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JP2022553293A - ベネトクラックスおよびｔｉｍ－３阻害剤を用いた併用療法 - Google Patents

ベネトクラックスおよびｔｉｍ－３阻害剤を用いた併用療法 Download PDF

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Abstract

ＴＩＭ－３阻害剤を含む併用療法が開示される。組合せを使用して、血液がんを含む、がん性状態および障害を処置することができる。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１０月２１日提出の米国特許仮出願第６２／９２３，９２１号、２０２０年２月１８日提出の米国特許仮出願第６２／９７８，２６１号、および２０２０年１０月１１日提出の米国特許仮出願第６３／０９０２３５号の利益を主張するものであり、前記出願の内容は本明細書に参照によりその全体が組み込まれる。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されている配列表を含有しており、これは本明細書に参照によりその全体が組み込まれる。２０２０年１０月１９日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーはＣ２１６０－７０２４ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名されており、サイズは５９，５６０バイトである。
ナイーブＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞の活性化は、少なくとも２つの別個のエフェクター集団であるＴｈ１細胞およびＴｈ２細胞の発生をもたらす。米国特許第７，４７０，４２８号明細書、Mosmann T R et al. (1986) J Immunol 136:2348-57；Mosmann T R et al. (1996) Immunol Today 17:138-46；Abbas A K et al. (1996) Nature 383:787-793を参照。Ｔｈ１細胞は、細胞内病原体に対する細胞により媒介された免疫応答、遅延型過敏症反応（Sher A et al. (1992) Annu Rev Immunol 10:385-409）、および臓器特異的な自己免疫性疾患の誘発（Liblau R S et al. (1995) Immunol Today 16:34-38）と一般的に関連するサイトカイン（例えば、インターフェロンガンマ、インターロイキン－２、腫瘍壊死因子アルファ、およびリンホトキシン）を産生する。Ｔｈ２細胞は、細胞外蠕虫感染症の制御に重要でありアトピー性疾患およびアレルギー性疾患を促進するサイトカイン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、およびＩＬ－１３）を産生する（Sher A et al. (1992) Annu Rev Immunol 10:385-409）。疾患におけるこれらの別個の役割に加えて、Ｔｈ１およびＴｈ２細胞は、互いの拡大および機能を交差調節する。したがって、Ｔｈ２細胞の優先的な誘発は、自己免疫性疾患を阻害し（Kuchroo V K et al. (1995) Cell 80:707-18；Nicholson L B et al. (1995) Immunity 3:397-405）、Ｔｈ１細胞の優勢誘発は、喘息、アトピーおよびアレルギーの誘発を調節し得る（Lack G et al. (1994) J Immunol 152:2546-54；Hofstra C L et al. (1998) J Immunol 161:5054-60）。
ＴＩＭ－３は、例えば、ＩＦＮ－γを分泌するＴｈ１（Ｔヘルパー１）ＣＤ４＋細胞および細胞障害性ＣＤ８＋Ｔ細胞上で発現される膜貫通型受容体タンパク質である。ＴＩＭ－３は、一般的には、ナイーブＴ細胞上で発現されず、むしろ、活性化されたエフェクターＴ細胞上で上方調節される。ＴＩＭ－３は、ｉｎ ｖｉｖｏでの免疫および寛容の調節において役割を果たす（Hastings et al., Eur J Immunol. 2009; 39(9):2492-501を参照）。それ故、がんなどの疾患を処置するための、抗ＴＩＭ－３抗体分子を利用する併用療法を含む、ＴＩＭ－３機能およびＴＩＭ－３発現細胞の機能を調節する新規治療アプローチの必要性が存在する。
Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）の阻害剤を含む組合せが、少なくとも一部分において、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、組合せは、高い親和性および特異性でＴＩＭ－３に結合する抗体分子（例えば、ヒト化抗体分子）を含む。いくつかの実施形態では、組合せはＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）の阻害剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、組合せは低メチル化剤をさらに含む。本明細書に記載される組合せに関する医薬組成物および投与製剤も提供される。本明細書に記載される組合せは、がん性障害（例えば、血液がん）などの障害を処置または予防するために使用することが可能である。したがって、組合せを使用して様々な障害を処置するための投薬量レジメンを含む方法が本明細書に開示される。
したがって、一態様では、本開示は対象において血液がんを処置する方法であって、ＴＩＭ－３阻害剤およびベネトクラックスの組合せを対象に投与することを含む方法を特色とする。
いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７、Ｓｙｍ０２３、ＢＧＢ－Ａ４２５、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０、ＢＭＳ－９８６２５８、ＲＯ－７１２１６６１、ＢＣ－３４０２、ＳＨＲ－１７０２、またはＬＹ－３４１５２４４を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤はＭＢＧ４５３を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約３００ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は４週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は２８日サイクルの８日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は２８日サイクルの８日目および２２日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は４週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約３０分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラックスは約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラックスは、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラックスは約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラックスは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラックスは経口的に投与される。
いくつかの実施形態では、組合せは低メチル化剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、ＣＣ－４８６またはＡＳＴＸ７２７を含む。いくつかの実施形態では、低メチル化剤はアザシチジンを含む。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は５～７日間連続して投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は皮下にまたは静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である。いくつかの実施形態では、血液がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、血液がんは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液がんは小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液がんは多発性骨髄腫（ＭＭ）である。
いくつかの実施形態では、対象は化学療法に不適である。いくつかの実施形態では、対象は強化導入化学療法に不適である。
別の態様では、本開示は、対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤の組合せを対象に投与することを含む方法を特色とする。いくつかの実施形態では、本開示は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳ、またはより高リスクの骨髄異形成症候群、例えば、高リスクのＭＤＳ、もしくは非常に高リスクのＭＤＳ）を処置する方法を特色とする。
いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７、Ｓｙｍ０２３、ＢＧＢ－Ａ４２５、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０、ＭＢＳ－９８６２５８、ＲＯ－７１２１６６１、ＢＣ－３４０２、ＳＨＲ－１７０２、またはＬＹ－３４１５２４４を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤はＭＢＧ４５３を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約３００ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は４週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は２８日サイクルの８日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は２８日サイクルの８日目および２２日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は４週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約３０分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約３０分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９またはＧＤＣ－０１９９）、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）、ＡＢＴ－７３７、ＢＰ１００２、ＳＰＣ２９９６、ＡＰＧ－１２５２、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０ＭＳ）、ＰＮＴ２２５８、またはオブリメルセン（Ｇ３１３９）を含む。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスを含む。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は経口的に投与される。
いくつかの実施形態では、組合せは、低メチル化剤またはシタラビンをさらに含む。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、ＣＣ－４８６またはＡＳＴＸ７２７を含む。
いくつかの実施形態では、低メチル化剤はアザシチジンを含む。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は５～７日間連続して投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤（例えば、アザシチジン）は皮下にまたは静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、低メチル化剤はデシタビンである。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は約１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、３日のレジメンに従って投与される、例えば、３日間８時間ごとに繰り返し、連続静脈内注入（例えば、約３時間にわたる）により投与される（例えば、６週間ごとの繰り返しサイクル、例えば、最低限４サイクルについて）。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、５日のレジメンに従って、５日間毎日、連続静脈内注入（例えば、約１時間にわたる）により投与される（例えば、４週間ごとの繰り返しサイクル、例えば、最低限４サイクルについて）。いくつかの実施形態では、低メチル化剤（例えば、デシタビン）は皮下にまたは静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、シタラビンは、静脈内注入または注射により、皮下にまたは髄腔内に投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは、１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で連続ＩＶ注入により、または１００ｍｇ／ｍ２の用量で１２時間ごとに静脈内に、投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは７日間（例えば、１から７日目に）投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは、５から７５ｍｇ／ｍ２体表面積の範囲の用量で髄腔内に投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは、４日ごとに１回から４日間１日１回、髄腔内に投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは４日ごとに３０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象は化学療法に不適である。いくつかの実施形態では、対象は強化導入化学療法に不適である。
別の態様では、本開示は、対象において血液がんを処置する方法であって、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤の組合せを対象に投与することを含み、Ｂｃｌ－２阻害剤が、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）およびオブリメルセン以外の薬剤である、方法を特色とする。
いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７、Ｓｙｍ０２３、ＢＧＢ－Ａ４２５、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０、ＭＢＳ－９８６２５８、ＲＯ－７１２１６６１、ＢＣ－３４０２、ＳＨＲ－１７０２、またはＬＹ－３４１５２４４を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤はＭＢＧ４５３を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約３００ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は４週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は２８日サイクルの８日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は４週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は２８日サイクルの８日目および２２日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約３０分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は約３０分の期間にわたり静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９またはＧＤＣ－０１９９）、ＡＢＴ－７３７、ＢＰ１００２、ＳＰＣ２９９６、ＡＰＧ－１２５２、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０ＭＳ）、またはＰＮＴ２２５８である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスである。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は経口的に投与される。
いくつかの実施形態では、組合せは、低メチル化剤またはシタラビンをさらに含む。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、ＣＣ－４８６またはＡＳＴＸ７２７を含む。
いくつかの実施形態では、低メチル化剤はアザシチジンを含む。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は５～７日間連続して投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤（例えば、アザシチジン）は皮下にまたは静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、低メチル化剤はデシタビンである。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は約１５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、３日のレジメンに従って投与される、例えば、３日間８時間ごとに繰り返し、連続静脈内注入（例えば、約３時間にわたる）により投与される（例えば、６週間ごとの繰り返しサイクル、例えば、最低限４サイクルについて）。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、５日のレジメンに従って、５日間毎日、連続静脈内注入（例えば、約１時間にわたる）により投与される（例えば、４週間ごとの繰り返しサイクル、例えば、最低限４サイクルについて）。いくつかの実施形態では、低メチル化剤（例えば、デシタビン）は皮下にまたは静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である。いくつかの実施形態では、血液がんは急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、血液がんは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液がんは小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかの実施形態では、血液がんは多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、血液がんは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳ、またはより高リスクの骨髄異形成症候群、例えば、高リスクのＭＤＳ、もしくは非常に高リスクのＭＤＳ）である。
いくつかの実施形態では、対象は化学療法に不適である。いくつかの実施形態では、対象は強化導入化学療法に不適である。
別の態様では、本開示は、対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンの組合せを対象に投与することを含む方法を特色とする。別の態様では、本開示は、対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳ、またはより高リスクの骨髄異形成症候群、例えば、高リスクのＭＤＳ、もしくは非常に高リスクのＭＤＳ）を処置する方法であって、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンの組合せを対象に投与することを含む方法を特色とする。
いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は約３００ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は４週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は２８日サイクルの８日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は２８日サイクルの８日目および２２日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は４週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は約３０分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３阻害剤は約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＭＢＧ４５３は約３０分の期間にわたり静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、ベネトクラックスは約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラックスは、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラックスは約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラックスは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ベネトクラックスは経口的に投与される。
いくつかの実施形態では、アザシチジンは約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、アザシチジンは約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、アザシチジンは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、アザシチジンは５～７日間連続して投与される。いくつかの実施形態では、アザシチジンは、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、投与される。いくつかの実施形態では、アザシチジンは皮下にまたは静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、対象は化学療法に不適である。いくつかの実施形態では、対象は強化導入化学療法に不適である。
別の態様では、本開示は、対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンの組合せを対象に投与することを含み、ａ）ＭＢＧ４５３が、２８日投与サイクルの８日目に４週間ごとに１回、約８００ｍｇの用量で投与され；ｂ）ベネトクラックスが、１日に約４００ｍｇの用量で投与され；およびｃ）アザシチジンが、（ｉ）２８日投与サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｉｉ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｉｉｉ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、１日に約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法を特色とする。
別の態様では、本開示は、血液がん細胞の活性（例えば、成長、生存、もしく生存能、またはすべて）を減少させる方法を特色とする。本方法は、細胞を本明細書に記載される組合せに接触させることを含む。本方法は、例えば、治療プロトコールの一部として、対象において実施することが可能である。血液がん細胞は、例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳ、またはより高リスクの骨髄異形成症候群、例えば、高リスクのＭＤＳ、もしくは非常に高リスクのＭＤＳ）、リンパ腫（例えば、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ））、および骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））などの本明細書に記載される血液がん由来の細胞であり得る。
本明細書に開示される方法のある特定の実施形態では、本方法は、対象において腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）におけるＴＩＭ－３発現のレベルを決定することをさらに含む。他の実施形態では、ＴＩＭ－３発現のレベルは、（例えば、免疫組織化学法を使用して）対象から取得された試料（例えば、液体生検）において決定される。ある特定の実施形態では、対象においてＴＩＭ－３の検出可能なレベルまたは上昇したレベルに応答して、組合せが投与される。検出ステップを使用して、例えば、本明細書に記載される治療薬の有効性をモニターすることも可能である。例えば、検出ステップを使用して、組合せの有効性をモニターすることが可能である。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、および場合により低メチル化剤を含む組成物（例えば、１つもしくは複数の組成物または剤形）を特色とする。ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、および場合により低メチル化剤を含む、製剤、例えば、投薬製剤、およびキット、例えば、治療キットも本明細書に記載される。ある特定の実施形態では、組成物または製剤を使用して、血液がん、例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳ、またはより高リスクの骨髄異形成症候群、例えば、高リスクのＭＤＳ、もしくは非常に高リスクのＭＤＳ）、リンパ腫（例えば、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ））、および骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））を処置する。
本明細書に記載される方法、組成物、投薬製剤、およびキットの追加の特徴または実施形態には以下のうちの１つまたは複数が含まれる。
ＴＩＭ－３阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せは、ＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域からの（例えば、表７に開示されるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３の重鎖および軽鎖可変領域配列からの）、または表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされる、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つもしくは６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（またはまとめてすべてのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔの定義に従う（例えば、表７に提示される通り）。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａの定義に従う（例えば、表７に提示される通り）。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはまとめてすべてのＣＤＲ）は、表７に示されるか、または表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされる、アミノ酸配列に対して、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸の置換（例えば、保存的アミノ酸置換）または欠失を有する。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表７にそれぞれ開示される、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表７にそれぞれ開示される、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；ならびに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列、あるいは配列番号８０６に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１６のアミノ酸配列、あるいは配列番号８１６に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列、あるいは配列番号８２２に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２６のアミノ酸配列、あるいは配列番号８２６に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８０７に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８１７に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８２３に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８２７に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ、および配列番号８１７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ、および配列番号８２７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列、あるいは配列番号８０８に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１８のアミノ酸配列、あるいは配列番号８１８に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列、あるいは配列番号８２４に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列、あるいは配列番号８２８に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８０９に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８１９に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８２５に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８２９に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、および配列番号８１９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、および配列番号８２９のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体はＭＢＧ４５３であり、これは国際公開第２０１５／１１７００２号パンフレットに開示されている。
他の例示的ＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば、表８に開示されるＡＰＥ５１３７またはＡＰＥ５１２１の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、および他の抗ＴＩＭ－３抗体は、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに開示されている。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＹ３３２１３６７の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＳｙｍ０２３（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｓｙｍ０２３の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＢＧＢ－Ａ４２５（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ４２５の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＩＮＣＡＧＮ－２３９０（Ａｇｅｎｕｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＭＢＳ－９８６２５８（ＢＭＳ／Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＭＢＳ－９８６２５８の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＲＯ－７１２１６６１（Ｒｏｃｈｅ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＲＯ－７１２１６６１の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＬＹ－３４１５２４４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＹ－３４１５２４４の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＢＣ－３４０２（Ｗｕｘｉ Ｚｈｉｋａｎｇｈｏｎｇｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＢＣ－３４０２の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＳＨＲ－１７０２（Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ．）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＳＨＲ－１７０２の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。ＳＨＲ－１７０２は、例えば、国際公開第２０２０／０３８３５５号パンフレットに開示されている。
さらに、公知の抗ＴＩＭ－３抗体は、例えば、参照によりそれらの全体が組み込まれる、国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号、米国特許第８，８４１，４１８号、および米国特許第９，１６３，０８７号に記載されるものを含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のうちの１つとの結合について競合する、および／または本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のうちの１つと同じ、ＴＩＭ－３上のエピトープに結合する抗体である。
Ｂｃｌ－２阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せはＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）の阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）および低メチル化剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤を、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）と組み合わせて、場合により低メチル化剤とさらに組み合わせて使用して、血液がんを処置する。いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ））、または骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックス、ナビトクラクス、ＡＢＴ－７３７、オブリメルセン、ＡＰＧ－２５７５、ＡＰＧ－１２５２、ＢＰ１００２、ＳＰＣ２９９６、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０ＭＳ）、またはＰＮＴ２２５８である。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスである。ある特定の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）を抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、ＭＢＧ４５３）と組み合わせて使用して、例えば、化学療法に不適の対象において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する。ある特定の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、ＭＢＧ４５３）に先立って、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、ＭＢＧ４５３）の投与に少なくとも３０分先立って投与される。
低メチル化剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せは低メチル化剤を含む。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、低メチル化剤をＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせて使用して、血液がんを処置する。いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ））、または骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））である。いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、ＣＣ－４８６またはＡＳＴＸ７２７である。いくつかの実施形態では、低メチル化剤はアザシチジンである。ある特定の実施形態では、低メチル化剤（例えば、アザシチジン）を抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、ＭＢＧ４５３）およびＢｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）と組み合わせて使用して、例えば、化学療法に不適の対象において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する。ある特定の実施形態では、低メチル化剤（例えば、アザシチジン）は、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）の後、例えば、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）の投与の少なくとも３０分後に投与される。ある特定の実施形態では、低メチル化剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、ＭＢＧ４５３）に先立って、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、ＭＢＧ４５３）の投与に少なくとも３０分先立って投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも５回（例えば、５、６、７、８、９、１０回以上）の用量の低メチル化剤が、抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、ＭＢＧ４５３）の初回投与の投与に先立って、投与サイクルにおいて投与される。
治療使用
理論に縛られたくはないが、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せは、ＴＩＭ－３、Ｂｃｌ－２、またはＤＮＡメチルトランスフェラーゼのうちの１つまたは複数の活性を、阻害し、減少させ、または中和することが可能であり、例えば、免疫チェックポイント阻害、プログラム細胞死、低メチル化、または細胞障害性のうちの１つまたは複数をもたらすと考えられる。したがって、本明細書に記載される組合せを使用して、対象において免疫応答の増強が望ましい障害（例えば、がん）を処置または予防することが可能である。
したがって、別の態様では、対象において免疫応答を調節する方法が提供される。本方法は、対象において免疫応答が調節されるように、例えば、本明細書に記載される投薬量レジメンに従って、治療有効量の本明細書に記載される組合せを対象に投与することを含む。一実施形態では、組合せは、対象において免疫応答を、増強し、刺激し、または増加させる。対象は哺乳動物、例えば、霊長類、好ましくは高等霊長類、例えば、ヒト（例えば、本明細書に記載される障害を有する、または有するリスクがある患者）であり得る。一実施形態では、対象は免疫応答を増強する必要がある。一実施形態では、対象は本明細書に記載される障害、例えば、本明細書に記載されるがんを有する、または有するリスクがある。ある特定の実施形態では、対象は免疫無防備状態である、またはそのリスクがある。例えば、対象は化学療法的処置および／または放射線療法を受けているところであるまたは受けたことがある。代わりに、または組み合わせて、対象は感染の結果として免疫無防備状態である、またはそのリスクがある。ある特定の実施形態では、対象は、化学療法、例えば、強化導入化学療法に不適である。
一態様では、対象においてがんを処置する（例えば、進行を、減少させる、阻害する、または遅延させるうちの１つまたは複数の）方法が提供される。本方法は、例えば、本明細書に記載される投薬量レジメンに従って、治療有効量の本明細書に開示される組合せを対象に投与し、それによって対象においてがんを処置することを含む。
ある特定の実施形態では、組合せで処置されるがんには、血液がん（例えば、白血病、リンパ腫、または骨髄腫）、固形腫瘍、および転移性病変が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、がんは血液がんである。血液がんの例には、例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、小リンパ性リンパ腫（ＳＬＬ））、および骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））が含まれる。がんは初期、中期、後期または転移性がんの場合がある。
ある特定の実施形態では、がんはＭＳＩ－ｈｉｇｈがんである。いくつかの実施形態では、がんは転移性がんである。他の実施形態では、がんは進行がんである。他の実施形態では、がんは再発性または不応性がんである。
他の実施形態では、対象は、腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）においてＴＩＭ－３発現を有する、または有すると同定される。一実施形態では、がん微小環境は上昇したレベルのＴＩＭ－３発現を有する。一実施形態では、がん微小環境は上昇したレベルのＰＤ－Ｌ１発現を有する。代わりに、または組み合わせて、がん微小環境は増加したＩＦＮγおよび／またはＣＤ８発現を有することが可能である。
いくつかの実施形態では、対象は、高ＰＤ－Ｌ１レベルもしくは発現のうちの１つもしくは複数を有する腫瘍を有するかまたは有すると同定されるか、あるいは腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）＋を有する（例えば、増加した数のＴＩＬを有する）かまたは有すると同定されるか、あるいはその両方である。ある特定の実施形態では、対象は、高ＰＤ－Ｌ１レベルもしくは発現を有し、かつＴＩＬ＋である腫瘍を有する、あるいは有すると同定される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、高ＰＤ－Ｌ１レベルもしくは発現のうちの１つもしくは複数を有する腫瘍を有すること、またはＴＩＬ＋であること、またはその両方に基づいて、対象を同定することをさらに含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、高ＰＤ－Ｌ１レベルもしくは発現を有する腫瘍を有すること、およびＴＩＬ＋であることに基づいて、対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＬ＋である腫瘍は、ＣＤ８およびＩＦＮγに対して陽性である。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８および／もしくはＩＦＮγのうちの１つ、２つ以上に対して陽性である高い細胞のパーセンテージを有する、または有すると同定される。ある特定の実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、およびＩＦＮγのすべてに対して陽性である高い細胞のパーセンテージを有する、または有すると同定される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγのうちの１つ、２つ以上に対して陽性である高い細胞のパーセンテージを有することに基づいて対象を同定することをさらに含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、およびＩＦＮγのすべてに対して陽性である高い細胞のパーセンテージを有することに基づいて対象を同定することをさらに含む。いくつかの実施形態では、対象は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、および／もしくはＩＦＮγのうちの１つ、２つ以上、ならびに血液がん、例えば、白血病（例えば、ＡＭＬまたはＣＬＬ）、リンパ腫（例えば、ＳＬＬ）、および／もしくは骨髄腫（例えば、ＭＭ）のうちの１つもしくは複数を有する、または有すると同定される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８および／またはＩＦＮγのうちの１つ、２つ以上、ならびに白血病（例えば、ＡＭＬまたはＣＬＬ）、リンパ腫（例えば、ＳＬＬ）、および／または骨髄腫（例えば、ＭＭ）のうちの１つまたは複数を有することに基づいて対象を同定することをさらに記載する。
本明細書に開示される方法、組成物および製剤は、前述のがんに関連する転移性病変を処置するのに有用である。
またさらに、本発明は、対象において抗原に対する免疫応答を増強する方法であって、対象において抗原に対する免疫応答が増強されるように、本明細書に記載される投薬量レジメンに従って、（ｉ）抗原；および（ｉｉ）本明細書に記載される組合せを対象に投与することを含む方法を提供する。抗原は、例えば、腫瘍抗原、ウイルス抗原、細菌抗原、または病原体由来の抗原であり得る。
本明細書に記載される併用は全身的に（例えば、経口的に、非経口的に、皮下に、静脈内に、直腸に、筋肉内に、腹腔内に、鼻腔内に、経皮的に、または吸入または腔内設置により）、局所的に、または鼻、喉および気管支などの粘膜への適用により対象に施すことが可能である。ある特定の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、本明細書に記載される固定用量で静脈内に投与される。
免疫調節剤
本明細書に記載される組合せ（例えば、治療有効量の本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む組合せ）は、１つまたは複数の免疫調節剤と組み合わせてさらに使用することが可能である。
ある特定の実施形態では、免疫調節剤は免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦベータの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＣＴＬＡ－４、またはこれらの任意の組合せを阻害する。
阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルで実施することが可能である。実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）を使用して阻害性分子の発現を阻害することが可能である。他の実施形態では、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ－１－ＩｇまたはＣＴＬＡ－４ Ｉｇ）、または抗体分子；例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦベータ、あるいはこれらの組合せに結合する抗体分子である。
ある特定の実施形態では、組合せは、二重特異性または多特異性抗体分子の形態である抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む。一実施形態では、二重特異性抗体分子はＴＩＭ－３に対する第１の結合特異性および第２の結合特異性、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＬＡＧ－３、またはＰＤ－Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。一実施形態では、二重特異性抗体分子は（ｉ）ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１および（ｉｉ）ＴＩＭ－３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＴＩＭ－３およびＬＡＧ－３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＴＩＭ－３およびＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＴＩＭ－３およびＣＥＡＣＡＭ－１に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＴＩＭ－３およびＣＥＡＣＡＭ－３に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＴＩＭ－３およびＣＥＡＣＡＭ－５に結合する。
他の実施形態では、組合せは二重特異性または多特異性抗体分子をさらに含む。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）およびＬＡＧ－３に結合する。
前述の分子のいかなる組合せも、多特異性抗体分子として、例えば、ＴＩＭ－３に対する第１の結合特異性ならびにＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＬＡＧ－３またはＰＤ－Ｌ２のうちの２つ以上に対する第２のおよび第３の結合特異性を含む三重特異性抗体として作製可能である。
ある特定の実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ－１、例えば、ヒトＰＤ－１の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ－Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）である。
ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤と抗ＴＩＭ－３抗体分子との組合せは、１つまたは複数の追加の免疫調節剤を、例えば、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、またはＣＴＬＡ－４の阻害剤と組み合わせて、さらに含むことが可能である。一実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子）は、抗ＴＩＭ－３抗体分子およびＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子）と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子）は、抗ＴＩＭ－３抗体分子およびＣＥＡＣＡＭ阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５阻害剤）、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子）は、抗ＴＩＭ－３抗体分子およびＣＥＡＣＡＭ－１阻害剤（例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－１抗体分子）と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子）は、抗ＴＩＭ－３抗体分子およびＣＥＡＣＡＭ－５阻害剤（例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－５抗体分子）と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１抗体分子）は、抗ＴＩＭ－３抗体分子、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子）、およびＴＩＭ－３阻害剤（例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子）と組み合わせて投与される。免疫調節剤と抗ＴＩＭ－３抗体分子およびＰＤ－１阻害剤（例えば、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦベータのうちの１つまたは複数）との他の組合せも本発明内である。当技術分野で公知のまたは本明細書に開示されている抗体分子のいずれも、チェックポイント分子の阻害剤の前述の組合せで使用することが可能である。
他の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節剤は、ＣＥＡＣＡＭ－１、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ－１の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＥＡＣＡＭ－３、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ－３の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＥＡＣＡＭ－５、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ－５の阻害剤である。一実施形態では、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）の阻害剤は、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）に対する抗体分子である。ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）阻害剤および抗ＴＩＭ－３抗体分子の組合せは、１つまたは複数の追加の免疫調節剤を、例えば、ＬＡＧ－３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４の阻害剤と組み合わせて、さらに含むことが可能である。
他の実施形態では、免疫調節剤は、ＬＡＧ－３、例えば、ヒトＬＡＧ－３の阻害剤である。一実施形態では、ＬＡＧ－３の阻害剤はＬＡＧ－３に対する抗体分子である。ＬＡＧ－３阻害剤および抗ＴＩＭ－３抗体分子の組合せは、１つまたは複数の追加の免疫調節剤を、例えば、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１またはＣＴＬＡ－４の阻害剤と組み合わせて、さらに含むことが可能である。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組合せで（例えば、抗原提示組合せから選択される治療薬との組合せで）使用される免疫調節剤は、共刺激分子の活性化因子またはアゴニストである。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性融合物）から選択される。
他の実施形態では、免疫調節剤はＧＩＴＲアゴニストである。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストはＧＩＴＲに対する抗体分子である。抗ＧＩＴＲ抗体分子および抗ＴＩＭ－３抗体分子は、別々の抗体組成物の形態、または二重特異性抗体分子であり得る。ＧＩＴＲアゴニストと抗ＴＩＭ－３抗体分子との組合せは、１つまたは複数の追加の免疫調節剤を、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、またはＬＡＧ－３の阻害剤と組み合わせて、さらに含むことが可能である。いくつかの実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＧＩＴＲおよびＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、またはＬＡＧ－３に結合する二重特異性抗体である。他の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、共刺激分子の１つまたは複数の追加の活性化因子、例えば、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドのアゴニストと組み合わせて投与することが可能である。
他の実施形態では、免疫調節剤はＯＸ４０アゴニストである。一実施形態では、ＯＸ４０アゴニストはＯＸ４０に対する抗体分子である。ＯＸ４０抗体分子および抗ＴＩＭ－３抗体分子は、別々の抗体組成物の形態、または二重特異性抗体分子であり得る。ＯＸ４０アゴニストと抗ＴＩＭ－３抗体分子との組合せは、１つまたは複数の追加の免疫調節剤を、例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、またはＬＡＧ－３の阻害剤と組み合わせて、さらに含むことが可能である。いくつかの実施形態では、抗ＯＸ４０抗体分子は、ＯＸ４０およびＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ－４、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３および／または－５）、またはＬＡＧ－３に結合する二重特異性抗体である。他の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、他の共刺激分子、例えば、ＧＩＴＲ、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、またはＣＤ８３リガンドのアゴニストと組み合わせて投与することが可能である。
チェックポイント阻害剤の阻害剤または共刺激分子のアゴニストの例示的組合せのみが本明細書に提供されることは注目される。これらの薬剤の追加の組合せは本発明の範囲内である。
バイオマーカー
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法または使用のいずれも、対象（例えば、がん、例えば、本明細書に記載されるがんを有する対象）において、本明細書に記載される療法（例えば、併用療法）の有効性を評価またはモニターすることをさらに含む。本方法は、療法に対する有効性の値を取得することを含み、前記値は、療法の有効性を示す。
実施形態では、療法に対する有効性の値は、以下のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ以上（例えば、すべて）の尺度を含む：
（ｉ）腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）表現型のパラメータ；
（ｉｉ）骨髄性細胞集団のパラメータ；
（ｉｉｉ）表面発現マーカーのパラメータ；
（ｉｖ）免疫応答のバイオマーカーのパラメータ；
（ｖ）全身性サイトカイン調節のパラメータ；
（ｖｉ）循環遊離ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）のパラメータ；
（ｖｉｉ）全身性免疫調節のパラメータ；
（ｖｉｉｉ）マイクロバイオームのパラメータ；
（ｉｘ）循環免疫細胞における活性化のマーカーのパラメータ；または
（ｘ）循環サイトカインのパラメータ。
いくつかの実施形態では、ＴＩＬ表現型のパラメータは、対象における、例えば、対象からの試料（例えば、腫瘍試料）におけるＴＩＬ数、ＣＤ８、ＦＯＸＰ３、ＣＤ４、もしくはＣＤ３についてのヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色のうちの１つ、２つ、３つ、４つ以上（例えば、すべて）のレベルまたは活性を含む。
いくつかの実施形態では、骨髄細胞集団のパラメータは、対象における、例えば、対象からの試料（例えば、腫瘍試料）におけるＣＤ６８もしくはＣＤ１６３の１つもしくは両方のレベルまたは活性を含む。
いくつかの実施形態では、表面発現マーカーのパラメータは、対象における、例えば、対象からの試料（例えば、腫瘍試料）におけるＴＩＭ－３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、もしくはＬＡＧ－３のうちの１つ、２つ、３つ以上（例えば、すべて）のレベルまたは活性を含む。ある特定の実施形態では、ＴＩＭ－３、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、またはＬＡＧ－３のレベルは、免疫組織化学（ＩＨＣ）により決定される。ある特定の実施形態では、ＴＩＭ－３のレベルが決定される。
いくつかの実施形態では、免疫応答のバイオマーカーのパラメータは、対象における、例えば、対象からの試料（例えば、腫瘍試料）における１つもしくは複数の核酸に基づくマーカーのレベルまたは配列を含む。
いくつかの実施形態では、全身性サイトカイン調節のパラメータは、対象における、例えば、対象からの試料（例えば、血液試料、例えば、血漿試料）におけるＩＬ－１８、ＩＦＮ－γ、ＩＴＡＣ（ＣＸＣＬ１１）、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－４、ＩＬ－１７、ＩＬ－１５、もしくはＴＧＦ－ベータのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ以上（例えば、すべて）のレベルまたは活性を含む。
いくつかの実施形態では、ｃｆＤＮＡのパラメータは、対象における、例えば、対象からの試料（例えば、血液試料、例えば、血漿試料）における１つもしくは複数の循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）分子の配列またはレベルを含む。
いくつかの実施形態では、全身性免疫調節のパラメータは、対象における、例えば、対象からの試料（例えば、血液試料、例えば、ＰＢＭＣ試料）における活性化免疫細胞、例えば、ＣＤ３発現細胞、ＣＤ８発現細胞、またはその両方の表現型特性を含む。
いくつかの実施形態では、マイクロバイオームのパラメータは、対象における、例えば、対象からの試料（例えば、糞便試料）におけるマイクロバイオーム中の１つもしくは複数の遺伝子の配列または発現レベルを含む。
いくつかの実施形態では、循環免疫細胞における活性化のマーカーのパラメータは、試料（例えば、血液試料、例えば、血漿試料）における循環ＣＤ８＋、ＨＬＡ－ＤＲ＋Ｋｉ６７＋、Ｔ細胞、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１８、もしくはＣＸＣＬ１１（ＩＦＮ－γ誘導ＣＣＫ）発現細胞のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ以上（例えば、すべて）のレベルまたは活性を含む。
いくつかの実施形態では、循環サイトカインのパラメータは、対象における、例えば、対象からの試料（例えば、血液試料、例えば、血漿試料）におけるＩＬ－６のレベルまたは活性を含む。
本明細書に開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、療法は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子、および免疫チェックポイント分子の第２の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の阻害剤（例えば、抗－ＰＤ－１抗体分子）またはＰＤ－Ｌ１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）の組合せを含む。
本明細書に開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、（ｉ）～（ｘ）のうちの１つまたは複数の尺度が、対象から取得された試料から得られる。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍試料、血液試料（例えば、血漿試料もしくはＰＢＭＣ試料）、または糞便試料から選択される。
本明細書に開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象は、療法を受ける前、その間、またはその後に評価される。
本明細書に開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、（ｉ）～（ｘ）のうちの１つまたは複数の尺度が、遺伝子発現、フローサイトメトリーまたはタンパク質発現のうちの１つまたは複数についてのプロファイルを評価する。
本明細書に開示される方法のいずれかのいくつかの実施形態では、対象または試料における、循環ＣＤ８＋、ＨＬＡ－ＤＲ＋Ｋｉ６７＋、Ｔ細胞、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１８、もしくはＣＸＣＬ１１（ＩＦＮ－γ誘導ＣＣＫ）発現細胞のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ以上（例えば、すべて）のレベルまたは活性の増加の存在、および／あるいはＩＬ－６のレベルまたは活性の減少の存在が、療法の有効性の正の予測因子である。
代わりに、または本明細書に開示される方法と組み合わせて、前記値に応答して、以下のうちの１つ、２つ、３つ、４つ以上（例えば、すべて）を実施する：
（ｉ）療法を対象に投与する；
（ｉｉ）療法の変更した投与を投与する；
（ｉｉｉ）療法のスケジュールまたは時間経過を変更する；
（ｉｖ）療法と組み合わせて追加の薬剤（例えば、本明細書に記載される治療薬）を対象に投与する；または
（ｖ）代替療法を対象に投与する。
追加の実施形態
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれも、ＴＩＭ－３の存在を対象または試料（例えば、がん細胞および／またはＴＩＬなどの免疫細胞を含む対象の試料）において同定し、それによってＴＩＭ－３についての値を提供することをさらに含む。本方法は、ＴＩＭ－３値を、参照値、例えば、対照値と比べることをさらに含むことが可能である。ＴＩＭ－３値が参照値、例えば、対照値より高い場合、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む治療有効量の本明細書に記載される組合せを、対象に、場合により本明細書に記載される、第２の治療薬（例えば、Ｂｃｌ－２阻害剤、例えば、ベネトクラックス）および／もしくは第３の治療薬（例えば、低メチル化剤、例えば、アザシチジン）、または手順、またはモダリティと組み合わせて投与し、それによってがんを処置する。
他の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれも、ＰＤ－Ｌ１の存在を対象または試料（例えば、がん細胞および／またはＴＩＬなどの免疫細胞を含む対象の試料）において同定し、それによってＰＤ－Ｌ１についての値を提供することをさらに含む。本方法は、ＰＤ－Ｌ１値を、参照値、例えば、対照値と比べることをさらに含むことが可能である。ＰＤ－Ｌ１値が参照値、例えば、対照値より高い場合、治療有効量の本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子を、対象に、場合により本明細書に記載される第２の治療薬、手順、またはモダリティと組み合わせて投与し、それによってがんを処置する。
他の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれも、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、またはＩＦＮ－γのうちの１つ、２つまたはすべての存在を対象または試料（例えば、がん細胞、および場合によりＴＩＬなどの免疫細胞を含む対象の試料）において同定し、それによってＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、およびＩＦＮ－γのうちの１つ、２つ、またはすべてについての値を提供することをさらに含む。本方法は、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、および／またはＩＦＮ－γ値を、参照値、例えば、対照値と比べることをさらに含むことが可能である。ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、および／またはＩＦＮ－γ値が参照値、例えば、対照値より高い場合、治療有効量の本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子を、対象に、場合により本明細書に記載される第２の治療薬、手順、またはモダリティと組み合わせて投与し、それによってがんを処置する。
対象は、血液がんまたは固形腫瘍、例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、例えば、再発性もしくは不応性ＡＭＬまたはデノボＡＭＬ）、リンパ腫、骨髄腫、卵巣がん、肺がん（例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、中皮腫、皮膚がん（例えば、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）またはメラノーマ）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌）、膀胱がん、軟部肉腫（例えば、血管周囲細胞腫（ＨＰＣ））、骨がん（例えば、骨肉腫）、結腸直腸がん、膵臓がん、上咽頭がん、乳がん、十二指腸がん、子宮内膜がん、腺癌（未知の腺癌）、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、胆管細胞癌、肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、中程度のリスクのＭＤＳ、またはより高リスクの骨髄異形成症候群、例えば、高リスクのＭＤＳ、もしくは非常に高リスクのＭＤＳ）などの本明細書に記載されるがんを有し得る。対象は、強化化学療法に適切ではない、白血病、例えば、ＡＭＬを有し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組合せは、対象において、１％、０．５％、０．２％、０．１％、０．０５％、０．０２％、または０．０１％未満の測定可能残存病変（ＭＲＤ）レベルをもたらす。他の実施形態では、本明細書に開示される組合せは、参照ＭＲＤレベル、例えば、組合せを受ける前の対象におけるＭＲＤレベルと比べて、１分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２００分の１、５００分の１、または１０００分の１以下の対象におけるＭＲＤレベルをもたらす。他の実施形態では、本明細書に記載される対象は、組合せを受けた後、１％、０．５％、０．２％、０．１％、０．０５％、０．０２％、または０．０１％未満のＭＲＤレベルを有する、または有すると同定される。他の実施形態では、本明細書に開示される対象は、参照ＭＲＤレベル、例えば、組合せを受ける前のＭＲＤレベルと比べて、１分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、または１００分の１、２００分の１、５００分の１、または１０００分の１以下のＭＲＤレベルを有する、または有すると同定される。他の実施形態では、本明細書に開示される方法のいずれも、対象からの試料においてＭＲＤレベルを決定することをさらに含む。他の実施形態では、本明細書に開示される組合せは、対象において寛解の持続期間を決定することをさらに含む。
本明細書で言及される刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献はすべて参照によりその全体が組み込まれる。
本発明の他の特徴、目的および利点は説明および図から、ならびに特許請求の範囲から明らかになる。
図１はＴＩＭ３とガレクチン－９との間の相互作用に対するＭＢＧ４５３の影響を描くグラフである。Ｙ軸に示す、ＴＩＭ－３受容体へのＧａｌ９－ＳＵＬＦＯＴａｇシグナルを遮断する抗体の能力の測定値として、競合を評価した。抗体の濃度を、Ｘ軸に示す。 図２はＭＢＧ４５３が、中程度の抗体依存性細胞ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）を媒介することを示すグラフである。試験した様々な濃度のＭＢＧ４５３、リツキシマブ、および対照ｈＩｇＧ４モノクローナル抗体（ｍＡＢ）で、ファゴサイトーシスのパーセンテージを定量化した。 図３はルシフェラーゼ活性により測定した場合、ＦｃγＲ１ａのＭＢＧ４５３会合を示すグラフである。ＦｃγＲＩａへのＭＢＧ４５３または抗ＣＤ２０ ＭａｂＴｈｅｒａ参照対照の結合により誘発されるＮＦＡＴ依存性レポーター遺伝子発現の活性化を、試験した抗体の様々な濃度でのルシフェラーゼ活性により定量化した。 図４はＭＢＧ４５３が、デシタビンで予め処理したＡＭＬ細胞の免疫により媒介された死滅を増強することを示す。 図５はＡＭＬ患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルであるＨＡＭＬＸ２１４３２におけるデシタビンありおよびなしのＭＢＧ４５３の抗白血病活性を描くグラフである。ＭＢＧ４５３を、単剤として、または１ｍｇ／ｋｇで、１日１回、計５回投薬（投薬の開始から）、腹腔内に投与したデシタビンとの組合せのいずれかで、１０ｍｇ／ｋｇで、週１回（投薬６日目に開始）腹腔内に投与した。開始群のサイズ：動物４匹。移植（ＡＭＬ ＰＤＸモデル番号２１４３２ ２×１０６細胞／動物）の２７日後に開始し、２１日間の投薬期間中、毎週、体重を記録した。すべての最終データを、５６日目に記録した。ＦＡＣＳ解析により、末梢血におけるヒトＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして、白血病負荷を測定した。 図６はＡＭＬ患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルであるＨＡＭＬＸ５３４３におけるデシタビンありおよびなしのＭＢＧ４５３の抗白血病活性を描くグラフである。移植（２００００００細胞／動物）の３２日後に、処置を開始した。ＭＢＧ４５３を、単剤として、または１ｍｇ／ｋｇで、１日１回、計５回投薬（投薬の開始から）、腹腔内に投与したデシタビンの組合せのいずれかで、１０ｍｇ／ｋｇで、週１回（投薬６日目に開始）腹腔内に投与した。開始群のサイズ：動物４匹。２１日間の投薬期間中、毎週、体重を記録した。すべての最終データを、５６日目に記録した。ＦＡＣＳ解析により、末梢血におけるＣＤ４５＋細胞のパーセンテージとして、白血病負荷を測定した。 図７はＭＢＧ４５３が、親対照ＴＨＰ－１細胞と比べてＴＩＭ－３を過剰発現するように操作したＴＨＰ－１ ＡＭＬ細胞の死滅を増強したことを描くグラフである。ＴＩＭ－３発現ＴＨＰ－１細胞と親ＴＨＰ－１細胞との間の比（グラフのｙ軸における「倍率」）を計算し、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ビーズ刺激のない状態に対して標準化した。グラフのｘ軸は、刺激量を細胞１個あたりのビーズの数として示す。データは、２回の独立した実験のうちの１回を表す。
Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有３（ＴＩＭ－３；肝炎Ａウイルス細胞受容体２としても知られる）は、Ｔ細胞の負の制御因子である。ＴＩＭ－３は、インターフェロン－ガンマ（ＩＦＮ－γ）を分泌する、活性化Ｔヘルパー（Ｔｈ）１ ＣＤ４＋および細胞障害性ＣＤ８＋Ｔ細胞上で発現する阻害性タンパク質として最初に記載された（Monney et al. Nature. 2002; 415(6871):536-541；Sanchez Fueyo et al. Nat Immunol. 2003; 4(11):1093-101）。ＴＩＭ－３は、ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇで冨化され、ＤＣ、単球／マクロファージ、およびＮＫ細胞上で恒常的に発現される（Anderson et al. Science. 2007; 318(5853):1141-1143；Ndhlovu et al. Blood. 2012; 119(16): 3734-3743）。さらに、ＴＩＭ－３はまた、正常な造血幹細胞には存在しないが、白血病芽球には存在する、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）幹細胞抗原として同定されており、抗ＴＩＭ－３抗体処置は、マウス異種移植モデルにおけるＡＭＬの生着の遮断において有効性を示した（Kikushige et al. Cell Stem Cell. 2010; 7(6): 708-717）。前臨床および臨床抗がん活性は、ＴＩＭ－３遮断について報告されている（Kikushige et al. Cell Stem Cell. 2010; 7(6): 708-717；Sakuishi et al. J Exp Med. 2010; 207(10): 2187-2194；Ngiow et al. Cancer Res. 2011; 71(21): 6567-6571；Sakuishi et al Trends Immunol. 2011; 32(8): 345-349；Jing et al. J Immunother Cancer. 2015; 3(1):2；Asayama et al. Oncotarget. 2017; 8(51): 88904-88917）。
本明細書に記載される組合せは、ＴＩＭ－３阻害剤を含み、がん、例えば、血液がんを処置するために使用することができる。例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、骨髄、末梢血および髄外組織における骨髄系芽球のクローン拡大により特徴付けられる悪性疾患である。ＡＭＬは、成人において最も一般的な形態の急性白血病であり、２０１９年に米国において、２１，４５０件のＡＭＬの新規症例、および疾患が原因の１０，９２０人の死者が推定された（American Cancer Society 2019）。ＡＭＬは、主に、高齢の患者の疾患であり、患者のおよそ３分の２が、６０歳より上であり、発症の年齢の中央値は６７歳である（Noone et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute, 2018）。６５歳以上の患者は、典型的には、より高い処置に関連する死亡率およびより短い全生存期間（ＯＳ）に加えて、有害な細胞遺伝学的特徴、低い活動指標、およびより低い完全奏効（ＣＲ）率を伴ったＡＭＬを有する。
第一選択処置の標準ケアである強化化学療法は、より高い毒性のため、多くの高齢ＡＭＬ患者にとって、特に、重大な併存疾患および有害な細胞遺伝学的リスクのＡＭＬを有する患者において不適であるとみなされている。強化化学療法または造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に不適であるとみなされる、ＡＭＬを有する患者の亜集団は、しばしば、不適ＡＭＬとして言及される。
低用量のシタラビンは、これらの不適ＡＭＬ患者の生存を延し、クオリティ・オブ・ライフを改善することが報告された最初の薬剤であった（Burnett et al. Cancer. 2007; 109(6): 1114-1124）。ＯＳにおいて臨床上意味のある改善を示した第３相臨床試験結果に基づき、標準導入化学療法（またはアザシチジンの場合ではＨＳＣＴ）の候補ではない、新たに診断された白血病を有する６５歳以上の患者について、デシタビンおよびアザシチジンが欧州において承認された（Kantarjian et al. J Clin Oncol. 2012; 30(21):2670-2677；Dombret et al. Blood. 2015; 126(3): 291-299）。加えて、高齢または不適ＡＭＬ患者のためのアザシチジンの使用は、ＮＣＣＮ ＡＭＬ処置ガイドラインバージョン３．２０１７（O’Donnell et al. J Natl Compr Canc Netw. 2017; 15(7):926-957）に含まれている。
ＢＣＬ－２の過剰発現は、ＡＭＬ細胞の維持および生存に関係付けられ、化学療法剤に対する抵抗性と関連し（Konopleva et al. Cancer Cell. 2006; 10(5): 375-388）、ＢＣＬ－２の小分子阻害剤であるベネトクラックスは、７５歳以上である、または強化導入化学療法に不適である成人における、新たに診断されたＡＭＬの処置について、アザシチジンもしくはデシタビンまたは低用量のシタラビンとの組合せで、ＦＤＡによる迅速承認を得た。完全寛解（ＣＲ）および不完全な血液学的回復を伴った完全寛解（ＣＲｉ）率は、アザシチジンまたはデシタビン（decitabline）と組み合わせたベネトクラックスで処置した患者について、それぞれ、３７％および３０％であり、寛解（ＣＲまたはＣＲｉ）の観測時間中央値は、１１．３カ月である（９５％ＣＩ、８．９カ月には達していない）ことが、報告された（DiNardo et al. Blood. 2019; 133(1):7-17）。さらに、寛解にある患者の２９％のみが、０．１％未満の測定可能残存病変（ＭＲＤ）レベルに達し、これは、深い白血病クリアランス（＜０．１％）が、患者の多数にとって難題なままであることを示唆している。したがって、これらの結果は、不適ＡＭＬ集団の処置における進歩を表すが、寛解持続期間および０．１％未満のＭＲＤレベルまでの白血病クリアランスは、依然として中程度であり、この患者集団のための新規治療オプションの必要性が依然としてある。
ＨＳＣＴおよびドナーリンパ球注入のデータは、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置における免疫系の役割を示している。ＴＩＭ－３は、自然および養子免疫応答の負の調節において複雑な役割を果たすチェックポイント阻害剤である。さらに、ＴＩＭ－３は、白血病幹細胞および白血病前駆細胞上で発現するが、正常な造血幹細胞上では発現しない。これは、ＴＩＭ－３阻害（例えば、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子による）が、免疫調節性を有し、ならびに抗白血病作用を指示し得ることを示す。
Ｂｃｌ－２は、因子欠乏細胞のアポトーシスを阻害するが、免疫細胞により媒介される死滅であるアポトーシスを防がず、これは、異なる機序のアポトーシス誘発を示している（Vaux et al. Int Immunol. 1992; 4(7): 821-824）。理論に縛られたくはないが、いくつかの実施形態では、直接的な白血病細胞アポトーシスを促進するＢｃｌ－２、および免疫細胞により媒介される死滅と直接的な白血病幹細胞標的化との両方を促進するＴＩＭ－３の両方の阻害が、異なる経路を介してがん細胞排除を誘発し、相乗効果をもたらし得ると考えられている。
低メチル化剤は、広範なエピジェネティック作用、例えば、細胞周期、細胞分裂および有糸分裂に関与する遺伝子の下方調節、ならびに細胞分化に関与する遺伝子の上方調節を誘発する。これらの抗白血病作用には、ＴＩＭ－３ならびにＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２およびＣＴＬＡ４の発現の増加が伴い、免疫により媒介される抗白血病作用を潜在的に下方調節する（Yang et al., 2014, Leukemia, 28(6):1280-8；Orskov et al., 2015, Oncotarget, 6(11): 9612-9626）。理論に縛られたくはないが、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せ（例えば、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む組合せ）を使用して、免疫抑制性腫瘍微小環境を減少させることができると考えられている。
理論に縛られたくはないが、いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤を含み、場合により、低メチル化剤をさらに含む組合せは、安全に投与することができ、ＴＩＭ－３阻害剤は、Ｂｃｌ－２阻害剤および低メチル化剤の有効性を改善し、ならびに／または応答の耐久性を改善し得ると考えられている。
したがって、少なくとも一部分において、がん性障害（例えば、血液がん）などの障害を処置または予防するために使用することができる併用療法が本明細書に開示される。ある特定の実施形態では、組合せは、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、高い親和性および特異性でＴＩＭ－３に結合する抗体分子（例えば、ヒト化抗体分子）を含む。いくつかの実施形態では、組合せは、低メチル化剤をさらに含む。本明細書に記載される組合せは、本明細書に記載される投薬量レジメンに従い、使用することができる。本明細書に記載される組合せに関連する医薬組成物および投薬製剤がまた提供される。
定義
追加の用語は下におよび出願全体で定義されている。
本明細書で使用されるように、冠詞「１つ（ａ）」および「１つ（ａｎ）」とは、冠詞の文法上の対象のうちの１つまたは２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。
用語「または」は、文脈が他の方法で明確に指示していなければ、用語「および／または」を意味するために本明細書では使用され、これと互換的に使用される。
「約（ａｂｏｕｔ）」および「おおよそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、測定の性質または正確さを考慮して測定された量について許容される誤差の程度を一般的には意味するものとする。例示的誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
「組合せ」または「と組み合わせて」により、療法または治療剤が、同じ時間に投与され、および／または一緒の送達用に製剤化されなければならないことを暗示することは意図されないが、これらの送達の方法は、本明細書に記載される範囲内である。組合せ中の治療剤は、１つまたは複数の他の追加の療法または治療剤と同時に、前に、または後に投与することができる。治療剤または治療プロトコールは、任意の順で投与することができる。一般に、それぞれの薬剤はその薬剤について決定された用量でおよび／またはタイムスケジュールで投与されることになる。この組合せで利用される追加の治療薬は単一組成物で一緒に投与するまたは異なる組成物で別々に投与してもよいことはさらに認識されるであろう。一般に、組み合わせて利用される追加の治療薬は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されると予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは個別に利用されるレベルよりも低くなる。
実施形態では、追加の治療剤は、治療または治療用量より少ない用量で投与される。ある特定の実施形態では、阻害、例えば、成長阻害を達成するのに必要とされる第２の治療剤の濃度は、第２の治療剤が、第１の治療剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と組み合わせて投与されるとき、第２の治療剤が個々に投与されるときより低い。ある特定の実施形態では、阻害、例えば、成長阻害を達成するのに必要とされる第１の治療剤の濃度は、第１の治療剤が、第２の治療剤と組み合わせて投与されるとき、第１の治療剤が個々に投与されるときより低い。ある特定の実施形態では、併用療法では、阻害、例えば、成長阻害を達成するのに必要とされる第２の治療剤の濃度は、単独療法としての第２の治療剤の治療用量より、例えば、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、または８０～９０％低い。ある特定の実施形態では、併用療法では、阻害、例えば、成長阻害を達成するのに必要とされる第１の治療剤の濃度は、単独療法としての第１の治療剤の治療用量より、例えば、１０～２０％、２０～３０％、３０～４０％、４０～５０％、５０～６０％、６０～７０％、７０～８０％、または８０～９０％低い。
用語「阻害」、「阻害剤」または「アンタゴニスト」は、ある特定のパラメータ、例えば、所定の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤の活性の減少を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％またはそれよりも高い活性、例えば、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１活性の阻害がこの用語には含まれる。したがって、阻害は、１００％である必要はない。
用語「活性化」、「活性化因子」、または「アゴニスト」は、ある特定のパラメータ、例えば、所定の分子、例えば、共刺激分子の活性の増加を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％またはそれよりも高い活性、例えば、共刺激活性の増加がこの用語には含まれる。
用語「抗がん作用」は、非限定的に、例えば、腫瘍体積の減少、がん細胞数の減少、転移の数の減少、平均余命の増長、がん細胞増殖の減少、がん細胞生存の減少、またはがん性状態と関連する様々な生理学的症状の寛解を含む、様々な意味によって示すことができる生物学的作用を指す。「抗がん作用」はまた、最初の場所でのがんの出現の予防におけるペプチド、ポリヌクレオチド、細胞および抗体の能力によって示すことができる。
用語「抗腫瘍作用」は、非限定的に、例えば、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、または腫瘍細胞生存の減少を含む、様々な意味によって示すことができる生物学的作用を指す。
用語「がん」は、異常な細胞の迅速かつ制御されていない成長によって特徴付けられる疾患を指す。がん細胞は、局所で、または血流およびリンパ系を通じて身体の他の部分に広がり得る。様々ながんの例が、本明細書に記載され、固形腫瘍、例えば、肺がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、皮膚がん、膵臓がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、および脳がん、ならびに血液系腫瘍、例えば、リンパ腫および白血病などを含むが、これらに限定されない。用語「腫瘍」および「がん」は、本明細書で互換的に使用され、例えば、両方の用語が、固形および液体、例えば、びまん性または循環腫瘍を包含する。本明細書で使用される場合、用語「がん」または「腫瘍」は、前悪性、ならびに悪性がんおよび腫瘍を含む。
用語「抗原提示細胞」または「ＡＰＣ」は、その表面上に主要組織適合複合体（ＭＨＣ）と複合体を形成した外来性の抗原を提示するアクセサリー細胞（例えば、Ｂ細胞、樹状細胞など）などの免疫系細胞を指す。Ｔ細胞は、それらのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を使用して、これらの複合体を認識し得る。ＡＰＣは、抗原を処理し、それらをＴ細胞に提示する。
用語「共刺激分子」は、共刺激リガンドと特異的に結合し、これにより、非限定的に、増殖などのＴ細胞による共刺激応答を媒介する、Ｔ細胞上の同族結合パートナーを指す。共刺激分子は、効率的な免疫応答に必要とされる抗原受容体またはそれらのリガンド以外の細胞表面分子である。共刺激分子は、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（触覚）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「免疫エフェクター細胞」、または「エフェクター細胞」とは、免疫応答、例えば、免疫エフェクター応答の促進に関与する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例としては、Ｔ細胞、例えば、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、ナチュラルキラーＴ（ＮＫＴ）細胞、マスト細胞、ならびに骨髄系由来の貪食細胞が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「免疫エフェクター」または「エフェクター」、「機能」または「応答」とは、例えば、標的細胞の免疫攻撃を増強する、または促進する免疫エフェクター細胞の機能または応答を指す。例えば、免疫エフェクター機能または応答は、標的細胞の死滅または成長もしくは増殖の阻害を促進するＴ細胞またはＮＫ細胞の特性を指す。Ｔ細胞の場合、一次刺激および共刺激は、免疫エフェクター機能または応答の例である。
用語「エフェクター機能」は、細胞の専門機能を指す。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、サイトカインの分泌を含む、細胞溶解活性またはヘルパー活性であってもよい。
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、進行の減少もしくは寛解、障害、例えば、増殖性障害の重症度および／もしくは持続期間、または１つまたは複数の療法の投与から生じた障害の１つまたは複数の症状（好ましくは、１つまたは複数の識別可能な症状）の寛解を指す。特定の実施形態では、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、必ずしも、患者により識別可能ではない、腫瘍の成長などの増殖性障害の少なくとも１つ測定可能な身体的パラメータの寛解を指す。他の実施形態では、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、例えば、識別可能な症状の安定化によって身体的、例えば、身体的パラメータの安定化によって生理的のいずれかで、または両方での増殖性障害の進行の阻害を指す。他の実施形態では、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」は、腫瘍サイズまたはがん性細胞カウントの減少または安定化を指す。
本発明の組成物、製剤、および方法は、特定の配列、または特定の配列に対して実質的に同一もしくは類似の配列、例えば、特定の配列に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％であるかもしくはそれより高い配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。アミノ酸配列という文脈では、用語「実質的に同一の」は、第１および第２のアミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび／または共通の機能活性を有することが可能であるために十分なまたは最小数の、第２のアミノ酸配列中の整列させたアミノ酸残基とｉ）同一であるまたはｉｉ）その保存的置換であるアミノ酸残基を含有する第１のアミノ酸を指すのに本明細書では使用される。例えば、アミノ酸配列は、基準配列、例えば、本明細書に提供される配列に対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である共通構造ドメインを含有する。
ヌクレオチド配列という文脈では、用語「実質的に同一の」は、第１および第２のヌクレオチド配列が共通の機能活性を有するポリペプチドをコードする、または共通の構造ポリペプチドドメインもしくは共通の機能的ポリペプチド活性をコードするのに十分なまたは最小数の、第２の核酸配列中の整列させたヌクレオチドと同一であるヌクレオチドを含有する第１の核酸配列を指すのに本明細書では使用される。例えば、ヌクレオチド配列は、基準配列、例えば、本明細書に提供される配列に対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である。
用語「機能的変異体」とは、天然に存在する配列に対し実質的に同一アミノ酸配列を有する、または実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされており、天然に存在する配列の１つまたは複数の活性を有することができるポリペプチドを指す。
配列間の相同性または配列同一性（これらの用語は本明細書では互換的に使用される）の計算は以下の通りに実施される。
２つのアミノ酸配列の、または２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するため、最適比較目的で配列を整列させる（例えば、最適整列化のために第１および第２のアミノ酸または核酸配列の１つまたは両方にギャップを導入することが可能であり、非相同配列は比較目的では無視することが可能である）。好ましい実施形態では、比較目的で整列された参照配列の長さは基準配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、対応するアミノ酸位またはヌクレオチド位でアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列の位置が、第２の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められている場合、分子はその位置で同一である（本明細書で使用されるように、アミノ酸または核酸「同一性」はアミノ酸または核酸「相同性」と等しい）。
２つの配列間のパーセント同一性は、配列により共有される同一位置の数の関数であり、２つの配列の最適整列化のために導入する必要があるギャップの数、およびそれぞれのギャップ長さを考慮に入れる。
配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は数学アルゴリズムを使用して達成することが可能である。好ましい実施形態では、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、およびギャップ加重１６、１４、１２、１０、８、６、または４および長さ加重１、２、３、４、５、または６を使用し、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｑｃｑ．ｃｏｍで入手可能）に組み込まれているNeedleman and Wunsch((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)のアルゴリズムを使用して決定される。さらに別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスおよびギャップ加重４０、５０、６０、７０、または８０および長さ加重１、２、３、４、５、または６を使用し、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｗｗｗ．ｑｃｑ．ｃｏｍで入手可能）を使用して決定される。特に好ましいセットのパラメータ（および他の方法で特定されていなければ使用すべきセット）は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４、およびフレームシフトギャップペナルティ５のＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアリングマトリックスである。
２つのアミノ酸またはヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長さペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用し、ＡＬＩＧＮプログラム（２．０版）に組み込まれたE. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)のアルゴリズムを使用して決定することが可能である。
本明細書に記載される核酸およびタンパク質配列は、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連する配列を同定するために、公開データベースに対するサーチを実施ための「問い合わせ配列」として使用することが可能である。そのようなサーチは、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（２．０版）を使用して実施することが可能である。ＢＬＡＳＴヌクレオチドサーチは、本発明の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を入手するために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施することが可能である。ＢＬＡＳＴタンパク質サーチは、本発明のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を入手するために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施することが可能である。比較目的でギャップのある整列化を得るため、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載されている通りにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することが可能である。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することが可能である。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
本明細書で使用されるように、用語「低厳密度、中間の厳密度、高厳密度、または超高厳密度条件下でハイブリダイズする」はハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件を記載する。ハイブリダイゼーション反応を実施するためのガイダンスはCurrent Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に見出すことが可能であり、前記文献は参照により組み込まれる。その参考文献には水性および非水性方法が記載されており、いずれも使用することが可能である。本明細書で言及される特定のハイブリダイゼーション条件は以下の、１）低厳密度ハイブリダイゼーション条件では約４５℃での６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、続いて少なくとも５０℃で０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳでの２回洗浄（低厳密度条件では洗浄温度は５５℃まで増やすことが可能である）；２）中間の厳密度ハイブリダイゼーション条件では約４５℃で６×ＳＳＣ、続いて６０℃で０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳで１回または複数回の洗浄；３）高厳密度ハイブリダイゼーション条件では約４５℃で６×ＳＳＣ、続いて６５℃で０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳで１回または複数回の洗浄；および４）超高厳密度ハイブリダイゼーション条件は６５℃で０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ、続いて６５℃で０．２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳで１回または複数回の洗浄の通りである。超高厳密度条件（４）は好ましい条件であり、他の方法で特定されていなければ使用するべき条件である。
本発明の分子は、その機能に実質的な影響がない、追加の保存的または非必須アミノ酸置換を有することができることは理解される。
用語「アミノ酸」は、天然であれ合成であれ、アミノ機能性と酸機能性の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれる得るすべての分子を包含することが意図されている。例示的アミノ酸には、天然に存在するアミノ酸；その類似体、誘導体および同類物、変異体側鎖を有するアミノ酸類似体、ならびに前述のいずれかのすべての立体異性体が含まれる。本明細書で使用されるように、用語「アミノ酸」には、Ｄ－またはＬ－光学異性体およびペプチド模倣薬の両方が含まれる。
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似する側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられる置換である。類似する側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野では定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」（一本鎖であれば）は本明細書では互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖でも分岐していてもよく、修飾されたアミノ酸を含むことができ、非アミノ酸により中断されていてもよい。前記用語は修飾されているアミノ酸ポリマー、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識成分でのコンジュゲーションなどの他の任意の操作も包含する。ポリペプチドは天然供給源から単離することが可能であり、真核または原核宿主から組換え技法により産生することが可能であり、または合成手順の産物とすることも可能である。
用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」または「ポリヌクレオチド配列」および「ポリヌクレオチド」は互換的に使用される。前記用語は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはそれらの類似体である、ポリマー形態の任意の長さのヌクレオチドを指す。ポリヌクレオチドは一本鎖または二本鎖でもよく、一本鎖の場合は、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖でもよい。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドなどの修飾されたヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体を含むことができる。ヌクレオチドの配列は非ヌクレオチド成分により中断されていてもよい。ポリヌクレオチドは重合化の後、標識化成分を用いたコンジュゲーションによりなどさらに修飾することができる。核酸は組換えポリヌクレオチド、あるいはゲノム起源、ｃＤＮＡ起源、半合成起源または天然には存在しないもしくは非天然配置の別のポリヌクレオチドに連結されている合成起源のポリヌクレオチドでもよい。
本明細書で使用される用語「単離された」とは、その最初のまたは天然の環境（天然に存在している場合には自然環境）から取り除かれる物質を指す。例えば、生きた動物中に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されてはいないが、同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、自然系中で共存する物質の一部またはすべてからヒトの介入により分離されると、単離されている。そのようなポリヌクレオチドはベクターの一部であり得、および／またはそのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは組成物の一部であり得るが、それでも、そのようなベクターまたは組成物はそれが天然に見出される環境の一部ではないという点で単離されている。
本発明の種々の態様は下でさらに詳細に説明される。追加の定義は明細書全体で提示される。
ＴＩＭ－３阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組合せは、ＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む。いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、哺乳動物、例えば、ヒトＴＩＭ－３に結合する。例えば、抗体分子は、エピトープ、例えば、ＴＩＭ－３上の直線または立体構造的なエピトープに特異的に結合する。
本明細書で使用される場合、用語「抗体分子」は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖またはその断片を指す。用語「抗体分子」は、例えば、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）を含む。実施形態では、抗体分子は、全長抗体、または全長免疫グロブリン鎖を含む。実施形態では、抗体分子は、全長抗体、または全長免疫グロブリン鎖の抗原結合または機能的断片を含む。実施形態では、抗体分子は、多特異性抗体分子であり、例えば、これは、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、複数の第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、複数の第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。実施形態では、多特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子である。
実施形態では、抗体分子は、単一特異性抗体分子であり、単一エピトープに結合する。例えば、単一特異性抗体分子は、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有し得、そのそれぞれが、同じエピトープに結合する。
実施形態では、抗体分子は、多特異性抗体分子であり、例えば、これは、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、複数の第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、複数の第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。実施形態では、第１および第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上にある。実施形態では、第１および第２のエピトープは重複する。実施形態では、第１および第２のエピトープは重複しない。実施形態では、第１および第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。実施形態では、多特異性抗体分子は、第３、第４または第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。実施形態では、多特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、または四重特異性抗体分子である。
実施形態では、多特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２つ以下の抗原に対する特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列および第２のエピトープに対する結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列によって特徴付けられる。実施形態では、第１および第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上にある。実施形態では、第１および第２のエピトープは重複する。実施形態では、第１および第２のエピトープは重複しない。実施形態では、第１および第２のエピトープは、異なる抗原、例えば、異なるタンパク質（または多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列ならびに第２のエピトープに対する結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列および軽鎖可変ドメイン配列を含む。実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有するハーフ抗体および第２のエピトープに対する結合特異性を有するハーフ抗体を含む。実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する、ハーフ抗体、またはその断片および第２のエピトープに対する結合特異性を有する、ハーフ抗体、またはその断片を含む。実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対する結合特異性を有する、ｓｃＦｖ、またはその断片および第２のエピトープに対する結合特異性を有する、ｓｃＦｖ、またはその断片を含む。実施形態では、第１のエピトープは、ＴＩＭ－３に位置し、第２のエピトープは、ＰＤ－１、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１および／もしくはＣＥＡＣＡＭ－５）、ＰＤ－Ｌ１、またはＰＤ－Ｌ２に位置する。
多特異性（例えば、二重特異性もしくは三重特異性）またはヘテロダイマー抗体分子を作製するプロトコールは、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第５，７３１，１６８号明細書に記載される「ノブ・イン・ホール」アプローチ、例えば、国際公開第０９／０８９００４号パンフレット、国際公開第０６／１０６９０５号パンフレットおよび国際公開第２０１０／１２９３０４号パンフレットに記載される静電気操縦Ｆｃ対、例えば、国際公開第０７／１１０２０５号パンフレットに記載される鎖交換操作ドメイン（ＳＥＥＤ）ヘテロダイマー形成、例えば、国際公開第０８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット、および国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットに記載されるＦａｂアーム交換、例えば、米国特許第４，４３３，０５９号明細書に記載される、アミン反応基およびスルフヒドリル反応基を有するヘテロ二機能性試薬を使用した二重特異性構造を生じるための抗体架橋結合による二重抗体コンジュゲート、例えば、米国特許第４，４４４，８７８号明細書に記載される、２つの重鎖間のジスルフィド結合の還元および酸化のサイクルを通じて、異なる抗体からハーフ抗体（重－軽鎖対またはＦａｂ）を組み換えることによって作製された二重特異性抗体決定基、例えば、米国特許第５，２７３，７４３号明細書に記載される、例えば、スルフヒドリル（sulfhdryl）反応基を通じて架橋結合した３つのＦａｂ’断片である三機能性抗体、例えば、米国特許第５，５３４，２５４号明細書に記載される、生合成結合タンパク質、例えば、好ましくは、ジスルフィドまたはアミン反応化学架橋結合を通じて、Ｃ末端を通じて架橋結合したｓｃＦｖの対、例えば、米国特許第５，５８２，９９６号明細書に記載される、二機能性抗体、例えば、定常ドメインを置換したロイシンジッパー（例えば、ｃ－ｆｏｓおよびｃ－ｊｕｎ）を通じて二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂ断片、例えば、米国特許第５，５９１，８２８号明細書に記載される、二重特異性およびオリゴ特異性１原子価および少原子価の受容体、例えば、一方の抗体のＣＨ１領域と典型的には関連する軽鎖を有する他の抗体のＶＨ領域の間のポリペプチドスペーサーを通じて連結した２つの抗体（２つのＦａｂ断片）のＶＨ－ＣＨ１領域、例えば、米国特許第５，６３５，６０２号明細書に記載される、二重特異性ＤＮＡ－抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖片を通じて抗体またはＦａｂ断片の架橋結合、例えば、米国特許第５，６３７，４８１号明細書に記載される、二重特異性融合タンパク質、例えば、それらと完全な定常領域との間の親水性らせんペプチドリンカーと共に２つのｓｃＦｖを含有する発現構築物、例えば、米国特許第５，８３７，２４２号明細書に記載される、多価および多特異性結合タンパク質、例えば、一般的に、ダイアボディと呼ばれる、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を有する第１のドメイン、およびＩｇ軽鎖可変領域の結合領域を有する第２のドメインを有するポリペプチドの二量体（二重特異性、三重特異性、または四特異性分子を生じる、より高次の構造もまた開示される）、例えば、米国特許第５，８３７，８２１号明細書に記載される、二重特異性／多価分子を形成するよう二量体化され得る、抗体ヒンジ領域およびＣＨ３領域にペプチドスペーサーでさらに結合された連結したＶＬおよびＶＨ鎖を有するミニボディ構築物、二重特異性ダイアボディを形成するように二量体を形成し得る、いずれかの配向での短いペプチドリンカー（例えば、５もしくは１０アミノ酸）ありまたはリンカーなしで連結したＶＨおよびＶＬドメイン、例えば、米国特許第５，８４４，０９４号明細書に記載される、三量体および四量体、例えば、米国特許第５，８６４，０１９号明細書に記載される、一連のＦＶ（またはｓｃＦｖ）を形成するようにＶＬドメインとさらに会合した、Ｃ末端で架橋結合可能な基を用いたペプチド連結によって結合された一連のＶＨドメイン（またはファミリーメンバーのＶＬドメイン）、および例えば、米国特許第５，８６９，６２０号明細書に記載される、両方のｓｃＦＶまたはダイアボディ型フォーマットを使用して、例えば、ホモ２価、ヘテロ２価、３価、および４価の構造を形成するように、非共有結合または化学架橋結合を通じて、多価構造に組み合わされた、ペプチドリンカーを通じて連結したＶＨとＶＬドメインの両方を有する一本鎖結合ポリペプチドを含むが、これらに限定されない。追加の例示的多特異性および二重特異性分子ならびにそれを作製する方法は、例えば、米国特許第５，９１０，５７３号明細書、米国特許第５，９３２，４４８号明細書、米国特許第５，９５９，０８３号明細書、米国特許第５，９８９，８３０号明細書、米国特許第６，００５，０７９号明細書、米国特許第６，２３９，２５９号明細書、米国特許第６，２９４，３５３号明細書、米国特許第６，３３３，３９６号明細書、米国特許第６，４７６，１９８号明細書、米国特許第６，５１１，６６３号明細書、米国特許第６，６７０，４５３号明細書、米国特許第６，７４３，８９６号明細書、米国特許第６，８０９，１８５号明細書、米国特許第６，８３３，４４１号明細書、米国特許第７，１２９，３３０号明細書、米国特許第７，１８３，０７６号明細書、米国特許第７，５２１，０５６号明細書、米国特許第７，５２７，７８７号明細書、米国特許第７，５３４，８６６号明細書、米国特許第７，６１２，１８１号明細書、米国特許出願公開第２００２／００４５８７号明細書、米国特許出願公開第２００２／０７６４０６号明細書、米国特許出願公開第２００２／１０３３４５号明細書、米国特許出願公開第２００３／２０７３４６号明細書、米国特許出願公開第２００３／２１１０７８号明細書、米国特許出願公開第２００４／２１９６４３号明細書、米国特許出願公開第２００４／２２０３８８号明細書、米国特許出願公開第２００４／２４２８４７号明細書、米国特許出願公開第２００５／００３４０３号明細書、米国特許出願公開第２００５／００４３５２号明細書、米国特許出願公開第２００５／０６９５５２号明細書、米国特許出願公開第２００５／０７９１７０号明細書、米国特許出願公開第２００５／１００５４３号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０４９号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０５１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１６３７８２号明細書、米国特許出願公開第２００５／２６６４２５号明細書、米国特許出願公開第２００６／０８３７４７号明細書、米国特許出願公開第２００６／１２０９６０号明細書、米国特許出願公開第２００６／２０４４９３号明細書、米国特許出願公開第２００６／２６３３６７号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４９０９号明細書、米国特許出願公開第２００７／０８７３８１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１２８１５０号明細書、米国特許出願公開第２００７／１４１０４９号明細書、米国特許出願公開第２００７／１５４９０１号明細書、米国特許出願公開第２００７／２７４９８５号明細書、米国特許出願公開第２００８／０５０３７０号明細書、米国特許出願公開第２００８／０６９８２０号明細書、米国特許出願公開第２００８／１５２６４５号明細書、米国特許出願公開第２００８／１７１８５５号明細書、米国特許出願公開第２００８／２４１８８４号明細書、米国特許出願公開第２００８／２５４５１２号明細書、米国特許出願公開第２００８／２６０７３８号明細書、米国特許出願公開第２００９／１３０１０６号明細書、米国特許出願公開第２００９／１４８９０５号明細書、米国特許出願公開第２００９／１５５２７５号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３５９号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３６０号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８５１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８６７号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３２８１１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３４１０５号明細書、米国特許出願公開第２００９／２６３３９２号明細書、米国特許出願公開第２００９／２７４６４９号明細書、欧州特許出願公開第３４６０８７号、国際公開第００／０６６０５号パンフレット、国際公開第０２／０７２６３５号パンフレット、国際公開第０４／０８１０５１号パンフレット、国際公開第０６／０２０２５８号パンフレット、国際公開第２００７／０４４８８７号パンフレット、国際公開第２００７／０９５３３８号パンフレット、国際公開第２００７／１３７７６０号パンフレット、国際公開第２００８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２００９／０２１７５４号パンフレット、国際公開第２００９／０６８６３０号パンフレット、国際公開第９１／０３４９３号パンフレット、国際公開第９３／２３５３７号パンフレット、国際公開第９４／０９１３１号パンフレット、国際公開第９４／１２６２５号パンフレット、国際公開第９５／０９９１７号パンフレット、国際公開第９６／３７６２１号パンフレット、国際公開第９９／６４４６０号パンフレットにおいて見られる。上記の引用された出願の内容は、本明細書に参照によりその全体が組み込まれる。
他の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、単一特異性、二重特異性、または多特異性抗体分子）は、例えば、融合分子、例えば、融合タンパク質として、別のパートナー、例えば、タンパク質、例えば、１つ、２つ以上のサイトカインに共有結合、例えば、融合される。他の実施形態では、融合分子は、１つまたは複数のタンパク質、例えば、１つ、２つ以上のサイトカインを含む。一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５またはＩＬ－２１のうちの１つ、２つ、３つ以上から選択されるインターロイキン（ＩＬ）である。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１の標的（例えば、ＰＤ－１）への第１の結合特異性、第２の標的（例えば、ＬＡＧ－３またはＴＩＭ－３）への第２の結合特異性を有し、場合により、インターロイキン（例えば、ＩＬ－１２）ドメイン、例えば、全長ＩＬ－１２またはその部分に連結される。
「融合タンパク質」および「融合ポリペプチド」は、部分のそれぞれが、異なる特性を有するポリペプチドである、互いに共有結合された少なくとも２つの部分を有するポリペプチドを指す。特性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの活性などの、生物学的特性であってもよい。特性はまた、標的分子への結合、反応の触媒作用などのような、単純な化学的または物理的特性であり得る。２つの部分は、単一ペプチド結合により直接またはペプチドリンカーを通じて連結することができるが、互いにリーディングフレームにある。
実施形態では、抗体分子は、ダイアボディ、および一本鎖分子、ならびに抗体の抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ）を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書ではＶＨと略記される）および軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書ではＶＬと略記される）を含むことが可能である。実施形態では、抗体分子は、重鎖および軽鎖（ハーフ抗体として本明細書で言及される）を含む、またはからなる。別の例では、抗体分子は２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列と２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、それによって、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価および二重特異的）、ならびにキメラ（例えば、ヒト化）抗体などの２つの抗原結合部位を形成し、これらの結合部位は全抗体または組換えＤＮＡ技術を使用して新規に合成される抗体の改変により産生することができる。これらの機能的抗体断片は、そのそれぞれの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持している。抗体および抗体断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥを含むがこれらに限定されない、いかなるクラスの抗体由来および抗体のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）由来であっても可能である。抗体分子の調製はモノクローナルまたはポリクローナルでも可能である。抗体分子はヒト、ヒト化、ＣＤＲ－移植、またはｉｎ ｖｉｔｒｏで産生された抗体でも可能である。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有することが可能である。抗体は、例えば、カッパまたはラムダから選択される軽鎖を有することも可能である。用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書において用語「抗体」と互換的に使用される。
抗体分子の抗原結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）ダイアボディ（ｄＡｂ）断片、これはＶＨドメインからなる；（ｖｉ）ラクダ科またはラクダ化可変ドメイン；（ｖｉｉ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、（例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426；およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照）；（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体が含まれる。これらの抗体断片は当業者には公知の従来の技法を使用して得られ、断片は無傷の抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされる。
用語「抗体」には、無傷の分子ならびにその機能的断片が含まれる。抗体の定常領域は、抗体の特性を改変する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加させるまたは減少させる）ように変える、例えば、突然変異させることが可能である。
抗体分子は単一ドメイン抗体であることも可能である。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含むことが可能である。例には、重鎖抗体、天然に軽鎖を欠く抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体および抗体に由来するスキャフォールド以外の単一ドメインスキャフォールドが含まれるが、これらに限定されない。単一ドメイン抗体は当技術分野の任意の単一ドメイン抗体または将来の任意の単一ドメイン抗体でもよい。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ、およびウシを含むがこれらに限定されない任意の種由来であってよい。本発明の別の態様に従えば、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として知られる天然に存在する単一ドメイン抗体である。そのような単一ドメイン抗体は、例えば、国際公開第９４／０４６７８号パンフレットに開示されている。明確さという理由で、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体由来のこの可変ドメインは、これを４鎖免疫グロブリンの従来のＶＨと区別するために本明細書ではＶＨＨまたはナノボディとして知られる。そのようなＶＨＨ分子はラクダ科（Camelidae）種において、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコにおいて産生された抗体由来であってよい。ラクダ科（Camelidae）以外の他の種が天然に軽鎖を欠く重鎖抗体を産生することがあり、そのようなＶＨＨは本発明の範囲内である。
ＶＨおよびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲまたはＦＷ）と名付けられたより保存されている領域で分散された、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と名付けられた超可変性の領域に細区分することが可能である。
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲はいくつかの方法によって正確に定義されてきた（Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242；Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；およびthe AbM definition used by Oxford Molecular's AbM antibody modeling software参照）。一般的には、例えば、Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)を参照されたい。
本明細書で使用される用語「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」とは、抗原特異性および結合親和性を与える抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般に、それぞれの重鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、およびそれぞれの軽鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）が存在する。
所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Ｋａｂａｔ」番号付け方式）、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付け方式）により記載されている方式を含む、いくつかの周知の方式のいずれかを使用して決定することが可能である。本明細書で使用されるように、「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号方式に従って定義されるＣＤＲは「超可変ループ」とも呼ばれることがある。
例えば、Ｋａｂａｔの下では、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は３１～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基は２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、および８９～９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされている。Ｃｈｏｔｈｉａの下では、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は２６～３２（ＨＣＤＲ１）、５２～５６（ＨＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、ＶＬ中のＣＤＲアミノ酸は２６～３２（ＬＣＤＲ１）、５０～５２（ＬＣＤＲ２）、および９１～９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされている。ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲはヒトＶＨにおけるアミノ酸残基２６～３５（ＨＣＤＲ１）、５０～６５（ＨＣＤＲ２）、および９５～１０２（ＨＣＤＲ３）とヒトＶＬにおけるアミノ酸残基２４～３４（ＬＣＤＲ１）、５０～５６（ＬＣＤＲ２）、８９～９７（ＬＣＤＲ３）からなる。
具体的に示されない限り、一般的に、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば、表７に記載される、１つまたは複数のＫａｂａｔ ＣＤＲおよび／またはＣｈｏｔｈｉａ高頻度可変性ループの任意の組合せを含み得る。一実施形態では、以下の定義が、表７に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子について使用される：ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの両方の合わせたＣＤＲ定義によるＨＣＤＲ１、ならびにＫａｂａｔのＣＤＲ定義によるＨＣＣＤＲ２～３およびＬＣＣＤＲ１～３。すべての定義において、それぞれのＶＨおよびＶＬは、典型的には、以下の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端に配置された、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む。
本明細書で使用されるように、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成することが可能であるアミノ酸配列を指す。例えば、前記配列は天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列のすべてまたは一部を含むことができる。例えば、前記配列は１つ、２つ、もしくはそれよりも多いＮ－もしくはＣ－終端アミノ酸を含んでいてもよいし、もしくは含まなくてもよく、またはタンパク質構造の形成に適合する他の変化を含むことができる。
用語「抗原結合部位」とは、抗体分子のうち、ＴＩＭ－３ポリペプチド、またはそのエピトープに結合する境界面を形成する決定基を含む部分を指す。タンパク質（またはタンパク質模倣物）に関して、抗原結合部位は典型的にはＴＩＭ－３ポリペプチドに結合する境界面を形成する１つまたは複数のループ（少なくとも４つのアミノ酸またはアミノ酸模倣物の）を含む。典型的には、抗体分子の抗原結合部位は少なくとも１つもしくは２つのＣＤＲおよび／もしくは超可変ループ、またはより典型的には、少なくとも３つ、４つ、５つもしくは６つのＣＤＲおよび／もしくは超可変ループを含む。
用語「競合する」または「交差競合する」は、本明細書で互換的に使用して、抗体分子の、抗ＴＩＭ－３抗体分子、例えば、本明細書で提供される抗ＴＩＭ－３抗体分子の、標的、例えば、ヒトＴＩＭ－３への結合を妨害する能力を指す。結合の妨害は、直接または間接（例えば、抗体分子または標的のアロステリック調節を通じて）であり得る。抗体分子が、別の抗体分子の標的への結合を妨害し得る程度、したがって、競合すると言われ得るかどうかは、競合結合アッセイ、例えば、ＦＡＣＳアッセイ、ＥＬＩＳＡまたはＢＩＡＣＯＲＥアッセイを使用して決定することができる。いくつかの実施形態では、競合結合アッセイは定量的競合アッセイである。いくつかの実施形態では、第１の抗体分子の標的への結合が、競合結合アッセイ（例えば、本明細書に記載される競合アッセイ）において１０％以上、例えば、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上減少するとき、第１の抗ＴＩＭ－３抗体分子は、標的への結合について、第２の抗ＴＩＭ－３抗体分子と競合すると言われる。
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成」とは単一分子組成の抗体分子の製剤を指す。モノクローナル抗体組成は特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によりまたはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え法）により作製することが可能である。
「効果的なヒト」タンパク質とは、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を惹起しないタンパク質である。ＨＡＭＡはいくつかの状況では、例えば、慢性または再発性疾患状態の処置において、例えば、抗体分子が繰り返し投与される場合、問題となることがある。血清からの抗体クリアランスが増加するせいで（例えば、Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother. 32:180-190 (1990)参照）、および潜在的アレルギー反応のせいでも（例えば、LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)参照）、ＨＡＭＡ応答は繰り返し抗体投与を潜在的に無効にすることがある。
抗体分子はポリクローナルまたはモノクローナル抗体でも可能である。他の実施形態では、抗体は組換え的に産生する、例えば、ファージディスプレイによりまたはコンビナトリアル法により産生することが可能である。
抗体を産生するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル法は当技術分野では公知である（例えば、Ladner et al.の米国特許第５，２２３，４０９号明細書；Kang et al.の国際公開第９２／１８６１９号パンフレット；Dower et al.の国際公開第９１／１７２７１号パンフレット；Winter et al.の国際公開第９２／２０７９１号パンフレット；Markland et al.の国際公開第９２／１５６７９号パンフレット；Breitling et al.の国際公開第９３／０１２８８号パンフレット；McCafferty et al.の国際公開第９２／０１０４７号パンフレット；Garrard et al.の国際公開第９２／０９６９０号パンフレット；Ladner et al.の国際公開第９０／０２ ８０９号パンフレット；Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1 372；Hay et al. (1992) Hum Antibody Hybridomas 3:81-85；Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281；Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734；Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896；Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628；Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580；Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137；およびBarbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982に記載されており、前記文献すべての内容は参照により本明細書に組み込まれる）。
一実施形態では、抗体は完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を産生するように遺伝的に操作されているマウスにおいて作られる抗体）、または非ヒト抗体、例えば、齧歯類（マウスまたはラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は齧歯類（マウスまたはラット）抗体である。齧歯類抗体を産生する方法は当技術分野では公知である。
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を担持しているトランスジェニックマウスを使用して産生することが可能である。対象の抗原で免疫されたこれらのトランスジェニックマウス由来の脾細胞を使用して、ヒトタンパク質由来のエピトープに対する特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを作製する（例えば、Wood et al.の国際公開第９１／００９０６号パンフレット、Kucherlapati et al.のＰＣＴ出願国際公開第９１／１０７４１号パンフレット；Lonberg et al.の国際公開第９２／０３９１８号パンフレット；Kay et al.の国際公開第９２／０３９１７号パンフレット；Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859；Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21；Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855；Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40；Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724；Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326参照）。
抗体は、可変領域、またはその部分、例えば、ＣＤＲが非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて産生される抗体であってよい。キメラ、ＣＤＲ移植、およびヒト化抗体は本発明の範囲内である。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて産生され、次にヒトにおける抗原性を減少させるために、例えば、可変フレームワークまたは定常領域で改変される抗体は本発明の範囲内である。
キメラ抗体は当技術分野で公知の組換えＤＮＡ技法により産生することが可能である（Robinson et al.、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Akira, et al.、欧州特許出願第１８４，１８７号明細書；Taniguchi, M.、欧州特許出願第１７１，４９６号明細書；Morrison et al.、欧州特許出願第１７３，４９４号明細書；Neuberger et al.、国際公開第８６／０１５３３号パンフレット；Cabilly et al.の米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Cabilly et al.、欧州特許出願第１２５，０２３号明細書；Better et al. (1988 Science 240:1041-1043)；Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443；Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526；Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218；Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005；Wood et al. (1985) Nature 314:446-449；およびShaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559参照）。
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、少なくとも１つまたは２つしかし一般的には３つすべてのレシピエントＣＤＲ（重および／または軽免疫グロブリン鎖の）がドナーＣＤＲで置き換えられることになる。抗体は少なくとも非ヒトＣＤＲの部分で置き換えられる、またはＣＤＲのいくつかのみが非ヒトＣＤＲで置き換えられる。ヒト化抗体のＴＩＭ－３への結合に必要なＣＤＲの数だけを置き換える必要がある。好ましくは、ドナーは齧歯類抗体、例えば、ラットまたはマウス抗体になり、レシピエントはヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークになる。典型的には、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは「アクセプター」と呼ばれる。一実施形態では、ドナー免疫グロブリンは非ヒト（例えば、齧歯類）である。アクセプターフレームワークは天然に存在する（例えば、ヒト）フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはそれに対する同一性が約８５％もしくはそれよりも高い、好ましくは９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列である。
本明細書で使用されるように、用語「コンセンサス配列」とは、関連する配列のファミリーの中で最も頻繁に出現するアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)参照）。タンパク質のファミリーでは、コンセンサス配列中のそれぞれの位置は、そのファミリー中のその位置に最も頻繁に出現するアミノ酸により占められる。２つのアミノ酸の出現頻度が等しい場合、コンセンサス配列中にはいずれでも含むことが可能である。「コンセンサスフレームワーク」とはコンセンサス免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。
抗体は当技術分野で公知の方法によりヒト化することが可能である（例えば、Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207、by Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214、ならびにby Queen et al.の米国特許第５，５８５，０８９号明細書、米国特許第５，６９３，７６１号明細書および米国特許第５，６９３，７６２号明細書参照、前記文献すべての内容は本明細書に参照により組み込まれる）。
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、免疫グロブリン鎖の１つ、２つ、またはすべてのＣＤＲを置き換えることが可能であるＣＤＲ移植またはＣＤＲ置換により産生することが可能である。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号明細書；Jones et al. 1986 Nature 321:552-525；Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534；Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060；Winter米国特許第５，２２５，５３９号明細書を参照されたい。前記文献すべての内容は本明細書に参照によりはっきりと組み込まれる。Ｗｉｎｔｅｒは本発明のヒト化抗体を調製するのに使用することができるＣＤＲ移植法を記載している（１９８７年３月２６日提出の英国特許出願公開第２１８８６３８号明細書；Winter米国特許第５，２２５，５３９号明細書）。前記文献の内容は参照によりはっきりと組み込まれる。
特定のアミノ酸が置換されている、欠失しているまたは付加されているヒト化抗体も本発明の範囲内である。ドナーからアミノ酸を選択するための基準は、米国特許第５，５８５，０８９号明細書、例えば、米国特許第５，５８５，０８９号明細書の欄１２～１６に記載されている。前記特許文献の内容は本明細書に参照により組み込まれる。抗体をヒト化するための他の技法は、１９９２年１２月２３日に公表されたPadlan et al.の欧州特許出願公開第５１９５９６号明細書に記載されている。
抗体分子は一本鎖抗体であってよい。一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）は操作することができる（例えば、Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80；およびReiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52参照）。一本鎖抗体は二量体化または多量体化すれば、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を産生することが可能である。
さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を改変する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、および／または補体機能のうちの１つまたは複数を増加させるまたは減少させる）ように変える、例えば、突然変異させることが可能である。一実施形態では、抗体はエフェクター機能を有し、補体を固定することが可能である。他の実施形態では、抗体はエフェクター細胞を動員せず、補体を固定しない。別の実施形態では、抗体はＦｃ受容体に結合する能力が減少しているまたはその能力がない。例えば、抗体はアイソタイプもしくはサブタイプ、断片または他の突然変異体であり、これらはＦｃ受容体への結合を支持しない、例えば、抗体は変異誘発されたまたは欠失したＦｃ受容体結合領域を有する。
抗体定常領域を変えるための方法は当技術分野では公知である。変化した機能、例えば、細胞上のＦｃＲなどのエフェクターリガンド、または補体のＣ１成分に対する変化した親和性を有する抗体は、抗体の定常部分の少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基で置き換えることにより産生することが可能である（例えば、欧州特許出願公開第３８８，１５１号明細書、米国特許第５，６２４，８２１号明細書および米国特許第５，６４８，２６０号明細書参照。前記特許文献すべての内容は本明細書に参照により組み込まれる）。マウス、または他の種の免疫グロブリンに適用した場合、これらの機能を減少させるまたは除去すると考えられる類似する種類の変更を記載することは可能であろう。
抗体分子は誘導体化する、または別の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に連結させることが可能である。本明細書で使用されるように、「誘導体化」抗体分子とは、改変されている抗体分子である。誘導体化の方法には、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素またはビオチンなどの親和性リガンドの付加が含まれるが、これらに限定されない。したがって、本発明の抗体分子は、イヌノアドヘシン分子を含む、本明細書に記載される抗体の誘導体化されたおよび他の方法で改変された形態を含むよう意図されている。例えば、抗体分子は、別の抗体（例えば、二特異性抗体またはダイアボディ）、検出可能薬剤、細胞障害性薬、医薬剤および／または抗体もしくは抗体の部分と別の分子との会合を媒介することができるタンパク質もしくはペプチド（ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグなどの）などの１つまたは複数の他の分子実体に機能的に連結させる（化学的カップリング、遺伝子融合、非共有会合または他の方法により）ことが可能である。
一種類の誘導体化抗体分子は２つ以上の抗体（例えば、二重特異性抗体を作製するため、同じ種類または異なる種類の）を架橋することにより産生される。適切な架橋剤には、ヘテロ二機能性であり、適切なスペーサー（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシサクシニミドエステル）により分離されている２つの明確な反応基を有する、またはホモ二機能性（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）である架橋剤が含まれる。そのような架橋剤はＰｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌから入手可能である。
本発明の抗体分子を誘導体化し得る（または標識し得る）有用な検出可能薬剤は、蛍光化合物、様々な酵素、補欠分子族、発光物質、生物発光物質、蛍光放出金属原子、例えば、ユーロピウム（Ｅｕ）、および他のアンタニド、ならびに放射性物質（以下に記載される）を含む。例示的な蛍光検出可能薬剤は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニルクロリド、フィコエリトリンなどを含む。抗体はまた、アルカリホスファターゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコース酸化酵素などの、検出可能な酵素で誘導体化されてもよい。抗体が、検出可能な酵素で誘導体化されるとき、これは、酵素が、検出可能な反応産物を生成するために使用する追加の試薬を加えることによって検出される。例えば、検出可能薬剤である西洋ワサビペルオキシダーゼが存在するとき、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加により、検出可能である着色した反応産物が生じる。抗体分子はまた、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン）で誘導体化されてもよい。例えば、抗体は、ビオチンで誘導体化され、アビジンまたはストレプトアビジン結合の間接的な測定を通じて検出されてもよい。適した蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ、発光物質の例としては、ルミノールが挙げられ、生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが挙げられる。
標識された抗体分子は、例えば、（ｉ）親和性クロマトグラフィーまたは免疫沈降などの標準的技術により予め決定された抗原を単離すること、（ｉｉ）タンパク質の発現の存在量およびパターンを評価するために予め決定された抗原（例えば、細胞溶解物または細胞上清中の）を決定すること、（ｉｉｉ）臨床検査手法、例えば、所定の処置レジメンの有効性を決定するための、臨床検査手法の一部として組織におけるタンパク質レベルをモニターすることを含む、多数の状況において診断および／または実験で使用することができる。
抗体分子は別の分子実体、典型的には標識または治療（例えば、細胞障害性または細胞分裂阻害）薬もしくは部分にコンジュゲートすることができる。放射性同位元素は診断または治療適用に使用することが可能である。
本発明は放射標識された抗体分子および同一物を標識する方法を提供する。一実施形態では、抗体分子を標識する方法が開示される。本方法は、抗体分子をキレート剤と接触させ、それによってコンジュゲート抗体を産生することを含む。
上で考察されるように、抗体分子は治療薬にコンジュゲートすることが可能である。治療的に活性な放射性同位元素については既に言及している。他の治療薬の例には、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（tenoposide）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、マイタンシノール（例えば、米国特許第５，２０８，０２０号明細書参照）、ＣＣ－１０６５（例えば、米国特許第５，４７５，０９２号明細書、米国特許第５，５８５，４９９号明細書、米国特許第５，８４６，５４５号明細書参照）、およびそれらの類似体または相同物が含まれる。治療薬には、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、シタラビン、５－フルオロウラシルダカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ＣＣ－１０６５、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前は、ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前は、アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミスラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびマイタンシノイド）が含まれるが、これらに限定されない。
一態様では、本開示は、本明細書に開示される標的、例えば、ＴＩＭ－３に特異的に結合する標的結合分子を提供する方法を提供する。例えば、標的結合分子は抗体分子である。方法は、ヒト標的タンパク質の（少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８％同一の）対応する部分に相同であるが、少なくとも１つのアミノ酸（例えば、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または９つのアミノ酸）が異なる部分である、非ヒトタンパク質の少なくとも部分を含む標的タンパク質を用意すること、抗原に特異的に結合する抗体分子を得ること、および標的タンパク質の活性の調節における結合剤の有効性を評価することを含む。方法は、結合剤（例えば、抗体分子）または誘導体（例えば、ヒト化抗体分子）をヒト対象に投与することをさらに含み得る。
本開示は、上記の抗体分子をコードする単離された核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子は、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡを含むが、これらに限定されない。
例示的ＴＩＭ－３阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組合せは抗ＴＩＭ３抗体分子を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、参照によりその全体が組み込まれる、名称「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」で、２０１５年８月６日に公開された、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示される。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域由来（例えば、表７に開示されるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１またはＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３の重鎖および軽鎖可変領域配列由来）、または表７に示されるヌクレオチド配列によりコードされる少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）（またはまとめてすべてのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表７に記載される）による。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表７に記載される）による。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはまとめてすべてのＣＤＲ）は、表７に示される、または表７に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比べて、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）または欠失を有する。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表７に開示される、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８０２のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ならびに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表７に開示される、配列番号８０１のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８２０のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８０３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）ならびに配列番号８１０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号８１１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、および配列番号８１２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列、あるいは配列番号８０６に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれよりも高いアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１６のアミノ酸配列、あるいは配列番号８１６に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれよりも高いアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列、あるいは配列番号８２２に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれよりも高いアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２６のアミノ酸配列、あるいは配列番号８２６に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれより高いアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０６のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８１６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２２のアミノ酸配列を含むＶＨおよび配列番号８２６のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８０７に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれより高いヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８１７のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８１７に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれより高いヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８２３に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれより高いヌクレオチド配列によりコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２７のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８２７に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるまたはそれより高いヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号８１７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２３のヌクレオチド配列によりコードされるＶＨおよび配列番号８２７のヌクレオチド配列によりコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列、あるいは配列番号８０８に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれより高いアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８１８のアミノ酸配列、あるいは配列番号８１８に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれより高いアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列、あるいは配列番号８２４に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれより高いアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２８のアミノ酸配列、あるいは配列番号８２８に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれより高いアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８０８のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８１８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号８２４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号８２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８０９に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれより高いヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８１９のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８１９に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれより高いヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８２５に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％であるかまたはそれより高いヌクレオチド配列によりコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２９のヌクレオチド配列、あるいは配列番号８２９に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％、もしくは９９％またはそれより高いヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０９のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号８１９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２５のヌクレオチド配列によりコードされる重鎖および配列番号８２９のヌクレオチド配列によりコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、ベクター、宿主細胞、および参照によりその全体が組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載される方法により作製することができる。
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Figure 2022553293000004
Figure 2022553293000005
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２３のアミノ酸配列、または米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１～４に記載されるアミノ酸配列、または表１～４のヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列、または前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高い同一）の配列を含む、少なくとも１つまたは２つの重鎖可変ドメイン（場合により、定常領域を含む）、少なくとも１つまたは２つの軽鎖可変ドメイン（場合により、定常領域を含む）、または両方を含む。抗ＴＩＭ－３抗体分子は、場合により、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に示される重鎖、軽鎖、もしくは両方、またはそれと実質的に同一の配列由来のリーダー配列を含む。
さらに別の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、本明細書に記載される抗体、例えば、ＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２３のいずれかから選択される抗体、または米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１～４に記載される抗体、または表１～４のヌクレオチド配列によりコードされる抗体、または前述の配列のいずれかと実質的に同一（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれよりも高い同一）の配列の重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
さらに別の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１～４に示される、または表１～４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（またはまとめてすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはまとめてすべてのＣＤＲ）は、表１～４に示される、または表１～４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比べて、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
さらに別の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１～４に示される、または表１～４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ（またはまとめてすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはまとめてすべてのＣＤＲ）は、表１～４に示される、または表１～４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比べて、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。ある特定の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、軽鎖ＣＤＲにおける置換、例えば、軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３における１つまたは複数の置換を含む。
別の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１～４に示される、または表１～４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つのＣＤＲ（またはまとめてすべてのＣＤＲ）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つまたは複数（またはまとめてすべてのＣＤＲ）は、表１～４に示される、または表１～４に示されるヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列と比べて、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ以上の変化、例えば、アミノ酸置換または欠失を有する。
別の実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体分子はＭＢＧ４５３である。理論に縛られたくはないが、典型的には、ＭＢＧ４５３は、ＴＩＭ－３のホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）への結合を遮断することができる高親和性のリガンド遮断性ヒト化抗ＴＩＭ－３ ＩｇＧ４抗体であると考えられる。
ＭＢＧ４５３は、本明細書においてサバトリマブとしても言及される。
他の例示的ＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば、表８に開示される、ＡＰＥ５１３７またはＡＰＥ５１２１の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、および他の抗ＴＩＭ－３抗体は、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに開示されている。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＹ３３２１３６７の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＳｙｍ０２３（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｓｙｍ０２３の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＢＧＢ－Ａ４２５（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ４２５の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＩＮＣＡＧＮ－２３９０（Ａｇｅｎｕｓ／Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＭＢＳ－９８６２５８（ＢＭＳ／Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＭＢＳ－９８６２５８の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＲＯ－７１２１６６１（Ｒｏｃｈｅ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＲＯ－７１２１６６１の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＬＹ－３４１５２４４（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＹ－３４１５２４４の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＢＣ－３４０２（Ｗｕｘｉ Ｚｈｉｋａｎｇｈｏｎｇｙｉ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＢＣ－３４０２の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子はＳＨＲ－１７０２（Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ．）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＳＨＲ－１７０２の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖可変領域配列および／もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖配列および／もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。ＳＨＲ－１７０２は、例えば、国際公開第２０２０／０３８３５５号パンフレットに開示される。
さらに公知の抗ＴＩＭ－３抗体は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、および米国特許第９，１６３，０８７号明細書に記載されるものを含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のうちの１つとの結合について競合する、および／または本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のうちの１つと同じ、ＴＩＭ－３上のエピトープに結合する抗体である。
Figure 2022553293000006
製剤
本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子は、本明細書に記載される対象への投与（例えば、静脈内投与）に適した製剤（例えば、投薬製剤または投薬形態）に製剤化することができる。本明細書に記載される製剤は、液体製剤、凍結乾燥製剤、または復元製剤であり得る。
ある特定の実施形態では、製剤は液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子）および緩衝剤を含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、２５ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬから１８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬから１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬから１１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、または１００ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、または１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む。ある特定の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、８０ｍｇ／ｍＬから１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、ヒスチジンを含む緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）は、１ｍＭから１００ｍＭ、例えば、２ｍＭから５０ｍＭ、５ｍＭから４０ｍＭ、１０ｍＭから３０ｍＭ、１５から２５ｍＭ、５ｍＭから４０ｍＭ、５ｍＭから３０ｍＭ、５ｍＭから２０ｍＭ、５ｍＭから１０ｍＭ、４０ｍＭから５０ｍＭ、３０ｍＭから５０ｍＭ、２０ｍＭから５０ｍＭ、１０ｍＭから５０ｍＭ、または５ｍＭから５０ｍＭ、例えば、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）は、１５ｍＭから２５ｍＭ、例えば、２０ｍＭの濃度で存在する。他の実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）または製剤は、４から７、例えば、５から６、例えば、５、５．５、または６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）または製剤は、５から６、例えば、５．５のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５から６（例えば、５．５）のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジンおよびヒスチジン－ＨＣｌを含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、８０から１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子および５から６（例えば、５．５）のｐＨで１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含む緩衝剤を含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は炭水化物をさらに含む。ある特定の実施形態では、炭水化物はスクロースである。いくつかの実施形態では、炭水化物（例えば、スクロース）は、５０ｍＭから５００ｍＭ、例えば、１００ｍＭから４００ｍＭ、１５０ｍＭから３００ｍＭ、１８０ｍＭから２５０ｍＭ、２００ｍＭから２４０ｍＭ、２１０ｍＭから２３０ｍＭ、１００ｍＭから３００ｍＭ、１００ｍＭから２５０ｍＭ、１００ｍＭから２００ｍＭ、１００ｍＭから１５０ｍＭ、３００ｍＭから４００ｍＭ、２００ｍＭから４００ｍＭ、または１００ｍＭから４００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、１８０ｍＭ、２００ｍＭ、２２０ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、または４００ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、製剤は、２００ｍＭから２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、８０から１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子、１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含む緩衝剤、および５から６（例えば、５．５）のｐＨで２００ｍＭから２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は界面活性剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、界面活性剤はポリソルベート２０である。いくつかの実施形態では、界面活性剤またはポリソルベート２０は、０．００５％から０．１％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％から０．０８％、０．０２％から０．０６％、０．０３％から０．０５％、０．０１％から０．０６％、０．０１％から０．０５％、０．０１％から０．０３％、０．０６％から０．０８％、０．０４％から０．０８％、または０．０２％から０．０８％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、製剤は、０．０３％から０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、８０から１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子、１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含む緩衝剤、２００ｍＭから２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース、および５から６（例えば、５．５）のｐＨで０．０３％から０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子、２０ｍＭの濃度でヒスチジン緩衝剤（例えば、ヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣＬ）を含む緩衝剤、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース、および５から６（例えば、５．５）のｐＨで０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
本明細書に記載される製剤は容器において保存することができる。本明細書に記載される製剤のいずれかのため使用される容器は、例えば、バイアル、および場合により、ストッパー、蓋、または両方を含むことができる。ある特定の実施形態では、バイアルは、ガラスバイアル、例えば、６Ｒ白色ガラスバイアルである。他の実施形態では、ストッパーは、ゴムストッパー、例えば、灰色のゴムストッパーである。他の実施形態では、蓋は、フリップオフキャップ、例えば、アルミニウムフリップオフキャップである。いくつかの実施形態では、容器は、６Ｒ白色ガラスバイアル、灰色のゴムストッパー、およびアルミニウムフリップオフキャップを含む。いくつかの実施形態では、容器（例えば、バイアル）は、使い捨て用容器である。ある特定の実施形態では、２５ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬから１８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬから１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬから１１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、または１００ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、または１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＭ－３抗体分子は、容器（例えば、バイアル）に存在する。
別の態様では、本開示は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子、組成物、または製剤、ならびに例えば、本明細書に記載される投薬量レジメンに従って使用するための使用説明書を含む治療キットを特色とする。
Ｂｃｌ－２阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組合せはＢｃｌ－２阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックス、オブリメルセン（Ｇ３１３９）、ＡＰＧ－２５７５、ＡＰＧ－１２５２、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）、ＡＢＴ－７３７、ＢＰ１００２、ＳＰＣ２９９６、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０ＭＳ）、またはＰＮＴ２２５８から選択される。
例示的Ｂｃｌ－２阻害剤
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラックス（ＣＡＳ登録番号：１２５７０４４－４０－８）、または参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第８，５４６，３９９号明細書、同第９，１７４，９８２号明細書、および同第９，５３９，２５１号明細書に開示される化合物を含む。ベネトクラックスは、ベネクレクスタまたはＡＢＴ－０１９９または４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３－ニトロ－４－｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝ベンゼンスルホニル）－２－｛１Ｈ－ピロロ［２，３５５イリジンジン－５－イルオキシ｝ベンズアミドとしても知られる。ある特定の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスである。ある特定の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤（例えば、ベネトクラックス）は、以下の化学構造：
Figure 2022553293000007
 、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式Ｉ：
Figure 2022553293000008
 （式中、
Ａ１はＣ（Ａ２）であり；
Ａ２は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣｌであり；
Ｂ１は、Ｒ１、ＯＲ１、ＮＨＲ１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣｌであり；
Ｄ１は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、またはＣｌであり；
Ｅ１は、Ｈであり；
Ｙ１は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、Ｒ１７、ＯＲ１７、ＳＲ１７、ＳＯ２Ｒ１７、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ１は、Ｒ４またはＲ５であり；
Ｒ４は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、アルキルまたはアルキニルであり、それぞれが、置換されていない、またはＲ７、ＯＲ７、ＮＨＲ７、Ｎ（Ｒ７）２、ＣＮ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つの置換基で置換されており；
Ｒ７は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、またはＲ１１であり；
Ｒ８は、フェニルであり；
Ｒ９は、ヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、融合されていない、またはＲ１０Ａと融合されており；Ｒ１０Ａは、ヘテロアレーンであり；
Ｒ１１は、置換されていない、またはＲ１２、ＯＲ１２、およびＣＦ３からなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つの置換基で置換されている、アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｒ１４またはＲ１６であり；
Ｒ１４は、ヘテロアリールであり；
Ｒ１６は、アルキルであり；
Ｒ１７は、アルキルまたはアルキニルであり、それぞれが、置換されていない、またはＲ２２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つの置換基で置換されており；
Ｒ２２は、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０、およびＲ２２により表される環状部分は、独立して置換されていない、またはＲ５７Ａ、Ｒ２７、ＯＲ５７、ＳＯ２Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）Ｒ５７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ５７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５７）２、ＮＨ２、ＮＨＲ５７、Ｎ（Ｒ５７）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５７、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５７、ＯＨ、ＣＮ、（Ｏ）、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つもしくは５つの置換基で置換されており；
Ｒ５７Ａは、スピロアルキルまたはスピロヘテロアルキルであり；
Ｒ５７は、Ｒ５８、Ｒ６０、またはＲ６１であり；
Ｒ５８は、フェニルであり；
Ｒ６０は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６１は、置換されていない、またはＲ６２、ＯＲ６２、Ｎ（Ｒ６２）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つの置換基で置換されている、アルキルであり；
Ｒ６２は、Ｒ６５またはＲ６６であり；
Ｒ６５は、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ６６は、置換されていない、またはＯＲ６７で置換されている、アルキルであり；
Ｒ６７は、アルキルであり；
Ｒ５７Ａ、Ｒ５８、およびＲ６０により表される環状部分は、置換されていない、またはＲ６８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から独立して選択される１つもしくは２つもしくは３つもしくは４つの置換基で置換されており；
Ｒ６８は、Ｒ７１またはＲ７２であり；
Ｒ７１は、ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ７２は、置換されていない、または１つもしくは２つのＦで置換されている、アルキルである）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、式ＩＩ：
Figure 2022553293000009
 の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルピペリジン－４－イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ－４－（４－（｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－モルホリン－４－イルシクロヘキシル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（２－メトキシエチル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［（３Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルメチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ（２，３５８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［（３Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イルメチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（２－メトキシエチル）アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）－Ｎ－（｛４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［３－ニトロ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［（２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（１，４－ジオキサン－２－イルメチル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（２Ｓ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｃｉｓ－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（４－メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（４－メトキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－｛［３－（アミノカルボニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３５９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｃｉｓ－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－モルホリン－４－イルシクロヘキシル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ（２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（２，２－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛３－クロロ－５－シアノ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－４－（４－｛（２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛４－［（１－アセチルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛２－クロロ－５－フルオロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（３－モルホリン－４－イルプロピル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－モルホリン－４－イルシクロヘキシル）オキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（２－シアノエチル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ－Ｎ－｛［４－（｛４－［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－４－（４－｛（２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（モルホリン－３－イルメチル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－モルホリン－４－イルブタ－２－イニル）オキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル３－｛［４－（｛［４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）－２－ニトロフェノキシ］メチル｝モルホリン－４－カルボキシレート；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（モルホリン－３－イルメトキシ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－［（４－クロロ－３－ニトロフェニル）スルホニル］－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛３－クロロ－５－フルオロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛１－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エチル］ピペリジン－４－イル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（｛４－［（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（１－モルホリン－４－イルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［４－（ジシクロプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－エチルモルホリン－３－イル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルモルホリン－３－イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［（３Ｓ）－１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルピペリジン－３－イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－［（４－｛［（４－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－シアノ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－モルホリン－４－イルシクロペンチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（１Ｒ，３Ｓ）－３－モルホリン－４－イルシクロペンチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（モルホリン－２－イルメチル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛１－［ｃｉｓ－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアゼチジン－３－イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（１－テトラヒドロフラン－３－イルアゼチジン－３－イル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［３－ニトロ－４－（｛［（３Ｒ）－１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルピロリジン－３－イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
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ｔｒａｎｓ－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－メトキシシクロヘキシル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［４－（｛［４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝スルホニル）－２－ニトロフェノキシ］メチル｝－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート；
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ｔｒａｎｓ－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛（４－（４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
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４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（３－メトキシベンジル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６７イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［４－（ジフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６７イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－８－イルアミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６７イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ－Ｎ－［（４－｛［４－（アセチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６７イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（３Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロエト６８イリジン６８ネジン－３－イル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（３Ｓ）－１－（２－フルオロエト６８イリジン６８ネジン－３－イル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（３Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロエト６８イリジン６８ネジン－３－イル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（３Ｒ）－１－（２－フルオロエト６８イリジン６８ネジン－３－イル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［（３Ｓ）－１－オキセタン－３－イルピロリジン－３－イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－ヒドロキシベンジル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（３－ヒドロキシベンジル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［３－（ジフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛［ｃｉｓ－３－モルホリン－４－イルシクロペンチル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛４－［（メチルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（１－シクロプロピルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（１－オキセタン－３－イルピペリジン－４－イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－フルオロ－１－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルピペリジン－４－イル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６８イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－フルオロ－１－テトラヒドロフラン－３－イルピペリジン－４－イル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［４－フルオロ－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル］メトキシ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［３－ニトロ－４－（｛［（３Ｒ）－１－オキセタン－３－イルピロリジン－３－イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｒａｎｓ－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛４－［３－（ジメチルアミノ）プロポキシ］ベンジル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［４－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）ベンジル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［４－（｛［（Ｅ）－４－ヒドロキシ－１－アダマンチル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛［（Ｚ）－４－ヒドロキシ－１－アダマンチル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛４－［（１Ｓ，４Ｓ）－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２－イルメトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（１－メチル－５－オキソピロリジン－３－イル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５，６－ジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メトキシ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－５，６－ジヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル］メトキシ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３６９イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－（［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（３－オキソシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛（３Ｒ）－１－［２－フルオロ－１－（フルオロメチル）エト７０イリジン７０ネジン－３－イル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［３－ニトロ－４－（｛［（３Ｓ）－１－オキセタン－３－イルピロリジン－３－イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［（３Ｓ）－１－オキセタン－３－イルピロリジン－３－イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（｛４－［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］モルホリン－２－イル｝メチル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛［４－（シアノメチル）モルホリン－２－イル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛［４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシル）モルホリン－２－イル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
（２－｛［（４－｛［４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝－２－ニトロフェニル）アミノ］メチル｝モルホリン－４－イル）酢酸；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［３－ニトロ－４－（｛［４－（オキセタン－３－イル）モルホリン－２－イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（４－シクロプロピルモルホリン－２－イル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７０イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
エチル４－（４－｛［４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝－２－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［（３Ｒ）－１－（オキセタン－３－７１イリジン７１ネジン－３－イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（３Ｒ）－１－（１，３－ジフルオロプロパン－２－７１イリジン７１ネジン－３－イル］アミノ｝－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛４－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－４－（４－｛（２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛４－（｛［１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－３－イル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４（２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛［１－（シアノメチル）ピペリジン－３－イル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－｛［４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝－２－ニトロフェニル）アミノ］ピペラジン－１－カルボキシレート；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド，
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（３Ｒ）－１－（１，３－ジフルオロプロパン－２－７１イリジン７１ネジン－３－イル］オキシ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７１イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペラジン－１－イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－（３Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イルアミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛４－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－（｛［４－（オキセタン－３－イル）モルホリン－２－イル］メチル｝アミノ）－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛（４－（｛［４－（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）モルホリン－２－イル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛（３Ｒ）－１－［２－（２－メトキシエトキシ）エト７２イリジン７２ネジン－３－イル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（３Ｒ）－１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリク７２イリジン７２ネジン－３－イル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－ニトロ－４－｛［１－（オキセタン－３－７２イリジン７２ジン－３－イル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛［（２Ｒ）－４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシル）モルホリン－２－イル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛［（２Ｓ）－４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシル）モルホリン－２－イル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７２イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（３Ｒ）－１－（シアノメト７３イリジン７３ネジン－３－イル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［２－（テトラヒドロフラン－３－イルオキシ）エトキシ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（ｔｒａｎｓ－４－シアノシクロヘキシル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（３－フリルメトキシ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛３－クロロ－４－（［（４－フルオロ－１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）－４－（４－｛［２－（４－クロロペンチル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［３－シアノ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛３－クロロ－４－［（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１エン－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［３－（シクロプロピルアミノ）プロピル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－［（３－クロロ－４－｛［１－（メトキシアセチル）ピペリジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－［（３－クロロ－４－｛［１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシル）ピペリジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－シアノ－４－［（４－フルオロテトラヒドロ）－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－［（３－クロロ－４－｛［ｔｒａｎｓ－４－（モルホリン－４－イル）シクロヘキシル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７３イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛３－［シクロプロピル（１，３－チアゾール－５－イルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛３－クロロ－４－［（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－クロロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛３－（シクロプロピル（２．２．２－トリフルオロエチル）アミノ］プロピル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－［（３－クロロ－４－｛［１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３，５－ジフルオロ－４－［（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛３－（シクロプロピル（オキセタン－３－イル）アミノ］プロピル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－［（３－クロロ－４－｛［１－（１－メチル－Ｌ－プロリル）ピペリジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロ－５－［（４－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
メチル２－｛［（４－｛［４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝－２－ニトロフェニル）アミノ］メチル｝モルホリン－４－カルボキシレート；
２－｛［４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７４イリジンジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝－２－ニトロフェニル）アミノ］メチル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルモルホリン－４－カルボキサミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛［４－（メチルスルホニル）モルホリン－２－イル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛３－［シクロブチル（シクロプロピル）アミノ］プロピル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－［（３－クロロ－４－｛［４－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［３－クロロ－４－（テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛［（２Ｒ）－４－シクロプロピルモルホリン－２－イル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛［（２Ｓ）－４－シクロプロピルモルホリン－２－イル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛３－クロロ－４－［（４－シクロプロピルモルホリン－２－イル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－［（３－クロロ－４－｛［（４－シクロプロピルモルホリン－２－イル）メチル］アミノ｝フェニル）スルホニル］－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
２－｛［（２－クロロ－４－｛［４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝フェニル）アミノ］メチル｝－Ｎ－エチル－Ｎ－メチルモルホリン－４－カルボキサミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛４－［（２－シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（ｃｉｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキサ）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）シクロヘキシル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７５イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛（４－（｛４－［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［３－ニトロ－４－（２－オキサスピロ［３．５］ノナ－７－イルメトキシ）フェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛４－［（４－シクロプロピルモルホリン－２－イル）メトキシ］－３－ニトロフェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［（２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（３－シアノ－４－｛［４－フルオロ－１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル］メトキシ｝フェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（ｔｒａｎｓ－４－エチル－４－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（ｃｉｓ－４－エチル－４－ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［３－ニトロ－４－（｛［（２Ｓ）－４－（オキセタン－３－イル）モルホリン－２－イル］メチル｝アミノ）フェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（｛３－クロロ－４－［（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシ－４－メチルシクロヘキシル）メトキシ］フェニル｝スルホニル）－４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛４－［（２－シアノエチル）（シクロプロピル）アミノ］－１－フルオロシクロヘキシル｝メトキシ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３－ニトロ－４－［（２－オキサスピロ［３．５］ノナ－７－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（４－｛［（４－シアノ－４－メチルシクロヘキシル）メチル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７６イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（４－｛［４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７７イリジンジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］スルファモイル｝－２－ニトロフェニル）モルホリン－４－カルボキサミド；または
４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－｛［４－（｛［４－（メトキシメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－３－ニトロフェニル］スルホニル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３７７イリジンジン－５－イルオキシ）ベンズアミド；または
その薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、例えば、約２０ｍｇから約４００ｍｇ、約５０ｍｇから約３５０ｍｇ、約１００ｍｇから約３００ｍｇ、約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ、５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１００ｍｇから約５００ｍｇ、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ、約２００ｍｇから約５００ｍｇ、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ、約３００ｍｇから約５００ｍｇ、約３５０ｍｇから約５００ｍｇ、約４００ｍｇから約５００ｍｇ、約４５０ｍｇから約５００ｍｇ、約１０ｍｇから約４００ｍｇ、約１０ｍｇから約３５０ｍｇ、約１０ｍｇから３００ｍｇ、約１０ｍｇから約２５０ｍｇ、約１０ｍｇから約２００ｍｇ、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１０ｍｇから約１００ｍｇ、約１０ｍｇから約５０ｍｇ、約５０ｍｇから約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇから約３５０ｍｇ、または約３５０ｍｇから約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、約２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、経口的に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、約３５０ｍｇから約４５０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で、経口で、１日１回、例えば、２８日サイクルの毎日投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤の用量は、１日あたり約４００ｍｇの用量を達成するために、第１のサイクルにおいて４日間の期間にわたり強化される。例えば、サイクル１の１日目、２日目、３日目、および４日目以降の用量は、それぞれ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、および約４００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、例えば、約５週間の強化サイクルで、続いて、例えば、少なくとも約２４カ月間、固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、約１０ｍｇから約３０ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ）の用量で、１日１回、例えば、約１週間、続いて、約４０ｍｇから約６０ｍｇ（例えば、約５０ｍｇ）の用量で、１日１回、例えば、約１週間、続いて、約８０ｍｇから約１２０ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）の用量で、１日１回、例えば、約１週間、続いて、約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ）の用量で、１日１回、例えば、約１週間、続いて、約３５０ｍｇから約４５０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で、１日１回、例えば、約１週間、続いて固定用量、例えば、約３５０ｍｇから約４５０ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）で、１日１回、例えば、少なくとも約２４カ月間投与される。
他の例示的Ｂｃｌ－２阻害剤
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、オブリメルセン、例えば、オブリメルセンナトリウム（ＣＡＳ登録番号：１９０９７７－４１－４）を含む。オブリメルセンまたはオブリメルセンナトリウムはまた、ゲナセンス、オーグメロセン、ｂｃｌ－２アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドＧ３１３９、またはヘプタデカナトリウム；１－［（２Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１－イル）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１－イル）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１－イル）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１－イル）－２－［［［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（５－メチル－２，４－ジオキソピリミジン－１－イル）オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］－５－（５－メチル－２，４－ジオキソピリミジン－１－イル）オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］－５－（６－アミノプリン－９－イル）オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１－イル）オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］－５－（５－メチル－２，４－ジオキソピリミジン－１－イル）オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１－イル）オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１－イル）オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］－５－（４－アミノ－２－オキソピリミジン－１－イル）オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］－５－（６－アミノプリン－９－イル）オキソラン－３－イル］オキシ－オキシドホスフィノチオイル］オキシメチル］－４－ヒドロキシオキソラン－２－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジオンとしても知られる。オブリメルセンは、Ｃ１７２Ｈ２２１Ｎ６２Ｏ９１Ｐ１７Ｓ１７の分子式を有する。オブリメルセンナトリウムは、Ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡの開始コドン領域に標的化され、ここで、これは、Ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡ翻訳を阻害する、ホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドのナトリウム塩であり、例えば、Banerjee Curr Opin Mol Ther. 1999; 1(3):404-408に開示される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はＡＰＧ－２５７５を含む。ＡＰＧ－２５７５は、Ｂｃｌ－２阻害剤ＡＰＧ ２５７５、ＡＰＧ ２５７５、またはＡＰＧ２５７５としても知られる。ＡＰＧ－２５７５は、潜在的アポトーシス促進活性および抗腫瘍薬活性を有するＢｃｌ－２の選択的阻害剤である。経口投与の際、Ｂｃｌ－２阻害剤であるＡＰＧ ２５７５は、Ｂｃｌ－２の活性を標的化し、結合し、阻害する。ＡＰＧ－２５７５は、例えば、Fang et al. Cancer Res. 2019 (79) (13 Supplement) 2058に開示される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－２５７５は、約２０ｍｇから約８００ｍｇ（例えば、約２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、または８００ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－２５７５は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－２５７５は経口的に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はＡＰＧ－１２５２を含む。ＡＰＧ－１２５２はまた、Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ＸＬ阻害剤であるＡＰＧ－１２５２またはＡＰＧ １２５２としても知られる。ＡＰＧ－１２５２は、潜在的アポトーシス促進活性および抗腫瘍薬活性を有する、Ｂｃｌ－２相同性（ＢＨ）－３ミメティックならびにＢｃｌ－２およびＢｃｌ－ＸＬの選択的阻害剤である。投与の際、ＡＰＧ－１２５２は、アポトーシスプロセスを回復させ、Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ＸＬ依存性腫瘍細胞における細胞増殖を阻害する、生存促進性タンパク質であるＢｃｌ－２およびＢｃｌ－ＸＬに結合し、その活性を阻害する。ＡＰＧ－１２５２は、例えば、Lakhani et al. Journal of Clinical Oncology 2018 36:15_suppl, 2594-2594に開示される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１２５２は、約１０ｍｇから約４００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ、約４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、または約４００ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１２５２は週２回投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１２５２は静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はナビトクラクスを含む。ナビトクラクスは、ＡＢＴ－２６３または４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチルシクロヘキセン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－モルホリン－４－イル－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］スルホニルベンズアミドとしても知られる。ナビトクラクスは、合成小分子およびＢｃｌ－２タンパク質のアンタゴニストである。これは、がん性細胞において頻繁に過剰発現される、アポトーシス抑制因子タンパク質であるＢｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、およびＢｃｌ－ｗに選択的に結合する。これらのタンパク質の阻害は、アポトーシスプロセスのトリガーとなる、アポトーシスエフェクタータンパク質であるＢａｘおよびＢａｋへのこれらの結合を妨げる。ナビトクラクスは、例えば、Gandhi et al. J Clin Oncol. 2011 29(7):909-916に開示されている。いくつかの実施形態では、ナビトクラクスは経口的に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はＡＢＴ－７３７を含む。ＡＢＴ－７３７はまた、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミドとしても知られる。ＡＢＴ－７３７は、アポトーシス促進活性および抗腫瘍薬活性を有する、小分子であるＢｃｌ－２相同性３（ＢＨ３）ミメティックである。ＡＢＴ－７３７は、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘｌおよびＢｃｌ－ｗを含む、抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質ファミリーの複数のメンバーの疎水性溝に結合する。これは、これらの生存促進性タンパク質の活性を阻害し、Ｂａｋ／Ｂａｘにより媒介されたアポトーシスの活性化を介して、腫瘍細胞におけるアポトーシスプロセスを回復させる。ＡＢＴ－７３７は、例えば、Howard et al. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 2009 65(1):41-54に開示される。いくつかの実施形態では、ＡＢＴ－７３７は経口的に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はＢＰ１００２を含む。ＢＰ１００２は、Ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡに対して標的化された無電荷のＰ－エトキシアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドからなる、アンチセンス治療である。ＢＰ１００２は、例えば、Ashizawa et al. Cancer Research 2017 77(13)に開示される。いくつかの実施形態では、ＢＰ１００２は、投与のためリポソームに取り込まれる。いくつかの実施形態では、ＢＰ１００２は静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はＳＰＣ２９９６を含む。ＳＰＣ２９９６は、例えば、Durig et al. Leukemia 2011 25(4)638-47に開示されるＢｃｌ－２腫瘍タンパク質であるＳＰＣ２９９６のｍＲＮＡを標的化するロックド核酸ホスホロチオエートアンチセンス分子である。いくつかの実施形態では、ＳＰＣ２９９６は静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はオバトクラックス、例えば、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０ＭＳ）を含む。メシル酸オバトクラックスは、（２Ｅ）－２－［（５Ｅ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール；メタンスルホン酸としても知られる。これは、Ｂｃｌ－２タンパク質ファミリーの合成小分子阻害剤であり、アポトーシス促進活性および抗腫瘍薬活性を有する、オバトクラックスのメシル酸塩である。オバトクラックスは、Ｂｃｌ－２タンパク質ファミリーのメンバーに結合し、これにより、アポトーシス促進性タンパク質であるＢａｘおよびＢａｋへのこれらの結合を妨げる。これは、Ｂｃｌ－２過剰発現細胞におけるアポトーシスの活性化を促進する。メシル酸オバトクラックスは、例えば、O’Brien et al. Blood 2009 113(2):299-305に開示される。いくつかの実施形態では、メシル酸オバトクラックスは静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はＰＮＴ２２５８を含む。ＰＮＴ２２５は、Ｂｃｌ－２遺伝子の５’非翻訳領域中のゲノム配列にハイブリダイズし、ＤＮＡ干渉（ＤＮＡｉ）のプロセスを通じて、その転写を阻害するホスホジエステルＤＮＡオリゴヌクレオチドである。ＰＮＴ２２５８は、例えば、Harb et al. Blood (2013) 122(21):88に開示される。いくつかの実施形態では、ＰＮＴ２２５８は静脈内に投与される。
低メチル化剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組合せは低メチル化剤を含む。低メチル化剤は、ＤＮＡメチル化を阻害する、ＨＭＡまたは脱メチル化剤としても知られる。ある特定の実施形態では、低メチル化剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの活性を遮断する。ある特定の実施形態では、低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、ＣＣ－４８６（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、またはＡＳＴＸ７２７（Ａｓｔｅｘ）を含む。
例示的低メチル化剤
いくつかの実施形態では、低メチル化剤はアザシチジンを含む。アザシチジンは、５－ＡＣ、５－アザシチジン、アザシチジン、ラダカマイシン、５－ＡＺＣ、ＡＺＡ－ＣＲ、Ｕ－１８４９６、４－アミノ－１－ベータ－Ｄ－リボフラノシル－１，３，５－トリアジン－２（１Ｈ）－オン、４－アミノ－１－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］－１，３，５－トリアジン－２－オン、またはＶＩＤＡＺＡ（登録商標）としても知られる。アザシチジンは、以下の構造式：
Figure 2022553293000010
 、またはその薬学的に許容される塩を有する。
アザシチジンは、抗腫瘍薬活性を有する、シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログである。アザシチジンは、ＤＮＡに取り込まれ、ここで、これは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを可逆的に阻害し、これにより、ＤＮＡメチル化を遮断する。アザシチジンによるＤＮＡの低メチル化は、高メチル化により発現停止された腫瘍抑制遺伝子を活性化し、これにより、抗腫瘍作用をもたらし得る。アザシチジンはまた、ＲＮＡに取り込まれ、これにより、正常なＲＮＡ機能を破壊し、ｔＲＮＡシトシン－５－メチルトランスフェラーゼ活性を損ない得る。
いくつかの実施形態では、アザシチジンは、約２５ｍｇ／ｍ２から約１５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２から約８０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２から約７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２から約１２５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、または約１５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、アザシチジンは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、アザシチジンは静脈内に投与される。他の実施形態では、アザシチジンは皮下に投与される。いくつかの実施形態では、アザシチジンは、約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２（例えば、約７５ｍｇ／ｍ２）の用量で、例えば、約５～７日間連続して、例えば、２８日サイクルで投与される。例えば、アザシチジンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で、２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して投与することができる。別の例としては、アザシチジンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で、２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間中断し、次に８～９日目に２日間連続して投与され得る。さらに別の例としては、アザシチジンは、約７５ｍｇ／ｍ２の用量で、２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて、１日間中断し、次に８日目に１回の投与が許可される。
他の例示的低メチル化剤
いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、デシタビン、ＣＣ－４８６、またはＡＳＴＸ７２７を含む。デシタビンは、５－アザ－ｄＣｙｄ、デオキシアザシチジン、デゾシチジン、５ＡＺＡ、ＤＡＣ、２’－デオキシ－５－アザシチジン、４－アミノ－１－（２－デオキシ－ベータ－Ｄ－エリスロ－ペントフラノシル）－１，３，５－トリアジン－２（１Ｈ）－オン、５－アザ－２’－デオキシシチジン、５－アザ－２－デオキシシチジン、５－アザデオキシシチジン、またはＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標）としても知られる。デシタビンは、以下の構造式：
Figure 2022553293000011
 、またはその薬学的に許容される塩を有する。
デシタビンは、潜在的な抗腫瘍薬活性を有する、シチジン代謝拮抗物質アナログである。デシタビンは、ＤＮＡに取り込まれ、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害し、これにより、ＤＮＡの低メチル化およびＤＮＡ複製のＳ期内停止をもたらす。
いくつかの実施形態では、デシタビンは、約５ｍｇ／ｍ２から約５０ｍｇ／ｍ２、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２から約４０ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２から約３０ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２から約１０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約５０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２から約５０ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２から約５０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２から約５０ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２から約２５ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、または約５０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態では、デシタビンは静脈内に投与される。ある特定の実施形態では、デシタビンは、３日間のレジメンに従い投与され、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２（例えば、１５ｍｇ／ｍ２）の用量で、連続静脈内注入により、約３時間かけて投与され、８時間ごとに、３日間繰り返される（６週間ごとの繰り返しサイクル、例えば、最低限４サイクルの間）。他の実施形態では、デシタビンは、５日間のレジメンに従い投与され、例えば、約１０ｍｇ／ｍ２から約２０ｍｇ／ｍ２（例えば、１５ｍｇ／ｍ２）の用量で、連続静脈内注入により、約１時間かけて、毎日、５日間投与される（４週間ごとの繰り返しサイクル、例えば、最低限４サイクルの間）。
いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、経口アザシチジン（例えば、ＣＣ－４８６）を含む。いくつかの実施形態では、低メチル化剤はＣＣ－４８６を含む。ＣＣ－４８６は、抗腫瘍薬活性を有する、アザシチジンの経口で生体利用可能な製剤である、シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログである。経口投与の際、アザシチジンは、細胞により取り込まれ、５－アザデオキシシチジン三リン酸に代謝される。５－アザデオキシシチジン三リン酸のＤＮＡへの取り込みは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを可逆的に阻害し、ＤＮＡメチル化を遮断する。アザシチジンによるＤＮＡの低メチル化は、高メチル化により既に発現停止された腫瘍抑制遺伝子を再活性化し、これにより、抗腫瘍作用をもたらすことができる。５－アザシチジン三リン酸のＲＮＡへの取り込みは、正常なＲＮＡ機能を破壊し、ｔＲＮＡ（シトシン－５）－メチルトランスフェラーゼ活性を損ない、これにより、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をもたらすことができる。ＣＣ－４８６は、例えば、Laille et al. J Clin Pharmacol. 2014; 54(6):630-639；Mesia et al. European Journal of Cancer 2019 123:138-154において記載される。シチジンアナログの経口製剤はまた、例えば、ＰＣＴ出願国際公開第２００９／１３９８８８号パンフレットおよび米国特許第８，８４６，６２８号明細書に記載される。ＣＣ－４８６はＯＮＵＲＥＧとしても知られる。いくつかの実施形態では、ＣＣ－４８６は経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＣ－４８６は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＣＣ－４８６は、約２００ｍｇから約５００ｍｇ（例えば、３００ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＣＣ－４８６は、例えば、２１日または２８日サイクルの５～１５日間連続して（例えば、１～１４日間）投与される。いくつかの実施形態では、ＣＣ－４８６は１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、低メチル化剤は、ＣＤＡ阻害剤（例えば、セダズリジン／デシタビン組合せ剤（例えば、ＡＳＴＸ７２７））を含む。いくつかの実施形態では、低メチル化剤はＡＳＴＸ７２７を含む。ＡＳＴＸ７２７は、抗腫瘍薬活性を有する、シチジンデアミナーゼ（ＣＤＡ）阻害剤セダズリジン（Ｅ７７２７としても知られる）およびシチジン代謝拮抗物質デシタビンを含む経口で利用可能な組合せ剤である。ＡＳＴＸ７２７の経口投与の際、ＣＤＡ阻害剤Ｅ７７２７は、シチジンおよびシチジンアナログの脱アミノを触媒する、胃腸（ＧＩ）管および肝臓において最初に見出された酵素であるＣＤＡに結合し、阻害する。これは、デシタビンの分解を妨げ、これにより、そのバイオアベイラビリティおよび有効性を増加させ、一方、より低い用量のデシタビンの投与によるＧＩ毒性を減少させ得る。デシタビンは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼを阻害し、ＤＮＡの低メチル化をもたらす、その三リン酸塩形態のＤＮＡへの取り込みを通じて、その抗腫瘍薬活性を発揮する。これは、ＤＮＡ複製を妨害し得、腫瘍細胞成長を減少させる。ＡＳＴＸ７２７は、例えば、Montalaban-Bravo et al. Current Opinions in Hematology 2018 25(2):146-153に開示される。いくつかの実施形態では、ＡＳＴＸ７２７は、セダズリジン、例えば、約５０～１５０ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）、およびデシタビン、例えば、約３００～４００ｍｇ（例えば、３４５ｍｇ）を含む。いくつかの実施形態では、ＡＳＴＸ７２７は経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＳＴＸ７２７は、例えば、２８日サイクルの５～１５日間（例えば、１～５日間）連続して投与される。いくつかの実施形態では、ＡＳＴＸ７２７は１日１回投与される。
シタラビン
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せはシタラビンを含む。シタラビンは、シトシンアラビノシドまたは４－アミノ－１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］ピリミジン－２－オンとしても知られる。シタラビンは、以下の構造式：
Figure 2022553293000012
 、またはその薬学的に許容される塩を有する。
シタラビンは、改変された糖部分（リボースの場所にアラビノース）を有する、シチジン代謝拮抗物質アナログである。シタラビンは、ＤＮＡへの取り込みについてシチジンと競合する、三リン酸塩形態に変換される。アラビノース糖のため、ＤＮＡ分子の回転は、立体的に障害され、ＤＮＡ複製が止まる。シタラビンはまた、ＤＮＡポリメラーゼを妨害する。
いくつかの実施形態では、シタラビンは、約５ｍｇ／ｍ２から約７５ｍｇ／ｍ２、例えば、３０ｍｇ／ｍ２で投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは、約１００ｍｇ／ｍ２から約４００ｍｇ／ｍ２、例えば、１００ｍｇ／ｍ２で投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは、静脈内注入もしくは注射、皮下、またはくも膜下腔内に投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは、１００ｍｇ／ｍ２／日の用量で、連続ＩＶ注入により、または１００ｍｇ／ｍ２の用量で、静脈内に、１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは、７日間（例えば、１から７日目に）投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは、体表面積あたり５から７５ｍｇ／ｍ２の範囲にある用量でくも膜下腔内に投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは、４日ごとに１回から１日１回、４日間くも膜下腔内に投与される。いくつかの実施形態では、シタラビンは、３０ｍｇ／ｍ２の用量で、４日ごとに投与される。
さらなる組合せ
本明細書に記載される組合せは、１つまたは複数の他の治療剤、手法またはモダリティをさらに含み得る。
一実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象に、本明細書に記載されるＴＩＭ－３阻害剤および本明細書に記載されるＢｃｌ－２阻害剤を含む（場合により、本明細書に記載される低メチル化剤をさらに含む）組合せを、治療剤、手法、またはモダリティとの組合せで、本明細書に記載される障害を処置または予防するのに有効な量で、投与することを含む。ある特定の実施形態では、組合せは、本明細書に記載される投薬量レジメンに従って投与される、または使用される。他の実施形態では、組合せは、本明細書に記載される組成物または製剤として投与される、または使用される。
ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、低メチル化剤、および治療剤、手法、またはモダリティは、同時または任意の順で順次投与される、または使用され得る。ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、低メチル化剤、および治療剤、手法、またはモダリティ（例えば、本明細書に記載される）の任意の組合せおよび順序を使用することができる。ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、低メチル化剤、および／または治療剤、手法もしくはモダリティは、活動性の障害期間中、または寛解もしくはあまり活動性でない疾患の期間中、投与される、または使用され得る。ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、または低メチル化剤は、治療剤、手法またはモダリティを用いた処置の前、同時、または後に投与することができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組合せは、他の抗体分子、化学療法、他の抗がん療法（例えば、標的化抗がん療法、遺伝子療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法骨髄移植、ナノ療法、もしくは腫瘍溶解性薬物）、細胞傷害剤、免疫ベースの療法（例えば、サイトカインもしくは細胞ベースの免疫療法）、外科手術手法（例えば、乳腺腫瘍摘出術もしくは乳房切除術）または放射線照射手法、あるいは前述のうちのいずれかの組合せのうちの１つまたは複数と共に投与することができる。追加の療法はアジュバンド療法またはネオアジュバンド療法の形態でもよい。いくつかの実施形態では、追加の療法は酵素阻害剤（例えば、小分子酵素阻害剤）、または転移阻害剤である。組合せて投与され得る例示的細胞傷害剤は、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害する能力のある剤、アポトーシスを促進する剤、プロテアソーム阻害剤、および放射線照射（例えば、局所または全身照射（例えば、ガンマ照射）を含む。他の実施形態では、追加の療法は、外科手術もしくは照射、またはこれらの組合せである。他の実施形態では、追加の療法は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤、またはチューブリン阻害剤のうちの１つまたは複数を標的化する療法である。
あるいは、または前述の組合せと組合せて、本明細書に記載される組合せは、免疫調節物質（例えば、共刺激分子の活性化因子もしくは阻害性分子の阻害剤、例えば、免疫チェックポイント分子）、ワクチン、例えば、治療がんワクチン、または他の形態の細胞免疫療法のうちの１つまたは複数と共に投与する、または使用することができる。
あるいは、または前述の組合せと組合せて、本明細書に記載される組合せは、ＣＤ４７、ＣＤ７０、ＮＥＤＤ８、ＣＤＫ９、ＭＤＭ２、ＦＬＴ３、またはＫＩＴの阻害剤のうちの１つまたは複数と共に投与する、または使用することができる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＣＤ４７、ＣＤ７０、ＮＥＤＤ８、ＣＤＫ９、ＭＤＭ２、ＦＬＴ３、またはＫＩＴの阻害剤と共に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、Ｂｃｌ－２阻害剤、例えば、本明細書に記載されるＢｃｌ－２と共に、さらにＣＤ４７、ＣＤ７０、ＮＥＤＤ８、ＣＤＫ９、ＭＤＭ２、ＦＬＴ３、またはＫＩＴの阻害剤と組合せて投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、Ｂｃｌ－２阻害剤、例えば、本明細書に記載されるＢｃｌ－２、および低メチル化剤、例えば、本明細書に記載される低メチル化剤と共に、さらにＣＤ４７、ＣＤ７０、ＮＥＤＤ８、ＣＤＫ９、ＭＤＭ２、ＦＬＴ３、またはＫＩＴの阻害剤と組合せて投与される。
あるいは、または前述の組合せと組合せて、本明細書に記載される組合せは、ｐ５３の活性化因子と共に投与する、または使用することができる。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、ｐ５３の活性化因子と共に投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、Ｂｃｌ－２阻害剤、例えば、本明細書に記載されるＢｃｌ－２と共に、さらにｐ５３の活性化因子と組合せて投与される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、Ｂｃｌ－２阻害剤、例えば、本明細書に記載されるＢｃｌ－２、および低メチル化剤、例えば、本明細書に記載される低メチル化剤と共に、さらにｐ５３の活性化因子と組合せて投与される。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組合せは、共刺激分子または阻害性分子のモジュレーター、例えば、共阻害性リガンドまたは受容体と組合せて投与される、または使用される。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物および組合せは、モジュレーター、例えば、共刺激分子のアゴニストと共に投与される、または使用される。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合性断片、または可溶性融合物）から選択される。
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組合せは、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、抗ＧＩＴＲ抗体分子と組合せて投与される、または使用される。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物または組合せは、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ－４、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３、および／もしくはＣＥＡＣＡＭ－５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４ならびに／またはＴＧＦベータから選択される阻害性（または免疫チェックポイント）分子の阻害剤と組合せて投与される、または使用される。一実施形態では、阻害剤は、可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ－４－Ｉｇ）、あるいはＰＤ－１、ＬＡＧ－３、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、もしくはＣＴＬＡ－４に結合する抗体または抗体断片である。
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組合せは、ＰＤ－１阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体分子と組合せて投与される、または使用される。別の実施形態では、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子と組合せて投与される、または使用される。別の実施形態では、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子と組合せて投与される、または使用される。
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組合せは、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）およびＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子）と組合せて投与される、または使用される。別の実施形態では、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）およびＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）と組合せて投与される、または使用される。別の実施形態では、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤（例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子）およびＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子）と組合せて投与される、または使用される。
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組合せは、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３、および／またはＣＥＡＣＡＭ－５阻害剤）、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子と組合せて投与される、または使用される。別の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ－１阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－１抗体分子と組合せて投与される、または使用される。別の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ－３阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－３抗体分子と組合せて投与される、または使用される。別の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ－５阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－５抗体分子と組合せて投与される、または使用される。
本明細書に開示される抗体分子の組合せは、別々に、例えば、別々の抗体分子として投与することも、例えば二重特異性分子もしくは三重特異性抗体分子として、連結することもできる。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子および抗ＰＤ－１、抗ＣＥＡＣＡＭ（例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３、および／もしくは抗ＣＥＡＣＡＭ－５）、抗ＰＤ－Ｌ１、または抗ＬＡＧ－３抗体分子を含む二重特異性抗体が投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される抗体の組合せを使用して、がん、例えば、本明細書に記載されるがん（例えば、固形腫瘍または血液系腫瘍）が処置される。
ＣＤ４７阻害剤
ある特定の実施形態では、場合により、本明細書に記載される低メチル化剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載されるＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載される低メチル化剤およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載される抗ＴＩＭ３抗体は、ＣＤ４７阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はマグロリマブである。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＣＤ４７阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤は抗ＣＤ４７抗体分子である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ４７抗体はマグロリマブを含む。マグロリマブは、ＯＮＯ－７９１３、５Ｆ９、またはＨｕ５Ｆ９－Ｇ４としても知られる。マグロリマブは、腫瘍細胞上で発現したＣＤ４７に選択的に結合し、ＣＤ４７の、食細胞上で発現したタンパク質であるそのリガンドシグナル調節性タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との相互作用を遮断する。これは、典型的には、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａにより媒介されるシグナル伝達を妨げ、腫瘍細胞の表面上で特異的に発現されるカルレティキュリンにより媒介されるファゴサイトーシス促進性シグナル伝達の誘発を通じて、マクロファージの活性化を可能にし、特異的な腫瘍細胞ファゴサイトーシスをもたらす。加えて、ＣＤ４７シグナル伝達の遮断は、一般的には、抗腫瘍Ｔリンパ球免疫応答およびＴ媒介細胞死滅を活性化する。マグロリマブは、例えば、Sallaman et al. Blood 2019 134(Supplement_1):569に開示される。
いくつかの実施形態では、マグロリマブは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、マグロリマブは、サイクル１の１、４、８、１１、１５、および２２日目（例えば、２８日サイクル）、サイクル２の１、８、１５、および２２日目（例えば、２８日サイクル）、ならびにサイクル３の１および１５日目（例えば、２８日サイクル）ならびに続くサイクルで投与される。いくつかの実施形態では、マグロリマブは、例えば、２８日サイクルの、少なくとも週２回、毎週、投与される。いくつかの実施形態では、マグロリマブは、用量漸増レジメンで投与される。いくつかの実施形態では、マグロリマブは、１～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、週あたり１～３０ｍｇ／ｋｇで投与される。
他のＣＤ４７阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤は、Ｂ６Ｈ１２．２、ＣＣ－９０００２、Ｃ４７Ｂ１５７、Ｃ４７Ｂ１６１、Ｃ４７Ｂ２２２、ＳＲＦ２３１、ＡＬＸ１４８、Ｗ６／３２、４Ｎ１Ｋ、４Ｎ１、ＴＴＩ－６２１、ＴＴＩ－６２２、ＰＫＨＢ１、ＳＥＮ１７７、ＭｉＲ－７０８、およびＭｉＲ－１５５から選択される阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤は二重特異性抗体である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はＢ６Ｈ１２．２である。Ｂ６Ｈ１２．２は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。Ｂ６Ｈ１２．２は、腫瘍細胞上で発現したＣＤ４７に結合し、ＣＤ４７のそのリガンドシグナル調節性タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との相互作用を遮断する、ヒト化抗ＣＤ７４－ＩｇＧ４抗体である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はＣＣ－９０００２である。ＣＣ－９０００２は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。ＣＣ－９０００２は、潜在的ファゴサイトーシス誘発活性および抗腫瘍薬活性を有する、ヒト細胞表面抗原ＣＤ４７を標的化するモノクローナル抗体である。投与の際、抗ＣＤ４７モノクローナル抗体ＣＣ－９０００２は、腫瘍細胞上に発現したＣＤ４７に選択的に結合し、ＣＤ４７の、食細胞上で発現するタンパク質であるシグナル調節性タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との相互作用を遮断する。これは、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａにより媒介されるシグナル伝達を妨げ、ファゴサイトーシスのＣＤ４７／ＳＩＲＰａにより媒介される阻害を抑止する。これは、腫瘍細胞の表面上で特異的に発現されるカルレティキュリン（ＣＲＴ）の、マクロファージ上で発現される低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）への結合により媒介されるファゴサイトーシス促進性シグナル伝達を誘発する。これは、マクロファージ活性化および腫瘍細胞の特異的なファゴサイトーシスをもたらす。加えて、ＣＤ４７シグナル伝達の遮断は、ＣＤ４７発現腫瘍細胞の抗腫瘍Ｔリンパ球免疫応答とＴ細胞により媒介される死滅の両方を活性化する。いくつかの実施形態では、ＣＣ－９０００２は静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＣＣ－９０００２は、２８日サイクルで静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤は、Ｃ４７Ｂ１５７、Ｃ４７Ｂ１６１、またはＣ４７Ｂ２２２である。Ｃ４７Ｂ１５７、Ｃ４７Ｂ１６１、およびＣ４７Ｂ２２２は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。Ｃ４７Ｂ１５７、Ｃ４７Ｂ１６１、およびＣ４７Ｂ２２２は、腫瘍細胞上で発現されるＣＤ４７に結合し、ＣＤ４７のそのリガンドシグナル調節性タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との相互作用を遮断するヒト化抗ＣＤ７４－ＩｇＧ１抗体である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はＳＲＦ２３１である。ＳＲＦ２３１は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。ＳＲＦ２３１は、潜在的ファゴサイトーシス誘発活性および抗腫瘍薬活性を有する、ヒト細胞表面抗原ＣＤ４７を標的化するヒトモノクローナル抗体である。投与の際、抗ＣＤ４７モノクローナル抗体ＳＲＦ２３１は、腫瘍細胞上のＣＤ４７に選択的に結合し、ＣＤ４７の、マクロファージ上で発現される阻害性タンパク質であるシグナル調節性タンパク質アルファ（ＳＩＲＰアルファ）との相互作用を遮断する。これは、ＣＤ４７／ＳＩＲＰアルファにより媒介されるシグナル伝達を妨げ、ファゴサイトーシスのＣＤ４７／ＳＩＲＰａにより媒介される阻害を抑止する。これは、腫瘍細胞の表面上で特異的に発現されるカルレティキュリン（ＣＲＴ）の、マクロファージ上で発現される低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）への結合により媒介されるファゴサイトーシス促進性シグナル伝達を誘発する。これは、マクロファージ活性化および腫瘍細胞の特異的なファゴサイトーシスをもたらす。加えて、ＣＤ４７シグナル伝達の遮断は、ＣＤ４７発現腫瘍細胞の抗腫瘍Ｔリンパ球免疫応答とＴ細胞により媒介される死滅の両方を活性化する。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はＡＬＸ１４８である。ＡＬＸ１４８は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。ＡＬＸ１４８はＣＤ４７アンタゴニストである。これは、潜在的ファゴサイトーシス誘発活性、免疫刺激活性および抗腫瘍薬活性を有する、ヒト細胞表面抗原ＣＤ４７を拮抗するシグナル調節性タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）のバリアントである。投与の際、ＡＬＸ１４８は、ＣＤ４７の、腫瘍細胞上で発現されるＣＤ４７に結合し、食細胞上で発現されるタンパク質であるそのリガンドＳＩＲＰａとの相互作用を妨げる。これは、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａにより媒介されるシグナル伝達を妨げ、ファゴサイトーシスのＣＤ４７／ＳＩＲＰａにより媒介される阻害を抑止する。これは、腫瘍細胞の表面上で特異的に発現されるファゴサイトーシス促進性シグナル伝達タンパク質カルレティキュリン（ＣＲＴ）の、マクロファージ上で発現される低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体関連タンパク質（ＬＲＰ）への結合により媒介されるファゴサイトーシス促進性シグナル伝達を誘発する。これは、マクロファージ活性化および腫瘍細胞の特異的ファゴサイトーシスをもたらす。加えて、ＣＤ４７シグナル伝達の遮断は、ＣＤ４７発現腫瘍細胞の抗腫瘍細胞障害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）免疫応答とＴ細胞により媒介される死滅の両方を活性化する。いくつかの実施形態では、ＡＬＸ１４８は静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＬＸ１４８は少なくとも週１回投与される。いくつかの実施形態では、ＡＬＸ１４８は少なくとも週２回投与される。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はＷ６／３２である。Ｗ６／３２は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。Ｗ６／３２は、ＣＤ４７－ＭＨＣ－１を標的化する抗ＣＤ４７抗体である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤は４Ｎ１Ｋまたは４Ｎ１である。４Ｎ１Ｋおよび４Ｎ１は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。４Ｎ１Ｋおよび４Ｎ１は、ＣＤ４７－ＳＩＲＰαペプチドアゴニストである。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はＴＴＩ－６２１である。ＴＴＩ－６２１は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。ＴＴＩ－６２１はまた、ＳＩＲＰα－ＩｇＧ１ Ｆｃとしても知られる。ＴＴＩ－６２１は、潜在的免疫チェックポイント阻害活性および抗腫瘍薬活性を有する、ヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）のＦｃドメインに連結したヒトシグナル調節性タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）のＮ末端ＣＤ４７結合ドメインからなる可溶性組換え抗体様融合タンパク質である。投与の際、ＳＩＲＰａ－Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ－６２１は、腫瘍細胞上で発現されるＣＤ４７を選択的に標的化し、結合し、ＣＤ４７の、マクロファージ上で発現される細胞表面タンパク質である内在性ＳＩＲＰａとの相互作用を遮断する。これは、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａにより媒介されるシグナル伝達を妨げ、がん細胞のマクロファージ活性化およびファゴサイトーシスのＣＤ４７／ＳＩＲＰａにより媒介される阻害を抑止する。これは、腫瘍細胞の表面上で特異的に発現されるカルレティキュリン（ＣＲＴ）の、マクロファージ上で発現される低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体関連タンパク質－１（ＬＲＰ－１）への結合により媒介されるファゴサイトーシス促進性シグナル伝達を誘発し、腫瘍細胞のマクロファージ活性化および特異的ファゴサイトーシスをもたらす。いくつかの実施形態では、ＴＴＩ－６２１は腫瘍内に投与される。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はＴＴＩ－６２２である。ＴＴＩ－６２２は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。ＴＴＩ－６２２はＳＩＲＰα－ＩｇＧ１ Ｆｃとしても知られる。ＴＴＩ－６２２は、潜在的免疫チェックポイント阻害性活性、ファゴサイトーシス誘発活性および抗腫瘍薬活性を有する、ヒト免疫グロブリンＧサブタイプ４（ＩｇＧ４）由来のＦｃドメインに連結したヒトシグナル－調節性タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ；ＣＤ１７２ａ）のＮ末端ＣＤ４７結合ドメインからなる可溶性組換え抗体様融合タンパク質である。投与の際、ＳＩＲＰａ－ＩｇＧ４－Ｆｃ融合タンパク質ＴＴＩ－６２２は、腫瘍細胞上で発現されるＣＤ４７を選択的に標的化し、結合し、ＣＤ４７の、マクロファージ上で発現される細胞表面タンパク質である内在性ＳＩＲＰａとの相互作用を遮断する。これは、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａにより媒介されるシグナル伝達を妨げ、マクロファージ活性化のＣＤ４７／ＳＩＲＰａにより媒介される阻害を抑止する。これは、ファゴサイトーシス促進性シグナル伝達を誘発し、これにより、腫瘍細胞の表面上で特異的に発現されるカルレティキュリン（ＣＲＴ）の、マクロファージ上で発現される低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体関連タンパク質－１（ＬＲＰ－１）との結合がもたらされ、マクロファージ活性化および腫瘍細胞の特異的ファゴサイトーシスをもたらす。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はＰＫＨＢ１である。ＰＫＨＢ１は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。ＰＫＨＢ１は、ＣＤ４７に結合し、ＳＩＲＰαとの相互作用を遮断するＣＤ４７ペプチドアゴニストである。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はＳＥＮ１７７である。ＳＥＮ１７７は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。ＳＥＮ１７７は、ＣＤ４７におけるＱＰＣＴＬを標的化する抗体である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はＭｉＲ－７０８である。ＭｉＲ－７０８は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。ＭｉＲ－７０８は、ＣＤ４７を標的化し、ＳＩＲＰαとの相互作用を遮断するｍｉＲＮＡである。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤はＭｉＲ－１５５である。ＭｉＲ－１５５は、例えば、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される。ＭｉＲ－１５５は、ＣＤ４７を標的化し、ＳＩＲＰαとの相互作用を遮断するｍｉＲＮＡである。
いくつかの実施形態では、ＣＤ４７阻害剤は、Eladl et al. Journal of Hematology & Oncology 2020 13(96) https://doi.org/10.1186/s13045-020-00930-1に開示される、抗ＣＤ７４、抗ＰＤ－Ｌ１二重特異性抗体または抗ＣＤ４７、抗ＣＤ２０二重特異性抗体である。
いくつかの実施形態では、ＣＤ７４阻害剤は、例えば、Ponce et al. Oncotarget 2017 8(7):11284-11301に開示されるＬｉｃＭＡＢである。
ＣＤ７０阻害剤
ある特定の実施形態では、場合により、本明細書に記載される低メチル化剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載されるＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載される低メチル化剤およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載される抗ＴＩＭ３抗体は、ＣＤ７０阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤ７０阻害剤はクサツズマブである。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＣＤ７０阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＤ７０阻害剤は抗ＣＤ７０抗体分子である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ７０抗体はクサツズマブを含む。クサツズマブは、ＡＲＧＸ－１１０またはＪＮＪ－７４４９４５５０としても知られる。クサツズマブは、ＣＤ７０発現腫瘍細胞に対する抗体依存性細胞傷害活性（ＡＤＣＣ）応答も誘発し得る、ＣＤ７０に選択的に結合し、ＣＤ７０の活性を中和する。クサツズマブは、例えば、Riether et al. Nature Medicine 2020 26:1459-1467に開示される。
いくつかの実施形態では、クサツズマブは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、クサツズマブは皮下に投与される。いくつかの実施形態では、クサツズマブは、１～２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、クサツズマブは、２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、クサツズマブは、１０ｍｇ／ｋｇで、２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、クサツズマブは、２０ｍｇ／ｋｇで、２週間ごとに１回投与される。いくつかの実施形態では、クサツズマブは、例えば、２８日サイクルの３日目および１７日目に投与される。
ｐ５３活性化因子
ある特定の実施形態では、場合により、本明細書に記載される低メチル化剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載されるＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載される低メチル化剤およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載される抗ＴＩＭ３抗体は、ｐ５３活性化因子とさらに組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ｐ５３活性化因子はＡＰＲ－２４６である。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ｐ５３活性化因子
いくつかの実施形態では、ｐ５３活性化因子はＡＰＲ－２４６である。ＡＰＲ－２４６は、ＰＲＩＭＡ－１（過度のアポトーシスのｐ５３再活性化および誘発）のメチル化誘導体および構造アナログである。ＡＰＲ－２４６は、エプレネタポプト、ＰＲＩＭＡ－１ＭＥＴとしても知られる。ＡＰＲ－２４６は、チオール基のアルキル化を通じて、細胞の腫瘍ｐ５３の変異型形態の中心ドメインを共有結合性に改変する。これらの改変は、野生型立体構造と機能との両方を、内在性ｐ５３活性を再構成する変異体ｐ５３に回復させ、これにより、腫瘍細胞における細胞周期静止およびアポトーシスが生じる。ＡＰＲ－２４６は、例えば、Zhang et al. Cell Death and Disease 2018 9(439)に開示される。
いくつかの実施形態では、ＡＰＲ－２４６は、例えば、２８日サイクルの１～４日目に、例えば、１２サイクルの間投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＲ－２４６は、４～５ｇ、例えば、４．５ｇで、毎日投与される。
ＮＥＤＤ８阻害剤
ある特定の実施形態では、場合により、本明細書に記載される低メチル化剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載されるＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載される低メチル化剤およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載される抗ＴＩＭ３抗体は、ＮＥＤＤ８阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＮＥＤＤ８阻害剤は、ＮＥＤＤ８活性化酵素（ＮＡＥ）の阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＮＥＤＤ８阻害剤はペボネジスタットである。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＮＥＤＤ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＮＥＤＤ８阻害剤は小分子阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＮＥＤＤ８阻害剤はペボネジスタットである。ペボネジスタットは、ＴＡＫ－９２４、ＮＡＥ阻害剤ＭＬＮ４９２４、Ｎｅｄｄ８活性化酵素阻害剤ＭＬＮ４９２４、ＭＬＮ４９２４、または（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）－４－（４－（（１Ｓ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イルアミノ）－７Ｈ－ピロロ（２，３－ｄ）ピリミジン－７－イル）－２－ヒドロキシシクロペンチル）メチルスルファメートとしても知られる。ペボネジスタットは、ＮＡＥに結合し、阻害し、腫瘍細胞増殖および生存の阻害をもたらし得る。ＮＡＥは、ユビキチンプロテアソーム経路（ＵＰＰ）と類似するが、別個の経路において細胞標的を改変するユビキチン様（ＵＢＬ）タンパク質であるＮｅｄｄ８（神経前駆細胞発現発生下方制御８）を活性化する。ペボネジスタットは、例えば、Swords et al. Blood (2018) 131(13)1415-1424に開示される。
いくつかの実施形態では、ペボネジスタットは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、ペボネジスタットは、１０～５０ｍｇ／ｍ２、例えば、１０ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、または５０ｍｇ／ｍ２で投与される。いくつかの実施形態では、ペボネジスタットは、例えば、２８日サイクルの１、３、および５日目に、例えば、最大１６サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、ペボネジスタットは、固定用量を使用して、投与される。いくつかの実施形態では、ペボネジスタットは、強化投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、ペボネジスタットは、例えば、それぞれの２８日サイクルの、１日目に２５ｍｇ／ｍ２で、８日目に５０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ＣＤＫ９阻害剤
ある特定の実施形態では、場合により、本明細書に記載される低メチル化剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載されるＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載される低メチル化剤およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載される抗ＴＩＭ３抗体は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せは、ＣＤＫ９阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤は、アルボシジブまたはアルボシジブプロドラッグＴＰ－１２８７から選択される。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＣＤＫ９阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤はアルボシジブである。アルボシジブは、フラボピリドール、ＦＬＡＶＯ、ＨＭＲ １２７５、Ｌ－８６８２７５、または（－）－２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オンヒドロクロリドとしても知られる。アルボシジブは合成Ｎ－メチルピペリジニルクロロフェニルフラボン化合物である。サイクリン依存性キナーゼの阻害剤として、アルボシジブは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のリン酸化を妨げることにより、およびサイクリンＤ１およびＤ３発現を下方調節することにより、細胞周期静止を誘発し、これにより、Ｇ１細胞周期静止およびアポトーシスがもたらされる。この剤はまた、アデノシン三リン酸活性の競合的阻害剤である。アルボシジブは、例えば、Gupta et al. Cancer Sensistizing Agents for Chemotherapy 2019: pp. 125-149に開示される。
いくつかの実施形態では、アルボシジブは静脈内に投与される。いくつかの実施形態では、アルボシジブは、例えば、２８日サイクルの１、２、および／または３日目に投与される。いくつかの実施形態では、アルボシジブは、固定用量を使用して投与される。いくつかの実施形態では、アルボシジブは、強化投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、アルボシジブは、４週間投与され、２週間の休止期間、例えば、最大６サイクル（例えば、２８日サイクル）が続く。いくつかの実施形態では、アルボシジブは、３０～５０ｍｇ／ｍ２、例えば、３０ｍｇ／ｍ２または５０ｍｇ／ｍ２で投与される。いくつかの実施形態では、アルボシジブは、３０ｍｇ／ｍ２で、３０分の静脈内（ＩＶ）注入として、続いて、３０ｍｇ／ｍ２で、４時間の持続点滴として投与される。いくつかの実施形態では、アルボシジブは、３０ｍｇ／ｍ２で、３０分にわたり、続いて、５０ｍｇ／ｍ２で、４時間にわたり投与される。いくつかの実施形態では、アルボシジブは、３０ｍｇ／ｍ２の第１の用量で、３０分の静脈内（ＩＶ）注入として、続いて、３０ｍｇ／ｍ２で、４時間の持続点滴として、３０ｍｇ／ｍ２の１つまたは複数の続く用量で、３０分にわたり、続いて、５０ｍｇ／ｍ２で、４時間にわたり投与される。
他のＣＤＫ９阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ９阻害剤はＴＰ－１２８７である。ＴＰ－１２８７は、アルボシジブホスフェートＴＰ－１２８７またはアルボシジブホスフェートとしても知られる。ＴＰ－１２８７は、潜在的抗腫瘍薬活性を有する、サイクリン依存性キナーゼ－９（ＣＤＫ９）の強力な阻害剤であるアルボシジブの経口で生体利用可能な高可溶性リン酸塩プロドラッグである。リン酸塩プロドラッグＴＰ－１２８７の投与の際、プロドラッグは、腫瘍部位で酵素的に切断され、活性部分アルボシジブが放出される。アルボシジブは、ＣＤＫ９を標的化し、結合し、これにより、抗アポトーシスタンパク質ＭＣＬ－１などのＣＤＫ９標的遺伝子の発現が減少し、ＣＤＫ９過剰発現がん細胞におけるＧ１細胞周期静止およびアポトーシスが誘発される。ＴＰ－１２８７は、例えば、Kim et al. Cancer Research (2017) Abstract 5133; Proceedings: AACR Annual Meeting 2017に開示される。いくつかの実施形態では、ＴＰ－１２８７は経口的に投与される。
ＭＤＭ２阻害剤
ある特定の実施形態では、場合により、本明細書に記載される低メチル化剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載されるＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載される低メチル化剤およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載される抗ＴＩＭ３抗体は、ＭＤＭ２阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、イダサヌトリン、ＫＲＴ－２３２、ミラデメタン、またはＡＰＧ－１１５から選択される。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＭＤＭ２阻害剤
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は小分子阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はイダサヌトリンである。イダサヌトリンは、ＲＧ７３８８またはＲＯ５５０３７８１としても知られる。イダサヌトリンは、潜在的抗腫瘍薬活性を有する、ＭＤＭ２（マウス二重微小染色体２；Ｍｄｍ２ ｐ５３結合タンパク質相同体）の経口で利用可能な小分子であるアンタゴニストである。イダサヌトリンは、ＭＤＭ２に結合し、これにより、ＭＤＭ２タンパク質と腫瘍抑制タンパク質ｐ５３の転写活性化ドメインとの間の相互作用が遮断される。ＭＤＭ２－ｐ５３相互作用を妨げることにより、ｐ５３は酵素的に分解されず、ｐ５３の転写活性が回復され、腫瘍細胞アポトーシスのｐ５３により媒介される誘発を導き得る。イダサヌトリンは、例えば、Mascarenhas et al. Blood (2019) 134(6):525-533に開示される。いくつかの実施形態では、イダサヌトリンは経口的に投与される。いくつかの実施形態では、イダサヌトリンは、例えば、２８日サイクルの１～５日目に投与される。いくつかの実施形態では、イダサヌトリンは、４００～５００ｍｇ、例えば、３００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、イダサヌトリンは、１日１回または２回投与される。いくつかの実施形態では、イダサヌトリンは、３００ｍｇで、１日２回、サイクル１（例えば、２８日サイクル）で、または１日１回、サイクル２および／または３（例えば、２８日サイクル）で、例えば、５日間、処置サイクル（例えば、２８日サイクル）ごとに投与される。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＫＲＴ－２３２である。ＫＲＴ－２３２は、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチル－１－（（１Ｓ）－２－メチル－１－（（（１－メチルエチル）スルホニル）メチル）プロピル）－２－オキソ－３－ピペリジン酢酸、またはＡＭＧ－２３２としても知られる。ＫＲＴ－２３２は、潜在的抗腫瘍薬活性を有する、ＭＤＭ２（マウス二重微小染色体２）の経口で利用可能な阻害剤である。経口投与の際、ＭＤＭ２阻害剤ＫＲＴ－２３２は、ＭＤＭ２タンパク質に結合し、その、腫瘍抑制タンパク質ｐ５３の転写活性化ドメインへの結合を妨げる。このＭＤＭ２－ｐ５３相互作用を妨げることにより、ｐ５３の転写活性が回復される。ＫＲＴ－２３２は、例えば、Garcia-Delgado et al. Blood (2019) 134(Supplement_1): 2945に開示される。いくつかの実施形態では、ＫＲＴ－２３２は経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ＫＲＴ－２３２は１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ＫＲＴ－２３２は、サイクル、例えば、２８日サイクルの１～７日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＫＲＴ－２３２は、例えば、２８日サイクルの４～１０および１８～２４日目に、最大例えば、４サイクル投与される。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はミラデメタンである。ミラデメタンは、ＨＤＭ２阻害剤ＤＳ－３０３２ｂまたはＤＳ－３０３２ｂとしても知られる。ミラデメタンは、潜在的抗腫瘍薬活性を有する、経口で利用可能なＭＤＭ２（マウス二重微小染色体２）アンタゴニストである。経口投与の際、ミラデメタントシレートはＭＤＭ２タンパク質に結合し、これにより、ＭＤＭ２タンパク質の、腫瘍抑制タンパク質ｐ５３の転写活性化ドメインへの結合が妨げられる。このＭＤＭ２－ｐ５３相互作用を妨げることにより、ｐ５３のプロテオソームにより媒介される酵素分解が阻害され、ｐ５３の転写活性が回復される。これにより、ｐ５３シグナル伝達の回復がもたらされ、腫瘍細胞アポトーシスのｐ５３により媒介される誘発が生じる。ミラデメタンは、例えば、DiNardo et al. Blood (2019) 134(Supplement_1):3932に開示される。いくつかの実施形態では、ミラデメタンは経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ミラデメタンは、５～２００ｍｇ、例えば、５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、９０ｍｇ、および／または２００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、ミラデメタンは、単一のカプセル剤または複数のカプセル剤で投与される。いくつかの実施形態では、ミラデメタンは、固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、ミラデメタンは、用量漸増レジメンで投与される。いくつかの実施形態では、ミラデメタンは、キザルチニブ（ＦＬＴ３の阻害剤）とさらに組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ミラデメタンは、５～２００ｍｇ（例えば、５ｍｇ、２０ｍｇ、８０ｍｇ、または２００ｍｇ）で投与され、キザルチニブは、２０～３０ｍｇ（例えば、２０ｍｇまたは３０ｍｇ）で投与される。
いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤はＡＰＧ－１１５である。ＡＰＧ－１１５は、潜在的抗腫瘍薬活性を有する、ヒト相同体微小染色体２（ＨＤＭ２；マウス二重微小染色体２相同体；ＭＤＭ２）の経口で利用可能な阻害剤である。経口投与の際、ｐ５３－ＨＤＭ２タンパク質－タンパク質相互作用阻害剤ＡＰＧ－１１５はＨＤＭ２に結合し、これにより、ＨＤＭ２タンパク質の、腫瘍抑制タンパク質ｐ５３の転写活性化ドメインへの結合が妨げられる。このＨＤＭ２－ｐ５３相互作用を妨げることにより、ｐ５３のプロテアソームにより媒介される酵素分解が阻害され、ｐ５３の転写活性が回復される。これは、ｐ５３シグナル伝達の回復をもたらし、腫瘍細胞アポトーシスのｐ５３により媒介される誘発を生じ得る。ＡＰＧ－１１５は、例えば、Fang et al. Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2019) 7(327)に開示される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１１５は経口的に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１１５は、１００～２５０ｍｇ、例えば、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、および／または２５０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１１５は、例えば、２８日サイクルの１～５日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１１５は、例えば、２８日サイクルの１～７日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１１５は、平坦用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１１５は、用量漸増スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１１５は、１日あたり１００ｍｇで、２８日サイクルの１～５日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１１５は、１日あたり１５０ｍｇで、２８日サイクルの１～５日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１１５は、１日あたり２００ｍｇで、２８日サイクルの１～５日目に投与される。いくつかの実施形態では、ＡＰＧ－１１５は、１日あたり２５０ｍｇで、２８日サイクルの１～５日目に投与される。
ＦＬＴ３阻害剤
ある特定の実施形態では、場合により、本明細書に記載される低メチル化剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載されるＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載される低メチル化剤およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載される抗ＴＩＭ３抗体は、ＦＴＬ３阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、ギルテリチニブ、キザルチニブ、またはクレノラニブから選択される。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＦＬＴ３阻害剤
いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はギルテリチニブである。ギルテリチニブはＡＳＰ２２１５としても知られる。ギルテリチニブは、潜在的抗腫瘍薬活性を有する、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３、ＳＴＫ１、またはＦＬＫ２）、ＡＸＬ（ＵＦＯまたはＪＴＫ１１）および未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫまたはＣＤ２４６）の経口で生体利用可能な阻害剤である。ギルテリチニブは、野生型と変異型形態両方のＦＬＴ３、ＡＸＬおよびＡＬＫに結合し、阻害する。これは、これらのＲＴＫを過剰発現するがん細胞型におけるＦＬＴ３、ＡＸＬ、およびＡＬＫにより媒介されるシグナル伝達経路の阻害ならびに腫瘍細胞増殖の減少をもたらし得る。ギルテリチニブは、例えば、Perl et al. N Engl J Med (2019) 381:1728-1740に開示される。いくつかの実施形態では、ギルテリチニブは経口的に投与される。
いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はキザルチニブである。キザルチニブは、ＡＣ２２０または１－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－１，２－オキサゾール－３－イル）－３－［４－［６－（２－モルホリン－４－イルエトキシ）イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］ベンゾチアゾール－２－イル］フェニル］ウレアとしても知られる。キザルチニブは、例えば、Cortes et al. The Lancet (2019) 20(7):984-997に開示される。いくつかの実施形態では、キザルチニブは経口的に投与される。いくつかの実施形態では、キザルチニブは、２０～６０ｍｇ、例えば、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、および／または６０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、キザルチニブは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、キザルチニブは平坦用量で投与される。いくつかの実施形態では、キザルチニブは、２０ｍｇで毎日投与される。いくつかの実施形態では、キザルチニブは、３０ｍｇで１日１回投与される。いくつかの実施形態では、キザルチニブは、４０ｍｇで１日１回投与される。いくつかの実施形態では、キザルチニブは用量漸増レジメンで投与される。いくつかの実施形態では、キザルチニブは、例えば２８日サイクルの１～１４日目に３０ｍｇで毎日投与され、例えば２８日サイクルの１５～２８日目に６０ｍｇで毎日投与される。いくつかの実施形態では、キザルチニブは、例えば２８日サイクルの１～１４日目に２０ｍｇで毎日投与され、例えば２８日サイクルの１５～２８日目に３０ｍｇで毎日投与される。
いくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤はクレノラニブである。クレノラニブは、潜在的抗腫瘍薬活性を有する、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的化する経口で生体利用可能な小分子である。クレノラニブは、ＰＤＧＦＲに結合し、阻害し、ＰＤＧＦＲ関連シグナル伝達経路の阻害、ゆえに、腫瘍血管新生および腫瘍細胞増殖の阻害をもたらし得る。クレノラニブはＣＰ－８６８５９６としても知られる。クレノラニブは、例えば、Zimmerman et al. Blood (2013) 122(22):3607-3615に開示されている。いくつかの実施形態では、クレノラニブは経口的に投与される。いくつかの実施形態では、クレノラニブは毎日投与される。いくつかの実施形態では、クレノラニブは、１００～２００ｍｇ、例えば、１００ｍｇまたは２００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、クレノラニブは、１日１回、１日２回、または１日３回投与される。いくつかの実施形態では、クレノラニブは、２００ｍｇで毎日、３回の等しい用量で、例えば、８時間ごとに投与される。
ＫＩＴ阻害剤
ある特定の実施形態では、場合により、本明細書に記載される低メチル化剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載されるＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、または場合により、本明細書に記載される低メチル化剤およびＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせた、本明細書に記載される抗ＴＩＭ３抗体は、ＫＩＴ阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＫＩＴ阻害剤は、リプレチニブ、またはアバプリチニブから選択される。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＫＩＴ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＫＩＴ阻害剤はリプレチニブである。リプレチニブは、潜在的抗腫瘍薬活性を有する、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）マスト／幹細胞因子受容体（ＳＣＦＲ）ＫＩＴおよび血小板由来増殖因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲ－アルファ；ＰＤＧＦＲａ）の野生型および変異型形態の経口で生体利用可能なスイッチポケット調節阻害剤である。経口投与の際、リプレチニブは、ＫＩＴおよびＰＤＧＦＲａの野生型と変異型形態の両方を、それらのスイッチポケット結合部位で特異的に標的化し、結合し、これにより、これらのキナーゼの不活性な立体構造から活性な立体構造へのスイッチが妨げられ、それらの野生型および変異型形態が不活性化される。これは、ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲａ派生のがんにおいて、ＫＩＴ／ＰＤＧＦＲａにより媒介される腫瘍細胞シグナル伝達を抑止し、増殖を妨げる。ＤＣＣ－２６１８は、血管内皮増殖因子受容体タイプ２（ＶＥＧＦＲ２；ＫＤＲ）、アンジオポエチン－１受容体（ＴＩＥ２；ＴＥＫ）、ＰＤＧＦＲ－ベータおよびマクロファージコロニー刺激因子１受容体（ＦＭＳ；ＣＳＦ１Ｒ）を含む、いくつかの他のキナーゼも阻害し、これにより、腫瘍細胞成長をさらに阻害する。リプレチニブは、ＤＣＣ２６１８、ＱＩＮＬＯＣＫ（商標）（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、または１－Ｎ’－［２，５－ジフルオロ－４－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピリジン－４－イル］オキシフェニル］－１－Ｎ’－フェニルシクロプロパン－１，１－ジカルボキサミドとしても知られる。いくつかの実施形態では、リプレチニブは経口的に投与される。いくつかの実施形態では、リプレチニブは、１００～２００ｍｇ、例えば、１５０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、リプレチニブは、３つの５０ｍｇの錠剤として投与される。いくつかの実施形態では、リプレチニブは、１５０ｍｇで１日１回投与される。いくつかの実施形態では、リプレチニブは、１日１回摂取される３つの５０ｍｇの錠剤として投与される。
いくつかの実施形態では、ＫＩＴ阻害剤はアバプリチニブである。アバプリチニブは、ＢＬＵ－２８５またはＡＹＶＡＫＩＴ（商標）（Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）としても知られる。アバプリチニブは、潜在的抗腫瘍薬活性を有する、血小板由来の増殖因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲアルファ；ＰＤＧＦＲａ）およびマスト／幹細胞因子受容体ｃ－Ｋｉｔ（ＳＣＦＲ）の特異的な変異型形態の経口で生体利用可能な阻害剤である。経口投与の際、アバプリチニブは、ＰＤＧＦＲａ Ｄ８４２Ｖ変異体および様々なＫＩＴエクソン１７変異体を含む、ＰＤＧＦＲａおよびｃ－Ｋｉｔの特異的な変異型形態に特異的に結合し、阻害する。これは、これらのＰＤＧＦＲａおよびｃ－Ｋｉｔ変異体を発現する腫瘍細胞において、ＰＤＧＦＲａおよびｃ－Ｋｉｔにより媒介されるシグナル伝達経路の阻害ならびに増殖の阻害をもたらす。いくつかの実施形態では、アバプリチニブは経口的に投与される。いくつかの実施形態では、アバプリチニブは毎日投与される。いくつかの実施形態では、アバプリチニブは、１００～３００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、アバプリチニブは１日１回投与される。いくつかの実施形態では、アバプリチニブは、３００ｍｇで１日１回投与される。いくつかの実施形態では、アバプリチニブは、２００ｍｇで１日１回投与される。いくつかの実施形態では、アバプリチニブは、１００ｍｇで１日１回投与される。いくつかの実施形態では、アバプリチニブは、例えば、２８日サイクルで継続して投与される。
ＰＤ－１阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物および組合せは、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせてさらに投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、またはＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＰＤ－１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、参照によりその全体が組み込まれる、名称「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」で２０１５年７月３０日に公開された、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。本明細書に記載される抗体分子は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、および方法により作製することができる。
他の例示的ＰＤ－１阻害剤
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、またはＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られる、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）および他の抗ＰＤ－１抗体は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第８，００８，４４９号明細書および国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブの、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られるペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）である。ペムブロリズマブおよび他の抗ＰＤ－１抗体は、参照によりその全体が組み込まれる、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、および国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ペムブロリズマブの、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＣＴ－０１１としても知られるピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）である。ピディリズマブおよび他の抗ＰＤ－１抗体は、参照によりその全体が組み込まれる、Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18,米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書、および米国特許第８，６８６，１１９号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ピディリズマブの、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０および他の抗ＰＤ－１抗体は、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第９，２０５，１４８号明細書および国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子はＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子はＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７またはＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７またはＢＧＢ－１０８の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０またはＳＨＲ－１２１０としても知られる、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られる、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
さらに公知の抗ＰＤ－１抗体は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、および米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されるものが含まれる。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のうちの１つとの結合について競合する、および／または本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のうちの１つと同じ、ＰＤ－１上のエピトープに結合する抗体である。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載される、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１またはＰＤ－Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン））である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示される、Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
ＰＤ－Ｌ１阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組合せは、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組合せてさらに投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ ＳｅｒｏｎｏおよびＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、またはＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）から選択される。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＰＤ－Ｌ１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、参照によりその全体が組み込まれる、名称「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」で、２０１６年４月２１日に公開された、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。本明細書に記載される抗体分子は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、および方法により作製することができる。
他の例示的ＰＤ－Ｌ１阻害剤
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、またはＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）としても知られる、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。アテゾリズマブおよび他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第８，２１７，１４９号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、アテゾリズマブの、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られる、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ ＳｅｒｏｎｏおよびＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブおよび他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、アベルマブの、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブおよび他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、デュルバルマブの、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５または１２Ａ４としても知られるＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９および他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第７，９４３，７４３号明細書および国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＢＭＳ－９３６５５９の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
さらに公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、および米国特許第９，１７５，０８２号明細書に記載されるものを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちの１つとの結合について競合する、および／または本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちの１つと同じ、ＰＤ－Ｌ１上のエピトープに結合する抗体である。
ＬＡＧ－３阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組合せは、ＬＡＧ－３阻害剤とさらに組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６ （Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、またはＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、参照によりその全体が組み込まれる、名称「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」で、２０１５年９月１７日に公開された、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示される、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。本明細書に記載される抗体分子は、参照によりその全体が組み込まれる米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、および方法により作製することができる。
他の例示的ＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、参照によりその全体が組み込まれる、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレットおよび米国特許第９，５０５，８３９号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ－９８６０１６の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＩＭＰ７３１またはＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫおよびＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１および他の抗ＬＡＧ－３抗体は、参照によりその全体が組み込まれる、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレットおよび米国特許第９，２４４，０５９号明細書に開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子はＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
さらに知られる抗ＬＡＧ－３抗体は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書に記載されるものを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のうちの１つとの結合について競合する、および／または本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のうちの１つと同じ、ＬＡＧ－３上のエピトープに結合する抗体である。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットに開示されるＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
ＧＩＴＲアゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物および組合せは、ＧＩＴＲアゴニストと組合せて投与される。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６もしくはＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）またはＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、参照によりその全体が組み込まれる、名称「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」で、２０１６年４月１４日に公開された、国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットに記載される、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。本明細書に記載される抗体分子は、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、および方法により作製することができる。
他の例示的ＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ ９８６１５６またはＢＭＳ９８６１５６としても知られる、ＢＭＳ－９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６１５６および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第９，２２８，０１６号明細書および国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ－９８６１５６の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６またはＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、およびMahne et al. Cancer Res. 2017； 77（5）：1108-1118に開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６またはＭＫ－１２４８の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット、およびPonte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96に開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書および国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ ２２８および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許第９，４６４，１３９号明細書および国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子はＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ－１１０および他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書および国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレットに開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ－１１０の、ＣＤＲ配列（またはまとめてすべてのＣＤＲ配列）、重鎖もしくは軽鎖可変領域配列、または重鎖もしくは軽鎖配列のうちの１つまたは複数を含む。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７３としても知られる、ＭＥＤＩ １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ １８７３および他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、参照によりその全体が組み込まれる、米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット、およびRoss et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561に開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＭＥＤＩ １８７３のグルココルチコイド誘発性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）の、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能的多量体形成ドメイン、および受容体結合ドメインのうちの１つまたは複数を含む。
さらに公知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）は、例えば、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットに記載されるものを含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つとの結合について競合する、および／または本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つと同じ、ＧＩＴＲ上のエピトープに結合する抗体である。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたイムノアドヘシン結合断片（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外部分またはＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合断片）である。
ＩＬ１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物および組合せは、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体と組合せてさらに投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔｏｒ）またはＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。いくつかの実施形態では、これらの組合せを使用して、ＡＭＬまたはＭＤＳを含む、本明細書に開示される血液系の適応症を含む、本明細書に開示されるがん適応症が処置される。
例示的ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ヒトＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態と複合体を形成したヒトＩＬ－１５を含む。複合体は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態に共有結合または非共有結合したＩＬ－１５を含み得る。特定の実施形態では、ヒトＩＬ－１５は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態に非共有結合している。特定の実施形態では、ヒトＩＬ－１５の組成物は、本明細書に参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるアミノ酸配列を含み、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａは、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、および方法により作製することができる。
他の例示的ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ－８０３、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ－８０３は、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットに開示される。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａ（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のスシドメインに融合したＩＬ－１５を含む。ＩＬ－１５Ｒａのスシドメインは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチド後の第１のシステイン残基で始まり、前記シグナルペプチド後の４番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ－１５Ｒａのスシドメインに融合したＩＬ－１５の複合体は、参照によりその全体が組み込まれる、国際公開第２００７／０４６０６号パンフレットおよび国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに開示される。
医薬組成物、製剤、およびキット
別の態様では、本開示は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化された本明細書に記載される組合せを含む、組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される担体」には、生理的に適合するありとあらゆる溶剤、分散媒、等張および吸収遅延剤などが含まれる。担体は静脈内、筋肉内、皮下、非経口、直腸、脊髄または上皮投与（例えば、注射または注入により）に適することが可能である。
本明細書に記載される組成物は種々の形態であってよい。これらの形態には、例えば、液状溶液（例えば、注射可能および注入不能溶液）、分散液または懸濁液、リポソームおよび坐薬などの液体、半固体、固形剤形が含まれる。好ましい形態は、意図する投与様式および治療適用に依存する。典型的な好ましい組成物は、注射可能または注入不能溶液の形態である。好ましい投与様式は非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい実施形態では、抗体は静脈内注入または注射により投与される。別の好ましい実施形態では、抗体は筋肉内または皮下注射により投与される。
本明細書で使用される語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、腸内および局所投与以外の通常は注射による投与様式を意味し、限定せずに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜内および胸骨内注射および注入が含まれる。
治療組成物は典型的には、製造および貯蔵の条件下で無菌であり安定しているべきである。組成物は溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高抗体濃度に適した他の秩序立った構造として処方することが可能である。無菌注射可能溶液は、活性化合物（例えば、抗体または抗体部分）を必要な量で適切な溶剤に必要に応じて、上に列挙した成分のうちの１つまたは組合せと一緒に取り込み、それに続いて無菌化濾過することにより調製することが可能である。一般には、分散液は、活性化合物を基本的な分散媒および上に列挙される成分由来の必要な他の成分を含有する無菌媒体に取り込むことにより調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、活性成分プラスその既に無菌濾過された溶液由来の任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することが可能である。注射可能な組成物の長期の吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含むことによりもたらすことが可能である。
本明細書に記載される組合せまたは組成物は、本明細書に記載される対象への投与（例えば、静脈内投与）に適した製剤（例えば、投薬製剤または投薬形態）に製剤化することができる。本明細書に記載される製剤は、液体製剤、凍結乾燥製剤、または復元製剤であり得る。
ある特定の実施形態では、製剤は液体製剤である。いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、ＴＩＭ－３阻害剤（例えば、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子）および緩衝剤を含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、２５ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬから１８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬから１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬから１１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、または１００ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、または１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む。ある特定の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、８０ｍｇ／ｍＬから１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、ヒスチジンを含む緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）は、１ｍＭから１００ｍＭ、例えば、２ｍＭから５０ｍＭ、５ｍＭから４０ｍＭ、１０ｍＭから３０ｍＭ、１５から２５ｍＭ、５ｍＭから４０ｍＭ、５ｍＭから３０ｍＭ、５ｍＭから２０ｍＭ、５ｍＭから１０ｍＭ、４０ｍＭから５０ｍＭ、３０ｍＭから５０ｍＭ、２０ｍＭから５０ｍＭ、１０ｍＭから５０ｍＭ、または５ｍＭから５０ｍＭ、例えば、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）は、１５ｍＭから２５ｍＭ、例えば、２０ｍＭの濃度で存在する。他の実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）は、４から７、例えば、５から６、例えば、５、５．５、または６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）は、５から６、例えば、５．５のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５から６（例えば、５．５）のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジンおよびヒスチジン－ＨＣｌを含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、８０から１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子および１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５から６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤を含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は炭水化物をさらに含む。ある特定の実施形態では、炭水化物はスクロースである。いくつかの実施形態では、炭水化物（例えば、スクロース）は、５０ｍＭから５００ｍＭ、例えば、１００ｍＭから４００ｍＭ、１５０ｍＭから３００ｍＭ、１８０ｍＭから２５０ｍＭ、２００ｍＭから２４０ｍＭ、２１０ｍＭから２３０ｍＭ、１００ｍＭから３００ｍＭ、１００ｍＭから２５０ｍＭ、１００ｍＭから２００ｍＭ、１００ｍＭから１５０ｍＭ、３００ｍＭから４００ｍＭ、２００ｍＭから４００ｍＭ、または１００ｍＭから４００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、１８０ｍＭ、２００ｍＭ、２２０ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、または４００ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、製剤は、２００ｍＭから２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、８０から１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子、１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５から６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤、および２００ｍＭから２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は界面活性剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、界面活性剤はポリソルベート２０である。いくつかの実施形態では、界面活性剤またはポリソルベート２０は、０．００５％から０．１％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％から０．０８％、０．０２％から０．０６％、０．０３％から０．０５％、０．０１％から０．０６％、０．０１％から０．０５％、０．０１％から０．０３％、０．０６％から０．０８％、０．０４％から０．０８％、または０．０２％から０．０８％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、製剤は、０．０３％から０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、８０から１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子、１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５から６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤、２００ｍＭから２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース、および０．０３％から０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
いくつかの実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子、２０ｍＭの濃度でヒスチジン緩衝剤（例えば、ヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣＬ）を含み、５．５のｐＨを有する緩衝剤、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース、および０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
いくつかの実施形態では、液体製剤は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む製剤を希釈することにより調製される。例えば、薬物物質製剤は、１つまたは複数の賦形剤（例えば、濃縮賦形剤）を含む溶液で希釈することができる。いくつかの実施形態では、溶液は、ヒスチジン、スクロース、またはポリソルベート２０のうちの１つ、２つ、またはすべてを含む。ある特定の実施形態では、溶液は、薬物物質製剤として同じ賦形剤（複数可）を含む。例示的賦形剤としては、アミノ酸（例えば、ヒスチジン）、炭水化物（例えば、スクロース）、または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、液体製剤は復元凍結乾燥製剤ではない。他の実施形態では、液体製剤は復元凍結乾燥製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は液体として保存される。他の実施形態では、製剤は液体として調製され、次いで、保存前に、例えば、凍結乾燥またはスプレー乾燥により乾燥される。
ある特定の実施形態では、０．５ｍＬから１０ｍＬ（例えば、０．５ｍＬから８ｍＬ、１ｍＬから６ｍＬ、または２ｍＬから５ｍＬ、例えば、１ｍＬ、１．２ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、４．５ｍＬ、または５ｍＬ）の液体製剤が、容器（例えば、バイアル）ごとに充填される。他の実施形態では、抽出可能な体積である少なくとも１ｍＬ（例えば、少なくとも１．２ｍＬ、少なくとも１．５ｍＬ、少なくとも２ｍＬ、少なくとも３ｍＬ、少なくとも４ｍＬ、または少なくとも５ｍＬ）の液体製剤が、容器（例えば、バイアル）ごとに取り出すことができるように、液体製剤は、容器（例えば、バイアル）に充填される。ある特定の実施形態では、液体製剤は、臨床部門で希釈することなく、容器（例えば、バイアル）から抽出される。ある特定の実施形態では、液体製剤は、薬物物質製剤から希釈され、臨床部門で容器（例えば、バイアル）から抽出される。ある特定の実施形態では、製剤（例えば、液体製剤）は、例えば、患者への注入が始まる前に、例えば、１時間以内（例えば、４５分、３０分、または１５分以内）に注入バッグに注入される。
本明細書に記載される製剤は、容器内で保存することができる。本明細書に記載される製剤のうちのいずれかのため使用される容器は、例えば、バイアル、および場合により、ストッパー、蓋、または両方を含み得る。ある特定の実施形態では、バイアルは、ガラスバイアル、例えば、６Ｒ白色のガラスバイアルである。他の実施形態では、ストッパーは、ゴムストッパー、例えば、灰色のゴムストッパーである。他の実施形態では、蓋は、フリップオフキャップ、例えば、アルミニウムフリップオフキャップである。いくつかの実施形態では、容器は、６Ｒ白色のガラスバイアル、灰色のゴムストッパー、およびアルミニウムフリップオフキャップを含む。いくつかの実施形態では、容器（例えば、バイアル）は、使い捨て用容器である。ある特定の実施形態では、２５ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬから１８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬから１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬから１１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、または１００ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、または１５０ｍｇ／ｍＬの抗ＴＩＭ－３抗体分子が、容器（例えば、バイアル）に存在する。
いくつかの実施形態では、製剤は凍結乾燥製剤である。ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む液体製剤から凍結乾燥される、または乾燥される。例えば、１から５ｍＬ、例えば、１から２ｍＬの液体製剤が、容器（例えば、バイアル）ごとに充填され、凍結乾燥され得る。
いくつかの実施形態では、製剤は復元製剤である。ある特定の実施形態では、復元製剤は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む凍結乾燥製剤から復元される。例えば、タンパク質が復元製剤に分散されるように、復元製剤は、凍結乾燥製剤を希釈剤に溶解することにより調製することができる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥製剤は、注射用の１ｍＬから５ｍＬ、例えば、１ｍＬから２ｍＬ、例えば、１．２ｍＬの水または緩衝剤で復元される。ある特定の実施形態では、凍結乾燥製剤は、例えば、臨床部門で、注射用の１ｍＬから２ｍＬの水で復元される。
いくつかの実施形態では、復元製剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子）および緩衝剤を含む。
いくつかの実施形態では、復元製剤は、２５ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬから１８０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬから１２０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬから１１０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、または１００ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、または１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む。ある特定の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、８０ｍｇ／ｍＬから１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
いくつかの実施形態では、復元製剤は、ヒスチジン（例えば、ヒスチジン緩衝剤）を含む緩衝剤を含む。ある特定の実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）は、１ｍＭから１００ｍＭ、例えば、２ｍＭから５０ｍＭ、５ｍＭから４０ｍＭ、１０ｍＭから３０ｍＭ、１５から２５ｍＭ、５ｍＭから４０ｍＭ、５ｍＭから３０ｍＭ、５ｍＭから２０ｍＭ、５ｍＭから１０ｍＭ、４０ｍＭから５０ｍＭ、３０ｍＭから５０ｍＭ、２０ｍＭから５０ｍＭ、１０ｍＭから５０ｍＭ、または５ｍＭから５０ｍＭ、例えば、２ｍＭ、５ｍＭ、１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、３０ｍＭ、３５ｍＭ、４０ｍＭ、４５ｍＭ、または５０ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）は、１５ｍＭから２５ｍＭ、例えば、２０ｍＭの濃度で存在する。他の実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）は、４から７、例えば、５から６、例えば、５、５．５、または６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、緩衝剤（例えば、ヒスチジン緩衝剤）は、５から６、例えば、５．５のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５から６（例えば、５．５）のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジンおよびヒスチジン－ＨＣｌを含む。
いくつかの実施形態では、復元製剤は、８０から１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子、および１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５から６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤を含む。
いくつかの実施形態では、復元製剤は炭水化物をさらに含む。ある特定の実施形態では、炭水化物はスクロースである。いくつかの実施形態では、炭水化物（例えば、スクロース）は、５０ｍＭから５００ｍＭ、例えば、１００ｍＭから４００ｍＭ、１５０ｍＭから３００ｍＭ、１８０ｍＭから２５０ｍＭ、２００ｍＭから２４０ｍＭ、２１０ｍＭから２３０ｍＭ、１００ｍＭから３００ｍＭ、１００ｍＭから２５０ｍＭ、１００ｍＭから２００ｍＭ、１００ｍＭから１５０ｍＭ、３００ｍＭから４００ｍＭ、２００ｍＭから４００ｍＭ、または１００ｍＭから４００ｍＭ、例えば、１００ｍＭ、１５０ｍＭ、１８０ｍＭ、２００ｍＭ、２２０ｍＭ、２５０ｍＭ、３００ｍＭ、３５０ｍＭ、または４００ｍＭの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、製剤は、２００ｍＭから２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、復元製剤は、８０から１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子、１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５から６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤、および２００ｍＭから２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロースを含む。
いくつかの実施形態では、復元製剤は界面活性剤をさらに含む。ある特定の実施形態では、界面活性剤はポリソルベート２０である。いくつかの実施形態では、界面活性剤またはポリソルベート２０は、０．００５％から０．１％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％から０．０８％、０．０２％から０．０６％、０．０３％から０．０５％、０．０１％から０．０６％、０．０１％から０．０５％、０．０１％から０．０３％、０．０６％から０．０８％、０．０４％から０．０８％、または０．０２％から０．０８％（ｗ／ｗ）、例えば、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、または０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態では、製剤は、０．０３％から０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
いくつかの実施形態では、復元製剤は、８０から１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子、１５ｍＭから２５ｍＭ（例えば、２０ｍＭ）の濃度でヒスチジン緩衝剤を含み、５から６（例えば、５．５）のｐＨを有する緩衝剤、２００ｍＭから２５０ｍＭ、例えば、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース、および０．０３％から０．０５％、例えば、０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
いくつかの実施形態では、復元製剤は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗ＴＩＭ－３抗体分子、２０ｍＭの濃度でヒスチジン緩衝剤（例えば、ヒスチジン／ヒスチジン－ＨＣＬ）を含み、５．５のｐＨを有する緩衝剤、２２０ｍＭの濃度で存在する炭水化物またはスクロース、および０．０４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する界面活性剤またはポリソルベート２０を含む。
いくつかの実施形態では、抽出可能な体積である少なくとも１ｍＬ（例えば、少なくとも１．２ｍＬ、１．５ｍＬ、２ｍＬ、２．５ｍＬ、または３ｍＬ）の復元製剤が、復元製剤を含有する容器（例えば、バイアル）から取り出され得るように、製剤は復元される。ある特定の実施形態では、製剤は、臨床部門で容器（例えば、バイアル）から復元され、および／または抽出される。ある特定の実施形態では、製剤（例えば、復元製剤）は、患者への注入が始まる前に、例えば、１時間以内（例えば、４５分、３０分、または１５分以内）に注入バッグに注入される。
本明細書に記載される製剤において使用され得る他の例示的緩衝剤としては、アルギニン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、またはリン酸緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される製剤において使用され得る他の例示的炭水化物としては、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される製剤はまた、等張化剤、例えば、塩化ナトリウム、および／または安定化剤、例えば、アミノ酸（例えば、グリシン、アルギニン、メチオニン、もしくはこれらの組合せ）を含んでもよい。
抗体分子は当技術分野で公知の種々の方法によって投与することが可能であるが、多くの治療適用では投与の好ましい経路／様式は静脈内注射または注入である。例えば、抗体分子は、約３５から４４０ｍｇ／ｍ２、典型的には、約７０から３１０ｍｇ／ｍ２、より典型的には、約１１０から１３０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、静脈内注入により、２０ｍｇ／分より速い速度、例えば、２０～４０ｍｇ／分で、典型的には、４０ｍｇ／分以上で投与することができる。実施形態では、抗体分子は、１０ｍｇ／分未満、好ましくは５ｍｇ／分未満またはこれに等しい速度で、約１から１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約５から５０ｍｇ／ｍ２、約７から２５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍ２の用量に到達する静脈内注入により投与することが可能である。当業者であれば認識するように、投与の経路および／または様式は所望の結果に応じて変更することになる。ある特定の実施形態では、活性化合物は、植込錠、経皮パッチ、およびマイクロカプセル送達系を含む放出制御製剤などの、化合物を急速放出から保護する担体と一緒に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することが可能である。そのような製剤の調製のための多くの方法が特許取得されているまたは一般的に当業者には公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい。
ある特定の実施形態では、抗体分子は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体と一緒に経口的に投与することが可能である。化合物（および所望であれば、他の成分）は硬または軟シェルゼラチンカプセルに封入する、錠剤に圧縮する、または対象の食事に直接組み込むこともできる。経口治療投与では、化合物は賦形剤と一緒に組み込まれ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーハなどの形態で使用することができる。非経口投与以外により本発明の化合物を投与するためには、化合物をその不活性化を防ぐための材料でコーティングする、または化合物を材料と同時投与する必要がある場合がある。治療組成物は当技術分野で公知の医療機器を用いて投与することも可能である。
投与レジメンは最適な所望の応答（例えば、治療応答）を提供するように調整される。例えば、単回ボーラスを施してもよく、数回の分割用量を、時間をかけて投与してもよく、または治療状況における緊急事態の徴候に応じて用量を減らすもしくは増やしてもよい。投与の容易さおよび投与量の均一性のために非経口組成物を投与単位形態で処方することは特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態とは、対象を処置するための単位投与量として適した物理的に分離している単位のことであり、それぞれの単位は、必要な医薬担体と共に用いた場合に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有している。本発明の投与単位形態の規格は、（ａ）活性化合物の特有の特徴および達成するべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためのそのような活性化合物を調合する技術に固有の限界により規定され、これに直接依存する。
抗体分子の治療または予防有効量の例示的な非限定的な範囲は、５０ｍｇから１５００ｍｇ、典型的には、１００ｍｇから１０００ｍｇである。ある特定の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、注射（例えば、皮下または静脈内）により、約３００ｍｇから約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）または約７００ｍｇから約９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量（例えば、平坦用量）で投与される。投薬スケジュール（例えば、平坦投薬スケジュール）は、例えば、週１回から２、３、４、５、または６週間ごとに１回まで変動し得る。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、約３００ｍｇから５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で、２週間ごとに１回または４週間ごとに１回投与される。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、約７００ｍｇから約９００ｍｇ（例えば、約８００ｍｇ）の用量で、２週間ごとに１回または４週間ごとに１回投与される。理論に縛られたくはないが、いくつかの実施形態では、平坦または固定用量は、例えば、薬物供給を保全し、調剤エラーを減少させるのに、患者にとって有益であり得る。
抗体分子は、約３５から４４０ｍｇ／ｍ２、典型的には、約７０から３１０ｍｇ／ｍ２、より典型的には、約１１０から１３０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、静脈内注入により、２０ｍｇ／分より速い速度、例えば、２０～４０ｍｇ／分、典型的には、４０ｍｇ／分以上で投与することができる。実施形態では、約１１０から１３０ｍｇ／ｍ２の注入速度は、約３ｍｇ／ｋｇのレベルに至る。他の実施形態では、抗体分子は、約１から１００ｍｇ／ｍ２、例えば、約５から５０ｍｇ／ｍ２、約７から２５ｍｇ／ｍ２、または約１０ｍｇ／ｍ２の用量に達するように、静脈内注入により、１０ｍｇ／分未満の速度、例えば、５ｍｇ／分以下で投与することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、約３０分の期間にわたり注入される。投与量値は、改善すべき状態の種類および重症度によって変化し得ることは注目すべきである。いかなる特定の対象でも、特定の投与レジメンは、個体の必要性および組成物を投与するまたは組成物の投与を監督する者の専門的な判断に従って時間をかけて調整するべきであること、ならびに本明細書に記載される投与量範囲は例にすぎず、主張する組成物の範囲または実行を限定することを意図していないこともさらに理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、本明細書に記載されるＢｃｌ－２阻害剤と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は経口的に投与される。Ｂｃｌ－２阻害剤の治療または予防有効量の例示的非限定的な範囲は、５０ｍｇから５００ｍｇ、典型的には、１００ｍｇから４５０ｍｇである。ある特定の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、約５０から約１５０ｍｇ（例えば、１００ｍｇ）、約１５０から約２５０ｍｇ（例えば、２００ｍｇ）、約２５０ｍｇから約３５０ｍｇ（例えば、３００ｍｇ）、約３５０ｍｇから約４５０ｍｇ（例えば、４００ｍｇ）、または約４５０ｍｇから約５００ｍｇ（例えば、５００ｍｇ）の用量（例えば、平坦用量）で、例えば、１日１回経口的に投与される。いくつかの実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、約５０から約１５０ｍｇ（例えば、１００ｍｇ）の用量（例えば、強化用量）で、例えば、１日目に、約１５０から約２５０ｍｇ（例えば、２００ｍｇ）の用量で、例えば、２日目に、約２５０ｍｇから約３５０ｍｇ（例えば、３００ｍｇ）の用量で、例えば、３日目に、約３５０ｍｇから約４５０ｍｇ（例えば、４００ｍｇ）の用量で、例えば、４日目から２８日目に投与される。
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ３抗体は、本明細書に記載される低メチル化剤と組み合わせて投与される。低メチル化剤の治療または予防有効量の例示的非限定的な範囲は、５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２、典型的には、６０ｍｇ／ｍ２から８０ｍｇ／ｍ２である。ある特定の実施形態では、低メチル化剤は、注射（例えば、皮下または静脈内）により、約５０ｍｇ／ｍ２から約６０ｍｇ／ｍ２（約７５ｍｇ／ｍ２）、約６０ｍｇ／ｍ２から約７０ｍｇ／ｍ２（約７５ｍｇ／ｍ２）、約７０ｍｇ／ｍ２から約８０ｍｇ／ｍ２（約８５ｍｇ／ｍ２）、約８０ｍｇ／ｍ２から約９０ｍｇ／ｍ２（約９５ｍｇ／ｍ２）、または約９０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２（約９５ｍｇ／ｍ２）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、投薬スケジュール（例えば、平坦投薬スケジュール）は、２８日サイクル中、例えば、１～７日目の間で１日１回、１～５、８および９日目の間で１日１回、または１～６および８日目の間で１日１回、変動し得る。
一実施形態では、アザシチジンは、７５ｍｇ／ｍ２で、１から５日目ならびに８および９日目（またはそれぞれ、１～７日目、もしくは１～６日目および８日目）に静脈内または皮下に投与され、ベネトクラックスは、４００ｍｇで、毎日（患者の第１のサイクルの１日目に開始する強化後）経口的に投与され、ＭＢＧ４５３は、２８日サイクルごとの８日目（Ｑ４Ｗ）に８００ｍｇで、静脈内に投与される。
いくつかの実施形態では、完全奏効（ＣＲ）を達成し、少なくとも１８サイクルの処置を受けた患者について、ベネトクラックスおよびアザシチジンでの処置は中断され、患者は、単剤ＭＢＧ４５３のみを継続して受けている。
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の本発明の抗体または抗体部分を含み得る。「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量でのおよび期間での、効果的な量を指す。改変された抗体または抗体断片の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの要因、ならびに個体において所望の応答を誘発する抗体または抗体部分の能力に従って変更することができる。治療有効量は、改変された抗体または抗体断片のいかなる毒性または有害効果よりも治療的に有益な効果が勝る量でもある。「治療有効投与量」は好ましくは、測定可能なパラメータ、例えば、腫瘍成長速度を非処置の対象と比べて少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、さらにより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。測定可能なパラメータ、例えば、がんを阻害する化合物の能力はヒト腫瘍における効能を予測する動物モデル系において評価することが可能である。代わりに、組成物のこの特性は、化合物の阻害能力、当業者には公知のアッセイによるｉｎ ｖｉｔｒｏでのそのような阻害を調べることにより評価することが可能である。
「予防有効量」とは所望の予防結果を達成するのに必要な投与量でのおよび期間での、効果的な量を指す。典型的には、予防用量は疾患に先立ってまたはその初期段階で対象において使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも少なくなる。
本明細書に記載される組合せ、組成物、または製剤を含むキットはまた、本開示の範囲内である。キットは、使用説明書（例えば、本明細書に記載される投薬量レジメンに従う）、他の試薬、例えば、標識、治療剤、またはキレート、もしくはそうでなければカップリングに有用な剤、標識または治療剤に対する抗体、あるいは放射線防護組成物、投与用抗体を調製するためのデバイスまたは他の材料、薬学的に許容される担体、および対象への投与のためのデバイスまたは他の材料を含む１つまたは複数の他のエレメントを含み得る。
組合せの使用
本明細書に記載される組合せを使用して、対象における免疫応答を改変することができる。いくつかの実施形態では、免疫応答は、増強され、刺激され、または上方調節される。ある特定の実施形態では、免疫応答は、阻害され、減少され、または下方調節される。例えば、組合せは、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏ、または対象において、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏで、培養中の細胞に投与して、がんおよび免疫障害などの、様々な障害を処置、予防、および／または診断することができる。いくつかの実施形態では、組合せは相乗効果をもたらす。他の実施形態では、組合せは相加作用をもたらす。
本明細書で使用される場合、用語「対象」とは、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象、例えば、異常なＴＩＭ－３機能により特徴付けられる障害または状態を有するヒト患者である。一般的に、対象は、抗体分子が結合するＴＩＭ－３エピトープ、例えば、ＴＩＭ－３への抗体結合を支持するのに十分高いレベルのタンパク質およびエピトープを含む、少なくともいくつかのＴＩＭ－３タンパク質を有する。用語「非ヒト動物」とは、非ヒト霊長類などの、哺乳動物および非哺乳動物が含まれる。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、免疫応答の増強を必要とするヒト患者である。本明細書に記載される組合せは、免疫応答を調節する（例えば、増大させるまたは阻害する）ことにより処置され得る障害を有するヒト患者を処置するのに適している。ある特定の実施形態では、患者は、本明細書に記載される障害、例えば、本明細書に記載されるがんを有する、または有するリスクがある。
いくつかの実施形態では、組合せを使用して、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、例えば、再発もしくは抵抗性ＡＭＬまたは新規ＡＭＬ、あるいは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ））、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮および／もしくは非扁平上皮組織を有するＮＳＣＬＣ、またはＮＳＣＬＣ腺癌）、あるいは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ））、皮膚がん（例えば、メルケル細胞癌または黒色腫（例えば、進行黒色腫））、卵巣がん、中皮腫、膀胱がん、軟部組織肉腫（例えば、血管外皮腫（ＨＰＣ））、骨がん（骨肉腫）、腎臓がん（例えば、腎臓がん（例えば、腎細胞癌））、肝臓がん（例えば、肝細胞癌）、胆管細胞癌、肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳ、またはより高リスクの骨髄異形成症候群、例えば、高リスクのＭＤＳもしくは非常に高リスクのＭＤＳ）、前立腺がん、乳がん（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、またはＨｅｒ２／ｎｅｕのうちの１つ、２つまたはすべてを発現しない乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がん）、結腸直腸がん、鼻咽頭がん、十二指腸がん、子宮内膜がん、膵臓がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん（例えば、未分化甲状腺癌）、子宮頸がん、あるいは神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）（例えば、非定型肺カルチノイド腫瘍）が処置される。
いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、例えば、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である。例えば、本明細書に記載される組合せを使用して、例えば、急性白血病、例えば、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（ＢＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（ＴＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、追加血液がんまたは血液の状態、例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽胞性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型または大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ球性増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常症および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳ、またはより高リスクの骨髄異形成症候群、例えば、高リスクのＭＤＳまたは非常に高リスクのＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、骨髄線維症、アミロイド軽鎖アミロイドーシス、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、リヒター症候群、混合表現型急性白血病、急性双表型白血病、ならびに骨髄系血液細胞の無効性産生（または異形成）がある点が共通の多様な血液採血状態である「前白血病」などを含むが、これらに限定されない、がん悪性腫瘍、ならびに関連する障害を処置することができる。
いくつかの実施形態では、組合せを使用して、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が処置される。いくつかの実施形態では、組合せを使用して、リンパ腫、例えば、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）が処置される。いくつかの実施形態では、組合せを使用して、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳ、またはより高リスクの骨髄異形成症候群、例えば、高リスクのＭＤＳもしくは非常に高リスクのＭＤＳ）が処置される。いくつかの実施形態では、組合せを使用して、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ）が処置される。ある特定の実施形態では、患者は、本明細書に記載される血液がんを有する患者において確立した利点を有する標準的治療レジメンに不適である。いくつかの実施形態では、対象は化学療法に適してない。いくつかの実施形態では、化学療法は強化導入化学療法である。例えば、本明細書に記載される組合せは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置のため使用することができる。別の例としては、本明細書に記載される組合せは、７５歳以上である、または強化導入化学療法の使用を排除する併存疾患を有する成人において、新たに診断された急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のため使用することができる。
本明細書に記載される組合せを使用して、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置することができる。骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、典型的には、骨髄不全、末梢血血球減少によりマークされる臨床症状を有する、形成異常および無効性造血により特徴付けられる不均一な血液系腫瘍の群とみなされる。ＭＤＳは、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、中程度のリスクのＭＤＳ、高リスクのＭＤＳ、または非常に高リスクのＭＤＳを含むが、これらに限定されない、サブグループに分類される。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、細胞発生異常、骨髄芽球、および血球減少により特徴付けられる。
ある特定の実施形態では、がんは、骨髄異形成症候群、例えば、より低リスクのＭＤＳ（例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、もしくは中程度のリスクのＭＤＳ）またはより高リスクのＭＤＳ（例えば、高リスクのＭＤＳもしくは非常に高リスクのＭＤＳ））である。ある特定の実施形態では、がんは、より低リスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳ）である。ある特定の実施形態では、がんは、より高リスクの骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、高リスクのＭＤＳまたは非常に高リスクのＭＤＳ）である。
いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳである。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、より高リスクのＭＤＳ、例えば、高リスクのＭＤＳまたは非常に高リスクのＭＤＳである。いくつかの実施形態では、国際予後判定システム（ＩＰＳＳ－Ｒ）で１．５点以下のスコアは、非常に低リスクのＭＤＳに分類される。いくつかの実施形態では、国際予後判定システム（ＩＰＳＳ－Ｒ）で２点より高いが、３点以下のスコアは、低リスクのＭＤＳに分類される。いくつかの実施形態では、国際予後判定システム（ＩＰＳＳ－Ｒ）で３点より高いが、４．５点以下のスコアは、中程度のリスクのＭＤＳに分類される。いくつかの実施形態では、国際予後判定システム（ＩＰＳＳ－Ｒ）で４．５点より高いが、６点以下のスコアは、高リスクのＭＤＳに分類される。いくつかの実施形態では、国際予後判定システム（ＩＰＳＳ－Ｒ）で６点より高いスコアは、非常に高リスクのＭＤＳに分類される。ある特定の実施形態では、腫瘍浸潤性リンパ球におけるＴＩＭ－３発現を有する対象が同定される。他の実施形態では、対象は、腫瘍浸潤性リンパ球における検出可能なレベルのＴＩＭ－３発現を有さない。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組合せは、対象（例えば、寛解にある患者）において改善した寛解持続期間および／または白血病クリアランスをもたらす。例えば、対象は、処置後に約１％未満、典型的には、０．１％未満の測定可能残存病変（ＭＲＤ）のレベルを有し得る。例えば、急性骨髄性白血病についての複数のパラメータフローサイトメトリーを含む、測定可能残存病変を決定する方法は、例えば、Schuurhuis et al. Blood. 2018; 131(12): 1275-1291；Ravandi et al., Blood Adv. 2018; 2(11): 1356-1366、DiNardo et al. Blood. 2019; 133(1):7-17に記載される。ＭＲＤは、ベースライン（すなわち、処置前）、処置中、処置の終わりに、および／または疾患進行まで、患者において測定することができる。
ＡＭＬにおける微小残存病変または測定可能残存病変（ＭＲＤ）は、従来の形態学的方法の域値未満の検出の感度での白血病芽球の存在を指す。形態評価（骨髄中＜５％芽球）によるＣＲを経験した患者は、予後不良となり得る骨髄中の多数の白血病細胞を潜在的に依然として有し得る。ＡＭＬ中のＭＲＤの検出は、いくつかの研究（Freeman et al 2013、Terwijn et al 2013、Ivey et al 2016、Jongen Lavrencic et al 2018、Freeman et al 2018）において予後関連性を示し、これは、白血病クリアランスの程度が、この設定での関連する予後エンドポイントとみなされるべきであることを示している。不適なＡＭＬにおけるＨＭＡとの組合せでのベネトクラックスの有効性を調べる最近の研究は、印象的な割合の形態学的寛解（６８％のＣＲ／ＣＲｉ）に関わらず、寛解にある患者の分画（２９％）のみが、複数のパラメータフローサイトメトリー（ＭＦＣ）により決定した場合、０．１％未満のＭＲＤレベルを有することを示した（DiNardo et al 2019）。全体で、これは、ベネトクラックスのＨＭＡへの添加は、ＡＭＬの進行を遅延させながら、多数の応答患者において白血病を有効に根絶しないようであることを示す。
白血病クリアランスの程度を詳細に調べるために、本明細書に開示される方法は、表現型方法と分子方法の両方を使用したＭＲＤ評価を含む。現在、ＭＦＣは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｎｅｔ （ＥＬＮ） ２０１８ ＭＲＤ ｇｕｉｄｌｉｎｅｓ（Schuurhuis et al 2018）において推奨されている、多数のＡＭＬ患者（約９０％）におけるＭＲＤをしっかりモニターするための最も十分に臨床上検証されたテクノロジーを表す。この理由から、ＭＦＣ－ＭＲＤデータは、補助的な有効性エンドポイントとして使用することができる。ＭＲＤについての分子方法（分析時に最も十分なマーカーおよびテクノロジーを使用した）はまた、ＭＦＣと比べてより高い感度を達成するためのそれらの潜在能力のため、診査バイオマーカープランの一部として調べられ、薬物有効性および／または再発に結び付けられる分子バイオマーカーの同定を可能にする。該当する場合、応答の程度および持続時間を感度よく評価し、再発のリスクについての予後情報をもたらすためのＭＲＤのモニタリングが、ベースライン、処置、およびＥＯＴ中ならびに／または疾患進行まで行われる。
がんを処置する方法
一態様では、本開示は、がん性腫瘍の成長が阻害される、または減少するように、本明細書に記載される組合せ、または本明細書に記載される組合せを含む組成物もしくは製剤を使用した、ｉｎ ｖｉｖｏでの対象の処置に関する。
ある特定の実施形態では、組合せは、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、および場合により、低メチル化剤を含む。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、および／または低メチル化剤は、本明細書に開示される投薬量レジメンに従って投与される、または使用される。ある特定の実施形態では、組合せは、がんまたはその症状を処置するのに有効な量で投与される。
本明細書に記載される組合せ、組成物、または製剤を単独で使用して、がん性腫瘍の成長を阻害することができる。あるいは、本明細書に記載される組合せ、組成物、または製剤は、本明細書に記載される通り、がんの標準ケア処置、別の抗体もしくはその抗原結合性断片、免疫調節物質（例えば、共刺激分子の活性化因子もしくは阻害性分子の阻害剤、ワクチン、例えば、治療がんワクチン、または他の形態の細胞免疫療法のうちの１つまたは複数と組み合わせて使用することができる。
したがって、一実施形態では、本開示は、対象において腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、治療有効量の、本明細書に記載される組合せ、例えば、本明細書に記載される投薬量レジメンに従って対象に投与することを含む方法を提供する。実施形態では、組合せは、本明細書に記載される組成物または製剤の形態で投与される。
一実施形態では、組合せは、ｉｎ ｖｉｖｏでのがんの処置に適している。免疫の抗原特異的増強を達成するために、組合せは、目的の抗原と一緒に投与することができる。本明細書に記載される組合せが投与されるとき、組合せは、いずれかの順でまたは同時に投与することができる。
別の態様では、対象を処置する、例えば、対象において過剰増殖状態または障害（例えば、がん）、例えば、固形腫瘍、血液がん、軟部組織腫瘍、または転移性病変を減少させるまたは改善する方法が提供される。方法は、本明細書に記載される組合せ、または本明細書に記載される組合せを含む組成物または製剤を、本明細書に開示される投薬量レジメンに従って対象に投与することを含む。
本明細書で使用される場合、用語「がん」は、侵襲性の病理組織学的タイプまたはステージに関係なく、がん性成長もしくは発がん性プロセス、転移性組織または悪性にがん化した細胞、組織、もしくは臓器のうちのすべてのタイプを含むことを意味する。がん性障害の例としては、血液がん、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、および転移性病変が挙げられるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態では、がんは血液がんである。血液がんの例としては、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ性白血病／リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（絨毛リンパ球ありもしくはなし）、ヘアリーセル白血病、形質細胞骨髄腫／形質細胞腫、ＭＡＬＴ型の節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（単球様Ｂ細胞ありもしくはなし）、バーキットリンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病、Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、中悪性度ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ １陽性）、鼻型節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾γ－δＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫（Ｔ／ヌル細胞、原発性皮膚型）、未分化大細胞リンパ腫（Ｔ／ヌル細胞、原発性全身型）、別段特徴付けられない末梢Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、真性多血症（ＰＶ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳ、またはより高リスクの骨髄異形成症候群、例えば、高リスクのＭＤＳもしくは非常に高リスクのＭＤＳ）、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、ならびに中悪性度非ホジキンリンパ腫（ａＮＨＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、血液がんは、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）もしくは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ））、リンパ腫（例えば、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ））、または骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫（ＭＭ））である。
いくつかの実施形態では、血液がんは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、より低リスクのＭＤＳ、例えば、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、または中程度のリスクのＭＤＳ、またはより高リスクの骨髄異形成症候群、例えば、高リスクのＭＤＳもしくは非常に高リスクのＭＤＳ）である。
固形腫瘍の例としては、悪性腫瘍、例えば、肉腫、ならびに肝臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸（例えば、結腸）、肛門、生殖器および泌尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱）、前立腺、ＣＮＳ（例えば、脳、神経またはグリア細胞）、頭頸部、皮膚、膵臓、ならびに咽頭に影響するものなどの様々な臓器系の癌（腺癌および扁平上皮癌を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。腺癌は、大部分の結腸がん、直腸がん、腎臓がん（例えば、腎細胞癌（例えば、明細胞または非明細胞腎細胞癌）、肝臓がん、肺がん（例えば、肺の非小細胞癌（例えば、扁平上皮または非扁平上皮非小細胞肺がん））、小腸のがん、および食道のがんなどの悪性腫瘍を含む。扁平上皮癌は、例えば、肺、食道、皮膚、頭頸部領域、口腔、肛門、および子宮頸部における悪性腫瘍を含む。一実施形態では、がんは、黒色腫、例えば、進行ステージの黒色腫である。がんは、早期、中期、後期または転移性がんであってもよい。前述のがんの転移巣は、本明細書に記載される組合せを使用して処置または予防することもできる。
ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、がんは卵巣がんである。他の実施形態では、がんは、肺がん、例えば、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。他の実施形態では、がんは中皮腫である。他の実施形態では、がんは、皮膚がん、例えば、メルケル細胞癌または黒色腫である。他の実施形態では、がんは、腎臓がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）である。他の実施形態では、がんは膀胱がんである。他の実施形態では、がんは、軟部組織肉腫、例えば、血管外皮腫（ＨＰＣ）である。他の実施形態では、がんは、骨がん、例えば、骨肉腫である。他の実施形態では、がんは結腸直腸がんである。他の実施形態では、がんは膵臓がんである。他の実施形態では、がんは鼻咽頭がんである。他の実施形態では、がんは乳がんである。他の実施形態では、がんは十二指腸がんである。他の実施形態では、がんは子宮内膜がんである。他の実施形態では、がんは、腺癌、例えば、未知の腺癌である。他の実施形態では、がんは、肝臓がん、例えば、肝細胞癌である。他の実施形態では、がんは胆管細胞癌である。他の実施形態では、がんは肉腫である。ある特定の実施形態では、がんは骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）（例えば、高リスクのＭＤＳ）である。
別の実施形態では、がんは、癌（例えば、進行性もしくは転移性癌）、黒色腫または肺癌、例えば、非小細胞肺癌である。一実施形態では、がんは、肺がん、例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんである。いくつかの実施形態では、非小細胞肺がんは、ステージＩ（例えば、ステージＩａもしくはＩｂ）、ステージＩＩ（例えば、ステージＩＩａもしくはＩＩｂ）、ステージＩＩＩ（例えば、ステージＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ）、またはステージＩＶの非小細胞肺がんである。一実施形態では、がんはメラノーマ、例えば、進行メラノーマである。一実施形態では、がんは他の療法に応答しない進行または切除不能メラノーマである。他の実施形態では、がんはＢＲＡＦ突然変異（例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異）を有するメラノーマである。別の実施形態では、がんは、肝細胞癌、例えば、ウイルス感染ありまたはなしの進行性肝細胞癌、例えば、慢性ウイルス肝炎である。別の実施形態では、がんは、前立腺がん、例えば、進行前立腺がんである。さらに別の実施形態では、がんは、骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。さらに別の実施形態では、がんは、腎臓がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性ＲＣＣ、非明細胞腎細胞癌（ｎｃｃＲＣＣ）、または明細胞腎細胞癌（ＣＣＲＣＣ））である。
いくつかの実施形態では、がんはＭＳＩ高がんである。いくつかの実施形態では、がんは転移性がんである。他の実施形態では、がんは進行性がんである。他の実施形態では、がんは再発または抵抗性がんである。
本明細書に開示される組合せ、組成物、または製剤を使用してその成長を阻害することが可能な例示的がんには、典型的には免疫療法に応答性のがんが含まれる。さらに、不応性または再発悪性腫瘍は本明細書に記載される組合せを使用して処置することが可能である。
処置することができる他のがんの例としては、基底細胞癌、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳およびＣＮＳがん、原発性ＣＮＳリンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、乳がん、子宮頸がん、絨毛癌、結腸および直腸がん、結合組織がん、消化器系のがん、子宮内膜がん、食道がん、眼がん、頭頸部のがん、胃がん、上皮内新生物、腎臓がん、喉頭がん、白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性または急性白血病を含む）、肝臓がん、肺がん（例えば、小細胞および非小細胞）、ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、リンパ球性リンパ腫、黒色腫、例えば、皮膚または眼球内悪性黒色腫、骨髄腫、ニューロブラストーマ、口腔がん（例えば、唇、舌、口、および咽頭）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、直腸がん、呼吸器系のがん、肉腫、皮膚がん、胃がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん、泌尿器系のがん、肝細胞癌、肛門領域のがん、卵管の癌、膣の癌、外陰部の癌、小腸のがん、内分泌系のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、小児の固形腫瘍、脊椎軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮細胞がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるものを含む環境により誘発されるがん、ならびに他の癌および肉腫、ならびに前記がんの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト対象、例えば、異常なＴＩＭ－３機能により特徴付けられる障害または状態を有するヒト患者である。一般的に、対象は、抗体分子が結合するＴＩＭ－３エピトープ、例えば、ＴＩＭ－３への抗体結合を支持するのに十分高いレベルのタンパク質およびエピトープを含む、少なくともいくつかのＴＩＭ－３タンパク質を有する。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類などの、哺乳動物および非哺乳動物を含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、免疫応答の増強を必要とするヒト患者である。本明細書に記載される方法および組成物は、免疫応答を調節する（例えば、増大させるまたは阻害する）ことにより処置され得る障害を有するヒト患者を処置するのに適している。
本明細書に開示される方法および組成物は、前述のがんと関連する転移性病変を処置するのに有用である。
いくつかの実施形態では、方法は、腫瘍試料がＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、およびＩＦＮ－γのうちの１つまたは複数が陽性であるかどうかを決定すること、ならびに腫瘍試料がマーカーのうちの１つまたは複数、例えば、２つ、または３つすべてが陽性である場合、次いで治療有効量の抗ＴＩＭ－３抗体分子を、場合により、本明細書に記載される１つまたは複数の他の免疫調節物質または抗がん剤と組み合わせて患者に投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せを使用して、ＴＩＭ－３を発現するがんを処置する。ＴＩＭ－３発現がんは、子宮頸がん（Cao et al., PLoS One. 2013;8(1): e53834）、肺がん（Zhuang et al., Am J Clin Pathol. 2012;137(6):978-985）（例えば、非小細胞肺がん）、急性骨髄性白血病（Kikushige et al., Cell Stem Cell. 2010 Dec 3;7(6):708-17）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、黒色腫（Fourcade et al., JEM, 2010; 207 (10): 2175）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）、例えば、腎臓明細胞癌、腎乳頭癌、または転移性腎細胞癌）、扁平上皮癌、食道扁平上皮癌、鼻咽頭癌、結腸直腸がん、乳がん（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、またはＨｅｒ２／ｎｅｕのうちの１つ、２つまたはすべてを発現していない乳がん、例えば、トリプルネガティブ乳がん）、中皮腫、肝細胞癌、および卵巣がんを含むが、これらに限定されない。ＴＩＭ－３発現がんは転移性がんであってもよい。
他の実施形態では、本明細書に記載される組合せを使用して、マクロファージ活性または高発現のマクロファージ細胞マーカーにより特徴付けられるがんを処置する。実施形態では、組合せを使用して、以下のマクロファージ細胞マーカー：ＬＩＬＲＢ４（マクロファージ阻害性受容体）、ＣＤ１４、ＣＤ１６、ＣＤ６８、ＭＳＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＴＲＥＭ２、ＣＤ１６３、ＩＴＧＡＸ、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、またはＣＤ１１ｃのうちの１つまたは複数の高発現により特徴付けられるがんを処置する。このようながんの例としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、神経膠芽腫多形、腎明細胞癌、膵臓腺癌、肉腫、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、腎臓の腎乳頭癌、皮膚の皮膚黒色腫、脳のより低グレードのグリオーマ、肺扁平上皮癌、卵巣重度嚢胞腺癌、頭頸部扁平上皮癌、乳浸潤性癌、急性骨髄性白血病、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸管内腺癌、子宮癌、結腸直腸がん、子宮の体子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱尿路上皮性癌、副腎皮質癌、腎臓嫌色素性腺癌、および前立腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される併用療法は、１つまたは複数の治療剤、例えば、１つまたは複数の抗がん剤、細胞障害性もしくは細胞分裂阻害剤、ホルモン処置、ワクチン、および／または他の免疫療法と共製剤化される、および／または共投与される組成物を含むことができる。他の実施形態では、抗体分子は、手術、放射線照射、凍結手術、および／または温熱療法を含む他の治療処置様式と組み合わせて投与される。そのような併用療法は、投与される治療薬のもっと低い投与量を利用し、したがって、種々の単独療法に関連する起こり得る毒性または合併症を回避することができて有利である。
本明細書に記載される組合せ、組成物、および製剤は、他の剤または治療モダリティ、例えば、内容が参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１７／０１９８９７号パンフレットの表６に挙げられる剤のうちの１つまたは複数から選択される第２の治療剤と組み合わせてさらに使用することができる。一実施形態では、本明細書に記載される方法は、国際公開第２０１７／０１９８９７号パンフレットに記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子を（場合により、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１および／もしくはＣＥＡＣＡＭ－５）、またはＣＴＬＡ－４）のうちの１つまたは複数の阻害剤と組み合わせて）対象に投与することを含み、障害、例えば、本明細書に記載される障害、例えば、がんを処置するまたは予防するのに有効な量での、国際公開第２０１７／０１９８９７号パンフレットの表６に挙げられる剤のうちの１つまたは複数から選択される第２の治療剤の投与をさらに含む。組み合わせて投与されるとき、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害、低メチル化剤、１つまたは複数の追加の剤、またはすべては、個々に、例えば、単独療法として使用されるそれぞれの剤の量または用量より高い、低いまたは同じ量または用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害、低メチル化剤、１つまたは複数の追加の剤、またはすべての投与される量または用量は、個々に、例えば、単独療法として使用されるそれぞれの剤の量または用量より低い（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％）。他の実施形態では、所望の作用（例えば、がんの処置）をもたらすＴＩＭ－３阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害、低メチル化剤、１つまたは複数の追加の剤、またはすべての量または用量は、より低い（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％低い）。
他の実施形態では、追加の治療剤は、国際公開第２０１７／０１９８９７号パンフレットの表６に挙げられる剤のうちの１つまたは複数から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、例えば、国際公開第２０１７／０１９８９７号パンフレットの表６に記載される、１）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤；２）熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤；３）ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤および／もしくはラパマイシンの標的（ｍＴＯＲ）；４）チトクロムＰ４５０の阻害剤（例えば、ＣＹＰ１７阻害剤もしくは１７アルファ－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７－２０リアーゼ阻害剤）；５）鉄キレート剤；６）アロマターゼ阻害剤；７）ｐ５３の阻害剤、例えば、ｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤；８）アポトーシスインデューサー；９）血管新生阻害剤；１０）アルドステロン合成酵素阻害剤；１１）スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤；１２）プロラクチン受容体（ＰＲＬＲ）阻害剤；１３）Ｗｎｔシグナル伝達阻害剤；１４）ＣＤＫ４／６阻害剤；１５）線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）／線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤；１６）マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤；１７）ｃ－ＫＩＴ、ヒスタミン放出、Ｆｌｔ３（例えば、ＦＬＫ２／ＳＴＫ１）もしくはＰＫＣのうちの１つまたは複数の阻害剤；１８）ＶＥＧＦＲ－２（例えば、ＦＬＫ－１／ＫＤＲ）、ＰＤＧＦＲベータ、ｃ－ＫＩＴもしくはＲａｆキナーゼＣのうちの１つまたは複数の阻害剤；１９）ソマトスタチンアゴニストおよび／もしくは成長ホルモン放出阻害剤；２０）未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤；２１）インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤；２２）Ｐ－糖タンパク質１阻害剤；２３）血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤；２４）ＢＣＲ－ＡＢＬキナーゼ阻害剤；２５）ＦＧＦＲ阻害剤；２６）ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤；２７）ＨＤＭ２阻害剤、例えば、ＨＤＭ２－ｐ５３相互作用の阻害剤；２８）チロシンキナーゼの阻害剤；２９）ｃ－ＭＥＴの阻害剤；３０）ＪＡＫの阻害剤；３１）ＤＡＣの阻害剤；３２）１１β－ヒドロキシラーゼの阻害剤；３３）ＩＡＰの阻害剤；３４）ＰＩＭキナーゼの阻害剤；３５）Ｐｏｒｃｕｐｉｎｅの阻害剤；３６）ＢＲＡＦ、例えば、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅもしくは野生型ＢＲＡＦの阻害剤；３７）ＨＥＲ３の阻害剤；３８）ＭＥＫの阻害剤；または３９）脂質キナーゼの阻害剤のうちの１つまたは複数から選択される。
本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む併用療法の追加の例は、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１７／０１９８９７号パンフレットに記載される。
核酸
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せは抗ＴＩＭ－３抗体を含む。本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子は、本明細書に記載される核酸によりコードされ得る。核酸を使用して、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子を産生することができる。
ある特定の実施形態では、核酸は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む。例えば、本開示は、本明細書に開示される抗体分子、例えば、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書の表１～４の抗体のうちの１つまたは複数から選択される抗ＴＩＭ－３抗体分子の、それぞれ、重鎖および軽鎖可変領域をコードする第１の核酸および第２の核酸を特色とする。核酸は、本明細書の表中のアミノ酸配列のうちのいずれか１つをコードするヌクレオチド配列、あるいはそれと実質的に同一の配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列または表１～４に提供される配列と３、６、１５、３０、もしくは４５ヌクレオチド以下で異なる配列）を含むことができる。例えば、例えばＡＢＴＩＭ３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１３、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１４、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１５、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１６、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１７、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１８、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１９、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２０、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２１、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２２、ＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ２３のいずれか、表１～４に概説されるもの、またはそれと実質的に同一の配列のうちの１つまたは複数から選択される抗ＴＩＭ－３抗体分子の、それぞれ、重鎖および軽鎖可変領域をコードする第１の核酸および第２の核酸が、本明細書に開示される。
ある特定の実施形態では、核酸は、表１～４に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列、および／もしくは１つまたは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を含むことができる。いくつかの実施形態では、核酸は、表１～４に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列、および／もしくは１つまたは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を含むことができる。いくつかの実施形態では、核酸は、表１～４に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列、および／もしくは１つまたは複数の置換、例えば、保存的置換を有する配列）を含むことができる。
ある特定の実施形態では、核酸は、表１～４に記載されるヌクレオチド配列を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、それと実質的に相同な配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列、および／または本明細書に記載されるストリンジェンシーな条件下でハイブリダイズする能力のある配列）を含むことができる。いくつかの実施形態では、核酸は、表１～４に記載されるヌクレオチド配列を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列、および／もしくは本明細書に記載されるストリンジェンシーな条件下でハイブリダイズする能力のある配列）を含むことができる。ある特定の実施形態では、核酸は、表１～４に記載されるヌクレオチド配列を有する重鎖および軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲをコードするヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列、および／もしくは本明細書に記載されるストリンジェンシーな条件下でハイブリダイズする能力のある配列）を含むことができる。本明細書に開示される核酸は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはそのアナログを含む。ポリヌクレオチドは、一本鎖がコード鎖または非コード（アンチセンス）鎖である場合、一本鎖または二本鎖のいずれかであってもよい。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの改変ヌクレオチドを含んでもよい。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成要素により中断されてもよい。ポリヌクレオチドは、標的構成要素とのコンジュゲートなどにより、重合作用後にさらに改変されてもよい。核酸は、ゲノム、ｃＤＮＡ、半合成、または天然に存在しないか、もしくは非天然の配置で別のポリヌクレオチドに連結されているかのいずれかの合成起源の組換えポリヌクレオチド、またはポリヌクレオチドであってもよい。
ある特定の実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子をコードするヌクレオチド配列は、コドン最適化されている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸が開示される。例えば、本開示は、表１～４に記載の抗ＴＩＭ－３抗体分子またはそれと実質的に同一の配列の、それぞれ、重鎖および軽鎖可変領域をコードする第１の核酸および第２の核酸を提供する。例えば、核酸は、表１～４に記載の抗ＴＩＭ－３抗体分子をコードするヌクレオチド配列、あるいはそのヌクレオチド配列と実質的に同一の配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列、または前述のヌクレオチド配列から３、６、１５、３０、もしくは４５ヌクレオチド以下で異なる配列）を含むことができる。
ある特定の実施形態では、核酸は、表１～４に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ、または高頻度可変性ループをコードするヌクレオチド配列、あるいはそれと実質的に同一の配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列、および／または１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含むことができる。
ある特定の実施形態では、核酸は、表１～４に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、または３つのＣＤＲ、または高頻度可変性ループをコードするヌクレオチド配列、あるいはそれと実質的に同一の配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列、および／または１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含むことができる。
いくつかの実施形態では、核酸は、表１～４に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖可変領域由来の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＣＤＲ、または高頻度可変性ループをコードするヌクレオチド配列、あるいはそれと実質的に同一の配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列、および／または１つ、２つ、３つ以上の置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存的置換を有する配列）を含むことができる。
いくつかの実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、単離される、または組換えである。
いくつかの態様では、本出願は、本明細書に記載される核酸を含有する宿主細胞およびベクターを特色とする。核酸は、本明細書により詳細に記載される同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一ベクターまたは別個のベクターに存在してもよい。
ベクターおよび宿主細胞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組合せは、抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む。本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子は、本明細書に記載される核酸を含有する宿主細胞およびベクターを使用して、生成することができる。核酸は、同じ宿主細胞または別個の宿主細胞に存在する単一ベクターまたは別個のベクターに存在してもよい。
一実施形態では、ベクターは本明細書に記載される抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。一実施形態では、ベクターは本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターには、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体（ＹＡＣ）が含まれる。
数多くのベクター系を用いることが可能である。例えば、１クラスのベクターは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶまたはＭＯＭＬＶ）またはＳＶ４０ウイルスなどの動物ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを利用する。別のクラスのベクターは、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルスおよびフラビウイルスなどのＲＮＡウイルス由来のＲＮＡエレメントを利用する。
さらに、ＤＮＡをその染色体中に安定的に組み込んでいる細胞は、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つまたは複数のマーカーを導入することにより選択することができる。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主への原栄養性、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）、または銅などの重金属に対する抵抗性などを提供することができる。選択可能マーカー遺伝子は、発現されるＤＮＡ配列に直接連結させる、または同時形質転換により同じ細胞内に導入することが可能である。ｍＲＮＡの最適合成には追加のエレメントが必要になる場合もある。これらのエレメントにはスプライシングシグナル、ならびに、転写プロモーター、エンハンサー、および終結シグナルが含まれることがある。
構築物を含有する発現ベクターまたはＤＮＡ配列を、発現のために調製した後、発現ベクターを適切な宿主細胞内にトランスフェクトするまたは導入することができる。例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクションまたは他の従来の技法など種々の技法を、これを達成するために用いることができる。プロトプラスト融合の場合、細胞を培地で増殖させ、適切な活性を求めてスクリーニングする。こうして得られたトランスフェクトされた細胞を培養するための、および産生された抗体分子を回収するための方法および条件は当業者には公知であり、本記載に基づいて、用いられる特定の発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて変えるまたは最適化することができる。
ある特定の実施形態では、宿主細胞は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子をコードする核酸を含む。他の実施形態では、宿主細胞を遺伝子操作して、抗ＴＩＭ－３抗体分子をコードする核酸を含む。
一実施形態では、宿主細胞は発現カセットを使用することによって遺伝的に操作される。語句「発現カセット」とは、ヌクレオチド配列であって、そのような配列に適合する宿主において遺伝子の発現に作用することができるヌクレオチド配列を指す。そのようなカセットは、プロモーター、イントロンがあるまたはないオープンリーディングフレーム、および終結シグナルを含むことができる。例えば、誘導性プロモーターなどの、発現をもたらすのに必要なまたは役立つ追加のファクターを使用することもできる。ある特定の実施形態では、宿主細胞は本明細書に記載されるベクターを含む。
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞であってよいが、これらに限定されない。適切な真核細胞には、ベロ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞およびＭＤＣＫＩＩ細胞が含まれるが、これらに限定されない。適切な昆虫細胞には、Ｓｆ９細胞が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態では、宿主細胞は、真核生物細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、または原核細胞、例えば、大腸菌である。例えば、哺乳動物細胞は、培養された細胞または細胞系であってよい。例示的な哺乳動物細胞としては、リンパ球系細胞系（例えば、ＮＳＯ）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ＣＯＳ細胞、卵母細胞、およびトランスジェニック動物由来の細胞、例えば、哺乳動物上皮細胞が挙げられる。
[実施例１]
ＭＢＧ４５３の前臨床活性
ＭＢＧ４５３は、ＴＩＭ－３のホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）への結合を遮断する、高い親和性のヒト化抗ＴＩＭ－３ ＩｇＧ４抗体（Ａｂ）（安定化ヒンジ、Ｓ２２８Ｐ）である。高リスクのＭＤＳを有し、以前に低メチル化剤療法を受けていない患者における多施設非盲検第Ｉｂ相用量漸増試験（ＣＰＤＲ００１Ｘ２１０５）の近年の結果は、見込みがある予備的有効性を示し、これは、４７％ ＣＲ／ｍＣＲを含む５８％の全応答率を伴い、応答者は最長２年間の試験を継続した（Borate et al, ASH 2019）。ＡＭＬおよびＭＤＳにおいて前臨床実験を行い、デシタビンおよび抗ＴＩＭ－３組合せの観察した臨床活性についての作用機序を定義した。
血小板ベースのアッセイにおいて、ＭＢＧ４５３は、ＴＩＭ－３／ガレクチン－９相互作用を一部遮断すると判定され、これは、予め決定されたヒトＴＩＭ－３との結晶構造によっても支持されている（Sabatos-Peyton et al, AACR 2016）。対照と比べたＭＢＧ４５３の存在下での操作したＴＩＭ－３過剰発現細胞系のファゴサイトーシス取り込みを決定することにより測定したところ、ＭＢＧ４５３は、中程度の抗体依存性細胞ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）を媒介すると決定された。デシタビンでのＡＭＬ細胞系（Ｔｈｐ－１）の前処理により、ＭＢＧ４５３の存在下でのＴ細胞による免疫により媒介される死滅に対する感度が増強された。ＭＢＧ４５３は、免疫不全宿主における患者由来の異種移植片試験においてデシタビンの抗白血病活性を増強しなかった。
まとめると、これらの結果は、ＭＢＧ４５３による直接的な抗白血病作用と免疫により媒介される調節との両方を支持する。重要なことに、ＭＢＧ４５３のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性は、ＡＭＬ細胞のＴ細胞により媒介される死滅を増強する能力と定義している。
[実施例２]
ＭＢＧ４５３はＴＩＭ－３とガレクチン９との間の相互作用を一部遮断する
ガレクチン－９はＴＩＭ－３のリガンドである。Ａｓａｙａｍａら（Oncotarget 8(51): 88904-88971 (2017)）は、ＴＩＭ－３－ガレクチン９経路が、ＭＤＳの病原性および疾患進行と関連することを示した。本実施例は、ＴＩＭ－３とガレクチン９との間の相互作用を一部遮断するＭＢＧ４５３の能力を説明する。
ＴＩＭ－３融合タンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を、ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中の２μｇ／ｍｌで標準的なＭｅｓｏＳｃａｌｅ ９６ウェルプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）上にコーティングし、室温で６時間インキュベーションした。プレートを、ＰＢＳＴ（０．０５％ Ｔｗｅｅｎ－２０を含有するＰＢＳ緩衝剤）で３回洗浄し、４℃で一晩５％ Ｐｒｏｂｕｍｉｎ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を含有するＰＢＳで遮断した。インキュベーション後、プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、アッセイ希釈液（１０％ ＳｔａｂｉｌＧｕａｒｄ（ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ）を含む、２％ Ｐｒｏｂｕｍｉｎ、０．１％ Ｔｗｅｅｎ－２０、０．１％トリトンＸ－１００（Ｓｉｇｍａ））に希釈した未標識抗体（Ｆ３８－２Ｅ２（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＭＢＧ４５３、ＭＢＧ４５３ Ｆ（ａｂ’）２、ＭＢＧ４５３ Ｆ（ａｂ）、または対照組換えヒトガレクチン－９タンパク質）を、連続希釈でプレートに加え、軌道振盪機上、室温で１時間インキュベーションした。次いでプレートを、ＰＢＳＴで３回洗浄し、ガレクチン－９を、製造元の使用説明書に従いＭＳＤ ＳＵＬＦＯＴａｇ （Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）で標識し、１００ｎＭまでアッセイ希釈液で希釈し、軌道振盪機上、室温で１時間プレートに加えた。プレートを再度ＰＢＳＴで３回洗浄し、Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ Ｔ（１×）をプレートに加えた。プレートをＭＡ６００イメージャーで読み取り、競合を、抗体の、ＴＩＭ－３受容体へのＧａｌ９－ＳＵＬＦＯＴａｇシグナルを遮断する能力の測定値を評価した。図１に示す通り、ＭＢＧ４５３ ＩｇＧ４、ＭＢＧ４５３ Ｆ（ａｂ’）２、ＭＢＧ４５３ Ｆ（ａｂ）、および２Ｅ２は、ＴＩＭ－３とガレクチン－９との間の相互作用を一部遮断し、一方、対照ガレクチン－９タンパク質はしなかった。
[実施例３]
ＭＢＧ４５３はＦｃγＲ１の会合を通じて抗体依存性細胞ファゴサイトーシス（ＡＤＣＰ）を媒介する
２０ｎｇ／ｍｌホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）での３７℃、５％ＣＯ２での２から３日間の刺激により、ＴＨＰ－１エフェクター細胞（ヒト単球性ＡＭＬ細胞系）を貪食細胞に分化させた。ＰＭＡで刺激したＴＨＰ－１細胞を、フラスコにおいてＦＡＣＳ緩衝剤（２ｍＭ ＥＤＴＡを含むＰＢＳ）において洗浄し、次いで、Ａｃｃｕｔａｓｅ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）での処理により剥離させた。標的ＴＩＭ－３過剰発現ラージ細胞を、製造元の使用説明書に従い５．５μＭ ＣｅｌｌＴｒａｃｅ ＣＦＳＥ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識した。ＴＨＰ－１細胞およびＴＩＭ－３過剰発現ＣＦＳＥ＋ラージ細胞を、９６ウェルプレートにおいてＭＢＧ４５３、ＭａｂＴｈｅｒａ抗ＣＤ２０（Ｒｏｃｈｅ）陽性対照、または陰性対照抗体（ラージＴＩＭ－３＋細胞により発現されない標的を有するｈＩｇＧ４抗体）の希釈物と共に、１：５の標的（Ｅ：Ｔ）に対するエフェクター比で共培養した（アッセイ開始時に室温で１分間１００×ｇで遠心分離した）。共培養物を、３７℃、５％ＣＯ２で３０～４５分間インキュベーションした。次いで、ファゴサイトーシスを、４％ホルムアルデヒド固定（１６％ストックから希釈、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で停止させ、細胞を、ＡＰＣコンジュゲート抗ＣＤ１１ｃ抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で染色した。ＡＤＣＰを、ＢＤ ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩにおいてフローサイトメトリーベースのアッセイにより測定した。ファゴサイトーシスを、ＴＨＰ－１（エフェクター）集団由来のＣＦＳＥ（ファゴサイトーシスされたラージ細胞標的を表す）およびＣＤ１１ｃが二重で陽性のＴＨＰ－１細胞のパーセンテージとして評価した。図２に示す通り、ＭＢＧ４５３（四角形）は、抗ＣＤ２０陽性対照（塗りつぶしていない円形）と比べて、用量依存性様式でＴＩＭ－３＋ラージ細胞のＴＨＰ－１細胞ファゴサイトーシスを増強し、次いで定常に達した。陰性対照ＩｇＧ４抗体を、三角形で示す。
ＴＩＭ－３発現ラージ細胞を、ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）応答エレメント（ＮＦＡＴ－ＲＥ；Ｐｒｏｍｅｇａ）の制御下でＦｃγＲＩａ（ＣＤ６４）およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を過剰発現するように安定的に遺伝子導入した操作したエフェクタージャーカット細胞と共に共培養アッセイにおいて標的細胞として使用した。標的ＴＩＭ－３＋ラージ細胞を、９６ウェルプレートにおいて６：１のＥ：Ｔ比および段階的濃度（５００ｎｇ／ｍｌから６ｐｇ／ｍｌ）のＭＢＧ４５３または抗ＣＤ２０ ＭａｂＴｈｅｒａ参照対照（Ｒｏｃｈｅ）でジャーカット－ＦｃγＲＩａレポーター細胞と共に共培養した。次いで、プレートを、アッセイ開始時に室温で５分間３００×ｇで遠心分離し、３７℃、５％ＣＯ２加湿インキュベーターにおいて６時間インキュベーションした。細胞溶解し、基質溶液（Ｂｉｏ－ＧＬＯ）を添加後、ＦｃγＲＩａへの結合により誘発されたＮＦＡＴ依存性レポーター遺伝子発現の活性化を、ルシフェラーゼ活性により定量した。図３に示す通り、ＭＢＧ４５３は、ルシフェラーゼ活性により測定した場合、ＦｃγＲＩａレポーター細胞系の中程度の用量応答性会合を示した。別個のアッセイにおいて、ＭＢＧ４５３は、ＦｃγＲＩＩａ（ＣＤ３２ａ）を会合しなかった。
[実施例４]
ＭＢＧ４５３はデシタビン前処置ＡＭＬ細胞の免疫により媒介される死滅を増強する
ＴＨＰ－１細胞を、完全ＲＰＭＩ－１６４０（Ｇｉｂｃｏ）培地（２ｍＭグルタミン、１００Ｕ／ｍｌ Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＮａＰｙｒ、および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を添加）において播種した。デシタビン（２５０または５００ｎＭ；５日間ごと毎日培地に添加した）またはＤＭＳＯ対照を、３７℃、５％ＣＯ２での５日間のインキュベーションの間に加えた。ＴＨＰ－１細胞の播種の２日後、健康なヒトドナー末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ；Ｍｅｄｃｏｒ）を、１，８００×ｇでの２０分間のクエン酸ナトリウムＣＰＴ管の遠心分離により全血から単離した。遠心分離の完了時に、管を１０回逆さにして、血漿およびＰＢＭＣ層を混合した。細胞を、２×体積のＰＢＳ／ＭＡＣＳ緩衝剤（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）において洗浄し、２５０×ｇで５分間遠心分離した。上清を吸引し、ＰＢＳ／ＭＡＣＳ緩衝剤１ｍＬを加え、その後、細胞ペレットをピペッティングして洗浄した。ＰＢＳ／ＭＡＣＳ緩衝剤１９ｍＬを洗浄のため加え、その後、遠心分離を繰り返した。上清を吸引し、細胞ペレットを、完全培地１ｍＬにおいて再懸濁し、その後、単一細胞懸濁液までピペッティングし、体積を完全ＲＰＭＩで１０ｍＬにした。１００ｎｇ／ｍＬ抗ＣＤ３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を、３７℃、５％ＣＯ２での４８時間の刺激の間に培地に加えた。デシタビンまたはＤＭＳＯとの５日間の培養後、ＴＨＰ－１細胞を回収し、製造元の使用説明書に従い、ＣｅｌｌＴｒａｃｋｅｒ（商標）Ｄｅｅｐ Ｒｅｄ Ｄｙｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で標識した。
標識したＴＨＰ－１細胞（デシタビン前処理またはＤＭＳＯ対照処理）を、１：１、１：２、および１：３のエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比（それぞれのドナーについて、１０，０００細胞／ウェル（Ｃｏｓｔａｒ９６ウェル平底プレート）の一定の標的細胞数で最適化した）で刺激したＰＢＭＣと共培養した。ウェルを、１μｇ／ｍＬのｈＩｇＧ４アイソタイプ対照またはＭＢＧ４５３のいずれかで処理した。プレートをＩｎｃｕｃｙｔｅ Ｓ３に入れ、位相画像および赤色蛍光チャネルを、４時間ごとに５日間取得した。アッセイの完了時に、標的細胞数（赤色の事象）を、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ画像解析ソフトウェアを使用して、第１のイメージング時間点に対して標準化した。
図４に示す通り、ＴＨＰ－１細胞の抗ＣＤ３活性化ＰＢＭＣとの共培養は、ＴＨＰ－１細胞の死滅を導き、アッセイの最終時間点でｈＩｇＧ４アイソタイプ対照と比べて、ＭＢＧ４５３の存在下で増強した（下のバイオリンプロットの棒、それぞれのドットは単一の健康なＰＢＭＣドナーを表す）。この死滅は、ＴＨＰ－１細胞のデシタビンでの前処理によりさらに増強した（上のバイオリンプロットの棒、それぞれのドットは単一の健康なＰＢＭＣドナーを表す）。まとめると、これらのデータは、ＴＩＭ－３のＭＢＧ４５３遮断が、ＴＨＰ－１ ＡＭＬ細胞の免疫により媒介される死滅を増強し、デシタビンでの前処理がこの活性をさらに増強したことを示す。
[実施例５]
免疫不全宿主における患者由来の異種移植片のＭＢＧ４５３およびデシタビンにより媒介される死滅の試験
デシタビンありおよびなしでのＭＢＧ４５３の活性を、２つのＡＭＬ患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデルであるＨＡＭＬＸ２１４３２およびＨＡＭＬＸ５３４３において評価した。デシタビン（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）を、それぞれの投薬の前に新鮮に、水中の５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）において製剤化し、５日間毎日投与した。これを、１ｍｇ／ｋｇの最終投薬体積について、１０ｍＬ／ｋｇで腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。ＭＢＧ４５３を、ＰＢＳ中の終濃度１ｍｇ／ｍＬに製剤化した。これを、１０ｍｇ／ｋｇの最終投薬について、１０ｍＬ／ｋｇの体積で毎週ｉ．ｐ．投与し、デシタビンの最終投薬の２４時間後に、投薬６日目に処置を開始した。両方のモデルにおいて体重変化のモニタリングと健康状態の目視による検査との両方により測定した場合、ＭＢＧ４５３およびデシタビンの組合せを十分に許容した。
１つの研究では、ＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ突然変異を有するＡＭＬ ＰＤＸ 番号２１４３２モデルのｉｎ ｖｉｖｏ５継代から単離した２×１０６細胞を、マウスに静脈内（ｉ．ｖ．）注射した。動物が、平均３９％で白血病負荷に達すると、それらを処置群に無作為化した。処置を、無作為化の日に開始し、２１日間継続した。それぞれが、９０％より高いヒトＣＤ４５＋細胞の循環白血病負荷、＞２０％の体重減少、後肢麻痺の徴候、または不良な身体状態により定義される個体エンドポイントに達するまで、動物は研究にとどまった。デシタビン単独で処置した、ＨＡＭＬ２１４３２を移植したマウスは、中程度の抗腫瘍活性を示し、これは、移植のおよそ４９日後または処置開始の１４日後のピークであった。この時間点で、デシタビンで処置した群は、単剤およびＭＢＧ４５３との組合せで、それぞれ、５１％および４７％ｈＣＤ４５＋細胞の平均であった（図５）。同じ時間点で、未処置群およびＭＢＧ４５３で処置した群は、それぞれ、白血病負荷の８１％および７７％であった。しかしながら、移植後の５６日目までに、デシタビンで処置した群は、白血病負荷が循環中６６％および６１％ｈＣＤ４５＋細胞まで増加した。デシタビンをＭＢＧ４５３と組み合わせたとき、このモデルにおいて、組合せ活性を観察しなかった（図５）。未処置群とＭＢＧ４５３単剤で処置した群との両方が、５６日目までに９０％の白血病負荷のエンドポイントカットオフまでの時間に達した。
別の研究では、突然変異ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＷＴ１およびＰＴＰＮ１１を有するＡＭＬ ＰＤＸ番号５３４３モデルのｉｎ ｖｉｖｏ４継代から単離した２×１０６細胞を、マウスに静脈内注射した。動物が、平均２０％で白血病負荷に達すると、それらを処置群に無作為化した。処置を、無作為化の日に開始し、３週間継続した。それぞれが、９０％より高いヒトＣＤ４５＋細胞の循環白血病負荷、＞２０％の体重減少、後肢麻痺の徴候、または不良な身体状態により定義される個体エンドポイントに達するまで、動物は研究にとどまった。デシタビン単独で処置した、ＨＡＭＬ５３４３を移植したマウスは、有意な抗腫瘍活性を示し、これは、移植のおよそ５３日後または処置開始の２１日後のピークであった。この時間点で、デシタビンで処置した群は、単剤およびＭＢＧ４５３との組合せで、それぞれ、１％および１．３％ｈＣＤ４５＋細胞の平均であった（図６）。同じ時間点で、未処置群は、白血病負荷９１％を有していた。ＭＢＧ４５３で処置した群のみが、５３日目までに動物１匹が残っていた。デシタビンをＭＢＧ４５３と組み合わせたとき、このモデルにおいて、組合せ活性を観察しなかった（図６）。このモデルにおいて、腫瘍負荷の有意な減少は、デシタビン単剤およびデシタビン／ＭＢＧ４５３組合せ群において同等であった。
ＡＭＬ ＰＤＸ移植のため使用したＮｏｄ ｓｃｉｄガンマ（ＮＳＧ；ＮＯＤ．Ｃｇ－ｐｒｋｄｃ＜ｓｃｉｄ＞Ｉｌ２ｒｇ＜ｔｍ１ｗｊ１＞／ＳｚＪ、Ｊａｃｋｓｏｎ）モデルは、おそらくＴＩＭ－３発現Ｔ細胞、ＮＫ細胞、および骨髄性細胞などの免疫細胞を欠き、これは、ある特定の免疫細胞機能が、マウスモデルにおいてデシタビンの活性を増強するのにＭＢＧ４５３を必要とし得ることを示している。
[実施例６]
ＭＢＧ４５３はＴＩＭ－３を過剰発現するよう操作したＴｈｐ－１ ＡＭＬ細胞の死滅を増強する
ＴＨＰ－１細胞はＴＩＭ－３ ｍＲＮＡを発現するが、細胞表面上のＴＩＭ－３タンパク質は少ない、またはない。ＴＨＰ－１細胞を、レンチウイルスベクターによりコードされるフラッグ－タグと共にＴＩＭ－３を安定的に過剰発現するよう操作し、一方、親ＴＨＰ－１細胞は、表面上のＴＩＭ－３タンパク質を発現しない。製造元の使用説明書に従い、ＴＩＭ－３フラッグタグを付けたＴＨＰ－１細胞を、２μＭ ＣＦＳＥ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識し、ＴＨＰ－１親細胞を、２μＭ ＣＴＶ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で標識した。共培養アッセイを９６ウェル丸底プレートにおいて行った。ＴＨＰ－１細胞を、１ウェル当たり計１００，０００個のＴＨＰ－１細胞（５０，０００個のＴＩＭ－３発現ＴＨＰ－１および５０，０００個のＴＨＰ－１親細胞）について１：１の比で混合し、ヒト汎Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用して健康なヒトドナーＰＢＭＣ（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ）から精製した１００，０００個のＴ細胞と共に、変動する量の抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ Ｔ細胞活性化ビーズ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および２５μｇ／ｍｌ ＭＢＧ４５３（全体抗体）、ＭＢＧ４５３ Ｆ（ａｂ）、またはｈＩｇＧ４アイソタイプ対照の存在下で、３日間共培養した。次いで、細胞を、フローサイトメトリーにより検出し、カウントした。ＴＩＭ－３発現ＴＨＰ－１細胞と親ＴＨＰ－１細胞との間の比（グラフのｙ軸の「倍率」）を計算し、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８ビーズ刺激を含まない状態に対して標準化した。グラフのｘ軸は、細胞１個あたりのビーズの数として刺激量を示す。データは、２つのうちの１つの独立した実験を表す。図７に示す通り、ＭＢＧ４５３（三角形）は、親対照ＴＨＰ－１細胞と比べて、ＴＩＭ－３を過剰発現するＴＨＰ－１細胞のＴ細胞により媒介される死滅を増強したが、ＭＢＧ４５３ Ｆ（ａｂ）（塗りつぶしていない四角形）は死滅を増強せず、これは、ＭＢＧ４５３のＦｃ－部分が、ＭＢＧ４５３が増強したＴＨＰ－１ ＡＭＬ細胞のＴ細胞により媒介される死滅に重要であり得ることを示している。
[実施例７]
化学療法に不適な成人患者における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のためのアザシチジンおよびベネトクラックスと組み合わせたＭＢＧ４５３の多施設第ＩＩ相シングルアーム安全性および有効性試験
強化化学療法に不適なＡＭＬを有する成人対象におけるアザシチジンおよびベネトクラックスと組み合わせたＭＢＧ４５３のこの多施設第ＩＩ相オープンラベルシングルアーム試験を、２つのパートで行う。パート１は、アザシチジンおよびベネトクラックスとの組合せで与えられるとき、ＭＢＧ４５３が安全であるかどうかを評価するためのセーフティー・ランインである。必要な数の評価可能な対象を確認したら、評価可能な対象が、少なくとも２回の処置サイクルの間に観察されるまで、登録を止める。観察期間後、セーフティー・レビュー・ミーティングを行う。安全性の懸念を同定しない場合、Ｎｏｖａｒｔｉｓは、パート２（拡大）での登録を開始できることを調査部門に通知する。
試験処置を、２８日間の計画した持続期間のサイクルで投与し、対象が疾患進行（ELN 2017 Dohner et al 2017により定義される）を経験するか、許容できない毒性を経験するまで、試験処置を継続してもよい。
それぞれのサイクルにおいて、アザシチジンを、７５ｍｇ／ｍ２で１から５日目および８および９日目に静脈内または皮下に投与し（または調査者の自由で、それぞれ、１～７日目、もしくは１～６日目および８日目に）、ベネトクラックスを、４００ｍｇで毎日経口的に投与する（１日目に開始した強化後）。ＭＢＧ４５３を、８００ｍｇでそれぞれの２８日サイクルの８日目（Ｑ４Ｗ）に静脈内に投与する。
試験中の任意の時間で、試験処置薬物のうちの１つまたは２つを許容することができない患者は、許容される薬物（複数可）のみでの試験処置を継続してもよい。加えて、ＣＲを達成し、少なくとも１８サイクルの試験処置を受けた患者について、ベネトクラックスおよびアザシチジンでの処置を、調査者の自由で中止してもよく、患者は単剤ＭＢＧ４５３のみを受ける試験を継続する。
ＭＢＧ４５３をアザシチジンおよびベネトクラックスと組み合わせる論理的根拠は、以下に基づく：
同種ＨＳＣＴおよびドナーリンパ球注入のデータは、ＡＭＬの処置において免疫系の役割を示した。しかしながら、最適な免疫療法は、まだ定義されておらず、現在まで、ＰＤ－１阻害剤は、最小の単一薬剤活性を示した。
ＴＩＭ－３は、自然および養子免疫応答の負の調節における複雑な役割を果たすチェックポイント阻害剤である。さらに、ＴＩＭ－３は、白血病幹細胞および白血病前駆細胞で発現するが、正常な造血幹細胞では発現しない。ＭＢＧ４５３によるＴＩＭ－３阻害は、免疫調節性を有し、ならびに抗白血病作用を指示し得る。
低メチル化剤は、細胞周期、細胞分裂および有糸分裂に関与する下方調節遺伝子、ならびに細胞分化に関与する上方調節遺伝子を含む広範なエピジェネティック作用を誘発する。しかしながら、これらの潜在的な抗白血病作用には、ＴＩＭ－３ならびにＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２およびＣＴＬＡ４の発現の増加が伴い、免疫により媒介される抗白血病作用を潜在的に下方調節する。これらの後者の作用が、免疫抑制性腫瘍微小環境を減少させるための新規チェックポイント阻害剤を検討する根拠となる（Yang et al 2014, Orskov et al 2015）。
ベネトクラックスはＢＣＬ－２の阻害剤である。ＢＣＬ－２は、因子欠乏細胞のアポトーシスを阻害するが、免疫細胞により媒介される死滅のアポトーシスを防げず、これは異なる機序のアポトーシス誘発を示している（Vaux et al 1992）。したがって、直接的な白血病細胞アポトーシスを促進するＢｃｌ－２と、免疫細胞により媒介される死滅と直接的な白血病幹細胞標的化との両方を促進し得るＴＩＭ－３との両方の遮断は、異なる経路を介してがん細胞排除を誘発し、相乗効果を生じる可能性もある。
試験［ＣＰＤＲ００１Ｘ２１０５］は、ＭＢＧ４５３が、ＨＭＡ、デシタビンと組み合わせて安全に投与され得ること、およびこの組合せが、ＡＭＬおよび高リスクのＭＤＳを有する患者において永続性のある応答を含む予備的有効性を示すことを示した。
さらに、ｍＡｂとして、ＭＢＧ４５３は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素により代謝されない、またはＰ－糖タンパク質（Ｐｇｐ）もしくは関連するＡＢＣ膜輸送体により輸送されず、それ故、アザシチジンまたはベネトクラックスによるＭＢＧ４５３のＰＫに対するＤＤＩの影響は予測されない。活性化リンパ球により産生されるサイトカインは、ＰｇｐのレベルおよびＣＹＰ４５０酵素の活性に影響し得（Renton 2005, Dumais et al 2008, Harvey and Morgan 2014）；ＭＢＧ４５３の臨床関連性は分かっていない。しかしながら、臨床試験［ＣＰＤＲ００１Ｘ２１０５］の予備的データは、ＭＢＧ４５３のデシタビンとの共投与が、それらのＰＫパラメータの変化をもたらさなかったことを示している。したがって、臨床上関連するＤＤＩ作用はなさそうであるとみなされる。
まとめると、これらのデータは、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックスおよびアザシチジンの組合せが、ＭＢＧ４５３が関与する毒性をほぼ重複することなく安全に投与され得ること、ならびにＭＢＧ４５３が、アザシチジンおよびベネトクラックスの有効性を改善し得ることを示唆している。
本出願の実施形態
以下が、本出願において開示される実施形態である。実施形態は、以下を含むが、これらに限定されない：
１．対象において血液がんの処置において使用するための、ＴＩＭ－３阻害剤およびベネトクラックスを含む組合せ。
２．対象において血液がんを処置する方法であって、ＴＩＭ－３阻害剤およびベネトクラックスの組合せを対象に投与することを含む方法。
３．ＴＩＭ－３阻害剤が抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子）を含む、実施形態１に記載の使用するための組合せ、または実施形態２に記載の方法。
４．ＴＩＭ－３阻害剤がＭＢＧ４５３を含む、実施形態１もしくは３に記載の使用するための組合せ、または実施形態２もしくは３に記載の方法。
５．ＴＩＭ－３阻害剤が約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される、実施形態１もしくは３～４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～４のいずれかに記載の方法。
６．ＴＩＭ－３阻害剤が約８００ｍｇの用量で投与される、実施形態１もしくは３～５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～５のいずれかに記載の方法。
７．ＴＩＭ－３阻害剤が２８日サイクルの８日目に投与される、実施形態１もしくは３～６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～６のいずれかに記載の方法。
８．ＴＩＭ－３阻害剤が４週間ごとに１回投与される、実施形態１もしくは３～７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～７のいずれかに記載の方法。
９．ＴＩＭ－３阻害剤が静脈内に投与される、実施形態１もしくは３～８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～８のいずれかに記載の方法。
１０．ＴＩＭ－３阻害剤が約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される、実施形態１もしくは３～９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～９のいずれかに記載の方法。
１１．ＴＩＭ－３阻害剤が約３０分の期間にわたり静脈内に投与される、実施形態１もしくは３～１０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～１０のいずれかに記載の方法。
１２．ベネトクラックスが約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される、実施形態１もしくは３～１１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～１１のいずれかに記載の方法。
１３．ベネトクラックスが約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される、実施形態１もしくは３～１２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～１２のいずれかに記載の方法。
１４．ベネトクラックスが、約４００ｍｇの用量で投与される、実施形態１もしくは３～１３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～１３のいずれかに記載の方法。
１５．ベネトクラックスが１日１回投与される、実施形態１もしくは３～１４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～１４のいずれかに記載の方法。
１６．ベネトクラックスが経口的に投与される、実施形態１もしくは３～１５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～１５のいずれかに記載の方法。
１７．組合せが低メチル化剤をさらに含む、実施形態１もしくは３～１６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～１６のいずれかに記載の方法。
１８．低メチル化剤がアザシチジン、デシタビン、ＣＣ－４８６またはＡＳＴＸ７２７を含む、実施形態１７に記載の使用するための組合せ、または実施形態１７に記載の方法。
１９．低メチル化剤がアザシチジンを含む、実施形態１７もしくは１８に記載の使用するための組合せ、または実施形態１７もしくは１８に記載の方法。
２０．低メチル化剤が約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、実施形態１７～１９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態１７～１９のいずれかに記載の方法。
２１．低メチル化剤が約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、実施形態１７～２０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態１３～１７のいずれかに記載の方法。
２２．低メチル化剤が１日１回投与される、実施形態１７～２１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態１７～２１のいずれかに記載の方法。
２３．低メチル化剤が５～７日間連続して投与される、実施形態１７～２２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態１７～１９のいずれかに記載の方法。
２４．低メチル化剤が、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの、１～５日目に５日間連続して、続いて２日間中断し、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日中断し、次に場合により、８日目に１回投与で、投与される、実施形態１７～２３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態１７～２３のいずれかに記載の方法。
２５．低メチル化剤が皮下にまたは静脈内に投与される、実施形態１７～２４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態１７～２１のいずれかに記載の方法。
２６．血液がんが白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、実施形態１もしくは３～２５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２５のいずれかに記載の方法。
２７．血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、実施形態１もしくは３～２５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２５のいずれかに記載の方法。
２８．血液がんが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、実施形態１もしくは３～２５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２５のいずれかに記載の方法。
２９．対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置において使用するための、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤を含む組合せ。
３０．対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置において使用するための、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤を含む組合せ。
３１．対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤の組合せを対象に投与することを含む方法。
３２．対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法であって、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤の組合せを対象に投与することを含む方法。
３３．ＴＩＭ－３阻害剤が抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子）を含む、実施形態２９もしくは３０に記載の使用するための組合せ、または実施形態３１もしくは３２に記載の方法。
３４．ＴＩＭ－３阻害剤がＭＢＧ４５３を含む、実施形態２９～３０もしくは３３に記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～３３に記載の方法。
３５．ＴＩＭ－３阻害剤が約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～３４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～３４のいずれかに記載の方法。
３６．ＴＩＭ－３阻害剤が約８００ｍｇの用量で投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～３５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～３５のいずれかに記載の方法。
３７．ＴＩＭ－３阻害剤が２８日サイクルの８日目に投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～３６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～３６のいずれかに記載の方法。
３８．ＴＩＭ－３阻害剤が４週間ごとに１回投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～３７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～３７のいずれかに記載の方法。
３９．ＴＩＭ－３阻害剤が静脈内に投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～３８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～３８のいずれかに記載の方法。
４０．ＴＩＭ－３阻害剤が約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～３９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～３９のいずれかに記載の方法。
４１．ＴＩＭ－３阻害剤が約３０分の期間にわたり静脈内に投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～４０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～４０のいずれかに記載の方法。
４２．Ｂｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）、ＡＢＴ－７３７、ＢＰ１００２、ＳＰＣ２９９６、ＡＰＧ－１２５２、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０ＭＳ）、ＰＮＴ２２５８、またはオブリメルセン（Ｇ３１３９）を含む、実施形態２９～３０もしくは３３～４１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～４１のいずれかに記載の方法。
４３．Ｂｃｌ－２阻害剤がベネトクラックスを含む、実施形態２９～３０もしくは３３～４２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～４２のいずれかに記載の方法。
４４．Ｂｃｌ－２阻害剤が約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～４３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～４３のいずれかに記載の方法。
４５．Ｂｃｌ－２阻害剤が約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～４４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～４４のいずれかに記載の方法。
４６．Ｂｃｌ－２阻害剤が約４００ｍｇの用量で投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～４５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～４５のいずれかに記載の方法。
４７．Ｂｃｌ－２阻害剤が１日１回投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～４６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～４６のいずれかに記載の方法。
４８．Ｂｃｌ－２阻害剤が経口的に投与される、実施形態２９～３０もしくは３３～４７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～４７のいずれかに記載の方法。
４９．組合せが低メチル化剤をさらに含む、実施形態２９～３０もしくは３３～４８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態３１～４８のいずれかに記載の方法。
５０．低メチル化剤が、アザシチジン、デシタビン、ＣＣ－４８６またはＡＳＴＸ７２７を含む、実施形態４９に記載の使用するための組合せ、または実施形態４９に記載の方法。
５１．低メチル化剤がアザシチジンを含む、実施形態４９もしくは５０に記載の使用するための組合せ、または実施形態４９もしくは５０に記載の方法。
５２．低メチル化剤が約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、実施形態４９～５１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態４９～５１のいずれかに記載の方法。
５３．低メチル化剤が約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、実施形態４９～５２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態４９～５２のいずれかに記載の方法。
５４．低メチル化剤が１日１回投与される、実施形態４９～５３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態４９～５３のいずれかに記載の方法。
５５．低メチル化剤が５～７日間連続して投与される、実施形態４９～５４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態４９～５４のいずれかに記載の方法。
５６．低メチル化剤が、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間中断し、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日中断し、次に場合により、８日目に１回投与で、投与される、実施形態４９～５５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態４９～５５のいずれかに記載の方法。
５７．低メチル化剤が皮下にまたは静脈内に投与される、実施形態４９～５６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
５８．対象において血液がんの処置において使用するための、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤を含む組合せであって、Ｂｃｌ－２阻害剤がナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）およびオブリメルセン以外の薬剤である、組合せ。
５９．対象において血液がんを処置する方法であって、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤の組合せを対象に投与することを含み、Ｂｃｌ－２阻害剤がナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）およびオブリメルセンナトリウム以外の薬剤である、方法。
６０．ＴＩＭ－３阻害剤が抗ＴＩＭ－３抗体分子（例えば、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体分子）を含む、実施形態５８に記載の使用するための組合せ、または実施形態５９に記載の方法。
６１．ＴＩＭ－３阻害剤がＭＢＧ４５３を含む、実施形態５８もしくは６０に記載の使用するための組合せ、または実施形態５９もしくは６０に記載の方法。
６２．ＴＩＭ－３阻害剤が約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される、実施形態５８もしくは６０～６１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～６１のいずれかに記載の方法。
６３．ＴＩＭ－３阻害剤が約８００ｍｇの用量で投与される、実施形態５８もしくは６０～６２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～６２のいずれかに記載の方法。
６４．ＴＩＭ－３阻害剤が２８日サイクルの８日目に投与される、実施形態５８もしくは６０～６３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～６３のいずれかに記載の方法。
６５．ＴＩＭ－３阻害剤が４週間ごとに１回投与される、実施形態５８もしくは６０～６４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～６４のいずれかに記載の方法。
６６．ＴＩＭ－３阻害剤が静脈内に投与される、実施形態５８もしくは６０～６５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～６５のいずれかに記載の方法。
６７．ＴＩＭ－３阻害剤が約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される、実施形態５８もしくは６０～６６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～６６のいずれかに記載の方法。
６８．ＴＩＭ－３阻害剤が約３０分の期間にわたり静脈内に投与される、実施形態５８もしくは６０～６７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～６７のいずれかに記載の方法。
６９．Ｂｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）、ＡＢＴ－７３７、ＢＰ１００２、ＳＰＣ２９９６、ＡＰＧ－１２５２、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０ＭＳ）、またはＰＮＴ２２５８である、実施形態５８もしくは６０～６８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～６８のいずれかに記載の方法。
７０．Ｂｃｌ－２阻害剤がベネトクラックスである、実施形態５８もしくは６０～６９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～６９のいずれかに記載の方法。
７１．Ｂｃｌ－２阻害剤が約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される、実施形態５８もしくは６０～７０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～７０のいずれかに記載の方法。
７２．Ｂｃｌ－２阻害剤が約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される、実施形態５８もしくは６０～７１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～７１のいずれかに記載の方法。
７３．Ｂｃｌ－２阻害剤が約４００ｍｇの用量で投与される、実施形態５８もしくは６０～７２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～７２のいずれかに記載の方法。
７４．Ｂｃｌ－２阻害剤が１日１回投与される、実施形態５８もしくは６０～７３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～７３のいずれかに記載の方法。
７５．Ｂｃｌ－２阻害剤が経口的に投与される、実施形態５８もしくは６０～７４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～７４のいずれかに記載の方法。
７６．組合せが低メチル化剤をさらに含む、実施形態５８もしくは６０～７５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～７５のいずれかに記載の方法。
７７．低メチル化剤がアザシチジン、デシタビン、ＣＣ－４８６またはＡＳＴＸ７２７を含む、実施形態７６に記載の使用するための組合せ、または実施形態７６に記載の方法。
７８．低メチル化剤がアザシチジンを含む、実施形態７６もしくは７７に記載の使用するための組合せ、または実施形態７６もしくは７７に記載の方法。
７９．低メチル化剤が約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、実施形態７６～７８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態７６～７８のいずれかに記載の方法。
８０．低メチル化剤が約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、実施形態７６～７９のいずれかに記載の使用するのための組合せ、または実施形態７６～７９のいずれかに記載の方法。
８１．低メチル化剤が１日１回投与される、実施形態７６～８０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態７６～８０のいずれかに記載の方法。
８２．低メチル化剤が５～７日間連続して投与される、実施形態７６～８１のいずれかに記載の使用のための組合せ、または実施形態７６～８１のいずれかに記載の方法。
８３．低メチル化剤が、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、投与される、実施形態７６～８２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態７６～８１のいずれかに記載の方法。
８４．低メチル化剤が皮下にまたは静脈内に投与される、実施形態７６～８３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態７６～８３のいずれかに記載の方法。
８５．血液がんが白血病である、実施形態５８もしくは６０～８４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～８４のいずれかに記載の方法。
８６．血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、実施形態５８もしくは６０～８５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～８５のいずれかに記載の方法。
８７．血液がんが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、実施形態５８もしくは６０～８５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態５９～８５のいずれかに記載の方法。
８８．ＭＤＳが、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、中程度のＭＤＳ、高リスクのＭＤＳ、または非常に高リスクのＭＤＳである、実施形態８７に記載の使用するための組合せまたは方法。
８９．対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置において使用するための、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンを含む組合せ。
９０．対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置において使用するための、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンを含む組合せ。
９１．対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンの組合せを対象に投与することを含む方法。
９２．対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法であって、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンの組合せを対象に投与することを含む方法。
９３．ＭＢＧ４５３が約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される、実施形態８９もしくは９０に記載の使用するための組合せ、または実施形態９１もしくは９２に記載の方法。
９４．ＭＢＧ４５３が約８００ｍｇの用量で投与される、実施形態８９～９０もしくは９３に記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～９３に記載の方法。
９５．ＭＢＧ４５３が４週間ごとに１回投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～９４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～９４のいずれかに記載の方法。
９６．ＭＢＧ４５３が２８日サイクルの８日目に投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～９５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～９５のいずれかに記載の方法。
９７．ＭＢＧ４５３が４週間ごとに１回投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～９６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～９６のいずれかに記載の方法。
９８．ＭＢＧ４５３が静脈内に投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～９７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～９７のいずれかに記載の方法。
９９．ＭＢＧ４５３が約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～９８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～９８のいずれかに記載の方法。
１００．ＭＢＧ４５３が約３０分の期間にわたり静脈内に投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～９９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～９９のいずれかに記載の方法。
１０１．ベネトクラックスが約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～１００のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～１００のいずれかに記載の方法。
１０２．ベネトクラックスが、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～１０１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～１０１のいずれかに記載の方法。
１０３．ベネトクラックスが約４００ｍｇの用量で投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～１０２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～１０２のいずれかに記載の方法。
１０４．ベネトクラックスが１日１回投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～１０３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～１０３のいずれかに記載の方法。
１０５．ベネトクラックスが経口的に投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～１０４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～１０４のいずれかに記載の方法。
１０６．アザシチジンが約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～１０５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～１０５のいずれかに記載の方法。
１０７．アザシチジンが約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～１０６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～１０６のいずれかに記載の方法。
１０８．アザシチジンが１日１回投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～１０７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～１０７のいずれかに記載の方法。
１０９．アザシチジンが５～７日間連続して投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～１０８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～１０８のいずれかに記載の方法。
１１０．アザシチジンが、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により８日目に１回投与で、投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～１０９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～１０９のいずれかに記載の方法。
１１１．アザシチジンが皮下にまたは静脈内に投与される、実施形態８９～９０もしくは９３～１１０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態９１～１１０のいずれかに記載の方法。
１１２．対象が化学療法に不適である、実施形態１、３～３０、３３～５８、６０～９０、もしくは９３～１１１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１１のいずれかに記載の方法。
１１３．対象が強化導入化学療法に不適である、実施形態１、３～３０、３３～５８、６０～９０、もしくは９３～１１２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１２のいずれかに記載の方法。
１１４．対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンの組合せを対象に投与することを含み、
ａ）ＭＢＧ４５３が、２８日投与サイクルの８日目に４週間ごとに１回、約８００ｍｇの用量で投与され；
ｂ）ベネトクラックスが、１日に約４００ｍｇの用量で投与され；および
ｃ）アザシチジンが、（ｉ）２８日投与サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｉｉ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｉｉｉ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、１日に約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、方法。
１１５．組合せが、本明細書に記載される方法に従ったＢｃｌ－２阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ７０阻害剤、ＮＥＤＤ８阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＫＩＴ阻害剤、もしくはｐ５３活性化因子、または任意のこれらの組合せ、例えば、すべて本明細書に記載される、ＣＤ４７阻害剤、ＣＤ７０阻害剤、ＮＥＤＤ８阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＫＩＴ阻害剤、またはｐ５３活性化因子の投与をさらに含む、実施形態１、３～３０、３３～５８、６０～９０、もしくは９３～１１３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１４のいずれかに記載の方法。
１１６．組合せが、対象において１％、０．５％、０．２％、０．１％、０．０５％、０．０２％、または０．０１％未満の測定可能残存病変（ＭＲＤ）レベルをもたらす、実施形態１、３～３０、３３～５８、６０～９０、９３～１１３、もしくは１１５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１５のいずれかに記載の方法。
１１７．組合せが、参照ＭＲＤレベル、例えば、組合せを受ける前の対象におけるＭＲＤレベルと比べて、１分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２００分の１、５００分の１、または１０００分の１以下の対象におけるＭＲＤレベルをもたらす、実施形態１、３～３０、３３～５８、６０～９０、９３～１１３、もしくは１１５～１１６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１６のいずれかに記載の方法。
１１８．対象が、組合せを受けた後、１％、０．５％、０．２％、０．１％、０．０５％、０．０２％、または０．０１％未満のＭＲＤレベルを有する、または有すると同定される、実施形態１、３～３０、３３～５８、６０～９０、９３～１１３、もしくは１１５～１１７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１７のいずれかに記載の方法。
１１９．対象が、参照ＭＲＤレベル、例えば、組合せを受ける前のＭＲＤレベルと比べて、１分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、または１００分の１、２００分の１、５００分の１、または１０００分の１以下のＭＲＤレベルを有する、または有すると同定される、実施形態１、３～３０、３３～５８、６０～９０、９３～１１３、もしくは１１５～１１８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１８のいずれかに記載の方法。
１２０．対象からの試料においてＭＲＤレベルを決定することをさらに含む、実施形態１、３～３０、３３～５８、６０～９０、９３～１１３、もしくは１１５～１１９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１９のいずれかに記載の方法。
１２１．対象において寛解の持続期間を決定することをさらに含む、実施形態１、３～３０、３３～５８、６０～９０、９３～１１３、もしくは１１５～１２０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または実施形態２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１２０のいずれかに記載の方法。
参照による組込み
本明細書で言及される刊行物、特許および受託番号はすべて、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的におよび個別に参照により組み込まれることが指示されているかのように本明細書に参照によりその全体が組み込まれる。
均等物
本主題の発明の具体的実施形態を考察してきたが、上の明細は例証となるものであって限定的なものではない。本明細書および下の特許請求の範囲を査読すれば、本発明の多くの変形が当業者には明らかとなる。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と共に、および明細書をそのような変形と共に参照することにより決定するべきである。

Claims (120)

  1. 対象において血液がんの処置において使用するための、ＴＩＭ－３阻害剤およびベネトクラックスを含む組合せ。
  2. 対象において血液がんを処置する方法であって、ＴＩＭ－３阻害剤およびベネトクラックスの組合せを前記対象に投与することを含む方法。
  3. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む、請求項１に記載の使用するための組合せ、または請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＴＩＭ－３阻害剤がＭＢＧ４５３を含む、請求項１もしくは３に記載の使用するための組合せ、または請求項２もしくは３に記載の方法。
  5. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される、請求項１もしくは３～４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～４のいずれかに記載の方法。
  6. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が約８００ｍｇの用量で投与される、請求項１もしくは３～５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～５のいずれかに記載の方法。
  7. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が２８日サイクルの８日目に投与される、請求項１もしくは３～６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～６のいずれかに記載の方法。
  8. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が４週間ごとに１回投与される、請求項１もしくは３～７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～７のいずれかに記載の方法。
  9. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が静脈内に投与される、請求項１もしくは３～８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～８のいずれかに記載の方法。
  10. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される、請求項１もしくは３～９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～９のいずれかに記載の方法。
  11. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が約３０分の期間にわたり静脈内に投与される、請求項１もしくは３～１０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～１０のいずれかに記載の方法。
  12. ベネトクラックスが約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される、請求項１もしくは３～１１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～１１のいずれかに記載の方法。
  13. ベネトクラックスが約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される、請求項１もしくは３～１２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～１２のいずれかに記載の方法。
  14. ベネトクラックスが約４００ｍｇの用量で投与される、請求項１もしくは３～１３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～１３のいずれかに記載の方法。
  15. ベネトクラックスが１日１回投与される、請求項１もしくは３～１４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～１４のいずれかに記載の方法。
  16. ベネトクラックスが経口的に投与される、請求項１もしくは３～１５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～１５のいずれかに記載の方法。
  17. 前記組合せが低メチル化剤をさらに含む、請求項１もしくは３～１６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～１６のいずれかに記載の方法。
  18. 前記低メチル化剤が、アザシチジン、デシタビン、ＣＣ－４８６またはＡＳＴＸ７２７を含む、請求項１７に記載の使用するための組合せ、または請求項１７に記載の方法。
  19. 前記低メチル化剤がアザシチジンを含む、請求項１７もしくは１８に記載の使用するための組合せ、または請求項１７もしくは１８に記載の方法。
  20. 前記低メチル化剤が約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１７～１９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項１７～１９のいずれかに記載の方法。
  21. 前記低メチル化剤が約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１７～２０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項１３～１７のいずれかに記載の方法。
  22. 前記低メチル化剤が１日１回投与される、請求項１７～２１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項１７～２１のいずれかに記載の方法。
  23. 前記低メチル化剤が５～７日間連続して投与される、請求項１７～２２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項１７～１９のいずれかに記載の方法。
  24. 前記低メチル化剤が、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、投与される、請求項１７～２３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項１７～２３のいずれかに記載の方法。
  25. 前記低メチル化剤が皮下にまたは静脈内に投与される、請求項１７～２４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項１７～２１のいずれかに記載の方法。
  26. 前記血液がんが、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項１もしくは３～２５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～２５のいずれかに記載の方法。
  27. 前記血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１もしくは３～２５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～２５のいずれかに記載の方法。
  28. 前記血液がんが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１もしくは３～２５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～２５のいずれかに記載の方法。
  29. 対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置において使用するための、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤を含む組合せ。
  30. 対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置において使用するための、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤を含む組合せ。
  31. 対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤の組合せを前記対象に投与することを含む方法。
  32. 対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法であって、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤の組合せを前記対象に投与することを含む方法。
  33. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む、請求項２９もしくは３０に記載の使用するための組合せ、または請求項３１もしくは３２に記載の方法。
  34. 前記ＴＩＭ－３阻害剤がＭＢＧ４５３を含む、請求項２９～３０もしくは３３に記載の使用するための組合せ、または請求項３１～３３に記載の方法。
  35. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される、請求項２９～３０もしくは３３～３４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～３４のいずれかに記載の方法。
  36. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が、約８００ｍｇの用量で投与される、請求項２９～３０もしくは３３～３５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～３５のいずれかに記載の方法。
  37. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が２８日サイクルの８日目に投与される、請求項２９～３０もしくは３３～３６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～３６のいずれかに記載の方法。
  38. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が４週間ごとに１回投与される、請求項２９～３０もしくは３３～３７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～３７のいずれかに記載の方法。
  39. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が静脈内に投与される、請求項２９～３０もしくは３３～３８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～３８のいずれかに記載の方法。
  40. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される、請求項２９～３０もしくは３３～３９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～３９のいずれかに記載の方法。
  41. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が約３０分の期間にわたり静脈内に投与される、請求項２９～３０もしくは３３～４０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～４０のいずれかに記載の方法。
  42. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）、ＡＢＴ－７３７、ＢＰ１００２、ＳＰＣ２９９６、ＡＰＧ－１２５２、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０ＭＳ）、ＰＮＴ２２５８、またはオブリメルセン（Ｇ３１３９）を含む、請求項２９～３０もしくは３３～４１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～４１のいずれかに記載の方法。
  43. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤がベネトクラックスを含む、請求項２９～３０もしくは３３～４２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～４２のいずれかに記載の方法。
  44. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される、請求項２９～３０もしくは３３～４３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～４３のいずれかに記載の方法。
  45. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される、請求項２９～３０もしくは３３～４４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～４４のいずれかに記載の方法。
  46. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が約４００ｍｇの用量で投与される、請求項２９～３０もしくは３３～４５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～４５のいずれかに記載の方法。
  47. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が１日１回投与される、請求項２９～３０もしくは３３～４６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～４６のいずれかに記載の方法。
  48. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が経口的に投与される、請求項２９～３０もしくは３３～４７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～４７のいずれかに記載の方法。
  49. 前記組合せが低メチル化剤をさらに含む、請求項２９～３０もしくは３３～４８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項３１～４８のいずれかに記載の方法。
  50. 前記低メチル化剤が、アザシチジン、デシタビン、ＣＣ－４８６またはＡＳＴＸ７２７を含む、請求項４９に記載の使用するための組合せ、または請求項４９に記載の方法。
  51. 前記低メチル化剤がアザシチジンを含む、請求項４９もしくは５０に記載の使用するための組合せ、または請求項４９もしくは５０に記載の方法。
  52. 前記低メチル化剤が約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４９～５１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項４９～５１のいずれかに記載の方法。
  53. 前記低メチル化剤が約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項４９～５２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項４９～５２のいずれかに記載の方法。
  54. 前記低メチル化剤が１日１回投与される、請求項４９～５３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項４９～５３のいずれかに記載の方法。
  55. 前記低メチル化剤が５～７日間連続して投与される、請求項４９～５４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項４９～５４のいずれかに記載の方法。
  56. 前記低メチル化剤が、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、投与される、請求項４９～５５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項４９～５５のいずれかに記載の方法。
  57. 前記低メチル化剤が皮下にまたは静脈内に投与される、請求項４９～５６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項４９～５６のいずれかに記載の方法。
  58. 対象において血液がんの処置において使用するための、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤を含む組合せであって、前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）およびオブリメルセン以外の薬剤である、組合せ。
  59. 対象において血液がんを処置する方法であって、ＴＩＭ－３阻害剤およびＢｃｌ－２阻害剤の組合せを前記対象に投与することを含み、前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）およびオブリメルセンナトリウム以外の薬剤である、方法。
  60. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が抗ＴＩＭ－３抗体分子を含む、請求項５８に記載の使用するための組合せ、または請求項５９に記載の方法。
  61. 前記ＴＩＭ－３阻害剤がＭＢＧ４５３を含む、請求項５８もしくは６０に記載の使用するための組合せ、または請求項５９もしくは６０に記載の方法。
  62. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される、請求項５８もしくは６０～６１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～６１のいずれかに記載の方法。
  63. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が約８００ｍｇの用量で投与される、請求項５８もしくは６０～６２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～６２のいずれかに記載の方法。
  64. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が２８日サイクルの８日目に投与される、請求項５８もしくは６０～６３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～６３のいずれかに記載の方法。
  65. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が４週間ごとに１回投与される、請求項５８もしくは６０～６４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～６４のいずれかに記載の方法。
  66. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が静脈内に投与される、請求項５８もしくは６０～６５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～６５のいずれかに記載の方法。
  67. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される、請求項５８もしくは６０～６６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～６６のいずれかに記載の方法。
  68. 前記ＴＩＭ－３阻害剤が約３０分の期間にわたり静脈内に投与される、請求項５８もしくは６０～６７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～６７のいずれかに記載の方法。
  69. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）、ＡＢＴ－７３７、ＢＰ１００２、ＳＰＣ２９９６、ＡＰＧ－１２５２、メシル酸オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０ＭＳ）、またはＰＮＴ２２５８である、請求項５８もしくは６０～６８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～６８のいずれかに記載の方法。
  70. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤がベネトクラックスである、請求項５８もしくは６０～６９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～６９のいずれかに記載の方法。
  71. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される、請求項５８もしくは６０～７０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～７０のいずれかに記載の方法。
  72. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される、請求項５８もしくは６０～７１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～７１のいずれかに記載の方法。
  73. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が約４００ｍｇの用量で投与される、請求項５８もしくは６０～７２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～７２のいずれかに記載の方法。
  74. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が１日１回投与される、請求項５８もしくは６０～７３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～７３のいずれかに記載の方法。
  75. 前記Ｂｃｌ－２阻害剤が経口的に投与される、請求項５８もしくは６０～７４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～７４のいずれかに記載の方法。
  76. 前記組合せが低メチル化剤をさらに含む、請求項５８もしくは６０～７５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～７５のいずれかに記載の方法。
  77. 前記低メチル化剤が、アザシチジン、デシタビン、ＣＣ－４８６またはＡＳＴＸ７２７を含む、請求項７６に記載の使用するための組合せ、または請求項７６に記載の方法。
  78. 前記低メチル化剤がアザシチジンを含む、請求項７６もしくは７７に記載の使用するための組合せ、または請求項７６もしくは７７に記載の方法。
  79. 前記低メチル化剤が約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項７６～７８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項７６～７８のいずれかに記載の方法。
  80. 前記低メチル化剤が約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項７６～７９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項７６～７９のいずれかに記載の方法。
  81. 前記低メチル化剤が１日１回投与される、請求項７６～８０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項７６～８０のいずれかに記載の方法。
  82. 前記低メチル化剤が５～７日間連続して投与される、請求項７６～８１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項７６～８１のいずれかに記載の方法。
  83. 前記低メチル化剤が、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、投与される、請求項７６～８２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項７６～８１のいずれかに記載の方法。
  84. 前記低メチル化剤が皮下にまたは静脈内に投与される、請求項７６～８３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項７６～８３のいずれかに記載の方法。
  85. 前記血液がんが白血病である、請求項５８もしくは６０～８４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～８４のいずれかに記載の方法。
  86. 前記血液がんが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項５８もしくは６０～８５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～８５のいずれかに記載の方法。
  87. 前記血液がんが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項５８もしくは６０～８５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項５９～８５のいずれかに記載の方法。
  88. 前記ＭＤＳが、非常に低リスクのＭＤＳ、低リスクのＭＤＳ、中程度のＭＤＳ、高リスクＭＤＳ、または非常に高リスクのＭＤＳである、請求項８７に記載の使用するための組合せまたは方法。
  89. 対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置において使用するための、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンを含む組合せ。
  90. 対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の処置において使用するための、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンを含む組合せ。
  91. 対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンの組合せを前記対象に投与することを含む方法。
  92. 対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法であって、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンの組合せを前記対象に投与することを含む方法。
  93. ＭＢＧ４５３が約７００ｍｇから約９００ｍｇの用量で投与される、請求項８９もしくは９０に記載の使用するための組合せ、または請求項９１もしくは９２に記載の方法。
  94. ＭＢＧ４５３が約８００ｍｇの用量で投与される、請求項８９～９０もしくは９３に記載の使用するための組合せ、または請求項９１～９３に記載の方法。
  95. ＭＢＧ４５３が４週間ごとに１回投与される、請求項８９～９０もしくは９３～９４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～９４のいずれかに記載の方法。
  96. ＭＢＧ４５３が２８日サイクルの８日目に投与される、請求項８９～９０もしくは９３～９５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～９５のいずれかに記載の方法。
  97. ＭＢＧ４５３が４週間ごとに１回投与される、請求項８９～９０もしくは９３～９６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～９６のいずれかに記載の方法。
  98. ＭＢＧ４５３が静脈内に投与される、請求項８９～９０もしくは９３～９７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～９７のいずれかに記載の方法。
  99. ＭＢＧ４５３が約１５分から約４５分の期間にわたり静脈内に投与される、請求項８９～９０もしくは９３～９８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～９８のいずれかに記載の方法。
  100. ＭＢＧ４５３が約３０分の期間にわたり静脈内に投与される、請求項８９～９０もしくは９３～９９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～９９のいずれかに記載の方法。
  101. ベネトクラックスが約５０ｍｇから約５００ｍｇの用量で投与される、請求項８９～９０もしくは９３～１００のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～１００のいずれかに記載の方法。
  102. ベネトクラックスが、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの用量で投与される、請求項８９～９０もしくは９３～１０１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～１０１のいずれかに記載の方法。
  103. ベネトクラックスが約４００ｍｇの用量で投与される、請求項８９～９０もしくは９３～１０２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～１０２のいずれかに記載の方法。
  104. ベネトクラックスが１日１回投与される、請求項８９～９０もしくは９３～１０３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～１０３のいずれかに記載の方法。
  105. ベネトクラックスが経口的に投与される、請求項８９～９０もしくは９３～１０４のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～１０４のいずれかに記載の方法。
  106. アザシチジンが約５０ｍｇ／ｍ２から約１００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項８９～９０もしくは９３～１０５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～１０５のいずれかに記載の方法。
  107. アザシチジンが約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項８９～９０もしくは９３～１０６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～１０６のいずれかに記載の方法。
  108. アザシチジンが１日１回投与される、請求項８９～９０もしくは９３～１０７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～１０７のいずれかに記載の方法。
  109. アザシチジンが５～７日間連続して投与される、請求項８９～９０もしくは９３～１０８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～１０８のいずれかに記載の方法。
  110. アザシチジンが、（ａ）２８日サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｂ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｃ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、投与される、請求項８９～９０もしくは９３～１０９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～１０９のいずれかに記載の方法。
  111. アザシチジンが皮下にまたは静脈内に投与される、請求項８９～９０もしくは９３～１１０のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項９１～１１０のいずれかに記載の方法。
  112. 前記対象が化学療法に不適である、請求項１、３～３０、３３～５８、６０～９０、もしくは９３～１１１のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１１のいずれかに記載の方法。
  113. 前記対象が強化導入化学療法に不適である、請求項１、３～３０、３３～５８、６０～９０、もしくは９３～１１２のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１２のいずれかに記載の方法。
  114. 対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置する方法であって、ＭＢＧ４５３、ベネトクラックス、およびアザシチジンの組合せを前記対象に投与することを含み、
    ａ）ＭＢＧ４５３が、２８日投与サイクルの８日目に４週間ごとに１回、約８００ｍｇの用量で投与され；
    ｂ）ベネトクラックスが、１日に約４００ｍｇの用量で投与され；および
    ｃ）アザシチジンが、（ｉ）２８日投与サイクルの１～７日目に７日間連続して、（ｉｉ）２８日サイクルの１～５日目に５日間連続して、続いて２日間の中断、次に８～９日目に２日間連続して、または（ｉｉｉ）２８日サイクルの１～６日目に６日間連続して、続いて１日の中断、次に場合により、８日目に１回投与で、１日に約７５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、
    方法。
  115. 前記組合せが、前記対象において、１％、０．５％、０．２％、０．１％、０．０５％、０．０２％、または０．０１％未満の測定可能残存病変（ＭＲＤ）レベルをもたらす、請求項１、３～３０、３３～５８、６０～９０、もしくは９３～１１３のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１４のいずれかに記載の方法。
  116. 前記組合せが、参照ＭＲＤレベル、例えば、前記組合せを受ける前の前記対象におけるＭＲＤレベルと比べて、１分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、２００分の１、５００分の１、または１０００分の１以下の前記対象におけるＭＲＤレベルをもたらす、請求項１、３～３０、３３～５８、６０～９０、９３～１１３、もしくは１１５のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１４のいずれかに記載の方法。
  117. 前記対象が、前記組合せを受けた後、１％、０．５％、０．２％、０．１％、０．０５％、０．０２％、または０．０１％未満のＭＲＤレベルを有する、または有すると同定される、請求項１、３～３０、３３～５８、６０～９０、９３～１１３、もしくは１１５～１１６のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１５のいずれかに記載の方法。
  118. 前記対象が、参照ＭＲＤレベル、例えば、前記組合せを受ける前のＭＲＤレベルと比べて、１分の１、２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、７分の１、８分の１、９分の１、１０分の１、２０分の１、５０分の１、または１００分の１、２００分の１、５００分の１、または１０００分の１以下のＭＲＤレベルを有する、または有すると同定される、請求項１、３～３０、３３～５８、６０～９０、９３～１１３、もしくは１１５～１１７のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１６のいずれかに記載の方法。
  119. 前記対象からの試料においてＭＲＤレベルを決定することをさらに含む、請求項１、３～３０、３３～５８、６０～９０、９３～１１３、もしくは１１５～１１８のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１７のいずれかに記載の方法。
  120. 前記対象において寛解の持続期間を決定することをさらに含む、請求項１、３～３０、３３～５８、６０～９０、９３～１１３、もしくは１１５～１１９のいずれかに記載の使用するための組合せ、または請求項２～２８、３１～５７、５９～８８、もしくは９１～１１８のいずれかに記載の方法。
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