JP2024505623A - 水難溶性極性溶質用の完全に希釈可能な自己マイクロ乳化デリバリーシステム（ｓｍｅｄｄｓ） - Google Patents

Abstract

正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物を送達するための水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムであって、レシチン化合物；親水性リンカーまたは２つ以上の親水性リンカーの組み合わせであって、親水性リンカーまたは２つ以上の親水性リンカーの組み合わせは、６～１０個の炭素原子を含む１つの炭化水素基を有する親水性リンカーを有し、親水性リンカーまたは２つ以上のＨＬの組み合わせは、約－５または約－５より負であるＣｃを有する、親水性リンカーまたは２つ以上の親水性リンカーの組み合わせ；およびキャリアオイルを含む、システム。【選択図】なし

Description

本発明は、わずかに水溶性で極性油特性を有する溶解した医薬品、食品、化粧品、殺生物剤、または防腐剤化合物を含有する界面活性剤および油溶液に関する。開示された溶液は、極性成分を生物または組織に送達するために水相の添加によりマイクロエマルジョンを形成するように設計されており、その結果、局所、経皮、経口、頬側、膣、鼻および眼科用途、ならびに食品および農業用途のための送達システムが得られる。

Ａｃｏｓｔａ ａｎｄ Ｎｏｕｒａｅｉ［１］は、特に食品業界における経口送達用途に関する送達システムに関する最新技術をレビューした。このレビューでは、製造の複雑性、積載能力の低さ、高価な原材料の使用、安全性プロファイルが不明な非食品グレードの原材料の使用などの理由で、多くの送達システムが市場に投入されていないと指摘している。したがって、安全な食品グレードの、好ましくは植物由来の原材料を使用して、可能な限り濃縮できる送達システムを使用する必要性は、実行可能な商業化経路を見出すのに有利である。これらの有利な特性に適合する可能性のある送達システムの中で、自己乳化システムおよび自己マイクロ乳化システムは、薬物または有効成分の取り込みおよび生物学的利用能を向上させるためにナノスケールサイズが多くの場合必要とされるため、興味深い。Ａｃｏｓｔａ ａｎｄ Ｎｏｕｒａｅｉは、マイクロエマルジョンを、熱力学的平衡状態で存在し、多くの場合サイズが１～１００ｎｍの範囲である界面活性剤－油－水（ＳＯＷ）システムとして定義した。この著者らはさらに、腸による取り込みには、５００ｎｍ未満のサイズである必要があることを示唆している。さらに、この著者らは、特に遅い物質移動を経験し得るシステムでは、送達システムの表面積／体積比（約６／送達システムの直径）を改善するには、送達システム内において小さい液滴サイズであることが常に望ましいことを指摘した。この著者らはさらに、従来のエマルジョンよりも、マイクロエマルジョンの製造上の利点が２つあると指摘している。第１の利点は、自己マイクロ乳化システムおよび自己乳化システムは、送達システムを製造するために特殊な高せん断装置（ホモジナイザー、コロイドミルなど）を必要とせず、これらの送達システムを製造するには単純な穏やかな混合で十分であることである。自己マイクロ乳化システムの第２の利点は、熱力学的平衡状態で存在するマイクロエマルジョンが、希釈製品を安定化させるためのコーティング剤を必要としないことであり、これは、１～５０ｎｍスケールの送達システムを経済的に製造するために重要である。

自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）は、界面活性剤（または界面活性剤＋リンカー）と油の混合物で、水相で希釈したときに、多くの場合１～２００ｎｍの範囲のサイズのマイクロエマルジョンを形成する。自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ、２００ｎｍ～１０００ｎｍ）と比較して、ＳＭＥＤＤＳの小さな液滴サイズ（１～２００ｎｍ）により、ＳＭＥＤＤＳの容積に対する表面積の比が大きくなり、緻密な細孔を通したマイクロエマルジョン環境の輸送が可能になる。経皮送達の場合、薬物送達に利用できるほとんどの孔径は、３０ｎｍ未満であり、ソフトベシクルまたはマイクロエマルジョンなどのソフト送達システムのみがそれらの孔に到達でき、好ましくは１０ｎｍ以下のサイズの組成物である［２］。腸組織の透過についても、同様の１０ｎｍの孔径が報告されている［３］。眼球結膜の上皮組織は、７．５ｎｍもの細孔サイズを有し得る［４］。

腸上皮組織を取り囲む粘膜層のメッシュ状構造を考慮すると、最大２００ｎｍの粒子が腸のその領域内で優先的に保持され、より長い放出時間が可能になる［５］。粘膜層における粒子の輸送および保持の同じ原理が、頬腔、膣腔、肺および気道、ならびに胃の内壁などの他の湿った上皮組織にも適合する［６］。ＳＭＥＤＤＳは、２００ｎｍ以下の粒子サイズを実現できるため、この点で理想的な送達システムである。ＳＭＥＤＤＳの水を含まない前濃縮物には高濃度の油および界面活性剤を含むため、製造が容易になり、低水溶性の薬物の高いロード容量が可能になる。ＳＭＥＤＤＳの水を含まない環境は、微生物の成長を防ぐのにも有益であり、これにより、ＳＭＥＤＤＳ製品の生物学的安定性が向上する。

特許文献には、薬物送達のための前濃縮物の自己乳化系の様々な例が教示されている。出願ＷＯ／２０１８／０１１８０８には、１０ｎｍ～１００μｍのサイズのエマルジョンを形成するカンナビノイド送達用の前濃縮物を設計するための、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬおよびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０などのＰＥＧベースの界面活性剤の使用について記載されている。ＵＳＰＴＯ出願２０１９００１５３４６（Ａ１）は、カンナビノイドのＳＥＤＤＳとして、ラウロイルポリオキシルグリセリド（ＰＥＧ－３２エステル）などのＰＥＧベースの界面活性剤でも調製される前濃縮物の使用について開示している。米国特許第１０，２４５，２７３号は、親水性界面活性剤と親油性界面活性剤との混合物を使用して、テストステロンエステルを送達するためのＳＭＥＤＤＳおよびＳＥＤＤＳの製剤について開示しており、親水性界面活性剤は、ＰＥＧベースであり、優先的にはＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０（ＰＥＧ－４０硬化ヒマシ油）である。米国特許第９，５１１，０７８号は、プロピレングリコール（ＰＰＧ）モノカプリレート溶媒およびＰＥＧベースの乳化剤を使用して、難溶性薬物を送達するための５０ｎｍ～８００ｎｍのサイズのＳＥＤＤＳの製剤について開示している。米国特許第９，９１８，９６５号は、２つの乳化剤、レシチン成分を含むＨＬＢが７未満の１つの親油性乳化剤と、ＨＬＢが７より高い１つの親水性乳化剤の組み合わせによる、ジインドリルメタンおよび関連成分のＳＥＤＤＳおよびＳＭＥＤＤＳの配合を開示しており、好ましい実施形態および実施例では、ＰＥＧベースの親水性乳化剤が使用されている。米国特許第８，７９０，７２３号は、低ＨＬＢ界面活性剤と高ＨＬＢ界面活性剤の混合物であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ヒマシ油のＰＥＧ３５エステル）を用いて生成された自己ナノ乳化薬物送達システム（ＳＮＥＤＤＳ）について開示している。米国特許第８，７２８，５１８号は、レシチンを含み得るが、好ましくはヒマシ油のＰＥＧエステルまたはカプリル酸／カプリン酸グリセリルのＰＥＧエステルである乳化剤を含有するブチルフタリド用のＳＥＤＤＳ組成物について開示する。米国特許第７，０２２，３３７号では、考えられる候補の中で、フェノフィブラート可溶化剤（主にＰＥＧおよびポリプロピレングリコールまたはＰＰＧ化合物）、結晶化に対する安定剤（主にアルコールおよび長鎖脂肪酸）、およびレシチンを含む界面活性剤の組み合わせを使用した、フェノフィブラート送達のための自己乳化製剤およびその誘導体について開示している。米国特許第６，９８２，２８２号は、好ましくはＰＥＧ化界面活性剤を使用する、化学療法薬のための自己乳化型非経口送達システムについて開示している。米国特許第７，４１９，９９６号は、モノオレイン酸ソルビタンとＰＥＧ２０－モノオレイン酸ソルビタンの混合物と組み合わせた非プロトン性溶媒を使用するベンズイミダゾール送達のための自己乳化システムについて開示している。米国特許第６，９６０，５６３号は、親水性溶媒としてエタノールおよび乳化剤としてＰＥＧ－グリセロールトリオレエートを用いて調製される自己乳化型シクロスポリン送達システムについて開示している。米国特許第８，９６２，６９６号は、ＰＥＧ含有界面活性剤を使用したプロポフォールの自己マイクロ乳化送達システムの製剤について開示している。米国特許出願２０１９０２１６８６９（Ａ１）号は、共溶媒（エチレングリコール、ポリエチレングリコール、アルコール、およびＰＥＧなど）、界面活性剤（ＨＬＢ８未満および９～２０）、および水の混合物を使用したカンナビノイドの自己乳化送達システムの製剤について開示している。米国特許出願第２０１９０１１１０２１（Ａ１）号は、キャリアオイルとソルビタンモノラウレートとＰＥＧ－２０ソルビタンモノオレエートの混合物を使用して、トコトリエノールを送達するための自己乳化組成物について開示している。米国特許出願第２０１９００６０３００号は、ＨＬＢ＜９の界面活性剤（候補の中にはレシチンを含む）とＨＬＢ＞１３の界面活性剤との混合物を使用して、ＣＢ２受容体モジュレーターを送達するための自己乳化組成物を開示し、１５個以上のエチレングリコール基を有するＰＥＧベースの界面活性剤の好ましい組成物を挙げている。米国特許出願第２０１８０２５０２６２（Ａ１）号は、ゴマ油、シクロデキストリン、ベヘン酸グリセリル、レシチン、およびＰＥＧ－６カプリル酸／カプリン酸グリセリドの混合物を使用する、カンナビノイド送達のための自己乳化組成物について開示している。米国特許出願第２０１９０１８３８３８（Ａ１）号は、界面活性剤としてレシチン、ＰＥＧベースの界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０）および共溶媒として短鎖アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびプロピレングリコール（ＰＰＧ）を含有する例など、イオン性、非イオン性、または両性イオン性の少なくとも１つの界面活性剤を使用する、多価不飽和脂肪酸およびそのエステルを送達するためのＳＥＤＤＳ、ＳＮＥＤＤＳ、およびＳＭＥＤＤＳ組成物について開示している。米国特許出願第２０１８００７１２１０（Ａ１）号は、ＰＥＧ－ＰＰＧブロックコポリマー界面活性剤および極性溶媒を使用してカンナビノイドを送達するためのＳＥＤＤＳ組成物について開示している。米国特許出願第２０１４０３５７７０８Ａ１号は、カイロミクロン／リポタンパク質送達（リンパ輸送）を促進し、肝臓の初回通過代謝を低下させるキャリアオイルとして、トリグリセリドを使用してカンナビノイドを送達するための自己乳化組成物を開示し、自己乳化プロセスを促進するために、レシチン、ＰＥＧベースの界面活性剤、およびＣ１８＋ポリグリセロール界面活性剤を使用している。

特許文献から引用された多数の例から、様々な重要な傾向が明らかになる。まず、自己乳化または自己マイクロエマルジョンは、水難溶性化合物の取り込みを改善することに成功しているため、開発が活発な分野である。第二に、配合物は、レシチンなどの両性イオン界面活性剤またはＰＥＧベースの界面活性剤などの非イオン性界面活性剤で構成される傾向があり、望ましい性能を達成するには、多くの場合、界面活性剤の組み合わせに依存する。いくつかの場合、これらの組み合わせは、ＨＬＢ（親水性と親油性とのバランス）が１０未満の界面活性剤と、ＨＬＢが１０を超える界面活性剤の存在によって誘導される。最後に、ほとんどの例では、ＰＥＧベースの界面活性剤、特に１５以上のエチレングリコールユニットを有する界面活性剤が使用されている。上で引用した特許文献に記載されていない一態様は、開示された組成物の希釈性に関する任意のデータまたは詳細である。Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．の研究では、自己乳化系の形成が、水相の組成および希釈率に依存することを示した［７］。特許文献を検索したところ、米国特許出願第２０１９０００８７７０号および米国特許第７，１８２，９５０号のみが希釈プロセスに言及し、完全な希釈性を主張していた。米国特許第７，１８２，９５０号は、界面活性剤組成物、油組成物、および水相組成物の頂点を含む三元系状態図を使用して、完全に希釈可能な送達システムを生成することの複雑さと、界面活性剤および油の特定の組成物のみが、水相の特定の組成物およびエタノールおよびグリセロールを含む親水性共溶媒で希釈できることを説明している。しかし、生理学的条件では、組成物を希釈する水相は、これらの溶媒を含有せず、代わりに塩、脂質、およびタンパク質を含有する水溶液である。米国特許出願第２０１９０００８７７０号では、希釈プロセスを説明するための三元系状態図を導入していないが、完全な希釈性を達成するための水および親水性共溶媒であるエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、およびＰＥＧによる希釈について言及している。

ＰＥＧベースの界面活性剤、特に１０を超えるエチレングリコール基を有する界面活性剤の使用は、それらの界面活性剤の毒性が低いことと、送達システムにステルス特性を与えるため、多くの場合正当化される［８］。このステルス特性は、ＰＥＧベースの界面活性剤を使用した送達システムが、代謝経路を迂回する傾向があり、これにより、血液中の循環時間が延長されることを意味する。しかし、経口送達用途の場合、リンパ輸送を可能にするカイロミクロンの組み立てを妨げるため、ステルスであることは望ましくない。例えば、ＰＰＧ－ＰＥＧブロック共重合体であるプルロニックＬ－８１は、界面活性剤を含まない送達と比較して、ベータカロテンの取り込みを阻害するが、模擬胆汁酸塩送達システムは、ベータカロテンの生物学的利用能を向上させる［９］。ＰＰＧおよびＰＥＧ成分のステルス性は、これらの成分が自然界には見られないことを考慮すると、これらの成分を加水分解できる酵素が欠如していることが部分的に原因である。それにもかかわらず、ＰＥＧ成分への複数回の繰り返し曝露により、ヒトがこれらの成分に適応しているというエビデンスが増加しており、ＰＥＧ誘発性血液浄化促進（ＡＢＣ）と補体（Ｃ）活性化関連偽アレルギー（ＣＡＲＰＡ）と呼ばれる自己免疫応答がより高頻度で報告されている［１０］。Ｐｆｉｚｅｒ－ＢｉｏＮＴｅｃｈ製の新型コロナウイルス感染症ワクチンの最大の欠点の一つは、製剤中にＰＥＧが存在するためにアレルギー反応を引き起こし得ることである。これらの理由により、ＰＥＧおよびＰＰＧ化合物を含まない自己乳化性および自己マイクロ乳化性組成物は、送達システムとして有利であると考えられる。

ＡｃｏｓｔａおよびＹｕａｎ（米国特許第９，９１８，９３４号）は、主な界面活性剤としてレシチン化合物、ＨＬＢ５以下のＣ１２＋アルキル鎖を有する親油性リンカー、およびＣ６～Ｃ９界面活性剤様の親水性リンカーを含有するマイクロエマルジョンベースの送達組成物を開示した。開示された製剤は、ＰＥＧを含まない、ＰＰＧを含まない、ならびに短鎖アルコールおよび中鎖アルコールを含まない。しかしながら、この特許の開示には、ＳＭＥＤＤＳも、完全に希釈可能な水を含まない製剤を製造する方法についてのいかなる説明も含まれていない。

皮下、頬側、局所、眼科、および膣への送達などの選択された送達用途では、送達システムが固体様（ゲル）および持続放出特性を有することが望ましい。これらの望ましい特性により、濃縮された用量を上皮組織の隣に安全に配置して、インスリンおよび抗菌薬などの広範囲の活性物質を安全かつ有効な用量で長期間放出することが可能になる［１１－１４］。有効成分を送達するように設計されたゲルシステムは数多く存在するが、レシチンベースのゲルは、食品グレードの配合が容易になり、リンパ輸送が可能になるという利点をもたらす。現在のレシチンベースのゲルは、多くの場合、油、エマルジョン、マイクロエマルジョン、さらには水溶液を捕捉するためにゲル化剤を使用するが、レシチンベースのＳＭＥＤＤＳは使用しない［１５］。ＳＭＥＤＤＳを徐放性レシチンベースのゲルシステムに組み込む利点は、高濃度の薬物をゲルにロードできるため、これにより、潜在的に毒性の高い「ダンプ」用量に達することなく、ゆっくりとした連続放出が可能になることである。ゲル化ＳＭＥＤＤＳは、液体ＳＭＥＤＤＳに代わる固体状の代替品として報告されており、これは、ゲル形成ポリマーをＳＭＥＤＤＳ組成物に埋め込むことによって生成される［１６］。１２－ヒドロキシステアリン酸（１２－ＨＳＡ）およびベータ－シトステロールなどの低分子量ゲル化剤を使用して、薬物を含有する油混合物のオルガノゲルを生成し、長い放出時間をもたらすという報告がある［１７，１８］。しかしながら、同じ参考文献では、レシチンおよびポリグリセロールエステルなどの界面活性剤を組み込むことにより、ゲルの機械的強度が低下し、したがって望ましくない汚染物質であると報告している。これらの観察は、１２－ＨＳＡまたは持続放出特性を有するフィトステロールなどの低分子量ゲル化剤を使用して、ゲル化ＳＭＥＤＤＳを配合することが不可能であることを示唆している。おそらくこの分野でのこうした理解のため、低分子量ゲル化剤を使用したゲル化ＳＭＥＤＤＳの特許は見つからなかった。最も近い文献は、新規オルガノゲル粒子に関する特許出願ＷＯ２００８０３７６９７Ａ１であり、これには、油中で熱希釈した後、強力混合下で界面活性剤を含有する水溶液に組み込まれた１２－ＨＳＡを使用して、ゲロソーム（分散ゲル化相）を生成することが記載されている。しかし、報告された発明では、ゲロソームの形成を誘導するために水を使用する必要があり、水を含まないゲル化ＳＭＥＤＤＳを生成する考えに反する。

食品および医薬品用途では、有効成分から胃の内壁を保護し、胃の酸性環境から有効成分を保護するために、多くの場合、送達システムのカプセル化が必要になる。したがって、カプセル化されたＳＭＥＤＤＳ製剤は、胃の内壁に影響を与えることが知られている非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む様々な製品にとって有用な製剤を生成することが期待されている。ＳＭＥＤＤＳをカプセル化する初期の試みは、ゼラチンカプセルにＳＭＥＤＤＳを充填することに集中していた。しかし、より近年の試みでは、胃内での放出に対して一時的な保護をもたらすポリマーマトリックスにＳＭＥＤＤＳを埋め込むことを含む［１６，１９］。噴霧乾燥を使用してＳＭＥＤＤＳをカプセル化するある報告では、コーティング剤としてブドウ糖を使用したが、この剤は、酸の放出に対する保護を生じない（すなわち、腸溶性コーティングではない）［２０］。噴霧乾燥製品の望ましい特徴の１つは、食品、ゲル製品、およびペレットに容易に組み込むことができる自由流動性粉末を生成することである。特許出願ＵＳ２０１８／００２１３４９Ａ１は、ＰＥＧベースの界面活性剤を配合したＳＭＥＤＤＳの組成物を開示し、噴霧乾燥などの潜在的なカプセル化技術に言及している。しかしながら、この発明では、腸溶性カプセル化組成物を開示していない。マイクロエマルジョンの腸溶性カプセル化は、特許ＵＳ６，２８０，７７０Ｂ１で特許請求されており、腸溶性保護特性を有する多孔質材料へＳＭＥＤＤＳを吸収させることによって達成される。この簡単な説明には、腸溶性コーティング剤を含む粉末噴霧乾燥ＳＭＥＤＤＳ製剤の技術における明らかなギャップが示されている。

親水性－親油性差（ＨＬＤ）および特性曲率（Ｃｃ）
ＮｏｕｒａｅｉとＡｃｏｓｔａ［２１］は、レシチン＋リンカーの完全に希釈可能な製剤の最初の例を作製した。これは、親水性－親油性の差（ＨＬＤ）フレームワークを介して設計されており、リンカーおよびレシチンの特性曲率（Ｃｃ）ならびに油の等価アルカン炭素数（ＥＡＣＮ）を測定する必要がある。著者らは、高粘度の液晶およびゲルを防止するために必要な親油性リンカーとレシチンの最小比は、レシチン１部に対して親油性リンカー（モノオレイン酸ソルビタンまたはモノオレイン酸グリセロール）１部（質量）であることを示した。さらに、著者らは、ＨＬＤに関連付けられた正味平均曲率（ＮＡＣ）モデルを使用して、三元系状態図の２相領域を予測した。著者らは、ＨＬＤ－ＮＡＣフレームワークを使用して、ＳＭＥＤＤＳ製剤にとって好適である完全に希釈可能な領域を有する三元系状態図の領域を特定した。ＮｏｕｒａｅｉおよびＡｃｏｓｔａによって開示された完全に希釈可能な組成物は、主な界面活性剤としてレシチン、親油性リンカーとしてモノオレイン酸グリセロール、および親水性リンカーとしてカプリル酸ポリグリセロール（Ｄｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹ）で構成されていた。カプリル酸ポリグリセロールＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹのＣｃは、約－３である。この組成物は、ＰＥＧを含まない、ＰＰＧを含まない、ならびに中鎖アルコールおよび短鎖アルコールを含まなかった。ＮｏｕｒａｅｉとＡｃｏｓｔａは、製剤の複雑な性質を強調し、リンカーとレシチンとの比率を変更するのみで、完全に希釈可能な経路を排除するのに十分であることを示した。著者らは、製剤のＨＬＤ値が、完全な希釈性の条件に達するためのガイドラインとして作用し得ると判断した。ＨＬＤは、製剤条件を界面活性剤の転相点の近さに関連付ける経験式であり、ＨＬＤ＝０となる［２１］。レシチン－リンカー組成物に使用されるような非イオン性界面活性剤を含有するシステムの場合：
ＨＬＤ＝ｂ・Ｓ－ｋ・ＥＡＣＮ＋Ｃｃ＋ｃ_Ｔ（Ｔ－２５℃）（１）
ここで、ｂ、ｋ、およびｃ_Ｔは、使用する界面活性剤および水相に溶解する電解質に依存する定数である。Ｓは、水相の塩分であり、通常、食塩水の場合は、ｇＮａＣｌ／１００ｍＬで表される。Ｔは、システムの温度（摂氏）である。Ｃｃは、界面活性剤の特性曲率であり、界面活性剤親水性が高いほど、負のＣｃ値を有する。直鎖アルカンの場合、ＥＡＣＮは、単にその鎖中の炭素数であり、他の油の場合、この値は、文献で報告されている方法を使用して実験により決定される［２２］。

ＳＭＥＤＤＳの有利な特徴は、生きた組織（動物、植物、および微生物種）を介して有効成分の濃縮用量を送達することである。この特徴により、ＳＭＥＤＤＳは、医薬品有効成分、栄養補助食品、化粧品、および広範囲の殺生物剤を医薬品、食品、化粧品、洗浄組成物および消毒組成物、および農薬組成物に組み込むための望ましい技術となっている。医療、化粧品、食品、および農業用途において、目的の多くの成分は、定義されたＥＡＣＮを有する単純な炭化水素ではない。代わりに、これらの成分の多くは、極性油である。

極性油は、非極性炭化水素に付着したヘテロ原子連結極性基からなる広範な種類の油であり、ゼロでない双極子モーメントおよびゼロでない極性表面積を生成する。極性基としては、カルボン酸、アルコール、アミン、アミド、エーテル、エステル、アルデヒド、およびハロアルカンが挙げられる。これらの油は極性があるため、油と水の界面に向かって分離して、界面活性剤のような挙動を示し、同時にバルク油相に分配されて、油様挙動を示す。極性油は、Ｃｃ値が正であるか、または見かけのＥＡＣＮ値が負であることが判明している［２３］。極性油を含むマイクロエマルジョン系（ＳＭＥＤＤＳを含む）を製剤化することは、当業者にとってさえ依然として複雑な作業である［２４］。

図１は、ＮｏｕｒａｅｉとＡｃｏｓｔａによって開示されたＳＭＥＤＤＳ組成物に極性油、この場合はイブプロフェン（カルボン酸極性基を含有する）を組み込む課題を示す［２１］。界面活性剤混合物／油（カプリン酸エチル）比７５／２５で配合された図１の１０－１０－８０（レシチン－モノオレイン酸グリセロール－ポリグリセロール－６－カプリル酸）システム（Ｄ７５ ＳＭＥＤＤＳとしても知られている）は、イブプロフェンの不在下であっても完全に希釈可能であった（希釈バイアルの上部セット）。しかし、ＳＭＥＤＤＳに５％イブプロフェンを添加することにより、元のＳＭＥＤＤＳの完全に希釈可能な経路（相分離の開始）が破壊された。極性油を導入することにより、油中への界面活性剤の転相が誘導され得る。ＨＬＤ用語では、これは、正のＨＬＤシフトを表す。この影響を軽減するために、ＨＬＤ＝－１．８５［２１］である１０－１０－８０システムを選択した；しかし、この予防措置さえも相分離を防ぐことはできなかった。完全な希釈性を回復するための他の試みには、カプリン酸エチルを高ＥＡＣＮ（負のＨＬＤシフト）を有する鉱油に置き換えること、レシチンおよび親油性リンカーの含有量を最小限に減少させることが含まれていたが、すべて成功しなかった。本明細書に開示される組成物は、この製剤化上の課題に対する予想外の解決策を示す。本明細書に開示される組成物により、極性油溶質を含有する完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳを製剤化する課題を克服する。

本開示は、水難溶性の極性活性成分を可溶化して送達するために使用される、レシチンベースの完全に希釈可能な自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）組成物に関する。送達は、食品、化粧品および医薬品用途のために、ヒトおよび動物において、局所、経皮、経口、経鼻、頬側、膣、皮下、非経口、および眼の経路を介して行うことができる。本開示に記載される組成物は、農業、害虫、および疾患の防除のために植物、昆虫、および微生物に活性物質を送達するのにも有用である。実施形態では、本開示のレシチンベースのＳＭＥＤＤＳ組成物は、主な界面活性剤としてレシチン、約－５または約－５より負である特性曲率（Ｃｃ）を有するＣ６～Ｃ１０界面活性剤を含む親水性リンカー（ＨＬ）（「超親水性リンカー」とも呼ばれる）、およびキャリアオイル相から構成される。いくつかの態様では、キャリアオイル相は、極性物質ＳＭＥＤＤＳ中の極性油溶質を溶解するのに必要とされ得る、脂肪酸のアルキルエステル、テルペン、エッセンシャルオイル、および食品グレードもしくは製薬グレードの炭化水素、またはそれらの混合物などの正の等価アルカン炭素数（ＥＡＣＮ）を有する。いくつかの態様では、ＳＭＥＤＤＳは、＋３よりも正の特性曲率（Ｃｃ）を有するＣ１０＋親油性リンカーから構成されてもよい。開示された完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳは、１重量％未満の水溶解度、１．５を超えるｌｏｇＰ、および正の特性曲率（Ｃｃ）または負の見かけのＥＡＣＮを有する水難溶性極性油を有効成分として含有する。水非含有ＳＭＥＤＤＳは、典型的には体液（腸液、ＣＦＳ、涙液、唾液、汗、血漿、血液など）中に見られる脂質およびタンパク質を含有する等張液で完全に希釈でき、１～２００ｎｍの滴サイズを生じさせる。ＳＭＥＤＤＳには、短鎖（Ｃ１～Ｃ３）鎖アルコール、中鎖（Ｃ４～Ｃ８）アルコール、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧベースの界面活性剤、およびＰＰＧベースの界面活性剤を含まない。

開示されたＰＥＧ非含有の完全に希釈可能なレシチンベースのＳＭＥＤＤＳは、わずかに水溶性で極性油特性を有する溶質の経皮透過を増加させた。別の実施形態では、レシチンベースのＳＭＥＤＤＳは、経口送達を介して極性活性成分の吸収を増加させ、極性有効成分の即効性輸送を生じさせ、その血漿濃度が長期間、比較的高く維持されることが示された。

別の実施形態では、開示された完全に希釈可能なレシチンベースのＳＭＥＤＤＳは、１日を超える放出の持続放出をもたらすゲル化ＳＭＥＤＤＳを生成するための低分子量有機ゲル化剤をさらに含む。これらのゲル化ＳＭＥＤＤＳ組成物は、潜在的に望ましくないバースト放出効果を回避し、活性化合物の高頻度の投与を減少させるのに有用である。

別の実施形態では、開示された完全に希釈可能なレシチンベースのＳＭＥＤＤＳは、胃通過中に腸管保護を付与するコーティング剤をさらに含む。組成物は、最初に、水性環境で希釈され、コーティング剤の分散液を含有するマイクロエマルジョンを生成する。次いで、分散液を噴霧乾燥して、自由流動性のカプセル化されたＳＭＥＤＤＳ粒子を生成する。これらのカプセル化されたＳＭＥＤＤＳ粒子は、ＳＭＥＤＤＳを固体および半固体の製品および錠剤に組み込むのに有用である。カプセル化されたＳＭＥＤＤＳは、有効成分を胃酸環境から保護し、送達された有効成分によって引き起こされる潜在的な悪影響から胃の内壁を保護する。

正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物を送達するための水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムであって、（ａ）レシチン化合物；（ｂ）親水性リンカー（ＨＬ）または２つ以上の親水性リンカー（ＨＬ）の組み合わせであって、ＨＬまたは組み合わせ中のＨＬの各々が、少なくとも５０％以上のアルキル鎖が６～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９もしくはＣ１０）に分布している１つの炭化水素基を有し、ＨＬまたは２つ以上のＨＬの組み合わせが、約－５または－５より負であるＣｃを有する、親水性リンカーまたは２つ以上の親水性リンカーの組み合わせ；および（ｃ）キャリアオイルを含む、システムが開示される。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの一態様では、送達は、局所、経皮、経口、経鼻、頬側、膣、皮下、非経口、眼、経表皮、経膜、および／または静脈内である。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、レシチン化合物の濃度は、約１．５％～約４５％ｗ／ｗである。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、レシチン化合物は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジン酸と、リゾテシチンとの混合物を少なくとも５０％ｗ／ｗ含有する植物レシチン、動物レシチン、または合成レシチンである。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、親水性リンカーまたは２つ以上のＨＬの組み合わせは、システムの約１０重量％～約８６重量％である。

水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、２つ以上のＨＬの組み合わせは、約－５より負でないＣｃを有する少なくとも１つの両親媒性化合物を含み、その組み合わせのＣｃは、約－５または約－５より負である。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、親水性リンカーまたは２つ以上のＨＬの組み合わせは、Ｃ６～Ｃ１０アルキルポリリン酸、ポリホスホネート、ポリカルボン酸塩、スルホコハク酸塩；グルタミン酸、多価アルコール、ポリビニルアルコール、ポリグリセロールおよびそのコポリマーのＣ６～Ｃ１０エステル（２を超える（ｎ＞２）重合度（ｎ）を有する）、スクロース、マルトース、オリゴ糖、ポリグルコシド（ｎ＞２）、ポリグルコサミン、ソルビトール、ソルビタン、ポリアルファヒドロキシ酸およびその塩、Ｃ６～Ｃ１０アミン、第四級アンモニウム塩、アミンオキシド、Ｃ６～Ｃ１０アルキルアミノプロピオン酸、ベタイン、スルホベタイン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、親水性リンカーまたは組み合わせにおける２つ以上のＨＬのうちの少なくとも１つは、重合度ｎ＞２であるＣ６～Ｃ１０ポリグリセロールである。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、親水性リンカーまたは組み合わせにおける２つ以上のＨＬのうちの少なくとも１つは、Ｃ６～Ｃ１０グルタミン酸二ナトリウム、ポリグリセロール－６－カプリル酸またはポリグリセロール－１０カプリル酸である。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、キャリアオイルは、正の等価アルカン炭素数（ＥＡＣＮ）を有する。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、キャリアオイル濃度は、約１０重量％～約７０重量％である。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、キャリアオイルは、脂肪酸のアルキルエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、アルカン、テルペン、またはそれらの混合物を含む。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、自己マイクロ乳化システムは、正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物をさらに含む。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、１つ以上の極性油活性化合物の濃度は、約０．０１重量％～約８０重量％である。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物の各々は、１を超えるｌｏｇ Ｐ、５０～１００，０００ダルトンの分子量、０．０Å^２を超える極性面積、約１重量％未満の水溶解度を有する。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物は、Ｃ５＋アルコール、アミン、ペプチド、有機酸、アントラニル酸、アリールプロピオン酸、エノール酸、ヘテロアリール酢酸、インドールおよびインデン酢酸、サリチル酸誘導体、核酸、アルキルフェノール、パラアミノフェノール誘導体、テルペンフェノール類、カンナビノイド、アルカロイド、ペプチド、およびハロゲン化化合物からなる群から選択される１つ以上の水素結合ドナー化合物を含む。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、１つ以上の極性活性化合物には、イブプロフェン、ノニルフェノール、カンナビジオール、およびオイゲノールが含まれる。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、水相は、水、体液、水性電解質溶液、炭酸飲料、フルーツジュース、またはアルコール飲料である。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、システムは、親油性リンカーをさらに含む。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、親油性リンカー濃度は、約０．１重量％～約３０．０重量％である。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、親油性リンカーは、Ｃ１２＋アルコール、脂肪酸、モノグリセリド、ソルビタンエステル、スクロースエステル、グルコースエステルからなる群から選択される１つ以上の成分を含む。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、親油性リンカーは、ドデシルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ドデシルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オメガ６脂肪酸、オメガ３脂肪酸、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、ラクチトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、グリセロールとこれらの脂肪酸のエステル；例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびモノオレイン酸グリセロールからなる群から選択される１つ以上の成分を含む。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、このシステムは、半固体特性を付与し、１つ以上の極性油活性化合物の徐放プロフィールを生じる低分子量オルガノゲル化剤をさらに含む。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、オルガノゲル化剤の濃度は、約０．１重量％～約４０．０重量％である。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、オルガノゲル化剤は、ステロールベースのゲル化剤、長鎖脂肪酸、長鎖アミン、および長鎖脂肪酸のエステルから選択される１つ以上の成分を含む。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、システムは、固体様特性を付与し、水性環境で希釈されたときにミセル溶液を形成することができる流動性粉末を生成するカプセル化剤をさらに含む。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、カプセル化剤の濃度は、約１０重量％～約９０．０重量％である。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、カプセル化剤は、約４５℃～約９９℃の範囲のガラス転移温度を有する両親媒性ポリマーから選択される１つ以上の成分を含む。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、このシステムは、レシチンと親水性リンカーの混合物３０部とキャリアオイル７０部（Ｄ３０）、およびレシチンと親水性リンカーの混合物９０部とキャリアオイル１０部（Ｄ９０）で構成される。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、このシステムは、レシチンと親水性リンカーの混合物４０部とキャリアオイル６０部（Ｄ４０）、およびレシチンと親水性リンカーの混合物８０部とキャリアオイル２０部（Ｄ８０）で構成される。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、システムは、無水である。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、このシステムは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ならびに短鎖および中鎖アルコールを含まない。

開示された水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムの別の態様では、システムは、２００ｎｍより小さい粒径を有する。

本開示の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムのいずれか１つを含むカプセルも開示される。

本明細書には、正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物を上皮全体に送達する方法も開示され、本方法は、上皮を、本開示による水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムを含む組成物と接触させることを含む。この方法の態様では、組成物は、化粧品組成物、栄養補助食品組成物、食品組成物、または医薬組成物である。

また、正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物を対象に送達する方法であって、（ａ）レシチン化合物；（ｂ）親水性リンカー（ＨＬ）または２つ以上の親水性リンカー（ＨＬ）の組み合わせであって、ＨＬまたは組み合わせ中のＨＬの各々が、少なくとも５０％以上のアルキル鎖が６～１０個の炭素原子に分布している１つの炭化水素基を有し、ＨＬまたは２つ以上のＨＬの組み合わせが、約－５または－５より負であるＣｃを有する、親水性リンカーまたは２つ以上の親水性リンカーの組み合わせ；（ｃ）キャリアオイル；および（ｄ）正のＣｃを有する１つ以上の極性油活性化合物を含む、水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムを、対象に投与することを含む、方法が開示される。この方法の一態様では、システムは、局所、経皮、経口、頬側、膣、鼻、皮下、非経口、経表皮、経膜および／または眼への送達のために製剤化される。別の態様では、水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムは、本開示のシステムのいずれか１つである。

好ましい実施形態の詳細な説明は、単なる例として、以下の図面を参照して以下に提供される：

１０－１０－８０製剤の界面活性剤：油７５：２５での希釈を示す。 ５％イブプロフェンをロードした場合の１０－１０－８０製剤の希釈を示す。ＳＩＦ％は、希釈したＳＭＥＤＤＳ中の摂食状態の模擬腸液（ＳＩＦ）の質量パーセントを表す。 水相中の塩分（ｇＮａＣｌ／１００ｍＬ）と対応させて、中間相マイクロエマルジョン中の油（ヘプタン、ひし形）および水（四角）の可溶化パラメータを示す。油および水が等しく溶解する点は、最適塩分であるＳ＊として示す。このシステムは、参照界面活性剤Ｃ９Ｅ５と混合した２０ｗｔ％Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８に相当する。 油相としてヘプタンを使用し、Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８とＣ９Ｅ５の混合物で生成したマイクロエマルジョンの最適塩分（Ｓ＊）を、Ｃ９Ｅ５との混合物中のＣａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８のモル分率と対応させて示している。 油相としてヘプタン、およびイブプロフェンとＣ９Ｅ５の混合物として生成したマイクロエマルジョンの最適塩分（Ｓ＊）を、水相に５ｗｔ％Ｃ９Ｅ５を含む混合物中のイブプロフェンのモル分率として対応させて示す。 油相としてヘプタン、およびノニルフェノールとＣ９Ｅ５の混合物として生成したマイクロエマルジョンの最適塩分（Ｓ＊）を、水相に５ｗｔ％Ｃ９Ｅ５を含む混合物中のノニルフェノールのモル分率として対応させて示す。 油相としてヘプタン、およびオイゲノールとＣ９Ｅ５の混合物として生成したマイクロエマルジョンの最適塩分（Ｓ＊）を、水相に５ｗｔ％Ｃ９Ｅ５を含む混合物中のオイゲノールのモル分率として対応させて示す。 油相としてヘプタン、およびベンゾカインとＣ９Ｅ５の混合物として生成したマイクロエマルジョンの最適塩分（Ｓ＊）を、水相に１５ｗｔ％Ｃ９Ｅ５を含む混合物中のベンゾカインのモル分率として対応させて示す。 油相としてシクロヘキサン、およびカンナビジオール（ＣＢＤ）とＣ９Ｅ５の混合物として生成したマイクロエマルジョンの最適塩分（Ｓ＊）を、水相に７ｗｔ％Ｃ９Ｅ５を含む混合物中のＣＢのモル分率として対応させて示す。 大豆レシチン（１０部）、親油性リンカー（１０部）、および従来の親水性リンカーＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹ（Ｃｃ＝－３）（８０部）を配合し、５％イブプロフェン、およびキャリア（溶剤）オイルとしてカプリン酸エチルを含有するＳＭＥＤＤＳシステムの三元系状態図を示す。 大豆レシチン（１０部）、および超親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４）（９０部）を配合し、５％イブプロフェン、およびキャリア（溶剤）オイルとしてカプリン酸エチルを含有する、完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳシステムの三元系状態図を示す。 大豆レシチン（１５部）、親油性リンカーＰｅｃｅｏｌ（商標）（１５部）、および超親水性リンカーＣａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８（Ｃｃ＝－６．４）（７０部）を配合し、５％イブプロフェン、キャリア（溶剤）オイルとしてカプリン酸エチルを含有する、完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳシステムの三元系状態図を示す。 大豆レシチン（１０部）、および超親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４）（９０部）を配合し、５％カンナビジオール（ＣＢＤ）、およびキャリア（溶剤）オイルとしてリモネンを含有する、完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳシステムの三元系状態図を示す。 上の写真：５％ＣＢＤを含有するＤ７０レシチン－Ｐｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ－リモネン製剤の水希釈物の赤チャネル画像を示す。下の写真：５％ＣＢＤを含有するＤ７０レシチン－Ｐｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ－リモネン製剤の水希釈物の青チャネル画像を示す。 切除されたブタ皮膚を通過するノニルフェノール（ＮＰ）の累積経皮透過を示す。円は、Ｄ５０希釈ラインに従って、１０部のレシチン＋９０部のＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ、およびカプリン酸エチルを生成し、７０部のＦｅＳＳＩＦおよび３０部のＳＭＥＤＤＳ（ｉ）で希釈したＳＭＥＤＤＳ（ｉ）で配合された１０％ＮＰに該当する。四角は、Ｄ５０希釈ラインに従って、１５部のレシチン＋１５部のＰｅｃｅｏｌ（商標）＋７０部のＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ、およびカプリン酸エチルを生成し、７０部のＦｅＳＳＩＦおよび３０部のＳＭＥＤＤＳ（ｉｉ）で希釈したＳＭＥＤＤＳ（ｉｉ）で配合された１０％ＮＰに該当する。三角形は、キャリアオイル（カプリン酸エチル）のみで希釈した１０％ＮＰに該当する。 ２５ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンを経口投与した後の雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおけるイブプロフェンの血漿濃度を示す。丸は、実施例５のＳＭＥＤＤＳ組成物中に配合されたイブプロフェンに該当する。三角形は、０．１％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液中の懸濁液（対照または参照ケース）として製剤化されたイブプロフェンに該当する。破線は、ＳＭＥＤＤＳ血漿濃度データの一次および単一コンパートメント薬物動態モデルフィットに該当する。実線は、対照例で得られた血漿濃度データの一次および単一コンパートメント薬物動態モデルのフィットを表す。 等量のレシチン－ＨＬ混合物およびカプリン酸エチルを用いて調製され、５重量％のノニルフェノールおよび１０重量％のＨＳＡゲル化剤を含有するゲル化ＳＭＥＤＤＳの、加熱サイクル実験中に得られた弾性率（Ｇ’）およびせん断弾性率（Ｇ’’）を示す。レシチン－ＨＬ混合物には、レシチン（１０部）および超親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（９０部）が含有されていた。レオロジー測定は、加熱速度０．８℃／分、１０ｒａｄ／ｓ、および０．１％歪みを使用して実施した。 等量のレシチン－ＨＬ混合物およびカプリン酸エチルを用いて調製され、５重量％のノニルフェノールおよび１０重量％のＨＳＡゲル化剤を含有するゲル化ＳＭＥＤＤＳからの放出時間の平方根と対応させて、ＦｅＳＳＩＦへのノニルフェノールの放出を示す。レシチン－ＨＬ混合物には、レシチン（１０部）および超親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４）（９０部）が含有されていた。 等量のレシチン－ＨＬ混合物およびカプリン酸エチルを用いて調製され、５ｗｔ％のノニルフェノールならびにゲル化剤混合物として使用された１８ｗｔ％（四角）および２０ｗｔ％（丸）のβ－シトステロール＋γ－オリザノールの１：１重量比混合物を含有するゲル化ＳＭＥＤＤＳの、加熱サイクル実験中に得られた弾性率（Ｇ’）およびせん断弾性率（Ｇ’’）を示す。レシチン－ＨＬ混合物には、レシチン（１０部）および超親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（９０部）が含有されていた。レオロジー測定は、加熱速度０．８℃／分、１０ｒａｄ／ｓ、および０．１％歪みを使用して実施した。 等量のレシチン－ＨＬ混合物およびカプリン酸エチルを用いて調製され、５重量％のノニルフェノールならびにゲル化剤混合物として使用された１８重量％（四角）および２０重量％（丸）のβ－シトステロール＋γ－オリザノールの１：１重量比混合物を含有するゲル化ＳＭＥＤＤＳからの放出時間の平方根と対応させて、ＦｅＳＳＩＦへのノニルフェノールの放出を示す。レシチン－ＨＬ混合物には、レシチン（１０部）および超親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（９０部）が含有されていた。 キャリアオイルとしてリモネンを使用し、５％ノニルフェノールを含有する１０部（質量）のレシチンおよび９０部のＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４）で調製したカプセル化Ｄ６０ ＳＭＥＤＤＳの粒径分布および安息角を示す。カプセル化は、６０部（質量）のＥＵＤＲＡＧＵＡＲＤ（登録商標）（天然の非腸溶性コーティング剤）および４０部のＤ６０ ＳＭＥＤＤＳの噴霧乾燥によって得られた。 キャリアオイルとしてリモネンを使用し、５％ノニルフェノールを含有する１０部（質量）のレシチンおよび９０部のＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４）で調製したカプセル化Ｄ６０ ＳＭＥＤＤＳの粒径分布および安息角を示す。カプセル化は、６０部（質量）のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬ３０Ｄ－５５（腸溶性コーティング剤）および４０部のＤ６０ ＳＭＥＤＤＳの噴霧乾燥によって得られた。 キャリアオイルとしてリモネンを使用し、５％ノニルフェノールを含有する１０部（質量）のレシチンおよび９０部のＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４）で調製したカプセル化Ｄ６０ ＳＭＥＤＤＳの粒径分布および安息角を示す。カプセル化は、６０部（質量）のＰＲＯＴＥＣＴ（商標）ＥＮＴＥＲＩＣ（腸溶コーティング剤）および４０部のＤ６０ ＳＭＥＤＤＳの噴霧乾燥によって得られた。 １０ｍｇ／ｋｇのＣＢＤを経口投与後の雄のＳｐｒａｇｕｅ－ＤａｗｌｅｙラットにおけるＣＢＤの血漿濃度を示す。丸は、実施例１６の２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ ＳＭＥＤＤＳ組成物中に配合されたＣＢＤに対応する。三角形は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）中の９．６ｍｇ／ｍｌ溶液として配合されたＣＢＤの対照ケースに対応する。四角は、実施例１６のカプセル化（粉末）２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ ＳＭＥＤＤＳ組成物中に配合されたＣＢＤに対応する。

図面では、本発明の一実施形態が例として示されている。説明および図面は、説明のためにおよび理解の補助としてのみであり、本開示のシステムおよび方法の制限の定義として意図しないことは、明確に理解されるものとする。

他に定義されない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料を本開示の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法、デバイスおよび材料をここで説明する。本明細書に引用するすべての技術刊行物および特許刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書のいかなる内容も、先の開示によってそのような開示に先立って開示する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。

特性曲率（Ｃｃ）、ｐＨ、温度、時間、濃度、分子量などのすべての数値指定は、範囲を含めて、必要に応じて１．０または０．１ずつ変化する（（＋）または（－））、あるいは、＋／－２０％、＋／－１５％、または＋／－１０％、または＋／－５％、または＋／－２％の変動によって変化する近似値である。常に明示的に示していないが、すべての数値指定の前に「約」という用語があることを理解されたい。また、必ずしも明示的に示しているものではないが、本明細書に記載の試薬は、単に例示的なものであり、その等価物は、当技術分野で知られているということも理解されたい。

本明細書および特許請求の範囲で使用される単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明確に別段の定めがない限り、複数の指示対象を含む。例えば、用語「化合物」には、複数の化合物（それらの混合物を含む）が含まれる。

本明細書で使用する場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、その組成物と方法に、示されている要素が含まれているが、他の要素が排除されないことを意味するように意図されている。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、組成物および方法を定義するために使用される場合、意図される用途のための組み合わせにとって任意の本質的に重要な他の要素を除外することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義される元素から本質的になる組成物は、単離および精製方法からの微量汚染物質およびリン酸緩衝生理食塩水、保存料などの薬学的に許容される担体を除外しないであろう。「からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」とは、微量元素を超える他の成分および本開示の組成物を投与するための実質的な方法ステップを除外することを意味するものとする。これらの各移行句用語によって定められている態様は、本開示の範囲内である。

本書では、自己マイクロ乳化型薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）という用語は、水溶液または水相で希釈したときに、多くの場合１～２００ｎｍの範囲のサイズのマイクロエマルジョンを形成するシステムとして定義される。

本書では、「完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳ」という用語は、水溶液または水相で希釈したときに、水溶液含有量（０／１００水溶液／ＳＭＥＤＤＳ～９９．９９／０．００１水溶液／ＳＭＥＤＤＳ）に関係なく、過剰な相（液相分離なし）なく、沈殿物の形成なく、粘稠な（１０００ｃＰを超える）液晶が回避される単相マイクロエマルジョン（μＥ）を生成するシステムとして定義される。

本開示は、局所、経皮、経口、経鼻、頬側、膣、皮下、非経口および眼の経路、植物および軟体昆虫における経表皮送達、および微生物における膜貫通送達を介して、水難溶性の極性活性成分を可溶化し、送達するために使用される、完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳ組成物に関する。本明細書で提示されるＳＭＥＤＤＳの完全に希釈可能な特性は、イブプロフェン、カンナビジオール、ノニルフェノール、オイゲノールなどの水難溶性極性活性化合物の添加によって破壊されない。すなわち、極性油を導入することにより、油中への界面活性剤の転相が誘導されない。

態様において、本開示の完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳは、（ａ）レシチン化合物；（ｂ）親水性リンカー（ＨＬ）または２つ以上の親水性リンカー（ＨＬ）の組み合わせであって、ＨＬまたは組み合わせ中のＨＬの各々は、少なくとも５０％以上のアルキル鎖が６～１０個の炭素原子に分布している１つの炭化水素基を有し、ＨＬまたは２つ以上のＨＬの組み合わせは、約－５または約－５より負であるＣｃを有する、親水性リンカーまたは２つ以上の親水性リンカーの組み合わせ、および（ｃ）キャリアオイルを含む。明確にするために、２つ以上のＨＬの組み合わせの場合、その組み合わせは、約－５または－５より負であるＣｃを有する。いくつかの態様では、完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳは、水難溶性の極性有効成分をさらに含む（１つ以上の有効成分が含まれてもよい）。態様において、完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳは、レシチンと親水性リンカーの混合物３０部とキャリアオイル７０部（Ｄ３０）と、レシチンと親水性リンカーの混合物９０部とキャリアオイル１０部（Ｄ９０）とを含む。態様において、水相において完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳは、レシチンと親水性リンカーの混合物４０部とキャリアオイル６０部（Ｄ４０）と、レシチンと親水性リンカーの混合物８０部とキャリアオイル２０部（Ｄ８０）とを含む。態様において、水相で完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳは、Ｄ３０、Ｄ３５、Ｄ４０、Ｄ４５、Ｄ５０、Ｄ５５、Ｄ６０、Ｄ６５、Ｄ７０、Ｄ７５、Ｄ８０、Ｄ８５、Ｄ９０またはＤ９５である。

脱脂植物ベースのレシチンは、超親水性を有する特別なクラスのＣ６～Ｃ１０親水性リンカーと結合され、約－５より負の特性曲率（Ｃｃ）によって定量化され、目的のＳＭＥＤＤＳが生成される。同じ公称構造を有する２つの親水性リンカー生成物が大きく異なるＣｃ値を有する可能性があるため、親水性リンカーのＣｃ仕様は、驚くほど必要であることが判明した。本開示の極性油有効成分を含有するＳＭＥＤＤＳの別の予期せぬ特徴は、ＮｏｕｒａｅｉおよびＡｃｏｓｔａによって以前に報告されているように、粘度が１０００ｃＰを超えるレシチン液晶の形成、界面活性剤の沈殿またはゲルの形成を防ぐために、Ｃ１０＋親油性リンカーを追加する必要はない（すなわち、任意である）ことである［２１］。Ａｂｄｅｌｋａｄｅｒ ｅｔ ａｌは、不溶相の形成を最小限に抑えるために、親油性リンカーとして使用されているモノオレイン酸グリセロール（ＰＥＣＥＯＬ製品中）を少なくとも１部のＰＥＣＯＬ／１部のレシチンの比率で使用する必要があることを示している［２５］。本明細書に開示されるＳＭＥＤＤＳ組成物は、不溶相の形成または緩徐に溶解するＳＭＥＤＤＳを回避するためにＰＥＣＥＯＬまたは任意の親油性リンカーを含める必要はない。開示された組成物は、レシチン１部に対して超親水性リンカー（Ｃｃが－５より負である）を少なくとも１部（質量）含む。態様において、本開示の組成物は、レシチン１部（質量）あたり１部（質量）～２０部（質量）の超親水性リンカーを含む。態様において、本開示の組成物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０質量部の超親水性リンカーに対して、１部（質量）のレシチンを含む。態様において、本開示の組成物は、１部（質量）のレシチンに対して２０部（質量）以下の超親水性リンカーを含む。レシチン１部に対して超親水性リンカーが２０部を超える組成物では、溶剤油を可溶化する能力が不十分である。

レシチンおよび超親水性リンカーを含む組成物であっても、完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳを配合する複雑性は、Ｓｕｎｄａｒ ｅｔ ａｌ．の研究で実施されている［２６］。その研究では、レシチン、親油性リンカー、および超親水性リンカー（Ｃｃ＝－７．４）の混合物を炭化水素と組み合わせて、水で希釈して、液滴サイズが１～１００ミクロン（１，０００ｎｍ～１００，０００ｎｍ）の不安定なエマルジョン（マイクロエマルジョンではない）が生成された。Ｓｕｎｄａｒ ｅｔ ａｌは、油相との混合物中にレシチン＋リンカーの重量分率が１０ｗｔ％未満であるように使用した。図５、図６、および図７の三元系状態図に示される開示された組成物によって示されるとおり、水溶液と希釈したときに、マイクロエマルジョンを生成するのに必要な溶剤油との混合物中のレシチン＋リンカーの重量分率は、非常に特異的である。この重量分率は、希釈ライン「Ｄ」と呼ばれ、多くの場合、３０～９０ｗｔ％（Ｄ３０～Ｄ９０）または４０～８０ｗｔ％（Ｄ４０～Ｄ８０）の範囲になる。希釈ラインのこの範囲が希釈可能枠である。レシチン＋リンカーの量が非常に少ないシステム（Ｄ３０未満またはＤ４０未満）は、すべての溶剤油を可溶化するのに十分な界面活性剤を有しない。レシチン＋リンカー（Ｄ９０以上またはＤ８０以上）が非常に多いシステムでは、１０００ｃＰを超える粘度を有する粘稠な液晶が生成され、希釈可能な製品に適用される６０分の一般的な溶解試験ベンチマーク内では希釈できない［２７］。本明細書に開示される完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳ組成物は、希釈後６０分以内に水溶液（アルコール、グリセロールまたはグリコールなどの水性共溶媒を含まないか、または任意により含まない）で希釈したときに、最小限の撹拌（６０回転／分で、５分間の手動試験管回転）で単相を生成する。

極性油を含有する超親水性リンカー（Ｃｃが－５より負である）を有するレシチンのＳＭＥＤＤＳ組成物は、体液の例として使用される水性の摂食状態を模擬した腸液（ＦｅＳＳＩＦまたはＳＩＦ）で完全に希釈できることが判明した。２０％～８０％の水相を含有する希釈液（局所、経皮、経鼻、頬側、膣、および皮下経路に関連）の場合、動的光散乱によって測定したシステムの液滴サイズは、１０ｎｍ未満であった。水相の８０～９９％の希釈では、サイズは、最大１００ｎｍまで成長できる。表皮組織および膜を通って浸透するには、１０ｎｍ以下の液滴サイズが望ましい［２］。しかし、経口送達など、薬物送達用途における上皮組織の取り込みを改善するには、２００ｎｍの液滴であることも依然として望ましい［５］。

レシチン
レシチンリンカーマイクロエマルジョンの製剤には、ＳＭＥＤＤＳ中において、界面活性剤としてレシチンを使用する必要がある。レシチンベースのＳＭＥＤＤＳの望ましい特徴は、レシチンが食品および医薬品用途において安全（ＧＲＡＳ）ステータスとして一般に認められていることである。レシチン（リゾレシチンを含む）という用語は、ホスファチジルコリンと他の脂質の化合物または混合物を指し、動物（例えば、卵）、植物（例えば、大豆）源から得ることができる、または化学合成によって得ることができる、モノおよびジアルキルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトールおよびホスファチジルグリセロールの混合物を少なくとも５０％ｗ／ｗ含有する。好ましい組成物は、植物源から得られるレシチンから構成される。超親水性リンカーに対する最小１／２０レシチン比および最小Ｄ３０ラインを考慮すると、開示されたＳＭＥＤＤＳ組成物中の最小レシチン含量は、１．５重量％である。１／１の最大レシチン／超親水性リンカー比および最大Ｄ９０ラインを考慮すると、開示されたＳＭＥＤＤＳ中の最大レシチン含有量は、４５重量％である。同様に、親油性リンカーを含まない組成物中の超親水性リンカーの最小含有量は、１０重量％であり、超親水性リンカーの最大含有量は、８６重量％である。「レシチン」という用語には、合成ベースのリン脂質化合物も含む。ＳＭＥＤＤＳ中で界面活性剤として使用できる合成ベースのリン脂質化合物の非限定的な例としては、ステアラミドプロピルＰＧ－塩化ジモニウムホスフェート（および）セチルアルコールが挙げられる。Ａｒｌａｓｉｌｋ（商標）リン脂質ＳＶ（Ｃｒｏｄａ）。

超親水性リンカー
本開示で使用される親水性リンカーは、それらのアルキル基に６～１０個の炭素原子を含有し、約（すなわち、＋／－２０％）－５または約－５より負であるＣｃを有する両親媒性の界面活性剤様化合物である。本開示のシステムで使用される親水性リンカーは、超親水性リンカーとも呼ばれる。親水性リンカーとしては、主な（５０％以上の）アルキル鎖がＣ６～Ｃ１０に分布し、組み合わせた混合物のＣｃが、約－５または約－５より負である化合物の混合物も挙げられる。すなわち、超親水性リンカーは、他の超ＨＬまたは従来の親水性リンカー（すなわち、－５＋／－２０％より負でないＣｃを有する）と組み合わせて、混合物を形成することができるが、ただし、混合物のＣｃは、約－５または－５より負であることとする。例えば、主に（５０％以上）アルキル鎖がＣ６～Ｃ１０に分布し、組み合わせたＣｃが－４．７５である化合物の混合物は、超親水性リンカーである。これらのリンカーの親水基は、とりわけ、アニオン性（硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、ホスホネート、カルボン酸塩、スルホコハク酸塩）例えば、オクタン酸塩、オクチルスルホネート、スルホコハク酸ジブチル；非イオン性（カルボン酸、α－ヒドロキシ酸、多価アルコールのエステル、またはグルコシド、第二級エトキシル化アルコール、ピロリドン）例えば、オクタン酸、２－ヒドロキシオクタン酸、ヘキシルおよびオクチルポリグルコシド、オクチルピロリドン；カチオン性（アミン、第四級アンモニウム塩、アミンオキシド）、例えば、オクチルアミン；または両性イオン（アルキルアミノプロピオン酸、ベタイン、スルホベタイン、ホスファチジルコリン）、例えば、オクチルスルホベタイン、ジブチリルホスファチジルコリンであり得る。Ａｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．は、炭素数６～１０、好ましくは炭素数６～９の親水性リンカーの短いテール長が、マイクロエマルジョンを含む界面活性剤－油－水（ＳＯＷ）システムの界面剛性を低下させ、迅速な可溶化プロセスを促進することを見い出した［２８］。親水性リンカーの炭素数６～１０の範囲は、不溶性ゲル相を回避する助けになるが、ＮｏｕｒａｅｉとＡｃｏｓｔａによって報告されたレシチンＳＭＥＤＤＳ［２１］は、一般的な親水性リンカー（Ｃｃが－５より負でない）で生成され、この機能を実現するには、依然として親油性リンカーの同時付加を必要とする。一方、超親水性リンカー（Ｃｃが－５より負である）では、親油性リンカーがなくても不溶性レシチン相（レシチンゲル）の形成を防ぐことができる。従来の親水性リンカーと超親水性リンカーの違いは、主に、Ｚａｒａｔｅの参照試験界面活性剤法を使用して得られるＣｃ値によって観察される［２２］。Ｃｃ値は、界面活性剤またはリンカー分子の構造に関連付けられている。Ａｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．は、イオン性硫酸塩基またはスルホン酸塩基などの親水性の高い基、あるいは多数の水素結合基の存在により、Ｃｃの値の負へのシフトが生じることを示している［２９］。超親水性リンカーは、その頭部基に複数のイオン基または複数の水素結合基を含有する。Ｓｕｎｄａｒ ｅｔ ａｌ．は、平均して１０個のグリセロールユニットを含有するポリグリセロール基を有するＣ８超親水性リンカーを報告した。このポリグリセリル－１０－カプリレートは、Ｃｃ＝－７．４を有する［２６，３０］。しかし、界面活性剤頭部基の電荷または水素結合基の数は、超親水性リンカーの十分な指標ではない。例えば、界面活性剤製造業者によって製造されたポリグリセロール－６－カプリレート（Ｄｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹ）は、Ｃｃ＝－３．０であると報告されている［３０］。実施例１では、別の界面活性剤製造業者によって製造されたポリグリセロール－６－カプリレート（Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８）について測定されたＣｃは、Ｃｃ＝－６．４であると測定された。実施例３は、Ｄｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹによるポリグリセロール－６－カプリレートを含む組成物が、極性油であるイブプロフェンの存在下では完全には希釈できないことを示す。予想外なことに、ポリグリセロール－６－カプリレートＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹをポリグリセロール－６－カプリレートＣａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８で置き換えることにより、完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳが得られる（実施例５を参照）。ポリグリセロール－６－カプリレートＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹを、－７．４＋／－１の極度の負の曲率を有するポリグリセロール－１０－カプリレートで置き換える（表１５を参照）ことにより、完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳが得られる（実施例４）。Ｃ６～Ｃ１０グルタミン酸二ナトリウムは、超親水性リンカーの別の例である。

したがって、超親水性リンカーの定義としては、複数のイオン基（硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、リグノスルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、ポリリン酸塩、硝酸塩、第四級アンモニウム基、炭酸塩、スルホコハク酸塩、グルタミン酸塩）、複数の両性イオン基（ベタイン、ホスファチジルコリン、ペプチド、ポリペプチド、加水分解されたタンパク質、アミノキシド）、または複数の中性水素結合基（多価アルコール、炭水化物オリゴマー、多糖類、ポリグリセロール、ポリグルコシド、ポリビニルアルコール）を有するＣ６～Ｃ１０炭化水素鎖を含有するあらゆる分子が挙げられ、これらは、約－５または約－５より負であるＣｃを有する分子を生成する。好ましい親水性リンカーとしては、食品添加物としての立場を考慮して、Ｃ６～Ｃ１０脂肪酸のポリグリセロールエステルが挙げられる。

前述したとおり、Ｃｃに関する「約」という用語には、＋／－２０％の範囲が含まれる。したがって、約－５のＣｃには、－４、－４．１、－４．２、－４．３、－４．４、－４．５、－４．６、－４．７、－４．８、－４．９、－５（すなわち、（－５）＋（－５の２０％））のＣｃが含まれる。

表１５に、選択したバイオベース界面活性剤のＣｃを示す（［２１］から適応）。

親油性リンカー
本明細書に開示される組成物は、親油性リンカーの使用を必要としない。親油性リンカーは一般に、アルキル鎖中に１１個以上の炭素を有する両親媒性分子を指す。親油性リンカーの例としては、ドデシルアルコール、オレイルアルコール、コレステロールなどのアルコール；ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オメガ６脂肪酸、オメガ３脂肪酸などの脂肪酸；ソルビトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、ラクチトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、グリセロールの脂肪酸エステルが挙げられる。親油性リンカーは、溶剤油の相互作用および可溶化能力を向上させることが報告されている［２１］。実施形態の１つでは、溶剤油可溶化能力を改善するために親油性リンカーが含まれる。開示された組成物中の親油性リンカー対レシチンの比は、１／１である。１／１の親油性リンカー／レシチン比、１／１の最大レシチン／超親水性リンカー比、および最大Ｄ９０ラインを考慮すると、開示されたＳＭＥＤＤＳ中の最大親油性リンカー含量は、３０重量％である。

キャリアオイル
溶媒またはキャリアオイルは、極性油溶質（すなわち、有効成分）のＳＭＥＤＤＳへの溶解を促進する。溶剤油の存在も、不溶性または緩徐に溶解するレシチンＳＭＥＤＤＳの形成を妨げる。一方、溶剤油が非常に多い場合には、水を添加したときに、乳化した過剰な油相が生じ、完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳの考えと適合しない。本明細書に開示される三元系状態図は、ＳＭＥＤＤＳの希釈可能枠がＤ４０（＋／－１０）からＤ８０（＋／－１０）の範囲であることを示している。したがって、開示された組成物中の溶剤油含有量は、１０重量％（Ｄ９０で）～７０重量％（Ｄ３０で）の範囲である。キャリアオイルは、単一の溶媒であっても、複数の溶媒の混合物であってもよい。好ましい溶媒（キャリアオイル）としては、ミリスチン酸イソプロピル、カプリン酸エチル、オレイン酸メチル、オレイン酸エチルなどの脂肪酸のアルキルエステル；リモネン、ピネンなどのテルペン類；共溶媒として使用されるモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドとの混合物が挙げられる。場合によっては、溶剤油は、極性油活性物質、例えば、ビタミンＥ、エチルエステル、多価不飽和脂肪酸、またはそれらの混合物によって完全にまたは部分的に置換され得る。

極性油活性化合物
本明細書に開示されるＳＭＥＤＤＳ組成物は、極性油特性を有する難溶性（水中）活性物質を送達するように特に設計されている。これらの薬物の水溶解度が制限されているため、動物、植物、昆虫の体液の水性環境、または微生物を含有する水性環境において、望ましい効果を得るのに必要な濃度で、分子的に溶解することができない。ＳＭＥＤＤＳは、水性環境で完全に希釈可能な両親媒性媒体をこれらの薬物に提供し、熱力学的平衡状態で難溶性の極性有効成分を含有するマイクロエマルジョンシステムを生成する。従来の親水性リンカー（Ｃｃが－５より負でない）を配合し、β－シトステロールなどの難溶性極性活性物質を含有するレシチンリンカーマイクロエマルジョンが開示されている［７］。しかし、これらの組成物の三元系状態図は、それらが水溶液で完全には希釈できないことを明らかにしている。その代わりに、従来の親水性リンカーを含む組成物を腸液で希釈することにより、多くの場合液滴サイズが２００～１０００ｎｍの範囲である不安定なエマルジョン（熱力学的に安定なマイクロエマルジョンとは対照的に）の形成がもたらされる。難溶性極性油を含有するシステムにおいてレシチンおよび従来の親水性リンカーに対する完全に希釈可能な経路がないことは、極性油としてイブプロフェンを含有するシステムに関する実施例３および図４にも示されている。イブプロフェンおよび超親水性リンカーによる完全に希釈可能な経路を達成するための開示された組成物の使用を、実施例４および図５に示す。

極性油の特殊な性質は、親水性－親油性－差（ＨＬＤ）フレームワークを使用して、完全に定量化されたのはつい最近である［２３，３１］。その定量化によれば、極性油は、部分的には正の特性曲率（Ｃｃ）を有する界面活性剤として挙動し、部分的には負の等価アルカン炭素数（ＥＡＣＮ）を有する油として挙動すると考えられ得る。正のＣｃまたは負のＥＡＣＮは、ＨＬＤの正のシフトをもたらすが、これは超親水性リンカーの負の大きいＣｃ値によって効率よく補償される。

米国特許第９，９１８，９３４号によれば、「難溶性油」は、室温において、等張溶液中で１％ｗ／ｗ未満の水溶解度を有し、有機（担体）溶媒に可溶であると定義される。ＧｈａｙｏｕｒとＡｃｏｓｔａは、極性油は、非極性炭化水素基に付着したヘテロ原子連結極性基からなる幅広い種類の油であると指摘した［２３］。開示された組成物は、極性基を含有する極性油から構成され、１重量％未満の水溶解度、１以上のｌｏｇＰを有し、水素結合ドナー基または水素結合アクセプター基を有し、ゼロでない双極子モーメントまたはゼロでない極性表面積から構成される。正のＣｃまたは負のＥＡＣＮは、非イオン性界面活性剤を参照界面活性剤として使用して、ＧｈａｙｏｕｒおよびＡｃｏｓｔａの方法に従って決定される［２３，３１］。

実施例２は、極性油の例としてイブプロフェン、ノニルフェノール、オイゲノール、ベンゾカイン、およびカンナビジオール（ＣＢＤ）のＣｃを決定するためのＧｈａｙｏｕｒおよびＡｃｏｓｔａの方法の使用を示す。実施例２の表１は、ｌｏｇＰ＞１を有し、１重量％未満の水溶解度を有し、ゼロでない極性面積または双極子モーメントを有し、および水素結合ドナーまたはアクセプターを有する候補極性油が、正のＣｃ値を有するエビデンスを示す。実施例４および図５は、イブプロフェンを含有するＳＭＥＤＤＳ用の開示された組成物を示す。実施例５および図６は、イブプロフェン、超親水性リンカー、および親油性リンカーとしてモノオレイン酸グリセロール（ＧＭＯ）を含有するＳＭＥＤＤＳ用の開示された組成物を示す。実施例６および７は、極性油の例としてノニルフェノールを超親水性リンカーと組み合わせて含有する開示された組成物を示す。実施例８、９および図７は、極性油の例としてカンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する開示された組成物を示す。実施例１２は、極性油としてのオイゲノールおよび超親水性リンカーを含有する開示された組成物を提示する。

極性油活性物質は、これらに限定されないが、ヒトおよび動物の栄養または栄養補助食品；カンナビノイドなどの薬学的有効成分（ＡＰＩ）の送達；食品、医薬品、化粧品、防腐剤、消毒剤、および農薬用途における殺生物剤または生物学的静止剤（防腐剤）化合物としてなどの様々な用途に使用できる。実施例１０、１１、および１６、ならびに図９、図１０および図１６は、超親水性リンカーおよび極性油（図９に示すノニルフェノール、図１０に示すイブプロフェン、および図１６に示すＣＢＤ）を含む開示されたＳＭＥＤＤＳ組成物を用いて達成される、膜貫通および経口送達用途における流束および送達性能の改善を示す。実施例１６には、極性油の例として使用される、ＣＢＤの迅速な送達をもたらすＳＭＥＤＤＳのカプセル化または粉末型も含む。

ビタミンＥおよび多価不飽和脂肪酸のエチルエステルなどの一部の極性油は、親油性リンカーおよび油溶媒の役割を果たし得る。所定の組成物中の極性油の最大含有量は、Ｄ３０希釈ラインおよびレシチン：超親水性リンカー：親油性リンカーの１：１：１比を考慮して推定され得る。これらの条件下では、極性油の最大含有量は、８０ｗｔ％である。

極性油活性物質のリストには、これらに限定されないが、以下などが挙げられる：ハロゲン化化合物、例えば、フェンブコナゾール、プロクロルペラジン、トリアゾラム、フェンクロルホス、ジアゼパム、ロラゼパム、グリセオフルビン、クロルゾキサゾン、メタザクロル、メトラクロール、ジメテナミド、ルフェヌロン、クロルトルロン、リニュロン、メトクスロン、ジウロン、ジフルベンズロン、フルオメツロン、クロルブロムロン、シプロコナゾール、トリチコナゾール、トリアジメフォン、トリアジメノール、テブコナゾール、プロピコナゾール、エポキシコナゾール、プロクロラズ；長鎖アルコール、例えば、ロバスタチン、Ｄａｎａｚｏ、エキリン、エクイレニン、ダントロン、エストリオール、α－トコフェロール、エストラジオール、スタノロン、テルフェナジン、ジヒドロエキレニン、ノルエチステロン、キネストロール、キニジン、ハロペリドール、ベンペリドール、ペルフェナジン、シンバスタチン、テストステロン、プラステロン、メチルテストステロン、エストロン、オキサゼパム、ペンタゾシン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、アビラテロン、コルチゾン、コルチコステロン、プレドニゾロン、ブチルパラベン、ヒドロコルチゾン、フェノールフタレイン、キニジン、キニーネ、ジオスメチン、プロピルパラベン、プロスタグランジン、エチルパラベン、アトロピン、ヒヨスチアミン、メチルパラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン、レチノール、オイゲノール、リナロール、シトロネロール、テルペノール、アルキルフェノール、パラアミノフェノール誘導体、テルペンフェノール、カンナビジオール、テトラヒドロカンナビノール、カンナビノール、カンナビゲロール、カンナビクロメン；アミン、例えば、クロファジミン、アミトリプチリン、プロメタジン、フェニトイン、テノキシカム、インダパミド、ブメタニド、カルバマゼピン、メトクロプラミド、ブタンベン、ヘプタバルビタール、オキサムニキン、レポサール、ペントバルビタール、ベンゾカイン、バルビツレート、フェナセチン、グルテチミド、クロルジアゼポキシド、ジソピラミド、シマジン（６）－クロロ－Ｎ２，Ｎ４－ジエチル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン）、アトラジン（６－クロロ－Ｎ２－エチル－Ｎ４－イソプロピル－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン）、プロパジン（６－クロロ－Ｎ，Ｎ’－ビス（１－メチルエチル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン）、プロメトリン、Ｄｅｓｍｅｔｒｉｎｅ、テルブタリン；酸、例えば、フェンブフェン、ジクロフェナク、スリンダク、インドプロフェン、インドメタシン、フルフェナム酸、イオパン酸、ジフルニサル、ナプロキセン、イブプロフェン、メフェナム酸、フルルビプロフェン、ナリジクス酸、ケトプロフェン、アルクロフェナク、ジアトリゾ酸、サリチル酸、アスピリン、安息香酸、アントラニル酸、アリールプロピオン酸、エノール酸、ヘテロアリール酢酸、インドールおよびインデン酢酸、サリチル酸誘導体、核酸、フェノキシ酢酸、２，４－ジクロロフェノキシ酢酸、ＭＣＰＡ（２－（２，４－ジクロロフェノキシ）プロパン酸、４－（２，４－ジクロロフェノキシ）ブタン酸）。開示された組成物は、２つ以上の極性油の混合物をさらに含むことができる。

希釈媒体として生物学的溶液および水を使用することは、開示された製剤の有用な際立った特徴である。実施例９および１２を除くすべての開示実施例で使用されるＦｅＳＳＩＦなどの生物学的に関連した水溶液は、開示組成物を医薬品、化粧品、食品および農薬製品において有用なものにする。実施例９および１０は、脱イオン水単独も、開示されたＳＭＥＤＤＳ組成物の希釈に適した溶媒であることを示している。これは、開示されたＳＭＥＤＤＳにとって望ましい特徴でもある。それは、これらのＳＭＥＤＤＳを、ボトル入り水または水道水、ソフトドリンク、ジュース、エナジードリンク、およびアルコール度数２０％未満のアルコール飲料などの透明な液体に組み込むことができるためである。実施例９は、中間希釈では、多くのフルーツジュースおよび乳含有製品の濁度に適合する、１００ＮＴＵに近い濁度値とすることができ、高希釈（９５％を超える水相）では、この濁度が、透明な飲み物のものに近い０ＮＴＵに近づき得ることを示している。

開示されたＳＭＥＤＤＳ組成物は、水で希釈可能であるが、水を添加する必要はない。レシチンおよびこれらの成分の製造、輸送または保管から生じる超親水性リンカー中の水分により、ＳＭＥＤＤＳ組成物中に微量の水分が存在する可能性がある。

開示された組成物の予期せぬ特徴は、低分子量オルガノゲル化剤として機能する、ＳＭＥＤＤＳ中に５重量％以上の比較的高濃度の極性油を導入することにより、自己分散ゲルの形成を誘導し得ることであり、この分散速度は、オルガノゲル化剤の種類および濃度によって制御され得る。低分子量オルガノゲル化剤として作用する極性油としては、Ｃ１２＋長鎖脂肪酸、例えば、１２－ヒドロキシステアリン酸（１２－ＨＳＡ）およびステアリン酸；多価アルコールの長鎖脂肪酸エステル、例えば、モノステアリン酸ソルビトール（Ｓｐａｎ６０）；長鎖アミン、例えば、オクタデカナミドおよび（Ｒ）－１２－ヒドロキシオクタデカナミド；ステロールベースの有機ゲル化剤、例えばコレステロール、β－シトステロール、γ－オリザノール、およびそれらの混合物が挙げられる。

実施例１３には、モデル油としてノニルフェノールおよびオルガノゲル化剤として１０％ １２－ＨＡＳを含有するＤ６０ ＳＭＥＤＤＳ組成物を開示する。図１１に示すこのゲル化ＳＭＥＤＤＳのレオロジーデータは、この組成物が３０℃までゲル状構造を保持することを示している。このゲルをＦｅＳＳＩＦに浸漬したときに、ＳＭＥＤＤＳはＦｅＳＳＩＦ培地で完全に希釈された。ただし、これは、ＳＭＥＤＤＳ希釈試験で通常起こるような即時放出（１５分以内）ではなかった。その代わり、図１２に示すとおり、完全な放出にはほぼ１日を要した。有効成分がＳＭＥＤＤＳ中に高濃度で存在し、即時放出により望ましくない副作用または有効成分の不要な高濃度が生じ得る場合、徐放性は、ＳＭＥＤＤＳ組成物にとって望ましい特徴である。特に投与プロトコルが皮下注射または送達デバイスの外科的移植などの複雑な手順を必要とする場合、頻繁な投与を回避するためにも徐放性が望ましい。

実施例１４は、オルガノゲル化剤としてβ－シトステロールとγ－オリザノールとの混合物を、モデル極性油としてノニルフェノールを使用した、ゲル化ＳＭＥＤＤＳの別の組成物を示す。オルガノゲル化剤の混合物の２つの濃度、１８重量％および２０重量％を試験した。これらのシステムのレオロジー特性を図１３に示し、１８ｗｔ％オルガノゲル化剤システムの融点は、２８℃、２０ｗｔ％システムの融点は、約４３℃であることがわかった。これら２つのオルガノゲルシステムにおけるＳＭＥＤＤＳの放出は図１４に示しており、１８重量％システムでは１２日後に完全に放出されることが予想され、２０重量％システムでは２７日後に完全に放出されることが予想される。

実施例１３および１４に開示された組成物は、オルガノゲル化剤の選択およびＳＭＥＤＤＳ組成物中のその濃度を調整することによって、数時間からほぼ１ヶ月まで放出プロファイルが調整可能であることを明らかにした。

本開示の極性油を含有するＳＭＥＤＤＳは、錠剤、顆粒、ペレットまたは他の多粒子、カプセル、ミニ錠剤、ビーズの形態で、および粉末として、または任意の他の好適な剤形で投与され得る。

別の実施形態では、極性油を含有する固体カプセル化レシチンリンカーＳＭＥＤＤＳは、極性油を含有する開示されたレシチンリンカーＳＭＥＤＤＳを、１００℃未満のガラス転移温度を有する両親媒性ポリマーカプセル化剤と組み合わせることによって生成される。１００℃未満である低いガラス転移温度を有するポリマーを使用することにより、１００℃未満の温度での噴霧乾燥カプセル化プロセスが可能になる。これらの低温により、水性スプレー媒体のフラッシュ蒸発が防止され、より均一なコーティングが得られ、熱感受性の極性油溶質の品質に影響を与え得るホットスポットの防止につながる。開示された組成物には、ポリマーに両親媒性の性質を付与するＣ２＋ペンダント疎水性基を含有するポリアクリレートまたはアクリレートコポリマーが含まれ得る。カプセル化ポリマーは、シェラック、ポリヒドロキシカルボン酸のポリエステル樹脂、およびアセチル化デンプンなどの疎水変性デンプンなどの天然源から得ることもできる。

実施例１５は、３つのカプセル化ＳＭＥＤＤＳ組成物を開示している。第１の組成物は、非腸溶性ポリマーであるＥＵＤＲＡＧＵＡＲＤ（登録商標）（アセチル化デンプンＥ１４２０）を含み、第２の組成物は、腸溶性ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ３０ Ｄ－５５（メタクリル酸およびアクリル酸エチルコポリマー）を含み、第３の組成物は、ＰＲＯＴＥＣＴ（商標）ＥＮＴＥＲＩＣ（シェラック＋アルギン酸ナトリウム）コーティングを含む。ＳＭＥＤＤＳ配合物には、モデル極性油としてノニルフェノールが含有されていた。すべての組成物は、４０％のＳＭＥＤＤＳロードおよび７０℃のフィード噴霧乾燥機温度を使用して生成した。３つのカプセル化ＳＭＥＤＤＳはすべて、ＦｅＳＳＩＦに曝露後１時間以内に極性油の半分以上を放出した。典型的な胃の状態である酸性媒体では、カプセル化媒体が、カプセル化されたＳＭＥＤＤＳの放出を妨げるか、または防止する。このｐＨ制御放出は、胃内での極性油溶質の放出を防ぐのに有用であり、これは胃の内壁に影響を与える得る有効成分を送達する上で望ましい特徴である。カプセル化プロセスによって生成された固体により、３０°近くの静止角と２～１０ミクロンの範囲の粒子を備えた流動性粉末が生じ、これにより、粉末を、小麦粉、焼き製品、スパイス、およびペレットまたは錠剤の丸剤に圧縮した製品などの固体製品に組み込むのに適応となる。

以下の実施例は、本発明を説明することを目的とするものであり、本開示を限定するものではない。

実施例
実施例１．超親水性リンカーＣａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８（ポリグリセロール－６－カプリレート）の特性曲率（Ｃｃ）の決定
極度に負のＣｃ（Ｃｃ＜－５）を有する候補親水性リンカーの特性曲率（Ｃｃ）は、Ｚａｒａｔｅ ｅｔａｌ．によって使用された参照および試験界面活性剤の混合に従って決定した［２２］。すなわち、水相中の総界面活性剤濃度が１０ｗｔ％の場合、Ｃｃを１．６に調整して、試験界面活性剤Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８（ポリグリセロール－６－カプリレート、分子量＝５９３ｇ／ｍｏｌ）を、参照界面活性剤ＤｅｈｙｄｏｌＯＤ５（登録商標）（Ｃ９Ｅ５、分子量＝３４６ｇ／ｍｏｌ）と混合した。Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８および参照Ｃ９Ｅ５の各混合物について、水相中の総界面活性剤濃度は、１０ｗｔ％に維持した。塩分相スキャンは、設定値の塩化ナトリウム（ｇＮａＣｌ／界面活性剤水溶液１００ｍＬまたは％ｗ／ｖＮａＣｌ）を含有する界面活性剤水溶液２ｍＬをｎ－ヘプタン２ｍＬとシリコンライナー付きキャップで密閉した２ドラムバイアル中で、室温でボルテックス混合することによって実施した。バイアルを１日２回３日間３０秒間混合し、その後２週間分離（平衡化）させた後、中間相マイクロエマルジョンを形成するシステムの過剰な油および水の相容積を読み取った。バイアルに添加した最初の容積（２ｍＬ）と過剰相容積との差を、可溶化された容積とみなした。可溶化された容積（ｍＬ）と界面活性剤混合物の総質量（０．２ｇ）との間の比は、設定塩分における所定の相の可溶化パラメータ（ＳＰ）として報告した。塩分と対応させた過剰な油および水の可溶化パラメータのグラフは、油と水のＳＰが同じであるシステムの最適塩分（Ｓ＊）を決定するために使用した［２２］。図２Ａは、２０質量部の試験界面活性剤Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８および８０質量部の参照界面活性剤Ｃ９Ｅ５を含有するシステムの塩分相スキャンＳＰ曲線の例を示す。

Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８：Ｃ９Ｅ５の混合物の塩分スキャンは、質量比１０：９０、２０：８０、３０：７０、４０：６０、および５０：５０で実施した。各比率の最適塩分（Ｓ＊）を、試験界面活性剤Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８のモル分率に対して決定し、図２Ｂに示すようにグラフ化して、線形回帰の傾き（ｄＳ＊／ｄｘ＝４０．４％ＮａＣｌ）を決定し、Ｚａｒａｔｅ［２２］に従って、試験界面活性剤のＣｃを決定する：
Ｃｃ試験界面活性剤＝Ｃｃ参照界面活性剤－ｂ（ｄＳ＊／ｄｘ）（２）

Ｚａｒａｔｅ ｅｔ ａｌ．［２２］に従って、Ｃ９Ｅ５のｂ＝０．１２（％ＮａＣｌ－１）の値を使用する。Ｃｃ Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８＝－１．６－０．１２（％ＮａＣｌ－１）（４０．４％ＮａＣｌ）＝－６．４。この結果は、別のポリグリセロール－６－カプリレートであるＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹが、Ｃｃ測定に同じ方法を使用したＮｏｕｒａｅｉとＡｃｏｓｔａ［２１］によってＣｃ＝－３であることが判明したことを考慮すると、驚くべきことに、界面活性剤の公称構造のみではその特性曲率を示すのに十分ではないことが示されている。Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８とＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹの間のＣｃの大きな差の理由は不明であるが、おそらく頭部基の幾何学的構成に関連しており、これは、特定の界面活性剤または親水性リンカー構造を引用する際には考慮されない因子である［３２］。－６．４のＣｃ値を有するＣａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８の別の優れた特徴は、文献で極度の負の曲率（Ｃｃ＜－５）を有する１つの追加の親水性リンカーのみ報告され、ポリグリセロール－１０－カプリレートＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣが、Ｃｃ＝－７．４を有する［３０］。

実施例２．水難溶性の極性活性成分の特性曲率（Ｃｃ）の決定。
室温、脱イオン水中で１重量％未満の水溶解度を有する水難溶性活性化合物の定義は、米国特許第９，９１８，９３４号の定義に従う。有効成分の極性の定義は、ＧｈａｙｏｕｒとＡｃｏｓｔａの定義に従い［２３］、ここで、低濃度の極性油（典型的にはシステム内で３０％未満）は、実施例１で説明したのと同じ塩分相スキャン方法を使用して、式２によって決定される特性曲率を持つ界面活性剤として挙動する。これらの極性油について報告されたＣｃ値は、実施例１に記載の手順を使用した場合、正になることが予想される。表１は、以下の極性油有効成分の例について、図３からのｄＳ＊／ｄｘ値を示す：イブプロフェン（分子量２０６ｇ／ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＲｅａｇｅｎｔＰｌｕｓ（登録商標）、９９％）、ノニルフェノール（分子量２２０ｇ／ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ 工業グレード）、カンナビジオール（ＣＢＤ、分子量３１４ｇ／ｍｏｌ、ＴｈｅＶａｌｅｎｓＣｏｍｐａｎｙ、９６．３％）、チョウジ油中のオイゲノール（分子量１６４ｇ／ｍｏｌ、ＮＯＷ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｓ、工業グレード）、およびベンゾカイン（分子量１６５ｇ／ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ９９％）。表１の値によって示されるとおり、活性物質に必要な重要な要因は、水溶解度が低い（１ｗｔ％未満）、ｌｏｇＰが比較的高い（１より高い）、ゼロでない双極子モーメント、および水素結合基が存在することである。表１の値で確認できるように、これらの特性により、極性油に特有の正の特性曲率（Ｃｃ）となる可能性がある。

実施例３．従来の親水性リンカー（Ｃｃ＝－３）を含むＳＭＥＤＤＳ中のイブプロフェン
これらの製剤では、ＳＭＥＤＤＳ製剤を生成するための主要な界面活性剤として、Ｃｃ＝＋５．５の大豆抽出レシチンを使用した。使用した親水性リンカーは、従来の親水性リンカー、ポリグリセロール－６－カプリレート、製品名Ｄｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹであり、Ｃｃ＝－３．０であった。使用した親油性リンカーは、モノオレイン酸グリセロール、製品名Ｐｅｃｅｏｌ（商標）であり、Ｃｃ＝＋６．６であった。キャリア（溶媒）オイル相は、カプリン酸エチルであり、ＥＡＣＮ＝＋５．１であった。ＳＭＥＤＤＳは、ボルテックスミキサーを使用して、まず１０部（質量）のレシチンを１０部の親油性リンカーＰｅｃｅｏｌ（商標）および８０部の親水性リンカーＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹと混合することによって生成した。所定の比率のカプリン酸エチル（キャリアオイル）２５部（質量）と、レシチン＋リンカー混合物７５部とをボルテックスミキサーを用いて混合した。次いで、得られた混合物９５部（質量）を５部のイブプロフェン粉末と混合した。次いで、溶液中に残留固形物が観察されなくなるまで、混合物をボルテックス混合した。次に、得られた溶液を摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）により、１０～９０ｗｔ％の範囲で希釈した。希釈したシステムをボルテックス混合し、いずれの相分離も記録する前に室温で２週間平衡状態に維持した。相分離は、過剰な油または水の別の層の目視観察、または肉眼で見える滴の存在（約１ミクロン以上）に基づいて記録した。

追加の希釈試験は、希釈ラインＤ１０、Ｄ２０、Ｄ３０、Ｄ４０、Ｄ５０、Ｄ６０、Ｄ７０、Ｄ８０、およびＤ９０を使用して実施した。次に、ＦｅＳＳＩＦ希釈後に得られた相を図４の三元系に記録した。表２および図４のデータによって示されるとおり、従来の親水性リンカーＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹ（Ｃｃ＝－３．０）を含む製剤は、ＳＭＥＤＤＳ製剤であり、これは、水相を最大３０％添加することによりマイクロエマルジョンを形成できるため（希釈３０／７０）であるが、ＦｅＳＳＩＦ含有量が高くなると相分離が生じるため、完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳではない。

実施例４．超親水性リンカーを含む完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳ中のイブプロフェン。
ＳＭＥＤＤＳは、主な界面活性剤として大豆抽出レシチン（Ｃｃ＝＋５．５）を配合し、超親水性リンカーであるポリグリセロール－１０－カプリレート、Ｐｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４）と組み合わせた。この製剤には、親油性リンカーは含まなかった。溶剤油相は、カプリン酸エチルであり、ＥＡＣＮ＝＋５．１であった［２１］。ＳＭＥＤＤＳは、最初にボルテックスミキサーを使用して、１０部（質量）のレシチンと９０部の親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣとを混合することによって生成した。所定の比率のカプリン酸エチル（キャリアオイル）４０質量部と、レシチン＋親水性リンカー混合物６０質量部とをボルテックスミキサーを用いて混合した。次いで、得られた混合物９５部（質量）を５部のイブプロフェン粉末と混合した。次いで、溶液中に残留固形物が観察されなくなるまで、混合物をボルテックス混合した。次に、得られた溶液を摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）により、１０～９９ｗｔ％の範囲で希釈した。希釈したシステムをボルテックス混合し、いずれの相分離も記録する前に室温で２週間平衡状態に維持した。相分離は、過剰な油または水の別の層の目視観察、または肉眼で見える滴の存在（約１ミクロン以上）に基づいて記録した。製剤の粘度は、Ｃａｒｒｉ－ＭｅｄＣＳＬ２レオメーター（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ，ＵＳＡ）を使用して、２５℃で測定し、１０～１００１／ｓの範囲のせん断速度で得られた値を平均した。Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ（Ｈｏｌｔｓｖｉｌｌｅ，ＮＹ，ＵＳＡ）ＢＩ９０ＰＬＵＳ粒径分析装置を使用して、９０°散乱６３５ｎｍレーザービームの光相関分光法によって、希釈マイクロエマルジョンの液滴サイズを測定した。

表３のデータは、Ｄ６０希釈ライン（６０部の界面活性剤混合物、４０部のキャリアオイル）での観察をまとめたものであり、これは、希釈水相として、１０％～９９％のＦｅＳＳＩＦを使用して単相（完全な希釈性）が得られたことを示している。これらの結果は、超親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４）を使用して生成されたＳＭＥＤＤＳの完全に希釈可能な性質を示している。希釈ラインＤ１０、Ｄ３０、Ｄ５０、Ｄ７０、Ｄ９０について希釈実験を繰り返した後、図５の三元状態図を作成した。図のとおり、Ｄ４０～Ｄ７０の希釈ラインには、完全な希釈性の経路が存在する。

実施例５．親油性リンカーおよび超親水性リンカー含むＳＭＥＤＤＳ中のイブプロフェン
完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳは、主な界面活性剤として大豆抽出レシチン（Ｃｃ＝＋５．５）、超親水性リンカー、ポリグリセロール－６－カプリレート、Ｃａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８（Ｃｃ＝－６．４）、および親油性リンカーモノオレイン酸グリセロール（Ｐｅｃｅｏｌ（商標）、Ｃｃ＝＋６．６）を配合した。キャリア（溶媒）オイル相は、カプリン酸エチルであった。ＳＭＥＤＤＳは、ボルテックスミキサーを使用して、最初に１５部（質量）のレシチンと１５部の親油性リンカー（Ｐｅｃｅｏｌ（商標））および７０部のＣａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８を混合することによって生成した。所定の比率のカプリン酸エチル（キャリアオイル）４０質量部と、レシチン＋リンカー混合物６０質量部とをボルテックスミキサーを用いて混合した（Ｄ６０組成物）。次いで、得られた混合物９５部（質量）を５部のイブプロフェン粉末と混合した。次いで、溶液中に残留固形物が観察されなくなるまで、混合物をボルテックス混合した。次に、得られた溶液を摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）により希釈した。

追加の希釈ラインＤ１０、Ｄ２０、Ｄ３０、Ｄ４０、Ｄ５０、Ｄ７０、Ｄ８０、およびＤ９０も、表４に示した希釈ラインＤ６０の作成に使用したのと同じ手順を使用して評価した。これらの試験の結果は、図６の三元状態図にまとめる。図６に概要を示した相によれば、完全な希釈可能な経路がＤ５０とＤ７０との間で得られた。

実施例３の組成物は、実施例５の組成物と同様であるが、２つの違いがある。第１に、実施例３では、実施例５（７０部）と比較して、より多くの親水性リンカー（８０部）を有していた。第２の違いは、両方の例でポリグリセロール－６－カプリレートの公称構造を有する親水性リンカーを使用したが、実施例３で使用したＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹ製品はＣｃ＝－３を有し、実施例５で使用したＣａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８製品は、Ｃｃ＝－６．４の超親水性リンカーを有していたことである。より親水性のリンカーを有することにより、実施例３は、極性活性物質（イブプロフェン）の存在を補う助けとなるものであるが、実施例５の組成物が完全に希釈可能な経路を得ることができたのは、超親水性リンカー（Ｃｃが－５より負である）を使用したことであった。

実施例６．超親水性リンカーを含むＳＭＥＤＤＳ中のノニルフェノール（Ｃｃ＝－７．４）
ＳＭＥＤＤＳは、最初にボルテックスミキサーを使用して、１０部（質量）のレシチンと９０部の親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣとを混合することによって生成した。所定の比率のカプリン酸エチル４０質量部と、レシチン＋親水性リンカー混合物６０質量部とをボルテックスミキサーを用いて混合した。次いで、得られた混合物９０部（質量）を、モデル極性油として使用されるノニルフェノール１０部と混合した。得られた溶液をＦｅＳＳＩＦで希釈した。希釈したシステムをボルテックス混合し、室温で２週間平衡状態に維持した。

表５におけるＤ６０組成物の希釈全体にわたって単相が存在することにより、１０％のノニルフェノールを含有するＤ６０組成物の完全に希釈可能な性質が確認される。このＤ６０組成物は、実施例４の５％イブプロフェンに使用したものと同じであり、親油性リンカー非含有製剤が、一連の極性活性物質を含む完全に希釈可能な製剤を生成するのに適していることがさらに確認された。

実施例７．超親水性リンカーおよびリモネンを含むＳＭＥＤＤＳ中のノニルフェノール。
ＳＭＥＤＤＳは、最初にボルテックスミキサーを使用して、１０部（質量）のレシチンと９０部の親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣとを混合することによって生成した。次に、所定の比率のリモネン（ラセミ混合物、テクニカルグレード）４０部（質量部）と、レシチン＋親水性リンカー混合物６０部とをボルテックスミキサーを用いて混合した。次いで、得られた混合物９５部（質量）を、モデル極性油として使用されるノニルフェノール５部と混合した。得られた溶液をＦｅＳＳＩＦで希釈した。希釈したシステムをボルテックス混合し、室温で２週間平衡状態に維持した。

表６のデータでは、キャリア油または溶剤油として５％のノニルフェノールおよびリモネンを含有するＤ６０組成物の完全に希釈可能な性質が確認される。このＤ６０組成物は、使用できる様々なキャリア（溶剤）油を例示するテルペン、リモネンの代わりにカプリン酸エチルを使用したことを除いて実施例６のものと同じである。

実施例８．超親水性リンカーを含むＳＭＥＤＤＳ中のカンナビジオール（ＣＢＤ）。
ＳＭＥＤＤＳは、最初にボルテックスミキサーを使用して、１０部（質量）のレシチンと９０部の親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣとを混合することによって生成した。次に、所定の比率のリモネン（ラセミ混合物、テクニカルグレード）４０部（質量部）と、レシチン＋親水性リンカー混合物６０部とをボルテックスミキサーを用いて混合した。次いで、得られた混合物９５部（質量）を、モデル極性油として使用されるＣＢＤ５部と混合した。得られた溶液をＦｅＳＳＩＦで希釈した。希釈したシステムをボルテックス混合し、室温で２週間平衡状態に維持した。

追加の希釈ラインＤ０、Ｄ１０、Ｄ２０、Ｄ３０、Ｄ４０、Ｄ５０、Ｄ７０、Ｄ８０、Ｄ９０、およびＤ１００を評価した。これらの試験の結果は、図７の三元相図にまとめる。図７に概要を示した相によれば、完全に希釈可能な経路がＤ４５とＤ６０の間で得られた。

実施例９．蒸留水で希釈したＳＭＥＤＤＳ中のカンナビジオール（ＣＢＤ）。
ＳＭＥＤＤＳは、最初にボルテックスミキサーを使用して、１０部（質量）のレシチンと９０部の親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣとを混合することによって生成した。所定の比率のリモネン３０部とレシチン＋親水性リンカー混合物７０部を、ボルテックスミキサーを用いて混合した。次いで、得られた混合物９５部（質量）を、モデル極性油として使用されるＣＢＤ５部と混合した。得られた溶液を蒸留水で希釈した。希釈したシステムをボルテックス混合し、室温で２時間平衡状態に置いた後、画像解析のためにシステムの写真を撮った。

減衰、Ｋｄ＝１／光路長＊ｌｎ（水の透過率／サンプルの透過率）は、図８の試験管の赤チャネルのグレーレベルのｉｍａｇｅ－Ｊ分析を使用して推定された透過率に基づいていた。サンプルのＮＴＵ濁度は、おおよその文献相関関係に基づいて、４＊Ｋｄと推定した［３４］。

実施例１０．超親水性リンカーを含むＳＭＥＤＤＳに配合されたノニルフェノールの経皮透過性（Ｃｃ＝－７．４）
ｌｏｇＰ＞５のアルキルフェノールの極性油同族体として使用される、１０％のノニルフェノール（ＮＰ）を含有する、親油性リンカーを含まないまたは含むＳＭＥＤＤＳ組成物を、ＳＭＥＤＤＳ３０部／ＦｅＳＳＩＦ７０部の希釈比でＦｅＳＳＩＦで希釈した。次に、希釈したＳＭＥＤＤＳの４００μＬのアリコートをＭａｔＴｅｋ浸透固定具（ＥＰＩ－１００－ＦＩＸ）のドナーコンパートメントに置いた。この浸透固定具を使用して、各地域の市場から調達した直径８±１ｍｍ、厚さ８００±１００μｍの皮膚切除済みのブタの耳の皮膚（裏側）のディスクを固定した。耳を洗浄し、使用前に室温で流水解凍した。ディスクを注意深く検査して、毛包孔または皮膚欠陥のあるディスクを廃棄した。選択したディスクを、表皮が透過固定具のドナーコンパートメントに面するように配置した。希釈したＳＭＥＤＤＳをドナーコンパートメントに配置して、固定具のレシーバー側を６ウェルプレートのウェルのうちの１つに配置し、５ｍＬのレシーバー溶液で満たした。レシーバー溶液とディスクとの間に気泡が入らないように留意した。レシーバーは、血漿中のリポタンパク質をシミュレートするために使用される１．５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０を含むリン酸緩衝液で構成されていた。

６ウェルプレートを、３７℃で穏やかに撹拌しながらインキュベーターシェーカーに置いた。レシーバー溶液は、１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、２時間、３時間、および４時間後にサンプリングした。各サンプリング時間で、レシーバー溶液の全量を収集し、新しいレシーバー溶液と置き換えた。レシーバー溶液に浸透したノニルフェノールを分析するために、レシーバー溶液の２００μＬアリコートを９８ウェルプレートに入れ、蛍光強度測定（２３０ｎｍで励起および３０４ｎｍで発光）を行った。発光信号を、レシーバー溶液中の標準ノニルフェノール濃度で生成した検量線（Ｒ^２＝０．９９９８）と比較した。次に、レシーバー溶液中のノニルフェノール濃度を使用して、図９に示す累積透過曲線を構築した。累積透過曲線の直線の傾向線の傾きは、透過した薬物の平均流束（Ｆ）を表す。次いで、透過率（ｋ）をｋ＝Ｆ／Ｃ_ｄとして計算した（レシーバー中の薬物濃度を無視する）。式中、Ｃ_ｄは、ドナー溶液中の薬物の濃度である。表９は、親油性リンカーおよびノニルフェノールを含むカプリン酸エチル溶液を含まない場合および含む場合のＳＭＥＤＤＳ製剤の組成および透過性を示す。

表９のデータが示すように、ＳＭＥＤＤＳ（ｉ）の使用により、最大の透過率が得られ、これは、油中のノニルフェノールを使用して得られた透過率の６．７倍であった。ＳＭＥＤＤＳ（ｉｉ）は、ノニルフェノールを含む油中で得られる透過性の４．４倍の透過性をもたらした。この観察は、上皮組織を通る極性活性物質の輸送を改善する際の、開示されたＳＭＥＤＤＳ製剤の有用性を例証する。

実施例１１．超親水性リンカーを含むＳＭＥＤＤＳで配合されたイブプロフェンの経口送達（Ｃｃ＝－６．４）
親油性リンカーＰｅｃｅｏｌ（登録商標）、超親水性リンカーＣａｐｒｏｌ（登録商標）６ＧＣ８を用いて生成され、５％イブプロフェンを含有する実施例５のＳＭＥＤＤＳ組成物を、雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（３５０±２０ｇ、ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓＣａｎａｄａより供給）に対する経口送達システムとして使用した。ラットは、水および餌を自由に摂取できる温度管理された環境に１週間馴化させた。イブプロフェンを含む懸濁液（対照）またはＳＭＥＤＤＳ（実施例５の組成物、表４の最上段）を投与したか否かに応じて、ラットを、ランダムに２つの群（各５匹）に割り当てた。これらの調製物を、２５ｍｇ／ｋｇの用量で経口胃管栄養法により動物に投与した。血液サンプル（１００μＬ）を、投与後５、１０、２０、３０、４５、６０、９０、１２０、２４０および４８０分に伏在静脈を介して採取し、ヘパリン被覆チューブに収集させた。血漿は、遠心分離によって分離され、分析のために－２０℃で保存した。対照群では、高せん断ホモジナイザーを使用して、イブプロフェンを０．１％（ｗ／ｖ）のカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ｎａ－ＣＭＣ）溶液に懸濁し、使用直前にもう一度手動で振盪した。すべてのｉｎ ｖｉｖｏ実験は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＵＡＣＣ） ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｏｒｏｎｔｏによって採用された動物使用の指針に従って実施した。

血漿中のイブプロフェン濃度を測定するために、５０μＬの血漿サンプルを１５０μＬアセトニトリルで希釈し、内部標準として５０μＬのフルフェナム酸アセトニトリル溶液を添加した。サンプルをボルテックスして遠心分離し、０．２μｍシリンジマイクロフィルターを使用して上清を濾過した。濾液２０μＬをＨＰＬＣに注入した。フルフェナム酸ＡＵＣに対するイブプロフェンＡＵＣの比を検量線（Ｒ^２＝０．９８６）と比較して、イブプロフェンの濃度を決定した。

ＳＭＥＤＤＳ製剤および対照の血漿濃度曲線を図１０に示す。表１０は、血漿濃度データを単一コンパートメントの一次モデルにフィッティングさせた後の薬物動態パラメータを示す。ｔ_ｍａｘの値は、血漿濃度がそのピーク（Ｃ_ｍａｘ）に達する時間である。ＡＵＣ_０－８ｈは、投与時から投与後８時間までの血漿濃度曲線の下面積である。ｋ_ａの値は、１次の吸着定数、ｋ１０は、１次除去定数である。表１０のデータは、対照と比較して、ＳＭＥＤＤＳ製剤がＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０－８ｈの有意な増加をもたらし、ｋ_ａが得られたことを示している（ｐ＜０．０５）。ＳＭＥＤＤＳにより、対照と比較して、ＡＵＣ（薬物摂取に比例）が３．９倍増加し、Ｃ_ｍａｘが３．５倍増加した。

実施例１２．超親水性リンカー（Ｃｃ＝－７．４）を含むＳＭＥＤＤＳ中のチョウジ油（オイゲノール）を脱イオン（ＤＩ）水で希釈した
完全に希釈可能なＳＭＥＤＤＳは、最初にボルテックスミキサーを使用して、１０部（質量）のレシチンと９０部の親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣとを混合することによって生成した。所定の比率のカプリン酸エチル３５質量部と、レシチン＋親水性リンカー混合物６５質量部とをボルテックスミキサーを用いて混合した。次いで、得られた混合物９５部（質量）を、モデル極性油として使用するチョウジ油（７０％オイゲノール、Ｃｃ＝＋２．８）５部と混合した。得られた溶液を脱イオン水で希釈した。希釈したシステムをボルテックス混合し、室温で２週間平衡状態に維持した。表１１は、ＤＩ水で希釈したときに得られた相の挙動をまとめたものである。

表１１のデータでは、Ｄ６５組成物の完全に希釈可能な性質が確認される。この表では、チョウジ油中の極性活性物質であるオイゲノールも、１重量％に近い溶解度および１に近いｌｏｇ Ｐ値を有し得ることがさらに確認される。この実施例はまた、開示されたＳＭＥＤＤＳを純水で希釈する能力を示す。

実施例１３．超親水性リンカーを含むＨＳＡゲル化ＳＭＥＤＤＳ中のノニルフェノール
ＳＭＥＤＤＳは、最初にボルテックスミキサーを使用して、１０部（質量）のレシチンと９０部の親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４とを混合することによって生成した。次に、所定の比率のリモネン（ラセミ混合物、テクニカルグレード）４０部（質量部）と、レシチン＋親水性リンカー混合物６０部とをボルテックスミキサーを用いて混合した。次いで、得られた混合物９５部（質量）を、モデル極性油として使用されるノニルフェノール５部と混合した。得られた溶液を、低分子量オルガノゲル化剤である１２－ヒドロキシステアリン酸（１２－ＨＳＡ）の有機溶媒として使用した。オルガノゲル化剤をＳＭＥＤＤＳとの混合物中に１０重量％で添加した。混合物を温度制御された水浴中で８０℃まで加熱し、ゲル化剤が油相に完全に溶解して、透明／半透明の溶液が生成するまでその温度に維持した。ボルテックス混合後、サンプルを室温まで冷却し、システムは、４８時間かけて固化させた。

得られたゲルのレオロジー挙動を、Ｃａｒｒｉ－Ｍｅｄ ＣＳＬ２レオメーター（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＳＡ）を使用して評価した。４ｃｍのステンレス鋼の平行プレートジオメトリを取り付け、新しく調製したホットメルトゲルを下部レオメータープレートに注いだ。下部プレートの温度は、ペルチェプレートによって制御され、最初は８０℃に設定し、その後９０分間で２０℃まで冷却させ、その後２０℃で９０分間放置した。その時点で振動実験が開始され、サンプルは、０．８℃／分の速度で２０℃から８０℃まで加熱させた。振動試験は、せん断応力（τ）、せん断ひずみ（γ）、および周波数定数をそれぞれ７５Ｐａ、０．００１（０．１％）、および１０ｒａｄ／ｓに維持しながら、ギャップサイズ２００μｍを使用して実施した。動的弾性率Ｇ’およびＧ’’（Ｐａ）は、加熱サイクル中に温度に対応させて記録した。図１１では、ゲル化したＤ６０ ＳＭＥＤＤＳの弾性率（Ｇ’）およびせん断率（Ｇ’’）の値を温度に対応させて示す。温度が３０℃未満の場合、純粋なゲルの挙動（Ｇ’＞Ｇ’’）が観察された。この実施例は、文献におけるこれまでの観察に反して、高濃度の界面活性剤の存在下で低分子量ゲル化剤および油を用いてゲルを生成できることを示している。

ＳＭＥＤＤＳ製剤（Ｌｅｃ：ＨＬ１０：９０、Ｄ６０、５％ノニルフェノール、１０％１２－ＨＳＡ）を使用して、薬物をロードしたゲル化ＳＭＥＤＤＳを調製した。３２±５ｍｇの溶融ゲルＳＭＥＤＤＳをアルミニウムパン（直径６ｍｍ、高さ２ｍｍ）に注ぎ、室温で２４時間冷却して固化させた。次に、円盤状のゲルを１ドラムのガラスバイアルに入れ、３ｍＬのＦｅＳＳＩＦを添加した。バイアルを、１００ｒｐｍ、２５℃に設定した等温シェーカーに入れた。特定の時間間隔で、分析のためにバイアルの水相を取り出し、バイアルに新鮮なＦＥＳＳＩＦを再充填した。各サンプリング時間で、レシーバー溶液の全量を収集し、新しいレシーバー溶液と置き換えた。レシーバー溶液に浸透したノニルフェノールを分析するために、レシーバー溶液の２００μＬアリコートを９８ウェルプレートに入れ、蛍光強度測定（２３０ｎｍで励起および３０４ｎｍで発光）を行った。発光信号を、レシーバー溶液中の標準ノニルフェノール濃度で生成した検量線（Ｒ^２＝０．９９９８）と比較した。次に、図１２に示すとおり、レシーバー溶液中のノニルフェノールの濃度を使用して、時間の平方根に対する累積放出を構築した。図１２の直線の傾向線は、拡散を介して活性物質の放出を調節する放出制御システムの典型的なものである。放出時間は、（１／傾向線の傾き）＾２として推定できる。これは、図１２のシステムでは２７時間である。ゲル化剤が存在しない場合、放出は、数秒から数分のスケールでほぼ瞬時に行われる。

実施例１４．超親水性リンカーを含むフィトステロールゲル化ＳＭＥＤＤＳ中のノニルフェノール
ＳＭＥＤＤＳは、最初にボルテックスミキサーを使用して、１０部（質量）のレシチンと９０部の親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４とを混合することによって生成した。次に、所定の比率のリモネン（ラセミ混合物、テクニカルグレード）４０部（質量部）と、レシチン＋親水性リンカー混合物６０部とをボルテックスミキサーを用いて混合した。次いで、得られた混合物９５部（質量）を、モデル極性油として使用されるノニルフェノール５部と混合した。得られた溶液を低分子用有機溶媒として、オルガノゲル化剤であるβ－シトステロールおよびγ－オリザノールを１８～２０重量％、重量比１：１で混合したものを使用した。混合物を温度制御された水浴中で９０℃まで加熱し、ゲル化剤が油相に完全に溶解して、透明／半透明の溶液が生成するまでその温度に維持した。ボルテックス混合後、サンプルを室温まで冷却し、システムは、４８時間かけて固化させた。

得られたゲルのレオロジー挙動を、実施例１３に示した方法に従って、Ｃａｒｒｉ－Ｍｅｄ ＣＳＬ２レオメーター（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＳＡ）を使用して評価した。図１３では、ゲル化したＤ６０ ＳＭＥＤＤＳの弾性率（Ｇ’）およびせん断率（Ｇ’’）の値を温度に対応させて示す。純粋なゲル挙動（Ｇ’＞Ｇ’’）は、温度が、２０ｗｔ％のゲル化剤を含むシステムでは４２℃未満、１８ｗｔ％のゲル化剤を含むシステムでは２８℃未満のときに観察された。この実施例はさらに、ゲル化ＳＭＥＤＤＳの生成、およびＧ’、Ｇ’’、融解温度などのゲルの機械的特性が、異なるゲル化剤およびその濃度を使用して調整できることを示す。

３２±５ｍｇの溶融ゲル化ＳＭＥＤＤＳ製剤（Ｌｅｃ：ＨＬ１０：９０、Ｄ６０、５％ノニルフェノール、ならびに１８および２０重量％のオルガノゲル化剤混合物）をアルミニウムパンに注ぎ、室温で２４時間冷却させ固化させた。次に、円盤状のゲルを１ドラムのガラスバイアルに入れ、３ｍＬのＦｅＳＳＩＦを添加した。バイアルを、１００ｒｐｍ、２５℃に設定した等温シェーカーに入れた。特定の時間間隔で、分析のためにバイアルの水相を取り出し、バイアルに新鮮なＦＥＳＳＩＦを再充填した。各サンプリング時間で、レシーバー溶液の全量を収集し、新しいレシーバー溶液と置き換えた。レシーバー溶液に浸透したノニルフェノールを分析するために、レシーバー溶液の２００μＬアリコートを９８ウェルプレートに入れ、蛍光強度測定を行った。次に、レシーバー溶液中のノニルフェノール濃度を使用して、図１４に示すとおり、１８ｗｔ％および２０ｗｔ％のゲル化剤システムの時間の平方根に対する累積放出を構築した。両方のシステムの実験データは、拡散制御放出に典型的な直線の傾向線にフィッティングさせた。（１／傾き）＾２として推定される放出時間は、１８ｗｔ％のゲル化剤では２８５時間（１２日）、２０ｗｔ％のゲル化剤では６４１時間（２７日）である。

実施例１５．超親水性リンカーを含むカプセル化ＳＭＥＤＤＳ
Ｄ５５ ＳＭＥＤＤＳは、最初にボルテックスミキサーを使用して、１０部（質量）のレシチンと９０部の親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４とを混合することによって生成した。次に、所定の比率のリモネン（ラセミ混合物、テクニカルグレード）４５部（質量部）と、レシチン＋親水性リンカー混合物５５部とをボルテックスミキサーを用いて混合した。このＤ５５ ＳＭＥＤＤＳには、モデル極性油として使用される５ｗｔ％ノニルフェノールをロードした。次に、このロードされたＳＭＥＤＤＳ組成物を３つのコーティング剤、ＥＵＤＲＡＧＵＡＲＤ（登録商標）天然非腸溶性コーティング剤；ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬ３０Ｄ－５５；およびＰＲＯＴＥＣＴ（商標）ＥＮＴＥＲＩＣでカプセル化した。

Ｄ５５ ＳＭＥＤＤＳをＥＵＤＲＡＧＵＡＲＤ（登録商標）（アセチル化スターチＥ１４２０、Ｅｖｏｎｉｋ）でカプセル化するには、７．５ｇのこのポリマーを１００ｍｌの蒸留水＋５ｇのＤ６０ＳＭＥＤＤＳに溶解し、最終固形物中４０％の最終ロードとなるようにした。コアとコートとの合計濃度１２．５％。その混合物を１時間撹拌した。撹拌は、噴霧乾燥中継続させた。

Ｄ５５ ＳＭＥＤＤＳをＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ３０ Ｄ－５５（メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーＮＦの３０％分散液、Ｅｖｏｎｉｋ）でカプセル化するために、２５ｍＬのポリマー懸濁液（７．５ｇの固体物質に相当）を３３ｍｌの蒸留水＋５ｇのＳＭＥＤＤＳに溶解して、最終固形物中の最終ロード量が４０％ＳＭＥＤＤＳとなるようにした。その混合物を１時間撹拌した。撹拌は、噴霧乾燥中継続させた。

Ｄ５５ ＳＭＥＤＤＳをＰＲＯＴＥＣＴ（商標）ＥＮＴＥＲＩＣ（シェラック＋アルギン酸ナトリウム、Ｓｅｎｓｉｅｎｔ（登録商標）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）でカプセル化するために、２．５ｇのＰｒｏｔｅｃｔＣｌｅａｒＳＡ粉末（アルギン酸Ｎａ）を１００ｍｌの蒸留水に溶解し、３０分間撹拌後、１８．２５ｍＬのポリマー懸濁液、ＰｒｏｔｅｃｔＥＮＬＡ（固形物質５．２５ｇに相当）＋ＳＭＥＤＤＳ５ｇを添加して、最終ロード量４０％（６：４、ポリマー：オイル）とした。混合物を使用前に１時間撹拌した。噴霧乾燥中もフィードの撹拌を継続する。

次いで、Ｄ５５ ＳＭＥＤＤＳおよび各コーティング剤の懸濁液を、モデルＨＴ－ＲＹ １５００噴霧乾燥機（Ｚｈｅｎｇｘｈｏｈｏ Ｈｅｎｔｏ Ｍｉｃｈｉｎｅｒｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ）（１ｍｍノズルを備え、空気圧２５ｐｓｉ、入口温度７０℃、流量６ｍＬ／ｍｉｎで動作させた）を使用して噴霧乾燥した。得られた粉末は、胃の状態をシミュレートするために酸性条件で、腸の状態をシミュレートするために中性付近のｐＨで放出試験を受けた。

放出試験では、５０ｍｇの最終製品粉末（２０ｍｇのＳＭＥＤＤＳを含有する）を４本の１５ｍＬファルコン遠心管に入れた。ｐＨ１．３のＨＣｌ水溶液５ｍＬをサンプルに添加した。チューブを温度制御された振盪機（３７℃、１００ｒｐｍ）中で１時間振盪した。１時間後、サンプルを２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。分析のために上清を除去した。次いで、試験管の底に残った固体を５ｍｌのＦｅＳＳＩＦと混合し、試験管を３７℃、１００ｒｐｍで１時間振盪した。ｐＨ１．３のＨＣｌ水溶液およびＦｅＳＳＩＦを、胃および腸の状態における放出の基準として使用した。分析のために上清を除去した。上清中の放出されたノニルフェノールの濃度は、実施例１０で使用したのと同じ方法を使用して、蛍光分光法によって測定した。

カプセル化されたＳＭＥＤＤＳの各々で得られた粒径分布は、透過光モードで使用されるＯｌｙｍｐｕｓＢＸ－５１顕微鏡により、ガラススライド上に置かれた粒子のサンプルを観察する光学顕微鏡法によって測定した。次に、５０倍の対物レンズを使用して得られた顕微鏡画像を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアの粒子分析ツールを使用して分析した。ＥＵＤＲＡＧＡＲＤ（登録商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＬ３０Ｄ－５５、およびＰＲＯＴＥＣＴ（商標）ＥＮＴＥＲＩＣの容積ベースの累積サイズ分布をそれぞれ図１５Ａ、図１５Ｂ、および図１５Ｃに示す。各図の挿入図は、中空円筒試験法を使用して得た安息角画像を示す［３５］。

実施例１６．ＳＭＥＤＤＳに配合されたＣＢＤおよび超親水性リンカーを含むカプセル化ＳＭＥＤＤＳの経口送達（Ｃｃ＝－７．４）
対照ＣＢＤ組成物は、１ｇのＣＢＤを含む９９ｇの中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）オイル（ＯｒｇａｎｉｃＰｕｒｅＣ８ＭＣＴオイル、９９．２％Ｃ８トリグリセリド）を加えて、最終ＣＢＤ濃度９．６ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。

Ｄ７０ ＳＭＥＤＤＳは、最初に１０質量部のレシチンと４５部の親水性リンカーＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４）および４５部の親水性リンカーＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹ（Ｃｃ＝－３）を、ボルテックスミキサーを使用して混合することによって生成した。表１５に示すこれらの親水性リンカーの分子量を考慮すると、この１：１質量比は、１．１３モルのＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣ（Ｃｃ＝－７．４）対１．６９５モのＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹ（Ｃｃ＝－３）のモル比を示す。Ｚａｒａｔｅ ｅｔ ａｌ．［２２］が使用したＣｃのモル分率線形混合則を使用して、混合物のＣｃは（－７．４）＊１．１３／（１．１３＋１．６９５）＋（－３）＊１．６９５／（１．１３＋１．６９５）＝－４．７６となり、これは、組み合わされた超親水性リンカーのＣｃの最小の負の値に設定された－５＋２０％の境界内である。所定の比率のリモネン（ラセミ混合物、工業グレード）１５部（質量比）、オレイン酸エチル１５部（油分合計３０部）を７０部のレシチン＋親水性リンカー混合物（すなわち、４５部のＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣと４５部のＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）Ｇ６ＣＹの混合物）に添加し、ボルテックスミキサーを使用して混合し、このＤ７０ＳＭＥＤＤＳ８０部をＣＢＤ２０部とボルテックス混合して、２０ｗｔ％ロードしたＤ７０ ＳＭＥＤＤＳを生成する。これを２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ ＳＭＥＤＤＳ組成物と称する。

２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ＳＭＥＤＤＳをＥＵＤＲＡＧＩＴＬ３０Ｄ－５５（メタクリル酸とアクリル酸エチルのコポリマーＮＦの３０％分散液、Ｅｖｏｎｉｋ）でカプセル化するために、１６４．４ｍＬのポリマー懸濁液（４９．３ｇの固体物質に相当）を３３ｍＬのＦｅＳＳＩＦおよび１３４ｇの蒸留水の混合物に溶解した。この懸濁液が均質化されたら、３３ｇの２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ＳＭＥＤＤＳを添加し、最終固体中の２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ＳＭＥＤＤＳの最終ロード量が４０重量％となるようにした。その混合物を乾燥前に１時間撹拌した。噴霧乾燥中、撹拌は継続した。このプロセスは、１ｍｍノズルを備えたモデルＨＴ－ＲＹ１５００噴霧乾燥機（Ｚｈｅｎｇｘｈｏｕ Ｈｅｎｔｏ Ｍｉｃｈｉｎｅｒｙ Ｃｏ．Ｌｔｄ）を使用し、空気圧２５ｐｓｉ、入口温度６０℃、流量６ｍＬ／分で操作して行った。乾燥粉末中にロードされるＣＢＤを確認するために、溶媒抽出手順を実行し、その後ＣＢＤ濃度をＨＰＬＣで測定した。得られた濃度は、カプセル化された２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ＳＭＥＤＤＳ中の７．１％ＣＢＤであると測定され、カプセル化効率が８９％であることが示された。

これら３つの組成物（対照ＣＢＤ、２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ＳＭＥＤＤＳ、およびカプセル化２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ＳＭＥＤＤＳ）を使用して薬物動態研究を実施するために、雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２５０±２０ｇ，提供Ｅｎｖｉｇｏ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎ，ＵＳＡ）を動物モデルとして使用した。この薬物動態試験は、カンナビノイドを用いた試験の実施が認可され、カナダの動物研究の倫理慣行を満たす動物管理プロトコルを使用して動物研究を実施することが承認された契約施設であるＮｕｃｒｏ－Ｔｅｃｈｎｉｃｓ（Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ， ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）によって実施された。ラットは、水および餌を自由に摂取できる温度管理された環境に１週間馴化させた。ラットは、ランダムに３つの群に割り当てた：（ａ）中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）に溶解したＣＢＤの対照群の１０匹のラット、（ｂ）液体ＳＭＥＤＤＳ製剤にＣＢＤを溶解したＳＭＥＤＤＳ群の１２匹のラット、最後に（ｃ）粉末カプセル化ＳＭＥＤＤＳに配合されたＣＢＤを投与する８匹／群のラット。表１３には、これら３つの試験群の投与条件の概要を示す。各試験群を２つのサブグループ（ＣＢＤ対照およびＣＢＤ粉末）または３つのサブグループ（ＣＢＤＳＭＥＤＤＳ）に再分割し、各ラットの採血回数が６回以下であることを確認した。１０分、２０分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、および１０時間の合計１１件のサンプリングイベントを考慮した。各サンプリングイベントで、血液サンプル（４５０±５０μＬ）を頸静脈（または眼窩洞）から抗凝固剤Ｋ_２ＥＤＴＡを含有するチューブに採取した。血液サンプルの収集後、血液を冷却遠心分離機に１５分間入れて血漿を分離し、回収した血漿を－６０℃で冷凍した凍結バイアルに保存した。血漿サンプルは、５．０ｎｇ／ｍＬの定量限界を有するＣＢＤおよび７－ＣＯＯＨ－ＣＢＤの血漿定量のためのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を使用して分析した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法では、移動相Ａ：７０％メタノール、５ｍＭ酢酸アンモニウム、０．１％ギ酸および移動相Ｂ：９０％メタノール、５ｍＭ酢酸アンモニウム、０．１％ギ酸の使用を伴った。流量は、０．５ｍＬ／分であり、勾配条件は、次のとおりであった：０～３分、８０％Ａおよび２０％Ｂ；３．０１～６分、１００％Ｂ；６．０１～８分、８０％Ａ。ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ５ Ｓｕｐｅｒ Ｃ１８（７５ｘ３．０ｍｍ、５μｍ）クロマトグラフィーカラムを使用した。カラム温度：２５℃。分光計質量条件：ガス温度：３５０℃。キャピラリー：４ＫＶ。ガス流量：１３Ｌ／分

ＣＢＤ対照、２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ ＳＭＥＤＤＳ（図１６ではＳＭＥＤＤＳと示す）、およびカプセル化された２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ ＳＭＥＤＤＳ（図１６では粉末と示す）の血漿濃度曲線を図１６に示す。表１４は、血漿濃度データをＰＫＳｏｌｖｅｒでプログラムされた血管外システムの非コンパートメント分析にフィッティング後の薬物動態パラメータを示す［３６］。非コンパートメントモデルを使用する必要があった理由は、図１６のＳＭＥＤＤＳの二重ピークの特徴および粉末曲線のためであり、これは典型的な単一コンパートメントモデルでは再現できない。ｔ_ｍａｘの値は、血漿濃度がそのピーク（Ｃ_ｍａｘ）に達する時間である。ＡＵＣ_{０－１０ｈ}は、投与時から投与後１０時間までの血漿濃度曲線の下面積である。ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}の値は、曲線の最後の４点で得られた減衰傾向に基づいて推定された、無限の放出時間に外挿された曲線下面積の推定値を表す。

表１４のｔ_ｍａｘ値によって示されるとおり、ＳＭＥＤＤＳ（２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ＳＭＥＤＤＳ）および粉末（カプセル化された２０％ＣＢＤ－Ｄ７０ＳＭＥＤＤＳ）組成物は、Ｃ_ｍａｘに達する時間を、対照で必要とされる時間の少なくとも６５％短縮する。これは、カンナビノイドの即効性効果の可能性を促進するため、これらの製剤の明確に有利な特徴である。ＳＭＥＤＤＳで得られたＣ_ｍａｘは、対照のＣ_ｍａｘより５０％を超えて高く、粉末で得られたＣ_ｍａｘは、対照のＣ_ｍａｘの２倍を上回っていた。１０時間曲線下面積（ＡＵＣ_{０－１０ｈ}）は、対照と比較して、ＳＭＥＤＤＳおよび粉末についてそれぞれ約１０％および３０％大きかった。ＳＭＥＤＤＳ曲線の最後の４回の測定では、ＣＢＤの血漿濃度がほぼ一定であったため、評価された無限吸収（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）は、ＳＭＥＤＤＳの方が実質的に大きかった（対照のほぼ２倍）。

実施例３は、従来の親水性リンカーＤｅｒｍｏｆｅｅｌ（登録商標）の使用では、完全に希釈可能な製剤を生成できないことを示しているが、実施例１６は、従来の親水性リンカーをＰｏｌｙａｌｄｏ（登録商標）１０－１－ＣＣなどの超親水性リンカーと組み合わせて使用したときに、組み合わせ／混合物が、約－５または約－５より負であるＣｃを有する場合、完全に希釈可能なシステムとなり得ることを示す。

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Claims (69)

1. 以下を含む、正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物を送達するための水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム：
   （ａ）レシチン化合物；
   （ｂ）親水性リンカー（ＨＬ）または２つ以上のＨＬの組み合わせであって、前記ＨＬまたは前記組み合わせ中の前記ＨＬの各々は、少なくとも５０％以上のアルキル鎖が６～１０個の炭素原子に分布している１つの炭化水素基を有し、前記ＨＬまたは２つ以上のＨＬの前記組み合わせは、約－５または約－５より負であるＣｃを有する、親水性リンカーまたは２つ以上のＨＬの組み合わせ；および
   （ｃ）キャリアオイル。
2. 前記送達が、局所、経皮、経口、経鼻、頬側、膣、皮下、非経口、眼、経表皮、経膜、および／または静脈内である、請求項１に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化組成物。
3. 前記レシチン化合物濃度が、約１．５～約４５ｗ／ｗ％である、請求項１に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
4. 前記レシチン化合物が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジン酸と、リゾテシチンとの混合物を少なくとも５０％ｗ／ｗ含有する植物レシチン、動物レシチン、または合成レシチンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
5. 前記親水性リンカーが、約１０重量％～約８６重量％である、請求項１～４のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
6. ２つ以上のＨＬの前記組み合わせが、約－５より負でないＣｃを有する少なくとも１つの両親媒性化合物を含み、前記組み合わせの前記Ｃｃが、約－５または約－５より負である、請求項１～５のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
7. 前記親水性リンカーまたは２つ以上のＨＬの組み合わせが、Ｃ６～Ｃ１０アルキルポリリン酸、ポリホスホネート、ポリカルボン酸塩、スルホコハク酸塩；グルタミン酸、多価アルコール、ポリビニルアルコール、ポリグリセロールおよびそのコポリマーのＣ６～Ｃ１０エステル（２を超える（ｎ＞２）重合度（ｎ）を有する）、スクロース、マルトース、オリゴ糖、ポリグルコシド（ｎ＞２）、ポリグルコサミン、ソルビトール、ソルビタン、ポリアルファヒドロキシ酸およびその塩、Ｃ６～Ｃ１０アミン、第四級アンモニウム塩、アミンオキシド、Ｃ６～Ｃ１０アルキルアミノプロピオン酸、ベタイン、スルホベタイン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
8. 前記親水性リンカーまたは前記組み合わせにおける前記２つ以上のＨＬのうちの少なくとも１つは、重合度ｎ＞２であるＣ６～Ｃ１０ポリグリセロールを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
9. 前記親水性リンカーまたは前記組み合わせ中の前記２つ以上のＨＬのうちの少なくとも１つが、Ｃ６～Ｃ１０グルタミン酸二ナトリウム、ポリグリセロール－６－カプリル酸またはポリグリセロール－１０カプリル酸である、請求項１～６のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
10. 前記キャリアオイルが、正の等価アルカン炭素数（ＥＡＣＮ）を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
11. 前記キャリアオイル濃度が、約１０重量％～約７０重量％である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
12. 前記キャリアオイルが、脂肪酸のアルキルエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、アルカン、テルペン、またはそれらの混合物を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
13. 前記自己マイクロ乳化システムが、正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物をさらに含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
14. 前記１つ以上の極性油活性化合物の前記濃度が、約０．０１重量％～約８０重量％である、請求項１３に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
15. 正の特性曲率（Ｃｃ）を有する前記１つ以上の極性油活性化合物の各々が、１を超えるｌｏｇＰ、５０～１００，０００ダルトンの分子量、０．０Å^２を超える極性面積、約１重量％未満の水溶解度を有する、請求項１３または１４に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
16. 前記正の特性曲率（Ｃｃ）を有する前記１つ以上の極性油活性化合物が、Ｃ５＋アルコール、アミン、ペプチド、有機酸、アントラニル酸、アリールプロピオン酸、エノール酸、ヘテロアリール酢酸、インドールおよびインデン酢酸、サリチル酸誘導体、核酸、アルキルフェノール、パラアミノフェノール誘導体、テルペンフェノール類、カンナビノイド、アルカロイド、ペプチド、およびハロゲン化化合物からなる群から選択される１つ以上の水素結合ドナー化合物を含む、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
17. 前記１つ以上の極性活性化合物には、イブプロフェン、ノニルフェノール、カンナビジオール、およびオイゲノールが含まれる、請求項１３～１６のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
18. 前記水相が、水、体液、水性電解質溶液、炭酸飲料、フルーツジュース、またはアルコール飲料である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
19. 前記システムが、親油性リンカーをさらに含む、請求項１～１８のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
20. 前記親油性リンカー濃度が、約０．１重量％～約３０．０重量％である、請求項１９に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
21. 前記親油性リンカーが、Ｃ１２＋アルコール、脂肪酸、モノグリセリド、ソルビタンエステル、スクロースエステル、グルコースエステルからなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項１９または２０に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
22. 前記親油性リンカーが、ドデシルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ドデシルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オメガ６脂肪酸、オメガ３脂肪酸、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、ラクチトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、グリセロールとこれらの脂肪酸のエステル；例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびモノオレイン酸グリセロールからなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
23. 前記システムが、半固体特性を付与し、１つ以上の極性油活性化合物の徐放プロフィールを生じる低分子量オルガノゲル化剤をさらに含む、請求項１～２２のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
24. 前記オルガノゲル化剤の濃度が、約０．１重量％～約４０．０重量％である、請求項２３に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
25. 前記オルガノゲル化剤が、ステロールベースのゲル化剤、長鎖脂肪酸、長鎖アミン、および長鎖脂肪酸のエステルから選択される１つ以上の成分を含む、請求項２３または２４に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
26. 前記システムが、固体様特性を付与し、水性環境で希釈されたときにミセル溶液を形成することができる流動性粉末を生成するカプセル化剤をさらに含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
27. 前記カプセル化剤の濃度が、約１０重量％～約９０．０重量％である、請求項２６に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
28. 前記カプセル化剤が、約４５℃～約９９℃の範囲のガラス転移温度を有する両親媒性ポリマーから選択される１つ以上の成分を含む、請求項２６または２７に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
29. 前記システムが、前記レシチンと親水性リンカーの混合物３０部と前記キャリアオイル７０部（Ｄ３０）、およびレシチンと親水性リンカーの混合物９０部と前記キャリアオイル１０部（Ｄ９０）を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
30. 前記システムが、前記レシチンと親水性リンカーの混合物４０部と前記キャリアオイル６０部（Ｄ４０）、およびレシチンと親水性リンカーの混合物８０部と前記キャリアオイル２０部（Ｄ８０）を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
31. 前記システムが無水である、請求項１～３０のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
32. 前記システムが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ならびに短鎖および中鎖アルコールを含まない、請求項１～３１のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
33. 前記システムが、２００ｎｍより小さい粒径を有する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システム。
34. 請求項１～３３のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムを含むカプセル。
35. 正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物を上皮全体に送達する方法であって、前記上皮を、請求項１３～１７のいずれか一項に記載の水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムを含む組成物と接触させることを含む、方法。
36. 前記組成物が、化粧品組成物、栄養補助食品組成物、食品組成物、または医薬組成物である、請求項３５に記載の方法。
37. 正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物を対象に送達する方法であって、前記方法が、以下を含む水相で完全に希釈可能な自己マイクロ乳化システムを対象に投与することを含む、方法：
    （ａ）レシチン化合物；
    （ｂ）親水性リンカー（ＨＬ）または２つ以上のＨＬの組み合わせであって、前記ＨＬまたは２つ以上のＨＬの前記組み合わせ中の前記ＨＬの各々は、少なくとも５０％以上のアルキル鎖が６～１０個の炭素原子に分布している１つの炭化水素基を有し、前記ＨＬまたは２つ以上のＨＬの前記組み合わせは、約－５または約－５より負であるＣｃを有する、親水性リンカーまたは２つ以上のＨＬの組み合わせ；
    （ｃ）キャリアオイル；および
    （ｄ）前記正のＣｃを有する前記１つ以上の極性油活性化合物。
38. 前記システムが、局所、経皮、経口、経鼻、頬側、膣、皮下、非経口、眼、経表皮、経膜、または静脈内送達用に配合される、請求項３７に記載の方法。
39. 前記レシチン化合物濃度が、約１．５～約４５ｗ／ｗ％である、請求項３７または３８に記載の方法。
40. 前記レシチン化合物が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、およびホスファチジン酸と、リゾテシチンとの混合物を少なくとも５０％ｗ／ｗ含有する植物レシチン、動物レシチン、または合成レシチンである、請求項３７～３９のいずれか一項に方法。
41. 前記親水性リンカーが、約１０重量％～約８６重量％である、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の方法。
42. ２つ以上のＨＬの前記組み合わせが、約－５より負でないＣｃを有する少なくとも１つの両親媒性化合物を含み、前記組み合わせの前記Ｃｃが、約－５または約－５より負である、請求項３７～４１のいずれか一項に記載の方法。
43. 前記親水性リンカーまたは２つ以上のＨＬの組み合わせが、Ｃ６～Ｃ１０アルキルポリリン酸、ポリホスホネート、ポリカルボン酸塩、スルホコハク酸塩；グルタミン酸、多価アルコール、ポリビニルアルコール、ポリグリセロールおよびそのコポリマーのＣ６～Ｃ１０エステル（２を超える（ｎ＞２）重合度（ｎ）を有する）、スクロース、マルトース、オリゴ糖、ポリグルコシド（ｎ＞２）、ポリグルコサミン、ソルビトール、ソルビタン、ポリアルファヒドロキシ酸およびその塩、Ｃ６～Ｃ１０アミン、第四級アンモニウム塩、アミンオキシド、Ｃ６～Ｃ１０アルキルアミノプロピオン酸、ベタイン、スルホベタイン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、またはそれらの混合物のうちの１つ以上を含む、請求項３７～４２のいずれか一項に記載の方法。
44. 前記親水性リンカーまたは前記組み合わせにおける前記２つ以上のＨＬのうちの少なくとも１つが、重合度ｎ＞２であるＣ６～Ｃ１０ポリグリセロールを含む、請求項３７～４２のいずれか一項に記載の方法。
45. 前記親水性リンカーまたは前記組み合わせ中の前記２つ以上のＨＬのうちの少なくとも１つが、Ｃ６～Ｃ１０グルタミン酸二ナトリウム、ポリグリセロール－６－カプリル酸またはポリグリセロール－１０カプリル酸である、請求項３７～４２のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記キャリアオイルが、正の等価アルカン炭素数（ＥＡＣＮ）を有する、請求項３７～４５のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記キャリアオイル濃度が、約１０重量％～約７０重量％である、請求項３７～４６のいずれか一項に記載の方法。
48. 前記キャリアオイルが、脂肪酸のアルキルエステル、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、アルカン、テルペン、またはそれらの混合物を含む、請求項３７～４７のいずれか一項に記載の方法。
49. 前記１つ以上の極性油活性化合物の前記濃度が、約０．０１重量％～約８０重量％である、請求項３７～４８のいずれか一項に記載の方法。
50. 正の特性曲率（Ｃｃ）を有する前記１つ以上の極性油活性化合物の各々が、１を超えるｌｏｇＰ、５０～１００，０００ダルトンの分子量、０．０Å^２を超える極性面積、約１重量％未満の水溶解度を有する、請求項３７～４９のいずれか一項に記載の方法。
51. 前記正の特性曲率（Ｃｃ）を有する前記１つ以上の極性油活性化合物が、Ｃ５＋アルコール、アミン、ペプチド、有機酸、アントラニル酸、アリールプロピオン酸、エノール酸、ヘテロアリール酢酸、インドールおよびインデン酢酸、サリチル酸誘導体、核酸、アルキルフェノール、パラアミノフェノール誘導体、テルペンフェノール類、カンナビノイド、アルカロイド、ペプチド、およびハロゲン化化合物からなる群から選択される１つ以上の水素結合ドナー化合物を含む、請求項３７～５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記１つ以上の極性活性化合物には、イブプロフェン、ノニルフェノール、カンナビジオール、およびオイゲノールが含まれる、請求項３７～５１のいずれか一項に記載の方法。
53. 前記水相が、水、体液、水性電解質溶液、炭酸飲料、フルーツジュース、またはアルコール飲料である、請求項３７～５２のいずれか一項に記載の方法。
54. 前記システムが、親油性リンカーをさらに含む、請求項３７～５３のいずれか一項に記載の方法。
55. 前記親油性リンカー濃度が、約０．１重量％～約３０．０重量％である、請求項５４に記載の方法。
56. 前記親油性リンカーが、Ｃ１２＋アルコール、脂肪酸、モノグリセリド、ソルビタンエステル、スクロースエステル、グルコースエステルからなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項５４または５５に記載の方法。
57. 前記親油性リンカーが、ドデシルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ドデシルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オメガ６脂肪酸、オメガ３脂肪酸、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、ラクチトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール、グリセロールとこれらの脂肪酸のエステル；例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびモノオレイン酸グリセロールからなる群から選択される１つ以上の成分を含む、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
58. 前記システムが、半固体特性を付与し、１つ以上の極性油活性化合物の徐放プロフィールを生じる低分子量オルガノゲル化剤をさらに含む、請求項３７～５７のいずれか一項に記載の方法。
59. 前記オルガノゲル化剤の濃度が、約０．１重量％～約４０．０重量％である、請求項５８に記載の方法。
60. 前記オルガノゲル化剤が、ステロールベースのゲル化剤、長鎖脂肪酸、長鎖アミン、および長鎖脂肪酸のエステルから選択される１つ以上の成分を含む、請求項５９に記載の方法。
61. 前記システムが、固体様特性を付与し、水性環境で希釈されたときにミセル溶液を形成することができる流動性粉末を生成するカプセル化剤をさらに含む、請求項３７～６０のいずれか一項に記載の方法。
62. 前記カプセル化剤の濃度が、約１０重量％～約９０．０重量％である、請求項６１に記載の方法。
63. 前記カプセル化剤が、約４５℃～約９９℃の範囲のガラス転移温度を有する両親媒性ポリマーから選択される１つ以上の成分を含む、請求項６１または６２に記載の方法。
64. 前記システムが、前記レシチンと親水性リンカーの混合物３０部と前記キャリアオイル７０部（Ｄ３０）、および前記レシチンと親水性リンカーの混合物９０部と前記キャリアオイル１０部（Ｄ９０）とを含む、請求項３７～６３のいずれか一項に記載の方法。
65. 前記システムが、前記レシチンと親水性リンカーの混合物４０部と前記キャリアオイル６０部（Ｄ４０）、および前記レシチンと親水性リンカーの混合物８０部と前記キャリアオイル２０部（Ｄ８０）を含む、請求項３７～６３のいずれか一項に記載の方法。
66. 前記システムが無水である、請求項３７～６５のいずれか一項に記載の方法。
67. 前記システムが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ならびに短鎖および中鎖アルコールを含まない、請求項３７～６６のいずれか一項に記載の方法。
68. 前記システムが、２００ｎｍより小さい粒径を有する、請求項３７～６７のいずれか一項に記載の方法。
69. 正の特性曲率（Ｃｃ）を有する１つ以上の極性油活性化合物を対象に送達するための、請求項１～３３のいずれか一項に記載のシステムの使用。
    

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