AT392588B - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen pulvers - Google Patents

Description

AT392 588 B

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die Kalziumsalze enthalten und zur oralen Verabreichung bestimmt sind.

Kalziumsalze sind wohl bekannt für die Behandlung von Kalziummangelzuständen und deren Symptomen. Für eine annehmbare und wirksame Therapie müssen kalziumenthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, die auf solchen Salzen beruhen, einen hohen Anteil von Kalziumionen besitzen, um die Assimilation einer genügenden Menge von Kalzium im Körper zu erleichtern. Überdies, für eine ständige Kalziumtherapie kommt in der Praxis nur die orale Verabreichung in Frage. Eine gut eingeführte, zur oralen Verabreichung geeignete, kalziumenthaltende pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt eine Brausetablette, die Kalziumgluconolactat (ebenfalls bekannt als Kalziumlactogluconat und Kalziumlactategluconat), Kalziumcarbonat, Natriumbicarbonat, Zitronensäure und Sucrose enthält Vor Verabreichung wird die Tablette in einem Glas Wasser gelöst wobei ein schäumendes Getränk erhalten wird. Für eine Langzeitbehandlung kann solch eine Zusammensetzung mit ihrem Natrium- und Sucroseanteil für diabetische Patienten, denen nur erlaubt ist Nahrungsmittel und Arzneimittel zu sich zu nehmen, die einen niedrigen Gehalt von Natriumionen enthalten nachteilig sein. Übradies kann das schäumende Getränk zu Verdauungs- und gastrischen Störungen führen. Expliziert beschrieben sind calciumhaltige Brausetabletten bzw. Brausegemische (in Austria Codex Fachinframation 1985/86, etwa Seite 627 (Macolvit Brausetabletten), Seite 164 (Calcium "Sandoz"-forte-Brausetabletten) und der FR-OS 2145590 (Hoffmann-La Roche)) bzw. feste Zusammensetzungen (FR-OS 2168329 (YAMANOUCHI)) enthaltend Calciumlactat bevorzugt in Form des Pentahydrats (Anspruch 2) sowie zuckerartige Zusätze, die als Suppositoriengrundlage oder auch zur oralen Verabreichung in Form von Tabletten usw. verwendet werden können.

Im Gegensatz zu dem vorgenannten Stand der Technik ist die erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzung kein Brausegemisch, sie ist aber auch keine feste Zusammensetzung enthaltend Calciumlactat und zuckerartige Zusätze.

Die erfindungsgemäß erhaltene Zusammensetzung ist im Gegensatz zu den Angaben des o. e. Standes der Technik eine im wesentlichen natriumfreie, caliumhaltige pharmazeutische Zusammensetzung deren Komponenten so aufeinander abgestimmt sind, daß sie ein pulverförmiges Gemisch bilden, das nicht hygroskopisch ist, im Wasser nicht oder kaum schäumt und sehr gute Fließeigenschaften besitzt. Überraschenderweise löst sich das erfindungsgemäß hergestellte Pulvergemisch gut in Wasser, was im Hinblick auf den hohen Gehalt an Calciumcarbonat nicht zu erwarten war. Dies wird erreicht durch die Anwesenheit von vergleichsweise hohen Anteilen einer nicht aromatischen organischen Polycarbonsäure, insbesondere der Zitronensäure, einer genau definierten Teilchengröße der Komponententeilchen des erfindungsgemäß hergestellten Gemisches, einem genau einzuhaltenden Mengenverhältnis der organischen Calciumsalze zum Calciumcarbonat und einem genau einzuhaltenden Mengenverhältnis von Calciumcarbonat zur verwendeten organischen nicht aromatischen Polycarbonsäure.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines stabilen zuckra- und natriumfreien zusammengesetzten pharmazeutischen Pulvers zur oralen Verabreichung, wobei die festen Einzelbestandteile vermischt, unter Verwendung von Siebgrößen zwecks Erhalt von Endprodukten mit einem Teilchendurchmesser von 20 bis 1000 Micron gesiebt und neuerlich trocken vermischt und gegebenenfalls als Einheitsdosis in Säckchen verpackt werden, das gekennzeichnet ist durch die Kombination eines organischen Kalziumsalzes mit Kalziumkarbonat und einer aromatischen organischen Polycarbonsäure, wobei das Gewichtsverhältnis des organischen Kalziumsalzes zum Kalziumkarbonat zwischen 35 : 1 und 5 : 1 und das Gewichtsverhältnis von Kalziumkarbonat zur organischen Polycarbonsäure zwischen 1 : 3 und 1 : 6 beträgt, neben gegebenenfalls weiteren Zutaten.

Geeignete organische Kalziumsalze, die gemäß der Erfindung eingesetzt werden können, besitzen vorzugsweise einen Kalziumionenanteil von mehr als 5 oder sogar mehr als 10 %. Sie umfassen beispielsweise Kalziumglucoheptonat, Kalziumascorbat, Kalziumgluconat Kalziumlactat Kalziumgluconolactat, Kalziumcitrat, Kalziumfumarat und Kalziumlevulinat. Vorzugsweise ist das organische Kalziumsalz das Kalziumsalz der Gluconsäure und/oder Milchsäure, insbesondere Kalziumgluconat, Kalziumlactat und Kalziumgluconolactat, ganz besonders bevorzugt Kalziumgluconolactat Diese organischen Kalziumsalze sind bekannt; Kalziumgluconolactat kann beispielsweise hergestellt werden wie in der US-PS 1967760 beschrieben. Kalziumgluconolactat besitzt einen Kalziumanteil von ungefähr 12 bis 13 %, insbesondere 12.92 Gew.-%.

Die nichtaromatischen organischen Polycarbonsäuren, die gemäß der Erfindung eingesetzt werden, besitzen vorzugsweise ein niederes Molekulargewicht, beispielsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome und sind zweckmäßigerweise Fumarsäure oder eine organische Hydroxypolycarbonsäure wie Weinsäure, Apfelsäure oder Zitronensäure. Die organische Polycarbonsäure ist vorzugsweise Zitronensäure. Vorzugsweise werden die Salze in wasserfreier Form verwendet

Die gemäß der Erfindung erhaltenen Zusammensetzungen liefern hohe Anteile von Kalziumionen. Pro Dosis wird der Gesamtanteil der organischen Kalziumsalze und Kalziumcarbonat so ausgewählt daß zweckmäßigerweise 200 mg bis 1000 mg Kalziumionen, vorzugsweise ca. 500 mg Kalziumionen zur Verfügung gestellt weiden. Das Gewichtsverhältnis des organischen Kalziumsalzes zu Kalziumcarbonat beträgt 35 zu 1 bis 5 zu 1, vorzugsweise 25 zu 1 bis 8 zu 1 und kann beispielsweise ca. 23 zu 1 oder 10 zu 1 betragen.

Das Gewichtsverhältnis von Kalziumcarbonat zur organischen Polycarbonsäure beträgt 1 zu 3 bis 1 zu 6, -2-

AT 392 588 B beispielsweise von 1 zu 3,5 bis 1 zu 4,5 und ist vorzugsweise ungefähr 1 zu 4.

Der pH-Wert der wäßrigen Lösung, die bei Auflösen der erfindungsgemäß erhaltenen Zusammensetzung entsteht, beträgt zweckmäßigerweise zwischen 3,6 und 4, beispielsweise von 3,75 bis 3,92 in beispielsweise 100 ml Wasser pro Dosis.

Vorzugsweise enthält die gemäß der Erfindung erhaltene Zusammensetzung einen kohlehydratfreien Süßstoff. Geeignete kohlehydratfreie Süßstoffe umfassen L-Apartyl-L-phenylalaninmethylester, Cyclamsäure oder deren Kalziumsalz oder vorzugsweise ein Saccharinat, beispielsweise Ammonium oder insbesondere KalziumsaccharinaL

Falls die gemäß der Erfindung erhaltene Zusammensetzung kohlehydratfreien Süßstoff enthält, so beträgt das Gewichtsverhältnis des kohlehydratfreien Süßstoffes zum Kalziumcarbonat vorzugsweise von 1 zu 5 bis 1 zu 20, insbesondere 1 zu 7,5 bis 1 zu 15.

Die gemäß der Erfindung hergestellten Zusammensetzungen können vorzugsweise Geschmacksstoffe sowie Zitronen-, Orangen-, Grapefruit-, Johannisbeer-, Erdbeer-, Schwarzbeeren- oder Aprikosen-Geschmacksstoffe, vorzugsweise jedoch Zitronengeschmacksstoffe enthalten.

Falls erwünscht, kann die erhaltene Zusammensetzung auch bis zu 0,2 Gew.-% Fließmittel, vorzugsweise kolloidales Silizium enthalten.

Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung ist natrium- und zuckerfrei.

Die gemäß der Erfindung erhaltenen Zusammensetzungen befinden sich in Form eines Pulvers. Die Zusammensetzungen in Pulverform haben einen Teilchendurchmesser von 20 bis 1000 Mikron, vorzugsweise von 50 bis 750 Mikron und ganz besonders, und hiervon ca. 80 % des Pulvers, eine Partikelgröße mit einem Durchmesser von 60 bis 500 Mikron. Solche Pulver können auf an sich bekannnte Weise, beispielsweise durch trockenes Vermischen der verschiedenen Bestandteile beispielsweise in einem Trommelmixer/Mischer hergestellt werden. Um eine gute Verteilung des Gemisches zu erreichen, sollte jeder Bestandteil vor der Mischung behandelt, beispielsweise gesiebt werden, um eine ähnliche mittlere Partikelgröße für jeden Bestandteil zu erhalten. Zweckmäßigerweise sollen die Bestandteile, die in einem niedrigen Anteil in der endgültigen Zusammensetzung anwesend sind, als auch die kohlenhydratfreien Süßstoffe und die Geschmacksstoffe in einem Teil der organischen Polycarbonsäuren oder in den Kalziumsalzen gelöst werden bevor sie mit den anderen Bestandteilen vermischt werden. Anschließend an das Vermischen wird zwecks Erhalt einer Teilchengröße von 20 bis 1000 Micron gesiebt und neuerlich vermischt

Ein besonders bevorzugtes gemäß der Erfindung hergestelltes Pulver ist eine zuckerfreie und natriumfreie Zusammensetzung, die Kalziumgluconolactat, Kalziumcarbonat, Zitronensäure, einen kohlehydratfreien Süßstoff, vorzugsweise Kalziumsaccharinat oder Aspartam und gegebenenfalls auch Geschmacksstoffe, vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis wie oben für die diversen Bestandteile bevorzugt angegeben, enthält

Die erhaltenen Pulver besitzen gute Fließeigenschaften. Überraschenderweise lösen sich die gemäß der Erfindung erhaltenen Zusammensetzungen gut in einem mit Wasser gefüllten Becher in sehr kurzer Zeit, beispielsweise in weniger als 1 Minute oder sogar in 30 Sekunden, verglichen mit 3 Minuten für die oben erwähnten Brausetabletten des Standes der Technik. Die erfindungsgemäß hergestellten Endprodukte lösen sich unter nur leichtem Aufschäumen und ergeben nicht schäumende Lösungen oder Ablagerungen an den Wänden des Bechers. Sie besitzen eine gute Verträglichkeit im Magen und Verdauungstrakt Sie können aufgelöst werden wie in den nachfolgenden Beispielen dargestellt

Klinische Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Zusammensetzungen gut vertragen werden und einen sehr angenehmen Geschmack besitzen. Die Kalziumionen werden gut absorbiert Die Zusammensetzungen vermeiden eine ungünstige Wirkung auf Hormone wie beispielsweise PTH, Somatotropin C und CRGHP (Calcitonin Precusoren).

Die gemäß der Erfindung erhaltenen Zusammensetzungen können verwendet werden zur Therapie der Hypocalcämie, wobei hohe Dosen von Kalziumionen zur Verfügung gestellt werden, beispielsweise um die großen Bedürfnisse an Kalzium bei schwangeren und stillenden Frauen und wachsenden Kindern zu befriedigen, ferner zur Behandlung von Osteoporosis bei der Behandlung von Osteopathien, bei der Behandlung von Rachitis und Knochenerweichung als Zusatz zur spezifischen Therapie, bei der Behandlung von Tetanus und latentem Tetanus und unterstützend bei der Behandlung von allergischen Zuständen. Im Hinblick auf die Abwesenheit von Natrium und Sucrose sind die erfindungsgemäß erhaltenen Zusammensetzungen insbesondere geeignet für Patienten, die eine Diät mit einem niedrigen Natriumanteil befolgen oder für Diabetiker. Da die hergestellten Lösungen nicht wesentlich schäumend sind, werden die erfindungsgemäß erhaltenen Zusammensetzungen sehr gut vertragen bei länger dauernden Behandlung beispielsweise der Osteoporose.

Die Zusammensetzungen werden gemäß der Erfindung zweckmäßigerweise in Einheitsdosisform hergestellt. Der Kalziumanteil in der Einheitsdosisform kann abhängig von beispielsweise der therapeutischen Notwendigkeit schwanken und kann das Äquivalent von beispielsweise 200 bis 1000 mg, beispielsweise 500 mg Kalziumionen erreichen. Vorzugsweise werden die Pulver gemäß der Erfindung in Säckchen abgepackt, die für die Verabreichung einer Einheitsdosis geeignet sind. Beispielsweise enthalten diese 500 mg Kalzium. Vorzugsweise besteht die Packung aus Papier, Aluminium bzw. Polyäthylen oder anderen thermoplastischen Agenzien. Das Papier ist vorzugsweise ein Papier von 30 bis 60 g/m^, beispielsweise 40 g/m . Aluminium ist vorzugsweise ein Aluminiumstreifen mit einer Dicke von 9 bis 25 Mikron, beispielsweise 9 Mikron. Polyäthylen besitzt -3-

AT 392 588 B vorzugsweise eine Masse von 20 bis 50, insbesondere 25 g/m1 2 3. Die Verpackungssäckchen enthalten vorzugsweise 3 Lagen von jeweils Papier, Aluminium und Polyäthylen.

Vorzugsweise beträgt die Masse der Zusammensetzung in Einheitsdosisfoim 4 bis 5 g. Pro Einheitsdosisform beträgt der Anteil der Säure 0,6 bis 0,7 g, beispielsweise 0,62 bis 0,65 g, sofern kein Geschmacksstoff anwesend ist. Falls ein Geschmacksstoff anwesend ist, ist er es vorzugsweise in Massen von 0,85 bis 1,5, insbesondere 1,2 bis 1,3 g.

Ammonium- und Kalziumsaccharinat sind ebenfalls bekannt als Saccharinammoniumsalz und Saccharinkalziumsalz.

Die nachfolgenden Beispiele, worin die Temperaturen in °C angegeben sind, beschreiben die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1:

Ein Pulver mit folgender Zusammensetzung wird hergestellt:

Anteile in der Einheitsdosis in g Zusammensetzung A

Kalziumgluconolactat Kalziumcarbonat Zitronensäure (wasserfrei) Aspartam Ammoniumsaccharinat Zitronen oder Orangen Geschmack (Pulver) 3,405 2,940 3,250 0,150 0,300 0,200 0,625 1,215 0,880 0,025 --0,020 - - 0,020 -- 0,020 0,050

Kalziumgluconolactat 2,940 Kalziumcarbonat 0,300 3> Zitronensäure (wasserfrei) 1,220 Ammoniumsaccharinat 0,020 Zitronen oder Orangen Geschmack (Pulver) 0,020

Gesamt 4,200 4,500 4,400 -4- 1

Total 4,500 2 entspricht 379,85 mg Kalziumionen 3 entspricht 120,12 mg Kalziumionen

In einem Mixer mit Kapazität von 140 1 werden 29,4 kg Kalziumgluconolactat, 3 kg Kalziumcarbonat (gesiebt durch 0,8 mm Maschen) und 12,2 kg granulierte, wasserfreie Zitronensäure gegeben und während 5 Minuten zusammen vermischt (Gemisch 1). Zu 1,6 kg dieses Gemisches werden 0,2 kg Ammoniumsaccharinat und 0,2 kg Zitronen- oder Orangengeschmack zugefugt und das erhaltene Gemisch während 5 Minuten vermischt (Gemisch II). Die Gemische I und Π werden gesiebt (1 mm Maschen) und zusammen während 10 Minuten vermischt, wobei 45 kg der Zusammensetzung A erhalten wird. Dieses Gemisch genügt zum Füllen von 10.000 Säckchen, wobei jedes 4,5 g der Zusammensetzung A wie oben angeführt enthält, mit ungefähr jeweils 500 mg Kalziumionen.

Beispiel 2:

Die nachfolgenden Kompositionen B bis H können hergestellt werden in analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben.

Einheitsdosisanteil in g B C D

AT 392 588 B

Einheitsdosisanteil in g E F

Kalziumgluconolactat 3,405 2,940 Kalziumcarbonat 0,150 0,300 Zitronensäure (wasserfrei) 0,625 1,220 Kalziumsaccharinat 0,020 0,020 Zitronen oder Orangen Geschmack (Pulver) . . 0,020

Gesamt 4,200 4,500 Einheitsdosisanteil in g G H Kalziumgluconolactat 2,940 3,405 Kalziumcarbonat 0,300 0,150 Zitronensäure (wasserfrei) 1,220 0,625 Aspartam 0,020 0,020 Zitronen oder Orangen Geschmack (Pulver) 0,020

Gesamt 4,500 4,200

Die Zusammensetzungen, die gemäß den Beispielen 1 und 2 erhalten weiden, werden in Säckchen, die aus Blättern in mehreren Schichten hergestellt werden und 40 g/m2 Papierblätter, 9 Mikron dicke Aluminiumblätter und 25 g/m2 Polyäthylenblätter enthalten, gefüllt und mittels einer Verpackungsmaschine, die 80 gefüllte Säckchen (7 cm2) pro Minute herstellt, verpackt Die Ecken der Säckchen werden hitzeveisiegelt

Die versiegelten Säckchen werden danach in Gruppen zu 6 Einheiten in Schachteln gefüllt Sie können während einer langen Zeit ohne wesentliche Veränderung der Zusammensetzung auf bewahrt werden.

Zur Verwendung wird der Inhalt des geöffneten Säckchens in Wasser oder, bei der nicht mit Geschmacksstoffen versehenen Komposition, in ein wäßriges Getränk, beispielsweise Orangeade oder Zitronenfruchtsaft oder einen anderen Fruchtsaft eingefüllt Vorteilhafterweise wird der Inhalt des Säckchens in ein Gefäß, worin sich Wasser oder die Flüssigkeit die zur Auflösung bestimmt ist befinden, geschüttelt und darin rasch aufgelöst Die Menge der Flüssigkeit, die verwendet werden soll, um den Inhalt des Säckchens aufzulösen, kann entsprechend dem Geschmack des Benützers verschieden sein. Um jedoch eine vollständige Auflösung zu erhalten, wird der Inhalt dieses Säckchens vorteilhafterweise in einem Anteil von Flüssigkeit der größer ist als 30 ml (beispielsweise in einem Anteil von Flüssigkeit der größer ist als 30 ml (beispielsweise 70 bis 80 ml)) aufgelöst falls notwendig unter Umrühien.

Der Inhalt dieser Säckchen löst sich in 20 bis 30 Sekunden auf, wobei eine klare, sedimentfreie Lösung mit angenehmem Geschmack erhalten wird.

Charakteristika der Zusammensetzung A und B, die gemäß den obigen Beispielen hergestellt werden, sind nachfolgend angeführt -5-

Claims (8)

1. AT 392 588 B Komposition A Komposition B Fließgeschwindigkeit 5 Sekunden 7 Sekunden (100 g des Pulvers) Absetzvolumen (100 g des Pulvers) v0 144 ml 150 ml V10 132 ml 140 ml V500 114 ml 118 ml Lösungsgeschwindikgeit (100 ml) < 1 min. 1 min. pH der Lösung (100 ml) 3,75 3,92 Teilchendurchmesser weniger als 63 Micron 4,1 % 4,3% mehr als 63 Micron 15,5 % 19,2 % mehr als 100 Micron 17,4 % 22,8 % mehr als 160 Micron 17,2% 19,3 % mehr als 250 Micron 31,0 % 27,6 % mehr als 500 Micron 14,65 % 7,8% Untersuchung der Fließgeschwindigkeit 100 g des Pulvers werden in einen standardisierten Trichter eingefüllt und die Zeit gemessen, die das Pulver benötigt, um in einen graduierten Zylinder zu fließen. Für Pulver, die gute Fließeigenschaften besitzen, beträgt die Fließzeit weniger als 10 Sekunden. Absetzvolumentest Das Volumen des Pulvers im graduierten Zylinder, stammend aus dem Fließgeschwindigkeitstest, wird vor dem Absetzen (Vq) und nach 10-maligem Klopfen (Vjq) und 500-maligem Klopfen (Vjqq) gemessen. Für Pulver, die gute Fließeigenschaften besitzen, muß die Differenz zwischen Vjq und V^qq weniger als 25 ml betragen. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines stabilen zucker- und natriumfreien zusammengesetzten pharmazeutischen Pulvers zur oralen Verabreichung, wobei die festen Einzelbestandteile vermischt, unter Verwendung von Siebgrößen zwecks Erhalt von Endprodukten mit einem Teilchendurchmesser von 20 bis 1000 Micron gesiebt und neuerlich trocken vermischt und gegebenenfalls als Einheitsdosis in Säckchen verpackt werden, gekennzeichnet durch die Kombination eines organischen Kalziumsalzes mit Kalziumkarbonat und einer aromatischen organischen Polycarbonsäure, wobei das Gewichtsverhältnis des organischen Kaliumsalzes zum Kalziumkarbonat zwischen 35 :1 und 5:1 und das Gewichtsverhältnis von Kalziumkarbonat zur organischen Polycarbonsäuie zwischen 1:3 und 1:6 beträgt, neben gegebenenfalls weiteren Zutaten.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin als organisches Kalziumsalz Kalziumgluconat, Kalziumlactat oder Kalzmmgluconolactat eingesetzt wird.
3. 3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, worin das Gewichtsverhältnis des organischen Kalziumsalzes zu Kalziumkarbonat zwischen 25 zu 1 und 8 zu 1 beträgt -6- AT 392 588 B
4. 4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin als organische Polycarhonsäure Zitronsäure eingesetzt wird.
5. 5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Gewichtsverhältnis des Kalziumkarbonats zur 5 organischen Polycarbonsäure zwischen 1 zu 3,5 und 1 zu 4,5 beträgt.
6. 6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin der Zusammensetzung ein kohlehydratfreier Süßstoff zugesetzt wird.
7. 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, worin der kohlehydratfreie Süßstoff L-Aspartyl-L-phenylalanin ist
8. 8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Zusammensetzung ein Geschmacksstoff zugesetzt wird. -7-