KR20220103947A

KR20220103947A - 베네토클락스 및 tim-3 억제제를 사용한 조합 요법

Info

Publication number: KR20220103947A
Application number: KR1020227016655A
Authority: KR
Inventors: 한스 멘센; 페드로 미구엘 다 실바 세실리오 마르케스 라모스; 마리오 스테거트
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2019-10-21
Filing date: 2020-10-20
Publication date: 2022-07-25
Also published as: TW202128166A; BR112022007376A2; CN114786679A; MX2022004766A; EP4048281A1; AU2020370086A1; JP2022553293A; CA3158298A1; IL292347A; WO2021079188A1; US20240301053A1

Abstract

TIM-3 억제제를 포함하는 조합 요법이 개시된다. 조합물은 혈액암을 비롯한 암성 상태 및 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.

Description

베네토클락스 및 TIM-3 억제제를 사용한 조합 요법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 10월 21일에 출원된 미국 가출원 번호 62/923,921, 2020년 2월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/978,261, 및 2020년 10월 11일에 출원된 미국 가출원 번호 63/090,235의 이익을 주장한다. 상기 언급된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

서열 목록

본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2020년 10월 19일에 생성된 상기 ASCII 카피는 C2160-7024WO_SL.txt로 명명되고, 59,560 바이트 크기이다.

나이브 CD4+ T 헬퍼 세포의 활성화는 적어도 2종의 별개의 이펙터 집단, Th1 세포 및 Th2 세포의 발생을 유발한다. US 7,470,428, 문헌 [Mosmann T R et al., (1986) J Immunol 136:2348-57; Mosmann T R et al., (1996) Immunol Today 17:138-46; Abbas A K et al., (1996) Nature 383:787-793]을 참조한다. Th1 세포는 세포내 병원체에 대한 세포-매개 면역 반응, 지연형 과민 반응 (Sher A et al., (1992) Annu Rev Immunol 10:385-409), 및 기관-특이적 자가면역 질환의 유도 (Liblau R S et al., (1995) Immunol Today 16:34-38)와 통상적으로 연관된 시토카인 (예를 들어, 인터페론 감마, 인터류킨-2, 종양 괴사 인자 알파, 및 림프독소)을 생산한다. Th2 세포는 세포외 연충 감염의 제어에 중요하고 아토피성 및 알레르기성 질환을 촉진하는 시토카인 (예를 들어, IL-4, IL-10, 및 IL-13)을 생산한다 (Sher A et al., (1992) Annu Rev Immunol 10:385-409). 질환에서의 그의 별개의 역할에 더하여, Th1 및 Th2 세포는 서로의 확장 및 기능을 교차-조절한다. 따라서, Th2 세포의 우선적인 유도는 자가면역 질환을 억제하고 (Kuchroo V K et al., (1995) Cell 80:707-18; Nicholson L B et al., (1995) Immunity 3:397-405), Th1 세포의 우세한 유도는 천식, 아토피 및 알레르기의 유도를 조절할 수 있다 (Lack G et al., (1994) J Immunol 152:2546-54; Hofstra C L et al., (1998) J Immunol 161:5054-60).

TIM-3은, 예를 들어 IFN-γ를 분비하는 Th1 (T 헬퍼 1) CD4+ 세포 및 세포독성 CD8+ T 세포 상에서 발현되는 막횡단 수용체 단백질이다. TIM-3은 일반적으로 나이브 T 세포 상에서는 발현되지 않고, 오히려 활성화된 이펙터 T 세포 상에서 상향조절된다. TIM-3은 생체내에서 면역 및 관용을 조절하는 역할을 한다 (문헌 [Hastings et al., Eur J Immunol. 2009; 39(9):2492-501] 참조). 따라서, 질환, 예컨대 암을 치료하기 위해 항-TIM-3 항체 분자를 이용하는 조합 요법을 포함하여, TIM-3 기능 및 TIM-3 발현 세포의 기능을 조절하는 신규 치료 접근법에 대한 필요가 존재한다.

적어도 부분적으로, T-세포 이뮤노글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3 (TIM-3)의 억제제를 포함하는 조합물이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 TIM-3에 높은 친화도 및 특이성으로 결합하는 항체 분자 (예를 들어, 인간화 항체 분자)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 B-세포 림프종 2 (Bcl-2)의 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 저메틸화제를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 조합물과 관련된 제약 조성물 및 투여 제제가 또한 제공된다. 본원에 기재된 조합물은 장애, 예컨대 암성 장애 (예를 들어, 혈액암)를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 따라서, 조합물을 사용하여 다양한 장애를 치료하기 위한, 투여 요법을 포함한 방법이 본원에 개시된다.

따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 TIM-3 억제제 및 베네토클락스의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법을 특색으로 한다.

일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453, TSR-022, LY3321367, Sym023, BGB-A425, INCAGN-2390, BMS-986258, RO-7121661, BC-3402, SHR-1702, 또는 LY-3415244를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 300 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 28-일 주기의 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 28-일 주기의 제8일 및 제22일에 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 베네토클락스는 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 베네토클락스는 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 베네토클락스는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 베네토클락스는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 베네토클락스는 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 조합물은 저메틸화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 아자시티딘, 데시타빈, CC-486 또는 ASTX727을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 아자시티딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 약 75 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 연속 5-7일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 (a) 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (b) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (c) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1-일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 피하로 또는 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 혈액암은 백혈병, 림프종, 또는 골수종이다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 소림프구성 림프종 (SLL)이다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 다발성 골수종 (MM)이다.

일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법에 부적합하다. 일부 실시양태에서, 대상체는 집중 유도 화학요법에 부적합하다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 보다 저위험 MDS, 예를 들어, 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS, 또는 보다 고위험 골수이형성 증후군, 예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS)을 치료하는 방법을 특색으로 한다.

일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453, TSR-022, LY3321367, Sym023, BGB-A425, INCAGN-2390, MBS-986258, RO-7121661, BC-3402, SHR-1702, 또는 LY-3415244를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 300 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 28-일 주기의 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 28-일 주기의 제8일 및 제22일에 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스 (ABT-199 또는 GDC-0199), 나비토클락스 (ABT-263), ABT-737, BP1002, SPC2996, APG-1252, 오바토클락스 메실레이트 (GX15-070MS), PNT2258, 또는 오블리메르센 (G3139)을 포함한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스를 포함한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 조합물은 저메틸화제 또는 시타라빈을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 아자시티딘, 데시타빈, CC-486 또는 ASTX727을 포함한다.

일부 실시양태에서, 저메틸화제는 아자시티딘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 약 75 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 연속 5-7일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 (a) 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (b) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (c) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1-일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제 (예를 들어, 아자시티딘)는 피하로 또는 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 저메틸화제는 데시타빈이다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 약 10 mg/m² 내지 약 20 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 약 15 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 3-일 요법에 따라 투여되고, 예를 들어, 3일 동안 8시간마다 반복되는 (예를 들어, 6주마다, 예를 들어, 최소 4주기 동안의 반복 주기) 연속 정맥내 주입에 의해 (예를 들어, 약 3시간에 걸쳐) 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 5-일 요법에 따라, 5일 동안 매일 (예를 들어, 4주마다, 예를 들어, 최소 4주기 동안의 반복 주기) 연속 정맥내 주입에 의해 (예를 들어, 약 1시간에 걸쳐) 투여된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제 (예를 들어, 데시타빈)는 피하로 또는 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 시타라빈은 정맥내 주입 또는 주사에 의해, 피하로, 또는 척수강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 연속 IV 주입에 의해 100 mg/m²/일의 용량으로 또는 12시간마다 정맥내로 100 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 7일 동안 (예를 들어 제1일 내지 제7일에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 체표면적의 5 내지 75 mg/m² 범위의 용량으로 척수강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 4일마다 1회 내지 4일 동안 1일 1회 척수강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 4일마다 30 mg/m²의 용량으로 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Bcl-2 억제제는 나비토클락스 (ABT-263) 및 오블리메르센 이외의 작용제인, 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법을 특색으로 한다.

일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453, TSR-022, LY3321367, Sym023, BGB-A425, INCAGN-2390, MBS-986258, RO-7121661, BC-3402, SHR-1702, 또는 LY-3415244를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 300 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 28-일 주기의 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 28-일 주기의 제8일 및 제22일에 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스 (ABT-199 또는 GDC-0199), ABT-737, BP1002, SPC2996, APG-1252, 오바토클락스 메실레이트 (GX15-070MS), 또는 PNT2258이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 혈액암은 백혈병, 림프종, 또는 골수종이다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 급성 골수성 백혈병 (AML)이다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 소림프구성 림프종 (SLL)이다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 다발성 골수종 (MM)이다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 보다 저위험 MDS, 예를 들어, 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS, 또는 보다 고위험 골수이형성 증후군, 예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS)이다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법을 특색으로 한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 보다 저위험 MDS, 예를 들어, 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS, 또는 보다 고위험 골수이형성 증후군, 예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS)을 치료하는 방법을 특색으로 한다.

일부 실시양태에서, MBG453은 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 약 800 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 약 300 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 28-일 주기의 제8일에 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 28-일 주기의 제8일 및 제22일에 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453 억제제는 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, MBG453은 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 베네토클락스는 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 베네토클락스는 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 베네토클락스는 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 베네토클락스는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 베네토클락스는 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, 아자시티딘은 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아자시티딘은 약 75 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아자시티딘은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아자시티딘은 연속 5-7일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 아자시티딘은 (a) 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (b) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (c) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1-일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아자시티딘은 피하로 또는 정맥내로 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘의 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서: a) MBG453은 28-일 투여 주기의 제8일에 4주마다 1회 약 800 mg의 용량으로 투여되고; b) 베네토클락스는 1일 약 400 mg의 용량으로 투여되고; c) 아자시티딘은 (i) 28-일 투여 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (ii) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (ii) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 1일 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인, 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법을 특색으로 한다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 혈액암 세포의 활성 (예를 들어, 성장, 생존, 또는 생존율, 또는 모두)을 감소시키는 방법을 특색으로 한다. 방법은 세포를 본원에 기재된 조합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 방법은 대상체에서, 예를 들어 치료 프로토콜의 일부로서 수행될 수 있다. 혈액암 세포는, 예를 들어 본원에 기재된 혈액암, 예컨대 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 보다 저위험 MDS, 예를 들어, 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS, 또는 보다 고위험 골수이형성 증후군, 예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS), 림프종 (예를 들어, 소림프구성 림프종 (SLL)), 및 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종 (MM))으로부터의 세포일 수 있다.

본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에서 종양 침윤 림프구 (TIL)에서의 TIM-3 발현의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, TIM-3 발현의 수준은 (예를 들어, 면역조직화학을 사용하여) 대상체로부터 획득된 샘플 (예를 들어, 액체 생검)에서 결정된다. 특정 실시양태에서, 대상체에서 TIM-3의 검출가능한 수준 또는 상승된 수준에 반응하여, 조합물이 투여된다. 검출 단계는 또한, 예를 들어 본원에 기재된 치료제의 유효성을 모니터링하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 검출 단계는 조합물의 유효성을 모니터링하는데 사용될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 바와 같은 TIM-3 억제제, Bcl-2 억제제, 및 임의로 저메틸화제를 포함하는 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 조성물 또는 투여 형태)을 특색으로 한다. TIM-3 억제제, Bcl-2 억제제, 및 임의로 저메틸화제를 포함하는 제제, 예를 들어 투여 제제, 및 키트, 예를 들어 치료 키트가 또한 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 조성물 또는 제제는 혈액암, 예를 들어 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 보다 저위험 MDS, 예를 들어, 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS, 또는 보다 고위험 골수이형성 증후군, 예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS), 림프종 (예를 들어, 소림프구성 림프종 (SLL)), 및 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종 (MM)))을 치료하는데 사용된다.

본원에 기재된 방법, 조성물, 투여 제제, 및 키트의 추가의 특색 또는 실시양태는 하기 중 하나 이상을 포함한다.

TIM-3 억제제

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 (예를 들어, 표 7에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 7에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 상보성 결정 영역 (CDR) (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 정의에 따른다 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같음). 일부 실시양태에서, CDR은 코티아 정의에 따른다 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같음). 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 7에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 표 7에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 (예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 각각 표 7에 개시된 서열식별번호: 801의 중쇄 가변 영역 (VH)CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 802의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 810의 경쇄 가변 영역 (VL)CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 각각 표 7에 개시된 서열식별번호: 801의 중쇄 가변 영역 (VH)CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 820의 VHCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 810의 경쇄 가변 영역 (VL)CDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 811의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 806의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 806과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 816의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 816과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 822의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 822와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 826의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 826과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 806의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 816의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 822의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 826의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 807의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 807과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 817의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 817과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 823의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 823과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 827의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 827과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 807의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH 및 서열식별번호: 817의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 823의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH 및 서열식별번호: 827의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 808의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 808과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 818의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 818과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 824의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 824와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 828의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 828과 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 808의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 818의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 824의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 828의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 809의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 809와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 819의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 819와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 825의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 825와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 829의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 829와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 99% 또는 그 초과로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 809의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 서열식별번호: 819의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 825의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 서열식별번호: 829의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다.

일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 WO2015/117002에 개시된 MBG453이다.

다른 예시적인 TIM-3 억제제

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022 (아납티스바이오/테사로)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 표 8에 개시된 바와 같은 APE5137 또는 APE5121의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 포함한다. APE5137, APE5121, 및 다른 항-TIM-3 항체는 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2016/161270에 개시되어 있다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 F38-2E2의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY3321367 (일라이 릴리)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY3321367의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 Sym023 (심포겐)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 Sym023의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 BGB-A425 (베이진)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 BGB-A425의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 INCAGN-2390 (아제누스/인사이트)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 INCAGN-2390의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 MBS-986258 (BMS/파이브 프라임)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 MBS-986258의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 RO-7121661 (로슈)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 RO-7121661의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY-3415244 (일라이 릴리)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 LY-3415244의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 BC-3402 (욱시 지캉홍기이 바이오테크놀로지(Wuxi Zhikanghongyi Biotechnology))이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 BC-3402의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SHR-1702 (메디신 캄파니 리미티드(Medicine Co Ltd.))이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 SHR-1702의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 포함한다. SHR-1702는, 예를 들어 WO2020/038355에 개시되어 있다.

추가의 공지된 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8,552,156, US 8,841,418, 및 US 9,163,087에 기재된 것을 포함하고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 1종과 TIM-3 상의 동일한 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/거나 그에 결합하는 항체이다.

Bcl-2 억제제

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 B-세포 림프종 2 (Bcl-2)의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 TIM-3 억제제 (예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자)와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 TIM-3 억제제 (예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자) 및 저메틸화제와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 TIM-3 억제제 (예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자)와 조합되어, 임의로 추가로 저메틸화제와 조합되어 혈액암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 림프종 (예를 들어, 소림프구성 림프종 (SLL)), 또는 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종 (MM))이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스, 나비토클락스, ABT-737, 오블리메르센, APG-2575, APG-1252, BP1002, SPC2996, 오바토클락스 메실레이트 (GX15-070MS), 또는 PNT2258이다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다. 특정 실시양태에서, Bcl-2 억제제 (예를 들어, 베네토클락스)는, 예를 들어 화학요법에 부적합한 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하기 위해 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, MBG453)와 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, MBG453) 전에, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, MBG453)의 투여의 적어도 30분 전에 투여된다.

저메틸화제

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 저메틸화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 TIM-3 억제제 (예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자) 및 Bcl-2 억제제와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 혈액암을 치료하기 위해 TIM-3 억제제 (예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자) 및 Bcl-2 억제제와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 혈액암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 림프종 (예를 들어, 소림프구성 림프종 (SLL)), 또는 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종 (MM))이다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 아자시티딘, 데시타빈, CC-486 또는 ASTX727이다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 아자시티딘이다. 특정 실시양태에서, 저메틸화제 (예를 들어, 아자시티딘)는, 예를 들어 화학요법에 부적합한 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하기 위해 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, MBG453) 및 Bcl-2 억제제 (예를 들어, 베네토클락스)와 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 저메틸화제 (예를 들어, 아자시티딘)는 Bcl-2 억제제 (예를 들어, 베네토클락스) 후에, 예를 들어 Bcl-2 억제제 (예를 들어, 베네토클락스)의 투여의 적어도 30분 후에 투여된다. 특정 실시양태에서, 저메틸화제는 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, MBG453) 전에, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, MBG453)의 투여의 적어도 30분 전에 투여된다. 특정 실시양태에서, 저메틸화제의 적어도 5회 (예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과)의 용량은 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, MBG453)의 제1 용량의 투여 전에 투여 주기로 투여된다.

치료 용도

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 TIM-3, Bcl-2, 또는 DNA 메틸트랜스퍼라제의 1종 이상의 활성을 억제, 감소, 또는 중화시켜, 예를 들어 면역 체크포인트 억제, 프로그램화된 세포 사멸, 저메틸화, 또는 세포독성 중 1종 이상을 발생시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본원에 기재된 조합물은 대상체에서 면역 반응을 증진시키는 것을 목적으로 하는 장애 (예를 들어, 암)를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

따라서, 또 다른 측면에서, 대상체에서 면역 반응을 조정하는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 조합물을, 예를 들어 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여하여, 대상체에서 면역 반응이 조정되도록 하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 조합물은 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 또는 증가시킨다. 대상체는 포유동물, 예를 들어 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예를 들어 인간 (예를 들어, 본원에 기재된 장애를 갖거나 또는 가질 위험이 있는 환자)일 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 한다. 한 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 장애, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암을 갖거나 또는 가질 위험이 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 면역손상된 상태이거나 또는 면역손상될 위험이 있다. 예를 들어, 대상체는 화학요법 치료 및/또는 방사선 요법을 받고 있거나 또는 받은 바 있다. 대안적으로 또는 조합하여, 대상체는 감염의 결과로서 면역손상된 상태이거나 또는 면역손상될 위험이 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 화학요법, 예를 들어 집중 유도 화학요법에 부적합하다.

한 측면에서, 대상체에서 암을 치료 (예를 들어, 감소, 억제, 또는 진행 지연 중 1종 이상)하는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 개시된 조합물을, 예를 들어 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여함으로써, 대상체에서 암을 치료하는 것을 포함한다.

특정 실시양태에서, 조합물로 치료되는 암은 혈액암 (예를 들어, 백혈병, 림프종, 또는 골수종), 고형 종양, 및 전이성 병변을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 혈액암의 예는, 예를 들어 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 림프종 (예를 들어, 소림프구성 림프종 (SLL)), 및 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종 (MM))을 포함한다. 암은 초기, 중기, 말기 또는 전이성 암일 수 있다.

특정 실시양태에서, 암은 MSI-높은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 진행성 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 재발성 또는 불응성 암이다.

다른 실시양태에서, 대상체는 종양-침윤 림프구 (TIL)에서 TIM-3 발현을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 한 실시양태에서, 암 미세환경은 상승된 수준의 TIM-3 발현을 갖는다. 한 실시양태에서, 암 미세환경은 상승된 수준의 PD-L1 발현을 갖는다. 대안적으로 또는 조합하여, 암 미세환경은 증가된 IFNγ 및/또는 CD8 발현을 가질 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현 중 1종 이상을 갖거나 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)+이거나 (예를 들어, 증가된 수의 TIL을 갖거나) 또는 둘 다인 종양을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현을 갖고 TIL+인 종양을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현 중 1종 이상을 갖거나 또는 TIL+이거나 또는 둘 다인 종양을 갖는 것에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현을 갖고 TIL+인 종양을 갖는 것에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TIL+인 종양은 CD8 및 IFNγ에 대해 양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8, 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과에 대해 양성인 세포를 높은 백분율로 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8, 및 IFNγ 모두에 대해 양성인 세포를 높은 백분율로 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8, 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과에 대해 양성인 세포를 높은 백분율로 갖는 것에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8, 및 IFNγ 모두에 대해 양성인 세포를 높은 백분율로 갖는 것에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8, 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과, 및 혈액암, 예를 들어 백혈병 (예를 들어, AML 또는 CLL), 림프종 (예를 들어, SLL), 및/또는 골수종 (예를 들어, MM) 중 1종 이상을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8, 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과, 및 백혈병 (예를 들어, AML 또는 CLL), 림프종 (예를 들어, SLL), 및/또는 골수종 (예를 들어, MM) 중 1종 이상을 갖는 것에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 기재한다.

본원에 개시된 방법, 조성물, 및 제제는 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하는데 유용하다.

추가로, 본 발명은 대상체에서 항원에 대한 면역 반응이 증진되도록 본원에 기재된 투여 요법에 따라 대상체에게 (i) 항원; 및 (ii) 본원에 기재된 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 방법을 제공한다. 항원은 예를 들어 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다.

본원에 기재된 조합물은 대상체에게 전신으로 (예를 들어, 경구로, 비경구로, 피하로, 정맥내로, 직장으로, 근육내로, 복강내로, 비강내로, 경피로, 또는 흡입 또는 강내 설치에 의해), 국소로, 또는 점막, 예컨대 코, 인후 및 기관지에 적용함으로써 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 균일 용량으로 정맥내로 투여된다.

면역조정제

본원에 기재된 조합물 (예를 들어, 치료 유효량의 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를 포함하는 조합물)은 추가로 1종 이상의 면역조정제와 조합되어 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역조정제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGF 베타의 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), CTLA-4, 또는 그의 임의의 조합을 억제한다.

억제 분자의 억제는 DNA, RNA 또는 단백질 수준에서 수행될 수 있다. 실시양태에서, 억제 핵산 (예를 들어, dsRNA, siRNA 또는 shRNA)은 억제 분자의 발현을 억제하는데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 억제 신호의 억제제는 폴리펩티드, 예를 들어 가용성 리간드 (예를 들어, PD-1-Ig 또는 CTLA-4 Ig), 또는 억제 분자에 결합하는 항체 분자; 예를 들어 PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), CTLA-4, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGF 베타에 결합하는 항체 분자, 또는 그의 조합이다.

특정 실시양태에서, 조합물은 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자의 형태인 항-TIM-3 항체 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3에 대한 제1 결합 특이성 및 제2 결합 특이성, 예를 들어 PD-1, PD-L1, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), LAG-3, 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 (i) PD-1 또는 PD-L1 (ii) 및 TIM-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 CEACAM-1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 CEACAM-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 CEACAM-5에 결합한다.

다른 실시양태에서, 조합물은 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자를 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L2에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 및 LAG-3에 결합한다.

상기 분자의 임의의 조합물은 다중특이적 항체 분자, 예를 들어 TIM-3에 대한 제1 결합 특이성, 및 PD-1, PD-L1, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), LAG-3, 또는 PD-L2 중 2종 이상에 대한 제2 및 제3 결합 특이성을 포함하는 삼중특이적 항체로 제조될 수 있다.

특정 실시양태에서, 면역조정제는 PD-1, 예를 들어 인간 PD-1의 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 면역조정제는 PD-L1, 예를 들어 인간 PD-L1의 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체 분자)이다.

PD-1 또는 PD-L1 억제제와 항-TIM-3 항체 분자의 조합물은 추가로 1종 이상의 추가의 면역조정제를 포함할 수 있고, 예를 들어 LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4의 억제제와 조합될 수 있다. 한 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자)는 항-TIM-3 항체 분자 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자)는 항-TIM-3 항체 분자 및 CEACAM 억제제 (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5 억제제), 예를 들어, 항-CEACAM 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자)는 항-TIM-3 항체 분자 및 CEACAM-1 억제제 (예를 들어, 항-CEACAM-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자)는 항-TIM-3 항체 분자 및 CEACAM-5 억제제 (예를 들어, 항-CEACAM-5 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자)는 항-TIM-3 항체 분자, LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자), 및 TIM-3 억제제 (예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 면역조정제와 항-TIM-3 항체 분자 및 PD-1 억제제 (예를 들어, PD-L2, CTLA-4, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGF 베타 중 1종 이상)의 다른 조합물이 또한 본 발명 내에 포함된다. 관련 기술분야에 공지되어 있거나 또는 본원에 개시된 항체 분자 중 임의의 것은 체크포인트 분자의 억제제의 상기 조합물에 사용될 수 있다.

다른 실시양태에서, 면역조정제는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), 예를 들어 인간 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)의 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역조정제는 CEACAM-1, 예를 들어 인간 CEACAM-1의 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 면역조정제는 CEACAM-3, 예를 들어 인간 CEACAM-3의 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 면역조정제는 CEACAM-5, 예를 들어 인간 CEACAM-5의 억제제이다. 한 실시양태에서, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)의 억제제는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)에 대한 항체 분자이다. CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 억제제 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합물은 추가로 1종 이상의 추가의 면역조정제를 포함할 수 있고, 예를 들어, LAG-3, PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4의 억제제와 조합될 수 있다.

다른 실시양태에서, 면역조정제는 LAG-3, 예를 들어 인간 LAG-3의 억제제이다. 한 실시양태에서, LAG-3의 억제제는 LAG-3에 대한 항체 분자이다. LAG-3 억제제 및 항-TIM-3 항체 분자의 조합물은 추가로 1종 이상의 추가의 면역조정제를 포함할 수 있고, 예를 들어, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4의 억제제와 조합될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합물 (예를 들어, 항원-제시 조합으로부터 선택된 치료제와의 조합물)에 사용되는 면역조정제는 공동자극 분자의 활성화제 또는 효능제이다. 한 실시양태에서, 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.

다른 실시양태에서, 면역조정제는 GITR 효능제이다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 GITR에 대한 항체 분자이다. 항-GITR 항체 분자 및 항-TIM-3 항체 분자는 개별 항체 조성물 형태, 또는 이중특이적 항체 분자로 존재할 수 있다. GITR 효능제와 항-TIM-3 항체 분자의 조합물은 추가로 1종 이상의 추가의 면역조정제를 포함할 수 있고, 예를 들어 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), 또는 LAG-3의 억제제와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 GITR 및 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), 또는 LAG-3에 결합하는 이중특이적 항체이다. 다른 실시양태에서, GITR 효능제는 공동자극 분자, 예를 들어, OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 효능제의 1종 이상의 추가의 활성화제와 조합되어 투여될 수 있다.

다른 실시양태에서, 면역조정제는 OX40 효능제이다. 한 실시양태에서, OX40 효능제는 OX40에 대한 항체 분자이다. OX40 항체 분자 및 항-TIM-3 항체 분자는 개별 항체 조성물 형태, 또는 이중특이적 항체 분자로 존재할 수 있다. OX40 효능제와 항-TIM-3 항체 분자의 조합물은 추가로 1종 이상의 추가의 면역조정제를 포함할 수 있고, 예를 들어 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), 또는 LAG-3의 억제제와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-OX40 항체 분자는 OX40 및 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), 또는 LAG-3에 결합하는 이중특이적 항체이다. 다른 실시양태에서, OX40 효능제는 다른 공동자극 분자, 예를 들어, GITR, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 효능제와 조합되어 투여될 수 있다.

체크포인트 억제제의 억제제 또는 공동자극 분자의 효능제의 단지 예시적인 조합물이 본원에 제공된다는 것에 유의한다. 이들 작용제의 추가의 조합물은 본 발명의 범주 내에 있다.

바이오마커

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 또는 용도 중 임의의 것은 대상체 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 갖는 대상체)에서 본원에 기재된 요법 (예를 들어, 조합 요법)의 유효성을 평가 또는 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 방법은 요법에 대한 유효성의 값을 획득하는 것을 포함하며, 여기서 상기 값은 요법의 유효성을 나타낸다.

실시양태에서, 요법에 대한 유효성의 값은 하기 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 측정치를 포함한다:

(i) 종양 침윤 림프구 (TIL) 표현형의 파라미터;

(ii) 골수 세포 집단의 파라미터;

(iii) 표면 발현 마커의 파라미터;

(iv) 면역학적 반응의 바이오마커의 파라미터;

(v) 전신 시토카인 조정의 파라미터;

(vi) 순환 유리 DNA (cfDNA)의 파라미터;

(vii) 전신 면역-조정의 파라미터;

(viii) 마이크로바이옴의 파라미터;

(ix) 순환 면역 세포에서의 활성화 마커의 파라미터; 또는

(x) 순환 시토카인의 파라미터.

일부 실시양태에서, TIL 표현형의 파라미터는 대상체에서의, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서의 TIL 계수, CD8, FOXP3, CD4, 또는 CD3에 대한 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색 중 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다.

일부 실시양태에서, 골수 세포 집단의 파라미터는 대상체에서의, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서의 CD68 또는 CD163 중 하나 또는 둘 다의 수준 또는 활성을 포함한다.

일부 실시양태에서, 표면 발현 마커의 파라미터는 대상체에서의, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서의 TIM-3, PD-1, PD-L1, 또는 LAG-3 중 1, 2, 3종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다. 특정 실시양태에서, TIM-3, PD-1, PD-L1, 또는 LAG-3의 수준은 면역조직화학 (IHC)에 의해 결정된다. 특정 실시양태에서, TIM-3의 수준이 결정된다.

일부 실시양태에서, 면역학적 반응의 바이오마커의 파라미터는 대상체에서의, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서의 1종 이상의 핵산-기반 마커의 수준 또는 서열을 포함한다.

일부 실시양태에서, 전신 시토카인 조정의 파라미터는 대상체에서의, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어, 혈장 샘플)에서의 IL-18, IFN-γ, ITAC (CXCL11), IL-6, IL-10, IL-4, IL-17, IL-15, 또는 TGF-베타 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8종, 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다.

일부 실시양태에서, cfDNA의 파라미터는 대상체에서의, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어, 혈장 샘플)에서의 1종 이상의 순환 종양 DNA (cfDNA) 분자의 서열 또는 수준을 포함한다.

일부 실시양태에서, 전신 면역-조정의 파라미터는 대상체에서의, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어, PBMC 샘플)에서의 활성화된 면역 세포, 예를 들어 CD3-발현 세포, CD8-발현 세포, 또는 둘 다의 표현형 특징화를 포함한다.

일부 실시양태에서, 마이크로바이옴의 파라미터는 대상체에서의, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 대변 샘플)에서의 마이크로바이옴의 1종 이상의 유전자의 서열 또는 발현 수준을 포함한다.

일부 실시양태에서, 순환 면역 세포에서의 활성화 마커의 파라미터는 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어, 혈장 샘플)에서의 순환 CD8+, HLA-DR+Ki67+, T 세포, IFN-γ, IL-18, 또는 CXCL11 (IFN-γ 유도된 CCK) 발현 세포 중 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다.

일부 실시양태에서, 순환 시토카인의 파라미터는 대상체에서의, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어, 혈장 샘플)에서의 IL-6의 수준 또는 활성을 포함한다.

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 요법은 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자 및 제2의 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 또는 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자)의 조합물을 포함한다.

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, (i)-(x) 중 1종 이상의 측정치는 대상체로부터 획득된 샘플로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 샘플, 혈액 샘플 (예를 들어, 혈장 샘플 또는 PBMC 샘플), 또는 대변 샘플로부터 선택된다.

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체는 요법을 받기 전에, 받는 동안, 또는 받은 후에 평가된다.

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, (i)-(x) 중 1종 이상의 측정치는 유전자 발현, 유동 세포측정법 또는 단백질 발현 중 1종 이상에 대한 프로파일을 평가한다.

본원에 개시된 방법 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, 대상체 또는 샘플에서 순환 CD8+, HLA-DR+Ki67+, T 세포, IFN-γ, IL-18, 또는 CXCL11 (IFN-γ 유도된 CCK) 발현 세포 중 1, 2, 3, 4, 5종, 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 증가된 수준 또는 활성의 존재, 및/또는 IL-6의 감소된 수준 또는 활성의 존재는 요법의 유효성의 양성 예측인자이다.

대안적으로, 또는 본원에 개시된 방법과 조합하여, 상기 값에 반응하여 하기 중 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)를 수행한다:

(i) 대상체에게 요법의 투여;

(ii) 변경된 요법 투약의 투여;

(iii) 요법의 스케줄 또는 시간 경과의 변경;

(iv) 요법과 조합하여 대상체에게 추가의 작용제 (예를 들어, 본원에 기재된 치료제)의 투여; 또는

(v) 대상체에게 대체 요법의 투여.

추가의 실시양태

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 추가로, 대상체 또는 샘플 (예를 들어, 암 세포 및/또는 면역 세포 예컨대 TIL을 포함하는 대상체의 샘플)에서 TIM-3의 존재를 확인하여, TIM-3에 대한 값을 제공하는 것을 포함한다. 방법은 TIM-3 값을 참조 값, 예를 들어 대조군 값과 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다. TIM-3 값이 참조 값, 예를 들어 대조군 값보다 큰 경우, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를 포함하는 본원에 기재된 조합물의 치료 유효량을, 임의로 제2 치료제 (예를 들어, Bcl-2 억제제, 예를 들어 베네토클락스) 및/또는 제3 치료제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 아자시티딘), 또는 본원에 기재된 절차 또는 양식과 조합하여 대상체에게 투여하여 암을 치료한다.

다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 추가로, 대상체 또는 샘플 (예를 들어, 암 세포 및/또는 면역 세포 예컨대 TIL을 포함하는 대상체의 샘플)에서 PD-L1의 존재를 확인하여, PD-L1에 대한 값을 제공하는 것을 포함한다. 방법은 PD-L1 값을 참조 값, 예를 들어 대조군 값과 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다. PD-L1 값이 참조 값, 예를 들어 대조군 값보다 큰 경우, 치료 유효량의 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를, 임의로 본원에 기재된 제2 치료제, 절차, 또는 양식과 조합하여 대상체에게 투여하여 암을 치료한다.

다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 대상체 또는 샘플 (예를 들어, 암 세포 및 임의로 면역 세포, 예컨대 TIL을 포함하는 대상체의 샘플)에서 PD-L1, CD8, 또는 IFN-γ 중 1, 2종 또는 모두의 존재를 확인하여, PD-L1, CD8, 및 IFN-γ 중 1, 2종 또는 모두에 대한 값을 제공하는 것을 추가로 포함한다. 방법은 PD-L1, CD8, 및/또는 IFN-γ 값을 참조 값, 예를 들어 대조군 값과 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다. PD-L1, CD8, 및/또는 IFN-γ 값이 참조 값, 예를 들어 대조군 값보다 큰 경우, 치료 유효량의 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를, 임의로 본원에 기재된 제2 치료제, 절차, 또는 양식과 조합하여 대상체에게 투여하여 암을 치료한다.

대상체는 본원에 기재된 암, 예컨대 혈액암 또는 고형 종양, 예를 들어 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML), 림프종, 골수종, 난소암, 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암 (SCLC) 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)), 중피종, 피부암 (예를 들어, 메르켈 세포 암종 (MCC) 또는 흑색종), 신장암 (예를 들어, 신세포 암종), 방광암, 연부 조직 육종 (예를 들어, 혈관주위세포종 (HPC)), 골암 (예를 들어, 골 육종), 결장직장암, 췌장암, 비인두암, 유방암, 십이지장암, 자궁내막암, 선암종 (미지의 선암종), 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 담관암종, 육종, 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 보다 저위험 MDS, 예를 들어 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS 또는 중간 위험 MDS, 또는 보다 고위험 골수이형성 증후군, 예를 들어 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS)을 가질 수 있다. 대상체는 집중 화학요법에 적합하지 않은 백혈병, 예를 들어 AML을 가질 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합물은 대상체에서 1%, 0.5%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 측정가능한 잔류 질환 (MRD) 수준을 발생시킨다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합물은 참조 MRD 수준, 예를 들어 조합물을 제공받기 전의 대상체에서의 MRD 수준과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 또는 1000-배 더 낮은, 대상체에서의 MRD 수준을 발생시킨다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 조합물을 제공받은 후 1%, 0.5%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 MRD 수준을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 대상체는 참조 MRD 수준, 예를 들어 조합물을 제공받기 전의 MRD 수준과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50, 또는 100, 200, 500, 또는 1000-배 더 낮은 MRD 수준을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법 중 임의의 것은 대상체로부터의 샘플에서 MRD 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합물은 대상체에서 완화의 지속기간을 결정하는 것을 추가로 포함한다.

본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.

본 발명의 다른 특색, 목적, 및 이점은 설명 및 도면, 및 청구범위로부터 명백할 것이다.

도 1은 TIM3과 갈렉틴-9 사이의 상호작용에 대한 MBG453의 영향을 도시한 그래프이다. 경쟁은 TIM-3 수용체로의 Gal9-술포태그 신호를 차단하는 항체의 능력의 측정치로서 평가되었고, 이는 Y-축에 제시된다. 항체의 농도는 X-축에 제시된다.
도 2는 MBG453이 보통의 항체-의존성 세포성 식세포작용 (ADCP)을 매개한다는 것을 보여주는 그래프이다. 식세포작용의 백분율을 MBG453, 리툭시맙, 및 대조군 hIgG4 모노클로날 항체 (mAB)의 시험된 다양한 농도에서 정량화하였다.
도 3은 루시페라제 활성에 의해 측정된 바와 같은 FcγR1a의 MBG453 결속을 입증하는 그래프이다. FcγRIa에 대한 MBG453 또는 항-CD20 맙테라 참조 대조군의 결합에 의해 유도된 NFAT 의존성 리포터 유전자 발현의 활성화를 시험된 항체의 다양한 농도에서 루시페라제 활성에 의해 정량화하였다.
도 4는 MBG453이 데시타빈 전처리된 AML 세포의 면역-매개 사멸을 증진시킨다는 것을 보여준다.
도 5는 AML 환자-유래 이종이식편 (PDX) 모델인 HAMLX21432에서 데시타빈의 존재 및 부재 하의 MBG453의 항백혈병성 활성을 도시한 그래프이다. MBG453을 (투여 제6일에 시작하여) 매주 1회 10 mg/kg으로 i.p.로 단일 작용제로서, 또는 (투여의 개시로부터) 총 5회 용량 동안 1일 1회 1 mg/kg으로의 데시타빈 i.p.와 조합하여 투여하였다. 초기 군 크기: 4마리의 동물. 이식 (AML PDX 모델 #21432 2x10⁶개 세포/동물) 후 제27일에 시작하여 21-일 투여 기간 동안 매주 체중을 기록하였다. 모든 최종 데이터를 제56일에 기록하였다. 백혈병성 부담을 FACS 분석에 의해 말초 혈액 중 인간 CD45+ 세포의 백분율로서 측정하였다.
도 6은 AML 환자-유래 이종이식편 (PDX) 모델인 HAMLX5343에서 데시타빈의 존재 및 부재 하의 MBG453의 항백혈병성 활성을 도시한 그래프이다. 처리는 이식 후 제32일에 시작하였다 (2백만개 세포/동물). MBG453을 (투여 제6일에 시작하여) 매주 1회 10 mg/kg으로 i.p.로 단일 작용제로서, 또는 (투여의 개시로부터) 총 5회 용량 동안 1일 1회 1 mg/kg으로의 데시타빈 i.p.와 조합하여 투여하였다. 초기 군 크기: 4마리의 동물. 21일 투여 기간 동안 매주 체중을 기록하였다. 모든 최종 데이터를 제56일에 기록하였다. 백혈병성 부담을 FACS 분석에 의해 말초 혈액 중 CD45+ 세포의 백분율로서 측정하였다.
도 7은 모 대조군 THP-1 세포에 비해 TIM-3을 과다발현하도록 조작된 THP-1 AML 세포의 MBG453 증진된 사멸을 도시한 그래프이다. TIM-3-발현 THP-1 세포와 모 THP-1 세포 사이의 비 (그래프의 y-축에서 "배수")를 계산하고, 항-CD3/항-CD28 비드 자극이 없는 조건에 대해 정규화하였다. 그래프의 x-축은 자극 양을 세포당 비드의 수로서 나타낸다. 데이터는 2개의 독립적 실험 중 1개를 나타낸다.

T-세포 이뮤노글로불린 및 뮤신 도메인-함유 3 (TIM-3; 또한 A형 간염 바이러스 세포 수용체 2로 공지됨)은 T 세포의 음성 조절제이다. TIM-3은 초기에 인터페론-감마 (IFN-γ)를 분비하는 활성화된 T 헬퍼 (Th) 1 CD4+ 및 세포독성 CD8+ T 세포 상에서 발현되는 억제 단백질로서 기재되었다 (Monney et al., Nature. 2002; 415(6871):536-541; Sanchez Fueyo et al., Nat Immunol. 2003; 4(11):1093-101). TIM-3은 FoxP3+ Treg 상에서 풍부화되고, DC, 단핵구/대식세포, 및 NK 세포 상에서 구성적으로 발현된다 (Anderson et al., Science. 2007; 318(5853):1141-1143; Ndhlovu et al., Blood. 2012; 119(16): 3734-3743). 추가로, TIM-3은 또한 백혈병성 모세포에는 존재하지만 정상 조혈 줄기 세포에는 존재하지 않는 급성 골수성 백혈병 (AML) 줄기 세포 항원으로서 확인되었고, 항-TIM-3 항체 치료는 마우스 이종이식 모델에서 AML의 생착을 차단하는데 효능을 나타내었다 (Kikushige et al., Cell Stem Cell. 2010; 7(6): 708-717). 전임상 및 임상 항암 활성이 TIM-3 차단에 대해 보고되었다 (Kikushige et al., Cell Stem Cell. 2010; 7(6): 708-717; Sakuishi et al., J Exp Med. 2010; 207(10): 2187-2194; Ngiow et al., Cancer Res. 2011; 71(21): 6567-6571; Sakuishi et al., Trends Immunol. 2011; 32(8): 345-349; Jing et al., J Immunother Cancer. 2015; 3(1):2; Asayama et al., Oncotarget. 2017; 8(51): 88904-88917).

본원에 기재된 조합물은 TIM-3 억제제를 포함하고, 암, 예를 들어 혈액암을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML)은 골수, 말초 혈액 및 골수외 조직에서 골수성 모세포의 클론 확장을 특징으로 하는 악성 질환이다. AML은 성인 급성 백혈병의 가장 흔한 형태이며; 2019년에 미국에서 추정 21,450건의 새로운 AML 사례 및 질환으로 인한 10,920건의 사망이 발생할 것이다 (American Cancer Society 2019). AML은 주로 고령 환자의 질환이며, 환자의 대략 2/3은 60세 초과이고, 중앙 연령은 67세로 제시된다 (Noone et al., (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute, 2018). 65세 이상의 환자는 전형적으로 보다 높은 치료-관련 사망률 및 보다 짧은 전체 생존 (OS)에 더하여, 유해한 세포유전 특징, 열등한 수행 상태, 및 보다 낮은 완전 반응 (CR)율과 연관된 AML을 갖는다.

1차 치료를 위한 표준 관리인 집중 화학요법은, 특히 유의한 동반이환율 및 유해한 세포유전 위험 AML을 갖는 환자에서, 보다 높은 독성으로 인해 많은 고령 AML 환자에게 적합한 것으로 간주되지 않는다. 집중 화학요법 또는 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT)에 적합한 것으로 간주되지 않는 AML을 갖는 환자의 하위집단은 종종 부적합 AML로 지칭된다.

저용량 시타라빈은 이들 부적합 AML 환자의 생존을 연장시키고 삶의 질을 개선시키는 것으로 보고된 최초의 작용제였다 (Burnett et al., Cancer. 2007; 109(6): 1114-1124). 데시타빈 및 아자시티딘은 OS에서 임상적으로 의미있는 개선을 보인 3상 임상 시험 결과에 기초하여 표준 유도 화학요법 (또는 아자시티딘의 경우 HSCT)에 대한 후보가 아닌 새로이-진단된 백혈병을 갖는 65세 이상의 환자에 대해 EU에서 승인되었다 (Kantarjian et al., J Clin Oncol. 2012; 30(21):2670-2677; Dombret et al., Blood. 2015; 126(3): 291-299). 또한, 고령 또는 부적합 AML 환자에 대한 아자시티딘의 사용은 NCCN AML 치료 가이드라인 버전 3.2017 (O'Donnell et al., J Natl Compr Canc Netw. 2017; 15(7):926-957)에 포함되어 있다.

과다-발현이 AML 세포의 유지 및 생존에 연루되고 화학요법제에 대한 저항성과 연관되는 (Konopleva et al., Cancer Cell. 2006; 10(5): 375-388) BCL-2의 소분자 억제제인 베네토클락스는, 75세 이상이거나 또는 집중 유도 화학요법에 부적합한 성인에서 새로이-진단된 AML의 치료를 위해 아자시티딘 또는 데시타빈 또는 저용량 시타라빈과 조합되어 FDA에 의해 가속화된 승인을 받았다. 아자시티딘 또는 데시타빈과 조합된 베네토클락스로 치료받은 환자의 경우 완전 완화 (CR) 및 불완전 혈액학적 회복을 갖는 완전 완화 (CRi) 비율은 각각 37% 및 30%였고, 관찰된 완화 시간 중앙값 (CR 또는 CRi)은 11.3개월 (95% CI, 8.9개월-도달하지 못함)인 것으로 보고되었다 (DiNardo et al., Blood. 2019; 133(1):7-17). 또한, 완화 상태의 환자의 단지 29%만이 0.1% 미만의 측정가능한 잔류 질환 (MRD) 수준을 달성하였으며, 이는 심층 백혈병성 클리어런스 (<0.1%)가 대부분의 환자에 대한 도전과제로 남아있음을 시사한다. 따라서, 이들 결과는 부적합 AML 집단의 치료에서의 진전을 나타내지만, 완화 지속기간 및 0.1% 미만의 MRD 수준으로의 백혈병성 클리어런스는 여전히 보통이며, 이러한 환자 집단에 대한 새로운 요법 옵션에 대한 미충족 필요가 남아있다.

HSCT 및 공여자 림프구 주입으로부터의 데이터는 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료에서의 면역계의 역할을 입증하였다. TIM-3은 선천성 및 적응성 면역 반응의 음성 조절에서 복잡한 역할을 하는 체크포인트 억제제이다. 추가로, TIM-3은 백혈병성 줄기 세포 및 백혈병성 전구 세포 상에서 발현되지만, 정상 조혈 줄기 세포 상에서는 발현되지 않는다. 이는 TIM-3 억제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자에 의함)가 면역조정뿐만 아니라 직접 항백혈병성 효과를 가질 수 있음을 나타낸다.

Bcl-2는 인자-고갈 세포의 아폽토시스를 억제하지만, 면역 세포 매개 사멸의 아폽토시스는 막지 않으며, 이는 아폽토시스 유도의 상이한 메카니즘을 나타낸다 (Vaux et al., Int Immunol. 1992; 4(7): 821-824). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 직접 백혈병성 세포 아폽토시스를 촉진하는 Bcl-2, 및 면역 세포 매개 사멸 및 직접 백혈병-줄기 세포 표적화 둘 다를 촉진하는 TIM-3 둘 다의 억제는 상이한 경로를 통해 암 세포 제거를 유도하고 상승작용적 효과를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다.

저메틸화제는 광범위한 후성적 효과, 예를 들어 세포 주기, 세포 분열 및 유사분열에 수반되는 유전자의 하향조절, 및 세포 분화에 수반되는 유전자의 상향조절을 유도한다. 이들 항백혈병성 효과는 TIM-3뿐만 아니라 PD-1, PD-L1, PD-L2 및 CTLA4의 증가된 발현을 동반하며, 잠재적으로 면역-매개 항백혈병성 효과를 하향조절한다 (Yang et al., 2014, Leukemia, 28(6):1280-8; Ørskov et al., 2015, Oncotarget, 6(11): 9612-9626). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를 포함하는 조합물)은 면역억제 종양 미세환경을 감소시키는데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하고, 임의로 저메틸화제를 추가로 포함하는 조합물은 안전하게 투여될 수 있고, TIM-3 억제제가 Bcl-2 억제제 및 저메틸화제의 효능을 개선시키고/거나 반응의 지속성을 개선시킬 수 있는 것으로 여겨진다.

따라서, 장애, 예컨대 암성 장애 (예를 들어, 혈액암)를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있는 조합 요법이 적어도 부분적으로 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 조합물은 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 높은 친화도 및 특이성으로 TIM-3에 결합하는 항체 분자 (예를 들어, 인간화 항체 분자)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 저메틸화제를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 투여 요법에 따라 사용될 수 있다. 본원에 기재된 조합물과 관련된 제약 조성물 및 투여 제제가 또한 제공된다.

정의

추가의 용어는 하기 및 본 출원 전반에 걸쳐 정의된다.

본원에 사용된 단수 형태는 하나 또는 하나 초과 (예를 들어, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭한다.

용어 "또는"은, 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하는 것으로 본원에 사용되고, 그와 상호교환가능하게 사용된다.

"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정밀도를 고려하여 측정된 양에 대한 허용되는 오차 정도를 의미할 것이다. 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값의 범위의 20 퍼센트 (%) 이내, 전형적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내이다.

"조합" 또는 "와 조합되어"는 요법 또는 치료제가 동시에 투여되고/거나 함께 전달하기 위해 제제화되어야 함을 암시하는 것으로 의도되지 않지만, 이들 전달 방법은 본원에 기재된 범주 내에 있다. 조합에서의 치료제는 1종 이상의 다른 추가의 요법 또는 치료제와 공동으로, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 치료제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그러한 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 추가로, 이러한 조합에 이용되는 추가의 치료제는 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일반적으로, 조합되어 이용되는 추가의 치료제는 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 이용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합되어 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 수준보다 더 낮을 것이다.

실시양태에서, 추가의 치료제는 치료 용량으로 또는 치료 용량보다 낮은 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 제2 치료제의 농도는 제2 치료제가 개별적으로 투여될 때보다 제2 치료제가 제1 치료제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합되어 투여될 때 더 낮다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 제1 치료제의 농도는 제1 치료제가 개별적으로 투여될 때보다 제1 치료제가 제2 치료제와 조합되어 투여될 때 더 낮다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 제2 치료제의 농도는 단독요법으로서의 제2 치료제의 치료 용량보다 더 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% 또는 80-90% 더 낮다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하는데 요구되는 제1 치료제의 농도는 단독요법으로서의 제1 치료제의 치료 용량보다 더 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80% 또는 80-90% 더 낮다.

용어 "억제", "억제제", 또는 "길항제"는 주어진 분자, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제의 특정 파라미터, 예를 들어 활성의 감소를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 그 초과의 활성, 예를 들어 PD-1 또는 PD-L1 활성의 억제가 이 용어에 포함된다. 따라서, 억제가 100%일 필요는 없다.

용어 "활성화", "활성화제", 또는 "효능제"는 주어진 분자, 예를 들어 공동자극 분자의 특정 파라미터, 예를 들어 활성의 증가를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 75% 또는 그 초과의 활성, 예를 들어 공동자극 활성의 증가가 이 용어에 포함된다.

용어 "항암 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 암 세포 수의 감소, 전이의 수의 감소, 기대 수명의 증가, 암 세포 증식의 감소, 암 세포 생존의 감소, 또는 암성 상태와 연관된 다양한 생리학적 증상의 호전을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내어질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항암 효과"는 또한 먼저 암 발생의 예방에서 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 세포 및 항체의 능력에 의해 나타내어질 수 있다.

용어 "항종양 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 종양 세포의 수의 감소, 종양 세포 증식의 감소, 또는 종양 세포 생존의 감소를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내어질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다.

용어 "암"은 이상 세포의 신속하고 비제어된 성장을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 암 세포는 국부로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 다양한 암의 예가 본원에 기재되어 있고, 고형 종양, 예를 들어 폐암, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신암, 간암, 및 뇌암, 및 혈액 악성종양, 예를 들어 림프종 및 백혈병 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "종양" 및 "암"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 예를 들어 둘 다의 용어는 고형 및 액상, 예를 들어 미만성 또는 순환성 종양을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "암" 또는 "종양"은 전암성뿐만 아니라 악성 암 및 종양을 포함한다.

용어 "항원 제시 세포" 또는 "APC"는 그의 표면 상에 주요 조직적합성 복합체 (MHC)와 복합체화된 외래 항원을 디스플레이하는 면역계 세포, 예컨대 보조 세포 (예를 들어, B-세포, 수지상 세포 등)를 지칭한다. T-세포는 그의 T-세포 수용체 (TCR)를 사용하여 이들 복합체를 인식할 수 있다. APC는 항원을 프로세싱하고, 이를 T-세포에 제시한다.

용어 "공동자극 분자"는 공동자극 리간드에 특이적으로 결합하여 T 세포에 의한 공동자극 반응, 예컨대 비제한적으로 증식을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너를 지칭한다. 공동자극 분자는 효율적인 면역 반응에 요구되는 항원 수용체 이외의 세포 표면 분자 또는 그의 리간드이다. 공동자극 분자는 MHC 부류 I 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린-유사 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), 4-1BB (CD137), B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "면역 이펙터 세포" 또는 "이펙터 세포"는 면역 반응, 예를 들어 면역 이펙터 반응의 촉진에 수반되는 세포를 지칭한다. 면역 이펙터 세포의 예는 T 세포, 예를 들어 알파/베타 T 세포 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 자연 킬러 T (NKT) 세포, 비만 세포, 및 골수성-유래 식세포를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "면역 이펙터" 또는 "이펙터" "기능" 또는 "반응"은 표적 세포의 면역 공격을 증진 또는 촉진하는, 예를 들어 면역 이펙터 세포의 기능 또는 반응을 지칭한다. 예를 들어, 면역 이펙터 기능 또는 반응은 표적 세포의 사멸 또는 성장 또는 증식의 억제를 촉진하는 T 또는 NK 세포의 특성을 지칭한다. T 세포의 경우에, 1차 자극 및 공동-자극은 면역 이펙터 기능 또는 반응의 예이다.

용어 "이펙터 기능"은 세포의 특수 기능을 지칭한다. T 세포의 이펙터 기능은, 예를 들어 시토카인의 분비를 포함한 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 장애, 예를 들어 증식성 장애의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 호전, 또는 1종 이상의 요법의 투여로부터 초래된 장애의 1종 이상의 증상 (바람직하게는, 1종 이상의 식별가능한 증상)의 호전을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 식별가능하지는 않은 증식성 장애의 적어도 1종의 측정가능한 물리적 파라미터, 예컨대 종양의 성장의 호전을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 물리적으로, 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화에 의한, 생리학적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화에 의한, 또는 둘 다에 의한 증식성 장애의 진행의 억제를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암성 세포 계수의 감소 또는 안정화를 지칭한다.

본 발명의 조성물, 제제, 및 방법은 명시된 서열, 또는 그와 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열과 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과로 동일한 서열을 갖는 폴리펩티드 및 핵산을 포괄한다. 아미노산 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 아미노산 서열이 공통 구조적 도메인 및/또는 공통 기능적 활성을 가질 수 있도록 제2 아미노산 서열 내의 정렬된 아미노산 잔기와 i) 동일하거나, 또는 ii) 그의 보존적 치환인 충분한 개수 또는 최소 개수의 아미노산 잔기를 함유하는 제1 아미노산을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 예를 들어, 아미노산 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 공통 구조적 도메인을 함유한다.

뉴클레오티드 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열이 공통 기능적 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하거나 또는 공통 구조적 폴리펩티드 도메인 또는 공통 기능적 폴리펩티드 활성을 코딩하도록 제2 핵산 서열 내의 정렬된 뉴클레오티드와 동일한 충분한 개수 또는 최소 개수의 뉴클레오티드를 함유하는 제1 핵산 서열을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는다.

용어 "기능적 변이체"는 자연 발생 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나, 또는 실질적으로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되고, 자연 발생 서열의 1종 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다.

서열 사이의 상동성 또는 서열 동일성 (상기 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용됨)의 계산은 하기와 같이 수행된다.

2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해, 서열을 최적 비교 목적으로 정렬한다 (예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭을 도입할 수 있고, 비교 목적을 위해 비-상동 서열은 무시할 수 있음). 바람직한 실시양태에서, 비교 목적으로 정렬된 참조 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 보다 더 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열에서의 위치가 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우에, 분자는 그 위치에서 동일하다 (본원에 사용된 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 동등함).

2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다.

서열의 비교 및 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 블로섬(Blossum) 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램 (www.gcg.com에서 이용가능함) 내로 혼입된 문헌 [Needleman and Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)] 알고리즘을 사용하여 결정된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스 및 갭 가중치 40, 50, 60, 70, 또는 80, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 내의 GAP 프로그램 (www.gcg.com에서 이용가능함)을 사용하여 결정된다. 특히 바람직한 파라미터 세트 (및 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 것)는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임시프트 갭 페널티 5를 사용하는 블로섬 62 스코어링 매트릭스이다.

2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 결정할 수 있다.

본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 확인하기 위해 공공 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열"로서 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌 [Altschul, et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 수행할 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본 발명의 핵산 분자에 상동성인 뉴클레오티드 서열을 수득하기 위해 NBLAST 프로그램, 스코어 = 100, 워드길이 = 12로 수행할 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본 발명의 단백질 분자에 상동성인 아미노산 서열을 수득하기 위해 XBLAST 프로그램, 스코어 = 50, 워드길이 = 3으로 수행할 수 있다. 비교 목적으로 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해, 갭드 BLAST를 문헌 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 이용할 수 있다. BLAST 및 갭드 BLAST 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용할 수 있다. www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.

본원에 사용된 용어 "저 엄격도, 중간 엄격도, 고 엄격도 또는 매우 고 엄격도 조건 하에 혼성화하다"는 혼성화 및 세척을 위한 조건을 기재한다. 혼성화 반응을 수행하기 위한 지침은 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 참조로 포함된다. 수성 및 비수성 방법은 상기 참고문헌에 기재되어 있고, 어느 하나가 사용될 수 있다. 본원에 언급된 구체적 혼성화 조건은 하기와 같다: 1) 약 45℃에서 6X 염화나트륨/시트르산나트륨 (SSC)에 이어서, 적어도 50℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 2회 세척의 저 엄격도 혼성화 조건 (세척 온도는 저 엄격도 조건의 경우 55℃로 증가될 수 있음); 2) 약 45℃에서 6X SSC에 이어서, 60℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 1회 이상의 세척의 중간 엄격도 혼성화 조건; 3) 약 45℃에서 6X SSC에 이어서, 65℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 1회 이상의 세척의 고 엄격도 혼성화 조건; 및 바람직하게는 4) 매우 고 엄격도 혼성화 조건은 65℃에서 0.5M 인산나트륨, 7% SDS에 이어서, 65℃에서 0.2X SSC, 1% SDS 중 1회 이상의 세척이다. 매우 고 엄격도 조건 (4)이 바람직한 조건이고, 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 조건이다.

본 발명의 분자는 그의 기능에 대해 실질적인 효과를 갖지 않는 추가의 보존적 또는 비필수 아미노산 치환을 가질 수 있는 것으로 이해된다.

용어 "아미노산"은 아미노 관능기 및 산 관능기 둘 다를 포함하고 자연 발생 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는, 천연이든 합성이든 모든 분자를 포괄하는 것으로 의도된다. 예시적인 아미노산은 자연 발생 아미노산; 그의 유사체, 유도체 및 동족체; 변이 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및 상기 중 임의의 것의 모든 입체이성질체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "아미노산"은 D- 또는 L-광학 이성질체 및 펩티드모방체 둘 다를 포함한다.

"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다.

용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 (단일 쇄인 경우) 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산이 개재될 수 있다. 상기 용어는 또한 변형된 아미노산 중합체; 예를 들어, 디술피드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화, 또는 임의의 다른 조작, 예컨대 표지 성분과의 접합을 포괄한다. 폴리펩티드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 진핵 또는 원핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생산될 수 있거나, 또는 합성 절차의 생성물일 수 있다.

용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오티드 서열", 또는 "폴리뉴클레오티드 서열" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호교환가능하게 사용된다. 이는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드, 또는 그의 유사체인 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, 단일-가닥인 경우에 코딩 가닥 또는 비-코딩 (안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 서열에는 비-뉴클레오티드 성분이 개재될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합 후에, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 추가로 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오티드, 또는 자연에서 발생하지 않거나 비자연 배열로 또 다른 폴리뉴클레오티드에 연결된 게놈, cDNA, 반합성, 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "단리된"은 그의 원래의 또는 천연 환경 (예를 들어, 자연 발생인 경우에 자연 환경)으로부터 분리된 물질을 지칭한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 자연-발생 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이 아니지만, 인간 개입에 의해 자연계에서 공존하는 물질의 일부 또는 전부로부터 분리된 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 벡터의 일부일 수 있고/거나 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 조성물의 일부일 수 있고, 이러한 벡터 또는 조성물은 자연에서 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 여전히 단리된 것일 수 있다.

본 발명의 다양한 측면이 하기에 추가로 상세하게 기재된다. 추가의 정의는 명세서 전반에 걸쳐 제시된다.

TIM-3 억제제

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 포유동물, 예를 들어 인간 TIM-3에 결합한다. 예를 들어, 항체 분자는 TIM-3 상의 에피토프, 예를 들어 선형 또는 입체형태적 에피토프에 특이적으로 결합한다.

본원에 사용된 용어 "항체 분자"는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예를 들어 이뮤노글로불린 쇄 또는 그의 단편을 지칭한다. 용어 "항체 분자"는, 예를 들어 모노클로날 항체 (이뮤노글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체 포함)를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 전장 이뮤노글로불린 쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 전장 이뮤노글로불린 쇄의 항원 결합 또는 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 이는 복수의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수의 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고, 단일 에피토프에 결합한다. 예를 들어, 단일특이적 항체 분자는 각각 동일한 에피토프에 결합하는 복수의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 가질 수 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 이는 복수의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수의 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고, 복수의 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다량체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 이뮤노글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자, 또는 사중특이적 항체 분자이다.

한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대한 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다량체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프는 TIM-3 상에 위치하고, 제2 에피토프는 PD-1, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5), PD-L1, 또는 PD-L2 상에 위치한다.

다중-특이적 (예를 들어, 이중특이적 또는 삼중특이적) 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하기 위한 프로토콜은 관련 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어, 예를 들어 US 5,731,168에 기재된 "노브 인 홀" 접근법; 예를 들어 WO 09/089004, WO 06/106905 및 WO 2010/129304에 기재된 바와 같은 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성; 예를 들어 WO 07/110205에 기재된 바와 같은 가닥 교환 조작된 도메인 (SEED) 이종이량체 형성; 예를 들어 WO 08/119353, WO 2011/131746, 및 WO 2013/060867에 기재된 바와 같은 Fab 아암 교환; 예를 들어 US 4,433,059에 기재된 바와 같은, 예를 들어 아민-반응성 기 및 술프히드릴 반응성 기를 갖는 이종이관능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하는 항체 가교에 의한 이중 항체 접합체; 예를 들어 US 4,444,878에 기재된 바와 같은, 2개의 중쇄 사이의 디술피드 결합의 환원 및 산화 주기를 통해 상이한 항체로부터 절반 항체 (중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합시킴으로써 생성된 이중특이적 항체 결정기; 삼관능성 항체, 예를 들어 US 5,273,743에 기재된 바와 같은, 예를 들어 술프히드릴 반응성 기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편; 생합성 결합 단백질, 예를 들어 US 5,534,254에 기재된 바와 같은, 예를 들어 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 디술피드 또는 아민-반응성 화학적 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍; 이중기능적 항체, 예를 들어 US 5,582,996에 기재된 바와 같은, 예를 들어 불변 도메인을 대체한 류신 지퍼 (예를 들어, c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편; 이중특이적 및 올리고특이적 1가- 및 올리고가 수용체, 예를 들어 US 5,591,828에 기재된 바와 같은, 예를 들어 한 항체의 CH1 영역과 전형적으로 회합된 경쇄를 갖는 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩티드 스페이서를 통해 연결된 2개의 항체 (2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역; 이중특이적 DNA-항체 접합체, 예를 들어 US 5,635,602에 기재된 바와 같은, 예를 들어 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교; 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 US 5,637,481에 기재된 바와 같은, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩티드 링커와 함께 함유하는 발현 구축물; 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예를 들어 US 5,837,242에 기재된 바와 같은, 예를 들어 일반적으로 디아바디로 불리는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인, 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩티드의 이량체 (이중특이적, 삼중특이적, 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조가 또한 개시됨); 예를 들어 US 5,837,821에 기재된 바와 같은, 연결된 VL 및 VH 쇄가, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩티드 스페이서에 의해 추가로 연결된, 미니바디 구축물; 예를 들어 US 5,844,094에 기재된 바와 같은, 이중특이적 디아바디를 형성하기 위한 이량체; 삼량체 및 사량체를 형성할 수 있는, 짧은 펩티드 링커 (예를 들어, 5 또는 10개 아미노산)를 사용하거나 또는 링커가 전혀 없이 어느 하나의 배향으로 연결된 VH 및 VL 도메인; 예를 들어 US 5,864,019에 기재된 바와 같은, 일련의 FV (또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 회합된, C-말단에서 가교가능한 기에 의해 펩티드 연결에 의해 연결된 VH 도메인 (또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링; 및 예를 들어 US 5,869,620에 기재된 바와 같은, scFV 또는 디아바디 유형 포맷 둘 다를 사용하여, 예를 들어 동종2가, 이종2가, 3가, 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 조합된, 펩티드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인 둘 다를 갖는 단일 쇄 결합 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 그의 제조 방법은 예를 들어 US 5,910,573, US 5,932,448, US 5,959,083, US 5,989,830, US 6,005,079, US 6,239,259, US 6,294,353, US 6,333,396, US 6,476,198, US 6,511,663, US 6,670,453, US 6,743,896, US 6,809,185, US 6,833,441, US 7,129,330, US7,183,076, US7,521,056, US7,527,787, US7,534,866, US7,612,181, US 2002/004587A1, US 2002/076406A1, US 2002/103345A1, US 2003/207346A1, US 2003/211078A1, US 2004/219643A1, US 2004/220388A1, US 2004/242847A1, US 2005/003403A1, US 2005/004352A1, US 2005/069552A1, US 2005/079170A1, US 2005/100543A1, US 2005/136049A1, US 2005/136051A1, US 2005/163782A1, US 2005/266425A1, US 2006/083747A1, US 2006/120960A1, US 2006/204493A1, US 2006/263367A1, US 2007/004909A1, US 2007/087381A1, US 2007/128150A1, US 2007/141049A1, US 2007/154901A1, US 2007/274985A1, US 2008/050370A1, US 2008/069820A1, US 2008/152645A1, US 2008/171855A1, US 2008/241884A1, US 2008/254512A1, US 2008/260738A1, US 2009/130106A1, US 2009/148905A1, US 2009/155275A1, US 2009/162359A1, US 2009/162360A1, US 2009/175851A1, US 2009/175867A1, US 2009/232811A1, US 2009/234105A1, US 2009/263392A1, US 2009/274649A1, EP 346087A2, WO 00/06605A2, WO 02/072635A2, WO 04/081051A1, WO 06/020258A2, WO 2007/044887A2, WO 2007/095338A2, WO 2007/137760A2, WO 2008/119353A1, WO 2009/021754A2, WO 2009/068630A1, WO 91/03493A1, WO 93/23537A1, WO 94/09131A1, WO 94/12625A2, WO 95/09917A1, WO 96/37621A2, WO 99/64460A1에서 확인된다. 상기 언급된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, 단일특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적 항체 분자)는, 예를 들어 융합 분자, 예를 들어 융합 단백질로서, 또 다른 파트너, 예를 들어 단백질, 예를 들어 1, 2종 또는 그 초과의 시토카인에 공유 연결, 예를 들어 융합된다. 다른 실시양태에서, 융합 분자는 1종 이상의 단백질, 예를 들어 1, 2종 또는 그 초과의 시토카인을 포함한다. 한 실시양태에서, 시토카인은 IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 IL-21 중 1, 2, 3종 또는 그 초과로부터 선택된 인터류킨 (IL)이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적 (예를 들어, PD-1)에 대한 제1 결합 특이성, 제2 표적 (예를 들어, LAG-3 또는 TIM-3)에 대한 제2 결합 특이성을 갖고, 임의로 인터류킨 (예를 들어, IL-12) 도메인, 예를 들어 전장 IL-12 또는 그의 부분에 연결된다.

"융합 단백질" 및 "융합 폴리펩티드"는 함께 공유 연결된 적어도 2개의 부분을 갖는 폴리펩티드를 지칭하고, 여기서 각각의 부분은 상이한 특성을 갖는 폴리펩티드이다. 특성은 생물학적 특성, 예컨대 시험관내 또는 생체내 활성일 수 있다. 특성은 또한 단순한 화학적 또는 물리적 특성, 예컨대 표적 분자에 대한 결합, 반응의 촉매작용 등일 수 있다. 2개의 부분은 단일 펩티드 결합에 의해 또는 펩티드 링커를 통해 직접 연결될 수 있지만, 서로 리딩 프레임 내에 있다.

한 실시양태에서, 항체 분자는 디아바디 및 단일쇄 분자, 뿐만 아니라 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')₂, 및 Fv)을 포함한다. 예를 들어, 항체 분자는 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 (본원에서 VH로 약칭됨), 및 경쇄 (L) 가변 도메인 서열 (본원에서 VL로 약칭됨)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 중쇄 및 경쇄를 포함하거나 그로 이루어진다 (본원에서 절반 항체로 지칭됨). 또 다른 예에서, 항체 분자는 2개의 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 및 2개의 경쇄 (L) 가변 도메인 서열을 포함하고, 이에 의해 2개의 항원 결합 부위, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')₂, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일 쇄 항체 (예를 들어 scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디 (Dab) (2가 및 이중특이적), 및 키메라 (예를 들어, 인간화) 항체를 형성하며, 이는 전체 항체의 변형에 의해 생산될 수 있거나 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 신생 합성될 수 있다. 이들 기능적 항체 단편은 그의 각각의 항원 또는 수용체와 선택적으로 결합하는 능력을 보유한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항체의 임의의 부류, 및 항체의 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)로부터의 것일 수 있다. 항체 분자의 제제는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. 항체 분자는 또한 인간, 인간화, CDR-그라프팅된, 또는 시험관내 생성된 항체일 수 있다. 항체는 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 또한 예를 들어 카파 또는 람다로부터 선택된 경쇄를 가질 수 있다. 용어 "이뮤노글로불린" (Ig)은 본원에서 용어 "항체"와 상호교환가능하게 사용된다.

항체 분자의 항원-결합 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 디아바디 (dAb) 단편; (vi) 낙타류 또는 낙타화 가변 도메인; (vii) 단일 쇄 Fv (scFv) (예를 들어, 문헌 [Bird et al., (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조); (viii) 단일 도메인 항체를 포함한다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.

용어 "항체"는 무손상 분자뿐만 아니라 그의 기능적 단편을 포함한다. 항체의 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다.

항체 분자는 또한 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 예는 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 결여된 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 단일 도메인 스캐폴드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 단일 도메인 항체는 관련 기술분야의 임의의 것, 또는 임의의 미래의 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼 및 소를 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄가 결여된 중쇄 항체로 공지된 자연 발생 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체는 예를 들어 WO 94/04678에 개시되어 있다. 명확성을 위해, 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체로부터 유래된 이러한 가변 도메인은 4개 쇄 이뮤노글로불린의 통상적인 VH와 구별하기 위해 본원에서 VHH 또는 나노바디로서 공지된다. 이러한 VHH 분자는 낙타과 종, 예를 들어 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 구아나코에서 생성된 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종은 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체를 생산할 수 있고; 이러한 VHH는 본 발명의 범주 내에 있다.

VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역" (FR 또는 FW)으로 불리는 보다 보존된 영역이 사이에 배치되어 있는, "상보성 결정 영역" (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 세분될 수 있다.

프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 다수의 방법에 의해 정확하게 규정되었다 (문헌 [Kabat, E. A., et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al., (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]; 및 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용되는 AbM 정의 참조). 일반적으로, 예를 들어, 문헌 [Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)]을 참조한다.

본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에 3개의 CDR (HCDR1, HCDR2, 및 HCDR3) 및 각각의 경쇄 가변 영역에 3개의 CDR (LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3)이 존재한다.

주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al., (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest,^"5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카바트(Kabat)" 넘버링 스킴), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("코티아(Chothia)" 넘버링 스킴)]에 기재된 것을 포함한 임의의 다수의 널리 공지된 스킴을 사용하여 결정될 수 있다. 본원에 사용된 "코티아" 넘버링 스킴에 따라 정의된 CDR은 또한 때때로 "초가변 루프"로 지칭된다.

예를 들어, 카바트 하에, 중쇄 가변 도메인 (VH) 내의 CDR 아미노산 잔기는 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인 (VL) 내의 CDR 아미노산 잔기는 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), 및 89-97 (LCDR3)로 넘버링된다. 코티아 하에, VH 내의 CDR 아미노산은 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3)로 넘버링되고; VL 내의 아미노산 잔기는 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2), 및 91-96 (LCDR3)으로 넘버링된다. 카바트 및 코티아 둘 다의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 인간 VH 내의 아미노산 잔기 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3) 및 인간 VL 내의 아미노산 잔기 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), 및 89-97 (LCDR3)로 이루어진다.

일반적으로, 구체적으로 나타내지 않는 한, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 표 7에 기재된 1개 이상의 카바트 CDR 및/또는 코티아 초가변 루프의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 하기 정의가 본원의 표 7에 기재된 항-TIM-3 항체 분자에 대해 사용된다: 카바트 및 코티아 둘 다의 조합된 CDR 정의에 따른 HCDR1, 및 카바트의 CDR 정의에 따른 HCCDR 2-3 및 LCCDR 1-3. 모든 정의 하에, 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

본원에 사용된 "이뮤노글로불린 가변 도메인 서열"은 이뮤노글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 서열은 자연 발생 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열은 1, 2개 또는 그 초과의 N- 또는 C-말단 아미노산을 포함하거나 포함하지 않을 수 있거나, 또는 단백질 구조의 형성과 상용성인 다른 변경을 포함할 수 있다.

용어 "항원-결합 부위"는 TIM-3 폴리펩티드 또는 그의 에피토프에 결합하는 계면을 형성하는 결정기를 포함하는 항체 분자의 부분을 지칭한다. 단백질 (또는 단백질 모방체)과 관련하여, 항원-결합 부위는 전형적으로 TIM-3 폴리펩티드에 결합하는 계면을 형성하는 (적어도 4개의 아미노산 또는 아미노산 모방체의) 1개 이상의 루프를 포함한다. 전형적으로, 항체 분자의 항원-결합 부위는 적어도 1 또는 2개의 CDR 및/또는 초가변 루프, 또는 보다 전형적으로 적어도 3, 4, 5 또는 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.

용어 "경쟁하다" 또는 "교차-경쟁하다"는 표적, 예를 들어 인간 TIM-3에 대한 항-TIM-3 항체 분자, 예를 들어 본원에 제공된 항-TIM-3 항체 분자의 결합을 방해하는 항체 분자의 능력을 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 결합의 방해는 직접적 또는 간접적 (예를 들어, 항체 분자 또는 표적의 알로스테릭 조정을 통함)일 수 있다. 항체 분자가 표적에 대한 또 다른 항체 분자의 결합을 방해할 수 있는 정도, 및 따라서 그것이 경쟁하는 것으로 언급될 수 있는지 여부는 경쟁 결합 검정, 예를 들어 FACS 검정, ELISA 또는 비아코어 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쟁 결합 검정은 정량적 경쟁 검정이다. 일부 실시양태에서, 제1 항-TIM-3 항체 분자는 경쟁 결합 검정 (예를 들어, 본원에 기재된 경쟁 검정)에서 표적에 대한 제1 항체 분자의 결합이 10% 이상, 예를 들어, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상 감소되는 경우에 표적에의 결합에 대해 제2 항-TIM-3 항체 분자와 경쟁하는 것으로 언급된다.

본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다. 모노클로날 항체는 하이브리도마 기술에 의해 또는 하이브리도마 기술을 사용하지 않는 방법 (예를 들어, 재조합 방법)에 의해 제조될 수 있다.

"효과적인 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예를 들어 인간 항-뮤린 항체 (HAMA) 반응을 유발하지 않는 단백질이다. HAMA는 다수의 상황에서, 예를 들어 만성 또는 재발성 질환 상태의 치료에서, 예를 들어 항체 분자가 반복적으로 투여되는 경우에 문제가 될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 클리어런스 때문에 (예를 들어, 문헌 [Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother. 32:180-190 (1990)] 참조) 및 또한 잠재적 알레르기 반응 때문에 (예를 들어, 문헌 [LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)] 참조) 반복된 항체 투여를 잠재적으로 비효과적으로 만들 수 있다.

항체 분자는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생산될 수 있고, 예를 들어 파지 디스플레이 또는 조합 방법에 의해 생산될 수 있다.

항체를 생성하기 위한 파지 디스플레이 및 조합 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,223,409 (Ladner et al.); 국제 공개 번호 WO 92/18619 (Kang et al.); 국제 공개 번호 WO 91/17271 (Dower et al.); 국제 공개 WO 92/20791 (Winter et al.); 국제 공개 번호 WO 92/15679 (Markland et al.); 국제 공개 WO 93/01288 (Breitling et al.); 국제 공개 번호 WO 92/01047 (McCafferty et al.); 국제 공개 번호 WO 92/09690 (Garrard et al.); 국제 공개 번호 WO 90/02 809 (Ladner et al.); 문헌 [Fuchs et al., (1991) Bio/Technology 9: 1370-1 372; Hay et al., (1992) Hum Antibody Hybridomas 3:81-85; Huse et al., (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al., (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al., (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al., (1991) Nature 352:624-628; Gram et al., (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al., (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al., (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; 및 Barbas et al., (1991) PNAS 88:7978-7982]에 기재된 바와 같음, 이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨).

한 실시양태에서, 항체는 완전 인간 항체 (예를 들어, 인간 이뮤노글로불린 서열로부터 항체를 생산하도록 유전자 조작된 마우스에서 제조된 항체), 또는 비-인간 항체, 예를 들어 설치류 (마우스 또는 래트), 염소, 영장류 (예를 들어, 원숭이), 낙타 항체이다. 바람직하게는, 비-인간 항체는 설치류 (마우스 또는 래트 항체)이다. 설치류 항체를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.

인간 모노클로날 항체는 마우스 시스템보다는 인간 이뮤노글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 관심 항원으로 면역화된 이들 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포는 인간 단백질로부터의 에피토프에 대해 특이적 친화도를 갖는 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생산하는데 사용된다 (예를 들어, 국제 출원 WO 91/00906 (Wood et al.), PCT 공개 WO 91/10741 (Kucherlapati et al.); 국제 출원 WO 92/03918 (Lonberg et al.); 국제 출원 92/03917 (Kay et al.); 문헌 [Lonberg, N. et al., 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al., 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al., 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al., 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al., 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al., 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326] 참조).

항체는 가변 영역 또는 그의 부분, 예를 들어 CDR이 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 것일 수 있다. 키메라, CDR-그라프팅된, 및 인간화 항체는 본 발명 내에 있다. 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 후, 인간에서 항원성을 감소시키기 위해, 예를 들어 가변 프레임워크 또는 불변 영역이 변형된 항체가 본 발명 내에 있다.

키메라 항체는 관련 기술분야에 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다 (국제 특허 공개 PCT/US86/02269 (Robinson et al.); 유럽 특허 출원 184,187 (Akira, et al.); 유럽 특허 출원 171,496 (Taniguchi, M.); 유럽 특허 출원 173,494 (Morrison et al.); 국제 출원 WO 86/01533 (Neuberger et al.); 미국 특허 번호 4,816,567 (Cabilly et al.); 유럽 특허 출원 125,023 (Cabilly et al.); 문헌 [Better et al., (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al., (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al., (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al., (1985) Nature 314:446-449; 및 Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559] 참조).

인간화 또는 CDR-그라프팅된 항체는 공여자 CDR로 대체된 (중쇄 및 또는 경쇄 이뮤노글로불린 쇄의) 적어도 1 또는 2개, 그러나 일반적으로 모든 3개의 수용자 CDR을 가질 것이다. 항체는 비-인간 CDR의 적어도 일부로 대체될 수 있거나, 또는 CDR 중 일부만이 비-인간 CDR로 대체될 수 있다. TIM-3에 대한 인간화 항체의 결합에 요구되는 CDR의 수를 대체하는 것만이 필요하다. 바람직하게는, 공여자는 설치류 항체, 예를 들어 래트 또는 마우스 항체일 것이고, 수용자는 인간 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크일 것이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 이뮤노글로불린은 "공여자"로 불리고, 프레임워크를 제공하는 이뮤노글로불린은 "수용자"로 불린다. 한 실시양태에서, 공여자 이뮤노글로불린은 비-인간 (예를 들어, 설치류)이다. 수용자 프레임워크는 자연 발생 (예를 들어, 인간) 프레임워크 또는 컨센서스 프레임워크, 또는 그와 약 85%이상, 바람직하게는 90%, 95%, 99%이상 동일한 서열이다.

본원에 사용된 용어 "컨센서스 서열"은 관련 서열의 패밀리에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산 (또는 뉴클레오티드)으로부터 형성된 서열을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)] 참조). 단백질의 패밀리에서, 컨센서스 서열 내의 각각의 위치는 패밀리 내의 그 위치에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산이 동등하게 빈번하게 발생하면, 어느 하나가 컨센서스 서열에 포함될 수 있다. "컨센서스 프레임워크"는 컨센서스 이뮤노글로불린 서열 내의 프레임워크 영역을 지칭한다.

항체는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 인간화될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, by Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214, 및 by Queen et al., US 5,585,089, US 5,693,761 및 US 5,693,762] 참조, 이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨).

인간화 또는 CDR-그라프팅된 항체는 CDR-그라프팅 또는 CDR 치환에 의해 생산될 수 있으며, 여기서 이뮤노글로불린 쇄의 1, 2개, 또는 모든 CDR이 대체될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 5,225,539; 문헌 [Jones et al., 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al., 1988 Science 239:1534; Beidler et al., 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter US 5,225,539]을 참조하고, 이들 모두의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함된다. 윈터(Winter)는 본 발명의 인간화 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 CDR-그라프팅 방법을 기재하고 있으며 (1987년 3월 26일에 출원된 영국 특허 출원 GB 2188638A; 윈터 US 5,225,539), 그의 내용은 명백하게 참조로 포함된다.

특정 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 인간화 항체가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 공여자로부터 아미노산을 선택하기 위한 기준은 US 5,585,089, 예를 들어 US 5,585,089의 칼럼 12-16, 예를 들어 US 5,585,089의 칼럼 12-16에 기재되어 있으며, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 항체를 인간화하기 위한 다른 기술은 1992년 12월 23일에 공개된 EP 519596 A1 (Padlan et al.)에 기재되어 있다.

항체 분자는 단일 쇄 항체일 수 있다. 단일-쇄 항체 (scFV)는 조작될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Colcher, D. et al., (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; 및 Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52] 참조). 단일 쇄 항체는 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프에 대한 특이성을 갖는 다가 항체를 생성하기 위해 이량체화 또는 다량체화될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된; 특히 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 (예를 들어, 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들어 카파 또는 람다의 (예를 들어, 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 및/또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 이펙터 기능을 갖고; 보체를 고정시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체는 이펙터 세포를 동원하지 않거나; 보체를 고정시키지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소되거나 없다. 예를 들어, 이는 Fc 수용체에 대한 결합을 지지하지 않는 이소형 또는 하위유형, 단편 또는 다른 돌연변이체이고, 예를 들어 돌연변이유발되거나 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 갖는다.

항체 불변 영역을 변경시키는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 변경된 기능, 예를 들어 이펙터 리간드, 예컨대 세포 상의 FcR, 또는 보체의 C1 성분에 대한 변경된 친화도를 갖는 항체는 항체의 불변 부분 내의 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 생산될 수 있다 (예를 들어, EP 388,151 A1, 미국 특허 번호 5,624,821 및 미국 특허 번호 5,648,260 참조, 이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨). 뮤린 또는 다른 종 이뮤노글로불린에 적용될 경우에 이들 기능을 감소시키거나 제거할 유사한 유형의 변경이 기재될 수 있다.

항체 분자는 유도체화되거나 또는 또 다른 기능적 분자 (예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 본원에 사용된 "유도체화된" 항체 분자는 변형된 것이다. 유도체화 방법은 형광 모이어티, 방사성뉴클레오티드, 독소, 효소 또는 친화성 리간드, 예컨대 비오틴의 부가를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 항체 분자는 면역부착 분자를 비롯하여 본원에 기재된 항체의 유도체화된 형태 및 달리 변형된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 항체 분자는 항체 또는 항체 부분과 또 다른 분자 (예컨대 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)의 회합을 매개할 수 있는 1종 이상의 다른 분자 엔티티, 예컨대 또 다른 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출가능한 작용제, 세포독성제, 제약 작용제, 및/또는 단백질 또는 펩티드에 기능적으로 연결될 수 있다 (화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 회합 등에 의함).

한 유형의 유도체화된 항체 분자는 2개 이상의 항체 (동일한 유형 또는 상이한 유형의 것, 예를 들어, 이중특이적 항체를 생성하기 위함)를 가교시킴으로써 생산된다. 적합한 가교제는 적절한 스페이서에 의해 분리된 2개의 별개의 반응성 기를 갖는 이종이관능성인 것 (예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙신이미드 에스테르) 또는 동종이관능성인 것 (예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트)을 포함한다. 이러한 링커는 일리노이주 록포드 소재의 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Company)로부터 입수가능하다.

본 발명의 항체 분자를 유도체화 (또는 표지화)할 수 있는 유용한 검출가능한 작용제는 형광 화합물, 다양한 효소, 보결분자단, 발광 물질, 생물발광 물질, 형광 방출 금속 원자, 예를 들어 유로퓸 (Eu), 및 다른 란타나이드, 및 방사성 물질 (하기 기재됨)을 포함한다. 예시적인 형광 검출가능한 작용제는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌술포닐 클로라이드, 피코에리트린 등을 포함한다. 항체는 또한 검출가능한 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, 양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 아세틸콜린에스테라제, 글루코스 옥시다제 등으로 유도체화될 수 있다. 항체가 검출가능한 효소로 유도체화되는 경우에, 이는 효소가 검출가능한 반응 생성물을 생산하는데 사용하는 추가의 시약을 첨가함으로써 검출된다. 예를 들어, 검출가능한 작용제 양고추냉이 퍼옥시다제가 존재하는 경우에, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출가능한 착색 반응 생성물을 발생시킨다. 항체 분자는 또한 보결분자단 (예를 들어, 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴)으로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 항체는 비오틴으로 유도체화될 수 있고, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접 측정을 통해 검출될 수 있다. 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하고; 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하고; 생물발광 물질의 예는 루시페라제, 루시페린 및 에쿼린을 포함한다.

표지된 항체 분자는, 예를 들어 (i) 표준 기술, 예컨대 친화성 크로마토그래피 또는 면역침전에 의해 미리 결정된 항원을 단리하는 것; (ii) 단백질의 발현의 풍부도 및 패턴을 평가하기 위해 미리 결정된 항원을 (예를 들어, 세포 용해물 또는 세포 상청액에서) 검출하는 것; (iii) 예를 들어 주어진 치료 요법의 효능을 결정하기 위해 임상 시험 절차의 일부로서 조직 내 단백질 수준을 모니터링하는 것을 포함하여, 다수의 상황에서 진단적으로 및/또는 실험적으로 사용될 수 있다.

항체 분자는 또 다른 분자 엔티티, 전형적으로 표지 또는 치료제 (예를 들어, 세포독성제 또는 세포증식억제제) 또는 모이어티에 접합될 수 있다. 방사성 동위원소는 진단 또는 치료 용도에 사용될 수 있다.

본 발명은 방사성표지된 항체 분자 및 그의 표지 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 항체 분자를 표지하는 방법이 개시된다. 방법은 항체 분자를 킬레이트화제와 접촉시켜 접합된 항체를 생산하는 것을 포함한다.

상기 논의된 바와 같이, 항체 분자는 치료제에 접합될 수 있다. 치료 활성 방사성동위원소는 이미 언급되었다. 다른 치료제의 예는 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브로민화에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신, 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄시놀 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,208,020 참조), CC-1065 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,475,092, 5,585,499, 5,846,545 참조) 및 그의 유사체 또는 상동체를 포함한다. 치료제는 항대사물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, CC-1065, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU) 및 로무스틴 (CCNU), 시클로포스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C, 및 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 (이전의 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (이전의 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신, 및 안트라마이신 (AMC)), 및 항유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔 및 메이탄시노이드)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

한 측면에서, 개시내용은 본원에 개시된 표적, 예를 들어 TIM-3에 특이적으로 결합하는 표적 결합 분자를 제공하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 표적 결합 분자는 항체 분자이다. 방법은 인간 표적 단백질의 상응하는 부분과 상동성이지만 (적어도 70, 75, 80, 85, 87, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98% 동일함), 적어도 1개의 아미노산 (예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 아미노산)이 상이한 비-인간 단백질의 적어도 일부를 포함하는 표적 단백질을 제공하는 단계; 항원에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 수득하는 단계; 및 표적 단백질의 활성을 조정하는데 있어서 결합제의 효능을 평가하는 단계를 포함한다. 방법은 결합제 (예를 들어, 항체 분자) 또는 유도체 (예를 들어, 인간화 항체 분자)를 인간 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

본 개시내용은 상기 항체 분자를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 그의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

예시적인 TIM-3 억제제

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 항-TIM3 항체 분자를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 2015년 8월 6일에 공개된 표제 "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof"의 US 2015/0218274에 개시되어 있고, 그 전문은 참조로 포함된다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 (예를 들어, 표 7에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 7에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 상보성 결정 영역 (CDR) (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 정의에 따른다 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같음). 일부 실시양태에서, CDR은 코티아 정의에 따른다 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같음). 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 7에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 표 7에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 (예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.

본원에 기재된 항체 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 US 2015/0218274에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.

표 7. 예시적인 항-TIM-3 항체 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23의 아미노산 서열; 또는 US 2015/0218274의 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한) 서열을 포함하는 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 도메인 (임의로 불변 영역 포함), 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 도메인 (임의로 불변 영역 포함), 또는 둘 다를 포함한다. 항-TIM-3 항체 분자는 임의로 US 2015/0218274에 제시된 바와 같은 중쇄, 경쇄, 또는 둘 다로부터의 리더 서열; 또는 그와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23 중 임의의 것으로부터 선택된 항체; 또는 US 2015/0218274의 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것; 또는 상기 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과로 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274의 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274의 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274의 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.

또 다른 실시양태에서, 항-TIM3 항체 분자는 MBG453이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 전형적으로 MBG453은 포스파티디세린 (PtdSer)에 대한 TIM-3의 결합을 차단할 수 있는 고친화도, 리간드-차단, 인간화 항-TIM-3 IgG4 항체인 것으로 여겨진다.

MBG453은 또한 본원에서 사바톨리맙으로 지칭된다.

다른 예시적인 TIM-3 억제제

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022 (아납티스바이오/테사로)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 표 8에 개시된 바와 같은 APE5137 또는 APE5121의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. APE5137, APE5121, 및 다른 항-TIM-3 항체는 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2016/161270에 개시되어 있다.

한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 INCAGN-2390 (아제누스/인사이트)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 INCAGN-2390의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 서열 및/또는 경쇄 서열을 포함한다.

표 8. 다른 예시적인 항-TIM-3 항체 분자의 아미노산 서열

제제

본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게의 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)에 적합한 제제 (예를 들어, 용량 제제 또는 투여 형태)로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 제제는 액체 제제, 동결건조된 제제, 또는 재구성된 제제일 수 있다.

특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자) 및 완충제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 25 mg/mL 내지 250 mg/mL, 예를 들어, 50 mg/mL 내지 200 mg/mL, 60 mg/mL 내지 180 mg/mL, 70 mg/mL 내지 150 mg/mL, 80 mg/mL 내지 120 mg/mL, 90 mg/mL 내지 110 mg/mL, 50 mg/mL 내지 150 mg/mL, 50 mg/mL 내지 100 mg/mL, 150 mg/mL 내지 200 mg/mL, 또는 100 mg/mL 내지 200 mg/mL, 예를 들어, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 또는 150 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 80 mg/mL 내지 120 mg/mL, 예를 들어, 100 mg/mL의 농도로 존재한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 히스티딘을 포함하는 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 1 mM 내지 100 mM, 예를 들어, 2 mM 내지 50 mM, 5 mM 내지 40 mM, 10 mM 내지 30 mM, 15 내지 25 mM, 5 mM 내지 40 mM, 5 mM 내지 30 mM, 5 mM 내지 20 mM, 5 mM 내지 10 mM, 40 mM 내지 50 mM, 30 mM 내지 50 mM, 20 mM 내지 50 mM, 10 mM 내지 50 mM, 또는 5 mM 내지 50 mM, 예를 들어, 2 mM, 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 45 mM, 또는 50 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 15 mM 내지 25 mM, 예를 들어, 20 mM의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제) 또는 제제는 pH가 4 내지 7, 예를 들어 5 내지 6, 예를 들어 5, 5.5, 또는 6이다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제) 또는 제제는 pH가 5 내지 6, 예를 들어 5.5이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하고, pH가 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 히스티딘 및 히스티딘-HCl을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어, 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 및 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하는 pH 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 완충제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 탄수화물을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 수크로스이다. 일부 실시양태에서, 탄수화물 (예를 들어, 수크로스)은 50 mM 내지 500 mM, 예를 들어, 100 mM 내지 400 mM, 150 mM 내지 300 mM, 180 mM 내지 250 mM, 200 mM 내지 240 mM, 210 mM 내지 230 mM, 100 mM 내지 300 mM, 100 mM 내지 250 mM, 100 mM 내지 200 mM, 100 mM 내지 150 mM, 300 mM 내지 400 mM, 200 mM 내지 400 mM, 또는 100 mM 내지 400 mM, 예를 들어, 100 mM, 150 mM, 180 mM, 200 mM, 220 mM, 250 mM, 300 mM, 350 mM, 또는 400 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하는 완충제; 및 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스, pH 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20은 0.005% 내지 0.1% (w/w), 예를 들어, 0.01% 내지 0.08%, 0.02% 내지 0.06%, 0.03% 내지 0.05%, 0.01% 내지 0.06%, 0.01% 내지 0.05%, 0.01% 내지 0.03%, 0.06% 내지 0.08%, 0.04% 내지 0.08%, 또는 0.02% 내지 0.08% (w/w), 예를 들어, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 또는 0.1% (w/w)의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하는 완충제; 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어, 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20, pH 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 20 mM의 농도의 히스티딘 완충제 (예를 들어, 히스티딘/히스티딘-HCL)를 포함하는 완충제; 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20, pH 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)을 포함한다.

본원에 기재된 제제는 용기에 저장될 수 있다. 본원에 기재된 제제 중 임의의 것을 위해 사용되는 용기는, 예를 들어 바이알, 및 임의로 마개, 캡, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이알은 유리 바이알, 예를 들어 6R 백색 유리 바이알이다. 다른 실시양태에서, 마개는 고무 마개, 예를 들어 회색 고무 마개이다. 다른 실시양태에서, 캡은 플립-오프 캡, 예를 들어 알루미늄 플립-오프 캡이다. 일부 실시양태에서, 용기는 6R 백색 유리 바이알, 회색 고무 마개 및 알루미늄 플립-오프 캡을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기 (예를 들어, 바이알)는 단일-사용을 위한 용기이다. 특정 실시양태에서, 25 mg/mL 내지 250 mg/mL, 예를 들어, 50 mg/mL 내지 200 mg/mL, 60 mg/mL 내지 180 mg/mL, 70 mg/mL 내지 150 mg/mL, 80 mg/mL 내지 120 mg/mL, 90 mg/mL 내지 110 mg/mL, 50 mg/mL 내지 150 mg/mL, 50 mg/mL 내지 100 mg/mL, 150 mg/mL 내지 200 mg/mL, 또는 100 mg/mL 내지 200 mg/mL, 예를 들어, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 또는 150 mg/mL의 항-TIM-3 항체 분자가 용기 (예를 들어, 바이알) 내에 존재한다.

또 다른 측면에서, 개시내용은 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자, 조성물, 또는 제제, 및 예를 들어 본원에 기재된 투여 요법에 따른 사용에 대한 지침서를 포함하는 치료 키트를 특색으로 한다.

Bcl-2 억제제

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 Bcl-2 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스, 오블리메르센 (G3139), APG-2575, APG-1252, 나비토클락스 (ABT-263), ABT-737, BP1002, SPC2996, 오바토클락스 메실레이트 (GX15-070MS), 또는 PNT2258로부터 선택된다.

예시적인 Bcl-2 억제제

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스 (CAS 등록 번호:1257044-40-8), 또는 그 전문이 참조로 포함되는 미국 특허 번호 8,546,399, 9,174,982, 및 9,539,251에 개시된 화합물을 포함한다. 베네토클락스는 또한 벤클렉스타 또는 ABT-0199 또는 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-{[(옥산-4-일)메틸]아미노}벤젠술포닐)-2-{1H-피롤로[2,355이리딘딘-5-일옥시}벤즈아미드로 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 베네토클락스이다. 특정 실시양태에서, Bcl-2 억제제 (예를 들어, 베네토클락스)는 하기 화학 구조:

, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 화학식 I의 화합물:

또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서

A¹은 C(A²)이고;

A²는 H, F, Br, I, 또는 Cl이고;

B¹은 R¹, OR¹, NHR¹, NHC(O)R¹, F, Br, I, 또는 Cl이고;

D¹은 H, F, Br, I, 또는 Cl이고;

E¹은 H이고;

Y¹은 H, CN, NO₂, F, Cl, Br, I, CF₃, R¹⁷, OR¹⁷, SR¹⁷, SO₂R¹⁷, 또는 C(O)NH₂이고;

R¹은 R⁴ 또는 R⁵이고;

R⁴는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;

R⁵는 알킬 또는 알키닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R⁷, OR⁷, NHR⁷, N(R⁷)₂, CN, OH, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;

R⁷은 R⁸, R⁹, R¹⁰, 또는 R¹¹이고;

R⁸은 페닐이고;

R⁹는 헤테로아릴이고;

R¹⁰은 시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알킬이고; 이들 각각은 융합되지 않거나 또는 R^10A와 융합되고; R^10A는 헤테로아렌이고;

R¹¹은 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 R¹², OR¹², 및 CF₃으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;

R¹²는 R¹⁴ 또는 R¹⁶이고;

R¹⁴는 헤테로아릴이고;

R¹⁶은 알킬이고;

R¹⁷은 알킬 또는 알키닐이고, 이들 각각은 비치환되거나 또는 R²², F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;

R²²는 헤테로시클로알킬이고;

여기서 R⁴, R⁸, R¹⁰, 및 R²²에 의해 나타내어지는 시클릭 모이어티는 독립적으로 비치환되거나 또는 R^57A, R²⁷, OR⁵⁷, SO₂R⁵⁷, C(O)R⁵⁷, C(O)OR⁵⁷, C(O)N(R⁵⁷)₂, NH₂, NHR⁵⁷, N(R⁵⁷)₂, NHC(O)R⁵⁷, NHS(O)₂R⁵⁷, OH, CN, (O), F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5개의 치환기로 치환되고;

R^57A는 스피로알킬 또는 스피로헤테로알킬이고;

R⁵⁷은 R⁵⁸, R⁶⁰, 또는 R⁶¹이고;

R⁵⁸은 페닐이고;

R⁶⁰은 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;

R⁶¹은 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 R⁶², OR⁶², N(R⁶²)₂, C(O)OH, CN, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;

R⁶²는 R⁶⁵ 또는 R⁶⁶이고;

R⁶⁵는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;

R⁶⁶은 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 OR⁶⁷로 치환되고;

R⁶⁷은 알킬이고;

여기서 R^57A, R⁵⁸, 및 R⁶⁰에 의해 나타내어지는 시클릭 모이어티는 비치환되거나 또는 R⁶⁸, F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 또는 3 또는 4개의 치환기로 치환되고;

R⁶⁸은 R⁷¹ 또는 R⁷²이고;

R⁷¹은 헤테로시클로알킬이고;

R⁷²는 알킬이고, 이는 비치환되거나 또는 1 또는 2개의 F로 치환된다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 화학식 II의 화합물:

또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 하기로부터 선택된 화합물을 포함한다.

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[1-테트라히드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,358이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,358이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,358이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,358이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

트랜스-4-(4-({[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일시클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,358이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,358이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-테트라히드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,358이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로(2,358이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-테트라히드로-2H-피란-3-일메틸]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,358이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-메톡시에틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)-N-({4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,4-디옥산-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2S)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2R)-1,4-디옥산-2-일메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-{[3-(아미노카르보닐)-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]술포닐}-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,359이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일시클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로(2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({3-클로로-5-시아노-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-4-(4-{(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({2-클로로-5-플루오로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일시클로헥실)옥시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(2-시아노에틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

트랜스-N-{[4-({4-[비스(시클로프로필메틸)아미노]시클로헥실}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-4-(4-{(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(모르폴린-3-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,360이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일부트-2-이닐)옥시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

tert-부틸 3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤조일]아미노}술포닐)-2-니트로페녹시]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(모르폴린-3-일메톡시)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(4-클로로-3-니트로페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({3-클로로-5-플루오로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일]-N-({4-[(1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-모르폴린-4-일시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,361이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디시클로프로필아미노)시클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-에틸모르폴린-3-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(4-테트라히드로-2H-피란-4-일모르폴린-3-일)메톡시]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일피페리딘-3-일]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(4-{[(4-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-[(1S,3R)-3-모르폴린-4-일시클로펜틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-모르폴린-4-일시클로펜틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(모르폴린-2-일메틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라히드로푸란-3-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[시스-3-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일]피페리딘-4-일}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,362이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라히드로-2H-피란-4-일아제티딘-3-일)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라히드로푸란-3-일아제티딘-3-일)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3R)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((트랜스-4-히드록시시클로헥실)메톡시)-3-니트로페닐술포닐)벤즈아미드;

2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((시스-4-메톡시시클로헥실)메톡시)-3-니트로페닐술포닐)벤즈아미드;

시스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(시클로프로필아미노)시클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[4-테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)시클로헥실]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시시클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

tert-부틸 4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)벤조일]아미노}술포닐)-2-니트로페녹시]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{(4-(4-테트라히드로-2H-피란-4-일피페라진-1-일)시클로헥실]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메톡시)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,363이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-[(3R)-1-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-64이리딘64네딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-64이리딘64네딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2-메톡시에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(4-{[(4-아세틸모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-([트랜스-4-(플루오로메틸)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]메톡시}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-시클로부틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[{4-([1-(2,2-디메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,364이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-시클로프로필피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-테트라히드로푸란-3-일피페리딘-4-일)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-시클로프로필피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3S)-1-테트라히드로-2H-피란-4-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(메틸술포닐)피페리딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(4-{[(1-아세틸피페리딘-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(메틸술폰65이리딘65네딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에트65이리딘65딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(메틸술폰65이리딘65네딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(4-{[(1-아세틸피롤리딘-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(4-{[(3R)-1-아세틸피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,365이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-메톡시-2,2-디메틸프로필)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-히드록시시클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-히드록시시클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-히드록시시클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-2-옥소피페리딘-3-일]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드,

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에트66이리딘66딘-3-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4 (2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥세탄-3-일아제티딘-3-일)메틸]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)메틸]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1-시클로프로필피페리딘-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(2-플루오로에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-{[4-({[4-(2,2-디플루오로에틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,366이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐]-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(2S)-4,4-디플루오로-1-옥세탄-3-일피롤리딘-2-일]메톡시}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4-테트라히드로-2H-피란-4-일모르폴린-3-일)메틸]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시클로부틸모르폴린-3-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(4-테트라히드로푸란-3-일모르폴린-3-일)메틸]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피페리딘-4-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1]-일)-N-({4-[(1-시클로프로필-4-플루오로피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시벤질)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[3-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-메톡시벤질)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(디플루오로메톡시)벤질]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-8-일아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

트랜스-N-[(4-{[4-(아세틸아미노)시클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,367이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에트68이리딘68네딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-플루오로에트68이리딘68네딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-디플루오로에트68이리딘68네딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-플루오로68이리딘68네딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]메톡시}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-히드록시벤질)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(3-히드록시벤질)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(디플루오로메톡시)벤질]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[시스-3-모르폴린-4-일시클로펜틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[(메틸술포닐)아미노]시클로헥실}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-시클로프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(1-옥세탄-3-일피페리딘-4-일)메톡시]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-테트라히드로-2H-피란-4-일피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,368이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-테트라히드로푸란-3-일피페리딘-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-플루오로-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일]메톡시}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3R)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-히드록시시클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤질}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)벤질]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-({[(E)-4-히드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(Z)-4-히드록시-1-아다만틸]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({4-[(1S,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-메틸-5-옥소피롤리딘-3-일)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-[(1R,4R,5R,6S)-5,6-디히드록시비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메톡시}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-디히드록시비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메톡시}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,369이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-([2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(3-옥소시클로헥실)메톡시]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에트70이리딘70네딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(3S)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3S)-1-옥세탄-3-일피롤리딘-3-일]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[({4-[2-(2-메톡시에톡시)에틸]모르폴린-2-일}메틸)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(시아노메틸)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤조일]술파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}모르폴린-4-일)아세트산;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,370이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

에틸 4-(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤조일]술파모일}-2-니트로페닐)피페라진-1-카르복실레이트;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[(3R)-1-(옥세탄-3-71이리딘71네딘-3-일]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-71이리딘71네딘-3-일]아미노}-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(1-이소프로필피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({4-[(1-tert-부틸피페리딘-4-일)아미노]-3-니트로페닐}술포닐)-4-(4-{(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{4-({[1-(2-메톡시에틸)피페리딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4 (2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[1-(시아노메틸)피페리딘-3-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

tert-부틸 4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤조일]술파모일}-2-니트로페닐)아미노]피페라진-1-카르복실레이트;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메톡시테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드,

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-디플루오로프로판-2-71이리딘71네딘-3-일]옥시}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,371이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-(3R)-테트라히드로푸란-3-일아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({4-[(1-tert-부틸피페리딘-4-일)아미노]-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-[(트리플루오로메틸)술포닐]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{(4-({[4-(1,3-디플루오로프로판-2-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-메톡시에톡시)에트72이리딘72네딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-디메틸글리크72이리딘72네딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-니트로-4-{[1-(옥세탄-3-72이리딘72딘-3-일]아미노}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-디메틸글리실)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,372이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(시아노메트73이리딘73네딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)에톡시]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-시아노시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-(3-푸릴메톡시)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({3-클로로-4-([(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]페닐}술포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로펜틸)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}술포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1 엔-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[3-(시클로프로필아미노)프로필]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(3-클로로-4-{[1-(메톡시아세틸)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(3-클로로-4-{[1-(N,N-디메틸글리실)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-시아노-4-[(4-플루오로테트라히드로)-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(3-클로로-4-{[트랜스-4-(모르폴린-4-일)시클로헥실]메톡시}페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,373이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[시클로프로필(1,3-티아졸-5-일메틸)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({3-클로로-4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)메톡시]페닐}술포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-클로로-4-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-(트리플루오로메틸)페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-(시클로프로필(2.2.2-트리플루오로에틸)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(3-클로로-4-{[1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3,5-디플루오로-4-[(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-(시클로프로필(옥세탄-3-일)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(3-클로로-4-{[1-(1-메틸-L-프롤릴)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-(3,4-디플루오로-5-[(4-플루오로테트라히드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

메틸 2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤조일]술파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}모르폴린-4-카르복실레이트;

2-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,374이리딘딘-5-일옥시)벤조일]술파모일}-2-니트로페닐)아미노]메틸}-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카르복스아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(메틸술포닐)모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({3-[시클로부틸(시클로프로필)아미노]프로필}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(3-클로로-4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-클로로-4-(테트라히드로푸란-3-일메톡시)페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-시클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-시클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({3-클로로-4-[(4-시클로프로필모르폴린-2-일)메톡시]페닐}술포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-[(3-클로로-4-{[(4-시클로프로필모르폴린-2-일)메틸]아미노}페닐)술포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

2-{[(2-클로로-4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤조일]술파모일}페닐)아미노]메틸}-N-에틸-N-메틸모르폴린-4-카르복스아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[(2-시아노에틸)(시클로프로필)아미노]시클로헥실}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥스)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)시클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,375이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{(4-({4-[(2,2-디플루오로시클로프로필)아미노]시클로헥실}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메톡시)페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-시클로프로필모르폴린-2-일)메톡시]-3-니트로페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[(2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(3-시아노-4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-히드록시시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[3-니트로-4-({[(2S)-4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-({3-클로로-4-[(트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥실)메톡시]페닐}술포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({4-[(2-시아노에틸)(시클로프로필)아미노]-1-플루오로시클로헥실}메톡시)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]페닐}술포닐)-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노-4-메틸시클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)술포닐]-2-(1H-피롤로[2,376이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드;

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,377이리딘딘-5-일옥시)벤조일]술파모일}-2-니트로페닐)모르폴린-4-카르복스아미드; 또는

4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[4-(메톡시메틸)시클로헥실]메틸}아미노)-3-니트로페닐]술포닐}-2-(1H-피롤로[2,377이리딘딘-5-일옥시)벤즈아미드; 또는

그의 제약상 허용되는 염.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 예를 들어, 약 20 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 350 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 250 mg 내지 약 500 mg, 약 300 mg 내지 약 500 mg, 약 350 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 350 mg, 약 10 mg 내지 300 mg, 약 10 mg 내지 약 250 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 150 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 350 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 약 20 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 또는 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 약 350 mg 내지 약 450 mg (예를 들어, 약 400 mg)의 용량으로 경구로, 1일 1회, 예를 들어 28-일 주기의 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제의 용량은 1일에 약 400 mg의 용량을 달성하기 위해 제1 주기에서 4일의 기간에 걸쳐 상승된다. 예를 들어, 제1 주기 제1일, 제2일, 제3일, 및 제4일 및 그 이후에 대한 용량은 각각 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 및 약 400 mg이다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 예를 들어 약 5주 동안 상승 주기로 투여되고, 이어서 예를 들어 적어도 약 24개월 동안 고정 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 약 10 mg 내지 약 30 mg (예를 들어, 약 20 mg)의 용량으로, 예를 들어 약 1주 동안 1일 1회, 이어서 약 40 mg 내지 약 60 mg (예를 들어, 약 50 mg)으로, 예를 들어 약 1주 동안 1일 1회, 이어서 약 80 mg 내지 약 120 mg (예를 들어, 약 100 mg)으로, 예를 들어 약 1주 동안 1일 1회, 이어서 약 150 mg 내지 약 250 mg (예를 들어, 약 200 mg)으로, 예를 들어 약 1주 동안 1일 1회, 이어서 약 350 mg 내지 약 450 mg (예를 들어, 약 400 mg)으로, 예를 들어 약 1주 동안 1일 1회, 이어서 고정 용량, 예를 들어 약 350 mg 내지 약 450 mg (예를 들어, 약 400 mg)으로, 예를 들어 적어도 약 24개월 동안 1일 1회 투여된다.

다른 예시적인 Bcl-2 억제제

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 오블리메르센, 예를 들어 오블리메르센 소듐 (CAS 등록 번호: 190977-41-4)을 포함한다. 오블리메르센 또는 오블리메르센 소듐은 또한 제나센스, 오그메로센, bcl-2 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드 G3139, 또는 헵타데카소듐; 옥시메틸]-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)옥솔란-3-일]옥시-옥시도포스피노티오닐]옥시메틸]옥솔란-3-일]옥시-옥시도포스피노티오닐]옥시메틸]-5-(5-메틸-2,4-디옥소피리미딘-1-일)옥솔란-3-일]옥시-옥시도포스피노티오닐]옥시메틸]옥솔란-3-일]옥시-옥시도포스피노티오닐]옥시메틸]-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)옥솔란-3-일]옥시-옥시도포스피노티오닐]옥시메틸]옥솔란-3-일]옥시-옥시도포스피노티오닐]옥시메틸]-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)옥솔란-3-일]옥시-옥시도포스피노티오닐]옥시메틸]-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)옥솔란-3-일]옥시-옥시도포스피노티오닐]옥시메틸]-5-(6-아미노퓨린-9-일)옥솔란-3-일]옥시-옥시도포스피노티오닐]옥시메틸]-4-히드록시옥솔란-2-일]-5-메틸피리디민-2,4-디온으로 공지되어 있다. 오블리메르센은 C₁₇₂H₂₂₁N₆₂O₉₁P₁₇S₁₇의 분자식을 갖는다. 오블리메르센 소듐은 Bcl-2 mRNA의 개시 코돈 영역에 표적화되어 Bcl-2 mRNA 번역을 억제하는 포스포로티오에이트 안티센스 올리고뉴클레오티드의 소듐 염이고, 예를 들어 문헌 [Banerjee Curr Opin Mol Ther. 1999; 1(3):404-408]에 개시되어 있다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 APG-2575를 포함한다. APG-2575는 또한 Bcl-2 억제제 APG 2575, APG 2575, 또는 APG2575로 공지되어 있다. APG-2575는 잠재적 아폽토시스촉진 및 항신생물성 활성을 갖는 Bcl-2에 대해 선택적 억제제이다. 경구 투여 시, Bcl-2 억제제 APG 2575는 Bcl-2를 표적화하고, 그에 결합하고, 그의 활성을 억제한다. APG-2575는, 예를 들어 문헌 [Fang et al., Cancer Res. 2019 (79) (13 Supplement) 2058]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, APG-2575는 약 20 mg 내지 약 800 mg (예를 들어, 약 20 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg, 또는 800 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-2575는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-2575는 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 APG-1252를 포함한다. APG-1252는 또한 Bcl-2/Bcl-XL 억제제 APG-1252 또는 APG 1252로 공지되어 있다. APG-1252는 잠재적 아폽토시스촉진 및 항신생물성 활성을 갖는, Bcl-2 및 Bcl-XL의 Bcl-2 상동성 (BH)-3 모방체 및 선택적 억제제이다. 투여 시, APG-1252는 생존촉진 단백질 Bcl-2 및 Bcl-XL에 특이적으로 결합하여 그의 활성을 억제하며, 이는 Bcl-2/Bcl-XL-의존성 종양 세포에서 아폽토시스 과정을 회복시키고 세포 증식을 억제한다. APG-1252는, 예를 들어 문헌 [Lakhani et al., Journal of Clinical Oncology 2018 36:15_suppl, 2594-2594]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, APG-1252는 약 10 mg 내지 약 400 mg (예를 들어, 약 10 mg, 약 40 mg, 약 160 mg, 또는 약 400 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-1252는 1주 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-1252는 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 나비토클락스를 포함한다. 나비토클락스는 또한 ABT-263 또는 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸시클로헥센-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[4-[[(2R)-4-모르폴린-4-일-1-페닐술파닐부탄-2-일]아미노]-3-(트리플루오로메틸술포닐)페닐]술포닐벤즈아미드로 공지되어 있다. 나비토클락스는 Bcl-2 단백질의 합성 소분자 및 길항제이다. 이는 암성 세포에서 빈번하게 과다발현되는 아폽토시스 억제 단백질 Bcl-2, Bcl-XL, 및 Bcl-w에 선택적으로 결합한다. 이들 단백질의 억제는 아폽토시스 이펙터 단백질인 Bax 및 Bak에 대한 그의 결합을 막으며, 이는 아폽토시스 과정을 촉발한다. 나비토클락스는 예를 들어 문헌 [Gandhi et al., J Clin Oncol. 2011 29(7):909-916]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 나비토클락스는 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 ABT-737을 포함한다. ABT-737은 또한 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)페닐]메틸]피페라진-1-일]-N-[4-[[(2R)-4-(디메틸아미노)-1-페닐술파닐부탄-2-일]아미노]-3-니트로페닐]술포닐벤즈아미드로 공지되어 있다. ABT-737은 아폽토시스촉진 및 항신생물성 활성을 갖는 소분자, Bcl-2 상동성 3 (BH3) 모방체이다. ABT-737은 Bcl-2, Bcl-xl 및 Bcl-w를 포함한 항아폽토시스 Bcl-2 단백질 패밀리의 다중 구성원의 소수성 홈에 결합한다. 이는 이들 생존촉진 단백질의 활성을 억제하고, Bak/Bax-매개 아폽토시스의 활성화를 통해 종양 세포에서 아폽토시스 과정을 회복시킨다. ABT-737은, 예를 들어 문헌 [Howard et al., Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2009 65(1):41-54]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, ABT-737은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 BP1002를 포함한다. BP1002는 Bcl-2 mRNA에 대해 표적화된 비하전된 P-에톡시 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드로 구성된 안티센스 치료제이다. BP1002는, 예를 들어 문헌 [Ashizawa et al., Cancer Research 2017 77(13)]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, BP1002는 투여를 위해 리포솜 내로 혼입된다. 일부 실시양태에서, BP1002는 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 SPC2996을 포함한다. SPC2996은 Bcl-2 종양단백질의 mRNA를 표적화하는 잠금 핵산 포스포로티오에이트 안티센스 분자이다. SPC2996은 예를 들어 문헌 [Durig et al., Leukemia 2011 25(4)638-47]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, SPC2996은 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 오바토클락스, 예를 들어 오바토클락스 메실레이트 (GX15-070MS)를 포함한다. 오바토클락스 메실레이트는 또한 (2E)-2-[(5E)-5-[(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸리덴]-4-메톡시피롤-2-일리덴]인돌; 메탄술폰산으로 공지되어 있다. 이는 Bcl-2 단백질 패밀리의 합성 소분자 억제제이고 아폽토시스촉진 및 항신생물성 활성을 갖는, 오바토클락스의 메실레이트 염이다. 오바토클락스는 Bcl-2 단백질 패밀리의 구성원에 결합하여, 아폽토시스촉진 단백질 Bax 및 Bak에 대한 그의 결합을 막는다. 이는 Bcl-2-과다발현 세포에서 아폽토시스의 활성화를 촉진한다. 오바토클락스 메실레이트는, 예를 들어 문헌 [O'Brien et al., Blood 2009 113(2):299-305]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 오바토클락스 메실레이트는 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 PNT2258을 포함한다. PNT225는 Bcl-2 유전자의 5' 비번역 영역 내의 게놈 서열에 혼성화하고 DNA 간섭 (DNAi) 과정을 통해 그의 전사를 억제하는 포스포디에스테르 DNA 올리고뉴클레오티드이다. PNT2258은, 예를 들어 문헌 [Harb et al., Blood (2013) 122(21):88]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, PNT2258은 정맥내로 투여된다.

저메틸화제

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 저메틸화제를 포함한다. 저메틸화제는 또한 DNA 메틸화를 억제하는 HMA 또는 탈메틸화제로 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 저메틸화제는 DNA 메틸트랜스퍼라제의 활성을 차단한다. 특정 실시양태에서, 저메틸화제는 아자시티딘, 데시타빈, CC-486 (브리스톨 마이어스 스큅(Bristol Meyers Squibb)), 또는 ASTX727 (아스텍스(Astex))을 포함한다.

예시적인 저메틸화제

일부 실시양태에서, 저메틸화제는 아자시티딘을 포함한다. 아자시티딘은 또한 5-AC, 5-아자시티딘, 아자시티딘, 라다카마이신, 5-AZC, AZA-CR, U-18496, 4-아미노-1-베타-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 4-아미노-1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-1,3,5-트리아진-2-온, 또는 비다자(VIDAZA)®로 공지되어 있다. 아자시티딘은 하기 구조 화학식:

, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.

아자시티딘은 항신생물 활성을 갖는 시티딘의 피리미딘 뉴클레오시드 유사체이다. 아자시티딘은 DNA 내로 혼입되고, 여기서 이는 DNA 메틸트랜스퍼라제를 가역적으로 억제하여, DNA 메틸화를 차단한다. 아자시티딘에 의한 DNA의 저메틸화는 과메틸화에 의해 침묵된 종양 억제 유전자를 활성화시켜 항종양 효과를 발생시킬 수 있다. 아자시티딘은 또한 RNA 내로 혼입되어, 정상 RNA 기능을 파괴하고 tRNA 시토신-5-메틸트랜스퍼라제 활성을 손상시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 아자시티딘은 약 25 mg/m² 내지 약 150 mg/m², 예를 들어, 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m², 약 70 mg/m² 내지 약 80 mg/m², 약 50 mg/m² 내지 약 75 mg/m², 약 75 mg/m² 내지 약 125 mg/m², 약 50 mg/m², 약 75 mg/m², 약 100 mg/m², 약 125 mg/m², 또는 약 150 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아자시티딘은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아자시티딘은 정맥내로 투여된다. 다른 실시양태에서, 아자시티딘은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아자시티딘은, 예를 들어 28-일 주기로, 예를 들어 연속 약 5-7일 동안 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m² (예를 들어, 약 75 mg/m²)의 용량으로 투여된다. 예를 들어, 아자시티딘은 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안 약 75 mg/m²의 용량으로 투여될 수 있다. 또 다른 예로서, 아자시티딘을 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안 약 75 mg/m²의 용량으로 투여한 후, 2-일 휴지기, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안 투여할 수 있다. 또 다른 예로서, 아자시티딘을 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안 약 75 mg/m²의 용량으로 투여할 수 있고, 그 후 1-일 휴지기, 이어서 제8일에 1회 투여가 허용될 것이다.

다른 예시적인 저메틸화제

일부 실시양태에서, 저메틸화제는 데시타빈, CC-486, 또는 ASTX727을 포함한다. 데시타빈은 또한 5-아자-dCyd, 데옥시아자시티딘, 데조시티딘, 5AZA, DAC, 2'-데옥시-5-아자시티딘, 4-아미노-1-(2-데옥시-베타-D-에리트로-펜토푸라노실)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온, 5-아자-2'-데옥시시티딘, 5-아자-2-데옥시시티딘, 5-아자데옥시시티딘, 또는 다코겐(DACOGEN)®으로 공지되어 있다. 데시타빈은 하기 구조식:

, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.

데시타빈은 잠재적 항신생물 활성을 갖는 시티딘 항대사물 유사체이다. 데시타빈은 DNA 내로 혼입되고, DNA 메틸트랜스퍼라제를 억제하여, DNA의 저메틸화 및 DNA 복제의 S-기-내 정지를 발생시킨다.

일부 실시양태에서, 데시타빈은 약 5 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 예를 들어, 약 약 10 mg/m² 내지 약 40 mg/m², 약 20 mg/m² 내지 약 30 mg/m², 약 5 mg/m² 내지 약 40 mg/m², 약 5 mg/m² 내지 약 30 mg/m², 약 5 mg/m² 내지 약 20 mg/m², 약 5 mg/m² 내지 약 10 mg/m², 약 10 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 약 20 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 약 30 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 약 40 mg/m² 내지 약 50 mg/m², 약 10 mg/m² 내지 약 20 mg/m², 약 15 mg/m² 내지 약 25 mg/m², 약 5 mg/m², 약 10 mg/m², 약 15 mg/m², 약 20 mg/m², 약 25 mg/m², 약 30 mg/m², 약 35 mg/m², 약 40 mg/m², 약 45 mg/m², 또는 약 50 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 데시타빈은 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 데시타빈은 3-일 요법에 따라 투여되고, 예를 들어 약 10 mg/m² 내지 약 20 mg/m² (예를 들어, 15 mg/m²)의 용량으로 약 3시간에 걸쳐 연속 정맥내 주입에 의해 투여되고, 3일 동안 8시간마다 반복된다 (6주마다, 예를 들어 최소 4주기 동안의 반복 주기). 다른 실시양태에서, 데시타빈은 5-일 요법에 따라 투여되고, 예를 들어 약 10 mg/m² 내지 약 20 mg/m² (예를 들어, 15 mg/m²)의 용량으로 5일 동안 매일 약 1시간에 걸쳐 연속 정맥내 주입에 의해 투여된다 (4주마다, 예를 들어 최소 4주기 동안의 반복 주기).

일부 실시양태에서, 저메틸화제는 경구 아자시티딘 (예를 들어, CC-486)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 CC-486을 포함한다. CC-486은 항신생물 활성을 갖는, 시티딘의 피리미딘 뉴클레오시드 유사체인 아자시티딘의 경구로 생체이용가능한 제제이다. 경구 투여 시, 아자시티딘은 세포에 의해 흡수되고, 5-아자데옥시시티딘 트리포스페이트로 대사된다. 5-아자데옥시시티딘 트리포스페이트의 DNA로의 혼입은 DNA 메틸트랜스퍼라제를 가역적으로 억제하고, DNA 메틸화를 차단한다. 아자시티딘에 의한 DNA의 저메틸화는 고메틸화에 의해 이전에 침묵된 종양 억제 유전자를 재활성화시켜 항종양 효과를 발생시킬 수 있다. 5-아자시티딘 트리포스페이트의 RNA 내로의 혼입은 정상 RNA 기능을 파괴하고 tRNA (시토신-5)-메틸트랜스퍼라제 활성을 손상시켜, RNA 및 단백질 합성의 억제를 발생시킬 수 있다. CC-486은, 예를 들어 문헌 [Laille et al., J Clin Pharmacol. 2014; 54(6):630-639; Mesia et al., European Journal of Cancer 2019 123:138-154]에 기재되어 있다. 시티딘 유사체의 경구 제제는 또한, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2009/139888 및 미국 특허 번호 US 8,846,628에 기재되어 있다. CC-486은 또한 오누레그(ONUREG)로 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, CC-486은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, CC-486은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, CC-486은 약 200 mg 내지 약 500 mg (예를 들어, 300 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CC-486은, 예를 들어 21일 또는 28일 주기의 연속 5-15일 (예를 들어, 제1일-제14일)로 투여된다. 일부 실시양태에서, CC-486은 1일 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 저메틸화제는 CDA 억제제 (예를 들어, 세다주리딘/데시타빈 조합 작용제 (예를 들어, ASTX727))를 포함한다. 일부 실시양태에서, 저메틸화제는 ASTX727을 포함한다. ASTX727은 항신생물 활성을 갖는, 시티딘 데아미나제 (CDA) 억제제 세다주리딘 (또한 E7727로 공지됨) 및 시티딘 항대사물 데시타빈을 포함하는 경구로 이용가능한 조합 작용제이다. ASTX727의 경구 투여 시, CDA 억제제 E7727은 시티딘 및 시티딘 유사체의 탈아미노화를 촉매하는 위장관 (GI) 및 간에서 주로 발견되는 효소인 CDA에 결합하여 그를 억제한다. 이는 데시타빈의 분해를 방지하여, 더 낮은 용량의 데시타빈의 투여로 인해 GI 독성을 감소시키면서 그의 생체이용률 및 효능을 증가시킬 수 있다. 데시타빈은 그의 트리포스페이트 형태의 DNA 내로의 혼입을 통해 그의 항신생물 활성을 발휘하며, 이는 DNA 메틸트랜스퍼라제를 억제하고 DNA의 저메틸화를 발생시킨다. 이는 DNA 복제를 방해하고 종양 세포 성장을 감소시킬 수 있다. ASTX727은, 예를 들어 문헌 [Montalaban-Bravo et al., Current Opinions in Hematology 2018 25(2):146-153]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, ASTX727은 세다주리딘, 예를 들어 약 50-150 mg (예를 들어, 약 100 mg), 및 데시타빈, 예를 들어 약 300-400 mg (예를 들어, 345 mg)을 포함한다. 일부 실시양태에서, ASTX727은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, ASTX727은, 예를 들어 28일 주기의 연속 5-15일 (예를 들어, 제1일-제5일)로 투여된다. 일부 실시양태에서, ASTX727은 1일 1회 투여된다.

시타라빈

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 시타라빈을 포함한다. 시타라빈은 또한 시토신 아라비노시드 또는 4-아미노-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]피리미딘-2-온으로 공지되어 있다. 시타라빈은 하기 구조 화학식:

, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.

시타라빈은 변형된 당 모이어티 (리보스 대신 아라비노스)를 갖는 시티딘 항대사물 유사체이다. 시타라빈은 DNA로의 혼입을 위해 시티딘과 경쟁하는 트리포스페이트 형태로 전환된다. 아라비노스 당으로 인해, DNA 분자의 회전에 입체 장애가 생기고 DNA 복제가 중지된다. 시타라빈은 또한 DNA 폴리머라제를 방해한다.

일부 실시양태에서, 시타라빈은 약 5 mg/m² 내지 약 75 mg/m², 예를 들어, 30 mg/m²로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 약 100 mg/m² 내지 약 400 mg/m², 예를 들어, 100 mg/m²로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 정맥내 주입 또는 주사에 의해, 피하로, 또는 척수강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 연속 IV 주입에 의해 100 mg/m²/일의 용량으로 또는 12시간마다 정맥내로 100 mg/m²의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 7일 동안 (예를 들어 제1일 내지 제7일에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 체표면적의 5 내지 75 mg/m² 범위의 용량으로 척수강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 4일마다 1회 내지 4일 동안 1일 1회 척수강내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 시타라빈은 4일마다 30 mg/m²의 용량으로 투여된다.

추가의 조합

본원에 기재된 조합물은 1종 이상의 다른 치료제, 절차 또는 양식을 추가로 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 본원에 기재된 Bcl-2 억제제를 포함하는 (임의로 본원에 기재된 저메틸화제를 추가로 포함하는) 조합물을 치료제, 절차, 또는 양식과 조합하여 본원에 기재된 장애를 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여되거나 사용된다. 다른 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 조성물 또는 제제로서 투여되거나 사용된다.

TIM-3 억제제, Bcl-2 억제제, 저메틸화제, 및 치료제, 절차, 또는 양식은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여되거나 사용될 수 있다. TIM-3 억제제, Bcl-2 억제제, 저메틸화제, 및 치료제, 절차, 또는 양식 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 임의의 조합 및 순서가 사용될 수 있다. TIM-3 억제제, Bcl-2 억제제, 저메틸화제, 및/또는 치료제, 절차 또는 양식은 활성인 장애의 기간 동안, 또는 완화 또는 덜 활성인 질환의 기간 동안 투여되거나 사용될 수 있다. TIM-3 억제제, Bcl-2 억제제, 또는 저메틸화제는 치료제, 절차 또는 양식을 사용한 치료 전에, 그와 공동으로, 또는 그 후에 투여될 수 있다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 다른 항체 분자, 화학요법, 다른 항암 요법 (예를 들어, 표적화 항암 요법, 유전자 요법, 바이러스 요법, RNA 요법, 골수 이식, 나노요법, 또는 종양용해 약물), 세포독성제, 면역-기반 요법 (예를 들어, 시토카인 또는 세포-기반 면역 요법), 외과적 절차 (예를 들어, 종괴절제술 또는 유방절제술) 또는 방사선 절차, 또는 상기 중 임의의 것의 조합 중 1종 이상과 함께 투여될 수 있다. 추가의 요법은 보조 또는 신보조 요법의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 효소적 억제제 (예를 들어, 소분자 효소적 억제제) 또는 전이성 억제제이다. 조합되어 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는 항미세관제, 토포이소머라제 억제제, 항대사물, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 삽입제, 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스를 촉진하는 작용제, 프로테아솜 억제제, 및 방사선 (예를 들어, 국부 또는 전신 조사 (예를 들어, 감마선 조사))을 포함한다. 다른 실시양태에서, 추가의 요법은 수술 또는 방사선, 또는 그의 조합이다. 다른 실시양태에서, 추가의 요법은 PI3K/AKT/mTOR 경로, HSP90 억제제, 또는 튜불린 억제제 중 1종 이상을 표적화하는 요법이다.

대안적으로, 또는 상기 조합과 조합하여, 본원에 기재된 조합물은 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 억제 분자, 예를 들어 면역 체크포인트 분자의 억제제); 백신, 예를 들어 치료 암 백신; 또는 다른 형태의 세포 면역요법 중 1종 이상과 함께 투여되거나 사용될 수 있다.

대안적으로, 또는 상기 조합과 조합하여, 본원에 기재된 조합물은 CD47, CD70, NEDD8, CDK9, MDM2, FLT3, 또는 KIT의 억제제 중 1종 이상과 함께 투여되거나 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 CD47, CD70, NEDD8, CDK9, MDM2, FLT3, 또는 KIT의 억제제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서 TIM-3 억제제는 Bcl-2 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 Bcl-2와 함께, 추가로 CD47, CD70, NEDD8, CDK9, MDM2, FLT3, 또는 KIT의 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서 TIM-3 억제제는 Bcl-2 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 Bcl-2, 및 저메틸화제, 예를 들어 본원에 기재된 저메틸화제와 함께, 추가로 CD47, CD70, NEDD8, CDK9, MDM2, FLT3, 또는 KIT의 억제제와 조합되어 투여된다.

대안적으로, 또는 상기 조합과 조합하여, 본원에 기재된 조합물은 p53의 활성화제와 함께 투여되거나 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 p53의 활성화제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 Bcl-2 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 Bcl-2와 함께, 추가로 p53의 활성화제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 Bcl-2 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 Bcl-2, 및 저메틸화제, 예를 들어 본원에 기재된 저메틸화제와 함께, 추가로 p53의 활성화제와 조합되어 투여된다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조합물은 공동자극 분자 또는 억제 분자의 조정제, 예를 들어 공동-억제 리간드 또는 수용체와 조합되어 투여되거나 사용된다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조합물은 공동자극 분자의 조정제, 예를 들어 효능제와 함께 투여되거나 사용된다. 한 실시양태에서, 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조합물은 GITR 효능제, 예를 들어 항-GITR 항체 분자와 조합되어 투여되거나 사용된다.

한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 조합물은 PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGF 베타로부터 선택된 억제 (또는 면역 체크포인트) 분자의 억제제와 조합되어 투여되거나 사용된다. 한 실시양태에서, 억제제는 가용성 리간드 (예를 들어, CTLA-4-Ig), 또는 PD-1, LAG-3, PD-L1, PD-L2, 또는 CTLA-4에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 투여되거나 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자와 조합되어 투여되거나 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 PD-L1 억제제, 예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자와 조합되어 투여되거나 사용된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자)와 조합되어 투여되거나 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자)와 조합되어 투여되거나 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자) 및 PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자)와 조합되어 투여되거나 사용된다.

또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조합물은 CEACAM 억제제 (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5 억제제), 예를 들어 항-CEACAM 항체 분자와 조합되어 투여되거나 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CEACAM-1 억제제, 예를 들어, 항-CEACAM-1 항체 분자와 조합되어 투여되거나 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 CEACAM-3 억제제, 예를 들어, 항-CEACAM-3 항체 분자와 조합되어 투여되거나 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM-5 억제제, 예를 들어, 항-CEACAM-5 항체 분자와 조합되어 투여되거나 사용된다.

본원에 개시된 항체 분자의 조합물은 개별적으로, 예를 들어 개별 항체 분자로서 투여될 수 있거나, 또는 연결되어, 예를 들어 이중특이적 또는 삼중특이적 항체 분자로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자 및 항-PD-1, 항-CEACAM (예를 들어, 항-CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 항-CEACAM-5), 항-PD-L1, 또는 항-LAG-3 항체 분자를 포함하는 이중특이적 항체가 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 항체의 조합물은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암(예를 들어, 고형 종양 또는 혈액 악성종양)을 치료하는데 사용된다.

CD47 억제제

특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 저메틸화제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 Bcl-2 억제제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 바와 같은 저메틸화제 및 Bcl-2 억제제와 조합된 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 추가로 CD47 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, CD47 억제제는 마그롤리맙이다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 포함한 본원에 개시된 혈액 적응증을 포함한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 CD47 억제제

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 항-CD47 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 항-CD47 항체는 마그롤리맙을 포함한다. 마그롤리맙은 또한 ONO-7913, 5F9, 또는 Hu5F9-G4로 공지되어 있다. 마그롤리맙은 종양 세포 상에서 발현된 CD47에 선택적으로 결합하고, CD47과 식세포 상에서 발현된 단백질인 그의 리간드 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa)의 상호작용을 차단한다. 이는 전형적으로 CD47/SIRPa-매개 신호전달을 막고, 종양 세포의 표면 상에서 특이적으로 발현되는 칼레티쿨린에 의해 매개되는 식세포촉진 신호전달의 유도를 통해 대식세포의 활성화를 가능하게 하고, 특이적 종양 세포 식세포작용을 발생시킨다. 또한, CD47 신호전달을 차단하는 것은 일반적으로 항종양 T-림프구 면역 반응 및 T-매개 세포 사멸을 활성화시킨다. 마그롤리맙은, 예를 들어 문헌 [Sallaman et al., Blood 2019 134(Supplement_1):569]에 개시되어 있다.

일부 실시양태에서, 마그롤리맙은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 마그롤리맙은 주기 1 (예를 들어, 28일 주기)의 제1일, 제4일, 제8일, 제11일, 제15일, 및 제22일, 주기 2 (예를 들어, 28일 주기)의 제1일, 제8일, 제15일, 및 제22일, 및 주기 3 (예를 들어, 28일 주기)의 제1일 및 제15일 및 후속 주기에 투여된다. 일부 실시양태에서, 마그롤리맙은 예를 들어 28일 주기의 각 주에, 적어도 매주 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 마그롤리맙은 용량-증량 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 마그롤리맙은 1주에 1-30 mg/kg, 예를 들어 1-30 mg/kg으로 투여된다.

다른 CD47 억제제

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 B6H12.2, CC-90002, C47B157, C47B161, C47B222, SRF231, ALX148, W6/32, 4N1K, 4N1, TTI-621, TTI-622, PKHB1, SEN177, MiR-708, 및 MiR-155로부터 선택된 억제제이다. 일부 실시양태에서, CD47 억제제는 이중특이적 항체이다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 B6H12.2이다. B6H12.2는, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. B6H12.2는 종양 세포 상에서 발현된 CD47에 결합하고, CD47과 그의 리간드 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa)의 상호작용을 차단하는 인간화 항-CD74-IgG4 항체이다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 CC-90002이다. CC-90002는, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. CC-90002는 잠재적 식세포작용-유도 및 항신생물성 활성을 갖는, 인간 세포 표면 항원 CD47을 표적화하는 모노클로날 항체이다. 투여 시, 항-CD47 모노클로날 항체 CC-90002는 종양 세포 상에서 발현된 CD47에 선택적으로 결합하고, CD47과 식세포 상에서 발현된 단백질인 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa)의 상호작용을 차단한다. 이는 CD47/SIRPa-매개 신호전달을 막고, 식세포작용의 CD47/SIRPa-매개 억제를 제거한다. 이는 대식세포 상에서 발현되는 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체-관련 단백질 (LRP)에 대한, 종양 세포의 표면 상에서 특이적으로 발현되는 칼레티쿨린 (CRT)의 결합에 의해 매개되는 식세포촉진 신호전달을 유도한다. 이는 대식세포 활성화 및 종양 세포의 특이적 식세포작용을 발생시킨다. 또한, CD47 신호전달을 차단하는 것은 항종양 T-림프구 면역 반응 및 CD47-발현 종양 세포의 T 세포-매개 사멸 둘 다를 활성화시킨다. 일부 실시양태에서, CC-90002는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, CC-90002는 28-일 주기로 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 C47B157, C47B161, 또는 C47B222이다. C47B157, C47B161, 및 C47B222는, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. C47B157, C47B161, 및 C47B222는 종양 세포 상에서 발현된 CD47에 결합하고, CD47과 그의 리간드 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa)의 상호작용을 차단하는 인간화 항-CD74-IgG1 항체이다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 SRF231이다. SRF231은, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. SRF231은 잠재적 식세포작용-유도 및 항신생물성 활성을 갖는, 인간 세포 표면 항원 CD47을 표적화하는 인간 모노클로날 항체이다. 투여 시, 항-CD47 모노클로날 항체 SRF231은 종양 세포 상의 CD47에 선택적으로 결합하고, CD47과 대식세포 상에서 발현된 억제 단백질인 신호 조절 단백질 알파 (SIRP알파)의 상호작용을 차단한다. 이는 CD47/SIRP알파-매개 신호전달을 막고, 식세포작용의 CD47/SIRPa-매개 억제를 제거한다. 이는 대식세포 상에서 발현되는 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체-관련 단백질 (LRP)에 대한, 종양 세포의 표면 상에서 특이적으로 발현되는 칼레티쿨린 (CRT)의 결합에 의해 매개되는 식세포촉진 신호전달을 유도한다. 이는 대식세포 활성화 및 종양 세포의 특이적 식세포작용을 발생시킨다. 또한, CD47 신호전달을 차단하는 것은 항종양 T-림프구 면역 반응 및 CD47-발현 종양 세포의 T 세포-매개 사멸 둘 다를 활성화시킨다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 ALX148이다. ALX148은, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. ALX148은 CD47 길항제이다. 이는 잠재적 식세포작용-유도, 면역자극 및 항신생물성 활성을 갖는, 인간 세포 표면 항원 CD47을 길항작용하는 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa)의 변이체이다. 투여 시, ALX148은 종양 세포 상에서 발현된 CD47에 결합하고, CD47과 식세포 상에서 발현된 단백질인 그의 리간드 SIRPa의 상호작용을 막는다. 이는 CD47/SIRPa-매개 신호전달을 막고, 식세포작용의 CD47/SIRPa-매개 억제를 제거한다. 이는 대식세포 상에서 발현되는 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체-관련 단백질 (LRP)에 대한, 종양 세포의 표면 상에서 특이적으로 발현되는 식세포촉진 신호전달 단백질 칼레티쿨린 (CRT)의 결합에 의해 매개되는 식세포촉진 신호전달을 유도한다. 이는 대식세포 활성화 및 종양 세포의 특이적 식세포작용을 발생시킨다. 또한, CD47 신호전달을 차단하는 것은 항종양 세포독성 T-림프구 (CTL) 면역 반응 및 CD47-발현 종양 세포의 T 세포-매개 사멸 둘 다를 활성화시킨다. 일부 실시양태에서, ALX148은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, ALX148은 적어도 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, ALX148은 적어도 1주 2회 투여된다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 W6/32이다. W6/32는, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. W6/32는 CD47-MHC-1을 표적화하는 항-CD47 항체이다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 4N1K 또는 4N1이다. 4N1K 및 4N1은, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. 4N1K 및 4N1은 CD47-SIRPα 펩티드 효능제이다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 TTI-621이다. TTI-621은, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. TTI-621은 또한 SIRPα-IgG1 Fc로 공지되어 있다. TTI-621은 잠재적 면역 체크포인트 억제 및 항신생물성 활성을 갖는, 인간 이뮤노글로불린 G1 (IgG1)의 Fc 도메인에 연결된 인간 신호-조절 단백질 알파 (SIRPa)의 N-말단 CD47 결합 도메인으로 구성된 가용성 재조합 항체-유사 융합 단백질이다. 투여 시, SIRPa-Fc 융합 단백질 TTI-621은 종양 세포 상에서 발현된 CD47을 선택적으로 표적화하고 이에 결합하며, CD47과 대식세포 상에서 발현된 세포 표면 단백질인 내인성 SIRPa의 상호작용을 차단한다. 이는 CD47/SIRPa-매개 신호전달을 막고, 대식세포 활성화 및 암 세포의 식세포작용의 CD47/SIRPa-매개 억제를 제거한다. 이는 대식세포 상에서 발현되는 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체-관련 단백질-1 (LRP-1)에 대한, 종양 세포의 표면 상에서 특이적으로 발현되는 칼레티쿨린 (CRT)의 결합에 의해 매개되는 식세포촉진 신호전달을 유도하고, 대식세포 활성화 및 종양 세포의 특이적 식세포작용을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, TTI-621은 종양내로 투여된다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 TTI-622이다. TTI-622는 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. TTI-622는 또한 SIRPα-IgG1 Fc로 공지되어 있다. TTI-622는 잠재적 면역 체크포인트 억제, 식세포작용-유도 및 항신생물성 활성을 갖는, 인간 이뮤노글로불린 G 하위유형 4 (IgG4)로부터 유래된 Fc 도메인에 연결된 인간 신호-조절 단백질 알파 (SIRPa; CD172a)의 N-말단 CD47 결합 도메인으로 구성된 가용성 재조합 항체-유사 융합 단백질이다. 투여 시, SIRPa-IgG4-Fc 융합 단백질 TTI-622는 종양 세포 상에서 발현된 CD47을 선택적으로 표적화하고 이에 결합하며, CD47과 대식세포 상에서 발현된 세포 표면 단백질인 내인성 SIRPa의 상호작용을 차단한다. 이는 CD47/SIRPa-매개 신호전달을 막고, 대식세포 활성화의 CD47/SIRPa-매개 억제를 제거한다. 이는 대식세포 상에서 발현되는 저밀도 지단백질 (LDL) 수용체-관련 단백질-1 (LRP-1)에 대한, 종양 세포의 표면 상에서 특이적으로 발현되는 칼레티쿨린 (CRT)의 결합으로 인해 발생하는 식세포촉진 신호전달을 유도하고, 대식세포 활성화 및 종양 세포의 특이적 식세포작용을 발생시킨다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 PKHB1이다. PKHB1은, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. PKHB1은 CD47에 결합하고 SIRPα와의 상호작용을 차단하는 CD47 펩티드 효능제이다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 SEN177이다. SEN177은, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. SEN177은 CD47에서 QPCTL을 표적화하는 항체이다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 MiR-708이다. MiR-708은, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. MiR-708은 CD47을 표적화하고 SIRPα와의 상호작용을 차단하는 miRNA이다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 MiR-155이다. MiR-155는, 예를 들어 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시되어 있다. MiR-155는 CD47을 표적화하고 SIRPα와의 상호작용을 차단하는 miRNA이다.

일부 실시양태에서, CD47 억제제는 Eladl et al., Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1에 개시된 바와 같은 항-CD74, 항-PD-L1 이중특이적 항체 또는 항-CD47, 항-CD20 이중특이적 항체이다.

일부 실시양태에서, CD74 억제제는, 예를 들어 문헌 [Ponce et al., Oncotarget 2017 8(7):11284-11301]에 개시된 바와 같은 LicMAB이다.

CD70 억제제

특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 저메틸화제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 Bcl-2 억제제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 바와 같은 저메틸화제 및 Bcl-2 억제제와 조합된 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 추가로 CD70 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, CD70 억제제는 쿠사투주맙이다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 포함한 본원에 개시된 혈액 적응증을 포함한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 CD70 억제제

일부 실시양태에서, CD70 억제제는 항-CD70 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 항-CD70 항체는 쿠사투주맙을 포함한다. 쿠사투주맙은 또한 ARGX-110 또는 JNJ-74494550으로 공지되어 있다. 쿠사투주맙은 CD70에 선택적으로 결합하고 그의 활성을 중화시키며, 이는 또한 CD70-발현 종양 세포에 대한 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC) 반응을 유도할 수 있다. 쿠사투주맙은, 예를 들어 문헌 [Riether et al., Nature Medicine 2020 26:1459-1467]에 개시되어 있다.

일부 실시양태에서, 쿠사투주맙은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 쿠사투주맙은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 쿠사투주맙은 1-20 mg/kg, 예를 들어, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 20 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 쿠사투주맙은 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 쿠사투주맙은 10 mg/kg으로 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 쿠사투주맙은 20 mg/kg으로 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 쿠사투주맙은 예를 들어 28일 주기의 제3일 및 제17일에 투여된다.

p53 활성화제

특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 저메틸화제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 Bcl-2 억제제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 바와 같은 저메틸화제 및 Bcl-2 억제제와 조합된 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 추가로 p53 활성화제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, p53 활성화제는 APR-246이다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 포함한 본원에 개시된 혈액 적응증을 포함한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 p53 활성화제

일부 실시양태에서, p53 활성화제는 APR-246이다. APR-246은 PRIMA-1의 메틸화 유도체 및 구조적 유사체이다 (p53 재활성화 및 대량 아폽토시스의 유도). APR-246은 또한 에프레네타폽트, PRIMA-1MET로 공지되어 있다. APR-246은 티올 기의 알킬화를 통해 세포 종양 p53의 돌연변이된 형태의 코어 도메인을 공유적으로 변형시킨다. 이들 변형은 돌연변이체 p53에 대해 야생형 입체형태 및 기능 둘 다를 복원하고, 이는 내인성 p53 활성을 재구성하여, 종양 세포에서 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 유발한다. APR-246은, 예를 들어 문헌 [Zhang et al., Cell Death and Disease 2018 9(439)]에 개시되어 있다.

일부 실시양태에서, APR-246은 예를 들어 12주기 동안, 예를 들어 28-일 주기의 제1일-제4일에 투여된다. 일부 실시양태에서, APR-246은 매일 4-5 g, 예를 들어 4.5 g으로 투여된다.

NEDD8 억제제

특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 저메틸화제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 Bcl-2 억제제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 바와 같은 저메틸화제 및 Bcl-2 억제제와 조합된 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 추가로 NEDD8 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, NEDD8 억제제는 NEDD8 활성화 효소 (NAE)의 억제제이다. 일부 실시양태에서, NEDD8 억제제는 페보네디스타트이다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 포함한 본원에 개시된 혈액 적응증을 포함한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 NEDD 억제제

일부 실시양태에서, NEDD8 억제제는 소분자 억제제이다. 일부 실시양태에서, NEDD8 억제제는 페보네디스타트이다. 페보네디스타트는 또한 TAK-924, NAE 억제제 MLN4924, Nedd8-활성화 효소 억제제 MLN4924, MLN4924, 또는 ((1S,2S,4R)-4-(4-((1S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-7H-피롤로(2,3-d)피리미딘-7-일)-2-히드록시시클로펜틸)메틸 술파메이트로 공지되어 있다. 페보네디스타트는 NAE에 결합하고 그를 억제하며, 이는 종양 세포 증식 및 생존의 억제를 발생시킬 수 있다. NAE는 유비퀴틴-프로테아솜 경로 (UPP)와 병행되지만 별개인 경로에서 세포 표적을 변형시키는 유비퀴틴-유사 (UBL) 단백질인 Nedd8 (신경 전구체 세포 발현, 발생 하향-조절 8)을 활성화시킨다. 페보네디스타트는, 예를 들어 문헌 [Swords et al., Blood (2018) 131(13)1415-1424]에 개시되어 있다.

일부 실시양태에서, 페보네디스타트는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 페보네디스타트는 10-50 mg/m², 예를 들어, 10 mg/m², 20 mg/m², 25 mg/m², 30 mg/m², 또는 50 mg/m²로 투여된다. 일부 실시양태에서, 페보네디스타트는, 예를 들어 최대 16주기 동안, 예를 들어 28-일 주기의 제1일, 제3일, 및 제5일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 페보네디스타트는 고정 투여를 사용하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 페보네디스타트는 상승 투여 스케줄로 투여된다. 일부 실시양태에서, 페보네디스타트는, 예를 들어 각각의 28일 주기의 제1일에 25 mg/m²로 투여되고, 제8일에 50 mg/m²로 투여된다.

CDK9 억제제

특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 저메틸화제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 Bcl-2 억제제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 바와 같은 저메틸화제 및 Bcl-2 억제제와 조합된 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 추가로 시클린 의존성 키나제 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 추가로 CDK9 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, CDK9 억제제는 알보시딥 또는 알보시딥 전구약물 TP-1287로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 비롯한 본원에 개시된 혈액 적응증을 비롯한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 CDK9 억제제

일부 실시양태에서, CDK9 억제제는 알보시딥이다. 알보시딥은 또한 플라보피리돌, 플라보, HMR 1275, L-868275, 또는 (-)-2-(2-클로로페닐)-5,7-디히드록시-8-[(3R,4S)-3-히드록시-1-메틸-4-피페리디닐]-4H-1-벤조피란-4-온 히드로클로라이드로 공지되어 있다. 알보시딥은 합성 N-메틸피페리디닐 클로로페닐 플라본 화합물이다. 시클린-의존성 키나제의 억제제로서, 알보시딥은 시클린-의존성 키나제 (CDK)의 인산화를 방지하고 시클린 D1 및 D3 발현을 하향-조절하여 G1 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 발생시킴으로써 세포 주기 정지를 유도한다. 이 작용제는 또한 아데노신 트리포스페이트 활성의 경쟁적 억제제이다. 알보시딥은, 예를 들어 문헌 [Gupta et al., Cancer Sensistizing Agents for Chemotherapy 2019: pp. 125-149]에 개시되어 있다.

일부 실시양태에서, 알보시딥은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알보시딥은, 예를 들어, 28일 주기의 제1일, 제2일, 및/또는 제3일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 알보시딥은 고정 투여를 사용하여 투여된다. 일부 실시양태에서, 알보시딥은 상승 투여 스케줄로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알보시딥은 4-주 동안 투여되고, 이어서 예를 들어 최대 6주기 (예를 들어, 28일 주기)까지 동안 2주의 휴지 기간이 이어진다. 일부 실시양태에서, 알보시딥은 30-50 mg/m², 예를 들어, 30 mg/m² 또는 50 mg/m²로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알보시딥은 30 mg/m²로 30-분 정맥내 (IV) 주입으로서, 이어서 30 mg/m²로 4-시간 연속 주입으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 알보시딥은 30분에 걸쳐 30 mg/m2로, 이어서 4시간에 걸쳐 50 mg/m2로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알보시딥은 30-분 정맥내 (IV) 주입으로서 30 mg/m²의 제1 용량으로, 이어서 4-시간 연속 주입으로서 30 mg/m²로, 및 30분에 걸쳐 30 mg/m2의 1회 이상의 후속 용량으로, 이어서 4시간에 걸쳐 50 mg/m2로 투여된다.

다른 CDK9 억제제

일부 실시양태에서, CDK9 억제제는 TP-1287이다. TP-1287은 또한 알보시딥 포스페이트 TP-1287 또는 알보시딥 포스페이트로 공지되어 있다. TP-1287은 잠재적 항신생물 활성을 갖는, 시클린-의존성 키나제-9 (CDK9)의 강력한 억제제인 알보시딥의 경구로 생체이용가능한, 고도로 가용성인 포스페이트 전구약물이다. 포스페이트 전구약물 TP-1287의 투여 시, 전구약물은 종양 부위에서 효소적으로 절단되며, 활성 잔기 알보시딥이 방출된다. 알보시딥은 CDK9를 표적화하고 이에 결합함으로써, CDK9 표적 유전자, 예컨대 항아폽토시스 단백질 MCL-1의 발현을 감소시키고, CDK9-과다발현 암 세포에서 G1 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 유도한다. TP-1287은, 예를 들어 문헌 [Kim et al., Cancer Research (2017) Abstract 5133; Proceedings: AACR Annual Meeting 2017]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, TP-1287은 경구로 투여된다.

MDM2 억제제

특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 저메틸화제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 Bcl-2 억제제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 바와 같은 저메틸화제 및 Bcl-2 억제제와 조합된 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 추가로 MDM2 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, MDM2 억제제는 이다사누틀린, KRT-232, 밀라데메탄, 또는 APG-115로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 비롯한 본원에 개시된 혈액 적응증을 비롯한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 MDM2 억제제

일부 실시양태에서, MDM2 억제제는 소분자 억제제이다. 일부 실시양태에서, MDM2 억제제는 이다사누틀린이다. 이다사누틀린은 또한 RG7388 또는 RO 5503781로 공지되어 있다. 이다사누틀린은 잠재적 항신생물 활성을 갖는 MDM2 (마우스 이중 미세염색체 2; Mdm2 p53 결합 단백질 상동체)의 경구로 이용가능한 소분자 길항제이다. 이다사누틀린은 MDM2 단백질과 종양 억제 단백질 p53의 전사 활성화 도메인 사이의 상호작용을 차단하는 MDM2에 결합한다. MDM2-p53 상호작용을 막음으로써, p53은 효소적으로 분해되지 않고 p53의 전사 활성이 회복되며, 이는 종양 세포 아폽토시스의 p53-매개 유도로 이어질 수 있다. 이다사누틀린은, 예를 들어 문헌 [Mascarenhas et al., Blood (2019) 134(6):525-533]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 이다사누틀린은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서,이다사누틀린은, 예를 들어 28일 주기의 제1일-제5일에 투여된다. 일부 실시양태에서,이다사누틀린은 400-500 mg, 예를 들어 300 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서,이다사누틀린은 1일 1회 또는 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이다사누틀린은, 예를 들어 치료 주기 (예를 들어, 28일 주기)마다 5일 동안 주기 1 (예를 들어, 28일 주기)에서 1일 2회 또는 주기 2 및/또는 3 (예를 들어, 28일 주기)에서 1일 1회 300 mg으로 투여된다.

일부 실시양태에서, MDM2 억제제는 KRT-232이다. KRT-232는 또한 (3R,5R,6S)-5-(3-클로로페닐)-6-(4-클로로페닐)-3-메틸-1-((1S)-2-메틸-1-(((1-메틸에틸)술포닐)메틸)프로필)-2-옥소-3-피페리딘아세트산, 또는 AMG-232로 공지되어 있다. KRT-232는 잠재적 항신생물 활성을 갖는 MDM2 (뮤린 이중 미세염색체 2)의 경구로 이용가능한 억제제이다. 경구 투여 시, MDM2 억제제 KRT-232는 MDM2 단백질에 결합하고, 종양 억제 단백질 p53의 전사 활성화 도메인에 대한 그의 결합을 막는다. 이러한 MDM2-p53 상호작용을 막음으로써, p53의 전사 활성이 회복된다. KRT-232는, 예를 들어 문헌 [Garcia-Delgado et al., Blood (2019) 134(Supplement_1): 2945]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, KRT-232는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, KRT-232는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, KRT-232는 주기, 예를 들어 28일 주기의 제1일-제7일에 투여된다. 일부 실시양태에서, KRT-232는, 예를 들어 28일 주기의, 최대 예를 들어 4주기 동안 제4일-제10일 및 제18일-제24일에 투여된다.

일부 실시양태에서, MDM2 억제제는 밀라데메탄이다. 밀라데메탄은 또한 HDM2 억제제 DS-3032b 또는 DS-3032b로 공지되어 있다. 밀라데메탄은 잠재적 항신생물 활성을 갖는 경구로 이용가능한 MDM2 (뮤린 이중 미세염색체 2) 길항제이다. 경구 투여 시, 밀라데메탄 토실레이트는 종양 억제 단백질 p53의 전사 활성화 도메인에 결합하여 MDM2 단백질이 그에 결합하는 것을 막는다. 이러한 MDM2-p53 상호작용을 막음으로써, p53의 프로테오솜-매개 효소적 분해가 억제되고, p53의 전사 활성이 회복된다. 이는 p53 신호전달의 회복을 발생시키고, 종양 세포 아폽토시스의 p53-매개 유도로 이어진다. 밀라데메탄은, 예를 들어 문헌 [DiNardo et al., Blood (2019) 134(Supplement_1):3932]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 밀라데메탄은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 밀라데메탄은 5-200 mg, 예를 들어, 5 mg, 20 mg, 30 mg, 80 mg, 100 mg, 90 mg, 및/또는 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 밀라데메탄은 단일 캡슐 또는 다중 캡슐로 투여된다. 일부 실시양태에서, 밀라데메탄은 고정 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 밀라데메탄은 용량 증량 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 밀라데메탄은 추가로 퀴자르티닙 (FLT3의 억제제)과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 밀라데메탄은 5-200 mg (예를 들어, 5 mg, 20 mg, 80 mg, 또는 200 mg)으로 투여되고, 퀴자르티닙은 20-30 mg (예를 들어, 20 mg 또는 30 mg)으로 투여된다.

일부 실시양태에서, MDM2 억제제는 APG-115이다. APG-115는 잠재적 항신생물 활성을 갖는, 인간 상동미세염색체 2 (HDM2; 마우스 이중 미세염색체 2 상동체; MDM2)의 경구로 이용가능한 억제제이다. 경구 투여 시, p53-HDM2 단백질-단백질 상호작용 억제제 APG-115는 HDM2에 결합하여, 종양 억제 단백질 p53의 전사 활성화 도메인에 대한 HDM2 단백질의 결합을 막는다. 이러한 HDM2-p53 상호작용을 막음으로써, p53의 프로테아솜-매개 효소적 분해가 억제되고, p53의 전사 활성이 회복된다. 이는 p53 신호전달의 회복을 발생시킬 수 있고, 종양 세포 아폽토시스의 p53-매개 유도로 이어질 수 있다. APG-115는, 예를 들어 문헌 [Fang et al., Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2019) 7(327)]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, APG-115는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-115는 100-250 mg, 예를 들어, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 및/또는 250 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-115는, 예를 들어 28일 주기의 제1일-제5일에 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-115는, 예를 들어 28일 주기의 제1일-제7일에 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-115는 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-115는 용량 증량 스케줄로 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-115는 28일 주기의 제1일-제5일에, 1일에 100 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-115는 28일 주기의 제1일-제5일에, 1일에 150 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-115는 28일 주기의 제1일-제5일에, 1일에 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, APG-115는 28일 주기의 제1일-제5일에, 1일에 250 mg으로 투여된다.

FLT3 억제제

특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 저메틸화제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 Bcl-2 억제제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 바와 같은 저메틸화제 및 Bcl-2 억제제와 조합된 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 추가로 FTL3 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, FLT3 억제제는 길테리티닙, 퀴자르티닙, 또는 크레놀라닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 포함한 본원에 개시된 혈액 적응증을 포함한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 FLT3 억제제

일부 실시양태에서, FLT3 억제제는 길테리티닙이다. 길테리티닙은 또한 ASP2215로 공지되어 있다. 길테리티닙은 잠재적 항신생물성 활성을 갖는 수용체 티로신 키나제 (RTK), FMS-관련 티로신 키나제 3 (FLT3, STK1, 또는 FLK2), AXL (UFO 또는 JTK11) 및 역형성 림프종 키나제 (ALK 또는 CD246)의 경구로 생체이용가능한 억제제이다. 길테리티닙은 FLT3, AXL 및 ALK의 야생형 및 돌연변이된 형태 둘 다에 결합하고 그를 억제한다. 이는 이들 RTK를 과다발현하는 암 세포 유형에서 FLT3, AXL, 및 ALK-매개 신호 전달 경로의 억제 및 종양 세포 증식의 감소를 발생시킬 수 있다. 길테리티닙은, 예를 들어 문헌 [Perl et al., N Engl J Med (2019) 381:1728-1740]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 길테리티닙은 경구로 투여된다.

일부 실시양태에서, FLT3 억제제는 퀴자르티닙이다. 퀴자르티닙은 또한 AC220 또는 1-(5-tert-부틸-1,2-옥사졸-3-일)-3-[4-[6-(2-모르폴린-4-일에톡시)이미다조[2,1-b][1,3]벤조티아졸-2-일]페닐]우레아로 공지되어 있다. 퀴자르티닙은, 예를 들어 문헌 [Cortes et al., The Lancet (2019) 20(7):984-997]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 퀴자르티닙은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 퀴자르티닙은 20-60 mg, 예를 들어, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 및/또는 60 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 퀴자르티닙은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 퀴자르티닙은 균일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 퀴자르티닙은 1일 20 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 퀴자르티닙은 30 mg으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 퀴자르티닙은 40 mg으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 퀴자르티닙은 용량 증량 요법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 퀴자르티닙은, 예를 들어 28일 주기의 제1일-제14일 동안 매일 30 mg으로 투여되고, 예를 들어 28일 주기의 제15일-제28일 동안 매일 60 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 퀴자르티닙은, 예를 들어 28일 주기의 제1일-제14일 동안 매일 20 mg으로 투여되고, 예를 들어 28일 주기의 제15일-제28일 동안 매일 30 mg으로 투여된다.

일부 실시양태에서, FLT3 억제제는 크레놀라닙이다. 크레놀라닙은 잠재적 항신생물성 활성을 갖는, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 (PDGFR)를 표적화하는 경구로 생체이용가능한 소분자이다. 크레놀라닙은 PDGFR에 결합하고 그를 억제하며, 이는 PDGFR-관련 신호 전달 경로의 억제를 발생시킬 수 있고, 따라서 종양 혈관신생 및 종양 세포 증식의 억제를 발생시킬 수 있다. 크레놀라닙은 또한 CP-868596으로 공지되어 있다. 크레놀라닙은, 예를 들어 문헌 [Zimmerman et al., Blood (2013) 122(22):3607-3615]에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 크레놀라닙은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 크레놀라닙은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 크레놀라닙은 100-200 mg, 예를 들어, 100 mg 또는 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 크레놀라닙은 1일 1회, 1일 2회, 또는 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 크레놀라닙은 3개의 동등한 용량으로, 예를 들어 8시간마다 매일 200 mg 투여된다.

KIT 억제제

특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 저메틸화제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 Bcl-2 억제제와 조합되거나, 또는 임의로 본원에 기재된 바와 같은 저메틸화제 및 Bcl-2 억제제와 조합된 본원에 기재된 항-TIM3 항체는 추가로 KIT 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, KIT 억제제는 리프레티닙 또는 아바프리티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 포함한 본원에 개시된 혈액 적응증을 포함한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 KIT 억제제

일부 실시양태에서, KIT 억제제는 리프레티닙이다. 리프레티닙은 잠재적 항신생물성 활성을 갖는, 종양-연관 항원 (TAA) 비만/줄기 세포 인자 수용체 (SCFR) KIT 및 혈소판-유래 성장 인자 수용체 알파 (PDGFR-알파; PDGFRa)의 야생형 및 돌연변이된 형태의 경구로 생체이용가능한 스위치 포켓 제어 억제제이다. 경구 투여 시, 리프레티닙은 KIT 및 PDGFRa의 야생형 및 돌연변이체 형태 둘 다를 그의 스위치 포켓 결합 부위에서 특이적으로 표적화하고 그에 결합함으로써, 이들 키나제의 불활성 입체형태로부터 활성 입체형태로의 스위치를 막고 그의 야생형 및 돌연변이체 형태를 불활성화시킨다. 이는 KIT/PDGFRa-매개 종양 세포 신호전달을 제거하고, KIT/PDGFRa-구동 암의 증식을 막는다. DCC-2618은 또한 혈관 내피 성장 인자 수용체 유형 2 (VEGFR2; KDR), 안지오포이에틴-1 수용체 (TIE2; TEK), PDGFR-베타 및 대식세포 콜로니-자극 인자 1 수용체 (FMS; CSF1R)를 포함한 여러 다른 키나제를 억제하여, 종양 세포 성장을 추가로 억제한다. 리프레티닙은 또한 DCC2618, 킨록(QINLOCK)™ (데시페라(Deciphera)), 또는 1-N'-[2,5-디플루오로-4-[2-(1-메틸피라졸-4-일)피리딘-4-일]옥시페닐]-1-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복스아미드로 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 리프레티닙은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리프레티닙은 100-200 mg, 예를 들어, 150 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리프레티닙은 3개의 50 mg 정제로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리프레티닙은 150 mg으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 리프레티닙은 3개의 50 mg 정제로 1일 1회 함께 투여된다.

일부 실시양태에서, KIT 억제제는 아바프리티닙이다. 아바프리티닙은 또한 BLU-285 또는 아이바키트(AYVAKIT)™ (블루프린트 메디신즈(Blueprint Medicines))로 공지되어 있다. 아바프리티닙은 잠재적 항신생물성 활성을 갖는, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 알파 (PDGFR 알파; PDGFRa) 및 비만/줄기 세포 인자 수용체 c-Kit (SCFR)의 특정 돌연변이된 형태의 경구로 생체이용가능한 억제제이다. 경구 투여 시, 아바프리티닙은 PDGFRa D842V 돌연변이체 및 다양한 KIT 엑손 17 돌연변이체를 비롯한 PDGFRa 및 c-Kit의 특정 돌연변이체 형태에 특이적으로 결합하고 그를 억제한다. 이는 PDGFRa- 및 c-Kit-매개 신호 전달 경로의 억제, 및 이들 PDGFRa 및 c-Kit 돌연변이체를 발현하는 종양 세포의 증식의 억제를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 아바프리티닙은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아바프리티닙은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 아바프리티닙은 100-300 mg, 예를 들어, 100 mg, 200 mg, 300 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 아바프리티닙은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아바프리티닙은 300 mg으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아바프리티닙은 200 mg으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아바프리티닙은 100 mg으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 아바프리티닙은, 예를 들어 28일 주기로 연속적으로 투여된다.

PD-1 억제제

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 조합물은 추가로 PD-1 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 스파르탈리주맙 (PDR001, 노파르티스(Novartis)), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니(Merck & Co)), 피딜리주맙 (큐어테크(CureTech)), MEDI0680 (메드이뮨(Medimmune)), REGN2810 (레게네론(Regeneron)), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자(Pfizer)), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨(Amplimmune))로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 포함한 본원에 개시된 혈액 적응증을 포함한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 PD-1 억제제

한 실시양태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 2015년 7월 30일에 공개된 표제 "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof"의 US 2015/0210769에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 기재된 항체 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 US 2015/0210769에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.

다른 예시적인 PD-1 억제제

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅)으로, 이는 또한 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558, 또는 옵디보(OPDIVO)®로 공지되어 있다. 니볼루맙 (클론 5C4) 및 다른 항-PD-1 항체는 US 8,008,449 및 WO 2006/121168에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 니볼루맙의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 펨브롤리주맙 (머크 앤 캄파니)으로, 이는 또한 람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475, 또는 키트루다(KEYTRUDA)®로 공지되어 있다. 펨브롤리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 문헌 [Hamid, O. et al., (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509, 및 WO 2009/114335에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 펨브롤리주맙의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 피딜리주맙 (큐어테크)으로, 이는 또한 CT-011로 공지되어 있다. 피딜리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 문헌 [Rosenblatt, J. et al., (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18], US 7,695,715, US 7,332,582, 및 US 8,686,119에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 피딜리주맙의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 MEDI0680 (메드이뮨)으로, 이는 또한 AMP-514로 공지되어 있다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는 US 9,205,148 및 WO 2012/145493에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 MEDI0680의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810 (레게네론)이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591 (화이자)이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108 (베이진)이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR1210 (인사이트)으로, 이는 또한 INCSHR01210 또는 SHR-1210으로 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR1210의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 TSR-042 (테사로)로, 이는 또한 ANB011로 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 TSR-042의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

추가의 공지된 항-PD-1 항체는, 예를 들어 WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8,735,553, US 7,488,802, US 8,927,697, US 8,993,731, 및 US 9,102,727에 기재된 것을 포함하고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.

한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 1종과 PD-1 상의 동일한 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/거나 그에 결합하는 항체이다.

한 실시양태에서, PD-1 억제제는, 예를 들어 US 8,907,053에 기재된 바와 같은 PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩티드이고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224 (예를 들어, WO 2010/027827 및 WO 2011/066342에 개시된 B7-DCIg (암플리뮨), 이는 그 전문이 참조로 포함됨)이다.

PD-L1 억제제

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조합물은 추가로 PD-L1 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 FAZ053 (노파르티스), 아테졸리주맙 (제넨테크(Genentech)/로슈), 아벨루맙 (머크 세로노(Merck Serono) 및 화이자), 두르발루맙 (메드이뮨/아스트라제네카(AstraZeneca)), 또는 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 포함한 본원에 개시된 혈액 적응증을 포함한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 PD-L1 억제제

한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 2016년 4월 21일에 공개된 표제 "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof"의 US 2016/0108123에 개시된 바와 같은 항-PD-L1 항체 분자이고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 기재된 항체 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 US 2016/0108123에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.

다른 예시적인 PD-L1 억제제

한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 아테졸리주맙 (제넨테크/로슈)으로, 이는 MPDL3280A, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70, 또는 테센트릭(TECENTRIQ)™으로 공지되어 있다. 아테졸리주맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 8,217,149에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 아테졸리주맙의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 아벨루맙 (머크 세로노 및 화이자)으로, 이는 또한 MSB0010718C로 공지되어 있다. 아벨루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 WO 2013/079174에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 아벨루맙의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 두르발루맙 (메드이뮨/아스트라제네카)으로, 이는 또한 MEDI4736으로 공지되어 있다. 두르발루맙 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 8,779,108에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 두르발루맙의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅)로, 이는 또한 MDX-1105 또는 12A4로 공지되어 있다. BMS-936559 및 다른 항-PD-L1 항체는 US 7,943,743 및 WO 2015/081158에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 BMS-936559의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

추가의 공지된 항-PD-L1 항체는, 예를 들어 WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174, WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8,168,179, US 8,552,154, US 8,460,927, 및 US 9,175,082에 기재된 것을 포함하고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.

한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 중 1종과 PD-L1 상의 동일한 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/거나 그에 결합하는 항체이다.

LAG-3 억제제

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조합물은 추가로 LAG-3 억제제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG525 (노파르티스), BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅), 또는 TSR-033 (테사로)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 포함한 본원에 개시된 혈액 적응증을 포함한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 LAG-3 억제제

한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 2015년 9월 17일에 공개된 표제 "Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof"의 US 2015/0259420에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체 분자이고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 기재된 항체 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 US 2015/0259420에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.

다른 예시적인 LAG-3 억제제

한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅)으로, 이는 또한 BMS986016으로 공지되어 있다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2015/116539 및 US 9,505,839에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BMS-986016의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033 (테사로)이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781 (GSK 및 프리마 바이오메드(Prima BioMed))이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2008/132601 및 US 9,244,059에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 GSK2831781의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761 (프리마 바이오메드)이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

추가의 공지된 항-LAG-3 항체는, 예를 들어 WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9,244,059, US 9,505,839에 기재된 것을 포함하고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.

한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 중 1종과 LAG-3 상의 동일한 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/거나 그에 결합하는 항체이다.

한 실시양태에서, 항-LAG-3 억제제는 가용성 LAG-3 단백질, 예를 들어 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2009/044273에 개시된 바와 같은, 예를 들어 IMP321 (프리마 바이오메드)이다.

GITR 효능제

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 조합물은 GITR 효능제와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, GITR 효능제는 GWN323 (NVS), BMS-986156, MK-4166 또는 MK-1248 (머크), TRX518 (립 테라퓨틱스(Leap Therapeutics)), INCAGN1876 (인사이트/아제누스), AMG 228 (암젠(Amgen)) 또는 INBRX-110 (인히브륵스(Inhibrx))이다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 포함한 본원에 개시된 혈액 적응증을 포함한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 GITR 효능제

한 실시양태에서, GITR 효능제는 항-GITR 항체 분자이다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 2016년 4월 14일에 공개된 표제 "Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy"의 WO 2016/057846에 기재된 바와 같은 항-GITR 항체 분자이고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 기재된 항체 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2016/057846에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.

다른 예시적인 GITR 효능제

한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 BMS-986156 (브리스톨-마이어스 스큅)으로, 이는 또한 BMS 986156 또는 BMS986156으로 공지되어 있다. BMS-986156 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 9,228,016 및 WO 2016/196792에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 BMS-986156의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248 (머크)이다. MK-4166, MK-1248, 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 8,709,424, WO 2011/028683, WO 2015/026684, 및 문헌 [Mahne et al., Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118]에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518 (립 테라퓨틱스)이다. TRX518 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 7,812,135, US 8,388,967, US 9,028,823, WO 2006/105021, 및 문헌 [Ponte J et al., (2010) Clinical Immunology; 135:S96]에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876 (인사이트/아게누스)이다. INCAGN1876 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 2015/0368349 및 WO 2015/184099에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228 (암젠)이다. AMG 228 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 9,464,139 및 WO 2015/031667에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 INBRX-110 (인히브륵스)이다. INBRX-110 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 2017/0022284 및 WO 2017/015623에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 INBRX-110의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.

한 실시양태에서, GITR 효능제 (예를 들어, 융합 단백질)는 MEDI 1873 (메드이뮨)으로, 이는 MEDI1873으로 공지되어 있다. MEDI 1873 및 다른 GITR 효능제는, 예를 들어 US 2017/0073386, WO 2017/025610, 및 문헌 [Ross et al., Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561]에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 IgG Fc 도메인, 기능적 다량체화 도메인, 및 MEDI 1873의 글루코코르티코이드-유도된 TNF 수용체 리간드 (GITRL)의 수용체 결합 도메인 중 1개 이상을 포함한다.

추가의 공지된 GITR 효능제 (예를 들어, 항-GITR 항체)는, 예를 들어 WO 2016/054638에 기재된 것을 포함하고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.

한 실시양태에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체 중 1종과 GITR 상의 동일한 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/거나 그에 결합하는 항체이다.

한 실시양태에서, GITR 효능제는 GITR 신호전달 경로를 활성화시키는 펩티드이다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 이뮤노어드헤신 결합 단편 (예를 들어, GITRL의 세포외 또는 GITR 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신 결합 단편)이다.

IL15/IL-15Ra 복합체

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 조합물은 추가로 IL-15/IL-15Ra 복합체와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985 (노파르티스), ATL-803 (알토르) 또는 CYP0150 (사이튠)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이들 조합물은 AML 또는 MDS를 포함한 본원에 개시된 혈액 적응증을 포함한 본원에 개시된 암 적응증을 치료하는데 사용된다.

예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체

한 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 가용성 형태의 인간 IL-15Ra와 복합체화된 인간 IL-15를 포함한다. 복합체는 IL-15Ra의 가용성 형태에 공유 또는 비공유 결합된 IL-15를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 인간 IL-15는 IL-15Ra의 가용성 형태에 비공유 결합된다. 특정한 실시양태에서, 조성물의 인간 IL-15는 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO 2014/066527에 기재된 아미노산 서열을 포함하고, 인간 IL-15Ra의 가용성 형태는 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2014/066527에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기재된 분자는 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2007/084342에 기재된 벡터, 숙주 세포, 및 방법에 의해 제조될 수 있다.

다른 예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체

한 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질 (IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc 가용성 복합체)인 ALT-803이다. ALT-803은 WO 2008/143794에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.

한 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15 (CYP0150, 사이튠)를 포함한다. IL-15Ra의 스시 도메인은 IL-15Ra의 신호 펩티드 다음의 제1 시스테인 잔기에서 시작하여 상기 신호 펩티드 다음의 제4 시스테인 잔기에서 종결되는 도메인을 지칭한다. IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15의 복합체는 WO 2007/04606 및 WO 2012/175222에 개시되어 있고, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.

제약 조성물, 제제 및 키트

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본원에 기재된 조합물을 포함하는 조성물, 예를 들어 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합할 수 있다.

본원에 기재된 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어 액체, 반고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능한 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 의도되는 투여 방식 및 치료 용도에 좌우된다. 전형적인 바람직한 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액의 형태이다. 바람직한 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 바람직한 실시양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.

본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 경장 및 국소 투여 이외의, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.

치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균되고 안정해야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포솜, 또는 높은 항체 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은 필요한 양의 활성 화합물 (예를 들어, 항체 또는 항체 부분)을 상기 열거된 성분 중 1종 또는 그의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 필요에 따라, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 플러스 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다. 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 달성될 수 있다.

본원에 기재된 조합물 또는 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게의 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)에 적합한 제제 (예를 들어, 용량 제제 또는 투여 형태)로 제제화될 수 있다. 본원에 기재된 제제는 액체 제제, 동결건조된 제제, 또는 재구성된 제제일 수 있다.

특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자) 및 완충제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 히스티딘을 포함하는 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 1 mM 내지 100 mM, 예를 들어, 2 mM 내지 50 mM, 5 mM 내지 40 mM, 10 mM 내지 30 mM, 15 내지 25 mM, 5 mM 내지 40 mM, 5 mM 내지 30 mM, 5 mM 내지 20 mM, 5 mM 내지 10 mM, 40 mM 내지 50 mM, 30 mM 내지 50 mM, 20 mM 내지 50 mM, 10 mM 내지 50 mM, 또는 5 mM 내지 50 mM, 예를 들어, 2 mM, 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 45 mM, 또는 50 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 15 mM 내지 25 mM, 예를 들어, 20 mM의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 pH가 4 내지 7, 예를 들어 5 내지 6, 예를 들어 5, 5.5, 또는 6이다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 pH가 5 내지 6, 예를 들어 5.5이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하고, pH가 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 히스티딘 및 히스티딘-HCl을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어, 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 및 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어, 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 20 mM의 농도의 히스티딘 완충제 (예를 들어, 히스티딘/히스티딘-HCL)를 포함하고 5.5의 pH를 갖는 완충제; 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.

일부 실시양태에서, 액체 제제는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를 포함하는 제제를 희석함으로써 제조된다. 예를 들어, 약물 물질 제제는 1종 이상의 부형제 (예를 들어, 농축된 부형제)를 포함하는 용액으로 희석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용액은 히스티딘, 수크로스, 또는 폴리소르베이트 20 중 1, 2종, 또는 모두를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 약물 물질 제제와 동일한 부형제(들)를 포함한다. 예시적인 부형제는 아미노산 (예를 들어, 히스티딘), 탄수화물 (예를 들어, 수크로스), 또는 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 20)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 재구성된 동결건조된 제제가 아니다. 다른 실시양태에서, 액체 제제는 재구성된 동결건조된 제제이다. 일부 실시양태에서, 제제는 액체로서 저장된다. 다른 실시양태에서, 제제는 액체로서 제조된 다음, 저장 전에, 예를 들어 동결건조 또는 분무-건조에 의해 건조된다.

특정 실시양태에서, 용기 (예를 들어, 바이알)당 0.5 mL 내지 10 mL (예를 들어, 0.5 mL 내지 8 mL, 1 mL 내지 6 mL, 또는 2 mL 내지 5 mL, 예를 들어, 1 mL, 1.2 mL, 1.5 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 4.5 mL, 또는 5 mL)의 액체 제제가 충전된다. 다른 실시양태에서, 액체 제제는 용기 (예를 들어, 바이알)당 액체 제제의 적어도 1 mL (예를 들어, 적어도 1.2 mL, 적어도 1.5 mL, 적어도 2 mL, 적어도 3 mL, 적어도 4 mL, 또는 적어도 5 mL)의 추출가능한 부피가 취출될 수 있도록 용기 (예를 들어, 바이알) 내에 충전된다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 임상 현장에서 희석 없이 용기 (예를 들어, 바이알)로부터 추출된다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 약물 물질 제제로부터 희석되고, 임상 현장에서 용기 (예를 들어, 바이알)로부터 추출된다. 특정 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 환자에게 주입을 시작하기 전, 예를 들어 1시간 내에 (예를 들어, 45분, 30분, 또는 15분 내에) 주입 백으로 주사된다.

일부 실시양태에서, 제제는 동결건조된 제제이다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 제제는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를 포함하는 액체 제제로부터 동결건조 또는 건조된다. 예를 들어, 용기 (예를 들어, 바이알)당 1 내지 5 mL, 예를 들어 1 내지 2 mL의 액체 제제가 충전되고 동결건조될 수 있다.

일부 실시양태에서, 제제는 재구성된 제제이다. 특정 실시양태에서, 재구성된 제제는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를 포함하는 동결건조된 제제로부터 재구성된다. 예를 들어, 재구성된 제제는 단백질이 재구성된 제제 중에 분산되도록 동결건조된 제제를 희석제 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결건조된 제제는 1 mL 내지 5 mL, 예를 들어 1 mL 내지 2 mL, 예를 들어 1.2 mL의 물 또는 주사용 완충제로 재구성된다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 제제는, 예를 들어 임상 현장에서 1 mL 내지 2 mL의 주사용수로 재구성된다.

일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자) 및 완충제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 25 mg/mL 내지 250 mg/mL, 예를 들어, 50 mg/mL 내지 200 mg/mL, 60 mg/mL 내지 180 mg/mL, 70 mg/mL 내지 150 mg/mL, 80 mg/mL 내지 120 mg/mL, 90 mg/mL 내지 110 mg/mL, 50 mg/mL 내지 150 mg/mL, 50 mg/mL 내지 100 mg/mL, 150 mg/mL 내지 200 mg/mL, 또는 100 mg/mL 내지 200 mg/mL, 예를 들어, 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 또는 150 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 80 mg/mL 내지 120 mg/mL, 예를 들어, 100 mg/mL의 농도로 존재한다.

일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 히스티딘을 포함하는 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 1 mM 내지 100 mM, 예를 들어, 2 mM 내지 50 mM, 5 mM 내지 40 mM, 10 mM 내지 30 mM, 15 내지 25 mM, 5 mM 내지 40 mM, 5 mM 내지 30 mM, 5 mM 내지 20 mM, 5 mM 내지 10 mM, 40 mM 내지 50 mM, 30 mM 내지 50 mM, 20 mM 내지 50 mM, 10 mM 내지 50 mM, 또는 5 mM 내지 50 mM, 예를 들어, 2 mM, 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM, 30 mM, 35 mM, 40 mM, 45 mM, 또는 50 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 15 mM 내지 25 mM, 예를 들어, 20 mM의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 pH가 4 내지 7, 예를 들어 5 내지 6, 예를 들어 5, 5.5, 또는 6이다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 pH가 5 내지 6, 예를 들어 5.5이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하고, pH가 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)이다. 특정 실시양태에서, 완충제는 히스티딘 및 히스티딘-HCl을 포함한다.

일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어, 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 및 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 탄수화물을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 수크로스이다. 일부 실시양태에서, 탄수화물 (예를 들어, 수크로스)은 50 mM 내지 500 mM, 예를 들어, 100 mM 내지 400 mM, 150 mM 내지 300 mM, 180 mM 내지 250 mM, 200 mM 내지 240 mM, 210 mM 내지 230 mM, 100 mM 내지 300 mM, 100 mM 내지 250 mM, 100 mM 내지 200 mM, 100 mM 내지 150 mM, 300 mM 내지 400 mM, 200 mM 내지 400 mM, 또는 100 mM 내지 400 mM, 예를 들어, 100 mM, 150 mM, 180 mM, 200 mM, 220 mM, 250 mM, 300 mM, 350 mM, 또는 400 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.

일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20은 0.005% 내지 0.1% (w/w), 예를 들어, 0.01% 내지 0.08%, 0.02% 내지 0.06%, 0.03% 내지 0.05%, 0.01% 내지 0.06%, 0.01% 내지 0.05%, 0.01% 내지 0.03%, 0.06% 내지 0.08%, 0.04% 내지 0.08%, 또는 0.02% 내지 0.08% (w/w), 예를 들어, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 또는 0.1% (w/w)의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.

일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘 완충제를 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어, 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.

일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 100 mg/mL의 농도로 존재하는 항-TIM-3 항체 분자; 20 mM의 농도의 히스티딘 완충제 (예를 들어, 히스티딘/히스티딘-HCL)를 포함하고 5.5의 pH를 갖는 완충제; 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.

일부 실시양태에서, 제제는 재구성된 제제를 함유하는 용기 (예를 들어, 바이알)로부터 재구성된 제제의 적어도 1 mL (예를 들어, 적어도 1.2 mL, 1.5 mL, 2 mL, 2.5 mL, 또는 3 mL)의 추출가능한 부피가 취출될 수 있도록 재구성된다. 특정 실시양태에서, 제제는 임상 현장에서 용기 (예를 들어, 바이알)로부터 재구성 및/또는 추출된다. 특정 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 환자에게 주입을 시작하기 전, 예를 들어 1시간 내에 (예를 들어, 45분, 30분, 또는 15분 내에) 주입 백으로 주사된다.

본원에 기재된 제제에 사용될 수 있는 다른 예시적인 완충제는 아르기닌 완충제, 시트레이트 완충제, 또는 포스페이트 완충제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 제제에 사용될 수 있는 다른 예시적인 탄수화물은 트레할로스, 만니톨, 소르비톨, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 제제는 또한 등장화제, 예를 들어 염화나트륨, 및/또는 안정화제, 예를 들어 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아르기닌, 메티오닌, 또는 그의 조합)을 함유할 수 있다.

항체 분자는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있지만, 많은 치료 용도의 경우, 바람직한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 예를 들어, 항체 분자는 약 35 내지 440 mg/m², 전형적으로 약 70 내지 310 mg/m², 보다 전형적으로 약 110 내지 130 mg/m²의 용량에 도달하도록 20 mg/분 초과, 예를 들어, 20-40 mg/분, 및 전형적으로 40 mg/분 이상의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 실시양태에서, 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m², 바람직하게는 약 5 내지 50 mg/m², 약 7 내지 25 mg/m², 보다 바람직하게는 약 10 mg/m²의 용량에 도달하도록 10mg/분 미만; 바람직하게는 5 mg/분 이하의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 급속 방출에 대해 화합물을 보호할 담체를 사용하여, 예컨대 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 많은 방법이 특허를 받았거나 또는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.

특정 실시양태에서, 항체 분자는 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구로 투여될 수 있다. 화합물 (및 원하는 경우에 다른 성분)은 또한 경질 또는 연질-쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 또는 대상체의 식이 내로 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 비경구 투여 이외의 다른 것에 의해 투여하기 위해, 화합물을 그의 불활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나 또는 화합물을 그와 공-투여하는 것이 필요할 수 있다. 치료 조성물은 또한 관련 기술분야에 공지된 의료 장치로 투여될 수 있다.

투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합화된 물리적 이산 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 (a) 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개체에서의 감수성 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술분야에 내재된 제한사항에 의해 지시되고, 이에 직접적으로 좌우된다.

항체 분자의 치료 또는 예방 유효량에 대한 예시적인 비제한적 범위는 50 mg 내지 1500 mg, 전형적으로 100 mg 내지 1000 mg이다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 약 300 mg 내지 약 500 mg (예를 들어, 약 400 mg) 또는 약 700 mg 내지 약 900 mg (예를 들어, 약 800 mg)의 용량(예를 들어, 균일 용량)으로 투여된다. 투여 스케줄 (예를 들어, 균일 투여 스케줄)은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3, 4, 5, 또는 6주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 약 300 mg 내지 500 mg (예를 들어, 약 400 mg)의 용량으로 2주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 약 700 mg 내지 약 900 mg (예를 들어, 약 800 mg)의 용량으로 2주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 균일 또는 고정 투여는, 예를 들어 약물 공급을 절약하고 약학 오류를 감소시키기 위해 환자에게 유익할 수 있다.

항체 분자는 약 35 내지 440 mg/m², 전형적으로 약 70 내지 310 mg/m², 보다 전형적으로 약 110 내지 130 mg/m²의 용량에 도달하도록 20 mg/분 초과, 예를 들어 20-40 mg/분, 및 전형적으로 40 mg/분 이상의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 실시양태에서, 약 110 내지 130 mg/m²의 주입 속도는 약 3 mg/kg의 수준을 달성한다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m², 예를 들어, 약 5 내지 50 mg/m², 약 7 내지 25 mg/m², 또는 약 10 mg/m²의 용량에 도달하도록 10 mg/분 미만, 예를 들어 5 mg/분 이하의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 약 30분의 기간에 걸쳐 주입된다. 투여량 값은 완화시킬 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 것에 주목해야 한다. 임의의 특정한 대상체에 대해, 구체적 투여 요법은 개별 필요성, 및 조성물을 투여하거나 그의 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 추가로 이해되어야 한다.

일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 본원에 기재된 Bcl-2 억제제와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 경구로 투여된다. Bcl-2 억제제의 치료 또는 예방 유효량에 대한 예시적인 비제한적 범위는 50 mg 내지 500 mg, 전형적으로 100 mg 내지 450 mg이다. 특정 실시양태에서, Bcl-2 억제제는 약 50 내지 약 150 mg (예를 들어, 100 mg), 약 150 내지 약 250 mg (예를 들어, 200 mg), 약 250 mg 내지 약 350 mg (예를 들어, 300 mg), 약 350 mg 내지 약 450 mg (예를 들어, 400 mg), 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg (예를 들어, 500 mg)의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로, 예를 들어 1일 1회 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서 Bcl-2 억제제는 예를 들어 제1일에 약 50 내지 약 150 mg (예를 들어, 100 mg), 예를 들어 제2일에 약 150 내지 약 250 mg (예를 들어, 200 mg), 예를 들어 제3일에 약 250 mg 내지 약 350 mg (예를 들어, 300 mg), 및 예를 들어 제4일 내지 제28일에 약 350 mg 내지 약 450 mg (예를 들어, 400 mg)의 용량 (예를 들어, 상승 투여)으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 항-TIM3 항체는 본원에 기재된 저메틸화제와 조합되어 투여된다. 저메틸화제의 치료 또는 예방 유효량에 대한 예시적인 비제한적 범위는 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m², 전형적으로 60 mg/m² 내지 80 mg/m²이다. 특정 실시양태에서, 저메틸화제는 약 50 mg/m² 내지 약 60 mg/m² (약 75 mg/m²), 약 60 mg/m² 내지 약 70 mg/m² (약 75 mg/m²), 약 70 mg/m² 내지 약 80 mg/m² (약 85 mg/m²), 약 80 mg/m² 내지 약 90 mg/m² (약 95 mg/m²), 또는 약 90 mg/m² 내지 약 100 mg/m² (약 95 mg/m²)의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄 (예를 들어, 균일 투여 스케줄)은 28-일 주기 동안, 예를 들어 제1일-제7일 동안 1일 1회, 제1일-제5일, 제8일 및 제9일 동안 1일 1회, 또는 제1일-제6일 및 제8일 동안 1일 1회로 달라질 수 있다.

한 실시양태에서, 아자시티딘은 제1일 내지 제5일 및 제8일 및 제9일 (또는 각각 제1일-제7일, 또는 제1일-제6일 및 제8일)에 75 mg/m²로 정맥내 또는 피하 투여되고, 베네토클락스는 매일 400 mg으로 경구로 투여되고 (환자의 제1 주기의 제1일에 상승 시작 후), MBG453은 28-일 주기마다 제8일에 (Q4W) 800 mg으로 정맥내로 투여된다.

일부 실시양태에서, 완전 반응 (CR)을 달성하고 적어도 18주기의 치료를 제공받은 환자의 경우, 베네토클락스 및 아자시티딘으로의 치료는 중단될 수 있고, 환자는 단지 단일 작용제 MBG453만을 계속해서 제공받는다.

본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체 부분의 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"을 포함할 수 있다. "치료 유효량"은 필요한 투여량에서 필요한 기간 동안 목적하는 치료 결과를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 변형된 항체 또는 항체 단편의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체 또는 항체 부분의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 변형된 항체 또는 항체 단편의 임의의 독성 또는 유해 효과를 치료상 유익한 효과가 능가하는 양이다. "치료 유효 투여량"은 바람직하게는 측정가능한 파라미터, 예를 들어 종양 성장률을 비치료 대상체에 비해 적어도 약 20%, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80% 억제한다. 측정가능한 파라미터, 예를 들어 암을 억제하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 숙련된 진료의에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 이러한 억제를 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있다.

"예방 유효량"은 필요한 투여량에서 필요한 기간 동안 목적하는 예방 결과를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방 용량은 질환 전에 또는 질환의 초기 단계에서 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량 미만일 것이다.

또한 본원에 기재된 조합물, 조성물, 또는 제제를 포함하는 키트가 본 개시내용의 범주 내에 있다. 키트는 사용에 대한 지침서 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따름); 다른 시약, 예를 들어 표지, 치료제, 또는 표지 또는 치료제에 대한 항체의 킬레이트화 또는 달리 커플링에 유용한 작용제, 또는 방사선보호 조성물; 투여를 위한 항체를 제조하기 위한 장치 또는 다른 물질; 제약상 허용되는 담체; 및 대상체에게 투여하기 위한 장치 또는 다른 물질을 포함한 1종 이상의 다른 요소를 포함할 수 있다.

조합물의 용도

본원에 기재된 조합물은 대상체에서 면역 반응을 변형시키는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 반응은 증진, 자극 또는 상향조절된다. 특정 실시양태에서, 면역 반응은 억제, 감소, 또는 하향-조절된다. 예를 들어, 조합물은 다양한 장애, 예컨대 암 및 면역 장애를 치료, 예방, 및/또는 진단하기 위해 배양물 중 세포에, 예를 들어 시험관내 또는 생체외 투여될 수 있거나, 또는 대상체에, 예를 들어 생체내 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합물은 상승작용적 효과를 발생시킨다. 다른 실시양태에서, 조합물은 상가적 효과를 발생시킨다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비정상적 TIM-3 기능을 특징으로 하는 장애 또는 상태를 갖는 인간 대상체, 예를 들어 인간 환자이다. 일반적으로, 대상체는 항체 분자에 의해 결합되는 TIM-3 에피토프를 포함하는 적어도 일부 TIM-3 단백질, 예를 들어 TIM-3에 대한 항체 결합을 지지하기에 충분히 높은 수준의 단백질 및 에피토프를 갖는다. 용어 "비-인간 동물"은 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 하는 인간 환자이다. 본원에 기재된 조합물은 면역 반응을 조정 (예를 들어, 증대 또는 억제)함으로써 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는데 적합하다. 특정 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 장애, 예를 들어 본원에 기재된 암을 갖거나 또는 가질 위험이 있다.

일부 실시양태에서, 조합물은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어, 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML; 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 림프종 (예를 들어, T-세포 림프종, B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 또는 소림프구성 림프종 (SLL)), 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종), 또는 소세포 폐암 (SCLC)), 피부암 (예를 들어, 메르켈 세포 암종 또는 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종)), 난소암, 중피종, 방광암, 연부 조직 육종 (예를 들어, 혈관주위세포종 (HPC)), 골암 (골 육종), 신장암 (예를 들어, 신암 (예를 들어, 신세포 암종)), 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 담관암종, 육종, 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 보다 저위험 MDS, 예를 들어 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS, 또는 보다 고위험 골수이형성 증후군, 예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS), 전립선암, 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 또는 Her2/neu 중 1, 2종 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어, 삼중 음성 유방암), 결장직장암, 비인두암, 십이지장암, 자궁내막암, 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 항문암, 위-식도암, 갑상선암 (예를 들어, 역형성 갑상선 암종), 자궁경부암, 또는 신경내분비 종양 (NET) (예를 들어, 비정형 폐 카르시노이드 종양)을 치료하는데 사용된다.

일부 실시양태에서, 암은 혈액암, 예를 들어 백혈병, 림프종, 또는 골수종이다. 예를 들어, 본원에 기재된 조합물은 암 악성종양, 및 예를 들어 급성 백혈병, 예를 들어 B-세포 급성 림프성 백혈병 (BALL), T-세포 급성 림프성 백혈병 (TALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프성 백혈병 (ALL); 만성 백혈병, 예를 들어 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 추가의 혈액암 또는 혈액 상태, 예를 들어 B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 보다 저위험 MDS, 예를 들어, 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS, 또는 보다 고위험 골수이형성 증후군, 예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS), 비-호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 골수섬유증, 아밀로이드 경쇄 아밀로이드증, 만성 호중구성 백혈병, 본태성 혈소판혈증, 만성 호산구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 리히터 증후군, 혼합 표현형 급성 백혈병, 급성 이중표현형 백혈병, 및 골수 혈액 세포의 비유효 생산 (또는 이형성증)과 통합된 혈액 상태의 다양한 집합인 "전백혈병" 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 조합물은 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 림프종, 예를 들어 소림프구성 림프종 (SLL)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 보다 저위험 MDS, 예를 들어, 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS, 또는 보다 고위험 골수이형성 증후군, 예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 골수종, 예를 들어 다발성 골수종 (MM)을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 환자는, 본원에 기재된 혈액암을 갖는 환자에서 확립된 이익을 갖는 표준 치료 요법에 적합하지 않다. 일부 실시양태에서, 대상체는 화학요법에 부적합하다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 집중 유도 화학요법이다. 예를 들어, 본원에 기재된 조합물은 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 또는 소림프구성 림프종 (SLL)을 갖는 성인 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 또 다른 예로서, 본원에 기재된 조합물은 75세 이상인 성인 또는 집중 유도 화학요법의 사용을 불가능하게 하는 동반이환을 갖는 성인에서 새로이 진단된 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 사용될 수 있다.

본원에 기재된 조합물은 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는데 사용될 수 있다. 골수이형성 증후군 (MDS)은 전형적으로 이형성 및 비유효 조혈을 특징으로 하는 일군의 이종 혈액 악성종양으로 간주되며, 임상 제시는 골수 부전, 말초 혈액 혈구감소증으로 나타난다. MDS는 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 중간 위험 MDS, 고위험 MDS, 또는 매우 고위험 MDS를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하위군으로 분류된다. 일부 실시양태에서, MDS는 세포유전자 이상, 골수 모세포, 및 혈구감소증을 특징으로 한다.

특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군, 예를 들어, 보다 저위험 MDS (예를 들어, 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS) 또는 보다 고위험 MDS (예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS))이다. 특정 실시양태에서, 암은 보다 저위험 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS)이다. 특정 실시양태에서, 암은 보다 고위험 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS)이다.

일부 실시양태에서, MDS는 보다 저위험 MDS, 예를 들어 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS이다. 일부 실시양태에서, MDS는 보다 고위험 MDS, 예를 들어 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS이다. 일부 실시양태에서, 국제 예후 스코어링 시스템 (IPSS-R) 상의 1.5점 이하의 스코어는 매우 저위험 MDS로 분류된다. 일부 실시양태에서, 국제 예후 스코어링 시스템 (IPSS-R) 상의 2점 초과 3점 이하의 스코어는 저위험 MDS로 분류된다. 일부 실시양태에서, 국제 예후 스코어링 시스템 (IPSS-R) 상의 3점 초과 4.5점 이하의 스코어는 중간 위험 MDS로 분류된다. 일부 실시양태에서, 국제 예후 스코어링 시스템 (IPSS-R) 상의 4.5점 초과 6점 이하의 스코어는 고위험 MDS로 분류된다. 일부 실시양태에서, 국제 예후 스코어링 시스템 (IPSS-R) 상의 6점 초과의 스코어는 매우 고위험 MDS로 분류된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 종양 침윤 림프구에서 TIM-3 발현을 갖는 것으로 확인되었다. 다른 실시양태에서, 대상체는 종양 침윤 림프구에서 검출가능한 수준의 TIM-3 발현을 갖지 않는다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합물은 대상체 (예를 들어, 완화 상태의 환자)에서 개선된 완화 지속기간 및/또는 백혈병성 클리어런스를 발생시킨다. 예를 들어, 대상체는 치료 후에 약 1% 미만, 전형적으로 0.1% 미만의 측정가능한 잔류 질환 (MRD) 수준을 가질 수 있다. 예를 들어 급성 골수성 백혈병에 대한 다중파라미터 유동 세포측정법을 포함한 측정가능한 잔류 질환을 결정하는 방법은, 예를 들어 문헌 [Schuurhuis et al., Blood. 2018; 131(12): 1275-1291; Ravandi et al., Blood Adv. 2018; 2(11): 1356-1366, DiNardo et al., Blood. 2019; 133(1):7-17]에 기재되어 있다. MRD는 기준선에서 (즉, 치료 전), 치료 동안, 치료 종료, 및/또는 질환 진행까지 환자에서 측정될 수 있다.

AML에서의 최소 잔류 질환 또는 측정가능한 잔류 질환 (MRD)은 통상적인 형태학적 방법의 역치 미만의 검출 감도에서의 백혈병성 모세포의 존재를 지칭한다. 형태학적 평가에 따라 CR을 겪은 환자 (골수에서 <5% 모세포)는 불량한 결과를 부여할 수 있는 골수 내 다수의 백혈병성 세포를 잠재적으로 여전히 보유할 수 있다. AML에서의 MRD의 검출은 여러 연구에서 예후 관련성을 나타내었고 (Freeman et al., 2013, Terwijn et al., 2013, Ivey et al., 2016, Jongen Lavrencic et al., 2018, Freeman et al., 2018), 이는 백혈병성 클리어런스의 깊이가 이러한 세팅에서 관련 예후 종점으로 간주되어야 함을 나타낸다. 부적합 AML에서 HMA와 조합된 베네토클락스의 효능을 조사한 최근 연구는, 형태학적 완화의 인상적인 비율 (CR/CRi 68%)에도 불구하고, 완화 상태의 환자의 분획 (29%)만이 다중파라미터 유동 세포측정법 (MFC)에 의해 결정된 바와 같은 0.1% 미만의 MRD 수준을 가졌음을 보여주었다 (DiNardo et al., 2019). 종합하면, 이는 HMA에의 베네토클락스의 첨가가, AML의 진행을 지연시키는 한편, 대다수의 반응 환자에서 백혈병성 질환을 효과적으로 근절시키는 것으로는 보이지 않는다는 것을 나타낸다.

백혈병성 클리어런스의 깊이를 상세히 조사하기 위해, 본원에 개시된 방법은 표현형 및 분자 방법 둘 다를 사용한 MRD 평가를 포함한다. 현재, MFC는 유럽 백혈병 네트 (ELN) 2018 MRD 가이드라인 (Schuurhuis et al., 2018)에서 권장되는, 대다수의 AML 환자 (~90%)에서 MRD를 강건하게 모니터링하기 위한 가장 적절한 임상적으로 검증된 기술을 나타낸다. 이러한 이유로, MFC-MRD 데이터는 2차 효능 종점으로서 사용될 수 있다. MRD에 대한 분자 방법 (분석 시점에 가장 적절한 마커 및 기술을 사용함)은 또한, MFC와 비교하여 보다 높은 감수성을 달성하고 약물 효능 및/또는 재발과 연관된 분자 바이오마커의 확인을 가능하게 하는 그의 잠재력으로 인해, 탐색적 바이오마커 계획의 일부로서 조사될 것이다. MRD의 모니터링은 기준선에서, 치료 동안, 및 EOT에서 및/또는 질환 진행까지, 적용가능한 경우에, 반응의 깊이 및 지속기간을 민감하게 평가하고 재발 위험에 대한 예후 정보를 제공하기 위해 수행될 것이다.

암의 치료 방법

한 측면에서, 본 개시내용은 암성 종양의 성장이 억제 또는 감소되도록, 본원에 기재된 조합물 또는 본원에 기재된 조합물을 포함하는 조성물 또는 제제를 사용하여 대상체를 생체내 치료하는 것에 관한 것이다.

특정 실시양태에서, 조합물은 TIM-3 억제제, Bcl-2 억제제, 및 임의로 저메틸화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제, Bcl-2 억제제, 및/또는 저메틸화제는 본원에 개시된 투여 요법에 따라 투여되거나 사용된다. 특정 실시양태에서, 조합물은 암 또는 그의 증상을 치료하는데 효과적인 양으로 투여된다.

본원에 기재된 조합물, 조성물, 또는 제제는 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 본원에 기재된 조합물, 조성물, 또는 제제는 암에 대한 표준 관리 치료, 또 다른 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 억제 분자의 억제제); 백신, 예를 들어 치료 암 백신; 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 형태의 세포 면역요법 중 1종 이상과 조합되어 사용될 수 있다.

따라서, 한 실시양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 조합물을, 예를 들어 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 조성물 또는 제제의 형태로 투여된다.

한 실시양태에서, 조합물은 생체내 암의 치료에 적합하다. 면역의 항원-특이적 증진을 달성하기 위해, 조합물은 관심 항원과 함께 투여될 수 있다. 본원에 기재된 조합물이 투여되는 경우에, 조합물은 어느 하나의 순서로 또는 동시에 투여될 수 있다.

또 다른 측면에서, 대상체를 치료하는, 예를 들어 대상체에서 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암), 예를 들어 고형 종양, 혈액암, 연부 조직 종양, 또는 전이성 병변을 감소 또는 호전시키는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 기재된 조합물, 또는 본원에 기재된 조합물을 포함하는 조성물 또는 제제를 본원에 개시된 투여 요법에 따라 투여하는 것을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "암"은 조직병리학적 유형 또는 침습 병기에 관계없이 모든 유형의 암성 성장 또는 종양원성 과정, 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직 또는 기관을 포함하는 것으로 의도된다. 암성 장애의 예는 혈액암, 고형 종양, 연부 조직 종양, 및 전이성 병변을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

특정 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 혈액암의 예는 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소림프구성 림프종, 다발성 골수종, 급성 림프구성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, B-세포 림프종 및 미만성 대 B-세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 백혈병/림프종, B-세포 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종 (융모성 림프구를 갖거나 갖지 않음), 모발상 세포 백혈병, 형질 세포 골수종/형질세포종, MALT 유형의 림프절외 변연부 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종 (단핵구성 B 세포를 갖거나 갖지 않음), 버킷 림프종, 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, T-세포 전림프구성 백혈병, T-세포 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK 세포 백혈병, 성인 T-세포 림프종/백혈병 (HTLV 1-양성), 비강-유형 림프절외 NK/T-세포 림프종, 장병증-유형 T-세포 림프종, 간비장 γ-δ T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 균상 식육종/세자리 증후군, 역형성 대세포 림프종 (T/널 세포, 원발성 피부 유형), 역형성 대세포 림프종 (T-/널-세포, 원발성 전신 유형), 달리 특징화되지 않은 말초 T-세포 림프종, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 진성 다혈구혈증 (PV), 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 보다 저위험 MDS, 예를 들어, 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS, 또는 보다 고위험 골수이형성 증후군, 예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS), 무통성 비-호지킨 림프종 (iNHL), 및 공격성 비-호지킨 림프종 (aNHL)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 혈액암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 림프종 (예를 들어, 소림프구성 림프종 (SLL)), 또는 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종 (MM))이다.

일부 실시양태에서, 혈액암은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 보다 저위험 MDS, 예를 들어, 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 또는 중간 위험 MDS, 또는 보다 고위험 골수이형성 증후군, 예를 들어, 고위험 MDS 또는 매우 고위험 MDS)이다.

고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종, 및 암종 (선암종 및 편평 세포 암종 포함), 예컨대 간, 폐, 유방, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 항문, 생식기 및 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피, 방광), 전립선, CNS (예를 들어, 뇌, 신경 또는 신경교 세포), 두경부, 피부, 췌장, 및 인두에 영향을 미치는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 선암종은 악성종양, 예컨대 대부분의 결장암, 직장암, 신암 (예를 들어, 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 또는 비-투명 세포 신세포 암종), 간암, 폐암 (예를 들어, 폐의 비소세포 암종 (예를 들어, 편평 또는 비-편평 비소세포 폐암)), 소장암, 및 식도암을 포함한다. 편평 세포 암종은, 예를 들어 폐, 식도, 피부, 두경부 영역, 구강, 항문, 및 자궁경부에서의 악성종양을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행 병기 흑색종이다. 암은 초기, 중기, 말기 또는 전이성 암일 수 있다. 상기 언급된 암의 전이성 병변도 또한 본원에 기재된 조합물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다.

특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암이다. 다른 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 소세포 폐암 (SCLC) 또는 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 중피종이다. 다른 실시양태에서, 암은 피부암, 예를 들어 메르켈 세포 암종 또는 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 신장암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 방광암이다. 다른 실시양태에서, 암은 연부 조직 육종, 예를 들어 혈관주위세포종 (HPC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 골암, 예를 들어 골 육종이다. 다른 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 다른 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 다른 실시양태에서, 암은 비인두암이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 십이지장암이다. 다른 실시양태에서, 암은 자궁내막암이다. 다른 실시양태에서, 암은 선암종, 예를 들어 미지의 선암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 간암, 예를 들어 간세포성 암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 담관암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 육종이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 암종 (예를 들어, 진행성 또는 전이성 암종), 흑색종 또는 폐 암종, 예를 들어 비소세포 폐 암종이다. 한 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 비소세포 폐암은 I기 (예를 들어, Ia 또는 Ib기), II기 (예를 들어, IIa 또는 IIb기), III기 (예를 들어, IIIa 또는 IIIb기), 또는 IV기 비소세포 폐암이다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행성 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 다른 요법에 반응하지 않는 진행성 또는 절제불가능한 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600 돌연변이)를 갖는 흑색종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 바이러스 감염을 갖거나 갖지 않는 간암종, 예를 들어 진행성 간암종, 예를 들어 만성 바이러스성 간염이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 전립선암, 예를 들어 진행성 전립선암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 골수종, 예를 들어 다발성 골수종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 전이성 RCC, 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC), 또는 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC))이다.

일부 실시양태에서, 암은 MSI-높은 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 진행성 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 재발성 또는 불응성 암이다.

본원에 개시된 바와 같은 조합물, 조성물, 또는 제제를 사용하여 성장이 억제될 수 있는 예시적인 암은 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 추가적으로, 불응성 또는 재발성 악성종양은 본원에 기재된 조합물을 사용하여 치료될 수 있다.

치료될 수 있는 다른 암의 예는 기저 세포 암종, 담도암; 방광암; 골암; 뇌암 및 CNS암; 원발성 CNS 림프종; 중추 신경계 (CNS)의 신생물; 유방암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장암 및 직장암; 결합 조직암; 소화계암; 자궁내막암; 식도암; 안암; 두경부암; 위암; 상피내 신생물; 신장암; 후두암; 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병 포함); 간암; 폐암 (예를 들어, 소세포 및 비소세포); 호지킨 및 비-호지킨 림프종을 포함한 림프종; 림프구성 림프종; 흑색종, 예를 들어, 피부 또는 안내 악성 흑색종; 골수종; 신경모세포종; 구강암 (예를 들어, 구순, 혀, 구강, 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡기계암; 육종; 피부암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁암; 비뇨기계암, 간암종, 항문부암, 난관 암종, 질 암종, 외음부 암종, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종, 및 상기 암의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비정상적 TIM-3 기능을 특징으로 하는 장애 또는 상태를 갖는 인간 대상체, 예를 들어 인간 환자이다. 일반적으로, 대상체는 항체 분자에 의해 결합되는 TIM-3 에피토프를 포함하는 적어도 일부 TIM-3 단백질, 예를 들어 TIM-3에 대한 항체 결합을 지지하기에 충분히 높은 수준의 단백질 및 에피토프를 갖는다. 용어 "비-인간 동물"은 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 하는 인간 환자이다. 본원에 기재된 방법 및 조성물은 면역 반응을 조정 (예를 들어, 증대 또는 억제)함으로써 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는데 적합하다.

본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하는데 유용하다.

일부 실시양태에서, 방법은 종양 샘플이 PD-L1, CD8, 및 IFN-γ 중 1종 이상에 대해 양성인지 결정하고, 종양 샘플이 마커 중 1종 이상, 예를 들어 2종, 또는 모든 3종에 대해 양성이면, 환자에게 치료 유효량의 항-TIM-3 항체 분자를, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 다른 면역조정제 또는 항암제와 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 TIM-3을 발현하는 암을 치료하는데 사용된다. TIM-3-발현 암은 자궁경부암 (Cao et al., PLoS One. 2013;8(1): e53834), 폐암 (Zhuang et al., Am J Clin Pathol. 2012;137(6):978-985) (예를 들어, 비소세포 폐암), 급성 골수성 백혈병 (Kikushige et al., Cell Stem Cell. 2010 Dec 3;7(6):708-17), 미만성 대 B 세포 림프종, 흑색종 (Fourcade et al., JEM, 2010; 207 (10): 2175), 신암 (예를 들어, 신세포 암종 (RCC), 예를 들어, 신장 투명 세포 암종, 신장 유두상 세포 암종, 또는 전이성 신세포 암종), 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 비인두 암종, 결장직장암, 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 또는 Her2/neu 중 1, 2종 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어, 삼중 음성 유방암), 중피종, 간세포성 암종, 및 난소암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. TIM-3-발현 암은 전이성 암일 수 있다.

다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 대식세포 활성 또는 대식세포 세포 마커의 높은 발현을 특징으로 하는 암을 치료하는데 사용된다. 한 실시양태에서, 조합물은 하기 대식세포 세포 마커 중 1종 이상의 높은 발현을 특징으로 하는 암을 치료하는데 사용된다: LILRB4 (대식세포 억제 수용체), CD14, CD16, CD68, MSR1, SIGLEC1, TREM2, CD163, ITGAX, ITGAM, CD11b, 또는 CD11c. 이러한 암의 예는 미만성 대 B-세포 림프종, 다형성 교모세포종, 신장 투명 신세포 암종, 췌장 선암종, 육종, 간 간세포성 암종, 폐 선암종, 신장 유두상 신세포 암종, 피부 흑색종, 뇌 저등급 신경교종, 폐 편평 세포 암종, 난소 중증 낭선암종, 두경부 편평 세포 암종, 유방 침습성 암종, 급성 골수성 백혈병, 자궁경부 편평 세포 암종, 자궁경내막 선암종, 자궁 암종, 결장직장암, 자궁체부 자궁내막 암종, 갑상선 암종, 방광 요로상피 암종, 부신피질 암종, 신장 혐색소성, 및 전립선 선암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 기재된 조합 요법은 1종 이상의 치료제, 예를 들어 1종 이상의 항암제, 세포독성제 또는 세포증식억제제, 호르몬 치료, 백신, 및/또는 다른 면역요법과 공동-제제화되고/거나 공동-투여되는 조성물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 수술, 방사선, 동결수술, 및/또는 열요법을 비롯한 다른 치유적 치료 양식과 조합되어 투여된다. 이러한 조합 요법은 유리하게는 투여되는 치료제의 보다 낮은 투여량을 이용할 수 있고, 따라서 다양한 단독요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.

본원에 기재된 조합물, 조성물, 및 제제는 다른 작용제 또는 치료 양식, 예를 들어 그의 내용의 전문이 참조로 포함되는 WO 2017/019897의 표 6에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제와 조합되어 추가로 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 WO2017/019897에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자를 (임의로 PD-1, PD-L1, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5), 또는 CTLA-4 중 1종 이상의 억제제와 조합하여) 투여하는 것을 포함하고, 추가로 WO 2017/019897의 표 6에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된 제2 치료제를 장애, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 장애, 예를 들어 암을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 조합되어 투여되는 경우에, TIM-3 억제제, Bcl-2 억제, 저메틸화제, 1종 이상의 추가의 작용제, 또는 모두는 개별적으로, 예를 들어 단독요법으로서 사용되는 각각의 작용제의 양 또는 투여량보다 더 높거나, 더 낮거나 또는 동일한 양 또는 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, TIM-3 억제제, Bcl-2 억제, 저메틸화제, 1종 이상의 추가의 작용제, 또는 모두의 투여되는 양 또는 투여량은 개별적으로, 예를 들어 단독요법으로서 사용되는 각각의 작용제의 양 또는 투여량보다 더 낮다 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%). 다른 실시양태에서, 목적하는 효과 (예를 들어, 암의 치료)를 발생시키는 TIM-3 억제제, Bcl-2 억제, 저메틸화제, 1종 이상의 추가의 작용제, 또는 모두의 양 또는 투여량은 더 낮다 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 더 낮음).

다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 WO 2017/019897의 표 6에 열거된 작용제 중 1종 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는, 예를 들어 WO 2017/019897의 표 6에 기재된 바와 같은, 1) 단백질 키나제 C (PKC) 억제제; 2) 열 쇼크 단백질 90 (HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 및/또는 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제 (예를 들어, CYP17 억제제 또는 17알파-히드록실라제/C17-20 리아제 억제제); 5) 철 킬레이트화제; 6) 아로마타제 억제제; 7) p53의 억제제, 예를 들어 p53/Mdm2 상호작용의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관신생 억제제; 10) 알도스테론 신타제 억제제; 11) 스무슨드 (SMO) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체 (PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유모세포 성장 인자 수용체 2 (FGFR2)/섬유모세포 성장 인자 수용체 4 (FGFR4) 억제제; 16) 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제; 17) c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들어, FLK2/STK1) 또는 PKC 중 1종 이상의 억제제; 18) VEGFR-2 (예를 들어, FLK-1/KDR), PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나제 C 중 1종 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제, 예를 들어 HDM2-p53 상호작용의 억제제; 28) 티로신 키나제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-히드록실라제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나제의 억제제; 35) 포큐파인의 억제제; 36) BRAF, 예를 들어 BRAF V600E 또는 야생형 BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 또는 39) 지질 키나제의 억제제 중 1종 이상으로부터 선택된다.

본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를 포함하는 조합 요법의 추가의 실시양태는 WO2017/019897에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.

핵산

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 항-TIM-3 항체를 포함한다. 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 핵산에 의해 코딩될 수 있다. 핵산은 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를 생산하는데 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 핵산은 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용은 본원에 개시된 항체 분자, 예를 들어 US 2015/0218274의 표 1-4의 항체 중 1종 이상으로부터 선택된 항-TIM-3 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 코딩하는 제1 및 제2 핵산을 특색으로 한다. 핵산은 본원의 표 내의 아미노산 서열 중 어느 하나를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일한 서열, 또는 표 1-4에 제공된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 서열)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 표 1-4에 요약된 바와 같은, 예를 들어 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23 중 임의의 것, 또는 그와 실질적으로 동일한 서열 중 1종 이상으로부터 선택된 항-TIM-3 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 코딩하는 제1 및 제2 핵산이 본원에 개시된다.

특정 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에 혼성화할 수 있는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에 혼성화할 수 있는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 본원에 기재된 엄격도 조건 하에 혼성화할 수 있는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 핵산은 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드, 또는 그의 유사체를 포함한다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, 단일-가닥인 경우에 코딩 가닥 또는 비-코딩 (안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 서열에는 비-뉴클레오티드 성분이 개재될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합 후에, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 추가로 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오티드, 또는 자연에서 발생하지 않거나 비자연 배열로 또 다른 폴리뉴클레오티드에 연결된 게놈, cDNA, 반합성, 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드일 수 있다.

특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된다.

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산이 개시된다. 예를 들어, 본 개시내용은 표 1-4에 따른 항-TIM-3 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 코딩하는 제1 및 제2 핵산 또는 그와 실질적으로 동일한 서열을 제공한다. 예를 들어, 핵산은 표 1-4에 따른 항-TIM-3 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그러한 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하거나, 또는 상기 언급된 뉴클레오티드 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 서열)을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 핵산은 표 1-4에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그와 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그와 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 단리되거나 또는 재조합체이다.

일부 측면에서, 본 출원은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특색으로 한다. 핵산은 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같이 동일한 숙주 세포 또는 별개의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개의 벡터 내에 존재할 수 있다.

벡터 및 숙주 세포

일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 항-TIM-3 항체 분자를 포함한다. 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 사용하여 생산될 수 있다. 핵산은 동일한 숙주 세포 또는 별개의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다.

한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체 (YAC)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

수많은 벡터 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 부류의 벡터는 동물 바이러스, 예컨대 예를 들어 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 레트로바이러스 (라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래된 DNA 요소를 이용한다. 또 다른 부류의 벡터는 RNA 바이러스, 예컨대 셈리키 포레스트 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래된 RNA 요소를 이용한다.

추가적으로, DNA가 그의 염색체 내로 안정하게 통합된 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 1종 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 마커는 예를 들어 영양요구성 숙주에 대한 원영양성, 살생물제 저항성 (예를 들어, 항생제), 또는 중금속, 예컨대 구리에 대한 저항성 등을 제공할 수 있다. 선택 마커 유전자는 발현시킬 DNA 서열에 직접 연결되거나 또는 공동형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. mRNA의 최적 합성을 위해 추가의 요소가 또한 필요할 수 있다. 이들 요소는 스플라이스 신호, 뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서 및 종결 신호를 포함할 수 있다.

구축물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 제조되면, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 형질감염되거나 또는 도입될 수 있다. 이를 달성하기 위해 다양한 기술, 예컨대 예를 들어 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 유전자 총, 지질-기반 형질감염 또는 다른 통상적인 기술이 사용될 수 있다. 원형질체 융합의 경우에, 세포를 배지에서 성장시키고, 적절한 활성에 대해 스크리닝한다. 생성된 형질감염된 세포를 배양하고 생산된 항체 분자를 회수하기 위한 방법 및 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 본 설명에 기초하여 사용된 특정 발현 벡터 및 포유동물 숙주 세포에 따라 변경되거나 최적화될 수 있다.

특정 실시양태에서, 숙주 세포는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함한다. 다른 실시양태에서, 숙주 세포는 항-TIM-3 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하도록 유전자 조작된다.

한 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용하여 유전자 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 뉴클레오티드 서열과 상용성인 숙주에서 유전자의 발현에 영향을 미칠 수 있는 이러한 서열을 지칭한다. 이러한 카세트는 프로모터, 인트론의 존재 또는 부재 하의 오픈 리딩 프레임, 및 종결 신호를 포함할 수 있다. 발현이 이루어지게 하는데 필요하거나 도움이 되는 추가의 인자, 예컨대 예를 들어 유도성 프로모터가 또한 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 숙주 세포는 본원에 기재된 벡터를 포함한다.

세포는 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포, 또는 인간 세포일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 진핵 세포는 베로 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어 포유동물 세포, 곤충 세포, 효모 세포, 또는 원핵 세포, 예를 들어 이. 콜라이(E. coli)이다. 예를 들어, 포유동물 세포는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 예시적인 포유동물 세포는 림프구성 세포주 (예를 들어, NSO), 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO), COS 세포, 난모세포, 및 트랜스제닉 동물로부터의 세포, 예를 들어 유방 상피 세포를 포함한다.

실시예

실시예 1 - MBG453의 전-임상 활성

MBG453은 포스파티딜세린 (PtdSer)에 대한 TIM-3의 결합을 차단하는, 고친화도 인간화 항-TIM-3 IgG4 항체 (Ab) (안정화된 힌지, S228P)이다. 고-위험 MDS를 갖고 선행 저메틸화제 요법을 받지 않은 환자에서의 다기관, 개방 표지 Ib상 용량-증량 연구 (CPDR001X2105)로부터의 최근 결과는 47% CR/mCR을 포함하여 58%의 전체 반응률로 고무적인 예비 효능을 입증하였으며, 반응자는 최대 2년 동안 연구를 계속하였다 (Borate et al., ASH 2019). AML 및 MDS에서 데시타빈 및 항-TIM-3 조합물의 관찰된 임상 활성에 대한 작용 메카니즘을 규정하기 위해 전임상 실험을 수행하였다.

MBG453은 플레이트-기반 검정에서 TIM-3/갈렉틴-9 상호작용을 부분적으로 차단하는 것으로 결정되었고, 이는 또한 인간 TIM-3을 갖는 이전에 결정된 결정 구조에 의해 지지된다 (Sabatos-Peyton et al., AACR 2016). MBG453은 대조군에 비해, 조작된 TIM-3-과다발현 세포주의 MBG453의 존재 하에서의 식세포 흡수를 결정함으로써 측정된 바와 같이, 중간 정도의 항체-의존성 세포성 식세포작용 (ADCP)을 매개하는 것으로 결정되었다. AML 세포주 (Thp-1)의 데시타빈으로의 전처리는 MBG453의 존재 하에 T 세포에 의한 면역-매개 사멸에 대한 감수성을 증진시켰다. MBG453은 면역-결핍 숙주에서의 환자-유래 이종이식편 연구에서 데시타빈의 항백혈병성 활성을 증진시키지 않았다.

종합하면, 이들 결과는 MBG453에 의한 직접적인 항백혈병성 효과 및 면역-매개 조정 둘 다를 지지한다. 중요하게는, MBG453의 시험관내 활성은 AML 세포의 T 세포 매개 사멸을 증진시키는 능력을 규정한다.

실시예 2 - MBG453은 TIM-3과 갈렉틴 9 사이의 상호작용을 부분적으로 차단한다

갈렉틴-9는 TIM-3의 리간드이다. 문헌 [Asayama et al., (Oncotarget 8(51): 88904-88971 (2017)]은 TIM-3-갈렉틴 9 경로가 MDS의 발병기전 및 질환 진행과 연관됨을 입증하였다. 본 실시예는 TIM-3과 갈렉틴 9 사이의 상호작용을 부분적으로 차단하는 MBG453의 능력을 예시한다.

TIM-3 융합 단백질 (알앤디 시스템즈(R&D Systems))을 PBS (포스페이트 완충 염수) 중 2 μg/ml로 표준 메조스케일 96 웰 플레이트 (메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery)) 상에 코팅하고, 실온에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 PBST (0.05% 트윈-20을 함유하는 PBS 완충제)로 3회 세척하고, 5% 프로부민을 함유하는 PBS (밀리포어(Millipore))로 4℃에서 밤새 차단하였다. 인큐베이션 후, 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 검정 희석제 (10% 스타빌가드(StabilGuard) (서모딕스(SurModics))를 함유하는 2% 프로부민, 0.1% 트윈-20, 0.1% 트리톤 X-100 (시그마(Sigma))) 중에 희석된 비표지된 항체 (F38-2E2 (바이오레전드(BioLegend)); MBG453; MBG453 F(ab')2; MBG453 F(ab); 또는 대조군 재조합 인간 갈렉틴-9 단백질)를 플레이트에 연속 희석물로 첨가하고, 오비탈 진탕기 상에서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 검정 희석제 중에 100 nM로 희석된, 제조업체의 지침에 따라 MSD 술포태그 (메소 스케일 디스커버리)로 표지된 갈렉틴-9를 플레이트에 오비탈 진탕기 상에서 실온에서 1시간 동안 첨가하였다. 플레이트를 다시 PBST로 3회 세척하고, 판독 완충제 T (1x)를 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 MA600 이미저 상에서 판독하고, TIM-3 수용체에 대한 Gal9-술포태그 신호를 차단하는 항체의 능력의 측정치로서 경쟁을 평가하였다. 도 1에 제시된 바와 같이, MBG453 IgG4, MBG453 F(ab')2, MBG453 F(ab), 및 2E2는 TIM-3과 갈렉틴-9 사이의 상호작용을 부분적으로 차단한 반면에, 대조군 갈렉틴-9 단백질은 그렇지 않았다.

실시예 3 - MBG453은 FcγR1의 결속을 통해 항체-의존성 세포성 식세포작용 (ADCP)을 매개한다

THP-1 이펙터 세포 (인간 단핵구성 AML 세포주)를 20 ng/ml 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA)로 37℃, 5% CO2에서 2 내지 3일 동안 자극하여 식세포로 분화시켰다. PMA-자극된 THP-1 세포를 플라스크에서 FACS 완충제 (2mM EDTA를 함유하는 PBS) 중에서 세척한 다음, 아큐타제 (이노베이티브 셀 테크놀로지스(Innovative Cell Technologies))로의 처리에 의해 탈착시켰다. 표적 TIM-3-과다발현 Raji 세포를 5.5 μM 셀트레이스 CFSE (써모피셔사이언티픽(ThermoFisherScientific))로 제조업체의 지침에 따라 표지하였다. THP-1 세포 및 TIM-3-과다발현 CFSE+ Raji 세포를 96 웰 플레이트에서 MBG453, 맙테라 항-CD20 (로슈) 양성 대조군, 또는 음성 대조군 항체 (Raji TIM-3+ 세포에 의해 발현되지 않는 표적을 갖는 hIgG4 항체)의 희석물과 1:5의 이펙터 대 표적 (E:T) 비로 공동-배양하였다 (검정 시작 시 100 x g에서 1분 동안 실온에서 회전시킴). 공동-배양물을 37℃, 5% CO2에서 30-45분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 식세포작용을 4% 포름알데히드 고정 (16% 스톡으로부터 희석됨, 써모피셔사이언티픽)으로 정지시키고, 세포를 APC-접합된 항-CD11c 항체 (비디 바이오사이언스(BD Bioscience))로 염색하였다. ADCP를 BD FACS 칸토 II 상에서 유동 세포측정법 기반 검정에 의해 측정하였다. 식세포작용은 THP-1 (이펙터) 집단으로부터 CFSE (식세포작용된 Raji 세포 표적을 나타냄) 및 CD11c에 대해 이중 양성인 THP-1 세포의 백분율로서 평가하였다. 도 2에 제시된 바와 같이, MBG453 (사각형)은 TIM-3+ Raji 세포의 THP-1 세포 식세포작용을 용량-의존성 방식으로 증진시켰고, 이는 이어서 항-CD20 양성 대조군 (백색 원형)에 비해 정체되었다. 음성 대조군 IgG4 항체는 삼각형으로 제시된다.

TIM-3-발현 Raji 세포를 NFAT (활성화된 T 세포의 핵 인자) 반응 요소 (NFAT-RE; 프로메가(Promega))의 제어 하에 FcγRIa (CD64) 및 루시페라제 리포터 유전자를 과다발현하도록 안정하게 형질감염된 조작된 이펙터 Jurkat 세포와의 공동-배양 검정에서 표적 세포로서 사용하였다. 표적 TIM-3+ Raji 세포를 96 웰 플레이트에서 Jurkat-FcγRIa 리포터 세포와 6:1의 E:T 비 및 등급화된 농도 (500 ng/ml 내지 6 pg/ml)의 MBG453 또는 항-CD20 맙테라 참조 대조군 (로슈)과 함께 공동-인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 검정 시작 시에 실온에서 5분 동안 300 x g에서 원심분리하고, 37℃, 5% CO₂ 가습 인큐베이터에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. FcγRIa에의 결합에 의해 유도된 NFAT 의존성 리포터 유전자 발현의 활성화를 세포 용해 및 기질 용액 (바이오-글로(Bio-GLO))의 첨가 후 루시페라제 활성에 의해 정량화하였다. 도 3에 제시된 바와 같이, MBG453은 루시페라제 활성에 의해 측정된 바와 같이 FcγRIa 리포터 세포주의 보통의 용량-반응 결속을 보여주었다. 별개의 검정에서, MBG453은 FcγRIIa (CD32a)에는 결속하지 않았다.

실시예 4 - MBG453은 데시타빈 전처리된 AML 세포의 면역-매개 사멸을 증진시킨다

THP-1 세포를 완전 RPMI-1640 (깁코(Gibco)) 배지 (2mM 글루타민, 100 U/ml Pen-Strep, 10 mM HEPES, 1mM NaPyr, 및 10% 태아 소 혈청 (FBS)으로 보충됨) 중에 플레이팅하였다. 데시타빈 (250 또는 500 nM; 5일 동안 매일 배지에 보충됨) 또는 DMSO 대조군을 37℃, 5% CO₂에서의 5-일 인큐베이션 동안 첨가하였다. THP-1 세포를 플레이팅하고 2일 후에, 전혈로부터 건강한 인간 공여자 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC; 메드코르(Medcor))를 1,800 x g에서 20분 동안 시트르산나트륨 CPT 튜브를 원심분리하여 단리하였다. 회전의 완료 시, 튜브를 10회 뒤집어 혈장 및 PBMC 층을 혼합하였다. 세포를 2x 부피의 PBS/MACS 완충제 (밀테니(Miltenyi)) 중에서 세척하고, 250 x g에서 5분 동안 원심분리하였다. 상청액을 흡인하고, 1mL의 PBS/MACS 완충제를 첨가한 후, 피펫팅하여 세포 펠릿을 세척하였다. PBS/MACS 완충제 19 mL를 첨가하여 세척하고, 이어서 원심분리를 반복하였다. 상청액을 흡인하고, 세포 펠릿을 1 mL의 완전 배지 중에 재현탁시킨 후, 단일 세포 현탁액으로 피펫팅하고, 완전 RPMI로 부피를 10 mL로 만들었다. 100 ng/mL 항-CD3 (이바이오사이언스(eBioscience))을 37℃, 5% CO₂에서 48-시간 자극 동안 배지에 첨가하였다. 데시타빈 또는 DMSO와의 5일 배양 후에, THP-1 세포를 수거하고, 제조업체의 지침에 따라 셀트래커(CellTracker)™ 딥 레드 염료 (써모피셔)로 표지하였다.

표지된 THP-1 세포 (데시타빈 전처리 또는 DMSO 대조군-처리된 것)를 1:1, 1:2, 및 1:3의 이펙터:표적 (E:T) 비 (각각의 공여자에 대해 최적화됨, 표적 세포 수는 10,000개 세포/웰 (코스타 96 웰 편평 바닥 플레이트)로 일정함)로 자극된 PBMC와 공동-배양하였다. 웰을 1 μg/mL의 hIgG4 이소형 대조군 또는 MBG453으로 처리하였다. 플레이트를 인큐사이트 S3에 넣고, 영상 상 및 적색 형광 채널을 5일 동안 4시간마다 캡쳐하였다. 검정 완료 시, 표적 세포 수 (적색 이벤트)를 인큐사이트 영상 분석 소프트웨어를 사용하여 제1 영상화 시점에 대해 정규화하였다.

도 4에 제시된 바와 같이, THP-1 세포와 항-CD3 활성화된 PBMC의 공동-배양은 검정 종료 시점에 hIgG4 이소형 대조군에 비해, MBG453의 존재 하에 증진된 THP-1 세포의 사멸 (하부 바이올린 플롯에서의 막대, 각각의 점은 단일 건강한 PBMC 공여자를 나타냄)을 발생시켰다. 이러한 사멸은 데시타빈으로의 THP-1 세포의 전처리에 의해 추가로 증진되었다 (상부 바이올린 플롯에서의 막대, 각각의 점은 단일 건강한 PBMC 공여자를 나타냄). 종합하면, 이들 데이터는 TIM-3의 MBG453 차단이 THP-1 AML 세포의 면역-매개 사멸을 증진시켰으며, 데시타빈으로의 전처리가 이러한 활성을 추가로 증진시켰다는 것을 나타낸다.

실시예 5 - 면역-결핍 숙주에서의 환자-유래 이종이식편의 MBG453 및 데시타빈-매개 사멸의 조사

데시타빈의 존재 및 부재 하의 MBG453의 활성을 2종의 AML 환자-유래 이종이식편 (PDX) 모델, HAMLX21432 및 HAMLX5343에서 평가하였다. 데시타빈 (티씨아이 아메리카(TCI America))을 각각의 용량 전에 물 중 덱스트로스 5% (D5W) 중에 새로이 제제화하고, 5일 동안 매일 투여하였다. 이를 1mg/kg의 최종 용량 부피에 대해 10 mL/kg으로 복강내 (i.p.) 투여하였다. MBG453을 PBS 중 1 mg/mL의 최종 농도로 제제화하였다. 이를 10 mg/kg의 최종 용량에 대해 10 mL/kg의 부피로 매주 i.p. 투여하였고, 데시타빈의 최종 용량의 24시간 후, 투여 제6일에 처리를 개시하였다. MBG453과 데시타빈의 조합물은 둘 다의 모델에서 체중 변화 모니터링 및 건강 상태의 육안 검사 둘 다에 의해 측정된 바와 같이 잘 허용되었다.

하나의 연구를 위해, IDH1R132H 돌연변이를 보유하는 AML PDX #21432 모델의 생체내 5 계대로부터 단리된 2x10⁶개의 세포를 마우스에게 정맥내로 (i.v.) 주사하였다. 평균 39%의 백혈병성 부담에 도달하면 동물을 처리군으로 무작위화하였다. 무작위화일에 처리를 개시하고, 21일 동안 계속하였다. 동물은 각각이 90% 초과의 인간 CD45+ 세포의 순환 백혈병성 부담, 체중 감소 >20%, 뒷다리 마비 징후, 또는 불량한 신체 상태에 의해 규정되는 개별 종점에 도달할 때까지 계속 연구되었다. 데시타빈 단독으로 처리된 HAML21432 이식된 마우스는 대략 이식후 제49일 또는 처리 시작후 제14일에 피크에 이르는 중간 정도의 항종양 활성을 입증하였다. 이 시점에, 데시타빈-처리군은 각각 단일 작용제 및 MBG453과의 조합물에 의해 평균 51% 및 47% hCD45+ 세포였다 (도 5). 동일한 시점에, 비처리군 및 MBG453-처리군은 백혈병성 부담이 각각 81% 및 77%였다. 그러나, 이식 후 제56일에, 데시타빈-처리군은 백혈병성 부담이 순환계에서 66% 및 61% hCD45+ 세포로 증가하였다. 이러한 모델에서 데시타빈을 MBG453과 조합한 경우에는 조합 활성이 관찰되지 않았다 (도 5). 비처리군 및 MBG453 단일 작용제 처리군 둘 다는 제56일에 90% 백혈병성 부담의 종점 컷 오프까지의 시간에 도달하였다.

또 다른 연구를 위해, 돌연변이 KRASG12D, WT1 및 PTPN11을 보유하는 AML PDX #5343 모델의 생체내 4 계대로부터 단리된 2x10⁶개의 세포를 마우스에게 i.v. 주사하였다. 동물이 평균 20%의 백혈병성 부담에 도달하면 이들을 처리군으로 무작위화하였다. 무작위화일에 처리를 개시하고, 3주 동안 계속하였다. 동물은 각각이 90% 초과의 인간 CD45+ 세포의 순환 백혈병성 부담, 체중 감소 >20%, 뒷다리 마비 징후, 또는 불량한 신체 상태에 의해 규정되는 개별 종점에 도달할 때까지 계속 연구되었다. 데시타빈 단독으로 처리된 HAML5343 이식된 마우스는 유의한 항종양 활성을 나타내었고, 피크는 대략 이식후 제53일 또는 처리 시작후 제21일이었다. 이 시점에, 데시타빈-처리군은 각각 단일 작용제 및 MBG453과의 조합물에 의해 평균 1% 및 1.3% hCD45+ 세포였다 (도 6). 동일한 시점에서, 비처리군은 91%의 백혈병성 부담을 가졌다. MBG453-처리군은 제53일에 남은 동물이 단지 1마리였다. 이러한 모델에서 데시타빈을 MBG453과 조합한 경우에는 조합 활성이 관찰되지 않았다 (도 6). 종양 부담의 유의한 감소는 이 모델에서 데시타빈 단일 작용제 및 데시타빈/MBG453 조합 군에서 대등하였다.

AML PDX 이식에 사용된 Nod scid 감마 (NSG; NOD.Cg-prkdc<scid>Il2rg<tm1wj1>/SzJ, 잭슨(Jackson)) 모델은 면역 세포, 예컨대 TIM-3-발현 T 세포, NK 세포, 및 골수 세포와 같은 것이 결여되어 있으며, 이는 마우스 모델에서 데시타빈의 활성을 증진시키기 위해 MBG453에 특정 면역 세포 기능이 요구될 수 있음을 나타낸다.

실시예 6 - MBG453은 TIM-3을 과다발현하도록 조작된 Thp-1 AML 세포의 사멸을 증진시킨다

THP-1 세포는 세포 표면 상에 TIM-3 mRNA를 발현하지만, TIM-3 단백질은 적게 발현하거나 내지는 전혀 발현하지 않는다. THP-1 세포는 렌티바이러스 벡터에 의해 코딩된 플래그-태그를 갖는 TIM-3을 안정하게 과다발현하도록 조작된 반면, 모 THP-1 세포는 표면 상에서 TIM-3 단백질을 발현하지 않는다. TIM-3 플래그-태그부착된 THP-1 세포를 제조업체의 지침에 따라 2 μM CFSE (써모 피셔 사이언티픽)로 표지하고, THP-1 모 세포를 2 μM CTV (써모 피셔 사이언티픽)로 표지하였다. 공동-배양 검정을 96-웰 둥근-바닥 플레이트에서 수행하였다. THP-1 세포를 웰당 1:1 비의 총 100,000개 THP-1 세포 (50,000개 THP-1 발현 TIM-3 및 50,000개 THP-1 모 세포)로 혼합하고, 다양한 양의 항-CD3/항-CD28 T 세포 활성화 비드 (써모피셔사이언티픽) 및 25 μg/ml MBG453 (전체 항체), MBG453 F(ab), 또는 hIgG4 이소형 대조군의 존재 하에, 건강한 인간 공여자 PBMC (바이오레클라메이션(Bioreclamation))로부터의 인간 범 T 세포 단리 키트 (밀테니 바이오텍(Miltenyi Biotec))를 사용하여 정제된 100,000개 T 세포와 3일 동안 공동-배양하였다. 이어서, 세포를 검출하고, 유동 세포측정법에 의해 계수하였다. TIM-3-발현 THP-1 세포와 모 THP-1 세포 사이의 비 (그래프의 y-축에서 "배수")를 계산하고, 항-CD3/항-CD28 비드 자극이 없는 조건에 대해 정규화하였다. 그래프의 x-축은 자극 양을 세포당 비드의 수로서 나타낸다. 데이터는 2개의 독립적 실험 중 1개를 나타낸다. 도 7에서 확인되는 바와 같이, MBG453 (삼각형)은 모 대조군 THP-1 세포에 비해 TIM-3을 과다발현하는 THP-1 세포의 T 세포-매개 사멸을 증진시키지만 MBG453 F(ab) (백색 사각형)는 그렇지 않았고, 이는 MBG453의 Fc-부분이 THP-1 AML 세포의 MBG453-증진된 T 세포-매개 사멸에 중요할 수 있음을 나타낸다.

실시예 7: 화학요법에 부적합한 성인 환자에서 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위한 아자시티딘 및 베네토클락스와 조합된 MBG453의 II상 다기관, 단일 부문, 안전성 및 효능 연구

집중 화학요법에 적합하지 않은 AML을 갖는 성인 대상체에서의 아자시티딘 및 베네토클락스와 조합된 MBG453의 이러한 II상, 개방-표지, 단일-부문, 다기관 연구는 2개의 파트로 수행될 것이다. 파트 1은 MBG453이 아자시티딘 및 베네토클락스와 조합되어 제공되는 경우에 안전한지 평가하기 위한 안전성 준비이다. 요구되는 수의 평가가능한 대상체가 확인되면, 적어도 2회의 치료 주기 동안 평가가능한 대상체가 관찰될 때까지 등록이 중단될 것이다. 관찰 기간 후, 안전성 검토 회의가 수행될 것이다. 안전성 우려가 확인되지 않으면, 노파르티스는 조사 현장에 파트 2 (확장)의 등록이 개방되어 있다는 통지를 제공할 것이다.

연구 치료는 28일의 계획된 지속기간을 갖는 주기로 투여될 것이고, 연구 치료는 대상체가 질환 진행 (문헌 [ELN 2017 Doehner et al., 2017]에 정의된 바와 같음) 또는 허용되지 않는 독성을 경험할 때까지 계속될 수 있다.

각각의 주기에서, 아자시티딘은 제1일 내지 제5일 및 제8일 및 제9일에 (또는 각각 제1일-제7일, 또는 제1일-제6일 및 제8일에 조사자의 판단으로) 75 mg/m2로 정맥내 또는 피하 투여될 것이고, 베네토클락스는 매일 400 mg으로 경구로 투여될 것이다 (제1일에 상승 시작 후). MBG453은 28-일 주기마다 제8일에 (Q4W) 800 mg으로 정맥내로 투여될 것이다.

연구 동안 임의의 시점에, 연구 치료 약물 중 1종 또는 2종을 용인할 수 없는 환자는 단지 용인되는 약물(들)만으로 연구 치료를 계속할 수 있다. 또한, CR을 달성하고 적어도 18주기의 연구 치료를 제공받은 환자의 경우, 베네토클락스 및 아자시티딘으로의 치료는 조사자의 판단으로 중단될 수 있고, 환자는 단일 작용제 MBG453만을 제공받는 연구를 계속한다.

MBG453을 아자시티딘 및 베네토클락스와 조합하는 것에 대한 근거는 하기에 기초한다:

동종 HSCT 및 공여자 림프구 주입으로부터의 데이터는 AML의 치료에서 면역계의 역할을 입증하였다. 그러나, 최적 면역요법은 아직 규정되지 않았고, 지금까지 PD-1 억제제는 최소 단일-작용제 활성을 입증하였다.

TIM-3은 선천성 및 적응성 면역 반응의 음성 조절에서 복잡한 역할을 하는 체크포인트 억제제이다. 추가로, TIM-3은 백혈병성 줄기 세포 및 백혈병성 전구 세포 상에서 발현되지만, 정상 조혈 줄기 세포 상에서는 발현되지 않는다. MBG453에 의한 TIM-3 억제는 면역조정뿐만 아니라 직접 항백혈병성 효과를 가질 수 있다.

저메틸화제는 세포 주기, 세포 분열 및 유사분열에 수반되는 유전자의 하향조절, 및 세포 분화에 수반되는 유전자의 상향조절을 포함한 광범위한 후성적 효과를 유도한다. 그러나, 이들 잠재적 항백혈병성 효과는 TIM-3뿐만 아니라 PD-1, PD-L1, PD-L2 및 CTLA4의 증가된 발현을 동반하며, 잠재적으로 면역-매개 항백혈병성 효과를 하향조절한다. 이들 후자의 효과는 면역억제 종양 미세환경을 감소시키기 위한 신규 체크포인트 억제제의 연구를 정당화한다 (Yang et al., 2014, Ørskov et al., 2015).

베네토클락스는 BCL-2의 억제제이다. BCL-2는 인자-고갈 세포의 아폽토시스를 억제하지만, 면역 세포 매개 사멸의 아폽토시스는 막지 않으며, 이는 아폽토시스 유도의 상이한 메카니즘을 나타낸다 (Vaux et al., 1992). 따라서, 직접 백혈병성 세포 아폽토시스를 촉진하는 Bcl-2, 및 면역 세포 매개 사멸 및 직접 백혈병-줄기 세포 표적화 둘 다를 촉진할 수 있는 TIM-3 둘 다의 차단은 상이한 경로를 통해 암 세포 제거를 유도할 수 있고 아마도 상승작용적 효과를 생성할 수 있을 것이다.

연구 [CPDR001X2105]는 MBG453이 HMA, 데시타빈과 조합되어 안전하게 투여될 수 있고, 이러한 조합은 AML 및 고위험 MDS를 갖는 환자에서 지속적인 반응을 비롯한 예비 효능을 입증한다는 것을 입증하였다.

또한, mAb로서, MBG453은 시토크롬 P450 (CYP450) 효소에 의해 대사되지 않거나, 또는 P-당단백질 (Pgp) 또는 관련 ABC 막 수송체에 의해 수송되지 않으므로, 아자시티딘 또는 베네토클락스에 의한 MBG453의 PK에 대한 DDI의 영향은 예상되지 않는다. 활성화된 림프구에 의해 생산된 시토카인은 Pgp의 수준 및 CYP450 효소의 활성에 영향을 미칠 수 있고 (Renton 2005, Dumais et al., 2008, Harvey and Morgan 2014); MBG453에 대한 임상적 관련성은 공지되어 있지 않다. 그러나, 임상 연구 [CPDR001X2105]로부터의 예비 데이터는 MBG453과 데시타빈의 공-투여가 그의 PK 파라미터의 변화를 발생시키지 않았음을 보여주었다. 따라서, 임상적으로 관련된 DDI 효과는 가능성이 없는 것으로 간주된다.

종합하면, 이들 데이터는 MBG453, 베네토클락스 및 아자시티딘의 조합물이 MBG453이 원인이 되는 중첩 독성이 거의 없이 안전하게 투여될 수 있고, MBG453이 아자시티딘 및 베네토클락스의 효능을 개선시킬 수 있음을 시사한다.

본 출원의 실시양태

하기는 본 출원에 개시된 실시양태이다. 실시양태는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:

1. 대상체에서 혈액암을 치료하는데 사용하기 위한 TIM-3 억제제 및 베네토클락스를 포함하는 조합물.

2. 대상체에게 TIM-3 억제제 및 베네토클락스의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법.

3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, TIM-3 억제제가 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자)를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

4. 실시양태 1 내지 실시양태 3 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

5. 실시양태 1 내지 실시양태 4 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

6. 실시양태 1 내지 실시양태 5 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 800 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

7. 실시양태 1 내지 실시양태 6 중 어느 하나에 있어서, TIM-3이 28-일 주기의 제8일에 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

8. 실시양태 1 내지 실시양태 7 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 4주마다 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

9. 실시양태 1 내지 실시양태 8 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

10. 실시양태 1 내지 실시양태 9 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

11. 실시양태 1 내지 실시양태 10 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

12. 실시양태 1 내지 실시양태 11 중 어느 하나에 있어서, 베네토클락스가 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

13. 실시양태 1 내지 실시양태 12 중 어느 하나에 있어서, 베네토클락스가 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

14. 실시양태 1 내지 실시양태 13 중 어느 하나에 있어서, 베네토클락스가 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

15. 실시양태 1 내지 실시양태 14 중 어느 하나에 있어서, 베네토클락스가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

16. 실시양태 1 내지 실시양태 15 중 어느 하나에 있어서, 베네토클락스가 경구로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

17. 실시양태 1 내지 실시양태 16 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 저메틸화제를 추가로 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

18. 실시양태 17에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘, 데시타빈, CC-486 또는 ASTX727을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

19. 실시양태 17 또는 실시양태 18에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

20. 실시양태 17 내지 실시양태 19 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

21. 실시양태 13 내지 실시양태 20 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

22. 실시양태 17 내지 실시양태 21 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

23. 실시양태 17 내지 실시양태 22 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 연속 5-7일 동안 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

24. 실시양태 17 내지 실시양태 23 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 (a) 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (b) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (c) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1-일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

25. 실시양태 17 내지 실시양태 24 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 피하로 또는 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

26. 실시양태 1 내지 실시양태 25 중 어느 하나에 있어서, 혈액암이 백혈병, 림프종, 또는 골수종인 조합물 또는 방법.

27. 실시양태 1 내지 실시양태 25 중 어느 하나에 있어서, 혈액암이 급성 골수성 백혈병 (AML)인 조합물 또는 방법.

28. 실시양태 1 내지 실시양태 25 중 어느 하나에 있어서, 혈액암이 골수이형성 증후군 (MDS)인 조합물 또는 방법.

29. 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 사용하기 위한 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조합물.

30. 대상체에서 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는데 사용하기 위한 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조합물.

31. 대상체에게 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법.

32. 대상체에게 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는 방법.

33. 실시양태 29 내지 실시양태 32 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자)를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

34. 실시양태 29 내지 실시양태 33 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

35. 실시양태 29 내지 실시양태 34 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

36. 실시양태 29 내지 실시양태 35 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 800 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

37. 실시양태 29 내지 실시양태 36 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 28-일 주기의 제8일에 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

38. 실시양태 29 내지 실시양태 37 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 4주마다 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

39. 실시양태 29 내지 실시양태 38 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

40. 실시양태 29 내지 실시양태 39 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

41. 실시양태 29 내지 실시양태 40 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

42. 실시양태 29 내지 실시양태 41 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 베네토클락스 (ABT-199), 나비토클락스 (ABT-263), ABT-737, BP1002, SPC2996, APG-1252, 오바토클락스 메실레이트 (GX15-070MS), PNT2258, 또는 오블리메르센 (G3139)을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

43. 실시양태 29 내지 실시양태 42 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 베네토클락스를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

44. 실시양태 29 내지 실시양태 43 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

45. 실시양태 29 내지 실시양태 44 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

46. 실시양태 29 내지 실시양태 45 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

47. 실시양태 29 내지 실시양태 46 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

48. 실시양태 29 내지 실시양태 47 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 경구로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

49. 실시양태 29 내지 실시양태 48 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 저메틸화제를 추가로 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

50. 실시양태 49에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘, 데시타빈, CC-486 또는 ASTX727을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

51. 실시양태 49 또는 실시양태 50에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

52. 실시양태 49 내지 실시양태 51 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

53. 실시양태 49 내지 실시양태 52 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

54. 실시양태 49 내지 실시양태 53 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

55. 실시양태 49 내지 실시양태 54 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 연속 5-7일 동안 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

56. 실시양태 49 내지 실시양태 55 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 (a) 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (b) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (c) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1-일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

57. 실시양태 49 내지 실시양태 56 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 피하로 또는 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

58. 대상체에서 혈액암을 치료하는데 사용하기 위한, TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하며 여기서 Bcl-2 억제제는 나비토클락스 (ABT-263) 및 오블리메르센 이외의 작용제인 조합물.

59. 대상체에게 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Bcl-2 억제제는 나비토클락스 (ABT-263) 및 오블리메르센 소듐 이외의 작용제인, 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법.

60. 실시양태 58 또는 실시양태 59에 있어서, TIM-3 억제제가 항-TIM-3 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자)를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

61. 실시양태 58 내지 실시양태 60 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

62. 실시양태 58 내지 실시양태 61 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

63. 실시양태 58 내지 실시양태 62 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 800 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

64. 실시양태 58 내지 실시양태 63 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 28-일 주기의 제8일에 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

65. 실시양태 58 내지 실시양태 64 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 4주마다 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

66. 실시양태 58 내지 실시양태 65 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

67. 실시양태 58 내지 실시양태 66 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

68. 실시양태 58 내지 실시양태 67 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

69. 실시양태 58 내지 실시양태 68 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 베네토클락스 (ABT-199), ABT-737, BP1002, SPC2996, APG-1252, 오바토클락스 메실레이트 (GX15-070MS), 또는 PNT2258인 조합물 또는 방법.

70. 실시양태 58 내지 실시양태 69 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 베네토클락스인 조합물 또는 방법.

71. 실시양태 58 내지 실시양태 70 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

72. 실시양태 58 내지 실시양태 71 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

73. 실시양태 58 내지 실시양태 72 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

74. 실시양태 58 내지 실시양태 73 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

75. 실시양태 58 내지 실시양태 74 중 어느 하나에 있어서, Bcl-2 억제제가 경구로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

76. 실시양태 58 내지 실시양태 75 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 저메틸화제를 추가로 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

77. 실시양태 76에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘, 데시타빈, CC-486 또는 ASTX727을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

78. 실시양태 76 또는 실시양태 77에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

79. 실시양태 76 내지 실시양태 78 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

80. 실시양태 76 내지 실시양태 79 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

81. 실시양태 76 내지 실시양태 80 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

82. 실시양태 76 내지 실시양태 81 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 연속 5-7일 동안 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

83. 실시양태 76 내지 실시양태 82 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 (a) 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (b) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (c) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1-일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

84. 실시양태 76 내지 실시양태 83 중 어느 하나에 있어서, 저메틸화제가 피하로 또는 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

85. 실시양태 58 내지 실시양태 84 중 어느 하나에 있어서, 혈액암이 백혈병인 조합물 또는 방법.

86. 실시양태 58 내지 실시양태 85 중 어느 하나에 있어서, 혈액암이 급성 골수성 백혈병 (AML)인 조합물 또는 방법.

87. 실시양태 58 내지 실시양태 85 중 어느 하나에 있어서, 혈액암이 골수이형성 증후군 (MDS)인 조합물 또는 방법.

88. 실시양태 87에 있어서, MDS가 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 중간 MDS, 고위험 MDS, 또는 매우 고위험 MDS인 조합물 또는 방법.

89. 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 사용하기 위한 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘을 포함하는 조합물.

90. 대상체에서 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는데 사용하기 위한 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘을 포함하는 조합물.

91. 대상체에게 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법.

92. 대상체에게 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는 방법.

93. 실시양태 89 내지 실시양태 92 중 어느 하나에 있어서, MBG453이 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

94. 실시양태 89 내지 실시양태 93 중 어느 하나에 있어서, MBG453이 약 800 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

95. 실시양태 89 내지 실시양태 94 중 어느 하나에 있어서, MBG453이 4주마다 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

96. 실시양태 89 내지 실시양태 95 중 어느 하나에 있어서, MBG453이 28-일 주기의 제8일에 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

97. 실시양태 89 내지 실시양태 96 중 어느 하나에 있어서, MBG453이 4주마다 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

98. 실시양태 89 내지 실시양태 97 중 어느 하나에 있어서, MBG453이 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

99. 실시양태 89 내지 실시양태 98 중 어느 하나에 있어서, MBG453이 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

100. 실시양태 89 내지 실시양태 99 중 어느 하나에 있어서, MBG453이 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

101. 실시양태 89 내지 실시양태 100 중 어느 하나에 있어서, 베네토클락스가 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

102. 실시양태 89 내지 실시양태 101 중 어느 하나에 있어서, 베네토클락스가 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

103. 실시양태 89 내지 실시양태 102 중 어느 하나에 있어서, 베네토클락스가 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

104. 실시양태 89 내지 실시양태 103 중 어느 하나에 있어서, 베네토클락스가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

105. 실시양태 89 내지 실시양태 104 중 어느 하나에 있어서, 베네토클락스가 경구로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

106. 실시양태 89 내지 실시양태 105 중 어느 하나에 있어서, 아자시티딘이 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

107. 실시양태 89 내지 실시양태 106 중 어느 하나에 있어서, 아자시티딘이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

108. 실시양태 89 내지 실시양태 107 중 어느 하나에 있어서, 아자시티딘이 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

109. 실시양태 89 내지 실시양태 108 중 어느 하나에 있어서, 아자시티딘이 연속 5-7일 동안 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

110. 실시양태 89 내지 실시양태 109 중 어느 하나에 있어서, 아자시티딘이 (a) 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (b) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (c) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1-일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

111. 실시양태 89 내지 실시양태 110 중 어느 하나에 있어서, 아자시티딘이 피하로 또는 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.

112. 실시양태 1 내지 실시양태 111 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 화학요법에 부적합한 것인 조합물 또는 방법.

113. 실시양태 1 내지 실시양태 112 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 집중 유도 화학요법에 부적합한 것인 조합물 또는 방법.

114. 대상체에게 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘의 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서

a) MBG453은 28-일 투여 주기의 제8일에 4주마다 1회 약 800 mg의 용량으로 투여하고;

b) 베네토클락스는 1일 약 400 mg의 용량으로 투여하고;

c) 아자시티딘은 (i) 28-일 투여 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (ii) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (ii) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 1일 약 75 mg/m²의 용량으로 투여하는 것

인 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법.

115. 실시양태 1 내지 실시양태 114 중 어느 하나에 있어서, 조합물이, 본원에 기재된 방법에 따라, 모두 본원에 기재된 바와 같은 Bcl-2 억제제, CD47 억제제, CD70 억제제, NEDD8 억제제, CDK9 억제제, FLT3 억제제, KIT 억제제, 또는 p53 활성화제, 또는 그의 임의의 조합, 예를 들어 CD47 억제제, CD70 억제제, NEDD8 억제제, CDK9 억제제, FLT3 억제제, KIT 억제제, 또는 p53 활성화제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 조합물 또는 방법.

116. 실시양태 1 내지 실시양태 115 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 대상체에서 1%, 0.5%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 측정가능한 잔류 질환 (MRD) 수준을 발생시키는 것인 조합물 또는 방법.

117. 실시양태 1 내지 실시양태 116 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 참조 MRD 수준, 예를 들어 조합물을 제공받기 전의 대상체에서의 MRD 수준과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 또는 1000-배 더 낮은, 대상체에서의 MRD 수준을 발생시키는 것인 조합물 또는 방법.

118. 실시양태 1 내지 실시양태 117 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 조합물을 제공받은 후 1%, 0.5%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 MRD 수준을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인되는 것인 조합물 또는 방법.

119. 실시양태 1 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 참조 MRD 수준, 예를 들어 조합물을 제공받기 전의 MRD 수준과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50, 또는 100, 200, 500, 또는 1000-배 더 낮은 MRD 수준을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인되는 것인 조합물 또는 방법.

120. 실시양태 1 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 대상체로부터의 샘플에서 MRD 수준을 결정하는 것을 추가로 포함하는 조합물 또는 방법.

121. 실시양태 1 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 완화의 지속기간을 결정하는 것을 추가로 포함하는 조합물 또는 방법.

참조로 포함

본원에 언급된 모든 공개, 특허, 및 수탁 번호는 각각의 개별 공개 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내어지는 것과 같이 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

등가물

본 발명의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적인 것이 아니다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서 및 하기 청구범위의 검토 시 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께, 및 명세서를 이러한 변형과 함께 참조하여 결정되어야 한다.

SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> COMBINATION THERAPIES <130> C2160-7024WO <140> <141> <150> 63/090,235 <151> 2020-10-11 <150> 62/978,261 <151> 2020-02-18 <150> 62/923,921 <151> 2019-10-21 <160> 833 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <400> 1 000 <210> 2 <400> 2 000 <210> 3 <400> 3 000 <210> 4 <400> 4 000 <210> 5 <400> 5 000 <210> 6 <400> 6 000 <210> 7 <400> 7 000 <210> 8 <400> 8 000 <210> 9 <400> 9 000 <210> 10 <400> 10 000 <210> 11 <400> 11 000 <210> 12 <400> 12 000 <210> 13 <400> 13 000 <210> 14 <400> 14 000 <210> 15 <400> 15 000 <210> 16 <400> 16 000 <210> 17 <400> 17 000 <210> 18 <400> 18 000 <210> 19 <400> 19 000 <210> 20 <400> 20 000 <210> 21 <400> 21 000 <210> 22 <400> 22 000 <210> 23 <400> 23 000 <210> 24 <400> 24 000 <210> 25 <400> 25 000 <210> 26 <400> 26 000 <210> 27 <400> 27 000 <210> 28 <400> 28 000 <210> 29 <400> 29 000 <210> 30 <400> 30 000 <210> 31 <400> 31 000 <210> 32 <400> 32 000 <210> 33 <400> 33 000 <210> 34 <400> 34 000 <210> 35 <400> 35 000 <210> 36 <400> 36 000 <210> 37 <400> 37 000 <210> 38 <400> 38 000 <210> 39 <400> 39 000 <210> 40 <400> 40 000 <210> 41 <400> 41 000 <210> 42 <400> 42 000 <210> 43 <400> 43 000 <210> 44 <400> 44 000 <210> 45 <400> 45 000 <210> 46 <400> 46 000 <210> 47 <400> 47 000 <210> 48 <400> 48 000 <210> 49 <400> 49 000 <210> 50 <400> 50 000 <210> 51 <400> 51 000 <210> 52 <400> 52 000 <210> 53 <400> 53 000 <210> 54 <400> 54 000 <210> 55 <400> 55 000 <210> 56 <400> 56 000 <210> 57 <400> 57 000 <210> 58 <400> 58 000 <210> 59 <400> 59 000 <210> 60 <400> 60 000 <210> 61 <400> 61 000 <210> 62 <400> 62 000 <210> 63 <400> 63 000 <210> 64 <400> 64 000 <210> 65 <400> 65 000 <210> 66 <400> 66 000 <210> 67 <400> 67 000 <210> 68 <400> 68 000 <210> 69 <400> 69 000 <210> 70 <400> 70 000 <210> 71 <400> 71 000 <210> 72 <400> 72 000 <210> 73 <400> 73 000 <210> 74 <400> 74 000 <210> 75 <400> 75 000 <210> 76 <400> 76 000 <210> 77 <400> 77 000 <210> 78 <400> 78 000 <210> 79 <400> 79 000 <210> 80 <400> 80 000 <210> 81 <400> 81 000 <210> 82 <400> 82 000 <210> 83 <400> 83 000 <210> 84 <400> 84 000 <210> 85 <400> 85 000 <210> 86 <400> 86 000 <210> 87 <400> 87 000 <210> 88 <400> 88 000 <210> 89 <400> 89 000 <210> 90 <400> 90 000 <210> 91 <400> 91 000 <210> 92 <400> 92 000 <210> 93 <400> 93 000 <210> 94 <400> 94 000 <210> 95 <400> 95 000 <210> 96 <400> 96 000 <210> 97 <400> 97 000 <210> 98 <400> 98 000 <210> 99 <400> 99 000 <210> 100 <400> 100 000 <210> 101 <400> 101 000 <210> 102 <400> 102 000 <210> 103 <400> 103 000 <210> 104 <400> 104 000 <210> 105 <400> 105 000 <210> 106 <400> 106 000 <210> 107 <400> 107 000 <210> 108 <400> 108 000 <210> 109 <400> 109 000 <210> 110 <400> 110 000 <210> 111 <400> 111 000 <210> 112 <400> 112 000 <210> 113 <400> 113 000 <210> 114 <400> 114 000 <210> 115 <400> 115 000 <210> 116 <400> 116 000 <210> 117 <400> 117 000 <210> 118 <400> 118 000 <210> 119 <400> 119 000 <210> 120 <400> 120 000 <210> 121 <400> 121 000 <210> 122 <400> 122 000 <210> 123 <400> 123 000 <210> 124 <400> 124 000 <210> 125 <400> 125 000 <210> 126 <400> 126 000 <210> 127 <400> 127 000 <210> 128 <400> 128 000 <210> 129 <400> 129 000 <210> 130 <400> 130 000 <210> 131 <400> 131 000 <210> 132 <400> 132 000 <210> 133 <400> 133 000 <210> 134 <400> 134 000 <210> 135 <400> 135 000 <210> 136 <400> 136 000 <210> 137 <400> 137 000 <210> 138 <400> 138 000 <210> 139 <400> 139 000 <210> 140 <400> 140 000 <210> 141 <400> 141 000 <210> 142 <400> 142 000 <210> 143 <400> 143 000 <210> 144 <400> 144 000 <210> 145 <400> 145 000 <210> 146 <400> 146 000 <210> 147 <400> 147 000 <210> 148 <400> 148 000 <210> 149 <400> 149 000 <210> 150 <400> 150 000 <210> 151 <400> 151 000 <210> 152 <400> 152 000 <210> 153 <400> 153 000 <210> 154 <400> 154 000 <210> 155 <400> 155 000 <210> 156 <400> 156 000 <210> 157 <400> 157 000 <210> 158 <400> 158 000 <210> 159 <400> 159 000 <210> 160 <400> 160 000 <210> 161 <400> 161 000 <210> 162 <400> 162 000 <210> 163 <400> 163 000 <210> 164 <400> 164 000 <210> 165 <400> 165 000 <210> 166 <400> 166 000 <210> 167 <400> 167 000 <210> 168 <400> 168 000 <210> 169 <400> 169 000 <210> 170 <400> 170 000 <210> 171 <400> 171 000 <210> 172 <400> 172 000 <210> 173 <400> 173 000 <210> 174 <400> 174 000 <210> 175 <400> 175 000 <210> 176 <400> 176 000 <210> 177 <400> 177 000 <210> 178 <400> 178 000 <210> 179 <400> 179 000 <210> 180 <400> 180 000 <210> 181 <400> 181 000 <210> 182 <400> 182 000 <210> 183 <400> 183 000 <210> 184 <400> 184 000 <210> 185 <400> 185 000 <210> 186 <400> 186 000 <210> 187 <400> 187 000 <210> 188 <400> 188 000 <210> 189 <400> 189 000 <210> 190 <400> 190 000 <210> 191 <400> 191 000 <210> 192 <400> 192 000 <210> 193 <400> 193 000 <210> 194 <400> 194 000 <210> 195 <400> 195 000 <210> 196 <400> 196 000 <210> 197 <400> 197 000 <210> 198 <400> 198 000 <210> 199 <400> 199 000 <210> 200 <400> 200 000 <210> 201 <400> 201 000 <210> 202 <400> 202 000 <210> 203 <400> 203 000 <210> 204 <400> 204 000 <210> 205 <400> 205 000 <210> 206 <400> 206 000 <210> 207 <400> 207 000 <210> 208 <400> 208 000 <210> 209 <400> 209 000 <210> 210 <400> 210 000 <210> 211 <400> 211 000 <210> 212 <400> 212 000 <210> 213 <400> 213 000 <210> 214 <400> 214 000 <210> 215 <400> 215 000 <210> 216 <400> 216 000 <210> 217 <400> 217 000 <210> 218 <400> 218 000 <210> 219 <400> 219 000 <210> 220 <400> 220 000 <210> 221 <400> 221 000 <210> 222 <400> 222 000 <210> 223 <400> 223 000 <210> 224 <400> 224 000 <210> 225 <400> 225 000 <210> 226 <400> 226 000 <210> 227 <400> 227 000 <210> 228 <400> 228 000 <210> 229 <400> 229 000 <210> 230 <400> 230 000 <210> 231 <400> 231 000 <210> 232 <400> 232 000 <210> 233 <400> 233 000 <210> 234 <400> 234 000 <210> 235 <400> 235 000 <210> 236 <400> 236 000 <210> 237 <400> 237 000 <210> 238 <400> 238 000 <210> 239 <400> 239 000 <210> 240 <400> 240 000 <210> 241 <400> 241 000 <210> 242 <400> 242 000 <210> 243 <400> 243 000 <210> 244 <400> 244 000 <210> 245 <400> 245 000 <210> 246 <400> 246 000 <210> 247 <400> 247 000 <210> 248 <400> 248 000 <210> 249 <400> 249 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Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 812 Gln Gln Ser Arg Lys Asp Pro Ser Thr 1 5 <210> 813 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 813 Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr Gly Thr Ser Leu 1 5 10 <210> 814 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 814 Ala Ala Ser 1 <210> 815 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 815 Ser Arg Lys Asp Pro Ser 1 5 <210> 816 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 816 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 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Claims

대상체에서 혈액암을 치료하는데 사용하기 위한 TIM-3 억제제 및 베네토클락스를 포함하는 조합물.
대상체에게 TIM-3 억제제 및 베네토클락스의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, TIM-3 억제제가 항-TIM-3 항체 분자를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 800 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3이 28-일 주기의 제8일에 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 4주마다 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스가 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스가 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스가 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스가 경구로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 저메틸화제를 추가로 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제17항에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘, 데시타빈, CC-486 또는 ASTX727을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 연속 5-7일 동안 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 (a) 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (b) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (c) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1-일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 피하로 또는 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액암이 백혈병, 림프종, 또는 골수종인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액암이 급성 골수성 백혈병 (AML)인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액암이 골수이형성 증후군 (MDS)인 조합물 또는 방법.
대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 사용하기 위한 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조합물.
대상체에서 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는데 사용하기 위한 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하는 조합물.
대상체에게 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법.
대상체에게 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는 방법.
제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 항-TIM-3 항체 분자를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 800 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 28-일 주기의 제8일에 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 4주마다 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 베네토클락스 (ABT-199), 나비토클락스 (ABT-263), ABT-737, BP1002, SPC2996, APG-1252, 오바토클락스 메실레이트 (GX15-070MS), PNT2258, 또는 오블리메르센 (G3139)을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 베네토클락스를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 경구로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제29항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 저메틸화제를 추가로 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제49항에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘, 데시타빈, CC-486 또는 ASTX727을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제49항 또는 제50항에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제49항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 연속 5-7일 동안 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제49항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 (a) 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (b) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (c) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1-일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제49항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 피하로 또는 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
대상체에서 혈액암을 치료하는데 사용하기 위한, TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제를 포함하며 여기서 Bcl-2 억제제는 나비토클락스 (ABT-263) 및 오블리메르센 이외의 작용제인 조합물.
대상체에게 TIM-3 억제제 및 Bcl-2 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 Bcl-2 억제제는 나비토클락스 (ABT-263) 및 오블리메르센 소듐 이외의 작용제인, 대상체에서 혈액암을 치료하는 방법.
제58항 또는 제59항에 있어서, TIM-3 억제제가 항-TIM-3 항체 분자를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 800 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 28-일 주기의 제8일에 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 4주마다 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, TIM-3 억제제가 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 베네토클락스 (ABT-199), ABT-737, BP1002, SPC2996, APG-1252, 오바토클락스 메실레이트 (GX15-070MS), 또는 PNT2258인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 베네토클락스인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, Bcl-2 억제제가 경구로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 저메틸화제를 추가로 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제76항에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘, 데시타빈, CC-486 또는 ASTX727을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제76항 또는 제77항에 있어서, 저메틸화제가 아자시티딘을 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
제76항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제76항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제76항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 연속 5-7일 동안 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제76항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 (a) 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (b) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (c) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1-일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제76항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 저메틸화제가 피하로 또는 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액암이 백혈병인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액암이 급성 골수성 백혈병 (AML)인 조합물 또는 방법.
제58항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 혈액암이 골수이형성 증후군 (MDS)인 조합물 또는 방법.
제87항에 있어서, MDS가 매우 저위험 MDS, 저위험 MDS, 중간 MDS, 고위험 MDS, 또는 매우 고위험 MDS인 조합물 또는 방법.
대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 사용하기 위한 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘을 포함하는 조합물.
대상체에서 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는데 사용하기 위한 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘을 포함하는 조합물.
대상체에게 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법.
대상체에게 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는 방법.
제89항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, MBG453이 약 700 mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제93항 중 어느 한 항에 있어서, MBG453이 약 800 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서, MBG453이 4주마다 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, MBG453이 28-일 주기의 제8일에 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, MBG453이 4주마다 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, MBG453이 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, MBG453이 약 15분 내지 약 45분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, MBG453이 약 30분의 기간에 걸쳐 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스가 약 50 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스가 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스가 약 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스가 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 베네토클락스가 경구로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 아자시티딘이 약 50 mg/m² 내지 약 100 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 아자시티딘이 약 75 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 아자시티딘이 1일 1회 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 아자시티딘이 연속 5-7일 동안 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, 아자시티딘이 (a) 28-일 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (b) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (c) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1-일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제89항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 아자시티딘이 피하로 또는 정맥내로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 화학요법에 부적합한 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 집중 유도 화학요법에 부적합한 것인 조합물 또는 방법.
대상체에게 MBG453, 베네토클락스, 및 아자시티딘의 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서
a) MBG453은 28-일 투여 주기의 제8일에 4주마다 1회 약 800 mg의 용량으로 투여하고;
b) 베네토클락스는 1일 약 400 mg의 용량으로 투여하고;
c) 아자시티딘은 (i) 28-일 투여 주기의 제1일-제7일에 연속 7일 동안, (ii) 28-일 주기의 제1일-제5일에 연속 5일 동안, 이어서 2-일 중단, 이어서 제8일-제9일에 연속 2일 동안, 또는 (ii) 28-일 주기의 제1일-제6일에 연속 6일 동안, 이어서 1일 중단, 이어서 임의로 제8일에 1회 투여로 1일 약 75 mg/m²의 용량으로 투여하는 것
인 대상체에서 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는 방법.
제1항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 대상체에서 1%, 0.5%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 측정가능한 잔류 질환 (MRD) 수준을 발생시키는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 참조 MRD 수준, 예를 들어 조합물을 제공받기 전의 대상체에서의 MRD 수준과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 또는 1000-배 더 낮은, 대상체에서의 MRD 수준을 발생시키는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 조합물을 제공받은 후 1%, 0.5%, 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.02%, 또는 0.01% 미만의 MRD 수준을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 참조 MRD 수준, 예를 들어 조합물을 제공받기 전의 MRD 수준과 비교하여 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 50, 또는 100, 200, 500, 또는 1000-배 더 낮은 MRD 수준을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인되는 것인 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체로부터의 샘플에서 MRD 수준을 결정하는 것을 추가로 포함하는 조합물 또는 방법.
제1항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 완화의 지속기간을 결정하는 것을 추가로 포함하는 조합물 또는 방법.