KR20230158058A - 시알산-결합 ig-유사 렉틴 15에 특이적인 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
고친화성 항-Siglec15 항체 및 이를 치료 및/또는 진단 목적으로 사용하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 또한, 이러한 항-Siglec15 항체를 생산하는 방법이 본원에 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 3월 19일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/163,680호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체내용이 본원에 참조로 포함되어 있다.
시알산-결합 Ig-유사 렉틴 15 (Siglec15)는 글리칸-인식 단백질의 Siglec 계열의 구성원이다. Siglec 단백질은 다양한 유형의 백혈구에서 발현되며, 세포외 도메인에서 리간드에 결합하고 세포내 신호 전달을 매개함으로써 면역 반응을 조절하는데 중요한 역할을 한다.
Siglec15는 인간 암 세포 및 종양-침윤 골수 세포에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌다. Siglec15는 항원-특이적 T 세포 반응을 억제하는 면역 억제인자인 것으로 보고되었다. 따라서, Siglec15는 암 면역요법에 대한 잠재적인 치료 표적이 될 것으로 제안된다.
본 개시내용은 적어도 부분적으로 인간 시알산-결합 Ig-유사 렉틴 15 (Siglec15)에 결합하는 항체의 개발에 기초한다. 이러한 항-Siglec15 항체는 인간 Siglec15에 대해 높은 결합 친화성 및 특이성을 나타내었다. 추가로, 소정의 예시적인 항체 (예를 들어, 클론 2020EP32-H11)는 Siglec15를 발현하는 세포에 대해 항체-의존성 세포독성 (ADCC)을 유도하고 면역 세포를 활성화할 수 있다. 추가로, 예시적인 H11 클론 (모노클로날 항체 포맷)은 사이노몰구스 원숭이에서 관찰된 바와 같은 바람직한 약동학 특징 (예를 들어, 긴 반감기 및 적은 독성)을 나타내었다. 따라서, 본원에 개시된 항-Siglec15 항체는 면역 반응을 조절하고/하거나 Siglec15-양성 세포 또는 Siglec15 의존성 신호를 중화함으로써 높은 치료 효과를 가질 것으로 예상될 것이다.
따라서, 본 개시내용의 일 측면은 시알산-결합 Ig-유사 렉틴 15 (Siglec15)에 결합하는 단리된 항체를 특징으로 한다. 이러한 항체는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하거나, 또는 Siglec15에 대한 결합으로부터 참조 항체와 경쟁한다. 참조 항체는 다음 중 하나 일 수 있다: 2019EP47-A02, 2019EP47-A05, 2019EP47-A10, 2019EP47-C12, 2020EP032-A08, 2020EP032-A12, 2020EP032-B03, 2020EP032-H11, 2020EP032-C09, 2020EP083-G11, 2020EP083-H01 및 2020EP085-G5.
일부 실시양태에서, 항-Siglec15 항체는 (a) 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HC CDR3)을 포함하고, 여기서 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 전체적으로 참조 항체의 중쇄 CDR과 적어도 80% 동일하고/하거나; (b) 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LC CDR3)을 포함하고, 여기서, LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 참조 항체의 경쇄 CDR과 적어도 80% 동일할 수 있다. 일부 예에서, 본원에 개시된 항-Siglec15 항체의 HC CDR은 참조 항체의 HC CDR과 비교하여 전체적으로 8개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항-Siglec15 항체의 LC CDR은 참조 항체의 LC CDR과 비교하여 8개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유한다.
일부 경우에, 본원에 개시된 항-Siglec15 항체는 참조 항체의 VH와 적어도 85% 동일한 VH 및/또는 참조 항체의 VL과 적어도 85% 동일한 VL을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 항-Siglec15 항체는 세포 표면 상에 발현된 Siglec-15에 대해 약 50 nM 미만의 결합 친화성을 갖는다. 일부 예에서, 항-Siglec15 항체는 10 nM 미만의 결합 친화성을 갖는다. 일부 예에서, 항-Siglec15 항체는 세포 표면 상에 발현된 Siglec15에 대해 5 nM 미만의 결합 친화성을 갖는다. 일부 예에서, 항-Siglec15 항체는 세포 표면 상에 발현된 Siglec15에 대해 1.5 nM 미만의 결합 친화성을 갖는다.
일부 예에서, 본원에 개시된 항-Siglec15 항체는 참조 항체와 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 (HC CDR) 및 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 (LC CDR)을 포함한다. 구체적인 예에서, 항-Siglec15 항체는 참조 항체와 동일한 VH 및 동일한 VL을 포함한다.
본원에 개시된 항-Siglec15 항체 중 임의의 것은 인간 항체일 수 있다. 대안적으로, 이것은 인간화 항체일 수 있다. 일부 경우에, 항-Siglec15 항체는 전장 항체일 수 있다. 대안적으로, 이것은 이의 항원-결합 단편일 수 있다. 일부 경우에, 항-Siglec15 항체는 단일쇄 가변 단편 (scFv) 항체일 수 있다. 일부 경우에, 항체는 scFv를 포함하는 융합 폴리펩타이드이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항-Siglec15 항체 중 임의의 것을 전체적으로 인코딩하는 핵산 또는 핵산 세트를 특징으로 한다. 일부 경우에, 본원에 개시된 핵산 세트는 각각 항체의 한 사슬을 인코딩하고 항체의 중쇄 및 경쇄를 전체적으로 인코딩하는 2개의 핵산 분자를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 핵산 또는 핵산 세트는 벡터 또는 벡터 세트, 예를 들어, 발현 벡터 또는 발현 벡터 세트이다. 또한, 본원에 개시된 항-Siglec15 항체 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 또는 핵산 세트 중 임의의 것을 포함하는 숙주 세포가 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 개시된 항-Siglec15 항체 중 임의의 것, 청구항 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 코딩 핵산 중 임의의 것, 청구항 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 핵산 또는 핵산들, 또는 청구항 제16항의 숙주 세포 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
또한, 본 개시내용은 본원에 개시된 약제학적 조성물의 임의의 것의 임의의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 Siglec-15 또는 Siglec-15+ 세포를 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 항-Siglec15 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 Siglec15+ 질환 세포, 예를 들어, 종양 세포 또는 면역 세포를 갖는 인간 환자이다. 일부 예에서, 인간 환자는 Siglec15+ 암을 갖는다. 그 예에는 비소세포폐암 (NSCLC), 난소암, 유방암, 두경부암, 신장암종, 췌장암, 자궁내막암, 요로상피암, 갑상선암, 결장암, 대장암, 흑색종, 간암, 또는 위암이 포함된다.
더욱이, 본 개시내용은 (i) 본원에 개시된 바와 같은 항-Siglec15 항체를 Siglec-15를 함유하는 것으로 의심되는 샘플과 접촉시키는 단계, 및 (ii) Siglec-15에 대한 항체의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, Siglec-15의 존재를 검출하는 방법을 제공한다. 일부 경우에, 항-Siglec15 항체는 검출 가능한 표지에 접합될 수 있다. 일부 경우에, Siglec-15는 세포 표면 상에 발현된다. 일부 실시양태에서, 접촉시키는 단계는 항체를 대상체에게 투여함으로써 수행된다.
본 개시내용은 또한 (i) Siglec-15에 결합하는 항체의 발현을 허용하는 조건 하에서 본원에 개시된 항-Siglec15 항체 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산(들)을 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 (ii) 세포 배양물로부터 생산된 항체를 수확하는 단계를 포함하는, Siglec-15에 결합하는 항체를 생산하는 방법을 특징으로 한다.
또한, Siglec15와 관련된 질환 또는 장애, 예를 들어, 암 또는 면역 장애를 치료하는데 사용하기 위한 항-Siglec15 항체 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 표적 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제를 제조하기 위한 이러한 항체의 용도가 본 개시내용 내에 있다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 하기의 설명에 제시된다. 본 발명의 다른 특징 또는 장점은 하기 도면 및 여러 실시양태의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다.
하기 도면들은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 개시내용의 소정의 측면을 추가로 입증하기 위해 포함되며, 이는 본원에 제시된 특정 실시양태의 상세한 설명과 함께 도면을 참조함으로써 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 FACS 분석에 의해 Siglec15/HEK293에 결합하는 항-Siglec15 IgG 항체를 나타낸 다이어그램이다.
도 2a-2d는 2020EP32-H11과 5G12 항체 사이의 에피토프 비닝을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 2a: 5G12의 존재 하에 Siglec15에 대한 항-Siglec15 2020EP32-H11 IgG 항체의 경쟁적 결합. 도 2b: 2020EP32-H11의 존재 하에 Siglec15에 대한 항-Siglec15 5G12 항체의 경쟁적 결합. 도 2c: 5G12의 존재 하에 Siglec15에 대한 항-Siglec15 2019EP47-A02 IgG 항체의 경쟁적 결합. 도 2d: 2020EP32-H11의 존재 하에 Siglec15에 대한 항-Siglec15 2019EP47-A02 IgG 항체의 경쟁적 결합.
도 3a-3c는 항-Siglec15 항체 2020EP32-H11의 결합 특이성을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 3a: 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 결정된 바와 같은 다양한 Siglec 단백질에 대한 2020EP32-H11의 결합 활성을 나타내는 다이어그램. 도 3b: ELISA에 의해 측정된 바와 같은 다양한 siglec 단백질에 대한 2020EP32-H11의 결합 활성을 나타내는 다이어그램. 도 3c: ELISA에 의해 결정된 바와 같은 다양한 siglec 단백질에 대한 항체 5G12의 결합 활성을 나타내는 다이어그램.
도 4a-4d는 활성화 T 세포에서 예시적인 항-Siglec15 항체 (IgG)의 활성을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 4a-4b: 인간 PBMC에서 T-세포의 증식을 유도하는 데 표시된 바와 같은 예시적인 항-Siglec 15 IgG 항체의 활성. 도 4c-4d: 인간 PBMC를 사용하여 참조 항체 5G12와 비교한 예시적인 항체 2020EP32-H11의 T-세포 활성화 활성.
도 5a-5d는 공여자 #559로부터의 인간 PBMC를 사용하여 항체 2020EP32-H11의 T 세포 활성화 활성과 항체 5G12의 것을 비교하는 다이어그램을 포함한다. 도 5a: CD3+ 세포 증식. 도 5b: CD4+ 세포 증식. 도 5c: Treg 세포 증식. 도 5d: CD8+ 세포 증식.
도 6a- 6g는 예시적인 항-Siglec15 IgG 항체가 용량-의존 방식으로 NK 세포를 활성화한다는 것을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 6a: 공여자 #559로부터의 PBMC를 사용하여 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11의 NK 세포 증식 활성. 도 6b: 공여자 #559로부터의 PBMC에 의해 항체 5G12와 비교한, 항체 H11에 의해 유도된 인터페론 감마 (IFNγ) 분비. 도 6c: 공여자 #559로부터의 PBMC에 의해 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11에 의해 유도된 TNF-α 분비. 도 6d: 공여자 211로부터의 PBMC를 사용하여 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11의 NK 증식 활성. 도 6e: 공여자 938로부터의 PBMC를 사용하여 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11의 NK 증식 활성. 도 6f: 공여자 #211로부터의 PBMC에 의해 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11에 의해 유도된 TNF-α 분비. 도 6g: 공여자 #938로부터의 PBMC에 의해 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11에 의해 유도된 TNF-α 분비.
도 7a-7m은 용량-의존 방식으로 예시적인 항-Siglec15 IgG 항체의 ADCC 활성을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 7a: 표시된 바와 같은 항-Siglec15 항체의 존재 하에 Jurkat NFAT 루시페라제 검정을 사용한 MC38-hSiglec15 세포주에 대한 ADCC 효과. 도 7b: 공여자 #066로부터의 NK 세포에 의한 B16F10-hSiglec15 세포주에 대한 ADCC 효과. 도 7c: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #066으로부터의 NK에 의한 IFNγ 분비. 도 7d: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #066으로부터의 NK 세포에 의한 TNF-α 분비. 도 7e: 공여자 #993으로부터의 NK 세포에 의한 B16F10-hSiglec15 세포주에 대한 ADCC 효과. 도 7f: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #993으로부터의 NK에 의한 IFNγ 분비. 도 7g: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 인큐베이션되었을 때 공여자 #993으로부터의 NK 세포에 의한 TNF-α 분비. 도 7h: 공여자 #033으로부터의 NK 세포에 의한 MC38-hSiglec15 세포주에 대한 ADCC 효과. 도 7i: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #033으로부터의 NK에 의한 IFNγ 분비. 도 7j: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #033으로부터의 NK 세포에 의한 TNF-α 분비. 도 7k: 공여자 #054로부터의 NK 세포에 의한 MC38-hSiglec15 세포주에 대한 ADCC 효과. 도 7l: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #054로부터의 NK에 의한 IFNγ 분비. 도 7m: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #054로부터의 NK 세포에 의한 TNF-α 분비.
도 8a-8d는 2020EP32-H11 항체 또는 5G12 항체로 처리된 B16F10-hSiglec15 종양 보유 마우스에서의 면역 세포 프로파일링을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 8a: NK 세포. 도 8b: M2 대식세포. 도 8c: CD8+ T 세포. 도 8d: Treg 세포.
도 9a-9b는 사이노몰구스 원숭이에서 예시적인 항체 H11 mAb의 약동학 (PK) 분석을 예시하는 다이어그램을 포함한다. 도 9a: 시간 경과에 따른 혈장 내 H11의 농도. 도 9b: 시간 경과에 따른 체중 변화.
도 1은 FACS 분석에 의해 Siglec15/HEK293에 결합하는 항-Siglec15 IgG 항체를 나타낸 다이어그램이다.
도 2a-2d는 2020EP32-H11과 5G12 항체 사이의 에피토프 비닝을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 2a: 5G12의 존재 하에 Siglec15에 대한 항-Siglec15 2020EP32-H11 IgG 항체의 경쟁적 결합. 도 2b: 2020EP32-H11의 존재 하에 Siglec15에 대한 항-Siglec15 5G12 항체의 경쟁적 결합. 도 2c: 5G12의 존재 하에 Siglec15에 대한 항-Siglec15 2019EP47-A02 IgG 항체의 경쟁적 결합. 도 2d: 2020EP32-H11의 존재 하에 Siglec15에 대한 항-Siglec15 2019EP47-A02 IgG 항체의 경쟁적 결합.
도 3a-3c는 항-Siglec15 항체 2020EP32-H11의 결합 특이성을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 3a: 표면 플라즈몬 공명 (SPR)에 의해 결정된 바와 같은 다양한 Siglec 단백질에 대한 2020EP32-H11의 결합 활성을 나타내는 다이어그램. 도 3b: ELISA에 의해 측정된 바와 같은 다양한 siglec 단백질에 대한 2020EP32-H11의 결합 활성을 나타내는 다이어그램. 도 3c: ELISA에 의해 결정된 바와 같은 다양한 siglec 단백질에 대한 항체 5G12의 결합 활성을 나타내는 다이어그램.
도 4a-4d는 활성화 T 세포에서 예시적인 항-Siglec15 항체 (IgG)의 활성을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 4a-4b: 인간 PBMC에서 T-세포의 증식을 유도하는 데 표시된 바와 같은 예시적인 항-Siglec 15 IgG 항체의 활성. 도 4c-4d: 인간 PBMC를 사용하여 참조 항체 5G12와 비교한 예시적인 항체 2020EP32-H11의 T-세포 활성화 활성.
도 5a-5d는 공여자 #559로부터의 인간 PBMC를 사용하여 항체 2020EP32-H11의 T 세포 활성화 활성과 항체 5G12의 것을 비교하는 다이어그램을 포함한다. 도 5a: CD3+ 세포 증식. 도 5b: CD4+ 세포 증식. 도 5c: Treg 세포 증식. 도 5d: CD8+ 세포 증식.
도 6a- 6g는 예시적인 항-Siglec15 IgG 항체가 용량-의존 방식으로 NK 세포를 활성화한다는 것을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 6a: 공여자 #559로부터의 PBMC를 사용하여 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11의 NK 세포 증식 활성. 도 6b: 공여자 #559로부터의 PBMC에 의해 항체 5G12와 비교한, 항체 H11에 의해 유도된 인터페론 감마 (IFNγ) 분비. 도 6c: 공여자 #559로부터의 PBMC에 의해 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11에 의해 유도된 TNF-α 분비. 도 6d: 공여자 211로부터의 PBMC를 사용하여 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11의 NK 증식 활성. 도 6e: 공여자 938로부터의 PBMC를 사용하여 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11의 NK 증식 활성. 도 6f: 공여자 #211로부터의 PBMC에 의해 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11에 의해 유도된 TNF-α 분비. 도 6g: 공여자 #938로부터의 PBMC에 의해 항체 5G12와 비교한, 항체 2020EP32-H11에 의해 유도된 TNF-α 분비.
도 7a-7m은 용량-의존 방식으로 예시적인 항-Siglec15 IgG 항체의 ADCC 활성을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 7a: 표시된 바와 같은 항-Siglec15 항체의 존재 하에 Jurkat NFAT 루시페라제 검정을 사용한 MC38-hSiglec15 세포주에 대한 ADCC 효과. 도 7b: 공여자 #066로부터의 NK 세포에 의한 B16F10-hSiglec15 세포주에 대한 ADCC 효과. 도 7c: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #066으로부터의 NK에 의한 IFNγ 분비. 도 7d: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #066으로부터의 NK 세포에 의한 TNF-α 분비. 도 7e: 공여자 #993으로부터의 NK 세포에 의한 B16F10-hSiglec15 세포주에 대한 ADCC 효과. 도 7f: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #993으로부터의 NK에 의한 IFNγ 분비. 도 7g: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 인큐베이션되었을 때 공여자 #993으로부터의 NK 세포에 의한 TNF-α 분비. 도 7h: 공여자 #033으로부터의 NK 세포에 의한 MC38-hSiglec15 세포주에 대한 ADCC 효과. 도 7i: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #033으로부터의 NK에 의한 IFNγ 분비. 도 7j: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #033으로부터의 NK 세포에 의한 TNF-α 분비. 도 7k: 공여자 #054로부터의 NK 세포에 의한 MC38-hSiglec15 세포주에 대한 ADCC 효과. 도 7l: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #054로부터의 NK에 의한 IFNγ 분비. 도 7m: 항체 2020EP32-H11 또는 5G12의 존재 하에 B16F10 또는 B16F10-hSiglec15 세포와 함께 인큐베이션되었을 때 공여자 #054로부터의 NK 세포에 의한 TNF-α 분비.
도 8a-8d는 2020EP32-H11 항체 또는 5G12 항체로 처리된 B16F10-hSiglec15 종양 보유 마우스에서의 면역 세포 프로파일링을 나타내는 다이어그램을 포함한다. 도 8a: NK 세포. 도 8b: M2 대식세포. 도 8c: CD8+ T 세포. 도 8d: Treg 세포.
도 9a-9b는 사이노몰구스 원숭이에서 예시적인 항체 H11 mAb의 약동학 (PK) 분석을 예시하는 다이어그램을 포함한다. 도 9a: 시간 경과에 따른 혈장 내 H11의 농도. 도 9b: 시간 경과에 따른 체중 변화.
인간 Siglec15 ("항-Siglec15 항체")에 결합할 수 있는 항체, 특히 세포 표면 상에 발현된 Siglec15가 본원에 제공된다. 본원에 개시된 항-Siglec15 항체는 인간 Siglec15 (예를 들어, 세포-표면 Siglec15)에 대한 높은 결합 친화성 및 특이성을 나타내고, 예를 들어 시험관내 및 생체내 모두에서 ADCC 효과 및 면역 활성화 효과에서 높은 생체 활성을 나타낸다. 추가로, 대조군 항-Siglec15 항체 5G12와 비교할 때, 본원에 개시된 소정의 예시적인 항-Siglec15 항체 (예를 들어, 클론 2020EP32-H11)는 더 나은 결합 활성 및 생체 활성을 나타내었다. 본원에 개시된 항-Siglec15 항체는 우수한 항암 및/또는 면역 조절 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
Siglec15는 주로 다양한 골수 세포에서 발현되는 Siglec 계열의 구성원이다. Siglec-15는 2개의 면역글로불린-유사 도메인으로 구성된 세포외 도메인에 이어서, 어댑터 단백질 DAP12과 상호작용에 필수적인 라이신 잔기 (인간 Siglec15의 Lys274)를 함유하는 막관통 도메인 및 세포질 꼬리를 갖는다. 다양한 종의 Siglec15 단백질은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 인간 Siglec15의 아미노산 서열은 Gene ID: 284266 하에 GenBank에서 찾을 수 있다.
Siglec15는 중요한 면역 억제인자인 것으로 밝혀져 있으며, 다양한 유형의 암에서 상향 조절된다. 이에 따라, 이것은 암 면역요법 및/또는 면역 반응 조절의 잠재적인 표적이 된다.
I.
Siglec15에
결합하는 항체
본 개시내용은 Siglec15, 예를 들어, 인간 Siglec15에 결합하는 항체를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항-Siglec15 항체는 세포 표면 상에 발현된 Siglec15에 결합할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 항체는 Siglec15-양성 세포 (예를 들어, 암 세포 또는 면역 세포)를 표적화하기 위한 치료 또는 진단 목적으로 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "항-Siglec15 항체"는 적합한 공급원, 예를 들어, 인간 또는 비-인간 포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이와 같은 영장류 등)일 수 있는 Siglec15 폴리펩타이드 (예를 들어, 세포 표면 상에 발현된 Siglec15 폴리펩타이드)에 결합할 수 있는 임의의 항체를 지칭한다.
항체 (복수형으로 상호교환적으로 사용됨)는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질, 폴리펩타이드 등과 같은 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다. 본원에서 사용되는 용어 "항체", 예를 들어, 항-Siglec15 항체는 온전한 (예를 들어, 전장) 폴리클로날 또는 모노클로날 항체뿐만 아니라 이의 항원-결합 단편 (예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일쇄 항체 (scFv), 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 인간화 항체, 키메라 항체, 디아바디, 단일 도메인 항체 (예를 들어, 나노바디), 단일 도메인 항체 (예를 들어, VH 단독 항체), 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체) 및 항체의 글리코실화 변이체, 항체의 아미노산 서열 변이체 및 공유적으로 변형된 항체를 포함한 필요한 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성도 포함한다. 항체, 예를 들어, 항-Siglec15 항체는 IgD, IgE, IgG, IgA, 또는 IgM (또는 이의 하위 클래스)과 같은 임의의 클래스의 항체를 포함하고, 항체는 임의의 특정 클래스일 필요는 없다. 그의 중쇄의 불변 도메인의 항체 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 다양한 클래스로 할당될 수 있다. 면역글로불린에는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 5가지 주요 클래스가 있으며, 이들 중 일부는 하위 클래스 (아이소타입), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 나뉠 수 있다. 다양한 클래스의 면역글로불린에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 입실론, 감마 및 뮤라고 불린다. 다양한 클래스의 면역글로불린의 하위단위 구조 및 3차원 구성은 잘 알려져 있다.
전형적인 항체 분자는, 일반적으로 항원 결합에 관여하는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역" ("FR")으로 알려진, 더욱 보존된 영역이 산재된, "상보성 결정 영역" ("CDR")으로도 알려진 초가변성 영역으로 추가로 세분화될 수 있다. 각 VH 및 VL 은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단까지 다음 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 당업계에 공지된 방법론, 예를 들어 Kabat 정의, Chothia 정의, AbM 정의 및/또는 접촉 정의를 사용하여 정확하게 식별될 수 있으며, 이들 모두는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, Chothia et al., (1989) Nature 342:877; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917, Al-lazikani et al (1997) J. Molec. Biol. 273:927-948; 및 Almagro, J. Mol. Recognit. 17:132-143 (2004)] 참조. 또한 hgmp.mrc.ac.uk and bioinf.org.uk/abs) 참조.
본원에 기술된 항-Siglec 항체는 각각 가변 도메인 및 불변 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 함유하는 전장 항체일 수 있다. 대안적으로, 항-Siglec15 항체는 전장 항체의 항원-결합 단편일 수 있다. 전장 항체의 용어 "항원 결합 단편" 내에 포함되는 결합 단편의 예에는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 구성된 dAb 단편 (문헌 [Ward et al., (1989) Nature 341:544-546]); 및 (vi) 기능성을 보유하는 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)이 포함된다. 또한, Fv 단편의 두 도메인인 VL 및 VH는 별도의 유전자에 의해 코딩되지만, 재조합 방법을 사용하여 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 단일쇄 Fv (scFv)로 알려진 1가 분자를 형성하는 단일 단백질 사슬로 만들어질 수 있도록 하는 합성 링커에 의해 결합될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조.
본원에 기술된 항체는 적합한 기원, 예를 들어, 뮤린, 래트 또는 인간일 수 있다. 이러한 항체는 비-자연적으로 발생하는데, 즉, 인간의 행위 (예를 들어, 원하는 항원 또는 이의 단편으로 해당 동물을 면역화하거나 항체 라이브러리로부터 단리) 없이는 동물에서 생산되지 않을 것이다. 본원에 기술된 항체 중 임의의 것, 예를 들어, 항-Siglec15 항체는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. "모노클로날 항체"는 동종 항체 집단을 지칭하고, "폴리클로날 항체"는 이종 항체 집단을 지칭한다. 이러한 두 용어는 항체의 공급원 또는 이것이 만들어지는 방식을 제한하지 않는다.
일부 실시양태에서, 항-Siglec15 항체는 인간 항체 라이브러리로부터 단리되거나 형질전환 마우스에서 생성될 수 있는 인간 항체이다. 예를 들어, 완전 인간 항체는 특정 인간 면역글로불린 단백질을 발현하도록 조작된 상업적으로 입수 가능한 마우스를 사용하여 얻을 수 있다. 보다 바람직하거나 (예를 들어, 완전 인간 항체) 보다 강력한 면역 반응을 생성하도록 설계된 형질전환 동물은 또한 인간화 또는 인간 항체의 생성에 사용될 수도 있다. 이러한 기술의 예에는 Amgen, Inc. (Fremont, Calif.)의 XenomouseTM 및 Medarex, Inc. (Princeton, N.J.)의 HuMAb-MouseTM 및 TC MouseTM가 포함된다. 또 다른 대안으로, 항체는 파지 디스플레이 또는 효모 기술에 의해 재조합적으로 만들어질 수 있다. 예를 들어 미국 특허 번호 제5,565,332호; 제5,565,332호; 제5,580,717호; 제5,733,743호; 및 제6,265,150호; 및 문헌 [Winter et al., (1994) Annu . Rev. Immunol . 12:433-455] 참조. 대안적으로, 당업계에 공지된 바와 같은 파지, 효모 디스플레이, 포유동물 세포 디스플레이 또는 mRNA 디스플레이 기술과 같은 항체 라이브러리 디스플레이 기술은 면역되지 않은 공여자의 면역글로불린 가변 (V) 도메인 유전자 레퍼토리로부터 시험관내에서 인간 항체 및 항체 단편을 생산하는 데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 항-Siglec15 항체는 인간화 항체 또는 키메라 항체일 수 있다. 인간화 항체는 비-인간 면역글로불린에서 유래된 최소 서열을 함유하는 특정 키메라 면역글로불린, 면역글로불린 사슬, 또는 이의 항원-결합 단편인 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체의 형태를 지칭한다. 일반적으로, 인간화 항체는 수용자의 CDR로부터의 잔기가 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 마우스, 래트 또는 토끼와 같은 비-인간 종 (공여자 항체)의 CDR로부터의 잔기로 대체되는 인간 면역글로불린 (수용자 항체)이다. 일부 경우에, 인간 면역글로불린의 하나 이상의 Fv 프레임워크 영역 (FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기로 대체된다. 또한, 인간화 항체는 수용자 항체나 도입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서는 발견되지 않지만 항체 성능을 더욱 개선하고 최적화하기 위해 포함되는 잔기를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 인간화 항체는 적어도 하나 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 포함할 수 있으며, 여기서 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 비-인간 면역글로불린의 영역에 상응하고, FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 컨센서스 서열의 영역이다. 인간화 항체는 또한 최적으로 면역글로불린 불변 영역 또는 도메인 (Fc)의 적어도 부분, 전형적으로 인간 면역글로불린의 부분을 포함할 것이다. 항체는 WO 99/58572호에 기술된 바와 같이 변형된 Fc 영역을 가질 수 있다. 다른 형태의 인간화는 원래 항체와 관련하여 변경된 하나 이상의 CDR (1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개)을 가지며, 이는 원래 항체로부터의 하나 이상의 CDR "로부터 유래된" 하나 이상의 CDR이라고도 한다. 인간화 항체는 또한 친화성 성숙을 수반할 수 있다. 인간화 항체를 구축하는 방법 또한 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:10029-10033 (1989)] 참조.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항-Siglec15 항체는 키메라 항체일 수 있다. 키메라 항체는 제1 종으로부터의 가변 영역 또는 가변 영역의 일부 및 제2 종으로부터의 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 키메라 항체에서, 경쇄 및 중쇄 모두의 가변 영역은 한 종의 포유동물 (예를 들어, 마우스, 토끼 및 래트와 같은 비-인간 포유동물)로부터 유래된 항체의 가변 영역을 모방하는 반면, 불변 부분은 인간과 같은 또 다른 포유동물로부터 유래된 항체의 서열과 상동성이다. 일부 실시양태에서, 아미노산 변형은 가변 영역 및/또는 불변 영역에서 이루어질 수 있다. "키메라 항체"의 생산을 위해 개발된 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Morrison et al. (1984) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 81, 6851; Neuberger et al. (1984) Nature 312, 604; and Takeda et al. (1984) Nature 314:452] 참조.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항-Siglec15 항체는 상응하는 표적 항원 (예를 들어, 인간 Siglec15) 또는 이의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 항원 또는 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 항체는 당업계에서 잘 이해되는 용어이다. 분자가 대체 표적보다 특정 표적 항원과 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 지속 시간 및/또는 더 큰 친화성으로 반응하는 경우, "특이적 결합"을 나타낸다고 한다. 항체가 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력, 더 용이하게 및/또는 더 긴 지속 시간으로 결합하는 경우, 표적 항원 또는 에피토프에 "특이적으로 결합"한다. 예를 들어, 항원 (인간 Siglec15와 같은 Siglec15) 또는 그 안의 항원성 에피토프에 특이적으로 (또는 우선적으로) 결합하는 항체는 다른 항원 또는 동일한 항원의 다른 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력, 더 용이하게 및/또는 더 긴 지속 시간으로 이 표적 항원에 결합하는 항체이다. 또한, 이러한 정의에 따라, 예를 들어 제1 표적 항원에 특이적으로 결합하는 항체는 제2 표적 항원에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수 있거나 그렇지 않을 수 있다는 것이 이해된다. 따라서, "특정 결합" 또는 "우선적 결합"은 배타적 결합을 반드시 필요로 하지 않는다 (포함할 수도 있음). 일부 예에서, 표적 항원 또는 이의 에피토프에 "특이적으로 결합하는" 항체는 동일한 항원 내의 다른 항원 또는 다른 에피토프에 결합하지 않을 수 있다 (즉, 기준선 결합 활성만이 통상적인 방법에서 검출될 수 있음).
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 항-Siglec15 항체는 표적 항원 (예를 들어, 인간 Siglec15) 또는 이의 항원성 에피토프에 대해 적합한 결합 친화성을 갖는다. 본원에서 사용되는 "결합 친화성"은 겉보기 결합 상수 또는 KA를 지칭한다. KA는 해리 상수 (KD)의 역수이다. 본원에 기술된 항-Siglec15 항체는 Siglec15에 대해 적어도 100 nM, 50nM, 10nM, 1nM, 0.1 nM, 또는 그 미만의 결합 친화성 (KD)을 가질 수 있다. 일부 경우에, 본원에 개시된 항-Siglec15 항체는 세포 표면 Siglec15에 대해 10 nM 미만, 5 nM 미만, 2 nM 미만, 또는 1 nm 미만의 결합 친화성을 가질 수 있다. 결합 친화성의 증가는 KD의 감소에 해당한다. 제2 항원에 비해 제1 항원에 대한 항체의 더 높은 친화성 결합은 제2 항원 결합에 대한 KA (또는 수치 값 KD) 보다 제1 항원 결합에 대한 더 높은 KA (또는 더 작은 수치 KD)로 표시될 수 있다. 이러한 경우에, 항체는 제2 항원 (예를 들어, 제2 입체형태에서의 동일한 제1 단백질 또는 이의 모방체; 또는 제2 단백질)에 비해 제1 항원 (예를 들어, 제1 입체형태에서의 제1 단백질 또는 이의 모방체)에 대해 특이성을 갖는다. (예를 들어, 특이성 또는 다른 비교를 위한) 결합 친화성의 차이는 적어도 1.5, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 37.5, 50, 70, 80, 90, 100, 500, 1000, 10,000 또는 105배일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-Siglec15 항체 중 임의의 것은 표적 항원 또는 이의 항원성 에피토프에 대한 항체의 결합 친화성을 증가시키기 위해 추가로 친화성 성숙될 수 있다.
결합 친화성 (또는 결합 특이성)는 평형 투석, 평형 결합, 겔 여과, ELISA, 표면 플라즈몬 공명 또는 분광학 (예를 들어, 형광 검정 사용)을 포함한 다양한 방법으로 결정될 수 있다. 결합 친화성을 평가하기 위한 예시적인 조건은 HBS-P 버퍼 (10 mM HEPES pH7.4, 150 mM NaCl, 0.005% (v/v) 계면활성제 P20)에 있다. 이러한 기술은 표적 단백질 농도의 함수로서 결합된 결합 단백질의 농도를 측정하는 데 사용될 수 있다. 결합된 결합 단백질의 농도 ([Bound])는 일반적으로 하기 방정식에 의해 유리 표적 단백질의 농도 ([Free])와 관련된다:
[Bound] = [Free]/(Kd+[Free])
KA를 정확하게 결정하는 것이 항상 필요한 것은 아니지만, 때때로 예를 들어, ELISA 또는 FACS 분석과 같은 방법을 사용하여 결정된 친화성의 정량적 측정을 얻는 것으로 충분하기 때문에, KA에 비례하므로 친화성의 정성적 측정을 얻거나, 예를 들어 기능적 검정, 예를 들어 시험관내 또는 생체내 검정에서의 활성에 의해 친화성 추론을 얻기 위해 더 높은 친화성이 예를 들어 2배 더 높은지 여부를 결정하는 것과 같은 비교에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항-Siglec15 항체는 Siglec15-양성 세포에 결합하기 위해 10 nM 미만, 예를 들어, < 2 nM, < 1 nM, < 0.5 nM, 또는 0.1 nM 미만의 EC50 값을 갖는다. 본원에서 사용되는 EC50 값은 Siglec15-양성 세포 집단에서 세포의 50%에 결합하는 데 필요한 항체의 최소 농도를 지칭한다. EC50 값은 통상적인 검정 및/또는 본원에 개시된 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어 하기 실시예 참조.
다수의 예시적인 항-Siglec15 항체가 본 개시내용에 기술되어 있으며, 하기와 같은 아미노산 서열, 즉 항체: 2019EP47-A02, 2019EP47-A05, 2019EP47-A10, 2019EP47-C12, 2020EP032-A08, 2020EP032-A12, 2020EP032-B03, 2020EP032-H11, 2020EP032-C09, 2020EP083-G11, 2020EP083-H01 및 2020EP085-G5에 의해 제공된다.
하기 표 1은 예시적인 항-Siglec15 항체의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 나열한다. VH 및 VL 도메인 내의 이들의 중쇄 및 경쇄 상보성 결정 영역 (CDR) 또한 식별된다 (Kabat 체계에 의해 결정됨). 또한, www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/vbase/alignments2.php 참조.
[표 1] 예시적인 항-
Siglec15
항체의 구조적 정보
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항-Siglec15 항체는 본원에 기술된 예시적인 항체 중 임의의 것 (예를 들어, 2019EP47-A02, 2019EP47-A05, 2019EP47-A10, 2019EP47-C12, 2020EP032-A08, 2020EP032-A12, 2020EP032-B03, 2020EP032-H11, 2020EP032-C09, 2020EP083-G11, 2020EP083-H01, 또는 2020EP085-G5)과 동일한 Siglec15 폴리펩타이드의 에피토프에 결합하거나, 또는 Siglec15 항원에 대한 결합으로부터의 예시적인 항체와 경쟁한다. 일부 예에서, 예시적인 항체는 2020EP032-H11 (H11라고도 알려짐)이다. 다른 예에서, 예시적인 항체는 2019EP47-A02이다. 또 다른 예에서, 예시적인 항체는 2020EP032-B03이다.
"에피토프"는 항체에 의해 인식되고 결합되는 표적 항원 상의 부위를 지칭한다. 상기 부위는 완전히 아미노산 성분으로 구성되거나, 단백질의 아미노산의 화학적 변형 (예를 들어, 글리코실 모이어티)으로 완전히 구성되거나, 이들의 조합으로 구성될 수 있다. 중첩되는 에피토프는 적어도 하나의 공통 아미노산 잔기를 포함한다. 에피토프는 선형일 수 있으며, 전형적으로 6 내지 15개의 아미노산 길이이다. 대안적으로, 에피토프는 입체형태적일 수 있다. 항체가 결합하는 에피토프는 일상적인 기술, 예를 들어 에피토프 매핑 방법에 의해 결정될 수 있다 (예를 들어, 하기 설명 참조). 본원에 기술된 예시적인 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항체는 예시적인 항체와 정확히 동일한 에피토프 또는 실질적으로 중첩되는 에피토프 (예를 들어, 3개 미만의 비-중첩 아미노산 잔기, 2개 미만의 비-중첩 아미노산 잔기, 또는 오직 1개의 비-중첩 아미노산 잔기 함유)에 결합할 수 있다. 2개의 항체가 동족 항원에 대한 결합으로부터 서로 경쟁하는지 여부는 당업계에 잘 알려진 경쟁 검정에 의해 결정될 수 있다.
일부 예에서, 항-Siglec15 항체는 본원에 기술된 예시적인 항체와 동일한 VH 및/또는 VL CDR을 포함한다. 동일한 VH 및/또는 VL CDR을 갖는 2개의 항체는 동일한 접근법 (예를 들어, 당업계에 공지된 바와 같은 Kabat 접근, Chothia 접근, AbM 접근, 접촉 접근, 또는 IMGT 접근)에 의해 결정될 때 이들의 CDR이 동일하다는 것을 의미한다. 예를 들어, bioinf.org.uk/abs/) 참조. 이러한 항-Siglec15 항체는 본원에 기술된 예시적인 항체와 비교하여 동일한 VH, 동일한 VL, 또는 둘 모두를 가질 수 있다.
또한, 본원에 개시된 바와 같은 예시적인 항-Siglec15 항체 중 임의의 것의 기능적 변이체가 본 개시내용의 범위 내에 있다. 이러한 기능적 변이체는 구조적으로 및 기능적으로 모두 예시적인 항체와 실질적으로 유사하다. 기능적 변이체는 예시적인 항체와 실질적으로 동일한 VH 및 VL CDR을 포함한다. 예를 들어, 이것은 항체의 전체 CDR 영역에서 최대 8개 (예를 들어, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1개)의 아미노산 잔기 변이만을 포함할 수 있으며, Siglec15의 동일한 에피토프에 실질적으로 유사한 친화성 (예를 들어, 동일한 순서의 KD 값을 가짐)으로 결합한다. 일부 경우에, 기능적 변이체는 예시적인 항체와 동일한 중쇄 CDR3을 가질 수 있고, 선택적으로 예시적인 항체와 동일한 경쇄 CDR3을 가질 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 기능적 변이체는 예시적인 항체와 동일한 중쇄 CDR2를 가질 수 있다. 이러한 항-Siglec15 항체는 예시적인 항체의 VH와 비교하여 중쇄 CDR1에서만 CDR 아미노산 잔기 변이를 갖는 VH 단편을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 항-Siglec15 항체는 예시적인 항체와 동일한 VL CDR3 및 선택적으로 동일한 VL CDR1 또는 VL CDR2를 갖는 VL 단편을 추가로 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 아미노산 잔기 변이는 보존적 아미노산 잔기 치환일 수 있다. 본원에서 사용되는 "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 치환이 이루어지는 단백질의 상대적 전하 또는 크기 특징을 변경하지 않는 아미노산 치환을 지칭한다. 변이체는 이러한 방법을 편찬한 참고 문헌, 예를 들어 문헌 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, J. Sambrook, et al., eds., Second Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989, 또는 Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, et al., eds., John Wiley & Sons, Inc., New York]에서 발견되는 바와 같이 당업자에게 공지된 폴리펩타이드 서열을 변경하는 방법에 따라 제조될 수 있다. 아미노산의 보존적 치환에는 다음의 그룹 내의 아미노산 사이에서 이루어진 치환이 포함된다: (a) M, I, L, V; (b) F, Y, W; (c) K, R, H; (d) A, G; (e) S, T; (f) Q, N; 및 (g) E, D.
일부 실시양태에서, 항-Siglec15 항체는 본원에 기술된 예시적인 항체의 VH CDR (예를 들어, H11)과 비교하여 개별적으로 또는 전체적으로 적어도 80% (예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성인 중쇄 CDR을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항-Siglec15 항체는 본원에 기술된 예시적인 항체로서 VL CDR과 비교하여 개별적으로 또는 전체적으로 적어도 80% (예를 들어, 85%, 90%, 95%, 또는 98%) 서열 동일성인 경쇄 CDR을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "개별적으로"는 항체의 하나의 CDR이 예시적인 항체의 상응하는 CDR과 비교하여 표시된 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다. "전체적으로"는 조합된 항체의 3개의 VH 또는 VL CDR이 조합된 예시적인 항체의 상응하는 3개의 VH 또는 VL CDR에 대해 표시된 서열 동일성을 공유한다는 것을 의미한다.
두 아미노산 서열의 "퍼센트 동일성"은 문헌 [Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-77, 1993]에서와 같이 수정된 문헌 [Karlin and Altschul Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-68, 1990]의 알고리즘을 사용하여 결정된다. 이러한 알고리즘은 문헌 [Altschul, et al. J. Mol. Biol. 215:403-10, 1990]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 통합되어 있다. BLAST 단백질 검색은 관심 단백질 분자와 상동성인 아미노산 서열을 얻기 위해 XBLAST 프로그램, 점수=50, 단어 길이=3으로 수행될 수 있다. 두 서열 사이에 갭이 존재하는 경우, 문헌 [Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402, 1997]에 기술된 바와 같은 Gapped BLAST를 활용할 수 있다. BLAST 및 Gapped BLAST 프로그램을 활용하는 경우, 각 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 기본 매개변수를 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 항-Siglec15 항체 중 임의의 것의 중쇄는 중쇄 불변 영역 (CH) 또는 이의 부분 (예를 들어, CH1, CH2, CH3, 또는 이들의 조합)을 추가로 포함할 수 있다. 중쇄 불변 영역은 임의의 적합한 기원, 예를 들어, 인간, 마우스, 래트 또는 토끼일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 항-Siglec15 항체의 경쇄는 당업계에 공지된 임의의 CL일 수 있는 경쇄 불변 영역 (CL)을 추가로 포함할 수 있다. 일부 예에서, CL은 카파 경쇄이다. 다른 예에서, CL은 람다 경쇄이다. 항체 중쇄 및 경쇄 불변 영역은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 IMGT 데이터베이스 (www.imgt.org) 또는 www.vbase2.org/vbstat.php.에서 제공되며, 이 둘 모두 본원에 참조로 포함되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 항-Siglec15 항체는 단일쇄 항체 (scFv)일 수 있다. scFv 항체는 가요성 펩타이드 링커를 통해 연결될 수 있는 VH 단편 및 VL 단편을 포함할 수 있다. 일부 경우에, scFv 항체는 VH→VL 방향 (N-말단에서 C-말단으로)에 있을 수 있다. 다른 경우에, scFv 항체는 VL→VH 방향 (N-말단에서 C-말단으로)에 있을 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 항-Siglec15 항체 중 임의의 것, 예를 들어, 여기에 제공된 예시적인 항-Siglec15 항체는 Siglec15-양성 세포 (예를 들어, 면역 세포 또는 암 세포)의 활성을 결합하고 억제 (예를 들어, 감소 또는 제거)할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 항-Siglec15 항체는 적어도 30% (예를 들어, 그 안의 임의의 증분을 포함하여 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 그 초과)만큼 Siglec15-양성 세포의 활성을 결합 또는 억제할 수 있다. 본원에 기술된 항-Siglec15 항체의 억제 활성은 당업계에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 Ki, app 값을 측정하기 위한 검정에 의해 결정될 수 있다.
일부 예에서, 항체의 Ki, app 값은 관련 반응의 정도에 대한 다양한 농도의 항체의 억제 효과를 측정함으로써 결정될 수 있고; 수정된 모리슨 방정식 (방정식 1)에 억제제 농도의 함수로서 유사-1차 속도 상수 (v)의 변화를 맞추면 겉보기 Ki 값의 추정치가 산출된다. 경쟁적 억제제의 경우, Kiapp는 기질 농도 대비 Ki, app의 플롯의 선형 회귀 분석으로부터 추출된 y-절편에서 얻어질 수 있다.
(방정식 1)
A가 v o/E와 동일한 경우, 억제제 (I)의 부재 하에 효소 반응의 초기 속도 (v o )를 전체 효소 농도 (E)로 나눈 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항-Siglec15 항체는 표적 항원 또는 항원 에피토프에 대해 1000, 500, 100, 50, 40, 30, 20, 10, 5 pM 또는 그 이하의 Kiapp 값을 가질 수 있다.
II.
항-
Siglec15
항체의 제조
본원에 기술된 인간 Siglec15와 같은 Siglec15에 결합할 수 있는 항체는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 만들어질 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Harlow and Lane, (1998) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York] 참조. 일부 실시양태에서, 항체는 통상적인 하이브리도마 기술에 의해 생산될 수 있다. 대안적으로, 항-Siglec15 항체는 적합한 라이브러리 (예를 들어, 인간 항체 라이브러리)로부터 식별될 수 있다.
일부 경우에, 고친화성 완전 인간 Siglec15 바인더는 하기 실시예 1에 기술된 스크리닝 전략에 따라 인간 항체 라이브러리로부터 얻어질 수 있다. 이 전략은 Siglec15-발현 세포 상의 보드 및 활성 에피토프를 커버하기 위해 라이브러리 다양성의 극대화를 가능하게 한다.
원하는 경우, 관심 항체 (모노클로날 또는 폴리클로날) (예를 들어, 하이브리도마 세포주에 의해 생산되거나 또는 항체 라이브러리로부터 단리됨)는 서열화될 수 있고, 이어서 폴리뉴클레오타이드 서열은 발현 또는 증식을 위해 벡터로 클로닝될 수 있다. 관심 항체를 인코딩하는 서열은 숙주 세포 내 벡터에서 유지될 수 있으며, 이어서 숙주 세포는 향후 사용을 위해 확장 및 동결될 수 있다. 대안적으로, 폴리뉴클레오타이드 서열은 예를 들어 항체를 인간화하거나 항체의 친화성 (친화성 성숙) 또는 다른 특징을 개선하기 위한 유전자 조작에 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체가 비-인간 공급원으로부터 유래하고 인간의 임상 시험 및 치료에 사용되는 경우, 불변 영역은 면역 반응을 피하기 위해 인간 불변 영역과 더 유사하게 조작될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 표적 항원에 대한 더 큰 친화성 및/또는 특이성 및 Siglec15의 활성을 강화하는 데 있어서 더 큰 효능을 얻기 위해 항체 서열을 유전적으로 조작하는 것이 바람직할 수 있다. 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드 변화가 항체로 만들어지고 여전히 표적 항원에 대한 결합 특이성을 유지할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
대안적으로, 본원에 기술된 바와 같은 표적 항원 (인간 Siglec15와 같은 Siglec15 분자)에 결합할 수 있는 항체는 일상적인 실시를 통해 적합한 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 항체 라이브러리는 일상적인 스크리닝 프로세스를 통해 표적 항원 (예를 들어, 세포 표면 Siglec15와 같은 인간 Siglec15)에 결합하는 단백질을 식별하는 데 사용될 수 있다. 선택 프로세스에서, 폴리펩타이드 성분은 표적 항원 또는 이의 단편으로 탐침되고, 폴리펩타이드 성분이 표적에 결합하는 경우, 항체 라이브러리 구성원은 전형적으로 지지체 상의 보유에 의해 식별된다. 보유된 디스플레이 라이브러리 구성원은 지지체로부터 복구되어 분석된다. 분석에는 유사하거나 유사하지 않은 조건에서의 증폭 및 후속 선택이 포함될 수 있다. 예를 들어, 양성 및 음성 선택이 번갈아 일어날 수 있다. 또한, 분석에는 폴리펩타이드 성분의 아미노산 서열을 결정하는 것 및 상세한 특징화를 위해 폴리펩타이드 성분을 정제하는 것도 포함될 수 있다.
파지 디스플레이, 효모 디스플레이, 리보솜 디스플레이 또는 포유동물 디스플레이 기술을 포함하여 본원에 기술된 표적 항원에 결합할 수 있는 항체를 식별하고 단리하기 위한 당업계에 공지된 다수의 일상적인 방법이 존재한다.
온전한 항체 (전장 항체)의 항원-결합 단편은 일상적인 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 항체 분자의 펩신 분해에 의해 생산될 수 있고, Fab 단편은 F(ab')2 단편의 이황화 브릿지를 환원시킴으로써 생성될 수 있다.
유전적으로 조작된 항체, 예컨대 인간화 항체, 키메라 항체, 단일쇄 항체 및 이중특이적 항체는, 예를 들어, 통상적인 재조합 기술을 통해 생산될 수 있다. 일 예에서, 표적 항원에 특이적인 모노클로날 항체를 인코딩하는 DNA는 통상적인 절차를 사용하여 (예를 들어, 모노클로날 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용하여) 용이하게 단리될 수 있고, 서열화될 수 있다. 일단 단리되면, DNA는 하나 이상의 발현 벡터에 배치될 수 있으며, 이어서 재조합 숙주 세포에서 모노클로날 항체의 합성을 얻기 위해 숙주 세포, 예컨대 E. coli 세포, 유인원 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 달리 면역글로불린 단백질을 생산하지 않는 골수종 세포로 형질감염된다. 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 87/04462호 참조. 이어서, DNA는 예를 들어 상동성 뮤린 서열, 문헌 [Morrison et al., (1984) Proc. Nat. Acad. Sci. 81:6851] 대신에 인간 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 대한 코딩 서열을 대체하거나, 또는 비-면역글로불린 폴리펩타이드에 대한 코딩 서열의 전부 또는 일부를 면역글로불린 코딩 서열에 공유적으로 결합시킴으로써 변형될 수 있다. 이러한 방식으로, 유전적으로 조작된 항체, 예컨대 "키메라" 또는 "하이브리드" 항체는 표적 항원의 결합 특이성을 갖도록 제조될 수 있다.
"키메라 항체"의 생산을 위해 개발된 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Morrison et al. (1984) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 81, 6851; Neuberger et al. (1984) Nature 312, 604; 및 Takeda et al. (1984) Nature 314:452] 참조.
인간화 항체를 구축하는 방법 또한 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Queen et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 86:10029-10033 (1989)] 참조. 일 예에서, 모체 비-인간 항체의 VH 및 VL의 가변 영역은 당업계에 공지된 방법에 따라 3차원 분자 모델링 분석을 받게 된다. 다음으로, 올바른 CDR 구조의 형성에 중요할 것으로 예측되는 프레임워크 아미노산 잔기는 동일한 분자 모델링 분석을 사용하여 식별된다. 동시에, 모체 비-인간 항체의 것과 상동성인 아미노산 서열을 갖는 인간 VH 및 VL 사슬은 검색 질의로서 모체 VH 및 VL 서열을 사용하여 임의의 항체 유전자 데이터베이스로부터 식별된다. 이어서, 인간 VH 및 VL 수용체 유전자가 선택된다.
선택된 인간 수용체 유전자 내의 CDR 영역은 모체 비-인간 항체 또는 이의 기능적 변이체로부터의 CDR 영역으로 대체될 수 있다. 필요한 경우, CDR 영역과의 상호작용에 중요할 것으로 예측되는 모체 사슬의 프레임워크 영역 내의 잔기 (상기 설명 참조)를 사용하여 인간 수용체 유전자 내의 상응하는 잔기를 대체할 수 있다.
단일쇄 항체는 중쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 경쇄 가변 영역을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 연결함으로써 재조합 기술을 통해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 가요성 링커가 2개의 가변 영역 사이에 통합된다. 대안적으로, 단일쇄 항체의 생산에 대해 기술된 기술 (미국 특허 번호 제4,946,778호 및 제4,704,692호)은 파지-디스플레이, 효소-디스플레이, 포유동물 세포-디스플레이 또는 mRNA-디스플레이 scFv 라이브러리를 생산하도록 조정될 수 있으며, Siglec15에 특이적인 scFv 클론은 일상적인 절차에 따라 라이브러리로부터 식별될 수 있다. 양성 클론은 Siglec15 항원에 결합하는 것을 식별하기 위해 추가로 스크리닝을 받을 수 있다.
당업계에 공지되어 있고 본원에 기술된 방법에 따라 얻어진 항체는 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 특징화될 수 있다. 예를 들어, 한 가지 방법은 항원이 결합하는 에피토프를 식별하는 것, 즉 "에피토프 매핑"이다. 예를 들어, 문헌 [Chapter 11 of Harlow and Lane, Using Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1999]에 기술된 바와 같은, 항체-항원 복합체의 결정 구조 해결, 경쟁 검정, 유전자 단편 발현 검정, 및 합성 펩타이드-기반 검정을 포함하여 단백질 상의 에피토프의 위치를 매핑하고 특징화하기 위한 많은 방법이 당업계에 공지되어 있다. 추가 예에서, 에피토프 매핑을 사용하여 항체가 결합하는 서열을 결정할 수 있다. 에피토프는, 즉, 아미노산의 단일 스트레치에 함유된 선형 에피토프이거나, 또는 반드시 단일 스트레치 (1차 구조 선형 서열)에 함유될 필요가 없는 아미노산의 3차원 상호작용에 의해 형성된 입체형태적 에피토프일 수 있다. 다양한 길이 (예를 들어, 적어도 4 내지 6개의 아미노산 길이)의 펩타이드는 단리되거나 합성 (예를 들어, 재조합적으로)될 수 있으며, 항체와의 결합 검정에 사용될 수 있다. 또 다른 예에서, 항체가 결합하는 에피토프는 표적 항원 서열로부터 유래된 중첩 펩타이드를 사용하고 항체에 의한 결합을 결정함으로써 체계적인 스크리닝에서 결정될 수 있다. 유전자 단편 발현 검정에 따르면, 표적 항원을 인코딩하는 오픈 리딩 프레임은 무작위로 또는 유전적 구성에 의해 단편화되고, 발현된 항원 단편과 테스트할 항체의 반응성이 결정된다. 예를 들어, 유전자 단편은 PCR에 의해 생산되고, 이어서 방사성 아미노산의 존재 하에 시험관 내에서 전사되고 단백질로 번역될 수 있다. 방사성 표지된 항원 단편에 대한 항체의 결합은 면역침전 및 겔 전기영동에 의해 결정된다. 소정의 에피토프는 파지 입자의 표면 상에 디스플레이되는 무작위 펩타이드 서열의 대규모 라이브러리 (파지 라이브러리)를 사용하여 식별될 수 있다.
대안적으로, 단순 결합 검정에서 테스트 항체에 대한 결합에 대해 중첩 펩타이드 단편의 정의된 라이브러리가 테스트될 수 있다. 추가적인 예에서, 항원 결합 도메인의 돌연변이 유발, 도메인 스와핑 실험 및 알라닌 스캐닝 돌연변이유발을 수행하여 에피토프 결합에 요구되고, 충분하고/하거나 필요한 잔기를 식별할 수 있다. 예를 들어, 도메인 스와핑 실험은 다양한 Siglec15 단편이 밀접하게 관련되어 있지만 항원적으로 구별되는 단백질 (예컨대 종양 괴사 인자 수용체 계열의 또 다른 구성원)로부터의 서열로 대체 (스와핑)된 표적 항원의 돌연변이를 사용하여 수행될 수 있다. 돌연변이 Siglec15에 대한 항체의 결합을 평가함으로써, 항체 결합에 대한 특정 항원 단편의 중요성이 평가될 수 있다.
대안적으로, 경쟁 검정은 항체가 다른 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위해 동일한 항원에 결합하는 것으로 알려진 다른 항체를 사용하여 수행될 수 있다. 경쟁 검정은 당업자에게 잘 알려져 있다.
일부 예에서, 항-Siglec15 항체는 하기에 예시된 바와 같은 재조합 기술에 의해 제조된다.
본원에 기술된 바와 같은 항-Siglec15 항체의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 핵산은 하나의 발현 벡터로 클로닝될 수 있으며, 각각의 뉴클레오타이드 서열은 적합한 프로모터에 작동 가능하게 연결되어 있다. 일 예에서, 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열 각각은 별개의 프롬프터에 작동 가능하게 연결되어 있다. 대안적으로, 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 중쇄 및 경쇄 둘 모두가 동일한 프로모터로부터 발현되도록 단일 프로모터에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 필요한 경우, 내부 리보솜 진입 부위 (IRES)가 중쇄 및 경쇄 인코딩 서열 사이에 삽입될 수 있다.
일부 예에서, 항체의 2개의 사슬을 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 2개의 벡터 내로 클로닝되며, 이는 동일하거나 상이한 세포 내로 도입될 수 있다. 2개의 사슬이 상이한 세포에서 발현되는 경우, 이들 각각은 이를 발현하는 숙주 세포로부터 단리될 수 있고, 단리된 중쇄 및 경쇄는 항체의 형성을 허용하는 적합한 조건 하에서 혼합되고 인큐베이션될 수 있다.
일반적으로, 항체의 하나 또는 모든 사슬을 인코딩하는 핵산 서열은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 적합한 프로모터와 작동 가능하게 연결되어 적합한 발현 벡터 내로 클로닝될 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오타이드 서열 및 벡터는 적절한 조건 하에서 제한 효소와 접촉되어, 서로 쌍을 이루고 리가아제와 함께 결합될 수 있는 각 분자에 상보성 말단을 생성할 수 있다. 대안적으로, 합성 핵산 링커는 유전자의 말단에 결찰될 수 있다. 이러한 합성 링커는 벡터의 특정 제한 부위에 상응하는 핵산 서열을 함유한다. 발현 벡터/프로모터의 선택은 항체를 생산하는 데 사용되는 숙주 세포의 유형에 따라 달라진다.
거대세포 바이러스 (CMV) 중간 초기 프로모터, 바이러스 LTR, 예컨대 라우스 육종 바이러스 LTR, HIV-LTR, HTLV-1 LTR, 유인원 바이러스 40 (SV40) 초기 프로모터, E. coli lac UV5 프로모터, 및 단순 헤르페스 tk 바이러스 프로모터를 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 프로모터가 본원에 기술된 항체를 발현하는 데 사용될 수 있다.
조절 가능한 프로모터 또한 사용될 수 있다. 이러한 조절 가능한 프로모터는 lac 오퍼레이터-보유 포유동물 세포 프로모터로부터의 전사를 조절하기 위해 전사 조절인자로서 E. coli의 lac 억제인자를 사용하는 것 [Brown, M. et al., Cell, 49:603-612 (1987)], 테트라사이클린 억제인자 (tetR)를 사용하는 것 [Gossen, M. 및 Bujard, H., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 89:5547-5551 (1992); Yao, F. et al., Human Gene Therapy, 9:1939-1950 (1998); Shockelt, P., et al., Proc . Natl. Acad . Sci . USA, 92:6522-6526 (1995)]을 포함한다. 다른 시스템은 아스트라디올, RU486, 디페놀 무리슬레론 또는 라파마이신을 사용하는 FK506 이량체, VP16 또는 p65을 포함한다. 유도성 시스템은 Invitrogen, Clontech 및 Ariad로부터 입수 가능하다.
오페론이 있는 억제인자를 포함하는 조절 가능한 프로모터가 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, E. coli의 lac 억제인자는 테트라사이클린 억제인자 (tetR)와 전사 활성화인자 (VP 16)를 조합하여 tetR-포유동물 세포 전사 활성화인자 융합 단백질인 tTa (tetR-VP 16)를 생성하고, 인간 거대세포 바이러스 (hCMV) 주요 즉시-초기 프로모터로부터 유래된 tetO-보유 최소 프로모터와 조합하여 포유동물 세포에서의 유전자 발현을 제어하는 tetR-tet 오퍼레이터 시스템을 생성하는, lac 오퍼레이터-보유 포유동물 세포 프로모터로부터의 전사를 조절하는 전사 조절인자로서 기능할 수 있다 (문헌 [M. Brown et al., Cell, 49:603-612 (1987); Gossen and Bujard (1992); M. Gossen et al., Natl . Acad . Sci . USA, 89:5547-5551 (1992)]. 일 실시양태에서, 테트라사이클린 유도성 스위치가 사용된다. tetR-포유동물 세포 전사 인자 융합 유도체가 아닌 테트라사이클린 억제인자 (tetR) 단독은 테트라사이클린 오퍼레이터가 CMVIE 프로모터의 TATA 요소에 대해 하류에 적절하게 위치하는 경우 포유동물 세포에서 유전자 발현을 조절하는 강력한 트랜스-조절인자로서 기능할 수 있다 (문헌 [Yao et al., Human Gene Therapy, 10(16):1392-1399 (2003)]). 이러한 테트라사이클린 유도성 스위치의 한 가지 특별한 장점은, 일부 경우에 조절 가능한 효과를 달성하기 위해 세포에 독성일 수 있는 테트라사이클린 억제인자-포유동물 세포 트랜스활성인자 또는 억제인자 융합 단백질의 사용을 필요로 하지 않는다는 점이다 (문헌 [Gossen et al., Natl . Acad . Sci . USA, 89:5547-5551 (1992); Shockett et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6522-6526 (1995)]).
추가적으로, 벡터는 예를 들어 다음 중 일부 또는 전부를 함유할 수 있다: 포유동물 세포에서 안정하거나 일시적인 형질감염체를 선택하기 위한 네오마이신과 같은 선택 가능한 마커 유전자; 높은 수준의 전사를 위한 인간 CMV의 즉시 초기 유전자로부터의 인핸서/프로모터 서열; mRNA 안정성을 위한 SV40으로부터의 전사 종료 및 RNA 프로세싱 신호; SV40 폴리오마 복제 원점 및 적절한 에피솜 복제를 위한 ColE1; 내부 리보솜 결합 부위 (IRES), 다목적 다중 클로닝 부위; 및 센스 및 안티센스 RNA의 시험관내 전사를 위한 T7 및 SP6 RNA 프로모터. 이식 유전자를 함유하는 벡터를 생산하기 위한 적합한 벡터 및 방법은 당업계에 잘 알려져 있고, 입수 가능하다.
본원에 기술된 방법을 실시하는데 유용한 폴리아데닐화 신호의 예에는 인간 콜라겐 I 폴리아데닐화 신호, 인간 콜라겐 II 폴리아데닐화 신호 및 SV40 폴리아데닐화 신호가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
항체 중 임의의 것을 인코딩하는 핵산을 포함하는 하나 이상의 벡터 (예를 들어, 발현 벡터)는 항체를 생산하기 위해 적합한 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 숙주 세포는 항체 또는 이의 임의의 폴리펩타이드 사슬의 발현에 적합한 조건 하에서 배양될 수 있다. 이러한 항체 또는 이의 폴리펩타이드 사슬은 통상적인 방법, 예를 들어 친화성 정제를 통해 배양된 세포에 의해 (예를 들어, 세포 또는 배양 상청액으로부터) 회수될 수 있다. 필요한 경우, 항체의 폴리펩타이드 사슬은 항체의 생산을 허용하는 적합한 기간 동안 적합한 조건 하에서 인큐베이션될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기술된 항체를 제조하는 방법은 또한 본원에 기술된 바와 같이 항- Siglec15 항체의 중쇄 및 경쇄 둘 모두를 인코딩하는 재조합 발현 벡터를 수반한다. 재조합 발현 벡터는 통상적인 방법, 예를 들어 인산칼슘-매개 형질감염에 의해 적합한 숙주 세포 (예를 들어, dhfr- CHO 세포) 내에 도입될 수 있다. 양성 형질전환 숙주 세포는 세포로부터 또는 배양 배지로부터 회수될 수 있는 항체를 형성하는 2개의 폴리펩타이드 사슬의 발현을 허용하는 적합한 조건 하에서 선택되고 배양될 수 있다. 필요한 경우, 숙주 세포로부터 회수된 2개의 사슬은 항체의 형성을 허용하는 적합한 조건 하에 인큐베이션될 수 있다.
일 예에서, 2개의 재조합 발현 벡터가 제공되는 데, 이 중 하나는 항-Siglec15 항체의 중쇄를 인코딩하고, 다른 하나는 항-Siglec15 항체의 경쇄를 인코딩한다. 2개의 재조합 발현 벡터 모두는 통상적인 방법, 예를 들어 인산칼슘-매개 형질감염에 의해 적합한 숙주 세포 (예를 들어, dhfr- CHO 세포) 내로 도입될 수 있다. 대안적으로, 발현 벡터 각각은 적합한 숙주 세포 내로 도입될 수 있다. 양성 형질전환체는 항체의 폴리펩타이드 사슬의 발현을 허용하는 적합한 조건 하에서 선택되고 배양될 수 있다. 2개의 발현 벡터가 동일한 숙주 세포 내로 도입되는 경우, 그 안에서 생산된 항체는 숙주 세포로부터 또는 배양 배지로부터 회수될 수 있다. 필요한 경우, 폴리펩타이드 사슬은 숙주 세포로부터 또는 배양 배지로부터 회수된 다음 항체의 형성을 허용하는 적합한 조건 하에서 인큐베이션될 수 있다. 2개의 발현 벡터가 상이한 숙주 세포 내로 도입되는 경우, 이들 각각은 상응하는 숙주 세포로부터 또는 상응하는 배양 배지로부터 회수될 수 있다. 2개의 폴리펩타이드 사슬은 항체 형성에 적합한 조건 하에서 인큐베이션될 수 있다.
표준 분자 생물학 기술은 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키고, 형질전환체를 선택하고, 숙주 세포를 배양하고, 배양 배지로부터 항체를 회수하는 데 사용된다. 예를 들어, 일부 항체는 단백질 A 또는 단백질 G 결합 매트릭스를 사용한 친화성 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 항-Siglec15 항체의 중쇄, 경쇄 또는 둘 모두를 인코딩하는 핵산 중 임의의 것, 이를 함유하는 벡터 (예를 들어, 발현 벡터); 및 상기 벡터를 포함하는 숙주 세포는 본 개시내용의 범위 내에 있다.
III. 항-
Siglec15
항체의 적용
본원에 개시된 항-Siglec15 항체 중 임의의 것은 치료, 진단 및/또는 연구 목적으로 사용될 수 있으며, 이들 모두는 본 개시내용의 범위 내에 있다.
약제학적 조성물
본원에 기술된 바와 같은 항체, 뿐만 아니라 인코딩 핵산 또는 핵산 세트, 이를 포함하는 벡터, 또는 상기 벡터를 포함하는 숙주 세포는 표적 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 형성하기 위해 약제학적으로 허용되는 담체 (부형제)와 혼합될 수 있다. "허용되는"은 담체가 조성물의 활성 성분과 상용성이어야 하며 (그리고 바람직하게는, 활성 성분을 안정화할 수 있어야 함), 치료할 대상체에게 해롭지 않아야 함을 의미한다. 당 버퍼를 포함하는 약제학적으로 허용되는 부형제 (담체)는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover] 참조.
본 방법에 사용되는 약제학적 조성물은 동결건조 제형 또는 수용액 형태의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. (2000) Lippincott Williams and Wilkins, Ed. K. E. Hoover]. 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며, 버퍼, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 방부제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥사놀; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트란을 포함한 기타 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 복합체 (예를 들어, Zn-단백질 복합체); 및/또는 비-이온성 계면활성제, TWEENTM, PLURONICSTM 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 문헌 [Epstein, et al., Proc. Natl . Acad . Sci . USA 82:3688 (1985); Hwang, et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA 77:4030 (1980)]; 및 미국 특허 번호 제4,485,045호 및 제4,544,545호에 기술된 바와 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 항체 (또는 인코딩 핵산)을 함유하는 리포솜을 포함한다. 증진된 순환 시간을 갖는 리포솜은 미국 특허 번호 제5,013,556호에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화된 포스파티딜 에탄올아민 (PEG-PE)를 포함하는 지질 조성물을 이용한 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜은 정의된 기공 크기의 필터를 통해 압출되어 원하는 직경을 갖는 리포솜을 수득한다.
항체, 또는 인코딩 핵산(들)은 또한 예를 들어 코아세르베이션 (coacervation) 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에서, 콜로이드 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에서, 또는 매크로에멀젼에서 포획될 수 있다. 이러한 기술은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000)] 참조.
다른 예에서, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 지속 방출 포맷으로 제형화될 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예에는 항체를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되며, 상기 매트릭스는 성형 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태일 수 있다. 지속 방출 매트릭스의 예에는 폴리에스테르, 하이드로겔 (예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락타이드 (미국 특허 번호 제3,773,919호), L-글루탐산과 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOTTM (락트산-글리콜산 중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구체), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산이 포함된다.
생체내 투여에 사용되는 약제학적 조성물은 멸균되어야 한다. 이는 예를 들어 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 용이하게 수행된다. 치료용 항체 조성물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 넣어진다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 직장 투여, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해 정제, 환약, 캡슐, 분말, 과립, 용액 또는 현탁액, 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태일 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토오스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합되어 본 발명의 화합물 또는 이의 무독성의 약제학적으로 허용되는 염의 동종 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 예비제형 조성물을 동종으로 언급하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분화될 수 있음을 의미한다. 이어서, 이러한 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분의 0.1 내지 약 500 mg을 함유하는 상기 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분화된다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅되거나 또는 다른 방식으로 배합되어 장기간 작용의 이점을 제공하는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 투여량 성분 및 외부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여량 성분은 내부 투여량 성분 위에 엔벨로프 형태로 존재한다. 두 성분은 위에서 분해되는 것을 방지하고 내부 성분이 십이지장으로 그대로 통과하거나 방출이 지연되도록 허용하는 장용성 층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용성 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 이러한 재료에는 다수의 중합체성 산 및 이러한 중합체성 산과 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료의 혼합물이 포함된다.
적합한 표면 활성제에는 특히 비-이온성 작용제, 예컨데 폴리옥시에틸렌소르비탄 (예를 들어, TweenTM 20, 40, 60, 80 또는 85) 및 기타 소르비탄 (예를 들어, SpanTM 20, 40, 60, 80 또는 85)이 포함된다. 표면 활성제가 있는 조성물은 편리하게는 0.05 내지 5%의 표면 활성제를 포함하고, 0.1 내지 2.5%일 수 있다. 필요한 경우, 다른 성분, 예를 들어 만니톨 또는 기타 약제학적으로 허용되는 비히클이 첨가될 수 있음이 인식될 것이다.
적합한 에멀젼은 IntralipidTM, LiposynTM, InfonutrolTM, LipofundinTM 및 LipiphysanTM과 같은 상업적으로 입수 가능한 지방 에멀젼을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분은 미리 혼합된 에멀젼 조성물에 용해될 수 있거나, 또는 대안적으로 오일 (예를 들어, 대두유, 홍화유, 면실유, 참기름, 옥수수유 또는 아몬드유) 및 인지질 (예를 들어, 계란 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴)과 물의 혼합 시 형성된 에멀젼에 용해될 수 있다. 에멀젼의 장성을 조정하기 위해 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스를 첨가할 수 있음이 인식될 것이다. 적합한 에멀젼은 전형적으로 최대 20%의 오일, 예를 들어 5 내지 20%를 함유할 것이다. 지방 에멀젼은 0.1 내지 1.0 μm, 특히 0.1 내지 0.5 μm의 지방 액적을 포함할 수 있으며, 5.5 내지 8.0의 pH를 갖는다.
에멀젼 조성물은 항체와 IntralipidTM 또는 이의 성분 (대두유, 계란 인지질, 글리세롤 및 물)을 혼합함으로써 제조된 것일 수 있다.
흡입 또는 취입용 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 이의 혼합물 내 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 제시된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위해 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다.
바람직하게는 멸균된 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 가스를 사용함으로써 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치에서 직접 호흡될 수 있거나 또는 분무 장치는 안면 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 비강으로 투여될 수 있다.
치료적 적용
본원에 개시된 방법을 실시하기 위해, 본원에 기술된 약제학적 조성물의 유효량은 적합한 경로를 통해, 예컨대 정맥내 투여, 예를 들어 볼루스로서, 또는 일정 기간에 걸쳐 연속 주입에 의해, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하, 관절내, 윤활막내, 척수강내, 경구, 흡입 또는 국소 경로에 의해 치료를 필요로 하는 대상체 (예를 들어, 인간)에게 투여될 수 있다. 제트 분무기 및 초음파 분무기를 포함한 상업적으로 입수 가능한 액체 제형용 분무기가 투여에 유용하다. 액체 제형은 직접 분무될 수 있으며, 동결건조된 분말은 재구성 후 분무될 수 있다. 대안적으로, 본원에 기술된 바와 같은 항체는 플루오로카본 제형 및 정량 흡입기를 사용하여 에어로졸화될 수 있거나, 동결건조 및 밀링된 분말로서 흡입될 수 있다.
본원에 기술된 방법에 의해 치료된 대상체는 포유동물, 더 바람직하게는 인간일 수 있다. 포유동물에는 농장 동물, 스포츠 동물, 애완동물, 영장류, 말, 개, 고양이, 마우스 및 래트가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 치료를 필요로 하는 인간 대상체는 Siglec15+ 질환 세포를 보유하는 것을 특징으로 하는 표적 질환/장애를 갖고 있거나, 가질 위험이 있거나, 가질 것으로 의심되는 인간 환자일 수 있다. 이러한 표적 질환/장애의 예에는 암, 면역학적 장애 (예를 들어, 자가면역 질환) 및 골다공증이 포함된다. 예시적인 암에는 비소세포폐암 (NSCLC), 난소암, 유방암, 두경부암, 신장암종, 췌장암, 자궁내막암, 요로상피암, 갑상선암, 결장암, 대장암, 흑색종, 간암 및 위암이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
표적 암을 갖는 대상체는 일상적인 의료 검사, 예를 들어 실험실 테스트, 장기 기능 테스트, CT 스캔 또는 초음파에 의해 식별될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 방법에 의해 치료될 대상체는 항암 요법, 예를 들어 화학요법, 방사선요법, 면역요법 또는 수술을 받았거나 받고 있는 인간 암 환자일 수 있다.
이러한 표적 질환/장애가 있는 것으로 의심되는 대상체는 질환/장애의 하나 이상의 증상을 나타낼 수 있다. 질환/장애에 대한 위험이 있는 대상체는 해당 질환/장애에 대한 위험 인자 중 하나 이상을 갖는 대상체일 수 있다.
본원에서 사용되는 "유효량"은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여 대상체에 치료 효과를 부여하는 데 필요한 각 활성제의 양을 지칭한다. 항체의 양이 치료 효과를 달성했는지 여부에 대한 결정은 당업자에게 명백할 것이다. 유효량은 당업자가 인식하는 바와 같이 치료할 특정 상태, 상태의 중증도, 연령, 신체 상태, 성별 및 체중을 포함한 개별 환자 매개변수, 치료 기간, 병행 치료의 성질 (존재하는 경우), 특정 투여 경로 및 보건 의료인의 지식 및 전문성 내에서 유사한 인자에 따라 다양하다. 이러한 인자들은 당업계에 잘 알려져 있으며, 일상적인 실험만으로 해결될 수 있다. 개별 성분 또는 이의 조합의 최대 용량, 즉 건전한 의학적 판단에 따라 가장 안전한 용량을 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다.
반감기와 같은 경험적 고려사항은 일반적으로 투여량의 결정에 영향을 미칠 것이다. 예를 들어, 인간화 항체 또는 완전 인간 항체와 같은 인간 면역 체계와 호환되는 항체를 사용하여 항체의 반감기를 연장하고 숙주의 면역 체계의 공격을 받는 것을 방지할 수 있다. 투여 빈도는 치료 과정에 걸쳐 결정되고 조정될 수 있으며, 일반적으로 표적 질환/장애의 치료 및/또는 억제 및/또는 개선 및/또는 지연에 기반하지만 반드시 그럴 필요는 없다. 대안적으로, 항체의 지속적인 연속 방출 제형이 적절할 수 있다. 지속 방출을 달성하기 위한 다양한 제형 및 장치가 당업계에 알려져 있다.
일 예에서, 본원에 기술된 바와 같은 항체의 투여량은 항체를 1회 이상 투여(들)받은 개체에서 경험적으로 결정될 수 있다. 개체에게는 작용제의 증분 투여량이 제공된다. 작용제의 효능을 평가하기 위해, 질환/장애의 지표를 따를 수 있다.
일반적으로, 본원에 기술된 항체 중 임의의 것의 투여를 위해, 초기 후보 투여량은 약 2 mg/kg일 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, 전형적인 1일 투여량은 상기 언급한 인자에 따라 약 0.1 μg/kg 내지 3 μg/kg 내지 30 μg/kg 내지 300 μg/kg 내지 3 mg/kg, 내지 30 mg/kg 내지 100 mg/kg 또는 그 이상 중 임의의 범위일 수 있다. 수일 이상 반복 투여하는 경우, 상태에 따라 원하는 증상의 억제가 나타날 때까지 또는 표적 질환 또는 장애 또는 이의 증상을 완화시키기에 충분한 치료 수준이 달성될 때까지 치료가 지속된다. 예시적인 투여 양생법은 약 2 mg/kg의 초기 용량을 투여한 후 약 1 mg/kg의 항체를 매주 유지 용량으로 투여하거나, 이어서 약 1mg/kg의 유지 용량을 격주로 투여하는 것을 포함한다. 그러나 의사가 달성하고자 하는 약동학 붕괴의 패턴에 따라 다른 투여 양생법이 유용할 수 있다. 예를 들어, 일주일에 1 내지 4회 투여하는 것이 고려된다. 일부 실시양태에서, 약 3 μg/mg내지 약 2 mg/kg (예컨대 약 3 μg/mg, 약 10 μg/mg, 약 30 μg/mg, 약 100 μg/mg, 약 300 μg/mg, 약 1 mg/kg 및 약 2 mg/kg) 범위의 용량이 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 1주마다, 2주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다 또는 10주마다 1회이거나; 또는 1개월마다, 2개월 마다, 또는 3개월 마다 또는 그 이상마다 1회이다. 이 요법의 진행은 통상적인 기술 및 검정에 의해 쉽게 모니터링될 수 있다. 투여 양생법 (사용된 항체 포함)은 시간이 지남에 따라 달라질 수 있다.
일부 실시양태에서, 정상 체중의 성인 환자의 경우, 약 0.3 내지 5.00 mg/kg 범위의 용량이 투여될 수 있다. 일부 예에서, 본원에 기술된 항-Siglec15 항체의 투여량은 10 mg/kg일 수 있다. 특정 투여 양생법, 즉 용량, 시기 및 반복은 특정 개체 및 개체의 병력뿐만 아니라 개별 작용제의 특성 (예컨대 작용제의 반감기 및 당업계에 잘 알려진 기타 고려사항)에 따라 달라질 것이다.
본 개시내용의 목적을 위해, 본원에 기술된 바와 같은 항체의 적절한 투여량은 이용되는 특정 항체, 항체 및/또는 비-항체 펩타이드 (또는 이의 조성물), 질환/장애의 유형 및 중증도, 항체가 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 이전의 치료, 환자의 임상 이력 및 작용제에 대한 반응 및 주치의 재량에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 임상의는 원하는 결과를 달성할 수 있는 투여량에 도달할 때까지 항체를 투여할 것이다. 일부 실시양태에서, 원하는 결과는 종양 미세환경에서 항-종양 면역 반응이 증가하는 것이다. 복용량이 원하는 결과를 가져왔는지 여부를 결정하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 하나 이상의 항체의 투여는 예를 들어 수용자의 생리적 상태, 투여 목적이 치료인지 예방인지 여부, 및 숙련된 의사에게 공지된 기타 인자에 따라 연속적이거나 간헐적일 수 있다. 항체의 투여는 미리 선택된 기간에 걸쳐 본질적으로 연속적일 수 있거나, 예를 들어 표적 질환 또는 장애가 발달하기 전, 발달 도중 또는 발달한 후 일련의 간격을 두고 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 장애, 질환의 증상 또는 질환 또는 장애에 대한 소인을 치유, 치료, 완화, 경감, 변경, 구제, 호전, 개선 또는 영향을 미치려는 목적으로 표적 질환 또는 장애, 질환/장애의 증상 또는 질환/장애에 대한 소인을 갖고 있는 대상체에게 하나 이상의 활성제를 포함하는 조성물을 적용 또는 투여하는 것을 지칭한다.
표적 질환/장애를 완화시키는 것에는 질환의 발생 또는 진행을 지연시키거나 질환 중증도를 감소시키거나 생존 기간을 연장시키는 것이 포함된다. 질환을 완화시키거나, 생존 기간을 연장시키는 데는 반드시 치유 결과가 필요한 것을 아니다. 본원에서 사용되는 표적 질환 또는 장애의 발달을 "지연시키는" 것은 질환의 진행을 유보, 방해, 늦춤, 지체, 안정화 및/또는 연기시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 질환의 병력 및/또는 치료받는 개체에 따라 기간이 다양할 수 있다. 질환의 발달을 "지연"시키거나 완화시키거나, 또는 질환의 발병을 지연시키는 방법은 해당 방법을 사용하지 않는 것과 비교했을 때 주어진 시간 프레임 내에 질환의 하나 이상의 증상이 발생할 확률을 감소시키고/시키거나 주어진 시간 프레임 내에서 증상의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계적으로 유의미한 결과를 제공하기에 충분한 수의 대상체를 대상으로 한 임상 연구에 기초한다.
질환의 "발달" 또는 "진행"은 질환의 초기 발현 및/또는 뒤따르는 진행을 의미한다. 질환의 발달은 당업계에 잘 알려진 표준 임상 기술을 사용하여 검출 가능하고 평가될 수 있다. 그러나, 발달은 또한 검출 가능할 수 없는 진행을 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 발달 또는 진행은 증상의 생물학적 과정을 지칭한다. "발달"은 발생, 재발 및 발병이 포함된다. 본원에서 사용되는 표적 질환 또는 장애의 "발병" 또는 "발생"은 초기 발병 및/또는 재발을 포함한다.
의학 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 치료할 질환의 유형 또는 질환의 부위에 따라 대상체에게 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 이 조성물은 또한 다른 통상적인 경로를 통해 투여될 수 있으며, 예를 들어 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"에는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내, 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 또한, 이것은 1개월, 3개월 또는 6개월 데포 주사 가능하거나 생분해성 재료 및 방법을 사용하는 것과 같은 주사 가능한 데포 투여 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 예에서, 약제학적 조성물은 안구내 또는 유리체내로 투여된다.
주사 가능한 조성물은 식물성 오일, 디메틸락타미드, 디메틸포름아미드, 에틸 락테이트, 에틸 카보네이트, 이소프로필 미리스테이트, 에탄올 및 폴리올 (글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등)과 같은 다양한 담체를 함유할 수 있다. 정맥 주사의 경우, 수용성 항체는 드립 방법으로 투여될 수 있으며, 항체 및 생리학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 제형이 주입된다. 생리학적으로 허용되는 부형제는, 예를 들어, 5% 덱스트로스, 0.9% 식염수, 링거액 또는 다른 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 근육내 제제, 예를 들어 항체의 적합한 가용성 염 형태의 항체의 멸균 제형을 용해시켜 주사용수, 0.9% 식염수 또는 5% 글루코스 용액과 같은 약제학적 부형제에 투여할 수 있다.
일 실시양태에서, 항체는 부위-특이적 또는 표적화된 국소 전달 기술을 통해 투여된다. 부위-특이적 또는 표적화된 국소 전달 기술의 예에는 항체의 다양한 이식 가능한 데포 공급원 또는 국소 전달 카테터, 예컨대 주입 카테터, 유치 카테터 또는 바늘 카테터, 합성 이식편, 외막 랩, 션트 및 스텐트 또는 다른 이식 가능한 장치, 부위 특이적 담체, 직접 주입 또는 직접 적용이 포함된다. 예를 들어, PCT 공개 번호 WO 00/53211호 및 미국 특허 번호 제5,981,568호 참조.
안티센스 폴리뉴클레오타이드, 발현 벡터 또는 서브게놈 폴리뉴클레오타이드를 함유하는 치료 조성물의 표적화 전달 또한 사용될 수 있다. 수용체-매개 DNA 전달 기술은 예를 들어 문헌 [Findeis et al., Trends Biotechnol. (1993) 11:202; Chiou et al., Gene Therapeutics: Methods And Applications Of Direct Gene Transfer (J. A. Wolff, ed.) (1994); Wu et al., J. Biol . Chem. (1988) 263:621; Wu et al., J. Biol . Chem. (1994) 269:542; Zenke et al., Proc . Natl . Acad . Sci. USA (1990) 87:3655; Wu et al., J. Biol . Chem. (1991) 266:338]에 기술되어 있다.
폴리뉴클레오타이드 (예를 들어, 본원에 기술된 항체를 인코딩하는 것)를 함유하는 치료 조성물은 유전자 요법 프로토콜에서 국소 투여를 위해 약 100 ng내지 약 200 mg 범위의 DNA로 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 500 ng 내지 약 50 mg, 약 1 μg 내지 약 2 mg, 약 5 μg 내지 약 500 μg 및 약 20 μg 내지 약 100 μg 또는 그 이상의 농도 범위의 DNA가 또한 유전자 요법 프로토콜 동안 사용될 수도 있다.
본원에 기술된 치료용 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드는 유전자 전달 비히클을 사용하여 전달될 수 있다. 유전자 전달 비히클은 바이러스 또는 비-바이러스 기원일 수 있다 (일반적으로, 문헌 [Jolly, Cancer Gene Therapy (1994) 1:51; Kimura, Human Gene Therapy (1994) 5:845; Connelly, Human Gene Therapy (1995) 1:185; and Kaplitt, Nature Genetics (1994) 6:148] 참조). 이러한 코딩 서열의 발현은 내인성 포유동물 또는 이종 프로모터 및/또는 인핸서를 사용하여 유도될 수 있다. 코딩 서열의 발현은 구성적이거나 조절될 수 있다.
원하는 폴리뉴클레오타이드의 전달 및 원하는 세포에서의 발현을 위한 바이러스-기반 벡터는 당업계에 잘 알려져 있다. 예시적인 바이러스-기반 비히클에는 재조합 레트로바이러스 (예를 들어, PCT 공개 번호 WO 90/07936호; WO 94/03622호; WO 93/25698호; WO 93/25234호; WO 93/11230호; WO 93/10218호; WO 91/02805호; 미국 특허 번호 제5,219,740호 및 제4,777,127호; 영국 특허 번호 제2,200,651호; 및 유럽 특허 번호 제0 345 242호), 알파바이러스-기반 벡터 (예를 들어, 신드비스 바이러스 벡터, 셈리키 삼림열 바이러스 (ATCC VR-67; ATCC VR-1247), 로스 리버 바이러스 (ATCC VR-373; ATCC VR-1246) 및 베네수엘라 말 뇌염 바이러스 (ATCC VR-923; ATCC VR-1250; ATCC VR 1249; ATCC VR-532)) 및 아데노-관련 바이러스 (AAV) 벡터 (예를 들어, PCT 출원 번호 WO 94/12649호, WO 93/03769호; WO 93/19191호; WO 94/28938호; WO 95/11984호 및 WO 95/00655호)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 문헌 [Curiel, Hum. Gene Ther. (1992) 3:147]에 기술된 바와 같은 사멸된 아데노바이러스에 연결된 DNA의 투여 또한 이용될 수 있다.
사멸된 아데노바이러스 단독 (예를 들어, 문헌 [Curiel, Hum. Gene Ther. (1992) 3:147] 참조); 리간드-연결된 DNA (예를 들어, 문헌 [Wu, J. Biol . Chem . (1989) 264:16985] 참조); 진핵 세포 전달 비히클 세포 (예를 들어, 미국 특허 번호 제 5,814,482호; PCT 공개 번호 WO 95/07994호; WO 96/17072호; WO 95/30763호; 및 WO 97/42338호 참조)에 연결되거나 연결되지 않은 다가 양이온성 응축 DNA를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비-바이러스 전달 비히클 및 방법 및 핵산 전하 중화 또는 세포막과의 융합이 또한 사용될 수 있다. 네이키드 DNA 또한 이용될 수 있다. 예시적인 네이키드 DNA 도입 방법은 PCT 공개 번호 WO 90/11092호 및 미국 특허 번호 제5,580,859호에 기술되어 있다. 유전자 전달 비히클로서 작용할 수 있는 리포솜은 미국 특허 번호 제5,422,120호; PCT 공개 WO 95/13796호; WO 94/23697호; WO 91/14445호; 및 유럽 특허 번호 제0524968호에 기술되어 있다. 추가적인 접근법은 문헌 [Philip, Mol . Cell. Biol . (1994) 14:2411] 및 문헌 [Woffendin, Proc. Natl. Acad. Sci. (1994) 91:1581]에 기술되어 있다.
본원에 기술된 방법에 사용되는 특정 투여 양생법, 즉 용량, 시기 및 반복은 특정 대상체 및 해당 대상체의 병력에 따라 달라질 것이다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 항체 또는 항체와 또 다른 적합한 치료제의 조합이 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 항체는 또한 작용제의 유효성을 증진 및/또는 보완하는 역할을 하는 다른 작용제와 함께 사용될 수도 있다.
표적 질환/장애에 대한 치료 효능은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 평가될 수 있다.
질환의 치료에 사용되는
키트
본 개시내용은 또한 본원에 기술된 조혈암과 같은 표적 질환을 치료하거나 또는 완화시키는데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 항-Siglec15 항체, 예를 들어 본원에 기술된 것들 중 임의의 것을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 항-Siglec15 항체는 제2 치료제와 함께 공동 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 본원에 기술된 방법 중 임의의 것에 따른 사용 지침을 포함할 수 있다. 포함된 지침은 본원에 기술된 것과 같은 표적 질환을 치료하거나, 발달을 지연시키거나 완화시키기 위한 항-Siglec15 항체 및 선택적으로 제2 치료제의 투여에 대한 설명을 포함할 수 있다. 키트는 개체가 표적 질환을 갖고 있는지 여부를 확인하는 것에 기초하여 치료에 적합한 개체를 선택하는 것, 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 진단 방법을 적용하는 것에 대한 설명을 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기 지침은 표적 질환의 위험이 있는 개체에게 항체를 투여하는 것에 대한 설명을 포함한다.
항-Siglec15 항체의 사용과 관련된 지침에는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 일정 및 투여 경로에 대한 정보가 포함된다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위 단위 용량일 수 있다. 본 발명의 키트에 공급되는 지침은 전형적으로 표지 또는 패키지 삽입물 (예를 들어, 키트에 포함된 종이 시트)에 작성된 지침이지만 기계 판독 가능한 지침 (예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크에 담긴 지침) 또한 허용될 수 있다.
표지 또는 패키지 삽입물은 조성물이 암 또는 면역 장애 (예를 들어, 자가면역 질환)과 같은 질환을 치료하거나, 발달을 지연시키거나, 질환을 완화시키는데 사용된다는 것을 나타낸다. 본원에 기술된 방법 중 임의의 것을 실시하기 위한 지침이 제공될 수 있다.
본 발명의 키트는 적합한 패키징으로 되어 있다. 적합한 패키징에는 바이알, 병, 단지, 유연한 패키징 (예를 들어, 밀봉된 마일라 (Mylar) 또는 플라스틱 백) 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 흡입기, 비강 투여 장치 (예를 들어, 분무기) 또는 미니펌프와 같은 주입 장치와 같은 특정 장치를 조합하여 사용하기 위한 패키지 또한 고려된다. 키트는 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 정맥 주사 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있음). 조성물 내 적어도 하나의 활성제는 본원에 기술된 것과 같은 항-Siglec15 항체이다.
키트는 선택적으로 버퍼 및 해석 정보와 같은 추가 성분을 제공할 수 있다. 일반적으로, 키트는 용기 및 용기 상에 또는 용기와 관련된 표지 또는 패키지 삽입물(들)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 상기 기술된 키트의 내용물을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
일반 기술
본 개시내용의 실시는 달리 명시되지 않는 한 당업계의 기술 내에 있는 분자 생물학 (재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 이용할 것이다. 이러한 기술은 다음과 같은 문헌에 완전히 설명되어 있다: Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook, et al., 1989) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed. 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J. E. Cellis, ed., 1989) Academic Press; Animal Cell Culture (R. I. Freshney, ed. 1987); Introuction to Cell and Tissue Culture (J. P. Mather and P. E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J. B. Griffiths, and D. G. Newell, eds. 1993-8) J. Wiley and Sons; Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds.): Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller and M. P. Calos, eds., 1987); Current 프로토콜s in Molecular Biology (F. M. Ausubel, et al. eds. 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis, et al., eds. 1994); Current 프로토콜s in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991); Short 프로토콜s in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997); Antibodies (P. Finch, 1997); Antibodies: a practice approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Monoclonal antibodies: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using antibodies: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999); The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds. Harwood Academic Publishers, 1995); DNA Cloning: A practical Approach, Volumes I and II (D.N. Glover ed. 1985); Nucleic Acid Hybridization (B.D. Hames & S.J. Higgins eds.(1985≫; Transcription and Translation (B.D. Hames & S.J. Higgins, eds. (1984≫; Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1986≫; Immobilized Cells and Enzymes (lRL Press, (1986≫; and B. Perbal, A practical Guide To Molecular Cloning (1984); F.M. Ausubel et al. (eds.).
추가 상술 없이도, 당업자가 상기 설명에 기초하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있다고 믿어진다. 따라서, 다음의 특정 실시양태는 단지 예시적인 것으로 해석되어야 하며, 어떤 방식으로든 개시내용의 나머지 부분을 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 인용된 모든 간행물은 본원에 언급된 목적 또는 주제에 대해 참조로 포함된다.
실시예 1. 항-Siglec15 항체의 발견
본 실시예는 mRNA 디스플레이 기술을 통한 예시적인 항-Siglec15 항체의 식별을 기술한다.
Siglec15 재조합 세포주 생성
HEK293 세포 (ATCC)를 pCMV6-Entry 벡터에 C-말단 플래그 및 Myc 태그가 있는 전장 인간 Siglec15를 인코딩하는 구축물로 형질감염시켰다. G418 약물 선택 과정으로 Siglec15 표적-발현 세포의 폴리클로날 약물 저항성 풀을 수득하였다. 동시에, 빈 벡터 형질감염된 모체 계통을 음성 대조군으로서 생성하였다. Siglec15 표적-발현 세포를 FACS로 분류하여 Siglec15 표적 발현 폴리클로날 풀을 수득하였다. G418 약물 선택에 따라 풀을 확장시켰다. 이어서, 단일 세포 분류를 수행한 다음 추가 약물 선택을 수행하여 클로날 세포주를 형성하였다. 클로날 계통을 FACS로 Siglec15 발현에 대해 스크리닝하였다. 이어서 고발현 Siglec15 세포주를 선택 및 스크리닝 검정에 사용하였다.
mRNA 디스플레이에 의한 항-Siglec15 단일쇄 가변 단편 (scFv) 항체 선택
mRNA 디스플레이 기술을 1012-13 천연 인간 scFv 라이브러리로부터의 Siglec15 바인더를 식별하는데 사용하였다. 간략하게, scFv DNA 라이브러리를 먼저 mRNA 라이브러리 내로 전사시킨 다음 보고된 절차와 유사하게 퓨로마이신 링커를 통한 공유 결합에 의해 mRNA-scFv 융합 라이브러리로 번역하였다 (US 6258558 B1호, 이의 관련 공개 내용은 본원에 언급된 주제 및 목적에 대해 참조로 포함됨). 융합 라이브러리는 먼저 인간 IgG (음성 단백질)를 사용하여 여러 번 카운터 선택되어 비특이적 바인더를 제거한 다음 재조합 Siglec15-Fc 융합 단백질 (Acro #SG5-H5253)에 대해 선택하고, 이어서 단백질 G 자기 비드에 포획하였다. 이어서, 라이브러리 특정 올리고를 사용한 PCR 증폭으로 바인더를 강화하였다. 3-5 라운드에서, scFv는 또한 재조합 Siglec15/HEK 세포주에서도 동시에 선택되었다. 스크리닝을 위해 고도로 농축된 Siglec15 결합 풀을 생성하기 위해 총 5라운드의 선택을 실행하였다.
항-Siglec15 scFv 항체의 식별 및 특징화
5라운드 선택 후, Siglec15 농축 scFv 라이브러리를 박테리아 주변세포질 발현 벡터 pET22b에 클로닝하고 TOP 10 적격 세포 내로 형질전환시켰다. 정제 및 검정 검출을 위해 C-말단 플래그 및 6xHis 태그를 갖도록 각각의 scFv 분자를 조작하였다. TOP 10 세포의 클론을 풀링하고 miniprep DNA를 제조한 후 발현을 위해 박테리아 Rosetta II 균주로 형질전환시켰다. 단일 클론을 골라서 성장시키고 발현을 위해 96 웰 플레이트에서 0.1 mM IPTG로 유도하였다. 항-Siglec15 항체를 식별하기 위한 검정을 위해 30℃에서 16 내지 24시간 유도 후 상청액을 수집하였다.
Siglec15 결합 스크리닝 ELISA는 개별 항-Siglec15 항체를 식별하기 위해 개발되었다. 간략하게, 384 웰 플레이트를 웰당 25 uL의 총 부피에서 1x PBS 중 2 ug/mL의 최종 농도로 각각 인간 Fc, 인간 Siglec15-Fc로 고정화하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후 웰당 80 uL의 슈퍼블록으로 1시간 동안 차단하였다. 25 uL의 상청액을 Fc 및 인간 Siglec15 고정 웰에 첨가하고 진탕하면서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1 x PBST에 1:5000으로 희석된 25 uL의 항-Flag HRP를 첨가하여 Siglec15 결합을 검출하였다. 각 단계 사이에서, 플레이트를 플레이트 세척기에서 1 x PBST로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 20 uL의 TMB 기질로 5분 동안 현상하고, 20 uL의 2 N 황산을 첨가하여 중단시켰다. 플레이트를 OD450 nm Biotek 플레이트 판독기에서 판독하고 결합 및 선택성을 Excel 막대 그래프로 분석하였다. 인간 Fc >2배에 대한 Siglec15 표적 결합을 갖는 클론에 대해 DNA 서열화를 수행하였다. 추가 특징화를 위해 고유한 클론을 생산하고 정제하였다.
E. Coli에서의 ScFv 항체 생산
명시된 항-Siglec15 클론을 글리세롤 스톡 플레이트에서 골라 통기성 멤브레인이 있는 Thomson 24-웰 플레이트에서 밤새 5 mL 배양물로 성장시켰다. 이 배양물과 하기 기술된 모든 후속 배양물을 37℃에서 성장시키고 Terrific Broth Complete와 100 ug/mL 카르베니실린 및 34 ug/mL 클로람페니콜에서 225 RPM으로 진탕하고, 달리 명시하지 않는 한 소포제-204를 1:5000으로 희석하여 첨가하였다. 이러한 밤샘 스타터 배양물을 사용하여 더 큰 배양물을 1:100으로 희석하여 지정된 생산 배양물에 접종하고 OD600이 0.5 내지 0.8이 될 때까지 성장시켰다. 이 시점에서, 배양물을 0.1mM의 IPTG의 최종 농도로 유도하고 30℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날, 배양물을 5,000 x g에서 30분 동안 회전시켜 세포를 펠렛화한 다음 상청액을 0.2 um 멸균 PES 막을 통해 필터 멸균시켰다.
정제를 위해, 여과된 상청액 1 mL 당 GE Ni Sepharose Excel 수지 3 uL 를 사용하였다. 일회용 10 mL 또는 20 mL BioRad Econo-Pac 컬럼을 사용하였다. 수지를 적어도 20 컬럼 부피 (CV) 버퍼 A (1xPBS, pH7.4, 추가 NaCl이 500 mM로 첨가)로 평형화하였다. 필터 멸균된 상청액을 중력 흐름에 의해 1 mL/분으로 제어하거나 동일한 패킹된 수지 베드 위에 2회에 걸쳐 부었다. 이어서, 컬럼을 다음 버퍼로 세척하였다: 10 CV 버퍼 A, 20 CV 버퍼 B (1xPBS, pH 7.4, NaCl이500 mM 및 30 mM 이미다졸이 첨가됨). 필요한 경우, 2개의 Detox 버퍼를 사용하여 선택적 단계로 내독소를 제거하였다. 250 mL 발현 배양 정제를 위해, 항체-결합 컬럼을 20 CV 버퍼 C (1xPBS pH 7.4, 추가 NaCl이 500 mM로 첨가, 1% Tx114), 20 CV 버퍼 D (1x PBS pH7.4, 추가 NaCl이 500 mM로 첨가, 1% Tx100 + 0.2% TNBP) 및40 CV 버퍼 E (1xPBS pH7.4, 추가 NaCl이 500 mM로 첨가)로 순차적으로 세척하였다. 단백질은 총 6개 분획 (0.5 CV 사전 용리, 5 x 1 CV 용리)에서 용리 버퍼 F (1xPBS pH 7.4, 추가 NaCl이 500 mM로 첨가 및 500 mM 이미다졸)를 사용하여 용리되었다. Bradford 검정 (100 ul 희석된 Bradford 용액 + 10 ul 샘플)으로 분획을 실행하였다. 밝은 파란색의 분획을 풀링하고 단백질 농도를 A280 확장 계수로 측정하였다. 정제된 항체의 순도를 분석하기 위해 SDS-PAGE 겔을 사용하였다. 대부분의 경우, 정제된 항체의 열 안정성을 측정하기 위해 Tm 이동 열 안정성 검정을 실행하였다.
ELISA를 통한 Siglec15 결합 결정
ELISA 검정은 항-Siglec15 항체의 EC50을 결정하기 위해 개발되었다. 간략하게, 384 웰 플레이트를 웰당 총 부피 25 uL의 1x PBS 중 2 ug/mL의 최종 농도로 항-인간 Fc 항체로 고정화시켰다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후 웰당 80 uL의 슈퍼블록으로 1시간 동안 차단하였다. 인간 Siglec 15-Fc를 고정화된 항-hFc 항체를 통해 포획하였다. 정제된 항-Siglec15 scFv를 200 nM부터 2배 연속 적정하였다. 25 uL를 인간 Siglec15 고정 웰이 첨가하고 진탕하면서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1 x PBST에 1:5000으로 희석된 25 uL의 항-Flag HRP를 첨가하여 Siglec15 결합을 검출하였다. 각 단계 사이에, 플레이트를 플레이트 세척기에서 1 x PBST로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 20 uL의 TMB 기질로 5분 동안 현상하고 20 uL의 2 N 황산을 첨가하여 중단시켰다. 플레이트를 OD450 nm Biotek 플레이트 판독기에서 판독한 다음 Prism 8.1 소프트웨어에 플롯팅하였다. 본원에 개시된 바와 같이 식별된 예시적인 항-Siglec15 항체의 EC50 값을 계산하여 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2] 예시적인 항-
Siglec15
항체의 EC
50
값
SPR에
의한
Siglec15에
결합하는
ScFv
항체의 동역학 분석
항-Siglec15 scFv의 동역학 분석은 Biacore T200를 사용한 SPR 기술로 평가하였다. 검정은 Biacore T200 대조 소프트웨어 버전 2.0을 사용하여 실행하였다. 단백질 A 센서 칩을 검정에서 Fc 융합 단백질을 포획하는데 사용하였다. 각 사이클의 경우, 1 ug/mL의 인간 Siglec15-Fc 단백질을 단백질 A 센서 칩의 1xHBSP 버퍼 중 플로우 셀 2에서 10 ul/분의 유속으로 60초 동안 포획하였다. 2배 연속 희석된 HIS 태그 정제된 항-Siglec15 scFv를 참조 플로우 셀 1과 Siglec15-Fc 포획 플로우 셀 2 모두에 30ul/분의 유속으로 150초 동안 주사한 후 300초 동안 세척하였다. 이어서, 플로우 셀을 글리신 pH 2 버퍼 (GE)를 사용하여 30 ul/분의 유속으로 30초 동안 재생시켰다. 96 웰 플레이트에서 항-Siglec15 scFv 당 300-0 nM의 8개 농도 지점을 검정하였다. Siglec15 단백질에 결합하는 scFv의 동역학은 Biacore T200 평가 소프트웨어 버전 3.0를 사용하여 분석하였다. 특이적 결합 반응 유닛은 Siglec15 포획 플로우 셀 2로부터 참조 플로우 셀 1에 대한 결합을 빼서 도출하였다. 예시적인 항-Siglec15 scFv 항체의 Kon, Koff 및 KD 값을 계산하여 하기 표 3에 제공하였다.
[표 3] 예시적인 항-
Siglec15
항체의 동역학
Siglec15
결합 특징
FACS에
의해 결정된 세포 표면
Siglec15에
대한
ScFv
항체 결합
항-Siglec15 scFv가 Siglec15 발현 세포에 결합하는지 여부를 결정하기 위해, 200 nM의 정제된 항-Siglec15 scFv 항체를 전체 배지에 희석하고 얼음 위의 96 웰 플레이트에서 Siglec15/HEK293 및 HEK293 세포와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1차 항체를 제거하기 위해 세포를 4℃에서 5분 동안 1200 rpm으로 회전시켰다. 이어서, 세포를 웰당 200 uL의 전체 배지로 1회 세척하였다. 100 uL의 희석된 2차 항체를 첨가하여 사전 혼합된 항-His 비오틴 스트렙타비딘 알렉사 플루오르 647로 샘플을 검출하고, 암실에서 30분 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 샘플을 4℃에서 5분 동안 1200 rpm으로 회전시키고 웰당 200 uL의 1x PBS로 2회 세척하였다. 이어서 샘플을 200 uL의 1x PBS로 재구성하고 Attune NxT 세포분석기에서 판독하였다. 음성 세포주 및 표적 세포주 둘 모두에 결합하는 항-Siglec15 scFv의 히스토그램을 오버레이하는 것은 플롯팅하는 Attune NxT 소프트웨어를 사용하여 분석을 수행하였다. 예시적인 항-Siglec15 scFv 항체에 대한 세포 표면 Siglec15 결합 EC50 값을 계산하여 표 4에 나타내었다.
[표 4] 세포 표면
Siglec15에
결합하기 위한 예시적인 항-
Siglec15
항체의 EC50 값
요약하면, 다수의 항-Siglec15 항체가 본 실시예에서 식별되었다. 이러한 항체는 세포 표면 Siglec15를 포함하여 인간 Siglec15에 대해 높은 결합 친화성을 나타낸다.
실시예
2.
IgG
항체 생산 및
특징화
본 실시예는 포유동물 숙주 세포에서 IgG 형태의 예시적인 항-Siglec15 항체 (2019EP47-A02, 2019EP47-A05, 2019EP47-A10, 2019EP47-C12, 2020EP032-A08, 2020EP032-A12, 2020EP032-B03, 2020EP032-H11, 2020EP032-C09, 2020EP083-G11, 2020EP083-H01, 및 2020EP085-G5 포함)의 생산 및 이에 따라 생산된 IgG 항체의 특징화를 기술한다.
포유동물 숙주 세포에서 IgG 항체의 발현
예시적인 항-Siglec15 모노클로날 항체는 중쇄와 경쇄의 플라스미드 DNA 비율이 1:2인 표준 프로토콜에 따라 자유 스타일 시스템 (Invitrogen)의 ExpiHEK293-F 세포에서 일시적으로 발현되었다. 세포를 수확하기 전 5일 동안 성장시켰다. 상청액을 원심분리에 의해 수집하고 0.2 μm PES 막을 통해 여과시켰다. 항체를 MabSelect PrismA 단백질 A 수지 (GE Health)로 정제하였다. 단백질을 100 mM Gly pH 2.5 + 150 mM NaCl로 용리시키고 20 mM 시트레이트 pH 5.0 + 300 mM NaCl로 빠르게 중화시켰다. 이어서, 항체를 Superdex 200 16/600 컬럼으로 추가로 정제하였다. 단량체성 피크 분획을 풀링하여 농축시켰다. 최종 정제된 단백질은 10 EU/mg 미만의 내독소를 가졌으며 20 mM 히스티딘 pH 6.0 + 150 mM NaCl에 보관되었다.
ELISA에서 Siglec15에 결합하는 항-Siglec15 IgG 항체
ELISA 검정은 항-Siglec15 IgG 항체의 EC50를 결정하기 위해 개발되었다. 간략하게, 384 웰 플레이트를 웰당 25 uL의 총 부피의 1x PBS 중 2 ug/mL의 최종 농도로 인간 Siglec15-HIS 태그된 재조합 단백질로 고정화시켰다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후 웰당 80 uL의 슈퍼블록으로 1시간 동안 차단하였다. 200 nM 2배 연속 희석에서 시작하여 정제된 항-Siglec15 IgG의 적정을 수행한 다음, 25 uL를 인간 Siglec15 고정 웰에 첨가하고 진탕하면서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1x PBST에서 1:5000으로 희석된 25 uL의 항-hFc HRP를 첨가하여 Siglec15 결합을 검출하였다. 각 단계 사이에서, 플레이트를 플레이트 세척기에서 1XPBST로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 플레이트 20 ul의 TMB 기질로 5분 동안 현상하고 20 ul의 2N 황산을 첨가하여 중단시켰다. 플레이트를 OD450 nm Biotek 플레이트 판독기에서 판독한 다음 Prism 8.1 소프트웨어에 플롯팅하였다. 이러한 두 종에 대한 IgG 항체의 교차 활성을 확인하기 위해 마우스 Siglec15 및 시아노 Siglec15에 대해 유사한 결합 실험을 수행하였다.
하기 표 5는 ELISA에 의해 결정된 인간, 마우스 및 시아노 Siglec15에 대한 예시적인 항-Siglec15 IgG 항체의 EC50 값을 나타낸다.
[표 5] 다양한 종의
Siglec15에
대한
IgG
항체의 결합
SPR에서
Siglec15에
대한 항-
Siglec15
IgG
항체의 결합 동역학
항-Siglec15 IgG의 동역학 분석은 Biacore T200을 사용한 SPR 기술로 평가하였다. 검정은 Biacore T200 대조 소프트웨어 버전 2.0을 사용하여 실행하였다. 각 사이클의 경우, 1 ug/mL의 항-Siglec15 IgG가 단백질 A 센서 칩의 1xHBSP 버퍼 내 플로우 셀 2에서 10ul/분의 유속으로 60초 동안 포획되었다. 2배 연속 인간 Sigelc15-HIS 태그된 단백질을 표준 플로우 셀 1과 항-Siglec15 IgG 포획 플로우 셀 2 둘 모두에 30ul/분의 유속으로 150초 동안 주사한 후 300초 동안 세척하였다. 이어서, 플로우 셀을 30 ul/분의 유속으로 60초 동안 글리신 pH2를 사용하여 재생시켰다. 96 웰 플레이트에서 항-Siglec15 IgG 당 100-0 nM의 8개 농도 지점을 검정하였다. Siglec15 단백질에 결합하는 항-Siglec15 IgG의 동역학은 Biacore T200 평가 소프트웨어 버전 3.0을 사용하여 분석하였다. 특이적 결합 반응 유닛은 항체 포획 플로우 셀 2로부터 참조 플로우 셀 1에 대한 결합을 빼서 도출하였다. 표 6은 SPR에 의해 결정된 바와 같은 항-Siglec15 IgG 항체의 결합 동역학을 나타낸다.
[표 6] 예시적인 항-
Siglec15
IgG
항체의 동역학
Siglec15
결합 특징
FACS에
의한 세포 표면
Siglec15에
결합하는 항-
Siglec15
IgG
항체
200 nM의 정제된 항-Siglec15 IgG 항체를 전체 배지에 희석하고 얼음 위의 96 웰 플레이트에서 Siglec15/K562 및 K562 세포와 함께 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1차 항체를 제거하기 위해 세포를 4℃에서 5분 동안 1200 rpm으로 회전시켰다. 이어서, 세포를 웰당 200 uL의 전체 배지로 1회 세척하였다. 100 uL의 희석된 2차 항체를 첨가하여 항-hFc Alexa fluor 647로 샘플을 검출하고 암실에서 30분 동안 4℃에서 인큐베이션하였다. 샘플을 4℃에서 5분 동안 1200rpm으로 회전시키고 웰당 200uL의 1x PBS로 2회 세척하였다. 샘플을 200 uL의 1x PBS로 재구성하고 Attune NxT 세포분석기에서 판독하였다. 음성 세포주와 표적 세포주 둘 모두에 결합하는 BCMA 단백질의 히스토그램을 플롯팅하여 Attune NxT 소프트웨어를 사용하여 분석을 수행하였다. 표 7은 FACS에 의한 Siglec15/HEK293 세포에 대한 항-Siglec15 항체의 결합 활성을 나타낸다. 또한, HEK293 및 HEK293-Siglec15 세포에 대한 Max의 퍼센트에 대해 플롯팅된 RL1-H를 나타내는 도 1 참조.
[표 7] 세포 표면
Siglec15에
결합하기 위한 예시적인 항-
Siglec15
IgG
항체의 EC50 값
실시예 3. SPR에서 참조 항체 5G12와의 항-Siglec15 항체 경쟁
5G12 IgG 항체는 구매 (Creative Biolabs, CAT#: HPAB-N0237-YC) 가능하거나 자체 생산되는 인간 Siglec15에 결합할 수 있는 마우스 항체이다. 이 항-Siglec15 항체를 본원에 개시된 경쟁 검정에서 참조 항체로서 사용하였다.
본원에 개시된 예시적인 항-Siglec15 항체가 5G12 IgG에 비해 중첩되거나 별개의 에피토프에 결합하는지 여부를 평가하기 위해, Biacore T200을 사용하는 에피토프 비닝 검정이 개발되었다. 간략하게, 인간 Siglec15-HIS 태그 단백질을 300 RU 수준으로 CM5 센서 칩 FC2에 고정화시켰다. 첫 번째 검정 포맷에서, 300 nM의 5G12를 30 ul/분의 유속으로 90초 동안 주사하여 결합 포화에 도달한 후, 300 nM의 5G12, 또는 항-Siglec15 2020EP32-H11 또는 2019EP47-A02 또는 음성 IgG을 동일한 유속에서 90초 동안 주사하였다. 두 번째 포맷에서, 300 nM의 2020EP32-H11을 FC1 및 FC2에 90초 동안 30 ul/분의 유속으로 주사하여 결합 포화에 도달한 후, 300 nM의 2020EP32-H11, 또는 5G12, 또는 항-Siglec15 2019EP47-A02 또는 음성 IgG을 동일한 유속에서 90초 동안 주사하였다. 데이터는 Biacore T200 평가 소프트웨어 버전 3.0으로 분석하였다. 분석을 위해 이중 기준선을 설정하였다. 결합 반응 유닛은 FC2로부터 FC1을 빼서 계산되었다. 도 2a 및 2b는 2020EP32-H11 및 5G12 사이의 경쟁을 나타내고, 도 2c 및 2d는 SPR 분석에서 A02와 5G12 경쟁 사이의 경쟁을 나타낸다.
실시예 4. 항-Siglec15 항체 결합 특이성
Siglec 계열 단백질에 대한 항-Siglec15 IgG 선택성을 테스트하기 위해, SPR 검정이 Biacore T200으로 개발되었다. 간략하게, HBSP+ 버퍼 중 1 ug/mL 농도의 항-Siglec15 IgG는 60초 동안 10 ul/분 유속으로 FC2의 단백질 A 센서 칩에 포획되었다. 300 nM의 인간 Siglec15-HIS, Siglec 2-HIS, Siglec 3-HIS, Siglec 6-HIS, Siglec 10-HIS 및 SIRPα-HIS 태그 단백질을 30 ul/분의 유속으로 90초 동안 포획된 항-Siglec15 IgG로 FC1 대조군과 FC2 둘 모두에 주사하였다. 결합 반응 유닛은 FC2로부터 FC1을 빼서 계산하고 T 200 평가 소프트웨어 버전 3.0을 사용하여 분석하였다. 도 3a는 선택된 siglec 계열 단백질 및 대식세포 발현 SIRPα (신호 조잘 단백질 알파) 단백질에 대한 항-Siglec15 항체 2020EP32-H1의 결합 활성을 나타낸다.
다양한 Siglec 계열 단백질에 대한 항-Siglec15 IgG 항체의 결합을 결정하기 위해 ELISA 검정이 개발되었다. 간략하게, 384 웰 플레이트를 웰당 25 uL의 총 부피의 1x PBS 중 2 ug/mL의 최종 농도에서 인간 Siglec15-HIS, 인간 Siglec 2-HIS, 인간 Siglec 3-HIS, 인간 Siglec 8-HIS, 인간 Siglec 9-HIS, 인간 Siglec 10-HIS 및 인간 SIRPα-HIS 태그된 재조합 단백질로 고정화시켰다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후 웰당 80 uL의 슈퍼블록으로 1시간 동안 차단하였다. 25 nM의 25 uL의 항-Siglec15 IgG를 각각의 상이한 Siglec 계열 재조합 단백질 고정 웰이 첨가하고 진탕하면서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 1x PBST에 1:10,000로 희석된 25 uL의 항-hFc HRP를 첨가하여 Siglec15 결합을 검출하였다. 각 단계 사이에서, 플레이트를 플레이트 세척기에서 1XPBST로 3회 세척하였다. 이어서, 플레이트를 20 ul의 TMB 기질로 5분 동안 현상하고, 20 ul의 2 N 황산을 첨가하여 중단시켰다. 플레이트를 OD450 nm Biotek 플레이트 판독기에서 판독한 다음 Prism 8.1 소프트웨어에서 플롯팅하였다. 도 3b-3c는 각각 선택된 siglec 계열 단백질 및 대식세포 발현 SIRPα 단백질에 대한 항-Siglec15 항체 2020EP32-H11 및 5G12의 결합 활성을 나타낸다.
실시예 5. 항-Siglec15 항체 면역 세포 활성
갓 해동된 인간 PBMC를 제조업자의 프로토콜에 따라 15분 동안 CellTrace CFSE에서 사전 인큐베이션하였다. 이어서, 5x 부피의 완전 배지로 인큐베이션을 차단하고 PBMC를 2회 세척하였다. CFSE 염색된 PBMC를 Immunocult 인간 CD3/CD28 T 세포 활성화제의 웰당 1 nM IL2 및 2.5 uL를 함유하는 배지에 웰당 100,00개 세포로 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 재조합 인간 Siglec15 및 항-Siglec15 항체를 적절하게 각각 176 nM 및 80 nM의 최종 농도로 웰에 첨가하였다. 세포를 4일 동안 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션하였다. 세포를 생존성 및 CD3에 대해 염색하고, 살아있는 CD3+ 세포 집단의 증식을 Attune NXT 유세포 분석기에서 CFSE 신호를 관찰하여 정량화하였다. 도 4a-4b는 인간 건강 공여자 PBMC T 세포 활성화에 대한 IgG 항체의 단일 농도 스크리닝을 나타낸다.
갓 해동된 인간 PBMC를 제조업자의 프로토콜에 따라 15분 동안 CellTrace CFSE에서 사전 인큐베이션 하였다. 이어서, 5x 부피의 완전 배지로 인큐베이션을 차단하고 PBMC를 2회 세척하였다. CFSE 염색된 PBMC를 Immunocult 인간 CD3/CD28 T 세포 활성화제의 웰당 1 nM IL2 및2.5 uL를 함유하는 배지에서 웰당 10,000개 세포로 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 재조합 인간 Siglec15 및 항-Siglec15 항체를 적절하게 각각 176 nM 및 80 nM의 최종 농도로 웰에 첨가하였다. 세포를 4일 동안 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션하였다. ELISA에 의한 IFNγ 분비의 검출을 위해 배지를 수집하였다. 세포를 생존성 및 CD3에 대해 염색하고, 살아있는 CD3+ 세포 집단의 증식을 Attune NXT 유세포 분석기에서 CFSE 신호를 관찰하여 정량화하였다.
IFNγ 분비는 제조업자의 지침에 따라 DuoSet ELISA에 의해 간략하게 측정하였다: 면역흡착 플레이트를 IFNy 검출 항체로 밤새 코팅하였다. 다음 날, 플레이트를 1x TBS-T로 세척하고 차단하였다. 추가 세척 후, PBS로 희석된 배지를 적절한 웰에 첨가하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 세척하고 공급된 IFNγ 검출 항체와 함께 인큐베이션하였다. ELISA는 HRP 2차 항체와 TMB 기질을 사용하여 개발되었으며, 반응은 2N 황산으로 중단되었다. 배지 내 IFNγ농도는 샘플의 마이크로프레이트 판독기에서 450nm에서의 광학 밀도를 공지된 농도의 사이토카인으로 생성된 표준 곡선과 비교하여 정량화하였다. 도 4c-4d는 T 세포 활성화에서 5G12와 2020EP32-H11 IgG 항체를 비교한다.
공여자 #559로부터의 인간 PBMC를 해동하고 제조업자의 지침에 따라 CellTrace CFSE로 염색하였다. CFSE 염색된 세포를 2.9 nM 재조합 인간 Siglec15, 1nM IL2 및 25 uL/mL의 Immunocult 인간 CD3/CD28 T 세포 활성화제를 함유하는 배지에 웰당 100,000개 세포로 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 항-Siglec15 항체 (5G12 또는 2020EP32-H11)의 적정으로 500nM에서 시작하여 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 7일 동안 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 생존성, CD3, CD4, CD8 및 FOXP3에 대해 세포를 염색하였다. CD3, CD4, CD8 및 TReg 집단 내의 Attune NXT 유세포 분석기에서 CFSE 신호를 관찰하여 증식을 측정하였다. 도 5a-5d는 공여자 #559 PBMC에서 용량 의존적 T 세포 활성화 및 T 세포의 하위유형을 나타낸다.
공여자 #622로부터의 인간 PBMC를 해동하고 제조업자의 지침에 따라 CellTrace CFSE로 염색하였다. CFSE 염색된 세포를 2.9 nM 재조합 인간 Siglec15, 1 nM IL2 및 25 uL/mL의 Immunocult 인간 CD3/CD28 T 세포 활성화제를 함유하는 배지에 웰당 100,000개 세포로 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 항-Siglec15 항체 (5G12 또는 H11)의 적정액을 500 nM에서 시작하여 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 7일 동안 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 생존성, CD3, CD4, CD8 및 FOXP3에 대해 세포를 염색하였다. CD3, CD4, CD8 및 TReg 집단 내의 Attune NXT 유세포 분석기에서 CFSE 신호를 관찰하여 증식을 측정하였다.
공여자 #559 및 #622로부터의 인간 PBMC를 해동하고 제조업자의 지침에 따라 CellTrace CFSE로 염색하였다. CFSE 염색된 세포를 2.9 nM 재조합 인간 Siglec15, 1 nM IL2 및 25 uL/mL의 Immunocult 인간 CD3/CD28 T 세포 활성화제를 함유하는 배지에 웰당 100,000개 세포로 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 항-Siglec15 항체 (5G12 또는 2020EP32-H11)의 적정액을 500 nM에서 시작하여 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 7일 동안 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 사이토카인 분석을 위해 각 웰에서 배지를 수집하였다. 생존성, CD3 및 CD56에 대해 세포를 염색하였다. NK 세포 집단 내의 Attune NXT 유세포 분석기에서 CFSE 신호를 관찰하여 증식을 측정하였다.
IFNγ 및 TNFα 분비는 제조업자의 지침에 따라 DuoSet ELISA에 의해 간략하게 측정하였다. 면역흡착 플레이트를 관련 검출 항체로 밤새 코팅하였다. 다음날 플레이트를 1X TBS-T로 세척하고 차단하였다. 추가 세척 후, PBS로 희석된 배지를 적절한 웰에 첨가하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 세척하고 공급된 검출 항체와 함께 인큐베이션하였다. ELISA는 HRP 2차 항체와 TMB 기질을 사용하여 개발되었으며, 반응은 2N 황산으로 중단되었다. IFNγ 및 TNFα 농도는 샘플의 마이크로플레이트 판독기에서 450nm에서의 광학 밀도를 공지된 농도의 사이토카인으로 생성된 표준 곡선과 비교하여 정량화하였다. 도 6a-6c는 공여자 #559에 의한 NK 세포 활성화의 용량 의존성을 나타낸다.
공여자 #211 및 #938로부터의 인간 PBMC를 해동하고 제조업자의 지침에 따라 CellTrace CFSE로 염색하였다. CFSE 염색된 세포를 2.9 nM 재조합 인간 Siglec15, 1 nM IL2 및 25 uL/mL의 Immunocult 인간 CD3/CD28 T 세포 활성화제를 함유하는 배지에 웰당 100,000개 세포로 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 항-Siglec15 항체 (5G12 또는 2020EP32-H11)의 적정액을 500 nM에서 시작하여 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 7일 동안 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 사이토카인 분석을 위해 각 웰로부터 배지를 수집하였다. 생존성, CD3 및 CD56에 대해 세포를 염색하였다. NK 세포 집단 내의 Attune NXT 유세포 분석기에서 CFSE 신호를 관찰하여 증식을 측정하였다.
IFNγ 및 TNFα 분비는 제조업자의 지침에 따라 DuoSet ELISA로 간략하게 측정하였다: 면역흡착 플레이트를 관련 검출 항체로 밤새 코팅하였다. 다음날 플레이트를 1X TBS-T로 세척하고 차단하였다. 추가 세척 후, PBS로 희석된 배지를 적절한 웰에 첨가하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 세척하고 공급된 검출 항체와 함께 인큐베이션하였다. ELISA는 HRP 2차 항체 및 TMB 기질을 사용하여 개발되었고, 반응은 2N 황산으로 중단되었다. 배지에서 IFNγ 및 TNFα농도는 샘플의 마이크로플레이트 판독기에서 450nm에서의 광학 밀도를 공지된 농도의 사이토카인으로 생성된 표준 곡선과 비교하여 정량화하였다. 도 6d-6g는 공여자 #211 및 #938에 의한 NK 세포 활성화의 용량 의존성을 나타낸다.
요약하자면, 본 실시예에서 테스트한 항-Siglec15 항체는 면역 활성화 활성을 나타내었다. 소정의 클론 (예를 들어, 2020EP32-H11)은 대조군 항체 5G12에 비해 더 높은 면역 활성화 활성을 나타내었다.
실시예 6. 예시적인 항-Siglec15 항체의 ADCC 활성
항-Siglec15 항체의 ADCC 효과는 제조업자의 지침에 따라 Promega ADCC Reporter Bio검정 키트를 사용하여 평가하였다. 간략하게는: MC38 및 MC38-Siglec15 표적 세포를 완전 배지 내 웰당 10,000개 세포로 96웰 백색 플레이트에 시딩하고 37℃에서 밤새 방치하였다. 다음날, 배지를 제거하고 200 nM에서 시작하는 항-Siglec15 항체 (5G12 및 2020EP32-H11)의 적정액을 포함하는 ADCC 버퍼로 교체하였다. 이펙터 Jurkat NFAT 루시페라제 세포를 웰당 37500개 세포로 첨가하였다. 세포를 24시간 동안 5% CO2에서 37℃로 방치하였다. 다음날, 플레이트를 실온에서 15분 동안 인큐베이션한 다음 75 uL의 Bioglo 루시페라제를 적절한 웰에 첨가하였다. 30분 후, 루시페라제 신호를 450nm에서 흡광도를 검출하는 마이크로플레이트 판독기로 정량화하였다. ADCC의 배수 유도는 발광 신호를 약물 없음 대조군 웰에 대해 정규화함으로써 계산하였다. 도 7a-7b는 Jurkat NFAT 루시페라제 검정에 의한 MC38-hSiglec15 세포주에 대한 항체의 ADCC 효과를 나타낸다.
B16F10 및 B16F10-Siglec15 세포는 제조업자의 지침에 따라 CellTrace FarRed로 염색하였다. CellTrace 염색된 세포를 96 웰 플레이트에 웰당 100,000개 세포로 접종하였다. 공여자: 066 및 993으로부터 새로 단리된 NK 세포를 웰당 100,000개 세포의 농도로 각각의 웰에 첨가하였다. 항-Siglec15 항체 (5G12 및 2020EP32-H11)의 적정액을 500 nM에서 시작하여 각각의 웰에 첨가하였다. IL2를 1 nM의 최종 농도로 각 웰에 첨가하였다. 세포를 4시간 동안 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 PBS로 세척하고 Biolegend의 Zombie Aqua 고정가능한 생존성 염료의 1:800 희석으로 염색하였다. 추가 세척 후, 세포를 4% PFA로 고정하였다. 샘플은 Attune NXT 유세포 분석기를 사용하여 분석하였으며, 관찰된 표적 세포의 총 수와 비교하여 죽은 표적 세포의 비율을 정량화하였다. 도 7c-7h는 NK 세포에 의한 B16F10-hSiglec15 세포주에 대해 테스트된 항체의 ADCC 효과를 나타낸다.
MC38 및 MC38-Siglec15 세포는 제조업자의 지침에 따라 CellTrace FarRed로 염색하였다. CellTrace 염색된 세포를 웰당 100,000개 세포로 96 웰 플레이트에 시딩하였다. 공여자: 033 및 054로부터 새로 단리된 NK 세포를 웰당 100,000개 세포의 농도로 각각의 웰에 첨가하였다. 항-Siglec15 항체 (5G12 및 2020EP32-H11)의 적정액을 500 nM에서 시작하여 각각의 웰에 첨가하였다. IL2는 1nM의 최종 농도로 각 웰에 첨가하였다. 세포를 4시간 동안 5% CO2로 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 세포를 PBS로 세척하고 Biolegend로부터의 Zombie Aqua 고정가능한 생존성 염료의 1:800 희석으로 염색하였다. 추가 세척 후, 세포를 4% PFA로 고정시켰다. 샘플은 Attune NXT 유세포 분석기를 사용하여 분석하였으며, 관찰된 표적 세포의 총 수와 비교하여 죽은 표적 세포를 정량화하였다. 도 7i-7m은 MC38-hSiglec15 세포주에 대한 테스트된 항체의 NK 세포에 의한 ADCC 효과를 나타낸다.
요약해보면, 예시적인 클론 2020EP32-H11은 대조군 항체 5G12에 비해 표면 Siglec15 및 NK 세포를 발현하는 표적 세포와 공동 인큐베이션했을 때 ADCC 효과를 유도했으며, 2020EP32-H11은 유사한 ADCC 활성을 나타내었다.
실시예 7. B16F10-HSiglec15 종양 모델에서 항-Siglec15의 약력학적 분석
7주령의 암컷 C57BL/6 마우스의 옆구리에 50% Matrigel 중 마우스 당 0.1x106개 B16F10-Siglec15 세포를 피하 접종하였다. 마우스를 무작위로 추출하여 치료 그룹에 배치했을 때 평균 종양 부피가 ~80mm3에 도달할 때까지 종양이 자라도록 두었다. 마우스에게 비히클, 5G12 (용량 당 200 ug), 또는 H11 (용량 당 10, 50, 또는 200 ug)을 투여하였다. 마우스에게 4일마다 용량당 200 uL를 투여하였다. 모든 용량에는 IP가 주어졌다. 첫 번째 투여 후 13일 후, 마우스로부터 말초 혈액을 채취하여 PBMC를 단리시켰다. 세포의 생존성 및 CD45, CD3, NKp46, CD4, CD8, FOXP3, MHCII 및 CD206에 대한 항체로 염색하였다. NK 세포, M2 대식세포, CD8+ T 세포 및 TReg인 살아있는 CD45+ 집단의 백분율을 정량화하였다. 도 8a-8d는 B16F10-hSiglec15 종양 보유 마우스에서의 면역 세포 프로파일링을 나타낸다.
실시예
8:
사이노몰구스
원숭이에서 예시적인 항-
Siglec15
모노클로날
항체 H11
mAb의
약동학 (PK) 분석
H11 모노클로날 항체를 실시예로서 사용하여 2 내지 5세의 수컷 비-나이브 사이노몰구스 원숭이를 본원에 개시된 항-Siglec15 항체의 약동학 연구에 사용하였다.
간략하게, 원숭이를 각 그룹에 2마리 원숭이씩 세 그룹으로 그룹화하였다. 세 그룹의 각각의 원숭이에게 말초 정맥을 통한 볼루스 주사를 통해 0 mg/kg, 5 mg/kg, 또는 20 mg/kg으로 항체를 정맥내 투여하였다. 다음 시점에서 각 그룹으로부터 혈액 샘플을 수집하였다: 투여 전, 투여 후 5분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 12시간, 24시간 (2일), 36시간, 48시간 (3일), 72시간 (4일), 96시간 (5일), 120시간 (6일), 144시간 (7일), 168시간 (8일), 192시간 (9일), 216시간 (10일), 240시간 (11일), 264시간 (12일), 288시간 (13일) 및 312시간 (14일). 각 시점의 혈액 샘플 (~0.5ml)을 말초 혈관을 통해 동물로부터 수집하였다. 혈장 샘플은 10분 동안 4℃, 3200 g에서 원심분리하여 추가로 제조한 다음 신속하게 튜브로 옮기고 드라이아이스 위에서 급속 냉동시킨 후 PK 분석을 위해 -60℃에서 보관하였다.
상기 기술한 바와 같이 제조된 혈장 샘플을 사용하여 원숭이 혈장 내 H11 항체의 농도를 결정하기 위해 ELISA 검정을 사용하였다. H11 항체를 His-tag 인간 Siglec-15 (Cat. No. SG5-H52H3-100ug, Acro)에 의해 포획하였으며 Goat 항-인간 IgG, 원숭이 ads-HRP (Cat. No. 2049-05, Southern Biotech.)에 의해 검출하였다. 정제된 H11 항체와 동일한 포맷의 표준 곡선을 생성하여 혈장 내 H11 농도를 측정하였다. 검출된 H11의 농도가 표준 곡선의 선형 범위에 속하도록 혈장을 적절한 부피로 희석하였다. Phoenix WinNonlin 6.3 프로그램의 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 하기 표 8에 나타낸 PK 매개변수를 계산하였다. H11은 5 mg/mg에서 123시간 및 20 mg/kg에서 166시간의 반감기를 갖는다. 도 9a는 시간 경과에 따른 혈장 내 H11의 농도를 나타내고, 도 9b는 연구 동안 원숭이의 체중 변화를 나타낸다.
[표 8]
사이노
원숭이의 H11
mAb
PK 분석
요약해보면, 본 실시예에서 보고된 약동학 연구는 예시적인 항체 H11이 300시간이 넘는 기간 동안 적합한 혈장 농도를 유지할 수 있고 항체로 처리된 원숭이에서 체중 감소가 없음에 의해 입증되는 바와 같이 뚜렷한 독성이 관찰되지 않았음을 보여준다.
다른 실시양태
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각 특징은 동일하거나 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대체 특징으로 대체될 수 있다. 따라서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 개시된 각 특징은 등가 또는 유사한 특징의 일반적인 시리즈의 예일뿐이다.
상기 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 그 사상과 범위를 벗어나지 않고 본 발명을 다양한 용도와 조건에 적응시키기 위해 다양한 변경 및 수정을 가할 수 있다. 따라서, 다른 실시양태 또한 청구범위 내에 있다.
등가물
여러 가지 본 발명의 실시양태가 본원에 기술되고 예시되었지만, 당업자는 기능을 수행하고/하거나 본원에 기술된 결과 및/또는 하나 이상의 이점을 얻기 위한 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 쉽게 구상할 것이며, 이러한 변형 및/또는 수정 각각은 본원에 기술된 본 발명의 실시양태의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 보다 일반적으로, 당업자는 본 명세서에 기술된 모든 매개변수, 치수, 재료 및 구성이 예시적인 것을 의미하며 실제 매개변수, 치수, 재료 및/또는 구성은 본 발명의 교시가 사용되는 특정 응용 분야 또는 응용 분야들에 따라 달라질 것임을 쉽게 이해할 것이다. 당업자는 단지 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기술된 특정 발명의 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 따라서, 전술한 실시양태는 단지 예로서 제시된 것이며, 첨부된 청구범위 및 그 균등물의 범위 내에서, 본 발명의 실시양태는 구체적으로 설명되고 청구된 것과 다르게 실시될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용의 발명적 실시양태는 본원에 기술된 각각의 개별적인 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 더욱이, 그러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법 중 둘 이상의 조합은, 그러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법이 상호 모순되지 않는 경우, 본 개시내용의 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 정의되고 사용되는 모든 정의는 사전적 정의, 참조로 포함된 문서의 정의 및/또는 정의된 용어의 일반적인 의미를 제어하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 개시된 모든 참고문헌, 특허 및 특허 출원은 각각 인용된 주제와 관련하여 참조로 포함되며, 일부 경우에는 문서 전체를 포괄할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 부정관사 "a" 및 "an"은 달리 명확하게 나타내지 않는 한 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원 및 청구범위에 사용된 문구 "및/또는"은 결합된 요소 중 "둘 중 하나 또는 둘 다", 즉 어떤 경우에는 결합적으로 존재하고 다른 경우에는 분리적으로 존재하는 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"으로 나열된 여러 요소는 동일한 방식으로 해석되어야 한다. 즉, 이렇게 결합된 요소 중 "하나 이상"을 의미한다. "및/또는" 절에 의해 구체적으로 식별된 요소 외에, 구체적으로 식별된 요소와 관련이 있든 없든, 다른 요소가 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용되는 경우 "A 및/또는 B"에 대한 참조는 일 실시양태에서는 A만을 지칭할 수 있고 (선택적으로 B이외의 요소도 포함함); 다른 실시양태에서는 B만을 지칭할 수 있고 (선택적으로 A 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시양태에서는 A와 B 모두를 지칭할 수 있다 (선택적으로 다른 요소 포함).
명세서 및 청구범위에 사용된 "또는"은 상기에서 정의한 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리할 때 "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로 해석되어야 하며, 즉, 요소 수, 및 목록 중 하나 이상을 포함한 적어도 하나, 및 선택적으로 추가 미등록 항목을 포함한다. 선택적으로 추가 미등록 항목도 있습니다. "~중 오직 하나" 또는 "~중 정확히 하나", 또는 청구범위에서 사용되는 경우 "~로 구성된"과 같이 반대로 명확하게 표시된 용어만이 숫자 또는 요소 목록의 정확히 하나의 요소를 포함하는 것을 의미할 것이다. 청구범위에 사용된 "본질적으로 구성되는"은 특허법 분야에서 사용되는 일반적인 의미를 갖는다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소 목록과 관련하여 문구 "적어도 하나"는 요소 목록의 요소 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소 목록 내에 구체적으로 나열된 각 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함할 필요는 없으며 요소 목록의 요소 조합을 제외하지도 않는다. 이 정의는 또한, 구체적으로 식별된 요소들과 관련이 있든 없든, "적어도 하나"라는 문구가 참조하는 요소들의 목록 내에서 특별히 식별된 요소들 외에 요소들이 선택적으로 존재할 수 있다는 것을 허용한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A와 B 중 적어도 하나" (또는 동등하게는 "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 동등하게는 "A 및/또는 B 중 적어도 하나)는, 일 실시양태에서, 선택적으로 B가 존재하지 않는 하나 이상을 포함하는 적어도 하나의 A (선택적으로 B 이외의 요소를 포함함), 또 다른 실시양태에서, 선택적으로 A가 존재하지 않는 하나 이상을 포함하는 적어도 하나의 B; 또 다른 실시양태에서 선택적으로 하나 이상을 포함하는 적어도 하나의 A 및 선택적으로 하나 이상을 포함하는 적어도 하나의 B (및 선택적으로 다른 요소를 포함함)를 지칭할 수 있다.
또한, 명확하게 반대로 나타내지 않는 한, 하나 이상의 단계 또는 행위를 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서, 방법의 단계 또는 동작의 순서는 반드시 방법의 단계 또는 동작이 언급되는 순서로 제한되지는 않는다.
SEQUENCE LISTING
<110> Elpis Biopharmaceuticals
<120> ANTIBODIES SPECIFIC TO SIALIC ACID-BINDING IG-LIKE LECTIN 15 AND
USES THEREOF
<130> 112139-0028-7005WO00
<140> Not Yet Assigned
<141> Concurrently Herewith
<150> US 63/163,680
<151> 2021-03-19
<160> 96
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Arg Tyr Ser Ser Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met His
1 5
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3
Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 4
Arg Ser Arg Tyr Ser Ser Ser Leu Arg Arg Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 5
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 5
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20 25 30
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Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Ala Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 6
His Asp Ile Ala Asn Tyr Leu Asn
1 5
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Thr
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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Val Ile Trp Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
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Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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<223> Synthetic
<400> 96
Gln His Tyr Asp Ser Leu Pro Leu
1 5
Claims (26)
- 시알산-결합 Ig-유사 렉틴 15 (Siglec15)에 결합하는 단리된 항체로서, 상기 항체는 참조 항체와 동일한 에피토프에 결합하거나 또는 Siglec-15에 대한 결합으로부터 상기 참조 항체와 경쟁하고, 상기 참조 항체는 2019EP47-A02, 2019EP47-A05, 2019EP47-A10, 2019EP47-C12, 2020EP032-A08, 2020EP032-A12, 2020EP032-B03, 2020EP032-H11, 2020EP032-C09, 2020EP083-G11, 2020EP083-H01 및 2020EP085-G5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 단리된 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 항체는
(a) 중쇄 상보성 결정 영역 1 (HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2 (HC CDR2) 및 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HC CDR3)을 포함하고, 여기서 상기 HC CDR1, HC CDR2 및 HC CDR3은 전체적으로 상기 참조 항체의 중쇄 CDR과 적어도 80% 동일하고/하거나;
(b) 경쇄 상보성 결정 영역 1 (LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2 (LC CDR2) 및 경쇄 상보성 결정 영역 3 (LC CDR3)을 포함하고, 여기서 상기 LC CDR1, LC CDR2 및 LC CDR3은 전체적으로 상기 참조 항체의 경쇄 CDR과 적어도 80% 동일한, 단리된 항체. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체의 HC CDR은 상기 참조 항체의 HC CDR과 비교하여 전체적으로 8개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하고/하거나; 상기 항체의 LC CDR은 상기 참조 항체의 LC CDR과 비교하여 전체적으로 8개 이하의 아미노산 잔기 변이를 함유하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 상기 참조 항체의 VH와 적어도 85% 동일한 VH, 및/또는 상기 참조 항체의 VL과 적어도 85% 동일한 VL을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 세포 표면 상에 발현된 Siglec15에 대해 약 50 nM 미만의 결합 친화성을 갖고, 선택적으로 상기 결합 친화성은 10 nM 미만인, 단리된 항체.
- 제5항에 있어서, 상기 항체는 세포 표면 상에 발현된 Siglec15에 대해 5 nM 미만, 선택적으로 1.5 nM의 결합 친화성을 갖는, 단리된 항체.
- 제1항에 있어서, 상기 참조 항체와 동일한 중쇄 상보성 결정 영역 (HC CDR) 및 동일한 경쇄 상보성 결정 영역 (LC CDR)을 포함하는, 단리된 항체.
- 제7항에 있어서, 상기 참조 항체와 동일한 VH 및 동일한 VL을 포함하는, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체인, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 전장 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 단일쇄 항체 (scFv)인, 단리된 항체.
- 제11항에 있어서, 상기 항체는 scFv를 포함하는 융합 폴리펩타이드인, 단리된 항체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 전체적으로 인코딩하는 핵산 또는 핵산 세트.
- 제13항에 있어서, 벡터 또는 벡터 세트인, 핵산 또는 핵산 세트.
- 제14항에 있어서, 상기 벡터는 발현 벡터인, 핵산 또는 핵산 세트.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항체, 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 핵산 또는 핵산들 또는 제16항의 숙주 세포 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제17항의 약제학적 조성물의 임의의 유효량을 세포 억제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 Siglec15 또는 Siglec15+ 세포를 억제하는 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 대상체는 Siglec-15+ 병원성 세포를 갖는 인간 환자인, 방법.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 대상체는 Siglec15+ 질환 세포를 갖는 인간 환자이고, 선택적으로 상기 질환 세포는 종양 세포 또는 면역 세포인, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 인간 환자는 선택적으로 비소세포폐암 (NSCLC), 난소암, 유방암, 두경부암, 신장암종, 췌장암, 자궁내막암, 요로상피암, 갑상선암, 결장암, 대장암, 흑색종, 간암 및 위암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 Siglec15+ 암을 갖는, 방법.
- Siglec-15의 존재를 검출하는 방법으로서,
(i) 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체를 Siglec-15를 함유하는 것으로 의심되는 샘플과 접촉시키는 단계, 및
(ii) Siglec-15에 대한 항체의 결합을 검출하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제22항에 있어서, 상기 항체는 검출가능한 표지에 접합되는, 방법.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 Siglec-15는 세포 표면 상에 발현되는, 방법.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 상기 항체를 대상체에게 투여함으로써 수행되는, 방법.
- Siglec-15에 결합하는 항체를 생산하는 방법으로서,
(i) Siglec-15에 결합하는 항체의 발현을 허용하는 조건 하에서 제16항의 숙주 세포를 배양하는 단계; 및
(ii) 세포 배양물로부터 생산된 항체를 수확하는 단계
를 포함하는, 방법.
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