JPH07291929 A JP H07291929A JP 7092569 A JP7092569 A JP 7092569A JP 9256995 A JP9256995 A JP 9256995A JP H07291929 A JPH07291929 A JP H07291929A
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- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
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- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
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- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 有用な薬理活性を有する、ジカルボキサミド
誘導体を効率よく得ること。 【構成】 式（Ｉ）で表され、例えばＡが、−Ｓ（Ｏ)2
−アリール；Ｇが、シクロアルキル；ＬおよびＸが、
Ｈ；Ｙが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−低級アルキル；Ｑ
が、基：Ｑ1 ；Ｑ1 のＴが、ＣＨ2 またはＯ）のジカル
ボキサミドの製造方法であって、ａ）アスパラギン酸
を、式：Ａ−Ｃｌの化合物と反応させ、ｂ）得られた式
（II）の二酸を、ホルムアルデヒドと反応させ、ｃ）得
られた式（III)のオキサゾリジノンを、式（IV）のアミ
ンと反応させ、ｄ）得られた式（Ｖ）の酸を、式：Ｈ2
ＮＣＨ2 −Ｑのアミンと反応させ、ｅ）Ｙが、低級アル
キレンを介してもよい基：ＣＯＯＨの式（Ｉ）を望むな
らば、得られた式（Ｉ）の低級−アルキルエステルを加
水分解することを特徴とする方法。 【化１８】
誘導体を効率よく得ること。 【構成】 式（Ｉ）で表され、例えばＡが、−Ｓ（Ｏ)2
−アリール；Ｇが、シクロアルキル；ＬおよびＸが、
Ｈ；Ｙが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−低級アルキル；Ｑ
が、基：Ｑ1 ；Ｑ1 のＴが、ＣＨ2 またはＯ）のジカル
ボキサミドの製造方法であって、ａ）アスパラギン酸
を、式：Ａ−Ｃｌの化合物と反応させ、ｂ）得られた式
（II）の二酸を、ホルムアルデヒドと反応させ、ｃ）得
られた式（III)のオキサゾリジノンを、式（IV）のアミ
ンと反応させ、ｄ）得られた式（Ｖ）の酸を、式：Ｈ2
ＮＣＨ2 −Ｑのアミンと反応させ、ｅ）Ｙが、低級アル
キレンを介してもよい基：ＣＯＯＨの式（Ｉ）を望むな
らば、得られた式（Ｉ）の低級−アルキルエステルを加
水分解することを特徴とする方法。 【化１８】
Description
【０００１】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化９】
【０００３】（式中、Ａは、基：−Ｓ（Ｏ)2Ｒ1 、−Ｓ
（Ｏ)2Ｎ（Ｒ2 ，Ｒ3 ）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 であり、
Ｒ1 は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ2 およびＲ3
は、Ｈ、低級−アルキルまたはアリール−低級アルキル
であるか、あるいは、Ｒ2 とＲ3 は、Ｎ原子とともに、
基：−Ｎ（ＣＨ2)4-9 （ここで、これは、場合によりＯ
もしくはＳによって中断されていてもよい）を形成し、
Ｒ4 は、基：Ｒ40、−ＯＲ40または−ＮＨＲ40であり、
Ｒ40は、低級−アルキル（ここで、これは、場合により
アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルによっ
て置換されていてもよい）あるか、あるいは、Ｒ4 は、
低級−アルキル基（ここで、これは、低級アルコキシ−
カルボニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリールも
しくは−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｓ−アリール、−
Ｓ−ヘテロアリールもしくは−Ｓ−シクロアルキルによ
って置換されている）であり、Ｇは、Ｈ、低級−アルキ
ル、低級−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリー
ル−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキル
であり、Ｘは、Ｈ、低級−アルキル、アリール、シクロ
アルキル、アリール−低級アルキルまたはシクロアルキ
ル−低級アルキルであるか、あるいは、ＧとＸは、それ
らが結合しているＮ原子およびＣ原子と一緒になって、
ベンジルアミノ基または環式基：−Ｎ（ＣＨ2)4-9 （こ
こで、これは、場合によりＯもしくはＳによって中断さ
れていてもよく、かつ場合により低級アルキル、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−低級アルキルおよび−ＣＨ2 Ｏ−ベンジルよ
りなる群からの２個までの置換基によって置換されてい
てもよい）を形成し、Ｙは、Ｈ、低級−アルキルまたは
基：Ｙ1 （ここで、これは、場合により低級−アルキレ
ンを介して結合していてもよい）であり、Ｙ1 は、ＣＯ
ＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、低級−アルカノイル、
低級−アルカノイルオキシ、低級−アルコキシ、アリー
ル−低級アルコキシ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＣＨ3 、
ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＳＯ2 −低級−アルキ
ル、ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＨ2 −アリール、ＣＯＮＨ−シク
ロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2 −ヘテロアリール、ヘテロ
アリールまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2)4-9 （ここで、これ
は、場合によりＯもしくはＳによって中断されていても
よく、かつ場合により低級−アルキル、ＣＯＯ−低級−
アルキルおよびＣＨ2 Ｏ−ベンジルからなる群のうちの
２個までの置換基によって置換されていてもよい）であ
り、Ｒa およびＲb は、Ｈ、低級−アルキルまたはフェ
ニルであり、Ｌは、Ｈ、低級−アルキルまたは低級−ア
ルコキシ−カルボニル−低級アルキルであり、Ｑは、
基：Ｑ1 またはＱ2 ：
（Ｏ)2Ｎ（Ｒ2 ，Ｒ3 ）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 であり、
Ｒ1 は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アルキルまたはシクロアルキルであり、Ｒ2 およびＲ3
は、Ｈ、低級−アルキルまたはアリール−低級アルキル
であるか、あるいは、Ｒ2 とＲ3 は、Ｎ原子とともに、
基：−Ｎ（ＣＨ2)4-9 （ここで、これは、場合によりＯ
もしくはＳによって中断されていてもよい）を形成し、
Ｒ4 は、基：Ｒ40、−ＯＲ40または−ＮＨＲ40であり、
Ｒ40は、低級−アルキル（ここで、これは、場合により
アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルによっ
て置換されていてもよい）あるか、あるいは、Ｒ4 は、
低級−アルキル基（ここで、これは、低級アルコキシ−
カルボニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリールも
しくは−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｓ−アリール、−
Ｓ−ヘテロアリールもしくは−Ｓ−シクロアルキルによ
って置換されている）であり、Ｇは、Ｈ、低級−アルキ
ル、低級−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリー
ル−低級アルキルまたはシクロアルキル−低級アルキル
であり、Ｘは、Ｈ、低級−アルキル、アリール、シクロ
アルキル、アリール−低級アルキルまたはシクロアルキ
ル−低級アルキルであるか、あるいは、ＧとＸは、それ
らが結合しているＮ原子およびＣ原子と一緒になって、
ベンジルアミノ基または環式基：−Ｎ（ＣＨ2)4-9 （こ
こで、これは、場合によりＯもしくはＳによって中断さ
れていてもよく、かつ場合により低級アルキル、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−低級アルキルおよび−ＣＨ2 Ｏ−ベンジルよ
りなる群からの２個までの置換基によって置換されてい
てもよい）を形成し、Ｙは、Ｈ、低級−アルキルまたは
基：Ｙ1 （ここで、これは、場合により低級−アルキレ
ンを介して結合していてもよい）であり、Ｙ1 は、ＣＯ
ＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、低級−アルカノイル、
低級−アルカノイルオキシ、低級−アルコキシ、アリー
ル−低級アルコキシ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＯＣＨ3 、
ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＳＯ2 −低級−アルキ
ル、ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＨ2 −アリール、ＣＯＮＨ−シク
ロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2 −ヘテロアリール、ヘテロ
アリールまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2)4-9 （ここで、これ
は、場合によりＯもしくはＳによって中断されていても
よく、かつ場合により低級−アルキル、ＣＯＯ−低級−
アルキルおよびＣＨ2 Ｏ−ベンジルからなる群のうちの
２個までの置換基によって置換されていてもよい）であ
り、Ｒa およびＲb は、Ｈ、低級−アルキルまたはフェ
ニルであり、Ｌは、Ｈ、低級−アルキルまたは低級−ア
ルコキシ−カルボニル−低級アルキルであり、Ｑは、
基：Ｑ1 またはＱ2 ：
【０００４】
【化１０】
【０００５】であり、そしてＴは、ＣＨ2 またはＯであ
る）で示されるジカルボキサミドの新規な製造方法であ
って、 ａ）アスパラギン酸を、式：Ａ−Ｃｌで示される化合物
と反応させ、 ｂ）得られた式（II）：
る）で示されるジカルボキサミドの新規な製造方法であ
って、 ａ）アスパラギン酸を、式：Ａ−Ｃｌで示される化合物
と反応させ、 ｂ）得られた式（II）：
【０００６】
【化１１】
【０００７】（式中、Ａは、上記のとおりである）で示
される二酸を、ホルムアルデヒドと反応させ、 ｃ）得られた式（III)：
される二酸を、ホルムアルデヒドと反応させ、 ｃ）得られた式（III)：
【０００８】
【化１２】
【０００９】（式中、Ａは、上記のとおりである）で示
されるオキサゾリジノンを、式（IV）：
されるオキサゾリジノンを、式（IV）：
【００１０】
【化１３】
【００１１】（式中、Ｙは、Ｈ、低級−アルキルまたは
基：Ｙ1 （ここで、これは、場合により低級−アルキレ
ンを介して結合していてもよい）であり、そしてＧ、Ｘ
およびＹ1 は、上記のとおりであるが、Ｙ1 はＣＯＯＨ
ではない）で示されるアミンと反応させ、 ｄ）得られた式（Ｖ）：
基：Ｙ1 （ここで、これは、場合により低級−アルキレ
ンを介して結合していてもよい）であり、そしてＧ、Ｘ
およびＹ1 は、上記のとおりであるが、Ｙ1 はＣＯＯＨ
ではない）で示されるアミンと反応させ、 ｄ）得られた式（Ｖ）：
【００１２】
【化１４】
【００１３】（式中、Ａ、Ｘ、ＹおよびＧは、上記のと
おりである）で示される酸を、式：Ｈ2 ＮＣＨ2 −Ｑ
（ここで、Ｑは、上記のとおりである）のアミンと反応
させ、そして ｅ）Ｙが、場合により低級−アルキレンを介して結合し
ていてもよい基：ＣＯＯＨである式（Ｉ）の酸を所望な
らば、得られた式（Ｉ）の低級−アルキルエステルを加
水分解する方法に関する。
おりである）で示される酸を、式：Ｈ2 ＮＣＨ2 −Ｑ
（ここで、Ｑは、上記のとおりである）のアミンと反応
させ、そして ｅ）Ｙが、場合により低級−アルキレンを介して結合し
ていてもよい基：ＣＯＯＨである式（Ｉ）の酸を所望な
らば、得られた式（Ｉ）の低級−アルキルエステルを加
水分解する方法に関する。
【００１４】本発明は、また、Ａが、基：−Ｓ（Ｏ)2−
アリールであり、Ｇが、シクロアルキルであり、Ｌおよ
びＸが、Ｈであり、Ｙが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−低級
−アルキルであり、Ｑが、基：Ｑ1 であり、そしてＱ1
のＴが、ＣＨ2 またはＯである式（Ｉ）のジカルボキサ
ミドの新規な製造方法であって、 ａ）アスパラギン酸を、式：Ａ−Ｃｌの化合物と反応さ
せ、 ｂ）得られた式（II）：
アリールであり、Ｇが、シクロアルキルであり、Ｌおよ
びＸが、Ｈであり、Ｙが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯ−低級
−アルキルであり、Ｑが、基：Ｑ1 であり、そしてＱ1
のＴが、ＣＨ2 またはＯである式（Ｉ）のジカルボキサ
ミドの新規な製造方法であって、 ａ）アスパラギン酸を、式：Ａ−Ｃｌの化合物と反応さ
せ、 ｂ）得られた式（II）：
【００１５】
【化１５】
【００１６】（式中、Ａは、基：−Ｓ（Ｏ)2−アリール
である）で示される二酸を、ホルムアルデヒドと反応さ
せ、 ｃ）得られた式（III)：
である）で示される二酸を、ホルムアルデヒドと反応さ
せ、 ｃ）得られた式（III)：
【００１７】
【化１６】
【００１８】（式中、Ａは、基：−Ｓ（Ｏ)2−アリール
である）で示されるオキサゾリジノンを、式：Ｇ−ＮＨ
ＣＨ2 ＣＯＯ−低級−アルキルで示されるアミンと反応
させ、 ｄ）得られた式（Ｖ）：
である）で示されるオキサゾリジノンを、式：Ｇ−ＮＨ
ＣＨ2 ＣＯＯ−低級−アルキルで示されるアミンと反応
させ、 ｄ）得られた式（Ｖ）：
【００１９】
【化１７】
【００２０】（式中、Ａ、Ｇ、Ｌ、ＸおよびＹは、上記
のとおりである）で示される酸を、式：Ｈ2 ＮＣＨ2 −
Ｑ（ここで、Ｑは、上記のとおりである）のアミンと反
応させ、そして ｅ）Ｙが、基：ＣＯＯＨである式（Ｉ）の酸を所望なら
ば、得られた式（Ｉ）の低級−アルキルエステルを加水
分解する方法にも関する。
のとおりである）で示される酸を、式：Ｈ2 ＮＣＨ2 −
Ｑ（ここで、Ｑは、上記のとおりである）のアミンと反
応させ、そして ｅ）Ｙが、基：ＣＯＯＨである式（Ｉ）の酸を所望なら
ば、得られた式（Ｉ）の低級−アルキルエステルを加水
分解する方法にも関する。
【００２１】さらに、Ａが、２−ナフタレンスルホニル
であり、Ｇが、シクロプロピルであり、ＬおよびＸが、
Ｈであり、Ｙが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ2 Ｈ5 であ
り、そしてＱが、１−アミジノ−３−ピペリジルである
式（Ｉ）の化合物を、上記により製造する方法も本発明
の目的である。
であり、Ｇが、シクロプロピルであり、ＬおよびＸが、
Ｈであり、Ｙが、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＣ2 Ｈ5 であ
り、そしてＱが、１−アミジノ−３−ピペリジルである
式（Ｉ）の化合物を、上記により製造する方法も本発明
の目的である。
【００２２】式（Ｉ）の化合物は、欧州特許公開第０４
６８２３１号公報および欧州特許公開第０５５９０４６
号公報から公知である。これらの化合物は、貴重な薬理
特性を有し、疾病の治療や予防に使用することができ
る。
６８２３１号公報および欧州特許公開第０５５９０４６
号公報から公知である。これらの化合物は、貴重な薬理
特性を有し、疾病の治療や予防に使用することができ
る。
【００２３】本明細書に使用する「低級」とは、Ｃ原子
１〜６個、好ましくは１〜４個を含む基についていう。
したがって、低級−アルキルとは、単独で、あるいは組
み合わさって、Ｃ原子１〜６個、好ましくは１〜４個を
含む直鎖状または分枝状の基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、２−
ブチルおよびペンチルをいう。低級アルキル基がアルキ
ル基Ｒ1 として好ましい。アリルはアルケニルの一例で
ある。「アリール」とは、場合により１個以上の置換
基、例えばハロゲン、例えば塩素または低級−アルキル
もしくはアルコキシ、例えばＣＨ3 、tert−ブチル、Ｏ
ＣＨ3 、フェニル、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、シクロペンチ
ル、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＯＣ2 Ｈ5 、ＣＯＮＨ2 もしく
はテトラゾリルを有していてもよいフェニルおよび１−
もしくは２−ナフチルのような基をいう。「ヘテロアリ
ール」基は、１または２個の環からなり、Ｎおよび／ま
たはＯ原子１個以上を含む５〜１０員の芳香族基であ
る。それらの例は、２−、３−もしくは４−ピリジルお
よびそれらのＮ−オキシド、テトラゾリル、オキサジア
ゾリル、ピラジニルならびにキノリルである。これら
は、例えば低級−アルキル、例えばＣＨ3 またはハロゲ
ン、例えば塩素によって置換されていてもよい。「シク
ロアルキル」基はＣ原子３〜８個を含む。シクロプロピ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがこれらの例
である。場合によりＯによって中断されていてもよいテ
トラ〜ノナメチレンイミノ基：Ｎ（ＣＨ2)4-9 の例は、
ヘキサヒドロアゼピノおよびモルホリノである。
１〜６個、好ましくは１〜４個を含む基についていう。
したがって、低級−アルキルとは、単独で、あるいは組
み合わさって、Ｃ原子１〜６個、好ましくは１〜４個を
含む直鎖状または分枝状の基、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、２−
ブチルおよびペンチルをいう。低級アルキル基がアルキ
ル基Ｒ1 として好ましい。アリルはアルケニルの一例で
ある。「アリール」とは、場合により１個以上の置換
基、例えばハロゲン、例えば塩素または低級−アルキル
もしくはアルコキシ、例えばＣＨ3 、tert−ブチル、Ｏ
ＣＨ3 、フェニル、ＣＦ3 、ＯＣＦ3 、シクロペンチ
ル、ＣＯＯＣＨ3 、ＣＯＯＣ2 Ｈ5 、ＣＯＮＨ2 もしく
はテトラゾリルを有していてもよいフェニルおよび１−
もしくは２−ナフチルのような基をいう。「ヘテロアリ
ール」基は、１または２個の環からなり、Ｎおよび／ま
たはＯ原子１個以上を含む５〜１０員の芳香族基であ
る。それらの例は、２−、３−もしくは４−ピリジルお
よびそれらのＮ−オキシド、テトラゾリル、オキサジア
ゾリル、ピラジニルならびにキノリルである。これら
は、例えば低級−アルキル、例えばＣＨ3 またはハロゲ
ン、例えば塩素によって置換されていてもよい。「シク
ロアルキル」基はＣ原子３〜８個を含む。シクロプロピ
ル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがこれらの例
である。場合によりＯによって中断されていてもよいテ
トラ〜ノナメチレンイミノ基：Ｎ（ＣＨ2)4-9 の例は、
ヘキサヒドロアゼピノおよびモルホリノである。
【００２４】工程ａ）において、塩基、例えばアルカリ
金属水酸化物、好ましくはＮａＯＨを含むアスパラギン
酸、好ましくはＬ−アスパラギン酸の水性溶液を、ｐ−
トルエンスルホン酸の存在下に、スルホクロリドまたは
式：Ａ−Ｃｌの酸塩化物と、好都合には水および非極性
溶媒、例えば酢酸エチル、ヘキサンまたはトルエン中、
６０℃までの温度で反応させる。
金属水酸化物、好ましくはＮａＯＨを含むアスパラギン
酸、好ましくはＬ−アスパラギン酸の水性溶液を、ｐ−
トルエンスルホン酸の存在下に、スルホクロリドまたは
式：Ａ−Ｃｌの酸塩化物と、好都合には水および非極性
溶媒、例えば酢酸エチル、ヘキサンまたはトルエン中、
６０℃までの温度で反応させる。
【００２５】スルホンアミドまたはカルボキサミド（I
I）をオキサゾリジノン（III)に環化する工程ｂ）は、
パラホルムアルデヒドを用いて、酸、好ましくはｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下に、非プロトン性溶媒、例え
ばトルエン中、還流に至るまでの温度で、Ｈ2 Ｏを分離
しながら実施することが好都合である。
I）をオキサゾリジノン（III)に環化する工程ｂ）は、
パラホルムアルデヒドを用いて、酸、好ましくはｐ−ト
ルエンスルホン酸の存在下に、非プロトン性溶媒、例え
ばトルエン中、還流に至るまでの温度で、Ｈ2 Ｏを分離
しながら実施することが好都合である。
【００２６】工程ｃ）に用いられるアミン（IV）は、ア
ミン：Ｇ−ＮＨ2 を臭化物：ＢｒＣＨ（Ｘ，Ｙ）と反応
させることによって調製することができる。これは、塩
基、例えばトリエチルアミンの存在下に、非プロトン性
溶媒、例えばヘキサン中、還流に至るまでの温度で実施
することが好都合である。
ミン：Ｇ−ＮＨ2 を臭化物：ＢｒＣＨ（Ｘ，Ｙ）と反応
させることによって調製することができる。これは、塩
基、例えばトリエチルアミンの存在下に、非プロトン性
溶媒、例えばヘキサン中、還流に至るまでの温度で実施
することが好都合である。
【００２７】工程ｃ）は、非プロトン溶媒、例えば酢酸
エチル中、８０℃までの温度、好ましくは６０℃で実施
することができる。
エチル中、８０℃までの温度、好ましくは６０℃で実施
することができる。
【００２８】工程ｄ）に用いられるアミン：Ｈ2 ＮＣＨ
2 −Ｑは、欧州特許公開第０４６８２３１号公報に記載
のようにして調製することができる。ＱがＮ−アミジノ
−ピペリジニル基Ｑ1 であるアミン（Ｔ＝ＣＨ2 ）は、
以下のようにして、３−ピコリルアミンから３−アミノ
メチル−ピペリジンを経由て調製することもできる。
2 −Ｑは、欧州特許公開第０４６８２３１号公報に記載
のようにして調製することができる。ＱがＮ−アミジノ
−ピペリジニル基Ｑ1 であるアミン（Ｔ＝ＣＨ2 ）は、
以下のようにして、３−ピコリルアミンから３−アミノ
メチル−ピペリジンを経由て調製することもできる。
【００２９】３−ピコリルアミンは、例えば水中でアル
ミナ担持ロジウム触媒を用いて接触的に水素化すること
ができる。得られた３−アミノメチル−ピペリジンを、
水および低級アルカノール、例えば２−プロパノール
に、（Ｌ）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸とともに溶解
することができる。そして、得られた３−アミノメチル
−ピペリジン−（Ｌ）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸塩
を、例えば塩酸の添加により、二塩酸塩に転換する。そ
して、得られた３−アミノメチル−ピペリジン−二塩酸
塩を、メタノール中、トリブチルアミンの存在下にアセ
ト酢酸メチルと反応させて、第一級アミノ基を選択的に
保護することができる。さらに、得られたメチル＝３−
（３−ピペリジニル−メチルアミノ）−２−ブテノエー
トを、トリブチルアミンの存在下に、非プロトン性また
はプロトン性溶媒中、好ましくは低級アルカノール、例
えばメタノールもしくはエタノールまたはＤＭＦもしく
はＤＭＳＯ中、還流温度までの温度、好ましくは室温
で、１−アミジノ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩に
よってＮ−アミジノ化することができる。アミジノ化に
用いられるアミジノ−トリアゾール塩は、１，２，４−
トリアゾールを、非極性溶媒、例えばジオキサン中の塩
酸の存在下に、シアナミドと反応させることによって調
製することができる。
ミナ担持ロジウム触媒を用いて接触的に水素化すること
ができる。得られた３−アミノメチル−ピペリジンを、
水および低級アルカノール、例えば２−プロパノール
に、（Ｌ）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸とともに溶解
することができる。そして、得られた３−アミノメチル
−ピペリジン−（Ｌ）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸塩
を、例えば塩酸の添加により、二塩酸塩に転換する。そ
して、得られた３−アミノメチル−ピペリジン−二塩酸
塩を、メタノール中、トリブチルアミンの存在下にアセ
ト酢酸メチルと反応させて、第一級アミノ基を選択的に
保護することができる。さらに、得られたメチル＝３−
（３−ピペリジニル−メチルアミノ）−２−ブテノエー
トを、トリブチルアミンの存在下に、非プロトン性また
はプロトン性溶媒中、好ましくは低級アルカノール、例
えばメタノールもしくはエタノールまたはＤＭＦもしく
はＤＭＳＯ中、還流温度までの温度、好ましくは室温
で、１−アミジノ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩に
よってＮ−アミジノ化することができる。アミジノ化に
用いられるアミジノ−トリアゾール塩は、１，２，４−
トリアゾールを、非極性溶媒、例えばジオキサン中の塩
酸の存在下に、シアナミドと反応させることによって調
製することができる。
【００３０】アミド形成ｄ）は、ペプチド合成において
知られるカップリング試薬、特にジシクロヘキシルカル
ボジイミドを、単独で、あるいは、例えばＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドの触媒量の存在下に使用して実施する
ことができる。
知られるカップリング試薬、特にジシクロヘキシルカル
ボジイミドを、単独で、あるいは、例えばＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドの触媒量の存在下に使用して実施する
ことができる。
【００３１】場合により、プロトン性溶媒、例えばエタ
ノール中、塩基、例えばＮａＯＨを用いて加水分解ｅ）
を実施してもよい。
ノール中、塩基、例えばＮａＯＨを用いて加水分解ｅ）
を実施してもよい。
【００３２】
Ａ）出発原料の調製 Ａ）１．ａ） ０．５リットルのオートクレーブに、３−ピコリルアミ
ン１００ｇ、水１００mlおよびアルミナ担持５％ロジウ
ム５ｇを加えた。ガス抜きし、４０バールの内部水素圧
を設定したのち、反応混合物を加熱し、５０℃で４時間
攪拌した。室温まで冷却し、不活性ガスでフラッシュし
たのち、液体を２リットルのフラスコに移し、オートク
レーブを水ですすいだ。得られた３−アミノメチル−ピ
ペリジンの水性溶液を減圧下に、５２５ｇの重量まで濃
縮し、その一部を（Ｌ）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸
１９８．８ｇで処理し、２８℃に冷却した。
ン１００ｇ、水１００mlおよびアルミナ担持５％ロジウ
ム５ｇを加えた。ガス抜きし、４０バールの内部水素圧
を設定したのち、反応混合物を加熱し、５０℃で４時間
攪拌した。室温まで冷却し、不活性ガスでフラッシュし
たのち、液体を２リットルのフラスコに移し、オートク
レーブを水ですすいだ。得られた３−アミノメチル−ピ
ペリジンの水性溶液を減圧下に、５２５ｇの重量まで濃
縮し、その一部を（Ｌ）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸
１９８．８ｇで処理し、２８℃に冷却した。
【００３３】Ａ）１．ｂ） 得られた（Ｌ）−Ｏ，Ｏ−ジベンゾイル酒石酸塩を結晶
化させるために、２−プロパノール１リットルを攪拌下
にゆっくりと加えた。１８時間攪拌したのち、結晶をろ
過し、２−プロパノールで洗浄し、最後に高減圧下に４
５℃で乾燥した。残渣を攪拌下に７５℃で水４００mlに
溶解した。この溶液を２８℃に冷却したのち、攪拌下に
２−プロパノール１リットルで３時間処理した。室温で
一夜攪拌したのち、結晶をろ過し、２−プロパノールで
洗浄し、最後に高減圧下に４５℃で乾燥して、（Ｓ）−
３−アミノメチル−ピペリジン−（Ｌ）−Ｏ，Ｏ−ジベ
ンゾイル酒石酸塩１９３．９ｇ（４４．４％）を得た。 ｍ．ｐ．１４６〜１４８℃（分解） 〔α〕D 25 ＝−８６．２°（ｃ＝１、水）
化させるために、２−プロパノール１リットルを攪拌下
にゆっくりと加えた。１８時間攪拌したのち、結晶をろ
過し、２−プロパノールで洗浄し、最後に高減圧下に４
５℃で乾燥した。残渣を攪拌下に７５℃で水４００mlに
溶解した。この溶液を２８℃に冷却したのち、攪拌下に
２−プロパノール１リットルで３時間処理した。室温で
一夜攪拌したのち、結晶をろ過し、２−プロパノールで
洗浄し、最後に高減圧下に４５℃で乾燥して、（Ｓ）−
３−アミノメチル−ピペリジン−（Ｌ）−Ｏ，Ｏ−ジベ
ンゾイル酒石酸塩１９３．９ｇ（４４．４％）を得た。 ｍ．ｐ．１４６〜１４８℃（分解） 〔α〕D 25 ＝−８６．２°（ｃ＝１、水）
【００３４】Ａ）２ １．５リットルのフラスコに、１，２，４−トリアゾー
ル４１．４ｇ、シアナミド２５．３ｇおよびジオキサン
６００mlを加えた。得られた溶液を攪拌し、還流状態ま
で加熱した。ジオキサン中４．１５N のＨＣｌ（１５０
ml）を１時間かけて加えたのち、反応混合物を還流下に
さらに１．５時間攪拌した。懸濁液を室温までゆっくり
と冷却し、さらに１時間攪拌した。生成物をろ過し、ジ
オキサンで洗浄し、高減圧下に４０℃で乾燥して、１−
アミジノ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩８５．９ｇ
（９７％）を得た。 ｍ．ｐ．１９８〜１９９
ル４１．４ｇ、シアナミド２５．３ｇおよびジオキサン
６００mlを加えた。得られた溶液を攪拌し、還流状態ま
で加熱した。ジオキサン中４．１５N のＨＣｌ（１５０
ml）を１時間かけて加えたのち、反応混合物を還流下に
さらに１．５時間攪拌した。懸濁液を室温までゆっくり
と冷却し、さらに１時間攪拌した。生成物をろ過し、ジ
オキサンで洗浄し、高減圧下に４０℃で乾燥して、１−
アミジノ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩８５．９ｇ
（９７％）を得た。 ｍ．ｐ．１９８〜１９９
【００３５】Ａ）３．ａ） ２．５リットルのフラスコに、Ａ）１．ｂ）のＬ−Ｏ，
Ｏ−ジベンゾイル酒石酸塩生成物１００ｇ、水５００ml
および酢酸エチル１リットルを加えた。反応混合物を室
温で攪拌し、２５％ＨＣｌ（８０ml）で処理した。１５
分間攪拌したのち、有機相を分離し、水で抽出した。合
わせた水相を酢酸エチルで逆抽出したのち、減圧下に濃
縮した。残渣をエタノールとトルエンとの混合物に溶解
し、再び減圧下に濃縮した。最後の微量の水を除くため
に、この溶解および濃縮の手順を繰り返して、（Ｓ）−
３−アミノメチル−ピペリジン二塩酸塩３６．６ｇ（９
２．４％）を得た。 〔α〕D 25 ＝−３．６°（ｃ＝１、水）
Ｏ−ジベンゾイル酒石酸塩生成物１００ｇ、水５００ml
および酢酸エチル１リットルを加えた。反応混合物を室
温で攪拌し、２５％ＨＣｌ（８０ml）で処理した。１５
分間攪拌したのち、有機相を分離し、水で抽出した。合
わせた水相を酢酸エチルで逆抽出したのち、減圧下に濃
縮した。残渣をエタノールとトルエンとの混合物に溶解
し、再び減圧下に濃縮した。最後の微量の水を除くため
に、この溶解および濃縮の手順を繰り返して、（Ｓ）−
３−アミノメチル−ピペリジン二塩酸塩３６．６ｇ（９
２．４％）を得た。 〔α〕D 25 ＝−３．６°（ｃ＝１、水）
【００３６】Ａ）３．ｂ） １．５リットルのフラスコに、Ａ）３．ａ）の二塩酸塩
３６．６ｇ、メタノール３００ml、トリブチルアミン９
３．３mlおよびアセト酢酸メチル２３．２mlを加えた。
懸濁液を室温で５時間攪拌した。反応が進行するにつ
れ、二塩酸塩がゆっくりと溶解して明澄な溶液を生じ
た。トリブチルアミン４６．７mlおよび１−アミジノ−
１，２，４−トリアゾール塩酸塩２８．９ｇを加えたの
ち、反応溶液を室温で１８時間攪拌し、次に濃ＨＣｌ
（６５．２ml）によって室温で１５分間処理し、続いて
さらに４５分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し
た。残渣にエタノール３００mlを加え、懸濁液を還流下
に３０分、さらに室温で一夜攪拌した。懸濁液を０℃に
冷却し、２時間攪拌したのち、結晶をろ過した。この結
晶をエタノールで洗浄し、減圧下に、室温で乾燥した。
粗生物をエタノールに懸濁し、混合物を還流し、３０分
間攪拌したのち、室温に冷却し、１時間攪拌した。結晶
をろ過し、エタノールで洗浄し、減圧下に室温で乾燥し
て、（Ｓ）−１−アミジノ−３−アミノメチル−ピペリ
ジン二塩酸塩の無色の結晶３１．９４ｇ（７０％）を得
た。 ｍ．ｐ．２４５〜２４７℃ 〔α〕D 25 ＝−１７．４°（ｃ＝１、水）
３６．６ｇ、メタノール３００ml、トリブチルアミン９
３．３mlおよびアセト酢酸メチル２３．２mlを加えた。
懸濁液を室温で５時間攪拌した。反応が進行するにつ
れ、二塩酸塩がゆっくりと溶解して明澄な溶液を生じ
た。トリブチルアミン４６．７mlおよび１−アミジノ−
１，２，４−トリアゾール塩酸塩２８．９ｇを加えたの
ち、反応溶液を室温で１８時間攪拌し、次に濃ＨＣｌ
（６５．２ml）によって室温で１５分間処理し、続いて
さらに４５分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し
た。残渣にエタノール３００mlを加え、懸濁液を還流下
に３０分、さらに室温で一夜攪拌した。懸濁液を０℃に
冷却し、２時間攪拌したのち、結晶をろ過した。この結
晶をエタノールで洗浄し、減圧下に、室温で乾燥した。
粗生物をエタノールに懸濁し、混合物を還流し、３０分
間攪拌したのち、室温に冷却し、１時間攪拌した。結晶
をろ過し、エタノールで洗浄し、減圧下に室温で乾燥し
て、（Ｓ）−１−アミジノ−３−アミノメチル−ピペリ
ジン二塩酸塩の無色の結晶３１．９４ｇ（７０％）を得
た。 ｍ．ｐ．２４５〜２４７℃ 〔α〕D 25 ＝−１７．４°（ｃ＝１、水）
【００３７】Ａ）４） シクロプロピルアミン１３７mlおよびトリエチルアミン
４５６mlをヘキサン２リットルに加えた混合物に、ブロ
モ酢酸エチル１８０mlを室温でゆっくりと加えた。得ら
れた懸濁液を還流下に２時間加熱した。室温まで冷却し
たのち、沈殿物（トリエチルアミン臭化水素酸塩）をろ
過し、結晶をヘキサンで洗浄し、ろ液を濃縮した。続い
て油状の残渣を蒸留して、Ｎ−シクロプロピル−エチル
グリシネート１９１．３ｇを得た（８１％、純度９６％
ＧＣ）。
４５６mlをヘキサン２リットルに加えた混合物に、ブロ
モ酢酸エチル１８０mlを室温でゆっくりと加えた。得ら
れた懸濁液を還流下に２時間加熱した。室温まで冷却し
たのち、沈殿物（トリエチルアミン臭化水素酸塩）をろ
過し、結晶をヘキサンで洗浄し、ろ液を濃縮した。続い
て油状の残渣を蒸留して、Ｎ−シクロプロピル−エチル
グリシネート１９１．３ｇを得た（８１％、純度９６％
ＧＣ）。
【００３８】Ｂ）工程 Ｂ）１ （Ｌ）−アスパラギン酸１４０ｇおよびｐ−トルエンス
ルホン酸１４ｇを４NのＮａＯＨ５２５mlに溶解し、溶
液を室温に冷却した。２−ナフタレンスルホクロリド２
２７ｇを酢酸エチル５００mlに加えた溶液を室温でこの
反応混合物に滴下した。これを３３〜４４℃に温め、４
N のＮａＯＨ４１０mlを加えることによってpHを１０に
維持しながら一夜攪拌した。室温に冷却したのち、相を
分離し、有機相を４N のＮａＯＨで洗浄した。合わせた
水相を酢酸エチルで洗浄したのち、濃ＨＣｌ（２３０m
l）でpH１まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル相を１／１０飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し
たのち、乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残
渣を高減圧下に４０℃で乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（２−
ナフタレンスルホニル）−アスパラギン酸３５２．７ｇ
を粘ちょうな油状物として得た。この物質をそのまま次
の工程に使用した。分析目的のために、粗生物を塩化メ
チレンから結晶化した。 ｍ．ｐ．９４〜９６℃（無色の結晶）
ルホン酸１４ｇを４NのＮａＯＨ５２５mlに溶解し、溶
液を室温に冷却した。２−ナフタレンスルホクロリド２
２７ｇを酢酸エチル５００mlに加えた溶液を室温でこの
反応混合物に滴下した。これを３３〜４４℃に温め、４
N のＮａＯＨ４１０mlを加えることによってpHを１０に
維持しながら一夜攪拌した。室温に冷却したのち、相を
分離し、有機相を４N のＮａＯＨで洗浄した。合わせた
水相を酢酸エチルで洗浄したのち、濃ＨＣｌ（２３０m
l）でpH１まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル相を１／１０飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し
たのち、乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、残
渣を高減圧下に４０℃で乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（２−
ナフタレンスルホニル）−アスパラギン酸３５２．７ｇ
を粘ちょうな油状物として得た。この物質をそのまま次
の工程に使用した。分析目的のために、粗生物を塩化メ
チレンから結晶化した。 ｍ．ｐ．９４〜９６℃（無色の結晶）
【００３９】Ｂ）２ Ｂ）１のスルホンアミド生成物３３０ｇ、パラホルムア
ルデヒド６０ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸１０．９
をトルエン５リットルに溶解した。反応混合物を、還流
下に、水を分離しながら８０分間加熱した。室温まで冷
却したのち、懸濁液を２時間攪拌し、沈殿物をろ過し、
トルエンおよびヘキサンで洗浄した。生成物を高減圧下
に４０℃で乾燥して、（Ｒ）−４−カルボキシメチル−
３−（２−ナフタレンスルホニル）−５−オキサゾリジ
ノン２８７ｇ（Ｌ−アスパラギン酸の９１％）を無色の
結晶（ｍ．ｐ．１４３〜１４４℃）として得た。この物
質をそのまま次の工程に使用した。
ルデヒド６０ｇおよびｐ−トルエンスルホン酸１０．９
をトルエン５リットルに溶解した。反応混合物を、還流
下に、水を分離しながら８０分間加熱した。室温まで冷
却したのち、懸濁液を２時間攪拌し、沈殿物をろ過し、
トルエンおよびヘキサンで洗浄した。生成物を高減圧下
に４０℃で乾燥して、（Ｒ）−４−カルボキシメチル−
３−（２−ナフタレンスルホニル）−５−オキサゾリジ
ノン２８７ｇ（Ｌ−アスパラギン酸の９１％）を無色の
結晶（ｍ．ｐ．１４３〜１４４℃）として得た。この物
質をそのまま次の工程に使用した。
【００４０】Ｂ）３ Ｂ）２のオキサゾリジノン生成物５０ｇ、Ａ）４のＮ−
シクロプロピル−エチルグリシネート１０７．５ｇおよ
び酢酸エチル２００mlを６０℃で７．５時間攪拌したの
ち、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液２００mlに注
加した。二つの相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機相をＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄し、
乾燥したのち、蒸留に付してＮ−シクロプロピル−エチ
ルグリシネートの過剰分を回収した。合わせた水相を濃
ＨＣｌでpH１まで酸性化し、１５分間攪拌し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾
燥し、ろ過した。減圧下にろ液を濃縮した。残渣を高減
圧下に４０℃で乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル
−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−（２−ナフタレ
ンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸５５．８ｇを
得た（８３％、白色泡状物）。 ＨＰＬＣによる純度９６．２％ 〔α〕D 25 ＝−２６．９°（ｃ＝１、メタノール）
シクロプロピル−エチルグリシネート１０７．５ｇおよ
び酢酸エチル２００mlを６０℃で７．５時間攪拌したの
ち、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3 飽和溶液２００mlに注
加した。二つの相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機相をＮａＨＣＯ3 飽和溶液で洗浄し、
乾燥したのち、蒸留に付してＮ−シクロプロピル−エチ
ルグリシネートの過剰分を回収した。合わせた水相を濃
ＨＣｌでpH１まで酸性化し、１５分間攪拌し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、乾
燥し、ろ過した。減圧下にろ液を濃縮した。残渣を高減
圧下に４０℃で乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル
−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−（２−ナフタレ
ンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸５５．８ｇを
得た（８３％、白色泡状物）。 ＨＰＬＣによる純度９６．２％ 〔α〕D 25 ＝−２６．９°（ｃ＝１、メタノール）
【００４１】分析目的のため、粗生成物をアセトンに溶
解し、１当量のジシクロヘキシルアミンで処理した。得
られたジシクロヘキシルアンモニウム塩をエーテル／ヘ
キサンから結晶化した。 ｍ．ｐ．１４２．５〜１４３．５℃
解し、１当量のジシクロヘキシルアミンで処理した。得
られたジシクロヘキシルアンモニウム塩をエーテル／ヘ
キサンから結晶化した。 ｍ．ｐ．１４２．５〜１４３．５℃
【００４２】Ｂ）４ （Ｓ）−１−アミジノ−３−アミノメチル−ピペリジン
二塩酸塩（Ａ）３．ｂ）５４．９４ｇを１N のＮａＯＨ
溶液２３９．８mlに溶解した。この攪拌溶液に、Ｂ）３
のアスパルトアミド生成物１０２．５ｇをＴＨＦ４５０
mlに溶解したものをゆっくりと加えた。加えるうちに、
反応温度が３０℃に上昇し、溶液のpHが７．４に変化し
た。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．６３ｇを加え、
１４℃に冷却したのち（pH６．９２）、同じ温度を維持
しながらジシクロヘキシルカルボジイミド６５．９ｇを
ゆっくりと加えた（pH７．３）。加えたのち、反応混合
物を１時間攪拌し、室温まで温め、攪拌を一夜続けた。
沈殿した尿素をろ別し、水性ＴＨＦ、次いでＴＨＦで洗
浄した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機相を水で洗浄し、廃棄した。合わせた水相に
塩化メチレンを添加すると、三つの相に分離した。二つ
の低い方の相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出し
た。合わせた有機相を減圧下に濃縮して、粗Ｎ−〔Ｎ４
−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル〕メチ
ル〕−Ｎ２−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アス
パラギニル〕−Ｎ−シクロプロピルグリシンエチルエス
テル１４０．６ｇ（収率９８％）を得た。これを精製す
ることなく次の工程に使用した。 ＤＭＳＯ−ｄ6 中のＮＭＲ：0.82(m,4H), 1.41(t,3H),
1.1-1.78(m,6H), 2.16(dxd,1H), 2.50(s,1H), 2.50-2.8
0(m,1H), 2.75-2.90(m,4H), 3.50-4.05(m,6H), 5.26(q,
1H), 7.38(bs,4H), 7.65-8.43(m,9H)
二塩酸塩（Ａ）３．ｂ）５４．９４ｇを１N のＮａＯＨ
溶液２３９．８mlに溶解した。この攪拌溶液に、Ｂ）３
のアスパルトアミド生成物１０２．５ｇをＴＨＦ４５０
mlに溶解したものをゆっくりと加えた。加えるうちに、
反応温度が３０℃に上昇し、溶液のpHが７．４に変化し
た。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．６３ｇを加え、
１４℃に冷却したのち（pH６．９２）、同じ温度を維持
しながらジシクロヘキシルカルボジイミド６５．９ｇを
ゆっくりと加えた（pH７．３）。加えたのち、反応混合
物を１時間攪拌し、室温まで温め、攪拌を一夜続けた。
沈殿した尿素をろ別し、水性ＴＨＦ、次いでＴＨＦで洗
浄した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機相を水で洗浄し、廃棄した。合わせた水相に
塩化メチレンを添加すると、三つの相に分離した。二つ
の低い方の相を分離し、水相を塩化メチレンで抽出し
た。合わせた有機相を減圧下に濃縮して、粗Ｎ−〔Ｎ４
−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル〕メチ
ル〕−Ｎ２−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アス
パラギニル〕−Ｎ−シクロプロピルグリシンエチルエス
テル１４０．６ｇ（収率９８％）を得た。これを精製す
ることなく次の工程に使用した。 ＤＭＳＯ−ｄ6 中のＮＭＲ：0.82(m,4H), 1.41(t,3H),
1.1-1.78(m,6H), 2.16(dxd,1H), 2.50(s,1H), 2.50-2.8
0(m,1H), 2.75-2.90(m,4H), 3.50-4.05(m,6H), 5.26(q,
1H), 7.38(bs,4H), 7.65-8.43(m,9H)
【００４３】Ｂ）５．ａ） 工程４のエチルエステル生成物１４０．５ｇをエタノー
ル７００mlに加えた溶液に、１N のＮａＯＨ溶液５６４
mlを室温で加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌し
た。１N のＨＣｌでpH７．０まで酸性化したのち、溶液
を減圧下に濃縮した。
ル７００mlに加えた溶液に、１N のＮａＯＨ溶液５６４
mlを室温で加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌し
た。１N のＨＣｌでpH７．０まで酸性化したのち、溶液
を減圧下に濃縮した。
【００４４】Ｂ）５．ｂ） Ｂ）５．ａ）の生成物を、還流下に、エタノール２リッ
トルおよび水１０mlに懸濁した。懸濁液を加熱し、固体
沈殿物（ＮａＣｌ）をろ過し、エタノールで洗浄した。
ろ液を減圧下に濃縮した。粗生成物をエタノール１．４
リットルに溶解し、溶液を還流下に攪拌したのち、ゆっ
くりと室温まで冷却した。この懸濁液に酢酸エチル１リ
ットルを加えた。懸濁液を２時間攪拌し、得られた結晶
をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、最終的に減圧下に４０
℃で、さらに高減圧下に室温で乾燥して、Ｎ−〔Ｎ４−
〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル〕メチ
ル〕−Ｎ２−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アス
パラギニル〕−Ｎ−シクロプロピルグリシン１０９．７
ｇを得た（ＨＰＬＣによる純度８８．６％）。
トルおよび水１０mlに懸濁した。懸濁液を加熱し、固体
沈殿物（ＮａＣｌ）をろ過し、エタノールで洗浄した。
ろ液を減圧下に濃縮した。粗生成物をエタノール１．４
リットルに溶解し、溶液を還流下に攪拌したのち、ゆっ
くりと室温まで冷却した。この懸濁液に酢酸エチル１リ
ットルを加えた。懸濁液を２時間攪拌し、得られた結晶
をろ過し、酢酸エチルで洗浄し、最終的に減圧下に４０
℃で、さらに高減圧下に室温で乾燥して、Ｎ−〔Ｎ４−
〔〔（Ｓ）−１−アミジノ−３−ピペリジニル〕メチ
ル〕−Ｎ２−（２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アス
パラギニル〕−Ｎ−シクロプロピルグリシン１０９．７
ｇを得た（ＨＰＬＣによる純度８８．６％）。
【００４５】Ｂ）５．ｃ） Ｂ）５．ｂ）の生成物１０８．７ｇをエタノール３リッ
トルおよび水４２mlに懸濁した。スラリーを還流下に３
０分間攪拌し、高温ろ過した。フィルタをエタノールで
洗浄し、ろ液を室温まで冷却し、一夜攪拌した。結晶を
ろ過し、エタノールで洗浄し、高減圧下に４０℃で乾燥
して、無色の結晶７２．５ｇを得た。 ＨＰＬＣによる純度９８．７％ ｍ．ｐ．２２０〜２２１℃
トルおよび水４２mlに懸濁した。スラリーを還流下に３
０分間攪拌し、高温ろ過した。フィルタをエタノールで
洗浄し、ろ液を室温まで冷却し、一夜攪拌した。結晶を
ろ過し、エタノールで洗浄し、高減圧下に４０℃で乾燥
して、無色の結晶７２．５ｇを得た。 ＨＰＬＣによる純度９８．７％ ｍ．ｐ．２２０〜２２１℃
【００４６】Ｂ）５．ｄ） 母液を減圧下に濃縮した。残渣をエタノール５００mlお
よび水８mlに懸濁させ、懸濁液を３０分間還流した。高
温の溶液をろ過し、エタノールで洗浄したのち、ろ液を
室温まで冷却し、１６時間攪拌した。沈殿物をろ過し、
エタノールで洗浄した。結晶を高減圧下に４０℃で乾燥
して、無色の結晶１４．９ｇを得た。 ＨＰＬＣによる純度９４．８％ ｍ．ｐ．２２０〜２２３℃
よび水８mlに懸濁させ、懸濁液を３０分間還流した。高
温の溶液をろ過し、エタノールで洗浄したのち、ろ液を
室温まで冷却し、１６時間攪拌した。沈殿物をろ過し、
エタノールで洗浄した。結晶を高減圧下に４０℃で乾燥
して、無色の結晶１４．９ｇを得た。 ＨＰＬＣによる純度９４．８％ ｍ．ｐ．２２０〜２２３℃
【００４７】Ｂ）５．ｅ） Ｂ）５．ｂ）およびＢ）５．ｄ）の母液からの濃縮残渣
どうしを合わせ、エタノール９０mlおよび水１０mlに溶
解した。溶液をシリカゲルに通してろ過した。９０容量
％の水性エタノールで希釈したのち、画分３〜５を合わ
せ、減圧下に４０℃で濃縮した。残渣を沸騰中のエタノ
ールに溶解した。高温の濁った溶液をろ過し、室温まで
冷却し、一夜攪拌した。沈殿物をろ過し、エタノールで
洗浄し、高減圧下に４０℃で乾燥した。生成物を沸騰中
のエタノール２００mlおよび水３mlから再結晶して、生
成物４．２７ｇを得た。 ＨＰＬＣによる純度９９％ ｍ．ｐ．２２０〜２２３℃
どうしを合わせ、エタノール９０mlおよび水１０mlに溶
解した。溶液をシリカゲルに通してろ過した。９０容量
％の水性エタノールで希釈したのち、画分３〜５を合わ
せ、減圧下に４０℃で濃縮した。残渣を沸騰中のエタノ
ールに溶解した。高温の濁った溶液をろ過し、室温まで
冷却し、一夜攪拌した。沈殿物をろ過し、エタノールで
洗浄し、高減圧下に４０℃で乾燥した。生成物を沸騰中
のエタノール２００mlおよび水３mlから再結晶して、生
成物４．２７ｇを得た。 ＨＰＬＣによる純度９９％ ｍ．ｐ．２２０〜２２３℃
Claims (5)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａは、基：−Ｓ（Ｏ)2Ｒ1 、−Ｓ（Ｏ)2Ｎ（Ｒ
2 ，Ｒ3 ）または−Ｃ（Ｏ）Ｒ4 であり、 Ｒ1 は，アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、
アルキルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ2 およびＲ3 は、Ｈ、低級−アルキルまたはアリール
−低級アルキルであるか、あるいは、Ｒ2 とＲ3 は、Ｎ
原子とともに、基：−Ｎ（ＣＨ2)4-9 （ここで、これ
は、場合によりＯもしくはＳによって中断されていても
よい）を形成し、 Ｒ4 は、基：Ｒ40、−ＯＲ40または−ＮＨＲ40であり、 Ｒ40は、低級−アルキル（ここで、これは、場合により
アリール、ヘテロアリールまたはシクロアリールによっ
て置換されていてもよい）であるか、あるいは、 Ｒ4 は、低級−アルキル基（ここで、これは、低級アル
コキシ−カルボニル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロア
リールもしくは−Ｏ−シクロアルキルまたは−Ｓ−アリ
ール、−Ｓ−ヘテロアリールもしくは−Ｓ−シクロアル
キルによって置換されている）であり、 Ｇは、Ｈ、低級−アルキル、低級−アルケニル、アリー
ル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール−低級
アルキル、ヘテロアリール−低級アルキルまたはシクロ
アルキル−低級アルキルであり、 Ｘは、Ｈ、低級−アルキル、アリール、シクロアルキ
ル、アリール−低級アルキルまたはシクロアルキル−低
級アルキルであるか、あるいは、 ＧとＸは、それらが結合しているＮ原子およびＣ原子と
一緒になって、ベンジルアミノ基または環式基：−Ｎ
（ＣＨ2)4-9 （ここで、これは、場合によりＯもしくは
Ｓによって中断されていてもよく、かつ場合により低級
アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルおよび−ＣＨ2
Ｏ−ベンジルよりなる群からの２個までの置換基によっ
て置換されていてもよい）を形成し、 Ｙは、Ｈ、低級−アルキルまたは基：Ｙ1 （ここで、こ
れは、場合により低級−アルキレンを介して結合してい
てもよい）であり、 Ｙ1 は、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ−低級−アルキル、低級−ア
ルカノイル、低級−アルカノイルオキシ、低級−アルコ
キシ、アリール−低級アルコキシ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮ
ＨＯＣＨ3 、ＣＯＮＨＯ−ベンジル、ＣＯＮＨＳＯ2 −
低級−アルキル、ＣＯＮＨＣＨ2 ＣＨ2 −アリール、Ｃ
ＯＮＨ−シクロアルキル、ＣＯＮＨＣＨ2 −ヘテロアリ
ール、ヘテロアリールまたはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ2)4-9
（ここで、これは、場合によりＯもしくはＳによって中
断されていてもよく、かつ場合により低級−アルキル、
ＣＯＯ−低級−アルキルおよびＣＨ2 Ｏ−ベンジルより
なる群からの２個までの基によって置換されていてもよ
い）であり、 Ｒa およびＲb は、Ｈ、低級−アルキルまたはフェニル
であり、 Ｌは、Ｈ、低級−アルキルまたは低級−アルコキシ−カ
ルボニル−低級アルキルであり、 Ｑは、基：Ｑ1 またはＱ2 ： 【化２】 であり、そしてＴは、ＣＨ2 またはＯである）で示され
るジカルボキサミドを製造する方法であって、 ａ）アスパラギン酸を、式：Ａ−Ｃｌで示される化合物
と反応させ、 ｂ）得られた式（II）： 【化３】 （式中、Ａは、上記のとおりである）で示される二酸
を、ホルムアルデヒドと反応させ、 ｃ）得られた式（III)： 【化４】 （式中、Ａは、上記のとおりである）で示されるオキサ
ゾリジノンを、式（IV）： 【化５】 （式中、Ｙは、Ｈ、低級−アルキル、または、場合によ
り低級−アルキレンを介して結合していてもよい基：Ｙ
1 であり、そしてＧ、ＸおよびＹ1 は、上記のとおりで
あるが、Ｙ1 はＣＯＯＨではない）で示されるアミンと
反応させ、 ｄ）得られた式（Ｖ）： 【化６】 （式中、Ａ、Ｘ、ＹおよびＧは、上記のとおりである）
で示される酸を、式：Ｈ2 ＮＣＨ2 −Ｑ（ここで、Ｑ
は、上記のとおりである）のアミンと反応させ、そして ｅ）Ｙが、場合により低級−アルキレンを介して結合し
ていてもよい基：ＣＯＯＨである式（Ｉ）の酸を所望な
らば、得られた式（Ｉ）の低級−アルキルエステルを加
水分解することを特徴とする方法。 - 【請求項２】 Ｎ−〔Ｎ４−〔〔（Ｓ）−１−アミジノ
−３−ピペリジニル〕メチル〕−Ｎ２−（２−ナフタレ
ンスルホニル）−Ｌ−アスパラギニル〕−Ｎ−シクロプ
ロピルグリシンを調製するための、請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】 式（Ｖ）： 【化７】 （式中、Ｙは、Ｈ、低級−アルキルまたは基：Ｙ1 （こ
こで、これは、場合により低級−アルキレンを介して結
合していてもよい）であり、そしてＡ、Ｇ、ＸおよびＹ
1 は、請求項１のとおりであるが、Ｙ1 はＣＯＯＨでは
ない）で示される酸、特に（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル
−Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−（２−ナフタレ
ンスルホニルアミノ）−スクシンアミド酸。 - 【請求項４】 式（III)： 【化８】 （式中、Ａは、請求項１のとおりである）で示されるオ
キサゾリジノン、特に（Ｒ）−４−カルボキシメチル−
３−（２−ナフタレンスルホニル）−５−オキサゾリジ
ノン。 - 【請求項５】 （Ｓ）−Ｎ−（２−ナフタレンスルホニ
ル）−アスパラギン酸。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH94106570.8 | 1994-04-27 | ||
| EP94106570 | 1994-04-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07291929A true JPH07291929A (ja) | 1995-11-07 |
Family
ID=8215896
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7092569A Pending JPH07291929A (ja) | 1994-04-27 | 1995-04-18 | ジカルボキサミドの製造方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5536867A (ja) |
| JP (1) | JPH07291929A (ja) |
| CN (1) | CN1053893C (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100395239C (zh) * | 2006-04-13 | 2008-06-18 | 武汉大学 | 一种合成Nα－Boc保护的脲基丙氨酸衍生物的方法 |
| CN100379718C (zh) * | 2006-06-14 | 2008-04-09 | 武汉大学 | Nα－Boc－Nβ－Cbz－L－2,3－二氨基丙酸衍生物的合成方法 |
| CN106432110A (zh) * | 2016-08-01 | 2017-02-22 | 南京工业大学 | 一种1,2,4‑三氮唑‑1‑甲脒盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT8422177A0 (it) * | 1984-08-01 | 1984-08-01 | Farchemia Spa | Procedimento per la preparazione di esteri. |
| US5326756A (en) * | 1989-09-19 | 1994-07-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | R-4-oxo-5 phosphononorvaline used as NMDA antagonists |
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| IT1248486B (it) * | 1990-05-24 | 1995-01-19 | Roberto Pellicciari | Agente terapeutico ad attivita' sul sistema nervoso centrale |
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| IE912285A1 (en) * | 1990-07-12 | 1992-01-15 | Black James Foundation | Amino acid derivatives |
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| TW394760B (en) * | 1993-09-07 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same |
-
1995
- 1995-03-17 US US08/405,683 patent/US5536867A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-04-18 JP JP7092569A patent/JPH07291929A/ja active Pending
- 1995-04-26 CN CN95104245A patent/CN1053893C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-23 US US08/787,896 patent/US5856505A/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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