KR900005657B1

KR900005657B1 - 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 화합물및 그것의 제조방법

Info

Publication number: KR900005657B1
Application number: KR1019840007224A
Authority: KR
Inventors: 프랭클린 졀스터 존
Original assignee: 라이커 래보러터리즈, 인코오포레이티드; 로날드 오.바콜
Priority date: 1983-11-18
Filing date: 1984-11-17
Publication date: 1990-08-03
Also published as: NO890823D0; NO1999015I1; ES8603477A1; NO890823L; NO165146C; NO165147C; NO890825D0; NO890825L; EP0145340A2; EP0145340B1; DK135791D0; AU581190B2; DK164280B; NO169437C; AU2991189A; KR850003890A; DK136191A; NO890826L; NL980041I1; NO165145B

Abstract

내용 없음.

Description

1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린 화합물 및 그것의 제조방법

본 발명은 1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 기관지 확장제 및/또는 항비루스제로서 상기 화합물을 사용하는 약리학적 방법 및 상기 화합물 함유하는 약학적 조성물, 그리고 상기 화합물을 제조하는 중간체에 관한 것이다.

이미다조 [4,5-c]퀴놀린 고리계에 대한 최초의 보고는 Sackeberg의 다수의 J.Chem.Soc,972-977(1938)이다. 그러나, 4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린과 2,4-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(2-메틸킨(3:4:5:4')이미다졸과 2:2'-디메틸킨(3:4:5:4')이미다졸로 명명)에 대한 그의 보고는 Koenigs와 Freund의 Chemische Berichte 80, 143(1947)에 의해 잘못된 것임이 밝혀졌다.

Backeberg외 J. Chem.Soc.,1083-1089(1938)에서 2,4-디메틸-3-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(1'-페닐-2:2'-디메틸킨(3:4:5_C①:4')-이미나졸로 명명)에 디한 보고는 상기의 Koenigs와 Freund의 연구에 의해 잘못된 것으로 알려져 있다. 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린에 대한 신뢰성 있는 최초의 보고는 Bachman외 다수의 J.Org.Chem.15, 1278-1284(1950)로서 상기 문헌에서는 항 말라리아제로서 가능한 1-(6-메톡시-8-퀴놀리닐)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 합성하고 있다.

Surrey외 다수의 J.AM.Chem.Soc,73,2413(1951)에서는 항말라리아제와 항진제로 가능한 특정한 3-니트로와 3-아니노-4-디알킬아미노 알킬아미노 퀴놀린을 합성하고 있다. Jain외 다수의 J.Med.Chem.11.pp.87-92(1968)에서는 항경련제와 심장 혈관제로 가능한[(2-(4-피페리딜)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 합성하고 있다. Baranov외 다수의 Chem.Abs. 85,94362,(1976)에서는 몇 개의 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린에 대하여 보고하고 있다. Abbasi외 다수의 Monatsh. Chem.111(4), pp 963-969(1980)에서는 2H-3-히드록시이미다조[4,5-c]퀴놀린에 대하여 보고하고 있다. Berenyi외 다수의 J.Heterocyclic Chem.18, 1537-1540(1981)에서는 2-옥소이미다조[4,5-c]퀴놀린에 대하여 보고하고 있다.

미합중국 특허 제3,700,674(Diehl외 다수)에서는 제초제 화합물로서 4-알킬아미노-3-니트로퀴놀린에 대하여 기록하고 있다.

본 발명은 기관지 확장제로서 유용한 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 항비루스제로서 유용한 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 사용하는 약리학적 방법 및 그 화합물을 함유한 약학적 조성물과 상기 화합물을 제조하는 합성 중간 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 하기 일반식(I)의 기관지 확장제 화합물 또는 그것의 약학적 허용산 부가염에 관한 것이다.

상기식에서, R₁은 수소, C₁~₁₀알킬, C₁~₆히드록시알킬, 벤질(페닐)에틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 벤질 (페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 C₁~₄알킬, 알킬부가 C₁~₄를 함유하고 알카노에이트부가 C₂~₄를 함유한 알킬 알카노에이트, C₁~₄알콕시로 구성된 군으로부터 임의로 선택되는 1또는 2개의 부로 벤젠고리상에서 치환되는데, 그 조건부로, 벤젠고리가 상기 부중에 2개로 치환될 때, 상기 부는 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야 하며; R₂는 수소,트리프루오로메틸, C₁~₆히드록시알킬, C₁~₄아미노알킬, 알킬라디칼이 각각 C₁~₄인 알칸아미도 알킬, 벤질티오, 메르캅토, C₁~₄알킬티오, C₁~₈알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R₄는 수소, C₁~₄알킬, C₁~₄알콕시, 히드록시, C₁~₄알킬아미노, 알킬기가 각각 C₁~₄를 함유하는 디알킬아미노, 페닐티오, C₁~₄알킬티오 및 모르포리노로 구성된 군으로부터 선택되는데, 그 조건부로, R₂가 메르캅토,알킬티오 또는 벤질티오 일 때 R₄는 수소 알킬이어야 하며; R은 C₁~₄알콕시, C₁~₄알킬 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되며, n은 0-2의 정수인데, 그 조건부로, n이 2일 때, R치환체는 6개 이하의 탄소를 함유해야 한다.

일반식(I)의 화합물중에 일부는 항비루스제로서 유용하다. 또 다른 관점에서,본 발명은 하기 일반식(II)의 화합물과 그것의 약학적 허용 부가염에 관한 것이다.

상기식에서, R₁'은 C₁~₁₀알킬, C₁~₆히드록시알킬, 아실옥시부가 C₂~₄암카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬부가 C₁~₈을 함유하는 아실옥시알킬, 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 벤질, (페닐) 에틸 또는 페닐 치환체는 C₁-₄알킬, C₁-₄알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되는 1 또는 2개의 부에 의해 벤젠고리상에서 치환되는데, 그 조건부로, 상기 벤젠고리가 상기 부중에 2개로 치환된다면, 상기부는 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야 하며; R'2는 수소와 C₁~₈알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R'는 각각 C₁~₄알콕시, C₁~₄알킬, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되고, n은 0-2의 정수인데, 그 조건부로 n가 2이면 상기군은 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야 한다.

또 다른 양상으로서, 본 발명은 하기 일반식(XX)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서, R₅는 C₁~₄알킬, C₁~₄알콕시 및 하로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며 ; n은 0 내지 2의 정수인데, 그 조건부로 n가 2일 때, R₅치환체는 6이하의 탄소를 함께 함유해야 하며, R₆는 C₁~₆히드록시알킬 및 사이클로헥실메틸로 구성된 군으로부터 선택되며; R₇는 C₁~₄알킬과 수소로 구성된 군으로부터 선택된다.

또 다른 양상으로서 본 발명은 하기 일반식(XXI)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서, R5는 C₁~₄알킬 C₁~₄알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며; n은 0-2의 정수로서, 그 조건부로, n이 2일 때, R5치환제는 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야 하며, R6는 C₁~₆히드록시알킬과 사이크로헥실메틸로 구성된 군으로부터 선택되며; R7는 C₁~₄알킬과 수소로 구성된 군으로부터 선택된다.

또한, 본 발명은 하기 일반식(XXII)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서, R₆는 C₁~₁₀알킬, C₁~₆히드록시알킬, 아실옥시부가 C₂~₄알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬부가 C₁~₆를 함유한 아실옥시 알킬, 벤질, (페닐)에틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 벤질,(페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 알킬, 알킬부가 C₁~₄를 함유하고 알카노에이트부가 C₁~₄를 함유한 알킬 알카노에이트, C₁~₄알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되는 1 또는 2개의 부에 의해 벤젠상에서 임의로 치환되는데, 그 조건부로, 벤젠고리가 상기 부중의 2개로 치환된다면, 상기 부는 6이하의 탄소를 함께 함유해야 하며; R₈은 수소, 트리플루오로메틸, C₁~₆히드록시알킬, C₁~₄아미노알킬, C₁~₈알킬 및 알킬라디칼이 각각 C₁~₄인 알칸아미도 알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R₉는 수소 또는 메틸이며; 각각의 R₅는 할로겐, C₁~₄알콕시 및 C₁~₄알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, n은 0-2정수로서, 그 조건부로, n이 2일 때 R₅치환체는 6이하의 탄소를 함께 함유해야 한다.

또한, 본 발명은 하기 일반식(XXIII)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서, R₆는 수소 C₁~₁₀알킬, C₁~₆히드록시알킬, 아실옥시부가 C₂~₆알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬부가 C₁~₆를 함유한 아실옥시 알킬, 벤질, (페닐)에틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 벤질,(페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 C₁~₄알킬, 알킬부가 C₁~₄를 함유하고 알카노에이트부가 C₂~₄를 함유한 알킬 알카노에이트, C₁~₄알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되는 1 또는 2개의 부에 의해 벤젠고리상에서 임의로 치환되는데, 그 조건부로, 벤젠고리가 상기 부중의 2개로 치환된다면, 상기 부는 6이하의 탄소를 함께 함유해야 하며; R₈은 수소, 트리플루오로메틸, C₁~₆히드록시알킬, C₁~₄아미노알킬, 각각의 알킬라디칼이 C₁~₄인 알칸아미도 알킬 및 C₁~₈알킬로 구성된 군으로부터 선잭되며; 각각의 R₅는 할로겐, C₁~₄알콕시 및 C₁~₄알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, n은 0-2정수로서, 그 조건부로 n이 2일 때 R₅치환체는 6이하의 탄소를 함께 함유해야 한다.

일반식(XX), (XXI), (XXII) 및 (XXIII)의 화합물은 일반식(I) 화합물 및 일부의 일반식(II) 화합물 제조에 유용한 중간 유도체이다.

일반식(I) 화합물의 일부는 아릴 또는 알킬아민, 그리고 하이드로클로라이드, 디하이드로겐 설페이트, 트리하이드로겐 포스페이트, 하이드로겐 니트레이트, 메탄 설포테이트 등과 같은 산부가염 및 이외의 약학적 허용산 염의 형태로 사용할 수 있는 것들이다. 모든 일반식(II)의 화합물은 상기 산부가염 형태로 사용할 수 있다. 일반식(I)과 (II) 화합물의 약학적 허용 산부가염은 동몰량의 강산, 바람직하게는 염산, 황산 또는 인산등의 무기산 또는 극성 용매내에 있는 메산설폰산등의 유기산과 각각의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 염의 분리는 불용성염인 용매, 예컨대, 디에틸 에테르등과 같은 용매의 첨가에 의해 용이 하게 된다.

일반적으로, 본 발명 화합물에 포함될 수 있는 알킬부는 직쇄 또는 측쇄 또는 환식일 수 있다. 알칼인 R₁(일반식(I)), R'₁(일반식(II)) 및 R₆(일반식(XX), (XXI), (XXII)와 (XXIII)) 치환체는 양호하게는 C₁~₈더욱 양호하게는 C_4~6을 함유한다. 알킬인 R₂(일반식(I)), R'₂(일반식(II)) 및 R₈(일반식(XXII)와 (XXIII)) 치환제로 C₁~₄를 함유하는 것이 양호하다.

본 발명 화합물에 함유될 수 있는 히드록시알킬은 바람직하게는 C₁~₄함유한다. 본 발명 화합물에 포함되어, 알콕시, 아미노알킬, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 알킬(R₁,R'₁,R₆,R₂R'₂및/또는 R₈의 알킬이외의 것들임) 치환체 등과 같은 알킬라디칼을 함유할 수 있는 나머지 치환체는 각각의 알킬라디칼에 1 또는 2개의 탄소원자를 함유하는 것이 양호하다.

바람직한 환식알킬부는 6 또는 7개의 탄소를 함유한다. 본 발명 화합물에 함유될 수 있는 할로겐 치환체는 염소와 불소이다.

일반식(I), (II), (XX), (XXI), (XXII) 및 (XXIII)의 n은 0 또는 1이 바람직하다. n은 0인 것이 가장 바람직하다. 일반식(I)의 R₁또는 일반식(II)의 R₁' 또는 일반식(6) 또는 (6)의 R₆가 치환된 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐이라면, 벤젠고리는 단일 치환되는 것이 바람직하다. 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐 치환체가 비치환되는 것이 가장 바람직하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용된 바와같이,"(페닐)에틸"은 1-(페닐)에틸 또는 2-(페닐)에틸을 의미한다.

일반식(I)의 R₁및 일반식(II)의 R'₁는 알킬, 벤질, (페닐)에틸, 사이클로헥실메틸 또는 히드록시알킬인 것이 바람직하다. 일반식(I)의 R1또는 일반식(II)의 R'₁이 환식 알킬일 때, 이것은 사이클로헥실메틸이 바람직하다. 일반식(I)의 R₁과 일반식(II)의 R'₁이 히드록시알킬인데, 본 발명 화합물은 1-3개의 히드록시 치환체를 포함할 수 있다. 바람직한 히드록시 알킬기는 1 또는 2개의 히드록시 치환체를 함유한다.

일반식(I)의 바람직한 기관지 확장제 화합물은 하기와 같다 : 1,8-디메틸-2-히드록시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1,8-디메틸-2-트리플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-디메틸-4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-이소부틸-8- 메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-에틸-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-에틸 -1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-페닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-(4-플 루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 및 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올, 일반식(II)의 바람직한 항비루스 화합물은 하기와 같다 : 1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1,2,8-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-2(-히드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-벤질-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-벤질-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 일반식(II)의 가장 바람직한 화합물은 상기의 마지막 세가지 것이다.

항비루스 작용을 나타내는 일반식(I) 화합물보다 일반식(II)화합물이 바람직한 항비루스제라는 것을 인식해야 한다. R₁, R₂, R 및 n이 상기 정의와 같고, R₄가 수소 또는 알킬인 일반식(I)의 본 발명 화합물은 하기 반응도식 A의 처음 세단계에 설명된 것과 같이 제조된다. R₁, R₂, R 및 n이 상기와 같고, R₄가 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 페닐티오, 알킬티오, 모르폴리노 또는 히드록시인 일반식(I)의 본 발명 화합물은 하기 반응도식의 그 나머지 마지막 단계에서 나타내는 것과 같이 일반식(VIII) 또는 (IX)의 중간 유도체의 반응에 의해 제조될 수 있다.

[반응도식 A]

일반식(IV)의 많은 퀴놀린은 공지되어 있다(참조, 미합중국 특처 3,700,674와 본문에 기술되어 있는 참조 문헌). 공지되어 있지 않은 퀴놀린을 공지방법, 예켠대 반응도식(1) 단계에서 4-히드록시-3-니트로퀴놀린으로부터 제조될 수 있다. (1)단계는 포스포러스 옥시크로라이드와 일반식(III)의 4-히드록시-3-니트로퀴놀린의 반응에 의해 수행될 수도 있다.

그 반응은 N,N-디메틸포름 아미드에서 수행되는 것이 바람직하며, 가열에 의해 수행된 과잉 몰랄의 포스포러스 옥시클로라이드의 사용을 방지하는 것이 바람직하다. 4-히드록시-3-니트로퀴놀린 대 포스포러스 옥시크롤라이드의 약 1-2몰랄 비유의 사용은 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.

R₁이 임의로 치환된 (페닐)에틸, 6-메톡시-8-퀴놀리닐, 디알킬아미노알킬 및 페닐인 일반식(V) 화합물의 일부는 공지되어 있다. 그러나 R₁이 사이클로헥실메틸 또는 히드록시 알킬인 일반식(V) 화합물은 신규한 것이다.

(2)단계에서, R₄가 수소 또는 알킬인 임의로 치환된 일반식(IV)의 3-니트로-4-클로로퀴놀린은 물 또는 테트라히드로푸린등과 같은 적합한 용매내에서 일반식 R₁NH₂의 아민과 가열 반을하여 R₄가 수소 또는 알킬인 일반식(V)의 퀴놀린을 제공한다.

(1)단계와 (2)단계는 함께 결합되어 3-니트로-4-클로로퀴놀린이 아민과 반응하기 전에 분리될 필요가 없다. 그 반응은 하기 실시예 168과 실시예 249(단계 A)에 예시되어 있다.

일반식(V) 화합물은 목탄상에서 백금등과 같은 백금 촉매를 사용하여 (3)단계에서 접촉 환원되어 R₄가 수소 또는 알킬인 일반식(VI) 화합물을 제공한다. 환원 반응은 톨루엔 또는 저급알칸올 등과 같은 비 반응성 용매하에 파르장치(parr apparauts)상에서 수월하게 수행된다. R₁이 사이클로헥실 메틸 또는 히드록시알킬인 일반식(VI) 화합물은 신규의 것이다.

(4)단계에서 일반식(VI)의 중간 유도체 화합물은 디에톡시 메틸아세테이트와 같은 디알콕시알킬 알카노에이트 또는 소정의 R₂기를 도입할 수 있는 카르복실산, 또는 일반식R₂C(0 알킬)3 (여기서 "알킬"은 C_1~4알킬기)의 트리알킬오르소 에스테르 또는 상기 트리알킬오르소 에스테르와 카르복실산의 결합물과 반응하여 R₄가 수소 또는 알킬인 일반식(I) 화합물의 종류인 신규의 일반식(VIII)의 화합물을 제공한다.

(4)단계의 반응은 산, 바람직하게는 R₂보다 한 개이상의 탄소수를 더가진 알키논산의 존재하에 약 130℃에서 가열에 의해 수행된다. 적합한 산으로는 할로알카논산, 아미노알카논산, 히드로시알카논산등을 들 수 있다. 카르본 디설파이도도 강염기 존재하에 사용되어 R₂가 -SH인 화합물을 제공할 수 있다. 일반식(VII)의 화합물은 기관지 확장제로 작용한다. 또한, R₄가 수소인 일반식(VII) 화합물은 하기 설명하는 바와 같이 다른 L(I)의 화합물을 제공하는 중간 유도체로 특히 유용하다.

R₄가 H일 때, (5)단게는 N-옥시다이드를 생성하기 위하여 사용하는 전형적인 산화제와 일반식(VIII) 화합물의 산화에 의해 신규의 일반식(VIII) 중간 유도체를 제공한다. 적합한 산화제로는 과산 및 과산화수로를 들수 있다. 산화반은은 바람직하게 빙초산 중에서 수행하는 것이 양호하다. 반응 속도를 촉진시키기 위해서는 일반적으로 가열한다.

(4)단계와 (5)단계는 결합되어, 일반식(VII)화합물이 산화제와 반응하기 전에 분리될 필요가 없다. 상기 반응은 하기 실시예 249(단계 C)에서 예시되어 있다. (6)단계에서, 일반식(VIII)의 N-옥사이드는 포스포러스 옥시프로라이드 또는 티오닐 클로라이드 등과 같은 적합한 염소화제의 존재하에 가열하여 일반식 (IX)의 4-클로로 중간 유도체로 전환된다. 포스포러스 옥시클로라이드는 양호한 염소화제이며, 이것은 용매로서 N,N-디메틸포름아미드와 결합하여 사용하는 것이 바람직하다.

(7)단계에서, 일반식(IX) 화합물의 4-클로로기는 알콕시드, 알킬아민, 디알킬아민, 페닐티오, 알칸티올 또는 모르폴린과 일반식(IX) 화합물의 반응에 의해 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아민, 페닐티오, 알칸티올 또는 모르폴리노로 치환되어 각각 일반식(X)의 본 발명 화합물을 제공한다. 그 반응은 불활성 용매중에서 일반적으로 환류하에 반응물을 가열함으로써 수행된다. R₄가-OH인 일반식(X)화합물을 제조하기 위해서는 (8)단계에서 나타난 바와같이 일반식(VIII) 중간 유도체를 초산 무수물과 함께 가열한다.

R₂가 알칸아미도 알킬인 본 발명의 일반식(I) 화합물은 R₂가 아미노알킨인 화합물의 아실화에 의해 제조된다. R₂가 알킬티오 또는 벤질티오인 본 발명의 일반식(I) 화합물은 상응하는 메르캅토 화합물의 알킬화 또는 벤질화에 의해 제조된다.

일반식(I)의 R₁이 히드록시알킬인 화합물에 있어서, 상기 반응도식(A)에 예시된 합성은 바람직하게 조절된다. 특히, (5),(6), 및/ 또는 (7)단계로 알카노일옥시 또는 벤조일옥시등과 같은 아실옥시기로 히드록시기를 차단 또는 보호한 다음, 그 차단기를 제거하는 것이 필요하다. 이러한 차단반응은 하기 실시예 119-122, 124-127 및 134에 예시되어 있다.

R₁, R'₁, R'₂및 n이 상기 정의와 같은 본 발명의 일반식(II) 화합물은 하기의 반응도식 B에서 설명한 바와 같이 제조된다.

[반응도식 B]

반응도식(B)에서, 일반식(XI) 화합물의 4-클로로기는 4-아미노기로 치환되어 일반식(II) 화합물을 제공한다. 일반식(IX) 화합물의 제조는 반응도식 A의 (60단계와 결합하여 상기에서 이미 설명하였다(여기서, 일반식(VIII) 화합물은 반응되어 일반식(IX) 화합물을 제공함).

반응도식(B)와 반응은 소산화 암모늄, 바람직하게는, 암모니아 존재하에 수행된다. 일반식(XI)의 중간 유도체는 일반적으로 125-175℃에서 8-24시간 동안 가압하에 가열된다. 반응은 소산화 암모늄 또는 메탄올내의 15% 암모니아 등과 같은 알칸올 내의 암모니아 용액의 존재하에 폐쇄 반응기에서 수행된다.

R'₁이 히드록시 알킬인 일반식(II) 화합물에 있어서, 반응도식(A)와 함께 상기에서 논의된 차단 반응은 R'이 보호 히드록시알킬기인 일반식(IX) 화합물을 제공하기 위해 사용할 수 있다. 실시예 191에서 설명한 바와같이 암모니아 반응시키면 일반식(II) 화합물이 제공된다.

일반식(I) 화합물의 기관지 확장제 작용은 분리된 기관지 나선에 대한 효과를 측정하여 평가한다. 이것은 널리 공지된 통상의 시험법이다. 실험관내에서 기관지 확장제 작용을 하기와 같이 측정한다 : 암컷의 기니아 피그를 희생시켜 각 기관지를 제거하고 나선 스트립으로 절단한다. 이스트립을 약 15ml 부피의 항온(37℃ 근육 베스(BATH)에 담는다. 베스 배지는 크랩스-헨실레이트 용액(Krebs-Henseleit Solution)이다.

기관지 스트립의 운동을 전기 기록계에 연결된 이소메트릭 트랜듀서(isometric transducer)로 측정한다. 그 베스를 95% 이산화탄소와 5% 산소의 혼합물에 통기시킨다. 적합한 양의 히스타민, 아세틸 클로린 또는 염화바륨을 첨가함으로써 스트립의 수축을 유발한다. 약물 유도 수축에 대해 75% 이상의 이완을 제공하는데 필요한 일반식(I) 화합물의 양(㎍/ml로 측정)을 유효농도로 간주한다. 비교 목적으로 약물 유도 수축의 75% 이상을 이완하기 위해서는 공지된 표준 기관지 확장제인 아미노필린은 히스타민에 대해서는 50㎍/ml의 농도를, 아세틸클로린에 대해서는 100㎍/ml의 농도를, 염화바륨에 대해서는 10㎍/ml 농도를 필요로 한다.

일반식(I) 화합물을 기관지 확장하기 위하여 포유동물에 투여할 수 있다. 그 화합물은 경구적, 피경구적 또는 흡입에 희해 투여할 수 있다. 일반적인 유효량은 0.1~50mg/체중 kg이 된다. 경구투여하는 것이 바람직하다.

일반식(I)화합물 또는 그것의 약학적 허용산-부가염은 종래의 약학적 허용 희석제 및 담체와 결합하여 정제, 캡술, 현아액, 용액, 좌약등과 같은 용량 형태로서 유용한 기관지 확장제 조성물을 제공한다.

사용되는 약학적 담체는 고체 또는 액체 등일 수 있다. 상기 담체의 예로는 락토오스, 테라알바, 슈크로오스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 들 수 있다. 액체 담체로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물등을 들 수 있다. 유사하게, 희석제 및 담체로는 글리세릴 모노스테아레이트또는 글리세릴 디스테아레이트 등과 같은 종래의 기술에서 공지되어 있는 기간지연 물질을 들수 있는데, 이들 물질은 단독으로 또는 왁스와 결합하여 사용할 수 있다

하기의 일반식(I) 화합물의 일부도 항비루스 작용을 갖는다 : 1,8-디메틸-8- 플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린,1-메틸-4-(4-모르폴리노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1,8-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1,8-디메틸-2-히드록시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린,1-메틸-4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 2-(3-아미프로필)-1,8-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, N-(n-부틸)-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-에틸-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 2-벤질티오-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린,1-이소부틸-2-메르캅토-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-(2,3-디히드록시프로필)-4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 및 4-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린.

일반식(I)의 바람직한 항비루스 화합물은 하기와 같다 : 1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 1-벤질-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린, 및 1,2,8-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린.

일반식(I) 화합물과 일반식(II) 화합물의 항비루스 작용은 Kern외 다수의 Antimicrob. Agents Chemother. 14,817-823(1978)에서 기술된 방법을 사용하여 입증하는 것이 바람직하다.

이러한 방법에서는 200-300g 체중, 바람직하게는, 200-250g의 암컷 기니아 피그를 사용한다. 바람직한 피그의 종은 하트레이(Hartley)이다. 그 피그를 펜토바르비탈 또는 메톡시플루란으로 마취시키고, 약 10⁵혈소판 형성 단위의 단순포진 비루스 타입 2를 면봉을 사용하여 질내로 감염시킨다. 단순 포진 타입 1 비혈소판 형성 단위의 단순포진 비루스 타입 2를 면봉을 사용하여 질내로 감염시킨다. 단순 포진 타입 1 비루스도 이 스크린 방법에서 사용할 수 있다. 약제는 "트윈80"(Tweem 80. Elk Grove Village, Illinois에 소재하는 Emulsion Engineering, Inc. 사제의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)등과 같은 계면활성제를 사용하여 염수 또는 물에서 제조한다. 또한, L(I) 및 (II) 화합물은 "PEG 400"(Union Carbide Corporation 사제의 평균 분자량 약 400의 폴리에틸렌) 또는 폴리에틸렌 플리콜크림 중에서 제형화된다. 그 약제는 예정 날짜, 예컨대, 5일간 일일 2회로 질내에 사용된다. 1시간 정도의 감염후 예정된 간격을 두고 약제를 사용하기 시작한다. 비루스 복제는 감염후 1,2,3,5 또는 7일에 질 면봉(Vaginal swab)으로 채집된 비루스의 양을 측정하여 감시한다.

비루스는 그 면봉으로부터 1ml의 세포 생장배지(배지 199, Gibco Laboratories, Grand Island, New York에 용출시키고 세포 단층을 사용하여 비루스 적정가를 결정한다. 10일동안 하기 척도를 사용하여 외부 병변을 매일 기록한다.

0: 병변 없음, 1: 붉으스레하거나 또는 부품, 2:약간의 작은 소포진, 3:몇개의 큰 소포진, 4:큰 궤양 또는 괴사, 5:마비

무처리하여 감염시킨 대조 집단가 약제 처리한 집단을 비교하여 병변 전개의 억제 퍼센트를 측정한다. 포스폰 아세트산과 아시클로비르등과 같은 공지 약제와의 비교도 수행할 수 있다.

본 발명의 항비루스 방법에서, 일반식(I) 및 (2)의 활성 화합물은 그 개체군의 구제에 충분한 양의 화합물을 사용함으로써 타입 1과 타입2의 단순 포진 비루스를 구제하기 위해 사용할 수 있다.

본 발명의 방법은 바람직하게는 생체내에서 특히 포유 동물에서 비루스에 의한 감염 치료에 사용하는 것이 양호하다. "활성"비루스는 비-잠복 비루스를 의미하는 것이다.

본 방법은 본 발명 화합물 또는 이것의 제형을 국소적으로(예컨대, 질내 또는 피부에), 예컨대, 질 포진 감염에 대해 투여될 때 일반적으로 효과적이다. 일부의 일반식(I) 및 (II)의 화합물로서, 질 포진 감염도 경구 투여로 치료할 수 있다. 예컨대, 실시예 175,176,189에서 기술된 일반식(II) 화합물은 경구 투여로서 질 포진 감염 치료를 위해 사용할 수 있다. 일반식(II) 화합물도 일반적으로 복강내 투여에 의해 포진 감염에 대해 활성적이다. 그러나, 일반식(I) 및 (II) 화합물의 바람직한 투여 경로는 국소적이다.

일반식(I) 및 (II)의 항비루스 화합물은 물 또는 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 공지된 약학적 허용 부형제에서 각종 투여 경로에 따라 제형화되는데, 일반적으로 일반식(I) 및 (II) 화합물은 약 10중량% 이하, 바람직하게는 약 0.1~5중량%의 양으로 존재한다.

상기 일반식(I) 및 (II)화합물은 사이 기술된 "트윈80"또는 셀룰로오스 등과 같은 계면활성제와 함께 물중에서 투여된다. 5%의 계면활성제의 농도는 일반적으로 국소, 경구, 복강내 제형에서 유용한 것으로서 밝혀졌다. 국소 투여용에 대한 바람직한 항비루스 제형은 미분 형태(1-2마이크론의 평균 입경)의 양호한 항 비루스 화합물인 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 1중량%; 메틸 파라벤의 0.2중량% 프로필 파라벤 0.02%;"아비셀 CL-611"5중량%(소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스로 동시 처리된 미세 결정형 셀룰로오스이 콜로이드 형태:FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania에서 시판) ; 및 물 93.78중량%를 함유한 크림이다. 그 제형은 항비루스 화합물을 "아비셀 CL-611"과 건조 혼합하고, 물에서 메틸 파라벤과 프로필 파라벤을 함유하는 용액과 그 혼합물을 혼합함으로써 제조한다.

[실시예 1]

일반식(V) 화합물의 제조

300ml의 테트라히드로푸란중의 50.5g(0.24mole)의 4-클로로-3-니트로퀴놀린 교반 용액에 52.7g(0.72mole)의 이소부틸아민을 소량씩 첨가한다. 그 혼합물을 한시간 동안 환류 온도하에 가열하고, 진공에서 증발 시킨다. 그 잔사에 물을 가하고, 고체를 여과하여 분리 시킨다. 그 고체를 1의 물에 현탁시키고, 농축 염산(pH 3-4)을 서서히 첨가하여 용해시키고 용액을 여과한다. 여과물을 농축 수산화 암모늄의 첨가에 의해 염기화하여 엷은 황색의 4-(이소부틸-아미노)-3-니트로퀴놀린, (융점 119-121℃)을 제공한다. 적외선 스펙트럼 분석으로 구조를 결정한다.

[실시예 2]

또 다른 일반식(V) 화합물의 제조

40% 수용성 메틸 아민 교반 용액에 30.0g(0.144몰)의 4-3-니트로퀴놀린을 소량씩 첨가한다 그 반응 혼합물을 약 7.5시간 동안 환류 온도하에 가열한다. 냉각후, 그 혼합물을 300ml 물에 가한다. 고체를 여과 분리하여 300ml의 물에 현탁시킨다. 1N 염산으로 pH 3-4로 산성화하여 대부분의 고체를 용해시킨다. 여과물을 농축 수산화 암모늄으로 pH 8-10으로 염기화하여 황색 침전물을 제공한다. 그 고체를 여과에 의해 분리하고 물로 세척한 다음, 에탄올로 재결정화하여 황색의 4-메틸아미노-3-니트로퀴놀린 (융점, 168-170℃)을 제공한다.

C₁₀H₉N₃O₂에 대한 분석

계산치(%) : C; 59.1, N;4.5, N;20.7

실측치(%) : C; 59.1, N;4.2, N;20.8

실시예 1 및 2의 방법을 사용하고, 치환 퀴놀린과 1차 아민을 출발물질로 하여 하기 일반식(V) 화합물을 제조한다.

[표 I]

[실시예 26]

일반식(VI)의 화합물 제조

600ml 에탄올 중의 57.3g(0.23몰)의 4-(이소부틸아미노)-3-니트로퀴놀린(실시예 1에서 얻음) 옹액에 목탄상의 약 2g 백금을 가하여 산출 혼합물을 3시간 동안 파르 장치상에서 수소화 시킨다. 여과한 후 진공에서 증발시킨 잔사를 점차적으로 고체화하여 황색 고체의 3-아미노-4-(이소부틸아미노)-니트로퀴놀린을 산출한다.

실시예 26방법을 사용하고, 일반식(V) 중간 유도체로 출발하여하기 표 II에 나타난 일반식(VI)의 중간 유도체를 제조한다. 하이드로클로라이드가 기재된 경우에는, 유리아민의 에탄올 용액을 통해 하이드로크로라이드를 주입시킨 다음 고체 생성물을 여과하여 분리시킴으로써 생성물을 제공할 수 있다.

[표 II]

[실시예 49]

일반식(VII) 화합물의 제조

실시예 26에서 얻은 조 3-아미노-4-(메틸아미노)퀴놀린(0.207몰)을 500ml의 빙초사과 76ml의 트리에틸오르소 아세테이트를 혼합한 산출 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 증발시켜 얻는 잔사를 800ml물에 용해한다. 그 용액을 농축 수산화 암모늄으로 염기화 한다. 그 고체를 여과 분리하고, 물로 세척하여 1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 산출한다. 그 생성물의 샘플을 디에틸 에테르로 재결정하면 194-196℃의 융점을 갖는다.

C₁₂H₁₁N₃의 분석

계산치(%) : C;73.1, H;5.6, N;21.3

실측치(%) : C;73.4, H;5.7, N;21.5

실시예 49를 사용하고, 중간 유도체, 카르복실산 및 트리알킬 오르소에스테르를 출발물질로 사용하여 하기표(III)에 나타낸 일반식 화합물을 제조한다.

[표 IIIa]

[표 IIIb]

[실시예 74]

일반식(VIII) 화합물의 제조

150ml 아세트산 중의 9.3g(0.0413몰)의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 50에서 제공된) 용액에 1.5당량(0.062몰)의 30% 과산화수소를 가한다. 그 혼합물을 하루동안 65-70℃에서 가열하고 증발시킨다. 그 잔사를 포화 소듐 비카르보네이트 용액으로 중화시키고 그 산출 혼합물을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 건조, 증발에 의해 잔사를 제공한 다음, 서서히 고체화하여 황색 고체의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 산출시킨다. 그 생성물을 에틸 아세테이트로 2회 재결정하여 녹색고체(융점 211-213℃)를 제공한다.

C₁₄H₁₅N₂O에 대한 분석

계산치(%) : C;69.7, H;6.3, N;17.4

실측치(%) : C;69.7, H;6.3, N;17.1

실시예 74의 방법을 사용하고 중간유도체로 출발하여 하기 표(IV)에 나타난 일반식(VIII) 화합물을 제조한다.

[표 IVa]

[표 IVb]

[실시예 97]

일반식(XI) 화합물의 제조

9.95g(0.0412몰)의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드(실시예 74에서 얻음)와 100ml의 포스포러스 옥시클로라이드 혼합물을 2.5시간 동안 환류 온도로 가열하여 냉각한 후 얼음에 넣어 교반시킨다. 50%의 수용성 수산화나트륨 용액으로 염기화(pH 9-10)한 후, 디클로로메탄으로 추출시킨다. 추출물을 염화나트륨과 이염화나트륨 상에서 건조시킨후 증발시켜 고체 잔사를 산출시킨다. 그 잔사를 디에틸 에테르로 재결정하여 4-클로로-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(융점, 134-136℃)을 산출시킨다.

C₁₄H₁₇CIN₂에 대한 분석

계산치(%) : C;64.7, H;5.4, N;16.2

실측치(%) : C;64.3, H;5.3, N;16.3

실시예 97 방법을 사용하고, 일반식(VIII)의 화합물로 출발하여 일반식(IV) 화합물을 제조한다.

[표 V]

[실시예 119]

29.1g(0.136몰)의1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예(52))과 피리딘 500ml의 혼합물을 교반 냉각(5℃)시킨 다음, 염화벤조일 23.9g(0.17몰)을 가하였다. 혼합물을 20℃로 서서히 가온한 다음, 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시킨후 물을 잔사에 가했다. 고체를 여과 분리하고, 물로 세척한 후, 에틸 아세테이트 : 헥산의 비가 50 : 50인 혼합물로 부터 재결정하였다. 에틸 아세테이트에서 재결정한후, 에탄올로 다시 재결정하여 융점이 149℃인 백색고체 1-(2-벤조일옥시에틸)-1H-이미다조[4,5-c] 퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₉H₁₅N₃O₂

계산치(%) : C;71.9, H;4.8, N;13.2

실측치(%) : C;71.8, H;4.6, N;13.2

[실시예 120]

67.5g(0.213몰)의 1-(2-벤조일옥시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예(119)), 36.3g(0.32몰)의 30% 과산화수소 및 450ml의 빙초산 등 혼합물을 교반시키면서 2일 동안 65℃로 가열하였다. 그 용액을 진공상태에서 증발시키고 잔사로 물에 가한다. 혼합물을 수용성 수산화 나트륨 용액 및 중탄산 나트륨으로 중화시키고, 그 고체를 여과 분리하여 세척한후, 메탄올로부터 재결정하여 황갈색 고체인 1-(2-벤조일옥시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 얻었다.

[실시예 121]

50g(0.15몰)의 1-(2-벤조일옥시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드(실시예 (120)와 200ml의 포스포러스 옥시클로라이드 200ml을 2시간 동안 증기욕에서 가열한 다음, 그 혼합물을 진공상태에서 부분적으로 증발시켰다. 혼합물을 얼음 위에 붓고 용액을 수산화나트륨으로 중화시켰다. 그 생성물을 여과분리하여 디클로로메탄으로 용해시켰다. 용액을 수용성 중탄산나트륨으로 세척한 후 건조시켰다. 증발시킨후 메탄올: 디클로로메탄비가 50 : 50인 용액으로부터 재결정하여 융점이 186-190℃인 백색 고체의 1-(2-벤조일옥시에틸)-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₉H₁₄CIN₃O₂

계산치(%) : C;64.9, H;4.0, N;12.0

실측치(%) : C;64.8, H;3.8, N;12.1

[실시예 122]

메탄올내에서 25,3g(0.072몰)의 1-(2-벤조일옥시에틸)-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예(121))과 10%로 암모니아 500mldml 혼합물을 3일동안 20℃에서 교반하고, 여과한 후, 증발시켰다. 그 슬러리를 디에틸에터르와 혼합하고, 고체를 여과분리하여 에테르로 세척한 우, 메탄올로부터 재결정하여 융점이 185℃-187℃인 백색 고체 4-클로로-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₂H₁₁CIN₃O

계산치(%) : C;58.2, H;4.1, N;17.0

실측치(%) : C;58.0, H;4.0 N;17.3

[실시예 123]

150ml의 에탄올내에서 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 3.0g(0.013몰) 용액에 염화수소 가스를 가하였다 고체인 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로 클로라이드 수화물을 1시간 동안 교반시킨후, 여과 분리했다. 에탄올로부터 제결정하여 융점이 227℃-229℃인 백색 고체를 얻었다.

분석 : C₁₄H₁₅N_3.HCI.H₂O

계산치(%) : C;60.1, H;6.5, N;15.0

실측치(%) : C;60.2, H;6.2 N;15.4

[실시예 124]

(A) 실시예 119의 방법으로 염화벤조일을 1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 70)과 반응시켜 1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

(B) 실시예 120의 방법에 따라서, (A)의 조 생성물을 과산화수소와 반응시켜 엷은 황색 고체로서 1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 얻었다. 조물질의 용융점은 73-82℃이다.

(C) 실시예 121에 따라서, (B)의 생성물을 포스포러스 옥시클로라이드와 반응시킨 다음, 에탄올로부터 재결정하여 4-클로로-1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₂₇H₂₀CIN₃O₄

계산치(%) : C;66.7, H;4.1, N;8.6

실측치(%) : C;66.3, H;3.9, N;8.4

(D) 실시예 122의 방법에 따라서 (C)에서 얻은 생성물을 가수분해하여 4-클로로-1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻는다.

[실시예 125]

(A) 1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예(70))을 다랑의 초산 무수물과 반응시켜 1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

(B) 실시예(120)의 방법에 따라서 (A)의 생성물과 과산화수소를 반응시켜 융점84℃ 내지 96℃인 황갈색 고체 1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 얻었다.

(C) 실시예(121)의 방법에 따라서(B) 생성물과 포스포러스 옥시클로라이드를 반응시켜 4-클로로-1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

(D) 실시예(122)의 방법에 따라서 (C)의 생성물과 가수분해시켜 4-클로로-1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다. 에탄올로부터 재결정하여 융점이 223℃ 내지 225℃인 생성물을 얻었다.

분석 : C₁₃H₁₂CIN₃O₂

계산치(%) : C;56.2, H;4.4, N;15.1

실측치(%) : C;55.8, H;4.3, N;15.1

[실시예 126]

50ml 메탄올 내에 있는1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드(실시예 125,B) 4.0g의 교반 용액에 25% 소듐 메톡사이드 용액 12방울을 떨어뜨렸다. 1시간 후에 생성물을 여과분리시켜 메탄올로 세척한 후, 에탄올로부터 재결정하여 융점이 240℃ 내지 242℃인 1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 얻었다.

분석 : C₁₃H₁₃N₃O₃

계산치(%) : C;60.2, H;5.1, N;16.2

실측치(%) : C;60.0, H;5.0, N;15.8

[실시예 127]

과잉의 초산 무수물(100ml)를1-(2,3-디히드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예(53))으로 30분 동안 환류시켜1-(2,3-디히드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다. 실시예(120)의 방법에 따라서 과산화수소와 상기 생성물을 반응시켜 노란색 고체인1-(2,3-디히드록시프로필)-2-매틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 얻었다. 실시예(121)의 방법에 따라서 포스포러스 옥시플로라이드와 상기 조 생성물을 반응시켜 4-클로로-(2,3-디히드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다. 이 생성물을 메탄올에 용해시켜 암모니아로 포화한 후, 3일 동안 교반시켰다. 얻어진 생성물을 4-클로로-(2,3-디히드록시프로필)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린이었다.

[실시예 128]

(A) 실시예(1)의 방법에 따라서 벤질아민을 4-클로로-3-니트로퀴놀린과 반응시켜 4-벤질아미노-3-니트로퀴놀린을 얻었다. 조 생성물(융점 178℃-196℃)의 구조 결정은 적외선 스펙트럼 분석에 의한 것이었다.

(B) 실시예(26)의 방법에 따라서 42.2g(0.15몰)의 4-벤질 아미노-3-니트로퀴놀린을 환원시켜 황갈색 고체인 3-아미노-4-(벤질 아미노)퀴놀린을 얻었다.

(C) (B)의 생성물에 디에톡시메틸 아세테이트 48.7g(0.5몰)을 가하고, 그 혼합물을 1시간 동안 증기욕에서 가열한 후, 30분 동안 환류시켰다. 그 용액을 과잉의 수산화암모늄에 가하였다. 얻어진 고체를 여별하여 물과 디에틸에테르:에탄올 비가 10:1인 용액과 핵산:디에틸에테르 비가 1:1인 용액으로 순차적으로 세척하였다. 이소프로판올로부터 재 결정하여 융점이 179℃-181℃인 엷은 황색의 침상 결정인 1-벤질-1-H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₇H₁₃N₃

계산치(%) : C;78.7, H;5.1, N;16.2

실측치(%) : C;78.6, H;4.8, N;16.3

[실시예 129]

(A) 300ml 테트라하이드로푸란내에 있는 26.1g(0.125몰)의 4-클로로-3-니트로퀴놀린, 16.4g(0.1275몰)의 95% 시클로헥실메틸아민 및 16.5g(0.125몰)의 95% 디이소프로필 에틸아민의 혼합물을 30분 동안 증기욕으로 가열하였다. 그 용액을 증발시키고, 잔사를 메탄올에서 슬러리화 한 후 여과시켜 메탄올로 세척하였다. 메탄올로 부터 재결정하여 융점이 140℃ 내지 142℃인 황색 혈소판의 4-시클로헥실 메틸아미노-3-니트로 퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₆H₁₉N₃O₂

계산치(%) : C;67.3, H;6.7, N;14.7

실측치(%) : C;67.3, H;6.7, N;14.7

(B) 실시예(26)의 방법에 따라서, 17g(0.60몰)의 4-시클로헥실아미노-3-니트로퀴놀린을 환원시켜 3-아미노-4-시클로헥실메틸아미노퀴놀린을 얻었다.

(C) 98% 포름산 250ml에 (B)의 조 생성물을 2.5시간 동안 환류 가열시켜 엷은 황색의 1-시클로헥실메틸-1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

[실시예 130]

실시예 (1)의 방법에 따라서 4-클로로-3-니트로퀴놀린을 4-클로로벤진아민과 반응시켜 생성물 융점이 168℃ 내지 173℃인 황색 고체 4-(4-클로로벤진아미노)-3-니트로퀴놀린을 얻었다.

[실시예 131]

(A) 실시예(1)의 방법에 따라서,4-클로로-3-니트로퀴놀린을 2-(페닐)에틸아민과 반응시켜 생성물 융점이 174℃ 내지 180℃인 노란색 고체 3-니트로-4-[2-(페닐)에틸아미노]퀴놀린을 얻었다.

(B) 실시예(26)의 방법에 따라서 A의 3-아미노-4-[2-(페닐)에틸아미노]퀴놀린을 환원시켜 3-아미노-4-[2-(페닐)에틸아미노]퀴놀린을 얻었다.

(C) 실시예(49)의 방법에 따라서 3-아미노-4-[2-(페닐)에틸아미노]퀴놀린을 트리에틸 오스로포르메이트 및 포름산과 반응시켜 융점이 105℃ 내지 108℃인 1-[2-(페닐)에틸]-1H-이미다조[4.5-c]퀴놀린을 얻었다.

(D)실시예(74)의 방법에 따라서 1-[2-(페닐)에틸아미노]-1H-이미다조[4.5-c]퀴놀린을 조 생성물 융점이 73℃-95℃인 황색 고체 1-[2-(페닐)에틸]-1H-이미다조[4.5-c]퀴놀린-5-옥사이드로 전환시켰다.

[실시예 132]

40ml의 에탄올 내에 있는 4.0g(0.0155몰)의 1-이소부틸-2-메르캅토-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 165,B)용액에 25% 소듐 메톡사이드 3.7g을 가한 다음, 요오도화메틸 2.4g(0.0171몰)을 첨가하였다.

그 용액을 30분동안 증기욕에서 가열한 후 증발시켰다. 잔사에 물을 첨가하고 그 혼합물을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 염화 나트륨으로 증발 건조시켰다. 잔사를 디에틸에테르에 용해하고, 혼합물을 염화수소로 포화시켰다. 그 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물을 세척한후 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정하여 1-이소부틸-2-메틸티오-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로클로라이드를 얻었다. m.p. 214-216℃

분석 : C₁₅H₁₇N₃S.HCI

계산치(%) : C;58.5, H;5.9, N;13.7

실측치(%) : C;57.9, H;5.7, N;13.7

[실시예 133]

2-(3-아미노프로필)-1,8-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 디하이츠로클로라이드(실시예 148)샘플을 물에 용해시켰다. 염산을 중화시키기 위해 과잉의 수산화난트륨을 가한 다음, 과잉의 초산 무수물을 첨가했다. 침전물을 여과 분리시키고, 물로 세척한 후 물로부터 재결정하여 2-(3-아세트아미노프로필)-1,8-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다. m.p. 213-215℃

분석 : C₁₇H₂₀N₄O

계산치(%) : C;68.9, H;6.8, N;18.9

실측치(%) : C;68.8, H;6.8, N;19.0

[실시예 134]

1-(2,3-디아세톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드(실시예 125,B)2.7g(0.0080몰)과 초산 무수물 50ml의 혼합물을 1시간동안 환류 온도로 가열시켰다. 그 용액을 증발시키고, 잔사를 메탄올 65ml와 혼합시켰다. 혼합물을 메탄올에 용해한 25%의 소듐 메톡사이드로 염기화 시켰다(pH 9-10). 침전물을 여과 분리하고, 메탄올로 세척한 후 메탄올로부터 2번 재결정시켰다. 그 생성물은1-(2,3-디히드록시프로필)-4-히드록시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드레이트였다.

분석 : C₁₃H₁₃N₃O₃: 0.50H₂O

계산치(%) : C;58.2, H;5.3, N;15.7

실측치(%) : C;57.7, H;4.9, N;15.5

[실시예 135]

실시예 134의 방법에 따라서, 1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드(실시예 92)를 초산 무수물과 반응시켜 1,2-디메틸-4-히드록시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 을 얻었다.

m.p : >300℃

분석 : C₁₂H₁₁N₃O

계산치(%) : C;67.7, H;5.2, N;19.7

실측치(%) : C;67.1, H;5.1, N;19.5

[실시예 136]

실시예 134에 따라서 1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드(실시예 86)를 초산 무수물과 반응시키고, N,N-디메틸포름 아미드로부터 재결정한 후 , 융점이 300℃ 이상인 4-히드록시-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

[실시예 137]

실시예(134)의 방법에 따라서, 실시예 (120)화합물의 가수분해에 의해 생성된 1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 초산 무수물과 반응시켜 4-히드록시-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다. N,N-디메틸 포름하미드로부터 재결정한 후 4-히드록시-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 화합물의 융점은 300℃ 이상이었다.

분석 : C₁₂H₁₁N₃O₂

계산치(%) : C;62.9, H;4.8, N;18.7

실측치(%) : C;16.7, H;4.7, N;18.3

[실시예 138]

3,4-디아미노-6-플루오로-2-메틸퀴놀린(실시예 43)2.2g(0.0115몰)과 95% 포름산의 혼합물을 2시간 동안 환류온도에서 가열한 후 증발시켰다. 그 잔사에 100ml의 물을 가하고, 그 혼합물은 50%의 수산화 나트륨 소용액으로 pH가 9-10이 되도록 염기화 시켰다. 형성된 침전물을 여과시켜 분리하고, 물로 세척하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 250℃ 이상인 백색 고체 8-플루오로-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 수화물을 얻었다.

분석 : C₁₁H₈FN_3.H₂O

계산치(%) : C;60.3, H;4.6, N;19.2

실측치(%) : C;60.1, H;4.7, N;18.5

[실시예 139]

실시예(138)의 방법에 따라서 3-아미노-4-(2,3-디히드록시프로필아미노)-6-플루오로-2-메틸퀴놀린(실시예 42)을 포름산과 반응시켜 1-(2,3-디히드록시프로필)-8-플루오로-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 수화물을 얻었다.

분석 : C₁₄H₁₄FN_3.O₂.H₂O

계산치(%) : C;57.3, H;5.5, N;14.3

실측치(%) : C;57.6, H;5.4, N;14.4

[실시예 140]

3-아니노-벤질아미노-6-플루오로-2-메틸퀴놀린(실시예 45)을 포름산과 반응시켜 융점이 178℃ 내지 181℃인 1-벤질-8-플루오로-4-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 수화물을 얻었다.

분석 : C₁₈H₁₄FN_3.O.25H₂O

계산치(%) : C;73.1, H;4.9, N;14.2

실측치(%) : C;73.0, H;4.7, N;14.3

[실시예 141]

실시예(138)의 방법에 따라서 3-아미노-6-플루오로-2-메틸-4메틸아미노퀴놀린(실시예 44)를 포름산과 반응시켜 융점이 184℃ 내지 186℃인 1,4-디메틸-8-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₈H₁₄FN_3.O.25H₂O

계산치(%) : C;73.1, H;4.9, N;14.2

실측치(%) : C;73.0, H;4.7, N;14.3

분석 : C₁₂H₁₀FN_3.

계산치(%) : C;67.0, H;4.7, N;19.5

실측치(%) : C;66.6, H;4.4, N;19.7

[실시예 142]

실시예(138)의 방법에 따라서 3-아미노-4-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸아미노]퀴놀린(실시예 46)을 포름산과 반응시켜 1-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다. 그 생성물을 에틴올로 용해시키고, 염화수소를 넣어 거품이 생기게 했다. 침전물을 여과 분리시키고, 에탄올로 세척한 후,에탄올로부터 재결정화 하였다. 그 생성물은 융점이 250℃이상인1-[2-(N,N-디메틸아미노)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 트리하이드로클로라이드 수화물이었다.

분석 : C₁₄H₁₆H_4.3HCI.H₂O

계산치(%) : C;45.8, H;5.5, N;15.3

실측치(%) : C;46.0, H;5.2, N;15.5

[실시예 143]

실시예(1)의 방법에 따라서 4-클로로-3-니트로퀴놀린을 트리에틸아민 존재하에 N,N-디메틸포름아미드내에 있는 4-아미노페닐아세트산과 반응시켜 N-(3-아미노-4-퀴놀리닐)-4-아미노-페닐아세트산을 얻었다. 그 산을 N-(3-아미노-4-퀴놀리닐)-4-아미노-페닐아세트산을 얻기 위해 실시예(26)의 방법을 이용하여 환원하였다. 상기 디아민을 1-(4-카르복시 메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻기 위해 실시예(136)의 방법을 이용하여 포름산과 반응시켰다. 메탄올로부터 재결정하여 융점이 236 내지 240℃인 고체를 얻었다.

분석 : C₁₈H₁₃N₃O

계산치(%) : C;71.3, H;4.3, N;13.9

실측치(%) : C;70.8, H;4.3, N;13.7

[실시예 144]

3-아미노-6-메틸-4-(메틸아미노)퀴놀린하이드로클로라이드(실시예 32)4.5g(0.020몰), 3.8g(0.050몰)의 글리콜산 및 4N 염산 75ml의 혼합물을 2시간 동안 환류온도에서 가열시켰다. 그 용액을 냉각시키고, 약 염기성 용액을 만들기 위해 50% 수용성 수산화나트륨을 가했다. 침전물을 여과 분리시키고, 물로 세척하였다. 1,8-디메틸-2-히드록시메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린하이드로클로라이드 수화물을 얻기 위해 고체를 묽은 염산으로 재용해시키고 수산화 암모늄으로 재침전시켰다.

분석 : C₁₃H₁₃N₃O.HCI.H₂O

계산치(%) : C;55.4, H;5.7, N;14.9

실측치(%) : C;55.2, H;5.6, N;15.5

[실시예 145]

4.5g(0.0201몰)의 3-아미노-6-메틸-4-(메틸아미노)퀴놀린 하이드로클로라이드(실시예 32), 9.1g(0.080몰)의 트리플루오로아세트산 및 4N 염산 100ml의 혼합물을 3시간용안 환류온도에서 가열하였다. 그 용액을 냉각시키고, 수산화 암모늄으로 염기성화하였다. 침전물을 여과 분리시켜 물로 세척하였다. 이소프로핀올로부터 재결정화하여 융점이 220℃ 내지 223℃인 1,8-디메틸-2-트리풀루오로메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₃H₁₀F₃N₃

계산치(%) : C;58.9, H;3.8, N;15.8

실측치(%) : C;58.6, H;3.7, N;16.2

[실시예 146]

융점이 252℃ 내지 254℃인 2-트리풀루오로메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻기 위해서 실시예 145의 방법에 따라서 3,4-디아미노퀴놀린(실시예 39)을 트리플루오로아세트산과 반응시켜 융점이 252℃-254℃인 2-트리풀루오로메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₁H₆F₃N₃

계산치(%) : C;55.7, H;2.5, N;17.7

실측치(%) : C;55.3, H;2.3, N;18.2

[실시예 147]

6,6g(0.041몰)의 3,4-디아미노퀴놀린(실시예 39), 2.0ml의 빙초산, 35cc의 에탄올 및 35ml에 물에 용액 9.3g(0.045몰)의 N-카르보메톡시-S-메틸이소티오우레아를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 증발하여 에탄올에 현탁된 잔사를 얻었는데, 이 잔사를 여과 분리시켜 물로 세척하였다. 에탄올로부터 재결정한 후 융점이 250℃ 이상인 메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-카르바메이트 수화물을 얻었다.

분석 : C₁₂H₁₀N₄O₂.0.75H₂O

계산치(%) : C;56.4, H;4.5, N;21.9

실측치(%) : C;56.1, H;4.4, N;22.4

[실시예 148]

5.8g(0.026몰)의 3-아미노-6-메틸-4-(메틸아미노)퀴놀린(실시예 132에서 얻은 하이드로클로라이드염), 4.1g(0.040몰)의 4-아미노낙산 및 4N 염산 100ml의 혼합물을 65시간 동안 환류온도로 가열시켰다. 용액을 냉각하여 이소프로핀올로 총 부피가 50ml되게 희석하였다. 그 침전물을 여과 분리한 다음, 수용성 이소프로핀올로 재결정하여 융점이 300℃ 이상인 황색 결정의 2-(3-아니노프로필)-1,8-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 디하이드로클로라이드를 얻었다.

분석 : C₁₅H₁₈N₄.2CHI

계산치(%) : C;55.0, H;6.2, N;17.1

실측치(%) : C;54.3, H;6.2, N;17,1

[실시예 149]

실시예(148)의 방법에 따라서 3,4-디아미노퀴놀린(실시예 39)을 빙초산과 반응시켜 융점이 119℃ 내지 123℃인 순수한 백색 고체 2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

[실시예 150]

실시예(148)의 방법에 따라서 3-아미노-4-(메틸아미노)퀴놀린(실시예 27에서 생성된 염화수소염)을 이소낙산과 반응시켜 2-이소프로필-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다. 조 생성물질을 에틸아세테이트에 용해시키고, 과잉의 농축 염산을 가하였다. 침전물을 여과 분리시키고, 에탄올로부터 재결정화 하여 융점이 260℃ 내지 263℃인 2-이소프로필-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로클로라이드를 얻었다. 상기 염을 물속에 현탁시키고, 혼합물을 50% 수용성 수산화나트륨으로 염기화하였다. (pH 8 내지 10), 고체를 여과 분리하여 물로 세척한 후 헥산으로부터 재결정하여 융점이 76℃ 내지 81℃인 수화물 같은 유리 염기를 얻었다.

분석 : C₁₄H₁₅N₃.0.25H₂O

계산치(%) : C;73.2, H;6.8, N;18.3

실측치(%) : C;73.0, H;7.0, N;18,4

[실시예 151]

실시예(74)의 방법에 따라서 1,4-디메틸-8-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예141)을 과산화수소와 반응시켜 융점이 245℃ 내지 248℃인 1,4-디메틸-8-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥시이드를 얻었다.

분석 : C₁₄H₁₀FN₃0

계산치(%) : C;62.3, H;4.4, N;18.2

실측치(%) : C;62.7, H;4.3, N;18,3

[실시예 152]

2.0g(0/0068몰)의 1-벤질-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 100)과 25mldml 모르폴린의 혼합물을 1시간 동안 환류온도로 가열시켰다. 용액을 증발시키고 잔사에 30ml의 물을 가했다. 용해되지 않은 고체를 여과시켜 분리하고, 물로 세척한 후 에탄올로부터 재결정하였다. 융점이 160℃ 내지 162℃인 1-벤질-4-(4-모르폴리노)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 수화물을 생성하였다.

분석 : C₂₁H₂₀N₄0.0.25H₂O

계산치(%) : C;72.3, H;5.9, N;16.1

실측치(%) : C;72.1, H;5.8, N;16,0

실시예(152)의 방법에 따라서, 일반식(XI)의 중간유도체와 모르폴린으로 출발하여 표(VI)에 나타난 일반식(X)의 본 발명 화합물을 제조하였다.

[표 VI]

[실시예 155]

40%의 수용성메틸아민(25ml)과 5.0(0.023몰)의 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 115)의 혼합물을 금속압력 반응기에 넣고, 16시간 동안 112 ℃의 온도로 가열하였다. 냉각후, 고체를 여과 분리하고, 물로 세척하고, 건조한 후 에탄올에서서 재결정하여 융점이 216℃ 내지 218℃인 N,1-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 생성하였다.

분석 : C₁₂H₁₂N₄

계산치(%) : C;67.9, H;5.7, N;26.4

실측치(%) : C;67.9, H;5.6, N;26,4

실시예 155의 방법에 따라서 하기의 실시예(156) 및 (157)의 화합물을 제조하였다.

[실시예 156]

N<N1-트리메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(융점 162℃ 내지 164℃

[실시예 157]

1-(2.3-디히드록시프로필)-N-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(융점 201℃ 내지 203℃)

[실시예 158]

3.6(0.0116몰)의 4-클로로-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 110), 메탄올 내의 25% 소듐 메톡사이드 25.1g(0.116몰) 및 50ml 메탄올의 혼합물을 1시간 동안 환류온도에서 가열하였다. 증발시켜 얻은 잔사를 75ml의 물에 희석하였다. 침전물을 융점이 180℃ 내지 182℃인 4-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻기 위해 여과 분리시켜 물로 세척한 후 에탄올로부터 재결정하였다.

분석 : C₁₈H₁₅N₃O₂

계산치(%) : C;70.8, H;5.0, N;13.8

실측치(%) : C;70.6, H;5.0, N;13,9

[실시예 159]

실시예 158의 방법에 따라서 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 115)을 소듐 메톡사이드와 반응시킨 다음, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점이 160-162℃인 4-메톡시-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₂H₁₁N₃O

계산치(%) : C;67.6, H;5.2, N;19.7

실측치(%) : C;67.3, H;5.0, N;19,8

[실시예 160]

실시예 158의 방법에 따라서 4-클로로-1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 125, D)을 소듐 메톡사이드와 반응시키고, 이소프로핀올로부터 재결정화하며 융점이 214 내지 216℃인 1-(2,3-디히드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₄H₁₅N₃O₃

계산치(%) : C;61.5, H;5.5, N;15.4

실측치(%) : C;61.3, H;5.5, N;15,4

[실시예 161]

메탄올내에 있는 24.75g(0.1145몰)의 25% 소듐메톡사이드와 100ml의 에탄올 의 혼합물에 8.5g(0.1374몰)의 에탄티올을 가한 후, 5.0g(0.0229몰)의 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 115)을 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류온도하에 가열시킨 후, 증발시켰다. 그 잔사에 물을 가하고, 여과 분리하여 물로 세척한 후, 고체를 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 112℃ 내지 115℃인 황색 결정의 4-에틸티오-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₃H₁₃N₃S

계산치(%) : C;64.2, H;5.4, N;17.3

실측치(%) : C;64.4, H;5.3, N;17,6

[실시예 162]

실시예 (161)의 방법에 따라서 티오페놀을 에탄티올로 치환시키기 위해, 에틸 아세테이트에서 재결정한 후 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예115)을 융점이 213℃ 내지 215℃인 1-메틸-4-페닐티오-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린으로 전환시켰다.

분석 : C₁₇H₁₃N₃S

계산치(%) : C;70.1, H;4.5, N;14.4

실측치(%) : C;69.8, H;4.3, N;14,7

[실시예 163]

45ml 메타올내에 있는 1-이소부틸-2-메르캅토-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 165,B), 4.4g(0.071몰)용액에 메탄올내에 있는 25% 소듐메톡사이드 4.1g(0.0188몰)을 첨가한 다음, 벤질콜로라이드 2.4g(0.0188몰)을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 환류하여 가열시킨 후 증발시켰다. 그 잔사에 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨으로 건조한 후 증발시켰다. 그 잔사를 디에틸에테르에 용해하고, 그 용액을 염화수소로 포화 시키고, 그 침전물을 여과 분리한 다음, 에테르로 세척하고 에탄올과 디에틸에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 융점이 205℃ 내지 207℃인 2-벤질티오-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 하이드로클로라이드를 얻었다.

분석 : C₂₁H₂₁N₃S.HCI

계산치(%) : C;65.7, H;5.8, N;10.9

실측치(%) : C;65.4, H;5.6, N;10,9

[실시예 164]

실시예(163)의 방법에 따라서 2-메르캅토-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 (실시예 166)을 벤질콜로라이드와 반응시켜 2-벤질티오-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다. 먼저 이소프로핀올로부터 재결정화하고, 그 다음, 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 160℃ 내지 163℃인 고체 생성물을 얻었다.

분석 : C₁₈H₁₅N₃S

계산치(%) : C;70.8, H;5.0, N;13.8

실측치(%) : C;70.3, H;4.7, N;13.7

[실시예 165]

(A)에탄올내에있는 4-이소부틸아미노-3-니트로퀴놀린(실시예 1)15.0g(0.0612몰)용액에 목탄상에서 5% 백금 0.5g을 가하였다. 혼합물을 20℃에서 파르장치로 수소화하고, 여과하여 3-아미노-4-(이소부틸아미노)퀴놀린 용액을 얻었다.

(B) (A)의 용액에 이황화탄소 10ml을 가한 후, 85% 수산화칼륨 4.6g(0.07몰)을 가하였다. 용액을 2시간 동안 증기욕으로 가열하여 건조 증발시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 그 용액을 빙초산으로 pH 5 내지 6으로 산성화 하였다. 침전물을 여과 분리한 후 물로 세척하였다. 에탄올로부터 재결정하여 융점이 300℃ 이상인 황색의 1-이소부틸-2-메르캅토-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₄H₁₅N₃S

계산치(%) : C;65.3, H;5.9, N;16.3

실측치(%) : C;64.8, H;5.7, N;16.3

[실시예 166]

실시예 (165)의 방법에 따라서 4-메틸아미노-3-니트로퀴놀린(실시예2)을 2-메르캅토-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린으로 전환시켰다.

[실시예 167]

(A) 실시예 (49)의 방법에 따라서 3-아미노-4-(벤질아미노)퀴놀린(실시예 128,B)을 트리에틸 오르토아세테이트 및 아세트산과 반응시켜 융점이 145℃ 내지 147℃인 1-벤질-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 수화물을 얻었다.

분석 : C₁₈H₁₅N_3.2.25H₂O

계산치(%) : C;68.9, H;6.3, N;13.4

실측치(%) : C;69.2, H;6.0, N;13.4

(B) 실시예 (74)의 방법에 따라서 1-벤질-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 융점이 193℃ 내지 196℃인 1-벤질-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 수화물로 전환시켰다.

분석 : C₁₈H₁₅N_3.O.2.25H₂O

계산치(%) : C;65.6, H;6.0, N;12.7

실측치(%) : C;65.4, H;5.7, N;12.5

[실시예 168]

50ml N,N-디메틸포름알데히드내에 있는 3-히드록시-4-니트로퀴놀린 5.7g(0.30몰)용액에 9.3g(0.06몰)의 포스포러스 옥시크로로라이드를 가하였다. 용액을 5분 동안 증기욕으로 가열시킨 후, 교반시키면서 40% 수용성메틸아민 200ml속에 부었다. 혼합물을 15분 동안 증기욕으로 가열시킨 후, 20m물로 희석하였다. 고체는 여과 분리한 후 묽은 염산으로 용해시켰다. 용액을 여과시키고 여과물을 수산화암모늄으로 염기화 하였다. 그 침전물을 여과 분리하고, 물로 세척한 다음, 건조하여 융점이 167℃ 내지 171℃인 황색 고체 4-메틸아미노-3-니트로퀴놀린을 얻었다.

[실시예 168]

20ml N,N-디메틸포름아미드 내에 있는 포스포러스 옥시클로라이드 4.8g(0.0311몰)용액에 소량의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 5.0g(0.207몰)을 가하였다. 용액을 20℃에서 15분동안 교반시킨 다음, 15분동안 증기욕으로 가열하였다. 용액을 20℃에서 냉각시킨 후 교반된 얼음속으로 부었다 용액을 농축 수산화 암모늄을 pH 8로 염기화 시켰다. 그 침전물을 여과 분리하고, 물과 디에틸에테르순으로 세척한 다음, 건조하여 융점이 103℃ 내지 197℃인 4-클로로-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 1번 재결정하여 건조시킨 후 융점이 135℃ 내지 137℃인 4-클로로-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₄H₁₄CIN₃

계산치(%) : C;64.7, H;5.4, N;16.2

실측치(%) : C;64.6, H;5.5, N;16.1

[실시예 170]

실시예 (49)의 방법에 따라서 3-아미노-4-[2-(페닐)에틸아미노]퀴놀린(실시예 131,B)을 트리에틸 오르소아세테이트 및 아세트산과 반응시켜 2-메틸-1-[2-(페닐)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

[실시예 171]

수용성 에탄올과 디에틸에테르로부터 순차적인 재결정을 한후 융점이 111℃ 내지 114℃인 1-이소부틸-4-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻기 위하여 실시예(158)의 방법에 따라서 4-클로로-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 97)을 소듐 메톡사이드와 반응시켰다.

분석 : C₁₅H₁₇N₃O

계산치(%) : C;70.6, H;6.7, N;16.5

실측치(%) : C;70.6, H;6.7, N;16.5

N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정 한후 융점이 300℃ 이상인 4-히드록시-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻기 위하여 실시예(134)의 방법에 따라서 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드(실시예 74)를 초산 무수물과 반응시켰다.

분석 : C₁₄H₁₅N₃O

계산치(%) : C;69.7, H;6.3, N;17.4

실측치(%) : C;69.8, H;6.4, N;17.6

[실시예 173]

(A) 실시예(26)의 방법에 따라서 3-아미노-4-(4-클로로 벤질아미노)-퀴놀린을 얻기 위해서 4-(4-클로로 벤질아미노)-3-니트로퀴놀린(실시예 23)을 환원시켰다.

(B) 융점이 183℃ 내지 185℃인 1-(4-클로로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻기 위해서 실시예(49)의 방법에 따라서 (A)의 생성물을 트리에틸오르소아세테이트와 반응시켰다.

[실시예 174]

융점이 98℃ 내지 100℃인 N-부틸-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻기 위해 실시예(152)의 방법에 따라서 4-클로로-1-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 115)을 n-부틸아민과 반응시켰다.

[실시예 175]

일반식(II)화합물의 제조방법

4.0g(0.0154몰)의 4-클로로-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예87) 과 농축 수산화 암모늄 25cc의 혼합물을 금속용기에 넣고, 16시간 동안 150℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후 융점이 288℃ 내지 291℃인 흰색 결정의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻기 위해 고체를 여과 분리하여 물로 세척한 후 에탄올로부터 재결정하였다. N,N-디메틸포름아미드로부터의 재결정하는 것이 더욱 바람직하다.

분석 : C₁₄H₁₆N₄

계산치(%) : C;70.0, H;6.7, N;23.3

실측치(%) : C;69.3, H;6.6, N;23.2

[실시예 176]

이외의 일반식(II)화합물의 제조방법

2.0g(0.00863몰)의 4-클로로-1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 98), 및 메탄올내에 있는 15% 암모니아 30ml의 혼합물을 강철 용기에 넣고, 155℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용기를 냉각시킨후 융점이 288℃ 내지 290℃인 백색 침상의 1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻기 위해서 고체를 여과 분리하고, 에탄올로 세척한 후, 에탄올로부터 재결정 하였다.

분석 : C₁₂H₁₂N₄

계산치(%) : C;67.9, H;5.7, N;26.4

실측치(%) : C;67.6, H;5.4, N;26.3

실시예(175) 및 (176)의 방법에 따라서 표(VII)에 나타난 일반식(II)의 본 발명화합물이 제조되었다.

[표 VII]

[실시예 191]

60ml 메탄올 내에 있는 1-(2-벤조일옥시에틸)-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 121) 1.3g(0.0037몰)의 혼합물을 약 10g의 암모니아가스로 포화시켰다. 혼합물을 강철용기에 넣고, 150℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물은 증발시키고, 그 잔사를 디에틸에테르로 슬러리한 후, 여과시켰다. 융점이 250℃ 이상인 백색고체 1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민하이드로콜로라이드 수화물을 얻기 위하여 형성된 고체를 메탄올 염산으로 슬러리시켰다.

분석 : C₁₂H₁₂N₄O.HCI.1.25H₂O

계산치(%) : C;50.2, H;5.4, N;19.5

실측치(%) : C;50.2, H;5.2, N;19.1

[실시예 192]

실시예(176)의 방법에 따라서 1-벤질-4-클로롤-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 100)을 암모니아와 반응시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 백색 고체의 1-벤질-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.

분석 : C₁₇H₁₄N₄

계산치(%) : C;74.4, H;5.1, N;20.4

실측치(%) : C;74.3, H;5.4, N;20.5

[실시예 193]

실시예 (176)의 방법에 따라서 4-클로로-1-시크로헥실메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예101)을 아민화시켜 고체 1-시크로헥실메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민수화물을 얻었다.

분석 : C₁₇H₂₀N₄H₂O

계산치(%) : C;68.4, H;7.4, N;18.8

실측치(%) : C;68.2, H;7.4, N;18.5

[실시예 194]

실시예(176)의 방법에 따라서 1-벤질-4-클로로-1-시크로헥실메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예116)을 아민화 시킨다음, N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 융점이 279℃ 내지 282℃인 1-벤질-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.

분석 : C₁₄H₁₆N₄O

계산치(%) : C;75.0, H;5.6, N;19.4

실측치(%) : C;74.5, H;5.5, N;19.5

[실시예 195]

4.0g(0.016몰)의 4-클로로-1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 실시예 122 및 메탄올 중의 10% 암모니아 30ml의 혼합물을 강철용기에 넣고, 150℃하에서 12시간동안 가열하였다. 얻어진 고체를 여과하여 냉각된 혼합물을 분리한후, 물과 메탄올로 순차적으로 세척한다. 진공건조고체를 N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 융점이 260℃ 내지 262℃인 백색고체 1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.

분석 : C₁₂H₁₂N₄O

계산치(%) : C;63.1, H;5.3, N;24.5

실측치(%) : C;63.0, H;5.2, N;24.3

[실시예 196]

이외의 일반식(II)화합물의 제조방법

메탄올에 있는 4-클로로-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(실시예 97) 6.0g과 20% 암모니아 30ml의 혼합물을 강철용기에 넣고, 150℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용기를 냉각하고, 고체를 여과분리하여 메탄올로 세척한후, N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 융점이 292℃ 내지 294℃인 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.

분석 : C₁₄H₁₆N₄

계산치(%) : C;70.0, H;6.7, N;23.3

실측치(%) : C;69.9, H;6.7, N;23.6

[실시예 197]

300ml 톨루엔 내에 있는 4-(n-헥실)-아미노-3-니트로퀴놀린 22.5g(0.0823몰)용액에 목탄상에서 5% 백금 1.0g을 가하였다. 혼합물을 파르장치에서 1.5시간 동안 수소화 하였다. 진공에서 증발한 다음, 여과하여 주황색 고체인 3-아미노-4-(n-헥실)아미노퀴놀린 잔사를 얻었다. 생성물을 메탄올로 용리하고, 실리카겔 상에서 박층 크로마토그래프에 의해 분석한 결과, Rf=0.35에서 트레이스(trace)를 얻었다.

단계(2)

22.5g의 4-(n-헥실)아미노-3-니트로퀴노린으로부터 상기 단계(1)의 방법에 의해 얻어진 원반응 생성물을 17.1g(0.1152몰)의 트리에틸 오르소포르메이트와 혼합시켰다. 혼합물을 130℃에서 2.5시간 동안 가열시켰다. 증발시킨후, 메탄올로 용리시키고, 실리카겔 판상에서 박층 크로마토그래프로 분석한 잔사를 얻었다. 한 개의 반점은 Rf=0.8에서 검파되었다. 소량의 잔사를 디에틸에테르로부터 1회 재결정화하여 용점이 75℃ 내지 77℃인 고체 1-(n-헥실)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₆H₁₀N₃

계산치(%) : C;75.85, H;7.55, N;16.6

실측치(%) : C;75.7, H;7.7, N;16.7

단계(3)

상기 단계(2)로부터 얻은 원반응 생성물을 125ml의 빙초산과 14.0g(0.1235몰)의 30% 과산화수소로 희석시켰다. 혼합물을 70℃의 온도에서 22시간 동안 가열하였다. 햅탄을 첨가하고, 효과를 높이기 위해 공비 증류하여 빙초산을 제거시켰다. 형성된 고체를 여과 분리시켜 물로 세척한 후, 디에틸에테르에서 슬러리시켜 다시 여과 분리하고 건조하였다. 에틸아세테이트로부터 재결정하여 융점이 153℃ 내지 158℃인 고체 1-(n-헥실)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드 11.8g을 얻었다.

단계(4)

6.1ml(0.0657몰)의 포스포러스 옥시클로라이드와 80ml N,N-디케틸포름아미드의 혼합물에 11.8g(0.0438몰)의 1-(n-헥실)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 서서히 첨가시키면서 10℃ 내지 20℃로 냉각시켰다. 용액을 15분 동안 20℃로 유지하고, 그 30분 동안 증기욕으로 가열하였다. 용액을 냉각시켜 교반하면서 결정을 부었다 pH 8 내지 9로 조정하기 위해서 농축 수산화암모늄을 혼합물에 가했다. 고체를 여과 분리하여 물과 디에틸에테르를 가지고 순차적으로 세척한 후, 건조 시켰다. 에틸아세테인트:헥산의 비가 1:1인 소량의 생성물을 재결정하여 융점이 106℃ 내지 108℃인 백색고체 4-클로로-1-(n-헥실)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₆H₁₈CIN₃

계산치(%) : C;66.8, H;6.3, N;14.6

실측치(%) : C;66.8, H;6.1, N;14.4

단계(5)

메단올내에있는 4-클로로-1-(n-헥샐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 8.9g(0.0308몰)과 20% 암모니아 75ml의 혼합물을 금속용기에 넣고, 150℃ 온도에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각후 고체를 여과 분리시켜 메탄올로 세척한 후, 메탄올로부터 재결정하였다. 생성물은 융점이 189℃ 내지 191℃인 백색고체 1-(n-헥실)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민이었다.

분석 : C₁₆H₂₀N₄

계산치(%) : C;71.6, H;7.5, N;20.9

실측치(%) : C;71.4, H;7.4, N;21.0

실시예(1) 및/또는 (2)의 방법에 따라서 치환 퀴놀린 및 1차 아민으로 출발하여 일반식(V)의 화합물이 하기와 같이 제조되었다.(표8)

[표 VIII]

[실시예 203]

실시예(197,단계1)의 방법에 따라서 6,7-디메톡시-4-이소부틸아미노-3-니트로퀴놀린을 융점이 159℃ 내지 161℃인 3-아미노-6,7-디메톡시-4-이소부틸아미노퀴노린으로 환원하였다.

실시예(197,단계1)의 방법에 따라서 일반식(V)의 각종 중간 물질을 환원시켜 일반식(VI)의 3-아미노퀴놀린을 얻었다. 일반식(VI) (일반적으로 순수한 것)의 중간물질을 표(IX)에 나타나 있는 일반식(VII)의 중간 물질을 얻기 위해 실시예(197,단계2)의 방법을 이용하여 환화시켰다.

[표 IX]

실시예(197,단계3)의 방법을 이용하여 표(X)에 나타난 식(VIII)의 중간물질 화합물을 제조하였다.

[표 X]

실시예(197,단계4)의 방법을 이용하여 표(XI)에 나타난 일반식(IX)의 중간물질 화합물을 제조하였다.

[표 XI]

실시예(197,단계5)의 방법을 이용하여 표(XII)에 나타난 일반식(II)의 화합물을 제조하였다.

[표 XII]

[실시예 246]

메탄올 30ml 내에 있는 2-메틸-1-[2-(페닐)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 3.5g용액에 메탄설포산 1.2g(0.0127몰)을 가하였다. 혼합물을 30분 동안 증기욕으로 가열하고, 에탄올은 진공에서 증발제거 하였다. 그 잔사를 에탄올로부터 재결정하였다. 생성물은 융점은 287℃ 내지 289℃인 백색 고체의 2-메틸-1-[2-(페닐)에틸]-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 메탄설포네이트였다.

분석 : C₁₉H₁₈N₄.CH₃SO₃H

계산치(%) : C;60.3, H;5.6, N;14.1

실측치(%) : C;60.1, H;5.3, N;14.0

상기 기술한 바와 같이 에탄올내의 산과 아민을 반응시켜 제조한 본 발명의 부가염은 다음과 같다: 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민하이드로 크롤라이드,융점 >300℃ 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민니트레이트염, 융점 260-262℃(분해) 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민메탄 설포네이트 수화물, 융점 203℃-205℃ 1-N-헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민하이드로클로라이드, 융점 288℃-291℃ 1,2-디이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민하이드로클로라이드 수화물.

[실시예 247]

70ml 초산무수물에 13.0g(0.0539몰)의 1-이소부틸 1-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 가했다. 용액을 10분 동안 증기욕으로 가열한후,냉각시켰다. 침전물을 여과 분리시켜 에탄올로 세척한 후 건조시켰다. N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 융점이 300℃ 이상인 4-히드록시-1-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다.

분석 : C₁₄H₁₅N₃O

계산치(%) : C;69.7, H;6.3, N;17.4

실측치(%) : C;69.8, H;6.4, N;17.6

[실시예 248]

0.5g(0.0021몰)의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민과 4N-염산 25ml의 혼합물에 2.2g(0.0315몰)의 질산나트륨을 가했다. 혼합물을 30분 동안 증기욕으로 가열한 후 냉각시켰다. 용액의 pH를 8 내지 9로 조정하기 위해 농축 수산화 암모늄을 가했다. 침전물을 여과 분리하여 물로 세척한 후 건조하였다. N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 융점이 300℃이상인 백색고체 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-올을 얻었다.

메탄올로 용리하여 실리카겔 상에서 박층 크로마토그래피와 적외선 스팩트럼분석등에 의해 실시예 (247)과 동일한 생성물을 얻었다. 생성물의 원소분석 결과 전이된 구조는 우수했다.

[실시예 249]

500ml 삼각플라스크내에서 N,N-디메틸포름아미드 300ml내에 있는 4-히드록시-3-니트로퀴놀린 50.0g(0.269몰)에 44.3g(0.02892몰)의 포스포러스 옥시클로라이드를 서서히 첨가하여 얻은 혼합물을 15분 동안 증기욕으로 가열하여 교반시키면서 얼음위로 부었다 중탄산나트륨용액으로 포화시켜 중화한 후 얻어진 밝은색 고체를 여과 분리하여, 포화중탄산나트륨용액과 물로 순차적으로 세척하였다.

고체를 메틸렌 클로라이도로 용해하고, 형성된 용액을 삼각플라스크로 옮겼다. 트리에틸아민(159.6g 1,577몰)을 한번에 넣은 다음, 21.1g(0.2892몰)의 이소부틸아민을 서서히 첨가해주었다. 이소부틸아민을 가한후 혼합물을 30분 동안 증기욕으로 가열하였다. 메틸렌클로라이드를 회전증발시켜 제거 하였다. 얻어진 잔사에 물을 가하고, 잔사를 용해시키기 위해서 농축 염산을 순차적으로 가했다.

용액을 여과하고, 여과물을 농축수산화 암모늄을 사용하여 pH 8 내지 9로 유지시켰다. 융점이 114℃ 내지 118℃인 순수 4-이소부틸아미노-3-니트로퀴놀린을 얻기 위하여 황색 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켰다. 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 더욱 정제하였다.

단계(B)

상기단계 (A)로부터 형성된 4-이소부틸아미노-3-니트로퀴놀린(31.51g,0.1284몰)을 300ml의 톨루엔에 용해시킨 다음, 탄소에 있는 5%의 백금 1g을 첨가했다. 혼합물을 파르장치에서 1시간동안 수소화시키고 27.8g의 순수 3-아미노-4-(이소부틸아미노)퀴놀린을 얻기 위해서 회전 증발시켜 여과물로부터 톨루엔을 제거시켰다. 에틸아세테이트와 헥산으로 2번 재결정하여 융점이 98℃ 내지 100℃인 정제 생성물 18.8g을 얻었다.

분석 : C₁₃H₁₇N₃O₃

계산치(%) : C;72.5, H;8.0, N;19.5

실측치(%) : C;73.2, H;7.8, N;19.7

단계 (C)

10.0g(0.0464몰)의 3-아미노-4-(이소부틸아미노)퀴놀린 (단계 B))에 9.0g(0.0604몰)의 트리에틸 오르소포르메이트를 가했다. 혼합물을 3시간 동안 125℃ 내지 130℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 30ml의 빙초산과 30%의 과산화수소 용액 7.9g(0.0696몰)을 혼합물에 가했다. 혼합물을 유조에 넣고 24시간 동안 68℃ 내지 70℃의 온도로 가열시켰다. 공용매로 햅탄을 사용하여 공비증류 함으로써 빙초산을 제거하였다. 잔사를 중화시키기 위해 잔사를 포화 중탄산나트륨을 가했다.

순수생성물 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드를 얻기 위해 침전된 베이지색 고체를 여과시킨 다음, 물로 세척한 후 건조시켰다. 이 고체를 냉각 아세톤 소량으로 슬러리화 하였다. 융점이 205℃ 내지 209℃인 정제 생성물 6.2g을 얻기 위해서 상기 고체를 여과 분리시켜 세척한 후 건조시켰다.

단계(D)

냉각N,N-디메틸포름아미드(10℃-20℃) 40ml에 5.9g(0.0358몰)의 포스포러스 옥시클로라이드를 서서히 가해주면서 교반시킨다. 이때 혼합물의 온도를 10℃ 내지 20℃로 유지한다. 상기 단계(C)로부터 얻은 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-5-옥사이드(6.2g;0.0257몰)을 혼합물에 서서히 가해주면서 교반시킨후, 용액을 교반시키면서 30분 동안 실온에 유지한 다음 용액을 30분 동안 증기욕으로 가열시켰다. 용액을 냉각한후, 용액을 교반시키면서 얼음위에 부었다 혼합물을 농축 수산화 암모늄으로 pH 8 내지 9가 되도록하였다.

융점이 135℃ 내지 138℃인 순수 4-클로로-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 6.0g을 얻기 위해서 백색 고체를 여과시켜 물로 세척한 후 에테르로 헹구고 건조시켰다.

단계(E)

상기단계 (D)로부터 형성된 6.0g(0.023몰)의 4-클로로-1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린과 메탄올 내의 20%가 암모니아 30ml의 혼합물을 강철용기에 넣고, 145℃에서 8시간 동안 가열시켰다. 용기를 밤새도록 실온에서 방치시켰다. 그후, 용기를 얼음탕에서 냉각시키고, 얻어진 고체를 여과시켜 메탄올로 세척한 후 건조하였다. N,N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 융점이 288℃ 내지 291℃인 4.1의 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염 :

상기식에서, R₁은 수소 C_1-10알킬, C_1-6히드록시알킬, 벤질, (페닐)에틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 벤질, (페닐)에틸 또는 페니 치환체는 C_1-4를 함유하고 알카노에이트부가 C_2-4를 함유한 알킬 알카노에이트_,C_1-4알콕시, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되느 1 또는 2개의부로 벤젠고리상에서 치환되는데, 그 조건부로 벤젠 고리가 상기 부중에 2개로 치환될 때, 상기부는 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야하며; R₂는 수소, 트리플루오로메틸, C_1-6히드록시알킬, C_1-4아미노알킬, 알킬라디칼이 각각 C_1-4인 알칸아미도알킬, 벤질티오, 메르캅토, v알칼티오, 및 C_1-8알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R₂는 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 히드록시, C_1-4알킬아미노, 알킬기가 각각 C_1-4를 함유하는 디알킬아미노, 페닐티오, C_1-4알킬티오 및 모르포리노로 구성된 군으로부터 선택되는데, 그 조건부로 R₂가 메르캅토 알킬티오 또는 벤질티오일 때 R₄는 수소 또는 알킬이어야 하며; R은 C_1-4알콕시, C_1-4알킬및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되며, n은 0-2의 정수인데, 그 조건부로 n이 2일 때, R치환체는 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야 한다.
하기 일반식(II)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염.

상기식에서, R'1은 C_1-10알킬, C_1-6히드록시알킬, 아실옥시부가 C_2-4알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고 알킬부가 C_1-6을 함유하는 아실옥시알킬, 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 벤질,(페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되는 1또는 2개의 부에 의해 벤젠 고리상에서 치환되는데, 그 조건부로, 상기 벤젠고리가 상기 부중에 2개로 치환된다면, 상기부는 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야하며; R₂' 는 수소, 및 C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R'는 각각 C_1-4알콕시, C_1-4알킬및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되고, n은 0-2의 정수인데, 그 조건부로 n이 2이면, 상기 R은 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야 한다.
제2항에 있어서, R₂는 수소인 화합물.
제3항에 있어서, R은 수소인 화합물.
제2항에 있어서, R₁은 알칼, 벤질, (페닐)에틸, 시클로헥신 메틸 또는 히드록시알킬인 화합물.
제2항에 있어서, 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 화합물.
제2항에 있어서, 1-n-헥실-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 화합물.
제2항에 있어서, 1-n-헥실-2-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-아민 화합물.
하기 일반식(XXIII)의 화합물 :

상기식에서, R₆은 C_1-10알킬, C_1-6히드록시알킬, 아실옥시부가 C_2-4알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고 알킬부가 C_1-6을 함유하는 아실옥시알킬, 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 벤질,(페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 C_1-4알킬, 알킬부가 C_1-4를 함유하고 알카노에이트부가 C_2-4를 함유하는 알킬 알카노에이트, C_1-4알콕시, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되는 1또는 2개의 부에 의해 벤젠 고리상에서 임의로 치환되는데, 그 조건부로, 벤젠고리가 상기 부중에 2개로 치환된다면, 상기부는 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야하며; R₈는 수소, 트리플루오로메틸, C_1-6히드록시알킬, C_1-4아미노알킬, 각각의 알킬 라디칼이 C_1-4인 알칸 아미도알킬, 수소 및 C_1-8알킬로 구성된 군으로부터 선택되며 ; 각각의 R₅는 할로겐, C_1-4알콕시 및 C_1-8알킬로 구성된 군으로부터 임의로 선택되며; n은 0-2의 정수로서, 그 조건부로 n이 2이면,R₅치환제는 6이하의 탄소를 함께 함유해야 한다.
하기 일반식(XXII)의 화합물 :

상기식에서, R₆은 C_1-10알킬, C_1-6히드록시알킬, 아실옥시부가 C_2-4알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고 알킬부가 C_1-6을 함유하는 아실옥시알킬, 벤질, (페닐)에틸 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 벤질,(페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 C_1-4알킬, 알킬부가 C_1-4를 함유하고 알카노에이트부가 C_1-4를 함유하는 알킬 알카노에이트, C_1-4알콕시, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되는 1또는 2개의 부에 의해 벤젠 고리상에서 임의로 치환되는데, 그 조건부로, 벤젠고리가 상기 부중에 2개의 치환된다면, 상기부는 6 이하의 탄소를 함께 함유해야하며; R₈는 수소, 트리플루오로메틸, C_1-6히드록시알킬, C_1-4아미노알킬, C_1-8알킬 및 알킬라디칼이 각각 C_1-4인 알칸아미도알키로 구성된 군으로부터 선택되며; R₉는 수소 또는 메틸이며; 각각의 R₅는 할로겐, C_1-4알콕시 및 C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, n은 0-2의 정수로서, 그 조건부로 n이 2일 때 R5 치환제는 6이하의 탄소를 함께 함유해야 한다.
하기 일반식 (XXI)의 화합물:

상기식에서, R₅는 각각 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며, n은 0-2의 정수인데, 그 조건부로 n이 2일 때 R₅치환제는 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야 하며; R₆는 C_1-6히드록시알킬 및 사이클로헥실메틸로 구성된 군으로부터 선택되며; R₇는 C_1-6알킬과 수소로 구성된 군으로부터 선택된다.
하기 일반식(XX)의 화합물:

상기식에서, R₅는 각각 C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택되며, n은 0-2의 정수인데, 그 조건부로 n이 2일 때 R₅치환제는 6이하의 탄소를 함께 함유해야 하며; R₆는 C_1-6히드록시알킬 및 사이클로헥실메틸로 구성된 군으로부터 선택되며; R₇는 C_1-4알킬과 수소로 구성된 군으로부터 선택된다.
(A) 하기 일반식(VI)의 3-아미노퀴놀린을 일부의 이미다조 고리인 C-R₂부를 제공하는 반응물질의 존재하에 축합 및 환화하여 하기일반식(VII)의 중간 물질을 생성시키고, (B) 일반식(VII)의 중간물질을 산화하여 하기 일반식(VIII)의 중간물질을 생성시키고, (C) 일반식(VII)의 중간물질을 염소화하여 하기 일반식(IX)의 중간물질을 생성시킨 다음, (D) 일반식(IX)의 중간 물질을 아민화하여 1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 그것의 약학적 허용산부가염을 생성시키는 단계로 구성되는 하기 일반식(II)의 1H-아미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 그것의 약학적 허용산부가염의 제조방법:

상기식에서, R₁은 C_1-10알킬, C_1-6히드록시알킬, 아실옥시부가 C_2-4알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고 알킬부가 C_1-6을 함유하는 아실옥시알킬, 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며, 벤질,(페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 C_1-4알킬, C_1-4부터 임의로 선택되는 1또는 2개의 부에 의해 벤젠 고리상에서 임의로 치환되는데, 그 조건부로, 벤젠고리가 상기 부중에 2개의 치환된다면, 상기부는 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야하며; R₈는 수소, 및 C_1-4알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R는 각각 C_1-4알콕시, C_1-8알킬, 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 임의로 선택되고, n은 0-2의 정수인데, 그 조건부로 n이 2이면 상기 R은 6개 이하의 탄소를 함께 함유해야 한다.
유효양의 제1항의 일반식(II)의 화합물과 약학적 허용담체로 구성되는 항 비루스 약학적 조성물.