NO155805B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155805B NO155805B NO820297A NO820297A NO155805B NO 155805 B NO155805 B NO 155805B NO 820297 A NO820297 A NO 820297A NO 820297 A NO820297 A NO 820297A NO 155805 B NO155805 B NO 155805B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- piperazinyl
- diphenylmethyl
- formula
- ethoxy
- acetic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 19
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 title claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 title claims description 8
- -1 4- (DIPHENYLMETHYL) -1-PIPERAZINYL Chemical class 0.000 title abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title abstract 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- YCKSFFKKEWTLIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzhydrylpiperazin-1-ium-1-yl)acetate Chemical class C1CN(CC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YCKSFFKKEWTLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N diphenylmethylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NWVNXDKZIQLBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- PCSREFRBRMMIHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PCSREFRBRMMIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 3
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- HLVJBBWMBPQZAE-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetate Chemical compound [K+].C1CN(CCOCC(=O)[O-])CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 HLVJBBWMBPQZAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- ACMKLMXMTWDEHI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-fluorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetic acid Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ACMKLMXMTWDEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 58
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYCHNMFDSQCCDD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetate Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)OC)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 BYCHNMFDSQCCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BVGHJNKEYURETK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethoxy]acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BVGHJNKEYURETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]ethoxy]acetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVJDQBJDVOYDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N (+)-Tubocurarine chloride hydrochloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CC[NH+]3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 GXFZCDMWGMFGFL-KKXMJGKMSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COCCCl KQHRCXCLILUNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRFEQQOFDQPJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)acetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DSRFEQQOFDQPJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSYGVSIXHKJLA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethoxy]acetamide Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GGSYGVSIXHKJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMPFZLMZRCBJTE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethoxy]acetamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CN(CCOCC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IMPFZLMZRCBJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBBIHZWNDPBMQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-benzhydrylpiperazin-1-yl)ethoxy]ethanol Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OXBBIHZWNDPBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTSUJWHGUFHWKK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)N)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTSUJWHGUFHWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001111317 Chondrodendron tomentosum Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 239000008709 Curare Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 1
- HEUMNKZPHGRBKR-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cr] Chemical compound [Na].[Cr] HEUMNKZPHGRBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047135 glycate Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical group C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-chloroethoxy)acetate Chemical compound COC(=O)COCCCl RDFIZBYHUOHTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical group C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk virksomme 2-[4-difenylmethyl)-1-piperazinyl-eddik-syrer og deres amider og ikke-toksiske, i farmasøytisk henseende aksepterbare salter.
De nye forbindelser er forbindelser med den generelle formel:
hvor
Y er en hydroxylgruppe eller en gruppe -NI^,
X og X' uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom, et halogenatom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkoxygruppe eller en trifluormethylgruppe,
m er 1 eller 2, og
n er 1 eller 2, fortrinnsvis 2,
og ikke-toksiske, i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av disse forbindelser.
Med benevnelsen "lavere alkoxy" menes her rester
av både rettkjedede og forgrenede alifatiske alkoholer med fra 1 til 4 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy, propoxy og lignende. Halogenatomet er fortrinnsvis et kloratom eller et fluoratom.
Med benevnelsen "ikke-toksiske, i farmasøytisk henseende aksepterbare salter" menes ikke bare syreaddi-sjonssaltene av syrene og amidene av formel I med i farma-søytisk henseende aksepterbare syrer, såsom eddiksyre, sitronsyre, ravsyre, ascorbinsyre, saltsyre, bromsyre, svovelsyre og fosforsyre, men også de i farmasøytisk henseende aksepterbare salter av syrene av formel I, såsom metallsaltene (for eksempel natrium- eller kaliumsaltene), ammoniumsaltene, aminsaltene og aminosyresaltene.
Disse i farmasøytisk henseende aksepterbare salter kan fremstilles ut fra forbindelser av formel I etter i og for seg kjent metoder.
De foretrukne forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen er: - 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre og dets dihydroklorid, - kalium-2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetat, - 2-[2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre og dets dihydroklorid, - 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy-eddiksyre og dets hydrat.
Forbindelsene av formel I har interessante farmakologiske egenskaper. Spesielt er de nyttige som antiallergiske, antihistaminiske, bronchodilatoriske og antistasmo-diske midler.
Dessuten kjennetegnes de ved at deres sekundær-virknihger med hensyn til å stimulere eller virke nedtryk-kende på sentralnervesystemet —hvilke virkninger ofte iakt-tas hva konvensjonelle antihistaminmidler angår- er minimale. Dertil oppviser de interessante anaesthetiske og antiinflam-matoriske egenskaper, og de oppviser likeledes en aktivitet i tilfeller av cerebral og cardiovaskulær utilstrekkelighet.
I en artikkel av H.B. WRIGHT og D.L. MARTIN (J.med. Chem.ll, 1968), 390 - 391) er det redegjort for aktiviteten av 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-acetamid (formel I: Y = NH2; X = p-Cl; X<1> = H; men m = 0) som et hypocholesteremisk middel, men resultatene som ble oppnådd, var ikke særlig oppmuntrende.
I henhold til belgisk patentskrift nr. 763 609 oppviser dessuten 2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-aceta-mid (formel I: Y = NH2; X = X' = H; men m = 0) en diuretisk aktivitet. I patentskriftet beskrives også lignende acetamider, i hvilke nitrogenatomet i amidgruppen er substituert, og som oppviser forskjellige andre farmakologiske egenskaper.
De farmakologiske undersøkelser som er blitt ut-ført av oppfinnerne bak den foreliggende oppfinnelse, har vist at den antiallergiske, antispasmodiske og antihistaminiske virkning av disse acetamider, såvel som av de tilsvarende syrer, er at liten interesse (se kapitlet om farmakologi nedenfor).
Fremstillingen av de nye forbindelser skjer ved
at man:
a) for fremstilling av et amid av formel I, hvor Y er -NH2, omsetter et 1-(difenylmethyl)-piperazin av formelen
hvor X og X' har de ovenfor angitte betydninger, med et omega-halogenacetamid av formelen
hvor m og n har de ovenfor angitte betydninger, og Z er et halogenatom, i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en syreakseptor, b) for fremstilling av et amid av formel I, hvor Y er -NH2, omsetter en omega-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-alkanol av formelen
hvor X, X', m og n har de ovenfor angitte betydninger,
og Me er et alkalimetallatom, med et 2-halogenacetamid av formelen
hvor Z er et halogenatom, i et inert oppløsningsmiddel,
c) for fremstilling av et amid av formel I, hvor Y er
-NH2, i et inert oppløsningsmiddel omsetter ammoniakk med et funksjonelt derivat av en 2-[4-(difenylmethyl)-1-pipera-zinyl] -eddiksyre av formelen
hvor X, X<1>, m og n har de ovenfor angitte betydninger, og W er et halogenatom eller en gruppe OR<1> hvor R' er en lavere alkylgruppe, d) for fremstilling av en syre av formel I, hvor Y er en hydroxylgruppe, hydrolyserer et funksjonelt derivat av en 2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-eddiksyre av
formelen
hvor X, X', m og n har de ovenfor angitte betydninger, og Y<1> er en gruppe -N^ eller en gruppe OR' hvor R' er en lavere alkylgruppe, med en uorganisk base, i et vandig medium eller
et vandig alkoholmedium, og
e) eventuelt overfører den erholdte 2-[4-difenylme-thyl)-1-piperazinyl]-eddikksyre eller det erholdte amid til
et ikke-toksisk, i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
Reaksjonen ifølge fremgangsmåte a) utføres vanligvis ved oppvarmning av reaksjonsblandingen til 80 - 150°C
i flere timer i et inert oppløsningsmiddel, som fortrinnsvis er en alifatisk alkohol, et alifatisk keton, såsom methyl-ethylketon, eller et aromatisk hydrocarbon, såsom toluen eller xylen, i nærvær av en syreakseptor, såsom en tertiær organisk base, for eksempel triethylamin, eller en uorganisk base, for eksempel natriumcarbonat.
Reaksjonen mellom alkalimetallsaltet av formel
IV og halogenacetamidet av formel V ved fremgangsmåte b) utføres i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel toluen, xylen eller dimethylformamid, ved en temperatur i området fra 0°C til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Alkalimetallsaltet av formel IV som anvendes ved denne reaksjon, kan fremstilles in situ ved omsetning av en egnet omega-[4-(difenylmethyl)-l-piperazinyl]-alkanol med et alkalimetall-hydrid, vanligvis med et natriumhydrid, i et inert oppløs-ningsmiddel såsom toluen, xylen eller dimethylformamid. Fremstillingen av alkoholene av formel IV (Me=H) er beskrevet i US patentskrift nr. 2 899 436.
Ved fremgangsmåte c) vil det, når W betegner et halogenatom i forbindelsen av formel VII, fremstilles en syre av formel I, hvor Y er en hydroxylgruppe, etter den nedenfor beskrevne fremgangsmåte II, hvilken syre så over-føres til det tilsvarende halogenid etter metoder som er velkjente for fremstilling av denne type forbindelse. Deretter omsettes det således erholdte syrehalogenid med ammoniakk i et inert oppløsningsmiddel. Når W betegner en gruppe -OR<1>
i forbindelsen av formel VII, fremstilles først en ester av formel VII etter én av de nedenfor beskrevne metoder. Deretter omsettes denne ester med ammoniakk i et inert opp-løsningsmiddel, ved en temperatur i området fra 0°C til rom-temperatur. Denne reaksjon kan eventuelt utføres i nærvær av en katalysator, såsom natriummethoxyd.
Hydrolysen ved fremgangsmåte d) utføres ved hjelp av en uorganisk base, såsom natrium- eller kaliumhydroxyd,
i et vandig eller vandig alkoholmedium, for eksempel i vandig methanol, ethanol eller lignende, ved en temperatur i området fra 20°C til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Amidene a formel VIII, hvor Y<1> er -NH2, kan fremstilles etter én av fremgangsmåtene a) - c) beskrevet ovenfor.
Med hensyn til esterne av formel VII, hvor W er
-OR', og esterne av formel VIII, hvor Y<1> er -OR', kan disse fremstilles etter forskjellige metoder, for eksempel ved: i) omsetning av et 1-(difenylmethyl)-piperazin av formel II med et lavere alkyl-omega-halogenacetat av formel IX, i henhold til den følgende ligning:
hvor X, X<1>, m og n har de ovenfor angitte betydninger,
R' er en lavere alkylgruppe og Z er et halogenatom. R' kan således for eksempel være en methyl- eller ethyl-gruppe og Z et klor- eller bromatom.
Denne reaksjon utføres vanligvis ved oppvarming av reaksjonsblandingen ved en temperatur i området fra 80 til 150° C i flere timer i et inert oppløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen, i nærvær av en syreakseptor, såsom en tertiær organisk base, for eksempel triethylamin, eller en uorganisk base, for eksempel natriumcarbonat,
ii) omsetning av et alkalimetallsalt av en omega-[4-(difenyl-methyl )-1-piperazinyl]-alkanol av formel IV med en lavere alkylester av en 2-halogeneddiksyre av formel X, i henhold til den følgende ligning:
hvor R', X, X', m og n har de ovenfor angitte betydninger, Z er et halogenatom og Me er et alkalimetallatom. Reaksjonen mellom alkalimetallsaltet av formel IV og
den halogenerte ester av formel X utføres i et inert oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra 0° C til reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Farmakologi
De følgende nye forbindelser ble underkastet farma-kologisk testing og ga de nedenfor angitte resultater: - 2-[2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid-dihydroklorid (forbindelse A, fremstilt i eksempler 1.1; - 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid (forbindelse B, fremstilt i eksempler 1.1 og 1.3); - 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid (forbindelse C, fremstilt i eksempel 1.1); - 2-[2-[4-[(2-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid-dihydroklorid (forbindelse D, fremstilt i eksempel 1.1) ; - 2-[2-[4-[(4-methoxyfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid-dihydroklorid (forbindelse E, fremstilt i eksempel 1.1); - 2-[2-[2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid-dihydroklorid (forbindelse F, fremstilt i eksempel 1.2) ; - 2-[2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid-dihydroklorid (forbindelse G, fremstilt i eksempel 1.2); - kalium-2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetat (forbindelse H, fremstilt i eksempel 2.1); - 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre (forbindelse I, fremstilt i eksempel 2.1); - 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre-dihydroklorid (forbindelse J, fremstilt i eksempel 2.1) ; - 2-[2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre (forbindelse K, fremstilt i eksempel 2.2); - 2-[2-[2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre-dihydroklorid (forbindelse L, fremstilt i eksempel 2.2); - 2-[2- [2-[4-[(4-klorfenyl)-fehylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-'eddiksyre-dihydroklorid (forbindelse M, fremstilt i eksempel 2.2); - 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre-hydrat (forbindelse N, fremstilt i eksempel 2. 2) ; - 2-[2-[2-[4-[ [4-(trifluormethyl)-fenyl]-fenylmethyl]-1-pipe-razinyl] -ethoxy] -ethoxy]-acetamid-dihydroklorid (forbindelse 0, fremstilt i eksempel 1.1); - 2-[2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid-dihydroklorid (forbindelse P, fremstilt i eksempel 1.1); - 2-[2-[2-[4-[ [4-(trifluormethyl)-fenyl]-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre (forbindelse Q, fremstilt i eksempel 2.2); - 2-[2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-methyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre-dihydroklorid (forbindelse R, fremstilt i eksempel 2.2). De følgende forbindelser, som ikke faller innenfor rammen av oppfinnelsen (svarer til den generelle formel I når m = 0) ble likeledes underkastet den samme farmakologiske testing: - 2[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-acetamid (forbindelse 1, fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i belgisk patentskrift nr. 763 609); sm.p. 204° C. - 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-acetamid
(forbindelse 2, se H.B. WRIGHT og D.L. MARTIN, loe. eit;
også fremstilt etter fremgangsmåten ifølge belgisk patentskrift nr, 763 609); sm.p. 145° C - 2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-éddiksyre (forbindelse 3, fremstilt etter metode II, eksempel 2.2); sm.p. 176° C. - 2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-eddiksyre (forbindelse 4, likeledes fremstilt etter metode II, eksempel 2.2); sm.p. 106 - 108° C.
1. Antial3e. rgisk aktivitet
Denne aktivitet bestemmes på rotter ved hjelp av den passive hud-anaphylaksia-test (PCA) (se J. GOOSE og A.M.J.N. BLAIR, Immunology, 16, (1969), 749 - 760 ; og
U. MARTIN og D. ROEMER, Arzneimittel-Forschung, 28, (5),
(1978) , 770 - 782) .
Det benyttes hunnrotter hvis sider er blitt delvis bar-bert. I den barberte sone injiseres der intradermisk, for passiv sensitivering av dyrene, 0,05 ml IGE anti-ovalbumin-serum i en slik fortynning at der på tidspunk-tet for PCA-testen fremtrer en tydelig flekk med et overflateareal på ca. 100 mm 2 på injeksjonspunket.
72 timer etter injeksjonen blir 0,25 ml av en oppløsning
av allergen inneholdende et farvestoff (5 mg ovalbumin og 6 mg Evans-blått i 0,25 ml av en 0,9 %-ig vandig opp-løsning av natriumklorid) administrert intravenøst.
På punktet for den intradermale injeksjon kommer der til syne en tydelig blå flekk, hvis overflateareal måles. For å teste aktiviteten av de nye forbindelser utføres prosedyren på den samme måte, men: - testforbindelsen administreres oralt 72 timer etter injeksjonen av serumet;
- 15 minutter etter denne administrering injiseres
0,25 ml av oppløsningen av allergenet intravenøst; - 30 minutter etter administreringen av allergenet måles overflatearealet av den blå flekk.
Den følgende tabell I angir de immunologiske doser
(ID 50 i ymol/kg) som, i gjennomsnitt for det totale antall dyr som ble underkastet testen, ga en reduksjon
på 50 % av overflatearealet av den farvede flekk.
Av denne tabell kan det ses at de nye forbindelser er aktive når de administreres oralt, mens natriumkrom-glycat er inaktivt ved oral administrering, til tross for at det er velkjent for sin antiastmatiske aktivitet når det administreres intravenøst. På den annen side viser forbindelser 1, 2, 3 og 4 (utenfor rammen av oppfinnelsen; m = 0) seg å være av liten interesse.
2. Spasmolytisk aktivitet og antihistaminaktivitet Disse aktiviteter måles på marsvin ved hjelp av metoden ifølge H. KONZETT og R. ROESSLER (Naunyn-Schmiedebergs Arch.Exp.Path.Pharmakol. 195, (1940), 71 - 74) og sammenlignes med de tilsvarende virkninger av theofyllin. Bedøvede og curarebehandlede marsvin gies kunstig lufttilførsel. Trykket i luftrøret registreres. Gjen-tatte bronchiale kramper frembringes ved suksessive og progressive intravenøse injeksjoner av henholdsvis serotonin og histamin. Også testforbindelsene administreres intravenøst. Den følgende tabell II viser dosene av forbindelsene (ID 50 i ymol/kg) som, i gjennomsnitt for det totale antall dyr, hindrer 50 % av de frem-bragte luftrørskramper:
De nye forbindelser er fri for cholinergisk aktivitet. Det vil ses av denne tabell at de nye forbindelser oppviser en bemerkelsesverdig høy aktivitet med hensyn til luftrørskramper frembragt ved hjelp av henholdsvis serotonin og histamin, med en mer markert selektivi-tet henimot sistnevnte. I motsetning hertil viser forbindelser 1, 2, 3 og 4 (som ikke faller innenfor rammen av oppfinnelsen, idet m = 0) seg å være betydelig mindre aktive.
Dessuten har denne test vist at enkelte av forbindelsene har langvarig antihistaminaktivitet når de administreres i én enkelt dose. Således vil for eksempel forbindelse J, når den administreres intravenøst på marsvin i en dose av 1 ymol/kg, fortsatt ha en aktivitet på 100 % etter 5 timer.
i. Generell adferd hos mus ( Irwin' s test)
Adferden undersøkes ved hjelp av Irwin's test (se S. IRWIN, "General philosophy and methodology of screening; a multidimensional approach"; Gordon Resarch Conference on Medicinal Chemistry, August 3-7, 1959, holdt ved Colby Junior College, New London).
Progressive doser av testforbindelsene administreres intraperitonealt på grupper av tre hannmus (kropps-vekt 18 - 22 g), og dyrenes generelle adferd vurderes etter kjente kriterier.
De følgende referanseforbindelser anvendes:
- hydroxyzin = 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethanol. - oxazepam = 7-klor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.
Den følgende tabell III angir de doser (i mg/kg) som frembringer de første symptomer på beroligelse av dyrene.
Det vil ses av denne tabell at de nye forbindelser har liten sedativ virkning sammenlignet med referanse-forbindelsene.
Ved denne test viser dessuten toksisiteten av de nye forbindelser å være meget lav.
I den følgende tabell IV er de dødelige doser i mg/kg (to av tre dyr) gitt for de nye forbindelser etter intraperitoneal administrering på mus:
Ved sammenligning av tabeller III og IV (beroli-gende dose og dødelig dose) vil det ses at for visse forbindelser opptrer den sedative virkning først ved en dose som er nær den dødelige dose.
4. Dødelig dose DL 50
Den lave toksisitet av de nye forbindelser er blitt bekreftet ved måling av DL 50-toksisiteten ved oral administrering. For Wistar-rotter er således DL 50 for forbindelse J 703 mg/kg for hannrotter og 865 mg/kg for hunnrotter.
For mus er DL 50 for den samme forbindelse henholdsvis 600 mg/kg (hannmus) og 752 mg/kg (hunnmus).
5. Posologi og administrering
De farmasøytiske preparater inneholdende de nye forbindelser kan administreres oralt, parenteralt eller rectalt. De kan også administreres ved inntak gjennom nesen (ved hjelp av aerosoler) eller i form av salver eller kremer. De farmasøytiske preparater som kan anvendes for oral administrering, kan være faste eller væskeformige, for eksempel i form av uovertrukkede eller overtrukkede tabletter, piller, dragéer, gelatinkapsler, oppløsninger, siruper og lignende. Preparatene som kan anvendes for parenteral administrering, kan være hvilke som helst av de farmasøytiske preparater som benyttes for denne type administrering, for eksempel vandige opp-løsninger, oljeoppløsninger, suspensjoner eller emulsjo-ner. For administrering via rectum anvendes preparatene inneholdende de nye forbindelser vanligvis i form av stikkpiller.
De farmasøytiske preparater, såsom injiserbare oppløsninger, injiserbare suspensjoner, tabletter, dråper, stikkpiller og lignende, fremstilles etter konvensjonelle farmasøytiske metoder. De nye forbindelser blandes med en fast eller væskeformig, ikke-toksisk og i farmasøytisk henseende aksepterbar bærer og blandes også eventuelt med et dispergeringsmiddel, et oppsmuld-' ringsmiddel, et stabiliseringsmiddel og lignende. Om ønskes, kan det også tilsettes konserveringsmidler, søt-ningsmidler, farvestoffer og lignende.
Den prosentvise mengde aktiv forbindelse i de farmasøytiske preparater kan variere innen vide grenser, avhengig av pasienten og administreringsmåten og, spesielt, hyppigheten av administreringen.
Hva posologien angår, kan denne varieres innenfor et bredt område av doseringsenheter, for eksempel innenfor et område fra 0,5 til 250 mg aktiv forbindelse.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelser.
Eksempel 1. Fremstilling av amider av formel 1 ( Y = - NH^) 1.1. 2-[ 2-[ 4-( difenylmethyl)- 1- piperazinyl]- ethoxy]- aceta-mid- dihydroklorid . ( Fremgangsmåte a))
En blanding av 37,8 g (0,15 mol) 1-(difenylmethyl)-piperazin, 27,5 g (0,2 mol) 2-(2-klorethoxy)-acetamid og 26,5 g vannfritt natriumcarbonat i 120 ml xylen oppvarmes i 4 timer til 90 - 120° C. Det tilsettes deretter 120 ml benzen til reaksjonsblandingen, hvoretter utfeiningen som dannes, frafiltreres, og den organiske fase ekstraheres med fortynnet saltsyre (30 ml konsentrert saltsyre og 100 ml vann). 40 ml av en konsentrert vandig oppløsning av natriumhydroxyd tilsettes, hvoretter det foretas ekstraksjon med benzen. Benzenoppløsningen vaskes med vann og tørres over vannfritt natriumcarbonat, hvoretter benzenet avdampes til tørrhet. Inndampningsresiduet tritureres med diethylether og tillates å stå for å krystallisere ut. Som produkt fås 2-[2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid i et utbytte på 7 3 % av det teoretiske. Smeltepunkt 119 - 120° C.
Dihydrokloridet, som fremstilles i ethanol, smelter ved 230° C under spaltning.
Analyse for C21<H>27<N>3<02.>2 HC1 i %
beregnet: C 59,15 H 6,85 N 9,85 Cl~ 16,63
funnet : 58,99 6,80 9,79 16,46
De følgende forbindelser fremstilles likeledes etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte: - 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid. Utbytte: 47 % av det teoretiske. Sm.p. 111 - 112° C etter omkrystallisering fra ethanol.
Analyse for C21<H>26C1N302 i %
Beregnet: C 65,02 H 6,71 N 10,83 Cl 9,14
Funnet : 64,59 7,00 10,82 9,54
- 2-[2-[2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid. Produktet, som fås i uren form i praktisk kvantativt utbytte, kan anvendes som sådant, uten ytterligere rensning, for fremstilling av den tilsvarende syre (se Eksempel 2.2). - 2-[2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid. Produktet, som fås i uren form i praktisk talt kvantitativt utbytte, kan anvendes som sådant, uten ytterligere rensning, for fremstilling av den tilsvarende syre (se Eksempel 2.2). - 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid. Utbytte: 54,7 % av det teoretiske. Sm.p. 105 - 107° C, etter omkrystallisering fra acetonitril.
Analyse for c2i<H>26<FN>3°2 1 %
Beregnet: C 67,90 H 7,09 N 11,31
Funnet : 68,3 7,40 11,21 - 2-[2-[4-[(2-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid. Utbytte: 57 % av det teoretiske.
Sm. p. 129 - 130° C, etter omkrystallisering fra benzen.
Analyse for C21H2gClN302 i %
Beregnet: C 65,0 H 6,75 N 10,8 Cl 9,4
Funnet : 66,3 7,0 10,6 9,7 Dihydrokloridet av dette amid ble også fremstilt. Det inneholder en viss mengde monohydroklorid. Sm.p.
218 - 220° C, etter omkrystallisering fra isopropylalkohol.
Analyse for C21H26C1N302.2 HC1 i % Beregnet: C 54,72 H 6,12 N 9,11 Cl" 15,38 cit0tal 23,08 Funnet : C 55,69 6,52 9,20 11,86 20,27 - 2-[2-[4-[(4-methoxyfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazi-nyl] -ethoxy] -acetamid-dihydroklorid . Utbytte: 20 % av det teoretiske. Sm.p. 175 - 176° C etter omkrystallisering fra acetonitril.
Analyse for C22H29<N>303.2 HC1 i %
Beregnet: C 57,8 H 6,8 N 9,2 Cl" 15,5
Funnet : 57,8 7,2 9,5 15,9 - 2-[2-[2-[4-[ [4-(trifluormethyl)-fenyl]-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid;
Utbytte: 78%.
Dihydrokloridet smelter ved 178-181°C (acetonitril).
Analyse for <C>24<H>30F3<N>3°3• <2>HC1 1%-
Beregnet: C 53,53 H 5,99 N 7,80 Cl" 13,17 Funnet: 51,47 5,60 7,89 13,10 - 2-[2-[2-[4-[bis-(4-fluorfenyl)-methyl]-1-piperazi-nyl] -ethoxy]-ethoxy]-acetamid;
Utbytte: 90%.
Dihydrokloridet smelter ved ved 188-190°C (acetonitril). Analyse for <C>23<H>29<F>2<N>3<0>3.<2>HC1 i %.
Beregnet: C 54,54 H 6,17 N 8,29 Cl" 14,00
Funnet: 54,01 6,38 8,07 13,75
1• 2. 2-[ 2-[ 2-[ 4-( difenylmethyl)- l- piperazinyl]- ethoxy]-ethoxy]- acetamid- dihydroklorid. ( Fremgangsmåte b)) 24,2 g (0,53 mol) natriumhydrid settes til en oppløs-ning av 172,9 g (0,508 mol) 2-[2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethanol i 180 ml dimethylformamid. Etter fullført tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen ved 40° C i 30 minutter. Etter avkjøling tilsettes 60 g (0,624 mol) 2-kloracetamid i løpet av 10 minutter.
Reaksjonsblandingens temperatur øker til 40° C, hvilken temperatur opprettholdes i ytterligere 30 minutter. Etter avkjøling tilsettes 30 ml vann, hvoretter det foretas inndampning til tørrhet. Inndampningsresiduet suspenderes i 1 liter vann, og den erholdte suspensjon ekstraheres med benzen. Den organiske fase tørres over vannfritt kaliumcarbonat, hvoretter den inndampes. Inndampningsresiduet renses ved kromatografering i en kiselsyresøyle (elueringsmiddel: kloroform-ethanol i volumforholdet 95:5). Det erholdte produkt oppløses i 45 ml ethanol, til hvilken det er tilsatt 24 ml av en 5,1 N ethanolisk oppløsning av saltsyre. Det fåes 19 g 2-[2-[2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-acetamid-dihydroklorid, svarende til et utbytte på 8 % av det teoretiske. Sm.p. 196 - 197° C, etter omkrystallisering fra acetonitril.
Analyse for <C>23H31N303.2 HC1 i %
Beregnet: C 58,72 H 7,07 N 8,93 Cl" 15,07 Funnet : 58,29 6,83 8,44 15,01
Den følgende forbindelse fremstilles etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte: - 2-[2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazi-nyl] -ethoxy]-ethoxy]-acetamid-dihydroklorid. Produktet omkrystalliserer fra isopropylalkohol med ett molekyl krystallisasjonsoppløsningsmiddel. Utbytte: 11 % av det teoretiske. Sm.p. 100 - 102° C.
Analyse for <C>23<H>3QC1N303.C3H?0H.2 HC1 i % Beregnet: C 55,27 H 7,16 H 7,43 Cl" 12,55 Cltotal18,22
Funnet : 53,10 6,93 7,18 12,56 18,79 1.3. 2-[ 2-[ 4-[( 4- klorfenyl)- fenylmethyl]- 1- piperazinyl]-ethoxy]- acetamid ( Fremgangsmåte c))
2,3 g (0,0057 mol) methyl-2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetat oppløses i 100 ml vannfri methanol. Denne oppløsning kjøles til en temperatur mellom 5 og 10° C, hvoretter ammoniakk ledes gjennom oppløsningen i 20 timer. Oppløsnings-midlet avdrives i vakuum, og residuet tritureres med diethylether og tillates å stå for å krystallisere ut. Det erholdes 1,2 g 2-[2-[4-[ (4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid. Utbytte: 54 % av det teoretiske. Sm.p. 109 - 110° C.
Analyse for C^H^Cl^C^i %
Beregnet: C 65,02 H 6,71 N 10,83 Cl 9,14
Funnet : 65,13 6,59 10,95 9,54
Det som utgangsmateriale anvendte methyl-2-[2- [4- [ (4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetat fremstilles på den følgende måte: En blanding av 87 g (0,30 mol) 1-[(4-klorfenyl)-fenyl-methyl] -piperazin, 58 g (0,38 mol) methyl-(2-klor-ethoxy)-acetat og 40,3 g (0,38 mol) natriumcarbonat i 500 ml vannfritt xylen oppvarmes ved tilbakeløpstempe-raturen i 40 timer, idet det omrøres godt. Reaksjonsblandingen kjøles deretter og filtreres, og det faste stoff vaskes med benzen. Det vaskede faste stoff hives. Filtratet inndampes så til tørrhet, og inndampningsresiduet renses ved kromatografering i en søyle av siliciumdioxyd (elueringsmiddel: kloroform/ methanol i volumforhold 97:3). Det erholdes 34 g (27,8 % av det teoretiske utbytte) av den ønskede methylester.
Analyse for C22H27C1N203 i %
Beregnet: C 65,60 H 6,70 N 6,95
Funnet : 63,87 6,55 6,59
De følgende to addisjonssalter av denne ester ble likeledes fremstilt:
- dihydrokloridet, sm.p. 123 - 125° C
Analyse for C22H27C1N203.2 HC1 i %
Beregnet: C 55,50 H 6,10 N 5,89 Cl" 14,92 Funnet : 55,20 6,23 5,65 13,2
- dimaleatet, sm.p. 128 - 130° C
Analyse for C^H-^Clt^O^ i %
Beregnet: C 56,70 H 5,51 N 4,41
Funnet : 57,01 5,22 4,45
Eksempel 2. Fremstilling av syrer av formel I ( Y = OH) 2.1. 2- [ 2- [ 4- [ ( 4- klorfenyl)- f enylmethyl]- 1- pg. perazinyl]-ethoxy]- eddiksyre ( Fremgangsmåte d))
16,8 g (0,0417 mol) methyl-2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetat (fremstilt som beskrevet i eksempel 1.3 ovenfor) oppløses i 65 ml
absolutt ethanol. Det tilsettes så 42 ml av en IN ethanolisk oppløsning av kaliumhydroxyd, og reaksjonsblandingen oppvarmes med tilbakeløp i 4 timer. Den avkjøles så, og utfeiningen fjernes ved filtrering etter å være blitt vasket med diethylether. Filtratet inndampes til tørrhet, og inndampningsresiduet tritureres med diethylether og tillates å stå for å krystallisere ut. Det erholdes 10,5 g hygroskopisk kalium-2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetat. Utbytte er 59 % av det teoretiske. Sm.p. 161 - 163° C.
Analyse for <C>21<H>24C1N203K i %
Beregnet: C 59,0 H 5,63 N 6,56
Funnet : 57,97 5,77 6,48
Kaliumsaltet oppløses i 100 ml vann, og oppløsningen innstilles med 10 % saltsyre på pH 4. Oppløsningen ekstraheres med kloroform, og den organiske fase tørres over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter den inndampes til tørrhet. Inndampningsresiduet tritureres med diethylether og tillates å stå for å krystallisere ut. Det erholdes 7,5 g 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre. Utbytte: 81 % av det teoretiske. Sm.p. 110 - 115° C.
Analyse for C21H25C1N203 i %
Beregnet: C 64,80 H 6,48 N 7,20
Funnet : 62,3 6,48 6,92
Det tilsvarende dihydroklorid, fremstilt i toluen i et utbytte på 80 % av det teoretiske, smelter ved 225° C. Analyse for c2iH25clN2°3'2 HC1 1 % Beregnet: C 54,60 H 5,85 N 6,07 Cl~15,38 Clt0talt23,07
Funnet : 54,42 5,60 6,01 15,29 23,08 2.2. 2-[ 2-[ 4-( difenylmethyl)- 1- pjperazinyl]- ethoxy]- eddiksyre ( Fremgangsmåte el)
En blanding av 19 g (0,054 mol) 2-[2-[4-(dimethyImethyl 1-piperazinyl]-ethoxy]-acetamid (fremstilt på den i Eksempel 1.1 beskrevne måte) i 200 ml ethanol og 2 7 ml av en 4N ethanolisk oppløsning av natriumhydro x_yd oppvarmes under tilbakeløpsbetingelser i 3 timer. Reaksjonsblandingen innstilles med 29,7 ml 3,61 N saltsyre på pH = 6,3, hvoretter ethanolen avdrives i vakuum.
Den erholdte utfeining frafiltreres. Etter avdampning av oppløsningsmidlet fåes 17,4 g uren 2-[2-[4-(difenyl-methyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre. Utbytte:
91 % av det teoretiske. Sm.p. 100° C.
Analyse for C21<H>26<N>2°3 i <%>
Beregnet: C 71,1 H 7,39 N 7,90
Funnet : 69,1 7,0 7 7,12
Det tilsvarende dihydroklorid smelter ved 217 - 218° C, etter omkrystallisering fra isopropylalkohol.
Analyse for C2l<H>26<N>2<0>3.2 HC1 i %
Beregnet: C 59,02 H 6,60 N 6,55 Cl" 16,59
Funnet : 58,83 6,94 6,33 15,90
De følgende forbindelser fremstilles etter den ovenfor beskrevne fremgangsmåte: - 2-[2-[2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre-dihydroklorid). Utbytte: 57 % av det teoretiske. Sm.p. 85° C (lyofilisert; spaltes).
Analyse for C23H3C)N204.2 HC1 i %
Beregnet: C 58,60 H 6,84 N 5,94 Cl" 15,04
Funnet : 56,82 7,82 6,02 16,76 - 2- [2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-pipera-zinyl] -ethoxy] -ethoxy]-eddiksyre-dihydroklorid. Utbytte: 82 av det teoretiske. Sm.p. 112° C (lyofilisert) .
Analyse for C23H2gClN204.2 HC1 i %
Beregnet: C 54,6 H 5,78 N 5,54 Citotalt 21,03
Funnet : 52,48 6,10 5,72 22,19 - 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyrehydrat. Utbytte: 10 0 % av det teoretiske. Smeltepunktet er ikke skarpt (fra 70° C og oppover mykner produktet gradvis).
Analyse for c2iH25FN2°3• 3/2 H2°1%
Beregnet: C 63,1 H7,0 N7,0
Funnet : 6 3,7 7,6 6,9 - 2-[2-[4-[(4-methoxyfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre-dihydroklorid. Utbytte 35 % av det
teoretiske. Sm.p. 214 - 217° C (acetonitril; spaltes).
Analyse for C22<H>28<N>2°4-2 HC1 1%
Beregnet: C 57,7 H 6,6 N 6,1 Cl" 15,5
Funnet : 53,2 6,5 6,0 17,5 - 2-[2-[4-[(2-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre. Utbytte: 50 % av det teoretiske. Sm.p. 96 - 100° C (lyofilisert).
Analyse for C21H25C1N203 i %
Beregnet: C 64,8 H 6,5 N 7,2 Cl 9,1
Funnet : 62,3 6,9 6,9 10,2 -2-[2-[2-[4-[ [4-(trifluormethyl)-fenyl]-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-ethoxy]-eddiksyre.
Utbytte: 67%.
Dioxalatet smelter ved 113-116°C (ethylacetat).
Analyse for <C>24<H>29<F>3<N>2°4• 2C2°2H2 %*
Beregnet: C 52,01 H 5,14 N 4,33
Funnet: 51,24 5,20 4,27 - 2-[2-[2-[4-[bis - ( 4-f luorf enyl) -me thyl] -1-piperazinyl] --ethoxy)-ethoxy]-eddiksyre-dihydroklorid.
Utbytte 40%.
Sm.p. 181-183°C (acetonitril).
Analyse for <C>23<H>2Q<F>2<N>2<0>4.<2>HC1 i %.
Beregnet: C 54,54 H 5,95 N 5,52 Cl" 13,3
Funnet: 54,26 6,13 5,57 15,29
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-eddiksyrer
, og deres amider, av den generelle formel
hvor Y er en hydroxylgruppe eller en gruppe -NH2,
X og X' uavhengig av hverandre betegner et hydrogenatom,
et halogenatom, en rettkjedet eller forgrenet lavere alkoxygruppe eller en trifluormethylgruppe,
m er 1 eller 2, og
n er 1 eller 2,
samt ikke-toksiske, i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav, karakterisert ved at man: a) for fremstilling av et amid av formel I, hvor Y er -NH2, omsetter et 1-(difenylmethyl)-piperazin av formelen
hvor X og X' har de ovenfor angitte betydninger, med et omega-halogenacetamid av formelen
hvor m og n har de ovenfor angitte betydninger, og Z er et halogenatom, i et inert oppløsningsmiddel og i nærvær av en syreakseptor, b) for fremstilling av et amid av formel I, hvor Y er -NH2, omsetter en omega-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-
alkanol av formelen
hvor X, X', m og n har de ovenfor angitte betydninger, og Me er et alkalimetallatom, med et 2-halogenacetamid av formelen
hvor Z er et halogenatom, i et inert oppløsningsmiddel, c) for fremstilling av et amid av formel I, hvor Y er -NH2, i et inert oppløsningsmiddel omsetter ammoniakk med et funksjonelt derivat av en 2-[4-(difenylmethyl)-1-pipera-
zinyl] -eddiksyre av formelen
hvor X, X<1>, m og n har de ovenfor angitte betydninger, og W er et halogenatom eller en gruppe OR<1> hvor R<1> er en lavere alkylgruppe, d) for fremstilling av en syre av formel I, hvor Y er en hydroxylgruppe, hydrolyserer et funksjonelt derivat av en 2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-eddiksyre av
formelen
hvor X, X', m og n har de ovenfor angitte betydninger, og Y' er en gruppe -NH2 eller en gruppe OR' hvor R' er en lavere alkylgruppe, med en uorganisk base, i et vandig medium eller et vandig alkoholmedium, og e) eventuelt overfører den erholdte 2-[4-difenylme-thyl)-1-piperazinyl]-eddikksyre eller det erholdte amid til et ikke-toksisk, i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre eller dennes dihydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av kalium-2-[2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-acetat,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre eller dens dihydroklorid,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-[2-[4-[(4-fluorfenyl)-fenylmethyl]-1-piperazinyl]-ethoxy]-eddiksyre eller dennes hydrat,
karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8103768 | 1981-02-06 | ||
| GB8110990 | 1981-04-08 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820297L NO820297L (no) | 1982-08-09 |
| NO155805B true NO155805B (no) | 1987-02-23 |
| NO155805C NO155805C (no) | 1987-06-10 |
Family
ID=26278356
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820297A NO155805C (no) | 1981-02-06 | 1982-02-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. |
| NO2001022C NO2001022I2 (no) | 1981-02-06 | 2001-11-23 | Analogifremgangsmate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2001022C NO2001022I2 (no) | 1981-02-06 | 2001-11-23 | Analogifremgangsmate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4525358A (no) |
| EP (1) | EP0058146B1 (no) |
| AT (1) | ATE8140T1 (no) |
| AU (1) | AU544066B2 (no) |
| BA (2) | BA97199B1 (no) |
| CA (1) | CA1199918A (no) |
| CY (1) | CY1307A (no) |
| DE (2) | DE3260282D1 (no) |
| DK (2) | DK154078C (no) |
| ES (2) | ES509358A0 (no) |
| FI (1) | FI75816C (no) |
| GE (1) | GEP20001996B (no) |
| GR (1) | GR75407B (no) |
| HK (1) | HK86485A (no) |
| HU (1) | HU184989B (no) |
| LU (1) | LU90870I2 (no) |
| MY (1) | MY8700279A (no) |
| NL (1) | NL300074I2 (no) |
| NO (2) | NO155805C (no) |
| NZ (1) | NZ199650A (no) |
| PL (2) | PL134903B1 (no) |
| PT (1) | PT74390B (no) |
| SU (2) | SU1227113A3 (no) |
| YU (2) | YU43511B (no) |
Families Citing this family (109)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1983001950A1 (en) * | 1981-12-02 | 1983-06-09 | BJÖRK, Anders, Karl, Konrad | 1-piperazinocarboxylates, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS59118765A (ja) * | 1982-12-24 | 1984-07-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピペラジン誘導体 |
| GB8320701D0 (en) * | 1983-08-01 | 1983-09-01 | Wellcome Found | Chemotherapeutic agent |
| GB8827390D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| GB8827391D0 (en) * | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride |
| US5831066A (en) | 1988-12-22 | 1998-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Regulation of bcl-2 gene expression |
| US5057524A (en) * | 1990-02-08 | 1991-10-15 | A. H. Robins Company Incorporated | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders |
| FR2665160A1 (fr) * | 1990-07-26 | 1992-01-31 | Esteve Labor Dr | Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| WO1994006429A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | Sepracor, Inc. | Compositions for treating allergic disorders using (-) cetirizine |
| EP0661975B1 (en) * | 1992-09-24 | 1999-03-17 | Sepracor, Inc. | Transdermal treatment of urticaria USING OPTICALLY PURE (+) CETIRIZINE |
| TW401300B (en) * | 1992-12-25 | 2000-08-11 | Senju Pharma Co | Antiallergic composition for ophthalmic or nasal use |
| GB9305282D0 (en) * | 1993-03-15 | 1993-05-05 | Ucb Sa | Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine |
| JP3338913B2 (ja) * | 1993-06-29 | 2002-10-28 | 大鵬薬品工業株式会社 | テトラゾール誘導体 |
| EP0711289B1 (en) * | 1993-07-30 | 2000-08-23 | Delta Pharmaceuticals, Inc. | Piperazine compounds used in therapy |
| US5859295A (en) * | 1994-12-05 | 1999-01-12 | University Of Kentucky Research Foundation | Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents |
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
| CA2180190A1 (en) * | 1995-07-10 | 1997-01-11 | Kazumi Ogata | Benzylpiperazine derivatives |
| US6469009B1 (en) * | 1996-04-08 | 2002-10-22 | Ucb, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of rhinitis |
| BE1010094A3 (fr) | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues. |
| BE1010095A3 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-12-02 | Ucb Sa | Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels. |
| CA2180993A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-12 | Yong Tao | Methods for the manufacture of cetirizine |
| PE107598A1 (es) * | 1996-09-11 | 1999-01-29 | Ucb Sa | Cetirizina util para el tratamiento de enfermedades de tipo virico |
| BE1011251A3 (fr) * | 1997-07-03 | 1999-06-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine. |
| EP0919550A1 (en) | 1997-11-26 | 1999-06-02 | Ucb, S.A. | Pseudopolymorphic forms of 2-2-4-bis(4-fluorophenyl)methyl-1-piperazinyl-ethoxy acetic acid dihydrochloride |
| US6660301B1 (en) | 1998-03-06 | 2003-12-09 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for dermal augmentation and tissue bulking |
| EP1059943B1 (en) * | 1998-03-06 | 2004-12-01 | Biosepra Medical Inc. | Implantable particles for tissue bulking and the treatment of gastroesophageal reflux disease, urinary incontinence, and skin wrinkles |
| DE19814256A1 (de) * | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Asta Medica Ag | Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen |
| IL124195A (en) * | 1998-04-23 | 2000-08-31 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid |
| JP2002521334A (ja) | 1998-07-20 | 2002-07-16 | ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー | 置換ベンズイミダゾール抗ウィルス剤 |
| US6432961B1 (en) * | 1998-08-18 | 2002-08-13 | Ucb S.A. | Method for preventing the onset of asthma |
| DK176706B1 (da) * | 1999-03-04 | 2009-03-30 | Sandoz As | Fremgangsmåde til fremstilling af 2-{2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethoxy}-eddikesyre-forbindelser eller salte deraf |
| PE20001566A1 (es) | 1999-03-26 | 2001-02-05 | Ucb Sa | Piperazinas 1,4-sustituidas, piperidinas 1,4-sustituidas y 4-alquilidenilpiperidinas 1-sustituidas |
| US6686502B1 (en) | 1999-03-26 | 2004-02-03 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| US6894059B1 (en) | 1999-03-26 | 2005-05-17 | Ucb S.A. | Compounds and methods for treatment of asthma, allergy and inflammatory disorders |
| GR990100135A (el) * | 1999-04-22 | 2000-12-29 | Genepharm �.�. | Μεθοδος παρασκευης του 2-(2-[4-[4-χλωροφαινυλο)(φαινυλο)μεθυλο]πιπεραζινο]αιθοξυ) οξικου οξεος και του διυδροχλωρικου αλατος αυτου |
| CZ20014574A3 (cs) * | 1999-06-28 | 2002-05-15 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Inhibitory replikace respiračně syncyciálního viru |
| US6267986B1 (en) | 1999-09-24 | 2001-07-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of a controlled drug delivery system containing pseudoephedrine and a long acting antihistamine |
| US6239277B1 (en) * | 1999-10-20 | 2001-05-29 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| US6265579B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-07-24 | Salsbury Chemicals, Inc. | Process for preparing piperazine-substituted aliphatic carboxylates |
| EP1233954B1 (en) * | 1999-11-30 | 2004-10-20 | Egis Gyogyszergyar Rt. | A process for the preparation of 2- 4-(alpha-phenyl-p-chlorobenzyl)piperazin-1-yl]ethoxy acetic acid and novel intermediates therefor |
| US7338657B2 (en) * | 2001-03-15 | 2008-03-04 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable microspheres for tissue construction |
| EP1274472A2 (en) | 2000-03-20 | 2003-01-15 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for tissue bulking |
| US6436424B1 (en) * | 2000-03-20 | 2002-08-20 | Biosphere Medical, Inc. | Injectable and swellable microspheres for dermal augmentation |
| US6489338B2 (en) | 2000-06-13 | 2002-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents |
| US6506738B1 (en) | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
| US6774134B2 (en) | 2000-12-20 | 2004-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents |
| US6977301B1 (en) | 2001-05-29 | 2005-12-20 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| US7199241B1 (en) | 2001-05-29 | 2007-04-03 | Ucb, S.A. | Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide |
| WO2002100444A1 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Biosphere Medical Inc. | Colloidal metal labelled microparticles, their production and use |
| CA2454564A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of 2-(2-(4-(bis(4-fluorophenyl)methyl)-piperazin-1-yl)ethoxy)acetic acid derivatives or corresponding salt forms thereof and intermediates therefor |
| US6919331B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| PL375439A1 (en) | 2002-03-27 | 2005-11-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | 4-(diarylmethyl)-1-piperazinyl derivatives |
| ATE388693T1 (de) | 2002-04-04 | 2008-03-15 | Pfizer Prod Inc | Wohlschmeckende kautablette |
| AU2003237394A1 (en) * | 2002-06-05 | 2003-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline (2-(4-((4-chlorophenyl)-phenyl methyl)-1-piperazinyl) ethoxy) acetic acid dihydrochloride |
| WO2004050647A2 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Polymorphic forms of dihydrochloride salts of cetirizine and processes for preparation thereof |
| US20050020608A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-01-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline cetirizine monohydrochloride |
| WO2004103982A1 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Wockhardt Limited | 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl) phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxy]acetic acid monohydrochloride as anti-allergenic compound and process for its production |
| US20050026890A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an antihistamine for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| KR100503443B1 (ko) * | 2004-02-02 | 2005-07-22 | 한림제약(주) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 |
| CA2562801C (en) * | 2004-04-14 | 2010-09-07 | Eun-Joo Lee | Pharmaceutical composition for treating hair loss and benign prostatic hyperplasia |
| KR100698400B1 (ko) * | 2004-04-14 | 2007-03-23 | 이은주 | 탈모증 및 전립선비대증 치료를 위한 약제학적 조성물 |
| PE20060484A1 (es) | 2004-07-14 | 2006-07-06 | Ucb Farchim Sa | Preparaciones farmaceuticas liquidas que comprenden un compuesto de benzhidril piperizina |
| US20060127479A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-06-15 | Natrajan Kumaraperumal | Solvent free taste masked pharmaceutical compositions |
| WO2006050909A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Ucb Farchim Sa | Novel forms of efletirizine dihydrochloride, processes for making them and pharmaceutical compositions including them |
| EP1898922A4 (en) * | 2005-07-04 | 2012-03-14 | Ramu Krishnan | MEDICINE OR IMPROVED PHARMACEUTICAL COMPOUNDS AND PREPARATION THEREOF |
| HU227325B1 (en) * | 2005-12-08 | 2011-03-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the production of an intermediate of (dextro- and levo)- cetirizine |
| NZ573174A (en) | 2006-06-01 | 2012-01-12 | Msd Consumer Care Inc | Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine |
| AU2007254821B2 (en) | 2006-06-01 | 2013-11-14 | Bayer Consumer Care Ag | Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine |
| AU2007265467C1 (en) * | 2006-06-28 | 2013-11-07 | Amgen Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors |
| KR100913850B1 (ko) * | 2006-12-29 | 2009-08-26 | 우석대학교 산학협력단 | 고소하고 풍부한 버터향을 가지며 트랜스 지방산 함량이 낮은 가공 식용유의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 가공 식용유 |
| EP2500039A1 (en) | 2007-03-12 | 2012-09-19 | Nektar Therapeutics | Oligomer-antihistamine conjugates |
| WO2009057133A2 (en) * | 2007-07-24 | 2009-05-07 | Glenmark Generics Limited | A process for the synthesis of 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenyl methyl]-1-piperazinyl] ethoxy acetic acid |
| US20110230496A1 (en) * | 2007-08-15 | 2011-09-22 | Chemagis Ltd. | Novel process for preparing highly pure levocetirizine and salts thereof |
| US20090062305A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Protia, Llc | Deuterium-enriched cetirizine |
| WO2009062036A2 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for preparing levocetirizine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| ES2361343T3 (es) | 2007-11-21 | 2011-06-16 | Synthon B.V. | Procedimiento para obtener n-(difenilmetil)piperazinas. |
| US7989623B2 (en) | 2007-11-21 | 2011-08-02 | Synthon Bv | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| MX2010006932A (es) * | 2007-12-21 | 2010-10-05 | Schering Plough Healthcare | Aumento de la fotoestabilizacion de la oximetazolina. |
| AU2009254959B2 (en) * | 2008-06-02 | 2014-01-30 | Cipla Limited | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
| WO2010046908A2 (en) | 2008-09-17 | 2010-04-29 | Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines |
| US20100145049A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-06-10 | Jie Zhu | Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines |
| WO2010107404A1 (en) | 2009-03-16 | 2010-09-23 | Mahmut Bilgic | Stable pharmaceutical combinations |
| US8569273B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-10-29 | Aciex Therapeutics, Inc. | Ophthalmic formulations of cetirizine and methods of use |
| PT2408453T (pt) | 2009-03-17 | 2022-04-05 | Nicox Ophthalmics Inc | Formulações oftálmicas de cetirizina e métodos de utilização |
| US8513259B2 (en) | 2009-07-03 | 2013-08-20 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| US8263581B2 (en) * | 2009-07-03 | 2012-09-11 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
| WO2011110939A2 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Rubicon Research Private Limited | Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines |
| WO2011146032A2 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Mahmut Bilgic | Effervescent formulations |
| CN101928263A (zh) * | 2010-07-06 | 2010-12-29 | 四川大学 | 一种制备盐酸乙氟利嗪的方法 |
| TR201007652A2 (tr) | 2010-09-20 | 2012-04-24 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Sinerjik etki. |
| TR201009398A2 (tr) | 2010-11-11 | 2012-05-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Fiziksel özellikleri geliştirilmiş tablet formülasyonları |
| AR088204A1 (es) | 2011-09-29 | 2014-05-14 | Shionogi & Co | Medicamentos para el tratamiento de la rinitis alergica que comprenden un antagonista de pgd2 y un antagonista de histamina |
| KR101418404B1 (ko) | 2012-01-06 | 2014-07-10 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제 |
| KR102226833B1 (ko) | 2013-06-28 | 2021-03-12 | 한미약품 주식회사 | 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 안정성이 개선된 복합 과립 제형 |
| CN103508879B (zh) * | 2013-09-22 | 2015-10-21 | 江苏德峰药业有限公司 | 一种卤代烷氧基乙酸的合成方法 |
| AU2014354957A1 (en) * | 2013-11-27 | 2016-06-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Piperidine and piperazine derivatives and their use in treating viral infections and cancer |
| PT3081569T (pt) | 2013-12-10 | 2019-12-30 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co Ltd | Derivado de imidazole utilizado como agente antiviral e sua utilização na preparação do medicamento |
| CN107709328B (zh) | 2015-06-08 | 2021-03-05 | 山东丹红制药有限公司 | 咪唑衍生物及其中间体的制备方法和晶型 |
| US11576859B2 (en) | 2015-10-23 | 2023-02-14 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems for sustained release of therapeutic agents and methods of use thereof |
| CA3007633A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Lyndra, Inc. | Geometric configurations for gastric residence systems |
| AU2017262408A1 (en) * | 2016-05-09 | 2018-11-15 | Biogaia Ab | Selection of bacterial strains useful in allergy treatment |
| US12109305B2 (en) | 2016-05-27 | 2024-10-08 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Materials architecture for gastric residence systems |
| EP3518902A4 (en) | 2016-09-30 | 2020-07-08 | Lyndra, Inc. | GASTRIC RESIDENCE SYSTEMS FOR LONG-TERM ADMINISTRATION OF ADAMANTANE CLASS MEDICINES |
| EP3634382A4 (en) | 2017-06-09 | 2021-07-07 | Lyndra Therapeutics, Inc. | STOMACHING SYSTEMS WITH RELEASE RATE MODULATING FILMS |
| EP4099977A1 (en) | 2020-02-03 | 2022-12-14 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | A single layer chewable tablet comprising cetirizine |
| WO2022106923A1 (en) | 2020-11-18 | 2022-05-27 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising an antihistamine compound |
| CN113861131B (zh) * | 2021-11-08 | 2024-04-19 | 深圳菲斯生物科技有限公司 | 一种西替利嗪杂质c的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2899436A (en) * | 1959-08-11 | chjch | ||
| US2630435A (en) * | 1948-09-09 | 1953-03-03 | Burroughs Wellcome Co | N-benzohydryl-n-methyl piperazines and process of preparing same |
| US2636032A (en) * | 1949-04-12 | 1953-04-21 | Abbott Lab | N, n'-disubstituted piperazines and process of preparing same |
| US2861072A (en) * | 1952-07-19 | 1958-11-18 | Abbott Lab | Preparation of piperazine derivatives |
| US3244718A (en) * | 1964-02-17 | 1966-04-05 | Biel John Hans | Piperazine derivatives |
| NL137318C (no) * | 1964-06-09 | |||
| FR2082168A5 (en) * | 1970-03-05 | 1971-12-10 | Aries Robert | (-1-benzhydryl-4-piperazinyl)-alkoxy-alkyl esters of benzoic - or phenyl-alkanoic acids - analgesic, antipyretic, sympathomimetic, |
| FR2081579B1 (no) * | 1970-03-18 | 1973-04-06 | Delalande Sa | |
| BE794804A (fr) * | 1972-02-01 | 1973-05-16 | Crc Ricerca Chim | Procede de preparation de derives de piperazine, et produits obtenus |
-
1982
- 1982-02-01 FI FI820318A patent/FI75816C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-01 DK DK044082A patent/DK154078C/da active
- 1982-02-01 NO NO820297A patent/NO155805C/no active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-02-03 PL PL1982234935A patent/PL134903B1/pl unknown
- 1982-02-03 CA CA000395464A patent/CA1199918A/en not_active Expired
- 1982-02-03 PL PL1982239687A patent/PL134969B1/pl unknown
- 1982-02-04 PT PT74390A patent/PT74390B/pt unknown
- 1982-02-04 YU YU237/82A patent/YU43511B/xx unknown
- 1982-02-05 AU AU80231/82A patent/AU544066B2/en not_active Expired
- 1982-02-05 DE DE8282870006T patent/DE3260282D1/de not_active Expired
- 1982-02-05 SU SU823384950A patent/SU1227113A3/ru active
- 1982-02-05 DE DE2001199021 patent/DE10199021I2/de active Active
- 1982-02-05 NZ NZ199650A patent/NZ199650A/en unknown
- 1982-02-05 CY CY1307A patent/CY1307A/xx unknown
- 1982-02-05 AT AT82870006T patent/ATE8140T1/de active
- 1982-02-05 GR GR67225A patent/GR75407B/el unknown
- 1982-02-05 EP EP82870006A patent/EP0058146B1/fr not_active Expired
- 1982-02-05 HU HU82362A patent/HU184989B/hu unknown
- 1982-02-05 ES ES509358A patent/ES509358A0/es active Granted
-
1983
- 1983-02-09 SU SU833550649A patent/SU1287749A3/ru active
- 1983-04-15 ES ES521548A patent/ES8406455A1/es not_active Expired
- 1983-05-17 US US06/496,489 patent/US4525358A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-12-28 YU YU2235/84A patent/YU42911B/xx unknown
-
1985
- 1985-11-07 HK HK864/85A patent/HK86485A/xx not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-12-30 MY MY279/87A patent/MY8700279A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-07 DK DK005388A patent/DK155796C/da not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-17 BA BA970199A patent/BA97199B1/bs active
- 1997-10-17 BA BA970198A patent/BA97198B1/bs active
-
1999
- 1999-07-20 GE GE3595A patent/GEP20001996B/en unknown
-
2001
- 2001-11-23 NO NO2001022C patent/NO2001022I2/no unknown
- 2001-12-04 NL NL300074C patent/NL300074I2/nl unknown
- 2001-12-28 LU LU90870C patent/LU90870I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO155805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. | |
| US4423049A (en) | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyrimidines | |
| HU190827B (en) | Process for preparing 2-/4/-/4,4-dialkyl-1,2,6-piperidindion-1-yl/-butyl/-1-piperazinyl/-pyridines | |
| US4857644A (en) | Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents | |
| NO121875B (no) | ||
| US3706750A (en) | Pyrrylaminoketone derivatives | |
| US4882329A (en) | Alkoxyphenylindolinone derivatives, medicaments containing them and their use | |
| US5095022A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| US4443460A (en) | 2-[4-(Diphenylmethylene)-1-piperidinyl]-acetic acids and their amides | |
| US3305553A (en) | 2-aminoquinazoline derivatives | |
| HU202508B (en) | Process for producing new 1,4-disubstituted piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| Howard et al. | Piperazines. II. 1-Heterocyclicpiperazines and 1-Hetero-Cyclic-4-Carbethoxypiperazines | |
| US4505913A (en) | Substituted anthranilamides and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
| US4166852A (en) | Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents | |
| DK166022B (da) | Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning | |
| US3819630A (en) | 3-(1-piperazinylalkyl)-2,4-quinazolinedione compounds and methods for their production | |
| US4247705A (en) | 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds | |
| CA1094070A (en) | 1-phenyl-piperazine derivatives | |
| JPS6311353B2 (no) | ||
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines | |
| US4029786A (en) | Morpholine derivatives for treating depression | |
| US5179089A (en) | Isoquinoline compounds, compositions and use | |
| EP0451772A1 (en) | Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharamceutical composition comprising the same | |
| US3385852A (en) | Alpha-substituted 1-naphthylacetic acids | |
| US4056526A (en) | Benzo(b)thiophene derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN FEBRUARY 2002 |
|
| SPCG | Granted supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: LEVOCETIRIZIN OG FARMASOYTISK AKSEPTABLE SALTER DERAV; NAT. REG. NO/DATE: NO , 01-4669 20011008; FIRST REG. NO/DATE: DE , 49903.00.0 20010103 Spc suppl protection certif: 2001022 Filing date: 20011123 Extension date: 20070201 |