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KR20230138946A - 난수용성 극성 용질을 위한 완전히 희석 가능한 자가마이크로유화 전달 시스템(smedds) - Google Patents

난수용성 극성 용질을 위한 완전히 희석 가능한 자가마이크로유화 전달 시스템(smedds) Download PDF

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KR20230138946A
KR20230138946A KR1020237025709A KR20237025709A KR20230138946A KR 20230138946 A KR20230138946 A KR 20230138946A KR 1020237025709 A KR1020237025709 A KR 1020237025709A KR 20237025709 A KR20237025709 A KR 20237025709A KR 20230138946 A KR20230138946 A KR 20230138946A
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KR
South Korea
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self
lecithin
linker
smedds
microemulsifying
Prior art date
Application number
KR1020237025709A
Other languages
English (en)
Inventor
메디 노우레이
에드가 아코스타
위링 청
레벤테 디오새디
벤케테쉬웨 라오
Original Assignee
더 가버닝 카운슬 오브 더 유니버시티 오브 토론토
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 가버닝 카운슬 오브 더 유니버시티 오브 토론토 filed Critical 더 가버닝 카운슬 오브 더 유니버시티 오브 토론토
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Abstract

양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 전달하기 위한 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템은, 레시틴 화합물; 친수성 링커 또는 둘 이상의 친수성 링커의 조합으로서, 여기서 친수성 링커 또는 둘 이상의 친수성 링커의 조합은 탄소수 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 하나의 탄화수소 기를 갖고, 친수성 링커 또는 둘 이상의 HL의 조합은 약 -5 또는 약 -5보다 더 음인 Cc를 갖는, 친수성 링커 또는 둘 이상의 친수성 링커의 조합; 및 캐리어 오일을 포함한다.

Description

난수용성 극성 용질을 위한 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 전달 시스템(SMEDDS)
본 발명은 난수용성이고 극성 오일 특성을 갖는 용해된 제약, 식품, 화장품, 살생물제 또는 방부제 화합물을 함유하는 계면활성제 및 오일 용액에 관한 것이다. 개시된 용액은 유기체 또는 조직에 극성 성분을 전달하기 위해 수성상을 첨가할 때 마이크로유화액을 형성하여 국소, 경피, 구강, 협측, 질, 비강 및 안구 적용뿐만 아니라 식품 및 농업 적용을 위한 전달 시스템을 생성하도록 설계된다.
저자(Acosta와 Nouraei)[1]는 특히 식품 산업에서 경구 전달 적용을 위한 전달 시스템에 대한 최신 기술을 검토했다. 이 검토에서 생산의 복잡성, 낮은 적재 용량, 값비싼 성분의 사용, 및 안전 프로파일이 알려지지 않은 비식품 등급 성분의 사용으로 인해 많은 전달 시스템이 시장에 출시되지 않았다고 지적한다. 따라서, 안전한 식품 등급 및 바람직하게는 식물 유래 성분을 사용하여 가능한 한 농축될 수 있는 전달 시스템을 사용하는 것이 실행 가능한 상업화 경로를 찾는 데 유리하다. 이러한 유리한 특성에 맞출 수 있는 가능한 전달 시스템 중에서 자가 유화 및 자가 마이크로유화 시스템은 약물 또는 활성 성분의 흡수 및 생체 이용률을 개선하기 위해 종종 나노 규모의 크기가 필요하기 때문에 관심이 있다. 저자(Acosta와 Nouraei)는 마이크로유화액을 종종 1nm 내지 100nm 범위의 크기이고 열역학적 평형 상태로 존재하는 계면활성제-오일-물(SOW) 시스템으로 정의했다. 또한 저자는 장에서 흡수되기 위해 500nm보다 작은 크기가 필요하다고 지적한다. 나아가, 저자는 전달 시스템의 표면적/부피 비율(전달 시스템의 약 6/직경)을 개선하기 위해 전달 시스템의 작은 액적 크기가 항상 바람직하며, 특히 느린 물질 전달을 경험할 수 있는 시스템의 경우 그러하다고 지적했다. 저자는 또한 기존의 유화액에 비해 마이크로유화액의 두 가지 제조상의 이점을 지적한다. 제1 이점은 자가 마이크로유화 및 자가 유화 시스템이 전달 시스템을 생산하기 위해 특수한 고전단 장비(균질화기, 콜로이드 밀 등)를 필요로 하지 않아서 간단히 가볍게 혼합하는 것만으로 이러한 전달 시스템을 생산하기에 충분하다는 것이다. 자가 마이크로유화 시스템의 제2 이점은 열역학적 평형 상태에 있는 마이크로유화액에 희석된 제품의 안정화를 위해 코팅제가 필요하지 않아서, 1nm 내지 50nm 규모의 전달 시스템을 경제적으로 생산하는 데 중요한 역할을 한다는 것이다.
자가 마이크로유화 약물 전달 시스템(self-microemulsifying drug delivery system: SMEDDS)은 수성상으로 희석 시 크기가 종종 1nm 내지 200nm 범위인 마이크로유화액을 형성하는 오일과 계면활성제(또는 계면활성제 + 링커)의 혼합물이다. 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS, 200nm 내지 1000nm)에 비해 SMEDDS의 더 작은 액적 크기(1nm 내지 200nm)는 SMEDDS에 대해 더 큰 표면적 대 부피 비율을 제공하고, 타이트한 기공을 통해 마이크로유화액 환경의 수송을 가능하게 한다. 경피 전달의 경우 약물 전달에 사용할 수 있는 대부분의 기공 크기는 30nm 미만이며, 부드러운 소포 또는 마이크로유화액과 같은 부드러운 전달 시스템, 바람직하게는 크기가 10nm 이하인 조성물만이 이러한 기공에 도달할 수 있다[2]. 장 조직 침투의 경우 10nm의 유사한 기공 크기가 보고되었다[3]. 안구 결막의 상피 조직은 7.5nm만큼 큰 기공 크기를 가질 수 있다[4].
장 상피 조직을 둘러싸는 점액층의 그물망 같은 구조로 인해 최대 200nm의 입자가 장의 해당 영역에 우선적으로 유지되어 더 긴 방출 시간을 허용한다[5]. 점액층에서의 입자 수송 및 보유의 동일한 원리는 협측강, 질강, 폐 및 기도 및 위장을 감싸는 조직과 같은 다른 습한 상피 조직에 적용된다[6]. SMEDDS는 200nm 이하의 입자 크기를 달성할 수 있으므로 이와 관련하여 이상적인 전달 시스템이다. SMEDDS의 물이 없는 예비 농축액의 고농도 오일 및 계면활성제는 낮은 수용해도를 가진 약물의 제조 용이성과 높은 적재 용량을 가능하게 한다. SMEDDS의 물이 없는 환경은 또한 미생물 성장을 방지하는 데 유리하여 SMEDDS 제품에 더 큰 생물학적 안정성을 제공한다.
특허 문헌은 약물 전달을 위한 예비 농축액의 자가 유화 시스템의 다양한 예를 개시한다. 출원 WO/2018/011808은 크기가 10nm 내지 100㎛인 유화액을 형성하는 칸나비노이드 전달을 위한 예비 농축액을 설계하기 위한 Cremophor EL 및 Polysorbate 80과 같은 PEG 기반 계면활성제의 사용을 설명한다. USPTO 출원 20190015346A1은 카나비노이드용 SEDDS로서 라우로일 폴리옥실글리세라이드(PEG-32 에스테르)와 같은 PEG 기반 계면활성제로도 제조되는 예비 농축액의 사용을 개시한다. 미국 특허 10,245,273은 친수성 계면활성제와 친유성 계면활성제의 혼합물을 사용하여 테스토스테론 에스테르를 전달하기 위한 SMEDDS 및 SEDDS의 제제를 개시하고 있으며, 여기서 친수성 계면활성제는 PEG 기반, 우선적으로 Cremophor RH 40(PEG-40 수소화 피마자유)이다. 미국 특허 9,511,078은 프로필렌 글리콜(PPG) 모노카프릴산염 용매 및 PEG 기반 유화제를 사용하여 난용성 약물 전달을 위한 50nm 내지 800nm 크기의 SEDDS 제제를 개시한다. 미국 특허 9,918,965는 2개의 유화제, 즉 레시틴 성분을 포함하는 HLB가 7 미만인 친유성 유화제 1종, 및 HLB가 7보다 높은 친수성 유화제 1종의 조합을 통한 다이인돌릴메탄 및 관련 성분에 대한 SEDDS 및 SMEDDS의 제제로서, 바람직한 실시형태 및 예는 PEG 기반 친수성 유화제를 사용하는 것을 개시한다. 미국 특허 8,790,723은 낮은 HLB 계면활성제와 높은 HLB 계면활성제인 Cremophor EL(피마자유의 PEG 35 에스테르)의 혼합물로 제조된 자가 나노 유화 약물 전달 시스템(SNEDDS)을 개시한다. 미국 특허 8,728,518은 레시틴을 포함할 수 있지만 바람직하게는 피마자유의 PEG 에스테르 또는 글리세릴 카프릴산염/카프르산염의 PEG 에스테르인 유화제를 함유하는 부틸프탈라이드용 SEDDS 조성물을 개시한다. 미국 특허 7,022,337은 페노피브레이트 가용화제(주로 PEG 및 폴리프로필렌 글리콜 또는 PPG 화합물), 결정화에 대한 안정제(주로 알코올 및 장쇄 지방산), 및 가능한 후보 중 레시틴을 함유하는 계면활성제의 조합을 사용하여 페노피브레이트 전달 및 그 유도체를 위한 자가 유화 제제를 개시한다. 미국 특허 6,982,282는 바람직하게는 PEG화 계면활성제를 사용하는 화학요법용 자가 유화 비경구 전달 시스템을 개시한다. 미국 특허 7,419,996은 소르비탄 모노올레산염과 PEG20-소르비탄 모노올레산염의 혼합물과 조합된 비양성자성 용매를 사용하여 벤즈이미다졸을 전달하기 위한 자가 유화 시스템을 개시한다. 미국 특허 6,960,563은 친수성 용매인 에탄올과 유화제인 PEG-글리세롤 트라이올레산염으로 제조된 자가 유화 사이클로스포린 전달 시스템을 개시한다. 미국 특허 8,962,696은 PEG 함유 계면활성제를 사용하는 프로포폴용 자가 마이크로유화 전달 시스템의 제제를 개시한다. 미국 특허 출원 20190216869A1은 공용매(에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 PEG 포함), 계면활성제(HLB 8 미만 및 9 내지 20) 및 물의 혼합물을 사용하여 칸나비노이드용 자가 유화 전달 시스템의 제제를 개시한다. 미국 특허 출원 20190111021A1은 캐리어 오일 및 소르비탄 모노라우레이트와 PEG-20 소르비탄 모노올레산염의 혼합물을 사용하여 토코트라이에놀을 전달하는 자가 유화 조성물을 개시한다. 미국 특허 출원 20190060300은 HLB<9인 계면활성제(후보 중에 레시틴 함유)와 HLB>13인 계면활성제의 혼합물을 사용하여 CB2 수용체 조절제를 전달하기 위한 자가 유화 조성물로서, 15개 이상의 에틸렌 글리콜 기를 갖는 PEG 기반 계면활성제의 바람직한 조성을 인용하는 것을 개시한다. 미국 특허 출원 20180250262A1은 참기름, 사이클로덱스트린, 글리세릴 베헤네이트, 레시틴 및 PEG-6 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물을 사용하여 칸나비노이드의 전달을 위한 자가 유화 조성물을 개시한다. 미국 특허 출원 20190183838A1은 계면활성제로서 레시틴을 함유하고, PEG 기반 계면활성제(Tween 20, Tween 80) 및 단쇄 알코올, 공용매로서 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 프로필렌 글리콜(PPG)을 함유하는 예를 포함하는, 이온성, 비이온성 또는 양쪽이온성 특성의 적어도 하나의 계면활성제를 사용하여 다중불포화 지방산 및 그 에스테르의 전달을 위한 SEDDS, SNEDDS 및 SMEDDS 조성물을 개시한다. 미국 특허 출원 20180071210A1은 PEG-PPG 블록 공중합체 계면활성제 및 극성 용매를 사용하여 칸나비노이드를 전달하기 위한 SEDDS 조성물을 개시한다. 미국 특허 출원 20140357708A1은 캐리어 오일로서 트라이글리세라이드를 사용하여 칸나비노이드를 전달하여 킬로미크론/지단백 전달(림프 수송)을 촉진하고 간 1차 통과 대사를 감소시키고; 레시틴, PEG 기반 계면활성제 및 C18+ 폴리글리세롤 계면활성제를 사용하여 자가 유화 과정을 용이하게 하는 자가 유화 조성물을 개시한다.
특허 문헌에서 가져온 수많은 예는 다양한 중요한 추세를 나타낸다. 첫째, 자가 유화 또는 자가 마이크로유화액은 난수용성 화합물의 흡수 개선에 성공했기 때문에 개발이 활발한 분야이다. 둘째, 제제는 레시틴과 같은 양쪽이온성 계면활성제 또는 PEG 기반 계면활성제와 같은 비이온성 계면활성제로 구성되는 경향이 있으며 종종 원하는 성능을 달성하기 위해 계면활성제의 조합에 의존한다. 여러 경우에, 이러한 조합은 HLB(친수성-친유성 균형)가 10 미만인 계면활성제와 HLB가 10보다 큰 계면활성제의 존재에 의해 결정된다. 마지막으로, 대부분의 예는 PEG 기반 계면활성제, 특히 에틸렌 글리콜 단위가 15개 이상인 계면활성제를 사용한다. 위에서 인용된 특허 문헌에서 누락된 하나의 양태는 개시된 조성물의 희석 가능성에 대한 임의의 데이터 또는 세부 사항이다. 추(Chu) 등의 연구는 자가 유화 시스템의 형성이 수성상의 조성과 희석 비율에 따라 달라진다는 것을 보여주었다[7]. 특허 문헌을 검색한 결과, 미국 특허 출원 20190008770 및 미국 특허 7,182,950만이 완전 희석 가능성을 주장하는 희석 공정을 언급했다. 미국 특허 7,182,950은 완전히 희석 가능한 전달 시스템을 생성하는 복잡성을 설명하기 위해 계면활성제 조성물, 오일 조성물 및 수성상 조성물의 정점을 포함하는 3원상 다이어그램을 사용하고, 계면활성제와 오일의 특정 조성만이 수성상의 특정 조성과 에탄올과 글리세롤을 포함하는 친수성 공용매로 희석될 수 있다. 그러나, 생리학적 조건에서 조성물을 희석하는 수성상은 이러한 용매를 함유하지 않고, 대신 염, 지질 및 단백질을 함유하는 수용액이다. 미국 특허 출원 20190008770은 희석 공정을 설명하기 위해 3원상 다이어그램을 도입하지 않지만 완전한 희석 가능성을 달성하기 위해 물과 친수성 공용매 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 PEG를 사용한 희석을 언급한다.
PEG 기반 계면활성제, 특히 에틸렌 글리콜 기가 10개 초과인 계면활성제의 사용은 이러한 계면활성제의 독성이 낮고 전달 시스템에 잠복 특성을 부여하기 때문에 종종 정당화된다[8]. 이러한 잠복 특성은 PEG 기반 계면활성제를 사용하는 전달 시스템이 대사 경로를 우회하여 혈액 순환 시간을 연장시키는 경향이 있음을 의미한다. 그러나, 구강 전달 적용의 경우, 잠복은 림프 수송을 가능하게 하는 킬로미크론 조립을 방해하기 때문에 바람직하지 않다. 예를 들어, PPG-PEG 블록 공중합체인 Pluronic L-81은 계면활성제가 없는 전달에 비해 베타-카로틴의 흡수를 억제하는 반면, 모의 담즙염 전달 시스템은 베타-카로틴의 생체 이용률을 향상시킨다[9]. PPG와 PEG 성분의 잠복 특성은 이러한 성분이 자연에서 발견되지 않는다는 점을 고려할 때 부분적으로 이러한 성분을 가수분해할 수 있는 효소가 부족한 것으로 인한 것이다. 그럼에도 불구하고, PEG 성분에 다수 반복적인 노출로 인해, 인간이 이러한 성분에 적응하고 있다는 증거가 증가하고 있으며 PEG 유도 혈액 제거 촉진(ABC) 및 보체(C) 활성화 관련 가성 알레르기(CARPA)라고 하는 자가 면역 반응에 대한 더 빈번한 보고가 있다[10]. Pfizer-BioNTech COVID-19 백신의 가장 큰 단점 중 하나는 제제에 PEG가 존재하기 때문에 알레르기 반응을 일으킬 수 있다는 것이다. 이러한 이유 때문에, PEG와 PPG 화합물이 없는 자가 유화 및 자가 마이크로유화 조성물이 전달 시스템으로서 유리한 것으로 간주된다.
저자(Acosta 및 Yuan)(미국 특허 번호 9,918,934)는 주요 계면활성제로서 레시틴 화합물, HLB 5 이하의 C12+ 알킬 사슬을 갖는 친유성 링커; 및 C6-C9 계면활성제형 친수성 링커를 함유하는 마이크로유화액 기반 전달 조성물을 개시한다. 개시된 제제에는 PEG가 없고, PPG가 없으며, 단쇄 알코올 및 중쇄 알코올이 없다. 그러나, 이 특허 문헌의 개시 내용에는 완전히 희석 가능한 무수 제제를 생산하는 방법에 대한 어떤 설명도 포함되어 있지 않고 SMEDDS도 포함되어 있지 않다.
피하, 협측, 국소, 안구 및 질 전달과 같은 선택된 전달 적용을 위해 전달 시스템이 고체형(겔) 및 서방형 특성을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 바람직한 특성으로 인해 인슐린과 항균제를 포함한 광범위한 활성제의 안전하고 효과적인 용량을 장기간 방출하기 위해 농축 용량을 상피 조직 옆에 안전하게 배치할 수 있다[11-14]. 활성제를 전달하도록 설계된 수많은 겔 시스템이 있으나, 레시틴 기반 겔은 식품 등급 제제를 촉진하고 림프 수송을 가능하게 하는 이점을 제공한다. 현재의 레시틴 기반 겔은 오일, 유화액, 마이크로유화액 또는 심지어 수용액을 가두기 위해 종종 겔화제를 사용하지만 레시틴 기반 SMEDDS는 아니다[15]. SMEDDS를 서방형 레시틴 기반 겔 시스템에 통합하는 이점은 고농도의 약물을 겔에 적재할 수 있어 잠재적으로 독성이 있는 높은 "덤프" 용량에 도달하지 않고 느리고 지속적인 방출이 가능하다는 것이다. 겔화 SMEDDS는 액체 SMEDDS에 대한 고체와 같은 대안으로 보고되었으며, SMEDDS 조성으로 겔 형성 중합체를 내장하여 생산된다[16]. 12-하이드록시스테아르산(12-HSA) 및 베타-시토스테롤과 같은 저분자량 겔화제를 사용하여 긴 방출 시간을 제공하는 약물을 포함하는 오일 혼합물의 오르가노겔을 생산하는 것에 대한 보고가 있다[17, 18]. 그러나, 동일한 참고 문헌에서는 레시틴 및 폴리글리세롤 에스테르와 같은 계면활성제를 혼입하면 겔의 기계적 강도가 감소하여 바람직하지 않은 오염 물질이 된다고 보고한다. 이러한 관찰은 서방형 특성을 갖는 12-HSA 또는 피토스테롤과 같은 저분자량 겔화제로 겔화 SMEDDS를 제형화하는 것이 불가능함을 시사한다. 아마도 현장에서의 이러한 이해로 인해 저분자량 겔화제를 사용한 겔화된 SMEDDS에 대한 특허가 발견되지 않았다. 가장 근접한 문헌은 새로운 오르가노겔 입자에 대한 특허 출원 WO2008037697A1로서, 오일에 뜨겁게 희석된 12-HSA를 사용하고 이를 고강도 혼합 하에 계면활성제를 함유하는 수용액에 포함시켜 겔로좀(분산된 겔상)을 생성하는 방법을 설명한다. 그러나, 보고된 발명은 겔로좀의 형성을 유도하기 위해 물의 사용을 필요로 했으며, 이는 물이 없는 겔화 SMEDDS를 생성한다는 아이디어와 상반된다.
식품 및 제약 분야의 경우 활성 성분으로부터 위벽을 보호하고 위장의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하기 위해 전달 시스템의 캡슐화가 종종 필요하다. 따라서, 캡슐화된 SMEDDS 제형은 위 내벽에 영향을 미치는 것으로 알려진 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 포함하는 다양한 제품에 유용한 제제를 생산할 것으로 기대된다. SMEDDS를 캡슐화하려는 초기 시도는 SMEDDS에 젤라틴 캡슐을 채우는 데 집중되었다. 그러나, 보다 최근의 시도에는 위장에서의 방출에 대해 일시적인 보호를 제공하는 중합체 매트릭스에 SMEDDS를 삽입하는 것이 포함된다[16, 19]. SMEDDS를 캡슐화하기 위해 분무 건조를 사용하는 한 보고서는 덱스트로스를 코팅제로 사용했지만 이 제제는 산성 방출에 대한 보호를 생성하지 않는다(즉, 장용 코팅이 아님)[20]. 분무 건조 제품의 바람직한 특징 중 하나는 식품, 겔 제품 및 펠릿에 쉽게 통합될 수 있는 자유 유동성 분말을 생성한다는 것이다. 특허 출원 US2018/0021349A1은 분무 건조를 포함한 잠재적인 캡슐화 기술을 언급하는 PEG 기반 계면활성제로 제형화된 SMEDDS의 조성물을 개시한다. 그러나, 이 발명은 장용성 캡슐화 조성물을 개시하지 않는다. 마이크로유화액의 장용 캡슐화는 특허 US6,280,770B1에서 장 보호 특성을 갖는 다공성 물질에 SMEDDS를 흡수함으로써 달성된다고 청구되었다. 이 간략한 검토는 장용 코팅제를 사용한 분말 분무 건조 SMEDDS 제형 기술의 분명한 갭을 보여준다.
친수성-친유성 차이(HLD) 및 특성 곡률(Cc)
저자(Nouraei와 Acosta)[21]는 링커와 레시틴의 특성 곡률(Cc)과, 오일의 등가 알칸 탄소수(EACN)의 측정을 필요로 하는, 친수성-친유성 차이(HLD) 프레임워크를 통해 설계된 레시틴 + 링커 완전 희석 가능 제제의 제1 예를 생산했다. 저자는 점성이 높은 액정 및 겔을 방지하는 데 필요한 최소 친유성 링커 대 레시틴 비율이 레시틴 1부에 대한 친유성 링커(소르비탄 모노올레산염 또는 글리세롤 모노올레산염) 1부(질량 기준)임을 나타냈다. 나아가, 저자는 HLD와 관련된 순 평균 곡률(NAC: net-average curvature) 모델을 사용하여 3원상 다이어그램의 2상 영역을 예측했다. 저자는 HLD-NAC 프레임워크를 사용하여 SMEDDS 제제에 적합한 완전히 희석 가능한 영역으로 3원상 다이어그램의 영역을 식별했다. 저자(Nouraei 및 Acosta)에 의해 개시된 완전히 희석 가능한 조성물은 주요 계면활성제로서 레시틴, 친유성 링커로서 글리세롤 모노올레산염, 및 친수성 링커로서 폴리글리세롤 카프릴산염(Dermofeel®G6CY)으로 구성되었다. 폴리글리세롤 카프릴산염 Dermofeel® G6CY의 Cc는 약 -3이다. 조성물에는 PEG가 없고, PPG가 없고, 중쇄 및 단쇄 알코올이 없었다. 저자(Nouraei와 Acosta)는 제제의 복잡한 특성을 강조하여 링커와 레시틴 간의 비율 변화가 완전히 희석 가능한 경로를 제거하기에 충분함을 나타낸다. 저자는 제제의 HLD 값이 완전한 희석 가능성을 위한 조건에 도달하기 위한 지침 역할을 할 수 있다고 결정했다. HLD는 HLD=0인 계면활성제 상 역전점에 대한 근접도를 제형 조건과 관련시키는 경험식이다[21]. 레시틴-링커 조성물에 사용되는 것과 같은 비이온성 계면활성제를 함유하는 시스템의 경우,
HLD = b·S -k·EACN + Cc + cT·(T-25℃) (1)
여기서 b, k 및 cT는 사용된 계면활성제와, 수성상에 용해된 전해질에 의존하는 상수이다. S는 수성상의 염도이며 일반적으로 식염수의 경우 g NaCl/100mL로 표시된다. T는 시스템의 온도(℃)이다. Cc는 계면활성제의 특성 곡률이며, 더 높은 친수성 계면활성제는 더 높은 음의 Cc 값을 갖는다. 선형 알칸의 경우, EACN은 단순히 사슬의 탄소 수이고, 다른 오일의 경우 이 값은 참고 문헌[22]에 보고된 방법을 사용하여 실험적으로 결정된다.
SMEDDS의 유리한 특징은 살아있는 조직(동물, 식물 및 미생물 종)을 통해 활성제의 농축된 용량을 전달하는 것이다. 이러한 특징은 SMEDDS를 제약 활성 성분, 기능성 식품, 기능성 화장품 및 광범위한 살생물제를 제약, 식품, 화장품, 세척 및 소독, 및 농화학 조성물에 통합하는 바람직한 기술로 만든다. 의료, 화장품, 식품 및 농업 응용 분야에서 관심을 끄는 많은 성분은 정해진 EACN이 있는 단순한 탄화수소가 아니다. 대신, 이러한 성분 중 많은 부분이 극성 오일이다.
극성 오일은 비극성 탄화수소에 부착되어 0이 아닌 쌍극자 모멘트와 0이 아닌 극성 표면적을 생성하는 헤테로원자 링크 극성 기로 구성된 광범위한 종류의 오일이다. 극성 기에는 카복실산, 알코올, 아민, 아마이드, 에테르, 에스테르, 알데하이드 및 할로알칸이 포함된다. 이러한 오일의 극성은 오일이 오일-물 계면으로 분리되어 계면활성제와 같은 거동을 나타냄과 동시에 벌크 오일상으로 분할되어 오일과 같은 거동을 나타낼 수 있게 한다. 극성 오일은 Cc의 양수 값 또는 음수인 겉보기 EACN 값을 갖는 것으로 밝혀졌다[23]. 극성 오일을 사용하여 마이크로유화액 시스템(SMEDDS 포함)을 제형화하는 것은 당업자에게도 복잡한 작업으로 남아 있다[24].
도 1은 극성 오일, 이 경우에, 이부프로펜(카복실산 극성 기 포함)을 저자(Nouraei와 Acosta)가 공개한 SMEDDS 조성에 통합하는 문제를 보여준다[21]. 75/25 계면활성제 혼합물/오일(에틸 카프르산염) 비율(D75 SMEDDS라고도 알려짐)로 제형화된 도 1의 10-10-80(레시틴 - 글리세롤 모노올레산염 - 폴리글리세롤-6-카프릴산염) 시스템은 이부프로펜이 없을 때(희석 바이알의 상부 세트) 완전히 희석 가능했다. 그러나, SMEDDS에 5% 이부프로펜을 추가하면 원래 SMEDDS의 완전히 희석 가능한 경로가 파괴되었다(상 분리의 시작). 극성 오일의 도입은 오일로 계면활성제의 상 반전을 유도할 수 있다. HLD 측면에서 이는 양의 HLD 이동을 나타낸다. 이 효과를 완화하기 위해 HLD= -1.85인 10-10-80 시스템이 선택되었으나[21]; 이러한 예방 조치로도 상 분리를 막지는 못했다. 완전한 희석 가능성을 회복하기 위한 다른 시도에는 에틸 카프르산염을 높은 EACN(음의 HLD 이동)을 갖는 광물유로 대체하고 레시틴 및 친유성 링커 함량을 최소로 줄이는 것이 포함되었지만 모두 성공하지 못했다. 본 명세서에 개시된 조성물은 이러한 제형화 문제에 대한 예상치 못한 해결책을 나타낸다. 본 명세서에 개시된 조성물은 극성 오일 용질을 함유하는 완전히 희석 가능한 SMEDDS를 제형화하는 문제를 극복한다.
본 발명은 난수용성 극성 활성 성분을 가용화하고 전달하는 데 사용되는 레시틴 기반의 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS) 조성물에 관한 것이다. 전달은 식품, 화장품 및 제약 적용을 위해 사람 및 동물에 국소, 경피, 경구, 비강, 협측, 질, 피하, 비경구 및 안구 경로를 통해 이루어질 수 있다. 본 명세서에 설명된 조성물은 또한 농업, 해충 및 질병 방제를 위해 식물, 곤충 및 미생물에 활성제를 전달하는데 유용하다. 실시형태에서, 본 발명의 레시틴 기반 SMEDDS 조성물은 주요 계면활성제로서의 레시틴, 약 -5 또는 약 -5보다 더 음의 특성 곡률(Cc)을 갖는 C6-C10 계면활성제를 포함하는 친수성 링커(HL)("극친수성 링커"라고도 함) 및 캐리어 오일 상으로 구성된다. 양태에서, 캐리어 오일 상은 SMEDDS에 극성 오일 용질을 용해시키는 데 필요할 수 있는, 지방산의 알킬 에스테르, 테르펜, 에센셜 오일 및 식품 등급 또는 제약 등급 탄화수소 또는 이들의 혼합물과 같은 양의 등가 알칸 탄소수(EACN)를 갖는다. 양태에서, SMEDDS는 또한 +3보다 더 큰 양의 특성 곡률(positive characteristic curvature)(Cc)을 갖는 C10+ 친유성 링커로 구성될 수 있다. 개시된 완전히 희석 가능한 SMEDDS는 수용해도가 1 wt% 미만이고, log P가 1.5보다 크고, 양의 특성 곡률(Cc) 또는 음의 겉보기 EACN을 갖는 난수용성 극성 오일을 활성 성분으로 함유한다. 무수 SMEDDS는 생물학적 유체(즉, 장액, CFS, 눈물액, 타액, 땀, 혈장, 혈액 등)에서 일반적으로 발견되는 지질과 단백질을 포함하는 등장액에 완전히 희석 가능하며, 1nm 내지 200nm 액적 크기를 생성한다. SMEDDS에는 단쇄(C1 내지 C3) 알코올, 중쇄(C4 내지 C8) 알코올, PEG, PPG, PEG 기반 계면활성제 및 PPG 기반 계면활성제가 없다.
개시된 PEG 없는 완전히 희석 가능한 레시틴 기반 SMEDDS는 물에 난용성이고 극성 오일 특성을 갖는 용질의 경피 침투를 증가시켰다. 다른 실시형태에서, 레시틴 기반 SMEDDS는 경구 전달을 통해 극성 활성 성분의 흡수를 증가시키는 것으로 나타났으며, 또한 혈장 농도가 장기간 동안 상대적으로 높게 유지되는 극성 활성 성분의 신속히 작용하는 수송을 생성한다.
또 다른 실시형태에서, 개시된 완전히 희석 가능한 레시틴 기반 SMEDDS는 저분자량 유기 겔화제를 추가로 포함하여 1일 이상의 방출 동안 활성제의 연장된 방출을 제공하는 겔화된 SMEDDS를 생성한다. 이러한 겔화된 SMEDDS 조성물은 잠재적으로 바람직하지 않은 폭발적인 방출 효과를 피하고 활성 화합물의 빈번한 투여를 줄이는 데 유용하다.
다른 실시형태에서, 개시된 완전히 희석 가능한 레시틴 기반 SMEDDS는 위장 통과 동안 장 보호를 부여하는 코팅제를 추가로 포함한다. 조성물은 먼저 수성 환경에서 희석되어 코팅제의 분산액을 함유하는 마이크로유화액을 생성한다. 그런 다음 분산액을 분무 건조하여 자유롭게 흐르는 캡슐화된 SMEDDS 입자를 생성한다. 이러한 캡슐화된 SMEDDS 입자는 SMEDDS를 고체 및 반고체 제품 및 정제에 통합하는 데 유용하다. 캡슐화된 SMEDDS는 위산 환경으로부터 활성제를 보호하고, 전달된 활성제에 의해 유도된 잠재적 부작용으로부터 위벽을 보호한다.
양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 전달하기 위한, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템으로서, (a) 레시틴 화합물; (b) 친수성 링커(HL) 또는 둘 이상의 친수성 링커(HL)의 조합으로서, HL 또는 조합 내의 HL 각각은 6개 내지 10개의 탄소 원자(즉, C6, C7, C8, C9 또는 C10) 사이의 적어도 50% 이상의 알킬 사슬 분포를 갖는 하나의 탄화수소기를 갖고, HL 또는 둘 이상의 HL의 조합은 약 -5 또는 -5보다 더 음의 Cc를 갖는, 친수성 링커(HL) 또는 둘 이상의 친수성 링커(HL)의 조합; 및 (c) 캐리어 오일을 포함하는, 시스템이 개시된다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 일 양태에서, 전달은 국소, 경피, 경구, 비강, 협측, 질, 피하, 비경구, 안구, 경표피, 막관통 및/또는 정맥내이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 다른 양태에서, 레시틴 화합물 농도는 약 1.5% 내지 약 45% w/w이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 레시틴 화합물은 포스파티딜콜린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딘산 및 리소테시틴의 혼합물의 적어도 50% w/w를 함유하는 식물성 레시틴, 동물성 레시틴 또는 합성 레시틴이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 친수성 링커 또는 둘 이상의 HL의 조합은 시스템의 약 10 wt% 내지 약 86 wt%이다.
수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 둘 이상의 HL의 조합은 약 -5보다 덜 음인 Cc를 갖는 적어도 하나의 양친매성 화합물을 포함하고, 조합의 Cc는 약 -5 또는 약 -5보다 더 음이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 친수성 링커 또는 둘 이상의 HL의 조합은 C6-C10 알킬 폴리인산염, 폴리포스폰산염, 폴리카복실산염, 술포숙신산염, 글루탄산염; 다가 알코올, 폴리비닐 알코올, 폴리글리세롤 및 중합도(n)가 2보다 높은(n>2) 이들의 공중합체의 C6-C10 에스테르, 수크로스, 말토스, 올리고당, 폴리글루코사이드(n>2), 폴리글루코사민, 소르비톨, 소르비탄, 폴리 알파 하이드록시산 및 이들의 염, C6-C10 아민, 4급 암모늄 염, 아민 옥사이드, C6-C10 알킬 아미노프로피온산, 베타인, 술포베타인, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 글리세롤 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 친수성 링커 또는 조합 내 둘 이상의 HL 중 적어도 하나는 중합도 n>2를 갖는 C6-C10 폴리글리세롤이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 친수성 링커 또는 조합 내 둘 이상의 HL 중 적어도 하나는 다이소듐 C6-C10 글루탄산염, 폴리글리세롤-6-카프릴산염 또는 폴리글리세롤-10 카프릴산염이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 캐리어 오일은 양의 등가 알칸 탄소수(EACN)를 갖는다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 캐리어 오일 농도는 약 10 wt% 내지 약 70 wt%이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 캐리어 오일은 지방산의 알킬 에스테르, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 트라이글리세라이드, 알칸, 테르펜 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 자가 마이크로유화 시스템은 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 추가로 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물의 농도는 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물 각각은 1보다 큰 log P, 50 내지 100,000 달톤의 분자량, 0.0Å2보다 큰 극성 면적, 약 1 wt% 미만의 수용해도를 갖는다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물은 C5+ 알코올, 아민, 펩타이드, 유기산, 안트라닐산, 아릴 프로피온산, 에놀산, 헤테로아릴 아세트산, 인돌 및 인덴 아세트산, 살리실산 유도체, 핵산, 알킬페놀, 파라-아미노페놀 유도체, 테르펜 페놀, 카나비노이드, 알칼로이드, 펩타이드 및 할로겐화 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 수소 결합 공여체 화합물을 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 하나 이상의 극성 활성 화합물은 이부프로펜, 노닐페놀, 칸나비디올 및 유게놀을 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 수성상은 물, 생물학적 유체, 전해질 수용액, 탄산 음료, 과일 주스 또는 알코올 음료이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 시스템은 친유성 링커를 추가로 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 친유성 링커의 농도는 약 0.1 wt% 내지 약 30.0 wt%이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 친유성 링커는 C12+ 알코올, 지방산, 모노글리세라이드, 소르비탄 에스테르, 수크로스 에스테르, 글루코스 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 친유성 링커는 도데실 알코올, 올레일 알코올, 콜레스테롤, 라우르산, 팔미트산, 올레산, 오메가 6-지방산, 오메가 3-지방산, 이들 지방산과 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 이소말트, 락티톨, 에리스리톨, 펜타에리트리톨, 글리세롤의 에스테르; 예를 들어, 소르비탄 모노올레산염 및 글리세롤 모노올레산염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 시스템은, 반고체 특성을 부여하고 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물의 서방성 프로파일을 생성하는 저분자량 유기겔화제를 추가로 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 유기겔화제의 농도는 약 0.1 wt% 내지 약 40.0 wt%이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 유기겔화제는 스테롤계 겔화제, 장쇄 지방산, 장쇄 아민 및 장쇄 지방산의 에스테르 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 시스템은, 고체와 같은 특성을 부여하고 수성 환경에서 희석될 때 미셀 용액을 형성할 수 있는 유동성 분말을 생성하는 캡슐화제를 추가로 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 캡슐화제의 농도는 약 10 wt% 내지 약 90.0 wt%이다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 캡슐화제는 약 45℃ 내지 약 99℃ 범위의 유리 전이 온도를 갖는 양친매성 중합체 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 시스템은 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 30부와 캐리어 오일(D30) 70부 내지 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 90부와 캐리어 오일(D90) 10부를 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 시스템은 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 40부와 캐리어 오일(D40) 60부 내지 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 80부와 캐리어 오일(D80) 20부를 포함한다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 시스템에는 물이 없다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 시스템에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 단쇄 및 중쇄 알코올이 없다.
개시된 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템의 또 다른 양태에서, 시스템은 200nm 미만의 입자 직경을 갖는다.
또한 본 발명의 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템 중 어느 하나를 포함하는 캡슐이 개시된다.
또한 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 상피를 통해 전달하는 방법으로서, 본 발명에 따른 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템을 포함하는 조성물과 상피를 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 개시된다. 방법의 양태에서, 조성물은 화장료 조성물, 기능 식품 조성물, 식품 조성물 또는 약제학적 조성물이다.
또한 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템을 대상체에 투여하는 것을 포함하여 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법으로서, (a) 레시틴 화합물; (b) 친수성 링커(HL) 또는 둘 이상의 친수성 링커(HL)의 조합으로서, HL 또는 조합 내 HL 각각은 6개 내지 10개의 탄소 원자 사이의 적어도 50% 이상의 알킬 사슬 분포를 갖는 하나의 탄화수소 기를 갖고, HL 또는 둘 이상의 HL의 조합은 약 -5 또는 -5보다 더 음의 Cc를 갖는, 친수성 링커(HL) 또는 둘 이상의 친수성 링커(HL)의 조합; (c) 캐리어 오일; 및 (d) 양의 Cc를 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 포함하는, 방법이 개시된다. 본 방법의 일 양태에서 시스템은 국소, 경피, 경구, 협측, 질, 비강, 피하, 비경구, 경표피, 경막 및/또는 안구 전달용으로 제형화된다. 또 다른 양태에서, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템은 본 발명의 시스템 중 임의의 하나이다.
바람직한 실시형태의 상세한 설명은 다음 도면을 참조하여 단지 예로서 아래에 제공된다.
도 1a는 75:25 계면활성제:오일에서 10-10-80 제형의 희석을 보여준다.
도 1b는 5% 이부프로펜으로 적재될 때 10-10-80 제형의 희석을 보여준다. SIF%는 희석된 SMEDDS에서 식후 모의 장액(SIF)의 질량 백분율을 보여준다.
도 2a는 수성상의 염도(g NaCl/100mL)의 함수로서 중간상 마이크로유화액의 오일(헵탄, 다이아몬드)과 물(정사각형)에 대한 가용화 파라미터를 보여준다. 기름과 물의 등가용화점은 최적 염도인 S*로 표시된다. 시스템은 참조 계면활성제 C9E5와의 혼합물에서 20 wt% Caprol® 6GC8에 해당한다.
도 2b는 C9E5와의 혼합물에서 Caprol® 6GC8의 몰 분율의 함수로서 오일상으로서 헵탄 및 Caprol® 6GC8과 C9E5의 혼합물에서 생성된 마이크로유화액의 최적 염도(S*)를 보여준다.
도 3a는 수성상에서 5 wt% C9E5와의 혼합물에서 이부프로펜의 몰 분율의 함수로서 오일상으로 헵탄 및 이부프로펜과 C9E5의 혼합물로 생성된 마이크로유화액의 최적 염도(S*)를 보여준다.
도 3b는 수성상에서 5 wt% C9E5와의 혼합물에서 노닐페놀의 몰 분율의 함수로서 오일상으로 헵탄 및 노닐페놀과 C9E5의 혼합물로 생성된 마이크로유화액의 최적 염도(S*)를 보여준다.
도 3c는 수성상에서 5 wt% C9E5와의 혼합물에서 유게놀의 몰 분율의 함수로서 오일상으로서 헵탄 및 유게놀과 C9E5의 혼합물로 생성된 마이크로유화액의 최적 염도(S*)를 보여준다.
도 3d는 수성상에서 15 wt% C9E5와의 혼합물에서 벤조카인의 몰 분율의 함수로서 오일상으로 헵탄 및 벤조카인과 C9E5의 혼합물로 생성된 마이크로유화액의 최적 염도(S*)를 보여준다.
도 3e는 수성상에서 7 wt% C9E5와의 혼합물에서 CBD의 몰 분율의 함수로서 오일상으로서 사이클로헥산 및 칸나비디올(CBD)과 C9E5의 혼합물로 생성된 마이크로유화액의 최적 염도(S*)를 보여준다.
도 4는 대두 레시틴(10부), 친유성 링커(10부) 및 기존의 친수성 링커 Dermofeel® G6CY(Cc=-3)(80부)로 제형화되고 캐리어(용매) 오일로 에틸 카프르산염 및 5% 이부프로펜을 함유하는 SMEDDS 시스템의 3원상 다이어그램을 보여준다.
도 5는 대두 레시틴(10부) 및 극친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4)(90부)로 제형화되고 캐리어(용매) 오일로 에틸 카프르산염 및 5% 이부프로펜을 함유하는 완전히 희석 가능한 SMEDDS 시스템의 3원상 다이어그램을 보여준다.
도 6은 대두 레시틴(15부), 친유성 링커 Peceol™(15부) 및 극친수성 링커 Caprol® 6GC8(Cc= - 6.4)(70부)로 제형화되고 캐리어(용매) 오일로 에틸 카프르산염 및 5% 이부프로펜을 함유하는 완전히 희석 가능한 SMEDDS 시스템의 3원상 다이어그램을 보여준다.
도 7은 대두 레시틴(10부) 및 극친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4)(90부)로 제형화되고 캐리어(용매) 오일로서의 리모넨 및 5% 칸나비디올(CBD)을 함유하는 완전히 희석 가능한 SMEDDS 시스템의 3원상 다이어그램을 보여준다.
도 8은 상부 사진에서 5% CBD를 함유한 D70 레시틴-Polyaldo®10-1-CC-리모넨 제제의 물 희석액의 적색 채널 이미지를 도시하고, 하부 사진에서 5% CBD를 함유한 D70 레시틴-Polyaldo®10-1-CC-리모넨 제제의 물 희석액의 청색 채널 이미지를 도시한다.
도 9는 절제된 돼지 피부를 통한 노닐페놀(NP)의 누적 경피 침투를 나타낸다. 원은 레시틴 10부 + Polyaldo®10-1-CC 90부 및 D50 희석 라인에 따라 에틸 카프르산염을 생성한 SMEDDS(i)에서 제형화되고, FeSSIF 70부와 SMEDDS(i) 30부로 희석된 10% NP에 해당한다. 정사각형은 레시틴 15부 + Peceol™ 15부 + Polyaldo®10-1-CC 70부 및 D50 희석 라인을 따라 에틸 카프르산염을 생산한 SMEDDS(ii)에서 제형화되고 FeSSIF 70부와 SMEDDS(ii) 30부로 희석된 10% NP에 해당한다. 삼각형은 캐리어 오일(에틸 카프르산염)에만 희석된 10% NP에 해당한다.
도 10은 수컷 스프라그-다울리 쥐(Sprague-Dawley rat)에게 25mg/kg 이부프로펜을 경구 투여한 후 이부프로펜의 혈장 농도를 보여준다. 원은 실시예 5의 SMEDDS 조성물로 제형화된 이부프로펜에 해당한다. 삼각형은 소듐 카복시메틸 셀룰로스 용액 0.1%(w/v)의 현탁액(대조군 또는 참조 사례)으로 제형화된 이부프로펜에 해당한다. 파선은 SMEDDS 혈장 농도 데이터의 1차 및 단일 구획 약동학 모델 적합성에 해당한다. 실선은 대조 사례로 얻어진 혈장 농도 데이터의 1차 및 단일 구획 약동학 모델 적합성을 나타낸다.
도 11은 동일 비율의 레시틴-HL 혼합물 및 에틸 카프르산염으로 제조되고 5 wt% 노닐페놀 및 10 wt% HSA 겔화제를 함유하는 겔화된 SMEDDS에 대해 가열 사이클 실험 동안 얻어진 탄성(G') 및 전단(G") 계수를 보여준다. 레시틴-HL 혼합물은 레시틴(10부)과 극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC(90부)를 함유했다. 유변학적 측정은 0.8℃/min의 가열 속도, 10 rad/s 및 0.1% 변형률을 사용하여 수행되었다.
도 12는 동일한 비율의 레시틴-HL 혼합물과 에틸 카프르산염으로 제조되고 5 wt% 노닐페놀과 10 wt% HSA 겔화제를 함유하는 겔화된 SMEDDS로부터 방출 시간의 제곱근의 함수로서 FeSSIF로의 노닐페놀 방출을 보여준다. 레시틴-HL 혼합물은 (10부) 레시틴과 극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4)(90부)를 함유했다.
도 13은 동일한 비율의 레시틴-HL 혼합물과 에틸 카프르산염으로 제조되고 겔화제 혼합물로 사용된 β-시토스테롤 + γ-오리자놀의 1:1 중량비 혼합물 18 wt%(정사각형)와 20 wt%(원) 및 5 wt% 노닐페놀을 함유하는 겔화된 SMEDDS에 대해 가열 사이클 실험 동안 얻어진 탄성(G') 및 전단(G") 계수를 보여준다. 레시틴-HL 혼합물은 레시틴(10부)과 극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC(90부)를 함유했다. 유변학적 측정은 0.8℃/min의 가열 속도, 10 rad/s 및 0.1% 변형률을 사용하여 수행되었다.
도 14는 동일한 비율의 레시틴-HL 혼합물과 에틸 카프르산염으로 제조되고 겔화제 혼합물로 사용된 β-시토스테롤 + γ-오리자놀의 1:1 중량비 혼합물 18 wt%(정사각형)와 20 wt%(동그라미) 및 5 wt% 노닐페놀을 함유하는 겔화된 SMEDDS로부터 방출 시간의 제곱근의 함수로서 노닐페놀의 FeSSIF로의 방출을 나타낸다. 레시틴-HL 혼합물은 레시틴(10부)과 극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC(90부)를 함유했다.
도 15a는 캐리어 오일로 리모넨을 사용하고 5% 노닐페놀을 함유하는 레시틴 10부(질량 기준) 및 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4) 90부로 제조된 캡슐화된 D60 SMEDDS에 대한 입자 크기 분포 및 안식각(angle of repose)을 보여준다. 캡슐화는 EUDRAGUARD®(천연 비장용성 코팅제) 60부(질량 기준) 및 D60 SMEDDS 40부의 분무 건조를 통해 얻어졌다.
도 15b는 캐리어 오일로 리모넨을 사용하고 5% 노닐페놀을 함유하는 레시틴 10부(질량 기준) 및 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4) 90부로 제조된 캡슐화된 D60 SMEDDS에 대한 입자 크기 분포 및 안식각을 보여준다. 캡슐화는 EUDRAGIT® FL 30 D-55(장용성 코팅제) 60부(질량 기준) 및 D60 SMEDDS 40부의 분무 건조를 통해 얻어졌다.
도 15c는 캐리어 오일로 리모넨을 사용하고 5% 노닐페놀을 함유하는 레시틴 10부(질량 기준) 및 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4) 90부로 제조된 캡슐화된 D60 SMEDDS에 대한 입자 크기 분포 및 안식각을 보여준다. 캡슐화는 PROTECT™ ENTERIC(장용성 코팅제) 60부(질량 기준) 및 D60 SMEDDS 40부의 분무 건조를 통해 얻어졌다.
도 16은 10mg/kg CBD의 경구 투여 후 수컷 스프라그-다울리 쥐의 CBD 혈장 농도를 보여준다. 원은 실시예 16의 20% CBD-D70 SMEDDS 조성물로 제형화된 CBD에 해당한다. 삼각형은 중쇄 트라이글리세라이드(MCT)에서 9.6mg/ml 용액으로 제형화된 CBD의 대조 사례에 해당한다. 정사각형은 실시예 16의 캡슐화된 (분말) 20% CBD-D70 SMEDDS 조성물로 제형화된 CBD에 해당한다.
도면에서 본 발명의 일 실시형태가 예로서 도시된다. 상세한 설명과 도면은 단지 설명과 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 한계를 정하기 위한 것이 아님을 분명히 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 설명된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 디바이스 및 재료가 이제 설명된다. 본 명세서에서 인용된 모든 기술 및 특허 간행물은 그 전체 내용이 본 명세서에 병합된다. 본 명세서의 어떤 것도 선행 개시 내용이 본 개시 내용보다 선행하는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
모든 수치적 지정, 예를 들어, 특성 곡률(Cc), pH, 온도, 시간, 농도 및 분자량(범위 포함)은 적절하게 1.0 또는 0.1씩 증분하거나 또는 대안적으로 +/- 20%, +/- 15%, 또는 대안적으로 +/- 10%, 또는 대안적으로 +/- 5% 또는 대안적으로 +/- 2%의 변동으로 (+) 또는 (-) 변하는 근사치이다. 항상 명시적으로 언급되는 것은 아니지만 모든 숫자 지정 앞에는 "약"이라는 용어가 붙는 것으로 이해된다. 또한 항상 명시적으로 언급되는 것은 아니지만, 본 명세서에 설명된 시약은 단지 예시를 위한 것일 뿐, 이와 동등한 것이 당업계에 알려져 있는 것으로 이해된다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 단수형 요소와 "상기" 요소는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 요소를 포함한다. 예를 들어, "화합물"이라는 용어는 복수의 화합물뿐만 아니라 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "포함하는"이라는 용어는 조성물 및 방법이 언급된 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. 조성 및 방법을 한정하기 위해 사용될 때 "필수적으로 구성되는"은 의도된 용도를 위한 조합에 필수적인 중요성을 갖는 다른 요소를 제외하는 것을 의미한다. 따라서, 본질적으로 본 명세서에 한정된 요소로 구성된 조성물은 단리 및 정제 방법으로부터의 미량 오염물 및 인산염 완충 식염수, 방부제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 배제하지 않을 것이다. "구성되는"은 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 다른 성분 및 실질적인 방법 단계의 미량 이상의 요소를 제외함을 의미한다. 이러한 전이부 용어 각각에 의해 한정된 실시형태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 명세서에서, 자가 마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이라는 용어는 수성 용액 또는 수성 상으로 희석 시 크기가 종종 1nm 내지 200nm 범위인 마이크로유화액을 형성하는 시스템으로 정의된다.
본 명세서에서 "완전히 희석 가능한 SMEDDS"라는 용어는 수성 용액 또는 수성 상으로 희석 시, 수용액 함량(수용액/SMEDDS의 0/100 내지 수용액/SMEDDS의 99.99/0.001)에 관계없이 과량의 상(액상 분리 없음)이 없고 침전물의 형성 없이, 그리고 점성(1000cP 초과) 액정을 피하는 단상 마이크로유화액(μE)을 생성하는 시스템으로 정의된다.
본 발명은 국소, 경피, 경구, 비강, 협측, 질, 피하, 비경구 및 안구 경로, 식물 및 연체 곤충에서의 경표피 전달 및 미생물에서의 막관통 전달을 통해 난수용성 극성 활성 성분을 가용화하고 전달하는 데 사용되는 완전히 희석 가능한 SMEDDS 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에 제시된 SMEDDS의 완전히 희석 가능한 특성은 이부프로펜, 칸나비디올, 노닐페놀, 유게놀 등과 같은 난수용성 극성 활성 화합물의 첨가에 의해 파괴되지 않는다. 즉, 극성 오일의 도입은 계면활성제의 오일 내로 상 반전을 유도하지 않는다.
양태에서, 본 발명의 완전히 희석 가능한 SMEDDS는, (a) 레시틴 화합물; (b) 친수성 링커(HL) 또는 둘 이상의 친수성 링커(HL)의 조합으로서, HL 또는 조합 내의 HL 각각은 6개 내지 10개의 탄소 원자 사이의 적어도 50% 이상의 알킬 사슬 분포를 갖는 하나의 탄화수소 기를 갖고, HL 또는 둘 이상의 HL의 조합은 약 -5 또는 약 -5보다 더 음인 Cc를 갖는, 친수성 링커 또는 둘 이상의 친수성 링커의 조합; 및 (c) 캐리어 오일을 포함한다. 명료함을 위해, 둘 이상의 HL의 조합의 경우, 조합은 -5의 Cc 또는 -5보다 더 음수를 갖는다. 양태에서, 완전히 희석 가능한 SMEDDS는 난용성 극성 활성 성분(하나 이상의 활성 성분이 포함될 수 있음)을 추가로 포함한다. 양태에서, 완전히 희석 가능한 SMEDDS는 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 30부와 캐리어 오일(D30) 70부 내지 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 90부와 캐리어 오일(D90) 10부를 포함한다. 양태에서, 수성상에서 완전히 희석 가능한 SMEDDS는 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 40부와 캐리어 오일(D40) 60부 내지 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 80부와 캐리어 오일(D80) 20부를 포함한다. 양태에서, 수성상에서 완전히 희석 가능한 SMEDDS는 D30, D35, D40, D45, D50, D55, D60, D65, D70, D75, D80, D85, D90 또는 D95이다.
탈지된 식물 기반 레시틴은 원하는 SMEDDS를 생성하기 위해 약 -5보다 더 음인 특성 곡률(Cc)로 정량화된 극친수성을 갖는 특별한 종류의 C6-C10 친수성 링커와 결합된다. 친수성 링커에 대한 Cc 사양은 동일한 공칭 구조를 가진 두 개의 친수성 링커 생성물이 매우 다른 Cc 값을 가질 수 있기 때문에 놀랍게도 필요한 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 극성 오일 활성 성분을 함유하는 SMEDDS의 또 다른 예상치 못한 특징은 저자(Nouraei와 Acosta)[21]가 이전에 보고한 바와 같이 점도가 1000cP보다 큰 레시틴 액정의 형성, 계면활성제 침전 또는 겔 형성을 방지하기 위해 C10+ 친유성 링커를 추가할 필요가 없다는 것(즉, 선택 사항)이다. 저자(Abdelkader 등)는 불용성 상의 형성을 최소화하기 위해 적어도 PECEOL 1부/레시틴 1부의 비율로 친유성 링커로 사용된 글리세롤 모노올레산염(PECEOL 제품에서)을 사용할 필요성을 나타낸다[25]. 본 명세서에 개시된 SMEDDS 조성물은 불용성 상의 형성 또는 서서히 용해되는 SMEDDS의 형성을 피하기 위해 PECEOL 또는 임의의 친유성 링커의 포함을 필요로 하지 않는다. 개시된 조성물은 레시틴 1부에 대해 극친수성 링커(-5보다 더 음인 Cc)의 적어도 1부(질량 기준)를 포함한다. 양태에서, 본 발명의 조성물은 레시틴 1부(질량 기준)당 극친수성 링커 1부(질량 기준) 내지 20부(질량 기준)를 포함한다. 양태에서, 본 발명의 조성물은 극친수성 링커의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20부(질량 기준)에 대한 레시틴 1부(질량 기준)를 포함한다. 양태에서, 본 발명의 조성물은 레시틴 1부(질량 기준)에 대해 20부(질량 기준) 이하의 극친수성 링커를 포함한다. 레시틴 1부에 대한 20부 초과의 극친수성 링커의 조성물은 용매 오일을 가용화하기에 불충분한 용량을 갖는다.
레시틴과 극친수성 링커를 포함하는 조성물의 경우에도 완전히 희석 가능한 SMEDDS를 제형화하는 복잡성은 저자(Sundar 등)의 연구에서 입증되었다[26]. 이 연구에서, 탄화수소와 결합되고 물에 희석된 레시틴, 친유성 링커 및 극친수성 링커(Cc=-7.4)의 혼합물은 1 마이크론 내지 100 마이크론(1,000nm 내지 100,000nm) 범위의 액적 크기를 가진 불안정한 유화액(마이크로유화액이 아님)을 생성했다. 저자(Sundar등)는 10 wt% 미만인 오일상과의 혼합물에서 레시틴 + 링커의 중량 분율을 사용했다. 도 5, 도 6 및 도 7의 3원상 다이어그램에 도시된 개시된 조성물에 의해 예시된 바와 같이, 수용액으로 희석 시 마이크로유화액을 생성하는 데 필요한 용매 오일과의 혼합물에서 레시틴 + 링커의 중량 분율은 매우 특정적이다. 이 중량 분율은 희석 라인 "D"라고 하며 종종 30 wt% 내지 90 wt%(D30 내지 D90) 또는 40 wt% 내지 80 wt%(D40 내지 D80) 범위이다. 희석 라인의 이 범위는 희석 가능성 창이다. 레시틴 + 링커가 너무 적은 시스템(D30 미만 또는 D40 미만)은 모든 용매 오일을 가용화하기에 충분한 표면 활성제 물질을 가지고 있지 않다. 레시틴 + 링커가 너무 많은(D90 이상 또는 D80 이상) 시스템은 점도가 1000cP 초과인 점성 액정을 생성하며, 희석 가능한 제품에 적용된 60분의 일반적인 용해 테스트 벤치마크 내에서 희석되지 않는다[27]. 본 명세서에 개시된 완전히 희석 가능한 SMEDDS 조성물은 희석 60분 내에 최소한의 교반(5분 동안 60회/분의 수동 시험관 회전)으로 수용액(알코올, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 수성 공용매가 없거나 선택적으로 없음)으로 희석 시 단일상을 생성한다.
극성 오일을 함유하는 극친수성 링커(Cc가 -5보다 더 음수임)를 갖는 레시틴의 SMEDDS 조성물은 생물학적 유체의 예로 사용되는 수성 식후 모의 장액(FeSSIF 또는 SIF)에서 완전히 희석 가능한 것으로 밝혀졌다. 20% 내지 80%의 수성상을 포함하는 희석액의 경우(국소, 경피, 비강, 협측, 질 및 피하 경로와 관련됨) 동적 광 산란을 통해 측정된 시스템의 액적 크기는 10nm 미만이었다. 80% 내지 99% 수성상으로 희석하면 크기가 100nm까지 커질 수 있다. 표피 조직과 막을 통한 침투에는 10nm 이하의 액적 크기가 바람직하다[2]. 그러나, 경구 전달을 포함한 약물 전달 응용 분야에서 개선된 상피 조직 흡수를 위해서는 200nm의 액적도 여전히 바람직하다[5].
레시틴
레시틴 링커 마이크로유화액의 제형은 SMEDDS에서 레시틴을 계면활성제로 사용해야 한다. 레시틴 기반 SMEDDS의 바람직한 특징은 레시틴이 식품 및 의약품 용도에 대해 일반적으로 안전한 것으로 인정(GRAS) 상태를 가진다는 것이다. 레시틴(리소레시틴 포함)이라는 용어는 동물(예를 들어, 달걀), 식물성(예를 들어, 대두) 공급원에서 얻어지거나 화학 합성을 통해 얻어질 수 있는 모노- 및 다이-알킬 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨 및 포스파티딜글리세롤의 혼합물을 적어도 50% w/w 함유하고 포스파티딜콜린과 기타 지질의 화합물 또는 혼합물을 의미한다. 바람직한 조성물은 식물성 공급원으로부터 얻어진 레시틴으로 구성된다. 최소 1/20 레시틴 대 극친수성 링커 비율 및 최소 D30 라인을 고려하면, 개시된 SMEDDS 조성물의 최소 레시틴 함량은 1.5 wt%이다. 1/1의 최대 레시틴/극친수성 링커 비율 및 최대 D90 라인을 고려하면, 개시된 SMEDDS에서 최대 레시틴 함량은 45 wt%이다. 유사하게, 친유성 링커가 없는 조성물에서 최소 극친수성 링커 함량은 10 wt%이고 최대 극친수성 링커 함량은 86 wt%이다. "레시틴"이라는 용어에는 합성 기반 인지질 화합물도 포함된다. SMEDDS에서 계면활성제로 사용될 수 있는 합성 기반 인지질 화합물의 비제한적 예에는 스테아르아미도프로필 PG-디모늄 클로라이드 인산염 (및) 세틸 알코올(Croda사의 Arlasilk™ 인지질 SV)이 포함된다.
극친수성 링커
본 발명에 사용된 친수성 링커는 알킬 기에 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 약 -5 또는 약 -5보다 더 (즉, +/- 20%) 음인 Cc를 함유하는 양친매성 계면활성제 유사 화합물이다. 본 발명의 시스템에 사용되는 친수성 링커는 극친수성 링커라고도 한다. 친수성 링커는 또한 C6-C10 사이의 주요 (50% 이상) 알킬 사슬 분포를 갖고 결합된 혼합물의 Cc가 약 -5 또는 약 -5보다 더 음인 화합물의 혼합물을 포함한다. 즉, 극친수성 링커는 혼합물의 Cc가 약 -5이거나 -5보다 더 음인 경우 혼합물을 형성하기 위해 다른 극친수성 링커(HL) 또는 통상적인 친수성 링커(즉, Cc가 -5 +/- 20%보다 더 작은 음수임)와 결합될 수 있다. 예를 들어, 결합된 Cc가 -4.75인 C6 내지 C10의 주요 (50% 이상) 알킬 사슬 분포를 갖는 화합물의 혼합물은 극친수성 링커이다. 이러한 링커의 친수성 기는 옥탄산염, 옥틸 술폰산염, 다이부틸 술포석신산염과 같은 음이온성(황산염, 술폰산염, 인산염, 포스폰산염, 카복실산염, 술포석신산염); 옥탄산, 2-하이드록시옥탄산, 헥실 및 옥틸 폴리글루코사이드, 옥틸 피롤리돈과 같은 비이온성(카복실산, 알파-하이드록시산, 다가 알코올의 에스테르 또는 글루코사이드, 2차 에톡실화 알코올, 피롤리돈); 옥틸아민과 같은 양이온성(아민, 4차 암모늄 염, 아민 산화물); 또는 특히 옥틸 술포베타인, 다이부티릴 포스파티딜콜린과 같은 양쪽이온성(알킬 아미노프로피온산, 베타인, 술포베타인, 포스파티딜콜린)일 수 있다. 저자(Acosta 등)는 6개 내지 10개의 탄소, 바람직하게는 6개 내지 9개의 탄소 범위의 친수성 링커의 짧은 테일 길이가 마이크로유화액을 포함한 계면활성제-오일-물(SOW) 시스템의 계면 강성을 감소시켜 빠른 가용화 과정을 촉진한다는 사실을 발견했다[28]. 친수성 링커의 6개 내지 10개의 탄소 범위는 불용성 겔상을 피하는 데 도움이 되지만, 일반적인 친수성 링커(-5보다 더 낮은 Cc)로 생산된 저자(Nouraei와 Acosta)[21]에 의해 보고된 레시틴 SMEDDS는 여전히 이 특징을 달성하기 위해 친유성 링커의 공동 추가가 필요하다. 반면에, 극친수성 링커(Cc가 -5보다 더 음수임)는 친유성 링커 없이도 불용성 레시틴 상(레시틴 겔)의 형성을 방지할 수 있다. 기존의 친수성 링커와 극친수성 링커의 차이는 주로 저자(Zarate)[22]의 참조 시험 계면활성제 방법을 사용하여 얻어진 Cc 값을 통해 관찰된다. Cc 값은 계면활성제 또는 링커 분자의 구조와 링크된다. 저자(Acosta 등)는 이온성 황산염 또는 술폰산염 기 또는 수많은 수소 결합 기와 같은 매우 친수성 기의 존재가 Cc 값에서 음의 이동을 생성함을 나타낸다[29]. 극친수성 링커는 헤드 기에 다수의 이온 기 또는 다수의 수소 결합 기를 포함한다. 저자(Sundar 등)는 평균적으로 10개의 글리세롤 단위를 함유하는 폴리글리세롤 기를 갖는 C8 극친수성 링커를 보고하였고; 이 폴리글리세릴-10-카프릴산염은 Cc= -7.4를 갖는다[26, 30]. 그러나, 계면활성제 헤드 기의 전하 또는 수소 결합 기의 수는 극친수성 링커에 대한 충분한 지표가 아니다. 예를 들어, 하나의 계면활성제 제조업체(Dermofeel® G6CY)에서 생산한 폴리글리세롤-6-카프릴산염은 Cc = -3.0인 것으로 보고되었다[30]. 실시예 1에서, 상이한 계면활성제 제조업체(Caprol® 6GC8)에 의해 생산된 폴리글리세롤-6-카프릴산염에 대해 결정된 Cc는 Cc= -6.4인 것으로 결정된다. 실시예 3은 Dermofeel® G6CY에 의한 폴리글리세롤-6-카프릴산염을 포함하는 조성물이 극성 오일인 이부프로펜의 존재 하에 완전히 희석될 수 없음을 예시한다. 예상외로, 폴리글리세롤-6-카프릴산염 Dermofeel® G6CY를 폴리글리세롤-6-카프릴산염 Caprol® 6GC8로 교체하면 완전히 희석 가능한 SMEDDS가 생성된다(실시예 5 참조). 또한 폴리글리세롤-6-카프릴산염 Dermofeel® G6CY를 -7.4 +/- 1(표 15 참조)의 극단적인 음의 곡률을 갖는 폴리글리세롤-10-카프릴산염으로 대체하면 완전히 희석 가능한 SMEDDS(실시예 4)가 생성된다. 다이소듐 C6-C10 글루탄산염은 극친수성 링커의 또 다른 예이다.
따라서, 극친수성 링커의 정의는 C6-C10 탄화수소 사슬을 함유하는 임의의 분자를 포함하며, 다수의 이온 기(황산염, 술폰산염, 벤젠 술폰산염, 리그노술폰산염, 카복실산염, 인산염, 포스폰산염, 폴리인산염, 질산염, 4차 암모늄기, 탄산염, 술포숙신산염, 글루탄산염), 다수의 양쪽이온성 기(베타인, 포스파티딜콜린, 펩타이드, 폴리펩타이드, 가수분해 단백질, 아미노옥사이드) 또는 다수의 중성 수소 결합 기(다가 알코올, 탄수화물 올리고머, 다당류, 폴리글리세롤, 폴리글루코사이드, 폴리비닐 알코올)는 Cc가 약 -5 또는 약 -5보다 더 음인 분자를 생성한다. 바람직한 친수성 링커는 식품 첨가제 상태를 고려할 때 C6-C10 지방산의 폴리글리세롤 에스테르를 포함한다.
전술된 바와 같이 Cc와 관련된 "약"이라는 용어는 +/- 20%의 범위를 포함한다. 따라서, 약 -5의 Cc는 -4, -4.1, -4.2, -4.3, -4.4, -4.5, -4.6, -4.7, -4.8, -4.9, -5(즉, -5 + -5의 20%)의 Cc를 포함한다.
표 15는 선택된 바이오 기반 계면활성제의 Cc를 나열한다([21]에서 채택됨).
친유성 링커
본 명세서에 개시된 조성물은 친유성 링커의 사용을 필요로 하지 않는다. 친유성 링커는 일반적으로 알킬 사슬에 11개 이상의 탄소가 있는 양친매성 분자를 의미한다. 친유성 링커의 예는 도데실 알코올, 올레일 알코올, 콜레스테롤과 같은 알코올; 라우르산, 팔미트산, 올레산, 오메가 6-지방산, 오메가 3-지방산과 같은 지방산; 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 이소말트, 락티톨, 에리스리톨, 펜타에리트리톨, 글리세롤의 지방산 에스테르를 포함한다. 친유성 링커는 용매 오일의 상호작용 및 가용화 능력을 증가시키는 것으로 보고되었다[21]. 실시형태 중 하나에서, 용매 오일 가용화 능력을 향상시키기 위해 친유성 링커가 포함된다. 개시된 조성물에서 친유성 링커 대 레시틴의 비율은 1/1이다. 1/1의 친유성 링커/레시틴 비율, 1/1의 최대 레시틴/극친수성 링커 비율 및 최대 D90 라인을 고려하면, 개시된 SMEDDS에서 최대 친유성 링커 함량은 30 wt%이다.
캐리어 오일
용매 또는 캐리어 오일은 SMEDDS에서 극성 오일 용질(즉, 활성 성분)의 용해를 촉진한다. 용매 오일의 존재는 또한 불용성 또는 천천히 용해되는 레시틴 SMEDDS의 형성을 방해한다. 반면에, 용매 오일이 너무 많으면 물을 첨가할 때 유화된 과량의 오일상이 생성되는데, 이는 완전히 희석 가능한 SMEDDS의 아이디어와 양립될 수 없다. 본 명세서에 개시된 3원상 다이어그램은 SMEDDS 희석 가능성 창이 D40(+/-10) 내지 D80(+/-10) 범위임을 보여준다. 따라서, 개시된 조성물의 용매 오일 함량은 (D90에서의) 10 wt% 내지 (D30에서의) 70 wt% 범위이다. 캐리어 오일은 단일 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물일 수 있다. 바람직한 용매(캐리어 오일)는 아이소프로필 마이리스테이트, 에틸 카프르산염, 메틸 올레산염, 에틸 올레산염과 같은 지방산의 알킬 에스테르; 리모넨, 피넨과 같은 테르펜; 및 공용매로 사용되는 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드와의 혼합물을 포함한다. 일부 경우에, 용매 오일은 극성 오일 활성제, 예를 들어 비타민 E, 에틸 에스테르 또는 다중 불포화 지방산 또는 이들의 혼합물로 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다.
극성 오일 활성 화합물
본 명세서에 개시된 SMEDDS 조성물은 특히 극성 오일 특성을 갖는 난용성(수중) 활성제를 전달하도록 설계된다. 이러한 약물의 제한된 수용해도는 약물이 동물, 식물 및 곤충 체액의 수성 환경 또는 미생물을 포함하는 수성 환경에서 원하는 효과를 부여하는 데 필요한 농도에서 분자적으로 용해되는 것을 방지한다. SMEDDS는 수성 환경에서 완전히 희석 가능한 양친매성 매체를 이러한 약물에 제공하여 열역학적 평형 상태에서 난용성 극성 활성 성분을 포함하는 마이크로유화액 시스템을 생성한다. 통상적인 친수성 링커(-5보다 낮은 Cc)로 제형화되고 베타-시토스테롤과 같은 난용성 극성 활성제를 함유하는 레시틴-링커 마이크로유화액이 개시되었다[7]. 그러나, 이들 조성물의 3원상 다이어그램은 이 조성물이 수용액으로 완전히 희석될 수 없음을 나타낸다. 대신에, 장액과 함께 통상적인 친수성 링커를 포함하는 조성물의 희석은 (열역학적으로 안정한 마이크로유화액과 달리) 종종 200nm 내지 1000nm 범위의 액적 크기를 갖는 불안정한 유화액을 형성하게 한다. 난용성 극성 오일을 함유하는 시스템에서 레시틴 및 통상적인 친수성 링커에 대한 완전히 희석 가능한 경로의 결여는 또한 극성 오일로서 이부프로펜을 함유하는 시스템에 대한 실시예 3 및 도 4에 도시되어 있다. 이부프로펜 및 극친수성 링커로 완전히 희석 가능한 경로를 달성하기 위한 개시된 조성물의 사용이 실시예 4 및 도 5에 도시되어 있다.
극성 오일의 특별한 특성은 친수성-친유성 차이(HLD) 프레임워크를 사용하여 최근에야 완전히 정량화되었다[23, 31]. 이 정량화에 따르면 극성 오일은 부분적으로는 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 계면활성제로 거동하고 부분적으로는 음의 등가 알칸 탄소수(EACN)를 갖는 오일로 거동하는 것으로 간주될 수 있다. 양의 Cc 또는 음의 EACN은 HLD의 양의 이동을 유도하며, 이는 극친수성 링커의 높은 음의 Cc 값에 의해 효과적으로 보상된다.
"난용성 오일"은 미국 특허 번호 9,918,934에 따라 실온에서 등장액에서 1% w/w 미만의 수용해도를 갖고 유기 (캐리어) 용매에 용해되는 것으로 정의된다. 저자(Ghayour와 Acosta)는 극성 오일이 비극성 탄화수소 기에 부착된 헤테로원자 링크 극성 기로 구성된 광범위한 종류의 오일이라고 언급했다[23]. 개시된 조성물은 참조 계면활성제로 비이온성 계면활성제를 사용하여 저자(Ghayour 및 Acosta)의 방법에 따라 결정된, 1 wt% 미만의 수용해도, 1 이상의 logP를 갖고, 수소 결합 공여체 또는 수소 결합 수용체 기, 0이 아닌 쌍극자 모멘트 또는 0이 아닌 극성 표면적, 및 양의 Cc 또는 음의 EACN을 갖는 극성 기를 함유하는 극성 오일로 구성된다[23, 31].
실시예 2는 저자(Ghayour 및 Acosta)의 방법을 사용하여 예시적인 극성 오일로서 이부프로펜, 노닐페놀, 유게놀, 벤조카인 및 칸나비디올(CBD)의 Cc를 결정하는 것을 예시한다. 실시예 2의 표 1은 후보 극성 오일이 logP>1이고 수용해도가 1wt% 미만이고 극성 영역 또는 쌍극자 모멘트가 0이 아니고 수소 결합 공여체 또는 수용체가 양의 Cc 값을 갖는다는 것을 보여준다. 실시예 4 및 도 5는 이부프로펜을 함유하는 SMEDDS에 대해 개시된 조성물을 보여준다. 실시예 5 및 도 6은 친유성 링커로서 이부프로펜, 극친수성 링커 및 글리세롤 모노올레산염(GMO)을 함유하는 SMEDDS에 대해 개시된 조성물을 보여준다. 실시예 6 및 7은 극친수성 링커와 조합된 극성 오일의 예로서 노닐페놀을 함유하는 개시된 조성물을 보여준다. 실시예 8 및 9 및 도 7은 예시적인 극성 오일로서 칸나비디올(CBD)을 함유하는 개시된 조성물을 보여준다. 실시예 12는 극성 오일 및 극친수성 링커로서 유게놀을 함유하는 개시된 조성물을 제공한다.
극성 오일 활성제는 인간과 동물의 영양 또는 기능 식품 적용; 칸나비노이드를 포함한 약제학적 활성 성분(API)의 전달; 식품, 제약, 화장품, 방부제, 소독제 및 농화학 분야에서 살생물제 또는 생물정지(방부제) 화합물을 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 응용 분야에서 사용될 수 있다. 실시예 10, 11 및 16, 그리고 도 9, 도 10 및 도 16은 극친수성 링커 및 극성 오일(도 9에 도시된 노닐페놀, 도 10에 도시된 이부프로펜, 도 16에 CBD)을 포함하는 개시된 SMEDDS 조성물로 달성된 막관통 및 경구 전달 적용에서 개선된 플럭스 및 전달 성능을 보여준다. 실시예 16은 또한 예시적인 극성 오일로서 사용되는 CBD의 신속한 전달을 제공하는 SMEDDS의 캡슐화 또는 분말 버전을 포함한다.
비타민 E 및 다중 불포화 지방산의 에틸 에스테르와 같은 일부 극성 오일은 또한 친유성 링커 및 오일 용매의 역할을 할 수 있다. 주어진 조성물에서 최대 극성 오일 함량은 D30 희석 라인과 레시틴:극친수성 링커:친유성 링커의 1:1:1 비율을 고려하여 추정될 수 있다. 이러한 조건에서 최대 극성 오일 함량은 80 wt%이다.
극성 오일 활성제의 목록에는 펜부코나졸, 프로클로르페라진, 트리아졸람, 펜클로르포스, 다이아제팜, 로라제팜, 그리세오풀빈, 클로르족사존, 메타자클로르, 메톨라클로르, 다이메텐아마이드, 루페누론, 클로르톨루론, 리누론, 메톡수론, 다이우론, 다이플루벤주론, 플루메투론, 클로르브로무론, 시프로코나졸, 트라이티코나졸, 트라이아디메폰, 트라이아디메놀, 테부코나졸, 프로피코나졸, 에폭시코나졸, 프로클로라즈와 같은 할로겐화 화합물; 로바스타틴, 다나조, 에퀼린, 에퀼레닌, 단트론, 에스트리올, 알파-토코페롤, 에스트라디올, 스타놀론, 테르페나딘, 다이하이드로에퀼레닌, 노르에티스테론, 퀴네스트롤, 퀴니딘, 할로페리돌, 벤페리돌, 페르페나진, 심바스타틴, 테스토스테론, 프라스테론, 메틸테스토스테론, 에스트론, 옥사제팜, 펜타조신, 베타메타손, 트리암시놀론, 덱사메타손, 아비라테론, 코르티손, 코르티코스테론, 프레드니솔론, 부틸파라벤, 하이드로코르티손, 페놀프탈레인, 퀴니딘, 퀴닌, 디오스메틴, 프로필파라벤, 프로스타글란딘, 에틸파라벤, 아트로핀, 히오시아민, 메틸파라벤, 부틸화 하이드록시톨루엔, 레티놀, 유게놀, 리날로올, 시트로넬올, 테르페놀, 알킬페놀, 파라-아미노페놀 유도체, 테르펜페놀, 칸나비디올, 테트라하이드로칸나비놀, 칸나비놀, 칸나비게롤, 칸나비크로멘과 같은 장쇄 알코올; 클로파지민, 아미트립틸린, 프로메타진, 페니토인, 테녹시캄, 인다파미드, 부메타니드, 카르바마제핀, 메토클로프라미드, 부탐벤, 헵타바르비탈, 옥삼니퀸, 리포살, 펜토바르비탈, 벤조카인, 바르비튜레이트, 페나세틴, 글루테티미드, 클로르디아제폭시드, 다이소피르아미드, 시마진(6-클로로-N2,N4-다이에틸-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민), 아트라진(6-클로로-N2-에틸-N4-아이소프로필-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민), 프로파진(6-클로로-N,N'-비스(1-메틸에틸)-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민), 프로메트린, 데스메트린, 테르부트린과 같은 아민; 펜부펜, 다이클로페낙, 술린닥, 인도프로펜, 인도메타신, 플루페남산, 이오파노산, 다이플루니살, 나프록센, 이부프로펜, 메페남산, 플루르비프로펜, 날리딕스산, 케토프로펜, 알클로페낙, 다이아트리조산, 살리실산, 아스피린, 벤조산, 안트라닐산, 아릴프로피온산, 에놀산, 헤레토아릴 아세트산, 인돌 및 인덴 아세트산, 살리실산 유도체, 핵산, 페녹시아세트산, 2,4-다이클로로페녹시아세트산, MCPA(2-(2,4-다이클로로페녹시)프로판산, 4-(2,4-다이클로로페녹시)부탄산)과 같은 산이 포함되지만 이로 제한되지는 않는다. 개시된 조성물은 둘 이상의 극성 오일의 혼합물로 추가로 구성될 수 있다.
희석 매체로서 생물학적 용액 및 물의 사용은 개시된 제형의 유용하고 독특한 특징이다. 실시예 9 및 12를 제외한 모든 개시된 실시예에 사용된 FeSSIF와 같은 생물학적 관련 수용액은 개시된 조성물을 제약, 화장품, 식품 및 농화학 제품에 유용하게 만든다. 실시예 9 및 10은 탈이온수 단독이 또한 개시된 SMEDDS 조성물의 희석에 적합한 용매임을 보여준다. 이것은 또한 개시된 SMEDDS에 대한 바람직한 특징인데, 이는 이 SMEDDS가 병에 든 물 또는 수돗물, 청량 음료, 주스, 에너지 드링크, 및 20% 미만의 알코올을 함유하는 알코올 음료와 같은 투명한 액체에 포함될 수 있기 때문이다. 실시예 9는 중간 희석이 많은 과일 주스 및 우유 함유 제품의 탁도와 호환되는 100 NTU에 가까운 탁도 값을 생성할 수 있고, 높은 희석(수성상에서 95% 초과)에서 이 탁도가 맑은 음료의 탁도에 가까운 0 NTU에 근접할 수 있음을 보여준다.
개시된 SMEDDS 조성물은 물로 희석 가능하지만 물의 첨가를 필요로 하지 않는다. SMEDDS 조성물에는 이러한 성분의 제조, 운송 또는 보관으로부터 레시틴과 극친수성 링커의 수분이 발생하는 것으로 인해 미량의 물이 존재할 수 있다.
개시된 조성물의 예상치 못한 특징은 저분자량 유기겔화제 역할을 하는, SMEDDS에서 5 wt% 이상을 갖는 상대적으로 고농도의 극성 오일을 도입하면 유기겔화제의 유형과 농도에 따라 분산 속도를 조절할 수 있는 자가 분산 겔의 형성을 유도할 수 있다는 것이다. 저분자량 유기겔화제 역할을 하는 극성 오일에는 12-하이드록시스테아르산(12-HSA) 및 스테아르산과 같은 C12+ 장쇄 지방산; 소르비톨 모노스테아레이트(Span 60)와 같은 다가 알코올의 장쇄 지방산 에스테르; 옥타데칸아마이드 및 (R)-12-하이드록시옥타데칸아마이드와 같은 장쇄 아민; 및 콜레스테롤, 베타-시토스테롤, 감마-오리자놀 및 이들의 혼합물과 같은 스테롤계 유기겔화제를 포함한다.
실시예 13은 모델 오일로서 노닐페놀을 함유하고 유기겔화제로서 10% 12-HAS를 함유하는 D60 SMEDDS 조성물을 개시한다. 도 11에 도시된 이 겔화된 SMEDDS에 대한 유변학적 데이터는 이 조성물이 30℃까지 겔과 같은 구조를 유지함을 나타낸다. 이 겔을 FeSSIF에 담갔을 때 SMEDDS는 FeSSIF 매체에서 완전히 희석되었다. 그러나, 이 방출은 일반적으로 SMEDDS 희석 테스트에서 발생하는 것처럼 즉각적이지 않았다(15분 이내). 대신에, 도 12에서 알 수 있듯이 전체 방출에는 거의 하루가 걸렸다. 느린 방출은 활성 성분이 SMEDDS에 고농도로 존재하고 이의 즉시 방출이 바람직하지 않은 부작용 또는 활성 성분의 불필요한 고농도를 생성할 수 있을 때 SMEDDS 조성물에 바람직한 특징이다. 느린 방출은 특히 투여 프로토콜이 전달 디바이스의 피하 주사 또는 외과적 주입과 같은 복잡한 절차를 요구할 때 빈번한 투여를 피하기 위해 바람직하다.
실시예 14는 유기겔화제로서 베타-시토스테롤과 감마-오리자놀의 혼합물을 사용하고 모델 극성 오일로서 노닐페놀을 사용하는 겔화-SMEDDS의 또 다른 조성물을 제시한다. 유기겔화제 혼합물의 2가지 농도, 즉 18 wt% 및 20 wt%를 시험하였다. 이러한 시스템의 유변학적 특성은 도 13에 도시되어 있으며, 여기서 18 wt% 유기겔화제 시스템의 녹는점은 28℃인 것으로 발견되었고 20 wt% 시스템의 녹는점은 약 43℃였다. 이들 두 오르가노겔 시스템에서 SMEDDS의 방출은 도 14에 도시되어 있으며, 여기서 18 wt% 시스템의 완전한 방출은 12일 후에 예상되고 20 wt% 시스템의 경우 27일 후에 예상된다.
실시예 13 및 14에 개시된 조성물은 유기겔화제의 선택 및 SMEDDS 조성물에서의 그 농도를 조정함으로써 수 시간에서 거의 한 달에 이르기까지 방출 프로파일의 조정 가능한 특성을 보여주었다.
본 발명의 극성 오일을 함유하는 SMEDDS는 정제, 과립, 펠릿 또는 기타 다중 미립자, 캡슐, 미니정제, 비드의 형태 및 분말 또는 임의의 다른 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 극성 오일을 함유하는 고체 캡슐화된 레시틴-링커 SMEDDS는 극성 오일을 함유하는 개시된 레시틴-링커 SMEDDS를 100℃ 미만의 유리 전이 온도를 갖는 양친매성 중합체 캡슐화제와 조합함으로써 생성된다. 유리 전이 온도가 100℃ 미만인 중합체를 사용하면 100℃ 미만의 온도에서 분무 건조 캡슐화 공정이 가능하다. 이러한 낮은 온도는 수성 분무 매체의 순간 증발을 방지하여 열에 민감한 극성 오일 용질의 품질에 영향을 미칠 수 있는 핫스팟을 방지하고 보다 균일한 코팅을 할 수 있다. 개시된 조성물은 중합체에 양친매성 특성을 부여하는 C2+ 펜던트 소수성 기를 함유하는 폴리아크릴산염 또는 아크릴산염 공중합체를 포함할 수 있다. 캡슐화 중합체는 또한 셸락(shellac), 폴리하이드록시 카복실산의 폴리에스테르 수지 및 아세틸화 전분과 같은 소수성으로 개질된 전분과 같은 천연 공급원으로부터 얻어질 수 있다.
실시예 15는 3개의 캡슐화된 SMEDDS 조성물, 즉 비-장용성 중합체, EUDRAGUARD®(아세틸화 전분 E1420)를 포함하는 제1 조성물, 장용성 EUDRAGIT L30 D-55(메타크릴산 및 에틸 아크릴산염 공중합체)를 포함하는 제2 조성물, 및 PROTECT™ ENTERIC(셸락 + 알긴산나트륨) 코팅을 포함하는 제3 조성물을 개시한다. SMEDDS 제제는 모델 극성 오일로서 노닐페놀을 함유하였다. 모든 조성물은 40% SMEDDS 적재량 및 70℃의 공급 분무 건조기 온도를 사용하여 생성되었다. 3개의 캡슐화된 SMEDDS는 FeSSIF에 노출된 지 1시간 이내에 극성 오일의 절반 초과를 방출했다. 전형적인 위장 조건의 산성 매체에서 캡슐화 매체는 캡슐화된 SMEDDS의 방출을 방해하거나 방지한다. 이 pH 조절 방출은 위장 내 극성 오일 용질의 방출을 방지하는 데 유용하며, 이는 위장 내벽에 영향을 미칠 수 있는 활성 성분을 전달하는 데 바람직한 특징이다. 캡슐화 공정에 의해 생성된 고형물은 밀가루, 구운 제품, 향신료, 펠릿 또는 알약으로 압축된 제품을 포함한 고형 제품에 분말을 통합할 수 있도록 정지각이 30°에 가까운 유동성 분말과 2 마이크론 내지 10 마이크론 범위의 입자를 생성했다.
하기 실시예는 예시를 위해 의도된 것일 뿐, 본 발명을 제한하려고 의도된 것이 아니다.
실시예
실시예 1. 극친수성 링커 Caprol® 6GC8(폴리글리세롤-6-카프릴산염)에 대한 특성 곡률(Cc)의 결정
매우 음의 Cc(Cc<-5)를 갖는 후보 친수성 링커의 특성 곡률(Cc)은 저자(Zarate 등)[22]이 사용한 혼합 참조 및 테스트 계면활성제 방법에 따라 결정되었다. 요컨대, 테스트 계면활성제 Caprol® 6GC8(폴리글리세롤-6-카프릴산염, 분자량 = 593g/mol)은 수성상에서 10 wt% 총 계면활성제 농도에 대해 -1.6의 교정된 Cc를 갖는 참조 계면활성제, Dehydol OD5®(C9E5, 분자량 = 346g/mol)와 혼합되었다. Caprol® 6GC8과 참조 C9E5의 각각의 혼합물에 대해 수성상에서 총 계면활성제 농도는 10 wt%로 유지되었다. 염도 상 스캔은 실온에서 실리콘 라이닝 캡으로 밀봉된 2-드램(dram) 바이알에서 설정된 값의 염화나트륨(g NaCl/100mL의 계면활성제 수용액 또는 %w/v NaCl)을 함유하는 2mL의 수성 계면활성제 용액을 2mL의 n-헵탄과 와류 혼합하여 수행되었다. 바이알을 3일 동안 하루에 두 번 30초 동안 혼합한 다음 중간상 마이크로유화액을 형성한 시스템에 대한 과량의 오일 및 물의 상 부피를 판독하기 전에 2주 동안 분리(평형)되도록 두었다. 바이알에 첨가된 초기 부피(2mL)와 초과 상 부피 사이의 차이는 가용화된 부피로 간주되었다. 가용화된 부피(mL)와 계면활성제 혼합물의 총 질량(0.2g) 사이의 비율은 설정된 염도에서 주어진 상에 대한 가용화 파라미터(SP)로 보고되었다. 염도의 함수로서 과량의 오일과 물에 대한 가용화 파라미터의 그래프는 오일과 물의 SP가 동일한 시스템의 최적 염도(S*)를 결정하는 데 사용되었다[22]. 도 2a는 테스트 계면활성제 Caprol® 6GC8 20부(질량 기준)와 참조 계면활성제 C9E5 80부(질량 기준)를 포함하는 시스템에 대한 염도 상 스캔 SP 곡선의 일례를 도시한다.
Caprol® 6GC8:C9E5의 혼합물에 대한 염도 스캔은 질량비 10:90, 20:80, 30:70, 40:60 및 50:50에 대해 수행되었다. 모든 비율에 대한 최적의 염도(S*)는 테스트 계면활성제 Caprol® 6GC8의 몰 분율에 대해 결정되었고, 선형 회귀의 기울기(dS*/dx = 40.4% NaCl)를 결정하고 저자(Zarate)[22]에 따라 테스트 계면활성제의 Cc를 결정하기 위해 도 2b에 도시된 대로 그래프로 작성되었다:
Cc 테스트 계면활성제 = Cc 참조 계면활성제 -b·(dS*/dx) (2)
저자(Zarate 등)[22]에 따르면 C9E5에 대해 b= 0.12(%NaCl^-1)의 값을 사용하면 Cc Caprol®6GC8 = -1.6 -0.12(%NaCl^-1)·(40.4% NaCl) = -6.4가 된다. 이 결과는 놀랍게도 다른 폴리글리세롤-6-카프릴산염인 Dermofeel® G6CY가 Cc 측정을 위해 동일한 방법론이 사용된 저자(Nouraei와 Acosta)[21]에 의해 Cc = -3인 것으로 밝혀졌음을 고려하면 계면활성제의 공칭 구조가 특성 곡률을 나타내기에 충분하지 않다는 점을 드러내준다. Caprol® 6GC8과 Dermofeel® G6CY 사이의 Cc의 큰 차이에 대한 이유는 불분명하지만, 주어진 계면활성제 또는 친수성 링커 구조[32]를 인용할 때 고려되지 않는 요소인 헤드 기의 기하학적 구성과 관련이 있을 가능성이 높다. -6.4의 Cc 값을 갖는 Caprol®6GC8의 또 다른 두드러진 특징은 극단적 음의 곡률(Cc<-5)을 갖는 문헌에 보고된 단 하나의 추가 친수성 링커, 즉 Cc = -7.4인 폴리글리세롤-10-카프릴산염 Polyaldo®10-1-CC가 있다는 것이다[30].
실시예 2. 수난용성 극성 활성 성분에 대한 특성 곡률(Cc)의 결정.
실온에서 탈이온수에서 1 wt% 미만의 수용해도를 갖는 난수용성 활성 화합물의 정의는 미국 특허 번호 9,918,934의 정의를 따른다. 활성 성분의 극성 특성의 정의는 자지(Ghayour와 Acosta)[23]의 정의를 따르며, 여기서 시스템에서 낮은 농도, 일반적으로 30% 미만의 극성 오일은 실시예 1에 설명된 동일한 염도 상 스캔 방법론을 사용하여 수식 2를 통해 결정된 특성 곡률을 갖는 계면활성제로 거동한다. 이 극성 오일에 대해 보고된 Cc 값은 실시예 1에 설명된 절차를 사용할 때 양수일 것으로 예상된다. 표 1은 예시적인 극성 오일 활성 성분, 이부프로펜(분자량 206g/mol, Sigma-Aldrich ReagentPlus®, 99%), 노닐페놀(분자량 220g/mol, Sigma-Aldrich 공업용), 칸나비디올(CBD, 분자량 314g/mol, The Valens Company, 96.3%), 정향유의 유게놀(분자량 164g/mol, NOW essentials, 공업용), 및 벤조카인(분자량 165g/mol, Sigma-Aldrich 99%)에 대해 도 3의 dS*/dx 값을 나타낸다. 표 1에 값이 나타난 바와 같이, 활성제에 필요한 핵심 요소는 낮은 수용해도(1 wt% 미만), 상대적으로 높은 logP(1보다 높음), 0이 아닌 쌍극자 모멘트 및 수소 결합 기의 존재이다. 이 특성은 표 1의 값으로 확인된 바와 같이 극성 오일에 전형적인 양의 특성 곡률(Cc)을 초래할 수 있다.
완전히 희석 가능한 레시틴 기반 SMEDDS에 대한 예시적인 난수용성 활성 성분의 속성 및 계산된 특성 곡률. 수용해도, 해리 상수(pKa)의 음의 로그, 옥탄올-물 분배 상수(logP)의 로그 및 수소(H) 결합 공여체 및 수용체 기의 수는 이부프로펜, 유게놀, 벤조카인 및 칸나비디올에 대한 Drugbank 데이터베이스로부터 얻어졌다. 노닐페놀의 경우 또한 모든 극성 영역을 얻는 데 사용된 ChemSpider 데이터베이스로부터 정보를 얻었다. 쌍극자 모멘트는 저자(Tantishaiyakul 등)[33]로부터 얻어졌다. 도 3 및 Cc로부터의 dS*/dx의 값은 참조 계면활성제로서 C9E5를 사용하여 실시예 1의 방법론을 사용하여 얻어졌다.
속성 이부프로펜 노닐페놀 유게놀 벤조카인 칸나비디올 (CBD)
분자량(g/mol) 206 220 164 165 314
수용해도(wt%) 0.0021 0.0007 0.14 0.13 0.0013
pKa 5.3 중성 중성 2.51 중성
logP 3.8 5.8 2.7 1.9 6.1
쌍극자 모멘트(디바이) 1.9 1.6 2.8 3.9 1.9
극성 영역(Å2) 37 20 29 52 40
H-공여체 수 1 1 1 2 2
H-수용체 수 2 2 2 3 2
dS*/dx (%w/v NaCl) -54 -73 -37 -27 -38
Cc +4.9 +7.2 +2.8 +1.6 +2.6
실시예 3. 통상적인 친수성 링커(Cc=-3)를 갖는 SMEDDS 내의 이부프로펜
이들 제제에서, Cc=+5.5인 대두 추출 레시틴을 주요 계면활성제로 사용하여 SMEDDS 제제를 제조하였다. 사용된 친수성 링커는 통상적인 친수성 링커, 즉 Cc = -3.0인 폴리글리세롤-6-카프릴산염, 제품명 Dermofeel® G6CY였다. 사용된 친유성 링커는 Cc=+6.6을 갖는 글리세롤 모노올레산염, 제품명 Peceol™이었다. 캐리어 (용매) 오일상은 EACN=+5.1인 에틸 카프르산염이었다. 먼저 와류 혼합기를 사용하여 레시틴 10부(질량 기준)를 친유성 링커 Peceol™ 10부 및 친수성 링커 Dermofeel® G6CY 80부와 혼합하여 SMEDDS를 생성하였다. 에틸 카프르산염(캐리어 오일) 25부(질량 기준)와 레시틴 + 링커 혼합물 75부의 규정된 비율을 와류 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 생성된 혼합물 95부(질량 기준)를 이부프로펜 분말 5부와 혼합하였다. 그런 다음 액체 용액에서 잔류 고형물이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 와류 혼합하였다. 생성된 용액을 10 내지 90 wt% 범위의 식후 모의 장액(FeSSIF)으로 희석하였다. 희석된 시스템을 와류 혼합한 다음 임의의 상 분리를 기록하기 전에 실온에서 2주 동안 평형 상태가 되도록 두었다. 과량의 오일 또는 물의 별도 층의 시각적 관찰 또는 육안으로 볼 수 있는 액적(약 1 마이크론 이상)의 존재에 기초하여 상 분리를 기록했다.
극성 활성제의 예로서 5% 이부프로펜을 포함하는 저자(Nouraei 및 Acosta)[21]에 의해 개시된 레시틴 기반 SMEDDS의 FeSSIF 희석 시 얻어진 조성 및 상의 수. 열(a) 내지 (f)는 (a) 레시틴; (b) 친유성 링커, 글리세롤 모노올레산염(Peceol™); (c) 친수성 링커 폴리글리세롤-6-카프릴산염 Dermofeel® G6CY(Cc = -3.0); (d) 0.57% w/v NaOH, 1.18% w/v NaCl, 0.86% w/v 아세트산, 0.83% w/v 타우로콜산나트륨, 및 0.28% w/v 레시틴을 함유하는 식후 모의 장액(FeSSIF); (e) 이부프로펜; 및 (f) 캐리어 (용매) 오일인 에틸 카프르산염의 중량 백분율을 나타낸다. 시스템은 캐리어 오일(에틸 카프르산염) 25부마다 계면활성제 + 링커 혼합물 75부를 포함하는 희석 라인 D75에 해당한다.
희석 %(a) %(b) %(c) %(d) %(e) %(f) 상
SMEDDS 7.13 7.13 57 0 5 23.74 1
10/90 6.41 6.41 51.3 10 4.5 21.38 1
20/80 5.7 5.7 45.6 20 4 19 1
30/70 4.99 4.99 39.9 30 3.5 16.62 1
40/60 4.28 4.28 34.2 40 3 14.24 2
50/50 3.56 3.56 28.5 50 2.5 11.88 2
60/40 2.85 2.85 22.8 60 2 9.5 2
70/30 2.14 2.14 17.1 70 1.5 7.12 2
80/20 1.43 1.43 11.4 80 1 4.74 2
90/10 0.71 0.71 5.7 90 0.5 2.38 2
추가 희석 테스트는 희석 라인 D10, D20, D30, D40, D50, D60, D70, D80 및 D90을 사용하여 수행되었다. FeSSIF 희석 후 생성된 상은 그런 다음 도 4의 3원상으로 기록되었다. 표 2 및 도 4에 데이터로 나타난 바와 같이, 통상적인 친수성 링커 Dermofeel® G6CY(Cc = -3.0)를 사용한 제제는 수성상(30/70 희석)을 최대 30%까지 첨가하여 마이크로유화액을 형성할 수 있기 때문에 SMEDDS 제제이지만, FeSSIF 함량이 높을수록 상 분리가 발생하기 때문에 완전히 희석 가능한 SMEDDS는 아니다.
실시예 4. 극친수성 링커를 갖는 완전히 희석 가능한 SMEDDS 내의 이부프로펜.
SMEDDS는 대두 추출 레시틴(Cc=+5.5)을 주요 계면활성제로 사용하여 극친수성 링커인 폴리글리세롤-10-카프릴산염, Polyaldo®10-1-CC(Cc =-7.4)와 결합하여 제형화되었다. 제형에는 친유성 링커가 없었다. 용매 오일상은 EACN=+5.1인 에틸 카프르산염이었다[21]. 먼저 와류 혼합기를 사용하여 친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC 90부와 레시틴 10부(질량 기준)를 혼합하여 SMEDDS를 생성하였다. 그런 다음 에틸 카프르산염(캐리어 오일) 40부(질량 기준)와 레시틴 + 친수성 링커 혼합물 60부의 규정된 비율을 와류 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 그런 다음 생성된 혼합물의 95부(질량 기준)를 이부프로펜 분말 5부와 혼합하였다. 그런 다음 액체 용액에서 잔류 고형물이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 와류 혼합하였다. 그런 다음 생성된 용액을 10 내지 99 wt% 범위의 식후 모의 장액(FeSSIF)으로 희석하였다. 희석된 시스템을 와류 혼합한 다음 임의의 상 분리를 기록하기 전에 실온에서 2주 동안 평형 상태가 되도록 두었다. 과량의 오일 또는 물의 별도의 층의 시각적 관찰 또는 육안으로 볼 수 있는 액적(약 1 마이크론 이상)의 존재에 기초하여 상 분리를 기록했다. 제형의 점도는 25℃에서 Carri-Med CSL2 유동계(미국, 델라웨어주, 뉴캐슬 소재, TA Instruments)를 통해 측정되었으며, 10 내지 100 1/s 범위의 전단 속도에서 얻어진 값의 평균을 구했다. 브룩헤이븐(Brookhaven)(미국, 뉴욕주 홀츠빌) BI90 PLUS 입자 크기 분석기를 사용하여 90° 산란 635nm 레이저 빔의 광 상관 분광법을 통해 희석된 마이크로유화액의 액적 크기를 측정했다.
표 3의 데이터는 D60 희석 라인(계면활성제 혼합물 60부, 캐리어 오일 40부)의 관찰 결과를 요약한 것으로, 희석 수성상으로서 10% 내지 99%의 FeSSIF로 단일상(완전 희석 가능성)이 얻어졌음을 나타낸다. 이러한 결과는 극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4)로 생성된 SMEDDS의 완전히 희석 가능한 특성을 보여준다. 희석 라인 D10, D30, D50, D70 및 D90에 대한 희석 실험을 반복한 후, 도 5의 3원상 다이어그램이 생성되었다. 다이어그램에 따라 D40 내지 D70의 희석 라인에 대한 완전 희석 경로가 있다.
극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC 및 5% 이부프로펜으로 제조된 친유성 링커가 없는 레시틴 기반 SMEDDS의 조성, FeSSIF 희석 시 얻어진 상의 수, 점도 및 액적 크기. 열(a) 내지 (f)는 (a) 레시틴; (b) Peceol™; (c) 극친수성 링커 Polyaldo® 10-1-CC(Cc = -7.4); (d) FeSSIF; (e) 이부프로펜; (f) 에틸 카프르산염의 중량 백분율을 나타낸다. 시스템은 캐리어 오일(에틸 카프르산염) 40부마다 계면활성제 + 친수성 링커 혼합물 60부를 포함하는 희석 라인 D60에 해당한다.
희석 %(a) %(b) %(c) %(d) %(e) %(f) 상 점도 cP 크기 nm
SMEDDS 5.7 0 51.3 0 5 38 1
10/90 5.13 0 46.17 10 4.5 34.2 1 100±20 19±2
20/80 4.56 0 41.04 20 4 30.4 1 80±20 38±4
30/70 3.99 0 35.91 30 3.5 26.6 1 70±10 8±2
40/60 3.42 0 30.78 40 3 22.8 1 40±10 2±1
50/50 2.85 0 25.65 50 2.5 19 1 30±10 2±1
60/40 2.28 0 20.52 60 2 15.2 1 25±5 3±1
70/30 1.71 0 15.39 70 1.5 11.4 1 20±5 2±1
80/20 1.14 0 10.26 80 1 7.6 1 15±2 14±2
90/10 0.57 0 5.13 90 0.5 3.8 1 4±2 21±2
99/1 0.057 0 0.513 99 0.05 0.38 1 1±1 110±10
99.9/0.1 0.006 0.051 99.9 0.005 0.038 1 1±1 50±10
실시예 5. 친유성 및 극친수성 링커를 갖는 SMEDDS 내의 이부프로펜
완전히 희석 가능한 SMEDDS는 주요 계면활성제로서 대두 추출 레시틴(Cc=+5.5), 극친수성 링커, 폴리글리세롤-6-카프릴산염, Caprol® 6GC8(Cc =-6.4) 및 친유성 링커 글리세롤 모노올레산염(Peceol™, Cc=+6.6)으로 제형화되었다. 캐리어 (용매) 오일상은 에틸 카프르산염이었다. 먼저 와류 혼합기를 사용하여 레시틴 15부(질량 기준)를 친유성 링커(Peceol™) 15부 및 Caprol® 6GC8 70부와 혼합하여 SMEDDS를 생성하였다. 그런 다음 에틸 카프르산염(캐리어 오일) 40부(질량 기준)와 레시틴 + 링커 혼합물 60부의 규정된 비율을 와류 혼합기(D60 조성)를 사용하여 혼합하였다. 그런 다음 생성된 혼합물 95부(질량 기준)를 이부프로펜 분말 5부와 혼합하였다. 그런 다음 액체 용액에서 잔류 고형물이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 와류 혼합하였다. 그런 다음 생성된 용액을 식후 모의 장액(FeSSIF)으로 희석했다.
극친수성 링커 Caprol®6GC8, 친유성 링커 Peceol™ 및 5% 이부프로펜으로 제조된 친유성 링커가 없는 레시틴 기반 SMEDDS의 조성, FeSSIF 희석 시 상의 수, 점도 및 액적 크기. 열(a) 내지 (f)는 (a) 레시틴; (b) 친유성 링커; (c) Cc = -6.4인 극친수성 링커 폴리글리세롤-6-카프릴산염 Caprol®6GC8; (d) FeSSIF; (e) 이부프로펜; (f) 에틸 카프르산염의 중량 백분율을 나타낸다. 시스템은 계면활성제 + 친수성 링커 혼합물 60부와 캐리어 오일(에틸 카프르산염) 40부를 포함하는 희석 라인 D60에 해당한다.
희석 %(a) %(b) %(c) %(d) %(e) %(f) 상 점도 cP 크기 nm
SMEDDS 8.6 8.6 39.9 0 5 38 1 N.D. N.D.
10/90 7.7 7.7 35.9 10 4.5 34.2 1 170±20 47±10
20/80 6.8 6.8 31.9 20 4 30.4 1 85±10 7±1
30/70 6.0 6.0 27.9 30 3.5 26.6 1 80±10 7±1
40/60 5.1 5.1 23.9 40 3 22.8 1 70±10 4±1
50/50 4.3 4.3 20.0 50 2.5 19 1 60±10 3±1
60/40 3.4 3.4 16.0 60 2 15.2 1 40±5 6±1
70/30 2.6 2.6 12.0 70 1.5 11.4 1 20±5 6±1
80/20 1.7 1.7 8.0 80 1 7.6 1 15±2 8±1
90/10 0.9 0.9 4.0 90 0.5 3.8 1 4±1 30±3
N.D.: 결정되지 않음
또한 표 4에 제시된 희석 라인 D60을 생성하는 데 사용된 것과 동일한 절차를 사용하여 추가 희석 라인 D10, D20, D30, D40, D50, D70, D80 및 D90을 평가하였다. 이러한 연구의 결과는 도 6의 3원상 다이어그램에 요약되어 있다. 도 6에 요약된 상에 따라 D50과 D70 사이에서 완전히 희석 가능한 경로가 얻어졌다.
실시예 3의 조성은 실시예 5의 조성과 유사하지만, 두 가지 차이점이 있는데, 먼저 실시예 3은 실시예 5(70부)에 비해 더 많은 친수성 링커(80부)를 가진다. 제2 차이점은 두 예 모두 폴리글리세롤-6-카프릴산염의 공칭 구조를 가진 친수성 링커를 사용했지만, 실시예 3에서 사용된 Dermofeel® G6CY 제품은 Cc= -3을 갖고 실시예 5에서 사용된 Caprol®6GC8 제품은 Cc=-6.4를 갖는 극친수성 링커였다는 것이다. 더 많은 친수성 링커를 가지면 실시예 3이 극성 활성(이부프로펜)의 존재를 보상하는 데 도움을 주었어야 하지만, 실시예 5의 조성물이 완전히 희석 가능한 경로를 얻을 수 있게 한 것은 극친수성 링커(-5보다 더 음인 Cc)를 사용하는 것이었다.
실시예 6. 극친수성 링커(Cc=-7.4)를 갖는 SMEDDS 내의 노닐페놀
먼저 와류 혼합기를 사용하여 친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC 90부와 레시틴 10부(질량 기준)를 혼합하여 SMEDDS를 생성하였다. 에틸 카프르산염 40부(질량 기준)와 레시틴 + 친수성 링커 혼합물 60부의 규정된 비율을 와류 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 생성된 혼합물 90부(질량 기준)를 모델 극성 오일로 사용되는 노닐페놀 10부와 혼합하였다. 생성된 용액을 FeSSIF로 희석하였다. 희석된 시스템을 와류 혼합한 다음 실온에서 2주 동안 평형 상태가 되도록 두었다.
극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC로 제조되고 10% 노닐페놀을 함유하는 친유성 링커가 없는 레시틴 기반 SMEDDS의 조성, FeSSIF 희석 시 상의 수, 점도 및 액적 크기. 열(a) 내지 (f)는 (a) 레시틴; (b) 친유성 링커; (c) 극친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC(Cc = -7.4); (d) FeSSIF; (e) 노닐페놀; (f) 에틸 카프르산염의 중량 백분율이다. 시스템은 캐리어 오일(에틸 카프르산염) 40부마다 계면활성제 + 친수성 링커 혼합물 60부를 포함하는 희석 라인 D60에 해당한다.
희석 %(a) %(b) %(c) %(d) %(e) %(f) 상 점도 cP 크기 nm
SMEDDS 5.4 0.0 48.6 0 10 36 1 N.D. N.D
10/90 4.9 0.0 43.7 10 9 32.4 1 90±10 2±1
20/80 4.3 0.0 38.9 20 8 28.8 1 60±20 2±1
30/70 3.8 0.0 34.0 30 7 25.2 1 70±10 4±1
40/60 3.2 0.0 29.2 40 6 21.6 1 30±5 4±1
50/50 2.7 0.0 24.3 50 5 18 1 25±5 3±1
60/40 2.2 0.0 19.4 60 4 14.4 1 20±2 5±1
70/30 1.6 0.0 14.6 70 3 10.8 1 16±2 4±1
80/20 1.1 0.0 9.7 80 2 7.2 1 14±2 3±1
90/10 0.5 0.0 4.9 90 1 3.6 1 5±2 40±10
99/1 0.05 0.00 0.49 99.00 0.10 0.36 1 1±1 100±10
표 5에서 D60 조성물의 전체 희석에 걸쳐 단일 상의 존재는 10% 노닐페놀을 함유하는 D60 조성물의 완전히 희석 가능한 성질을 확인시켜 준다. 이 D60 조성물은 실시예 4에서 5% 이부프로펜에 사용된 것과 동일하며, 이는 다양한 극성 활성제를 포함하는 완전히 희석 가능한 제형을 생성하기 위한 친유성 링커가 없는 제형의 적합성을 추가로 확인한다.
실시예 7. 극친수성 링커 및 리모넨을 갖는 SMEDDS 내의 노닐페놀.
먼저 와류 혼합기를 사용하여 친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC 90부와 레시틴 10부(질량 기준)를 혼합하여 SMEDDS를 생성하였다. 그런 다음 리모넨(라세미 혼합물, 공업용) 40부(질량 기준)와 레시틴 + 친수성 링커 혼합물 60부의 규정된 비율을 와류 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 그런 다음 생성된 혼합물 95부(질량 기준)를 모델 극성 오일로 사용되는 노닐페놀 5부와 혼합하였다. 생성된 용액을 FeSSIF로 희석하였다. 희석된 시스템을 와류 혼합한 다음 실온에서 2주 동안 평형 상태가 되도록 두었다.
극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC 및 5% 노닐페놀로 제조된 친유성 링커가 없는 레시틴 기반 SMEDDS의 조성, FeSSIF 희석 시 얻어진 상의 수, 점도 및 액적 크기. 열(a) 내지 (f)는 (a) 레시틴; (b) 친유성 링커; (c) Cc = -7.4인 극친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC; (d) FeSSIF; (e) 노닐페놀; (f) 리모넨의 중량 백분율이다. 시스템은 캐리어 오일(리모넨) 40부마다 계면활성제 + 친수성 링커 혼합물 60부를 포함하는 희석 라인 D60에 해당한다.
희석 %(a) %(b) %(c) %(d) %(e) %(f) 상 점도 cP 크기 nm
SMEDDS 5.7 0.0 51.3 0 5 38 1 N.D. N.D
10/90 5.1 0.0 46.2 10 4.5 34.2 1 240±20 2±1
20/80 4.6 0.0 41.0 20 4 30.4 1 170±20 2±1
30/70 4.0 0.0 35.9 30 3.5 26.6 1 110±10 3±1
40/60 3.4 0.0 30.8 40 3 22.8 1 80±10 5±1
50/50 2.9 0.0 25.7 50 2.5 19 1 60±5 8±2
60/40 2.3 0.0 20.5 60 2 15.2 1 50±5 6±2
70/30 1.7 0.0 15.4 70 1.5 11.4 1 25±2 5±2
80/20 1.1 0.0 10.3 80 1 7.6 1 7±2 23±3
90/10 0.6 0.0 5.1 90 0.5 3.8 1 2±2 110±20
99/1 0.06 0.00 0.51 99.0 0.05 0.38 1 1±1 130±20
99.9/0.1 0.006 0.000 0.051 99.90 0.005 0.038 1 1±1 36±4
표 6의 데이터는 캐리어 또는 용매 오일로서 리모넨 및 5% 노닐페놀을 함유하는 D60 조성물의 완전히 희석 가능한 특성을 확인한다. 이 D60 조성물은 테르펜, 리모넨을 에틸 카프르산염으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하며, 사용할 수 있는 다양한 캐리어 (용매) 오일을 예시한다.
실시예 8. 극친수성 링커를 갖는 SMEDDS 내의 칸나비디올(CBD).
먼저 와류 혼합기를 사용하여 친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC 90부와 레시틴 10부(질량 기준)를 혼합하여 SMEDDS를 생성하였다. 리모넨(라세미 혼합물, 공업용) 40부(질량 기준)와 레시틴 + 친수성 링커 혼합물 60부의 규정된 비율을 와류 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 생성된 혼합물 95부(질량 기준)를 모델 극성 오일로 사용되는 CBD 5부와 혼합하였다. 생성된 용액을 FeSSIF로 희석하였다. 희석된 시스템을 와류 혼합한 다음 실온에서 2주 동안 평형 상태가 되도록 두었다.
극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC 및 5% CBD로 제조된 친유성 링커가 없는 레시틴 기반 SMEDDS의 조성, FeSSIF 희석 시 얻어진 상의 수, 점도(실시예 7과 동일한 SMEDDS, 다른 약물) 및 액적 크기. 열(a) 내지 (f)는 (a) 레시틴; (b) 친유성 링커; (c) Cc = -7.4인 극친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC; (d) FeSSIF; (e) CBD; (f) 리모넨의 중량 백분율이다. 시스템은 캐리어 오일(리모넨) 40부마다 계면활성제 + 친수성 링커 혼합물 60부를 포함하는 희석 라인 D60에 해당한다.
희석 %(a) %(b) %(c) %(d) %(e) %(f) 상 점도 cP 크기 nm
SMEDDS 5.7 0.0 51.3 0 5 38 1 N.D. N.D
10/90 5.1 0.0 46.2 10 4.5 34.2 1 240±20 3.5±2
20/80 4.6 0.0 41.0 20 4 30.4 1 170±20 4.0±2
30/70 4.0 0.0 35.9 30 3.5 26.6 1 110±10 1.5±2
40/60 3.4 0.0 30.8 40 3 22.8 1 80±10 6.0±2
50/50 2.9 0.0 25.7 50 2.5 19 1 60±5 7.5±3
60/40 2.3 0.0 20.5 60 2 15.2 1 50±5 3.0±2
70/30 1.7 0.0 15.4 70 1.5 11.4 1 25±2 2.5±2
80/20 1.1 0.0 10.3 80 1 7.6 1 7±2 35±9
90/10 0.6 0.0 5.1 90 0.5 3.8 1 2±2 35±10
95/5 0.06 0.00 0.51 99.0 0.05 0.38 1 1±1 40±13
99/1 0.006 0.000 0.051 99.90 0.005 0.038 1 1±1 90±10
추가 희석 라인 D0, D10, D20, D30, D40, D50, D70, D80, D90 및 D100을 평가했고; 이러한 연구의 결과는 도 7의 3원상 다이어그램에 요약되어 있다. 도 7에 요약된 상에 따라 D45와 D60 사이에 완전히 희석 가능한 경로가 얻어졌다.
실시예 9. 증류수에 희석된 SMEDDS 내의 칸나비디올(CBD).
먼저 와류 혼합기를 사용하여 친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC 90부와 레시틴 10부(질량 기준)를 혼합하여 SMEDDS를 생성하였다. 그런 다음 리모넨 30부와 레시틴 + 친수성 링커 혼합물 70부의 규정된 비율을 와류 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 그런 다음 생성된 혼합물 95부(질량 기준)를 모델 극성 오일로 사용되는 CBD 5부와 혼합하였다. 생성된 용액을 증류수로 희석하였다. 희석된 시스템을 와류 혼합한 다음 이미지 분석을 위해 시스템의 사진을 찍기 전에 실온에서 2시간 동안 평형이 되도록 두었다.
극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC 및 5% CBD로 제조된 레시틴 기반 SMEDDS의 조성, 증류수 희석 시 얻어진 상의 수, 광 감쇠 계수(Kd, m-1) 및 예상 탁도(NTU). 열(a) 내지 (f)는 (a) 레시틴; (b) 친유성 링커; (c) Cc = -7.4인 극친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC; (d) 증류수; (e) CBD; (f) 리모넨의 중량 백분율이다. 시스템은 캐리어 오일(리모넨) 30부마다 계면활성제 + 친수성 링커 혼합물 70부를 포함하는 희석 라인 D70에 해당한다.
희석 %(a) %(b) %(c) %(d) %(e) %(f) 상 Kd, m -1 NTU
SMEDDS 6.65 0 59.85 0 5 28.5 1 0±1 0±4
10/90 5.99 0 53.87 10 4.5 25.65 1 0±1 0±4
20/80 5.32 0 47.88 20 4 22.8 1 3±1 12±4
30/70 4.66 0 41.90 30 3.5 19.95 1 0±1 0±4
40/60 3.99 0 35.91 40 3 17.1 1 0±1 0±4
50/50 3.33 0 29.93 50 2.5 14.25 1 5±1 20±4
60/40 2.66 0 23.94 60 2 11.4 1 7±1 28±4
70/30 2.00 0 17.96 70 1.5 8.55 1 21±1 84±4
80/20 1.33 0 11.97 80 1 5.7 1 27±1 108±4
90/10 0.67 0 5.99 90 0.5 2.85 1 12±1 48±4
95/5 0.33 0 2.99 95 0.25 1.43 1 16±1 64±4
99.3/0.7 0.047 0 0.42 99.3 0.035 0.20 1 1±1 4±4
감쇠 계수 Kd = 1/광 경로 길이*ln(물을 통한 투과율/샘플을 통한 투과율)은 도 8의 테스트 튜브의 적색 채널에서 그레이 레벨의 이미지-J 분석을 사용하여 추정된 투과율을 기반으로 한다. 샘플의 NTU 탁도는 대략적인 문헌 상관관계를 기반으로 4*Kd로 추정되었다[34].
실시예 10. 극친수성 링커(Cc=-7.4)를 갖는 SMEDDS에서 제형화된 노닐페놀의 경피 침투
logP>5인 알킬 페놀에 대한 극성 오일 동족체로서 사용되는 10% 노닐페놀(NP)을 함유하는, 친유성 링커 없이 그리고 친유성 링커와 함께 생성된 SMEDDS 조성물을 SMEDDS 30부/FeSSIF 70부의 희석 비율로 FeSSIF로 희석하였다. 그런 다음 희석된 SMEDDS 400μL의 분취량을 MatTek 침투 고정구(EPI-100-FIX)의 공여체 구획에 배치했다. 이 침투 고정구는 현지 시장에서 조달한 피부 분절된 돼지 귀 피부(뒷면)의 직경 8±1mm, 두께 800±100㎛ 디스크를 고정하는 데 사용되었다. 귀는 사용 전에 세척 후 흐르는 물에 실온에서 해동하였다. 모낭 구멍이나 피부 결함이 있는 디스크를 폐기하기 위해 디스크를 주의 깊게 검사했다. 선택된 디스크는 표피가 침투 고정구의 공여체 구획을 향하는 상태로 배치되었다. 희석된 SMEDDS를 공여체 구획에 넣은 후, 고정구의 리시버 쪽을 6-웰 플레이트(well plate)의 웰 중 하나에 놓고 5mL의 리시버 용액으로 채웠다. 리시버 용액과 디스크 사이에 기포가 갇히지 않도록 주의를 기울였다. 리시버는 혈장 내 지단백질 시뮬레이션에 사용되는 1.5% Tween® 80이 포함된 인산염 완충액으로 구성되었다.
6-웰 플레이트를 37℃에서 가볍게 교반하면서 인큐베이터 진탕기에 넣었다. 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 3시간 및 4시간 후에 리시버 용액을 샘플링하였다. 각각의 샘플링 시간에 리시버 용액의 전체 부피를 수집하고 새로운 리시버 용액으로 교체했다. 리시버 용액에 침투한 노닐페놀을 분석하기 위해 리시버 용액 200μL 분취량을 98 웰 플레이트에 넣어 형광 강도(230nm에서 여기 및 304nm에서 방출)를 측정하였다. 방출 신호를 리시버 용액에서 표준 노닐페놀 농도로 생성된 교정 곡선(R2=0.9998)과 비교하였다. 그런 다음 리시버 용액의 노닐페놀 농도를 사용하여 도 9에 제시된 누적 침투 곡선을 구성했다. 누적 침투 곡선에서 선형 추세선의 기울기는 침투된 약물의 평균 플럭스(F)를 나타낸다. 그런 다음 침투율(k)을 k=F/Cd(리시버의 약물 농도 무시)로 계산했으며, 여기서 Cd는 공여체 용액의 약물 농도이다. 표 9는 친유성 링커 및 에틸 카프르산염 중 노닐페놀 용액이 있거나 없는 SMEDDS 제형의 조성 및 침투율을 나타낸다.
표 9에 데이터로 나타난 바와 같이, SMEDDS(i)의 사용은 오일에서 노닐페놀로 얻어진 침투율의 6.7배인 가장 큰 침투율을 생성했다. SMEDDS(ii)는 오일 중 노닐페놀로 얻어진 침투율보다 4.4배인 침투율을 생성했다. 이러한 관찰은 상피 조직을 통한 극성 활성제의 수송을 개선하는데 있어서 개시된 SMEDDS 제형의 유용성을 예시한다.
(i) 극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC로 제조된 친유성 링커가 없는 레시틴 기반 SMEDDS; (ii) 극친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC 및 친유성 링커 Peceol™로 제조된 레시틴 기반 SMEDDS; 및 (iii) 에틸 카프르산염(오일) 단독에서 제형화된 조성, FeSSIF 희석 시 얻어진 상의 수 및 노닐페놀 경피 침투율. 열(a) 내지 (f)는 (a) 레시틴; (b) Peceol®; (c) Polyaldo®10-1-CC; (d) FeSSIF; (e) 노닐페놀; (f) 에틸 카프르산염의 중량 백분율이다. SMEDDS (i) 및 (ii) 시스템은 캐리어 오일(에틸 카프르산염) 50부마다 계면활성제 + 링커 혼합물 50부를 포함하고 FeSSIF와 70/30 비율로 희석되는 희석 라인 D50에 해당한다.
희석 %(a) %(b) %(c) %(d) %(e) %(f) 상 침투율
cm/hr
70/30으로
희석된
SMEDDS(i)		 1.35 0 12.15 70 3 13.5 1 (8±1)·10-4
70/30으로 희석된
SMEDDS(ii)		 2.025 2.025 9.45 70 3 13.5 1 (5.3±0.6)·10-4
오일(iii) 0 0 0 0 10 90 1 (1.2±0.1)·10-4
실시예 11. 극친수성 링커(Cc=-6.4)와 함께 SMEDDS 내에 제형화된 이부프로펜의 경구 전달
친유성 링커 Peceol®, 극친수성 링커 Caprol® 6GC8로 생산되고 5% 이부프로펜을 함유하는 실시예 5의 SMEDDS 조성물을 수컷 스프라그-다울리 쥐(350± 20g, 캐나다, 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories)에서 공급)에 경구 전달 시스템으로 사용했다. 쥐는 물과 음식에 자유롭게 접근할 수 있는 온도 조절 환경에서 일주일 동안 적응되었다. 이부프로펜을 현탁액(대조군) 또는 SMEDDS(실시예 5의 조성, 표 4의 맨 윗줄)로 포함했는지 여부에 따라 쥐를 무작위로 두 그룹(각각 5마리씩)으로 나누었다. 이들 제제를 25mg/kg의 용량으로 동물에게 경구 투여하였다. 투여 후 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 90분, 120분, 240분 및 480분에 혈액 샘플(100μL)을 복재 정맥을 통해 채취하여 헤파린 코팅 튜브에 수집하였다. 혈장을 원심 분리하여 분리하고 분석을 위해 -20℃에 보관했다. 대조군의 경우 고전단 균질기를 사용하여 0.1%(w/v) 소듐 카복실메틸 셀룰로스(Na-CMC) 용액에 이부프로펜을 현탁하고 사용 직전에 한 번 더 손으로 흔들어 주었다. 모든 생체 내 실험은 토론토 대학교의 대학교 동물 관리 위원회(UACC)에서 채택한 동물 사용 지침 원칙에 따라 수행되었다.
혈장 내 이부프로펜 농도를 측정하기 위해, 50μL의 혈장 샘플을 150μL 아세토나이트릴로 희석한 다음 내부 표준품으로 아세토나이트릴 내 50μL 플루페남산 용액을 첨가했다. 샘플을 와류로 젓고, 원심분리하고, 0.2㎛ 주사기 마이크로필터를 사용하여 상청액을 여과하였다. 여과액 20μL를 HPLC에 주입하였다. 이부프로펜 AUC 대 플루페남산 AUC의 비율을 교정 곡선(R2=0.986)과 비교하여 이부프로펜의 농도를 결정했다.
SMEDDS 제제 및 대조군에 대한 혈장 농도 곡선이 도 10에 도시되어 있다. 표 10은 혈장 농도 데이터를 단일 구획, 1차 모델에 맞춘 후 약동학 파라미터를 제시한다. tmax의 값은 혈장 농도가 피크(Cmax.)에 도달하는 시간이다. AUC0-8h는 투여 시점부터 투여 후 8시간까지의 혈장 농도 곡선 아래 면적이다. ka 값은 1차 흡착 상수이고, k10은 1차 제거 상수이다. 표 10의 데이터는 대조군에 비해 SMEDDS 제형이 Cmax, AUC0-8h에서 상당한 증가를 생성하고 ka가 얻어졌음을 보여준다(p<0.05). SMEDDS는 대조군에 비해 AUC를 3.9배시켰고(약물 흡수에 비례), Cmax를 3.5배 증가시켰다.
0.1%(w/v) 소듐 카복시메틸셀룰로스 용액 중 5% 이부프로펜의 수성 현탁액 및 5% 이부프로펜을 함유하는 실시예 5의 SMEDDS 제형을 사용하여 경구 투여된 이부프로펜에 대한 약동학적 파라미터.
파라미터 단위 SMEDDS 대조군
tmax min 22.1± 8.0 42± 22
Cmax ㎍/ml 28.9± 3.4 8.2± 1.0
AUC0-8h ㎍/ml*min (7.3± 2.2)*103 (1.85± 0.79)*103
ka * 1/min 0.23± 0.11 0.08± 0.04
k10 1/min 0.004± 0.002 0.012± 0.012
실시예 12. 극친수성 링커(Cc=-7.4)를 포함하고 탈이온수(DI)로 희석된 SMEDDS 내의 정향유(유게놀)
와류 혼합기를 사용하여 친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC 90부와 레시틴 10부(질량 기준)를 혼합하여 완전히 희석 가능한 SMEDDS를 생성하였다. 그런 다음 에틸 카프르산염 35부(질량 기준)와 레시틴 + 친수성 링커 혼합물 65부의 규정된 비율을 와류 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 그런 다음 생성된 혼합물 95부(질량 기준)를 모델 극성 오일로 사용되는 정향유(70% 유게놀, Cc = +2.8) 5부와 혼합하였다. 생성된 용액을 탈이온수로 희석하였다. 희석된 시스템을 와류 혼합한 다음 실온에서 2주 동안 평형 상태가 되도록 두었다. 표 11은 탈이온수로 희석 시 얻어진 상 거동을 요약한 것이다.
극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC, 5% 정향유(유게놀)로 제조되고 탈이온수(DI)수로 희석된 친유성 링커가 없는 레시틴 기반 SMEDDS의 조성, 물 희석 시 얻어진 상의 수, 점도 및 액적 크기. 열(a) 내지 (f)는 (a) 레시틴; (b) 친유성 링커; (c) Polyaldo®10-1-CC; (d) 탈이온수; (e) 정향유(유게놀); (f) 에틸 카프르산염의 중량 백분율이다. 시스템은 캐리어 오일(에틸 카프르산염) 35부마다 계면활성제 + 친수성 링커 혼합물 65부를 포함하는 희석 라인 D65에 해당한다.
희석 %(a) %(b) %(c) %(d) %(e) %(f) 상 점도 cP 크기 nm
SMEDDS 6.2 0.0 55.6 0 5 33.2 1 N.D
10/90 5.6 0.0 50.0 10 4.5 29.9 1 650±50 53±5
20/80 4.9 0.0 44.5 20 4 26.6 1 170±20 48±5
30/70 4.3 0.0 38.9 30 3.5 23.3 1 130±20 30±4
40/60 3.7 0.0 33.3 40 3 20.0 1 120±15 2±1
50/50 3.1 0.0 27.8 50 2.5 16.6 1 90±10 2±1
60/40 2.5 0.0 22.2 60 2 13.3 1 21±5 2±1
70/30 1.9 0.0 16.7 70 1.5 10.0 1 7±2 3±1
80/20 1.2 0.0 11.1 80 1 6.7 1 2±2 25±3
90/10 0.6 0.0 5.6 90 0.5 3.3 1 1±1 42±3
99/1 0.1 0.0 0.6 99 0.05 0.3 1 1±1 28±3
표 11의 데이터는 D65 조성물의 완전히 희석 가능한 특성을 확인시켜 준다. 이 표는 정향유의 극성 활성 유게놀도 1 wt%에 가까운 용해도와 1에 가까운 log P 값을 가질 수 있음을 추가로 확인한다. 실시예는 또한 개시된 SMEDDS를 순수한 물로 희석하는 능력을 보여준다.
실시예 13. 극친수성 링커를 갖는 HSA-겔화된 SMEDDS 내의 노닐페놀
먼저 와류 혼합기를 사용하여 친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4) 90부와 레시틴 10부(질량 기준)를 혼합하여 SMEDDS를 생성하였다. 그런 다음 리모넨(라세미 혼합물, 공업용) 40부(질량 기준)와 레시틴 + 친수성 링커 혼합물 60부의 규정된 비율을 와류 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 그런 다음 생성된 혼합물 95부(질량 기준)를 모델 극성 오일로 사용되는 노닐페놀 5부와 혼합하였다. 생성된 용액을 저분자량 유기겔화제 12-하이드록시스테아르산(12-HSA)의 유기 용매로 사용하였다. 유기겔화제를 SMEDDS와의 혼합물에 10 wt% 추가했다. 그런 다음 혼합물을 온도 조절 수조에서 80℃로 가열한 다음 겔화제가 오일상에 완전히 용해되어 투명/반투명 용액이 생성될 때까지 이 온도를 유지했다. 와류 혼합 후, 샘플을 실온으로 냉각시켰고, 여기서 시스템은 48시간 동안 응고되었다.
생성된 겔의 유변학적 거동을 Carri-Med CSL2 유동계(미국, TA Instruments)를 사용하여 평가했다. 4cm 스테인리스강 평행판 형상을 부착하고 새로 준비한 고온 용융 겔을 하부 유동계 판에 부었다. 하부 판의 온도는 초기에 80℃로 설정한 다음 90분 동안 20℃로 냉각한 다음 90분 동안 20℃에서 방치한 펠티에 평판을 통해 조절되었다. 이 시점에서, 진동 실험을 시작하였고 0.8℃/min의 속도로 20℃에서 80℃까지 샘플을 가열하였다. 전단 응력(τ), 전단 변형률(γ) 및 주파수 상수를 각각 75Pa, 0.001(0.1%) 및 10rad/s로 유지하면서 200㎛의 갭 크기를 사용하여 진동 테스트를 수행하였다. 가열 사이클 동안 온도의 함수로 동적 계수(G' 및 G")(Pa)를 기록하였다. 도 11은 겔화된 D60 SMEDDS에 대한 탄성(G') 및 전단(G") 계수 값을 온도의 함수로 나타낸다. 온도가 30℃ 미만일 때 순수한 겔 거동(G'>G")을 관찰하였다. 이 예는 문헌의 이전 관찰과 달리 고농도의 계면활성제가 있는 상태에서 저분자량 겔화제 및 오일을 사용하여 겔을 생성할 수 있음을 보여준다.
SMEDDS 제제(Lec:HL 10:90, D60, 5% 노닐페놀, 10% 12-HSA)를 사용하여 약물이 적재된 겔화 SMEDDS를 제조하였다. 32±5mg의 용융 겔 SMEDDS를 알루미늄 팬(직경 6mm, 높이 2mm)에 붓고 실온에서 24시간 동안 냉각 및 응고시켰다. 그런 다음 디스크 형상의 겔을 1-드램의 유리 바이알에 넣고 3mL의 FeSSIF를 추가했다. 바이알을 100rpm 및 25℃로 설정된 등온 진탕기에 넣었다. 특정 시간 간격으로 바이알의 수성상을 분석을 위해 제거하고 바이알을 신선한 FESSIF로 다시 채웠다. 각각의 샘플링 시간에 리시버 용액의 전체 부피를 수집하고 새로운 리시버 용액으로 교체했다. 리시버 용액에 침투한 노닐페놀의 분석을 위하여, 리시버 용액의 200μL 분취량을 98 웰 플레이트에 넣어 형광 강도(230nm에서 여기 및 304nm에서 방출)를 측정하였다. 방출 신호를 리시버 용액에서 표준 노닐페놀 농도로 생성된 교정 곡선(R2=0.9998)과 비교하였다. 그런 다음 도 12에 도시된 바와 같이 누적 방출 대 시간의 제곱근을 구성하기 위해 리시버 용액에서 노닐페놀의 농도를 사용하였다. 도 12의 선형 추세선은 확산을 통해 활성제의 방출을 조절하는 제어 방출 시스템을 나타낸다. 방출 시간은 (1/추세선의 기울기)^2로 추정될 수 있고, 이는 도 12의 시스템에서 27시간이다. 겔화제가 없으면 방출은 몇 초에서 몇 분 규모로 거의 즉각적이다.
실시예 14. 극친수성 링커를 갖는 피토스테롤-겔화 SMEDDS 내의 노닐페놀
먼저 와류 혼합기를 사용하여 친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4) 90부와 레시틴 10부(질량 기준)를 혼합하여 SMEDDS를 생성하였다. 리모넨(라세미 혼합물, 공업용) 40부(질량 기준)와 레시틴 + 친수성 링커 혼합물 60부의 규정된 비율을 와류 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 그런 다음 생성된 혼합물 95부(질량 기준)를 모델 극성 오일로 사용되는 노닐페놀 5부와 혼합하였다. 1:1의 중량비로 유기겔화제인 β-시토스테롤 및 γ-오리자놀을 18 wt% 및 20 wt%의 혼합물과 저분자량 유기 용매로 생성된 용액을 사용하였다. 혼합물을 온도 조절 수조에서 90℃로 가열한 다음 겔화제가 오일상에서 완전히 용해되어 투명/반투명 용액이 생성될 때까지 이 온도를 유지했다. 와류 혼합 후, 샘플을 실온으로 냉각시켰고, 여기서 시스템은 48시간 동안 응고되었다.
실시예 13에 나타낸 방법론에 따라 Carri-Med CSL2 유동계(미국, TA Instruments)를 사용하여 생성된 겔의 유변학적 거동을 평가하였다. 도 13은 겔화된 D60 SMEDDS에 대한 탄성(G') 및 전단(G") 계수 값을 온도의 함수로 나타낸다. 온도가 20 wt% 겔화제가 있는 시스템의 경우 42℃보다 낮고 18 wt% 겔화제가 있는 시스템의 경우 28℃보다 낮을 때 순수한 겔 거동(G'>G")을 관찰하였다. 이 예는 겔화된 SMEDDS의 생산과, G', G", 용융 온도와 같은 겔의 기계적 속성이 다른 겔화제와 그 농도를 사용하여 조정될 수 있음을 추가로 예시한다.
32±5mg의 용융된 겔화 SMEDDS 제형(Lec:HL 10:90, D60, 5% 노닐페놀, 및 18 wt% 및 20 wt% 유기겔화제 혼합물)을 알루미늄 팬에 붓고 실온에서 24시간 동안 냉각 및 응고시켰다. 그런 다음 디스크 형상의 겔을 1-드램의 유리 바이알에 넣고 3mL의 FeSSIF를 추가했다. 바이알을 100rpm 및 25℃로 설정된 등온 진탕기에 넣었다. 특정 시간 간격으로 바이알의 수성상을 분석을 위해 제거하고 바이알을 신선한 FESSIF로 다시 채웠다. 각각의 샘플링 시간에 리시버 용액의 전체 부피를 수집하고 새로운 리시버 용액으로 교체했다. 리시버 용액에 침투한 노닐페놀의 분석을 위해 리시버 용액 200μL 분취량을 98 웰 플레이트에 넣어 형광 강도를 측정하였다. 그런 다음 리시버 용액에서 노닐페놀 농도를 사용하여 도 14에 도시된 바와 같이 18 wt% 및 20 wt% 겔화제 시스템에 대한 누적 방출 대 시간의 제곱근을 구성했다. 두 시스템에 대한 실험 데이터를 확산 조절 방출의 전형적인 선형 추세선으로 맞추었다. (1/기울기)^2로 추정되는 방출 시간은 18 wt% 겔화제의 경우 285 시간(12일)이고, 20 wt% 겔화제의 경우 641 시간(27일)이다.
실시예 15. 극친수성 링커로 캡슐화된 SMEDDS
먼저 와류 혼합기를 사용하여 친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4) 90부와 레시틴 10부(질량 기준)를 혼합하여 D55 SMEDDS를 생성하였다. 리모넨(라세미 혼합물, 공업용) 45부(질량 기준)와 레시틴 + 친수성 링커 혼합물 55부의 규정된 비율을 와류 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 그런 다음 이 D55 SMEDDS에 모델 극성 오일로 사용되는 5 wt% 노닐페놀을 적재하였다. 그런 다음 이 적재된 SMEDDS 조성물을 3개의 코팅제, 즉 EUDRAGUARD® 천연 비-장용성 코팅제; EUDRAGIT® FL 30 D-55; 및 PROTECT™ ENTERIC로 캡슐화하였다.
D55 SMEDDS를 EUDRAGUARD®(아세틸화 전분 E1420, Evonik)로 캡슐화하기 위해, 최종 고형물에서 40% 적재량, 12.5% 총 코어 + 코트 농도의 최종 적재를 위해 7.5g의 이 중합체를 100ml의 증류수 + 5g의 D60 SMEDDS에 용해시켰다. 혼합물을 사용하기 전에 1시간 동안 교반하였다. 분무 건조 동안 교반을 계속하였다.
D55 SMEDDS를 EUDRAGIT L30 D-55(메타크릴산 및 에틸 아크릴산염 공중합체 NF(Evonik)의 30% 분산액)로 캡슐화하기 위해, 최종 고형물에서 40% SMEDDS의 최종 적재를 위해 25mL의 중합체 현탁액(고형물 7.5g에 해당)을 33ml의 증류수 + 5g SMEDDS에 용해시켰다. 혼합물을 사용하기 전에 1시간 동안 교반하였다. 분무 건조 동안 교반을 계속하였다.
D55 SMEDDS를 PROTECT™ ENTERIC(셸락 + 알긴산나트륨, Sensient® Pharmaceuticals)로 캡슐화하기 위해, Protect Clear SA 분말(Na-알긴산염) 2.5g을 증류수 100ml에 용해하고, 30분 동안 저은 다음, 40%(6:4, 중합체:오일)의 최종 적재를 위해 중합체 현탁액 18.25mL, Protect ENLA(고형물 5.25g에 해당) + SMEDDS 5g을 추가하였다. 혼합물을 사용하기 전에 1시간 동안 교반하였고; 분무 건조 동안 공급물을 계속 저어준다.
그런 다음 25psi의 공기 압력, 70℃의 입구 온도 및 6mL/min의 유량으로 동작하는 1mm 노즐이 장착된 모델 HT-RY 1500 분무 건조기(Zhengxhou Hento Michinery Co. Ltd)를 사용하여 D55 SMEDDS 및 각 코팅제의 현탁액을 분무 건조시켰다. 그런 다음 생성된 분말은 산성 조건에서 방출 테스트를 거쳐 위장 조건을 시뮬레이션하고 거의 중성 pH에서 장내 조건을 시뮬레이션했다.
방출 테스트를 위해, 완제품 분말(SMEDDS 20mg 포함) 50mg을 15mL 팔콘 원심분리 튜브 4개에 넣었다. pH 1.3의 HCl 수용액 5mL를 샘플에 첨가하였다. 튜브를 온도 조절 진탕기(37℃, 100rpm)에서 1시간 동안 진탕시켰다. 1시간 후, 샘플을 2000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 분석을 위해 제거하였다. 그런 다음 테스트 튜브의 바닥에 남은 고형물을 FeSSIF 5ml와 혼합하고, 튜브를 37℃, 100rpm에서 1시간 동안 진탕하였다. pH 1.3의 HCl 수용액과 FeSSIF를 위장 및 장내 조건에서의 방출을 위한 기준으로 사용하였다. 상청액을 분석을 위해 제거하였다. 실시예 10에서 사용된 것과 동일한 방법을 사용하여 형광 분광법을 통해 상청액에서 방출된 노닐페놀의 농도를 결정하였다.
투과 광 모드에서 사용된 Olympus BX-51 현미경으로 유리 슬라이드에 놓인 입자 샘플을 관찰하면서 광학 현미경을 통해 캡슐화된 SMEDDS 각각으로 얻어진 입자 크기 분포를 결정하였다. 50X 대물렌즈를 사용하여 얻어진 현미경 사진을 ImageJ 소프트웨어의 입자 분석 도구를 사용하여 분석했다. EUDRAGUARD®, EUDRAGIT® FL 30 D-55 및 PROTECT™ ENTERIC에 대한 부피 기반 누적 크기 분포는 각각 도 15a, 도 15b 및 도 15c에 도시되어 있다. 각각의 도면의 삽입도는 중공 실린더 테스트 방법[35]을 사용하여 얻어진 안식각 이미지를 보여준다.
레시틴, 극친수성 링커인 Polyaldo®10-1-CC 및 모델 극성 오일로서 노닐페놀을 갖는 리모넨으로 제형화된 캡슐화된 D55 SMEDDS의 조성, HCl에서의 % 방출, FeSSIF에서의 % 방출, 평균 입자 크기 및 안식각. 열(a) 내지 (e)는 (a) 레시틴; (b) Polyaldo®10-1-CC; (c) 노닐페놀; (d) 리모넨, (e) 캡슐화 중합체의 중량 백분율이다. 열(f)은 HCl 용액에서 SMEDDS의 % 방출을 나타내고, 열(g)은 FeSSIF에서 SMEDDS의 % 방출을 나타내고, 열(h)은 캡슐화된 SMEDDS의 평균 입자 크기를 나타내고; (i)는 캡슐화된 SMEDDS의 안식각이다.
캡슐화 중합체 %(a) %(b) %(c) %(d) %(e) (f)% (g)% (h)㎛ (i)도
EUDRAGUARD® 2.66 23.94 2.00 11.40 60.00 13±1% 100±1% 4.2±1.5 36±1
EUDRAGIT® 2.66 23.94 2.00 11.40 60.00 17±1% 91±1% 5.1±1.5 37±3
PROTECT™ 2.66 23.94 2.00 11.40 60.00 0±1% 53±1% 6.4±1.5 30±1
실시예 16. 극친수성 링커(Cc=-7.4)를 갖는 SMEDDS 및 캡슐화된 SMEDDS에서 제형화된 CBD의 경구 전달
99g의 중쇄 트라이글리세라이드(MCT) 오일(유기 순수 C8 MCT 오일, 99.2% C8 트라이글리세라이드)에 1g의 CBD를 첨가하여 최종 CBD 농도 9.6mg/mL의 대조군 CBD 조성물을 준비하였다.
먼저 와류 혼합기를 사용하여 친수성 링커 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4) 45부 및 친수성 링커 Dermofeel® G6CY(Cc=-3) 45부와 레시틴 10부(질량 기준)를 혼합하여 D70 SMEDDS를 생성하였다. 표 15에 나타낸 이들 친수성 링커의 분자량을 고려하면, 이 1:1 질량비는 Polyaldo®10-1-CC(Cc=-7.4) 1.13 몰 대 Dermofeel® G6CY(Cc=-3) 1.695 몰 부의 몰 비율을 나타낸다. 저자(Zarate 등)[22]가 사용한 Cc에 대한 몰분율 선형 혼합 규칙을 사용하면 혼합물의 Cc는 (-7.4)*1.13/(1.13+1.695) + (-3)*1.695/(1.13+1.695) = -4.76이며, 이는 결합된 극친수성 링커의 Cc의 최소 음수 값에 대해 설정된 -5 + 20% 경계 내에 있다. 리모넨(라세미 혼합물, 공업용) 15부(질량 기준)와 에틸 올레산염 15부(총 오일 30부)의 규정된 비율을 레시틴 + 친수성 링커 혼합물(즉, Polyaldo®10-1-CC 45부와 Dermofeel®G6CY 45부의 혼합물) 70부에 첨가한 다음 와류 혼합기를 사용하여 혼합하였다. 그런 다음 이 D70 SMEDDS 80부를 CBD 20부와 와류 혼합하여 20 wt% 적재된 D70 SMEDDS를 생성하였다. 이는 20% CBD-D70 SMEDDS 조성이라고 한다.
20% CBD-D70 SMEDDS를 EUDRAGIT L30 D-55(메타크릴산과 에틸 아크릴산염 공중합체 NF(Evonik)의 30% 분산액)로 캡슐화하기 위해, 164.4mL의 중합체 현탁액(고형물 49.3g에 해당)을 FeSSIF 33mL와 증류수 134g의 혼합물에 용해했다. 이 현탁액이 균질화되면 최종 고형물에서 40 wt%의 20% CBD-D70 SMEDDS의 최종 적재를 위해 33g의 20% CBD-D70 SMEDDS를 첨가하였다. 혼합물을 건조 전에 1시간 동안 교반하였다. 분무 건조 동안 교반을 계속하였고, 25psi의 공기 압력, 60℃의 입구 온도 및 6mL/min의 유량으로 동작하는, 1mm 노즐이 장착된 Model HT-RY 1500 분무 건조기(Zhengxhou Hento Michinery Co. Ltd)를 사용하여 공정을 수행했다. 건조 분말에 CBD 적재를 확인하기 위해 용매 추출 절차를 수행한 후 CBD 농도를 HPLC로 결정했다. 결과 농도는 캡슐화된 20% CBD-D70 SMEDDS에서 7.1% CBD로 결정되었으며, 이는 캡슐화 효율이 89%임을 나타낸다.
이들 세 가지 조성물(대조군 CBD, 20% CBD-D70 SMEDDS 및 캡슐화된 20% CBD-D70 SMEDDS)로 약동학 연구를 수행하기 위해, 수컷 스프라그-다울리 쥐(250± 20g, 미국, 인디애나주, 인디애나폴리스 소재 Envigo사에서 공급)를 동물 모델로 사용했다. 약동학 연구는 칸나비노이드 연구를 수행하도록 승인되고 캐나다에서 동물 연구에 대한 윤리적 관행을 충족하는 동물 관리 프로토콜을 사용하여 동물 연구를 수행하도록 승인된 계약 시설인 (Nucro-Technics사(캐나다, 온타리오주 스카보로 소재)에 의해 수행되었다. 쥐는 물과 음식에 자유롭게 접근할 수 있는 온도 조절 환경에서 일주일 동안 적응되었다. 쥐를 무작위로 세 그룹, 즉 (a) 중쇄 트라이글리세라이드(MCT)에 용해된 CBD를 갖는 대조군의 10마리 쥐, (b) 액체 SMEDDS 제제에 용해된 CBD를 갖는 SMEDDS 군의 12마리 쥐, 및 마지막으로 (c) 분말 캡슐화 SMEDDS로 제형화된 CBD를 갖는 군의 8마리 쥐로 나누었다. 표 13은 이들 3개의 테스트 그룹에 대한 투여 조건의 개요를 제시한다. 각각의 테스트 그룹을 (CBD 대조군 및 CBD 분말의 경우) 2개의 하위 그룹 또는 (CBD SMEDDS의 경우) 3개의 하위 그룹으로 세분하여 각각의 쥐에 대해 혈액 샘플링 이벤트 수가 6회 이하인지 확인했다. 10분, 20분, 30분, 45분, 1h, 1.5h, 2h, 4h, 6h, 8h 및 10h에서 총 11개의 샘플링 이벤트를 고려했다. 각각의 샘플링 이벤트에서, 경정맥(또는 안와동)으로부터 항응고제 K2EDTA가 들어 있는 튜브로 혈액 샘플(450±50μL)을 채취했다. 혈액 샘플 채취 후, 혈액을 냉장 원심분리기에 15분 동안 넣어 혈장을 분리하고 회수된 혈장을 -60℃로 동결된 냉동 바이알에 보관하였다. 5.0 ng/mL의 정량 한계를 갖는 CBD 및 7-COOH-CBD의 혈장 정량을 위한 LC-MS/MS 방법을 사용하여 혈장 샘플을 분석하였다. LC-MS/MS 방법은 이동 상 A: 70% 메탄올, 5mM 암모늄 아세테이트, 0.1% 포름산; 및 이동 상 B: 90% 메탄올, 5mM 암모늄 아세테이트, 0.1% 포름산의 사용을 포함했다. 유량은 0.5mL/min이었고 구배 조건은 0분 내지 3분, 80% A 및 20% B; 3.01분 내지 6분, 100%B; 6.01분 내지 8분, 80% A였다. ACE Excel 5 Super C18(75×3.0mm, 5㎛) 크로마토그래피 칼럼을 사용하였다. 칼럼 온도: 25℃. 분광계 질량 조건: 가스 온도: 350℃. 모세관: 4KV. 가스 흐름: 13L/min.
용량, 용량 농도, 용량 부피 및 투여 지침을 포함하여 CBD의 약동학 연구에 사용된 테스트 그룹의 개요.
연구 그룹 CBD 대조군 CBD SMEDDS CBD 분말
용량 (mg/Kg) 10 10 10
CBD 투여 농도
(mg/mL)		 9.6 1.28 1.061
투여량 (ml/Kg) 1.04 7.81 10.37
제형
투여 방법 필요한 투여량을 경구 투여했다. 38.95mL FeSSIF로 희석된 0.268g의 MEDDS (20% CBD)를 경구 투여하였다. 40mL 인산 용액(pH3) + 0.6g 분말 SMEDDS을 경구 투여하여 현탁액을 생성하였다
CBD 대조군, 20% CBD-D70 SMEDDS(도 16에서 SMEDDS라고 함) 및 캡슐화된 20% CBD-D70 SMEDDS(도 16에서 분말이라고 함)에 대한 혈장 농도 곡선이 도 16에 제시되어 있다. 표 14는 혈장 농도 데이터를 PKSolver에 프로그래밍된 혈관외 시스템에 대한 비구획 분석에 맞춘 후의 약동학 파라미터를 나타낸다[36]. 비구획 모델을 사용해야 했던 이유는 도 16에서 SMEDDS의 이중 피크 특징과 분말 곡선으로 인해 일반적인 단일 구획 모델에서는 재현할 수 없었기 때문이다. tmax의 값은 혈장 농도가 피크(Cmax.)에 도달하는 시간이다. AUC0-10h는 투여 시점으로부터 투여 후 10시간까지의 혈장 농도 곡선 아래 면적이다. AUC0-inf의 값은 곡선의 마지막 4개 지점에서 얻어진 감쇠 추세에 기초하여 추정된 무한 방출 시간으로 외삽된 곡선 아래 영역의 추정을 나타낸다.
대조군, 액체(SMEDDS) 20% CBD-D70 SMEDDS 및 캡슐화된 (분말) 20% CBD-D70 SMEDDS에 경구 투여된 CBD에 대한 약동학적 파라미터.
파라미터 단위 대조군 SMEDDS 분말
tmax hr 1.5 0.5 0.33
Cmax ng/ml 78 121 162
AUC0-10h ng/ml*hr 404 454 520
AUC0-inf ng/ml*hr 423 840 578
표 14의 tmax 값에 의해 예시된 바와 같이, SMEDDS(20% CBD-D70 SMEDDS) 및 분말(캡슐화된 20% CBD-D70 SMEDDS) 조성물은 대조군에 의해 요구되는 시간의 적어도 65%까지 Cmax에 도달하는 시간을 감소시킨다. 이것은 명확히 칸나비노이드의 신속히 작용하는 효과에 대한 가능성을 촉진하기 때문에 이러한 제제의 유리한 특징이다. SMEDDS로 얻어진 Cmax는 대조군의 Cmax보다 50% 초과하여 더 크고, 분말로 얻어진 Cmax는 대조군의 Cmax보다 두 배 초과하여 더 크다. 곡선 아래 10시간 면적(AUC0-10h)은 대조군에 비해 SMEDDS 및 분말에 대해 각각 약 10% 및 30% 더 컸다. CBD의 혈장 농도가 SMEDDS 곡선에 대한 마지막 4회 측정에서 거의 일정했기 때문에 평가된 무한 흡수(AUC0-inf)는 SMEDDS에 비해 상당히 (대조군의 거의 두 배) 더 컸다.
실시예 3은 통상적인 친수성 링커 Dermofeel®의 사용이 완전히 희석 가능한 제형을 생성할 수 없음을 보여주지만, 실시예 16은 Polyaldo®10-1-CC와 같은 극친수성 링커와 함께 사용될 때 통상적인 친수성 링커가 조합/혼합물이 약 -5이거나 약 -5보다 더 음의 Cc를 가질 때 완전히 희석 가능한 시스템을 생성할 수 있음을 보여준다.
선택된 바이오 기반 계면활성제의 특성 곡률.
계면활성제 Cc MW (g/mol) vs/as (Å) L(Å)
올레산 0 ±0.1 282 § §
올레산나트륨 -1.7 ±0.1 304 8.4 30
옥탄산나트륨 -2.1 ±0.1 166 4.6 12
대두 레시틴 +5.5 ±1.3 750 11.7 34
글리세롤 모노올레산염 +6.6 ±1.5 450 § §
폴리글리세롤-6-카프릴산염
(Dermofeel® G6CY)		 -3.0 ±0.7 590 9.9 19
폴리글리세롤-6-카프릴산염
(Caprol® 6GC8)		 -6.4 ±1.28 593
소르비탄 모노라우레이트,
Span 20		 +3.5 ±0.8 346 § §
Tween 20 -4.4 ±1.0 1228 24.3 23
Tween 80 -3.0 ±0.7 1310 25.8 34
소듐 라우로일 사르코시네이트 -4.2 ±0.2 293 5.8 20
수크로스 팔미테이트 -0.8 ±0.2 581 17.8 23
수크로스 다이스테아레이트 +4 ±0.2 875 12.0 34
다이소듐 스테아로일
카프릴 글루탄산염		 -5 ±0.2 457 7.9 34
C18 소포로리피드 +7 ±1.5 688 13.0 34
모노람노리피드 -1.4 ±0.3 577 14.5 16
다이람노리피드 -1.3 ±0.3 650 14.2 16
GY19 리포펩타이드 +4.9 ±1 1050 NA NA
폴리글리세릴-10-카프릴산염
(Polyaldo®10-1-CC)		 -7.4 ±1 885 NA NA
C12-C14 폴리글리코사이드 +0.5 ±0.2 480 16.1 25
소르비탄 모노올리에이트
(Span 80)		 +5.0 ±1 430 § §
C6 폴리글루코사이드 -2.2 ±0.5 380 8.8 12
참고: 친유성 링커는 기호 "§"로 표시된다.
인용된 참고 문헌

Claims (69)

  1. 양의 특성 곡률(positive characteristic curvature)(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 전달하기 위한 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템으로서,
    (a) 레시틴 화합물;
    (b) 친수성 링커(HL) 또는 둘 이상의 HL의 조합으로서, 상기 HL 또는 상기 조합 내의 HL 각각은 6개 내지 10개의 탄소 원자 사이의 적어도 50% 이상의 알킬 사슬 분포를 갖는 하나의 탄화수소 기를 갖고, 상기 HL 또는 둘 이상의 HL의 조합은 약 -5 또는 약 -5보다 더 음인 Cc를 갖는, 상기 친수성 링커(HL) 또는 둘 이상의 HL의 조합; 및
    (c) 캐리어 오일
    을 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 전달은 국소, 경피, 경구, 비강, 협측, 질, 피하, 비경구, 안구, 경표피, 막관통 및 정맥내로 전달되는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 상기 레시틴 화합물의 농도는 약 1.5% 내지 약 45% w/w인 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레시틴 화합물은 포스파티딜콜린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딘산, 및 리소테시틴의 혼합물을 적어도 50% w/w 함유하는 식물성 레시틴, 동물성 레시틴 또는 합성 레시틴인, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 링커는 약 10 wt% 내지 약 86 wt%인, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 둘 이상의 HL의 조합은 약 -5보다 덜 음인 Cc를 갖는 적어도 하나의 양친매성 화합물을 포함하고, 상기 조합의 Cc는 약 -5 또는 약 -5보다 더 음인, 수성상상으로 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 링커 또는 둘 이상의 HL의 조합은 C6-C10 알킬 폴리인산염, 폴리포스폰산염, 폴리카복실산염, 술포숙신산염, 글루탄산염; 중합도(n)가 2보다 높은(n>2) 다가 알코올, 폴리비닐 알코올, 폴리글리세롤 및 이들의 공중합체의 C6-C10 에스테르, 수크로스, 말토스, 올리고당, 폴리글루코사이드(n>2), 폴리글루코사민, 소르비톨, 소르비탄, 폴리 알파 하이드록시산 및 이들의 염, C6-C10 아민, 4급 암모늄 염, 아민 옥사이드, C6-C10 알킬 아미노프로피온산, 베타인, 술포베타인, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 글리세롤 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 링커 또는 상기 조합 내 둘 이상의 HL 중 적어도 하나는 중합도가 n>2인 C6-C10 폴리글리세롤을 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 링커 또는 상기 조합 내 둘 이상의 HL 중 적어도 하나는 다이소듐 C6-C10 글루탄산염, 폴리글리세롤-6-카프릴산염 또는 폴리글리세롤-10 카프릴산염인, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캐리어 오일은 양의 등가 알칸 탄소수(EACN)를 갖는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캐리어 오일의 농도는 약 10 wt% 내지 약 70 wt%인, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캐리어 오일은 지방산의 알킬 에스테르, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 트라이글리세라이드, 알칸, 테르펜 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자가 마이크로유화 시스템은 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 추가로 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  14. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물의 농도는 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%인, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물 각각은 1보다 큰 log P, 50 내지 100,000 달톤의 분자량, 0.0Å2보다 큰 극성 면적, 약 1 wt%보다 작은 수용해도를 갖는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 상기 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물은 C5+ 알코올, 아민, 펩타이드, 유기산, 안트라닐산, 아릴 프로피온산, 에놀산, 헤테로아릴 아세트산, 인돌 및 인덴 아세트산, 살리실산 유도체, 핵산, 알킬페놀, 파라-아미노페놀 유도체, 테르펜 페놀, 칸나비노이드, 알칼로이드, 펩타이드 및 할로겐화 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 수소 결합 공여체 화합물을 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 극성 활성 화합물은 이부프로펜, 노닐페놀, 칸나비디올 및 유게놀을 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성상은 물, 생물학적 유체, 전해질 수용액, 탄산 음료, 과일 주스 또는 알코올 음료인, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 친유성 링커를 추가로 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  20. 제19항에 있어서, 상기 친유성 링커의 농도는 약 0.1 wt% 내지 약 30.0 wt%인, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 친유성 링커는 C12+ 알코올, 지방산, 모노글리세라이드, 소르비탄 에스테르, 수크로스 에스테르, 글루코스 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 링커는 도데실 알코올, 올레일 알코올, 콜레스테롤, 라우르산, 팔미트산, 올레산, 오메가 6-지방산, 오메가 3-지방산, 이들 지방산과 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 이소말트, 락티톨, 에리스리톨, 펜타에리트리톨, 글리세롤의 에스테르; 예를 들어, 소르비탄 모노올레산염 및 글리세롤 모노올레산염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는, 수성상으로 충분히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은, 반고체 특성을 부여하고 상기 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물의 서방성 프로파일을 생성하는 저분자량 유기겔화제를 추가로 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  24. 제23항에 있어서, 상기 유기겔화제의 농도는 약 0.1 wt% 내지 약 40.0 wt%인, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 유기겔화제는 스테롤계 겔화제, 장쇄 지방산, 장쇄 아민, 및 장쇄 지방산의 에스테르 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은, 고체와 같은 특성을 부여하고 수성 환경에서 희석될 때 미셀 용액을 형성할 수 있는 유동성 분말을 생성하는 캡슐화제를 추가로 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  27. 제26항에 있어서, 상기 캡슐화제의 농도는 약 10 wt% 내지 약 90.0 wt%인, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 캡슐화제는 약 45℃ 내지 약 99℃ 범위의 유리 전이 온도를 갖는 양친매성 중합체 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 상기 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 30부와 상기 캐리어 오일(D30) 70부 내지 상기 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 90부와 상기 캐리어 오일(D90) 10부를 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 상기 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 40부와 상기 캐리어 오일(D40) 60부 내지 상기 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 80부와 상기 캐리어 오일(D80) 20부를 포함하는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템에는 물이 없는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 및 단쇄 및 중쇄 알코올이 없는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 200nm 미만의 입자 직경을 갖는, 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템.
  34. 캡슐로서, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템을 포함하는 캡슐.
  35. 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 상피를 통해 전달하는 방법으로서,
    제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템을 포함하는 조성물과 상피를 접촉시키는 단계
    를 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 상피를 통해 전달하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 조성물은 화장료 조성물, 기능 식품 조성물, 식품 조성물 또는 약제학적 조성물인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 상피를 통해 전달하는 방법.
  37. 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법으로서,
    수성상에서 완전히 희석 가능한 자가 마이크로유화 시스템을 대상체에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 자가 마이크로유화 시스템은,
    (a) 레시틴 화합물;
    (b) 친수성 링커(HL) 또는 둘 이상의 HL의 조합으로서, 상기 HL 또는 둘 이상의 HL의 조합 내 HL 각각은 6개 내지 10개의 탄소 원자 사이의 적어도 50% 이상의 알킬 사슬 분포를 갖는 하나의 탄화수소 기를 갖고, 상기 HL 또는 둘 이상의 HL의 조합은 약 -5 또는 약 -5보다 더 음인 Cc를 갖는, 상기 친수성 링커(HL) 또는 둘 이상의 HL의 조합;
    (c) 캐리어 오일; 및
    (d) 상기 양의 Cc를 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물
    을 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 시스템은 국소, 경피, 경구, 비강, 협측, 질, 피하, 비경구, 안구, 경표피, 막관통 또는 정맥내 전달용으로 제형화되는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 레시틴 화합물의 농도는 약 1.5% 내지 약 45% w/w인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 레시틴 화합물은 포스파티딜콜린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딘산 및 리소테시틴의 혼합물을 적어도 50% w/w 함유하는 식물성 레시틴, 동물성 레시틴 또는 합성 레시틴인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 링커는 약 10 wt% 내지 약 86 wt%인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 둘 이상의 HL의 조합이 약 -5보다 덜 음인 Cc를 갖는 적어도 하나의 양친매성 화합물을 포함하고, 상기 조합의 Cc는 약 -5 또는 약 -5보다 더 음인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  43. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 링커 또는 둘 이상의 HL의 조합은 C6-C10 알킬 폴리인산염, 폴리포스폰산염, 폴리카복실산염, 술포숙신산염, 글루탄산염; 중합도(n)가 2보다 높은(n>2) 다가 알코올, 폴리비닐 알코올, 폴리글리세롤 및 이들의 공중합체의 C6-C10 에스테르, 수크로스, 말토스, 올리고당, 폴리글루코사이드(n>2), 폴리글루코사민, 소르비톨, 소르비탄, 폴리 알파 하이드록시산 및 이들의 염, C6-C10 아민, 4차 암모늄 염, 아민 옥사이드, C6-C10 알킬 아미노프로피온산, 베타인, 술포베타인, 포스파티딜콜린, 포스파티딜 글리세롤 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  44. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 링커 또는 상기 조합 내 둘 이상의 HL 중 적어도 하나는 중합도가 n>2인 C6-C10 폴리글리세롤을 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  45. 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친수성 링커 또는 상기 조합 내 둘 이상의 HL 중 적어도 하나는 다이소듐 C6-C10 글루탄산염, 폴리글리세롤-6-카프릴산염 또는 폴리글리세롤-10 카프릴산염인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캐리어 오일은 양의 등가 알칸 탄소수(EACN)를 갖는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  47. 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캐리어 오일의 농도는 약 10 wt% 내지 약 70 wt%인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 캐리어 오일은 지방산의 알킬 에스테르, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 트라이글리세라이드, 알칸, 테르펜 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  49. 제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물의 농도는 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  50. 제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 상기 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물 각각은 1보다 큰 log P, 50 내지 100,000 달톤의 분자량, 0.0Å2보다 큰 극성 면적, 약 1 wt%보다 작은 수용해도를 갖는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  51. 제37항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 상기 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물은 C5+ 알코올, 아민, 펩타이드, 유기산, 안트라닐산, 아릴 프로피온산, 에놀산, 헤테로아릴 아세트산, 인돌 및 인덴 아세트산, 살리실산 유도체, 핵산, 알킬페놀, 파라-아미노페놀 유도체, 테르펜 페놀, 카나비노이드, 알칼로이드, 펩타이드 및 할로겐화 화합물로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 수소 결합 공여체 화합물을 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  52. 제37항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 극성 활성 화합물은 이부프로펜, 노닐페놀, 칸나비디올 및 유게놀을 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  53. 제37항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성상은 물, 생물학적 유체, 전해질 수용액, 탄산 음료, 과일 주스 또는 알코올 음료인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  54. 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 친유성 링커를 추가로 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 친유성 링커의 농도는 약 0.1 wt% 내지 약 30.0 wt%인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 친유성 링커는 C12+ 알코올, 지방산, 모노글리세라이드, 소르비탄 에스테르, 수크로스 에스테르, 글루코스 에스테르로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친유성 링커는 도데실 알코올, 올레일 알코올, 콜레스테롤, 라우르산, 팔미트산, 올레산, 오메가 6-지방산, 오메가 3-지방산, 이들 지방산과 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 이소말트, 락티톨, 에리스리톨, 펜타에리트리톨, 글리세롤의 에스테르; 예를 들어, 소르비탄 모노올레산염 및 글리세롤 모노올레산염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  58. 제37항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은, 반고체 특성을 부여하고 상기 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물의 서방성 프로파일을 생성하는 저분자량 유기겔화제를 추가로 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 유기겔화제의 농도는 약 0.1 wt% 내지 약 40.0 wt%인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 유기겔화제는 스테롤계 겔화제, 장쇄 지방산, 장쇄 아민, 및 장쇄 지방산의 에스테르 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  61. 제37항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은, 고체와 같은 특성을 부여하고 수성 환경에서 희석될 때 미셀 용액을 형성할 수 있는 유동성 분말을 생성하는 캡슐화제를 추가로 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 캡슐화제의 농도는 약 10 wt% 내지 약 90.0 wt%인, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  63. 제61항 또는 제62항에 있어서, 상기 캡슐화제는 약 45℃ 내지 약 99℃ 범위의 유리 전이 온도를 갖는 양친매성 중합체 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  64. 제37항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 상기 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 30부와 상기 캐리어 오일(D30) 70부 내지 상기 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 90부와 상기 캐리어 오일(D90) 10부를 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  65. 제37항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 상기 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 40부와 상기 캐리어 오일(D40) 60부 내지 상기 레시틴과 친수성 링커의 혼합물 80부와 상기 캐리어 오일(D80) 20부를 포함하는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  66. 제37항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템에는 물이 없는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  67. 제37항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템에는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 및 단쇄 및 중쇄 알코올이 없는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  68. 제37항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 200nm 미만의 입자 직경을 갖는, 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하는 방법.
  69. 양의 특성 곡률(Cc)을 갖는 하나 이상의 극성 오일 활성 화합물을 대상체에 전달하기 위한, 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 시스템의 용도.
KR1020237025709A 2020-12-31 2021-12-13 난수용성 극성 용질을 위한 완전히 희석 가능한 자가마이크로유화 전달 시스템(smedds) KR20230138946A (ko)

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