NL194749C

NL194749C - Stabiel calciumhoudend farmaceutisch preparaat.

Info

Publication number: NL194749C
Application number: NL8701440A
Authority: NL
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1986-07-01
Filing date: 1987-06-19
Publication date: 2003-02-04
Also published as: DE3720510C2; FI872871A0; AU7491387A; ZA874769B; IT1216829B; FR2600893B1; IT8748100A0; JPS6322522A; HU199283B; ATA164187A; GB2192131B; PT85212A; FI89329B; NL194749B; PT85212B; CH674935A5; ES2006192A6; CY1684A; GB8715216D0; CA1305057C

Description

1 194749 , Stabiel caiciumhoudend farmaceutisch preparaat

De uitvinding heeft betrekking op een stabiel calciumbevattend farmaceutisch preparaat in poedervorm in een eenheidsdoseringsvorm met 200-1000 calciumionequivalent, dat geen suiker of natrium bevat en met 5 (a) een organisch calciumzout van gluconzuur en/of melkzuur en (b) calciumcarbonaat en (c) een carbon-zuur en een smaakstof.

Een dergelijk preparaat is bekend uit GB-A 1.024.408. Meer in het bijzonder heeft dit octrooischrift betrekking op bruispreparaten, welke ten minste een fysiologisch aanvaardbaar calciumzout zoals calcium-lactaatgluconaat en/of calciumcarbonaat met citroenzuur, ascorbinezuur, cyclohexylsulfaminezuur, eventueel 10 suiker en ten minste een smaakverbeterend, fysiologisch aanvaardbaar middel omvatten.

In Repertorium 1980/1981, blz. 519, wordt een limonadetablet vermeld, dat 327 mg calciumcarbonaat, 1000 mg calciumladogluconaat en 1000 mg ascorbinezuur en ook 2,94 mg calciumlactogluconaat en 0,30 g calciumcarbonaat resulterend in 500 mg per tablet bevat. De calciumzouten lossen in water goed op. Deze tabletten kunnen zowel een limonadesmaak als citroensmaak bezitten.

15 Voorts wordt in FR-A 2.145.590, voorbeeld 2, een suikervrij bruistablet met 1000 mg calciumgluconaat, 375 mg natriumwaterstofcarbonaat, 150 mg citroenzuur en 300 mg wijnsteenzuur beschreven.

De uitvinding heeft ten doel calciumbevattende preparaten te ontwikkelen, welke stabiel zijn, suiker- en natriumvrij zijn, een snelle oplosbaarheid in water bezitten onder verschaffing van een neerslagvrije niet-bruisende oplossing, welke hoger is dan die van de uit de bovenbeschreven stand der techniek 20 bekende bruistabletten, alsook een goede stroombaarheid c.q. rulheid bezitten en bovendien zo weinig mogelijk excipiênten.

Gevonden werd een preparaat dat aan de bovenstaande eisen voldoet en gekenmerkt wordt doordat - het carbonzuur (c) fumaar-, wijnsteen-, appel- en/of citroenzuur is; - de gewichtsverhouding van het organische calciumzout (a) tot calciumcarbonaat (b) 35:1 tot 5:1 bedraagt; 25 en dat - de gewichtsverhouding van calciumcarbonaat (b) tot het niet-aromatische organische polycarbonzuur (c) 1:3 tot 1:6 bedraagt.

De preparaten volgens de uitvinding verschaffen snel een niet-bruisende oplossing, met grote hoeveelheden calcium-ionen.

30 Opgemerkt wordt dat calciumsuppletiepreparaten ook beschreven zijn in de hierna genoemde publicaties.

In Unlisted Drugs, deel 23, no. 1, januari 1971 is onder 'Osvical-Lisina” een bruistablet beschreven dat lysine (een co-factor van het vetzuurmetabolisme) en carnitinewaterstofchloride, co-enzym B12, vitamine D2. verschillende organische calciumzouten (vitamine B5, vitamine C, adipinezuur en citroenzuur) en calciumcarbonaat bevat. Er is hierin geen beschrijving te vinden van een poedervormig preparaat en evenmin van 35 een niet-aromatisch, organisch polycarbonzuur. Weliswaar is mono-calciumcitraat genoemd, doch dit is een zout en geen zuur.

In de Franse octrooiaanvrage 2081364 zijn bruisende calciumformuleringen met calciumlactaat of calciumgluconolactaat natriumwaters tot carbonaat, citroenzuur en calciumcarbonaat beschreven. De formuleringen van deze Franse aanvrage bevatten een suiker (alcohol) en natrium.

40 In Unlisted Drugs 39, no. 4, april 1977 is onder ’’Calcet" een tablet beschreven dat verschillende organische calciumzouten, calciumcarbonaat en ergocalciferol (vitamine D2) bevat. Er is hierin echter niets te vinden over een poedervorm en evenmin over een niet-aromatisch organisch polycarbonzuur.

In (Louis) Vidal's Dictionnaire 1961, blz. 374 is met de naam "Citrolactol" een preparaat beschreven dat natriumcitraat, calciumlactaat en calciumcarbonaat in de vorm van een tablet bevat. Er wordt geen 45 poedervorm en geen niet-aromatisch organisch polycarbonzuur beschreven.

In Vidal's Dictionnaire, blz. 717 is onder "Glucalcium è la Vitamine C” een oplossing beschreven die calciumgluconaat, calciumglucose.monocarbonaat, vitamine C en gedestilleerd water bevat. Hierin is echter niets te vinden over een poeder of een niet-aromatisch organisch polycarbonzuur.

Tenslotte is in Vidal’s Dictionnaire, blz. 1374 onder "Pulmosup” een zetpil beschreven die calciumglucon-50 aat, calciumlactaat, calciumcarbonaat, Creosote, natrium-camphosulfonaat en eucalyptol bevat. Hierin is echter geen beschrijving van een poedervormige formulering en evenmin van een niet-aromatisch organisch polycarbonzuur gegeven.

De gewichtsverhouding van calciumcarbonaat tot het organische polycarbonzuur ligt bijvoorbeeld tussen 1:3,5 tot 1:4,5 en het verdient aanbeveling dat deze verhouding 1:4 is.

55 De pH van de waterige oplossing die door oplossen van de preparaten volgens de uitvinding wordt verkregen ligt geschikt tussen 3,6 en 4, bijvoorbeeld tussen 3,75 en 3,92, in bijvoorbeeld 100 ml water.

Bij voorkeur bevatten de preparaten volgens de uitvinding een zoetstof die geen koolhydraat is. Onder 194749 2 dergelijke geschikte zoetstoffen vallen de methylester van L-aspartyl-L-fenylalanine (bekend als Aspartam(R)), cyclaamzuur of het calciumzout ervan of bij voorkeur een saccharinaat, bijvoorbeeld ammonium- of in het bijzonder calciumsaccharinaat.

Bevatten de preparaten volgens de uitvinding een zoetstof die geen koolhydraat is, dan verdient het 5 aanbeveling indien de gewichtsverhouding van een dergelijke zoetstof tot calciumcarbonaat tussen 1:5 en 1:20, in het bijzonder tussen 1:7,5 en 1:15, ligt.

De preparaten volgens de uitvinding zullen bij voorkeur smaakstoffen, zoals een citroen-, sinaasappel-, grapefruit-, frambozen-, aardbeien-, zwarte-bessen-, of abrikoossmaakstof, bij voorkeur een citroen-smaakstof, bevatten.

10 Desgewenst kunnen de preparaten volgens de uitvinding maximaal 0,2 gew.% van een rulheid bevorderend middel, bij voorkeur colloïdaal siliciumdioxide (bijvoorbeeld bekend onder de naam Aerosil) bevatten.

Het poeder van de preparaten volgens de uitvinding heeft bijvoorbeeld een deeltjesdiameter van 20 tot 1000 micron, bij voorkeur van 50 tot 740 micron, terwijl meer in het bijzonder ten minste 80% van het poeder een deeltjesdiameter van 60 tot 500 micron heeft. Dergelijke poeders kunnen volgens bekende 15 methoden worden verkregen, bijvoorbeeld door de verschillende bestanddelen in droge toestand te mengen, bijvoorbeeld in een tuimelmenger. Teneinde een goede verdeling van het mengsel te verkrijgen, kan elk bestanddeel voor het mengen worden bewerkt, bijvoorbeeld gezeefd, teneinde voor elk bestanddeel een overeenkomstige gemiddelde deeltjesgrootte te verkrijgen. Geschikt worden de bestanddelen die in een geringe hoeveelheid in het uiteindelijke preparaat aanwezig zijn, zoals een zoetstof die geen koolhydraat is 20 en het smaakmiddel, in een gedeelte van het organische polycarbonzuur of in de calciumzouten verdund, alvorens ze met de andere bestanddelen te mengen.

De verkregen poeders zijn niet hygroscopisch en bezitten een goede rulheid. Verrassenderwijze lossen de preparaten volgens de uitvinding goed en in een zeer korte tijd op in water in een beker, bijvoorbeeld in een kortere tijd dan 1 min. of zelfs 30 sec., vergeleken met 3 min. voor een bekend bruistablet dat 25 calciumgluconolactaat (eveneens bekend als calciumlactogluconaat en calciumlactaatgluconaat), calciumcarbonaat, natriumbicarbonaat, citroenzuur en sucrose, bevat. De preparaten volgens de uitvinding lossen slechts met een lichte mousserende werking op en geven een niet bruisende oplossing, zonder dat afzetting op de wanden van de beker plaats heeft. Ze bezitten verder een goede tolerantie voor het spijsverterings-stelsel. Ze kunnen op de in de hierna volgende voorbeelden vermelde wijze worden opgelost.

30 Uit klinische proeven is gebleken dat de preparaten volgens de uitvinding goed worden verdragen en een zeer aanvaardbare smaak hebben. De calciumionen worden goed geabsorbeerd.

De preparaten volgens de uitvinding kunnen evenals de bekende calcium-suppletiepreparaten therapeutisch worden toegepast voor hypocalciëmie teneinde hoge doses calciumionen te leveren, bijvoorbeeld teneinde aan de toegenomen vraag naar calcium bij vrouwen in verwachting en zogende vrouwen en bij 35 groeiende kinderen te voldoen, ter behandeling van osteoporose, ter behandeling van osteopathieên, de behandeling van rachitis en osteomalacie als een adjuvans voor een specifieke therapie, ter behandeling van tetanie en latente tetanie en als een ondersteunende behandeling bij de behandeling van allergische aandoeningen. Ten gevolge van het afwezig zijn van natrium en saccharose, zijn de preparaten volgens de uitvinding bijzonder geschikt voor patiënten die op een dieet met een laag natriumgehalte zijn en voor 40 diabetici. Aangezien de verkregen oplossingen niet bruisen, zijn de preparaten volgens de uitvinding erg geschikt voor permanente behandelingen, bijvoorbeeld van osteoporose. De preparaten volgens de uitvinding zijn geschikt in een eenheidsdoseringsvorm. Het calciumgehalte in de eenheidsdoseringsvorm kan variëren, bijvoorbeeld afhankelijk van de therapeutische behoefte en kan het equivalent van bijvoorbeeld 200-1000 mg calciumionen, bijvoorbeeld 500 mg calciumionen, bevatten. Bij voorkeur worden de prepara-45 ten volgens de uitvinding in poedervorm verpakt in een zakje voor het afgeven van een eenheidsdosering, bijvoorbeeld 500 mg calcium. Het verdient aanbeveling dat met papier, aluminium en/of polyethyleen of een ander thermohardend middel wordt verpakt. Het verdient aanbeveling dat het papier 30 tot 60 g/m2, bijvoorbeeld 40 g/m2 weegt. Aluminium is bij voorkeur een aluminiumvel met een dikte van 9-25 micron, bijvoorbeeld 9 micron. Het verdient aanbeveling dat polyethyleen een gewicht tussen 20 en 50, bijvoorbeeld 50 25, g/m2, heeft. De zakvormige verpakking betreft bij voorkeur drie lagen papier (uitwendig), aluminiumvellen en polyethyleenvellen.

Bij voorkeur bedraagt het gewicht van het preparaat in een éénheidsdoseringsvorm 4-5 g. Per eenheidsdoseringsvorm is de hoeveelheid zuur (c) 0,6-0,7 g, bijvoorbeeld 0,62 tot 0,65 g, tenzij geen smaakstof aanwezig is. Indien dit wel het geval is, is de hoeveelheid zuur (c) bij voorkeur 0,85 tot 1,5, bijvoorbeeld 1,2 55 tot 1,3 g.

Ammonium- en calciumsaccharinaat zijn eveneens bekend als respectievelijk het ammonium- en calciumzout van saccharine.

3 194749 ' Voorbeeld 1

Men bereidde een poeder met de volgende samenstelling:

Gehalte van een eenheidsdosls in g 5-----

Preparaat A

Calciumgluconolactaat 2,9401>

Calciumcarbonaat 0,3002> 10 Citroenzuur (watervrij) 1,220

Ammoniumsaccharinaat 0,020

Citroen- of sinaasappelsmaakstof (poeder) 0,020

Totaal 4,500 15 - 1) komt overeen met 379,85 mg calciumionen 2) komt overeen met 120,12 mg calciumionen.

In een menger van 140 I werden 29,4 kg calciumgluconolactaat, 3 kg calciumcarbonaat (gezeefd door een 20 zeef van 0,8 mm en 12,2 kg korrelvormig, watervrij citroenzuur 5 min. gemengd (mengsel I). Daarna voegde men aan 1,6 kg van dit mengsel 0,2 kg ammoniumsaccharinaat en 0,2 kg citroen- of sinaasappelsmaakstof toe en mengde het verkregen mengsel gedurende 5 min. (mengsel II). De mengsels I en II werden gezeefd (1 mm/16 mesh) en samen gedurende 10 min. gemengd, waardoor 45 kg preparaat A werden verkregen.

Dit mengsel is voldoende voor het vullen van 10.000 zakjes die elk 4,5 g van het hiervoor genoemde 25 preparaat A bevatten waarin 500 mg calciumionen aanwezig waren.

Voorbeeld 2

De volgende preparaten B-H kunnen analoog aan de wijze beschreven in voorbeeld 1 worden verkregen.

30 Gehalte van een eenheidsdosis in g

BCD

Calciumgluconolactaat 3,405 2,940 3,250 35 Calciumcarbonaat 0,150 0,300 0,200

Citroenzuur (watervrij) 0,625 1,215 0,880

Aspartam - 0,025 -

Ammoniumsaccharinaat 0,020 - 0,020

Citroen- of sinaasappelsmaakstof (poeder) - 0,020 0,050 40 -

Totaal 4,200 4,500 4,400 45 Gehalte van een eenheidsdosis In g

E F

Calciumgluconolactaat 3,405 2,940 50 Calciumcarbonaat 0,150 0,300

Citroenzuur (watervrij) 0,625 1,220

Calciumsaccharinaat 0,020 0,020

Citroen- of sinaasappelsmaakstof (poeder) - 0,020 55 Totaal 4,200 4,500 194749 4

Gehalte van een eenheidsdosis in g

G H

5 Calciumgluconolactaat 2,940 3,405

Calciumcarbonaat 0,300 0,150

Citroenzuur (watervrij) 1,220 0,625

Aspartam 0,020 0,020 '

Citroen- of sinaasappelsmaakstof (poeder) 0,020 10 -

Totaal 4,500 4,200

De preparaten verkregen in de voorbeelden 1 en 2 werden gebracht in zakjes vervaardigd van uit een 15 aantal lagen bestaande vellen bevattende 40 g/m2 papier, 9 micron dik aluminium en 25 g/m2 dik polyethyleen in een machine voor het vullen van zakjes en verpakken (bijvoorbeeld van het Wolkogon type), die elke minuut 80 gevulde zakjes (7 cm2) produceerde. De randen van de zakjes werden met warmte afgedicht.

De afgesloten zakjes werden daarna in groepen van zes eenheden verpakt in kartonnen dozen. Ze kunnen langdurig, zonder opmerkelijke veroudering van het preparaat, worden opgeslagen.

20 Voor het gebruik wordt de inhoud van het geopende zakje opgelost in water, of, voor de geen smaakstof bevattende preparaten, in een waterige drank, bijvoorbeeld sinaasappelsap of citroenkwast, of een andere vruchtensap. Geschikt wordt de inhoud van het zakje in een vat gegoten en wordt daarna water of de voor het oplossen te gebruiken waterige vloeistof toegevoegd teneinde het preparaat snel op te lossen. De voor het oplossen van de inhoud van één zakje te gebruiken hoeveelheid vloeistof kan variëren afhankelijk van 25 de smaak van de gebruiker; teneinde het preparaat geheel op te lossen zal de inhoud van deze zakjes geschikt worden opgelost in een hoeveelheid die groter is dan 30 ml (bijvoorbeeld 70-80 ml), indien nodig onder roeren.

De inhoud van deze zakjes lost in 20 tot 30 sec. op onder vorming van een heldere oplossing die geen neerslag bevat en een aangename smaak heeft 30 Eigenschappen van de preparaten A en B bereid volgens de hiervoor genoemde voorbeelden worden hierna vermeld:

Preparaat A Preparaat B

35 Stroomsnelheid (100 g poeder) 5 seconden 7 seconden

Compactheid van het volume (100 g poeder) V0 (uitgegoten volume) 144 ml 150 ml V10 (uitgegoten volume) 132 ml 140 ml V500 (uitgegoten volume) 114 ml 118 ml 40 Oplosbaarheid (100 ml) <1 min. 1 min.

pH van de oplossing (100 ml) 3,75 3,92

Middellijn van de deeltjes A B

minder dan 63 micron 4,1 % 4,3%

A B

45 de volgende fractie groter dan 63 micron 15,5 % 19,2% de volgende fractie groter dan 100 micron 17,4 % 22,8% de volgende fractie groter dan 160 micron 17,2% 19,3% de volgende fractie groter dan 250 micron 31 % 27,6% de volgende fractie groter dan 500 micron 14,65% 7,8% 50 -

Proef ter bepaling van de stroomsnelheid

Men bracht 100 g poeder in een gestandaardiseerde trechter en mat de tijd die het poeder nodig had om door te stromen in de van een schaalverdeling voorziene cilinder. Voor poeders met goede stromings-55 eigenschappen is de stromingstijd korter dan 10 sec.

Claims

5 194749 * Proef ter bepaling van het uitgegoten volume Het volume poeder in de van een schaalverdeling voorziene cilinder van de proef uitgevoerd ter bepaling van de stromingssnelheid werd gemeten vóór het uitgieten (Vo) en na 10 (V10) en 500 (V^) keren uitgieten. Voor poeders met goede stromingseigenschappen moet het verschil V^-V^ kleiner zijn dan 5 25 ml.
10 Calcïumbevattend farmaceutisch preparaat in poedervorm in een eenheidsdoseringsvorm met 200-1000 mg calciumionequivalent, dat geen suiker of natrium bevat en (a) een organisch calciumzout van gluconzuur en/of melkzuur, (b) calciumcarbonaat en (c) een carbonzuur, en een smaakstof, met het kenmerk, dat - het carbonzuur (c) fumaar-, wijnsteen-, appel- en/of citroenzuur is; - de gewichtsverhouding van het organische calciumzout (a) tot calciumcarbonaat (b) 35:1 tot 5:1 15 bedraagt; en dat - de gewichtsverhouding van calciumcarbonaat (b) tot het niet-aromatische organische polycarbonzuur (c) 1:3 tot 1:6 bedraagt en ascorbinezuur afwezig is.