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KR20230092971A - 신규한 치환 6,7-디히드로-5h-벤조[7]아눌렌 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도 - Google Patents

신규한 치환 6,7-디히드로-5h-벤조[7]아눌렌 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도 Download PDF

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KR20230092971A
KR20230092971A KR1020237016752A KR20237016752A KR20230092971A KR 20230092971 A KR20230092971 A KR 20230092971A KR 1020237016752 A KR1020237016752 A KR 1020237016752A KR 20237016752 A KR20237016752 A KR 20237016752A KR 20230092971 A KR20230092971 A KR 20230092971A
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KR
South Korea
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phenyl
methyl
benzo
annulene
azetidin
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KR1020237016752A
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패트릭 베르나르델리
마크 비앙쇼토
빅토르 세르탈
앨리스 다 로샤
베아트리스 데 브륀
유세프 엘 아매드
프랭크 할리
패트릭 무주노
에릭 니콜라이
앤-마리 페리에스
프레데릭 쁘띠
프랭크 슬로윈스키
코린 테리에
Original Assignee
사노피
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Abstract

화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 개시된다:
[화학식 I]
Figure pct00562
(상기 식에서, R1 및 R2는 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고; R3은 수소 원자, -COOH 기 또는 -OH 기를 나타내고; R3' 및 R3"은 수소 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 염소 원자, 불소 원자, 또는 시아노 기를 나타내고; R4 및 R5는 수소 원자, 할로겐 원자, -IMH2 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, 또는 -OH 기를 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 함께 옥소 기를 형성하거나 또는 R4 및 R5는 함께 =NOCH3 기 또는 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고; R7은 수소 원자, 메틸 기, -OH 기 또는 불소 원자를 나타내고; R6은 페닐 기, 융합된 페닐 기, 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 바이시클릭 기, 2 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬 기, 3 내지 8원 헤테로시클로알킬 기, (C1-C6)알킬 기 또는 페닐(C1-C2)알킬 기를 나타내고; X는 -CH2-, -O- 또는 -S-를 나타내고; Y는 -CH=, -N= 또는 -CR"=을 나타내고; R8은 (C1-C3)알킬 기, 할로겐 원자, 시아노 기, 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기를 나타내고; R9는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고; R10 및 R10'은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고; R11은 수소 원자, (C1-C3)알킬 기 또는 시클로프로필 기를 나타내고; n은 0, 1 또는 2이고, m은 0 또는 1임). 이의 제조 방법, 이를 포함하는 제약 조성물뿐만 아니라, 에스트로겐 수용체의 억제제 및 분해제로서 사용하기 위한, 특히 배란 기능 장애, 암, 자궁내막증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 또는 염증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물이 또한 개시된다.

Description

신규한 치환 6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 용도
신규한 치환 6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌 유도체, 이의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도, 특히 선택적 길항작용 및 에스트로겐 수용체의 분해를 통한 항암제로서의 이의 치료적 용도가 본원에 개시되어 있다.
에스트로겐 수용체(ER)는 진핵 유전자 발현, 세포 증식 및 표적 조직의 조절과 관련된 스테로이드/핵 수용체 슈퍼패밀리에 속한다. ER은 다음의 2가지 형태로 존재한다: 각각 ESR1 및 ESR2 유전자에 의해 코딩되는 에스트로겐 수용체 알파(ERα) 및 에스트로겐 수용체 베타(ERβ). ERα 및 ERβ는 에스트로겐 호르몬(체내에서 생성되는 가장 강력한 에스트로겐은 17β-에스트라디올임)에 의해 활성화되는 리간드-활성화 전사 인자이다. 호르몬이 없으면 ER은 주로 세포의 세포질에 위치한다. 에스트로겐 호르몬이 ER에 결합하는 경우, ER은 세포질로부터 세포 핵으로 이동하여 이량체를 형성한 다음 에스트로겐 반응 요소(ERE)라고 하는 특정 게놈 서열에 결합한다. DNA/ER 복합체는 공동 조절자와 상호작용하여 표적 유전자의 전사를 조절한다.
ERα는 주로 생식 조직, 예컨대 자궁, 난소, 유방, 뼈 및 백색 지방 조직에서 발현된다. 비정상적인 ERα 신호전달은 다양한 질환, 예컨대 암, 대사성 질환 및 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환, 염증 질환 및 골다공증의 발병으로 이어진다.
ERα는 정상 유방 상피의 10% 이하에서 발현되지만 유방 종양의 대략 50~80%에서 발현된다. ERα의 수준이 높은 이러한 유방 종양은 ERα-양성 유방 종양으로 분류된다. 유방암에서 에스트로겐의 병인학적 역할은 잘 확립되어 있으며, ERα 신호전달의 조절은 대부분의 ERα-양성 유방 종양에 대한 유방암 치료의 주류로 남아 있다. 현재, 유방암에서 에스트로겐 축을 억제하기 위한 몇 가지 전략이 존재하며, 이는 다음을 포함한다: 1- 초기 및 진행성 ERα-양성 유방암 환자를 치료하는 데 사용되는 아로마타아제 억제제에 의한 에스트로겐 합성의 차단; 2- 폐경 전 및 폐경 후 환경 둘 모두에서 ERα-양성 유방암 환자를 치료하는 데 사용되는 타목시펜에 의한 ERα에 결합하는 에스트로겐 리간드의 길항; 3- 내분비 요법, 예컨대 타목시펜 또는 아로마타아제 억제제에도 불구하고 진행된 환자의 유방암을 치료하는 데 사용되는 풀베스트란트에 의한 ERα 수준의 길항 및 하향 조절.
이러한 내분비 요법이 유방암 발병 감소에 막대한 기여를 했지만, ERα-양성 환자의 약 1/3을 넘는 환자에서 이러한 기존 요법에 대한 드노보(de novo) 내성이 나타나거나 시간이 지남에 따라 내성이 발생한다. 이러한 호르몬 요법에 대한 내성을 설명하기 위해 여러 기작이 설명되었다. 예를 들어, 아로마타아제 억제제를 이용한 치료에서 낮은 에스트로겐 수준에 대한 ERα의 과민성, 타목시펜 치료 또는 다중 성장 인자 수용체 신호전달 경로에서 타목시펜 효과의 길항제 효과로부터 작용제 효과로의 전환. 호르몬 요법 개시 후 발생하는 ERα의 후천적 돌연변이가 또한 치료 실패 및 암 진행에 역할을 할 수 있다. ERα의 특정 돌연변이, 특히 리간드 결합 도메인(LBD)에서 확인된 돌연변이는 리간드의 부재 하에 DNA에 결합하는 능력을 초래하고 이러한 돌연변이 수용체가 있는 세포에서 호르몬 독립성을 부여한다.
확인된 대부분의 내분비 요법 내성 기작은 ERα-의존성 활성에 의존한다. 이러한 내성에 대응하기 위한 새로운 전략 중 하나는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)를 사용하여 종양 세포로부터 ERα를 제거함으로써 ERα 신호전달을 차단하는 것이다. 임상 및 전임상 데이터는 상당수의 내성 경로가 SERD의 사용에 의해 우회될 수 있음을 보여주었다.
양호한 분해 효능을 갖는 SERD를 제공하는 것이 여전히 필요하다.
문서 WO2017/140669 및 WO2018/091153에는 SERD로서 유용한 일부 치환 6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌 화합물 및 치환 N-(3-플루오로프로필)-피롤리딘 유도체가 개시되어 있다.
지금에 와서야 본 발명자들은 암 치료에 사용하기 위한, 에스트로겐 수용체를 선택적으로 길항하고 분해할 수 있는 신규한 화합물(SERD 화합물)을 발견하였다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에 개시된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(상기 식에서,
- R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
- R3은 수소 원자, -COOH 기 또는 -OH 기를 나타내고;
- R3' 및 R3"은 독립적으로 수소 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 염소 원자, 불소 원자 또는 시아노 기를 나타내고;
- R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, -NH2 기, (C1-C3)알킬 기, 예컨대 메틸 기, (C1-C3)알콕시 기, 예컨대 메톡시 기 또는 에톡시 기, 또는 -OH 기를 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 함께 옥소 기를 형성하거나 또는 R4 및 R5는 함께 =NOCH3 기 또는 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고(이들이 부착된 탄소 원자와 함께);
- R7은 수소 원자, 메틸 기, -OH 기 또는 불소 원자를 나타내거나;
또는 대안적으로 R4 및 R7은 함께, 이들이 부착된 결합과 함께 시클로프로필 기(이는 인접한 아제티딘 기와 함께 아자스피로[2.3]헥산을 제공함)를 형성하고;
- R6은
■ 페닐 기 (상기 페닐 기는 할로겐 원자; 시아노 기 또는 -OH 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 기; (C1-C6)플루오로알킬 기; (C3-C6)시클로알킬 기; (C1-C6)알콕시 기; (C1-C6)플루오로알콕시 기; 시아노 기; 트리플루오로메틸술포닐 기; (C1-C4)알킬티오 기; (C1-C4)플루오로알킬티오 기; (C1-C4)알킬술포닐 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ (C3-C6)시클로알킬과 융합된 페닐 기로부터 선택되는 융합된 페닐 기 (상기 (C3-C6)시클로알킬 고리는 선택적으로 불포화체(unsaturation)를 포함하고, 융합된 페닐은 (C1-C3)알킬 기, 히드록시 기, 할로겐 원자, (C1-C6)플루오로알킬 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 선택적으로 1 내지 2개의 불포화체를 포함하고; 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)-알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 바이시클릭 기;
■ 2 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함한 적어도 5개의 원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜 기, 피리돈 기 또는 피롤릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)플루오로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)플루오로알콕시 기, 시아노 기, 카르바모일 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기 (상기 시클로알킬 기는 포화 또는 부분 포화되고,
o 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기,
o (C3-C6)시클로알킬 기 및 페닐 기 (상기 (C3-C6)시클로알킬 또는 페닐 기는 1 또는 2개의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C3)알킬 기(들)로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 불소 원자, -OH 기, (C1-C4)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 시클로알킬 상에서 선택적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬 기;
■ 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원-헤테로시클로알킬 기, 예컨대 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 포화 또는 부분 포화되고, 불소 원자, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ (C1-C6)알킬 기, 예컨대 이소부틸 기 또는 에틸부틸 기 (상기 알킬 기는 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨); 및
■ 페닐(C1-C2)알킬 기 (상기 페닐 기는 할로겐 원자; (C1-C3)알킬 기; (C1-C3)플루오로알킬 기; (C1-C3)알콕시 기; (C1-C3) 플루오로알콕시 기; 시아노 기; 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
- X는 -CH2-, -O- 또는 -S-를 나타내고;
- Y는 -CH=, -N= 또는 -CR"=을 나타내며, R"은 (C1-C3)알킬 기 또는 할로겐 원자, 예컨대 불소 또는 염소 원자, 시아노 기, 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸을 나타내고;
- R8은 독립적으로 (C1-C3)알킬 기, 예컨대 메틸 기, 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 시아노 기, 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸을 나타내고;
- R9는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
- R10 및 R10'는 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
- R11은 수소 원자, 또는 (C1-C3)알킬 기 또는 시클로프로필을 나타내고;
- n은 0, 1 또는 2이고;
- m은 0 또는 1임).
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이 화합물은 거울상 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 호변 이성질체 형태로도 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 염기, 산, 쯔비터이온 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
이들 염은 제약상 허용가능한 산 또는 염기를 사용하여 제조될 수 있지만, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 정제 또는 단리하는 데 유용한 다른 산 또는 염기의 염이 또한 제공되다.
화학식 I의 화합물의 적합한 염 중에서, 히드로클로라이드가 언급될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 아래의 용어는 본 명세서 전체에 걸쳐 달리 언급되지 않는 한 하기 정의를 갖는다:
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 및 특히 불소 및 염소 원자;
- 옥소: "=O" 기;
- 알킬 기: 달리 언급되지 않는 한 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소계 지방족 기("(C1-C6)-알킬"로 언급됨). 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실 기 등;
- 시클로알킬 기: 포화 또는 부분 불포화되고 비치환 또는 치환된, 달리 언급되지 않는 한, 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 알킬 기. 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐 기 등, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 또는 시클로헥세닐;
- 시클로알킬알킬 기: 상기에 정의된 바와 같은 환형 알킬 기로 치환된 알킬 기. 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 시클로부틸메틸;
- 헤테로시클로알킬 기: 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는, 특히 산소 또는 질소인 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는, 포화 또는 부분 불포화된 3 내지 8원 시클로알킬 기. 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아지리디닐, 옥사닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 옥세파닐, 디아제파닐, 디옥사닐, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐. 헤테로시클로알킬은 유리하게는 테트라히드로푸라닐 또는 테트라히드로피라닐이다.
- 플루오로알킬 기: 앞서 정의된 바와 같은 알킬 기 (여기서 알킬 기는 적어도 하나의 불소 원자로 치환됨). 즉, 알킬 기의 적어도 하나의 수소 원자는 불소 원자로 대체된다. 예로서, -CH2F, -CHF2, CH2CHF2, -CH2CH2F 등이 언급될 수 있다. 알킬 기에 속하는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 경우, 플루오로알킬 기는 퍼플루오로알킬 기로 명명될 수 있다. 예로서, 트리플루오로메틸 기 또는 트리플루오로에틸 기 등이 언급될 수 있다;
- 알콕시 기: -O-알킬 기 (여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같음). 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 선형, 2차 또는 3차 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 또는 헥소시 기 등;
- 플루오로알콕시 기: -O-알킬 기 (여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같고 알킬 기는 적어도 하나의 불소 원자로 치환됨). 즉, 알킬 기의 적어도 하나의 수소 원자는 불소 원자로 대체된다. 예로서, -OCH2F, -OCHF2, -OCH2CH2F 등이 언급될 수 있다. 알킬 기에 속하는 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 경우, 플루오로알콕시 기는 퍼플루오로알콕시 기로 명명될 수 있다. 예로서, 트리플루오로메톡시 기 등이 언급될 수 있다;
- (C1-C4)알킬술파닐 기로도 명명되는 (C1-C4)알킬티오 기: -S-알킬 기 (여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같음). 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 선형, 2차 또는 3차 부틸티오, 이소부틸티오 등;
- (C1-C4)알킬술포닐 기: -SO2-알킬 기 (여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같음). 예로서, -SO2CH3, -SO2CH2CH3 등이 언급될 수 있지만, 이로 한정되지 않는다;
- (C1-C4)플루오로알킬술파닐 기로도 명명되는 (C1-C4)플루오로알킬티오 기: -S-플루오로알킬 기 (여기서 플루오로알킬 기는 앞서 정의된 바와 같음). 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 플루오로메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오 등;
- 융합된 페닐: 7 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 페닐 모이어티를 함유하는 바이시클릭 라디칼. 상기 페닐 모이어티는 (C3-C6)시클로알킬 기에 융합될 수 있으며, 즉 페닐 모이어티는 상기 (C3-C6)시클로알킬 기와 공유결합할 수 있다. 융합된 페닐 기는 그의 페닐 모이어티에 의해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 이것은 치환될 수 있다. 예에는 인다닐, 바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리에닐, 테트라히드로나프탈레닐 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다;
- 헤테로아릴 기: 2 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황을 함유하는 5 내지 10원 환형 방향족 기. 이러한 질소 원자는 -N-O 결합을 형성하도록 산소 원자로 치환될 수 있다. 이러한 -N-O 결합은 N-옥사이드(-N+-O-)의 형태일 수 있다. 상기 헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 바이시클릭일 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 티오펜, 푸란, 티아디아졸, 티아졸, 이미다졸, 피리다진, 트리아진, 피라진, 옥사디아졸, 피라졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피리미딘, 벤조트리아졸, 벤족사졸, 피롤로[2,3-b]피리딘, 벤즈이미다졸, 벤족사디아졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조푸란, 인돌, 이소퀴놀린, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸, 피리돈 기 등. 헤테로아릴 기는 유리하게는 피리딘, 피롤, 이미다졸, 피라진, 푸란, 티아졸, 피라졸, 티아디아졸, 피리다진, 피리돈 및 피리미딘, 및 더 구체적으로 피리딘, 피리돈 및 피롤이다;
- 일반적으로 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 바이시클릭 기는 다음을 통해 연결된 2개의 고리를 포함하는 기들로부터 선택되는 탄화수소 기이다:
· 단일 공통 원자: "스피로바이시클릭 고리". 이러한 스피로 바이시클릭 알킬은 일반적으로 5 내지 11개의 탄소 원자를 포함하여 "스피로(C5-C11)바이시클릭 고리"로 지칭된다. 고리는 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 이러한 스피로바이시클릭 고리는 비치환되거나, 특히 적어도 하나의 (C1-C3)알킬 기, 예컨대 메틸 또는 불소에 의해 치환될 수 있다. R6의 정의에 대한 스피로(C5-C11)바이시클릭 고리의 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 스피로[2.3]헥산, 스피로[3.3]헵탄, 스피로[3.3]헵텐, 스피로[2.5]옥탄 및 7-아자스피로[3.5]노난. 여전히 R6 기에 대해 스피로(C5-C11)바이시클릭 고리는 유리하게는 스피로[3.3]헵탄 또는 스피로[3.3]헵텐이다.
· 2개의 공통 원자. 이 경우에 바이시클릭 기는 7 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고 선택적으로는 1 내지 2개의 불포화체를 포함한다. 이러한 바이시클릭 기의 예로서, 다음이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다: 시스-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈레닐 기, 바이시클로[3.1.0]헥산-1-일, 바이시클로[4.1.0]헵타닐 및 옥타히드로펜탈레닐.
· 3개 이상의 공통 원자. 이 경우에 바이시클릭 기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함며, 이러한 바이시클릭 기는 "가교된 (C6-C10)시클로알킬" 기로 지칭될 수 있고, 고리는 3개 이상의 원자를 공유하며 가교는 적어도 하나의 원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 원자, 우선적으로는 1개의 원자를 함유한다. 이러한 가교된 시클로알킬 기의 예로서, 바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일 및 바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일이 언급될 수 있지만 이로 한정되지 않는다.
- 쯔비터이온은 양전하와 음전하를 가지며 산성 기와 염기성 기를 갖는 전체적으로 중성인 분자를 의미한다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R1 및 R2는 수소 원자이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R3은 -COOH이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, X는 -CH2-를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 에톡시 기, -NH2 기 또는 -OH 기를 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 함께, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소 기, =NOCH3 기 또는 시클로프로필 기를 형성하거나 또는 대안적으로 R4 및 R7은 함께, 이들이 부착된 결합과 함께 시클로프로필 기를 형성하며, 특히 R4 및 R5 둘 모두가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 불소 원자 또는 -OH 기이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 메틸 기를 나타내고 다른 하나는 히드록시 기 또는 불소 원자를 나타내며, 더욱 특히 R4 및 R5 둘 모두가 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R4 및 R5는 수소 원자, -NH2 기, 메틸 기, 메톡시 기, 에톡시 기를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R4 및 R5 둘 모두가 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R7은 수소 원자, -OH 기, 메틸 기 또는 불소 원자, 더욱 특히 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 다음을 나타내고: R6은 페닐 기를 나타내고, 상기 페닐 기는 염소 원자, 불소 원자, 메틸 기, 에틸 기, 트리플루오로메틸 기, 2,2,2-트리플루오로에틸 기, 히드록시 메틸 기, 2-히드록시에틸 기, 플루오로메틸 기, 디플루오로메틸 기, 2,2-디플루오로에틸 기, 메톡시 기, 에톡시 기, 시아노 기, 시아노메틸 기, 트리플루오로메틸술포닐 기, 메틸술파닐 기, 디플루오로메틸술파닐 기, 메틸술포닐 기 및 디플루오로메톡시 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 바이시클로[4.2.0]옥타-트리에닐 기 및 인다닐 기 (상기 기들은 1 또는 2개의 불소 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 융합된 페닐 기를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 다음을 나타낸다:
- 피리딜 기 (상기 피리딜 기는 독립적으로 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)플루오로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)플루오로알콕시 기, 카르바모일 및 -OH 기로부터 선택되는, 더욱 특히 메틸 기, 메톡시 기, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸 기, 디플루오로메틸 기, 메톡시 기 및 카르바모일 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨),
- 피리돈 (독립적으로 할로겐 원자, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기 및 (C1-C3)플루오로알콕시 기로부터 선택되는, 더욱 특히 메틸 기, 메톡시 기, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸 기 및 디플루오로메틸 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨) 또는
- 피롤 기 ((C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨).
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 시클로헥실 기, 시클로펜틸 기, 시클로헵틸 기, 시클로헵테닐 기 및 시클로헥세닐 기로부터 선택되는 시클로알킬 기를 나타내고, 상기 시클로알킬 기는
o 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기,
o (C3-C6)시클로알킬 기 및 페닐 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 (C3-C6)시클로알킬 또는 페닐 기는 1 또는 2개의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C3)알킬 기로 선택적으로 치환되고,
상기 시클로알킬은 유리하게는
o 불소 원자, 메틸 기, 및
o 시클로헥실 기(2개의 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 헤테로시클로알킬 기, 더욱 특히 테트라히드로피라닐 기를 나타내고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬 기, 불소 원자 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 다음으로부터 선택되는 바이시클릭 기를 나타낸다:
- 스피로[3.3]헵트-1-엔 또는 스피로[3.3]헵트-2-안 기 (상기 기는 (C1-C3)알킬 기, 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 특히 1 또는 2개의 불소 원자로 선택적으로 치환됨),
- 바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일 또는 바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일 기 (상기 기는 (C1-C3)알킬 기, 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨).
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 에틸, 이소부틸 기 및 에틸부틸로부터 선택되는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, 상기 알킬 기는 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 특히 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 시스-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈레닐 기를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 시클로부틸메틸 기를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R6은 특히 페닐메틸 또는 페닐에틸로부터 선택되는 페닐(C1-C2)알킬 기를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R3' 및 R3"은 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R8은 독립적으로 메틸 기 또는 불소 원자를 나타내고 n은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, Y는 -CH=, -C(CH3)=, -CF= 또는 -N=, 특히 -CH= 또는 -N=을 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R9는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R10 및 R10'는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R11은 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, m은 1이다.
또 다른 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물에서, R3은 COOH 기이고 R6은 염소 원자, 불소 원자, 트리플루오로메틸 기 및 메틸 기로부터 독립적으로 선택되는 2 또는 3개의 치환체를 포함하는 페닐 기이고, 치환체 중 적어도 하나는 할로겐 원자를 포함한다. 이러한 실시 형태에서, R3' 및 R3"은 특히 수소 원자이다. 또한 이러한 실시 형태에서, R1, R2, R4; R5, R7, R9, R10, R10' 및 R11은 수소 원자이다. 이러한 실시 형태에서, Y는 -CH= 기이고, n은 0이다. 또한 이러한 실시 형태에서, X는 -CH2- 기이다. 또한 이러한 실시 형태에서, m은 1이다.
상기 실시 형태에 더하여, 추가의 실시 형태가 본원에 제공된다.
추가의 실시 형태는 화학식 I'의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I']
Figure pct00002
(상기 식에서,
-
Figure pct00003
는 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내며, 이중 결합인 경우, R4b 및 R7b는 존재하지 않고;
- R1b 및 R2b는 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
- R3b는 수소 원자, -COOH 기 또는 -OH 기를 나타내고;
- R3'b 및 R3"b는 독립적으로 수소 원자, 메틸, 염소 또는 불소 원자를 나타내고;
- R4b 및 R5b는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, -NH2 기, 메틸 기 또는 -OH 기를 나타내거나; R4와 R5는 함께 옥소 기를 형성하고;
- R6b는
■ 페닐 기 (상기 페닐 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)할로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 2 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함한 적어도 5개의 원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜 기 (상기 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)할로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 3 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기 (상기 시클로알킬 기는 포화 또는 부분 포화되고, 불소 원자, -OH 기, (C1-C6)-알킬 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원-헤테로시클로알킬 기, 예컨대 테트라히드로피란 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ 스피로(C5-C11)바이시클릭 고리, 예컨대 스피로[3.3]헵탄 또는 스피로[3.3]헵탄) (상기 스피로(C5-C11)바이시클릭 고리는 (C1-C6)알킬 기, 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
■ (C1-C6)알킬 기, 예컨대 이소부틸 (상기 알킬 기는 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
- R7b는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
- Xb는 -CH2-, -O- 또는 -S-를 나타내고;
- Yb는 -CH-, -N- 또는 -CR"b- (여기서 R"b는 (C1-C4)알킬 기 또는 할로겐 원자, 예컨대 불소 또는 염소 원자를 나타냄)를 나타내고;
- R8b는 독립적으로 (C1-C4)알킬 기, 예컨대 메틸, 또는 할로겐 원자, 예컨대 불소를 나타내고;
nb는 0, 1 또는 2임).
화학식 I'의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 이 화합물은 거울상 이성질체의 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I'의 화합물은 호변 이성질체 형태로도 존재할 수 있다.
화학식 I'의 화합물은 염기, 산, 쯔비터이온 형태, 또는 산 또는 염기와의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 화학식 I'의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
이들 염은 제약상 허용가능한 산 또는 염기를 사용하여 제조될 수 있지만, 예를 들어, 화학식 I'의 화합물을 정제 또는 단리하는 데 유용한 다른 산 또는 염기의 염이 또한 제공되다.
화학식 I'의 화합물의 적합한 염 중에서, 히드로클로라이드가 언급될 수 있다.
일 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서,
Figure pct00004
는 단일 결합을 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R1b 및 R2b는 수소 원자이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에서, R3b는 -COOH이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, Xb는 -CH2-를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R4b 및 R5b는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, -NH2 기, 메틸 기 또는 -OH 기를 나타내고, 특히 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 -OH 기를 나타내거나; 또는 R4b와 R5b는 함께 옥소 기를 형성하고, 특히 R4b 및 R5b 둘 모두가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내거나, R4b 및 R5b 중 하나는 수소 원자를 나타내고 다른 것은 불소 원자 또는 -OH 기를 나타내고, 더 구체적으로 R4b 및 R5b 둘 모두는 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R7b는 수소 원자 또는 불소 원자, 더 구체적으로 수소 원자를 나타낸다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b는 페닐 기를 나타내고, 상기 페닐 기는 염소 원자, 불소 원자, 메틸 기, 트리플루오로메틸 기, 메톡시 기 및 디플루오로메톡시 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b는 피리딜 기를 나타내고, 상기 피리딜 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)할로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는, 더 구체적으로 메톡시 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b은 시클로헥실 기, 시클로펜틸 기 및 시클로헥세닐 기로부터 선택되는 시클로알킬 기를 나타내고, 상기 시클로알킬 기는 불소 원자 및 메틸 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b는 테트라히드로피란 기를 나타내고, 상기 테트라히드로피란 기는 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b는 스피로[3.3]헵트-1-엔 또는 스피로[3.3]헵트-2-안 기를 나타내며, 상기 스피로[3.3]헵트-1-엔 또는 스피로[3.3]헵트-2-안 기는 (C1-C6)알킬 기, 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 특히 1 또는 2개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R6b은 이소부틸 기를 나타내고, 상기 이소부틸 기는 불소 원자, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)할로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 특히 1 또는 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, R8b는 독립적으로 메틸 기 또는 불소 원자를 나타내고 n은 0, 1 또는 2이다.
또 다른 실시 형태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I'의 화합물에서, Yb는 -CH-, -C(CH3)-, -CF- 또는 -N-, 특히 -CH- 또는 -N-을 나타낸다.
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 중에서, 특히 하기 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 특히 이의 히드로클로라이드 염이 언급될 수 있다:
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (1)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (2)
- 8-(2-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (3)
- 8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (4)
- 8-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (5)
- 8-시클로펜틸-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (6)
- 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (7)
- 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (8)
- 8-(2-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (9)
- 8-(2,4-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (10)
- 8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (11)
- 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (12)
- 8-(4,4-디메틸시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (13)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-((1s,4s)-4-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (14)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (15)
- 8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (16)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (17)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (18)
- 8-(2,3-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (19)
- 8-(4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (20)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (21)
- 8-(2,3-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (22)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (23)
- 8-(2-클로로-4-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (24)
- 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (25)
- 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (26)
- 8-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (27)
- 8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (28)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (29)
- 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (30)
- 8-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (31)
- 8-(3-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (32)
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (33)
- 8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (34)
- 8-(2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (35)
- 8-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (36)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (37)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (38)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (39)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (40)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (41) 및 (42)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (43) 및 (44)
- 8-(3,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (45)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (46)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (47)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (48)
- 4-(2-클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실산, (49)
- 8-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵트-1-엔-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (50)
- 8-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (51), 및
- 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실산, (52),
- 8-(바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (53),
- 8-(1,1-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (54),
- 8-(7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (55),
- 8-(5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (56),
- 8-(2-(디플루오로메틸)-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (57),
- 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (58),
- 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (59),
- 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (60),
- 8-(3,4-비스(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (61),
- 8-(4-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (62),
- 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(시스-4-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (63),
- 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (64),
- 8-(3-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (65),
- 8-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (66),
- 8-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (67),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (68),
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (69),
- 8-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (70),
- 8-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (71),
- 8-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (72),
- 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (73),
- 8-(4-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (74),
- 8-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (75),
- 8-(4-클로로-2-(디플루오로메틸)페닐)-4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (76),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(5-(3-플루오로프로필)-5-아자스피로[2.3]헥산-1-일)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (77),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(5-(3-플루오로프로필)-5-아자스피로[2.3]헥산-1-일)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (78),
- 8-(4-플루오로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (79),
- 8-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (80),
- 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (81),
- 8-(5-클로로-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (82),
- 8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (83),
- 8-(3-클로로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (84),
- 8-(3,4-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (85),
- 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (86),
- 8-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (87),
- 8-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (88),
- 8-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (89),
- 8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (90),
- 8-(2-플루오로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (91),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (92),
- 8-(6-(디플루오로메틸)-2,3-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (93),
- 8-(3-클로로페닐)-4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (94),
- 8-(6-(디플루오로메틸)-4-메틸피리딘-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (95),
- 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 1 (96),
- 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 2 (97),
- 8-(5-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (98),
- 8-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (99),
- 8-(2-시아노-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (100),
- 8-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (101),
- 8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (102),
- 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (103),
- 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (104),
- 8-(2-카르바모일피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (105),
- 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (106),
- 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (107),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(트랜스-3-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (108),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(시스-3-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (109),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (110),
- 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (111),
- 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (112),
- 8-(4-에틸-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (113),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (114),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (115),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-메시틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (116),
- 8-(4-(디플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (117),
- 8-(3-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (118),
- 8-(4-시아노-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (119),
- 8-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (120),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (121),
- 8-(2,4-디메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (122),
- 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (123),
- 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (124),
- 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (125),
- 8-(2-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (126),
- 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (127),
- 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (128),
- 8-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (129),
- 8-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (130),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (131),
- 8-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (132),
- 8-(4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (133),
- 8-(2,5-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (134),
- 9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (135),
- 8-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (136),
- 8-(3-시아노-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (137),
- 8-(4-((디플루오로메틸)티오)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (138),
- 8-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (139),
- 8-(4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (140),
- 8-(2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (141),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (142),
- 8-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (143),
- 8-(4-클로로-2-(시아노메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (144),
- 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (145),
- 8-(2-(플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (146),
- 8-(3-시아노페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (147),
- 8-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (148),
- 8-(2-에틸-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (149),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(o-톨릴)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (150),
- 8-(2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (151),
- 8-(2-에틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (152),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (153),
- 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (154),
- 8-(2-시아노-5-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (155),
- 8-(5-시아노-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (156),
- 8-(2-시아노-6-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (157),
- 8-(2-시아노-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (158),
- 8-(4,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (159),
- 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (160),
- 8-(2,3-디플루오로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (161),
- 8-(시클로헵트-1-엔-1-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (162),
- 8-시클로헵틸-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (163),
- 8-(2-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (164),
- 8-(3-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (165),
- 8-(2-시아노-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (166),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (167),
- 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (168),
- 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (169),
- 8-(4-클로로-2-시아노페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (170),
- 8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (171),
- 8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (172),
- 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (173),
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (174),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 1 (175),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 2 (176),
- 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (177),
- 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (178),
- 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (179),
- 8-(2-(디플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (180),
- 8-(2,4-디메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (181),
- 8-(2-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (182),
- 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (183),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)-3-메틸아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (184),
- 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (185),
- 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (186),
- 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (187),
- 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (188),
- 8-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (189),
- 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (190),
- 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (191),
- 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (192),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-메틸피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (193),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (194),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (195),
- (E)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산 (196),
- (Z)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산 (197),
- 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (198),
- 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (199),
- 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (200),
- 8-(4-에톡시-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (201),
- 8-(5-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (202),
- 8-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (203),
- 8-(2-플루오로-5-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (204),
- 8-(2-클로로페닐)-2-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (205),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (206),
- 8-(3,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (207),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (208),
- 8-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (209),
- 8-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (210),
- 8-(2,4-디클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (211),
- 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (212),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (213),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (214),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)시클로프로필)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (215),
- 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (216),
- 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (217),
- 8-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (218),
- 8-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (219),
- 8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (220),
- 8-(4-클로로-2-(디플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (221),
- 8-(2,6-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (222),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (223),
- 8-(2-클로로페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (224),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (225),
- 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (226),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (227),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (228),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(에톡시(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (229),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(에톡시(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (230),
- 8-(2-에틸부틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (231),
- 8-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (232),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)-3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (233),
- 8-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (234),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (235),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (236),
- 8-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (237),
- 9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (238),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (239),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (240),
- 9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (241),
- 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (242),
- 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (243),
- 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (244),
- 2-시아노-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (245),
- 4-시아노-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (246),
- 4-클로로-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (247),
- 2-클로로-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (248),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (249),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (250),
- 소듐 8-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (251),
- 8-(2-클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (252),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (253),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (254),
- 8-(2-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (255),
- 8-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (256),
- 8-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (257),
- 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (258),
- 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (259),
- 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (260),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (261),
- 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 히드로클로라이드 (262),
- 4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실산 (263),
- 소듐 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트 (264),
- 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (265),
- 8-(3,5-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (266),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (267),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (268),
- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (269),
- 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (270),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (271),
- 8-(4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (272),
- 소듐 8-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (273),
- 소듐 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (274),
- 8-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (275),
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (276),
- 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (277),
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (278),
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (279),
- 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (280),
- 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (281),
- 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (282),
- 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (283),
- 8-(2-(디플루오로메틸)-4,6-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (284),
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (285),
- 8-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (286),
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (287),
- 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (288),
- 8-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (289),
- 8-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (290),
- 8-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (291),
- 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (292),
- 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (293),
- 8-(시클로부틸메틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (294),
- 8-(2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (295),
- 8-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (296),
- 8-(3-(2,2-디플루오로에틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (297),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (298),
- 소듐 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(시스-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (299),
- 8-(6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (300),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (301),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (302),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (303),
- 3-(4-(8-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 (304),
- 8-(2,4-디클로로페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (305),
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (306)
- 8-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체들의 혼합물 (307)
- 3-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2H-티오크로멘-7-카르복실산 (308)
- 8-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (309)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-8-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (310)
- 8-벤질-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (311)
- 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (312)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (313)
- 3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2H-티오크로멘-7-카르복실산 (314)
- 8-(4-클로로페닐)-7-에틸-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (315)
- 8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (316)
- 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (317)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (318)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-(2-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (319)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-(히드록시메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (320)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (321)
- 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 2 (322)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (323)
- 8-(4-클로로페닐)-7-시클로프로필-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (324)
- 8-(4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (325)
- 8-(3,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (326)
- 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (327)
- 18-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 2 (328)
- 8-(4-클로로페닐)-7-에틸-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (329)
- 8-(4-클로로페닐)-7-에틸-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 2 (330)
- 8-((1R,2S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)시클로프로필)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (331)
- 8-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (332)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체들의 혼합물 (333)
- 8-(3-클로로-2-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (334)
- 8-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (335)
- 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(옥타히드로펜탈렌-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (336).
또 다른 실시 형태는, 특히 에스트로겐 수용체의 억제제 및 분해제로서, 요법에 사용하기 위한, 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또 다른 실시 형태는, 암, 특히 유방암의 치료에 사용하기 위한, 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
또 다른 실시 형태는 에스트로겐 수용체를 억제 및 분해하는 방법이며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에, 특히 인간에 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태는 배란 기능 장애, 암, 자궁내막증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 또는 염증을 치료하는 방법이며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에, 특히 인간에 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태는 암을 치료하는 방법이며, 이는 이를 필요로 하는 대상체에, 특히 인간에 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시 형태는 유효 성분(active principle)으로서 유효 용량의 상기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 또한 적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
화학식 I의 화합물은 하기 공정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 상이한 치환체를 갖는 다른 관련 화합물은 하기에 기재되거나 달리 당업자에게 공지된 기술 및 재료를 사용하여 합성된다. 또한, 하기에 제시된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 당업자에게 적절하다고 간주되는 바에 따라 달라질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기 일반적인 방법은 하기에 기재된 바와 같은 화학식 I에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 선택적으로 수정된다.
아래와 같은 약어 및 실험식을 사용하였다:
MeCN 아세토니트릴
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
9-BBN 9-보라바이시클로[3.3.1]노난
CO 일산화탄소
Cs2CO3 탄산세슘
DCM 디클로로메탄
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
Dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
H2 수소
HCl 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LiAlH4 리튬 알루미늄 히드라이드
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라잔
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
m-CPBA 메타-클로로퍼벤조산
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
n-BuLi n-부틸리튬
Pd/C 탄소 상 팔라듐
K2CO3 탄산칼륨
KHMDS 포타슘 헥사메틸디실라잔
KOH 수산화칼륨
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaCl 염화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaH 수소화나트륨
NaHMDS 소듐 헥사메틸디실라잔
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaHSO3 중황산나트륨
SCX 강 양이온 교환
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)2Cl2 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드
PhOK 페놀산칼륨
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
PPh3 트리페닐포스핀
RT 실온
Ar 아르곤
DABCO 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄
반응식 1a - 파트 - 1: 화학식 I의 화합물의 제조 - 일반 공정
Figure pct00005
반응식 1a - 파트 - 2:
Figure pct00006
반응식 1a - 파트 - 1 및 파트 - 2 (여기서, R3a는 H, 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 예를 들어 O-피발로일로서 보호된 OH이고, R1, R2, R3, R3', R3'' , R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같음)에 따라, 화합물 1A (X = C인 경우 WO 2017140669에 따라 제조됨)는, KOPh와 같은 염기의 존재 하에 용매의 환류까지 가열함으로써 톨루엔 중 용액 상태의 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 Pd(PPh3)2Cl2의 존재 하에 화합물 1B로 처리함으로써, 단계 1에서 화합물 1C로 전환될 수 있다.
화합물 1C는, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)(DCM과의 복합체)을 촉매로서 사용하는 스즈키 커플링 반응에서 화합물 1D로 처리함으로써, 단계 2에서 화합물 1E로 전환될 수 있다.
대안적으로, 화합물 1E는, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)(DCM과의 복합체)을 촉매로서 사용하는 화합물 1A와 화합물 1D' 사이의 스즈키 커플링에 의해, 단계 1'에서 수득될 수 있다.
화합물 1E는 예를 들어 실온에서 DCM 또는 THF 중 삼브롬화피리디늄으로 처리함으로써 단계 3에서 화합물 1F로 전환될 수 있다.
그 후, 이러한 브로모 유도체 중간체 1F는, 단계 4에서, 용매로서 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에, 실온에서 또는 환류까지 가열함으로써, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 복합체)를 촉매로서 사용하여, 적합한 붕소 시약 R6B(OR')2 (여기서, -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 상기에 정의된 바와 같음)를 사용하여 두 번째 스즈키 커플링을 거치게 하여 화합물 1G를 제공할 수 있다. R6이 치환된 시클로알켄, 헤테로시클로알켄 또는 지방족 에틸렌인 경우, 이것은 예를 들어 최대 70℃의 온도에서 대략 5 bar의 수소 압력 (H2) 하에 Pd/C와 같은 촉매를 사용한 수소화에 의해 환원되어 상응하는 포화 화합물 1G를 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물 1F는 트리스(트리메틸실릴)실란 및 염기, 예컨대 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-바이피리딘 및 탄산나트륨의 존재 하에, 촉매, 예컨대 (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 및 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 복합체를 사용하여, R6Br (여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같은 알킬 기, 시클로알킬 또는 스피로 바이시클릭 알킬임)과의 광촉매작용 커플링 반응을 거치게 하여 상응하는 화합물 1G를 제공할 수 있다.
화합물 1G는 단계 5에서 메탄올(MeOH) 중 NaOH 용액과 같은 히드록시드 이온 공급원의 존재 하에 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
중간체 1F는 단계 6에서 메탄올(MeOH) 중 NaOH 용액과 같은 히드록시드 이온 공급원의 존재 하에 화합물 1Fa로 전환될 수 있다.
이러한 화합물 1Fa는, 용매로서 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 Cs2CO3의 존재 하에, 실온에서 또는 용매의 환류까지 가열함으로써, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 복합체)를 촉매로서 사용하여, 적합한 붕소 시약 R6B(OR')2 (여기서, -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 상기에 정의된 바와 같음)를 사용하여 스즈키 조건을 통해 단계 7에서 화합물 I로 전환될 수 있다. R6이 치환된 시클로알켄, 헤테로시클로알켄 또는 지방족 에틸렌인 경우, 이것은 예를 들어 최대 70℃의 온도에서 대략 5 bar의 수소 (H2) 압력 하에 Pd/C와 같은 촉매를 사용한 수소화에 의해 환원되어 상응하는 포화 화합물 I을 제공할 수 있다.
R3a가 COOMe, COOEt, 또는 O-피발로일과 같은 보호된 OH인 경우, MeOH 중의 수산화나트륨(NaOH) 2 N 또는 수산화리튬(LiOH) 수용액으로 처리함으로써 단계 5에서 탈보호를 수행할 수 있다. R3이 COOH인 경우, 생성물의 추출은 화합물 I의 나트륨 염을 제공할 수 있다. 2 N HCl 수성 용액으로 pH 6~7까지 산성화하면 화합물 I의 중성 형태가 제공될 수 있다. 2 N HCl 수성 용액으로 pH 1~2까지 산성화하면 화합물 I의 히드로클로라이드 염이 제공될 수 있다. 용출제 중 포름산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서의 HPLC를 사용한 정제는 화합물 I의 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 제공할 수 있다.
상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 여기서, 화학식 1G의 화합물:
[화학식 1G]
Figure pct00007
(상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R5, R6, R7, Y, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X는 상기에 정의된 바와 같고, R3a는 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH (예를 들어 O-피발로일)임)은 히드록시드 이온 공급원, 예컨대 메탄올 중 NaOH 용액의 존재 하에 화학식 I의 화합물로 전환되며, 상기 단계에는 선택적으로 화합물 1G를 얻기 위한 단계가 선행되고, 화학식 1F의 화합물:
[화학식 1F]
Figure pct00008
(상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R5, R7, Y, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X는 상기에 기술된 바와 같고, R3a는 상기에 정의된 바와 같음)은 붕소 시약 R6B(OR')2 (여기서, -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고, R6은 상기에 정의된 바와 같음)과 스즈키 커플링된다.
상기에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 또한 본원에서 제공되며, 여기서, 화학식 1Fa의 화합물:
[화학식 1Fa]
Figure pct00009
(상기 식에서, R1, R2, R3, R3', R3", R4, R5, R7, Y, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X는 상기에 기술된 바와 같음)은 붕소 시약 R6-B(OR')2 (여기서, -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고 R6은 상기에서 정의됨)과 스즈키 커플링되고, 상기 단계에는 선택적으로 화합물 1Fa를 얻기 위한 단계가 선행되고, 화학식 1F의 화합물:
[화학식 1F]
Figure pct00010
(상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R5, R7, Y, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X는 상기에 기술된 바와 같고, R3a는 상기에 정의된 바와 같음)은 히드록시드 이온 공급원, 예컨대 메탄올 중 NaOH 용액의 존재 하에 화합물 1Fa로 전환된다.
화학식 1E, 1F, 1G 및 1Fa의 화합물, 또는 임의의 이들의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 중간체 화합물이 본원에서 또한 제공된다:
[화학식 1E]
Figure pct00011
[화학식 1F]
Figure pct00012
[화학식 1G]
Figure pct00013
및
[화학식 1Fa]
Figure pct00014
(상기 식에서, R1, R2, R3, R3', R3", R4, R5, R7, Y, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X는 상기에 정의된 바와 같고, R3a는 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 O-피발로일로 보호된 OH임).
화학식 1D 및 1D'의 중간체 화합물, 또는 임의의 이들의 제약상 허용가능한 염이 추가로 본원에 제공된다:
[화학식 1D]
Figure pct00015
[화학식 1D']
Figure pct00016
(상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R10', n 및 Y는 상기에 기술된 바와 같음).
또 다른 양태에서, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 IG의 화합물의 탈보호 단계, 및 선택적으로 그 후의 정제 단계를 포함하는 화학식 I(여기서, R3은 -COOH 기임)의 화합물의 제조 공정이 또한 본원에 제공된다.
상기 정제 단계는, 예를 들어 산성화 단계에서, 예를 들어 염산의 수성 용액을 사용한 이하 실시예 1의 단계 2에 예시된 바와 같이 구성될 수 있다.
반응식 1b - 파트 - 1: 화학식 I의 화합물의 제조 - 일반 공정
Figure pct00017
반응식 1b - 파트 - 2
Figure pct00018
반응식 1b (여기서, R3a는 H, 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH (예를 들어 O-피발로일)이고, R11은 수소 원자이고, R1, R2, R3, R3', R3'', R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R10', n, m, X 및 Y는 상기에 기술된 바와 같이 정의됨)에 따라, 화합물 1I는, K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재 하에, 용매의 환류까지 가열함으로써, 톨루엔 중 용액에서, 팔라듐 촉매, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd2(dba)3)의 존재 하에 아릴 브로마이드 또는 요오다이드를 사용한 처리에 의해 단계 1에서 화합물 1J로 전환될 수 있다.
화합물 1J는 MeTHF와 같은 용매에서 -50℃에서 염기, 예컨대 DBU 또는 NaH 또는 KHMDS의 존재 하에 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린으로 처리함으로써 단계 2에서 화합물 1K로 전환될 수 있다.
화합물 1K는 KOPh와 같은 염기의 존재 하에, 용매의 환류까지 가열함으로써 톨루엔 중 용액 상태의, 예를 들어 비스(피나콜라토)디보론 (화합물 1B), 및 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 Pd(PPh3)2Cl2, 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀을 사용한 처리에 의해, 단계 3에서 화합물 1L로 전환될 수 있다.
화합물 1G는, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 복합체)을 촉매로서 사용하여, 단계 4에서 화합물 1L과 1D 사이의 스즈키 커플링 반응에서 제조될 수 있다.
R3a가 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH, 예컨대 O-피발로일인 경우, 화합물 1G는 단계 5에서 메탄올(MeOH) 중 NaOH 용액과 같은 히드록시드 이온 공급원의 존재 하에 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 -COOH 기를 나타내는 경우, 생성물의 추출은 화합물 I의 나트륨 염을 제공할 수 있다. 2 N HCl 수성 용액으로 pH 6~7까지 산성화하면 화합물 I의 중성 형태가 제공될 수 있다. 2 N HCl 수성 용액으로 pH 1~2까지 산성화하면 화합물 I의 히드로클로라이드 염이 제공될 수 있다. 용출제 중 포름산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서의 HPLC를 사용한 정제는 화합물 I의 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 제공할 수 있다.
대안적으로, 화합물 1L은, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2)(DCM과의 착물)을 촉매로서 사용하는 화합물 1M과의 스즈키 커플링 반응에서, 단계 4'에서 화합물 1N으로 전환될 수 있다.
화합물 1N은 수소(H2) 압력, 예를 들어 약 2 bar 하에, 실온에서 PtO2와 같은 촉매로 수소화하여 단계 5'에서 화합물 1O로 환원될 수 있다.
R3a가 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH, 예컨대 O-피발로일인 경우, 화합물 1O는 단계 6'에서 메탄올(MeOH) 중 NaOH 용액과 같은 히드록시드 이온 공급원의 존재 하에 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 -COOH 기를 나타내는 경우, 생성물의 추출은 화합물 I의 나트륨 염을 제공할 수 있다. 2 N HCl 수성 용액으로 pH 6~7까지 산성화하면 화합물 I의 중성 형태가 제공될 수 있다. 2 N HCl 수성 용액으로 pH 1~2까지 산성화하면 화합물 I의 히드로클로라이드 염이 제공될 수 있다. 용출제 중 포름산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서의 HPLC를 사용한 정제는 화합물 I의 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 제공할 수 있다.
화학식 1L 중간체 화합물, 또는 임의의 이의 제약상 허용가능한 염이 추가로 본원에 제공된다:
[화학식 1L]
Figure pct00019
(상기 식에서, R3a, R3', R3", X, m 및 R6은 상기에 기술된 바와 같고, R11은 수소 원자임).
반응식 1c: 화학식 I의 화합물의 제조 - 일반 공정
Figure pct00020
반응식 1c (여기서, R3a는 H, 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH (예를 들어 O-피발로일)이고, R11은 수소 원자이고, R1, R2, R3, R3', R3'', R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X 및 Y는 상기에 기술된 바와 같이 정의됨)에 따라, 화합물 1F는, KOPh와 같은 염기의 존재 하에 용매의 환류까지 가열함으로써 톨루엔에서, 예를 들어 비스(피나콜라토)디보론(화합물 1B)으로, 그리고 팔라듐 촉매, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 Pd(PPh3)2Cl2, 및 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀으로 처리함으로써, 단계 1에서 화합물 1H로 전환될 수 있다.
화합물 1G (여기서, R6은 페닐 또는 헤테로아릴임)는, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 복합체)을 촉매로서 사용하여, 단계 2에서 화합물 1H와 R6Br 또는 R6I 또는 R6OTf 사이의 스즈키 커플링 반응에서 제조될 수 있다.
R3a가 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH, 예컨대 O-피발로일인 경우, 화합물 1G는 단계 3에서 메탄올(MeOH) 중 NaOH 용액과 같은 히드록시드 이온 공급원의 존재 하에 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 -COOH 기를 나타내는 경우, 생성물의 추출은 화합물 I의 나트륨 염을 제공할 수 있다. 2 N HCl 수성 용액으로 pH 6~7까지 산성화하면 화합물 I의 중성 형태가 제공될 수 있다. 2 N HCl 수성 용액으로 pH 1~2까지 산성화하면 화합물 I의 히드로클로라이드 염이 제공될 수 있다. 용출제 중 포름산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서의 HPLC를 사용한 정제는 화합물 I의 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 제공할 수 있다.
반응식 1d: R3a = CO2Me인 화학식 1A의 화합물의 제조 - 일반 공정
Figure pct00021
반응식 1d (여기서, X, m, R3', R3" 및 R11은 상기 기술된 바와 같이 정의됨)에 따라, 화합물 1A는 구매가능하거나 다음과 같이 제조될 수 있다: 화합물 1Aa (구매가능하거나 WO 2017140669 및 WO 2018091153에 따라 제조)는, 염기로서 피리딘의 존재 하에, DCM 중 용액 상태의, 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 이용한 처리에 의해, 단계 1에서 화합물 1Ab로 전환될 수 있다.
화합물 1Ab는, 팔라듐 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 복합체)의 존재 하에 DMF 및 MeOH 중 용액에서, 일산화탄소에 의한 카르보닐화에 의해 단계 2에서 화합물 1Ac로 전환될 수 있다.
화합물 1Ac는 염기로서 피리딘의 존재 하에 DCM 중 용액 상태로 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리함으로써 단계 3에서 화합물 1A (여기서, R3a = CO2Me임)로 전환될 수 있다.
반응식 1e: 화학식 I의 화합물의 제조 - 일반 공정
Figure pct00022
반응식 1e (여기서, R3a는 H, 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH (예를 들어 O-피발로일)이고, R11은 수소 원자이고, R1, R2, R3, R3', R3'', R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X 및 Y는 상기에 기술된 바와 같이 정의됨)에 따라, 화합물 1K는, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘(Cs2CO3)의 존재 하에, 팔라듐 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 복합체)의 존재 하에, 화합물 1D'를 이용하여 처리함으로써 단계 1에서 화합물 1G로 전환될 수 있다.
R3a가 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH, 예컨대 O-피발로일인 경우, 화합물 1G는 단계 2에서 메탄올(MeOH) 중 NaOH 용액과 같은 히드록시드 이온 공급원의 존재 하에 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. R3이 -COOH 기를 나타내는 경우, 생성물의 추출은 화합물 I의 나트륨 염을 제공할 수 있다. 2 N HCl 수성 용액으로 pH 6~7까지 산성화하면 화합물 I의 중성 형태가 제공될 수 있다. 2 N HCl 수성 용액으로 pH 1~2까지 산성화하면 화합물 I의 히드로클로라이드 염이 제공될 수 있다. 용출제 중 포름산 또는 트리플루오로아세트산의 존재 하에서의 HPLC를 사용한 정제는 화합물 I의 포르메이트 또는 트리플루오로아세테이트 염을 제공할 수 있다.
반응식 1f: 화학식 1J의 화합물의 대안적인 제조 - 일반 공정
Figure pct00023
반응식 1f (여기서, R3a는 H, 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 보호된 OH (예를 들어 O-피발로일)이고, R3', R3", R11, X 및 m은 상기에 기술된 바와 같이 정의됨)에 따라, 화합물 1J는 대안적으로 다음과 같이 제조될 수 있다: 화합물 1I는 예를 들어 실온에서 DCM 또는 THF 중 삼브롬화피리디늄으로 처리함으로써 단계 1에서 화합물 1Ia로 전환될 수 있다.
화합물 1Ia는 THF 중 LiHMDS와 같은 염기를 사용하여 탈보호한 후에 아세트산 무수물로 처리함으로써 단계 2에서 화합물 1Ib로 전환될 수 있다.
화합물 1Ic는, 용매의 환류까지 가열함으로써, 디옥산과 물의 혼합물 중에서 그리고 염기, 예를 들어 탄산세슘 (Cs2CO3)의 존재 하에, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2) (DCM과의 복합체)를 촉매로서 사용하여 화합물 1Ib와 R6B(OR')2 또는 R6BF3K 사이의 스즈키 커플링 반응에서 단계 3에서 제조될 수 있다.
화합물 1Ic는 예를 들어 메탄올 및 DCM 중에서 가열함으로써 HCl 수성 용액을 사용한 가수분해에 의해 단계 4에서 화합물 1J로 전환될 수 있다.
400 및 500 MHz에서의 1H NMR 스펙트럼은 각각 Bruker Avance DRX-400 및 Bruker Avance DPX-500 분광계에서 수행하였으며, 이때 용매 디메틸 술폭시드-d6 (d6-DMSO)의 화학적 이동 (δ ppm)은 303K의 온도에서의 2.5 ppm을 기준으로 하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠(Hertz) 단위로 제공된다.
액체 크로마토그래피/질량 스펙트럼(LC/MS)은 UV 검출 DAD 210~400 nm 및 플래시 Acquity UPLC CSH C18 1.7 μm, 치수 2.1x30 mm, 이동상 H2O + 0.1% HCO2H / CH3CN + 0.1% HCO2H를 사용하여 UPLC Acquity Waters 기기, 광 산란 검출기 Sedere 및 SQD Waters 질량 분석기에서 얻었다.
하기 표 1a 및 1b는 각각 본 발명에 따른 화학식 I의 특정 화합물 (명칭 및 구조)뿐만 아니라 그의 특성(1H NMR 및 액체 크로마토그래피/질량)을 포함한다.
[표 1a]
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
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Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
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Figure pct00077
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Figure pct00084
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[표 1b]
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Figure pct00200
Figure pct00201
하기 실시예는 본원에 기술된 화학식 I의 일부 화합물의 제조를 기술한다. 하기에 예시된 화합물의 번호는 상기 표 1a에 주어진 것과 일치한다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 불활성 분위기 하에서 수행된다.
하기 실시예에서, 출발 생성물의 출처가 명시되지 않은 경우, 상기 생성물은 공지된 화합물인 것으로 이해되어야 한다.
중간체:
중간체 1: 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘.
Figure pct00202
방법 1:
3-(4-브로모벤질)아제티딘, 트리플루오로아세트산 (4.5 g, 13.23 mmol) (DMF (45 ml) 중), K2CO3 (5.67 g, 41.01 mmol) 및 1-플루오로-3-요오도프로판 (2.49 g, 13.32 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 70℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 (500 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 200 ml의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 모으고, 물 (150 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/00으로부터 95/05까지의 구배로 용출)로 정제하여 2.3 g (61%)의 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 점성 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 286
방법 2:
3-(4-브로모벤질)아제티딘, 트리플루오로아세트산 (4 g, 11.76 mmol) (THF (20 ml) 중), 1-플루오로-3-요오도프로판 (2.21 g, 11.76 mmol) 및 5 N NaOH (7.06 ml, 35.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔사에 물 (150 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 150 ml의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 모으고, 물 (150 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/00으로부터 95/05까지의 구배로 용출)로 정제하여 1.58 g (47%)의 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 점성 오일로서 제공하였다.
중간체 2: 1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘
Figure pct00203
디옥산 (50 mL) 중 중간체 1 (5 g, 17.47 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (6.65 g, 26.21 mmol), KOAc (5.14 g, 52.41 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.28 g, 1.75 mmol)의 혼합물을 Ar으로 3회 탈기 및 퍼지하고, 그 후 혼합물을 Ar 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/00으로부터 90/10까지의 구배로 용출)로 정제하여 4 g (69%의 수율)의 1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘을 갈색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 334
중간체 3: 3-(4-브로모벤질)-1-(1,1-디듀테리오-3-플루오로-프로필)아제티딘
Figure pct00204
단계 1: 1-(3-(4-브로모벤질)아제티딘-1-일)-3-플루오로프로판-1-온
Figure pct00205
DMF (120 ml) 중 3-(4-브로모벤질)아제티딘 4-메틸벤젠술포네이트 (19.39 g, 48.68 mmol), DMAP (17.98 g, 145.70 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (11.29 g, 58.30 mmol) 및 3-플루오로프로판산 (4.7 g, 48.50 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수득된 생성된 잔사에 물 (150 ml) 및 EtOAc (300 ml)를 첨가하였다. 경사 후, 유기 상을 1 N NaOH (50 ml), 물 (100 ml), 1 N HCl (50 ml) 및 물 (200 ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 8.5 g (58%)의 1-(3-(4-브로모벤질)아제티딘-1-일)-3-플루오로프로판-1-온을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 299
단계 2: 3-(4-브로모벤질)-1-(1,1-디듀테리오-3-플루오로-프로필)아제티딘
Figure pct00206
실온에서 디에틸 에테르 (10 ml) 중 1-(3-(4-브로모벤질)아제티딘-1-일)-3-플루오로프로판-1-온 (510 mg, 1.70 mmol)의 혼합물에 리튬 알루미늄 듀테라이드 (147 mg, 3.43 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 4℃까지 냉각시켰다. EtOAc (1 ml), 물 (150 μl), NaOH 15% (150 μl) 및 물 (450 μl)을 연속적으로 첨가한 후, 백색 침전물을 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/00으로부터 95/05까지의 구배로 용출)로 정제하여 214 mg (44%)의 3-(4-브로모벤질)-1-(1,1-디듀테리오-3-플루오로-프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 287
중간체 4: 메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00207
메틸 9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (15 g, 42.82 mmol) (WO 2017140669에 따라 제조) (톨루엔 (150 ml) 중), Pd(PPh3)2Cl2 (1.53 g, 2.14 mmol), PPh3 (673.87 mg, 2.57 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (144.08 g, 52.67 mmol) 및 PhOK (8.04 g, 60.80 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 75℃까지 가열하였다. 황색 현탁액은 주황색, 그 후 갈색이 된다. 실온까지 냉각시킨 후, DCM (150 ml) 및 물 (150 ml)을 첨가하고, 경사를 소수성 컬럼에 의해 수행하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헵탄/DCM: 85/15로부터 20/80까지의 구배로 용출)로 정제하여 10.1 g (72%)의 메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 329
중간체 5: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00208
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (WO2020/049153에 따라 제조)로부터 중간체 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 5를 제조하여 3.9 g (82%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 473
중간체 6: 메틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00209
단계 1: 메틸 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00210
아르곤을 톨루엔 (40 ml) 중 1-브로모-2,4-디플루오로-벤젠 (6.63 g, 34.37 mmol), 메틸 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (5 g; 22.91 mmol), K2CO3 (12.67 g, 91.66 mmol)의 혼합물에서 10분 동안 버블링한다. 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (1.32 g, 2.91 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (1.05 g, 1.15 mmol)의 첨가 후, 반응 혼합물을 72시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 (40 ml) 및 DCM (40 ml)을 첨가하였다. 경사 후, 수성 상을 40 ml의 DCM으로 3회 세척하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc: 100/00으로부터 90/10까지의 구배로 용출)로 정제하여 2.55 g (34%)의 메틸 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 331
단계 2: 메틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00211
5℃에서 냉각시킨 Me-THF (22 ml) 중 수소화나트륨 (545 mg, 13.62 mmol)의 현탁액에 DBU (277 mg, 0.27 ml, 1.82 mmol), 이어서 THF 중 메틸 6-(2,4-디플루오로페닐)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (3 g, 9.08 mmol) 및 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (4.2 g, 11.81 mmol)의 용액을 첨가하였다. 냉각조를 제거하여 온도를 실온까지 가온하였다. 아세트산 (0.4 ml) 및 물 (32 ml)의 혼합물, 이어서 물 (100 ml) 및 EtOAc (150 ml)를 적가하였다. 경사 후, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (50/50의 DCM/헵탄으로 용출)로 정제하여 2.77 g (66%)의 메틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 463
단계 3: 메틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00212
메틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 6을 제조하여 1.89 g (72%)의 메틸 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 473
중간체 7: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00213
단계 1: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00214
디옥산 (120 ml) 및 물 (50 ml) 중 메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 4) (17 g, 52.41 mmol), 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 (중간체 1) (15 g, 52.41 mmol), Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 복합체) (2.42 g, 3.14 mmol), Cs2CO3 (43.56 g, 134 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, DCM (500 ml) 및 물 (300 ml)을 첨가하고, 경사를 소수성 컬럼에 의해 수행하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/00으로부터 98/02까지의 구배로 용출)로 정제하여 16.19 g (90%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 주황색 점성 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 408
단계 2: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00215
DCM (150 ml) 중 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (19 g, 46.62 mmol)혼합물에 삼브롬화피리디늄 (21.54 g, 60.61 mmol)을 첨가하였다 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 (100 ml) 및 DCM (150 ml)을 첨가하고, pH를 진한 NaHCO3 용액으로 8로 조정하였다. 수성 상을 DCM으로 3회 세척하고, 모은 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/00으로부터 95/05까지의 구배로 용출)로 정제하여 7.48 g (33%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 갈색 점성 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 486
중간체 8: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00216
메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 7) (9.7 g, 20 mmol) (톨루엔 (150 ml) 중), Pd(PPh3)2Cl2 (1.5 g, 2 mmol), PPh3 (1 g , 4 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (13 g, 50 mmol) 및 PhOK (7.9 g, 60 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 100℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 포화 Na2CO3 (50 ml) 용액을 첨가하였다. 경사 후, 유기 상을 물 (25 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/00으로부터 95/05까지의 구배로 용출)로 정제하여 8.2 g (75%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 534
중간체 9: 메틸 4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트
Figure pct00217
단계 1: 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00218
-20℃에서 냉각시킨 DCM (120 ml) 중 8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 (4.2 g, 23.57 mmol) (WO 2018091153에 따라 제조) 및 피리딘 (2.82 g, 2.89 ml, 35.36 mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (8.14 g, 6 ml, 28.28 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 물 (50 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액 (50 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 7.30 g (100%)의 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 311
단계 2: 메틸 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트
Figure pct00219
DMF (30 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 화합물 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트 (7.4 g, 23.85 mmol)의 용액에 DIEA (3.15 g, 4.16 ml, 23.85 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 복합체) (1.10 g, 1.43 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 CO로 3회 탈기 및 퍼지하였다. 상기 혼합물을 CO (5 bar) 하에 75℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 (400 ml)로 희석시키고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트: 85/15로부터 80/20까지의 구배로 용출)로 정제하여 4.6 g (87.6%)의 메틸 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 221
단계 3: 메틸 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트
Figure pct00220
1.5℃에서 냉각시킨 DCM (60 ml) 중 메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트 (1.5 g, 6.811 mmol) 및 피리딘 (812 mg, 0.826 ml, 10.22 mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.92 g, 2.31 ml, 13.62 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 얼음 (25 g) 및 물 (25 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 물 (35 ml) 및 포화 NaHCO3 용액 (35 ml)으로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/헵탄: 50/50으로부터 100/00까지의 구배로 용출)로 정제하여 2.06 g (86%)의 메틸 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 353
단계 4: 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트
Figure pct00221
메틸 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트로부터 중간체 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 9의 단계 4의 것을 제조하여 1.34 g (73%)의 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 331
단계 5: 메틸 5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트
Figure pct00222
메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트 및 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘으로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 9의 단계 5의 것을 제조하여 230 mg (55%)의 메틸 5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 410
단계 6: 메틸 4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트
Figure pct00223
메틸 5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 9의 단계 6의 것을 제조하여 111 mg (40.5%)의 메틸 4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 488
중간체 10: 메틸 4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트
Figure pct00224
단계 1: 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트:
Figure pct00225
8-히드록시-3,4-디히드로벤조[b]티에핀-5(2H)-온 (WO 2018091153에 따라 제조)으로부터 중간체 9의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 10의 단계 1의 것을 제조하여 6.3 g (48%)의 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 327
단계 2: 메틸 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트:
Figure pct00226
5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 9의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 10의 단계 2의 것을 제조하여 6.36 g (94%)의 메틸 5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 237
단계 3: 메틸 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트:
Figure pct00227
메틸-5-옥소-2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 10의 단계 3의 것을 제조하여 1.84 g (79%)의 메틸 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 369
단계 4: 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트:
Figure pct00228
메틸 5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트로부터 중간체 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 10의 단계 4의 것을 제조하여 867 mg (50%)의 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 347
단계 5: 메틸 5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트:
Figure pct00229
메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트 및 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘으로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 10의 단계 5의 것을 제조하여 650 mg (86%)의 메틸 5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 410
단계 6: 메틸 4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트:
Figure pct00230
메틸 5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 10의 단계 6의 것을 제조하여 445 mg (84%)의 메틸 4-브로모-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 504
중간체 11: (4-브로모페닐)(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일메타논
Figure pct00231
단계 1: Tert-부틸 3-(4-브로모벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00232
THF (1050 ml) 중 1,4-디브로모벤젠 (290 g, 1.23 mol, 157 mL, 1.50 당량)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 491 ml, 1.50 당량)를 -70℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 THF (420 mL) 중 1-아제티딘카르복실산, 3-[(메톡시메틸아미노)카르보닐]-1,1-디메틸에틸 에스테르 (200 g, 819 mmol, 1.00 당량)를 -70℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 -25℃까지 가온하고, 수성 포화 NH4Cl (2000 ml)로 서서히 켄칭하였다. 상기 혼합물을 MTBE (800 ml)로 2회 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 / EtOAc: 10/1로부터 0/1까지의 구배로 용출)로 정제하여 180 g (65%)의 tert-부틸 3-(4-브로모벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 340
단계 2: 3-아제티디닐(4-브로모페닐)-메타논, 트리플루오로아세트산
Figure pct00233
DCM (200 ml) 중 tert-부틸 3-(4-브로모벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트 (40 g, 117 mmol)의 용액에 TFA (88.6 g, 777 mmol, 57.5 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 41.6 g (100%)의 3-아제티디닐(4-브로모페닐)-메타논, 트리플루오로아세트산을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 240
단계 3: (4-브로모페닐)(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일메타논
Figure pct00234
3-아제티디닐(4-브로모페닐)-메타논, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 1의 방법 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 11의 단계 3의 것을 제조하여 20 g (54%)의 (4-브로모페닐)(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일메타논을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 300
중간체 12: 3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00235
단계 1: Tert-부틸 3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00236
DCM (200 ml) 중 tert-부틸 3-(4-브로모벤조일)아제티딘-1-카르복실레이트 (40 g, 117 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르 (260 g, 1.18 mol, 257 ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음 및 포화 NaHCO3 수용액 (1000 ml)에 붓고, DCM (300 ml)으로 추출하고, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (98/02로부터 00/100까지의 석유 에테르 / EtOAc의 구배로 용출)로 정제하여 36 g (85%)의 tert-부틸 3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 362
단계 2: 3-[(4-브로모페닐)디플루오로메틸]-아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00237
tert-부틸 3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 11의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 12의 단계 2의 것을 제조하여 37.4 g (100%)의 3-[(4-브로모페닐)디플루오로메틸]-아제티딘, 트리플루오로아세트산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 262
단계 3: 3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00238
3-[(4-브로모페닐)디플루오로메틸]-아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 1 방법 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 12의 단계 3의 것을 제조하여 13.3 g (41%)의 3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 322
중간체 13: 메틸 8-브로모-9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00239
단계 1: 메틸 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00240
3-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 (중간체 12)으로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 13의 단계 1의 것을 제조하여 3.5 g (99%)의 메틸 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 444
단계 2: 메틸 8-브로모-9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00241
메틸 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 13의 단계 2의 것을 제조하여 3.48 g (84%)의 메틸 8-브로모-9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 갈색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 522
중간체 14 및 15: (4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00242
MeOH (100 ml) 중 (4-브로모페닐)(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일메타논 중간체 11 (20.0 g, 66.6 mmol)의 용액에 NaBH4 (5.04 g, 133 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 서서히 물 (100 mL)로 켄칭하고, 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 수성 층을 EtOAc (80 ml)로 3회 추출하였다. 경사 후, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM: MeOH 98/02로부터 90/10까지의 구배로 용출)로 정제하여 16.0 g (77%)의 (4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올을 2가지 이성질체의 혼합물로 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 302
(4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올의 2가지 이성질체의 혼합물을 SFC (조건: 플래시 DAICEL CHIRALPAK AD (250 x 50 mm, 10 μm); 초임계 CO2 80% / MeOH 20% / [0.1% NH4OH MeOH])로 분리하여 5.3 g의 이성질체 1 및 5.2 g의 이성질체 2를 제공하였다.
중간체 16 및 17: 3-((4-브로모페닐)플루오로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00243
DCM (150 ml) 중 라세미 (4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올 (중간체 14 및 15) (30.0 g, 99.3 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르 (26.4 g, 119 mmol, 26.1 ml)를 -70℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (500 ml)으로 켄칭하고, DCM (200 ml)으로 추출하였다. 경사 후, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (98/02로부터 00/100까지의 석유 에테르 / EtOAc의 구배로 용출)로 정제하여 10.5 g (32%)의 3-((4-브로모페닐)플루오로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 2가지 이성질체의 혼합물로 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 304
3-((4-브로모페닐)플루오로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘의 2가지 이성질체의 혼합물을 SFC (조건: 플래시 DAICEL CHIRALPAK AD (250 x 50 mm, 10 μm); 초임계 CO2 60% / MeOH 40% / [0.1% NH4OH MeOH])로 정제하여 5.9 g의 이성질체 1 및 6.3 g의 이성질체 2를 제공하였다.
중간체 18: 메틸 8-브로모-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1
Figure pct00244
단계 1: 메틸 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1
Figure pct00245
메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 및 3-((4-브로모페닐)플루오로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 1로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 18의 단계 1의 것을 제조하여 1.18 g (84%)의 메틸 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 426
단계 2: 메틸 8-브로모-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1
Figure pct00246
메틸 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 18의 단계 2의 것을 제조하여 833 mg (60%)의 메틸 8-브로모-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 504
중간체 19: 메틸 8-브로모-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 2
Figure pct00247
단계 1: 메틸 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 2
Figure pct00248
3-((4-브로모페닐)플루오로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 2로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 19의 단계 1의 것을 제조하여 2.59 g (92%)의 메틸 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 2를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 426
단계 2: 메틸 8-브로모-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 2
Figure pct00249
메틸 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 2로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 19의 단계 2의 것을 제조하여 1.03 g (36%)의 메틸 8-브로모-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 2를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 504
중간체 20: 3-(4-브로모벤질)-3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00250
단계 1: Tert-부틸 3-(4-브로모벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00251
DMF (400 ml) 중 (4-브로모벤질)트리페닐포스포늄 브로마이드 (79.2 g, 155 mmol)의 용액에 NaH (6.18 g, 155 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물에, DMF (160 ml) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (24.1 g, 141 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 9시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃의 NH4Cl (100 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 60.0 g (조 물질)의 tert-부틸 3-(4-브로모벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 324
단계 2: Tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-1-옥사-5-아자스피로[2.3]헥산-5-카르복실레이트
Figure pct00252
DCM (500 ml) 중 tert-부틸 3-(4-브로모벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트 (72.0 g, 222 mmol)의 용액에 m-CPBA (57.5 g, 266 mmol, 80%의 순도)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃의 NaHSO3 수용액 (650 ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, 그 후 EtOAc (500 ml)로 희석시키고, EtOAc (300 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (00/100으로부터 90/10까지의 석유 에테르 / EtOAc의 구배로 용출)로 정제하여 35.0 g (46.3%)의 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-1-옥사-5-아자스피로[2.3]헥산-5-카르복실레이트를 황색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 340
단계 3: Tert-부틸 3-(4-브로모벤질)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00253
THF (200 ml) 중 tert-부틸 2-(4-브로모페닐)-1-옥사-5-아자스피로[2.3]헥산-5-카르복실레이트 (35.0 g, 103 mmol)의 용액에 LiAlH4 (4.30 g, 113 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 켄칭하고, 그 후 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 경사 후, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (99/01로부터 90/10까지의 석유 에테르 / EtOAc의 구배로 용출)로 정제하여 28 g (79.5%)의 tert-부틸 3-(4-브로모벤질)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 342
단계 4: tert-부틸 3-(4-브로모벤질)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00254
DCM (60.0 ml) 중 tert-부틸 3-(4-브로모벤질)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (10.0 g, 29.2 mmol)의 용액에 데옥소 플루오르 (5.65 g, 35.1 mmol, 4.63 ml)를 -70℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (60 ml)로 켄칭하였다. 경사 후, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (99/01로부터 95/05까지의 석유 에테르 / EtOAc의 구배로 용출)로 정제하여 10 g (50%)의 tert-부틸 3-(4-브로모벤질)-3-플루오로아제티딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 344
단계 5: 3-(4-브로모벤질)-3-플루오로아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00255
1-아제티딘카르복실산, 3-[(4-브로모페닐)메틸]-3-플루오로-1,1-디메틸에틸 에스테르로부터 중간체 11의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 20의 단계 5의 것을 제조하여 9.80 g (94%)의 3-(4-브로모벤질)-3-플루오로아제티딘, 트리플루오로아세트산을 조 생성물로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 244
단계 6: 3-(4-브로모벤질)-3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00256
3-(4-브로모벤질)-3-플루오로아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 1의 방법 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 20의 단계 6의 것을 제조하여 5.10 g (61.3%)의 3-(4-브로모벤질)-3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 304
중간체 21: 메틸 8-브로모-9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00257
단계 1: 메틸 9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00258
메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 및 3-(4-브로모벤질)-3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘으로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 21의 단계 1의 것을 제조하여 0.93 g (71%)의 메틸 9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 426
단계 2: 메틸 8-브로모-9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00259
메틸 9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 21의 단계 2의 것을 제조하여 404 mg (59%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 504
중간체 22: 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-올
Figure pct00260
단계 1: 3-(4-브로모벤질)아제티딘-3-올, 트리플루오로아세트산
Figure pct00261
tert-부틸 3-(4-브로모벤질)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 11의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 22의 단계 1의 것을 제조하여 36.8 g (76%)의 3-(4-브로모벤질)아제티딘-3-올, 트리플루오로아세트산을 황색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 242
단계 2: 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-올
Figure pct00262
3-(4-브로모벤질)아제티딘-3-올, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 1의 방법 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 22의 단계 2의 것을 제조하여 10 g (31%)의 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-올을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 302
중간체 23: 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-올
Figure pct00263
아세토니트릴 (20 mL) 중 구매가능한 3-(1-(4-브로모페닐)시클로프로필)아제티딘 히드로클로라이드 (0.3 g, 1.04 mmol), K2CO3 (0.36 g, 2.6 mmol) 및 1-플루오로-3-요오도프로판 (108.5 μL, 1.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 이것을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물에 녹였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 95/5로부터 90/10까지의 구배로 용출)로 정제하여 0.1 g (31%)의 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-올을 갈색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 312
중간체 24: 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)-3-메틸아제티딘
Figure pct00264
구매가능한 3-(4-브로모벤질)-3-메틸아제티딘 히드로클로라이드로부터 중간체 23의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 24를 제조하여 295 mg (90%)의 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)-3-메틸아제티딘을 황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 300
중간체 25: 3-(아지도(4-브로모페닐)메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 1
Figure pct00265
단계 1: 3-((4-브로모페닐)클로로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 1
Figure pct00266
0℃의 DCM (40 mL) 중 (4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올 이성질체 1 (1 g, 3.31 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.48 mL, 6.62 mmol)를 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. DCM (75 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (200 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 1 g (94%)의 3-((4-브로모페닐)클로로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 1을 황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 320
단계 2: 3-(아지도(4-브로모페닐)메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 1
Figure pct00267
DMF (20 mL) 중 3-((4-브로모페닐)클로로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 1 (0.65 g, 2.03 mmol)의 용액에 소듐 아지드 (269 mg, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 78℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 에테르 (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르 (100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0으로부터 95/5까지의 구배로 용출)로 정제하여 0.55 g (83%)의 3-(아지도(4-브로모페닐)메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 1을 무색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 327
중간체 26: 3-(아지도(4-브로모페닐)메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 2
Figure pct00268
단계 1: 3-((4-브로모페닐)클로로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 2
Figure pct00269
(4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올 이성질체 2로부터 중간체 25의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 26의 단계 1의 것을 제조하여 1.1 g (95%)의 3-((4-브로모페닐)클로로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 2를 황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 320
단계 2: 3-(아지도(4-브로모페닐)메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 2
Figure pct00270
3-((4-브로모페닐)클로로메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 2로부터 중간체 25의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 26의 단계 2의 것을 제조하여 0.64 g (96%)의 3-(아지도(4-브로모페닐)메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 2를 황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 327
중간체 27: 3-(4-브로모벤질)-1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00271
단계 1: 3,3-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00272
0℃의 DCM (20 mL) 중 3,3-디플루오로프로판-1-올 (1 g, 10.41 mmol) 및 2,6-루티딘 (2.66 mL, 22.9 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.93 mL, 11.45 mmol)을 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 에테르 및 물을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 2회, 10% 시트르산 수용액, 그 후 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 2.06 g (86%)의 3,3-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-(4-브로모벤질)-1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00273
DCM (100 mL) 중 3-(4-브로모벤질)아제티딘 파라-톨루엔 술포네이트 (5g, 12.55 mmol), 3,3-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트 (3.44 g, 15.06 mmol)의 현탁액에 1 N 수산화나트륨 수용액 (31.38 mL, 31.38 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 물 (100 mL)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 에테르 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/0으로부터 80/20까지의 구배로 용출)로 정제하여 1.71 g (45%)의 3-(4-브로모벤질)-1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘을 황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 304
중간체 28: (3-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00274
단계 1: (tert-부틸 (E)-3-((2-토실히드라조노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00275
1,4-디옥산 (40 ml) 중 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (2.01 g, 10.80 mmol) 및 tert-부틸-3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (2 g, 10.80 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 그 후, 생성된 잔사를 포화 NaCl 수용액을 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 3.775 g (99%)의 (tert-부틸 (E)-3-((2-토실히드라조노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 354
단계 2: (tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로벤질)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00276
1,4-디옥산 (10 ml) 중 tert-부틸 (E)-3-((2-토실히드라조노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (623 mg, 1.76 mmol)의 용액에 K2CO3 (365.42 mg, 2.64 mmol) 및 (4-브로모-3-플루오로페닐)보론산 (578.56 mg, 2.64 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액을 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다.
그 후, 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (80/20의 시클로헥산/ EtOAc의 혼합물로 용출)로 정제하여 335 mg (55%)의 (tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로벤질)아제티딘-1-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 344
단계 3: 3-(4-브로모-3-플루오로벤질)아제티딘, 히드로클로라이드
Figure pct00277
1,4-디옥산 (9 ml) 중 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로벤질)아제티딘-1-카르복실레이트 (326 mg, 947.06 μmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl 용액 9.47 ml (37.88 mmol)를 적가하였다. 그 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 농축시켜 266 mg의 3-(4-브로모-3-플루오로벤질)아제티딘 히드로클로라이드를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 244
단계 4: (3-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00278
3-(4-브로모-3-플루오로벤질)아제티딘 히드로클로라이드로부터 중간체 23의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 28의 단계 4의 것을 제조하여 89 mg (18%)의 (3-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 304
중간체 29: 메틸 8-브로모-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00279
단계 1: 메틸 9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00280
메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 및 (3-(4-브로모-3-플루오로벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘으로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 29의 단계 1의 것을 제조하여 1.28 g (100%)의 메틸 9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 426
단계 2: 메틸 8-브로모-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00281
메틸 9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 29의 단계 2의 것을 제조하여 840 mg (55%)의 메틸 8-브로모-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 504
중간체 30: (3-(4-브로모-2-메틸벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00282
단계 1: Tert-부틸 3-(4-브로모-2-메틸벤질)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00283
(4-브로모-2-메틸페닐)보론산으로부터 중간체 28의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 30의 단계 1의 것을 제조하여 593 mg (56%)의 tert-부틸 3-(4-브로모-2-메틸벤질)아제티딘-1-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 341
단계 2: 3-(4-브로모-2-메틸벤질)아제티딘 히드로클로라이드
Figure pct00284
tert-부틸 3-(4-브로모-2-메틸벤질)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 28의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 30의 단계 2의 것을 제조하여 480 mg (100%)의 3-(4-브로모-2-메틸벤질)아제티딘 히드로클로라이드를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 241
단계 3: 3-(4-브로모-2-메틸벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00285
3-(4-브로모-2-메틸벤질)아제티딘 히드로클로라이드로부터 중간체 23의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 30의 단계 3의 것을 제조하여 86 mg (17%)의 3-(4-브로모-2-메틸벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 301
중간체 31: 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00286
단계 1: Tert-부틸 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00287
(4-브로모-2-플루오로페닐)보론산으로부터 중간체 28의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 31의 단계 1의 것을 제조하여 126 mg (26%)의 tert-부틸 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)아제티딘-1-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 344
단계 2: 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)아제티딘, 히드로클로라이드
Figure pct00288
tert-부틸 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 28의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 31의 단계 2의 것을 제조하여 320 mg (100%)의 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)아제티딘 히드로클로라이드를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 244
단계 3: 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00289
3-(4-브로모-2-플루오로벤질)아제티딘 히드로클로라이드로부터 중간체 1의 방법 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 31의 단계 3의 것을 제조하여 2.19 g (82%)의 3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 304
중간체 32: 메틸 8-브로모-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00290
단계 1: 메틸 9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00291
3-(4-브로모-2-플루오로벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 (중간체 31)으로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 32의 단계 1의 것을 제조하여 2.58 g (84%)의 메틸 9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 426
단계 2: 메틸 8-브로모-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00292
메틸 9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 32의 단계 2의 것을 제조하여 967 mg (82%)의 메틸 8-브로모-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 504
중간체 33: 3-(4-브로모-3-메틸벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00293
단계 1: Tert-부틸 3-(4-브로모-3-메틸벤질)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00294
(4-브로모-3-메틸페닐)보론산으로부터 중간체 28의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 33의 단계 1의 것을 제조하여 850 mg (61%)의 tert-부틸 3-(4-브로모-3-메틸벤질)아제티딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 340
단계 2: 3-(4-브로모-3-메틸벤질)아제티딘, 히드로클로라이드
Figure pct00295
tert-부틸 3-(4-브로모-3-메틸벤질)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 28의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 33의 단계 2의 것을 제조하여 0.84 g (100%)의 3-(4-브로모-3-메틸벤질)아제티딘 히드로클로라이드를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 240
단계 3: 3-(4-브로모-3-메틸벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00296
3-(4-브로모-3-메틸벤질)아제티딘 히드로클로라이드로부터 중간체 1의 방법 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 33의 단계 3의 것을 제조하여 63 mg (19%)의 3-(4-브로모-3-메틸벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 300
중간체 34: 3-(4-브로모-2,3-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00297
구매가능한 3-(4-브로모-2,3-디플루오로벤질리덴)아제티딘으로부터 중간체 1의 방법 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 34를 제조하여 0.65 g (34%)의 3-(4-브로모-2,3-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 주황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 320
중간체 35: 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00298
단계 1: (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올
Figure pct00299
0℃의 DCM (40 ml) 및 MeOH (10 ml) 중 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드 (2 g, 9.05 mmol)의 용액에 소듐 보로히드라이드 (377 mg, 9.95 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 0℃에서 1 N HCl 수성 용액으로 서서히 켄칭하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시키고, 펜탄으로 미분화하고, 여과시켜 1.83 g (91%)의 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올을 분홍색을 띤 고체로 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 223
단계 2: 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠
Figure pct00300
0℃의 디에틸 에테르 (60 ml) 중 (4-브로모-2,6-디플루오로페닐)메탄올 (2.67 g, 11.99 mmol)의 용액에 트리브로모포스판 (0.57 mL, 6 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 그 후, 교반 하에 포화 NaHCO3 수용액에 서서히 부었다. 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켜 3.04 g (88%)의 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠을 무색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 285
단계 3: 디에틸 (4-브로모-2,6-디플루오로벤질)포스포네이트
Figure pct00301
밀봉 튜브에서 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠 (2.5 g, 8.74 mmol) 및 트리에틸 포스파이트 (2.25 ml, 13.12 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 130℃까지 가열하였다. 생성된 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (100/0으로부터 80/20까지의 시클로헥산/ EtOAc의 구배로 용출)로 정제하여 2.95 g (98%)의 디에틸 (4-브로모-2,6-디플루오로벤질)포스포네이트를 무색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 343
단계 4: Tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00302
Ar 분위기 하에 -78℃에서 THF (15 ml) 중 디이소프로필아민 (1.35 mL, 9.62 mmol)의 용액에 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 용액 (3.5 mL, 8.74 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 그 후 THF (15 ml) 중 디에틸 (4-브로모-2,6-디플루오로벤질)포스포네이트 (3 g, 8.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 45분 동안 교반시킨 후, THF (30 ml) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (1.65 g, 9.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 완료될 때까지 온도를 실온까지 가온되게 하면서 반응 혼합물을 교반시켰다. 그 후 이것을 포화 NH4Cl 수용액을 함유하는 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 농축시켰다. 그 후, 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (100/0으로부터 50/50까지의 시클로헥산/ EtOAc의 구배로 용출)로 정제하여 1.67 g (53%)의 tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 무색 점성 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 360
단계 5: 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00303
tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 11의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 35의 단계 5의 것을 제조하여 1.65 g (98%)의 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산을 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 260
단계 6: 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00304
3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 1의 방법 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 35의 단계 6의 것을 제조하여 79 mg (18%)의 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 320
중간체 36: 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00305
단계 1: (4-브로모-2,6-디메틸페닐)메탄올
Figure pct00306
4-브로모-2,6-디메틸벤즈알데히드로부터 중간체 35의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 36의 단계 1의 것을 제조하여 1.86 g (92%)의 (4-브로모-2,6-디메틸페닐)메탄올을 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 215
단계 2: 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디메틸벤젠
Figure pct00307
tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 35의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 36의 단계 2의 것을 제조하여 1.27 g (98%)의 5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디메틸벤젠을 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 277
단계 3: 디에틸 (4-브로모-2,6-디메틸벤질)포스포네이트
Figure pct00308
5-브로모-2-(브로모메틸)-1,3-디메틸벤젠으로부터 중간체 35의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 36의 단계 3의 것을 제조하여 1.16 g (86%)의 디에틸 (4-브로모-2,6-디메틸벤질)포스포네이트를 무색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 335
단계 4: Tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00309
디에틸 (4-브로모-2,6-디메틸벤질)포스포네이트로부터 중간체 35의 단계 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 36의 단계 4의 것을 제조하여 0.86 g (27%)의 tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 무색 점성 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 352
단계 5: 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00310
tert-부틸 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 11의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 36의 단계 5의 것을 제조하여 0.77 g (86%)의 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산을 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 252
단계 6: 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00311
3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 1의 방법 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 36의 단계 6의 것을 제조하여 0.7 mg (50%)의 3-(4-브로모-2,6-디메틸벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 312
중간체 37: 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00312
단계 1: 디에틸 (4-브로모-2,5-디플루오로벤질)포스포네이트
Figure pct00313
구매가능한 1-브로모-4-(브로모메틸)-2,5-디플루오로벤젠으로부터 중간체 35의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 37의 단계 1의 것을 제조하여 6.48 g (87%)의 디에틸 (4-브로모-2,5-디플루오로벤질)포스포네이트를 무색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 343
단계 2: Tert-부틸 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00314
디에틸 (4-브로모-2,5-디플루오로벤질)포스포네이트로부터 중간체 35의 단계 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 37의 단계 2의 것을 제조하여 1.16 g (73%)의 tert-부틸 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 360
단계 3: 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산
Figure pct00315
tert-부틸 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 11의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 37의 단계 3의 것을 제조하여 1.07 g (89%)의 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산을 백색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 260
단계 4: 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00316
3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)아제티딘, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 1의 방법 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 37의 단계 4의 것을 제조하여 0.7 g (76%)의 3-(4-브로모-2,5-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 320
중간체 38: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00317
단계 1: 1-브로모-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
및 3-브로모-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00318
H2O (5 ml) 중 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (500 mg, 2.63 mmol) 및 NBS (468 mg, 2.63 mmol)의 용액에 H2O (0.5 ml) 중 진한 H2SO4 (286 μl, 5.26 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하고, 경사 후, 유기 층을 무수 Na 2 SO 4 로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~15% 에틸 아세테이트의 구배로 용출)로 정제하여 260 mg (37%)의 1-브로모-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
및 130 mg (18%)의 3-브로모-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 268
단계 2: 2-메톡시-1-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00319
디옥산 (20 ml) 및 H2O (5 ml)의 혼합물 중 1-브로모-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (1 g, 3.72 mmol)의 혼합물을 Ar으로 15분 동안 퍼지하였다. K2CO3 (1.54 g, 11.15 mmol), MeB(OH)2 (266.90 mg, 4.46 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (214.68 mg, 185.78 μmol)를 N2 분위기 하에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, EtOAc (20 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~15% 에틸 아세테이트의 구배로 용출)로 정제하여 880 mg (100%)의 2-메톡시-1-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 205
단계 3: 2-히드록시-1-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00320
DCM (10 ml) 중 2-메톡시-1-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (760 mg, 3.72 mmol)의 혼합물을 -60℃까지 냉각시키고, BBr3 (1.08 ml, 11.16 mmol)을 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (10 ml)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (10 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~35% 에틸 아세테이트의 구배로 용출)로 정제하여 2-히드록시-1-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온의 화합물 500 mg (71%)을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 191
단계 4: 1-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00321
2-히드록시-1-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 중간체 9의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 38의 단계 4의 것을 제조하여 610 mg (100%)의 1-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 323
단계 5: 메틸 1-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00322
1-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 9의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 38의 단계 5의 것을 제조하여 70 mg (97%)의 메틸 1-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 233.
단계 6: 메틸 4-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00323
메틸 1-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 38의 단계 6의 것을 제조하여 480 mg (93%)의 메틸 4-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 365
단계 7: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00324
디옥산 (10 ml) 중 메틸 4-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (480 mg, 1.32 mmol), Cs2CO3 (1.5 M, 1.76 ml) 및 1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘 (중간체 2) (571 mg, 1.71 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (96.40 mg, 131.75 μmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 Ar 분위기하에 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 잔사를 물 (20 ml)에 붓고, EtOAc (20 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (MeOH 중 0~10% DCM의 구배로 용출)로 정제하여 610 mg (91%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 422
단계 8: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00325
메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 38의 단계 8의 것을 제조하여 400 mg (77%의 수율)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 500
중간체 39: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00326
단계 1: 2-메톡시-3-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00327
3-브로모-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 중간체 38의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 39의 단계 1의 것을 제조하여 183 mg (73%)의 2-메톡시-3-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 205
단계 2: 2-히드록시-3-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00328
톨루엔 (3 ml) 중 2-메톡시-3-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (310 mg, 1.52 mmol)의 용액에 AlCl3 (1.01 g, 7.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 잔사를 물 (10 ml)에 붓고, EtOAc (10 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~50% 에틸 아세테이트의 구배로 용출)로 정제하여 319 mg (99%)의 2-히드록시-3-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 191
단계 3: 3-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00329
2-히드록시-3-메틸-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 중간체 9의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 39의 단계 3의 것을 제조하여 437 mg (80%)의 3-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 323
단계 4: 메틸 3-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00330
3-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 9의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 39의 단계 4의 것을 제조하여 300 mg (95%)의 메틸 3-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 233
단계 5: 메틸 2-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00331
메틸 3-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 39의 단계 5의 것을 제조하여 메틸 2-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트의 화합물 315 mg (67%)을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 365
단계 6: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00332
메틸 2-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 38의 단계 7의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 39의 단계 6의 것을 제조하여 439 mg (96%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 422
단계 7: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00333
메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 39의 단계 7의 것을 제조하여 349 mg (72%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 500
중간체 40: 메틸 8-브로모-4-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00334
단계 1: 1-클로로-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
및
3-클로로-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00335
H2O (100 ml) 중 2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (10 g, 52.57 mmol) 및 N-클로로숙신이미드 (7.72 g, 57.82 mmol)의 용액에 H2O (20 ml) 중 H2SO4 (5.72 ml, 105.13 mmol, 98%의 순도)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 ml)로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na 2 SO 4 로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~15% 에틸 아세테이트의 구배로 용출)로 정제하여 5.3 g (45%)의 1-클로로-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 및 4.8 g (20%)의 3-클로로-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 225
단계 2: 1-클로로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00336
1-클로로-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 중간체 39의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 40의 단계 2의 것을 제조하여 1.8 g (조 물질)의 1-클로로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 211
단계 3: 1-클로로-2-플루오로술포닐옥시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌
Figure pct00337
DCM (20 ml) 중 1-클로로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (1.8 g, 8.54 mmol)의 용액에 TEA (2.16 g, 21.36 mmol, 2.97 ml)를 첨가하였다. 그 후 SO2F2 (가스)로 충전된 벌룬으로부터 니들에 의해 상기 가스를 도입하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 잔사를 H2O (10 ml)에 붓고, DCM (40 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (10 ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~30% 에틸 아세테이트의 구배를 이용)로 정제하여 2 g g (80%)의 1-클로로-2-플루오로술포닐옥시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 292
단계 4: 메틸 1-클로로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00338
1-클로로-2-플루오로술포닐옥시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌으로부터 중간체 9의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 40의 단계 4의 것을 제조하여 900 mg (52%)의 메틸 1-클로로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 253
단계 5: 메틸 4-클로로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00339
Ar 분위기 하에 -78℃에서 THF (3 ml) 중 메틸 1-클로로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (200 mg, 791 μmol)의 용액에 NaHMDS (1 M, 950 μl)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 생성된 혼합물에 THF (1 ml) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (368 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 20℃까지 가온하고, 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액 (5 ml)으로 켄칭하고, 그 후 H2O (15 ml)로 희석시키고, EtOAc (20 ml)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~25% 에틸 아세테이트의 구배를 이용)로 정제하여 250 mg (82%)의 메틸 4-클로로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 385
단계 6: 메틸 4-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00340
메틸 4-클로로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 38의 단계 7의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 40의 단계 6의 것을 제조하여 280 mg (93%)의 메틸 4-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 422
단계 7: 메틸 8-브로모-4-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00341
메틸 4-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 40의 단계 7의 것을 제조하여 290 mg (83%)의 메틸 8-브로모-4-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 522
중간체 41: 메틸 8-브로모-2-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00342
단계 1: 3-클로로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00343
3-클로로-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 중간체 39의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 41의 단계 1의 것을 제조하여 650 mg (69.33%)의 3-클로로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 211
단계 2: 3-클로로-2-플루오로술포닐옥시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌
Figure pct00344
3-클로로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 중간체 40의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 41의 단계 2의 것을 제조하여 1.4 g (92%)의 3-클로로-2-플루오로술포닐옥시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 292
단계 3: 메틸 3-클로로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00345
3-클로로-2-플루오로술포닐옥시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로벤조[7]아눌렌으로부터 중간체 9의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 41의 단계 3의 것을 제조하여 700 mg (58%)의 메틸 3-클로로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 253
단계 4: 메틸 2-클로로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00346
메틸 3-클로로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 40의 단계 5의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 41의 단계 4의 것을 제조하여 40 mg (53%)의 메틸 2-클로로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 385
단계 5: 메틸 2-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00347
메틸 2-클로로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 38의 단계 7의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 41의 단계 5의 것을 제조하여 300 mg (조 물질)의 메틸 2-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 442
단계 6: 메틸 8-브로모-2-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00348
메틸 2-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 41의 단계 6의 것을 제조하여 260 mg (조 물질)의 메틸 8-브로모-2-클로로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 522
중간체 42: 메틸 8-브로모-4-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00349
단계 1: 메틸 1-시아노-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00350
DMA (25 ml) 중 메틸 1-클로로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (2.1 g, 8.31 mmol), Zn (163 mg, 2.49 mmol), Zn(CN)2 (976 mg, 8.31 mmol) 및 dppf (461 mg, 831 μmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (761 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 잔사를 H2O (20 ml)에 붓고, EtOAc (30 ml)로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0~40% 에틸 아세테이트의 구배로 용출)로 정제하여 750 mg (37%)의 메틸 1-시아노-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 244
단계 2: 메틸 4-시아노-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00351
메틸 1-시아노-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 40의 단계 5의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 42의 단계 2의 것을 제조하여 500 mg (88%)의 메틸 4-시아노-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 376
단계 3: 메틸 4-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00352
메틸 4-시아노-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 38의 단계 7의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 42의 단계 3의 것을 제조하여 350 mg (80%)의 메틸 4-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 433
단계 4: 메틸 8-브로모-4-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00353
메틸 4-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 42의 단계 4의 것을 제조하여 440 mg (91%)의 메틸 8-브로모-4-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 513
중간체 43: 메틸 8-브로모-2-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00354
단계 1: 메틸 3-시아노-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00355
메틸 3-클로로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 42의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 43의 단계 1의 것을 제조하여 360 mg (36%)의 메틸 3-시아노-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 244
단계 2: 메틸 2-시아노-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00356
메틸 3-시아노-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 40의 단계 5의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 43의 단계 2의 것을 제조하여 200 mg (47%)의 메틸 2-시아노-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 376
단계 3: 메틸 2-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00357
메틸 2-시아노-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 38의 단계 7의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 43의 단계 3의 것을 제조하여 200 mg (조 물질)의 메틸 2-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 433
단계 4: 메틸 8-브로모-2-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00358
메틸 2-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 43의 단계 4의 것을 제조하여 100 mg (64%)의 메틸 8-브로모-2-시아노-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 513
중간체 44: 메틸 8-브로모-2-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00359
단계 1: 3-플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00360
3-플루오로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 중간체 9의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 44의 단계 1의 것을 제조하여 4.2 g (81%)의 3-플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 327
단계 2: 메틸 3-플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00361
3-플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 9의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 44의 단계 2의 것을 제조하여 2.9 g (95%)의 메틸 3-플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 237
단계 3: 메틸 2-플루오로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00362
메틸 3-플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 44의 단계 3의 것을 제조하여 3.6 g (80%)의 메틸 2-플루오로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 369
단계 4: 메틸 2-플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00363
메틸 2-플루오로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 44의 단계 4의 것을 제조하여 4.3 g (100%의 수율)의 메틸 2-플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 347
단계 5: 메틸 2-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00364
메틸 2-플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 44의 단계 5의 것을 제조하여 827 mg (38%의 수율)의 메틸 2-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 426
단계 6: 메틸 8-브로모-2-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00365
메틸 2-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 44의 단계 6의 것을 제조하여 405 mg (41%의 수율)의 메틸 8-브로모-2-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 504
중간체 45: 메틸 8-브로모-4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00366
단계 1: 메틸 4-플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00367
메틸 4-플루오로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (WO 2017140669에 따라 제조)로부터 중간체 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 45의 단계 1의 것을 제조하여 3.1 g (67%의 수율)의 메틸 4-플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 347
단계 2: 메틸 4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00368
메틸 4-플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 45의 단계 2의 것을 제조하여 1.9 g (40%의 수율)의 메틸 4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 426
단계 3: 메틸 8-브로모-4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00369
메틸 4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 45의 단계 3의 것을 제조하여 1.24 g (55%의 수율)의 메틸 8-브로모-4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 504
중간체 46: 메틸 8-브로모-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00370
단계 1: 에틸 (Z)-5-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)펜트-4-에노에이트
Figure pct00371
-78℃의 THF (40 mL) 중 [3-(에톡시카르보닐)프로필]트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.42 g, 11.5
mmol)의 용액에 THF 중 1 M 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (11.5 mL, 11.5 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 교반시키고, THF (5 mL) 중 2,4-디플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (1 g, 5.75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 하룻밤 교반 하에서 실온에 도달하게 하였다. 상기 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트: 100/0으로부터 90/10까지의 구배로 용출)로 정제하여 1.1 g (71%)의 에틸 (Z)-5-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)펜트-4-에노에이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 271
단계 2: 에틸 5-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)펜타노에이트
Figure pct00372
에탄올 (40 mL) 중 에틸 (Z)-5-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)펜트-4-에노에이트 (8.4 g, 31 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.33 g)를 첨가하였다. 흑색 현탁액을 3.5 bar의 수소 하에 실온에서 오토클레이브에서 1시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 에탄올 세척을 이용하여 여과시키고, 그 후 여과액을 감압 하에 농축시켜 8.4 g (99%)의 에틸 5-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)펜타노에이트를 무색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 273
단계 3: 5-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)펜탄산
Figure pct00373
에탄올 (15 mL) 중 에틸 5-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)펜타노에이트 (5.7 g, 20.9 mmol)의 용액에
수성 NaOH (8.8 mL, 44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 40분 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 얼음을 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl로 pH 3까지 산성화하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 5.1 g (99%)의 5-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)펜탄산을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 245
단계 4: 1,3-디플루오로-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00374
5-(2,4-디플루오로-3-메톡시페닐)펜탄산 (5.5 g, 22.5 mmol) 및 이튼 시약(Eaton's reagent) (143 mL, 0.9 mol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시키고, 그 후 얼음을 첨가하였다. 포화 NaHCO3 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 5 g (98%)의 1,3-디플루오로-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 227
단계 5: 1,3-디플루오로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00375
1,3-디플루오로-2-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (6.79 g, 30 mmol)에 아세트산 중 33% 브롬화수소산 용액 (34 mL, 0.6 mol)을 서서히 첨가하였다. 갈색 반응 혼합물을 75℃에서 하룻밤 가열하였다. 추가의 아세트산 중 33% 브롬화수소산 용액 (17 mL, 0.3 mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 75℃에서 2일 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 얼음에 부었다. 포화 NaHCO3 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트: 95/5로부터 50/50까지의 구배로 용출)로 정제하여 4.2 g (66%)의 1,3-디플루오로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 황색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, M-H-): 211
단계 6: 1,3-디플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00376
1,3-디플루오로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 중간체 9의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 46의 단계 6의 것을 제조하여 6.1 g (89%)의 1,3-디플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 345
단계 7: 메틸 1,3-디플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00377
1,3-디플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 9의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 46의 단계 7의 것을 제조하여 3 g (66%)의 메틸 1,3-디플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 255
단계 8: 메틸 2,4-디플루오로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00378
메틸 1,3-디플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 46의 단계 8의 것을 제조하여 1 g (37%)의 메틸 2,4-디플루오로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 387
단계 9: 메틸 2,4-디플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00379
메틸 2,4-디플루오로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 46의 단계 9의 것을 제조하여 0.75 g (80%의 수율)의 메틸 2,4-디플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 365
단계 10: 메틸 2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00380
메틸 2,4-디플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 46의 단계 10의 것을 제조하여 1.28 g (93%의 수율)의 메틸 2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 444
단계 11: 메틸 8-브로모-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00381
메틸 2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 46의 단계 11의 것을 제조하여 0.67 g (46%의 수율)의 메틸 8-브로모-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 갈색을 띤 폼으로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 522
중간체 47: 3-(4-브로모벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00382
3-(4-브로모벤질리덴)아제티딘 히드로클로라이드로부터 중간체 1의 방법 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 47을 제조하여 0.34 g (40%)의 3-(4-브로모벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 284
중간체 48: Tert-부틸 3-((6-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00383
단계 1: Tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00384
Ar 분위기 하에 무수 THF (30 mL) 중 tert-부틸 3-메틸렌아제티딘-1-카르복실레이트 (2.54 g, 15 mmol)의 용액에 9-BBN (33 mL, 16.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 75℃까지 가열하였다. 온도를 실온까지 냉각시킨 후, 2-브로모-5-요오도피리딘 (3.84 g, 13.5 mmol), K2CO3 (910 mg, 6.58 mmol), 무수 DMF (21 mL) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.33 g, 0.45 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃까지 하룻밤 가열하였다 (Ar 분위기 하에). 온도를 실온까지 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (100/00으로부터 50/50까지의 시클로헥산 / EtOAc의 구배로 용출)로 정제하여 2.07 g (42%)의 tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 327
단계 2: Tert-부틸 3-((6-(3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00385
tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 48의 단계 2의 것을 제조하여 0.4 g (58%)의 tert-부틸 3-((6-(3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 갈색을 띤 폼으로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 449
단계 3: Tert-부틸 3-((6-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00386
tert-부틸 3-((6-(3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 48의 단계 3의 것을 제조하여 60 mg (27%)의 tert-부틸 3-((6-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 누르스름한 폼으로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 527
중간체 49: 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00387
단계 1: 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure pct00388
9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (WO 2018091153에 따라 제조) 및 3-(4-브로모벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘으로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 49의 단계 1의 것을 제조하여 1.27 g (70%)의
9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 450
단계 2: 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure pct00389
9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 49의 단계 2의 것을 제조하여 1.7 g (89%)의 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 528
단계 3: 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00390
MeOH (15 mL) 중 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트 (0.8 g, 1.51 mmol)의 용액에 NaOH 용액 (1.51 mL, 1 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃까지 가열하였다. 냉각 후, EtOAC 및 물을 첨가하고, pH를 5 N HCl로 4로 조정하였다. 분리 후, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 0.6 g (90%)의 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 갈색 고체로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 444
중간체 50: 3-(4-브로모벤질)-1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00391
2,3-디플루오로프로필 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 27의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 50을 제조하여 211 mg (40%)의 3-(4-브로모벤질)-1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 304
중간체 51: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00392
단계 1: 3-(4-브로모벤질)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00393
3-(4-브로모벤질)아제티딘, 4-메틸벤젠술폰산 및 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판으로부터 중간체 23의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 51의 단계 1의 것을 제조하여 0.8 g (49%)의 3-(4-브로모벤질)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 322
단계 2: 메틸 9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00394
메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 4) 및 3-(4-브로모벤질)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘으로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 51의 단계 2의 것을 제조하여 1.4 g (86%)의 메틸 9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 444
단계 3: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00395
메틸 9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 51의 단계 3의 것을 제조하여 1.2 g (73%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 갈색 폼으로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 522
중간체 52: 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00396
단계 1: 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00397
메틸 1-옥소테트랄린-6-카르복실레이트로부터 중간체 6의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 52의 단계 1의 것을 제조하여 459 mg (19%)의 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 349
단계 2: 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00398
Ar 분위기 하에 -78℃에서 THF (5 mL) 중 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (0.29 g, 0.83 mmol)의 용액에 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (0.39 g, 1.08 mmol), 이어서 KHMDS (1 M, 1.08 mL, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 온도가 -10℃까지 가온되게 하면서 반응 혼합물을 5시간 동안 교반시키고, 그 후 이것을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~10% 에틸 아세테이트의 구배를 이용)로 정제하여 0.33 g (82%)의 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 481
중간체 53: 8-브로모-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure pct00399
단계 1: 1,3-디플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 피발레이트
Figure pct00400
아세톤 (150 mL) 중 1,3-디플루오로-2-히드록시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온 (중간체 46의 단계 5) (2.3 g, 10.84 mmol) 및 K2CO3 (3.75 g, 27.1 mmol)의 현탁액에 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드 (3.18 mL, 23.85 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 상을 모으고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 100/00으로부터 97/03까지의 구배로 용출)로 정제하여 3 g (93%)의 1,3-디플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 피발레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 297
단계 2: 2,4-디플루오로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure pct00401
1,3-디플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 피발레이트로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 53의 단계 2의 것을 제조하여 1.35 g (31%)의 2,4-디플루오로-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 429
단계 3: 2,4-디플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure pct00402
1,3-디플루오로-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 피발레이트로부터 중간체 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 53의 단계 3의 것을 제조하여 310 mg (63%)의 2,4-디플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 407
단계 4: 2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure pct00403
2,4-디플루오로-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 53의 단계 4의 것을 제조하여 180 mg (43%)의 2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 486
단계 5: 8-브로모-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트
Figure pct00404
2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 53의 단계 5의 것을 제조하여 210 mg (76%)의 8-브로모-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-일 피발레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 564
중간체 54: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00405
단계 1: 3-포르밀-2-메톡시페닐 피발레이트
Figure pct00406
3-히드록시-2-메톡시-벤즈알데히드로부터 중간체 53의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 54의 단계 1의 것을 제조하여 11.5 g (74%)의 3-포르밀-2-메톡시페닐 피발레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 237
단계 2: 에틸 (Z)-5-(2-메톡시-3-(피발로일옥시)페닐)펜트-4-에노에이트
Figure pct00407
3-포르밀-2-메톡시페닐 피발레이트로부터 중간체 46의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 54의 단계 2의 것을 제조하여 11 g (67%)의 에틸 (Z)-5-(2-메톡시-3-(피발로일옥시)페닐)펜트-4-에노에이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 335
단계 3: 에틸 5-(2-메톡시-3-(피발로일옥시)페닐)펜타노에이트
Figure pct00408
에틸 (Z)-5-(2-메톡시-3-(피발로일옥시)페닐)펜트-4-에노에이트로부터 중간체 46의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 54의 단계 3의 것을 제조하여 11 g (99%)의 에틸 5-(2-메톡시-3-(피발로일옥시)페닐)펜타노에이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 337
단계 4: 2-히드록시-1-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온
Figure pct00409
에틸 5-(2-메톡시-3-(피발로일옥시)페닐)펜타노에이트로부터 중간체 46의 단계 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 54의 단계 4의 것을 제조하여 3.6 g (53%)의 2-히드록시-1-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 207
단계 5: 1-메톡시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00410
2-히드록시-1-메톡시-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 중간체 9의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 54의 단계 5의 것을 제조하여 4.6 g (70%)의 1-메톡시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 339
단계 6: 메틸 1-메톡시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00411
1-메톡시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 9의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 54의 단계 6의 것을 제조하여 2.4 g (70%)의 메틸 1-메톡시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 249
단계 7: 메틸 4-메톡시-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00412
메틸 1-메톡시-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 54의 단계 7의 것을 제조하여 3.8 g (100%)의 메틸 4-메톡시-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 381
단계 8: 메틸 4-메톡시-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00413
메틸 4-메톡시-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 54의 단계 8의 것을 제조하여 2 g (56%)의 메틸 4-메톡시-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 359
단계 9: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00414
메틸 4-메톡시-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 54의 단계 9의 것을 제조하여 180 mg (43%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 438
단계 10: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00415
메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 54의 단계 10의 것을 제조하여 576 mg (62%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 516
중간체 55: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00416
단계 1: 메틸 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00417
메틸 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 4) 및 3-(4-브로모벤질)-1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘 (중간체 27)으로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 55의 단계 1의 것을 제조하여 4.7 g (98%)의 메틸 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 426
단계 2: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00418
메틸 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 55의 단계 2의 것을 제조하여 3.4 g (61%)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 504
중간체 56: 메틸 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00419
메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 55)로부터 중간체 8의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 56을 제조하여 164 mg (50%)의 메틸 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 552
중간체 57: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00420
단계 1: 6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00421
6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-5-온으로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 57의 단계 1의 것을 제조하여 1.68 g (85%)의 6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 트리플루오로메탄술포네이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 293
단계 2: 2-(6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
Figure pct00422
6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 4의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 57의 단계 2의 것을 제조하여 91 mg (65%)의 2-(6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 271
단계 3: 3-(4-(8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00423
2-(6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 3-(4-브로모벤질)-1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘 (중간체 27)으로부터 중간체 7의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 57의 단계 3의 것을 제조하여 782 mg (59%)의 3-(4-(6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 350
단계 4: 3-(4-(8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘
Figure pct00424
3-(4-(6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘으로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 57의 단계 4의 것을 제조하여 211 g (86%)의 3-(4-(8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 428
중간체 58: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00425
단계 1: 메틸 6-브로모-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00426
DCM (400 mL) 중 메틸 5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (9.42 g, 43.2 mmol)의 혼합물에 삼브롬화피리디늄 (16.12 g, 45.4 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 물 (500 ml) 및 에테르 (1 L)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 14.4 g (90%)의 메틸 6-브로모-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 297
단계 2: 메틸 5-옥소-8,9-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00427
아세토니트릴 (100 mL) 중 메틸 6-브로모-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (10 g, 33.66 mmol)의 용액에 DABCO (7.4 mL, 67.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 2.5시간 동안 55℃까지 가열하였다. 에테르 및 1 N HCl을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 후, 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (85/15의 시클로헥산/ EtOAc의 혼합물로 용출)로 정제하여 1.88 g (26%)의 메틸 5-옥소-8,9-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 217
단계 3: 메틸 7-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00428
0℃에서 Ar 하에 THF (30 mL) 중 메틸 5-옥소-8,9-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (1.88 g, 8.6 mmol)의 용액에 0.328 M 쿠프레이트 용액 (35 mL, 11.5 mmol) (0℃에서 Ar 하에 25 mL의 에테르 중 2.5 g의 CuI (13 mmol)의 현탁액에 에테르 중 메틸 리튬의 1.6 N 용액 15 mL을 첨가하여 제조됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 에테르 (200 mL) 및 1 N HCl (200 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 그 후, 생성된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (95/5의 시클로헥산/ EtOAc의 혼합물로 용출)로 정제하여 1.95 g (86%)의 메틸 7-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 233
단계 4: 메틸 7-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00429
메틸 7-메틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 58의 단계 4의 것을 제조하여 2.5 g (86%)의 메틸 7-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 365
단계 5: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00430
메틸 7-메틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 38의 단계 7의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 58의 단계 5의 것을 제조하여 1.1 g (95%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다 .
LC/MS (m/z, MH+): 422
단계 6: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00431
메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 58의 단계 6의 것을 제조하여 1.4 g (100%의 수율)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 500
메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트의 2가지 이성질체의 혼합물을 SFC (조건: 컬럼 DAICEL IH (250 x 50 mm, 5 μm); 초임계 CO2 87% / MeOH 13% / [EtOH 중 0.1% Et3N]; 40℃; 100 bar)로 분리하여 217 mg의 이성질체 1 및 174 mg의 이성질체 2를 제공하였다.
중간체 59: 메틸 8-벤질-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00432
단계 1: 메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00433
Ar 분위기 하에 -78℃에서 THF (80 mL) 중 메틸 6-브로모-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (7.4 g, 25 mmol)의 용액에 LiHMDS (1 M, 27 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음 아세트산 무수물 (8.8 mL, 75 mmol)로 처리하여 온도가 0℃까지 가온되게 하였다. 디이소프로필 에테르 및 물에 부은 후, 수성 층을 분리하고, 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~50% 에틸 아세테이트의 구배를 이용)로 정제하여 6.97 g (83%)의 메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 339
단계 2: 메틸 9-아세톡시-8-벤질-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00434
톨루엔 (9 mL) 및 물 (3 mL) 중 메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (300 mg, 0.89 mmol), 포타슘 벤질트리플루오로보레이트 (193 mg, 0.97 mmol), Cs2CO3 (874 mg, 2.63 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 복합체) (74 mg, 88 μmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 30분 동안 90℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 2회 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 중 0~100% 에틸 아세테이트의 구배를 이용)로 정제하여 285 mg (92%)의 메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 351
단계 3: 메틸 6-벤질-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00435
메탄올 (8 mL) 및 DCM (4 mL) 중 메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (285 mg, 0.81 mmol)의 용액에 12 N HCl 용액 (0.44 mL, 5.29 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 7시간 동안 가열하여 환류시키고, 그 후 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 디이소프로필 에테르 및 물에 부은 후, 수성 층을 분리하고, 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 5% Na2CO3 수용액 및 물로 세척하고, 그 후 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 220 mg (88%)의 메틸 6-벤질-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 309
단계 4: 메틸 8-벤질-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00436
메틸 6-벤질-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 52의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 59의 단계 4의 것을 제조하여 249 mg (79%)의 메틸 8-벤질-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 441
중간체 60: 메틸 3-브로모-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2H-티오크로멘-7-카르복실레이트
Figure pct00437
단계 1: 4-옥소티오크로만-7-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00438
7-히드록시티오크로만-4-온 (WO 2018091153에 따라 제조)으로부터 중간체 9의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 60의 단계 1의 것을 제조하여 1.14 g (33%)의 4-옥소티오크로만-7-일 트리플루오로메탄술포네이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 313
단계 2: 메틸 4-옥소티오크로만-7-카르복실레이트
Figure pct00439
4-옥소티오크로만-7-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 중간체 9의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 60의 단계 2의 것을 제조하여 0.61 g (76%)의 메틸 4-옥소티오크로만-7-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 223
단계 3: 메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2H-티오크로멘-7-카르복실레이트
Figure pct00440
메틸 4-옥소티오크로만-7-카르복실레이트로부터 중간체 52의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 60의 단계 3의 것을 제조하여 199 mg (41%)의 메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2H-티오크로멘-7-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 355
단계 4: 메틸 4-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2H-티오크로멘-7-카르복실레이트
Figure pct00441
메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2H-티오크로멘-7-카르복실레이트로부터 중간체 38의 단계 7의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 60의 단계 4의 것을 제조하여 72 mg (62%)의 메틸 4-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2H-티오크로멘-7-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 412
단계 5: 메틸 3-브로모-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2H-티오크로멘-7-카르복실레이트
Figure pct00442
메틸 4-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2H-티오크로멘-7-카르복실레이트로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 60의 단계 5의 것을 제조하여 923 mg (80%)의 메틸 3-브로모-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2H-티오크로멘-7-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 490
중간체 61: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-에틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00443
단계 1: 메틸 7-에틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00444
메틸 5-옥소-8,9-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 및 리튬 디에틸구리로부터 중간체 58의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 61의 단계 1의 것을 제조하여 0.4 g (80%)의 메틸 7-에틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 247
단계 2: 메틸 7-에틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00445
메틸 7-에틸-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 61의 단계 2의 것을 제조하여 0.62 g (98%)의 메틸 7-에틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 379
단계 3: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-에틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00446
메틸 7-에틸-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 38의 단계 7의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 61의 단계 3의 것을 제조하여 0.67 g (94%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-에틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 436
단계 4: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-에틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00447
메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 61의 단계 4의 것을 제조하여 0.66 g (100%의 수율)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-에틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 514
메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-에틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트의 2가지 이성질체의 혼합물을 키랄 HPLC (조건: 컬럼 CHIRALPACK AD (350 x 76.5 mm, 20 μm); 헵탄 90% / EtOH 10% / [MeOH 중 0.1% Et3N]; 400 mL/min)로 분리하여 220 mg의 이성질체 1 및 220 mg의 이성질체 2를 제공하였다.
중간체 62: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00448
단계 1: 메틸 7-이소프로필-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00449
메틸 5-옥소-8,9-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 및 리튬 디이소프로필구리로부터 중간체 58의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 62의 단계 1의 것을 제조하여 0.37 g (77%)의 메틸 7-이소프로필-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 261
단계 2: 메틸 7-이소프로필-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00450
메틸 7-이소프로필-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 62의 단계 2의 것을 제조하여 0.56 g (100%)의 메틸 7-이소프로필-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 393
단계 3: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00451
메틸 7-이소프로필-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 38의 단계 7의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 62의 단계 3의 것을 제조하여 0.507 g (79%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 450
단계 4: 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00452
메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 62의 단계 4의 것을 제조하여 0.453 g (76%의 수율)의 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 528
메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트의 2가지 이성질체의 혼합물을 SFC (조건: 컬럼 CHIRALCEL OD-H (250 x 30 mm, 5 μm); 초임계 CO2 85% / MeOH 15% / [MeOH 중 0.1% Et3N]; 120 mL/min; 40℃; 100 bar)로 분리하여 99 mg의 이성질체 1 및 100 mg의 이성질체 2를 제공하였다.
중간체 63: 메틸 8-브로모-7-시클로프로필-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00453
단계 1: 메틸 7-시클로프로필-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00454
메틸 5-옥소-8,9-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 및 리튬 디시클로프로필구리로부터 중간체 58의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 63의 단계 1의 것을 제조하여 0.175 g (37%)의 메틸 7-시클로프로필-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 259
단계 2: 메틸 7-시클로프로필-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00455
메틸 7-시클로프로필-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 9의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 63의 단계 2의 것을 제조하여 0.16 g (61%)의 메틸 7-시클로프로필-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 391
단계 3: 메틸 7-시클로프로필-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00456
메틸 7-시클로프로필-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 38의 단계 7의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 63의 단계 3의 것을 제조하여 0.145 g (100%)의 메틸 7-시클로프로필-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 448
단계 4: 메틸 8-브로모-7-시클로프로필-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 라세미 혼합물
Figure pct00457
메틸 7-시클로프로필-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (라세미 혼합물)로부터 중간체 7의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 63의 단계 4의 것을 제조하여 0.268 g (82%의 수율)의 메틸 8-브로모-7-시클로프로필-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 라세미 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 526
중간체 64: 메틸 8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00458
단계 1: 메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00459
메틸 9-아세톡시-8-브로모-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 38의 단계 7의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 64의 단계 1의 것을 제조하여 1.07 g (99%)의 메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 367
단계 2: 메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00460
EtOAc (10 ml) 중 메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (1.07 g, 2.92 mmol) 및 10% Pd/C (50 mg, 4.68 mmol)의 혼합물을 실온 및 3.5 bar의 H2에서 4시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산 중 EtOAc (99/01에서 90/10까지, v/v)의 구배로 용출)로 정제하여 580 mg (54%)의 메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 369
단계 3: 메틸 6-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트
Figure pct00461
메틸 9-아세톡시-8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 중간체 59의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 64의 단계 3의 것을 제조하여 509 mg (99%)의 메틸 6-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 327
단계 4: 메틸 8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00462
메틸 6-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-5-옥소-6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조[7]아눌렌-2-카르복실레이트로부터 중간체 52의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 중간체 64의 단계 4의 것을 제조하여 480 mg (67%)의 메틸 8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-9-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 459
실시예:
방법 A:
실시예 1. 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00463
단계 1: 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00464
디옥산 (1 ml) 및 물 (0.4 ml) 중 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 7) (103 mg, 212.45 μmol), 페닐-보론산 (37.14 mg, 298.51 μmol), Cs2CO3 (224 mg, 673.75 μmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (DCM과의 복합체) (13.15 mg, 15.46 μmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 물 (2 ml) 및 DCM (5 ml)을 첨가하였다. 소수성 컬럼 경사 후, 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 SCX 컬럼에서 처리하였다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH (100/0에서 95/05까지, v/v)의 구배로 용출)로 정제하여 41 mg (40%)의 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 484
단계 2: 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00465
MeOH (1.5 ml) 중 메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (40.8 mg, 84.45 μmol)의 용액에 NaOH 용액 (300 μl, 1 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50분 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후, 물 (5 ml) 및 DCM (5 ml)을 첨가하고, pH를 1 N HCl로 2로 조정하였다. 소수성 컬럼 경사 후, 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH (100/0에서 90/10까지, v/v)의 구배로 용출)로 정제하여 30 mg (70.8%)의 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드를 제공하였다.
실시예 2. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (2)
Figure pct00466
단계 1: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00467
메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 7) 및 2,4-디클로로페닐-보론산으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 2의 단계 1의 것을 제조하여 100 mg (62%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 552
단계 2: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00468
MeOH (3 ml) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (100 mg, 181 μmol)의 용액에 NaOH 용액 (250 μl, 1 M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후, 물 (5 ml) 및 DCM (5 ml)을 첨가하고, pH를 1 N HCl로 5로 조정하였다. 소수성 컬럼 경사 후, 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH (100/0에서 90/10까지, v/v)의 구배로 용출)로 정제하여 48 mg (49%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 제공하였다.
방법 B:
실시예 148. 8-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00469
단계 1: 메틸 8-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00470
메틸 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 8) 및 2-브로모-5-클로로-3-메틸-피리딘으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 148의 단계 1의 것을 제조하여 71 mg (47%)의 메틸 8-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 533
단계 2: 8-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00471
메틸 8-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 148의 단계 2의 것을 제조하여 21 mg (30%)의 8-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 제공하였다.
방법 C:
실시예 4. 8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00472
단계 1: 메틸 8-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00473
메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 7) 및 (4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)보론산으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 4의 단계 1의 것을 제조하여 55 mg (347%)의 메틸 8-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 524.
단계 2: 메틸 8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00474
MeOH (3 ml) 및 EtOAc (2 ml) 중 메틸 8-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (55 mg, 105 μmol), 10% Pd/C (18.67 mg, 175 μmol)의 혼합물을 50℃ 및 5 bar의 H2에서 15시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH (100/0에서 95/05까지, v/v)의 구배로 용출)로 정제하여 55 mg (99%)의 메틸 8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 526
단계 3: 8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00475
메틸 8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 1의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 4의 단계 3의 것을 제조하여 46 mg (80.6%)의 8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드를 제공하였다.
방법 D:
실시예 39. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00476
단계 1: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00477
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 5) 및 (4-브로모벤질)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3yl)메타논 (중간체 11)으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 39의 단계 1의 것을 제조하여 111 mg (46%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 주황색 점성 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 566
단계 2: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00478
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 39의 단계 2의 것을 제조하여 69 mg (63%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 제공하였다.
방법 E:
실시예 231. 8-(2-에틸부틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00479
단계 1: 메틸 8-(2-에틸부틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00480
THF (1 ml) 중 메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 7) (50 mg, 103 μmol)의 혼합물에 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 복합체 (1 mg, 5 μmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-바이피리딘 (1,38 mg, 5,14 μmol), 탄산나트륨 (21,79 mg, 205,58 μmol), (Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy))PF6 (1,15 mg, 1,03 μmol), 3-(브로모메틸)펜탄 (63 μl, 308 μmol) 및 트리스(트리메틸실릴)실란 (30 μl, 150 μmol)을 첨가하였다. 탈기된 반응 혼합물을 LED 청색광 (Photoreactor Penn OC m1) 하에 2시간 동안 조사하였다. 1 M 플루오르화칼륨 (2 ml) 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (100/0/0으로부터 50/45/05까지의 DCM/EtOAc/MeOH의 구배로 용출)로 정제하여 21 mg (42%)의 메틸 8-(2-에틸부틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 492
단계 2: 8-(2-에틸부틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00481
메틸 8-(2-에틸부틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 231의 단계 2의 것을 제조하여 17 mg (87%)의 8-(2-에틸부틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 제공하였다.
방법 F
실시예 115. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00482
단계 1: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00483
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 5) 및 3-(4-브로모-2,3-디플루오로벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 (중간체 34)으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 115의 단계 1의 것을 제조하여 215 mg (58%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 주황색 오일로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 586
단계 2: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00484
에탄올 (30 mL) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (165 mg, 0.281 mmol)의 용액에 PtO2 (32 mg, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 현탁액을 2 bar의 수소 하에 실온에서 오토클레이브에서 2시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 에탄올 세척을 이용하여 여과시키고, 그 후 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM/MeOH: 90/10으로 용출)로 정제하여 140 mg (84%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 588
단계 3: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00485
메탄올 (2 mL), THF (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (140 g, 0.238 mmol)의 용액에 LiOH (59 mg, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물에 녹이고, 1 N 수성 HCl로 pH 3까지 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 건조시켜 44 mg (30%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드를 백색 고체로서 제공하였다.
방법 G:
실시예 262. 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00486
단계 1: 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일]메틸]페닐]-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트
Figure pct00487
메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트 (중간체 52) 및 1-(3-플루오로프로필)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)아제티딘 (중간체 2)으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 262의 단계 1의 것을 제조하여 48 mg (43%)의 메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일]메틸]페닐]-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 538
단계 2: 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00488
메틸 6-(2,4-디클로로페닐)-5-[4-[[1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일]메틸]페닐]-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실레이트로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 262의 단계 2의 것을 제조하여 22 mg (47%)의 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 히드로클로라이드를 제공하였다.
방법 H:
실시예 77. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(5-(3-플루오로프로필)-5-아자스피로[2.3]헥산-1-일)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드 이성질체 1
Figure pct00489
단계 1: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00490
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 5) 및 3-(4-브로모벤질리덴)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 (중간체 47)으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 77의 단계 1의 것을 제조하여 101 mg (86%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 550
단계 2: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00491
아르곤 분위기 하에 0℃에서 디에틸아연의 용액 (1.13 mL, 1.13 mmol, 헥산 중 1 M)에 DCM (1 mL) 중 디요오도메탄 (90 μL, 1.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 DCM (6 mL) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (310 mg, 0.563 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 온도가 실온까지 가온되게 하면서 하룻밤 교반시키고, 그 후 1 N HCl 수성 용액(10mL)으로 켄칭하고, 물로 희석시켰다. 수성 층을 분리하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH (100/0에서 80/20까지, v/v)의 구배로 용출)로 정제하여 132 mg (33%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 2가지 이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 550
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트의 2가지 이성질체의 혼합물을 키랄 HPLC (조건: 플래시 Chiralcel OD-H 250 x 30 mm, 5 μm; 헵탄 95%/ 이소프로판올 5%/ TEA 0.1%; 45 mL/min)로 분리하여 54 mg의 이성질체 1 및 43 mg의 이성질체 2를 제공하였다.
단계 3: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(5-(3-플루오로프로필)-5-아자스피로[2.3]헥산-1-일)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드 이성질체 1
Figure pct00492
메탄올 (9 mL)/THF (3 mL)/물 (3 mL) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1 (43 mg, 80 μmol)의 용액에 LiOH (30.5 mg, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시키고, 그 후 1 N 수성 HCl로 pH 1까지 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 31 mg (74%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(5-(3-플루오로프로필)-5-아자스피로[2.3]헥산-1-일)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드 이성질체 1을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 78. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(5-(3-플루오로프로필)-5-아자스피로[2.3]헥산-1-일)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드 이성질체 2
Figure pct00493
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일리덴)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2로부터 실시예 77의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 78을 제조하여 41 mg (78%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(5-(3-플루오로프로필)-5-아자스피로[2.3]헥산-1-일)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드 이성질체 2를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 105. 8-(2-카르바모일피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00494
단계 1: 메틸 8-(2-시아노피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00495
메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 7) 및 2-시아노피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 105의 단계 1의 것을 제조하여 227 mg (44%)의 메틸 8-(2-시아노피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 510
단계 2: 8-(2-카르바모일피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드
Figure pct00496
MeOH (10 ml) 중 메틸 8-(2-시아노피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (227 mg, 445 μmol)의 용액에 1 M NaOH 용액 (2.8 ml, 2.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후, 물 (5 ml) 및 DCM (5 ml)을 첨가하고, pH를 1 N HCl로 2로 조정하였다. 소수성 컬럼 경사 후, 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH (100/0에서 90/10까지, v/v)의 구배로 용출)로 정제하여 94 mg (41%)의 8-(2-카르바모일피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드를 제공하였다.
실시예 110. 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드
Figure pct00497
단계 1: tert-부틸 2-(9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-8-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트
Figure pct00498
메틸 8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 7) 및 N-Boc-2-피롤보론산으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 110의 단계 1의 것을 제조하여 223 mg (89%)의 tert-부틸 2-(9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-8-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 573
단계 2: 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드
Figure pct00499
MeOH (10 ml) 중 tert-부틸 2-(9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-8-일)-1H-피롤-1-카르복실레이트 (93 mg, 162 μmol)의 용액에 NaOH 용액 (1.02 ml, 1.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후, 물 (5 ml) 및 DCM (5 ml)을 첨가하고, pH를 1 N HCl로 2로 조정하였다. 소수성 컬럼 경사 후, 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH (100/0에서 90/10까지, v/v)의 구배로 용출)로 정제하여 30 mg (32%)의 8-(1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드 및 12 mg (16%)의 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드를 제공하였다.
실시예 175. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 1
Figure pct00500
단계 1: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00501
-78℃의 DCM (5 mL) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (실시예 235의 단계 1) (200 mg, 343 μmol)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (90 μl, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후, 온도가 실온까지 가온되게 하면서 6시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (100/0/0으로부터 90/10/1까지의 DCM/ MeOH/ NH4OH의 구배의 구배로 용출)로 정제하여 153 mg (77%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 2가지 이성질체의 혼합물로 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 584
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트의 2가지 이성질체의 혼합물을 키랄 SFC (조건: 플래시 Chiralcel OD-H (250 x 30 mm, 5 μm); 초임계 CO2 80% / [0.1% TEA/MeOH] 20%; 3 mL/min)로 분리하여 35 mg의 이성질체 1 및 37 mg의 이성질체 2를 제공하였다.
단계 2: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 1
Figure pct00502
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1로부터 실시예 77의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 175를 제조하여 31 mg (82%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 1을 제공하였다.
실시예 176. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 2
Figure pct00503
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2로부터 실시예 77의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 176을 제조하여 26 mg (75%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 2를 제공하였다.
실시예 235. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드 이성질체 1
Figure pct00504
단계 1: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00505
-10℃의 THF (5 mL) 중 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (실시예 39의 단계 1) (100 mg, 176 μmol)의 용액에 에테르 중 3 M 메틸 마그네슘 브로마이드 용액 (180 μL, 530 μmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -10℃에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 서서히 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 102 mg (99%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 2가지 이성질체의 혼합물로 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 582
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트의 2가지 이성질체의 혼합물을 키랄 HPLC (조건: 플래시 Chiralpak AY-H 250 x 4.6 mm, 5 μm; 헵탄 89 / EtOH 10 / MeOH 1 / TEA 0.2; 45 mL/min)로 분리하여 20 mg의 이성질체 1 및 19 mg의 이성질체 2를 제공하였다.
단계 2: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드 이성질체 1
Figure pct00506
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1로부터 실시예 77의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 235를 제조하여 4 mg (21%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드 이성질체 1을 제공하였다.
실시예 236. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드 이성질체 2
Figure pct00507
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2로부터 실시예 77의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 236을 제조하여 7 mg (35%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 히드로클로라이드 이성질체 2를 제공하였다.
실시예 194. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1
Figure pct00508
단계 12: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00509
3-(4-브로모벤질)-1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘 (중간체 50) 및 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 5)로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 194 이성질체 1 및 이성질체 2의 단계 1의 것을 제조하여 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1 및 이성질체 2의 혼합물로서 278 mg (66%)을 제공하였다.
2가지 이성질체의 혼합물을 키랄 크로마토그래피 (조건: 플래시 Chiralpak IF 5μm (250 x 30mm), 용출제: 헵탄 95 EtOH 5 TEA 0.1)로 분리하여 91 mg의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1 및 94 mg의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 570
단계 2: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1
Figure pct00510
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 194 이성질체 1의 단계 2의 것을 제조하여 75 mg (84%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1을 제공하였다.
실시예 195. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2
Figure pct00511
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 195를 제조하여 90 mg (98%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2를 제공하였다.
실시예 196. (E)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산
Figure pct00512
단계 1: 메틸 (E)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 및 메틸 (Z)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00513
피리딘 (5 ml) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 산 (실시예 39의 단계 1) (500 mg, 882 μmol) 및 O-메틸히드록시l아민 히드로클로라이드 (184 mg, 2,21 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 2가지 이성질체를 SFC (조건: 플래시 Chiralpak IG 5 μm (3x25 cm), 용출제: CO2/11%(MeOH +0.1% DEA))로 분리하여 111 mg (21%)의 메틸 (E)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 및 34 mg (6%)의 메틸 (Z)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 595
단계 2: (E)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산
Figure pct00514
메틸 (E)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 196 이성질체 1의 단계 2의 것을 제조하여 86 mg (66%)의 (E)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산을 제공하였다.
실시예 197. (Z)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산
Figure pct00515
메틸 (Z)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 197을 제조하여 12 mg (30%)의 (Z)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세틱 아세테이트를 제공하였다.
실시예 227. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1
Figure pct00516
단계 1: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1
Figure pct00517
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 5) 및 (4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올 이성질체 1 (중간체 14)로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 227의 단계 1의 것을 제조하여 191 mg (64%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 568
단계 2: 메틸 9-(4-(클로로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1
Figure pct00518
0℃에서 냉각시킨 DCM (2 ml) 중 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1 (191 mg, 336 μmol)의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (53.6 μl, 739 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다.
포화 NaHCO3 수용액 및 DCM을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (100/0으로부터 00/100까지의 시클로헥산/EtOAc의 구배로 용출)로 정제하여 182 mg (92%)의 메틸 9-(4-(클로로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 586
단계 3: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1
Figure pct00519
메탄올 (5 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 9-(4-(클로로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1 (100 mg, 170 μmol)의 용액에 LiOH (12 mg, 511 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후 1 N 수성 HCl로 pH 6~7까지 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (100/00으로부터 95/05까지의 DCM/MeOH의 구배로 용출)로 정제하여 28 mg (29%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1을 제공하였다.
실시예 228. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2
Figure pct00520
단계 1: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2
Figure pct00521
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 5) 및 (4-브로모페닐)(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메탄올 이성질체 2 (중간체 15)로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 228의 단계 1의 것을 제조하여 186 mg (62%)의 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 568
단계 2: 메틸 9-(4-(클로로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2
Figure pct00522
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2로부터 실시예 227의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 228의 단계 2의 것을 제조하여 175 mg (91%)의 메틸 9-(4-(클로로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 586
단계 3: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2
Figure pct00523
메틸 9-(4-(클로로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2로부터 실시예 227의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 228의 단계 3의 것을 제조하여 25 mg (26%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2를 제공하였다.
실시예 229. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(에톡시(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1
Figure pct00524
메틸 9-(4-(클로로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1 및 EtOH로부터 실시예 227의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 229를 제조하여 15 mg (30%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1을 제공하였다.
실시예 230. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(에톡시(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2
Figure pct00525
메틸 9-(4-(클로로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2 및 EtOH로부터 실시예 227의 단계 3의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 230을 제조하여 34 mg (34%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2를 제공하였다.
실시예 243. 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1
Figure pct00526
단계 1: 메틸 9-(4-(아지도(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1
Figure pct00527
3-(아지도(4-브로모페닐)메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 1 (중간체 25) 및 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 5)로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 243의 단계 1의 것을 제조하여 500 mg (99%)의 메틸 9-(4-(아지도(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 593
단계 2: 메틸 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1
Figure pct00528
THF (4 ml) 중 메틸 9-(4-(아지도(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1 (300 mg, 505 μmol) 및 트리페닐포스핀 (132 mg, 505 μmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. DCM (100 ml) 및 물 (100 ml)을 첨가하였다. 경사 후, 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔사를 플래시 크로마토그래피 (100/00으로부터 80/20까지의 DCM/MeOH의 구배로 용출)로 정제하여 44 mg (15%)의 메틸 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1을 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 567
단계 3: 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1
Figure pct00529
메틸 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 1로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 243의 단계 3의 것을 제조하여 33 mg (79%)의 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1을 제공하였다.
실시예 244. 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2
Figure pct00530
단계 1: 메틸 9-(4-(아지도(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2
Figure pct00531
3-(아지도(4-브로모페닐)메틸)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 이성질체 2 (중간체 26) 및 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (중간체 5)로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 244의 단계 1의 것을 제조하여 550 mg (97%)의 메틸 9-(4-(아지도(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 593
단계 2: 메틸 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2
Figure pct00532
메틸 9-(4-(아지도(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2로부터 실시예 243의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 244의 단계 2의 것을 제조하여 140 mg (44%)의 메틸 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 567
단계 3: 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1
Figure pct00533
메틸 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 이성질체 2로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 244의 단계 3의 것을 제조하여 22 mg (52%)의 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2를 제공하였다.
실시예 252. 8-(2-클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00534
단계 1: tert-부틸 3-((6-(8-(2-클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00535
tert-부틸 3-((6-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 48) 및 (2-클로로페닐)보론산으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 252의 단계 1의 것을 제조하여 87 mg (41%)의 tert-부틸 3-((6-(8-(2-클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 559
단계 2: 메틸 9-(5-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-2-일)-8-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산
Figure pct00536
tert-부틸 3-((6-(8-(2-클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 11의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 252의 단계 2의 것을 제조하여 메틸 9-(5-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-2-일)-8-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 메틸 8-(2-클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00537
메틸 9-(5-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-2-일)-8-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 28의 단계 4의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 252의 단계 3의 것을 제조하여 35 mg (43%)의 메틸 8-(2-클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 519
단계 4: 8-(2-클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00538
메틸 8-(2-클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 252의 단계 4의 것을 제조하여 32 mg (44%)의 8-(2-클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 제공하였다.
실시예 253. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00539
단계 1: tert-부틸 3-((6-(8-(2,4-디클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00540
tert-부틸 3-((6-(8-브로모-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 48) 및 (2,4-디클로로페닐)보론산으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 253의 단계 1의 것을 제조하여 105 mg (47%)의 tert-부틸 3-((6-(8-(2,4-디클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 593
단계 2: 메틸 9-(5-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산
Figure pct00541
tert-부틸 3-((6-(8-(2,4-디클로로페닐)-3-(메톡시카르보닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트로부터 중간체 11의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 253의 단계 2의 것을 제조하여 메틸 9-(5-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트
Figure pct00542
메틸 9-(5-(아제티딘-3-일메틸)피리딘-2-일)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트, 트리플루오로아세트산으로부터 중간체 28의 단계 4의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 253의 단계 3의 것을 제조하여 메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트를 제공하였다.
LC/MS (m/z, MH+): 553
단계 4: 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산
Figure pct00543
메틸 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트로부터 실시예 2의 단계 2의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 253의 단계 4의 것을 제조하여 17 mg (마지막 두 단계에 있어서 18%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산을 제공하였다.
실시예 254. 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00544
8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (중간체 49) 및 2,4-디클로로페닐-보론산으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 254를 제조하여 120 mg (52%)의 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 255. 8-(2-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올
Figure pct00545
8-브로모-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (중간체 49) 및 2-클로로페닐-보론산으로부터 실시예 1의 단계 1의 절차와 유사한 절차에 따라 실시예 255를 제조하여 130 mg (61%)의 8-(2-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올을 갈색을 띤 고체로서 제공하였다.
상기 표 1a에 따른 화합물들은 에스트로겐 수용체에 대한 그의 분해 효과를 결정하기 위한 약리학적 테스트를 받았다.
테스트: 에스트로겐 수용체 분해 활성
상기 테스트는 표 1a의 화합물의 시험관 내에서의 분해 활성을 측정하는 것을 포함한다.
분해 활성의 측정은 하기 기술된 바와 같이 세포 웨스턴 분석에서 유방암 세포 ERα를 사용하여 이루어졌다.
MCF7 세포(ATCC)를 5% 목탄 덱스트란 제거(striped) FBS가 함유된 페놀 레드 무함유 MEM 알파 배지(invitrogen) 중 10000개의 세포/30 μL/웰의 농도로 384웰 마이크로플레이트 (콜라겐 코팅)에 시딩하였다. 다음날, 각 화합물의 9포인트 연속 1:5 희석액을 0.3~0.0000018 μM(표 2에서)의 범위의 최종 농도로, 또는 풀베스트란트(양성 대조군으로 사용)의 경우 0.1 μM로 2.5 μL로 상기 세포에 첨가하였다. 화합물을 첨가한지 4시간 후에, 세포를 실온에서 10분 동안 25 μL의 포르말린(0.1% 트리톤을 함유하는 최종 농도 5%의 포르말린)을 첨가하여 고정하고, 그 후 PBS로 2회 세척하였다. 그 후, 0.1% 트리톤(Triton)이 함유된 LI-COR 차단 완충액 50 μL를 실온에서 30분 동안 플레이트에 첨가하였다. LI-COR 차단 완충액을 제거하고, 세포를 0.1% 트윈(tween)-20이 함유된 LI-COR 차단 완충액에 1:1000으로 희석한 항-ER 토끼 단클론 항체(Thermo scientific MA1-39540) 50 μL와 함께 냉장실에서 하룻밤 인큐베이션하였다. 차단 완충액으로 처리되었지만 항체는 없는 웰을 배경 대조군으로 사용하였다. 웰을 PBS(0.1% 트윈-20)로 2회 세척하고, 염소 항-토끼 항체 Alexa 488(1:1000) 및 DNA 염색제인 Syto-64(2 μM의 최종 농도)를 함유하는 LI-COR(0.1% 트윈-20)에서 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 그 후 세포를 PBS에서 3회 세척하고, ACUMEN 탐색기(TTP-Labtech)에서 스캔하였다. 녹색 형광 및 적색 형광의 적분 강도를 측정하여 각각 ERα 수준 및 DNA 수준을 결정하였다.
이 테스트에서 에스트로겐 수용체에 대한 분해 활성은 nM 단위의, 에스트로겐 수용체의 50%를 분해하는 농도(또는 IC50)로 제공된다.
ERα 수준 감소 %를 다음과 같이 결정하였다: % 억제 = 100 * (1-(샘플 - 풀베스트란트: DMSO - 풀베스트란트)).
하기 표 2는 0.3 μM에서 테스트한 표 1a의 화합물에 대한 에스트로겐 수용체 분해 활성 결과를 나타내며, 이는 상기 화합물이 에스트로겐 수용체에 대해 유의한 분해 활성을 가짐을 입증한다.
[표 2]
Figure pct00546
Figure pct00547
Figure pct00548
Figure pct00549
Figure pct00550
따라서 테스트된 화합물이 에스트로겐 수용체에 대한 분해 활성을 가지며, 이때 IC50이 1 μM 미만이고 분해 수준이 50% 초과인 것이 명백하다. 따라서 화학식 I의 화합물은 의약, 특히 에스트로겐 수용체의 분해제인 의약을 제조하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 의약이 또한 본원에서 제공된다.
약으로 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 또한 본원에서 제공된다.
요법에서 사용하기 위한, 특히 에스트로겐 수용체의 억제제 및 분해제로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 또한 본원에서 제공된다.
배란 기능 장애, 암, 자궁내막증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 또는 염증의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 또한 본원에서 제공된다.
특정 양태는 암 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
일 실시 형태에서, 암은 호르몬 의존성 암이다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 에스트로겐 수용체 의존성 암이고, 특히 암은 에스트로겐 수용체 α 의존성 암이다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 유방암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 자궁암, 자궁경부암 및 폐암 또는 이의 전이로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 전이는 대뇌 전이이다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 유방암이다. 특히, 유방암은 에스트로겐 수용체 양성 유방암(ERα 양성 유방암)이다.
또 다른 실시 형태에서, 암은 항호르몬 치료에 내성이 있다.
추가 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 단일 제제로서 사용되거나 CDK4/6, mTOR 또는 PI3K 억제제와 같은 다른 제제와 조합되어 사용된다.
또 다른 양태에 따르면, 상기 나타낸 병리학적 병태를 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 이 치료 방법의 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
상기 나타낸 임의의 병리학적 병태를 치료하는 데 유용한, 더욱 특히 암 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도가 또한 본원에서 제공된다.
유효 성분으로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 본원에서 제공된다. 이들 제약 조성물은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 유효 용량, 및 또한 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 원하는 제약적 형태 및 투여 방법에 따라 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여용 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 유효 성분, 또는 그의 염기, 산, 쯔비터이온 또는 염을 상기 장애 또는 질환의 치료를 위해 통상적인 제약적 부형제와의 혼합물로 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여할 수 있다.
적절한 단위 투여 형태는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔 캡슐, 산제, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안구내 및 비강내 투여 형태, 흡입, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여용 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용을 위해 크림, 겔, 연고 또는 로션에 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 가능하다.
예로서, 정제 형태의 화학식 I의 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
소듐 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
더 높거나 더 낮은 투여량이 적절한 특별한 경우가 있을 수 있다. 일반 관행에 따라, 각 환자에게 적절한 투여량은 투여 방식과 환자의 체중 및 반응에 따라 의사에 의해 결정된다.

Claims (33)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00551

    (상기 식에서,
    - R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자 또는 중수소 원자를 나타내고;
    - R3은 수소 원자, -COOH 기 또는 -OH 기를 나타내고;
    - R3' 및 R3"은 독립적으로 수소 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 염소 원자, 불소 원자 또는 시아노 기를 나타내고;
    - R4 및 R5는 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, -NH2 기, (C1-C3)알킬 기, 예컨대 메틸 기, (C1-C3)알콕시 기, 예컨대 메톡시 기 또는 에톡시 기, 또는 -OH 기를 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 함께 옥소 기를 형성하거나 또는 R4 및 R5는 함께 =NOCH3 기 또는 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고(이들이 부착된 탄소 원자와 함께);
    - R7은 수소 원자, 메틸 기, -OH 기 또는 불소 원자를 나타내거나;
    또는 대안적으로 R4 및 R7은 함께, 이들이 부착된 결합과 함께 시클로프로필 기(이는 인접한 아제티딘 기와 함께 아자스피로[2.3]헥산을 제공함)를 형성하고;
    - R6은
    ■ 페닐 기 (상기 페닐 기는 할로겐 원자; 시아노 기 또는 -OH 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬 기; (C1-C6)플루오로알킬 기; (C3-C6)시클로알킬 기; (C1-C6)알콕시 기; (C1-C6)플루오로알콕시 기; 시아노 기; 트리플루오로메틸술포닐 기; (C1-C4)알킬티오 기; (C1-C4)플루오로알킬티오 기; (C1-C4)알킬술포닐 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    ■ (C3-C6)시클로알킬과 융합된 페닐 기로부터 선택되는 융합된 페닐 기 (상기 (C3-C6)시클로알킬 고리는 선택적으로 불포화체(unsaturation)를 포함하고, 융합된 페닐은 (C1-C3)알킬 기, 히드록시 기, 할로겐 원자, (C1-C6)플루오로알킬 기 및 (C1-C3)알콕시 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    ■ 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하고, 선택적으로 1 내지 2개의 불포화체를 포함하고; 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)-알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환된 바이시클릭 기;
    ■ 2 내지 9개의 탄소 원자를 포함하고 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하며, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함한 적어도 5개의 원자를 포함하는 헤테로아릴 기, 예컨대 피리딜 기, 피리돈 기 또는 피롤릴 기 (상기 헤테로아릴 기는 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)플루오로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)플루오로알콕시 기, 시아노 기, 카르바모일 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    ■ 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기 (상기 시클로알킬 기는 포화 또는 부분 포화되고,
    o 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기,
    o (C3-C6)시클로알킬 기 및 페닐 기 (상기 (C3-C6)시클로알킬 또는 페닐 기는 1 또는 2개의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C3)알킬 기(들)로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    ■ 불소 원자, -OH 기, (C1-C4)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 옥소 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 시클로알킬 상에서 선택적으로 치환된 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬 기;
    ■ 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8원-헤테로시클로알킬 기, 예컨대 테트라히드로피라닐 또는 테트라히드로푸라닐 기 (상기 헤테로시클로알킬 기는 포화 또는 부분 포화되고, 불소 원자, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기, (C1-C3)알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨);
    ■ (C1-C6)알킬 기, 예컨대 이소부틸 기 또는 에틸부틸 기 (상기 알킬 기는 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨); 및
    ■ 페닐(C1-C2)알킬 기 (상기 페닐 기는 할로겐 원자; (C1-C3)알킬 기; (C1-C3)플루오로알킬 기; (C1-C3)알콕시 기; (C1-C3) 플루오로알콕시 기; 시아노 기; 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 기를 나타내고;
    - X는 -CH2-, -O- 또는 -S-를 나타내고;
    - Y는 -CH=, -N= 또는 -CR"=을 나타내며, R"은 (C1-C3)알킬 기 또는 할로겐 원자, 예컨대 불소 또는 염소 원자, 시아노 기, 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸을 나타내고;
    - R8은 독립적으로 (C1-C3)알킬 기, 예컨대 메틸 기, 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 시아노 기, 또는 (C1-C3)플루오로알킬 기, 예컨대 트리플루오로메틸을 나타내고;
    - R9는 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
    - R10 및 R10'는 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고;
    - R11은 수소 원자, 또는 (C1-C3)알킬 기 또는 시클로프로필을 나타내고;
    - n은 0, 1 또는 2이고;
    - m은 0 또는 1임).
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 수소 원자인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 -COOH인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -CH2-를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 기, 메톡시 기, 에톡시 기, -NH2 기 또는 -OH 기를 나타내거나; 또는 R4 및 R5는 함께, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소 기, =NOCH3 기 또는 시클로프로필 기를 형성하거나 또는 대안적으로 R4 및 R7은 함께, 이들이 부착된 결합과 함께 시클로프로필 기를 형성하며, 특히 R4 및 R5 둘 모두가 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 수소 원자이고 다른 하나는 불소 원자 또는 -OH 기이거나, 또는 R4 및 R5 중 하나는 메틸 기를 나타내고 다른 하나는 히드록시 기 또는 불소 원자를 나타내며, 더욱 특히 R4 및 R5 둘 모두가 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소 원자, -OH 기, 메틸 기 또는 불소 원자, 더욱 특히 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 페닐 기를 나타내고, 상기 페닐 기는 염소 원자, 불소 원자, 메틸 기, 에틸 기, 트리플루오로메틸 기, 2,2,2-트리플루오로에틸 기, 히드록시 메틸 기, 2-히드록시에틸 기, 플루오로메틸 기, 디플루오로메틸 기, 2,2-디플루오로에틸 기, 메톡시 기, 에톡시 기, 시아노 기, 시아노메틸 기, 트리플루오로메틸술포닐 기, 메틸술파닐 기, 디플루오로메틸술파닐 기, 메틸술포닐 기 및 디플루오로메톡시 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 바이시클로[4.2.0]옥타-트리에닐 기 및 인다닐 기 (상기 기들은 1 또는 2개의 불소 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 융합된 페닐 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 다음을 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물:
    - 피리딜 기 (상기 피리딜 기는 독립적으로 할로겐 원자, (C1-C6)알킬 기, (C1-C6)플루오로알킬 기, (C1-C6)알콕시 기, (C1-C6)플루오로알콕시 기, 카르바모일 및 -OH 기로부터 선택되는, 더욱 특히 메틸 기, 메톡시 기, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸 기, 디플루오로메틸 기, 메톡시 기 및 카르바모일 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨),
    - 피리돈 (독립적으로 할로겐 원자, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기 및 (C1-C3)플루오로알콕시 기로부터 선택되는, 더욱 특히 메틸 기, 메톡시 기, 불소 원자, 염소 원자, 트리플루오로메틸 기 및 디플루오로메틸 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨) 또는
    - 피롤 기 ((C1-C6)알킬 기, 예컨대 메틸 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨).
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 시클로헥실 기, 시클로펜틸 기, 시클로헵틸 기, 시클로헵테닐 기 및 시클로헥세닐 기로부터 선택되는 시클로알킬 기를 나타내고, 상기 시클로알킬 기는
    o 불소 원자, -OH 기, (C1-C3)알킬 기, (C1-C3)플루오로알킬 기, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기, 옥소 기,
    o (C3-C6)시클로알킬 기 및 페닐 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 상기 (C3-C6)시클로알킬 또는 페닐 기는 1 또는 2개의 할로겐 원자(들) 또는 (C1-C3)알킬 기로 선택적으로 치환되고,
    상기 시클로알킬은 유리하게는
    o 불소 원자, 메틸 기, 및
    o 시클로헥실 기(2개의 할로겐 원자, 특히 불소 원자로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 치환된 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 헤테로시클로알킬 기, 더욱 특히 테트라히드로피라닐 기를 나타내고, 상기 헤테로시클로알킬 기는 (C1-C6)알킬 기, 불소 원자 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 다음으로부터 선택되는 바이시클릭 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물:
    - 스피로[3.3]헵트-1-엔 또는 스피로[3.3]헵트-2-안 기 (상기 기는 (C1-C3)알킬 기, 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 특히 1 또는 2개의 불소 원자로 선택적으로 치환됨),
    - 바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일 또는 바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일 기 (상기 기는 (C1-C3)알킬 기, 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환됨).
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 에틸, 이소부틸 기 및 에틸부틸로부터 선택되는 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, 상기 알킬 기는 불소 원자, (C1-C3)알콕시 기, (C1-C3)플루오로알콕시 기 및 -OH 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 특히 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 시스-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈레닐 기 또는 옥타히드로펜탈레닐 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 시클로부틸메틸 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 특히 페닐메틸 또는 페닐에틸로부터 선택되는 페닐(C1-C2)알킬 기를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3' 및 R3"은 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 독립적으로 메틸 기 또는 불소 원자를 나타내고, n은 0, 1 또는 2인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -CH=, -C(CH3)=, -CF= 또는 -N=, 특히 -CH= 또는 -N=을 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R10'은 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 수소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 특히 이의 히드로클로라이드 염:
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-페닐-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (1)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (2)
    - 8-(2-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (3)
    - 8-(4,4-디플루오로시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (4)
    - 8-(4,4-디플루오로시클로헥스-1-엔-1-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (5)
    - 8-시클로펜틸-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (6)
    - 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (7)
    - 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (8)
    - 8-(2-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (9)
    - 8-(2,4-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (10)
    - 8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (11)
    - 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (12)
    - 8-(4,4-디메틸시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (13)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-((1s,4s)-4-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (14)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-((1r,4r)-4-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (15)
    - 8-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (16)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (17)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(6-메톡시피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (18)
    - 8-(2,3-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (19)
    - 8-(4-(디플루오로메톡시)-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (20)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메톡시피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (21)
    - 8-(2,3-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (22)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (23)
    - 8-(2-클로로-4-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (24)
    - 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (25)
    - 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (26)
    - 8-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (27)
    - 8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (28)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-메톡시-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (29)
    - 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (30)
    - 8-(2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (31)
    - 8-(3-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (32)
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (33)
    - 8-(2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (34)
    - 8-(2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (35)
    - 8-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (36)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (37)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (38)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-카르보닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (39)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (40)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(히드록시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (41) 및 (42)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (43) 및 (44)
    - 8-(3,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (45)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (46)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (47)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)-3-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (48)
    - 4-(2-클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실산, (49)
    - 8-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵트-1-엔-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (50)
    - 8-(6,6-디플루오로스피로[3.3]헵탄-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, (51), 및
    - 4-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]티에핀-8-카르복실산, (52),
    - 8-(바이시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (53),
    - 8-(1,1-디플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (54),
    - 8-(7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (55),
    - 8-(5-플루오로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (56),
    - 8-(2-(디플루오로메틸)-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (57),
    - 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (58),
    - 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (59),
    - 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (60),
    - 8-(3,4-비스(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (61),
    - 8-(4-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (62),
    - 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(시스-4-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (63),
    - 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(트랜스-4-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (64),
    - 8-(3-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (65),
    - 8-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (66),
    - 8-(3-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (67),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (68),
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (69),
    - 8-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (70),
    - 8-(3-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (71),
    - 8-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (72),
    - 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (73),
    - 8-(4-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (74),
    - 8-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (75),
    - 8-(4-클로로-2-(디플루오로메틸)페닐)-4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (76),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(5-(3-플루오로프로필)-5-아자스피로[2.3]헥산-1-일)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (77),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(5-(3-플루오로프로필)-5-아자스피로[2.3]헥산-1-일)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (78),
    - 8-(4-플루오로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (79),
    - 8-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (80),
    - 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (81),
    - 8-(5-클로로-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (82),
    - 8-(3-플루오로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (83),
    - 8-(3-클로로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (84),
    - 8-(3,4-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (85),
    - 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (86),
    - 8-(2-클로로-3-플루오로페닐)-4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (87),
    - 8-(3-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (88),
    - 8-(5-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (89),
    - 8-(3-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (90),
    - 8-(2-플루오로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (91),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (92),
    - 8-(6-(디플루오로메틸)-2,3-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (93),
    - 8-(3-클로로페닐)-4-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (94),
    - 8-(6-(디플루오로메틸)-4-메틸피리딘-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (95),
    - 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 1 (96),
    - 8-(3,3-디메틸시클로헥실)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 2 (97),
    - 8-(5-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (98),
    - 8-(4-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (99),
    - 8-(2-시아노-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (100),
    - 8-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (101),
    - 8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (102),
    - 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (103),
    - 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (104),
    - 8-(2-카르바모일피리딘-4-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (105),
    - 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (106),
    - 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (107),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(트랜스-3-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (108),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(시스-3-메틸시클로헥실)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (109),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (110),
    - 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (111),
    - 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (112),
    - 8-(4-에틸-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (113),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (114),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,3-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (115),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-메시틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (116),
    - 8-(4-(디플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (117),
    - 8-(3-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (118),
    - 8-(4-시아노-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (119),
    - 8-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (120),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(2,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (121),
    - 8-(2,4-디메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (122),
    - 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (123),
    - 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(2-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (124),
    - 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (125),
    - 8-(2-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (126),
    - 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (127),
    - 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (128),
    - 8-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (129),
    - 8-(2-플루오로-4-(메틸술포닐)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (130),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (131),
    - 8-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (132),
    - 8-(4-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (133),
    - 8-(2,5-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (134),
    - 9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (135),
    - 8-(4-플루오로-2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (136),
    - 8-(3-시아노-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (137),
    - 8-(4-((디플루오로메틸)티오)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (138),
    - 8-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (139),
    - 8-(4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (140),
    - 8-(2,6-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (141),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3,5-디플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (142),
    - 8-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (144),
    - 8-(4-클로로-2-(시아노메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (144),
    - 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (145),
    - 8-(2-(플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (146),
    - 8-(3-시아노페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (147),
    - 8-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (148),
    - 8-(2-에틸-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (149),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(o-톨릴)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (150),
    - 8-(2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (151),
    - 8-(2-에틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (152),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4,6-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (153),
    - 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (154),
    - 8-(2-시아노-5-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (155),
    - 8-(5-시아노-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (156),
    - 8-(2-시아노-6-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (157),
    - 8-(2-시아노-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (158),
    - 8-(4,6-비스(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (159),
    - 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (160),
    - 8-(2,3-디플루오로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (161),
    - 8-(시클로헵트-1-엔-1-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (162),
    - 8-시클로헵틸-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (163),
    - 8-(2-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (164),
    - 8-(3-플루오로-2-(플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (165),
    - 8-(2-시아노-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (166),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)-3,5-디메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (167),
    - 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-이소부틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (168),
    - 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (169),
    - 8-(4-클로로-2-시아노페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (170),
    - 8-(4-클로로-2,3-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (171),
    - 8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (172),
    - 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (173),
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (174),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 1 (175),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-플루오로-1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 이성질체 2 (176),
    - 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (177),
    - 8-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (178),
    - 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (179),
    - 8-(2-(디플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (180),
    - 8-(2,4-디메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (181),
    - 8-(2-클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (182),
    - 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (183),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)-3-메틸아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (184),
    - 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (185),
    - 9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (186),
    - 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (187),
    - 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-(플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (188),
    - 8-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (189),
    - 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (190),
    - 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (191),
    - 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (192),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-메틸피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (193),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (194),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(2,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (195),
    - (E)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산 (196),
    - (Z)-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시이미노)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 트리플루오로아세트산 (197),
    - 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (198),
    - 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (199),
    - 9-(4-(디플루오로(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (200),
    - 8-(4-에톡시-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (201),
    - 8-(5-클로로-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (202),
    - 8-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (203),
    - 8-(2-플루오로-5-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (204),
    - 8-(2-클로로페닐)-2-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (205),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-2-플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (206),
    - 8-(3,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (207),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필-1,1-d2)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (208),
    - 8-(1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (209),
    - 8-(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (210),
    - 8-(2,4-디클로로-3-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (211),
    - 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (212),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (213),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (214),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)시클로프로필)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (215),
    - 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (216),
    - 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (217),
    - 8-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (218),
    - 8-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (219),
    - 8-(2-클로로-6-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (220),
    - 8-(4-클로로-2-(디플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (221),
    - 8-(2,6-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (222),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (223),
    - 8-(2-클로로페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)옥시)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (224),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (225),
    - 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (226),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (227),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)(메톡시)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (228),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(에톡시(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (229),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(에톡시(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (230),
    - 8-(2-에틸부틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (231),
    - 8-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (232),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)-3-히드록시아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (233),
    - 8-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (234),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (235),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(1-(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)-1-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (236),
    - 8-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (237),
    - 9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (238),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(3-플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (239),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (240),
    - 9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (241),
    - 8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-(4-((3-플루오로-1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (242),
    - 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (243),
    - 9-(4-(아미노(1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2,4-디클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (244),
    - 2-시아노-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (245),
    - 4-시아노-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 포름산 (246),
    - 4-클로로-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (247),
    - 2-클로로-8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (248),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (249),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (250),
    - 소듐 8-(3-(디플루오로메틸)-5-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (251),
    - 8-(2-클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (252),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(5-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)피리딘-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (253),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (254),
    - 8-(2-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (255),
    - 8-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (256),
    - 8-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (257),
    - 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (258),
    - 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (259),
    - 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (260),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3,3,3-트리플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (261),
    - 6-(2,4-디클로로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7,8-디히드로나프탈렌-2-카르복실산 히드로클로라이드 (262),
    - 4-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실산 (263),
    - 소듐 4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2,3-디히드로벤조[b]옥세핀-8-카르복실레이트 (264),
    - 8-(2-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (265),
    - 8-(3,5-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (266),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3,4,5-트리플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (267),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (268),
    - 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (269),
    - 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (270),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (271),
    - 8-(4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (272),
    - 소듐 8-(5-(디플루오로메틸)-2-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (273),
    - 소듐 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메톡시-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (274),
    - 8-(3,4-디플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (275),
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (276),
    - 8-(2-클로로-3-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (277),
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (278),
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (279),
    - 8-(3-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (280),
    - 8-(2,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (281),
    - 8-(4-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (282),
    - 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (283),
    - 8-(2-(디플루오로메틸)-4,6-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (284),
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (285),
    - 8-(2-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (286),
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (287),
    - 9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (288),
    - 8-(4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (289),
    - 8-(4-플루오로-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (290),
    - 8-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (291),
    - 8-(4-클로로-3-플루오로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (292),
    - 8-(3-클로로-2-메틸페닐)-9-(4-((1-(3,3-디플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (293),
    - 8-(시클로부틸메틸)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (294),
    - 8-(2-플루오로-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (295),
    - 8-(2-(디플루오로메틸)-3-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (296),
    - 8-(3-(2,2-디플루오로에틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (297),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (298),
    - 소듐 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(시스-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로펜탈렌-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실레이트 (299),
    - 8-(6-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (300),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(2-(2,2,2-트리플루오로에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (301),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 1 (302),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 이성질체 2 (303),
    - 3-(4-(8-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-9-일)벤질)-1-(3-플루오로프로필)아제티딘 (304),
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-2,4-디플루오로-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-올 (305),
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(6-메톡시-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (306)
    - 8-(바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체들의 혼합물 (307)
    - 3-(2,4-디클로로페닐)-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2H-티오크로멘-7-카르복실산 (308)
    - 8-(4-플루오로-2,3-디메틸페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (309)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-8-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (310)
    - 8-벤질-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (311)
    - 8-(4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (312)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-메틸-2-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (313)
    - 3-(2,4-디플루오로페닐)-4-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-2H-티오크로멘-7-카르복실산 (314)
    - 8-(4-클로로페닐)-7-에틸-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (315)
    - 8-(바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (316)
    - 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (317)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (318)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-(2-히드록시에틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (319)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-(히드록시메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (320)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (321)
    - 8-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-이소프로필-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 2 (322)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (323)
    - 8-(4-클로로페닐)-7-시클로프로필-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (324)
    - 8-(4-플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (325)
    - 8-(3,4-디플루오로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 라세미 혼합물 (326)
    - 8-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (327)
    - 18-(4-클로로페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 2 (328)
    - 8-(4-클로로페닐)-7-에틸-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (329)
    - 8-(4-클로로페닐)-7-에틸-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 2 (330)
    - 8-((1R,2S)-2-(4,4-디플루오로시클로헥실)시클로프로필)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (331)
    - 8-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 히드로클로라이드 (332)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-7-메틸-8-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체들의 혼합물 (333)
    - 8-(3-클로로-2-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (334)
    - 8-(3-플루오로-2-메톡시페닐)-9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산 (335)
    - 9-(4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)메틸)페닐)-8-(옥타히드로펜탈렌-2-일)-6,7-디히드로-5H-벤조[7]아눌렌-3-카르복실산, 이성질체 1 (336).
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 1G의 화합물:
    [화학식 1G]
    Figure pct00552

    (상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R5, R6, R7, Y, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같고, R3a는 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 예를 들어 O-피발로일로 보호된 OH임)은 히드록시드 이온 공급원, 예컨대 메탄올 중 NaOH 용액의 존재 하에 화학식 I의 화합물로 전환되며, 상기 단계에는 선택적으로 화합물 1G를 얻기 위한 단계가 선행되고, 화학식 1F의 화합물:
    [화학식 1F]
    Figure pct00553

    (상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R5, R7, Y, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같고, R3a는 상기에 정의된 바와 같음)은 붕소 시약 R6B(OR')2 (여기서, -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고, R6은 제1항 또는 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음)과 스즈키(Suzuki) 커플링되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 1Fa의 화합물:
    [화학식 1Fa]
    Figure pct00554

    (상기 식에서, R1, R2, R3, R3', R3", R4, R5, R7, Y, R8, R9, R10, R10', n, m, X는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같음)은 붕소 시약 R6B(OR')2 (여기서, -B(OR')2는 보론산 또는 피나콜레이트 에스테르이고, R6은 제1항 또는 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에서와 같이 정의됨)과 스즈키 커플링되고, 상기 단계에는 선택적으로 화합물 1Fa를 얻기 위한 단계가 선행되고, 화학식 1F의 화합물:
    [화학식 1F]
    Figure pct00555

    (상기 식에서, R1, R2, R3', R3", R4, R5, R7, Y, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같고, R3a는 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 O-피발로일로 보호된 OH임)은 히드록시드 이온 공급원, 예컨대 메탄올 중 NaOH 용액의 존재 하에 화합물 1Ta로 전환되는, 방법.
  27. 화학식 1E, 1F, 1G 및 1Fa의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 임의의 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 1E]
    Figure pct00556

    [화학식 1F]
    Figure pct00557

    [화학식 1G]
    Figure pct00558
    및
    [화학식 1Fa]
    Figure pct00559

    (상기 식에서, R1, R2, R3, R3', R3", R4, R5, R7, Y, R8, R9, R10, R10', R11, n, m, X는 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같고, R3a는 카르복실산 에스테르, 예컨대 COOMe, COOEt, 또는 O-피발로일로 보호된 OH임).
  28. 화학식 1D 또는 1D'의 화합물 또는 이들의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 1D]
    Figure pct00560

    [화학식 1D']
    Figure pct00561

    (상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R10', Y 및 n은 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같음).
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약.
  30. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  31. 에스트로겐 수용체의 억제제 및 분해제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  32. 배란 기능 장애, 암, 자궁내막증, 골다공증, 양성 전립선 비대증 또는 염증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  33. 제32항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
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