KR20230072438A - 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 신규한 중간체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)에 대한 효능제로서 유용한 아이속사졸 유도체의 신규 제조 방법, 그 제조 방법에 사용되는 신규한 중간체 및 그 제조 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)에 대한 효능제로서 유용한 아이속사졸 유도체의 신규한 제조 방법, 그 제조 방법에 사용되는 신규한 제조 중간체, 및 그 제조 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)에 대한 효능제로 작용하여 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 등을 치료하기 위한 의약품 제조에 유용하게 이용될 수 있는 아이속사졸 유도체 화합물이 알려져 있다(국제공개공보 WO 2018/190643, 특허문헌 1).
의약품으로 사용을 위해서는 고수율, 고순도로 아이속사졸 유도체의 화합물을 제조할 수 있고, 나아가 의약품의 상업적 공급이 가능한 대규모 제조가 가능한 간편하고 생상적인 제조 방법을 개발할 필요가 있다.
일 양상은 아이속사졸 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 신규한 중간체를 제공하는 것이다.
또 다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 신규한 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 다른 목적 및 이점은 첨부한 청구범위와 함께 하기의 상세한 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 내용은 본 출원의 기술분야 또는 유사한 기술분야 내에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 것이므로 그 설명을 생략한다.
일 양상은 아이속사졸 유도체로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또 다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조 방법은 아이속사졸 유도체 화합물을 고수율 및 고순도로 제조할 수 있으며, 제조 공정 중 부산물의 생성을 최소화하고, 상업적으로 구매가 가능하고 안전한 시약을 사용하여 의약품 제조에 보다 적합하다. 또한, 최종 물질 중 잔존하는 유기용매의 제거가 보다 용이하며, 종래 기술보다 간편하며 효율적으로 대규모 생산이 가능한 점에서 우수하다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
일 양상은 아이속사졸 유도체로서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구체 예에서, 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은,
하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 3에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
R4는 카르복실기이고,
X1은 할로겐이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 상기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는, 물(H2O) 분자가 이탈하면서 고리를 형성하는 축합 반응을 포함한다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는,
아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 화합물, 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, PPh3), 또는 이들의 조합을 첨가할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계에는 촉매가 사용될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는 아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 화합물을 촉매로 사용할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 아조디카르복실레이트 화합물은 디이소프로필 아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate, DIAD), 디에틸 아조디카르복실레이트(diethyl azodicarboxylate, DEAD), 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트(di-tert-butyl azodicarboxylate, DBAD), 디벤질 아조디카르복실레이트(dibenzyl azodicarboxylate), 디페닐 아조디카르복실레이트(diphenyl azodicarboxylate), 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 일 구체 예에서, 상기 아조디카르복실레이트 화합물은 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)일 수 있다.
상기 아조디카르복실레이트 화합물은 전자 결핍 N=N 이중 결합을 가지기 때문에 화학식 2의 화합물에서 카르보닐기와 알코올 사이의 축합반응을 일으킬 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계에는 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, PPh3)을 첨가할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 단계는 아조디카르복실레이트 화합물과 트리페닐포스핀(PPh3)을 사용하는 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 진행될 수 있다.
일 구체 예에서, 아조디카르복실레이트 화합물과 트리페닐포스핀(PPh3)은 1:0.5 내지 1:2.5, 예를 들어 약 1:1 내지 1:2의 몰비로 조합되어 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서, 아조디카르복실레이트 화합물과 트리페닐포스핀(PPh3)은 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1몰을 기준으로 각각 0.5 내지 2.5몰의 양으로 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 단계는 유기 용매 하에서 진행될 수 있고, 바람직하게는 상기 유기 용매는 테트라하이드라퓨란(THF)일 수 있다.
이에 따라, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는 온화한 반응 조건에서, 예컨대 낮은 온도와 비교적 짧은 반응 시간으로 수행될 수 있으며, 간단한 공정으로 예컨대 트리페닐포스핀 옥사이드, DIAD 잔기와 같은 반응 부산물을 제거할 수 있고, 목적 화합물을 약 90%의 고수율 및 약 90%의 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은 상기 화학식 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화학식 4 또는 화학식 5에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는, 소노가시라 반응(Sonogashira reaction)에 의한 것일 수 있다.
일 구체 예에서 상기 반응은 염기(base) 조건에서 팔라듐 촉매를 사용할 수 있다. 상기 팔라듐 촉매는 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)(Pd[P(t-Bu)3]); 비스(알릴)디클로로팔라듐(Pd(allyl)Cl]2)과 트리-터트-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트([HP(t-Bu)3]BF4); 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (Pd(t-Bu3P)2); 또는 비스(알릴)디클로로팔라듐([Pd(allyl)Cl]2)일 수 있으며, 이것 만으로 제한되지 않는다.
상기 염기는 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄(DABCO) 또는 4-디메틸아미노피리딘(MDAP) 등일 수 있으며, 이것 만으로 제한되지 않는다.
일 구체 예에서, 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1몰을 기준으로 상기 염기는 0.5 내지 4몰의 양으로 첨가될 수 있고, 상기 팔라듐 촉매는 0.005 내지 0.02몰의 양으로 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서 상기 반응은 유기 용매 하에서 진행될 수 있다. 이 때 사용 가능한 유기 용매로는 아세토나이트릴 등의 나이트릴류; 에탄올, 아이소프로판올 등의 알코올류; 테트라하이드로퓨란, 다이아이소프로필에테르, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르류; 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류; 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸포름아마이드 등의 아마이드류를 예시할 수 있으나, 이것 만으로 제한되지 않는다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는, 유기 용매 하에서 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄(DABCO) 및 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)(Pd[P(t-Bu)3])을 첨가하여 진행될 수 있다.
바람직하게는 상기 유기 용매는 아세토나이트릴(MeCM)일 수 있다.
일 구체 예에서, 화학식 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1:0.5 내지 1:2, 예를 들어 약 1:1의 몰비로 첨가될 수 있다.
일 구체 예에서, 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1몰을 기준으로 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄은 0.5 내지 4몰의 양으로 첨가될 수 있고, 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)은 0.005 내지 0.01몰의 양으로 첨가될 수 있다.
이에 따라, 상기 단계에서 화학식 5의 화합물 이외에 생성될 수 있는 부산물 예컨대 화학식 4의 화합물이 서로 결합되어 생성될 수 있는 동종 결합(homocoupled) 부산물의 생성을 최소화하고, 약 80%의 고수율 및 약 99% 이상의 고순도로 목적 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 상기 단계에서 사용되는 시약은 모두 상업적으로 구매가 가능하고 안전하므로 의약품 제조에 있어 보다 적합하다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환원하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 환원 단계에는 유기 용매 예컨대 테트라하이드라퓨란(THF) 상에서 환원제 예컨대 수산화리튬을 첨가하여 진행할 수 있다.
이에 따라, 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 상기 화학식 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은
하기 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 2-1]
[화학식 2-2]
상기 화학식 2-1 또는 화학식 2-2에서,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
X1 및 X2 는 각각 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 독립적으로 선택되는 할로겐이다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치환 반응에 의해 X2 의 치환기가 이탈 되어 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
본 발명자들은 상기 치환 반응에서 부산물의 생성을 최소화할 수 있는 반응 조건을 찾기 위해 다양한 조건에서의 합성 실험을 수행한 결과, THF 용매 및 무염기(free base) 조건에서 치환 반응을 수행했을 때, 다른 종류의 유기 용매, 예컨대 DIPEA, TEA, 피리딘, 또는 다른 종류의 무기 염기 예컨대 KHCO3, K2CO3, NaHCO3, NaOH를 처리했을 때보다 화학식 2의 목적 화합물 이외의 불필요한 부산물의 생성을 최소화할 수 있는 점을 발견하였다.
따라서, 일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 단계는 유기 용매 하에서 진행될 수 있고, 바람직하게는 상기 유기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF)일 수 있다.
또한, 일 구체 예에서, 상기 단계는 염기를 첨가하지 않는 조건(free base)에서 처리될 수 있다.
이에 따라, 목적 화합물을 약 97%의 고수율 및 약 99%의 고순도로 제조할 수 있는 장점이 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 단계는 10 내지 40℃, 예를 들어 15 내지 30℃에서 진행될 수 있다.
일 구체 예에 따른 상기 단계에서, 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 1:0.5 내지 1:2의 상대적인 몰비로 첨가될 수 있다.
상기 약학적으로 허용가능한 염 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 유기 또는 무기염을 말하며, 당업자에게 유용한 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다.
다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
X1은 할로겐이다.
또 다른 일 양상은 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은
하기 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 2-1]
[화학식 2-2]
[화학식 2]
상기 화학식 2-1, 화학식 2-2, or 화학식 2-3에서,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
X1 및 X2 는 각각 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 독립적으로 선택되는 할로겐이다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 1a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 1a]
이하, 화학식 1a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 그 제조 방법에 사용되는 신규한 제조 중간체, 및 그 제조 중간체의 제조 방법을 설명하며, 달리 언급하지 않는 한 화학식 1의 제조 방법, 중간체, 또는 중간체의 제조 방법에서의 설명이 동일하게 적용될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은,
하기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 하기 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 2a]
[화학식 3a]
일 구체 예에서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는,
아조디카르복실레이트 화합물, 트리페닐포스핀(PPh3), 또는 이들의 조합을 첨가할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계에는 촉매가 사용될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는 아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 화합물을 촉매로 사용할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 아조디카르복실레이트 화합물은 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD), 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트(DBAD), 디벤질 아조디카르복실레이트, 디페닐 아조디카르복실레이트, 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계에는 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, PPh3)을 첨가할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 단계는 유기 용매 하에서 진행될 수 있고, 바람직하게는 상기 유기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF)일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은 상기 화학식 3a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 화학식 4a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 반응시켜 하기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 4a]
[화학식 5a]
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환원하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이에 따라, 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 상기 화학식 1a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 제조 방법은
하기 화학식 2-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
[화학식 2-1a]
[화학식 2-2a]
일 구체 예에서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 단계는 유기 용매 하에서 진행될 수 있고, 바람직하게는 상기 유기 용매는 테트라하이드로퓨란(THF)일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 단계는 염기를 첨가하지 않는 조건(free base)에서 처리될 수 있다.
상기 THF 용매 및 무염기(free base) 조건에서 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제조함에 따라 목적 화합물 이외에 불필요한 부산물의 생성을 최소화할 수 있다.
다른 일 구체 예는 상기 제조 방법에 사용될 수 있는 중간체로서 하기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 2a]
또 다른 일 구체 예에서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법은,
하기 화학식 2-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시키는 단계를 포함할 수 있다.
[화학식 2-1a]
[화학식 2-2a]
[화학식 2a]
일 구체예에서, 상기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 각 단계에서 수득한 화합물의 수율 및 순도와 함께 나타내면 하기 식 1과 같다.
[식 1]
상기 식에서 사용된 약어의 의미는 아래와 같다.
THF: 테트라하이드로퓨란 (tetrahydrofuran)
DIAD: 아조디카르복실레이트 (diisopropyl azodicarboxylate)
PPh3: 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine)
Pd[P(t-Bu)3]: 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0) (bis(tri-tert-butylphosphine)palladium(0))
DABCO: 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄(1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane)
MeCM: 아세토나이트릴 (acetonitrile)
상기 식에 나타내지 않은 화합물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 변형되어 제조될 수 있으며, 예를 들어 WO 2018/190643에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
일 구체 예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 이에 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내어지는 아이속사졸 유도체는 FXR 효능제 또는 이를 포함하는 의약품 제조에 사용될 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 파네소이드 X 수용체(FXR, NR1H4)의 효능제로서 담즙산(BA) 조절, 지질/당의 대사, 염증 및 섬유화 등의 다양한 생리학적 과정들을 조절하기 위한 의약품 제조에 사용될 수 있다.
예를 들어, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 대사질환, 담즙정체성 간질환 또는 기관 섬유증 질환 치료용 의약품, 예컨대 고콜레스테롤, 고리포단백혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 담즙울체/섬유증, 콜레스테롤 담석 질환, 고혈당증, 당뇨병, 인슐린 저항성, 신진대사 경직성, 신장병증, 간질환, 동맥경화증, 암, 염증성 장애, 골다공증, 또는 피부 노화 치료용 의약품 제조에 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 또는 성분 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 “약”의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "약"은 소정의 값 또는 범위의 5% 이내, 바람직하게는 1% 내지 2% 이내를 의미한다. 예를 들어, "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 바람직하게는 9.8% 내지 10.2%를 의미한다. 또 다른 예를 들면, "약 100℃"는 95℃ 내지 105℃, 바람직하게는 98℃ 내지 102℃를 의미한다.
본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 전체가 참고로 통합된다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[
d
]옥사졸-7-카르복실산의 제조
단계 1: 메틸 5-브로모-3-(시클로프로판카르복스아미도)-2-히드록시벤조에이트의 제조
용기에 메틸 3-아미노-5-브로모-2-하이드록시벤조에이트(화학식 2-1a 화합물)(800g, 3.25mol, 1wt, 1.0eq.) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(8000mL, 10vol, 8.9wt)을 채우고 15도 내지 25도의 질소 조건에서 교반 한 후 분리된 적절한 용기에 사이클로프로판카르보닐 클로라이드(화학식 2-2a 화합물)(344mL, 3.74mol, 0.43vol, 0.49wt, 1.15eq.) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(2400mL, 3vol, 2.7wt)을 혼합한 혼합물을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45도 내지 50도로 가온하여 1시간 내지 3시간 동안 교반 하였으며 반응 완결 여부를 확인한 후 반응 혼합물을 15도 내지 25도로 냉각하였다. 반응 혼합물에 7.5%w/w 염화나트륨 수용액(3200mL)와 18%w/w 탄산수소칼륨 수용액(3200mL)을 순서대로 천천히 첨가하고 15분 동안 교반하였다. 분리된 유기층을 추출하고 7.5%w/w 염화나트륨 수용액 세척 한 후 40도 이하에서 농축하였다. 그리고 유동성 슬러리에 n-헵탄을 천천히 첨가하고 15도 내지 25도로 냉각 후 생성된 고체를 거르고 n-헵탄으로 세척 후 건조하여 표제의 화합물(화학식 2a의 화합물)(987g, 수율 97% 수율, 순도 99.74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.28 (s, 1H), 8.78-8.77 (d, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.66 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.13-1.10 (m, 2H), 0.94-0.90 (m, 2H); MS: m/z = 314 [M+H]+, 316 [M+2+H]+.
단계 2: 메틸 5-브로모-2-사이클로프로필벤조[
d
]옥사졸-7-카르복실레이트의 제조
단계 1에서 제조한 메틸 5-브로모-3-(시클로프로판카르복스아미도)-2-히드록시벤조에이트(화학식 2a의 화합물)(950g, 3.02mol, 1.0wt, 1.0eq.), 트리페닐포스핀(PPh3)(1,235g, 4.83mol, 1.3wt, 1.6eq.) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(9,500mL, 10.0vol., 8.9wt.)을 반응 용기에 채우고 질소 조건에서 교반 후 분리된 적절한 용기에 테트라하이드로퓨란(THF)(3,800mL, 3.6wt) 와 아조디카르복실레이트(DIAD)(1,045mL, 3.32mol, 1.1vol, 1.1wt, 1.7eq.)을 혼합한 혼합액을 35도 이내에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30도 내지 35도에서 8시간 내지 10시간 동안 교반 하였으며 반응 완결 여부를 확인한 후 반응 혼합물을 15도 내지 20도로 냉각하고 염화마그네슘(475g, 0.5wt., 1.6eq)을 첨가하였다. 생성된 담갈색 슬러리를 1시간 내지 2시간 교반하고 여과 농축한 후 유동성 슬러리에 메탄올을 천천히 첨가한 후 1시간 교반 하였다. 슬러리를 거르고 메탄올로 세척 후 건조하여 표제의 화합물 (화학식 3a의 화합물)(782g, 수율 87%, 순도 99.20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, 1H), 7.89-7.88 (d, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.29-2.45 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.27-1.22 (m,2H).
단계 3: 메틸 5-((2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-시클로프로필벤조[
d
]옥사졸-7-카르복실레이트의 제조
반응 용기에 단계 2에서 수득한 화학식 3a의 화합물(900g, 1wt, 1.0eq.), 4-((3-클로로-4-에티닐페녹시)메틸)-5-사이클로프로필-3-(2,6-다이클로로페닐)아이속사졸(화학식 4a의 화합물)(1,179g, 1.3wt, 0.92eq.), 1,4-디아자비시클로[2.2.2] 옥탄(DABCO)(684g, 0.76wt, 2.0eq.), 및 비스(트리-터트-부틸포스핀)팔라듐(0)(Pd[P(t-Bu)3])(23.2g, 0.0258wt, 0.015eq)에 아세토나이트릴(MeCM)(9,000mL, 10vol)을 채우고 15도내지 25도의 질소 조건에서 16시간 내지 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 반응 완결 여부를 확인하고 물(5,400mL, 6vol)을 천천히 첨가한 후 30분 내지 90분 동안 교반하였다. 그리고 유동성 슬러리를 거르고 아세토나이트릴과 물의 혼합물로 세척 후 하고 금속 제거제와 활성탄으로 잔존 금속을 제거하였다. 여과액을 농축하고 터트-부틸 메틸 에스터(MTBE)를 첨가 후 교반하고 슬러리를 거른 후 터트-부틸 메틸 에스터(MTBE)로 세척하였다. 고체를 건조하여 반응 혼합물로부터 표제의 화합물(화학식 5a의 화합물)(1,296g, 수율 68.6%, 순도 99.76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.45-7.38 (m, 3 H), 7.36-7.30 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 2.32-2.23 (m, 1 H), 2.20-2.11 (m, 1 H), 1.37-1.31 (m, 2 H), 1.31-1.27 (m, 2 H), 1.27-1.20 (m, 2 H), 1.20-1.13 (m, 2 H)
단계 4: 5-((2-클로로-4-((5-사이클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-사이클로프로필벤조[
d
]옥사졸-7-카르복실산의 제조
반응 용기에 메틸 5-((2-클로로-4-((5-시클로프로필-3-(2,6-디클로로페닐)아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)에티닐)-2-시클로프로필벤조[d]옥사졸-7-카르복실레이트(화학식 5a 화합물)(1,280g, 1wt, 1.0eq.) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(8,960mL, 7vol, 6.2wt)을 채우고 20도 내지 30도 로로 가온하여 질소 조건에서 완전히 용해시키고 반응 혼합물을 10도 내지 15도로 냉각하였다. 분리된 적절한 용기에 수산화리튬(422.4g, 0.33wt, 2.3eq.)와 정제수(3,840mL, 3vol, 3wt)을 충분히 용해시킨 후에 상기 반응 혼합물을 10도 내지 15도를 유지하며 천천히 첨가한 후 5시간 내지 7시간 교반하였다. 반응 혼합물의 반응 완결 여부를 확인하고 1N 염산 수용액과 18% w/w 염화나트륨 수용액의 혼합액을 첨가하여 pH를 조정한 후 유기층을 추출하고 18% w/w 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 반응 용기에 고체 및 테트라하이드로퓨란(THF), 아이소프로판올(iPrOH)을 채우고 70도 내지 80도로 가온하여 완전히 용해시킨 후 0도 내지 5도로 천천히 냉각시켜 결정화 시킨다. 생성된 고체를 거르고 차가운 아이소프로판올(iPrOH)로 세척 후 건조하여 표제의 화합물(화학식 1a의 화합물)(951g, 수율 75.7%, 순도 99.49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (br., 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.68-7.60 (m, 2 H), 7.60-7.51 (m, 2 H), 7.11 (d, 1 H), 6.85 (dd, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1 H), 1.30-1.11 (m, 8 H)
본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (16)
- 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 하기 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 3에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
R4는 카르복실기이고,
X1은 할로겐이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는,
아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 화합물, 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, PPh3), 또는 이들의 조합의 첨가를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 청구항 2에 있어서, 상기 아조디카르복실레이트 화합물은 디이소프로필 아조디카르복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate, DIAD), 디에틸 아조디카르복실레이트(diethyl azodicarboxylate, DEAD), 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트(di-tert-butyl azodicarboxylate, DBAD), 디벤질 아조디카르복실레이트(dibenzyl azodicarboxylate), 디페닐 아조디카르복실레이트(diphenyl azodicarboxylate), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 4의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화학식 4 또는 화학식 5에서,
R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸이고,
R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
p는 0 내지 4의 정수이고,
q는 0 내지 4의 정수이다.
- 청구항 4에 있어서, 상기 화학식 5의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환원하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
[화학식 2-1]
[화학식 2-2]
상기 화학식 2-1 또는 화학식 2-2에서,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
X1 및 X2 는 각각 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 독립적으로 선택되는 할로겐이다.
- 하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
X1은 할로겐이다.
- 하기 화학식 2-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
하기 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
[화학식 2-1]
[화학식 2-2]
[화학식 2]
상기 화학식 2-1, 화학식 2-2, 또는 화학식 2에서,
R3는 -CO2-C1-3알킬이고,
X1 및 X2 는 각각 염소, 브롬, 및 요오드 중에서 독립적으로 선택되는 할로겐이다.
- 하기 화학식 1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
하기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 하기 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
[화학식 1a]
[화학식 2a]
[화학식 3a]
.
- 청구항 9에 있어서, 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 화학식 3a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계는,
아조디카르복실레이트(azodicarboxylate) 화합, 트리페닐포스핀(triphenylphosphine, PPh3), 또는 이들의 조합의 첨가를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 청구항 10에 있어서, 상기 아조디카르복실레이트 화합물은 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD), 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디-터트-부틸 아조디카르복실레이트(DBAD), 디벤질 아조디카르복실레이트, 디페닐 아조디카르복실레이트, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
- 청구항 9에 있어서, 상기 화학식 3a 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 화학식 4a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 하기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
[화학식 4a]
[화학식 5a]
.
- 청구항 12에 있어서, 상기 화학식 5a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 환원하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 청구항 9에 있어서, 하기 화학식 2-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시켜 상기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
[화학식 2-1a]
[화학식 2-2a]
.
- 하기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 2a]
.
- 하기 화학식 2-1a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하기 화학식 2-2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
하기 화학식 2a의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
[화학식 2-1a]
[화학식 2-2a]
[화학식 2a]
.
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|---|---|---|---|
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| TW111143846A TWI838964B (zh) | 2021-11-17 | 2022-11-17 | 異噁唑衍生物的製備方法及其中間體 |
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Citations (1)
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| WO2018190643A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof |
-
2022
- 2022-11-16 KR KR1020220153245A patent/KR20230072438A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018190643A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-10-18 | Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. | An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof |
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|---|---|---|---|
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