KR930011037B1

KR930011037B1 - 퀴놀린 카르본산 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR930011037B1
Application number: KR1019910002543A
Authority: KR
Inventors: 김문식; 정경훈
Original assignee: 주식회사중외제약; 이정훈
Priority date: 1991-02-13
Filing date: 1991-02-13
Publication date: 1993-11-20
Also published as: KR920016442A

Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린 카르본산 유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식 ( I )로 표시되는 퀴놀린 유도체 및 그 염이나 수화물의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 R는 수소 또는 탄소수 1-4의 알킬기이며, R'는 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 알콕시카보닐, 또는 탄소수 1-4의 알킬에스테르이다. 상기 구조식( I )화합물은 모든 그람양성균, 그람음성균 및 녹농균에 대해 나리딕산이나 피페미딕산등 종래의 퀴놀린 유도체보다 훨씬 탁월한 활성을 보이는 화합물로써 그 사용영역은 요로, 담로, 장관감염증 및 호릅기, 피부과, 이비인후과 영역에 걸쳐 널리 사용되는 화합물이다.

상기 구조식( I )화합물은 이미 공지된 화합물로써 그 제조방법은 유럽특허 78, 362호, 일본공개특허 공보 58-74,667호,독일 특허 3, 142,854호 등에 상세히 기술되어 있다. 이들 공지된 종래의 제조방법을 보면 다음과 같다.

구조식(Ⅱ)와 구조식(Ⅲ)의 디에틸말로네이트를 마그네슘알콕시드 존재하에 아실화시켜 아실마로네이트 화합물인 구조식(Ⅳ) 화합물을 제조한다.

이 구조식(Ⅳ)화합물을 파라톨루엔 술폰산을 함유한 수용액중에서 부분가수분해시켜 준 다음 탈탄산 반응을 거쳐 구조식(Ⅴ)화합물을 얻고 트리에틸 오르토 포르메이트와 무수초산으로 반응시켜 구조식(Ⅵ)화합물인 에틸-2-(2',4'-디클로로-5'-플로오로 밴조일)-3-에톡시아크릴산을 얻는다. 구조식(Ⅵ)화합물을 용매인 메틸렌클로라이드,알코올,클로로포름,시클로 헥산 또는 톨루엔 중에서 시클로푸로필아민과 반응시켜, (Ⅶ)화합물을 얻고 80∼180℃의 온도 범위에서 디옥산, 디메틸 설폭시드, N-메틸피롤리돈, N, N-디메틸포름아미드 등을 희석제로, 나트륨하이드라이드를 산결합제로 이용하여 구조식(Ⅷ)화합물을 얻는다. 이것을 피레라진과 축합시킨 목적 물질(Ⅰ)화합물을 제조한다. 한편 상기(반응도 Ⅰ식)에서 출발 물질로 사용되는 구조식(Ⅱ) 화합물 2,4-디클로로-5-플로오로 벤조일 클로라이드를 제조하는 방법은 다음(반응도 Ⅱ식)와 같다.

즉, 2,4 -디클로로-5-메틸 아닐린(Ⅸ)을 출발물질로 하여 디아조화, 플루오르화, 염소화하여 구조식(ⅩⅡ)화합물을 제조한 후 95% 황산으로 가수분해시켜(ⅩⅢ)화합물을 얻고 이것을 티오닐 클로라이드를 이용하여 구조식(Ⅱ)화합물을 얻는다.

이와 같이 2,4-디클로로-5-메틸아닐린을 최초 출발물질로 하여 목적화합물(Ⅰ)을 얻기 까지에는 무려 12단계의 복잡한 공정과 특히 불소화를 위한 특수 장치 및 설비등이 필요하며 다단계 공정으로 인한 전체적인 수율의 저조로 인하여 경제성이 떨어지는 단점을 안고 있다.

본 발명자들은 이와같은 복잡한 공정을 거치지 않고 염가로 제조가 가능한 일반식(A)화합물을 출발로하여 전혀 새로운 방법인 단 3공정 5단계를 거쳐 목적화합물(Ⅰ)을 제조할 수 있는 매우 경제적인 제조공법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명을 반응식으로 설명하면 다음(반응도 Ⅲ식)과 같다.

위 각식에서 X'는 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 C₁-C₄알킬술포닐 또는 C₁-C₄알킬술포닐옥시기이고 X²는 할로겐 특히 불소, 염소 또는 니트로기이다.

(A)화합물은 (식중 X¹,X²가 염소일 경우) Zh ohschch khim 32.3131(1962)에 그 제조방법이 알려져 있고(식중 X¹이 불소이고 X²가 염소일 경우) JP 1045332 A, JP 2017147 A, JP 2131453 A에 그 제조방법이 상세히 기술되어 있다.

(식중 X¹,X²는 전술한 바와 같다.)

일반식(B)화합물은 신규 물질이며, 출발물질인 케톤 화합물(A)와 무수초산을 1 : 2몰비로 혼합하고 10∼20℃ 온도에서 20분∼2시간 보론 트리플루오라이드를 신속히 포화시킨후 2시간 서서히 통과시키고 묽은 소디움 아세테이트 수용액으로 처리해 주면 화합물(B)를 80% 이상의 고수율로 얻을 수 있다.

(B) 화합물의 제조방법은 위 방법외에도

와 같은 방법으로 제조가 가능하다.(B)를 무수초산과 트리에틸오르포르메이트로 50∼150℃, 바람직하기로는 120∼140℃의 온도에서 1∼3시간 반응시켜 신규화합물인 에톡시 부텐은 화합물(C)를 정량적인 수율로 얻는다. 이렇게 얻은 에톡시 부텐온(C)화합물을 메틸렌클로라이드, 메탄올, 에탄올, 디옥산 혹은 톨루엔 바람직하기로는 에탄올이나 디옥산용매에 용해하고 실온에서 시클루푸로필아민을 가해 30분∼1시간 동안 교반한 후 산 결합제로 소디움하이드라이드, 포타시움바이카보네이트, 포타시움카보네이트 및 t-부틸포타시움부톡시드 바람직하기로는 소디움 하이드라이드를 가하고 실온에서, 30분~1시간 교반 후 가온하여 1∼3시간 환류한다.

냉각 후 용매를 2/3정도 제거하고 물을 가해 교반하면 환상화된 신규화합물(E)가 정량적으로 생성된다.

목적화합물(Ⅰ)의 제조방법은 다음과 같이 두가지 방법에 의해 제조가 가능하다.

첫째, 환상화된 (E)화합물을 유기 용매 중에서 촉매를 사용하여 1∼4당량의 피레라진유도체를 가하고 20∼160℃온도, 바람직하기로는 40∼100℃온도에서 4∼48시간 바람직하기로는 4∼18시간 반응시켜 준후 용매를 감압제거하고 물을 가해 결정화 시켜준다. 유기용매로는 테트라하이드로푸란, 피리딘, 퀴놀린, 디옥산, 이소푸로필에테르류, 에탄올,푸로판올, 부탄올 같은 저급 알코올류 또는 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸술폭시드중 바람직하기로는 피리딘 또는 디옥산을 사용하고 촉매는 테트라페닐 포스포늄 브로마이드와 요오드, 벤질트리에틸 암모늄 브로마이드와 요오드, 크로미늄헥사카보닐 혹은 CuCl, CuCl₂, CoCl, NiCl등의 천이금속의 염 또는 Cu, Ni, Co등을 사용할 수 있으며, 사용량은 10 ∼150% 바람직하기로는 20∼100%을 사용하는 것이 좋다. 또한 촉매를 사용치 않고 산 결합제로 트리에틸 아민, 피리딘, 퀴놀린등담을 사용하여 반응시킬 수도 있다. 이와 같이 하여 얻은 건조된 물질을 다시 전기한 유기용매 중에 가하고 요오드를 1∼2배 당량 가한후 20∼160℃, 바람직하기로는 50∼100℃에서 20분 ∼5시간, 바람직하기로는 30분∼4시간 반응시킨 후 용매를 감압제거하고 묽은 알카리 수용액을 가해 실온 100℃에서 10분 ∼2시간 교반한후 냉각하여 초산으로 pH를 3∼7 바람직하기로는 3∼4로 조정하여 목적화합물(Ⅰ)을 얻는다.

둘째, 환산화된 (E)화합물을 전기한 유기용매에 가하고 요오드를 1-2배 당량 가하여 첫째 방법과 동일한 조건에서 반응하여 물로 결정화하여 여과 건조하고 다시 전기한 유기용매에 가한후 피페라진을 1-4배당량 가하고 위와 동일한 조건에서 반응하여 알칼리 처리한후 pH를 3-4배로 조절하여 목적화합물(Ⅰ)을 제조한다. 이 반응에서는 반응중간체(E')를 분리하거나 또는 분리하지 않고 다음 반응에서 직접 사용할 수 있다. 분리하지 않고 반응시킴이 바람직하다.

본 발명을 실시예를 들어 설명하면 다음과 같으나 본 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

[실시예 1]

2.4-디클로로-5-플루오로 벤조일 아세톤의 제조 방법(B) 2.4-디클로로-5-플루오로 아세토페논(A)18g(86.94미리몰)을 무수초산 21ml에 가하고 10℃∼15℃를 유지하며 보론 트리 플루오라이드 가스를 20분간 신속히 포화시킨다. 메케니칼 교반기로 맹렬히 교반 시키면서 2시간에 걸처 보론트리플루오라이드 가스를 서서히 더 주입시켜준다. 반응이 완료된 후 13% 초산수다 수용액 280ml을 위 반응액에 가하고 1시간 동안 환류 시킨다. 냉각후 클로로포름 100ml로 추출후 포화 중조 수용액 30ml로 3회, 물 30ml로 2회 세척하고 마그네슘설페이트로 건조후 여과하고 용매를 감압에 의해 제거한다. 오일상에 n-헥산 50ml을 가해 교반하면 결정이 생성된다. 여과 건조하여 상기표제 화합물(B) 19g(87.8%)을 얻는다.

융점 = 69℃

nmr(CDCl₃) ppm : 2.0(s,3H), 2.3-2.6(m,1H), 6.0(s,1H), 7.1-7.3(m,1H), 7.4-7.8(m,1H).

[실시예 2]

2-클로로-4,5-디플루오로 벤조일 아세톤의 제조방법(B')2-클로로-4,5-디플루오로 아세토페논 16.6g(86.94미리몰)을 가하고 실시예 1의 (B)화합물의 제조 방법과 동일하게 처리하여 오일상의 상기 표제 화합물 19.4g(96%)를 얻는다. 더 이상의 정체없이 오일상의 생성물을 다음 반응에 이용한다.

nmr(CDCl₃)ppm : 2.0(s,3H), 2.3-2.5(m,1H), 6.0(s,1H), 7.1-7.3(m,1H), 7.4-7.8(m,1H)

[실시예 3]

[3-(2',4'-디클로로-5'-플루오로 벤조일)-4-에톡시-3-부텐-2-온의 제조방법(C)]

2-4-디클로로-5-플루오로 벤조일 아세톤(B) 16.5g(66.25밀리몰) 트리에틸오르토포메이트 10.7ml, 무수초산 21.2ml을 가하고 가온 130℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응중에 생성되는 에틸아세테이트를 제거한다.

반응이 완료된 후 냉각하고 감압에 의해 남아 있는 용매를 제거한다. 톨루엔 80ml로 3회 세척 중류해 낸다. 더 이상 정제할 필요없이 오일상의 생성물을 다음 반응에 이용한다.

수율 : 20.05g(99.3%)

[실시예 4]

[3-(2'-클로로-4',5'-디플루오로 벤조일)-4-에톡시-3-부텐-2-온의 제조방법(C')]

2-클로로-4,5-디플루오로벤조일 아세톤(B) 15.4g(66.25미리몰), 트리에틸오르토 포메이트 10.7ml, 무수초산 21.2ml을 가하고 (C)화합물의 제조 방법과 동일하게 처리하여 상기 표제화합물 18.75g(98%)를 얻는다. 더 이상 정제할 필요없이 오일상의 생성물을 다음 반응에 이용한다.

[실시예 5]

[3-(2',4'-디클로로-5'-플루오로 벤조일)-4-시클로푸로필 아미노 -3-부텐-2-온의 제조방법(D)]

오일상의 2-(2',4'-디클로로-5'-플루오로 벤조일)-4-에톡시-3-부텐-2-온(C) 20.05g(65.71미리몰), 메틸렌클로라이드 200ml, 시클로푸로필아민 8ml(0.115몰)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다.

반응이 완료된후 감압에 의해 용매를 여과 건조하고 오일상의 물질에 n-헥산-석유에틸(4:1) 혼합용매 450ml을 가한후 실온에서 30분간 교반후 여과 건조하여 상기 표제 화합물 17g(81.8%)를 얻는다.

융점 : 118℃

nmr(CDCl₃) ppm : 0.6∼1.0(m,4H), 2.2(s,3H), 2,6∼3.0(m,1H), 7.0∼7.4(m,2H), 7.4(s,1H), 11.1-11.5(bs,1H).

[실시예 6]

[3-(2'-클로로-4',5'-디플루오로 벤조일)-4-시클로푸로필아미노 -3-부텐-2-온의 제조방법(D')]

3-(2'-클로로-4',5'-디플루오로 벤조일)-4-에톡시-3- 부텐-2-온 144.8g(0.5몰)을 1.4-디옥산 1

에 가해 용해하고 시클로푸로필 아민 42ml(0.61몰)을 실온을 유지하면서 서서히 가해준다. 이 온도에서 1야 교반후 농축하여 디옥산을 제거하고 오일상의 물질에 n-헥산-석유에텔(4:1) 혼합용액 3.4ℓ을 가한 후 실온에서 301분간 교반후 여과 건조하여 상기 표제 화합물 120g(80%)을 얻는다.

융점 : 115℃

nmr(CDCl₃) ppm : 0.6∼1.0(m,4H), 2.2(s,3H), 2,6∼3.0(m,1H), 7.1∼7.4(m,2H), 7.4(s,1H), 11.1-11.5(bs,1H).

[실시예 7]

[6-플루오로-7-클로로-1-시클로프로필-1.4-디하이드로-3-아세틸-4- 옥소퀴놀린의 제조방법(E)]

2-(2',4'-디클로로-5'-플루오로 벤조일)-3-시클로푸로필 아미노-3-부텐-2- 온(D) 15g(47.44미리몰), 디옥산 143ml, 55∼60% 소디움 하이드라이드 2.3g(52.4미리몰)을 가하고 실온에서 30분간 교반한다.

서서히 가열하여 2시간 동안 환류한다. 반응이 완료된후 감압증류에 의해 디옥산용매 2/3을 제거한다. 생성된 현탁액에 물 140ml을 가하고 실온에서 30분간 교반후 여과하고 물로 세척한다. 철저히 여과한 후 n-헥산-석유에텔(4:1) 용앨 250ml에서 현탁 교반 후 여과 건조한다. 상기 표제 화합물 11.8g988.9%)을 얻는다.

융점 : 160℃

nmr(CDCl₃) ppm : 1.0∼1.4(m,4H), 2.5(s,3H), 3.20∼3.5(m,1H), 7.8∼8.20(m,2H), 8.4(s,1H).

[실시예 8]

[6,7-디를루오로-1-시클로푸로필-1.4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린의 제조방법(E')]

3-(2'-클로로-4',5'-디를루오로 벤조일)-4-시클로푸로필 아미노-3-부텐-2-온 150.4g(0.5몰)을 1,4-디옥산 1.5ℓ에 용해하고 55∼60% NaH 24.7g(0.57몰)을 가한다. 실온에서 30분간 교반후 서서히 가온하여 90∼95℃에서 1시간 동안 유지하고 냉각후 감압에 의해 용매를 1/3로 농축한다. 잔사에 물 300ml 를 가하고 교반, 생성된 결정을 여과 건조한다. n-헥산-석유에틸(4:1)용액 300ml로 정제하여 상기 표제화합물 105g(80%)을 얻는다.

융점 : 170℃

nmr(CDCl₃) ppm : 1.0∼1.4(m,4H), 2.5(s,3H), 3.2∼3.5(m,1H), 7.8∼8.2(m,2H), 8.4(s,1H).

[실시예 9]

[6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-1-시클로푸로필-1,4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린의 제조방법(F)]

6-플루오로-7-클로로-1-시클로푸로필-1.4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린(E) 1.39g(4.97미리몰)을 피리딘 12ml 에 가하고 피페라진 0.52g(6.04밀리몰)요오드 0.06g과 벤질트리에틸암모늄브로마이드 0.06g을 가한다. 가온하여 18시간 동안 환류한다. 냉각하여 감압에 의해 피리딘을 제거하고 물 10ml을 가하고 교반하면 결정이 생성된다. 생성된 결정을 여과하고 물로 세척후 건조한다. 필요시 클로로포름으로 재결정하여 상기 표제 화합물 1.15g(70%)를 얻는다.

융점 : 203℃

nmr(TFA-d) ppm : 1.2∼1.8(m,4H), 2.8(s,3H), 3.5∼4.2(d,m,10H), 7.8∼8.4(m,2H), 8.6(s,1H).

[실시예 10]

[6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-1-시클로푸로필-1,4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린의 제조방법(F')]

6,7-디플루오로-1-시클로푸로필-1.4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린 65g(0.25몰), 피페라진 86g(몰) 피리딘 130ml, 트리에틸아민 65ml, 디메틸 술폭시드 200ml을 차례로 가하고 혼합한 후 45℃∼50℃에서 3시간 동안 반응한다. 냉각 후 감압농축에 의해 피리딘 및 트리에틸 아민을 제거하고 잔유물에 물 400ml을 가해 교반후 여과하고 건조후 에텔로 정제하여 상기 표제화합물 57.6g(70%)을 얻는다.

융점 : 203℃

[실시예 11]

[6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-1-시클로푸로필-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르본산의 제조방법(I)]

6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-1-시클로푸로필-1.4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린9.9g(0.03몰)과 요오드 8.9g, 피리딘 50ml을 넣고 55℃∼60℃를 유지하면서 4-5시간 동안 교반한다. 냉각을 실온에서 Nal 1.7g을 가하고 30분간 교반한 후 감압농축하여 피리딘을 제거한다. 잔사에 2% NaOH수용액에 500ml을 가하고 1시간 동안 환류한 후 활성탄 0.5g을 가하고 5분간 더 교반하고 열시 여과한다. 냉각후 여액을 초산으로 pH4로 조절하면 결정이 생성된다. 생성된 결정을 여과, 건조하여 모은다. 다시 여액을 농축하여 얻은 조악한 생성물을 디클로로메탄 : 메탄올 : 아세토니트릴 : 초산(4:4:1:2)용액으로 칼럼크로마토그래피에 의해 정제하여 1차로 얻은 결정과 합한 후 이 결정을 디클로로 메탄 : 메탄올 : 암모니아수 : 아세토니트릴(2:2:1:0.5)용액 0.791에 가하고 가온하여 1시간 동안 환류한다. 냉각후 농축하여 잔사에 물을 15ml을 가해 교반후 여과, 건조하여 상기 표제 화합물 8.45(85%)를 얻는다.

융점 : 255℃∼257℃

[실시예 12]

6-플루오로-7-클로로-1-시클로푸로필-1.4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린 8.4g(0.03몰)을 피리딘 25ml에 용해하고 요오드 7.6g(0.03몰)을 가하고 98℃∼100℃에서 30분간 교반한다. 냉각 후 감압에 의해 피리딘을 제거하고 잔사에 물 50ml를 가하고 교반, 생성된 결정을 여과 건조한다. 다시 피리딘 40ml 에 결정을 용해시키고 테트라 페닐포스포늄 브로마이드 0.4g, 요오드 0.3g, 피페라딘 13.5g을 가한 후 가온하고 2시간 동안 환류 교반한다. 냉각 후 고진동으로 감압 증류하여 피리딘과 과량의 피페라딘을 완전 제거후 잔사에 2% NaOH 수용액 500ml을 가하고 가온하여 1시간 동안 환류한다. 마지막에 활성탄 0.7g을 가하고 5분간 더 환류 한 후 열시 여과하고 여액을 냉각 시킨 후 초산으로 pH4로 조정하면 결정이 생성된다.

생성된 결정을 여과 건조하여 모은다. 이후 실시방법을 실시예11에서 실시한 방법과 같이 처리하여 상기 표제 화합물 8g(80%)을 얻는다.

[실시예 13]

[6-플루오로-7-(피페라진-1-일)-1-시클로푸로필-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카르본산의 제조방법]

6,7-디플루오로-1-시클로푸로필-1,4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린 7.9g(0.03몰)을 피리딘에 용해하고 요오드 7.6g(0.03몰)을 가하여 98℃∼100℃에서 30분간 교반한다. 냉각 후 감압에 의해 피리딘을 제거하고 잔사에 물 50ml을 가하고 교반, 생성된 결정을 여과 건조한다. 위에서 얻은 결정을 다시 피리딘 40ml 에 용해시키고 테트라페닐 포스포니움보로마이드 0.4g 요오드 0.3g 피페라진 10g을 가한 후 45-50℃에서 3시간 동안 반응한다. 이하, 실시예 12와 동일한 조건으로 처리하여 상기 표제 화합물 7g(70%)을 얻는다.

[실시예 14]

6-플루오로-7-클로로-1-시클로푸로필-1,4-디하이드로-3-아세틸-4-옥소퀴놀린 8.4g(0.03몰)을 피리딘 25ml에 용해하고 요오드 7.6g(0.03몰)을 가하고 98℃-100℃에서 30분간 교반한다. 냉각 후 감압에 의해 피리딘을 제거하고 잔사에 물 50ml을 가하고 교반, 생성된 결정을 여과 건조한다. 다시 피리딘 58ml 에 상기에서 얻은 결정을 용해시키고, 테트라페닐 포스포늄 브로마이드 0.39g, 요오드 0.35g, 피페라진 6 수화물 21.63g을 가한후 가온하고 6시간 동안 환류한다. 냉각후 고진공으로 감압 증류하여 피리딘과 과량의 피페라진을 완전제거후 잔사에 2% NaOH 수용액 315ml을 가하고 가온하여 1시간 동안 환류한다. 마지막에 활성탄 0.68g을 가하고 5분간 더 환류한 후 열시 여과하고 여액을 냉각시킨후 초산으로 pH4로 조정하면 결정이 생성된다. 생성된 결정을 여과 건조하여 모은다. 이후 실시방법은 실시예 11에서 행한 방법과 같이 처리하여 상기 표제 화합물 8.3g(83%)을 얻는다.

녹는점 : 255℃-257℃

nmr(TFA-d) ppm : 1.2∼1.8(m,4H), 3.4-4.2(m,10H) 7.8-8.0(d,1H), 8.0-8.2(d,1H) 9.2(s,1H).

Claims

한 반응기 내에서 다음 구조식(E)의 화합물을 과량의 피리딘과 1-2배 당량의 요오드로처리하여 아실피리디움요오드 화합물(F)을 형성시킨후, 1-4배 당량의 무수 피페라진과 반응시키고 묽은 알칼리 수용액으로 처리하거나 또는 피페라진 수화물과 반응시켜서 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법

식중, X'은 할로겐 원자를 나타낸다.