RU2765946C1 - Система доставки сверхнасыщаемых самонаноэмульгирующихся лекарственных средств (SNEDDS) для слаборастворимых в воде фармацевтических композиций и способ ее приготовления - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение обеспечивает пероральную безмасляную суперпересыщающуюся самоэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства (SNEDDS) для фармацевтических композиций, содержащих гидрофобные природные активные фармацевтические ингредиенты (API), эмульгаторы/со-растворители и стабилизированную водную фазу. SNEDDS по настоящему изобретению демонстрирует повышенную способность к загрузке лекарственного средства, самоэмульгирование, улучшенную стабильность и биодоступность. Также представлены способы приготовления пероральных супернасыщаемых самоэмульгирующихся фармацевтических композиций в жидкой и твердой формах. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 18 ил., 5 табл., 6 пр.

Description

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новой высокобиодоступной водорастворимой сверхнасыщаемой безмасляной самонаноэмульгирующейся системе доставки лекарственного средства (SNEDDS) для фармацевтических композиций гидрофобных составов природных активных фармацевтических ингредиентов (API), системы эмульгаторов/со-растворителей/наполнителей и стабилизированной водной фазы.

Настоящее изобретение относится к самонаноэмульгирующейся системе доставки лекарственного средства (SNEDDS), содержащей все компоненты API в качестве липофильного ядра-мицеллы и эмульгаторы/со-растворители и стабилизирующие наполнители в виде мицеллярной оболочки в водной фазе с размером глобулярных мицелл менее 50 нм (ФИГ. 1).

Настоящее изобретение относится к способам производства самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (SNEDDS), содержащей вышеупомянутые компоненты в виде жидкого SNEDDS (для спрея, капель), полутвердого SNEDDS (гель, капсулы), твердого SNEDDS (порошок, таблетки, гранулы) (ФИГ. 3, ФИГ. 4).

2. Предпосылки изобретения

Биоразнообразие, наблюдаемое на планете Земля, обеспечивается огромным числом растений / деревьев, которые исследуются на протяжении веков, чтобы понять их использование в повседневной жизни как в качестве источника пищи, так и в качестве лекарственного средства. Традиционная лекарственная система использовала эти богатые растительные источники по отдельности или в сочетании с другими необходимыми ингредиентами для лечения различных заболеваний. Несмотря на такое активное использование лекарственных растений на протяжении многих лет, наблюдается отставание в эффективных технологических способах (системах) доставки терапевтически эффективных лекарственных средств / нутрицевтиков из растительных источников.

Несмотря на долгое историческое использование, в лечении заболеваний мало что было достигнуто. Основная проблема, связанная с гидрофобными растительными соединениями и экстрактами, заключается в их низкой биодоступности, что приводит к плохой или пониженной их эффективности. Доказано, что большинство гидрофобных соединений, таких как куркуминоиды, босвеллиевые кислоты, ресвератрол, гиперицин, бакозиды, черный тмин, артемисинин, каннабиноиды, экстракт женьшеня и многие другие, обладают многими терапевтическими преимуществами, такими как противовоспалительное, антиоксидантное преимущество, как средство против ожирения, как средство для улучшения памяти, как противоаллергические, антимикробные, противораковые и многие другие лечебные свойства. Но мало что было исследовано в отношении этих молекул для профилактики и лечения заболеваний из-за их плохой биодоступности и отсутствия стабильности в организме (ФИГ.6).

Многие из молекул растений, как обсуждалось выше, являются гидрофобными по природе и, следовательно, не растворимы в воде. Низкая биодоступность этих молекул отражает отсутствие на рынке эффективных натуральных лекарств, несмотря на их традиционно известные преимущества. С другой стороны, биофармацевтические препараты страдают от нестабильности и биологической деградации до достижения целевого назначения.

Более того, простые методы и обычные методы солюбилизации недостаточно эффективны для солюбилизации высоких концентраций растительных молекул / экстрактов, а также неэффективны для самоэмульгирования. Из-за их липофильной и гидрофобной природы выбор правильных вспомогательных веществ, правильная комбинация вспомогательных веществ и процесс приготовления такого продукта является ключом к достижению желаемого результата.

Растворимость и растворение в первую очередь являются факторами, ограничивающими скорость пероральной биодоступности многих лекарственных средств. За последние два десятилетия было разработано множество стратегий составления рецептур для улучшения растворимости лекарственного средства для увеличения скорости и степени абсорбции лекарственного средства из ЖКТ (Shahba et al., 2012, 2016, 2017; Devraj et al., 2013; Mohsin и др., 2016).

Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств, которые относятся к составам на основе липидов (LBF), показали, что они улучшают медленное и неполное растворение лекарственного средства и способствуют образованию высокорастворимой фазы лекарственного средства для его улучшенного всасывания. Кроме того, самоэмульгирующиеся составы можно легко вводить в мягкие и твердые желатиновые капсулы благодаря их безводной природе (Pouton, 1985; Strickley, 2004) (ФИГ.2).

Самоэмульгирующиеся составы представляют собой изотропные смеси активного лекарственного соединения в комбинации липидов, поверхностно-активных веществ и водорастворимых со-растворителей, которые образуют микро эмульсии при осторожном перемешивании в водной фазе, такие как содержание верхнего просвета желудочно-кишечного тракта (Fatouros et al., 2007; Kale, Patravale, 2008). Обычно самоэмульгирующиеся составы подразделяются на самоэмульгирующиеся (SEDDS), самомикроэмульгирующиеся (SMEDDS) и самонаноэмульгирующиеся системы доставки лекарств (SNEDDS). SEDDS, SMEDDS и SNEDDS можно различать в основном по размеру их частиц в водной фазе (Pouton, 2000; Pouton and Porter, 2008) (ФИГ.2).

Механизм самонаноэмульсификации

Согласно Рейссу, энергия, необходимая для увеличения площади поверхности дисперсии для процесса самоэмульгирования, имеет меньшее значение по сравнению с изменением энтропии, которое способствует дисперсии. Процесс самоэмульгирования наноэмульгирования связан со свободной энергией. То есть свободная энергия обычной эмульсии является прямой функцией энергии, необходимой для создания новой поверхности между масляной и водной фазами, и может быть описана уравнением:

DG=S N p r 2s,

где DG – это свободная энергия, связанная с процессом, N - количество капель радиуса r, а s - межфазная энергия. Эмульсия стабилизируется эмульгаторами только после того, как две фазы эмульсии разделены относительно времени, чтобы уменьшить площадь поверхности раздела. Эмульгирующий агент образует монослой капель эмульсии и, следовательно, снижает межфазную энергию и создает барьер, предотвращающий смешивание. В случае самоэмульгирующих систем микронного размера свободная энергия, необходимая для образования эмульсии, либо очень мала, либо положительна, либо отрицательна. Эмульгирование требует очень небольшого количества подводимой энергии и включает дестабилизацию за счет сжатия локальной межфазной области.

Во время эмульгирования происходят различные процессы, включщие дробление капель, адсорбцию молекул поверхностно-активного вещества и столкновение капель. Эти процессы могут происходить одновременно. Разрушение капель возможно, если деформирующая сила превышает давление Лапласа (PL), которое представляет собой межфазную силу, которая действует против деформации капли:

PL = (1/ R 1 + 1/ R 2). (1)

R1 и R2 - соответственно меньший и больший радиусы кривой деформированной капли эмульсии, а также межфазная сила. Согласно уравнению Лапласа, размер капель уменьшается с уменьшением соотношения масло / поверхностно-активное вещество (увеличением концентрации поверхностно-активного вещества). Для образования спонтанной наноэмульсии требуется не только высокая концентрация поверхностно-активного вещества, но и поверхностно-активное вещество с высоким HLB (гидрофильный и липофильный баланс), превышающим 12.

Была разработана система классификации липидных составов (LFCS) на основе состава, которая разделила LBF (составы на жидкой основе) на четыре различных типа (Pouton, 2000). LFCS очень просто объясняет формирование различных типов самоэмульгирующихся составов в зависимости от их типов и составов. Вкратце, составы типа I представляют собой 100% чистое масло (не содержащее поверхностно-активных веществ) в качестве компонента. Системы типов II и IIIA содержат нерастворимые в воде поверхностно-активные вещества (HLB <10) с различным процентным содержанием масла в составе (тип II содержит 60–80% масла, а тип IIIA содержит 40–60% масла). Составы типа IIIB содержат водорастворимое поверхностно-активное вещество и масло (20–50% масла), тогда как составы типа IV содержат только водорастворимое поверхностно-активное вещество / со-растворитель без масла. В общих чертах, составы типа II и / или типа IIIA спонтанно образуют эмульсии SEDDS (полупрозрачные) с размером частиц от 250 нм до 1,0 мкм. SNEDDS относится к составам, которые образуют прозрачные микроэмульсии (масло-в-воде / вода-в-масле) с диаметром частиц 50 нм или меньше, относятся к типу IIIB или типу IV. Лекарство, инкапсулированное в виде жидких лекарственных форм, может быть в термодинамически и кинетически стабильной форме, такой как SNEDDS (Kang et al., 2004; Elgart et al., 2013) (ФИГ.2 и таблица 1).

Таблица 1. Типы пероральных липидных составов LFCS, их преимущества и ограничения.

Состав / значение	Тип - I	Тип - II	Тип - IIIA	Тип - IIIB	Тип - IV
% триглицеридов или смешанных глицеридов	100	40-80	20	<20	----
Нерастворимые в воде поверхностно-активные вещества (HLB<12)	----	20-60	----	----	0-20
Водорастворимые поверхностно-активные вещества (HLB>12)	----	----	20-40	20-50	30-80
Гидрофильные со-растворители	----	----	0-40	20-50	0-50
Размер частиц дисперсии (нм)	Грубый	100-250	100-250	50-100	<50
Важность водного разбавления	Ограниченная	Не влияет на растворяющую способность	Некоторая потеря растворяющей способности	Значительные фазовые изменения и потенциальная потеря растворяющей способности	Значительные фазовые изменения и потенциальная потеря растворяющей способности
Важность усвояемости	Важнейшее требование	Не критично, но, вероятно, возникнет	Не критично, но может быть затруднено	Не предусматривается	Не предусматривается

Метод сверхнасыщения

Метод сверхнасыщения является многообещающим подходом для использования лекарственных соединений с плохой растворимостью в воде. Перенасыщаемые составы представляют собой термодинамически стабильные составы, которые могут вызывать перенасыщение концентрации в водной среде желудочно-кишечного тракта. Эти сверхнасыщаемые составы работают с так называемым “пружинным и парашютным механизмом” (Warren et al., 2010; Bevernage et al., 2013). Наиболее распространенными способами инициирования перенасыщения являются соли, которые быстро растворяют аморфные твердые вещества, со-растворители и самоэмульгирующиеся системы. Все эти составы называются “пружинами”. Недостатком таких составов является то, что перенасыщенные составы вызывают осаждение при введении in vivo. Следовательно, сверхнасыщаемые составы должны быть оптимизированы, чтобы минимизировать изменчивость характеристик. Компонент композиции, который препятствует зародышеобразованию или росту кристаллов, действует как парашют, стабилизируя метастабильные перенасыщенные композиции в течение периода времени, достаточного для того, чтобы произошло всасывание. «Парашют» медленно снижает концентрацию до насыщающей растворимости (ФИГ. 5). Создание перенасыщенного состояния и последующее подавление осадков называют подходом «пружина и парашют». Вспомогательные вещества, которые могут влиять на перенасыщение, включают целлюлозный полимер (HPMC, HPC и MC) и другой реологический полимер (PVP), поверхностно-активные вещества (Tweens, Cremophor и TPGS) и циклодекстрины (Mathews & Sugano, 2010). Целлюлозы являются наиболее часто используемыми ингибиторами осаждения.

Сверхнасыщаемые SNEDDS

Супернасыщаемые SNEDDS предназначены для минимизации осаждения лекарственного средства из SNEDDSS в желудочно-кишечном тракте. Сверхнасыщаемые SNEDDS представляют собой термодинамически стабильные составы, которые содержат пониженное количество поверхностно-активного вещества и полимерный ингибитор осаждения. SNEDDS предотвращает осаждение лекарственного средства путем создания и поддержания состояния перенасыщения in vivo после разбавления водой. Супернасыщаемые композиции отличаются от перенасыщенных композиций, поскольку последние композиции не являются термодинамически стабильными, и лекарственные средства в перенасыщенных композициях могут кристаллизоваться при хранении. Следовательно, физическая стабильность перенасыщенных составов является фундаментальной проблемой, и это ограничивает их практическое применение (Gao & Morozowich, 2006; Beverange et al., 2013).

Полимерные ингибиторы осаждения, используемые в сверх- насыщаемом составе SNEDDS, в основном представляют собой водорастворимые целлюлозные полимеры, такие как HPMC, PVP, метилцеллюлоза, фталат HPMC, натрий-КМЦ, которые могут поддерживать состояние перенасыщения, предотвращая осаждение лекарственного средства (Xu & Dai, 2013). Было обнаружено, что способность трех гидрофильных полимеров ингибировать осаждение находится по эффективности в следующем порядке: PVP K17> PEG 4000> HPMC.

Было обнаружено, что PVP K17 (0,5%) эффективно замедляет осаждение. Другим преимуществом подхода с использованием сверхнасыщенной рецептуры является уменьшенное количество поверхностно-активного вещества в составе, благодаря чему достигается улучшенный профиль токсичности / безопасности с перенасыщенным составом SNEDDS.

3. Обзор подобных патентов

Несколько попыток использовать научный подход с использованием “наноэмульсий типа IV» для эмульгирования плохо растворимых лекарственных средств, раскрытых в патентной литературе, а именно:

В патентах US2010 / 0196456A1, US 2010 / 0129453A1 от Strasser (MiVital, SWISS) заявлены гуммиарабик или / и ангидрид абиетиновой кислоты в качестве натуральных эмульгаторов для эмульгирования плохо растворимых лекарственных средств, включая Q10. Но отсутствие стабильного качества натуральных эмульгирующих веществ очевиднен. И эти эмульсии могут относиться только к пищевым добавкам.

В US2015 / 0072012A1 Sripathy et al., US2011 / 0229532A1 Nair et al. (Laila Pharmaceuticals Pvt, IN) заявлены нано-составы гидрофобных соединений, которые можно вводить в виде аюрведических / диетических композиций фармацевтических препаратов / нутрицевтиков. Но эти эмульсии относятся к микроэмульсиям с отдельными солюбилизаторами среднего размера 200 нм и с довольно высоким количеством эмульгаторов (около 80%). Более того, заявленное замедленное высвобождение API в течение более 24 часов не имеет отношения к способу спонтанного «самоэмульгирования» по настоящему изобретению.

В серии патентов US2008 / 022.0102A1, US 2016/0128939 A9, US2004 / 0192768A1, US 20200129452, автора Behnam, Dariush, заявителя Aquanova AG (Darmstadt, DE), говориться о различных солюбилизаторах отдельных активных химических веществ на основе довольно высокого процентного содержания неионогенных поверхностно-активных веществ, в частности Polysorbate20/ Polysorbate80 и растворителей этанола, что не имеет ничего общего со SNEDDS.

В US2018 / 0071210A1, PCT / GB20 19/050009 Wilkhu et al, правлобладатель GW Research Limited, Cambridge (GB), заявлены, по существу, не содержащие масел составы каннабиноидов в основном в твердых и гелевых формах с наполнителями и с полоксамером (-ами) в качестве эмульгаторов. Растворитель может быть выбран из группы, состоящей из диацетина, пропиленгликоля, триацетина, моноацетина, диацетата пропиленгликоля, триэтилцитрата и их смесей. Пероральный фармацевтический состав (OPF) типа IV, содержащий по меньшей мере один каннабиноид, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один полоксамер, может быть регидратирован путем добавления 20 мл воды для инъекций при комнатной температуре или путем добавления 20 мл воды для инъекций при 37 °C. Состав может быть по существу безводным, без спирта и / или без масла, но это изобретение не заявляет о каком-либо спонтанном самонаноэмульгировании вышеуказанных составов.

В US205 / 0232952A1, WO2003074027A2 Lambert et al. правообладатель Novagali Pharma SA (FR), заявлена система доставки лекарственного средства, содержащая: один или несколько терапевтических агентов, которые имеют низкую растворимость в воде или нерастворимы в воде, витамин E, один со-растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этанола, одна или несколько солей желчных кислот, TPGS и одно дополнительное поверхностно-активное вещество, выбранное из тилоксапола и полиоксил-гидрогенизированного касторового масла. К сожалению, когда концентрация лекарственного средства была выше 1,5% мас. доли, лекарственное средство легко осаждалось из полученных микроэмульсий. Время осаждения составляло около 2 часов, когда концентрация была увеличена до 2,5% мас. доли.

В WO2012 / 033478, Murty et al., правообладатель Murty Pharmaceuticals, Inc., 518 Codell Drive, Lexington, KY 40509 (США). Были использованы составы SEDDS каннабиноидов на основе только типа I, типа II и типа III.

В настоящее время многие плохо растворимые в воде продукты на рынке заявляют о высокой биодоступности, которые составлены с использованием фосфолипидов или масел растительного происхождения и так далее. Однако ни в одном из предшествующих исследований не описан суперпересыщаемый самонаноэмульгирующийся состав (SNEDDS), содержащий уникальную пропорцию (смесь) гидрофобных активных соединений растительного происхождения в фазе эмульгатора/со-растворителя и стабилизированной водной фазе для достижения спонтанного самоэмульгирования API, в одной мицелле, без масляной фазы.

4. Раскрытие изобретения

4.1 Задача изобретения

Показать сверхнасыщаемую само-эмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства (SNEDDS) типа IV, по настоящему патенту, которая обеспечивает уникальную пропорцию гидрофобных активных соединений растительного происхождения в фазе эмульгатора/со-растворителя и водной стабилизированной фазе, чтобы обеспечить повышенную эффективность и спонтанное самоэмульгирование компонента(ов) API размещенной одной мицелле с размером частиц менее 50 нм, без масляной фазы, выпускаемый в различных формах: жидкий SNEDDS (для спрея, капель), полутвердый SNEDDS (гель, капсулы), твердый SNEDDS (порошок, таблетки, гранулы) (ФИГ.4).

Настоящее изобретение предлагает потенциальное широкое промышленное использование в области эффективной доставки лекарственных средств, биофармацевтических препаратов, пищевых / диетических добавок для людей и / или животных с новой сверхнасыщаемой наноэмульгированной композицией SNEDDS типа IV с повышенной биодоступностью и стабильностью (ФИГ.6).

Описание схем и иллюстраций

ФИГ. 1: Безмасляные нано-мицеллы SNEDDS IV типа

ФИГ. 2: Типы пероральных липидных составов LFCS, их преимущества и пределы

ФИГ. 3: Преобразование L-SNEDDS в S-SNEEDS

ФИГ. 4: Методы приготовления Solid-SNEDDS

ФИГ. 5: Подход с супернасыщаемостью (механизм «пружина и парашют»)

ФИГ. 6: Примеры API и терапевтическое применение

ФИГ. 7: Метод визуальной оценки составов LBF типа I-IV CBD

ФИГ. 8: Влияние гидрофильных композиций на размер частиц и PDI составов на основе липидов (LBF) для CBD. Составы представляют Тип I (F1-COFA), Тип I (F1-MCT), Тип II (F2), Тип IIIa (F3), Тип IIIb (F4), Тип IV (F5). Данные представляют собой среднее значение ± стандартное отклонение (n = 3), левая ось Y представлена в шкале Log 10.

ФИГ. 9: Наблюдение с помощью крио-просвечивающей электронной микроскопии (крио-ПЭМ) пустой наноэмульсии после длительного периода хранения (девять месяцев) при комнатной температуре (Увеличение 10,000

).

ФИГ. 10: Внешний вид (A) и распределение частиц по размерам (B) «пустой наноэмульсии» после девяти месяцев хранения при комнатной температуре.

ФИГ. 11: Внешний вид (A) и распределение частиц по размерам (B) пустой наноэмульсии (слева), пустой наноэмульсии после инкубирования с 0,1 N HCl 1: 1 об. / об. (В центре) и пустой наноэмульсии после инкубации с фосфатным буфером (pH 6,8) 1: 1 об./об. (справа). Инкубацию проводили при 37°C.

ФИГ. 12: Цитотоксический эффект на разные клеточные линии.

ФИГ. 13: Основные компоненты CimetrA™: артемиcинин, куркумин, босвеллия, витамин С.

ФИГ. 14: SNEDDS солюбилизата каждого компонента

Куркумин - F1, Артемизинин - F2, Босвеллия - F3, Витамин C - F4, CimetrA™ - F5

ФИГ. 15: SNEDDS «CimetrA™»

ФИГ. 16: Псевдо-тройная диаграмма для SNEDDS «CimetrA™»

ФИГ. 17: Морфология поверхности адсорбента Aerosil 200 и твердого вещества- SNEDDS CimetrA™ (Соотношение 50/50)

ФИГ. 18: Блок-схема синтеза CimetrA™

4.2. Технический результат

Настоящее изобретение раскрывает новую высокобиодоступную, водорастворимую, сверхнасыщаемую безмасляную самонаноэмульгирующуюся систему доставки лекарственного средства IV типа (SNEDDS) для фармацевтических составов гидрофобных природных композиций активных фармацевтических ингредиентов (API), эмульгаторов / со-растворителей / вспомогательных веществ и стабилизированной водной фазы.

Настоящее изобретение раскрывает сверхнасыщающуюся самонаноэмульгирующую систему доставки лекарственного средства (SNEDDS), содержащую все компоненты API в качестве липофильного ядра мицеллы и эмульгаторы / со-растворители и стабилизирующие наполнители в виде оболочки мицелл в водной фазе с глобулярным размером мицелл менее 50 нм (ФИГ.1).

Настоящее изобретение относится к способам производства самоэмульгирующейся системы доставки лекарств (SNEDDS), содержащей вышеупомянутые компоненты в виде жидкости – SNEDDS (для спрея, капель), полутвердого SNEDDS (гель, капсулы), твердого SNEDDS. (порошок, таблетки, гранулы) (ФИГ.3, 4).

4.3. Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении предложен новый пероральная супер-пересыщаемая самонаноэмульгирующаяся (SNEDDS) система доставки типа IV по системе классификации (LFCS), имеющая уникальную пропорцию гидрофобного активного соединения растительного происхождения/экстракта(-ов) в фазе эмульгатора/ со-растворителя и в стабилизированной водной фазе с размером глобул-мицелл менее 50 нм.

Предложена супер-пересыщаемая самонаноэмульгирующаяся (SNEDDS) система доставки, содержащая одно и / или комбинации гидрофобных активных соединений / экстрактов растительного происхождения в эмульгаторе / в фазе со-растворителя и в стабилизированной водной фазе для стабильности защиты от возможного осаждения лекарственного средства и биологической деградации.

Предложен супер-пересыщаемая самонаноэмульгирующаяся (SNEDDS) система доставки, содержащая одно и / или комбинации гидрофобных активных соединений / экстрактов растительного происхождения в эмульгаторе / в фазе со-растворителя и в стабилизированной водной фазе для различных терапевтических, профилактических и общих оздоровительных добавок для животных и людей.

Предложен супер-пересыщаемая самонаноэмульгирующаяся (SNEDDS) система доставки, содержащая одно и / или комбинации гидрофобных активных соединений / экстрактов растительного происхождения в эмульгаторе / в фазе со-растворителя и в стабилизированной водной фазе для использования в качестве пищевых добавок или нутрицевтиков / лечебных добавок / общих добавок / безрецептурных продуктов.

Предложен супер-пересыщаемая самонаноэмульгирующаяся (SNEDDS) система доставки, содержащая одно и / или комбинации гидрофобных активных соединений / экстрактов растительного происхождения в эмульгаторе / в фазе со-растворителя и в стабилизированной водной фазе в жидкой, полутвердой или твердой лекарственной форме.

Различные варианты осуществления изобретения, раскрытые в настоящем документе, относятся к суперпересыщаемому самоэмульгированному (SNEDDS) составу (-ам), содержащему дисперсную фазу в количестве 10-95% в расчете на массу состава и водную фазу в количество 5-70% в расчете на массу препарата. Дисперсная фаза включает частицы, содержащие эмульгатор, содержащий неионогенное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB от 15 до 18; со-растворитель и гидрофобный фармацевтически / биологически активный материал в количестве от 0,0001 до 10% от веса состава. Необязательно, но могут быть включены стабилизирующие эксципиенты (регулятор pH, антиоксиданты, ингибиторы осаждения и т. Д.) в количестве 0,001-10%.

В различных вариантах реализации от 75% до 90% гидрофобного биологически активного материала спонтанно самоэмульгируется при добавлении в воду.

Кроме того, в различных вариантах осуществления изобретения, раскрытых в данном документе, сверхнасыщаемая самонаноэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства (SNEDDS) содержит гидрофобный биологически активный материал, который является натуральным продуктом, продуктом синтетического происхождения или их смесью. Гидрофобный биологически активный материал может быть экстрактом или фитохимическим веществом, полученным, по меньшей мере, из одного растения, выбранного из группы, состоящей из куркумы, женьшеня, гинкго билоба, гарцинии мангостана, Ocimum basilicum, Zingiber officinale, Tribulus terrestris, Sphaeranthus indices, Annona Squamosa, Moringa o., Murraya koenigii и их смеси. Гидрофобный биологически активный материал может быть соединением, выбранным из группы, состоящей по меньшей мере из одного куркуминоида, выбранного из группы, состоящей из куркумина, деметоксикуркумина, бисдеметоксикуркумина и бис-о-деметил куркумина; по меньшей мере один артемизинин, соединение босвеллиевой кислоты; Каннабиноиды; Черный тмин; Ресвератрол; Гиперицин; Бакозид (ы); Ксанторизол; Пеперин, Лютеолин; Пирогаллол; Геништейн; Вогонин; Морен; Кемпферол; и их смеси (ФИГ.6).

В различных вариантах осуществления изобретения, раскрытых в данном документе, сверхнасыщаемая самонаноэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства (SNEDDS) по настоящему изобретению содержит дисперсную фазу, содержащую частицы, содержащие неионогенное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полисорбатов, полиэтиленгликолей, сложных эфиров полиэтиленгликоля, сложных эфиров глицерина и смесей из них.

В предпочтительном варианте поверхностно-активные вещества, используемые в настоящем изобретении, включают неионные поверхностно-активные вещества. В еще одном варианте осуществления неионные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, включающей полиоксиэтиленовые продукты гидрогенизированных растительных масел, полиэтоксилированное касторовое масло, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, производные полиоксиэтиленового касторового масла или их комбинации. Они коммерчески доступны как CREMOPHOR® (от BASF), такие как CREMOPHOR® EL (касторовое масло PEG-35), KOLLIPHOR®RH40 (гидрогенизированное касторовое масло PEG-40), CREMOPHOR®RH60 (гидрогенизированное касторовое масло PEG-60), LABRASOL®. (ПЭГ-8 каприловые / каприновые глицериды), GELUCIRE® (стеароилполиоксилглицериды), полисорбаты, PLURONIC®L-64 и L-127 (блок-сополимеры на основе этиленоксида и пропиленоксида), TRITON ™ X 100 (трет-октилфениловый эфир полиэтиленгликоля), SIMULSOL ™ (полиоксиэтилированные продукты, содержащие полиоксиэтилированный лауриновый спирт, полиоксиэтилированный цетостеариловый спирт, полиоксиэтилированную стеариновую кислоту и т.п.), NIKKOL ™ HCO-50 (полиоксиэтилен (50) гидрогенизированное касторовое масло), NIKKOL ™ HCO-35 (полиоксиэтилен (35) гидрированный касторовое масло), NIKKOL ™ HCO-40 (полиоксиэтилен (40) гидрогенизированное касторовое масло), NIKKOL ™ HCO-60 (полиоксиэтилен (60) гидрогенизированное касторовое масло) (от Nikko Chemicals Co. Ltd.) и TWEENs® (полисорбаты) (от ICI Chemicals). В предпочтительном варианте поверхностно-активное вещество представляет собой KOLLIPHOR®RH40 (гидрогенизированное касторовое масло PEG-40).

Поверхностно-активное вещество способно образовывать стабильную эмульсию, предпочтительно мелкодисперсную эмульсию SNEDDS, другую присутствующую композицию, когда его приводят в контакт с водной жидкостью, например, в желудочно-кишечный тракт. Поверхностно-активное вещество по настоящему изобретению не осаждает активные фармацевтические ингредиенты из эмульсии и, следовательно, обеспечивает лучшую стабильность состава, чем существующие. Это также исключает использование полимерных ингибиторов молекулярной агрегации и позволяет избежать образования осаждения API.

В одном варианте осуществления изобретения со-растворители по настоящему изобретению выбирают из группы, включающей длиные цепи полиэтиленгликоля (предпочтительно с молекулярной массой от 200 до 600), производные пропиленгликоля и коммерчески доступные продукты, такие как TRANSCUTOL® (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля), CAPRYOL ™ (монокаприлат пропиленгликоля, тип I), CAPRYOL ™ 90 (монокаприлат пропиленгликоля-тип II), CAPMUL® (глицерилкаприлат), TETRAGLYCOL ™ (эфир тетрагидрофурфурилдиэтиленгликоля), LABRAFILUT® (полигидриды LABRAFILUT®) F68 (полаксомер 188), CARBITOL ™ (моноэтиловый эфир диэтиленгликоля) и т.п. В предпочтительном варианте осуществления изобретения со-растворителем является полиэтиленгликоль (PEG) с молекулярной массой 200-400, широко известный как PEG-200-400. В одном из вариантов со-растворители по настоящему изобретению также действуют как солюбилизаторы в полученной композиции.

Предпочтительным со-растворителем является ПЭГ-400 (полиэтиленгликоль).

В одном варианте осуществления изобретения, композиция может содержать добавки, обычно используемые для приготовления фармацевтических составов. Они могут включать буферы pH, желирующие агенты и стабилизирующие компоненты.

В одном варианте осуществления изобретения буфер pH выбран из группы, включающей уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, фосфорную кислоту, угольную кислоту, гистидин, глицин, барбитал, фталевую кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, глутаминовую кислоту, бензойную кислоту, аспарагиновую кислоту и соли (например, калия, натрия и т.д.) или их комбинации. Антиоксидант включен в подходящем количестве для окисления избыточных ионов в составе. В предпочтительном составе антиоксидант составляет менее примерно 10 мас. % всей композиции и, более предпочтительно, от примерно 0,05 мас. % до примерно 6 мас. % всей композиции.

В одном из вариантов реализации изобретения гелеобразователь выбран из группы, включающей ксантановую камедь, каррагинан, камедь плодов рожкового дерева, гуаровую камедь, модифицированные целлюлозы, пектины с низкой степенью этерификации и коллоидный диоксид кремния. В предпочтительном варианте гелеобразователь представляет собой коллоидный диоксид кремния, коммерчески доступный как AEROSIL 200.

В одном из вариантов реализации стабилизирующий компонент композиции выбран из группы, включающей α-токоферол витамина E, аскорбил-пальмитат, BHT (бутилгидрокситолуол), BHA (бутилгидроксианизол), пропилгаллат или яблочную кислоту.

При желании состав может дополнительно включать обычные фармацевтические добавки. Примеры фармацевтических добавок включают, но не ограничиваются ими, вспомогательные поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия), красители, ароматизаторы, консерванты, стабилизаторы и / или загустители. Композиция может иметь жидкую или полутвердую форму и, при желании, может быть помещена в желатиновую капсулу. После введения капсула разрывается и высвобождает состав. Когда композиция контактирует с водной средой, например, в желудочно-кишечном тракте, композиция спонтанно образует спонтанно само-распускающуюся эмульсию. Одним из преимуществ изобретения является то, что активные агенты, имеющие плохую растворимость в воде, могут быть солюбилизированы и включены в полезный терапевтический состав.

Предпочтительным ингибитором осаждения полимеров для SNEDDS является ПВП (поливинилпирролидон), представляющий собой синтетический полимер, образованный из линейных 1-винил-2-пирролидиноновых групп. Использование поливинилпирролидона в качестве вспомогательного вещества, используемого в самоэмульгирующихся гидрофобных препаратах, ранее не описывалось. Степень полимеризации полимера образовывает полимеры различной массы, которыми можно охарактеризовать поливинилпирролидон. Поливинилпирролидон, используемый в настоящем изобретении, может иметь молекулярную массу от примерно 2500 до примерно 100000. Увеличение молекулярной массы полимера поливинилпирролидона коррелирует с увеличением вязкости, которая выражается в виде значения K. Полимеры поливинилпирролидона коммерчески доступны от BASF Corporation (Парсиппани, Нью-Джерси, США) под торговым названием KOLLIDON ™ и обычно могут быть получены при значениях K 12, 15, 17, 25, 30, 60 и 90. Предпочтительные полимеры имеют молекулярную массу от примерно 2500 до примерно 20000, что соответствует более низким значениям K, таким как K12 и K25. Достаточное количество поливинилпирролидона используется для растворения желаемого количества активного агента. Для достижения полного преимущества настоящего изобретения активный агент растворяют в носителе, содержащем поливинилпирролидон. Изобретение имеет уникальное преимущество в том, что поливинилпирролидон, который обычно используется для приготовления твердых препаратов, таких как таблетки или пеллеты, может растворять чрезвычайно водонерастворимый липофильный активный агент. Предпочтительное количество поливинилпирролидона в составе составляет около 0,1 мас. % до примерно 10 мас. % от общей рецептуры. Более предпочтительное количество поливинилпирролидона в составе составляет около 0,1 мас. % до примерно 3 мас. % и даже более предпочтительно от примерно 0,1 мас. % до примерно 2 мас.%.

Некоторые варианты осуществления, раскрытые в данном документе, относятся к сыпучим твердым порошкам, полученным из системы SNEDDS настоящего изобретения. Порошки могут быть получены путем инкапсулирования нанокомпозиции, сушки с наноразмерным распылением, сушки в тонком слое или сушки вымораживанием; или путем комбинирования нанокомпозиции с носителем, выбранным из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, осажденного диоксида кремния, безводного двухосновного фосфата кальция, маннита, гидроксипропилметилцеллюлозы, целлюлозы и их смесей.

Другие варианты осуществления, раскрытые в данном документе, относятся к жидким нутрицевтическим композициям, полученным путем диспергирования нанокомпозиции в водной среде. Дальнейшие варианты осуществления относятся к гелям или кремам, приготовленным путем комбинирования нанокомпозиции с воском или полимером. Подходящие воски или полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропилмиристат, коллаген, цетиловый спирт, металлические соли стеариновой кислоты и карбопол.

Различные варианты осуществления, описанные в данном документе, относятся к способу приготовления жидких самоэмульгированных (SNEDDS) составов гидрофобного биологически активного материала посредством:

1) Подготовить и простерилизовать стеклянную посуду для смешивания ингредиентов (2 сосуда) для эмульгированной и водной фаз.

В емкости 1:

• При комнатной температуре 22-25°С смешайте эмульгаторы / со-растворители / стабилизаторы. Перемешивать 15 минут. Нагрейте смесь до 60-200°C.

• Последовательно требуется добавить каждый компонент API в нагретую смесь, при перемешивании полностью растворить каждый компонент в течение 15-30 минут. Нагревать смесь до температуры плавления компонента T°C.

• Выключите подогрев. При перемешивании дать смеси остыть до температуры 50°C.

В емкости 2:

• Удаление летучих компонентов (вакуумная дегазация при перемешивании) дистиллированной воды.

• Налейте в емкость №2 определенный процент дегазированной дистиллированной воды. Нагрейте до 50°C.

• Добавьте определенный % стабилизирующего наполнителя (регулятор pH, антиоксиданты, ингибиторы осаждения и т.д.) в нагретую дистиллированную воду при постоянном перемешивании и поддержании температуры 50°C.

2) Добавление желаемого количества водной фазы с последующим перемешиванием для получения наноэмульгированной композиции гидрофобных фармацевтических активных ингредиентов, содержащей мицеллы, имеющие глобулярный размер от примерно 10 нм до 50 нм. Медленно перелейте содержимое сосуда №2 в сосуд №1. Тщательно перемешивайте в течение 30 минут, поддерживая температуру 50°C.

3) Завершите обработку компонентов эмульсии ультразвуком в течение 10 минут.

4) Полученную эмульсию вакуумируют в течение 10 минут с последующей фильтрацией эмульсии для удаления пены.

5) Вылейте полученную наноэмульсию SNEDDS в подготовленную емкость для хранения.

Различные варианты осуществления относятся к лечению болезненных состояний, выбранных из группы, состоящей из различных вирусов, воспаления, иммуномодуляции, остеоартрита, аллергии, ожирения, нейродегенеративного расстройства, диабета, рака, сердечно-сосудистых заболеваний и микробных заболеваний. Расстройство при введении самоэмульгированной наноэмульсии (SNEDDS) композиции (-ий), раскрытой в данном документе, субъекту, нуждающемуся в этом (ФИГ. 6).

Различные составы были разработаны с использованием одного или комбинации гидрофобных соединений вместе с одним или комбинацией поверхностно-активных веществ, которые приведены здесь в качестве примеров. После подробного описания предмета изобретения со ссылкой на определенные варианты осуществления, другие варианты осуществления станут очевидными для специалистов в данной области.

Предмет дополнительно описывается со ссылкой на следующие примеры. Специалистам в данной области будет очевидно, что многие модификации, как материалов, так и способов, могут быть осуществлены на практике, не выходя за рамки раскрытого здесь предмета изобретения.

Примеры

Настоящее изобретение дополнительно поясняется в форме следующих примеров. Однако следует понимать, что приведенные выше примеры являются просто иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения. Различные изменения и модификации раскрытых вариантов осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники. Такие изменения и модификации могут быть сделаны без выхода за пределы объема изобретения.

Пример 1 (сравнительный)

Разработка самонаноэмульгирующихся рецептур (SNEDDS) на основе модельного лекарственного средства CBD (каннабидиол)

Материалы: изолят CBD (чистота> 99,2%) DB Labs (США). MCT Neobee (триглицерид со средней длиной цепи, MCT) от компании Stepan (США). CH-40 (гидрогенизированное касторовое масло, HLB = 15) и моноолеат POE-6-сорбитана (TO-106V, HLB = 10,5) от Nikko Chemicals (Токио, Япония). Жирная кислота кокосового масла (COFA) от Cremer oleo GmbH & Co. (Гамбург, Германия). ПЭГ-400 фирмы Evonik (Германия).

Самоэмульгирующаяся природа различных составов при водной дисперсии показывала различные степени прозрачности в диапазоне от прозрачной до белесой молочной суспензии. Композиции эмульсий были оптимизированы на основе их эффективности самоэмульгирования. Составы композиций и внешний вид водных дисперсий представлены в таблице 2. Наиболее интересные системы составов, которые были способны производить наноэмульсии (SNEDDS), относятся к LFCS типов IIIB и IV. Эти компоненты SNEDDS (таблица 2) были разработаны с использованием полярных глицеридов, водорастворимых поверхностно-активных веществ и со-растворителей.

Таблица 2. Оценка различных составов в рамках систем классификации липидных составов (LFCS) при определенных условиях самоэмульгирования визуально.

LFCS	№	Состав	Внешний вид	Подходит как SNEDDS
Тип I	F1	COFA or MCT	Мутный и недисперсный	Тест не пройден
Тип II	F2	COFA:MCT(7:3)/TO106V(1/1)	Молочный / мутный	Тест не пройден
Тип IIIa	F3a	CoFA:MCT(7:3)/CH-40(1/1)	Голубоватый	Тест пройден
Тип IIIb	F3b	MCT:PEG400(1:1)/CH-40(1/1)	Прозрачный	Тест пройден
Тип IV	F4	CH-40: :PEG400 (3:1)	Прозрачный	Тест пройден

Пример 2 (сравнительный)

Метод визуальной оценки составов CBD

Метод визуальной оценки был использован для определения самоэмульгирующих свойств состава (Craig et al., 1995; Kommuru et al., 2001). Для приготовления образца 100 мкл каждого состава разбавляли 10 мл воды в 20-миллилитровом стеклянном флаконе с завинчивающейся крышкой (разведения 1: 100) и осторожно перемешивали в течение 1 минуты при комнатной температуре. Для эффективности самоэмульгирования изначально метод визуальной оценки позволяет свести к минимуму чрезмерное использование химикатов. Визуальную оценку наблюдали и записывали сразу после приготовления и в течение нескольких месяцев для каждого образца.

Метод визуальной оценки использовался в качестве руководства для оценки смешиваемости, однородности и внешнего вида составов. Визуальная оценка составов типов III – IV (F3b – F4) подтвердила, что эмульсия, образовавшаяся при разбавлении водой, была физически стабильной в течение нескольких месяцев. И липофильные, и гидрофильные поверхностно-активные вещества с HLB 10-15 были способны способствовать самоэмульгированию чистого масла. Однако полученные эмульсии (F2, тип II) выглядели неочищенными (визуально мутные / молочные, капельки большего размера, с липофильным поверхностно-активным веществом TO106V) (HLB номер 10,5) (тогда как он был намного лучше с гидрофильными поверхностно-активными веществами HC-40 (HLB номер 15) для типов IIIA, IIIB и IV. Они обеспечивали мелкие (голубоватые / прозрачные системы без каких-либо видимых частиц) однородные капли эмульсии, которые с большей вероятностью будут быстро опорожняться из желудка из-за их мелких частиц при диспергировании. Чистая жирная кислота и глицеридные масла (например, COFA или MCT) показали очень плохие самоэмульгирующие свойства и не образовали SNEDDS. Они образовывали масляные частицы, не диспергированные в водной среде, с мутным внешним видом. Составы (Тип II), содержащие липофильные компоненты (COFA: MCT7 : 3) / TO106V (1/1), то есть F2 был молочным и / или мутным по внешнему виду при водной дисперсии, а также не подходил в качестве состава SNEDDS (неудовлетворительный как SNEEDS). Однако, когда глицериды масла были смешаны с водорастворимыми поверхностно-активными веществами (поверхностно-активное вещество гидрогенизированного касторового масла) и со-растворителем, репрезентативные составы рассматривались как SNEDDS (подходит как SNEDDS, и их внешний вид был либо прозрачным, либо голубоватым с однородной дисперсией (например, F3a - F4). Общее исследование визуальной оценки составов предполагает, что выбор наполнителя во время исследования разработки состава влияет на характеристики фармацевтического лекарственного продукта, такие как стабильность, биодоступность и технологичность (Craig et al., 1995) (ФИГ. 7).

Пример 3 (сравнительный)

Определение растворимости, размера капель, индекса полидисперсности (PDI) и значений дзета-потенциала

Размер капель, индекс полидисперсности (PDI) и дзета-потенциал (поверхностный заряд) всех репрезентативных разбавленных F-систем измеряли методом анализа рассеяния лазерного света с использованием системы калибровки частиц Zetasizer Nano (модель ZEN3600, Малверн, Соединенное Королевство). Композиции разбавляли водой в соотношении 1: 1000 об. / об. и хорошо перемешивали в течение 1 мин. Разбавленные образцы переносили в кюветы, и для каждого образца выполняли 10 повторных измерений. Образцы из каждых трех (3) отдельных партий препарата использовали для определения размера капель и значений дзета-потенциала.

Влияние водорастворимых компонентов в различных составах «F» на изменение размеров капель и PDI четко показано на ФИГ.8. Состав типа IV, который содержал самую высокую концентрацию водорастворимых компонентов, давал самые маленькие капли (F5, 15,27 нм) при разбавлении водой. Капельки самого большого размера были сформированы с препаратом типа I (F1, 1274 нм, PDI- 0,88), поскольку он содержал 100% масла и препарат плохо диспергировался в воде. Поскольку состав типа II (F2) содержал 0–20% водорастворимых материалов, размер капель значительно снизился до 235,27 нм (p <0,005) с более низким значением PDI 0,22 (монодисперсный). Однако из-за увеличения количества водорастворимых материалов (40–80%) в составах типов IIIA и IIIB размеры капель значительно уменьшились до диапазонов 85–35 нм (p <0,005). Среди всех систем составов, сравнительно F5, оказался наиболее стабильной системой с малым размером капель (15,27 нм) и более низким значением PDI (0,18) для CBD при водном разбавлении (ФИГ. 8).

Кроме того, значения дзета-потенциала всех составов CBD находились в диапазоне от 1,0 до 44,0 мВ. Однако ожидалось, что значения дзета-потенциала (поверхностного заряда) составов от 15,0 до 32,0 будут очень стабильными без агрегации капель в непрерывной фазе (таблица 3). Это может быть связано с более высокой концентрацией не ионного поверхностно-активного вещества, что может привести к созданию лучших самоэмульгирующихся систем, создающих отрицательно заряженную поверхность, раздела вокруг капель масла, тем самым повышая стабильность составов. Этот результат соответствует предыдущим отчетам (Mohsin et al., 2016). Уменьшение размера капель может быть результатом наличия большего количества поверхностно-активного вещества для стабилизации границы раздела нефть-вода. Для составов SNEDDS более вероятно, что чем больше площадь поверхности, тем быстрее и полнее скорость абсорбции лекарств (Mohsin et al., 2016). Кроме того, уменьшение размера капель представляет собой образование уникальной плотноупакованной пленки поверхностно-активного вещества на границе раздела масло-вода (таблица 3), которая стабилизируется за счет стабилизации капель масла (Gershanik and Benita, 2000; Pouton, 2000).

Таблица 3. Оценка различных составов CBD в рамках систем классификации липидных составов (LFCS) при определенных условиях самоэмульгирования визуально. (ФИГ. 7, 8)

LFCS	№	Состав	Размер nm	Дзета
Тип I	F1	COFA or MCT	1274,45 ± 350	17.73 ± 5.86
Тип II	F2	COFA:MCT(7:3)/TO106V(1/1)	235,27± 34.43	34.20 ± 1.6
Тип IIIa	F3a	COFA:MCT(7:3)/CH-40(1/1)	155,27± 3.89	44.27 ± 3.53
Тип IIIb	F3b	MCT:PEG400(1:1)/CH-40(1/1)	35,25± 4.40	22.90 ± 0.44
Тип IV	F4	CH-40 :PEG400 (3:1)	15,27± 4.43	19.55 ± 6.42

Составы диспергировали в воде при уровне разведений 1 : 1000 (% мас. /об.).

Пример 4

Подтверждение безопасности in vitro – in vivo гидрогенизированного касторового масла PEG-40 в качестве эмульгатора и PEG-400 в качестве со-растворителя для составов оральных наноэмульсий.

Пример 4.1. Приготовление «пустой наноэмульсии»

Пустая наноэмульсия, состоящая из масляной фазы ГМО, гидрогенизированного касторового масла ПЭГ-40 и ПЭГ-400 (1:8:1), была приготовлена с использованием установленной нами формулы. Смесь масла, поверхностно-активного вещества и вспомогательного поверхностно-активного вещества перемешивали при 100 об / мин в течение 2 часов. Дальнейшая обработка ультразвуком в течение 10 минут с использованием ультразвукового устройства для ванны (AMM Ultrasonic Reactor Cleaner, Шанхай, Китай) была применена для завершения процесса перемешивания. Для получения наноэмульсии к масляной фазе добавляли деионизированную воду в соотношении 5:1 и осторожно перемешивали. После этого протокола спонтанно образовалась “пустая наноэмульсия”.

Научные исследования Heni Rachmawati et al. (Исследовательский центр нанонаук и нанотехнологий, Institut Teknologi Bandung, Jalan Ganesha 10, 40132 Bandung, Индонезия), которые изготовили «пустую наноэмульсию» с системой эмульгирования HC40 и PEG-400, четко подтвердили наши результаты, раскрытые в примерах 1, 2, 3, т.е.:

Наноэмульсия дает прозрачную дисперсию из-за более мелких капель масла, диспергированных в водной фазе, что подтверждается измерением размера частиц (таблица 4) и микроскопическим наблюдением.

Таблица 4. Физические параметры пустой наноэмульсии.

Параметры	Значение *
Размер частиц (nm)	21.4 ± 5.8
Коэффициент олидисперсности	0.245 ± 0.177
Дзета (ξ) потенциал (mV)	–10.6 ± 1.12

* Каждый параметр определялся в трех экземплярах.

Пример 4.2 . Исследование стабильности “пустой наноэмульсии” в жидкостях, имитирующих желудочно-кишечный тракт.

Предлагаемая система доставки этой наноэмульсии предназначена для перорального введения. Чтобы гарантировать физическую стабильность наноэмульсии, влияние состояния желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) оценивали с использованием как жидкости для моделирования желудка (0,1 н. HCl), так и жидкости для моделирования кишечника (фосфатный буфер при pH 6,8) при 37°C в течение 3 часов соответственно. Было смешано такое же объемное соотношение наноэмульсии и жидкости для моделирования желудочно-кишечного тракта, и наблюдение проводилось визуально и путем измерения размера частиц, как описано ранее.

Пример 4.3 . Исследование стабильности “пустой наноэмульсии” во время хранения.

Физическую стабильность “пустой наноэмульсии” оценивали путем хранения образца при комнатной температуре в течение девяти месяцев. Наблюдение проводилось визуально и путем измерения размера частиц, как описано ранее. Стабильная дисперсионная система, образованная этой установленной формулой, также была показана (ФИГ. 14), когда наноэмульсия выдерживалась при комнатной температуре в течение девяти месяцев. Точно так же не было обнаружено обширной коалесценции, о чем свидетельствует прозрачность препарата, что также было подтверждено данными PSA (диаметр частицы 25,1 нм, PI 0,079) (ФИГ. 9, 10).

Пример 4.4. Анализ цитотоксичности in vitro.

Цитотоксический эффект пустой наноэмульсии на несколько линий клеток, включая NIH / 3T3, 3T3-SA, RSC-96, RAW 264.7, RBL-2H3, CHO-K1, Caco-2 и NCI-H292, определяли с использованием МТТ-теста, согласно протоколу производителя (Promega). Вкратце, клетки трипсинизировали и высевали в 96-луночный планшет при плотности 104 клеток / лунку. Клетки культивировали в течение ночи при 37 °C с 5% CO2. К клеткам добавляли 20 мг / мл пустой наноэмульсии. Далее клетки инкубировали в течение ночи и сразу же добавляли 20 мкл МТТ в каждую лунку. Клетки повторно инкубировали в течение 2 ч при 37°C с 5% CO2. Поглощение измеряли при 490 нм с использованием микропланшетного ридера иммуноферментного анализа (ELISA) (Biorad, Hercules, CA, USA). Результат был представлен как процент жизнеспособности клеток по сравнению с необработанными контролями (ФИГ. 11, 12).

Пример 4.5 . Анализ цитотоксичности и анализ острой токсичности.

Контрольная наноэмульсия не продемонстрировала какого-либо цитотоксического действия (ФИГ. 12).

Признаков струпа, пилоэрекции, птоза, каталепсии, слезотечения, вокализации, слюноотделения, тремора, судорог не наблюдалось в первые 24 часа после введения исследуемого вещества. Это свидетельствует о том, что испытуемое вещество не оказывало токсического действия на центральную нервную систему. Двигательная активность, а также осанка, дыхание, мочеиспускание и дефекация были нормальными. Кроме того, у всех мышей были нормальные рефлексы, что указывает на то, что тестируемое вещество не влияло на целостность позвоночника в центральной нервной системе.

Выводы:

«Пустая наноэмульсия», состоящая из компонента масляной фазы ГМО, гидрогенизированного касторового масла PEG-40 в качестве поверхностно-активного вещества и PEG-400 в качестве вспомогательного поверхностно-активного вещества (1: 8: 1), не дает отрицательного ответа, когда инкубируют в различных типах клеточных линий. Эти данные in vitro подтверждаются in vivo после ежедневного перорального приема однократной дозы в течение 14 дней. Использование высокой концентрации гидрогенизированного касторового масла PEG-40 для образования прозрачных спонтанных и стабильных капель масла при воздействии жидкостей для моделирования желудочно-кишечного тракта кажется приемлемым для пероральной доставки таких активных соединений, загруженных в разработанную наноэмульсию.

Пример 5.

Способы составления и приготовления «CimetrA™» - запатентованного натурального фармацевтического продукта, нацеленного на симптомы COVID-19, на основе перорального SNEDDS в форме спрея и порошка, совместно разработанного Графт Полимер д.о.о., Словения и MGC Pharmaceutical d.o.o. (Эмонска цеста 8, Любляна, 1000 Любляна, Словения)

CimetrA™ - представляет собой пероральную самоэмульгирующуюся систему доставки лекарств (SNEDDS) в соответствии с настоящим изобретением, содержащую все компоненты API (куркумин, босвеллию, артемизинин) в качестве липофильного ядра мицеллы и эмульгаторы в виде оболочки мицелл и витамина. C является стабилизатором SNEDDS и регулятором pH водной фазы (ФИГ. 13, ФИГ. 14).

Предпочтительна следующая рецептура SNEDDS CimetrA™ (для капель, распыления).

[0111] Таблица 5. Состав CimetrA™ (ФИГ. 15)

CimetrA™ formulation	w/w% content
Artemisinin	0.6%	API
Boswellia	1.5%	API
Curcumin 95%	2.0%	API
Ascorbic Acid	6.0%	Excipient
Kolliphor RH-40	20%	Emulsifier
PEG-400	5%	Co-Solvent
Kollidon PVP 12-17	optionally	Excipient
Distilled water	64.9%

Куркумин: использованный куркумин представлял собой продукт «Порошок куркумы олеорезина куркумина 95%» с кодом продукта EP-5001 от Green Leaf Extraction Pvt Limited, Керала, Индия. Порошок куркумина CAS № 458-37-7 является натуральным продуктом, который получают путем экстракции растворителем корневищ Curcuma Longa. По данным производителя, содержание куркумина в порошке составляет не менее 95%. Это содержание куркумина определяется методом ASTA 18.0.

Босвеллия: термин «босвеллия», в частности, относится к экстракту из смолы ладана. В частности, могут рассматриваться следующие: альфа-босвеллиевая кислота (номер CAS 471-66-9), бета-босвеллиевая кислота (номер CAS 631-69-6) и их производные, 3-O-ацетил-альфа-босвеллиевая кислота (номер CAS 89913-60-0), 3-O-ацетил-бета-босвеллиевая кислота (номер CAS 5968-70-7), 11-кето-бета-босвеллиевая кислота (KBA, номер CAS 17019-92-0), и 3-O-ацетил-11-кето-бета-босвеллиевая кислота (AKBA, номер CAS 67416-61-9).

Артемизинин, артемизинин, также называемый цинхаосу, противомалярийный препарат, полученный из растения сладкой полыни Artemisia annua.

Артемизинин представляет собой сесквитерпеновый лактон (соединение, состоящее из трех изопреновых единиц, связанных с циклическими органическими сложными эфирами), и его получают из высушенных листьев или цветков Artemisia annua.

Самоэмульгирование зависит от природной пары масло / поверхностно-активное вещество, концентрации поверхностно-активного вещества и соотношения масло / поверхностно-активное вещество, а также температуры, при которой происходит самоэмульгирование. Только очень специфические комбинации фармацевтических наполнителей приводят к эффективным самоэмульгирующим системам (SNEDDS). Эффективность включения лекарственного средства в SNEDDS зависит от конкретной физико-химической совместимости лекарственного средства / системы. Таким образом, предварительные исследования растворимости и фазовой диаграммы необходимы для получения оптимального дизайна рецептуры.

Приготовление SNEDDS CimetrA™ (ФИГ.17)

1. Подготовить и простерилизовать стеклянную посуду для смешивания ингредиентов (2 сосуда) и для хранения готового продукта.

2. Сосуд № 1

2.1. При комнатной температуре 22-25 °С смешать 20% Kolliphor RH-40 и 5% PEG-400. Перемешивать 15 минут. Нагреть смесь до 60 °C.

КК - наглядный. Результат: светло-желтая однородная прозрачная смесь.

2.2. В нагретую смесь добавить 0,6% артемизинина. При перемешивании полностью растворить артемизинин в течение 15 минут. Нагреть смесь до 80 °C.

КК - наглядный. Результат: светло-желтая однородная прозрачная смесь.

2.3 Введите 1,5% босвеллии. Полностью растворите босвеллию, помешивая в течение 15 минут. Нагреть смесь до 90 °C.

КК - наглядный. Результат: однородная прозрачная смесь темно-желтого цвета.

2.4 Введите 2,0% куркумина. Полностью растворите куркумин, помешивая в течение 15 минут. Нагреть смесь до 95-98 °С.

КК - наглядный. Результат: темно-красная (почти черная) однородная прозрачная смесь.

2.5 Выключите подогрев. При перемешивании дать смеси остыть до температуры 50°C.

3. Сосуд №2

3.1. Удаление летучих компонентов (вакуумная дегазация при перемешивании) дистиллированная вода.

3.2. В емкость №2 налить 64,9% дегазированной дистиллированной воды. Нагреть до 50°C.

3.3. Добавьте 6% аскорбиновой кислоты в нагретую дистиллированную воду. Растворите аскорбиновую кислоту в течение 10 минут при постоянном перемешивании и поддержании температуры 50°C.

КК - наглядный. Результат: прозрачная смесь

[0120] 4. Медленно перелейте содержимое сосуда №2 в сосуд №1. Тщательно перемешивайте в течение 30 минут, поддерживая температуру 50°C.

КК - наглядный. Результат: однородная невязкая прозрачная смесь темно-красного цвета.

5. Завершите обработку компонентов эмульсии ультразвуком в течение 10 минут.

КК - наглядный. Результат: однородная невязкая прозрачная смесь темно-красного цвета.

6. Полученную эмульсию вакуумируют в течение 10 минут с последующей фильтрацией эмульсии для удаления пены.

7. Вылейте полученную наноэмульсию в подготовленную емкость для хранения.

Полученная эмульсия содержит следующие API: (ФИГ. 15)

• Артемизинин - 0,6%

• Босвеллия - 1,5%

• Куркумин - 2,0%

• Аскорбиновая кислота - 6,0%

• Вода -64,9%

Характеристики эмульсии:

• растворимость в воде (технология SNEDDS)

• прозрачность (размер мицелл менее 50 нм)

• низкая вязкость, высокая текучесть (хорошо подходит для распыления)

• стабильность при хранении (сохранение всех свойств, в том числе без появления осадка, помутнения или разделения фаз ингредиентов)

Блок-схема производства CimetrA™ представлена на схеме (ФИГ. 17).

Пример 6.

Твердые самоэмульгирующиеся / микроэмульгирующие системы доставки лекарств

Самоэмульгирующиеся / микроэмульгирующиеся системы доставки лекарств требуют включения непосредственно в капсулы или трансформации в гранулы, пеллеты и порошки для капсул с сухим наполнением, а также препаратов в виде таблеток. Последние возможны благодаря инновационной адаптации обычного оборудования с относительной легкостью и простотой процесса с использованием таких методов, как гранулирование расплава, экструзия расплава, адсорбция на твердой подложке, охлаждение распылением, распылительная сушка, методы на основе сверхкритических жидкостей и гомогенизация под высоким давлением. В частности, гранулы, содержащие самоэмульгирующиеся смеси, были приготовлены методом экструзии-сферонизации (ФИГ. 2).

Высокое содержание жидкого состава может быть загружено (до 70%) на носитель, который не только поддерживает хорошую текучесть, но также позволяет производить таблетки с хорошими когезионными свойствами и хорошей однородностью содержимого как в капсулах, так и в таблетках. Это явно расширяет возможности, доступные разработчику рецептур. Помимо обеспечения очевидных преимуществ системы доставки в таблетированной лекарственной форме in vivo (улучшенное всасывание лекарственного средства и т. д.), преимущества разработки твердых лекарственных форм состоят в том, что высокое содержание жидкой композиции может быть загружено на носитель и процесс дает однородность состава. С точки зрения функциональности и эффективности солюбилизирующие свойства конечной твердой лекарственной формы не должны зависеть как от адсорбции жидкого состава на носителе, так и от состояния лекарственного средства в липидном составе.

Самоэмульгирование зависит от природной пары масло / поверхностно-активное вещество, концентрации поверхностно-активного вещества и соотношения масло / поверхностно-активное вещество, а также температуры, при которой происходит самоэмульгирование. Только очень специфические комбинации фармацевтических вспомогательных веществ приводят к эффективным самоэмульгирующим системам (SES). Эффективность включения лекарства в SEDDS зависит от конкретной физико-химической совместимости лекарства / системы. Таким образом, предварительные исследования растворимости и фазовой диаграммы необходимы для получения оптимальной рецептуры.

Разработка и характеристика твердого SNEDDS CimetrA™

Соотношение адсорбента и SNEDDS

Правильное соотношение адсорбента Aerosil 200 и жидкого SNEDDS CimetrA™ может обеспечить сыпучие свойства твердого SNEDDS. В этом примере равное количество Aerosil 200 и жидкого SNEDDS CimetrA™ (50/50% м / м) давало легкосыпучие порошки, которые подходили для немедленного прессования таблеток. С другой стороны, большее и меньшее количество Aerosil 200 с жидким SNEDDS CimetrA™ (33/67% м / м, соответственно) давало значительные пыльные и жирные свойства порошка.

Легкосыпучие порошки можно получить простым способом, добавив оптимальное количество жидкой липидной композиции к выбранному носителю. В примере, где соотношение «жидкий SNEDDS» к «Aerosil 200» 50/50 (% мас. / Мас.), получается сухой сыпучий порошок. Между этими соотношениями не наблюдалось существенных изменений из-за высокой адсорбционной способности адсорбента (Aerosil 200) и удержания жидких SNEDDS в их внутри отдельных порах. При визуальном осмотре все порошки SNEDDS в этот момент были сухими и сыпучими, что позволяет предположить, что выбор соотношения 50/50 (% м / м) был идеальным (ФИГ. 16).

Цитируемые патенты:

US2010/0196456A1 Daniel Strasser (MiVital, SWISS)

US 2010/0129453A1 Daniel Strasser (MiVital, SWISS)

US2015/0072012A1 Sripathy et al. (Laila Pharmaceuticals Pvt, IN)

US2011/0229532A1 Nair et al. (Laila Pharmaceuticals Pvt, IN)

US208/02.0102A1 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)

US2016/0128939A9 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)

US204/0192768A1 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)

US2020/0129452A1 Dariush Behnam (Aquanova AG (Darmstadt, DE)

US2018/071210A1 1 Wilkhu et al. (GW Research Limited, Cambridge (GB)

PCT/GB20 19/050009 Wilkhu et al. (GW Research Limited, Cambridge (GB)

US205/0232952A1 Lambert et al. (Novagali Pharma SA (FR)

WO2003074027A2 Lambert et al. (Novagali Pharma SA (FR)

WO 2012/033478 Al Murty et.al., Murty Pharmaceuticals, Inc., (US)

Список использованной литературы

1. Bevernage J, Brouwers J, Brewster ME, Augustijns P. (2013). Evaluation of gastrointestinal drug supersaturation and precipitation: strategies and issues. Int J Pharm 453:25–35.

2. Colin W. Pouton, Self-emulsifying drug delivery systems: assessment of the efficiency of emulsification, International Journal of Pharmaceutics, Volume 27, Issues 2–3, 1985, Pages 335-348, ISSN 0378-5173, https://doi.org/10.1016/0378-5173(85)90081-X.

3. Craig D. Q. M., Barker S. A., Banning D., Booth S. W. (1995). An investigation into the mechanisms of self-emulsification using particle size analysis and low frequency dielectric spectroscopy. Int. J. Pharm. 114 103–110. 10.1016/0378-5173(94)00222-q

4. Elgart A., Cherniakov I., Aldouby Y., Domb A. J., Hoffman A. (2013). Improved oral bioavailability of BCS class 2 compounds by self-nano-emulsifying drug delivery systems. (SNEDDS): the underlying mechanisms for amiodarone and talinolol. Pharm. Res. 30 3029–3044. 10.1007/s11095-013-1063-y

5. Fatouros, Dimitris & Karpf, Ditte & Nielsen, Flemming & Müllertz, Anette. (2007). Clinical studies with oral lipid-based formulations of poorly soluble compounds. Therapeutics and clinical risk management. 3. 591-604.

6. Gao P, Morozowich W. (2006). Development of supersaturable self-emulsifying drug delivery system formulations for improving the oral absorption of poorly soluble drugs. Expert Opin Drug Deliv 3:97–110.

7. Gershanik T., Benita S. (2000). Self-dispersing lipid formulations for improving oral absorption of lipophilic drugs. Eur. J. Pharm. Biopharm. 50 179–188. 10.1016/s0939-6411(00)00089-8

8. Heni Rachmawati et al. (Research Center for Nanosciences and Nanotechnology, Institut Teknologi Bandung, Jalan Ganesha 10, 40132 Bandung, Indonesia) The In Vitro–In Vivo Safety Confirmation of PEG-40 Hydrogenated Castor Oil as a Surfactant for Oral Nanoemulsion Formulation.

9. Kale A. A., Patravale V. B. (2008). Design and evaluation of self-emulsifying drug delivery systems. (SEDDS) of nimodipine. AAPS PharmSciTech 9 191–196. 10.1208/s12249-008-9037-9.

10. Kang B. K., Lee J. S., Chon S. K., Jeong S. Y., Yuk S. H., Khang G., et al. (2004). Development of self-microemulsifying drug delivery systems. (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of simvastatin in beagle dogs. Int. J. Pharm. 274 65–73. 10.1016/j.ijpharm.2003.12.028

11. Kazi M, Al-Swairi M, Ahmad A, Raish M, Alanazi FK, Badran MM, Khan AA, Alanazi AM, Hussain MD. Evaluation of Self-Nanoemulsifying Drug Delivery Systems (SNEDDS) for Poorly Water-Soluble Talinolol: Preparation, in vitro and in vivo Assessment. Front Pharmacol. 2019 May 2; 10: 459. doi: 10.3389/fphar.2019.00459. PMID: 31118895; PMCID: PMC6507620.

12. Kommuru T. R., Gurley B., Khan M. A., Reddy I. K. (2001). Self-emulsifying drug delivery systems. (SEDDS) of coenzyme Q10: formulation development and bioavailability assessment. Int. J. Pharm. 212 233–246. 10.1016/s0378-5173(00)00614-1

13. Mathews C, Sugano K. (2010). Supersaturable formulations. Drug Deliv Sys 25–4:371–4.

14. Mohsin K., Alamri R., Ahmad A., Raish M., Alanazi F. K., Hussain M. D. (2016). Development of self-nanoemulsifying drug delivery systems for the enhancement of solubility and oral bioavailability of fenofibrate, a poorly water-soluble drug. Int. J. Nanomed. 11 2829–2838. 10.2147/IJN.S104187

15. Pouton CW. (2000). Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying, self-emulsifying and ‘self-microemulsifying’ drug delivery systems. Eur J Pharm Sci, 11: S93–S98.

16. Pouton, C., and Porter, C. (2008). Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategiesâ ̃†. Adv. Drug Deliv. Rev. 60, 625–637. doi: 10.1016/j.addr.2007.10.010

17. Ravi Devraj, Hywel D. Williams, Dallas B. Warren, Anette Mullertz, Christopher J.H. Porter, Colin W. Pouton. In vitro digestion testing of lipid-based delivery systems: Calcium ions combine with fatty acids liberated from triglyceride rich lipid solutions to form soaps and reduce the solubilization capacity of colloidal digestion products. International Journal of Pharmaceutics, Volume 441, Issues 1–2, 2013, Pages 323-333, ISSN 0378-5173, https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2012.11.024.

18. Shahba, Ahmad & Ahmed, A & Kazi, Mohsin & Abdel-Rahman, S & Alanazi, Fars. (2017). Solidification of cinnarizine self-nanoemulsifying drug delivery systems by fluid bed coating: Optimization of the process and formulation variables. Die Pharmazie. 72. 143-151. 10.1691/ph.2017.6089.

19. Strickley, R.G. Solubilizing Excipients in Oral and Injectable Formulations. Pharm Res 21, 201–230 (2004). https://doi.org/10.1023/B:PHAM.0000016235.32639.23

20. Warren DB, Benameur H, Porter CJH, Pouton CV. (2010). Using polymeric precipitation inhibitors to improve the absorption of poorly water-soluble drugs: a mechanistic basis for utility. J Drug Target 18: 704–31.

21. Xu S, Dai, WG. (2013). Drug precipitation inhibitors in supersaturable formulations. Int J Pharm 453:36–43.

Claims (19)

1. Пероральная сверхнасыщаемая безмасляная (IV тип по LFCS) самонаноэмульгирующаяся система доставки лекарств (SNEDDS), характеризующаяся тем, что она включает в себя:

а) дисперсную фазу в количестве 10-95% от веса системы, причем указанная дисперсная фаза включает частицы мицелл, имеющие размер менее 50 нм, где указанная дисперсная фаза, в свою очередь, включает:

а. эмульгатор, представляющий собой гидрогенизированное касторовое масло ПЭГ-40; со-растворитель – полиэтиленгликоль ПЭГ-400; стабилизатор - антиоксидант и регулятор рН - аскорбиновую кислоту;

б. гидрофобный биологически активный материал в количестве от 0,0001 до 10% от веса состава, который представляет собой экстракт или фитохимический продукт, полученный, по меньшей мере, из одного растения, выбранного из группы, состоящей из Curcuma longa, Artemisinin, Boswellia; и

б) водную фазу в количестве 5-70% от веса состава, где от 70 до 95% гидрофобного биологически активного материала самопроизвольно высвобождается из наносистемы, когда наносистема добавляется к воде,

при этом система доставки лекарств (SNEDDS) содержит все компоненты гидрофобного биологически активного материала в качестве липофильного ядра мицеллы, а эмульгатор/со-растворитель и стабилизатор в виде оболочки мицелл в водной фазе.

2. Система доставки лекарств по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит ингибитор преципитации, а предпочтительный ингибитор преципитации представляет собой поливинилпирролидон (Kollidon К 12-17).

3. Способ получения сверхнасыщаемой безмасляной (IV тип по LFCS) самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарств (SNEDDS), состоящей из гидрофобного биологически активного материала, характеризующийся тем, что:

а) предварительно нагревают эмульгатор, представляющий собой гидрогенизированное касторовое масло ПЭГ-40 и со-растворитель – полиэтиленгликоль ПЭГ-400, до температуры выше точки плавления гидрофобного биологически активного материала;

б) добавляют гидрофобный биологически активный материал в количестве от 0,0001 до 10% от веса состава к предварительно нагретому эмульгатору и со-растворителю с образованием гомогенной смеси;

в) охлаждают смесь до 50°С или до комнатной температуры; и

г) добавляют водную фазу в количестве 5-70% от веса состава, содержащую стабилизатор - антиоксидант и регулятор рН - аскорбиновую кислоту, с последующим перемешиванием для получения наноэмульгированной композиции гидрофобного активного вещества, содержащей частицы мицелл, имеющие размер менее 50 нм,

при этом компоненты гидрофобного биологически активного материала содержатся в качестве липофильного ядра мицеллы, а эмульгатор/со-растворитель и стабилизатор в виде оболочки мицелл, при этом гидрофобный биологически активный материал представляет собой экстракт или фитохимический продукт, полученный, по меньшей мере, из одного растения, выбранного из группы, состоящей из Curcuma longa, Artemisinin, Boswellia.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что смесь, полученную на стадии (б), нагревают в диапазоне 50-200°C для достижения солюбилизации гидрофобного биологически активного материала в эмульгаторе, со-растворителе и стабилизаторе.

5. Способ по п.3, отличающийся тем, что смесь, полученную на стадии (б), обрабатывают ультразвуком, для достижения солюбилизации гидрофобного биологически активного материала в эмульгаторе, со-растворителе и стабилизаторе.

6. Способ по п.3, отличающийся тем, что смесь, полученную на стадии (б), подвергают гомогенизации при сверхвысоком давлении, для достижения солюбилизации гидрофобного биологически активного материала в эмульгаторе/со-растворителе/стабилизаторе.

7. Фармацевтический легкосыпучий твердый порошок, полученный путем инкапсуляции сверхнасыщаемой безмасляной самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (SNEDDS) по п.1, образуется при использовании сушки с нанораспылением, сушки в тонком слое или сублимационной сушки.

8. Фармацевтический легкосыпучий твердый порошок, полученный объединением сверхнасыщаемой безмасляной самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (SNEDDS) по п.1 с носителем - осажденным диоксидом кремния.

9. Жидкая нутрицевтическая композиция, полученная диспергированием сверхнасыщаемой безмасляной самонаноэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства (SNEDDS) по п.1 в водной среде.

Images