KR950014449B1 - 칼슘 함유 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 칼슘염을 함유하는, 특히 경구투여용의 약학 조성물에 관한 것이다.
칼슘염은 칼슘결핍증 및 이로 인한 증후군의 치료용으로 널리 공지되어 있다. 허용가능히며 효과적인 치료에 있어서, 칼슘염을 주성분으로 하는 칼슘 약학 조성물은 충분량의 칼슘의 체내흡수가 용이하도록 칼슘이온의 함량이 높아야 한다. 그러나, 영구적인 칼슘치료에 있어서, 경구투여만을 행하는 것은 실제로 문제를 초래한다. 공지된 경구용 칼슘 약학 조성물 중의 하나는 칼슘글루코노락 테이트(칼슘 락토글루코네이트 및 칼슘 락테이트글루코네이트로도 공지되어 있음), 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 시트르산 및 수크로스를 함유하는 비등정제이다. 투여하기 전에 정제를 물 한컵을 용해시켜 발포성(비등의) 음료로 만든다. 영구적인 치료에 있어서, 나트륨 수크로스 함량이 상기한 바와 같은 조성물은 나트륨이온의 함량이 낮은 음식과 약물을 섭취해야만 하는 환자 또는 당뇨병환자에게는 적합하지 못하다. 더우기, 발포성 음료는 소화를 돕지만 위장장애를 유발할 수 있다.
본 발명자들은 광범위한 시험을 수행한 결과, 단위투여용량당 칼슘이온의 용량이 높은은 물론, 물에 용이하고도 신속하게 용해되고 당분과 나트륨이 완전제거된, 또는 나트륨이 거의 제거된 상당히 안정한 칼슘조성물을 발명하였다. 또한 이것은 부작용을 유발할 수 있는 부형제를 가능한한 소량 함유하도록 제제화 할수 있다.
본 발명은 칼슘유기염, 탄산칼슘 및 비향종족 유기폴리카르복실산을 함유하며, 당분과 나트륨이 완전제거된, 또는 당분과 나트륨이 거의 제거된 안정한 칼슘조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물에 사용되는 적합한 칼슘유기염은 칼슘이온의 함량이 5%이상, 심지어는 10%이상인 것이 바람직하다. 이들의 예를들면, 칼슘글루코헵토네이트, 칼슘아스코르베이트, 칼슘글루코네이트, 및/또는 락트산의 칼슘유기염, 특히 칼슘글루코네이트, 칼슘락테이트 및 칼슘글루코노락테이트가 바람직하고, 칼슘글루코노락테이트가 가장 바람직하다. 이러한 칼슘유기염은 공지되어 있으며, 칼슘글루코노락테이트는 미합중국 특허 제 1,267,760 호에 개시된 바와같이 제조할 수 있다. 칼슘글루코노락테이트는 칼슘함량이 12-13중량%, 예를들면 12.92중량%이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 유기 폴리카르복실산은 저분자량의 산, 예를들면 6개 이하의 탄소원자를 함유하는 것이 바람직하며, 푸마르산 또는 타르다르산, 말산 또는 시트르산 등의 유기 히드록시폴리카르복실산을 사용하는 것이 편리하다. 유기 폴리카르복실산은 시트르산이 바람직하며, 이 산은 무수물 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 고함량의 칼슘이온을 제공한다. 단위투여용량당 칼슘유기염과 탄산칼슘의 중량은 일반적으로 약 200mg 내지 약 1000mg의 칼슘이온을 제공하도록 선택되며, 약 500mg이 바람직하다. 칼슘유기염 대 탄산칼슘의 중량비는 일반적으로 35: 1 내지 5:1이며, 25:1 내지 8:1이 바람직하고, 예를들면 약 23:1 또는 10:1로 할 수 있다.
탄산칼슘 대 유기폴리카르복실산의 중량비는 일반적으로 1:3 내지 1:6, 예를들면 1: 3.5 내지 1: 4.5이며, 약 1:4가 바람직하다.
본 발명의 조성물을 100m1의 물에 용해시켜 제조한 수용액의 "pH는 일반적으로 3.6 내지 4, 예를들면 3.75 내지 3.92가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 비-카르보히드레이트(비-탄수화물) 감미제를 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 비-카르보히드레이트감미제로는 L-아스파틸-L-페닐라라닌 메틸에스테르(Aspartam로 공지), 시클라민산 또는 이것의 칼슘염을 들 수 있고, 또는 사카리레이트, 예를들면 암모늄 사라키레이트 또는 특히 칼슘사카리레이트가 바람직하다. 본 발명의 조성물이 비-카르보히드레이트 감미제를 함유하는 경우에, 비-카르보히드레이트감미제 대 산칼슘의 중량비는 약 1:5 내지 1:20, 특히 1:7.5 내지 1:15가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 레몬향, 오렌지향, 그레이프향, 라스베리향, 스트로우베리향, 건포도향 또는 살구향등의 향료를 함유하는 것이 바람직하고, 레몬향이 가장 바람직다.
필요에 따라서, 본 발명의 조성물은 0.2중량%까지의 유동화제를 함유할 수 있으며, 콜로이드성 실리카(예를들면 Aerosil이라는 명칭으로 공지)가 바람직하다.
본 발명의 조성물은 나트륨과 당분을 전혀 함유지하 않거나 부가의 부형제의 존재하에 극소량의 나트륨을 함유할 수도 있다. 이러한 조성물은 나트륨을 함유하는 부형제는 배제하는 것이 바람직하며 나트륨을 완전히 제거하는 것이 바람직다.
본 발명의 조성물은 분말형태인 것이 바람직하다. 분말형태의 조성물은, 예를들면 입경이 20 내지 1000미크론, 바람직하게는 50 내지 750미크론이고, 분말중 적어도 80%의 입경이 60 내지 500미크론인 것이 바람직하다. 이러한 분말은 공지의 방법, 예를들면 회전혼합기/블렌더로 다른성분을 건식혼합하여 제조할 수 있다. 우수한 분포의 혼합물을 얻기 위해서, 혼합전에 각성분을 체질 등에 의해 처리하여 각성분이 유사한 평균입경을 가지도록할 수 있다. 비-카르보히드레이트 감미제 및 향료 등과 같이 최종조성물중에 소량 존재하는 성분들은 다른 성분들과 혼합하기전에 유기폴리카르복실산 또는 칼슘염중 일부에 희석하는 것이 편리하다.
본 발명에 의한, 특히 바람직한 조성물은 칼슘글루코노락테이트, 탈산칼륨, 시트르산, 비-카르보히드레이트감미제, 바람직하게는 칼슘사카리레이트 또는 이스파탐, 및 임의의 향료를 다른 성분들에 대하여 상기한 중량비로 포함하는 당분 및 나트륨이 제거된 조성물이다. 이러한 조성물은 분말형태인 것이 바람직하다. 생성된 분말은 흡수성이 아니며, 우수한 유동특성을 갖는다. 놀랍게도, 본 발명의 조성물은 비이커중의 물에 매우 짧은 시간내에 용해되며, 예를들면 전술한 종래의 비등정제인 경우의 3분에 비하여 1분, 심지어는 30초내에 용해된다. 본 발명의 조성물은 거의 거품을 일으키지 않으면서 용해되며 비이커의 측면에 침착되는 일없이 비발포성 용액을 제공한다. 이들은 위장 및 소파기의 내약력이 우수하며, 후술하는 실시예에서와 같이 용해될 수 있다.
임상시험결과, 본 발명의 조성물은 내약력이 우수하며 맛이 매우 좋은 것으로 나타났다. 칼슘이온은 잘흡수된다. 본 발명의 조성물은 호르몬, 예를들면 PHT, 소마토트로핀 C, CRGHP(칼시토닌 전구체)에 대한 부작용이 없다.
본 발명의 조성물은 혈청석회감소증 치료에 사용하여 고용량의 칼슘이온을 제공할 수 있는바, 예를들면, 임산부, 스유부 및 성장기 어린이에 있어서의 칼슘요구량 증가를 충족시키고, 골다고증치료, 골형성치료,구루병 및 골열화중치료, 테타니 및 잠복 테타니 치료, 특정필요에 대한 보조치료, 구루병 및 골연화증 치료, 알레르기성 질환치료시의 보조치료에 효과적이다. 나트륨 및 수크로스를 함유하지 않으므로, 본 발명의 조성물은 나트륨 저함량의 음식을 섭취해야하는 환자 또는 당뇨병환자에 특히 적합하다. 얻어지는 용액은 거의 비등성이 아니기때문에, 본 발명의 조성물은 영구적 치료, 예를들면 골다증치료에 매우 적합하다.
본 발명의 조성물은 단위투여 제형이 편리하다. 단위투여 제형중의 칼슘함량은 치료용도에 따라서 다양하게 변화하며, 200 내지 1000mg의 칼슘과 동등량, 예를들면 500mg의 칼슘이온을 함유할 수 있다. 분말형태의 본 발명의 조성물은 칼슘 500mg을 함유하는 단위용량을 투여용 향낭에 충전하는 것이 바람직하다. 충전재는 종이, 알루미늄 및/또는 폴리에틸렌 또는 기타 열경화성 재료를 포함하는 것이 바람직하다. 종이는 30내지 60g/m2, 예를들면 40g/m2의 종이가 바람직하다. 알루미늄은 9 내지 25미크톤, 예를들면 9미크론 두께의 알루미늄 시이트가 바람직하다. 폴리에틸렌은 20 내지 50g/m2, '예를들면 25g/m2이 바람직하다. 향낭충전재는 종이(외곽), 알루미늄 및 폴리에틸렌 시이트의 3층으로 이루어지는 것이 바람직하다.
단위투여제형중의 조성물의 중량은 4 내지 5g이 바람직하다. 향료를 포함하지 않은 경우라면, 단위투여제형당 산의 분량은 약 0.6 내지 0.7g, 예를들면 0.62 내지 0.65g이다. 향료를 포함하는 경우에는, 약 0.85 내지 1.5g, 예를들면 1.2 내지 1.3g이 바람직하다.
암모늄사카리네이트 및 칼슘사카리네이트는 사카린암모늄염 및 사카린칼슘염으로서도 공지되어 있다.
다음은 실시예에 의거하여 본 발명을 설명하고자 하며, 온도는 섭씨 온도이다.
[실시예 1]
하기의 조성을 갖는 분말을 제조한다.
1) 칼슘이온 379.85mg에 해당
2) 칼슘이온 120.12mg에 해당
140ℓ들이 혼합기에서 칼슘글루고노락테이트 29.4kg, 탄산칼슘 3kg(0.8mm메시로 체질한 것) 및 과립형시트르산 무수물 12.2kg을 5분 동안 함께 혼합하였다(혼합물 I). 이 혼합물 1.6kg에 암모늄사카리네이트 0.2kg 및 레몬 향료 또는 오렌지향료 0.2kg을 첨가가고, 얻어진 혼합물을 5분 동안 혼합하였(혼합물 II). 혼합물 I 및 II를 1mm 메시로 체질하고 10분 동안 함께 혼합하여 조성물 A 45kg을 얻었다. 이 혼합물은 전술한 조성물 A 4.5g과 칼슘이온 약 500mg을 각각 함유하는 10,000개의 향낭을 충전하는데 충분하였다.
[실시예 2]
실시예 1에서 설명한 것과 유사한 방법으로 하기의 조성물 B 내지 H를 제조한다;
실시예 1 내지 실시예 2에서 얻어진 조성물을 분당 80개의 충전향낭(7cm2)을 제조하는 향낭충전 및 포장기(예를들면, Wolkogon형)를 이용하여 40g/m2의 종이, 9미크론 두께의 알루미늄 및 25g/m2의 폴리에틸렌으로 구성되는 다층시이트로 제조된 향낭에 충전하였다. 향낭의 테두리는 가열하여 밀봉하였다.
이어서 밀봉된 향낭 6개의 유닛을 1군으로 하여 판지박스에 포장하였다. 이들은 조성의 현저한 변화없이 장시간 동안 저장할 수 있었다.
사용할 때, 향낭을 개방하여 내용물에 용해하거나, 무향 조성물의 경유에는, 음료수, 예를들면 오렌지에이드 또는 레모스카시, 또는 과일쥬스에 용해한다. 또한, 향낭 내용물을 용기에 붓고, 물 또는 가용액을 첨가하여 조성물을 빨리 용해시킨다. 향낭 하나의 내용물을 용해하는데 사용하는 가용액의 분량은 사용자의 미감에 따라 다르며, 완전용해를 위해서 이러한 향낭의 내용물은 약 30ml이상(예를들면,70-80ml)의 용액에, 필요에 따라서는 교반하여 용해시키는 것이 펀리하다.
상기 향낭의 내용물은 20 내지 30초내에 용해하여 맛이 우수하고 침전물이 없는 투명용액을 제조할 수 있다.
상기 실시예에 따라 제조된 조성물 A 및 B의 특성은 다음과 같다.
(유속시험)
분말 100g을 포준화 깔대기에 주입하고 분말이 눈금실린더를 통해 유동하는 시간을 측정한다. 우수한 유동성을 가진 분말의 경우에는, 유동 시간이 10초 미만이다.
(태핑부피시험)
유속시험으로부터의 눈금실린더내의 분말부피를 태핑전(V0) 및 10회 태핑후(V10) 및 500회 태핑후(V500)을 측정한다. 우수한 유동성을 가지는 분말의 경우에는, V10-V500의 차가 25ml 미만이어야 한다.
Claims (22)
- 칼슘유기염, 탄산칼슘 및 비방향족 유기폴리카르복실산을 상기 칼슘유기염대 탄산칼슘의 중량비가 35:1 내지 5:1, 상기 탄산칼슘대 유기폴리카르복실산의 중량비가 1:3 내지 1:6이 되도록 혼합하여 당분 및 나트륨이 제거된, 또는 나트륨이 거의 제거된 안정한 칼슘 약학 조성물을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 칼슘유기염이 칼슘글루고네이트, 칼슘락테이트 또는 칼슘글루고노락데이트인 방법.
- 제 1항 또는 제 2 항에 있어서, 칼슘이온의 총함량이 단위용랑당 약 500mg인 방법
- 제 1항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 비방향족 유기폴리카르복실산이 시트르산인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물이 비-카르보히드레이트 감미제를 함유하는 방법
- 제7항에 있어서, 상기 비-카르보히드레이트 감미제가 L-아스파틸-L-페닐알라닌인 방법
- 제 1항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물이 향료를 함유하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2 항에 있어서, 생성된 조성물을 분말로 분쇄하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 분말이 200 내지 1000mg의 칼슘이온과 동등량의 칼슘함량을 갖는 단위투여 제형인 방법
- 제 1항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물을 향낭에 충전하는 방법
- 칼슘유기염, 탄산칼슘 및 비방향족 유기폴리카르복실산을 포함하며 상기 칼슘 유기염 내 탄산 칼슘의 중량비가 35:1 내지 5:1이고, 상기 탄산칼슘 대 유기폴리카르복실산의 중량비가 1:3 내지 1:6인, 당분 및 나트륨이 제거된, 또는 나트륨이 거의 제거된 안정한 칼슘 약학 조성물
- 제11항에 있어서, 상기 칼슘유기염이 칼슘글루코네이트, 칼슘락테이트 또는 칼슘글루코노락테이트인 약학 조성물
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 칼슘이온의 총함량이 단위용량당 약 500mg인 약학 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 유기폴리카르복실산이 시트르산인 약학 조성물
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 조성물이 비-카르보히드레이트 감미제를 함유하는 약학 조성물
- 제15항에 있어서, 상기 비-카르보히드레이트 감미제가 L-아스파틸-L-페닐알라닌인 약학 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 조성물이 향료를 함유하는 약학 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 조성물이 분말형태인 약학 조성물
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 분말이 200 내지 1000mg의 칼슘이온과 동등량의 칼슘함량을 갖는 단위 투여제형인 약학 조성물
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 항냥에 충전된 약학 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 조성물이 칼슘글루코노락테이트, 탄산칼슘 시트르산, 및 비-카르보히드레이트 감미제를 함유하며 당분 및 나트륨이 제거된 약학 조성물.
- 제21항에 있어서, 분말형태인 약학 조성물.
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