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KR20220039718A - Lpa1 수용체를 길항하는 우레아 화합물 - Google Patents

Lpa1 수용체를 길항하는 우레아 화합물 Download PDF

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KR20220039718A
KR20220039718A KR1020227002698A KR20227002698A KR20220039718A KR 20220039718 A KR20220039718 A KR 20220039718A KR 1020227002698 A KR1020227002698 A KR 1020227002698A KR 20227002698 A KR20227002698 A KR 20227002698A KR 20220039718 A KR20220039718 A KR 20220039718A
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KR
South Korea
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substituted
alkyl
group
atom
compound
Prior art date
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KR1020227002698A
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쇼이치 구로다
유키 고바야시
가나코 하타나카
유지 이토
후미토 우네우치
유코 우에하라
Original Assignee
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Publication date
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Abstract

본 발명은, LPA1 수용체를 길항하는 작용을 갖는 하기 식 [I]로 표시되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

Description

LPA1 수용체를 길항하는 우레아 화합물
본 발명은, LPA1 수용체 길항 물질을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다. 보다 상세하게는, LPA1 수용체 길항 물질인 우레아 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
리조포스파티딘산(Lysophosphatidic acid; 본 명세서에서는 「LPA」라고 기재하기도 함)은, 글리세롤 골격의 1위 또는 2위에 지방산이, 3위에 인산기가 결합된 생리 활성 인지질이며, 1-아실 LPA, 1-알킬 LPA, 2-아실 LPA 등이 포함된다. 또한, 결합하는 지방산의 종류에 의해서도 다양성을 나타내고, 지방산의 탄소쇄 길이 및 불포화도에 의해 다양한 화학적, 생리학적 성질을 나타내는 많은 LPA 서브타입이 존재한다.
LPA는 생체 내에 있어서 각종 산생 효소에 의해 산생되어, 세포 표면의 G 단백 공액형 수용체에 결합함으로써 세포 내에 시그널을 전달하고, 각종 생리 작용을 나타내는 것이 알려져 있다. LPA 수용체로서는 LPA1 수용체로부터 LPA6 수용체의 6종류의 서브타입이 알려져 있다. LPA1 수용체, LPA2 수용체 및 LPA3 수용체의 3종의 수용체는, EDG(내피 분화 유전자(Endotherial Diferrntiation Gene)) 패밀리에 속해 있으며, 각각 EDG2, EDG4 및 EDG7이라 불리고 있다. LPA4 수용체로부터 LPA6 수용체는 non-EDG 패밀리이며, 전술한 EDG 패밀리와 상동성은 낮다. LPA 수용체 서브타입은 생체 내의 도처에 분포하지만, 서브타입에 의해 국재(局在)가 다르고, 각 서브타입이 각 조직의 생리 기능에 기여하고 있는 것으로 생각된다.
LPA는 각종 섬유화 질환에 관여하는 것이 개시되어 있고, 수용체로서는 특히 EDG 수용체 패밀리의 관여가 시사되고 있다. 폐섬유화에 대하여, 특발성 폐섬유증 환자나 블레오마이신 유발 폐섬유증 모델 마우스의 폐포 세정액 중에 있어서 LPA 농도가 상승하고 있는 것이 보고되어 있으며, 동 모델 마우스에 있어서, Lpar1 결손 마우스나 LPA1 수용체 길향약을 투여한 마우스에서는 섬유화의 진행이 현저하게 억제되고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1 참조). 마찬가지로 전신성 강피증 환자에 있어서도 혈청 중 LPA 농도가 상승하고 있으며, LPA1 수용체 길향약 및 LPA1/3 수용체 길향약이 블레오마이신 유발 피부 섬유화 모델 마우스에서 섬유화 억제 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2 내지 4 참조). 신장 섬유화에 있어서는, 편측 요관 결찰 모델 마우스에 있어서 LPA 산생이 항진되어 있으며, Lpar1 결손 마우스 및 LPA1 수용체 길향약으로 섬유화 형성이 억제되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 4, 5 참조). 또한, 간섬유화 관련에서는, 만성 C형 간염 환자에 있어서 혈 중 LPA 농도가 상승하는 것이 보고되어 있으며, 그 정도는 섬유증의 조직학적 단계와 상관된다는 보고가 있다(비특허문헌 6 참조). 또한, LPA 산생 효소인 오토탁신이 비알코올성 지방성 간질환(NAFLD) 환자의 혈 중에서 발현 항진되어 있으며, 각종 마우스 간장애 모델에서 오토탁신 저해제가 억제 효과를 나타내는 것이 개시되어 있다(비특허문헌 7, 8 참조). 그 밖에도, 아테롬 경화성 플라크 내에 고농도로 LPA가 집적되는 결과, 염증 항진 및 아포토시스 유도 작용을 나타내지만, LPA1/3 수용체 길향약 투여에 의해 모델 마우스의 병변이 개선되는 것이 보고되어 있으며, 순환기 질환에의 LPA의 관여에 대해서도 시사되고 있다(비특허문헌 9 참조).
또한, LPA는 암 세포의 유주나 증식을 유도하는 것이 알려져 있고, 각종 암 환자의 조직에 있어서 LPA 농도 및 LPA1 수용체의 발현 항진이 확인되고 있다(비특허문헌 10 내지 12 참조).
덧붙여, LPA는 방광 평활근 세포를 수축시키는 것이나, 전립선 세포의 증식을 촉진시키는 것, 및 생체 내(in vivo)에서 요도 내압 제어에 관련되는 것이 보고되어 있으며, 하부 요로 질환에의 관여가 시사되고 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 13, 14 참조).
덧붙여, LPA는 방광 평활근 세포를 수축시키는 것이나, 전립선 세포의 증식을 촉진시키는 것, 및 생체 내에서 요도 내압 제어에 관련되는 것이 보고되어 있으며, 하부 요로 질환에의 관여가 시사되고 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 13, 14 참조).
그 밖에는, LPA 및 LPA 수용체는 신경계에 발현되고, LPA는 LPA1 수용체를 통해 신경 인성 동통 발현을 유도하는 것이 개시되어 있다. Lpar1 녹아웃 마우스는 마우스 신경 결찰 동통 모델에 있어서, 동통 증상을 나타내지 않는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 15 참조).
LPA1 수용체를 길항하는 물질로서는, 환을 갖는 알칸산 화합물(특허문헌 2 내지 4)이나 트리아졸환을 갖는 시클로헥실카르복실산 화합물(특허문헌 5), 아미드 구조를 갖는 카르복실산 화합물(특허문헌 6 내지 7) 등이 보고되어 있지만, 본 발명의 우레아 화합물의 개시는 없다.
WO02/062389 WO03/099765 WO2004/031118 WO2005/058790 WO2017/223016 WO2015/025164 WO2017/177004
Nat Med. 2008 Jan;14(1):45-54. Int J Med Sci. 2009 Jun 5;6(4):168-76. Exp Dermatol. 2015 Sep;24(9):698-702. Pharmacol Exp Ther. 2011 Mar;336(3):693-700. J Am Soc Nephrol. 2007 Dec;18(12):3110-8. J Clin Gastroenterol. 2007 Jul;41(6):616-23. Obesity (Silver Spring). 2015 May ; 23(5): 965-972. J Pharmacol Exp Ther. 2017 Jan;360(1):1-13. Sci Rep. 2016 Nov 24;6:37585. JAMA. 1998 Aug 26;280(8):719-23. Endocrinology. 2006 Oct;147(10):4883-92. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Jun 20;103(25):9643-8. J Urol. 1999 Nov;162(5):1779-84. J Urol. 2000 Mar;163(3):1027-32. Nat Med. 2004 Jul;10(7):712-8.
본 발명의 목적은, LPA1 수용체를 길항하는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 식 [I]로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [I]이라고 기재하기도 한다.)이, LPA1 수용체를 길항하는 작용을 갖는 것을 발견하였다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
즉, 본 발명의 양태는 이하와 같다.
(1) 본 발명의 하나의 양태는,
하기 식 [I]
Figure pct00001
{상기 식 [I] 중,
X는, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, 테트라졸릴, 또는 하기 식군 [II]로부터 선택되는 기
Figure pct00002
를 나타내고;
W는, 직쇄상의 C1-3알칸디일, 또는 하기 식군 [III]으로부터 선택되는 구조
Figure pct00003
를 나타내고,
여기서,
해당 직쇄상의 C1-3알칸디일은, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 카르복시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐C1-3알킬 및 피리딜C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 직쇄상의 C1-3알칸디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
환 A1, 환 A2 및 환 A3은, C3-8시클로알칸, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환, 산소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환을 나타내고,
여기서,
해당 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
또한,
RA11, RA21 및 RA31은, 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬카르보닐, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)을 나타내고,
RA12, RA22 및 RA32는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸을 나타내고,
또한,
RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
또한,
RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되고;
R1은, 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
R2는, C6-10알킬, C6-10알케닐, C6-10알키닐, 또는 하기 식 [IV-1] 혹은 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00004
를 나타내고,
여기서,
환 B1은, C3-8시클로알킬, 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로시클릴, 페닐, 또는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로아릴을 나타내고,
RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시를 나타내고,
L1은, C3-8알칸디일(해당 C3-8알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 식 [V-6]: -CH2CH2CH=C(CH3)-로 표시되는 구조, 또는 하기 식 [V-1]로 표시되는 구조
Figure pct00005
를 나타내고,
여기서,
n11은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
n12는, 0 내지 5의 정수를 나타내고,
n13은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
또한,
C3-8알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL11)-로 치환되어도 되고,
또한,
C3-8알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -C(=O)N(RL12)-로 치환되어도 되고,
RL11은, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
RL12는, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
환 B2는, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 아릴, 또는 질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴을 나타내고,
RB21 및 RB22는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시를 나타내고,
L2는, C1-2알칸디일(해당 C1-2알칸디일은, 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), C3-6알칸디일(해당 C3-6알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 또는 하기 식 [V-2]로 표시되는 구조
Figure pct00006
를 나타내고,
여기서,
n21은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
n22는, 0 내지 5의 정수를 나타내고,
n23은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
또한,
C3-6알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL21)-로 치환되어도 되고,
또한,
C3-6알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -C(=O)N(RL22)-로 치환되어도 되고,
RL21은, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
RL22는, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고;
R3은, 수소 원자 또는 C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)을 나타내고;
R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00007
를 나타내고,
여기서,
환 C는, 페닐, 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴, 또는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴을 나타내고,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
히드록시, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬(해당 할로C1-6알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬(해당 C3-8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C3-8시클로알콕시, C1-6알킬술파닐, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 모노C1-6알킬아미노카르보닐 및 디C1-6알킬아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고,
해당 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴은, 1개의 C1-6알콕시로 치환되고, 또한
시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 되고,
해당 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴은, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고;
또한,
R3 및 R4는, 그들이 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환 또는 부분적으로 포화된 산소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로 방향환을 형성해도 되고,
여기서,
해당 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 되고,
해당 부분적으로 포화된 산소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.}
로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물
을 제공하는 것이다.
(2) 본 발명의 다른 양태로서는,
W에 관한 식군 [III]에 있어서,
RA11, RA21 및 RA31은, 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)을 나타내고,
RA12, RA22 및 RA32는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸을 나타내고,
또한,
RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
또한,
RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되고,
R2에 관한 식 [IV-1]에 있어서,
L1은, C3-8알칸디일(해당 C3-8알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 또는 식 [V-1]로 표시되는 구조를 나타내고,
여기서,
C3-8알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL11)-로 치환되어도 되고,
또한,
C3-8알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -C(=O)N(RL12)-로 치환되어도 되고,
RL11은, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
RL12는, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내는, (1)에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 제공하는 것이다.
(3) 본 발명의 다른 양태로서는,
상기 식 [I]에 있어서,
W가, 직쇄상의 C1-3알칸디일, 또는 하기 식군 [III]으로부터 선택되는 구조
Figure pct00008
이고,
여기서,
해당 직쇄상의 C1-3알칸디일은, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 카르복시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐C1-3알킬 및 피리딜C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 직쇄상의 C1-3알칸디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
환 A1은, C3-8시클로알칸, 디히드로인덴, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이며,
환 A2는, C3-8시클로알칸 또는 테트라히드로피란이며,
환 A3은, C3-8시클로알칸, 디히드로인덴 또는 테트라히드로피란이며,
여기서,
해당 테트라히드로티오피란 중 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
또한,
해당 아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘 중 각각의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 되고,
그리고,
RA11은, 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬카르보닐, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)이고,
RA12는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸을 나타내고,
또한, RA11 및 RA12는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
RA21 및 RA22는, 모두 수소 원자이며,
RA31 및 RA32는, 모두 수소 원자이며,
또한, RA11 및 RA12는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되고;
R2가, C6-10알킬, 또는 하기 식 [IV-1] 혹은 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00009
이고,
여기서,
환 B1은, C3-8시클로알킬, 피페리디닐, 페닐, 피라졸릴 또는 피리딜이며,
RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며,
L1은, 하기 식 [V-3] 내지 [V-12], [V-14] 내지 [V-19]로 표시되는 구조
Figure pct00010
중 어느 것이며,
여기서,
n4는, 3 내지 5의 정수를 나타내고,
n12'는, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
n12"는, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
또한,
환 B2는, 디히드로인데닐, 인돌릴 또는 이소인돌리닐이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00011
이고,
여기서,
n5는, 1 내지 2의 정수를 나타내고;
R4가, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00012
이고,
여기서,
환 C는, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸로피리디닐, 인돌리닐, 또는 디히드로퀴나졸리닐이며,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
히드록시, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬(해당 할로C1-6알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐, C3-8시클로알킬(해당 C3-8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C3-8시클로알콕시, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 및 모노C1-6알킬아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고,
해당 피리딜은, 1개의 C1-6알콕시로 치환되고, 또한
시아노 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
해당 피리미디닐은, 1개의 C1-6알콕시로 치환되고, 또한
1개의 C1-6알콕시로 치환되어도 되고,
해당 디히드로피리디닐은, 1개의 C1-6알콕시로 치환되고, 또한
C1-6알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 되고,
해당 디히드로벤조푸라닐 및 벤조디옥사닐은, 1개의 C1-6알콕시로 치환되어도 되고,
해당 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸로피리디닐 및 인돌리닐은, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 되고,
해당 디히드로퀴나졸리닐은, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고;
또한,
R3 및 R4가, 그들이 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어 형성하는 축환은, 디히드로인덴 또는 디히드로벤조푸란이며,
해당 디히드로인덴 및 디히드로벤조푸란은, 1 내지 2개의 할로겐으로 치환되어도 되는,
(1) 또는 (2)에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물
을 제공하는 것이다.
(4) 본 발명의 다른 양태로서는,
상기 식 [I]에 있어서,
X가, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐 또는 테트라졸릴이며;
R1이, 수소 원자이며;
R2가, 전술한 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00013
인, (1) 또는 (2)에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물
을 제공하는 것이다.
(5) 본 발명의 다른 양태로서는,
상기 식 [I]에 있어서,
W가, 메탄디일 또는 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00014
이고,
여기서,
해당 메탄디일은, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 카르복시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐C1-3알킬 및 피리딜C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 메탄디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
또한,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조에 있어서,
환 A1은, C3-8시클로알칸, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환, 산소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환이며,
여기서,
해당 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
또한,
해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고,
RA11은, 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)이고,
RA12는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸이며,
또한,
RA11 및 RA12는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
또한,
RA11 및 RA12는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되는,
(1), (2), 또는 (4)에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물
을 제공하는 것이다.
(6) 본 발명의 다른 양태로서는,
상기 식 [I]에 있어서,
R4가, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00015
이고,
여기서,
환 C가, 페닐이며,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
히드록시, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬(해당 할로C1-6알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬(해당 C3-8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C3-8시클로알콕시, C1-6알킬술파닐, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 모노C1-6알킬아미노카르보닐 및 디C1-6알킬아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되는,
(1), (2), (4), 또는 (5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물
을 제공하는 것이다.
(7) 본 발명의 다른 양태로서는,
상기 식 [I]에 있어서,
R2가, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00016
이고,
여기서,
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며,
L1이, 하기 식 [V-3] 내지 [V-5], [V-7] 내지 [V-8], [V-11] 내지 [V-12], [V-14] 내지 [V-16]으로 표시되는 구조
Figure pct00017
중 어느 것이며,
여기서,
n4는, 3 내지 5의 정수를 나타내고,
환 B2는, 디히드로인데닐, 인돌릴 또는 이소인돌리닐이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00018
이고,
여기서,
n5는, 1 내지 2의 정수
인, (1), (2), (4) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물
을 제공하는 것이다.
(8) 본 발명의 다른 양태로서는,
상기 식 [I]에 있어서,
X가, 카르복시이며;
W가, 하기 식 [III-4] 내지 [III-17]로 표시되는 구조
Figure pct00019
중 어느 것이며;
R2가, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00020
이고,
여기서,
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자
이고,
L1이, 하기 식 [V-3], [V-8], [V-12], [V-14] 또는 [V-15]로 표시되는 구조
Figure pct00021
이고,
여기서,
n4가, 3 내지 4의 정수이며,
또한,
환 B2는, 디히드로인데닐이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00022
이고,
여기서,
n5는, 2이며;
R3이, 하기 식 [VII]로 표시되는 입체 배치
Figure pct00023
를 갖는 메틸이며;
R4가, 하기 식 [VI-1] 내지 [VI-21] 중 어느 것으로 표시되는 기
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
인, (4) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물
을 제공하는 것이다.
(9) 본 발명의 다른 양태로서는,
상기 식 [I]에 있어서,
X가, 카르복시이며;
W가, 하기 식 [III-4] 내지 [III-11], [III-13] 내지 [III-14], 또는 [III-18] 내지 [III-19]로 표시되는 구조
Figure pct00027
이고;
R2가, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00028
이고,
여기서,
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1이, 하기 식 [V-3], [V-8] 또는 [V-14]로 표시되는 구조
Figure pct00029
이고,
여기서,
n4가, 4이며,
또한,
환 B2는, 디히드로인데닐이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00030
이고,
여기서,
n5는, 2이며;
R3이, 하기 식 [VII]로 표시되는 입체 배치
Figure pct00031
를 갖는 메틸이며;
R4가, 하기 식 [VI-2], [VI-3], [VI-8], [VI-10] 내지 [VI-12], [VI-16], [VI-19] 또는 [VI-21]로 표시되는 기
Figure pct00032
Figure pct00033
인, (4) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물
을 제공하는 것이다.
(10) 본 발명의 다른 양태로서는,
상기 식 [I]에 있어서,
X가, 카르복시 또는 테트라졸릴이며;
W가, 하기 식 [III-5], [III-8] 내지 [III-11], 또는 [III-13]으로 표시되는 구조
Figure pct00034
이고;
R2가, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00035
이고,
여기서,
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자
이고,
L1이, 하기 식 [V-3], [V-12] 또는 [V-14]로 표시되는 구조
Figure pct00036
이고,
여기서,
n4가, 4의 정수이며,
또한,
환 B2는, 디히드로인데닐이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00037
이고,
여기서,
n5는, 2이며;
R3이, 하기 식 [VII]로 표시되는 입체 배치
Figure pct00038
를 갖는 메틸이며;
R4가, 하기 식 [VI-2], [VI-7], [VI-8], [VI-10], [VI-11] 또는 [VI-12]로 표시되는 기
Figure pct00039
인, (4) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물
을 제공하는 것이다.
(11) 본 발명의 다른 양태로서는,
(1)에 기재된, 이하에 나타내는 어느 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물:
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
(12) 본 발명의 다른 양태로서는,
(1)에 기재된, 이하에 나타내는 어느 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물:
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
(13) 본 발명의 다른 양태로서는,
(1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
(14) 본 발명의 다른 양태로서는,
(1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 LPA1 수용체 길항제를 제공하는 것이다.
(15) 본 발명의 다른 양태로서는,
(1) 내지 (12) 중 어느 하나에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 전신성 강피증의 예방 또는 치료약을 제공하는 것이다.
(16) 본 발명의 다른 양태로서는,
하기 식 [Ia]
Figure pct00048
{상기 식 [Ia] 중,
X는, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, 테트라졸릴, 또는 하기 식군 [IIa]로부터 선택되는 구조
Figure pct00049
를 나타내고;
W는, 직쇄상의 C1-3알칸디일, 또는 하기 식군 [IIIa]로부터 선택되는 구조
Figure pct00050
를 나타내고,
여기서,
해당 직쇄상의 C1-3알칸디일은, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 카르복시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐C1-3알킬 및 피리딜C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 직쇄상의 C1-3알칸디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
환 A1, 환 A2 및 환 A3은, C3-8시클로알칸, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환, 산소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 부분적으로 포화된 산소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 부분적으로 포화된 질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 포화 헤테로환, 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 또는 부분적으로 포화된 황 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 포화 헤테로환을 나타내고,
여기서,
해당 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 및 부분적으로 포화된 황 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 포화 헤테로환 중 각각의 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
또한,
해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 및 부분적으로 포화된 질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 포화 헤테로환 중 각각의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
RA11, RA21 및 RA31은, 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬카르보닐, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)을 나타내고,
RA12, RA22 및 RA32는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸을 나타내고,
또한, RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
또한, RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 인접하는 환 A 중 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되고;
R1은, 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
R2는, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 또는 하기 식 [IVa]로 표시되는 기
Figure pct00051
를 나타내고,
여기서,
환 B는, C3-8시클로알킬, 4 내지 8원의 포화 헤테로시클릴, 페닐, 9 내지 10원의 축환 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 또는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴을 나타내고,
RB1 및 RB2는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시를 나타내고,
L은, C1-2알칸디일(해당 C1-2알칸디일은, 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), C3-8알칸디일(해당 C3-8알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 식 [V-6]: -CH2CH2CH=C(CH3)-로 표시되는 구조, 또는 하기 식 [V-1a]로 표시되는 구조
Figure pct00052
를 나타내고,
여기서,
n1은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
n2는, 0 내지 5의 정수를 나타내고,
n3은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
또한,
C3-8알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL1)-로 치환되어도 되고,
또한,
C3-8알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -C(=O)N(RL2)-로 치환되어도 되고,
RL1은, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
RL2는, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고;
R3은, 수소 원자 또는 C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)을 나타내고;
R4는, 하기 식 [VIa]로 표시되는 기
Figure pct00053
를 나타내고,
여기서,
환 C는, 페닐, 9 내지 10원의 축환 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 또는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴을 나타내고,
해당 페닐은, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬(해당 할로C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬(해당 C3-8시클로알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시(해당 C1-6알콕시 및 할로C1-6알콕시는, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), C3-8시클로알콕시(해당 C3-8시클로알콕시는, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), C1-6알킬술파닐, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐(해당 C1-6알킬술파닐, C1-6알킬술피닐 및 C1-6알킬술포닐은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 모노C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노(해당 모노C1-6알킬아미노 및 디C1-6알킬아미노는, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 모노C1-6알킬아미노카르보닐 및 디C1-6알킬아미노카르보닐(해당 C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 모노C1-6알킬아미노카르보닐 및 디C1-6알킬아미노카르보닐은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고,
해당 9 내지 10원의 축환 아릴은, 할로겐 원자, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어도 되고,
해당 5 내지 6원의 헤테로아릴은, 할로겐 원자, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어도 되고,
해당 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴은, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고;
또한, R3 및 R4는, 그들이 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어,
부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환 또는 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 헤테로 방향환을 형성해도 되고,
여기서,
해당 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 되고,
해당 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 헤테로 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.}
로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 LPA1 수용체 길항제
를 제공하는 것이다.
(17) 본 발명의 다른 양태로서는,
W에 관한 식군 [IIIa]에 있어서,
RA11, RA21 및 RA31은, 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)을 나타내고,
RA12, RA22 및 RA32는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸을 나타내고,
또한,
RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
또한,
RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 인접하는 환 A 중 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되고,
R2에 관한 식 [IVa]에 있어서,
L은, C1-2알칸디일(해당 C1-2알칸디일은, 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), C3-8알칸디일(해당 C3-8알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 또는 식 [V-1a]로 표시되는 구조를 나타내고, 여기서
C3-8알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL1)-로 치환되어도 되고,
또한,
C3-8알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -C(=O)N(RL2)-로 치환되어도 되고,
RL1은, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
RL2는, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내는, (16)에 기재된 LPA1 수용체 길항제
를 제공하는 것이다.
(18) 본 발명의 다른 양태로서는,
(16) 또는 (17)에 기재된 식 [Ia]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 전신성 강피증의 예방 또는 치료약을 제공하는 것이다.
(19) 본 발명의 다른 양태로서는,
전신성 강피증을 예방 또는 치료하는 방법이며, 그것을 필요로 하는 환자에, (16) 또는 (17)에 기재된 식 [Ia]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
(20) 본 발명의 다른 양태로서는,
(16) 또는 (17)에 기재된 식 [Ia]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물(이하, 「본 발명 화합물」이라고 기재하기도 한다.)은 LPA1 수용체를 길항하는 작용을 갖는다.
본 발명은, LPA1 수용체를 길항하는 작용을 갖는 상기 식 [I]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 제공한다.
이하에, 본 발명의 화합물에 대하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 예시된 것에 한정되지 않는다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타낸다.
「C1-3알킬」이란, 탄소 원자를 1 내지 3개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필을 들 수 있다.
「C1-4알킬」이란, 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸을 들 수 있다.
「C1-6알킬」이란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실을 들 수 있다.
「C1-10알킬」이란, 탄소 원자를 1 내지 10개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 이소헵틸, 이소옥틸을 들 수 있다.
「C6-10알킬」이란, 탄소 원자를 6 내지 10개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 예를 들어, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 이소헵틸, 이소옥틸을 들 수 있다.
「C5-9알킬」이란, 탄소 원자를 5 내지 9개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 예를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 이소헵틸, 이소옥틸을 들 수 있다.
「할로C1-6알킬」이란, 할로겐 원자로 치환되어 있는, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 할로겐 원자의 바람직한 치환수는 1 내지 5개이며, 바람직한 할로겐 원자는 불소 원자이다. 예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실을 들 수 있다.
「히드록시C1-6알킬」이란, 히드록시기로 치환되어 있는, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 히드록시기의 바람직한 치환수는 1개이다. 예를 들어, 모노히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실을 들 수 있다.
「C2-3알케닐」이란, 탄소 원자를 2 내지 3개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 나타낸다. 에테닐, (E)-프로파-1-엔-1-일, (Z)-프로파-1-엔-1-일, 프로파-1-엔-2-일, 프로파-2-엔-1-일을 들 수 있다.
「C2-6알케닐」이란, 탄소 원자를 2 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 나타낸다. 예를 들어, 에테닐, (E)-프로파-1-엔-1-일, (Z)-프로파-1-엔-1-일, 프로파-2-엔-1-일, 부타-3-엔-1-일, 펜타-4-엔-1-일, 헥사-5-엔-1-일, 1-메틸에테닐을 들 수 있다.
「C2-10알케닐」이란, 탄소 원자를 2 내지 10개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 나타낸다. 예를 들어, 에테닐, n-프로페닐, 이소프로페닐, n-부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐, tert-부테닐, n-펜테닐, n-헥세닐, n-헵테닐, n-옥테닐, n-노네닐, n-데세닐 등을 들 수 있다.
「C5-9알케닐」이란, 탄소 원자를 5 내지 9개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 나타낸다. 예를 들어, n-펜테닐, n-헥세닐, n-헵테닐, n-옥테닐, n-노네닐을 들 수 있다.
「C6-10알케닐」이란, 탄소 원자를 6 내지 10개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알케닐을 나타낸다. 예를 들어, n-헥세닐, n-헵테닐, n-옥테닐, n-노네닐, n-데세닐을 들 수 있다.
「C2-6알키닐」이란, 탄소 원자를 2 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알키닐을 나타낸다. 예를 들어, 에티닐, 프로파-1-인-1-일, 프로파-2-인-1-일, 부타-3-인-1-일, 펜타-4-인-1-일, 헥사-5-인-1-일을 들 수 있다.
「C2-10알키닐」이란, 탄소 원자를 2 내지 10개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알키닐을 나타낸다. 예를 들어, 에티닐, n-프로피닐, n-부티닐, n-펜티닐, n-헥시닐, n-헵티닐, n-옥티닐, n-노니닐, n-데시닐을 들 수 있다.
「C5-9알키닐」이란, 탄소 원자를 5 내지 9개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알키닐을 나타낸다. 예를 들어, n-펜티닐, n-헥시닐, n-헵티닐, n-옥티닐, n-노니닐을 들 수 있다.
「C6-10알키닐」이란, 탄소 원자를 6 내지 10개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알키닐을 나타낸다. 예를 들어, n-헥시닐, n-헵티닐, n-옥티닐, n-노니닐, n-데시닐을 들 수 있다.
「C3-6시클로알칸」이란, 탄소 원자를 3 내지 6개 갖는 탄화수소의 환을 나타낸다. 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산을 들 수 있다.
「C3-8시클로알칸」이란, 탄소 원자를 3 내지 8개 갖는 탄화수소의 환을 나타낸다. 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄을 들 수 있다.
「C3-8시클로알킬」이란, 탄소 원자를 3 내지 8개 갖는 환상의 알킬을 나타낸다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다.
「9 내지 10원의 축환 아릴」이란, 탄소 원자를 9 내지 10개 갖는 9 내지 10원의 축합 다환식 탄화수소 방향환기를 나타낸다. 예를 들어, 나프틸을 들 수 있다.
또한, 해당 9 내지 10원의 축환 아릴에 있어서, 부분적으로 포화된 기도 「9 내지 10원의 축환 아릴」에 포함된다. 예를 들어, 디히드로인데닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸을 들 수 있다.
「부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환」이란, 탄소 원자를 9 내지 10개 갖는 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축합 다환식 탄화수소 방향환을 나타낸다. 예를 들어, 디히드로인덴, 디히드로나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌을 들 수 있다.
「부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 아릴」이란, 탄소 원자를 9 내지 10개 갖는 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축합 다환식 탄화수소 방향환기를 나타낸다. 예를 들어, 디히드로인데닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸을 들 수 있다.
「4 내지 8원의 포화 헤테로시클릴」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자와 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 단환식 포화 복소환기를 나타내고, 여기서 상술한 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 이외에도, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐을 들 수 있다.
「산소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환」이란, 1개의 산소 원자와 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 단환식 포화 복소환을 나타낸다. 예를 들어, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란을 들 수 있다.
「황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환」이란, 1개의 황 원자와 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 단환식 포화 복소환을 나타낸다. 예를 들어, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란을 들 수 있다.
「질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환」이란, 1개의 질소 원자와 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 단환식 포화 복소환을 나타내고, 여기서 상술한 질소 원자 이외에도, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진을 들 수 있다.
「질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」이란, 1개의 질소 원자와 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 단환식 포화 복소환기를 나타내고, 여기서 상술한 질소 원자 이외에도, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐을 들 수 있다.
「질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로시클릴」이란, 1개의 질소 원자와 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 단환식 포화 복소환기를 나타내고, 여기서 상술한 질소 원자 이외에도, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐을 들 수 있다.
「5 내지 6원의 헤테로아릴」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 푸라닐, 티오 페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐을 들 수 있다.
또한, 해당 5 내지 6원의 헤테로아릴에 있어서, 부분적으로 포화된 기도 「5 내지 6원의 헤테로아릴」에 포함된다. 예를 들어, 디히드로티아졸릴, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐을 들 수 있다.
「질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로아릴」이란, 1 내지 4개의 질소 원자와 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 단환식 방향족 복소환기를 나타내고, 여기서 해당 질소 원자 이외에도, 또한 산소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐을 들 수 있다.
또한, 해당 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로아릴에 있어서, 부분적으로 포화된 기도 「질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로아릴」에 포함된다. 예를 들어, 디히드로티아졸릴, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐을 들 수 있다.
「질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴」이란, 1 내지 3개의 질소 원자와 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 6원의 단환식 방향족 복소환기를 나타낸다. 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐을 들 수 있다.
또한, 해당 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴에 있어서, 부분적으로 포화된 기도 「질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴」에 포함된다. 예를 들어, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐을 들 수 있다.
「9 내지 10원의 축환 헤테로아릴」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자와 5 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축합 다환식 방향족 복소환기를 나타내고, 여기서 상술한 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 이외에도, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸로피리디닐을 들 수 있다.
또한, 해당 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴에 있어서, 부분적으로 포화된 기도 「9 내지 10원의 축환 헤테로아릴」에 포함된다. 예를 들어, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티오페닐, 인돌리닐, 디히드로벤조디옥시닐, 디히드로퀴나졸리닐, 이소인돌리닐을 들 수 있다.
「부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 헤테로 방향환」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자와 5 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는, 부분적으로 포화된, 9 내지 10원의 축합 다환식 방향족 복소환을 나타내고, 여기서 상술한 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자 이외에도, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 디히드로벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 인돌린, 디히드로벤조디옥신, 디히드로퀴나졸린을 들 수 있다.
「질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴」이란, 1개의 질소 원자와 5 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축합 다환식 방향족 복소환기를 나타내고, 여기서 해당 질소 원자 이외에도, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸로피리디닐을 들 수 있다.
또한, 해당 질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴에 있어서, 부분적으로 포화된 기도 「질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴」에 포함된다. 예를 들어, 인돌리닐, 디히드로퀴나졸리닐을 들 수 있다.
「부분적으로 포화된 산소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로환」이란, 1개의 산소 원자와 5 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는, 부분적으로 포화된, 9 내지 10원의 축합 다환식 방향족 복소환을 나타내고, 여기서 해당 산소 원자 이외에도, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 디히드로벤조푸란을 들 수 있다.
「부분적으로 포화된 황 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로환」이란, 1개의 황 원자와 5 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는, 부분적으로 포화된, 9 내지 10원의 축합 다환식 방향족 복소환을 나타내고, 여기서 해당 황 원자 이외에도, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 디히드로벤조티오펜을 들 수 있다.
「부분적으로 포화된 질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로환」이란, 1개의 질소 원자와 5 내지 9개의 탄소 원자를 포함하는, 부분적으로 포화된, 9 내지 10원의 축합 다환식 방향족 복소환을 나타내고, 여기서 해당 질소 원자 이외에도, 또한 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 인돌린을 들 수 있다.
「페닐C1-3알킬」이란, 페닐을 치환기로서 1개 갖는 전술한 「C1-3알킬」을 나타낸다. 예를 들어, 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필 등을 들 수 있다.
「피리딜C1-3알킬」이란, 피리딜을 치환기로서 1개 갖는 전술한 「C1-3알킬」을 나타낸다. 예를 들어, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, 2-(피리딘-2-일)에틸, 3-(피리딘-2-일)프로필을 들 수 있다.
「C1-4알콕시」란, 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시를 나타낸다. 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시를 들 수 있다.
「C1-6알콕시」란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시를 들 수 있다.
「할로C1-6알콕시」란, 할로겐 원자로 치환되어 있는, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시를 나타낸다. 할로겐 원자의 바람직한 치환수는 1 내지 5개이며, 바람직한 할로겐 원자는 불소 원자이다. 예를 들어, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜틸옥시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시를 들 수 있다.
「C3-8시클로알콕시」란, 탄소 원자를 3 내지 8개 갖는 환상의 알콕시를 나타낸다. 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시를 들 수 있다.
「C1-6알킬술파닐」이란, 상술한 「C1-6알킬」과 술파닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸술파닐, 에틸술파닐, n-프로필술파닐, 이소프로필술파닐, n-부틸술파닐, 이소부틸술파닐, sec-부틸술파닐, tert-부틸술파닐, n-펜틸술파닐, n-헥실술파닐을 들 수 있다.
「C1-6알킬술피닐」이란, 상술한 「C1-6알킬」과 술피닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, n-펜틸술피닐, n-헥실술피닐을 들 수 있다.
「C1-6알킬술포닐」이란, 상술한 「C1-6알킬」과 술포닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, n-헥실술포닐을 들 수 있다.
「C1-4알킬술포닐옥시」란, 상술한 「C1-4알킬」과 술포닐옥시가 결합한 기를 나타낸다. 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시, n-프로필술포닐옥시, 이소프로필술포닐옥시, n-부틸술포닐옥시, 이소부틸술포닐옥시, sec-부틸술포닐옥시, tert-부틸술포닐옥시를 들 수 있다.
「모노C1-6알킬아미노」란, 상술한 「C1-6알킬」을 치환기로서 1개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노를 들 수 있다.
「디C1-6알킬아미노」란, 상술한 「C1-6알킬」을 치환기로서 동일하거나 또는 다르게 2개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(이소프로필)아미노, 에틸메틸아미노, 메틸(n-프로필)아미노를 들 수 있다.
「C1-4알킬카르보닐」이란, 상술한 「C1-4알킬」과 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐을 들 수 있다.
「C1-6알킬카르보닐」이란, 상술한 「C1-6알킬」과 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐을 들 수 있다.
「할로C1-6알킬카르보닐」이란, 상술한 「할로C1-6알킬」과 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 할로겐 원자의 바람직한 치환수는 1 내지 5개이며, 바람직한 할로겐 원자는 불소 원자이다. 예를 들어, 모노플루오로메틸카르보닐, 디플루오로메틸카르보닐, 트리플루오로메틸카르보닐, 1-플루오로에틸카르보닐, 1,1-디플루오로에틸카르보닐, 2-플루오로에틸카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에틸카르보닐, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸카르보닐, 3,3,3-트리플루오로프로필카르보닐, 4,4,4-트리플루오로부틸카르보닐, 5,5,5-트리플루오로펜치루카르보닐, 6,6,6-트리플루오로헥실카르보닐을 들 수 있다.
「C1-4알콕시카르보닐」이란, 상술한 「C1-4알콕시」와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐을 들 수 있다.
「C1-6알콕시카르보닐」이란, 상술한 「C1-6알콕시」와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, n-펜틸옥시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐을 들 수 있다.
「모노C1-6알킬아미노카르보닐」이란, 상술한 「모노C1-6알킬아미노」와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, sec-부틸아미노카르보닐, tert-부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐을 들 수 있다.
「디C1-6알킬아미노카르보닐」이란, 상술한 「디C1-6알킬아미노」와 카르보닐이 결합된 기를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디(n-프로필)아미노카르보닐, 디(이소프로필)아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 메틸(n-프로필)아미노카르보닐을 들 수 있다.
「옥소」란, 산소 원자가 이중 결합을 통해 치환되는 치환기(=O)를 나타낸다. 따라서, 옥소가 탄소 원자에 치환된 경우에는 당해 탄소 원자와 하나가 되어 카르보닐을 형성하고, 1개의 옥소가 1개의 황 원자에 치환된 경우에는 당해 황 원자와 하나가 되어 술피닐을 형성하고, 2개의 옥소가 1개의 황 원자에 치환된 경우에는 당해 황 원자와 하나가 되어 술포닐을 형성한다.
옥소로 치환되어 있는 포화의 헤테로시클릴로서는, 예를 들어 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피페라지닐, 1,1-디옥시도테트라히드로티오페닐, 1-옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐, 1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피라닐, 1,1-디옥시도이소티아졸리디닐, 2-옥소-1,3-옥사졸리디닐, 2-옥소-1,3-옥사지나닐을 들 수 있다.
또한, 옥소로 치환되어 있는 부분적으로 포화된 헤테로아릴로서는, 예를 들어 6-옥소-1,6-디히드로피리디닐, 6-옥소-1,1-디히드로피리다지닐, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2-디히드로퀴나졸릴, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴을 들 수 있다.
「직쇄상의 C1-3알칸디일」이란, 탄소 원자를 1 내지 3개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 직쇄상 탄화수소기를 나타낸다. 메탄디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일을 들 수 있다.
「C1-2알칸디일」이란, 탄소 원자를 1 내지 2개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 직쇄상 탄화수소기를 나타낸다. 메탄디일, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일을 들 수 있다.
「C1-8알칸디일」이란, 탄소 원자를 1 내지 8개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 메탄디일, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-2,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일, 옥탄-1,8-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 2-메틸펜탄-2,5-디일, 4-메틸펜탄-1,4-디일을 들 수 있다.
「C2-7알칸디일」이란, 탄소 원자를 2 내지 7개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-2,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 2-메틸펜탄-2,5-디일, 4-메틸펜탄-1,4-디일을 들 수 있다. 「C3-6알칸디일」이란, 탄소 원자를 3 내지 6개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-2,5-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 2-메틸펜탄-2,5-디일, 4-메틸펜탄-1,4-디일을 들 수 있다.
「C3-8알칸디일」이란, 탄소 원자를 3 내지 8개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 펜탄-2,5-디일, 헥산-1,6-디일, 헵탄-1,7-디일, 옥탄-1,8-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 2-메틸펜탄-2,5-디일, 4-메틸펜탄-1,4-디일을 들 수 있다.
「C4알칸디일」이란, 탄소 원자를 4개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 부탄-1,4-디일을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 하나의 바람직한 형태는, 이하의 양태 (A)이다.
양태 (A):
전술한 식 [I]로 표시되는 화합물
Figure pct00054
또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 있어서;
X는, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 테트라졸릴, 또는 하기 식 [II-2] 내지 [II-5]로 표시되는 기
Figure pct00055
이다.
본 형태에 있어서 W는, 직쇄상의 C1-3알칸디일, 또는 하기 식군 [III]으로부터 선택되는 구조
Figure pct00056
이고,
여기서,
해당 직쇄상의 C1-3알칸디일은, C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 페닐C1-3알킬 및 피리딜C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 직쇄상의 C1-3알칸디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
환 A1, 환 A2 및 환 A3은, C3-8시클로알칸, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환, 산소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환
이고,
여기서,
해당 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 되고,
또한,
RA11, RA21 및 RA31은, 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴이며,
RA12, RA22 및 RA32는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸이며,
또한,
RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
또한,
RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 된다.
보다 바람직한 W는, 직쇄상의 C1-3알칸디일, 또는 하기 식군 [III]으로부터 선택되는 구조
Figure pct00057
이고,
여기서,
해당 직쇄상의 C1-3알칸디일은, C1-4알킬, 할로C2알킬, 페닐C1-2알킬 및 피리딜C1알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 직쇄상의 C1-3알칸디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
환 A1은, C3-7시클로알칸, 부분적으로 포화된 9원의 축환 탄화수소 방향환, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환이며,
여기서,
해당 황 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환 중 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환 중 질소 원자는, 1개의 C1알킬카르보닐로 치환되어도 되고,
또한,
RA11은, 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, C1알킬, C1-3알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로시클릴이며,
RA12는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸이며,
또한,
RA11 및 RA12는, 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
또한,
RA11 및 RA12는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C4시클로알칸을 형성해도 되고,
환 A2는, C3시클로알칸 또는 산소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환이며,
여기서,
RA21은, 수소 원자이며,
RA22는, 수소 원자이며,
환 A3은, C3-5시클로알칸, 부분적으로 포화된 9원의 축환 탄화수소 방향환, 또는 산소 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환이며,
여기서,
RA31은, 수소 원자이며,
RA32는, 수소 원자이다.
더욱 바람직한 W는, 메탄디일, 프로판-1,3-디일, 또는 하기 식 [III-1] 내지 [III-3]으로 표시되는 구조
Figure pct00058
이고,
여기서,
해당 메탄디일은, 메틸, n-부틸, 할로에틸, 벤질, 페네틸 및 피리딜메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 메탄디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
환 A1은, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 디히드로인덴, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이며,
여기서,
해당 테트라히드로티오피란 중 황 원자는, 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
해당 아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘 중 질소 원자는, 1개의 메틸카르보닐로 치환되어도 되고,
또한,
RA11은, 수소 원자, 히드록시, 불소 원자, 메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 모르폴리닐이며,
RA12는, 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸이며,
또한,
RA11 및 RA12는, 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
또한,
RA11 및 RA12는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 시클로부탄을 형성해도 되고,
환 A2는, 시클로프로판 또는 테트라히드로피란이며,
여기서,
RA21은, 수소 원자이며,
RA22는, 수소 원자이며,
환 A3은, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 디히드로인덴 또는 테트라히드로피란이며,
여기서,
RA31은, 수소 원자이며,
RA32는, 수소 원자이다.
R1은, 수소 원자이다.
R2는, C6-10알킬, 또는 하기 식 [IV-1] 혹은 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00059
이고,
여기서,
환 B1은, C3-8시클로알킬, 페닐, 또는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로아릴이며,
RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며,
L1은, C3-8알칸디일(해당 C3-8알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 식 [V-6]: -CH2CH2CH=C(CH3)-로 표시되는 구조, 또는 하기 식 [V-1]로 표시되는 구조
Figure pct00060
이고,
여기서,
n11은, 0 내지 3의 정수이며,
n12는, 0 내지 5의 정수이며,
n13은, 0 내지 3의 정수이며,
또한,
C3-8알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL11)-로 치환되어도 되고,
RL1은, C1-3알킬이며,
환 B2는, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 아릴, 또는 부분적으로 포화된 질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴이며,
RB1 및 RB2는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며,
L2는, C1-2알칸디일(해당 C1-2알칸디일은, 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)이다.
보다 바람직한 R2는, C7-8알킬 또는 하기 식 [IV-1] 혹은 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00061
이고,
여기서,
환 B1은, C6시클로알킬, 페닐, 또는 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴이며,
RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1알킬 또는 C1알콕시이며,
L1은, C3-5알칸디일(해당 C3-5알칸디일은, 1 내지 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 식 [V-6]: -CH2CH2CH=C(CH3)-로 표시되는 구조, 또는 하기 식 [V-1]로 표시되는 구조
Figure pct00062
이고,
여기서,
n1은, 0 내지 1의 정수이며,
n2는, 1이며,
n3은, 0 내지 1의 정수이며,
또한,
C3-5알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL1)-로 치환되어도 되고,
RL1은, C1알킬이며,
환 B2는, 부분적으로 포화된 9원의 축환 아릴, 또는 부분적으로 포화된 질소 원자를 포함하는 9원의 축환 헤테로아릴이며,
RB1 및 RB2는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, C2알칸디일이다.
더욱 바람직한 R2는, 이소헵틸, 이소옥틸, 또는 하기 식 [IV-1] 혹은 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00063
이고,
여기서,
환 B1은, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이며,
RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메톡시이며 L1은, 하기 식 [V-3] 내지 [V-12], [V-14] 내지 [V-19]로 표시되는 구조
Figure pct00064
Figure pct00065
중 어느 것이며,
여기서,
n4는, 3 내지 5의 정수이며,
n12'는, 1이며,
n12"는, 1이며,
환 B2는, 디히드로인데닐 또는 이소인돌리닐이며,
RB1 및 RB2는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00066
이고,
여기서,
n5는, 2
이다.
R3은, 수소 원자 또는 C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)이고,
보다 바람직한 R3은, 수소 원자 또는 C1-2알킬(해당 C1-2알킬은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)이고,
더욱 바람직한 R3은, 수소 원자, 메틸(해당 메틸은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.) 또는 에틸이다.
R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00067
이고,
여기서,
환 C는, 페닐, 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴, 또는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴이며,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
히드록시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬(해당 할로C1-6알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐, C3-8시클로알킬(해당 C3-8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C3-8시클로알콕시, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 및 모노C1-6알킬아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고,
해당 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴은, 1개의 C1-6알콕시로 치환되고, 또한
시아노 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
해당 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴은, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.
보다 바람직한 R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00068
이고,
여기서,
환 C는, 페닐, 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴, 또는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴이며,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 C1-2알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
히드록시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 히드록시 및 C1알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C2알킬(해당 할로C2알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C2-3알케닐, C3시클로알킬(해당 C3시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-3알콕시, 할로C2알콕시, C3시클로알콕시, C1알킬술피닐, C1알킬술포닐, 모노C2알킬아미노, 디C1-2알킬아미노, C1-2알킬카르보닐, 할로C1알킬카르보닐, C1알콕시카르보닐 및 모노C1알킬아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어도 되고,
해당 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴은, 1개의 C1-2알콕시로 치환되고, 또한
시아노 및 C1-2알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
해당 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴은, C2-3알킬 또는 C2알콕시로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.
더욱 바람직한 R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00069
이고,
여기서,
환 C는, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸로피리딜, 디히드로벤조푸라닐 또는 디히드로인돌릴이며,
해당 페닐은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
히드록시, 카르바모일, 시아노, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필(해당 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로에틸(해당 할로에틸은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 에테닐, 이소프로페닐, 시클로프로필(해당 시클로프로필은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 할로에톡시, 시클로프로폭시, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 에틸아미노, 에틸메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 할로메틸카르보닐, 메톡시카르보닐 및 메틸아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고,
해당 피리딜, 피리미디닐은, 1개의 메톡시 또는 에톡시로 치환되고, 또한
시아노 및 에톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
해당 피리미디닐은, 1개의 메톡시로 치환되고, 추가로 1개의 메톡시로 치환되어도 되고,
해당 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸로피리딜, 디히드로벤조푸라닐 또는 디히드로인돌릴은, 에틸, n-프로필, 또는 에톡시로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.
또한, R3 및 R4가, 그들이 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어 축환을 형성할 때,
바람직한 축환은, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환(해당 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.) 또는 부분적으로 포화된 산소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로 방향환(해당 부분적으로 포화된 산소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.)이고,
보다 바람직한 축환은, 부분적으로 포화된 9원의 축환 탄화수소 방향환(해당 부분적으로 포화된 9원의 축환 탄화수소 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.) 또는 부분적으로 포화된 산소 원자를 포함하는 9원의 축환 헤테로 방향환(해당 부분적으로 포화된 산소 원자를 포함하는 9원의 축환 헤테로 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.)이고,
더욱 바람직한 축환은, 디히드로인덴(해당 디히드로인덴은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.) 또는 디히드로벤조푸란(해당 디히드로벤조푸란은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.)
이다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (B)이다.
양태 (B):
전술한 식 [I]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I]로 표시되는 화합물이, 하기 식 [I-1]로 표시되는 화합물
Figure pct00070
이고,
여기서,
R2는, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00071
이다.
이 양태에 있어서,
X는, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐 또는 테트라졸릴이며,
하나의 보다 바람직한 X는, 카르복시 또는 테트라졸릴이며,
이 때, 하나의 더욱 바람직한 X는, 카르복시이며,
이 때, 다른 더욱 바람직한 X는, 테트라졸릴이며,
다른 보다 바람직한 X는, C1-4알콕시카르보닐이며,
이 때, 하나의 더욱 바람직한 X는, C1알콕시카르보닐이며,
이 때, 다른 더욱 바람직한 X는, C2알콕시카르보닐이며,
이 때, 다른 더욱 바람직한 X는, C4알콕시카르보닐이다.
W는, 메탄디일 또는 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00072
이고,
여기서,
해당 메탄디일은, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 카르복시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐C1-3알킬 및 피리딜C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 메탄디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
또한,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
바람직한 환 A1은, C3-8시클로알칸, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환, 산소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환이며,
여기서,
해당 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
또한,
해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
바람직한 RA11은, 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)이고,
바람직한 RA12는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸이며,
또한,
RA11 및 RA12는, 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
또한,
RA11 및 RA12는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 된다.
보다 바람직한 W는, 메탄디일 또는 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00073
이고,
여기서,
해당 메탄디일은, C1-4알킬(해당 C1-4알킬은, 히드록시 및 카르복시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C2알킬, 페닐C1-2알킬 및 피리딜C1알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 메탄디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
또한,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
바람직한 환 A1은, C3-7시클로알칸, 부분적으로 포화된 9원의 축환 탄화수소 방향환, 산소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환이며,
여기서,
해당 황 원자를 포함하는 6원의 포화 헤테로환 중 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
또한,
해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로환 중 질소 원자는, C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
바람직한 RA11은,
수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1알킬, C1-3알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1알킬로 치환되어도 된다.)이고,
바람직한 RA12는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸이며,
또한,
RA11 및 RA12는, 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
또한,
RA11 및 RA12는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C4시클로알칸을 형성해도 된다.
더욱 바람직한 W는, 메탄디일 또는 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00074
이고,
여기서,
해당 메탄디일은, 메틸(해당 메틸은, 히드록시 및 카르복시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 에틸, n-부틸, 이소부틸, 할로에틸, 벤질, 페네틸 및 피리딜메틸로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 메탄디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
또한,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
바람직한 환 A1은, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 디히드로인덴, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이며,
여기서,
해당 테트라히드로티오피란 중 황 원자는, 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
또한,
해당 아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘 중 질소 원자는, 1개의 메틸카르보닐로 치환되어도 되고,
바람직한 RA11은,
수소 원자, 히드록시, 카르복시, 불소 원자, 메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐(해당 피페라지닐은, 1개의 메틸로 치환되어도 된다.)이고,
바람직한 RA12는, 수소 원자, 불소 원자 또는 메틸이며,
또한,
RA11 및 RA12는, 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
또한,
RA11 및 RA12는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 시클로부탄을 형성해도 된다.
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며,
L1은, C3-8알칸디일(해당 C3-8알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)이고,
또한,
C3-8알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-로 치환되어도 된다.
환 B2는, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 아릴, 또는 질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, C1-2알칸디일(해당 C1-2알칸디일은, 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)이다.
보다 바람직한 환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1알킬 또는 C1알콕시이며,
L1은, C3-6알칸디일(해당 C3-6알칸디일은, 1 내지 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)이고,
또한,
C3-6알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-로 치환되어도 된다.
보다 바람직한 환 B2는, 부분적으로 포화된 9원의 축환 아릴, 또는 질소 원자를 포함하는 9원의 축환 헤테로아릴이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, C1-2알칸디일이다.
더욱 바람직한 환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 메틸 또는 메톡시이며,
L1은, 하기 식 [V-3] 내지 [V-5], [V-7] 내지 [V-8], [V-11] 내지 [V-12], [V-14] 내지 [V-16]으로 표시되는 구조
Figure pct00075
Figure pct00076
중 어느 것이며,
여기서,
n4는, 3 내지 5의 정수이다.
더욱 바람직한 환 B2는, 디히드로인데닐, 인돌릴 또는 이소인돌리닐이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00077
이고,
여기서,
n5는, 1 내지 2의 정수이다.
R3은, C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)이고,
보다 바람직한 R3은, 메틸(해당 메틸은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.) 또는 에틸이며,
더욱 바람직한 R3은, 메틸이며
특히 바람직한 R3은, 하기 식 [VII]로 표시되는 입체 배치
Figure pct00078
를 갖는 메틸이다.
R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00079
이고,
여기서,
환 C는, 페닐이며,
여기서,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
히드록시, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬(해당 할로C1-6알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬(해당 C3-8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C3-8시클로알콕시, C1-6알킬술파닐, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 모노C1-6알킬아미노카르보닐 및 디C1-6알킬아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 된다.
보다 바람직한 R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00080
이고,
여기서,
환 C는, 페닐이며,
여기서,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 C1-2알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
히드록시, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 히드록시 및 C1알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-2알킬(해당 할로C1-2알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C2-3알케닐, C3시클로알킬(해당 C3시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-3알콕시, 할로C2알콕시, C3시클로알콕시, C1알킬술피닐, C1알킬술포닐, 모노C2알킬아미노, 디C2알킬아미노, C1-2알킬카르보닐, 할로C1알킬카르보닐, C1알콕시카르보닐 및 모노C1알킬아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 된다.
더욱 바람직한 R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00081
이고,
여기서,
환 C는, 페닐이며,
여기서,
해당 페닐은, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
히드록시, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸(해당 메틸은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 에틸, n-프로필, 이소프로필(해당 에틸, n-프로필 및 이소프로필은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 할로메틸, 할로에틸(해당 할로에틸은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 에테닐, 이소프로페닐, 시클로프로필(해당 시클로프로필은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 할로에톡시, 시클로프로폭시, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 모노에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 할로메틸카르보닐, 메톡시카르보닐 및 메틸아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 된다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (C)이다.
양태 (C):
본 형태 (C)에 있어서, 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-1]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I-1]로 표시되는 화합물이 하기 식 [I-2]로 표시되는 화합물
Figure pct00082
이고,
여기서,
R2는, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00083
이고;
여기서,
W, 환 B1, RB11, RB12, L1, 환 B2, RB21, RB22, L2 및 R4는, 전술한 바와 같다.
본 형태 (C)에 있어서, 보다 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-2]에 있어서,
W는, 메탄디일 또는 상기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00084
이고,
여기서,
해당 메탄디일은, 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
그리고, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
또한,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
환 A1은, C3-4시클로알칸 또는 산소 원자를 포함하는 4 내지 5원의 포화 헤테로환이며,
RA11은, 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, C1알킬 또는 C1-2알콕시이며,
RA12는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸이며;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동시에 수소 원자이며,
L1은, C3-5알칸디일(해당 C3-5알칸디일은, 1 내지 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)이고,
여기서,
C3-5알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-로 치환되어도 되고,
환 B2는, 부분적으로 포화된 9원의 축환 아릴이며,
RB21 및 RB22는, 동시에 수소 원자이며;
L2는, C2알칸디일이며;
R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00085
이고,
여기서,
환 C가, 페닐이며,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-3알킬, C1-2알콕시 및 C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
시아노, 할로겐 원자, C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C2알케닐, C3시클로알킬, C1-2알콕시, 모노C2알킬아미노 및 C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 된다.
본 형태 (C)에 있어서, 더욱 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-2]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-4] 내지 [III-17]로 표시되는 구조
Figure pct00086
중 어느 것이며;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, 하기 식 [V-3], [V-8], [V-12], [V-14] 또는 [V-15]로 표시되는 구조
Figure pct00087
이고,
여기서,
n4는, 3 내지 4의 정수이며,
환 B2는, 디히드로인데닐이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00088
이고,
여기서,
n5는, 2이며;
R4는, 하기 식 [VI-1] 내지 [VI-21]로 표시되는 기
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
중 어느 것이다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (D)이다.
양태 (D):
본 형태 (D)에 있어서, 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-1]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I-1]로 표시되는 화합물이, 하기 식 [I-3]으로 표시되는 화합물
Figure pct00092
이고,
여기서,
R2는, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00093
이고;
여기서,
W, 환 B1, RB11, RB12, L1, 환 B2, RB21, RB22, L2 및 R4는, 전술한 바와 같다.
본 형태 (D)에 있어서, 보다 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-3]에 있어서,
W는, 메탄디일 또는 상기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00094
이고,
여기서,
해당 메탄디일은, 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
그리고, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
또한,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
환 A1은, C3-4시클로알칸이며,
RA11은, 수소 원자, 할로겐 원자, C1알킬 또는 C1-2알콕시이며,
RA12는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸이며;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동시에 수소 원자이며,
L1은, C4-5알칸디일(해당 C4-5알칸디일은, 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)이고,
또한,
C4-5알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-로 치환되어도 되고,
환 B2는, 부분적으로 포화된 9원의 축환 아릴이며,
RB21 및 RB22는, 동시에 수소 원자이며,
L2는, C2알칸디일이며;
R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00095
이고,
여기서,
환 C가, 페닐이며,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-3알킬, C1-2알콕시 및 C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
할로겐 원자, C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-2알콕시, 모노C2알킬아미노 및 C1알킬카르보닐,로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 된다.
본 형태 (D)에 있어서, 더욱 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-3]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-4] 내지 [III-11], [III-13] 내지 [III-14], 또는 [III-18] 내지 [III-19]로 표시되는 구조
Figure pct00096
이고;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, 하기 식 [V-3], [V-8] 또는 [V-14]로 표시되는 구조
Figure pct00097
이고,
여기서,
n4가, 4이며,
환 B2는, 디히드로인데닐이며,
RB21 및 RB22는, 동시에 수소 원자이며,
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00098
이고,
여기서,
n5는, 2이며;
R4는, 하기 식 [VI-2], [VI-3], [VI-8], [VI-10] 내지 [VI-12], [VI-16], [VI-19] 또는 [VI-21]로 표시되는 기
Figure pct00099
Figure pct00100
중 어느 것이다.
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (E)이다.
양태 (E):
본 형태 (E)에 있어서, 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-1]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I-1]로 표시되는 화합물이, 하기 식 [I-4]로 표시되는 화합물
Figure pct00101
이고,
여기서,
R4는, 하기 식 [VI-22]로 표시되는 기
Figure pct00102
이고,
해당 식 [VI-22]로 표시되는 기는, 1 내지 2개의 C1-6알콕시로 치환되어 있고;
바람직한 W, 환 B1, RB11, RB12 및 L1은, 전술한 바와 같다.
본 형태 (E)에 있어서, 보다 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-4]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00103
이고,
여기서,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
환 A1은, C4시클로알칸이며,
RA11은, C1-2알콕시이며,
RA12는, 수소 원자이며;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, C5알칸디일이며,
해당 C5알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-로 치환되어도 되고;
R4는, 상기 식 [VI-22]로 표시되는 기
Figure pct00104
이고,
여기서,
해당 식 [VI-22]로 표시되는 기는, 2개의 C2알콕시로 치환되어 있다.
본 형태 (E)에 있어서, 더욱 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-4]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-8] 내지 [III-11]로 표시되는 구조
Figure pct00105
이고;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, 하기 식 [V-14]로 표시되는 구조
Figure pct00106
이고;
R4는, 하기 식 [VI-6]으로 표시되는 기
Figure pct00107
이다.
그리고, 본 형태 (E)에 있어서, 하나의 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-4]로 표시되는 화합물이, 이하 중 어느 것인 경우이다:
Figure pct00108
또한, 본 형태 (E)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-4]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00109
또한, 본 형태 (E)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-4]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00110
또한, 본 형태 (E)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-4]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00111
또한, 본 형태 (E)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-4]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00112
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (F)이다.
양태 (F):
본 형태 (F)에 있어서, 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-1]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I-1]로 표시되는 화합물이, 하기 식 [I-5]로 표시되는 화합물
Figure pct00113
이고,
여기서,
W, L2 및 R4는, 전술한 바와 같다.
본 형태 (F)에 있어서, 보다 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-5]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00114
이고,
여기서,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
환 A1은, C4시클로알칸이며,
RA11은, C1알콕시이며,
RA12는, 수소 원자이며;
L2는, C2알칸디일이며;
R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00115
이고,
여기서,
환 C가, 페닐이며,
해당 페닐은, C2알콕시 및 C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 3개의 기로 치환되고, 또한
1개의 C1알킬로 치환되어도 된다.
본 형태 (F)에 있어서, 더욱 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-5]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-8] 또는 [III-9]로 표시되는 구조
Figure pct00116
이고;
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00117
이고,
여기서,
n5는, 2이며;
R4는, 하기 식 [VI-10] 또는 [VI-12]로 표시되는 기
Figure pct00118
이다.
그리고, 본 형태 (F)에 있어서, 하나의 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-5]로 표시되는 화합물이, 이하 중 어느 것인 경우이다:
Figure pct00119
또한, 본 형태 (F)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-5]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00120
또한, 본 형태 (F)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-5]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00121
또한, 본 형태 (F)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-5]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00122
또한, 본 형태 (F)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-5]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00123
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (F-2)이다.
양태 (F-2):
본 형태 (F-2)에 있어서, 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-1]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I-1]로 표시되는 화합물이, 하기 식 [I-5-2]로 표시되는 화합물
Figure pct00124
이고,
여기서,
R4는, 하기 식 [VI-26]으로 표시되는 기
Figure pct00125
이고,
해당 식 [VI-26]으로 표시되는 기는, C1-6알킬, C3-8시클로알킬 및 C1-6알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
할로겐 원자 및 C1-6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고;
W는, 전술한 바와 같다.
본 형태 (F-2)에 있어서, 보다 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-5-2]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00126
이고,
여기서,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
환 A1은, C4시클로알칸이며,
RA11은, C1-2알콕시이며,
RA12는, 수소 원자이며;
R4는, 상기 식 [VI-26]으로 표시되는 기
Figure pct00127
이고,
여기서,
해당 식 [VI-26]으로 표시되는 기는, C1알킬, C3시클로알킬 및 C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
할로겐 원자 및 C1알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.
본 형태 (F-2)에 있어서, 더욱 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-5-2]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-8] 또는 [III-10]으로 표시되는 구조
Figure pct00128
이고;
R4는, 하기 식 [VI-2], [VI-6], [VI-10] 내지 [VI-12], [VI-27] 또는 [VI-28]로 표시되는 기
Figure pct00129
이다.
그리고, 본 형태 (F-2)에 있어서, 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-5-2]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00130
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (G)이다.
양태 (G):
본 형태 (G)에 있어서, 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-1]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I-1]로 표시되는 화합물이, 하기 식 [I-6]으로 표시되는 화합물
Figure pct00131
이고,
여기서,
R4는, 하기 식 [VI-23]으로 표시되는 기
Figure pct00132
이고,
해당 식 [VI-23]으로 표시되는 기는, 1개의 C1-6알킬카르보닐로 치환되고, 또한
1개의 할로겐 원자로 치환되어도 되고;
W, 환 B1, RB11, RB12 및 L1은, 전술한 바와 같다.
본 형태 (G)에 있어서, 보다 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-6]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00133
이고,
여기서,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
환 A1은, C4시클로알칸이며,
RA11은, C1-2알콕시이며,
RA12는, 수소 원자이며;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, C4-5알칸디일이며,
해당 C4-5알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-로 치환되어도 되고;
R4는, 상기 식 [VI-23]으로 표시되는 기
Figure pct00134
이고,
여기서,
해당 식 [VI-23]으로 표시되는 기는, 1개의 C1알킬카르보닐로 치환되고, 또한
1개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.
본 형태 (G)에 있어서, 더욱 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-6]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-8] 또는 [III-10]으로 표시되는 구조
Figure pct00135
이고;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, 하기 식 [V-12] 또는 [V-14]로 표시되는 구조
Figure pct00136
이고;
R4는, 하기 식 [VI-24] 또는 [VI-25]로 표시되는 기
Figure pct00137
이다.
그리고, 본 형태 (G)에 있어서, 하나의 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6]으로 표시되는 화합물이, 이하 중 어느 것인 경우이다:
Figure pct00138
Figure pct00139
또한, 본 형태 (G)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6]으로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00140
또한, 본 형태 (G)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6]으로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00141
또한, 본 형태 (G)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6]으로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00142
또한, 본 형태 (G)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6]으로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00143
또한, 본 형태 (G)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6]으로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00144
또한, 본 형태 (G)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6]으로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00145
또한, 본 형태 (G)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6]으로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00146
또한, 본 형태 (G)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6]으로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00147
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (G-2)이다.
양태 (G-2):
본 형태 (G-2)에 있어서, 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-1]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I-1]로 표시되는 화합물이, 하기 식 [I-6-2]로 표시되는 화합물
Figure pct00148
이고,
여기서,
R4는, 하기 식 [VI-29]로 표시되는 기
Figure pct00149
이고,
해당 식 [VI-29]로 표시되는 기는, 할로겐 원자 및 C1-6알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있고;
W는, 전술한 바와 같다.
본 형태 (G-2)에 있어서, 보다 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-6-2]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00150
이고,
여기서,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
환 A1은, C4시클로알칸이며,
RA11은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-2알콕시이며,
RA12는, 수소 원자 또는 할로겐 원자이며;
R4는, 상기 식 [VI-29]로 표시되는 기
Figure pct00151
이고,
여기서,
해당 식 [VI-29]로 표시되는 기는, 할로겐 원자 및 C1알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어 있다.
본 형태 (G-2)에 있어서, 더욱 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-6-2]에 있어서,
W는, 하기 식 [III-6], [III-8] 내지 [III-11], 또는 [III-13]으로 표시되는 구조
Figure pct00152
이고;
R4는, 하기 식 [VI-30] 또는 [VI-31]로 표시되는 기
Figure pct00153
이다.
그리고, 본 형태 (G-2)에 있어서, 하나의 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6-2]로 표시되는 화합물이, 이하 중 어느 것인 경우이다:
Figure pct00154
Figure pct00155
또한, 본 형태 (G-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6-2]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00156
또한, 본 형태 (G-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6-2]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00157
또한, 본 형태 (G-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6-2]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00158
또한, 본 형태 (G-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6-2]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00159
또한, 본 형태 (G-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6-2]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00160
또한, 본 형태 (G-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6-2]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00161
또한, 본 형태 (G-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6-2]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00162
또한, 본 형태 (G-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-6-2]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00163
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (H)이다.
양태 (H):
본 형태 (H)에 있어서, 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-1]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I-1]로 표시되는 화합물이, 하기 식 [I-7]로 표시되는 화합물
Figure pct00164
이고,
여기서,
R2는, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00165
이고;
X, W, 환 B1, RB11, RB12, L1, 환 B2, RB21, RB22, L2 및 R4는, 전술한 바와 같다.
본 형태 (H)에 있어서, 보다 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-7]에 있어서,
X는, 카르복시 또는 테트라졸릴이며;
W는, 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00166
이고,
여기서,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
환 A1은,
C3-4시클로알칸이며,
RA11은,
수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-2알콕시이며,
RA12는,
수소 원자 또는 할로겐 원자이며;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, C4-5알칸디일(해당 C4-5알칸디일은, 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)이고,
또한,
C4-5알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-로 치환되어도 되고,
환 B2는, 부분적으로 포화된 9원의 축환 아릴이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, C2알칸디일이며;
R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00167
이고,
여기서,
환 C가, 페닐이며,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-3알킬, C1-2알콕시 및 C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
할로겐 원자, C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-2알콕시, C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어도 된다.
본 형태 (H)에 있어서, 더욱 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-7]에 있어서,
X는, 카르복시 또는 테트라졸릴이며;
W는, 하기 식 [III-5], [III-8] 내지 [III-11], 또는 [III-13]으로 표시되는 구조
Figure pct00168
이고;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, 하기 식 [V-3], [V-12] 또는 [V-14]로 표시되는 구조
Figure pct00169
이고,
여기서,
n4는, 4의 정수이며,
환 B2는, 디히드로인데닐이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00170
이고,
여기서,
n5는, 2이며;
R4는, 하기 식 [VI-2], [VI-7], [VI-8], [VI-10], [VI-11] 또는 [VI-12]로 표시되는 기
Figure pct00171
이다.
그리고, 본 형태 (H)에 있어서,
하나의 특히 바람직한 양태는, 전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이,
이하 중 어느 것인 경우이다:
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00177
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00178
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00179
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00180
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00181
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00182
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00183
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00184
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00185
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00186
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00187
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00188
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00189
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00190
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00191
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00192
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00193
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00194
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00195
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00196
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00197
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00198
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00199
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00200
또한, 본 형태 (H)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00201
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (H-2)이다.
양태 (H-2):
본 형태 (H-2)에 있어서, 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-1]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I-1]로 표시되는 화합물이, 하기 식 [I-7]로 표시되는 화합물
Figure pct00202
이고,
여기서,
R2는, 하기 식 [IV-1]로 표시되는 기
Figure pct00203
이고,
X, W, 환 B1, RB11, RB12, L1 및 R4는, 전술한 바와 같다.
본 형태 (H-2)에 있어서, 보다 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-7]에 있어서,
X는, 카르복시이며;
W는, 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00204
이고,
여기서,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
환 A1은,
C3-4시클로알칸이며,
RA11은,
수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-2알콕시이며,
RA12는,
수소 원자 또는 할로겐 원자이며;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, C4-5알칸디일이며,
또한,
C4-5알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-로 치환되어도 되고,
R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00205
이고,
여기서,
환 C가, 페닐이며,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1알킬, C1-2알콕시 및 C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
할로겐 원자, C1알킬, C3시클로알킬, C1-2알콕시 및 C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어도 된다.
본 형태 (H-2)에 있어서, 더욱 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-7]에 있어서,
X는, 카르복시이며;
W는, 하기 식 [III-5], [III-6], [III-8] 내지 [III-11], 또는 [III-13]으로 표시되는 구조
Figure pct00206
이고;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, 하기 식 [V-12] 또는 [V-14]로 표시되는 구조
Figure pct00207
이고,
R4는, 하기 식 [VI-2], [VI-6], [VI-12], [VI-25], [VI-27], [VI-28], [VI-30] 또는 [VI-31]로 표시되는 기
Figure pct00208
이다.
그리고, 본 형태 (H-2)에 있어서,
하나의 특히 바람직한 양태는, 전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하 중 어느 것인 경우이다:
Figure pct00209
Figure pct00210
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00211
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00212
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00213
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00214
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00215
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00216
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00217
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00218
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00219
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00220
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00221
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00222
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00223
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00224
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00225
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00226
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00227
또한, 본 형태 (H-2)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00228
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (H-3)이다.
양태 (H-3):
본 형태 (H-3)에 있어서, 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-1]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I-1]로 표시되는 화합물이, 하기 식 [I-7]로 표시되는 화합물
Figure pct00229
이고,
여기서,
R2는, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
Figure pct00230
이고;
X, W, 환 B1, RB11, RB12, L1, 환 B2, RB21, RB22, L2 및 R4는, 전술한 바와 같다.
본 형태 (H-3)에 있어서, 보다 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-7]에 있어서,
X는, 카르복시 또는 테트라졸릴이며;
W는, 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00231
이고,
여기서,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
환 A1은,
C3-4시클로알칸이며,
RA11은,
수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-2알콕시이며,
RA12는,
수소 원자 또는 할로겐 원자이며;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, C4-5알칸디일(해당 C4-5알칸디일은, 2개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)이고,
또한,
C4-5알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-로 치환되어도 되고,
환 B2는, 부분적으로 포화된 9원의 축환 아릴이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, C2알칸디일이며;
R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00232
이고,
여기서,
환 C가, 페닐이며,
해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-3알킬, C1-2알콕시 및 C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
할로겐 원자, C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-2알콕시, C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어도 된다.
본 형태 (H-3)에 있어서, 더욱 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-7]에 있어서,
더욱 바람직한 X는, 카르복시 또는 테트라졸릴이며;
W는, 하기 식 [III-5], [III-6], [III-8] 내지 [III-11], 또는 [III-13]으로 표시되는 구조
Figure pct00233
이고;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, 하기 식 [V-3], [V-12] 또는 [V-14]로 표시되는 구조
Figure pct00234
이고,
여기서,
n4는, 4의 정수이며,
환 B2는, 디히드로인데닐이며,
RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
Figure pct00235
이고,
여기서,
n5는, 2이며;
R4는, 하기 식 [VI-2], [VI-6], [VI-7], [VI-8], [VI-10], [VI-11], [VI-12], [VI-25], [VI-27], [VI-28], [VI-30] 또는 또는 [VI-31]로 표시되는 기
Figure pct00236
이다.
그리고, 본 형태 (H-3)에 있어서,
하나의 특히 바람직한 양태는, 전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하 중 어느 것인 경우이다:
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00245
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00246
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00247
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00248
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00249
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00250
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00251
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00252
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00253
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00254
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00255
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00256
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00257
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00258
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00259
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00260
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00261
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00262
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00263
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00264
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00265
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00266
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00267
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00268
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00269
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00270
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00271
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00272
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00273
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00274
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00275
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00276
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00277
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00278
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00279
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00280
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00281
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00282
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00283
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00284
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00285
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00286
또한, 본 형태 (H-3)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-7]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00287
본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는, 이하의 양태 (J)이다.
양태 (J):
본 형태 (J)에 있어서, 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I]로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물에 있어서,
식 [I]로 표시되는 화합물이, 하기 식 [I-8]로 표시되는 화합물
Figure pct00288
이고,
여기서,
RX는, C1-4알킬이며;
W, 환 B1, RB11, RB12, L1 및 R4는, 전술한 바와 같다.
본 형태 (J)에 있어서, 보다 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-8]에 있어서,
RX는, C1알킬, C2알킬 또는 C4알킬이며;
W는, 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
Figure pct00289
이고,
여기서,
해당 식 [III-1]로 표시되는 구조 중,
환 A1은, C3-4시클로알칸이며,
RA11은, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C2알콕시이며,
RA12는, 수소 원자 또는 할로겐 원자이며;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, C5알칸디일이며,
해당 C5알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-로 치환되어도 되고;
R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
Figure pct00290
이고,
여기서,
환 C는, 페닐이며,
해당 페닐은, C2알콕시 및 C1알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 3개의 기로 치환되고, 또한
1개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.
본 형태 (J)에 있어서, 더욱 바람직한 양태는 이하와 같다.
상기 식 [I-8]에 있어서,
RX는, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이며;
W는, 하기 식 [III-5], [III-10] 또는 [III-13]으로 표시되는 구조
Figure pct00291
이고;
환 B1은, 페닐이며,
RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
L1은, 하기 식 [V-14]로 표시되는 구조
Figure pct00292
이고;
R4는, 하기 식 [VI-10] 또는 [VI-11]로 표시되는 기
Figure pct00293
이다.
그리고, 본 형태 (J)에 있어서, 하나의 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하 중 어느 것인 경우이다:
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00297
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00298
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00299
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00300
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00301
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00302
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00303
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00304
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00305
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00306
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00307
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00308
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00309
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00310
또한, 본 형태 (J)에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.
전술한 식 [I-8]로 표시되는 화합물이, 이하의 경우이다:
Figure pct00311
본 발명의 화합물은, 우레아 구조를 기본 골격으로서 갖는 화합물이며, 그 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물이어도 된다.
제약학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 황산염, 질산염과 같은 무기산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염과 같은 술폰산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 숙신산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 만델산염, 아스코르브산염, 락트산염, 글루콘산염, 말산염과 같은 유기산염 등의 산 부가염, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염, 또는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 무기염 혹은 암모늄염, 트리에틸아민염, 디이소프로필아민염, 시클로헥실아민염, N-메틸-D-글루카민염과 같은 유기 염기와의 염을 들 수 있다. 또한, 염에는, 함수염이 포함된다.
본 발명의 화합물은, 비대칭 중심을 갖는 것이 있고, 그 경우 각종 광학 이성체가 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, (R) 및 (S)의 개개의 광학 활성체로서, 및 라세미체 또는 (RS) 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 비대칭 중심을 2개 이상 갖는 화합물의 경우에는, 또한 각각의 광학 이성에 의한 디아스테레오머도 존재한다. 본 발명의 화합물은 이들 모든 형태를, 임의의 비율로 포함하는 혼합물도 포함한다. 예를 들어, 디아스테레오머는 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어 분별 결정법 등에 의해 분리할 수 있고, 또한 광학 활성체는 이 목적을 위해 잘 알려진 유기 화학적 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에는, cis체, trans체 등의 기하 이성체가 존재하는 경우가 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 호변 이성을 갖고, 각종 호변 이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물은, 그들의 이성체, 및 그들의 이성체를 임의의 비율로 포함한 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 그들도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
그런데, 전술한 바와 같이, LPA1 수용체, LPA3 수용체 등은 생체 내에서 다채로운 작용을 한다.
LPA 수용체에 의해 야기되는 질환으로서는, 예를 들어 섬유화를 수반하는 질환(특발성 폐섬유증, 전신성 강피증, 만성 신장병, 만성 간염, 장기 이식 후의 만성 거절 반응 등), 염증성 질환(관절 류머티즘, 변형성 무릎 관절증 등), 순환기계 질환(동맥 경화 등), 암 관련 질환(전립선암, 유방암, 난소암 등), 비뇨기계 질환(전립선 비대증, 과활동 방광 등), 신경 질환(신경 인성 동통, 당뇨병성 신경 장애 등)을 들 수 있다.
LPA 수용체의 생리 활성을 억제하는 약제, 특히 LPA1 수용체, LPA3 수용체 등의 EDG 패밀리에 대한 안타고니스트는, 특발성 폐섬유증이나 전신성 강피증, 만성 신장병, 만성 간염 등의 장기 섬유화를 수반하는 질환, 동맥 경화 등의 순환기 질환, 각종 암을 포함하는 증식성 질환, 전립선 비대증 등의 비뇨기계 질환, 또는 중추·말초의 신경 질환 등의 예방 또는 치료약으로서 유용한다고 생각된다.
또한, 본 발명의 화합물 LPA 수용체를 길항하는 작용을 평가하기 위해서는, 예를 들어 후술하는 본 명세서의 시험예에 기재한 방법 등, 공지된 방법을 따라서 행할 수 있다.
본 발명에 관한 의약에 대하여, 함유하는 본 발명의 화합물인 LPA1 수용체를 길항하는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물은, 단독으로, 또는 약학적 혹은 약제학적으로 허용되는 첨가제와 함께 투여할 수 있다.
첨가제로서는, 상용의 부형제 또는 희석제, 그리고 필요에 따라서 일반적으로 사용되는 결합제, 붕괴제, 윤활제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제 또는 수성 혹은 비수성 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는 물, 유당, 덱스트로오스, 프럭토스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 전분, 옥수수 전분, 검, 젤라틴, 알지네이트, 규산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬파라히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 글리세린, 참깨유, 올리브유, 대두유 카카오버터, 에틸렌글리콜, 저점도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 미결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC-Na) 등이나 그 밖에 상용되는 것을 들 수 있다.
본 발명에 관한 의약은 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물 중 어느 형태여도 되고, 필요에 따라서 최적의 것이 선택된다.
본 발명에 관한 의약은 본 발명의 화합물에, 전술한 첨가제를 첨가하여, 상용의 제제 기술에 의해, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수 있다.
또한, 본 발명에 관한 의약은 본 발명의 화합물과, α, β 혹은 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수 있다.
본 발명에 관한 의약은, 본 발명의 화합물과 병용 가능한 화합물에 대하여, 단일의 제제(배합제), 또는 개개로 제제화하여 얻어지는 2종 이상의 제제(병용제)로 할 수 있다.
이들 화합물을 개개로 제제화하여 2종 이상의 제제로 하는 경우에는, 개개의 제제를 동시 또는 일정한 시간 간격을 두고 투여하는 것이 가능하다. 이 경우, 어느 것을 먼저 투여해도 상관없다. 당해 2종 이상의 제제는 1일에 각각 다른 횟수로 투여할 수도 있다. 또한, 당해 2종 이상의 제제는 다른 경로로 투여할 수도 있다.
이들 화합물을 개개로 제제화하여 2종의 제제로 하는 경우에는, 동시에 또는 매우 짧은 간격으로 투여하는 경우도 있고, 예를 들어 시판되고 있는 의약의 첨부 문서나 판매 팸플릿 등의 문서에, 각각을 병용하는 취지를 기재하는 것이 바람직하다.
또한, 이들 유효 성분을 개개로 제제화하여 2종의 제제를 포함하는 키트의 형태로 하는 것도 바람직하다.
본 발명의 화합물을 LPA1 수용체 길항제 등으로서 사용하는 경우에는, 본 발명의 화합물을 그대로 경구 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 제(劑)로서 경구 투여해도 된다.
본 발명의 화합물을 전신성 강피증의 예방 또는 치료약 등으로서 사용하는 경우에는, 본 발명의 화합물을 그대로 경구 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 제로서 경구 투여해도 된다.
본 발명의 화합물 투여량은 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상 등에 따라서도 다르지만, 예를 들어 성인의 환자에 경구 투여하는 경우, 통상 1회량으로서 0.1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1mg 내지 200mg이며, 이 양을, 1일에 1회 내지 3회, 또는 2일 내지 3일에 1회 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명에 관한 화합물 [I]의 제조 방법을 상세하게 설명하지만, 제조 방법은 예시된 것에 특별히 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물 [I]의 제조에 있어서는, 각 제조법에 있어서의 각각의 공정의 순서를, 적절히 교체하는 것이 가능하다.
또한, 반응에 사용하는 용매에 있어서는, 각 반응을 저해하지 않는 용매이면 되고, 특히 이하의 기재에 한정되지 않는다.
그리고, 이하의 각 제조 방법에 있어서, 원료 화합물은 염으로서 사용해도 된다. 또한, 목적으로 하는 화합물을 염으로서 제조해도 된다.
여기서, 사용할 수 있는 염으로서는, 예를 들어 상술한 「제약학적으로 허용되는 염」을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 관한 화합물 [Ia]는, 화합물 [I]의 제조 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]은, 자체 공지된 방법, 예를 들어 이하에 나타내는 제조법 1 내지 6 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상세하게는, 본 발명의 화합물 [I] 중, X가 카르복시 또는 C1-4알콕시카르보닐인 화합물의 제조 방법을 제조법 1에, 그 제조 중간체의 제조 방법을 제조법 2 내지 8에 나타낸다.
또한, X가 테트라졸릴인 화합물, 하기 식 [II-1]로 표시되는 기인 화합물(이하, 화합물 [II-1]이라고 기재하기도 한다.), 카르바모일인 화합물, 하기 식 [II-2], [II-3] 또는 [II-4]로 표시되는 기인 화합물(이하, 각각 화합물 [II-2], 화합물 [II-3], 화합물 [II-4]라고 기재하기도 한다.), 및 하기 식 [II-5]로 표시되는 기인 화합물(이하, 화합물 [II-5]라고 기재하기도 한다.)의 제조 방법을 제조법 9에 나타낸다.
Figure pct00312
여기서, 본 일반적 제조법에 있어서, 「환원적 아미노화 반응」이란, 예를 들어 불활성 용매 중 또는 무용매 조건에서, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 포름산, 아세트산 등의 산 존재 하 또는 비존재 하, 알데히드 화합물 또는 케톤 화합물과 아민 화합물로부터 대응하는 이민 화합물을 형성한 후에, 나트륨트리아세톡시보로히드리드, 나트륨시아노보로히드리드, 나트륨보로히드리드, 2-피콜린보란, 또는 클로로(펜타메틸시클로펜타디에닐)(8-퀴놀리놀레이트)이리듐(III) 등의 이리듐 촉매(예를 들어, Advanced Synthesis and Catalysis, 제360권, 322페이지, 2018년에 기재.) 등의 환원제를 작용시킴으로써, 아민 화합물을 제조하는 반응을 의미한다.
또한, 본 일반적 제조법에 있어서, 「축합 반응」이란, 예를 들어 불활성 용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 염기 및 첨가제의 존재 하 또는 비존재 하, 축합제를 사용하여 카르복실산 화합물과 아민 화합물을 반응시켜, 아미드 화합물을 제조하는 반응을 의미한다.
「축합 반응」에 사용하는 축합제로서는, 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염(HBTU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리 피롤리딘-1-일)포스포늄헥사플루오로인산염(PyBOP), 무수프로필포스폰산(T3P), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드(DMT-MM)를 들 수 있다.
「축합 반응」에 사용하는 첨가제로서는, 예를 들어 N-히드록시벤조트리아졸1수화물(HOBt), N-히드록시숙신이미드를 들 수 있다.
「축합 반응」에 사용하는 염기로서는, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 제3급 지방족 아민이나 피리딘을 들 수 있다.
또한, 본 일반적 제조법에 있어서, 「가수 분해 반응」이란, 예를 들어 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 사용하여, 에스테르 화합물로부터 카르복실산 화합물과 알코올 화합물을 제조하는 반응을 의미한다.
본 발명의 화합물 [I] 중, X가 카르복시이며, R1이 수소 원자인 화합물 [1-d] 및 R1이 메틸인 화합물 [1-f]는, 예를 들어 하기 제조법 1 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조법 1:
반응식 1(화합물 [1-a]로부터 화합물 [1-d] 및 [1-f]의 제조법):
Figure pct00313
[반응식 중,
R2, R3, R4 및 W는, 상기한 정의와 동일하고,
Alk1은, C1-4알킬을 나타낸다.]
공정 1-1:
화합물 [1-c]의 제조 방법: 화합물 [1-a]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기, 및 4-니트로페닐클로로포르메이트, CDI, 트리포스겐 등의 우레아화제 존재 하, 화합물 [1-b]를 반응시킴으로써, 화합물 [1-c]를 제조할 수 있다.
공정 1-2:
화합물 [1-d]의 제조 방법: 화합물 [1-c]를 출발 물질로 하고, 「가수 분해 반응」을 행함으로써, 화합물 [1-d]를 제조할 수 있다.
공정 1-3:
화합물 [1-e]의 제조 방법: 화합물 [1-c]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 요오드화메틸 등의 메틸화제를 반응시킴으로써, 화합물 [1-e]를 제조할 수 있다.
공정 1-4:
화합물 [1-f]의 제조 방법: 화합물 [1-e]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 1-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 「가수 분해 반응」을 행함으로써, 화합물 [1-f]를 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [1-d] 및 [1-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 [I] 중, X가 C1-4알콕시카르보닐인 화합물은, 예를 들어 본 제조법 1 또는 이것에 준하는 방법에 의해, 화합물 [1-c] 또는 [1-e]로서 제조할 수 있다.
그런데, 본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 반응식 1에 기재된 화합물 [1-a] 및 [1-b]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 화합물 [1-a]는, 예를 들어 후술하는 제조법 2 또는 이것에 준하는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
마찬가지로, 화합물 [1-b]는, 예를 들어 후술하는 제조법 8 또는 이것에 준하는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체인 화합물 [1-a]의 제조예를, 하기 제조법 2의 반응식 2-1에 나타낸다.
제조법 2:
반응식 2-1(화합물 [2-a]로부터 화합물 [1-a]의 제조법):
Figure pct00314
[반응식 중,
R2, R3, R4, n12, n13, n22, n23, 환 B1, RB11, RB12, 환 B2, RB21 및 RB22는, 상기한 정의와 동일하고;
환 B1은, 전술과 마찬가지로 C3-8시클로알킬, 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로시클릴, 페닐, 또는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로아릴을 나타내고,
환 B2도, 전술과 마찬가지로 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 아릴, 또는 질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴을 나타내고,
LG1은, 탈리기를 나타내고,
여기서,
LG1로 표시되는 「탈리기」는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자; 메탄술포닐옥시 등의 C1-4알킬술포닐옥시; 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시를 나타내고;
R2'는, C5-9알킬, C5-9알케닐, C5-9알키닐, 또는 하기 식 [IV-1'] 혹은 [IV-2']로 표시되는 기를 나타내고,
Figure pct00315
여기서,
환 B1, 환 B2, RB11, RB12, RB21 및 RB22는, 상기한 정의와 동일하고,
L1'는, C2-7알칸디일(해당 C2-7알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.) 또는 하기 식 [V-1']로 표시되는 구조를 나타내고,
Figure pct00316
여기서,
n12 및 n13은, 상기한 정의와 동일하고,
n11'는, 1 내지 2의 정수를 나타내고,
또한,
L1'가 C2-7알칸디일(해당 C2-7알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)일 때, 해당 C2-7알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2'가 결합하는 카르복시 또는 포르밀로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 탄소 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL11)-로 치환되어도 되고,
여기서,
RL11은, 상기한 정의와 동일하고,
또한,
L1'가 C2-7알칸디일(해당 C2-7알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)일 때, 해당 C2-7알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개는, 식 -C(=O)N(RL12)-로 치환되어도 되고,
여기서,
RL12는, 상기한 정의와 동일하고,
L2'는, C2-7알칸디일(해당 C2-7알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.) 또는 하기 식 [V-2']로 표시되는 구조를 나타내고,
Figure pct00317
여기서,
n22 및 n23은, 상기한 정의와 동일하고,
n21'는, 1 내지 2의 정수를 나타내고,
또한,
L2'가 C2-7알칸디일(해당 C2-7알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.)일 때, 해당 C2-7알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2'가 결합하는 카르복시 또는 포르밀로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 탄소 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL21)-로 치환되어도 되고,
여기서,
RL21은, 전술과 마찬가지로 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
또한,
해당 C2-7알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개는, 식 -C(=O)N(RL22)-로 치환되어도 되고,
여기서,
RL22는, 전술과 마찬가지로 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타낸다.]
공정 2-1:
화합물 [1-a]의 제조 방법: 화합물 [2-a]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 염기 존재 하, 화합물 [2-b]를 반응시킴으로써, 화합물 [1-a]를 제조할 수 있다.
본 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[4,3,0]운데카-7-엔 등의 아민 화합물, 수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물, 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염, tert-부톡시칼륨 등의 알콕시 알칼리 금속을 들 수 있다.
공정 2-2:
화합물 [1-a]의 별도 제조 방법: 화합물 [2-a]와, 화합물 [2-c], [2-c'] 또는 [2-c"]의 「환원적 아미노화 반응」을 행함으로써, 화합물 [1-a]를 제조할 수도 있다.
공정 2-3:
화합물 [2-e]의 제조 방법: 화합물 [2-a]와 화합물 [2-d]의 「축합 반응」을 행함으로써, 화합물 [2-e]를 제조할 수도 있다.
공정 2-4:
화합물 [1-a]의 별도 제조 방법: 화합물 [2-e]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 보란-테트라히드로푸란 착체, 보란-디메틸술피드 착체 등의 환원제를 작용시킴으로써, 화합물 [1-a]를 제조할 수 있다.
또한, 화합물 [1-a]는, 예를 들어 하기 반응식 2-2에 나타내는 제조법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
반응식 2-2(화합물 [2-f]로부터 화합물 [1-a]의 제조법):
Figure pct00318
[반응식 중,
R2, R3 및 R4는, 상기한 정의와 동일하다.]
공정 2-5:
화합물 [1-a]의 별도 제조 방법: 화합물 [2-f]와 화합물 [2-g]의 「환원적 아미노화 반응」을 행함으로써, 화합물 [1-a]를 제조할 수 있다.
또한, 화합물 [1-a]에 있어서, R3이 C1-3알킬인 화합물 [1-a']는, 예를 들어 하기 반응식 2-3에 나타내는 제조법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
반응식 2-3(화합물 [2-h]로부터 화합물 [1-a']의 제조법):
Figure pct00319
[반응식 중,
R2 및 R4는, 상기한 정의와 동일하고,
R3'는, C1-3알킬을 나타낸다.]
공정 2-6:
화합물 [2-j]의 제조 방법: 화합물 [2-h]를 출발 물질로 하고, 포름산, 아세트산 등의 산 존재 하 또는 비존재 하, 불활성 용매 중 또는 무용매 조건에서, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 화합물 [2-g]를 반응시킴으로써, 화합물 [2-j]를 제조할 수 있다.
공정 2-7:
화합물 [1-a']의 제조 방법: 화합물 [2-j]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 화합물 [2-k]를 작용시킴으로써, 화합물 [1-a']를 제조할 수 있다.
또한, 공정 2-6 및 공정 2-7은, 공정 2-6에서 생성되는 이민인 화합물 [2-j]를 취출하지 않고(공정 2-6의 반응을 후처리하지 않음), 연속해서 실시할 수도 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [1-a] 및 [1-a']는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피에 의해 단리 정제할 수 있다.
또한, 공정 2-6에서 얻어진 화합물 [2-j]에, 「환원적 아미노화 반응」에서 사용되는 환원제를 작용시킴으로써, 화합물 [1-a]에 있어서, R3이 수소 원자인 화합물을 제조할 수도 있다.
그런데, 본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 반응식 2-1에 기재된 화합물 [2-a], [2-b], [2-c], [2-c'], [2-c"], [2-d], 반응식 2-2에 기재된 화합물 [2-f], [2-g], 반응식 2-3에 기재된 화합물 [2-g], [2-h], [2-k]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 이들 화합물 중에서, 화합물 [2-a] 중 그 구조가 후술하는 [2-a']로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [2-a']로 나타내는 경우도 있음)은, 예를 들어 후술하는 제조법 3 또는 이것에 준하는 방법에 의해, 화합물 [2-f] 중 그 구조가 후술하는 [2-f']로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [2-f']로 나타내는 경우도 있음), 및 [2-h]는, 예를 들어 후술하는 제조법 6 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00320
마찬가지로, 화합물 [2-b], [2-c], 화합물 [2-d] 중 그 구조가 후술하는 [5-e]로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [5-e]로 나타내는 경우도 있음), 화합물 [2-d] 중 그 구조가 후술하는 [5-e']로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [5-e']로 나타내는 경우도 있음), 및 [2-g]는, 예를 들어 후술하는 제조법 4, 5 혹은 7 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00321
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체인 화합물 [2-a']의 제조예를, 하기 제조법 3의 반응식 3-1에 나타낸다.
제조법 3:
반응식 3-1(화합물 [2-h]로부터 화합물 [2-a']의 제조법):
Figure pct00322
[반응식 중,
R3' 및 R4는, 상기한 정의와 동일하고,
M은, 리튬 원자 또는 식 -MgXM을 나타내고,
XM은, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타내고,
화합물 [2-k'](R3'-M)는 알킬 금속 시약을 나타내고,
Alk2는, tert-부틸 등을 나타낸다.]
공정 3-1:
화합물 [3-b]의 제조 방법: 화합물 [2-h]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 실온으로부터 160℃에서 오르토티타늄산테트라에틸 등의 루이스산 존재 하, 화합물 [3-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [3-b]를 제조할 수 있다.
공정 3-2:
화합물 [3-c]의 제조 방법: 화합물 [3-b]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, -20℃로부터 실온에서 화합물 [2-k']를 반응시킴으로써, 화합물 [3-c]를 제조할 수 있다.
공정 3-3:
화합물 [2-a']의 제조 방법: 화합물 [3-c]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 염산 등의 산을 작용시킴으로써, 화합물 [2-a']를 제조할 수 있다.
또한, 공정 3-1, 3-2 및 3-3은, 예를 들어 Journal of Combinatorial Chemistry, 제5권, 590페이지, 2003년; Organic Letters, 제3권, 3707페이지, 2001년에 기재된 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
또한, 본 반응식 3-1에 있어서는, 공정 3-1에 있어서 광학 활성의 화합물 [3-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [2-a']를 입체 선택적으로 제조할 수 있다.
그런데, 화합물 [2-a]에 있어서, R4가 치환되어 있는 페닐이며, 당해 페닐의 파라 위치에 C1-6알킬카르보닐로 치환되어 있는 화합물 [3-e], 및 히드록시로 치환된 C1-6알킬로 치환되어 있는 화합물 [3-f]도, 각각 예를 들어 하기 반응식 3-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
반응식 3-2(화합물 [3-c']로부터 화합물 [3-e] 및 [3-f]의 제조법):
Figure pct00323
[반응식 중,
R3 및 Alk2는, 상기한 정의와 동일하고,
Alk3 및 Alk4는, 각각 독립적으로 C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬을 나타내고,
Rα1은, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C1-6알킬카르보닐 및 할로C1-6알킬카르보닐을 나타내고,
Alk5는, C1-6알킬 또는 히드록시로 치환되어 있는 C1-6알킬을 나타내고,
LG2는, 탈리기를 나타낸다.
여기서, LG2로 표시되는 「탈리기」는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자를 나타낸다.]
공정 3-4:
화합물 [3-d]의 제조 방법: 화합물 [3-c']를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 아세트산팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판이나 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등의 포스핀 배위자, 탄산칼륨이나 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 에틸렌글리콜모노비닐에테르나 부틸비닐에테르 등의 비닐에테르를 반응시킴으로써, 화합물 [3-d]를 제조할 수 있다.
본 공정은, 예를 들어 The Journal of Organic Chemistry, 제66권, 4340페이지, 2001년; The Journal of Organic Chemistry, 제72권, 6390페이지, 2007년에 기재된 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
공정 3-5:
화합물 [3-e]의 제조 방법: 화합물 [3-d]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 염산 등의 산을 작용시킴으로써, 화합물 [3-e]를 제조할 수 있다.
또한, 공정 3-4, 공정 3-5는 원포트 반응으로서, 연속해서 실시할 수도 있다. 또한, 본 공정은 이 이후의 공정에서 실시해도 된다.
공정 3-6:
화합물 [3-f]의 제조 방법: 화합물 [3-e]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, -78℃로부터 실온에서 수소화리튬알루미늄(LiAlH4) 또는 수소화붕소리튬(LiBH4) 등의 환원제를 작용시킴으로써, 화합물 [3-f]를 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [2-a'], [3-e] 및 [3-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피에 의해 단리 정제할 수 있다.
그런데, 본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 반응식 3-1에 기재된 화합물 [2-h] 및 [3-a], 그리고 반응식 3-2에 기재된 화합물 [3-c']는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 이들 화합물 중, 화합물 [3-c']는, 예를 들어 상술한 공정 3-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 제조법 2에 기재된 하기 화합물 [2-b]에 대하여는, 예를 들어 하기 제조법 4 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00324
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체인 화합물 [2-b]의 제조예를, 이하의 반응식 4-1에 나타낸다.
제조법 4:
반응식 4-1: 화합물 [4-a]로부터 화합물 [2-b]의 제조법
Figure pct00325
[반응식 중,
R2 및 LG1은, 상기한 정의와 동일하다.]
공정 4-1:
화합물 [2-b]의 제조 방법: 화합물 [4-a]를 출발 물질로 하고, (i) 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 트리메틸아민염산염 등의 첨가제 존재 하 또는 비존재 하, p-톨루엔술포닐클로라이드 등의 아릴술포닐클로라이드나, 메탄술포닐클로라이드 등의 C1-4알킬술포닐클로라이드를 반응시키거나, 또는 (ii) 불활성 용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 브롬화리튬 등의 브로모화제를 반응시킴으로써, 화합물 [2-b]를 제조할 수 있다.
본 공정은, 예를 들어 Tetrahedron, 제55권, 2183페이지, 1999년에 기재된 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
또한, 상기 공정 4-1에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [4-a]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 화합물 [4-a] 중, 그 구조가 후술하는 식 [5-b]로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [5-b]로 나타내는 경우도 있다.)은, 예를 들어 후술하는 제조법 5의 반응식 5-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
Figure pct00326
또한, 화합물 [2-b]에 있어서, R2가 전술한 식 [IV-1]로 표시되는 기이며, L1이 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 C4알칸디일인 화합물 [4-m], 및 L1이 2개의 불소 원자로 치환되어 있는 C4알칸디일인 화합물 [4-h]는, 예를 들어 하기 반응식 4-5에 기재된 제조법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00327
전술한 화합물 [4-m] 및 [4-h]의 제조예를 반응식 4-2에 나타낸다.
여기서, 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 화합물 [4-m]은, 화합물 [4-b]를 출발 물질로 하고, 대응하는 히드록시 화합물 [4-d]에 불소화를 행하여 화합물 [4-j]로 유도함으로써, 2개의 불소 원자로 치환되어 있는 화합물 [4-h]는, 대응하는 케톤 화합물 [4-e]에 불소화를 행하여 화합물 [4-f]로 유도함으로써, 제조할 수 있다.
또한, 관능기 변환에 있어서는, 히드록시 등의 보호, 탈보호를 적절히 행할 수 있다.
반응식 4-2(화합물 [4-b]로부터 화합물 [4-h] 또는 화합물 [4-m]의 제조법):
Figure pct00328
[반응식 중,
환 B1, LG1, RB11 및 RB12는, 상기한 정의와 동일하고,
PG1은, 아세틸 등의 히드록시의 보호기를 나타내고,
LG3은, 탈리기를 나타낸다.
여기서, LG3으로 표시되는 「탈리기」는, 예를 들어 C1-6알콕시를 나타낸다.]
공정 4-2:
화합물 [4-c]의 제조 방법: 화합물 [4-b]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 환원제를 작용시킴으로써, 화합물 [4-c]를 제조할 수 있다.
환원제로서는, LG3이 C1-6알콕시일 때, 예를 들어 수소화리튬알루미늄이나 수소화붕소리튬을 사용할 수 있다.
공정 4-3:
화합물 [4-d]의 제조 방법: 화합물 [4-c]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하, 무수아세트산 등을 반응시켜, 1급의 히드록시를 선택적으로 보호함으로써, 화합물 [4-d]를 제조할 수 있다.
공정 4-4:
화합물 [4-e]의 제조 방법: 화합물 [4-d]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 이산화망간이나 데스-마틴 퍼요오디난 등의 산화제를 작용시킴으로써, 화합물 [4-e]를 제조할 수 있다.
공정 4-5:
화합물 [4-f]의 제조 방법: 화합물 [4-e]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중 또는 무용매 조건에서, 빙랭 온도로부터 50℃에서 비스(2-메톡시에틸)아미노술파트리플루오라이드나 (디에틸아미노)술파트리플루오라이드 등의 불소화제를 작용시킴으로써, 화합물 [4-f]를 제조할 수 있다.
공정 4-6:
화합물 [4-g]의 제조 방법: 화합물 [4-f]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 수산화나트륨 수용액 등의 염기성의 수용액을 작용시켜, 히드록시의 보호기를 탈보호함으로써, 화합물 [4-g]를 제조할 수 있다.
공정 4-7:
화합물 [4-h]의 제조 방법: 화합물 [4-g]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-h]를 제조할 수 있다.
공정 4-8:
화합물 [4-j]의 제조 방법: 화합물 [4-d]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-j]를 제조할 수 있다.
공정 4-9:
화합물 [4-k]의 제조 방법: 화합물 [4-j]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-6에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-k]를 제조할 수 있다.
공정 4-10:
화합물 [4-m]의 제조 방법: 화합물 [4-k]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-7에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-m]을 제조할 수 있다.
반응식 4-2에 있어서, 출발 원료로서 화합물 [4-b] 대신에 화합물 [4-b']를 사용함으로써, R2가 전술한 식 [IV-2]로 표시되는 기이며, L2가 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 C4알칸디일인 화합물 [4-m'], 및 L2가 2개의 불소 원자로 치환되어 있는 C4알칸디일인 화합물 [4-h']를, 각각 화합물 [4-h] 및 [4-m]에 관한 전술한 제조법과 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 화합물 [4-b']는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
Figure pct00329
[식 중,
환 B2, RB21, RB22, LG1 및 LG3은, 상기한 정의와 동일하다.]
또한, 화합물 [2-b]에 있어서, R2가 전술한 식 [IV-1]로 표시되는 기이며, L1이 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 C4알칸디일인 화합물 [4-x], 및 L1이 2개의 불소 원자로 치환되어 있는 C4알칸디일인 화합물 [4-u]는, 예를 들어 하기 반응식 4-3에 기재된 제조법 또는 이것에 준하는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure pct00330
전술한 화합물 [4-x] 및 [4-u]의 제조예를 반응식 4-3에 나타낸다.
여기서, 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 화합물 [4-x]는, 화합물 [4-n]을 출발 물질로 하고, 대응하는 히드록시 화합물 [4-q]에 불소화를 행하여 화합물 [4-v]로 유도함으로써, 2개의 불소 원자로 치환되어 있는 화합물 [4-u]는, 대응하는 케톤 화합물 [4-r]에 불소화를 행하여 화합물 [4-s]로 유도함으로써, 제조할 수 있다.
또한, 관능기 변환에 있어서는, 히드록시 등의 보호, 탈보호를 적절히 행할 수 있다.
반응식 4-3(화합물 [4-n]으로부터 화합물 [4-u] 또는 화합물 [4-x]의 제조법):
Figure pct00331
[반응식 중,
환 B1, RB11, RB12, PG1, LG1 및 LG3은, 상기한 정의와 동일하다.]
공정 4-11:
화합물 [4-p]의 제조 방법: 화합물 [4-n]을 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-p]를 제조할 수 있다.
공정 4-12:
화합물 [4-q]의 제조 방법: 화합물 [4-p]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-q]를 제조할 수 있다.
공정 4-13:
화합물 [4-r]의 제조 방법: 화합물 [4-q]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-r]을 제조할 수 있다.
공정 4-14:
화합물 [4-s]의 제조 방법: 화합물 [4-r]을 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-s]를 제조할 수 있다.
공정 4-15:
화합물 [4-t]의 제조 방법: 화합물 [4-s]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-6에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-t]를 제조할 수 있다.
공정 4-16:
화합물 [4-u]의 제조 방법: 화합물 [4-t]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-7에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-u]를 제조할 수 있다.
공정 4-17:
화합물 [4-v]의 제조 방법: 화합물 [4-q]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-8에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-v]를 제조할 수 있다.
공정 4-18:
화합물 [4-w]의 제조 방법: 화합물 [4-v]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-9에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-w]를 제조할 수 있다.
공정 4-19:
화합물 [4-x]의 제조 방법: 화합물 [4-w]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-10에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [4-x]를 제조할 수 있다.
반응식 4-3에 있어서, 출발 원료로서 화합물 [4-n] 대신에 화합물 [4-n']를 사용함으로써, R2가 전술한 식 [IV-2]로 표시되는 기이며, L2가 1개의 불소 원자로 치환되어 있는 C4알칸디일인 화합물 [4-x'], 및 L2가 2개의 불소 원자로 치환되어 있는 C4알칸디일인 화합물 [4-u']를, 각각 화합물 [4-x] 및 [4-u]에 관한 전술한 제조법과 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 화합물 [4-n']는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
Figure pct00332
[식 중,
환 B2, RB21, RB22, LG1 및 LG3은, 상기한 정의와 동일하다.]
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [2-b], [4-h], [4-h'], [4-m], [4-m'], [4-u], [4-u'], [4-x] 및 [4-x']는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 반응식 4-1에 기재된 화합물 [4-a], 반응식 4-2에 기재된 화합물 [4-b], 및 반응식 4-3에 기재된 화합물 [4-n]은, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 제조법 2에 기재된 하기 화합물 [2-c] 및 [5-e]에 대하여는, 예를 들어 하기 제조법 5 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00333
제조법 5:
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체인 화합물 [2-c]의 제조예를, 이하의 반응식 5-1에 나타낸다.
반응식 5-1(화합물 [2-d]로부터 화합물 [2-c]의 제조법):
Figure pct00334
[반응식 중,
R2'는, 상기한 정의와 동일하고,
LG4는, 탈리기를 나타낸다.
여기서, LG4로 표시되는 「탈리기」는, 예를 들어 C1-6알콕시를 나타낸다.]
공정 5-1:
화합물 [5-a]의 제조 방법: 화합물 [2-d]를 출발 물질로 하고, 메탄올이나 에탄올 등의 알코올 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 황산 등의 산을 작용시킴으로써, 화합물 [5-a]를 제조할 수 있다.
공정 5-2:
화합물 [5-b]의 제조 방법: 화합물 [5-a]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [5-b]를 제조할 수 있다.
공정 5-3:
화합물 [5-b]의 별도 제조 방법: 화합물 [2-d]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 보란-테트라히드로푸란 착체 등의 환원제를 작용시킴으로써, 화합물 [5-b]를 제조할 수 있다.
공정 5-4:
화합물 [2-c]의 제조 방법: 화합물 [5-b]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [2-c]를 제조할 수 있다.
또한, 상기 공정 5-1 및 5-3에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [2-d]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
화합물 [5-e]의 제조예를, 이하의 반응식 5-2에 나타낸다.
반응식 5-2(화합물 [5-c]로부터 화합물 [5-e]의 제조법):
Figure pct00335
[반응식 중,
환 B1, RB11 및 RB12는, 상기한 정의와 동일하고,
LG5는, 탈리기를 나타내고,
여기서, LG5로 표시되는 「탈리기」는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자 등의 할로겐 원자; 메탄술포닐옥시 등의 C1-4알킬술포닐옥시; 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시를 나타내고,
Y1은, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL11)-를 나타내고,
여기서, RL11은, 상기한 정의와 동일하고,
LX11은, C1-5알칸디일을 나타내고,
LX12는, 단결합 또는 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 되는 C1-5알칸디일을 나타낸다.]
공정 5-5:
화합물 [5-e]의 제조 방법: 화합물 [5-c]를 출발 물질로 하고, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈 등의 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 화합물 [5-d]를 반응시킴으로써, 화합물 [5-e]를 제조할 수 있다.
반응식 5-2에 있어서, 출발 원료로서 화합물 [5-c] 대신에 화합물 [5-c'], 화합물 [5-d] 대신에 화합물 [5-d']를 사용함으로써, 화합물 [5-e']를, 화합물 [5-e]에 관한 전술한 제조법과 마찬가지의 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 화합물 [5-c'] 및 [5-d']는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
Figure pct00336
[식 중,
환 B2, RB21, RB22 및 LG5는, 상기한 정의와 동일하고,
Y2는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL21)-를 나타내고,
여기서, RL21은, 상기한 정의와 동일하고,
LX21은, C1-5알칸디일을 나타내고,
LX22는, 단결합 또는 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 되는 C1-5알칸디일을 나타낸다.]
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [2-c], [5-e] 및 [5-e']는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 반응식 5-1에 기재된 화합물 [2-d] 그리고 반응식 5-2에 기재된 화합물 [5-c] 및 [5-d]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 제조법 2에 기재된 하기 화합물 [2-f']에 대하여는, 예를 들어 하기 제조법 6 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00337
제조법 6:
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체인 화합물 [2-f']의 제조예를, 이하의 반응식 6-1에 나타낸다.
반응식 6-1(화합물 [6-a]로부터 화합물 [2-f']의 제조법):
Figure pct00338
[반응식 중,
R3', R4 및 M은, 상기한 정의와 동일하고,
LG6은, 탈리기를 나타낸다.
여기서,
LG6으로 표시되는 「탈리기」는, 예를 들어 식 -N(CH3)OCH3으로 표시되는 기를 나타낸다.]
공정 6-1:
화합물 [2-f']의 제조 방법: 화합물 [6-a]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, -78℃로부터 실온에서 알킬리튬 [2-k]를 반응시킴으로써, 화합물 [2-f']를 제조할 수 있다.
본 공정은, 예를 들어 Synlett, 제26권, 1395페이지, 2015년에 기재된 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
공정 6-2:
화합물 [6-a']의 제조 방법: 화합물 [6-a]와 N,O-디메틸히드록실아민염산염 등의 아민 화합물의 「축합 반응」을 행함으로써, 화합물 [6-a']를 제조할 수 있다.
공정 6-3:
화합물 [2-f']의 별도 제조 방법: 화합물 [6-a']를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 화합물 [2-k']를 반응시킴으로써, 화합물 [2-f']를 제조할 수 있다.
반응식 6-2(화합물 [6-b]로부터 화합물 [2-h]의 제조법):
Figure pct00339
[반응식 중,
R4는, 상기한 정의와 동일하고,
LG7은, 탈리기를 나타낸다.
여기서, LG7로 표시되는 「탈리기」는, 예를 들어 히드록시, C1-6알콕시를 나타낸다.]
공정 6-4:
화합물 [6-c]의 제조 방법: 화합물 [6-b]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 환원제를 작용시킴으로써, 화합물 [6-c]를 제조할 수 있다.
환원제로서는, (i) LG7이 히드록시일 때, 예를 들어 상술한 공정 5-3과 마찬가지로, 보란-테트라히드로푸란 착체를 사용할 수 있다; (ii) LG7이 C1-6알콕시일 때, 예를 들어 상술한 공정 4-2와 마찬가지로, 수소화리튬알루미늄이나 수소화붕소리튬을 사용할 수 있다.
공정 6-5:
화합물 [2-h]의 제조 방법: 화합물 [6-c]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [2-h]를 제조할 수 있다.
그런데, 화합물 [2-h]에 있어서, R4가 치환되어 있는 페닐이며, 당해 페닐의 오르토 위치에 염소 원자가 치환되어 있는 화합물 [6-g]는, 예를 들어 하기 반응식 6-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
반응식 6-3(화합물 [6-d]로부터 화합물 [6-g]의 제조법):
Figure pct00340
[반응식 중,
Alk3 및 Alk4는, 상기한 정의와 동일하고,
Alk6은, C1-6알킬을 나타내고,
Rα2는, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C1-6알킬카르보닐 및 할로C1-6알킬카르보닐을 나타낸다.]
공정 6-6:
화합물 [6-e]의 제조 방법: 화합물 [6-d]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, -60℃로부터 100℃에서 염화술푸릴이나 N-클로로숙신이미드(NCS) 등의 클로로화제를 작용시킴으로써, 화합물 [6-e]를 제조할 수 있다.
또한, 본 클로로화 반응은 다른 공정에서 실시할 수도 있다.
또한, 본 공정에 있어서, 클로로화제를 화합물 [6-d]에 대하여 2당량 사용함으로써, 양쪽의 오르토 위치에 염소 원자가 치환되어 있는 하기 화합물 [6-e']를 제조할 수 있다.
Figure pct00341
공정 6-7:
화합물 [6-f]의 제조 방법: 화합물 [6-e]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [6-f]를 제조할 수 있다.
공정 6-8:
화합물 [6-g]의 제조 방법: 화합물 [6-f]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 4-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [6-g]를 제조할 수 있다.
또한, 화합물 [2-h]에 있어서, R4가 치환되어 있는 페닐이며, 당해 페닐의 오르토 위치에 메틸이 치환되어 있는 화합물 [6-m]은, 예를 들어 하기 반응식 6-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
반응식 6-4(화합물 [6-d]로부터 화합물 [6-m]의 제조법):
Figure pct00342
[반응식 중,
Alk3, Alk4, Alk6 및 Rα2는, 상기한 정의와 동일하다.]
공정 6-9:
화합물 [6-h]의 제조 방법: 화합물 [6-d]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 트리플루오로아세트산은 등의 은 화합물 존재 하, 요오드 등의 요오드화제를 작용시킴으로써, 화합물 [6-h]를 제조할 수 있다.
또한, 본 요오드화 반응은 다른 공정에서 실시할 수도 있다.
공정 6-10:
화합물 [6-j]의 제조 방법: 화합물 [6-h]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 실온으로부터 160℃에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 팔라듐 촉매와 인산3칼륨 등의 염기 존재 하, 메틸보론산 등의 메틸화제를 반응시킴으로써, 화합물 [6-j]를 제조할 수 있다. 또한, 본 메틸화 반응은 다른 공정에서 실시할 수도 있다.
공정 6-11:
화합물 [6-k]의 제조 방법: 화합물 [6-j]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 6-7에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [6-k]를 제조할 수 있다.
공정 6-12:
화합물 [6-m]의 제조 방법: 화합물 [6-k]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 6-8에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [6-m]을 제조할 수 있다.
반응식 6-5(화합물 [6-d]로부터 화합물 [6-j]의 별도 제조법):
Figure pct00343
[반응식 중,
Alk3, Alk4, Alk6 및 Rα2는, 상기한 정의와 동일하다.]
공정 6-13:
화합물 [6-n]의 제조 방법: 화합물 [6-d]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 염화티타늄(IV) 등의 루이스산 존재 하, 디클로로메틸메틸에테르를 작용시킴으로써, 화합물 [6-n]을 제조할 수 있다.
또한, 본 포르밀화 반응은 다른 공정에서 실시할 수도 있다.
공정 6-14:
화합물 [6-j]의 별도 제조 방법: 화합물 [6-n]을 출발 물질로 하고, 빙랭 온도로부터 실온에서 트리플루오로아세트산 등의 산 존재 하, 트리에틸실란 등의 환원제를 작용시킴으로써, 화합물 [6-j]를 제조할 수 있다. 또한, 본 메틸화 반응은 다른 공정에서 실시할 수도 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 제조법 2에 기재된 하기 화합물 [2-g]에 대하여는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있지만, 예를 들어 하기 제조법 7 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00344
제조법 7:
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체인 화합물 [2-g]의 제조예를, 이하의 반응식 7에 나타낸다.
반응식 7(화합물 [2-b]로부터 화합물 [2-g]의 제조법):
Figure pct00345
[반응식 중,
R2 및 LG1은, 상기한 정의와 동일하고,
PG2는, tert-부톡시카르보닐 등의 아미노의 보호기를 나타내고,
PG3은, 수소 원자 또는 tert-부톡시카르보닐 등의 아미노의 보호기를 나타내고,
또한,
PG2 및 PG3은, 인접하는 질소 원자와 하나가 되어, 프탈이미드 등을 형성하고, 아미노를 보호할 수도 있다.]
공정 7-1:
화합물 [7-a]의 제조 방법: 화합물 [2-b]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 실온으로부터 120℃에서 탄산칼륨 등의 염기 존재 하 또는 비존재 하, 프탈이미드 칼륨이나 이미노디카르복실산디-tert-부틸 등을 작용시킴으로써, 화합물 [7-a]를 제조할 수 있다.
공정 7-2:
화합물 [2-g]의 제조 방법: 화합물 [7-a]를 출발 물질로 하고, 하기 (i) 내지 (ii) 중 어느 반응 조건에 의해, 화합물 [2-g]를 제조할 수 있다.
(i) 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 100℃에서 염산 등의 산을 반응시키는 조건, 또는
(ii) 불활성 용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 히드라진1수화물 등을 반응시키는 조건
상기 공정 7-1에서 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [2-b]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 전술한 반응식 4-1에 나타내는 방법으로 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [2-g]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 반응식 7에 기재된 화합물 [2-b]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 그 구조가 식 [1-b]로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [1-b]로 나타내는 경우도 있다.)은, 예를 들어 하기 제조법 8 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00346
제조법 8:
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체인 화합물 [1-b]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있지만, 예를 들어 하기 반응식 8-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
반응식 8-1(화합물 [8-a]로부터 화합물 [1-b]의 제조법):
Figure pct00347
[반응식 중,
W 및 Alk1은, 상기한 정의와 동일하고,
PG4는, 벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 등의 아미노의 보호기를 나타낸다.]
공정 8-1:
화합물 [8-b]의 제조 방법: 화합물 [8-a]를 출발 물질로 하고, 하기 (i) 내지 (iii) 중 어느 반응 조건에 의해, 화합물 [8-b]를 제조할 수 있다.
(i) 불활성 용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 탄산칼륨 등의 염기 존재 또는 비존재 하, 요오드화메틸 등의 알킬화제를 반응시키는 조건,
(ii) 불활성 용매의 존재 또는 비존재 하, 실온으로부터 환류 온도에서 p-톨루엔술폰산, 염화티오닐 등의 존재 하, 메탄올, 에탄올 등의 알코올을 반응시키는 조건, 또는
(iii) 불활성 용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 산화은 등의 은 화합물 존재 하, 요오드화메틸 등의 알킬화제를 반응시키는 조건
공정 8-2:
화합물 [1-b]의 제조 방법: 화합물 [8-b]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 하기(i) 내지 (iii)의 탈보호 반응에 의해, 화합물 [1-b]를 제조할 수 있다.
(i) 빙랭 온도로부터 80℃에서 염산, 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 사용한 탈보호 반응,
(ii) 빙랭 온도로부터 실온에서 수소 분위기이며 가압 하에 또는 비가압 하, 산의 존재 또는 비존재 하, 팔라듐 탄소 등을 사용한 탈보호 반응, 또는
(iii) 빙랭 온도로부터 80℃에서 1,3-디메틸바르비투르산 등의 알릴 스캐빈저 존재 하, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 팔라듐 촉매를 사용한 탈보호 반응
화합물 [1-b]에 있어서, W가 전술한 식 [III-1]로 표시되는 구조인 화합물 [8-f]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 이 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 8-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00348
반응식 8-2(화합물 [8-c]로부터 화합물 [8-f]의 제조법):
Figure pct00349
[반응식 중,
환 A1, RA11, RA12, Alk1 및 PG4는, 상기한 정의와 동일하다.]
공정 8-3:
화합물 [8-d]의 제조 방법: 화합물 [8-c]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 테트라메틸암모늄히드록시드, 테트라에틸암모늄히드록시드 등을 작용시킴으로써, 화합물 [8-c]의 2개의 에스테르 중, 1개만을 선택적으로 가수 분해함으로써, 화합물 [8-d]를 제조할 수 있다.
본 공정은, 예를 들어 The Journal of Organic Chemistry, 제82권, 12863페이지, 2017년에 기재된 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
공정 8-4:
화합물 [8-e]의 제조 방법: 화합물 [8-d]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 100℃에서 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 디페닐포스포릴아지드 등의 아지드화제를 작용시킴으로써, 대응하는 이소시아네이트를 형성한 후에, 벤질알코올, tert-부틸알코올, 알릴알코올 등의 알코올을 작용시킴으로써, 화합물 [8-e]를 제조할 수 있다.
공정 8-5:
화합물 [8-f]의 제조 방법: 화합물 [8-e]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [8-f]를 제조할 수 있다.
또한, 화합물 [1-b]에 있어서, W가 전술한 식 [III-2] 또는 [III-3]으로 표시되는 구조인 화합물 [8-f'], [8-f"]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 이들 화합물은, 예를 들어 상기 반응식 8-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00350
[식 중,
환 A2, 환 A3, RA21, RA22, RA31, RA32 및 Alk1은, 상기한 정의와 동일하다.]
화합물 [1-b]에 있어서, W가 전술한 식 [III-1]로 표시되는 구조이며, 그 구조 중, 환 A1이 「히드록시, C1-6알콕시 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C3-8시클로알칸인 화합물 [8-p]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 이 화합물은, 예를 들어 옥소로 치환되어 있는 C3-8시클로알칸 화합물인 화합물 [8-g]를 출발 물질로 하여, 하기 반응식 8-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00351
반응식 8-3(화합물 [8-g]로부터 화합물 [8-p]의 제조법):
Figure pct00352
[반응식 중,
Alk1 및 PG4는, 상기한 정의와 동일하고,
환 A1'는, C3-8시클로알칸이며,
PG5는, C1-3알킬을 나타내고,
여기서,
2개의 PG5는, 결합되어 있는 산소 원자 및 탄소 원자와 하나가 되어 5 내지 6원의 환(해당 5 내지 6원의 환은, 메틸 및 페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 된다.)을 형성하고, 카르보닐을 보호해도 되고,
RA11'는, 히드록시, C1-6알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)을 나타낸다.]
공정 8-6:
화합물 [8-h]의 제조 방법: 화합물 [8-g]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 p-톨루엔술폰산 등의 산 존재 하, 메탄올, 에틸렌글리콜, 히드로벤조인 등의 알코올, 또는 오르토포름산트리에틸 등의 오르토에스테르를 반응시킴으로써, 화합물 [8-h]를 제조할 수 있다.
공정 8-7:
화합물 [8-j]의 제조 방법: 화합물 [8-h]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [8-j]를 제조할 수 있다.
공정 8-8:
화합물 [8-k]의 제조 방법: 화합물 [8-j]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [8-k]를 제조할 수 있다.
공정 8-9:
화합물 [8-m]의 제조 방법: 화합물 [8-k]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 사용한 탈보호 반응에 의해, 화합물 [8-m]을 제조할 수 있다.
공정 8-10:
화합물 [8-n]의 제조 방법: 화합물 [8-m]을 출발 물질로 하고, 하기 (i) 내지 (iv) 중 어느 반응을 행함으로써, 화합물 [8-n]을 제조할 수 있다.
(i) 불활성 용매 중, -80℃로부터 환류 온도에서 염화아연 등의 첨가제의 존재 하 또는 비존재 하, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화디이소부틸알루미늄, 리튬트리에틸보로히드리드, 리튬트리-sec-부틸보로히드리드, 보란-테트라히드로푸란 등의 환원제를 사용한 환원 반응,
(ii) 공정 8-10(i)의 조작을 행한 후, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 트리페닐포스핀 등의 인 화합물 및 아조디카르복실산비스(2-메톡시에틸) 등의 아조디카르복실산디에스테르 존재 하, 4-니트로벤조산 등을 반응시킨 후의, 「가수 분해 반응」,
(iii) 공정 8-10(i) 또는 8-10(ii)의 조작을 행한 후, 불활성 용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 산화은 등의 은 화합물 존재 하, 요오드화메틸, 요오드화에틸 등의 알킬할라이드를 사용한 반응, 또는
(iv) RA11'에 대응하는 아민과의 「환원적 아미노화 반응」
상기 공정 8-10(i)은, 예를 들어 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 제17권, 1982페이지, 2009년에 기재된 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
또한, 본 공정 8-10(i)에 있어서는, 적절한 환원제를 선택함으로써, 화합물 [8-n]을 입체 선택적으로 제조할 수 있다.
공정 8-11:
화합물 [8-p]의 제조 방법: 화합물 [8-n]을 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [8-p]를 제조할 수 있다.
또한, 본 화합물 [8-p]는, 예를 들어 반응식 8-3에서 얻어지는, 옥소로 치환되어 있는 C3-8시클로알칸 화합물인 화합물 [8-m]을 출발 물질로 하여, 하기 반응식 8-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
반응식 8-4(화합물 [8-m]으로부터 화합물 [8-p]의 제조법):
Figure pct00353
[반응식 중,
Alk1, PG4, 환 A1' 및 RA11'는, 상기한 정의와 동일하다.]
공정 8-12:
화합물 [1-b']의 제조 방법: 화합물 [8-m]을 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [1-b']를 제조할 수 있다.
공정 8-13:
화합물 [8-q]의 제조 방법: 화합물 [1-b']를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 프탈산무수물 등을 반응시킴으로써, 화합물 [8-q]를 제조할 수 있다.
공정 8-14:
화합물 [8-r]의 제조 방법: 화합물 [8-q]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-10에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [8-r]을 제조할 수 있다.
공정 8-15:
화합물 [8-p]의 제조 방법: 화합물 [8-r]을 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 염산 등의 산이나 히드라진 등을 작용시킴으로써, 화합물 [8-p]를 제조할 수도 있다.
또한, 화합물 [1-b]에 있어서, W가 전술한 식 [III-2] 또는 [III-3]으로 표시되는 구조이며, 그 구조 중, 각각 환 A2, 환 A3이 「히드록시, C1-6알콕시 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴」로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환된 C3-8시클로알칸인 화합물 [8-p'], [8-p"]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 이들 화합물은, 예를 들어 상기 반응식 8-3이나 8-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00354
[식 중,
Alk1은, 상기한 정의와 동일하고,
환 A2' 및 환 A3'는, 환 A1'의 정의와 동일하고, C3-8시클로알칸이며,
RA21' 및 RA31'는, RA11'의 정의와 동일하고, 히드록시, C1-6알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)이다.]
화합물 [1-b]에 있어서, W가 전술한 식 [III-1]로 표시되는 구조이며, 그 구조 중, 환 A1이 1개의 히드록시로 치환된 C3-8시클로알칸인 화합물 [8-w], 및 환 A1이 1개의 C1-6알콕시로 치환된 C3-8시클로알칸인 화합물 [8-z]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 이들 화합물은, 예를 들어 옥소로 치환되어 있는 C3-8시클로알칸 화합물인 화합물 [8-g]를 출발 물질로 하여, 하기 반응식 8-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
또한, 화합물 [8-w] 및 [8-z]에, 각각 대응하는 에난티오머 또는 디아스테레오머가 존재하는 경우, 해당 에난티오머 또는 디아스테레오머도 마찬가지로 자체 공지된 방법에 의해 제조, 반응식 8-5에 나타내는 방법으로 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
Figure pct00355
반응식 8-5(화합물 [8-g]로부터 화합물 [8-w], [8-z]의 제조법):
Figure pct00356
[반응식 중,
Alk1, 환 A1' 및 PG4는, 상기한 정의와 동일하고,
RA11a는, C1-6알콕시를 나타낸다.]
공정 8-16:
화합물 [8-s]의 제조 방법: 화합물 [8-g]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-10(i)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [8-s]를 제조할 수 있다.
공정 8-17:
화합물 [8-t]의 제조 방법: 화합물 [8-s]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-3에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [8-t]를 제조할 수 있다.
공정 8-18:
화합물 [8-u]의 제조 방법: 화합물 [8-t]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 디페닐인산아지드 등의 아지화물을 작용시킴으로써, 화합물 [8-u]를 제조할 수 있다.
상기 공정 8-18은, 예를 들어 Journal of the Organic Chemistry, 제82권, 12863페이지, 2017년에 기재된 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
공정 8-19:
화합물 [8-v]의 제조 방법: 화합물 [8-u]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 수산화칼륨 등의 염기, 및 물을 작용시킴으로써, 화합물 [8-v]를 제조할 수 있다.
공정 8-20:
화합물 [8-w]의 제조 방법: 화합물 [8-v]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-1(ii)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [8-w]를 제조할 수도 있다.
공정 8-21:
화합물 [8-x]의 제조 방법: 화합물 [8-w]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 트리에틸아민, 수산화나트륨, 탄산나트륨 등의 염기 존재 하, 2탄산디-tert-부틸, 클로로포름산알릴, 클로로포름산벤질 등을 작용시킴으로써, 화합물 [8-x]를 제조할 수 있다.
공정 8-22:
화합물 [8-y]의 제조 방법: 화합물 [8-x]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 실온으로부터 환류 온도에서 산화은 등의 은 화합물 존재 하, 요오드화메틸, 요오드화에틸 등의 알킬할라이드를 반응시킴으로써, 화합물 [8-y]를 제조할 수 있다.
공정 8-23:
화합물 [8-z]의 제조 방법: 화합물 [8-y]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해, 화합물 [8-z]를 제조할 수도 있다.
화합물 [1-b]에 있어서, W가 전술한 식 [III-1]로 표시되는 구조이며, 그 구조 중, 환 A1이 「C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐」로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환된 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환인 화합물 [8-ac]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 이 화합물은, 예를 들어 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 화합물인 화합물 [8-aa]를 출발 물질로 하여, 하기 반응식 8-6에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00357
반응식 8-6(화합물 [8-aa]로부터 화합물 [8-ac]의 제조법):
Figure pct00358
[반응식 중,
Alk1 및 PG4는, 상기한 정의와 동일하고,
환 A1"는, 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환이며,
RA11"는, C1-4알킬카르보닐 또는 C1-4알콕시카르보닐을 나타낸다.]
공정 8-24:
화합물 [8-ac]의 제조 방법: 화합물 [8-aa]를 출발 물질로 하고, 하기 (i) 또는 (ii)의 반응을 행함으로써, 화합물 [8-ab]를 제조할 수 있다.
(i) 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 50℃에서 염기 존재 하, 염화아세틸 등의 RA11"에 대응하는 아실클로라이드 또는 무수아세트산 등의 RA11"에 대응하는 산무수물을 사용한 반응, 또는
(ii) 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 50℃에서 염기 존재 또는 비존재 하, 클로로포름산에틸 등의 RA11"에 대응하는 클로로포름산에스테르를 사용한 반응
공정 8-25:
화합물 [8-ac]의 제조 방법: 화합물 [8-ab]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [8-ac]를 제조할 수 있다.
또한, 화합물 [1-b]에 있어서, W가 전술한 식 [III-2] 또는 [III-3]으로 표시되는 구조이며, 그 구조 중, 각각 환 A2, 환 A3이 「C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐」로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환된 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환인 화합물 [8-ac'], [8-ac"]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
또한, 이들 화합물은, 예를 들어 상기 반응식 8-6에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수도 있다.
Figure pct00359
[식 중,
Alk1은, 상기한 정의와 동일하고,
환 A2" 및 환 A3"는, 환 A1"의 정의와 동일하고, 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환이며,
RA21" 및 RA31"는, RA11"의 정의와 동일하고, C1-4알킬카르보닐 또는 C1-4알콕시카르보닐이다.]
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [1-b], [8-f], [8-f'], [8-f"], [8-p], [8-p'], [8-p"], [8-w], [8-z], [8-ac], [8-ac'] 및 [8-ac"]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 반응식 8-1에 기재된 화합물 [8-a], 반응식 8-2에 기재된 화합물 [8-c], 반응식 8-3, 8-5에 기재된 화합물 [8-g], 및 반응식 8-6에 기재된 화합물 [8-aa]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 중, X가 카르바모일인 화합물, X가 하기 식 [II-2], [II-3], [II-4], [II-5] 또는 [II-1]로 표시되는 기인 화합물, 및 X가 테트라졸릴인 화합물은, 예를 들어 하기 제조법 9 또는 이것에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00360
본 발명의 화합물 [I] 중, X가 카르바모일, 또는 식 [II-2], [II-3] 혹은 [II-4]로 표시되는 기인 화합물 [9-a]의 제조예를, 이하의 반응식 9-1에 나타낸다.
제조법 9:
반응식 9-1(화합물 [1-d]로부터 화합물 [9-a]의 제조법):
Figure pct00361
[반응식 중,
R1, R2, R3, R4 및 W는, 상기한 정의와 동일하고,
EQ1은, 수소 원자 또는 하기 식군 [II']로부터 선택되는 기
Figure pct00362
를 나타낸다.]
공정 9-1:
[9-a]의 제조 방법: 화합물 [1-d]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하 또는 비존재 하, 4-디메틸아미노피리딘이나 HOBt 등의 첨가제 존재 하 또는 비존재 하, EDC나 CDI 등의 축합제 존재 하, 메탄술폰아미드, 술파미드, N,N-디메틸술파미드 또는 염화암모늄 등의 아민 화합물을 반응시킴으로써, 화합물 [9-a]를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 중, X가 식 [II-5]로 표시되는 기인 화합물 [9-h]의 제조예를, 이하의 반응식 9-2에 나타낸다.
반응식 9-2(화합물 [9-b]로부터 화합물 [9-h]의 제조법):
Figure pct00363
[반응식 중,
R2, R3, R4, RA11 및 RA12는, 상기한 정의와 동일하고,
환 D는, C3-8시클로알칸, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환, 산소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환을 나타내고,
여기서,
해당 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
PG5는, 벤질 등의 인산기의 보호기를 나타내고,
PG6은, 디페닐메틸 등의 아미노의 보호기를 나타낸다.]
공정 9-2:
화합물 [9-e]의 제조 방법: 화합물 [9-b], [9-c] 및 [9-d]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 실온으로부터 120℃에서 염화비스무트(III) 등의 루이스산을 작용시킴으로써, 화합물 [9-e]를 제조할 수 있다.
본 공정은, 예를 들어 Organic Letters, 제1권, 1395페이지, 1999년에 기재된 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
또한, 본 반응은 마이크로파 조사 하에서도 행할 수 있다.
공정 9-3:
화합물 [9-f]의 제조 방법: 화합물 [9-e]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 실온으로부터 100℃에서 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 등의 산화제를 작용시켜, 대응하는 이민을 형성한 후, 불활성 용매 중, 실온으로부터 60℃에서 염산 등의 산성의 수용액을 작용시킴으로써, 화합물 [9-f]를 제조할 수 있다.
본 공정은, 예를 들어 Organic Letters, 제1권, 1395페이지, 1999년에 기재된 방법을 참고로 하여 실시할 수 있다.
공정 9-4:
화합물 [9-g]의 제조 방법: 화합물 [9-f]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 환류 온도에서 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기, 및 4-니트로페닐클로로포르메이트, CDI, 트리포스겐 등의 우레아화제 존재 하, 화합물 [1-a]를 반응시킴으로써, 화합물 [9-g]를 제조할 수 있다.
공정 9-5:
화합물 [9-h]의 제조 방법: 화합물 [9-g]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 수소 분위기이며 가압 하에 또는 비가압 하, 산의 존재 또는 비존재 하, 팔라듐 탄소 등을 사용한 탈보호 반응에 의해, 화합물 [9-h]를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 중, X가 식 [II-1]로 표시되는 기인 화합물 [9-r]의 제조예를, 이하의 반응식 9-3에 나타낸다.
반응식 9-3(화합물 [8-a]로부터 화합물 [9-q]의 제조법):
Figure pct00364
[반응식 중,
PG4, R2, R3, R4 및 W는, 상기한 정의와 동일하다.]
공정 9-6:
화합물 [9-j]의 제조 방법: 화합물 [8-a]와 염화암모늄 등의 아민 화합물의 「축합 반응」을 행함으로써, 화합물 [9-j]를 제조할 수 있다.
공정 9-7:
화합물 [9-k]의 제조 방법: 화합물 [9-j]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 50℃에서 피리딘 등의 염기 존재 하, p-톨루엔술포닐클로라이드 등의 아릴술포닐클로라이드 또는 메탄술포닐클로라이드 등의 C1-4알킬술포닐클로라이드를 작용시킴으로써, 화합물 [9-k]를 제조할 수 있다.
공정 9-8:
화합물 [9-m]의 제조 방법: 화합물 [9-k]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [9-m]을 제조할 수 있다.
공정 9-9:
화합물 [9-n]의 제조 방법: 화합물 [9-m]을 출발 물질로 하고, 전술한 공정 9-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [9-n]을 제조할 수 있다.
공정 9-10:
화합물 [9-p]의 제조 방법: 화합물 [9-n]을 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 90℃에서 탄산나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하 또는 비존재 하, 히드록실아민염산염을 반응시킴으로써, 화합물 [9-p]를 제조할 수 있다.
공정 9-11:
화합물 [9-q]의 제조 방법: 화합물 [9-p]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 염기 존재 하, CDI 등을 반응시킴으로써, 화합물 [9-q]를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 중, X가 테트라졸릴인 화합물 [9-v]의 제조예를, 이하의 반응식 9-4에 나타낸다.
반응식 9-4(화합물 [9-k]로부터 화합물 [9-v]의 제조법):
Figure pct00365
[반응식 중,
PG4, R2, R3, R4 및 W는, 상기한 정의와 동일하고,
PG7은, 트리페닐메틸, 벤질 등의 테트라졸릴의 보호기를 나타낸다.]
공정 9-12:
화합물 [9-r]의 제조 방법: 화합물 [9-k]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 실온으로부터 150℃에서 염화암모늄, 트리메틸아민염산염 등의 아민 화합물의 무기산염 존재 하, 구리 촉매의 존재 하 또는 비존재 하, 아지드화나트륨 등의 아지화물을 반응시킴으로써, 화합물 [9-r]을 제조할 수 있다. 또한, 본 반응은 마이크로파 조사 하에서도 행할 수 있다.
공정 9-13:
화합물 [9-s]의 제조 방법: 화합물 [9-r]을 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 트리틸클로라이드, 벤질브로마이드 등을 작용시킴으로써, 화합물 [9-s]를 제조할 수 있다.
공정 9-14:
화합물 [9-t]의 제조 방법: 화합물 [9-s]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 8-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [9-t]를 제조할 수 있다.
공정 9-15:
화합물 [9-u]의 제조 방법: 화합물 [9-t]를 출발 물질로 하고, 전술한 공정 9-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로, 화합물 [9-u]를 제조할 수 있다.
공정 9-16:
화합물 [9-v]의 제조 방법: 화합물 [9-u]를 출발 물질로 하고, 불활성 용매 중, 빙랭 온도로부터 실온에서 (i) 염산 등의 산을 작용시킴으로써; 또는 (ii) 수소 분위기이며 가압 하에 또는 비가압 하, 산의 존재 또는 비존재 하, 팔라듐 탄소 등을 사용한 탈보호 반응에 의해, 화합물 [9-v]를 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [9-a], [9-h], [9-q] 및 [9-v]는, 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피에 의해 단리 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 중간체 중, 반응식 9-2에 기재된 화합물 [9-b], [9-c], [9-d], 및 반응식 9-3에 기재된 화합물 [8-a]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.
본 발명은 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 더욱 상세하게 설명되지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니고, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.
또한, 이하의 참고예, 실시예에 있어서, 잔류 용매 등의 영향으로 이론량을 초과하는 수량으로 되어 있는 경우가 있다.
이하의 참고예 및 실시예에 있어서, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는, 팩드 칼럼(그레이스사제 Reveleris(등록 상표) Flash Cartridges Silica, 또는 바이오타지사제 Biotage(등록 상표) SNAP Cartridge HP-Sphere)을 사용하였다. NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에는, 팩드 칼럼(그레이스사제 Reveleris(등록 상표) Flash Cartridges Amino, 또는 바이오타지사제 Biotage(등록 상표) SNAP Cartridge KP-NH)을 사용하였다. 분취 박층 크로마토그래피에는, 머크사제 PLC 플레이트 20×20cm 실리카겔 60F254, 2mm를 사용하였다. 용출 용매의 비는 특별히 언급이 없는 한 용량비를 나타낸다. 페이즈 세퍼레이터는, 바이오타지사제 ISOLUTE(등록 상표) Phase Separator를 사용하였다.
본 명세서 중에서 사용되고 있는 약어는 하기 의미를 나타낸다.
s: 싱글렛(singlet)
d: 더블렛(doublet)
t: 트리플렛(triplet)
q: 콰르텟(quartet)
quin: 퀸텟(quintet)
sxt: 섹텟(sextet)
spt: 셉텟(septet)
dd: 더블 더블렛(double doublet)
dt: 더블트리플렛(double triplet)
td: 트리플 더블렛(triple doublet)
tt: 트리플 트리플렛(triple triplet)
qd: 쿼터 더블렛(quarter doublet)
m: 멀티플렛(multiplet)
br: 브로드(broad)
J: 커플링 상수(coupling constant)
Hz: 헤르츠(Hertz)
클로로포름(CHLOROFORM)-d: 중클로로포름
DMSO-d6: 중디메틸술폭시드
메탄올(METHANOL)-d4: 중메탄올
아세톤(ACETONE)-d6: 중아세톤
D2O: 중수
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로인산염
EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸
DMT-MM: 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드
HOBt: N-히드록시벤조트리아졸1수화물
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센
Rf: 지연 계수(retardation factor)
posi: 포지티브(positive)(모드(mode))
nega: 네가티브(negative)(mode)
1H-NMR(프로톤 핵자기 공명 스펙트럼)은 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 사용하여 하기 푸리에 변환형 NMR로 측정하고, 전체 δ값을 ppm으로 나타냈다.
200MHz: Gemini2000(Agilent Technologies)
300MHz: Inova300(Agilent Technologies)
400MHz: AVANCE III HD400(Bruker)
500MHz: JNM-ECA500(JEOL)
600MHz: JNM-ECA600(JEOL)
해석에는 ACD/Spectrus Processor 2015 ACD/Labs 2015 Release(File Version S30S41, Build 76327, 28 Feb 2015)(상품명) 등을 사용하였다. 히드록시나 아미노, 아미드, 피라졸, 우레아, 카르복시 등의 프로톤이 매우 완만한 피크에 대하여는 기재하지 않은 것도 있다.
또한, 화합물의 해석에 있어서, 물 또는 용매의 피크와 겹쳐서 동정되지 않은 프로톤이 존재하는 경우도 있다.
MS(매스 스펙트럼)는 이하의 장치에서 측정하였다.
PlatformLC(Waters)
LCMS-2010EV(Shimadzu)
LCMS-IT-TOF(Shimadzu)
Agilent6130(Agilent)
Agilent6150(Agilent)
이온화법으로서는, ESI(Electrospray Ionization, 일렉트로스프레이 이온화)법, EI(Electron Ionization, 전자 이온화법), 또는 ESI 및 APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization, 대기압 화학 이온화)법과의 듀얼 이온화법을 사용하였다. 데이터는 실측값(found)을 기재하였다. 통상, 분자 이온 피크가 관측되지만, tert-부톡시카르보닐(-Boc)을 갖는 화합물의 경우, 프래그먼트 이온으로서, tert-부톡시카르보닐 혹은 tert-부틸이 탈리된 피크가 관측되는 경우도 있다. 또한, 테트라히드로피라닐(THP)을 갖는 화합물의 경우, 프래그먼트 이온으로서, 테트라히드로피라닐이 탈리된 피크가 관측되는 경우도 있다. 또한, 히드록시(-OH)를 갖는 화합물의 경우, 프래그먼트 피크로서 H2O나 OH 라디칼이 탈리된 피크가 관측되는 경우도 있다. 염의 경우에는, 통상 프리체의 분자 이온 피크 혹은 프래그먼트 이온 피크가 관측된다.
분석 데이터의 측정 조건에 대하여, 하기 조건의 경우, mode M이라 기재하였다.
장치: LCMS-IT-TOF(Shimadzu)
이온화법: ESI/APCI 멀티 모드
실시예, 참고예에 있어서의 LC-MS는 이하의 조건에 의해 측정하였다.
HPLC: Agilent 1290 Infinity
MS: Agilent 6130 또는 6150
[HPLC 조건]
칼럼: Acquity UPLC CSH C18, 1.7㎛, 2.1X50mm(WATERS)
용매: A액; 0.1％ 포름산 함유수, B액; 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴
(방법 A, 정상(Normal) 모드)
구배: 0.00분(A액/B액=80/20), 1.20분(A액/B액=1/99), 1.40분(A액/B액=1/99), 1.41분(A액/B액=80/20), 1.50분(A액/B액=80/20)
(방법 B, HP 모드)
구배: 0.00분(A액/B액=95/5), 0.80분(A액/B액=60/40), 1.08분(A액/B액=1/99), 1.38분(A액/B액=1/99), 1.41분(A액/B액=95/5), 1.50분(A액/B액=80/20)
(방법 C, LP 모드)
구배: 0.00분(A액/B액=70/30), 0.80분(A액/B액=1/99), 1.40분(A액/B액=1/99), 1.42분(A액/B액=70/30), 1.50분(A액/B액=70/30)
주입량: 0.5μL, 유속: 0.8mL/min
검출법: UV210nm, 254nm
증발 광 산란 검출기(ELSD)가 부속되는 경우 Agilent 385-ELSD
MS 조건
이온화법: ESI 또는 ESI/APCI 멀티 모드
분석 데이터의 측정 조건에 대하여, 하기와 같이 기재하였다.
[표 1-1]
Figure pct00366
실시예, 참고예에 있어서의 분취 HPLC에 의한 정제는 이하의 조건에 의해 행하였다.
기기: 길손사 고처리량 정제 시스템
칼럼: Triart C18, 5㎛, 30×50mm(YMC) 또는 X-Bridge Prep C18 5um OBD, 30x50(Waters)
용매: A액; 0.1％ 포름산 함유수, B액; 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴, 또는 A액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유수, B액; 0.1％ 트리플루오로아세트산 함유 아세토니트릴
(방법 A)
구배: 0.00분(A액/B액=90/10), 2.00분(A액/B액=90/10), 11.0분(A액/B액=20/80), 12.0분(A액/B액=5/95), 13.52분(A액/B액=5/95), 15.0분(A액/B액=90/10)
(방법 B)
구배: 0.00분(A액/B액=95/5), 3.00분(A액/B액=95/5), 8.53분(A액/B액=80/20), 10.0분(A액/B액=80/20), 11.0분(A액/B액=50/50), 12.02분(A액/B액=5/95), 13.5분(A액/B액=5/95), 13.65분(A액/B액=95/5), 15.0분(A액/B액=95/5)
(방법 C)
구배: 0.00분(A액/B액=80/20), 2.00분(A액/B액=80/20), 10.0분(A액/B액=5/95), 11.0분(A액/B액=1/99), 13.5분(A액/B액=1/99), 13.55분(A액/B액=80/20), 15.0분(A액/B액=80/20)
유속: 40mL/min
검출법: UV210nm, UV254nm
ELSD가 부속되는 경우 SofTA MODEL 300S ELSD
이하의 실시예에 있어서 분취 HPLC에 의해, 디아스테레오머 분리를 행하였다.
[HPLC 조건]
[표 2-1]
Figure pct00367
검출법: UV210nm, 254nm
실시예에 있어서의 키랄 HPLC 분취는 이하의 조건에 의해 실시하였다.
HPLC: 길손사 고처리량 정제 시스템 또는 Waters사 분취 LC 시스템
[HPLC 조건]
[표 3-1]
Figure pct00368
[표 3-2]
Figure pct00369
[표 3-3]
Figure pct00370
검출법: UV210nm, 254nm
실시예에 있어서의 키랄 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 분취는 이하의 조건에 의해 실시하였다.
SFC: WATERS사제 SFC30
[SFC 조건]
[표 4-1]
Figure pct00371
검출법: UV210nm, 254nm
선광도 측정 장치는 Rudolph Research Analytical사제 Autopol V를 사용하고, 광원으로서 나트륨 D선(589nm)을 사용하였다.
X선 결정 구조 해석에는 R-AXIS RAPIDII(메이커: 리가쿠) 장치를 사용하였다.
마이크로웨이브 반응 장치는 Biotage사 Initiator 또는 Anton-Paar사 MONOWAVE300을 사용하였다.
시차 열분석/열 질량 측정(TG/DTA)은 Thermo Plus Evo TG8120(Rigaku)에서 측정하였다.
화합물명은 ACD/Name(ACD/Name2017.1.3 및 ACD/Name 2019.1.2, Advanced Chemistry Development, Inc.) 및 OpenEye사제, PipelinePilot9.1의 컴포넌트, LexiChem(version0.95)에 의해 명명하였다.
참고예 및 실시예의 화합물에 있어서의 비대칭 탄소에 대하여, 본 명세서에서 개시되어 있는 입체 구조는 절대 배치를 나타낸다. 또한, 메소체에 대하여는 상대 배치를 나타낸다.
비대칭 탄소에 대하여, 절대 배치의 표기가 되어 있는 화합물은 광학 활성체이다.
또한, 구조식 중의 비대칭 탄소에 애스테리스크(*)가 표기되어 있는 화합물에 있어서는, 애스테리스크는 그것이 표기된 비대칭 탄소에 있어서의 입체 이성에 관한 것이고, 한쪽의 절대 배치의 비율이 큰 것을 의미한다. 또한, 당해 화합물에 있어서, 실질적으로 단일의 절대 배치를 갖는 것이 바람직하다. 또한, 당해 비대칭 탄소의 절대 배치는 불분명하여도 상관없다.
본 명세서에 있어서 「실온」이란, 특별히 언급이 없는 한, 20 내지 30℃를 가리킨다. 「빙랭 온도」란, 특별히 언급이 없는 한, 0 내지 5℃를 가리킨다.
본 발명은 이하의 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 더욱 상세하게 설명되지만, 이들이 본 발명을 한정하는 것은 아니고, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.
참고예 1-1-1
메틸3-메톡시-5-(메톡시메틸)벤조에이트
Figure pct00372
메틸3-(브로모메틸)-5-메톡시벤조에이트(150mg)의 메탄올-테트라히드로푸란의 혼합 용액(2.9mL-2.9mL)에 탄산칼륨(168mg)을 첨가하고, 55℃에서 3시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하고, 표제 화합물을 포함하는 혼합물(327mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 211[M+H]+.
유지 시간: 0.912min(method B)
참고예 1-1-2
에틸6-에톡시-1-에틸-2,3-디히드로-1H-인돌-4-카르복실레이트
Figure pct00373
(1) 에틸6-에톡시-1H-인돌-4-카르복실레이트(0.488g)의 N,N-디메틸포름아미드(4.2mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 92.0mg)을 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 요오도에탄(0.254mL)의 N,N-디메틸포름아미드(3mL) 용액을 적하하고, 실온으로 되돌리면서 30분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 에틸6-에톡시-1-에틸-1H-인돌-4-카르복실레이트(0.402g)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(0.2g)의 아세트산(1mL) 용액에 시아노수소화붕소나트륨(0.144g)을 천천히 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=80: 20)로 정제하여, 표제 화합물(0.142g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 264[M+H]+.
유지 시간: 1.264min(method B)
참고예 1-2-1
메틸3,5-디에톡시-2,4-디메틸벤조에이트
Figure pct00374
(1) 메틸3,5-디히드록시-4-메틸벤조에이트(5g)의 N,N-디메틸포름아미드(55mL) 용액에, 탄산칼륨(3.79g), 요오도에탄(2.66mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매(2:1)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, 메틸3,5-디에톡시-4-메틸벤조에이트(2.16g)와 메틸3-에톡시-5-히드록시-4-메틸벤조에이트(2.02g)를 각각 무색 분말로서 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에 상기 (1)에서 얻어진 메틸3,5-디에톡시-4-메틸벤조에이트(0.5g)의 클로로포름(0.8mL) 용액을 빙랭시키고, 염화티타늄(IV)(0.506mL)을 적하하였다. 동온에서 30분간 교반하고, 디클로로메틸메틸에테르(0.187mL)를 적하하였다. 반응액에 클로로포름(0.8mL)을 추가하고, 실온으로 되돌리면서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 1시간 교반하고, 물을 추가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 0.1mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=85:15)로 정제하여, 메틸3,5-디에톡시-2-포르밀-4-메틸벤조에이트(0.527g)를 황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(0.1g)의 트리플루오로아세트산(0.3mL) 용액에 트리에틸실란(0.72mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 표제 화합물(0.062g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 253[M+H]+.
유지 시간: 1.057min(method A)
참고예 1-2-2
메틸3,5-디에톡시-2-플루오로-4-메틸벤조에이트
Figure pct00375
질소 분위기 하에 참고예 1-2-1(1)에서 얻어진 메틸3,5-디에톡시-4-메틸벤조에이트(0.5g)의 아세토니트릴(1.0mL) 용액을 빙랭시키고, N-플루오로-N'-(클로로메틸)트리에틸렌디아민비스(테트라플루오로보레이트)(1.12g)의 아세토니트릴(21mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 23시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=90:10)로 정제하여, 표제 화합물(0.32g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 257[M+H]+, 279[M+Na]+.
유지 시간: 0.953min(method A)
참고예 1-2-3
에틸2-클로로-3,5-디에톡시-4-메틸벤조에이트
Figure pct00376
(1) 3,5-디히드록시-4-메틸벤조산(2g)의 메탄올(30mL) 용액에 N-클로로숙신이미드(1.75g)를 첨가하고, 60℃에서 4시간, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 2-클로로-3,5-디히드록시-4-메틸벤조산(2.55g)을 담황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(2.41g), 탄산칼륨(8.22g)의 N,N-디메틸포름아미드(24mL) 용액에, 요오도에탄(4.81mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매(2:1)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=90:10)로 정제하여, 표제 화합물(2.99g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 287[M+H]+, 309[M+Na]+.
유지 시간: 1.023min(method A)
참고예 1-3-1
3-에톡시-5-(메톡시메틸)-4-메틸벤조산
Figure pct00377
(1) 질소 분위기 하에 참고예 1-2-1(1)에서 얻어진 메틸3-에톡시-5-히드록시-4-메틸벤조에이트(300mg)의 클로로포름(5.7mL) 용액에, 피리딘(0.23mL), 트리플루오로메탄술폰산무수물(0.288mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 20:80)로 정제하여, 메틸3-에톡시-4-메틸-5-[(트리플루오로메탄술포닐)옥시]벤조에이트(450mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 본 반응은 문헌(Organic Letters, 제14권, 1278페이지, 2012년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 질소 분위기 하에 상기 (1)에서 얻어진 화합물(400mg)의 1,4-디옥산-물의 혼합 용액(2mL-0.2mL)에, 탄산나트륨(0.186g), 칼륨(아세톡시메틸)트리플루오로보레이트(0.316g), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술포네이트(RuPhosPdG3, 시그마 알드리치, 97.7mg)를 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반하였다. 감압 하 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 20:80)로 정제하여, 메틸3-에톡시-5-(히드록시메틸)-4-메틸벤조에이트(250mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(250mg)의 테트라히드로푸란(11mL) 용액에 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 67mg)을 첨가하고, 빙랭 하에서 1시간 교반하였다. 요오도메탄(0.1mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘을 첨가하였다. 건조제를 여과 분별하고, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 메틸3-에톡시-5-(메톡시메틸)-4-메틸벤조에이트(84mg)를 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(84mg)의 테트라히드로푸란(3.5mL) 용액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(3.5mL), 메탄올(1.8mL)을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 1mol/L 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 표제 화합물(85mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS ESI posi: 225[M+H]+.
MS ESI nega: 223[M-H]-.
유지 시간: 1.128min(method B)
참고예 1-4-1
4-브로모-3,5-디메톡시벤즈알데히드
Figure pct00378
(1) 4-브로모-3,5-디메톡시벤조산(3.0g)의 테트라히드로푸란(7.7mL) 용액을 빙랭시키고, 보란-테트라히드로푸란 착체(0.9mol/L 테트라히드로푸란 용액, 20mL)를 천천히 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, (4-브로모-3,5-디메톡시페닐)메탄올(2.8g)을 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(2.3g)의 톨루엔(62mL) 용액에, 이산화망간(8.1g)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하고, 표제 화합물(2.18g)을 담황색 분말로서 얻었다.
MS ESI posi: 254[M+H]+.
유지 시간: 0.996min(method B)
참고예 1-4-2
3,5-디에톡시-4-메틸벤즈알데히드
Figure pct00379
(1) 참고예 1-2-1(1)에서 얻어진 메틸3,5-디에톡시-4-메틸벤조에이트(1.1g)의 테트라히드로푸란(18mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화리튬알루미늄(0.26g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 황산나트륨10수화물(3g)을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하고, (3,5-디에톡시-4-메틸페닐)메탄올(0.98g)을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(0.98g)을 사용하여, 참고예 1-4-1(2)에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 행하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 60:40)로 정제하여, 표제 화합물(205mg)을 황색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 209[M+H]+.
유지 시간: 1.196min(method B)
이하의 참고예 1-4-3 내지 1-4-6은, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 1-4-1 또는 참고예 1-4-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 5-1에 나타낸다.
[표 5-1]
Figure pct00380
참고예 1-5-1
1-(4-브로모-3,5-디에톡시페닐)에탄-1-온
Figure pct00381
(1) 4-브로모-3,5-디히드록시벤조산(4g)을 사용하여, 참고예 1-2-3(2)에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용액(4:3, 7mL)을 첨가하여 용해시키고, 또한 n-헥산(12mL)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸(3mL)을 첨가하여 용해시키고, 또한 n-헥산(16mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 합하여, 에틸4-브로모-3,5-디에톡시벤조에이트(5.11g)를 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(5.11g)을 사용하여, 참고예 1-3-1(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 4-브로모-3,5-디에톡시벤조산(4.68g)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(4.68g)의 N,N-디메틸포름아미드(26mL) 용액에, N,O-디메틸히드록실아민염산염(1.65g), HATU(9.19g), N,N-디이소프로필에틸아민(11.2mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(150mL)을 첨가하고, n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매(2:1, 100mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=60:40)로 정제하여, 4-브로모-3,5-디에톡시-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(6.2g)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 질소 분위기 하에 상기 (3)에서 얻어진 화합물(5.36g)의 테트라히드로푸란(54mL) 용액을 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 16.1mL)를 첨가하고, 동온에서 30분간, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사에, n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매(2:1, 60mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(3.18g)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 287, 289[M+H]+.
유지 시간: 1.149min(method B)
참고예 1-5-2
1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에탄-1-온
Figure pct00382
(1) 3,5-디히드록시-4-메틸벤조산(3g)을 사용하여, 참고예 1-2-3(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 에틸3,5-디에톡시-4-메틸벤조에이트(4.45g)를 담갈색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(4.2g)을 사용하여, 참고예 1-3-1(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3,5-디에톡시-4-메틸벤조산(3.74g)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 본 반응은 문헌(Synlett, 제26권, 1395페이지, 2015년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 질소 분위기 하에 상기 (2)에서 얻어진 화합물(3.7g)의 디에틸에테르(130mL) 용액을 빙랭시키고, 메틸리튬(1mol/L 디에틸에테르 용액, 50mL)을 첨가하고, 동온에서 10분간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 물을 천천히 첨가하고, 2mol/L 염산으로 산성으로 하여 30분간 교반하고, 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(60mL), 포화 식염수(60mL)로 순차 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=88:12 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 표제 화합물(2.0g)을 무색 분말로서 얻었다.
MS ESI posi: 223[M+H]+.
유지 시간: 0.931min(method A)
이하의 참고예 1-5-3 내지 1-5-30은, 참고예 1-1-1 내지 1-1-2, 참고예 1-2-1 내지 1-2-3, 참고예 1-3-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 1-5-1 혹은 참고예 1-5-2에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 6-1 내지 표 6-6에 나타낸다.
[표 6-1]
Figure pct00383
[표 6-2]
Figure pct00384
[표 6-3]
Figure pct00385
[표 6-4]
Figure pct00386
[표 6-5]
Figure pct00387
[표 6-6]
Figure pct00388
참고예 1-6-1
1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에탄-1-온
Figure pct00389
(1) 참고예 1-4-1에서 얻어진 화합물(506mg)의 테트라히드로푸란(4.1mL) 용액을 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 688μL)를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액(5mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 35: 65)로 정제하여, 1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에탄-1-올(443mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(443mg)을 사용하고, 참고예 1-4-1(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(394mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS ESI posi: 259[M+H]+.
유지 시간: 1.012min(method B)
이하의 참고예 1-6-2는, 참고예 1-4-3에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 1-6-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 7-1에 나타낸다.
[표 7-1]
Figure pct00390
참고예 1-7-1
1-(3-에톡시-5-프로필페닐)에탄-1-온
Figure pct00391
본 반응은 문헌(The Journal of Organic Chemistry, 제74권, 3626페이지, 2009년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 참고예 1-5-8에서 얻어진 화합물(0.05g), 에틸보론산(22.8mg), 탄산칼륨(85.3mg), 아세트산팔라듐(II)(9.23mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(RuPhos, 38.4mg)에 톨루엔(2.1mL) 및 물(0.206mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 120℃에서 70분간 교반하였다. 반응액의 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 표제 화합물(32.3mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 207[M+H]+.
유지 시간: 1.265min(method B)
참고예 1-7-2
3-아세틸-5-에톡시벤즈아미드
Figure pct00392
참고예 1-5-6에서 얻어진 화합물(53.6mg)의 디메틸술폭시드(1mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(2.83mL), 과산화수소(30％ 수용액, 86.8μL), 에탄올(1mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액-물의 혼합 용액(1:1)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 표제 화합물(66.1mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 208[M+H]+.
유지 시간: 0.741min(method B)
참고예 1-7-3
3-아세틸-5-에톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00393
참고예 1-5-9에서 얻어진 화합물(1.5g)의 테트라히드로푸란(23mL) 용액을 빙랭시키고, 메틸아민(2mol/L 테트라히드로푸란 용액, 25mL), EDC(2.8g), HOBt(2.2g)를 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(35mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 222[M+H]+.
유지 시간: 0.965min(method F)
참고예 1-7-4
1,1'-(2-에톡시-6-플루오로-1,4-페닐 엔)디(에탄-1-온)
Figure pct00394
(1) 본 반응은 문헌(WO2014/191535)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 4-브로모-2,6-디플루오로벤즈알데히드(3g)의 N,N-디메틸포름아미드(14mL) 용액에 탄산칼륨(3.38g), 물(1.2mL)을 첨가하고, 90℃에서 11시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨(1.78g), 요오도에탄(3.91mL)을 추가하고, 65℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 0.5mol/L 염산으로 3회, 포화 식염수로 1회 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 4-브로모-2-에톡시-6-플루오로벤즈알데히드(0.752g)를 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(0.2g)을 사용하여, 참고예 1-6-1(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 1-(4-브로모-2-에톡시-6-플루오로페닐)에탄-1-올(218mg)을 담도색(淡桃色) 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(218mg)의 n-헥산(10mL) 용액에 이산화망간(0.8g)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, 1-(4-브로모-2-에톡시-6-플루오로페닐)에탄-1-온(81.3mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(81.3mg)의 N,N-디메틸포름아미드-물의 혼합 용액(1.56mL-0.156mL)에 부틸비닐에테르(200μL), 아세트산팔라듐(II)(2.10mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(7.70mg), 탄산칼륨(0.129g)을 첨가하여 마이크로웨이브 조사 하, 120℃에서 1시간 교반하였다. 부틸비닐에테르(200μL), 아세트산팔라듐(II)(6.99mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(25.7mg)을 추가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1mol/L 염산(3mL), 아세트산에틸을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 10％ 탄산칼륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, 표제 화합물(18.3mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 225[M+H]+.
유지 시간: 0.879min(method B)
참고예 1-7-5
1-[3-에톡시-5-플루오로-4-(1-히드록시에틸)페닐]에탄-1-온
Figure pct00395
참고예 1-7-4(2)에서 얻어진 화합물(95.3mg)을 사용하고, 참고예 1-7-4(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(22.4mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 209[M-OH]+.
유지 시간: 0.773min(method B)
참고예 1-7-6
4-에톡시-1-에틸-1H-인다졸-6-카르발데히드
Figure pct00396
(1) 참고예 1-7-4(1)에서 얻어진 화합물(5.8g)의 N-메틸피롤리돈(8.7mL) 용액에, 에틸히드라진 옥살산염(3.9g)을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 N-메틸피롤리돈(78mL)을 첨가하고, 200℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 n-헥산, 아세트산에틸, 물, 포화 식염수를 첨가하여 2층으로 분배하였다. 수층을 n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 합하여, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 60:40)로 정제하였다. 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 불용물을 여과 분별하여 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=98:2 내지 60:40)로 정제하여, 6-브로모-4-에톡시-1-에틸 인다졸(2.48g)을 담록색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에 상기 (1)에서 얻어진 화합물(2.48g), 시안화구리(I)(1.57g)의 N,N-디메틸아세트아미드(31mL) 용액에, 150℃에서 30시간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응액에 10％ 암모니아수, 포화 식염수, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 아세트산에틸만)로 정제하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매를 첨가하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 4-에톡시-1-에틸 인다졸-6-카르보니트릴(800mg)을 담황색 분말로서 얻었다.
(3) 질소 분위기 하에 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.54g)의 톨루엔(36mL) 용액을 -40℃로 냉각시키고, 수소화디이소부틸알루미늄(1.0mol/L 톨루엔 용액, 8.6mL)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 또한 수소화디이소부틸알루미늄(1.0mol/L 톨루엔 용액, 3.0mL)을 추가하고, 동온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 이소프로필알코올(6mL)을 적하하고, 실리카겔을 첨가하여 5분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하고, 표제 화합물(1.37g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 219[M+H]+.
유지 시간: 0.980min(method E)
참고예 1-7-7
1-[3,5-비스(시클로프로필옥시)-4-메틸페닐]에탄-1-온
Figure pct00397
(1) 3,5-디히드록시-4-메틸벤조산메틸(700mg), 탄산세슘(3.76g), 요오드화칼륨(32mg), 브롬화시클로프로필(1.86g)에 N-메틸피롤리돈(15mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 200℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매로 추출하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=98:2 내지 80:20)로 정제하여, 3,5-비스(시클로프로폭시)-4-메틸벤조산메틸을 포함하는 혼합물(540mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(540mg)의 테트라히드로푸란(21mL) 용액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(21mL), 메탄올(10mL)을 첨가하고, 실온에서 5일간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 수층을 n-헥산으로 세정하였다. 수층에 3mol/L 염산을 적하하여 pH를 5 내지 6으로 하고, 불용물을 여과 취출하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여, 3,5-비스(시클로프로폭시)-4-메틸벤조산(75mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(72mg)의 테트라히드로푸란(1.5mL) 용액을 빙랭시키고, 메틸리튬(1mol/L 디에틸에테르 용액, 0.87mL)을 적하하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 이소프로필알코올을 적하하고, 1mol/L 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸 내지 70:30)로 정제하여, 표제 화합물(92mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 247[M+H]+.
유지 시간: 0.942min(method A)
참고예 1-7-8
5-아세틸-3-에톡시-1-에틸 피리딘-2(1H)-온
Figure pct00398
(1) 질소 분위기 하에 5-브로모 피리딘-2,3-디올(2g)의 N,N-디메틸포름아미드(35mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 1.0g)을 첨가하고, 동온에서 45분간 교반하였다. 요오도에탄(2.0mL)을 적하하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=92:8 내지 34:66)로 정제하여, 5-브로모-3-에톡시-1-에틸 피리딘-2-온(2.31g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(0.512g)을 사용하고, 참고예 1-7-6(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하였다. 단, N,N-디메틸아세트아미드 대신에 N-메틸피롤리돈을 사용하고, 반응 온도는 180℃에서 실시하였다. 5-에톡시-1-에틸-6-옥소피리딘-3-카르보니트릴(0.3g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 본 반응은 문헌(Journal of Medicinal Chemistry, 제59권, 1556페이지, 2016년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 질소 분위기 하에 상기 (2)에서 얻어진 화합물(0.439g)의 디에틸에테르(23mL) 용액을 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 1.5mL)를 적하하였다. 동온에서 3시간 교반하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 12시간 교반하였다. 반응액에 톨루엔(10mL)을 첨가하고, 65℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 0.53mL)를 추가하고, 실온에서 40분간, 60℃에서 50분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 0.53mL)를 추가하고, 실온에서 10분간, 60℃에서 80분간 교반하여 실온으로 되돌렸다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 수층에 2mol/L 염산, 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 6 내지 7로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 표제 화합물(0.069g)을 무색 분말로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 210[M+H]+.
유지 시간: 1.156min(method F)
참고예 1-7-9
1-(4-에톡시-1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)에탄-1-온
Figure pct00399
(1) 5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로벤젠(1.5g)의 에탄올(20mL) 용액에 수산화칼륨(0.38g)을 첨가하고, 실온에서 2.5일간, 90℃에서 45분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 5-브로모-1-에톡시-3-플루오로-2-니트로벤젠(1.63g)을 주황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.63g)의 테트라히드로푸란(12mL) 용액을 빙랭시키고, 12mol/L 에틸아민 수용액(2.1mL)을 첨가하고, 실온에서 23시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 디에틸에테르를 첨가하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 5-브로모-3-에톡시-N-에틸-2-니트로아닐린(1.79g)을 주황색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.62g)을 사용하고, 참고예 1-7-8(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-에톡시-5-(에틸아미노)-4-니트로벤조니트릴(1.0g)을 적색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(0.5g), 철분(0.593g), 포화 염화암모늄 수용액(5mL) 및 에탄올(16mL)의 혼합물을 실온에서 11시간 교반하고, 65℃에서 80분간 교반하였다. 반응액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 9 내지 10으로 조정하고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 2층으로 분배하고, 수층에 1mol/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 9 내지 10으로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 4-아미노-3-에톡시-5-(에톡시아미노)벤조니트릴(222mg)을 베이지색 분말로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(0.1g), 오르토포름산트리에틸(2.4mL) 용액에, p-톨루엔술폰산1수화물(9mg)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여, 7-에톡시-3-에틸벤즈이미다졸-5-카르보니트릴(82mg)을 무색 검상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(82mg)의 디에틸에테르(3.8mL) 용액을 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 0.254mL)를 적하하고, 동온에서 25분간, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에 테트라히드로푸란(3.8mL)을 첨가하여 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 0.254mL)를 추가하고, 동온에서 30분간, 실온에서 90분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 1mL)를 추가하고, 실온에서 1시간 교반하는 조작을 2회 반복하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(35mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 233[M+H]+.
유지 시간: 0.752min(method C)
참고예 1-8-1
4-아세틸-2,6-디에톡시벤조니트릴
Figure pct00400
참고예 1-5-1에서 얻어진 화합물(232mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(3.2mL) 용액에 시안화구리(I)(217mg)를 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 150℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가한 후, 이것을 10％ 암모늄 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 표제 화합물(31.7mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 234[M+H]+.
유지 시간: 1.004min(method B)
참고예 1-8-2
1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에탄-1-온
Figure pct00401
참고예 1-5-1에서 얻어진 화합물(50mg) 및 시클로프로필보론산(22.4mg)을 사용하여, 참고예 1-7-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(34mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 249[M+H]+.
유지 시간: 1.199min(method B)
이하의 참고예 1-8-3 내지 1-8-4는, 참고예 1-5-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 1-8-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 8-1에 나타낸다.
[표 8-1]
Figure pct00402
참고예 1-8-5
1,1'-(2,6-디에톡시-1,4-페닐 엔)디(에탄-1-온)
Figure pct00403
본 반응은 문헌(The Journal of Organic Chemistry, 제66권, 4340페이지, 2001년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 질소 분위기 하에 참고예 1-5-1에서 얻어진 화합물(0.5g)의 N,N-디메틸포름아미드(8.7mL) 용액에 부틸비닐에테르(1.12mL), 아세트산팔라듐(II)(11.7mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(43.1mg), 탄산칼륨(722mg), 물(0.87mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1mol/L 염산(10mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하고, 10％ 탄산칼륨 수용액(50mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=60:40)로 정제하여, 표제 화합물(407mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 251[M+H]+.
유지 시간: 0.994min(method B)
참고예 1-8-6
1-[3,5-디에톡시-4-(프로판-2-일)페닐]에탄-1-온
Figure pct00404
참고예 1-8-3에서 얻어진 화합물(37mg)의 메탄올(3mL) 용액에 팔라듐 탄소(19mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=75:25)로 정제하여, 표제 화합물(29mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 251[M+H]+.
유지 시간: 1.338min(method B)
이하의 참고예 1-8-7은, 참고예 1-14-6에서 얻어진 화합물, 시클로프로필보론산을 사용하고, 참고예 1-8-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 8-2에 나타낸다.
[표 8-2]
Figure pct00405
참고예 1-9-1
1-[3,5-디에톡시-4-(1-히드록시시클로프로필)페닐]에탄-1-온
Figure pct00406
(1) 참고예 1-5-1에서 얻어진 화합물(0.604g)의 톨루엔(21mL) 용액에 에틸렌글리콜(8.42mL), p-톨루엔술폰산1수화물(40.0mg)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 3시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 90:10)로 정제하여, 2-(4-브로모-3,5-디에톡시페닐)-2-메틸-1,3-디옥솔란(0.633g)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 본 반응은 문헌(WO2015/159233)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 질소 분위기 하에 마그네슘(66mg), 요오드(14mg)의 디에틸에테르(3.6mL) 현탁액에, 상기 (1)에서 얻어진 화합물(900mg)의 디에틸에테르-테트라히드로푸란의 혼합 용액(1:1, 1.8mL) 및 테트라히드로푸란(3.6mL)을 첨가하고, 서서히 승온하고, 가열 환류 하에서 5시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 1,3-디클로로아세톤(345mg)의 테트라히드로푸란(3.6mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 80분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 염화철(III)(9mg)의 테트라히드로푸란(1.8mL) 용액 및 에틸마그네슘브로마이드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 4.5mL)를 5분간에 걸쳐서 첨가하고, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액(18mL)을 첨가하고, 1mol/L 염산을 첨가하여 산성으로 조정하고, 아세트산에틸을 첨가하여 2층으로 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=94:6 내지 60:40)로 정제하여, 1-[2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]시클로프로판-1-올(220mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(0.11g)의 테트라히드로푸란(2.5mL) 용액을 빙랭시키고, 1mol/L 염산(2.5mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 표제 화합물(0.088g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 247[M-OH]+.
유지 시간: 0.742min(method A)
참고예 1-9-2
1-[3,5-디에톡시-4-(메탄술피닐)페닐]에탄-1-온
Figure pct00407
(1) 본 반응은 문헌(Journal of Medicinal Chemistry, 제59권, 6772페이지, 2016년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 질소 분위기 하에 참고예 1-9-1(1)에서 얻어진 화합물(0.1g)의 디에틸에테르-테트라히드로푸란의 혼합 용액(2mL-1mL)을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(1.60mol/L n-헥산 용액, 0.38mL)을 첨가하였다. 반응액을 빙랭 하에서 30분간 교반하고, -78℃로 냉각시켜 디메틸디술피드(68.0μL)를 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 2-[3,5-디에톡시-4-(메틸술파닐)페닐]-2-메틸-1,3-디옥솔란(75.8mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에 상기 (1)에서 얻어진 화합물(40.8mg)의 메탄올(1.4mL) 용액을 빙랭시키고, 과요오드산나트륨(29.2mg)의 수(1.4mL)용액을 첨가하였다. 동온에서 1시간 교반하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 2-[3,5-디에톡시-4-(메탄술피닐)페닐]-2-메틸-1,3-디옥솔란(33.8mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(33.8mg)을 사용하여, 참고예 1-9-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(34.0mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 271[M+H]+.
유지 시간: 0.636min(method B)
참고예 1-9-3
1-[3,5-디에톡시-4-(메탄술포닐)페닐]에탄-1-온
Figure pct00408
(1) 참고예 1-9-2(1)에서 얻어진 화합물(35mg)의 클로로포름(1.2mL) 용액을 빙랭시키고, 메타클로로과벤조산(64.8mg)을 첨가하고, 동온에서 10분, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 티오황산나트륨 수용액으로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 2-[3,5-디에톡시-4-(메탄술포닐)페닐]-2-메틸-1,3-디옥솔란(37.6mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(37.6mg)을 사용하여, 참고예 1-9-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(35.6mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 287[M+H]+.
유지 시간: 0.696min(method B)
참고예 1-10-1
1-[2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에탄-1-올
Figure pct00409
(1) 질소 분위기 하에 참고예 1-9-1(1)에서 얻어진 화합물(1g)의 디에틸에테르-테트라히드로푸란의 혼합 용액(20mL-10mL)을 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬(1.60mol/L n-헥산 용액, 2.5mL)을 첨가하고, 빙랭 하에서 30분간 교반하였다. -78℃로 냉각시키고, N,N-디메틸포름아미드(0.35mL)를 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭으로 되돌리고, 포화 염화암모늄 수용액(30mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=75:25)로 정제하여, 2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)벤즈알데히드(0.602g)를 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(0.1g)을 사용하고, 참고예 1-6-1(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 1-[2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에탄-1-올(83.3mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(83.3mg)을 사용하고, 참고예 1-9-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(68.0mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 235[M-OH]+.
유지 시간: 0.965min(method B)
참고예 1-10-2
1-[4-(디플루오로메틸)-3,5-디에톡시페닐]에탄-1-온
Figure pct00410
(1) 참고예 1-10-1(1)에서 얻어진 화합물(0.07g)의 클로로포름(1.7mL) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노술파트리플루오라이드(138μL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 비스(2-메톡시에틸)아미노술파트리플루오라이드(138μL)를 추가하고, 60℃에서 10시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 2-[4-(디플루오로메틸)-3,5-디에톡시페닐]-2-메틸-1,3-디옥솔란(31.3mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(31.3mg)을 사용하고, 참고예 1-9-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(60.6mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 259[M+H]+.
유지 시간: 1.115min(method B)
참고예 1-10-3
(4-아세틸-2,6-디에톡시페닐)메틸아세테이트
Figure pct00411
(1) 참고예 1-10-1(1)에서 얻어진 화합물(50.0mg)의 메탄올(2mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화붕소나트륨(10.1mg)을 첨가하였다. 동온에서 40분간 교반하였다. 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=60:40)로 정제하여, [2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메탄올(43.4mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(43.4mg)의 클로로포름(1.5mL) 용액에 트리에틸아민(64.3μL), 염화아세틸(66.0μL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, [2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸아세테이트(59.7mg)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(59.7mg)을 사용하고, 참고예 1-9-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(30.7mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 303[M+Na]+.
유지 시간: 0.975min(method B)
참고예 1-10-4
1-[3,5-디에톡시-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)페닐]에탄-1-온
Figure pct00412
(1) 본 반응은 문헌(Journal of the American Chemical Society, 제111권, 393페이지, 1989년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 질소 분위기 하에 참고예 1-10-1(1)에서 얻어진 화합물(70mg)의 테트라히드로푸란(2.5mL) 용액을 빙랭시키고, (트리플루오로메틸)트리메틸실란(55.4μL), 테트라부틸암모늄플루오라이드(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 25.0μL)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하고, 1mol/L 염산(1mL)을 추가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 1-[2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(42mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(90mg)을 사용하고, 참고예 1-9-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(61mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 307[M+H]+.
유지 시간: 1.053min(method B)
참고예 1-10-5
1-(4-아세틸-2,6-디에톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온
Figure pct00413
(1) 참고예 1-10-4(1)에서 얻어진 화합물(42mg)의 n-헥산(3mL) 용액에 이산화망간(0.8g)을 첨가하고, 실온에서 3.5시간, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 1-[2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄-1-온(31mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(31mg)을 사용하고, 참고예 1-9-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(34mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 305[M+H]+.
유지 시간: 1.145min(method B)
참고예 1-10-6
메틸4-아세틸-2,6-디에톡시벤조에이트
Figure pct00414
(1) 참고예 1-10-1(1)에서 얻어진 화합물(266mg)의 2-메틸-2-부텐(0.81mL) 용액에 인산2수소나트륨(456mg), tert-부틸알코올(3.8mL), 물(1.3mL), 테트라히드로푸란(3.8mL)을 첨가하여 빙랭시키고, 아염소산나트륨(344mg)을 천천히 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 물(50mL), 시트르산(1g)을 첨가하여 산성(pH는 1 내지 2)으로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL)으로 2회 추출하고, 수층에 시트르산(4g)을 첨가하여 산성(pH는 5)으로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)벤조산(205mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에 상기 (1)에서 얻어진 화합물(32mg)의 클로로포름-메탄올의 혼합 용액(2mL-1mL)을 빙랭시키고, 트리메틸실릴디아조메탄(2mol/L 디에틸에테르 용액, 162㎛L)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 메틸2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)벤조에이트(28.6mg)를 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(28.6mg)의 아세톤-물의 혼합 용액(920μL-920μL)에 p-톨루엔술폰산1수화물(17.5mg)을 첨가하고, 2.5시간 교반하였다. 또한 p-톨루엔술폰산1수화물(17.5mg)을 추가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 표제 화합물(24.2mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 267[M+H]+, 289[M+Na]+.
유지 시간: 0.995min(method B)
참고예 1-11-1
1-[3,5-디에톡시-4-(2-히드록시프로판-2-일)페닐]에탄-1-온
Figure pct00415
(1) 참고예 1-8-5에서 얻어진 화합물(111mg)을 사용하여, 참고예 1-9-1(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 1-[2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에탄-1-온(110mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(45.5mg)을 사용하여, 참고예 1-6-1(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-[2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]프로판-2-올(41.9mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(41.9mg)을 사용하여, 참고예 1-9-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(19.7mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 249[M-OH]+.
유지 시간: 1.037min(method B)
참고예 1-11-2
1-[3,5-디에톡시-4-(1-히드록시프로필)페닐]에탄-1-온
Figure pct00416
(1) 참고예 1-10-1(1)에서 얻어진 화합물(80mg) 및 에틸마그네슘브로마이드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 143μL)를 사용하고, 참고예 1-6-1(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 1-[2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]프로판-1-올(85.0mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(85.0mg)을 사용하고, 참고예 1-10-6(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(71.4mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 249[M-OH]+.
유지 시간: 0.994min(method B)
참고예 1-11-3
1-(4-아세틸-2,6-디에톡시페닐)프로판-1-온
Figure pct00417
참고예 1-11-2에서 얻어진 화합물(34.6mg)을 사용하고, 참고예 1-10-5(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(19.2mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 265[M+H]+.
유지 시간: 1.018min(method B)
참고예 1-12-1
4-아세틸-2,6-디에톡시벤즈아미드
Figure pct00418
(1) 참고예 1-10-6(1)에서 얻어진 화합물(50.0mg)의 테트라히드로푸란-메탄올의 혼합 용액(1.1mL-0.22mL)에 염화암모늄(13.5mg), 트리에틸아민(70.6μL), DMT-MM(93.4mg)을 첨가하고, 실온에서 6시간, 40℃에서 3시간, 실온에서 철야 교반하였다. 염화암모늄(13.5mg), 트리에틸아민(70.6μL), DMT-MM(93.4mg)을 추가하고, 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 0.5mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=80:20)로 정제하여, 2,6-디에톡시-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)벤즈아미드(64.0mg)를 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(64.0mg)을 사용하고, 참고예 1-9-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(34.8mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.38-1.48(m, 6H)2.59(s, 3H)4.11-4.20(m, 4H)7.12(s, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 252[M+H]+.
참고예 1-12-2
4-아세틸-2,6-디에톡시-N-메틸벤즈아미드
Figure pct00419
(1) 참고예 1-10-6(1)에서 얻어진 화합물(47.7mg)을 사용하고, 참고예 1-7-3에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 10:90)로 정제하여, 2,6-디에톡시-N-메틸-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)벤즈아미드(47.4mg)를 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(47.4mg)을 사용하고, 참고예 1-9-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(40.7mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.36-1.46(m, 6H)2.58(s, 3H)2.97-3.05(m, 3H)4.07-4.18(m, 4H)5.61-5.73(m, 1H)7.10(s, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 266[M+H]+.
참고예 1-13-1
1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에탄-1-온
Figure pct00420
(1) 참고예 1-8-5에서 얻어진 화합물(1.6g)의 메탄올(32mL) 용액에, 수산화칼륨(1.6g)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 요오도벤젠디아세테이트(3.1g)를 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 1-[2,6-디에톡시-4-(2-히드록시-1,1-디메톡시에틸)페닐]에탄-1-온을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물의 테트라히드로푸란(21mL) 용액에, 물(7.1mL), p-톨루엔술폰산1수화물(2.4g)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 30:70)로 정제하여, 1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)-2-히드록시에탄-1-온(1.15g)을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.15g)의 N,N-디메틸포름아미드(17mL) 용액을 빙랭시키고, 이미다졸(0.882g), tert-부틸디메틸클로로실란(1.95g)을 첨가하고, 동온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 60:40)로 정제하여, 표제 화합물(1.85g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 381[M+H]+.
유지 시간: 1.021min(method A)
이하의 참고예 1-13-2 내지 1-13-3은, 참고예 1-5-2, 참고예 1-5-17에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 1-13-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 9-1에 나타낸다.
[표 9-1]
Figure pct00421
참고예 1-13-4
1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)-2-메톡시에탄-1-온
Figure pct00422
참고예 1-13-1(2)에서 얻어진 화합물(100mg)의 아세토니트릴(2.1mL) 용액에, 요오도메탄(157μL), 산화은(I)(0.486g)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 60:40)로 정제하여, 표제 화합물(77mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 253[M+H]+, 275[M+Na]+.
유지 시간: 0.820min(method A)
참고예 1-14-1
4-브로모-2-클로로-3,5-디에톡시벤즈알데히드
Figure pct00423
(1) 질소 분위기 하에 참고예 1-5-1(1)에서 얻어진 화합물(10g)의 아세토니트릴(105mL) 용액을 염화나트륨-얼음의 혼합물로 냉각시키고, 염화술푸릴(2.55mL)을 첨가하여(내온 -18℃ 내지 -16℃), 1시간 교반하였다(내온 -17℃ 내지 -12℃). 동온에서 포화 탄산수소나트륨 수용액(75mL)을 첨가하여(내온 -17℃ 내지 -10℃, pH는 7), 아세트산에틸(50mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50mL)로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 에틸4-브로모-2-클로로-3,5-디에톡시벤조에이트(10.4g)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(12.5g)의 테트라히드로푸란(59mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화붕소리튬(1.93g), 에탄올(3.0mL)을 천천히 첨가하고, 동온에서 1.5시간 교반하였다. 동온에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, (4-브로모-2-클로로-3,5-디에톡시페닐)메탄올(10.5g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(9g)의 톨루엔(97mL) 용액에, 이산화망간(50.5g)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하고, 표제 화합물(8.1g)을 황색 분말로서 얻었다.
MS ESI posi: 307[M+H]+.
유지 시간: 0.974min(method A)
참고예 1-14-2
4-브로모-3,5-디에톡시-2-메틸벤즈알데히드
Figure pct00424
(1) 참고예 1-5-1(1)에서 얻어진 화합물(25g)의 클로로포름(197mL) 용액을 빙랭시키고, 트리플루오로아세트산은(22.6g), 요오드(24.0g)를 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 동온에서 10％ 티오황산나트륨 수용액-포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합 용액(1:1, 260mL)을 첨가하고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 에틸4-브로모-3,5-디에톡시-2-요오도벤조에이트(35.6g)를 박황색(薄黃色) 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(32.2g)의 1,4-디옥산(121mL) 용액에, 메틸보론산(4.57g), 인산3칼륨(46.3g)을 첨가하고, 감압 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4.20g)을 첨가하고, 감압 탈기 후, 질소 분위기 하에 2.5시간 가열 환류하였다. 동온에서 30분에 걸쳐 물(2mL)을 적하 후, 1.5시간 가열 환류하였다. 동온에서 30분에 걸쳐 물(2mL)을 적하 후, 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 방랭시키고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=93: 7)로 정제하여, 에틸4-브로모-3,5-디에톡시-2-메틸벤조에이트(19.2g)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(21.4g)을 사용하고, 참고예 1-14-1(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (4-브로모-3,5-디에톡시-2-메틸페닐)메탄올을 포함하는 혼합물(19.0g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물(19.0g)을 사용하고, 참고예 1-14-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(15.6g)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 287, 289[M+H]+, 309[M+Na]+.
유지 시간: 0.926min(method A)
참고예 1-14-3
4-브로모-2-클로로-3-에톡시벤즈알데히드
Figure pct00425
(1) 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(10.0g)의 메탄올(106mL) 용액에, 오르토포름산트리메틸(11.2mL), 테트라부틸암모늄트리브로미드(1.54g)를 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(500ml), 0.01mol/L 탄산수소나트륨 수용액(500ml)을 첨가하여 2층으로 분배하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=92:8 내지 70:30)로 정제하여, 2-클로로-3-(디메톡시메틸)페놀(14.8g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 본 반응은 문헌(WO2010/016230)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 상기 (1)에서 얻어진 화합물(12.9g)의 클로로포름(80mL) 용액을 빙랭시키고, 브롬(2.78mL)의 클로로포름(11mL) 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 5％ 아황산수소나트륨 수용액(110mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다(수층의 pH는 1). 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 4-브로모-2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드(14.9g)를 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(14.9g), 탄산칼륨(17.5g)에 N,N-디메틸포름아미드(63mL), 요오도에탄(7.67mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 물(140mL)을 첨가하고, n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매(3:1)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 표제 화합물(17.4g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) δppm1.51-1.54(m, 3H)4.12-4.16(m, 2H)7.55-7.57(m, 1H)7.59-7.61(m, 1H)10.43(s, 1H).
이하의 참고예 1-14-4 내지 1-14-6은, 참고예 1-2-1, 참고예 1-5-1(1)에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 1-14-1(2) 내지 3) 또는 참고예 1-14-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 10-1에 나타낸다.
[표 10-1]
Figure pct00426
참고예 1-14-7
3,5-디에톡시-4-(1-히드록시시클로프로필)벤즈알데히드
Figure pct00427
(1) 참고예 1-14-6에서 얻어진 화합물(8.0g)을 사용하고, 참고예 1-9-1(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2-(4-브로모-3,5-디에톡시페닐)-1,3-디옥솔란(9.1g)을 담자색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(3.5g)을 사용하고, 참고예 1-9-1(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 1-[4-(1,3-디옥솔란-2-일)-2,6-디에톡시페닐]시클로프로판-1-올(460mg)을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(460mg)을 사용하고, 참고예 1-9-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(400mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 233[M-OH]+, 273[M+Na]+.
유지 시간: 0.733min(method A)
참고예 1-14-8
4-브로모-5-에톡시-2-메틸벤즈알데히드
Figure pct00428
(1) 5-히드록시-2-메틸벤조산(1g), 아세트산(4mL)의 클로로포름(32mL) 용액을 빙랭시키고, 브롬(1mL)을 첨가하고, 동온에서 1시간, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 아황산나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸, 클로로포름으로 순차 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 4-브로모-5-히드록시-2-메틸벤조산을 포함하는 혼합물(2.4g)을 담황색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(2.4g)의 N,N-디메틸포름아미드(6.6mL) 용액에, 탄산칼륨(2.7g)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 요오도에탄(1.6mL)을 첨가하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매(1:1)로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 고체를 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=98:2 내지 75:25)로 정제하여, 4-브로모-5-에톡시-2-메틸벤조산에틸을 포함하는 혼합물(2.0g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(2.0g)의 테트라히드로푸란(26mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화붕소리튬(0.429g)을 첨가하고, 실온에서 12시간, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액(20mL)을 천천히 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=98:2 내지 60:40)로 정제하여, (4-브로모-5-에톡시-2-메틸페닐)메탄올(0.75g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(0.75g)의 톨루엔(12mL) 용액에, 이산화망간(3.2g)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트(등록 상표)로 여과 분별하고, 여액을 농축하고, 표제 화합물(0.75g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 243, 245[M+H]+.
유지 시간: 1.138min(method B)
이하의 참고예 1-14-9는, 메틸4-브로모-3-히드록시-2-메틸벤조에이트를 사용하고, 참고예 1-14-8(2) 내지 (4)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 10-2에 나타낸다.
[표 10-2]
Figure pct00429
참고예 1-14-10
4-시클로프로필-3,5-디에톡시-2-메틸벤즈알데히드
Figure pct00430
(1) 참고예 1-8-7에서 얻어진 화합물(2.27g)의 클로로포름(24mL) 용액을 빙랭시키고, 트리플루오로아세트산은(2.78g), 요오드(2.95g)를 첨가하고, 동온에서 50분간 교반하였다. 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적하하고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 2층으로 분배하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=98:2 내지 80:20)로 정제하여, 4-시클로프로필-3,5-디에톡시-2-요오도벤즈알데히드(751mg)를 주황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.5g)의 1,4-디옥산(21mL) 용액에 메틸보론산(0.37g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드디클로로메탄 부가물(0.34g), 인산3칼륨(2.7g), 물(2.1mL)을 첨가하고, 100℃에서 7시간, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 첨가하고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 2층으로 분배하였다. 유기층을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 60:40)로 정제하여, 표제 화합물(617mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 249[M+H]+.
유지 시간: 0.968min(method A)
이하의 참고예 1-14-11 내지 1-14-12는, 참고예 1-4-1, 참고예 1-4-3에서 얻어진 화합물을 사용하고, 참고예 1-14-10에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, LCMS 데이터를 표 10-3 내지 표 10-4에 나타낸다.
[표 10-3]
Figure pct00431
[표 10-4]
Figure pct00432
참고예 1-15-1
(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에탄-1-아민
Figure pct00433
(1) 본 반응은 문헌(Journal of Combinatorial Chemistry, 제5권, 590페이지, 2003년; Organic Letters, 제3권, 3707페이지, 2001년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. (S)-(-)-tert-부틸술핀아미드(1g)와 참고예 1-4-2에서 얻어진 화합물(1.80g)의 클로로포름(21mL) 용액에, 오르토티타늄산테트라에틸(35％ 이하의 오르토티타늄산테트라이소프로필을 포함함)(3.74mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 110℃에서 15분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표)-황산나트륨10수화물의 혼합 패드(2:1, 20g)로 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, (SS)-N-[(E)-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(2.52g)를 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 본 반응은 문헌(Chemical Reviews, 제110권, 3600페이지, 2010년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 질소 분위기 하에 상기 (1)에서 얻어진 화합물(3.40g)의 1,2-디클로로에탄(55mL) 용액을 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 18.2mL)를 천천히 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 50:50)로 정제하여, (SS)-N-[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(2.81g)를 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.21(s, 9H)1.37-1.44(m, 6H)1.49-1.57(m, 3H)2.08(s, 3H)3.24-3.29(m, 1H)3.95-4.06(m, 4H)4.46-4.53(m, 1H)6.49(s, 2H).
얻어진 무색 고체를 아세트산에틸로부터 재결정하고, 단결정을 취득하고, X선 구조 해석으로부터 목적으로 하는 하기 구조인 것을 확인하였다.
Figure pct00434
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(2.81g)의 메탄올(43mL) 용액을 빙랭시키고, 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(6.4mL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름-메탄올의 혼합 용매(9:1)로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 표제 화합물(2.10g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.35-1.44(m, 9H)2.08(s, 3H)4.01-4.08(m, 5H)6.51(s, 2H).
참고예 1-15-2
(1R)-1-(4-브로모-2-클로로-3,5-디에톡시페닐)에탄-1-아민염산염
Figure pct00435
(1) 참고예 1-14-1에서 얻어진 화합물(6.00g)의 톨루엔(39mL) 용액에 (S)-(-)-tert-부틸술핀아미드(2.48g), 오르토티타늄산테트라에틸(35％ 이하의 오르토티타늄산테트라이소프로필을 포함함)(6.43mL)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반하고, 실온에서 철야 정치하였다. 반응액에 10％ 시트르산이나트륨1.5수화물 수용액을 첨가하고, 30분간 교반 후, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10％ 시트르산이나트륨1.5수화물 수용액, 포화 식염수로 순차 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=90:10)로 정제하여, (SS)-N-[(E)-(4-브로모-2-클로로-3,5-디에톡시페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(7.06g)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(7.06g)을 사용하여, 참고예 1-15-1(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (SS)-N-[(1R)-1-(4-브로모-2-클로로-3,5-디에톡시페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(5.93g)를 무색 비정질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(2g)의 메탄올(16mL) 용액에, 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(3.5mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 표제 화합물(1.36g)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.41-1.52(m, 6H)1.56-1.66(m, 3H)4.03-4.21(m, 4H)4.88-4.97(m, 1H)6.99(s, 1H).
MS ESI posi: 322, 324[M+H]+.
유지 시간: 0.953min(method C)
이하의 참고예 1-15-3 내지 1-15-13은, 참고예 1-4-1, 참고예 1-4-3, 참고예 1-14-4 내지 1-14-12에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 1-15-1 내지 1-15-2, 또는 참고예 1-16-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터를 표 11-1 내지 표 11-3에 나타낸다.
[표 11-1]
Figure pct00436
[표 11-2]
Figure pct00437
[표 11-3]
Figure pct00438
참고예 1-16-1
1-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-3-클로로-2,6-디에톡시페닐}에탄-1-온
Figure pct00439
(1) 참고예 1-15-2(2)에서 얻어진 화합물(500mg)을 사용하고, 참고예 1-8-5에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하였다. 단, 10％ 탄산칼륨 수용액 대신에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 후처리하였다. 이상의 방법에 의해, (SS)-N-[(1R)-1-(4-아세틸-2-클로로-3,5-디에톡시페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(457mg)를 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(457mg)의 메탄올(3.9mL) 용액에, 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(0.88mL)을 첨가하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여, 표제 화합물(320mg)을 갈색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.23-1.41(m, 6H)1.63-1.72(m, 3H)2.48(s, 3H)3.89-4.10(m, 4H)4.92-5.01(m, 1H)7.20(s, 1H)8.99(brs, 2H).
MS ESI posi: 286, 288[M+H]+.
유지 시간: 0.813min(method C)
참고예 1-16-2
1-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디에톡시-3-메틸페닐}에탄-1-온염산염
Figure pct00440
(1) 참고예 1-14-2에서 얻어진 화합물(15.4g)을 사용하고, 참고예 1-15-2(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (SS)-N-[(E)-(4-브로모-3,5-디에톡시-2-메틸페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(19.5g)를 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(19.5g)을 사용하고, 참고예 1-15-1(2)에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 행하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸(5mL), 헥산(30mL)을 첨가하고, 가열 교반하여 용해시켰다. 여기에 아세트산에틸(5mL), 헥산(160mL)을 추가하고, 실온에서 2시간, 빙랭 하에서 1시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 얻어진 고체에 아세트산에틸(6mL), 헥산(14mL)을 첨가하고, 가열 교반하여 용해시켰다. 여기에 헥산(150mL)을 첨가하고, 빙랭 하에서 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, (SS)-N-[(1R)-1-(4-브로모-3,5-디에톡시-2-메틸페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(10.8g)를 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(2.00g)의 메탄올(16mL) 용액을 빙랭시키고, 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(3.69mL)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, (1R)-1-(4-브로모-3,5-디에톡시-2-메틸페닐)에탄-1-아민염산염(1.60g)을 무색 분말로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(1.60g)의 클로로포름(12mL) 용액을 빙랭시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.71mL), 2탄산디-tert-부틸(1.29g)의 클로로포름(4mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸:클로로포름=93:2:5 내지 71:24:5)로 정제하여, tert-부틸[(1R)-1-(4-브로모-3,5-디에톡시-2-메틸페닐)에틸]카르바메이트(1.63g)를 무색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(1.63g), 부틸비닐에테르(4.05g)의 N,N-디메틸포름아미드(13mL) 용액에, 물(1.3mL), 아세트산팔라듐(II)(90.8mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(350mg), 탄산칼륨(1.68g)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 120℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액-물의 혼합 용액(1:1) 및 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, tert-부틸{(1R)-1-[4-(1-부톡시에테닐)-3,5-디에톡시-2-메틸페닐]에틸}카르바메이트를 포함하는 혼합물(2.1g)을 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 혼합물(2.1g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 빙랭시키고, 1mol/L 염산(2mL)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1mol/L 염산(4mL)을 추가하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=75:25)로 정제하여, tert-부틸[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시-2-메틸페닐)에틸]카르바메이트(1.21g)를 무색 고체로서 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물(1.21g)의 1,4-디옥산(4mL) 용액을 빙랭시키고, 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(3.3mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 표제 화합물(1.01g)을 박차색(薄茶色) 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm1.18-1.38(m, 6H)1.41-1.51(m, 3H)2.15(s, 3H)2.39(s, 3H)3.69-3.82(m, 2H)4.03-4.15(m, 2H)4.50-4.59(m, 1H)7.18(s, 1H)8.43(brs, 2H).
이하의 참고예 1-16-3은, 참고예 1-15-6에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 1-16-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터를 표 12-1에 나타낸다.
[표 12-1]
Figure pct00441
참고예 1-17-1
(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에탄-1-아민염산염
Figure pct00442
(1) 참고예 1-15-6에서 얻어진 화합물(500mg)의 클로로포름(4mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(537μL)을 첨가하여 빙랭시키고, 2탄산디-tert-부틸(403μg)의 클로로포름(2mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=75:25)로 정제하여, tert-부틸[(1R)-1-(4-브로모-3,5-디에톡시페닐)에틸]카르바메이트(584mg)를 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(598mg) 및 시클로프로필보론산(198mg)을 사용하고, 참고예 1-7-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, tert-부틸[(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에틸]카르바메이트(644mg)를 황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(644mg)의 클로로포름(2.5mL) 용액을 빙랭시키고, 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(1.2mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 클로로포름(3mL), 메탄올(2mL), 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(0.77mL)을 추가하고, 동온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 클로로포름을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(380mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm0.65-0.81(m, 2H)0.91-1.12(m, 2H)1.33(t, J=6.90Hz, 6H)1.41-1.54(m, 3H)1.83-1.94(m, 1H)4.00(q, J=6.90Hz, 4H)4.19-4.36(m, 1H)6.73(s, 2H)8.32(brs, 2H).
이하의 참고예 1-17-2 내지 1-17-3은, 참고예 1-15-9, 참고예 1-15-13에서 얻어진 화합물을 사용하고, 참고예 1-17-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터를 표 12-2에 나타낸다.
[표 12-2]
Figure pct00443
참고예 1-17-4
(1R)-1-(2-클로로-4-시클로프로필-3-에톡시페닐)에탄-1-아민염산염
Figure pct00444
(1) 참고예 1-14-3에서 얻어진 화합물(4.00g)의 톨루엔(30mL) 용액에 (S)-(-)-tert-부틸술핀아미드(1.93g), 오르토티타늄산테트라에틸(35％ 이하의 오르토티타늄산테트라이소프로필을 포함함)(5.00mL)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 포화 식염수(4mL)를 첨가하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표)-규조토의 혼합 패드(1:1, 150mL)로 여과하고, 여액을 농축하고, (SS)-N-[(E)-(4-브로모-2-클로로-3-에톡시페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(5.90g)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(5.57g)을 사용하여, 참고예 1-15-1(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (SS)-N-[(1R)-1-(4-브로모-2-클로로-3-에톡시페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(2.58g)를 무색 고체로서 얻었다.
(3) 질소 분위기 하에 상기 (2)에서 얻어진 화합물(2.57g)의 톨루엔-물의 혼합 용액(67mL-6.7mL) 용액에, 탄산세슘(6.56g), 시클로프로필보론산(865mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(776mg)을 첨가하고, 100℃에서 14시간, 120℃에서 20분간, 130℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 시클로프로필보론산(404mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(388mg)을 추가하고, 130℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, (SS)-N-[(1R)-1-(2-클로로-4-시클로프로필-3-에톡시페닐)에틸]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(1.89g)를 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.89g)의 메탄올(3mL) 용액에 2mol/L 염화수소-메탄올(5.50mL)을 첨가하고, 실온에서 80분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사에 이소프로필에테르를 첨가하여 현탁시키고, 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(1.29g)을 담황색 분말로서 얻었다.
MS ESI posi: 240[M+H]+.
유지 시간: 0.876min(method C)
참고예 1-18-1
1-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2-에톡시-3-메틸페닐}에탄-1-온
Figure pct00445
(1)1-(4-벤질옥시-2-히드록시-3-메틸페닐)에타논(14.9g)의 N,N-디메틸포름아미드(58mL) 용액에, 탄산칼륨(12.0g), 요오도에탄(9.3mL)을 첨가하고, 60℃에서 10시간, 실온에서 철야 교반하였다. 탄산칼륨(8.0g), 요오도에탄(4.6mL)을 추가하고, 60℃에서 20시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 1-[4-(벤질옥시)-2-에톡시-3-메틸페닐]에탄-1-온을 포함하는 혼합물(18.0g)을 차색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(18.0g)의 에탄올(58mL) 용액에 팔라듐 탄소(3.3g)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하고, 1-(2-에톡시-4-히드록시-3-메틸페닐)에탄-1-온을 포함하는 혼합물(12.8g)을 담차색(淡茶色) 유상 물질로서 얻었다.
(3) 질소 분위기 하에 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(11.3g)의 클로로포름(232mL) 용액에, 피리딘(10mL)을 첨가하여 빙랭시키고, 트리플루오로메탄술폰산무수물(11.7mL)을 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 2시간 교반하였다. 실온에서 피리딘(1mL)을 첨가하고, 동온에서 80분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 피리딘(2mL), 트리플루오로메탄술폰산무수물(2.3mL)을 첨가하고, 실온에서 80분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 아세트산에틸을 첨가하여 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적하하고, 실온에서 발포하지 않게 될 때까지 교반하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=97:3 내지 65:35)로 정제하여, 4-아세틸-3-에톡시-2-메틸페닐트리플루오로메탄술포네이트(15.9g)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(15.9g)의 톨루엔(325mL) 용액에 에틸렌글리콜(122mL), p-톨루엔술폰산1수화물(0.9g)을 첨가하고, 125℃에서 4.5시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=97:3 내지 78:22)로 정제하여, 3-에톡시-2-메틸-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐트리플루오로메탄술포네이트(17.3g)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 질소 분위기 하에 상기 (4)에서 얻어진 화합물(17.3g)의 1,4-디옥산-물의 혼합 용액(93mL-9.3mL)에, 탄산나트륨(7.43g), 칼륨(아세톡시메틸)트리플루오로보레이트(12.6g), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)메탄술포네이트(RuPhosPdG3, 시그마 알드리치, 1.95g)를 첨가하고, 100℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=98:2 내지 60:40)로 정제하여, [3-에톡시-2-메틸-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메탄올(8.3g) 및 1-[2-에톡시-4-(히드록시메틸)-3-메틸페닐]에탄-1-온(1.59g)을 각각 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 [3-에톡시-2-메틸-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메탄올(8.3g)의 톨루엔(82mL) 용액에, 산화망간(IV)(29g)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 산화망간(IV)(29g), 톨루엔(50mL)을 추가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하고, 3-에톡시-2-메틸-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)벤즈알데히드를 포함하는 혼합물(7.89g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(7) 상기 (6)에서 얻어진 혼합물(7.89g) 및 (S)-(-)-tert-부틸술핀아미드(3.82g)의 톨루엔(63mL) 용액에, 오르토티타늄산테트라에틸(35％ 이하의 오르토티타늄산테트라이소프로필을 포함함)(10.4mL)을 첨가하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 오르토티타늄산테트라에틸(35％ 이하의 오르토티타늄산테트라이소프로필을 포함함)(3.9mL)을 추가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표)와 황산나트륨10수화물의 혼합물로 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=94:6 내지 50:50)로 정제하여, (SS)-N-{(E)-[3-에톡시-2-메틸-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]메틸리덴}-2-메틸프로판-2-술핀아미드(9.56g)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(8) 상기 (7)에서 얻어진 화합물(9.56g)의 1,2-디클로로에탄(90mL) 용액을 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 27.0mL)를 적하하고, 동온에서 1시간, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(3mol/L 디에틸에테르 용액, 4.5mL)를 적하하고, 동온에서 10분간, 실온으로 되돌려 50분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸:메탄올=84:16:0 내지 0:100:0 내지 0:90:10)로 정제하여, (SS)-N-{(1R)-1-[3-에톡시-2-메틸-4-(2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일)페닐]에틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드(7.52g)를 무색 검상 물질로서 얻었다.
(9) 상기 (8)에서 얻어진 화합물(7.5g)의 메탄올(100mL) 용액을 빙랭시키고, 2mol/L 염산(100mL)을 첨가하고, 서서히 실온까지 승온하면서 2.5일간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올에 용해시키고, 불용물을 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 표제 화합물(5.1g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.16-1.48(m, 8H)2.30(s, 3H)2.62(s, 3H)3.77-3.86(m, 2H)4.38-4.46(m, 1H)7.34(d, J=8.07Hz, 1H)7.46(d, J=8.07Hz, 1H).
참고예 1-18-2
(1R)-1-[3-에톡시-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐]에탄-1-아민포름산염
Figure pct00446
(1) 참고예 1-18-1(5)에서 얻어진 1-[2-에톡시-4-(히드록시메틸)-3-메틸페닐]에탄-1-온(50mg)의 톨루엔(1.2mL) 용액에 이산화망간(209mg)을 첨가하고, 실온에서 18시간, 40℃에서 2시간 교반하였다. 이산화망간(104mg)을 추가하고, 40℃에서 4시간 교반하였다. 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 4-아세틸-3-에톡시-2-메틸벤즈알데히드(30.5mg)를 황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(0.70g)의 톨루엔(6.8mL) 용액에 (S)-(-)-tert-부틸술핀아미드(0.41g), 오르토티타늄산테트라에틸(35％ 이하의 오르토티타늄산테트라이소프로필을 포함함)(1.1mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표)와 황산나트륨10수화물의 혼합 패드(2:1, 15g)로 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=94:6 내지 60:40)로 정제하여, (SS)-N-[(E)-(4-아세틸-3-에톡시-2-메틸페닐)메틸리덴]-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.279g)를 황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 질소 분위기 하에 상기 (2)에서 얻어진 화합물(0.279g)의 1,2-디클로로에탄(3.0mL) 용액을 빙랭시키고, 메틸마그네슘브로미드(0.9mL)를 천천히 적하하였다. 1,2-디클로로에탄(3.0mL)을 추가하고, 0℃에서 1시간 교반하였다. 테트라히드로푸란(3.0mL)을 첨가하고, 메틸마그네슘브로미드(0.9mL)를 적하하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 천천히 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 모아서 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, (SS)-N-{(1R)-1-[3-에톡시-4-(2-히드록시프로판-2-일)-2-메틸페닐]에틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드(0.176g)를 무색 검상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(174mg)의 메탄올(2.5mL) 용액을 빙랭시키고, 2mol/L 염산(2.5mL)을 첨가하고, 동온에서 20분간, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조정하고, 염화나트륨을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물((53mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.34-1.69(m, 12H)2.32(s, 3H)3.78-3.97(m, 2H)4.60-4.80(m, 1H)7.19(d, J=8.0Hz, 1H)7.54(d, J=8.0Hz, 1H)8.53(brs, 1H).
참고예 2-1-1
4-페닐부틸4-메틸벤젠-1-술포네이트
Figure pct00447
4-페닐-1-부탄올(3g)의 클로로포름(80mL) 용액을 빙랭시키고, 트리메틸아민염산염(0.477g), 트리에틸아민(4.18mL), p-톨루엔술포닐클로라이드(4.38g)를 첨가하고, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 물-포화 염화암모늄 수용액의 혼합 용액(50mL-50mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=65:35)로 정제하여, 표제 화합물(6.24g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.60-1.70(m, 4H)2.44(s, 3H)2.53-2.59(m, 2H)4.01-4.06(m, 2H)7.07-7.13(m, 2H)7.14-7.21(m, 1H)7.22-7.29(m, 2H)7.30-7.35(m, 2H)7.76-7.80(m, 2H).
이하의 참고예 2-1-2 내지 2-1-6은, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 2-1-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 13-1에 나타낸다.
[표 13-1]
Figure pct00448
참고예 2-1-4의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.92-2.01(m, 2H)2.46(s, 3H)2.60-2.68(m, 2H)4.00-4.07(m, 2H)7.03-7.11(m, 2H)7.15-7.25(m, 3H)7.31-7.38(m, 2H)7.75-7.84(m, 2H).
참고예 2-2-1
2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에틸4-메틸벤젠-1-술포네이트
Figure pct00449
(1) (2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)아세트산(2.60g)의 테트로히드로푸란(20mL) 용액을 빙랭시키고, 보란-테트라히드로푸란 착체(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 44.3mL)를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 첨가하고, 농축하고, 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에탄-1-올(2.58g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(2.58g)을 사용하여, 참고예 2-1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(4.15g)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 339[M+Na]+.
유지 시간: 1.276min(method B)
참고예 2-3-1
3-(2-플루오로페닐)프로필4-메틸벤젠-1-술포네이트
Figure pct00450
(1) 1-플루오로-2-요오도벤젠(150mg)의 아세토니트릴(1.7mL) 용액에, 트리에틸아민(0.471mL), 2-프로핀-1-올(0.0468mL), 트리스{트리스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스핀}팔라듐(0)(SUPERSTABLE 팔라듐(0) 촉매: 후지 필름 와코 쥰야쿠, 71.5mg), 요오드화구리(I)(12.9mg)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 60℃에서 5시간 교반 후, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 40:60)로 정제하여, 3-(2-플루오로페닐)프로프-2-인-1-올을 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물의 메탄올(3.4mL) 용액에, 팔라듐 탄소(50mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 및 NH 실리카겔 여과하고, 여액을 농축하였다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 잔사를 사용하여, 참고예 2-1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(150mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 331[M+Na]+.
유지 시간: 0.883min(method A)
이하의 참고예 2-3-2 내지 2-3-5는, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 2-3-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 14-1에 나타낸다.
[표 14-1]
Figure pct00451
참고예 2-4-1
(3E)-4-페닐펜트-3-엔-1-일4-메틸벤젠-1-술포네이트
Figure pct00452
(1) 포스포노아세트산트리에틸(3.55mL)의 아세토니트릴(50mL) 용액을 빙랭시키고, DBU(2.22mL), 염화리튬(0.758g), 2-페닐프로피온알데히드(2g)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=90:10)로 정제하여, 에틸(3E)-4-페닐펜트-3-에노에이트(2.64g)를 무색 유상 물질로서, 에틸(3Z)-4-페닐펜트-3-에노에이트(53mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 에틸(3E)-4-페닐펜트-3-에노에이트(1.51g)의 테트라히드로푸란(12mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화붕소리튬(0.483g)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 천천히 첨가하였다. 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, (3E)-4-페닐펜트-3-엔-1-올(1.21g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.21g)을 사용하여, 참고예 2-1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(1.61g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 339[M+Na]+.
유지 시간: 1.224min(method B)
참고예 2-5-1
4,4-디플루오로-4-페닐부틸4-메틸벤젠-1-술포네이트
Figure pct00453
(1) 3-벤조일프로피온산메틸(1.33g)의 테트라히드로푸란(11.5mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화붕소리튬(0.452g)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 기포가 나오지 않게 될 때까지 교반하였다. 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하여 1-페닐부탄-1,4-디올(1.06g)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(1.06g)의 톨루엔-아세트산에틸의 혼합 용액(23mL-8mL)에, 산화망간(IV)(6.02g)를 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 4-히드록시-1-페닐부탄-1-온(502mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(200mg)의 클로로포름(3.0mL) 용액을 빙랭시키고, 트리에틸아민(0.340mL), 무수아세트산(0.138mL)을 첨가하고, 실온에서 40시간 교반하였다. 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=75:25)로 정제하여, 4-옥소-4-페닐부틸아세테이트(190mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(190mg)의 클로로포름(3.0mL) 용액을 빙랭시키고, 비스(2-메톡시에틸)아미노술파트리플루오라이드(0.674mL)를 첨가하고, 실온에서 3시간, 가열 환류 하에서 3시간 교반하였다. 비스(2-메톡시에틸)아미노술파트리플루오라이드(1.12mL)를 추가하고, 가열 환류 하에서 24시간 교반하였다. 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=88:12)로 정제하여, 4,4-디플루오로-4-페닐부틸아세테이트(104mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(104mg)의 메탄올(2mL) 용액에 수산화나트륨 수용액(1mol/L, 0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=60:40)로 정제하여, 4,4-디플루오로-4-페닐부탄-1-올(72.8mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(72.8mg)을 사용하여, 참고예 2-1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(108mg)을 박황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 363[M+Na]+.
유지 시간: 1.155min(method B)
참고예 2-6-1
3,3-디플루오로-4-페닐부틸4-메틸벤젠-1-술포네이트
Figure pct00454
(1) 3-옥소-4-페닐부티르산메틸(2g)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화붕소리튬(1.13g), 에탄올(1.0mL)을 각각 천천히 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 2mol/L 염산(8mL)을 첨가하고, pH를 1로 조정하고, 50℃에서 1시간 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여, 4-페닐부탄-1,3-디올(875mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(200mg)을 사용하여, 참고예 2-5-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3-히드록시-4-페닐부틸아세테이트(188mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(188mg)의 클로로포름(1.0mL) 용액을 빙랭시키고, 데스-마틴 시약(0.536g)을 첨가하고, 서서히 실온으로 하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 티오황산나트륨 수용액-포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합 용액(1:1)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출 후, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=75:25)로 정제하여, 3-옥소-4-페닐부틸아세테이트(175mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(175mg)을 사용하여, 참고예 2-5-1(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3,3-디플루오로-4-페닐부틸아세테이트(159mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(159mg)을 사용하여, 참고예 2-5-1(5)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 3,3-디플루오로-4-페닐부탄-1-올(124mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(124mg)을 사용하여, 참고예 2-1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(209mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 363[M+Na]+.
유지 시간: 1.150min(method B)
참고예 2-7-1
2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸4-메틸벤젠-1-술포네이트
Figure pct00455
(1) 수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 1.96g)의 테트라히드로푸란(60mL) 현탁액을 빙랭시키고, (S)-(-)-1-페닐에틸알코올(2g)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액을 천천히 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 브로모아세트산(2.50g)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 테트라히드로푸란(20mL)을 추가하여 빙랭시키고, 물(60mL)을 천천히 첨가하였다. 디에틸에테르(40mL)를 첨가하고, 수산화나트륨 수용액을 추가하고, pH를 12 이상으로 하고, 물로 3회 추출하였다. 수층을 합하여, 농염산(4mL)을 첨가하고, pH를 1 이하로 조정하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. [(1S)-1-페닐에톡시]아세트산을 포함하는 혼합물(3.39g)을 주황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(3.39g)의 테트라히드로푸란(33mL) 용액을 빙랭시키고, 보란-테트라히드로푸란 착체(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 49.1mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 이소프로필알코올(10mL)을 천천히 첨가하고, 실온에서 메탄올을 첨가하고, 17시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 농축하고, 2-[(1S)-1-페닐에톡시]에탄-1-올을 포함하는 혼합물(2.92g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(2.92g)을 사용하여, 참고예 2-1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하였다. 단, 반응 용매로서 클로로포름 대신에 테트라히드로푸란을 사용하였다. 이상의 방법에 의해, 표제 화합물(4.20g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 343[M+Na]+.
유지 시간: 1.141min(method B)
이하의 참고예 2-7-2 내지 2-7-5는, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 2-7-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 15-1 내지 15-2에 나타낸다.
[표 15-1]
Figure pct00456
[표 15-2]
Figure pct00457
참고예 2-8-1
[(1R)-1-(2-클로로페닐)에톡시]아세트산
Figure pct00458
수소화나트륨(60％ 광유 분산물, 192mg)의 테트라히드로푸란(4.8mL) 현탁액을 빙랭시키고, 브로모아세트산(266mg)의 테트라히드로푸란(1.2mL) 용액을 천천히 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, (1R)-1-(2-클로로페닐)에탄-1-올(300mg)의 테트라히드로푸란(0.64mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 물(0.6mL)을 천천히 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 메탄올만)로 정제하여, 표제 화합물(340mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 237[M+Na]+.
MS ESI nega: 213[M-H]-.
유지 시간: 0.858min(method B)
이하의 참고예 2-8-2는, 시판되고 있는 화합물을 사용하고, 참고예 2-8-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 15-3에 나타낸다.
[표 15-3]
Figure pct00459
참고예 3-1-1
N-[(3,5-디메톡시-4-메틸페닐)메틸]-4-페닐부탄-1-아민
Figure pct00460
참고예 1-4-3에서 얻어진 화합물(1g)의 클로로포름(11mL) 용액에, 4-페닐부틸아민(1.32mL), 나트륨트리아세톡시보로히드리드(1.76g)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(5mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 클로로포름(20mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10mL)으로 2회 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 50:50)로 정제하여, 표제 화합물(1.65g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 314[M+H]+.
유지 시간: 0.706min(method B)
이하의 참고예 3-1-2 내지 3-1-21, 참고예 3-1-23 내지 3-1-79는, 참고예 1-4-2, 참고예 1-5-1 내지 1-5-29, 참고예 1-6-1 내지 1-6-2, 참고예 1-7-1 내지 1-7-5, 참고예 1-8-1 내지 1-8-6, 참고예 1-9-2 내지 1-9-3, 참고예 1-10-1 내지 1-10-6, 참고예 1-11-1 내지 1-11-2, 참고예 1-12-2, 참고예 1-13-1 내지 1-13-4, 참고예 1-15-1, 참고예 1-15-4에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-1-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 16-1 내지 16-15에 나타낸다.
[표 16-1]
Figure pct00461
[표 16-2]
Figure pct00462
[표 16-3]
Figure pct00463
[표 16-4]
Figure pct00464
[표 16-5]
Figure pct00465
[표 16-6]
Figure pct00466
[표 16-7]
Figure pct00467
[표 16-8]
Figure pct00468
[표 16-9]
Figure pct00469
[표 16-10]
Figure pct00470
[표 16-11]
Figure pct00471
[표 16-12]
Figure pct00472
[표 16-13]
Figure pct00473
[표 16-14]
Figure pct00474
[표 16-15]
Figure pct00475
참고예 3-1-80
N-{1-[3-에톡시-5-(메톡시메틸)-4-메틸페닐]에틸}-4-페닐부탄-1-아민
Figure pct00476
참고예 1-5-14에서 얻어진 화합물(30mg), 4-페닐부틸아민(23.5μL)의 에탄올(0.67mL) 용액에, 아세트산을 첨가하여 pH를 5로 조정하고, 60℃에서 12시간 교반하였다. 반응액에 p-톨루엔술폰산1수화물(1mg)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 2시간 교반하였다. 반응액에 에탄올(1mL)을 첨가하여 빙랭시키고, 시아노수소화붕소나트륨(25mg)을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 pH를 4 내지 5로 조정하고, 실온에서 3시간 교반하고, 동온에서 2일간 정치하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 표제 화합물(58mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 356[M+H]+.
유지 시간: 0.914min(method B)
참고예 3-2-1
3- 벤질-N-[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸]시클로부탄-1-아민
Figure pct00477
참고예 1-15-1에서 얻어진 화합물(50mg)의 클로로포름(1.9mL) 용액에, 트리에틸아민(80.5μL), 3-벤질시클로부탄-1-온(33.9mg)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 나트륨트리아세톡시보로히드리드(204mg)를 첨가하고, 동온에서 20분간 교반하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 클로로포름(4mL)으로 3회 추출하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=98:2 내지 70:30)로 정제하여, 표제 화합물(50mg)을 얻었다.
MS ESI posi: 368[M+H]+.
유지 시간: 0.592min(method A)
참고예 3-2-2
1-(2,6-디에톡시-4-{(1R)-1-[(4-페닐부틸)아미노]에틸}페닐)시클로프로판-1-올
Figure pct00478
참고예 1-15-7에서 얻어진 화합물(30mg), 4-페닐부타날(17mg)의 에탄올(0.57mL) 용액에, 아세트산을 첨가하여 pH를 5 내지 6로 조정하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 시아노수소화붕소나트륨(21mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 시아노수소화붕소나트륨(21mg)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 4-페닐부타날(13mg)을 첨가하고, 동온에서 4시간 교반하였다. 동온에서 4-페닐부타날(3mg)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(2mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 표제 화합물(51mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 398[M+H]+.
유지 시간: 1.062min(method C)
이하의 참고예 3-2-3 내지 3-2-4는, 참고예 2-1-1, 참고예 2-6-1, 참고예 1-15-7 내지 1-15-8에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-2-2에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 17-1에 나타낸다.
[표 17-1]
Figure pct00479
참고예 3-3-1
1-(2,6-디에톡시-4-{1-[(4-페닐부틸)아미노]에틸}페닐)시클로프로판-1-올
Figure pct00480
본 반응은 문헌(간또 가가꾸; THE CHEMICAL TIMES, 제228권, 19페이지, 2013년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 참고예 1-9-1에서 얻어진 화합물(84mg), 4-페닐부틸아민(45.1mg), 포름산(36.3μL), 클로로(펜타메틸시클로펜타디에닐)(8-퀴놀리놀레이트)이리듐(III)(8.07mg)의 아세트산에틸(1.6mL) 용액을, 40℃에서 11시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 농축하고, 표제 화합물을 주황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 398[M+H]+.
유지 시간: 0.713min(method B)
이하의 참고예 3-3-2 내지 3-3-4는, 참고예 1-7-7, 참고예 1-7-9, 참고예 1-8-4에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-3-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 18-1에 나타낸다.
[표 18-1]
Figure pct00481
참고예 3-4-1
1-(2,6-디에톡시-4-{(1R)-1-[(4-페닐부틸)아미노]에틸}페닐)에탄-1-온염산염
Figure pct00482
(1) 참고예 1-16-3에서 얻어진 화합물(236mg)의 클로로포름(2mL) 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 1-{4-[(1R)-1-아미노에틸]-2,6-디에톡시페닐}에탄-1-온(217mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(5.25g)의 아세토니트릴(105mL) 용액에 참고예 2-1-1에서 얻어진 화합물(7.00g), N,N-디이소프로필에틸아민(10.9mL)을 첨가하고, 80℃에서 39시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만) 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50, 이어서 클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=80:20)로 정제하여, 1-(2,6-디에톡시-4-{(1R)-1-[(4-페닐부틸)아미노]에틸}페닐)에탄-1-온(4.84g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.87g)의 아세트산에틸(16mL) 용액을 빙랭시키고, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(4.9mL)을 첨가하고, 실온에서 50분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용액(1:1, 20mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(2.05g)을 무색 분말로서 얻었다.
MS ESI posi: 384[M+H]+.
유지 시간: 0.732min(method B)
참고예 3-4-2
1-{3-클로로-2,6-디에톡시-4-[(1R)-1-({2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}아미노)에틸]페닐}에탄-1-온
Figure pct00483
참고예 1-16-1에서 얻어진 화합물(214mg) 및 참고예 2-7-1에서 얻어진 화합물(264mg)을 사용하고, 참고예 3-4-1(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(96mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 434[M+H]+.
유지 시간: 0.794min(method B)
참고예 3-4-3
N-[(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에틸]-4-페닐부탄-1-아민
Figure pct00484
(1) 참고예 1-17-1에서 얻어진 화합물(180mg)의 클로로포름(5mL) 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 첨가하고, 50℃에서 10분간 교반하였다. 유기층을 분리 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, (1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에탄-1-아민(126mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(63mg) 및 참고예 2-1-1에서 얻어진 화합물(84.6mg)을 사용하고, 참고예 3-4-1(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(74.2mg)을 차색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 382[M+H]+.
유지 시간: 0.862min(method B)
이하의 참고예 3-4-4 내지 3-4-5는, 참고예 1-15-1, 참고예 1-18-1, 참고예 2-1-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-1-1, 참고예 3-4-1, 참고예 3-4-2, 혹은 참고예 3-4-3에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 19-1에 나타낸다.
[표 19-1]
Figure pct00485
참고예 3-4-6
N-[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-에틸페닐)에틸]-4-페닐부탄-1-아민
Figure pct00486
(1) 참고예 1-15-6에서 얻어진 화합물(2.96g) 및 참고예 2-1-1에서 얻어진 화합물(3.30g)을 사용하고, 참고예 3-4-3에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, N-[(1R)-1-(4-브로모-3,5-디에톡시페닐)에틸]-4-페닐부탄-1-아민(3.78g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(3.78g)의 아세트산에틸(30mL) 용액을 빙랭시키고, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(9.0mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(20mL)을 추가하였다. 반응액을 농축하고, n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용액(1:1, 20mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, N-[(1R)-1-(4-브로모-3,5-디에톡시페닐)에틸]-4-페닐부탄-1-아민염산염(2.91g)을 무색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.0g)의 클로로포름 용액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, N-[(1R)-1-(4-브로모-3,5-디에톡시페닐)에틸]-4-페닐부탄-1-아민을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물의 클로로포름(11mL) 용액에 2탄산디-tert-부틸(0.53g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민(0.61mL)을 추가하여 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 0.5mol/L 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, tert-부틸[(1R)-1-(4-브로모-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바메이트(1.30g)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 본 반응은 문헌(The Journal of Organic Chemistry, 제74권, 3626페이지, 2009년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 상기 (4)에서 얻어진 화합물(200mg)의 톨루엔(3.8mL) 용액에 에틸보론산(42.6mg), 탄산칼륨(159mg), 아세트산팔라듐(II)(17.3mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(71.7mg)에 물(384μL)을 첨가하고, 110℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, tert-부틸[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-에틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바메이트(133mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(133mg)의 아세트산에틸(2mL) 용액에 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(2mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 표제 화합물(110mg)을 얻었다.
MS ESI posi: 370[M+H]+.
유지 시간: 0.827min(method A)
이하의 참고예 3-4-7 내지 3-4-51은, 참고예 1-15-1, 참고예 1-15-3, 참고예 1-15-5, 참고예 1-15-7, 참고예 1-16-1 내지 1-16-3, 참고예 1-17-1, 참고예 1-18-1 내지 1-18-2, 참고예 2-1-1 내지 2-1-6, 참고예 2-2-1, 참고예 2-3-1 내지 2-3-5, 참고예 2-4-1, 참고예 2-5-1, 참고예 2-6-1, 참고예 2-7-1 내지 2-7-5에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-4-1 내지 3-4-3, 혹은 참고예 3-4-6에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 20-1 내지 표 20-10에 나타낸다.
[표 20-1]
Figure pct00487
[표 20-2]
Figure pct00488
[표 20-3]
Figure pct00489
[표 20-4]
Figure pct00490
[표 20-5]
Figure pct00491
[표 20-6]
Figure pct00492
[표 20-7]
Figure pct00493
[표 20-8]
Figure pct00494
[표 20-9]
Figure pct00495
[표 20-10]
Figure pct00496
참고예 3-5-1
N-벤질-N~2~-[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸]글리신아미드
Figure pct00497
참고예 1-15-1에서 얻어진 화합물(60mg) 및 탄산칼륨(95.8mg)의 아세토니트릴(1mL) 현탁액에 N-벤질-2-클로로아세트아미드(50.9mg)를 첨가하고, 80℃에서 9시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 표제 화합물(78.8mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 371[M+H]+.
유지 시간: 0.571min(method A)
참고예 3-6-1
N-[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸헥산-1-아민
Figure pct00498
(1) 참고예 1-15-1에서 얻어진 화합물(30mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.58mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(80.5μL), 5-메틸헥산산(16.4μL)을 첨가하고, 빙랭 하에서 20분간 교반하였다. 반응액에 HATU(87.8mg)를 첨가하고, 동온에서 30분간 교반하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 20:80)로 정제하여, N-[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸]-5-메틸헥산아미드(38mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(35mg)의 테트라히드로푸란(1.0mL) 용액을 빙랭시키고, 10분간 교반하였다. 동온에서 보란-테트라히드로푸란 착체(0.9mol/L 테트라히드로푸란 용액, 0.3mL)를 첨가하고, 동온에서 30분간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 메탄올을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 표제 화합물을 얻었다.
MS ESI posi: 322[M+H]+.
유지 시간: 0.603min(method A)
이하의 참고예 3-6-2 내지 3-6-4는, 참고예 1-15-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-6-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 21-1에 나타낸다.
[표 21-1]
Figure pct00499
참고예 3-6-5
N-[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸]부탄-1-아민
Figure pct00500
(1) 참고예 1-15-1에서 얻어진 화합물(88.5mg) 및 부티르산(30mg)을 사용하고, 참고예 3-6-1(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, N-[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸]부탄아미드(87mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 수소화리튬알루미늄(104mg)의 테트라히드로푸란(1.7mL) 용액을 빙랭시키고, 동온에서 10분간 교반하고, 상기 (1)에서 얻어진 화합물(80mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액을 첨가하였다. 동온에서 10분간, 가열 환류 하에서 8시간, 실온에서 철야, 가열 환류 하에서 4시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시켜 10분간 교반하고, 물을 첨가하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 50:50)로 정제하여, 표제 화합물(64mg)을 얻었다.
MS ESI posi: 280[M+H]+.
유지 시간: 0.486min(method A)
이하의 참고예 3-6-6 내지 3-6-13은, 참고예 1-15-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-6-5에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 22-1 내지 표 22-2에 나타낸다.
[표 22-1]
Figure pct00501
[표 22-2]
Figure pct00502
참고예 3-6-14
1-{4-[(1R)-1-{[2-(벤질옥시)에틸]아미노}에틸]-2,6-디메톡시페닐}에탄-1-온염산염
Figure pct00503
(1) 질소 분위기 하에 (벤질옥시)아세트산(616mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3.5mL) 용액에, 참고예 1-15-9에서 얻어진 화합물(1g), HOBt(620mg)를 첨가하고, 반응액을 수랭시키고, EDC(776mg), N,N-디이소프로필에틸아민(1.47mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 톨루엔(3mL)을 첨가하여 빙랭시키고, 물(6mL)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 10분간 교반하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 5％ 탄산칼륨 수용액, 5％ 황산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올(20mL)을 첨가하고, 65℃에서 용해시켜 실온에서 14시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 2-(벤질옥시)-N-[(1R)-1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에틸]아세트아미드(817mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에 보란-테트라히드로푸란 착체(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 6.00mL)를 빙랭시키고, 상기 (1)에서 얻어진 화합물(817mg)의 테트라히드로푸란(1.8mL) 현탁액을 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 수랭시키고, 2mol/L 염산(1.2mL)을 적하하고, 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 에탄올(5mL), 물(10mL)을 첨가하고, 80℃에서 용해시켜 실온에서 14시간, 빙랭 하에서 30분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, (1R)-N-[2-(벤질옥시)에틸]-1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에탄-1-아민염산염(612mg)을 무색 분말로서 얻었다.
(3) 질소 분위기 하에 에틸렌글리콜모노비닐에테르(255μL), 탄산칼륨(589mg)의 톨루엔(3.7mL) 용액에, 상기 (2)에서 얻어진 화합물(612mg)을 첨가하고, 감압 탈기하고, 아세트산팔라듐(II)(6.38mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(23.4mg)을 첨가하고, 감압 탈기하고, 가열 환류 하에서 18시간 교반하였다. 실온에서 물(1mL)을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액에 2mol/L 염화수소-에탄올 용액(1.42mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 15％ 탄산칼륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=78:22 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 1-{4-[(1R)-1-{[2-(벤질옥시)에틸]아미노}에틸]-2,6-디메톡시페닐}에탄-1-온을 포함하는 혼합물(479mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 혼합물(479mg)의 에탄올(1mL) 용액에, 2mol/L 염화수소-에탄올 용액(737μL)을 첨가하고, 농축하였다. 얻어진 잔사에 이소프로필에테르(2mL), 에탄올(0.8mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(412mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS ESI posi: 358[M+H]+.
유지 시간: 0.556min(method B)
참고예 3-6-15
1-{4-[(1R)-1-{[2-(벤질옥시)에틸]아미노}에틸]-3-클로로-2,6-디메톡시페닐}에탄-1-온
Figure pct00504
질소 분위기 하에 참고예 3-6-14에서 얻어진 화합물(301mg)의 클로로포름(3.8mL) 용액을 염화나트륨-얼음의 혼합물로 냉각시키고, 염화술푸릴(64.8μL)을 적하하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 동온에서 물을 천천히 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=88:12 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=95:5 내지 80:20) 및 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(42mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 392[M+H]+.
유지 시간: 0.622min(method B)
이하의 참고예 3-6-16 내지 3-6-18은, 참고예 1-15-9, 참고예 1-15-11에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-6-14 내지 3-6-15에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 22-3 내지 22-4에 나타낸다.
[표 22-3]
Figure pct00505
[표 22-4]
Figure pct00506
참고예 3-6-19
(1R)-N-[2-(벤질옥시)에틸]-1-(4-시클로프로필-3,5-디메톡시-2-메틸페닐)에탄-1-아민
Figure pct00507
(1) 참고예 1-15-11에서 얻어진 화합물(1g)의 N,N-디메틸포름아미드(13mL) 용액에 (벤질옥시)아세트산(475mg), N,N-디이소프로필에틸아민(1.13mL)을 첨가하고, 반응액을 빙랭시켜 5분간 교반 후, HATU(1.18g)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물(30mL), 아세트산에틸(30mL), n-헥산(1mL)을 첨가하고, 2층으로 분배하였다. 유기층에 물(40mL), 아세트산에틸(10mL), n-헥산(1mL)을 첨가하고, 2층으로 분배하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 2-(벤질옥시)-N-[(1R)-1-(4-브로모-3,5-디메톡시-2-메틸페닐)에틸]아세트아미드(960mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(960mg)을 사용하여, 참고예 3-6-26(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, (1R)-N-[2-(벤질옥시)에틸]-1-(4-브로모-3,5-디메톡시-2-메틸페닐)에탄-1-아민(854mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(427mg)에, 톨루엔(3.0mL), 물(0.30mL)을 첨가하여 질소 가스로 버블링 후, 질소 분위기 하에 시클로프로필보론산(118mg), 탄산칼륨(379mg), 아세트산팔라듐(II)(20.5mg), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(RuPhos, 85.3mg)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 120℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 2층으로 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=82:18 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 표제 화합물(199mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 370[M+H]+.
유지 시간: 0.789min(method B)
이하의 참고예 3-6-20 내지 3-6-21은, 참고예 1-15-9, 참고예 1-15-11에서 얻어진 화합물, 시클로프로필보론산, 메틸보론산, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-6-19에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 22-5에 나타낸다.
[표 22-5]
Figure pct00508
참고예 3-6-22
(1R)-N-[2-(벤질옥시)에틸]-1-(4-시클로프로필-3,5-디메톡시페닐)에탄-1-아민염산염
Figure pct00509
(1) 참고예 3-6-14(2)에서 얻어진 화합물(3.29g)에 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, (1R)-N-[2-(벤질옥시)에틸]-1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에탄-1-아민(3.34g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(3.34g)의 클로로포름(26mL) 용액을 빙랭시키고, 트리에틸아민(2.13mL), 2탄산디-tert-부틸(1.83g)을 순차 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민(639μL), 2탄산디-tert-부틸(500mg)을 추가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 4-디메틸아미노피리딘(46.7mg)을 추가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 0.5mol/L 염산(20mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, tert-부틸[2-(벤질옥시)에틸][(1R)-1-(4-브로모-3,5-디메톡시페닐)에틸]카르바메이트(3.58g)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(3.50g) 및 시클로프로필보론산(913mg)을 사용하여, 참고예 1-7-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, tert-부틸[2-(벤질옥시)에틸][(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디메톡시페닐)에틸]카르바메이트(3.00g)를 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(2.75g)의 1,4-디옥산-메탄올의 혼합 용액(36mL-12mL) 용액을 빙랭시키고, 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(18mL)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 표제 화합물(2.13g)을 담황색 분말로서 얻었다.
MS ESI posi: 356[M+H]+.
유지 시간: 0.582min(method A)
이하의 참고예 3-6-23 내지 3-6-25는, 참고예 1-15-13에서 얻어진 화합물, 시클로프로필보론산, 메틸보론산, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-6-14(1) 내지 (2), 참고예 3-6-22(2) 내지 (4)에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 22-6에 나타낸다.
[표 22-6]
Figure pct00510
참고예 3-6-26
(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디메톡시페닐)-N-{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}에탄-1-아민염산염
Figure pct00511
(1) 참고예 1-17-2에서 얻어진 화합물(1.34g)에 [(1S)-1-페닐에톡시]아세트산(1.20g)의 N,N-디메틸포름아미드(30mL) 용액, N,N-디이소프로필에틸아민(2.63mL), HATU(2.76g)를 첨가하고, 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응액에 물(30mL), n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매(1:1, 60mL)를 첨가하고, 2층으로 분배하였다. 수층을 n-헥산-아세트산에틸의 혼합 용매(1:1, 60mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 0.5mol/L 염산, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, N-[(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디메톡시페닐)에틸]-2-[(1S)-1-페닐에톡시]아세트아미드(2.28g)를 담황색 고체로서 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에 보란-테트라히드로푸란 착체(1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 17.8mL)를 빙랭시키고, 상기 (1)에서 얻어진 화합물(2.28g)의 테트라히드로푸란(20mL) 용액을 적하하였다. 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 수랭시키고, 2mol/L 염산(3.6mL)을 천천히 적하하고, 60℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(23.8mL)을 첨가하였다. 실온으로 되돌리고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=15:85)로 정제하여, (1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디메톡시페닐)-N-{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}에탄-1-아민(1.95g)을 무색 오일로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(1.95g)의 아세트산에틸(19.8mL) 용액을 빙랭시키고, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(5.95mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, tert-부틸메틸에테르(10mL), 아세트산에틸(5mL)을 첨가하여 현탁시키고, 농축하였다. 얻어진 잔사에 tert-부틸메틸에테르(10mL)를 첨가하여 현탁시키고, 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(1.61g)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 370[M+H]+.
유지 시간: 0.802min(method B)
이하의 참고예 3-6-27 내지 3-6-33은, 참고예 1-15-10, 참고예 1-15-12, 참고예 1-17-3 내지 1-17-4, 참고예 2-8-1 내지 2-8-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-6-26에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 22-7 내지 22-8에 나타낸다.
[표 22-7]
Figure pct00512
[표 22-8]
Figure pct00513
참고예 3-6-34
(1R)-N-[2-(벤질옥시)에틸]-1-(2-클로로-4-시클로프로필-3,5-디메톡시페닐)에탄-1-아민
Figure pct00514
참고예 3-6-22에서 얻어진 화합물(1.50g)의 톨루엔(23mL) 현탁액을 빙랭시키고, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(830mg)의 톨루엔(15mL) 용액을 적하하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 20％ 아스코르브산나트륨 수용액(12mL)을 첨가하고, 실온까지 승온하면서 철야 교반하였다. 반응액에 5％ 탄산수소나트륨 수용액(15mL)을 첨가하고, 실온에서 15분 교반하고, 2층으로 분배하였다. 유기층을 5％ 탄산수소나트륨 수용액(15ml), 물(15mL)로 순차 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=84:16 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 표제 화합물(1.30g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 390[M+H]+.
유지 시간: 0.798min(method B)
이하의 참고예 3-6-35 내지 3-6-37은, 참고예 3-4-32, 참고예 3-4-45, 참고예 3-6-26에서 얻어진 화합물을 사용하고, 참고예 3-6-15, 참고예 3-6-34에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 22-9에 나타낸다.
[표 22-9]
Figure pct00515
참고예 3-7-1
N-[1-(3,5-디에톡시페닐)에틸]-4-페닐부탄-1-아민
Figure pct00516
참고예 1-14-5에서 얻어진 화합물(495mg), 4-페닐부틸아민(406μL)을 혼합하고, 드라이어로 가열하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 디에틸에테르(6.4mL)를 첨가하여 빙랭시키고, 메틸리튬(1mol/L 디에틸에테르 용액, 3.06mL)을 첨가하고, 동온에서 10분간, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 물을 첨가하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(599mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 342[M+H]+.
유지 시간: 0.751min(method E)
이하의 참고예 3-7-2 내지 3-7-4는, 참고예 1-4-4 내지 1-4-6에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-7-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 23-1에 나타낸다.
[표 23-1]
Figure pct00517
참고예 3-8-1
N-[1-(4-에톡시-1-에틸-1H-인다졸-6-일)에틸]-4-페닐부탄-1-아민
Figure pct00518
참고예 1-7-6에서 얻어진 화합물(100mg), 4-페닐부틸아민(73.0μL)을 혼합하고, 감압하면서 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르(2.3mL)를 첨가하여 빙랭시키고, 메틸리튬(1mol/L 디에틸에테르 용액, 550μL)을 첨가하고, 동온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=98:2 내지 80:20) 및 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50, 이어서 클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=90:10)로 정제하여, 표제 화합물(68mg)을 담등색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 366[M+H]+.
유지 시간: 0.698min(method B)
참고예 3-8-2
1-[2-에톡시-6-(에틸아미노)-4-{1-[(4-페닐부틸)아미노]에틸}페닐]에탄-1-온
Figure pct00519
참고예 3-8-3
2-에톡시-6-(에틸아미노)-4-{1-[(4-페닐부틸)아미노]에틸}벤조니트릴
Figure pct00520
참고예 1-7-6에서 얻어진 화합물(340mg), 4-페닐부틸아민(0.248mL)을 혼합하고, 감압하면서 실온에서 1시간 교반하였다. 디에틸에테르(7.8mL)를 첨가하여 빙랭시키고, 메틸리튬(1mol/L 디에틸에테르 용액, 3.74mL)을 첨가하고, 동온에서 2.5일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=98:2 내지 80:20) 및 분취 HPLC로 정제하여, 표제에 1-[2-에톡시-6-(에틸아미노)-4-{1-[(4-페닐부틸)아미노]에틸}페닐]에탄-1-온(7mg)(참고예 3-8-2) 및 2-에톡시-6-(에틸아미노)-4-{1-[(4-페닐부틸)아미노]에틸}벤조니트릴(8mg)(참고예 3-8-3)을 각각 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
참고예 3-8-2
MS ESI posi: 383[M+H]+.
유지 시간: 0.781min(method B)
참고예 3-8-3
MS ESI posi: 366[M+H]+.
유지 시간: 0.708min(method B)
참고예 3-8-4
1-(2-에톡시-6-[에틸(메틸)아미노]-4-{1-[(4-페닐부틸)아미노]에틸}페닐)에탄-1-온염산염
Figure pct00521
(1) 참고예 3-8-2에서 얻어진 화합물(30mg)을 사용하고, 참고예 1-17-1(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, tert-부틸{1-[4-아세틸-3-에톡시-5-(에틸아미노)페닐]에틸}(4-페닐부틸)카르바메이트(22mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(11mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.1mL) 용액에, 탄산칼륨(6.93mg), 요오도메탄(8.51μL)을 첨가하고, 75℃에서 17시간 교반하였다. 요오도메탄(8.51μL)을 추가하고, 75℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 분취 HPLC로 정제하여, tert-부틸(1-{4-아세틸-3-에톡시-5-[에틸(메틸)아미노]페닐}에틸)(4-페닐부틸)카르바메이트(8mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(8mg)의 아세트산에틸(0.5mL) 용액에, 4mol/L 염화수소-아세트산에틸 용액(0.2mL)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 표제 화합물(8mg)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 397[M+H]+.
유지 시간: 0.645min(method B)
이하의 참고예 3-8-5는, 참고예 3-8-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-8-4에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 24-1에 나타낸다.
[표 24-1]
Figure pct00522
참고예 3-9-1
1-(2,6-디에톡시-4-{(1R)-1-[(4-페닐부틸)아미노]에틸}페닐)에탄-1-올
Figure pct00523
질소 분위기 하에서 수소화리튬알루미늄(0.588g)의 테트라히드로푸란(50mL) 용액을 빙랭시키고, 참고예 3-4-1(2)에서 얻어진 화합물(2.97g)의 테트라히드로푸란(27mL) 용액을 적하하고, 동온에서 15분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 테트라히드로푸란-물의 혼합 용매(95:5, 60mL)를 적하하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=10:90)로 정제하여, 표제 화합물(3.03g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 386[M+H]+.
유지 시간: 0.719min(method B)
이하의 참고예 3-9-2 내지 3-9-9는, 참고예 3-1-51, 참고예 3-4-2, 참고예 3-4-21, 참고예 3-4-25, 참고예 3-4-30, 참고예 3-4-28, 참고예 3-4-37 내지 3-4-38에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 3-9-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 25-1 내지 표 25-2에 나타낸다.
[표 25-1]
Figure pct00524
[표 25-2]
Figure pct00525
참고예 4-1-1
에틸1-아미노-3-메틸시클로부탄-1-카르복실레이트트리플루오로아세트산염
Figure pct00526
(1) 질소 분위기 하에 메틸트리페닐포스포늄브로마이드(0.444g)를 감압하면서 10분간 가열 건조시키고, 테트라히드로푸란(1.6mL), 칼륨tert-부톡시드(0.140g)를 첨가하였다. 반응액을 빙랭시키고, 에틸1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트(200mg)의 테트라히드로푸란(1.6mL) 용액을 첨가하고, 동온에서 1시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 40:60)로 정제하여, 에틸1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸리덴시클로부탄-1-카르복실레이트(50mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(50mg)의 메탄올(3.9mL) 용액에, 팔라듐 탄소(100mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 철야 교반하였다. 셀라이트(등록 상표)-NH 실리카겔의 혼합 패드로 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 60:40)로 정제하여, 에틸1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸시클로부탄-1-카르복실레이트를 포함하는 혼합물을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물의 클로로포름(0.98mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.150mL)을 첨가하여 60℃에서 10시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 농축하고, 표제 화합물(38mg)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm0.89-1.47(m, 6H)1.90-2.10(m, 1H)2.15-2.81(m, 4H)4.18-4.31(m, 2H)8.10-8.94(m, 3H).
참고예 4-2-1
에틸1-아미노-3-[(프로판-2-일)옥시]시클로부탄-1-카르복실레이트
Figure pct00527
(1) 에틸1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트(2g)의 에탄올(39mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화붕소나트륨(0.588g)을 첨가하였다. 동온에서 1시간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액(8mL) 및 물(15mL)을 천천히 첨가하였다. 반응액 중의 에탄올을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=88:12)로 정제하여, 에틸1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트(1.94g)를 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(100mg)의 아세토니트릴(7.7mL) 용액에, 산화은(I)(1.79g), 2-요오도프로판(385μL)을 첨가하고, 70℃에서 12시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=96:4 내지 60:40)로 정제하여, 에틸1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(프로판-2-일)옥시]시클로부탄-1-카르복실레이트(39mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(35mg)의 클로로포름(0.58mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(88.9μL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=80:20)로 정제하여, 표제 화합물(34mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 202[M+H]+.
유지 시간: 0.213min(method F)
이하의 참고예 4-2-2 내지 4-2-3은, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 4-2-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 26-1에 나타낸다.
[표 26-1]
Figure pct00528
참고예 4-2-4
에틸3-(아세톡시)-1-아미노시클로부탄-1-카르복실레이트
Figure pct00529
(1) 참고예 4-2-1(1)에서 얻어진 화합물(50mg)의 클로로포름(1.9mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(0.101mL), 4-디메틸아미노피리딘(2.36mg)을 첨가하여 빙랭시키고, 무수아세트산(36.5μL)을 첨가하여 3시간 교반하고, 실온에서 철야 교반하였다. 빙수를 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 에틸3-(아세톡시)-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄-1-카르복실레이트(41mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(40mg)을 사용하여, 참고예 4-2-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(60mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 202[M+H]+.
유지 시간: 0.211min(method B)
참고예 4-3-1
에틸trans-1-아미노-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트염산염
Figure pct00530
본 반응은 문헌(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 제17권, 1982페이지, 2009년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다.
(1) 에틸1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트(15g)의 1,4-디옥산(30mL) 용액에, 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(120mL)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 에틸1-아미노-3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(11.0g)을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(200mg)의 톨루엔(5.2mL) 용액에 프탈산무수물(306mg), 트리에틸아민(288μL)을 첨가하고, 가열 환류 하에서 4.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌리고, 물 및 1mol/L 염산을 첨가하여 pH를 2로 조정하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 에틸1-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트(404mg)를 무색 고체로서 얻었다.
(3) 질소 분위기 하에 상기 (2)에서 얻어진 화합물(200mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 염화아연(0.5mol/L 테트라히드로푸란 용액, 2.78mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 -78℃로 냉각시키고, 리튬트리-sec-부틸보로히드리드(L-Selectride(등록 상표), 1mol/L 테트라히드로푸란 용액, 1.04mL)를 천천히 적하하고, 동온에서 2시간, 실온에서 50분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 에틸trans-1-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트(179mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(2.0g)의 아세토니트릴(35mL) 용액에, 산화은(I)(16g), 요오도에탄(2.8mL)을 첨가하고, 80℃에서 24시간, 실온에서 2일간, 80℃에서 12시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 카트릿지 및 실리카겔 칼럼 카트릿지를 연결한 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 50:50, 이어서 클로로포름:메탄올=90:10)로 정제하여, 에틸trans-1-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트(1.38g)를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.16-1.30(m, 6H)2.76-2.96(m, 2H)3.38-3.51(m, 2H)3.51-3.66(m, 2H)4.05-4.26(m, 3H)7.71-7.79(m, 2H)7.79-7.91(m, 2H).
얻어진 담황색 고체를에탄올로부터 재결정하고, 단결정을 취득하고, X선 구조 해석으로부터 목적으로 하는 하기 구조인 것을 확인하였다.
Figure pct00531
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(2.00g)의 에탄올(21mL) 용액에, 히드라진1수화물(313μL)을 첨가하고, 40℃에서 1.2시간 교반하였다. 히드라진1수화물(6.14μL)을 추가하고, 40℃에서 0.8시간, 가열 환류 하에서 6.5시간, 실온에서 철야 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 에탄올을 첨가하고, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름(15mL), 1mol/L 염산(12mL)을 첨가하고, 수층을 클로로포름으로 세정하였다. 유기층을 합하여, 1mol/L 염산(10mL)으로 추출하였다. 수층을 합하여, 수산화나트륨(1.4g)의 물(3.5mL) 용액을 첨가하고, pH를 10으로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 에틸trans-1-아미노-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트(475mg)를 담갈색 유상 물질로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(400mg)의 2mol/L 염화수소-에탄올(3.20mL) 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사에 톨루엔을 첨가하여 농축하고, 표제 화합물(469mg)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 188[M+H]+.
유지 시간: 0.415min(method C)
이하의 참고예 4-3-2는, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 4-3-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 27-1에 나타낸다.
[표 27-1]
Figure pct00532
참고예 4-3-3
메틸trans-1-아미노-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트염산염
Figure pct00533
(1) 참고예 4-3-1에서 얻어진 화합물(100mg)의 아세트산에틸(4.5mL) 현탁액을 빙랭시키고, 탄산수소나트륨(308mg)의 물(3.5mL) 용액을 천천히 첨가하고, 클로로포름산벤질(89.0μL)을 적하하였다. 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 물을 첨가하여 2층으로 분배하였다. 유기층을 1mol/L 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=88:12 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 에틸trans-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트(124mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(10.0g)의 메탄올(39mL) 용액에, 테트라히드로푸란(39mL), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(31.1mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 메탄올, 테트라히드로푸란을 감압 증류 제거하고, 수층을 톨루엔(30mL)으로 세정한 후, 4mol/L 염산을 첨가하였다. 수층을 클로로포름(30mL)로 2회 추출하고, 유기층을 합하여 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔(50mL)을 첨가하여 농축하고, trans-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실산을 포함하는 혼합물(8.35g)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(2.00g)의 메탄올(2.8mL) 용액에, 톨루엔(17mL), p-톨루엔술폰산1수화물(131mg)을 첨가하고, 100℃에서 3시간, 실온에서 철야, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 톨루엔(10mL)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(8mL)으로 2회, 포화 식염수(8mL)로 순차 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 20:80)로 정제하여, 메틸trans-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트(1.65g)를 박차색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(1.00g)의 메탄올(7.9mL) 용액에, 팔라듐 탄소(0.1g)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 KC 플록(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=70:30, 이어서 클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=80:20)로 정제하여, 메틸trans-1-아미노-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트를 포함하는 혼합물을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 혼합물에 2mol/L 염화수소-메탄올 용액(3.15mL)을 첨가하여 농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔(10mL)을 첨가하여 농축하고, 표제 화합물(552mg)을 무색 검상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 174[M+H]+.
유지 시간: 0.239min(method C)
참고예 4-3-4
trans-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00534
(1) 디프로판-2-일3,3-디메톡시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(20.0g)의 이소프로필알코올(52.9g) 용액에 35％ 테트라에틸암모늄히드록시드 수용액(30.7g)을 첨가하고, 60℃에서 6시간, 실온에서 38시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 톨루엔(60mL)을 첨가하여 2층으로 분배하였다. 수층에 50％ 시트르산 수용액(23.5g)을 첨가하여 pH 4로 조정한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 10％ 황산나트륨 수용액으로 세정, 농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔을 첨가하여 농축하고, 3,3-디메톡시-1-{[(프로판-2-일)옥시] 카르보닐}시클로부탄-1-카르복실산(13.9g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(4.58g)의 톨루엔(47.0g) 용액에, 트리에틸아민(2.47g)을 첨가하고, 90℃에서 디페닐포스포릴아지드(5.42g)의 톨루엔(17.0g) 용액을 천천히 적하하고, 90℃에서 2시간 교반하였다. 계속하여 반응액에 벤질알코올(2.42g)을 적하하고, 동온에서 7시간, 실온에서 80시간 교반하였다. 반응액에 10％ 탄산칼륨 수용액(16.6g)을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 10％ 시트르산 수용액, 10％ 황산나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 농축하여 프로판-2-일1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3,3-디메톡시시클로부탄-1-카르복실레이트를 포함하는 혼합물(6.71g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(5.94g)의 이소프로필알코올(33.2g) 용액에, 실온에서 농염산(4.22g)과 물(4.22g)의 혼합 용액을 적하하고, 50℃에서 2시간, 실온에서 22.5시간 교반하였다. 반응액에 탄산칼륨(3.50g)의 물(21.3g) 용액을 첨가하고, 이소프로필알코올을 감압 증류 제거하고, 아세트산이소프로필(37.7g)을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 10％ 황산나트륨 수용액으로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하여 잔사(4.60g)를 얻었다. 얻어진 잔사(1.00g)를 아세트산이소프로필-n-헵탄의 혼합 용매로부터 재결정하고, 석출물을 여과 취출하여, 프로판-2-일1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트(0.830g)를 무색 고체로서 얻었다.
(4) 수소화붕소나트륨(0.128g)의 에탄올(3.79g) 용액을 빙랭시키고, 상기 (3)에서 얻어진 화합물(2.00g)의 에탄올(5.22g) 용액을 적하하고, 동온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄(0.530g)의 물(3.61g) 용액을 첨가하고, 에탄올을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10％ 탄산수소나트륨 수용액, 10％ 황산나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 농축하여 프로판-2-일trans-1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트를 포함하는 혼합물(1.94g)을 무색 고체로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(1.80g)의 메탄올(5.79g) 용액에, 8mol/L 수산화나트륨 수용액(1.46mL)과 물(1.46mL)의 혼합 용액을 첨가하고, 실온에서 17.5시간 교반하였다. 반응액에 농염산(0.607g)을 첨가하고, pH를 5.5로 하고, 메탄올을 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 물(4.00g), 농염산(0.60g)을 첨가하고, pH를 1.9로 한 후, 물(3.00g)을 첨가하고, 아세트산이소프로필로 2회 추출하였다. 맞춘 유기층을 10％ 황산나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 잔사(1.55g)를 얻었다. 얻어진 잔사(1.13g)를 아세트산이소프로필-n-헵탄의 혼합 용매로부터 재결정하고, 석출물을 여과 취출하여 표제 화합물(0.710g)을 무색 고체로서 얻었다.
MS ESI posi: 266[M+H]+, 288[M+Na]+.
MS ESI nega: 264[M-H]-.
유지 시간: 0.539min(method B)
참고예 4-4-1
에틸cis-1-아미노-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트염산염
Figure pct00535
(1) 디프로판-2-일3-옥소시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(6.05g)를 사용하여, 참고예 4-2-1(1)에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 행하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 40:60)로 정제하여, 디프로판-2-일3-히드록시시클로부탄-1,1-디카르복실레이트(3.8g)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 본 반응은 문헌(The Journal of Organic Chemistry, 제82권, 12863페이지, 2017년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 상기 (1)에서 얻어진 화합물(3.8g)의 이소프로필알코올(78mL) 용액에 35％ 테트라에틸암모늄히드록시드 수용액(7.8mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 35％ 테트라에틸암모늄히드록시드 수용액(1.1mL)을 추가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 농축하고, 10％ 황산수소나트륨 수용액(70mL)을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 10％ 황산수소나트륨 수용액(70mL), 포화 식염수(70mL)로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과 분별하였다. 여액을 농축하고, 3-히드록시-1-{[(프로판-2-일)옥시] 카르보닐}시클로부탄-1-카르복실산(2.34g)을 담황색 고체로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(100mg) 및 트리에틸아민(103μL)에 tert-부틸알코올(466μL), 톨루엔(9.9mL), 디페닐포스포릴아지드(117μL)를 첨가하고, 100℃에서 5시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 10％ 황산수소나트륨 수용액을 첨가하여 산성으로 하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 20:80)로 정제하여, 프로판-2-일(1s,5s)-3-옥소-2-옥사-4-아자비시클로[3.1.1]헵탄-5-카르복실레이트(86.3mg)를 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.24-1.37(m, 6H)1.95-2.07(m, 2H)2.65-2.78(m, 2H)4.96-5.03(m, 1H)5.05-5.20(m, 1H)6.17(brs, 1H).
얻어진 무색 분말을 에탄올로부터 재결정하고, 단결정을 취득하고, X선 구조 해석으로부터 목적으로 하는 하기 구조인 것을 확인하였다.
Figure pct00536
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(970mg)의 물-에탄올의 혼합 용액(12mL-6.1mL)에 수산화칼륨(1.37g)을 첨가하여 80℃에서 10시간 교반하였다. 실온으로 되돌리고, 에탄올을 감압 증류 제거하고, 수층을 디에틸에테르로 2회 세정한 후, 농염산을 조금씩 첨가하여 중화하였다. 수층을 농축하고, cis-1-아미노-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실산을 포함하는 혼합물을 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 혼합물의 에탄올(24mL) 용액을 빙랭시키고, 염화티오닐(1.07mL)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름:메탄올=95:5 내지 60:40)로 정제하여, 에틸cis-1-아미노-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트(826mg)를 무색 고체로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(826mg)의 아세토니트릴-물의 혼합 용액(10mL-10mL) 용액을 빙랭시키고, 트리에틸아민(3.59mL), 2탄산디-tert-부틸(2.28g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 에틸cis-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트(982mg)를 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.19-1.35(m, 3H)1.35-1.48(m, 9H)2.00-2.15(m, 2H)2.81-2.94(m, 2H)4.09-4.22(m, 2H)4.22-4.34(m, 1H).
얻어진 무색 분말을 아세톤-n-헥산의 혼합 용매로부터 재결정하고, 단결정을 취득하고, X선 구조 해석으로부터 목적으로 하는 하기 구조인 것을 확인하였다.
Figure pct00537
(7) 상기 (6)에서 얻어진 화합물(500mg)을 사용하여, 참고예 4-3-1(4)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 에틸cis-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트(487mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(8) 상기 (7)에서 얻어진 화합물(470mg)에 4mol/L 염화수소-아세트산에틸(2.0mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하고, 농축하였다. 여기에 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(2.0mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 표제 화합물(336mg)을 담갈색 분말로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 188[M+H]+.
유지 시간: 0.375min(method F)
이하의 참고예 4-4-2 내지 4-4-3은, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 4-4-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 28-1에 나타낸다.
[표 28-1]
Figure pct00538
참고예 4-5-1
메틸trans-3-아세톡시-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸시클로부탄-1-카르복실레이트
Figure pct00539
(1) 문헌(The Journal of Organic Chemistry, 제82권, 12863페이지, 2017년)에 기재된 방법에 의해 얻어진, trans-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부탄-1-카르복실산(200mg)에 2mol/L 염화수소-메탄올 용액(0.276mL)을 첨가하고, 60℃에서 철야 교반하고, 또한 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 농축하고, 메틸trans-1-아미노-3-히드록시-3-메틸시클로부탄-1-카르복실레이트를 포함하는 혼합물을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물의 아세토니트릴(2.8mL) 용액에 트리에틸아민(96.0μL), 2탄산디-tert-부틸(90.2mg)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 메틸trans-1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시-3-메틸시클로부탄-1-카르복실레이트를 포함하는 혼합물을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물을 사용하여, 참고예 4-2-4(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(5mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.39-1.54(m, 12H)1.99(s, 3H)2.28-2.43(m, 2H)2.85-3.00(m, 2H)3.68(s, 3H).
참고예 4-6-1
메틸1-아세틸-3-아미노아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pct00540
(1) 메틸3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아제티딘-3-카르복실레이트염산염(100mg)을 사용하여, 참고예 4-2-4(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 메틸1-아세틸-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아제티딘-3-카르복실레이트(79mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(74mg)을 사용하여, 참고예 4-2-1(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(42mg)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI posi: 173[M+H]+.
유지 시간: 0.209min(method C)
이하의 참고예 4-6-2 내지 4-6-3은, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 4-6-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 29-1에 나타낸다.
[표 29-1]
Figure pct00541
참고예 4-7-1
에틸1-아미노-3-(피롤리딘-1-일)시클로부탄-1-카르복실레이트
Figure pct00542
(1) 에틸1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트(100mg)의 클로로포름(2.0mL) 용액에 피롤리딘(48.7μL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 나트륨트리아세톡시보로히드리드(247mg)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5, 이어서 클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=80:20)로 정제하여, 에틸1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-(피롤리딘-1-일)시클로부탄-1-카르복실레이트(130mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(93.0mg)에 2mol/L 염화수소-에탄올 용액(0.744mL)을 첨가하고, 60℃에서 29시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 농축하고, 표제 화합물(64mg)을 얻었다.
MS ESI posi: 213[M+H]+.
유지 시간: 0.329min(method C)
이하의 참고예 4-7-2 내지 4-7-3은, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 4-7-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 30-1에 나타낸다.
[표 30-1]
Figure pct00543
참고예 4-8-1
디벤질(1-아미노시클로펜틸)포스포네이트
Figure pct00544
(1) 아인산디벤질(500mg), 시클로펜타논(0.160g), 벤즈히드릴아민(0.349g)의 아세토니트릴(9.5mL) 용액에 염화비스무트(III)(60.1mg)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, 디벤질{1-[(디페닐메틸)아미노]시클로펜틸}포스포네이트(301mg)를 차색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 본 반응은 문헌(Organic Letters, 제1권, 1395페이지, 1999년)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 상기 (1)에서 얻어진 화합물(300mg)의 톨루엔(2mL) 용액에 분자체 4Å(300mg)을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(0.146g)을 첨가하고, 차광하여 60℃에서 3시간 교반하였다. 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(66.6mg)을 추가하고, 차광하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 NH 실리카겔 패드로 여과하고, 여액을 농축하였다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물의 디에틸에테르(2mL) 용액에, 0.5mol/L 염산(2mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간, 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르를 첨가하고, 물로 추출하였다. 수층을 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 디벤질(1-아미노시클로펜틸)포스포네이트(20.2mg)를 박황색 유상 물질로서 얻었다.
MS ESI/APCI Multi posi: 346[M+H]+.
유지 시간: 0.934min(method F)
참고예 4-9-1
1-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일]시클로프로판-1-아민
Figure pct00545
(1) 1-아미노시클로프로판카르보니트릴염산염(2.81g)의 1,4-디옥산-물의 혼합 용액(59mL-30mL)에, 탄산칼륨(9.83g)을 첨가하여 빙랭시키고, 클로로포름산알릴(2.76mL)을 첨가하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 동온에서 2mol/L 염산, 물을 첨가하여 pH를 8로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=90:10)로 정제하여, 프로프-2-엔-1-일(1-시아노시클로프로필)카르바메이트(3.86g)를 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(3.86g)의 N,N-디메틸포름아미드(39mL) 용액에 염화암모늄(1.74g), 아지드화나트륨(2.11g)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 120℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 2mol/L 염산(17.4mL)을 첨가하고, pH를 3으로 조정하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여 농축하고, 프로프-2-엔-1-일[1-(2H-테트라졸-5-일)시클로프로필]카르바메이트를 포함하는 혼합물(10.3g)을 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 혼합물(10.3g)의 테트라히드로푸란(116mL) 용액을 빙랭시키고, 트리에틸아민(9.71mL), 트리틸클로라이드(7.12g)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=60:40)로 정제하여, 프로프-2-엔-1-일{1-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일]시클로프로필}카르바메이트(5.45g)를 무색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(5.45g)의 테트라히드로푸란(121mL) 용액에 1,3-디메틸바르비투르산(2.07g)을 첨가하고, 감압 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.697g)을 첨가하고, 질소 분위기 하에 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수-포화 탄산수소나트륨 수용액의 혼합 용액(2:1)으로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1 내지 92:8) 및 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 60:40)로 정제하여, 표제 화합물(2.32g)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm1.00-1.13(m, 4H)6.96-7.08(m, 6H)7.34-7.44(m, 9H).
이하의 참고예 4-9-2 내지 4-9-3은, 참고예 4-3-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 4-9-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 31-1에 나타낸다.
[표 31-1]
Figure pct00546
참고예 4-9-2 내지 4-9-3의 NMR 데이터를 이하에 나타낸다.
참고예 4-9-2
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm2.75-2.89(m, 2H)3.21-3.38(m, 2H)7.05-7.12(m, 6H)7.28-7.42(m, 9H).
참고예 4-9-3
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm2.41-2.63(m, 4H)3.26(s, 3H)4.06-4.35(m, 1H)6.91-7.63(m, 15H).
참고예 4-10-1
1-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-아민염산염
Figure pct00547
(1) 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산(1.03g)을 사용하여, 참고예 4-5-1(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산을 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물의 클로로포름(15mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.55mL), 염화암모늄(0.509g)을 첨가하여 빙랭시키고, HATU(3.88g), N,N-디메틸포름아미드(4mL)를 첨가하여 실온에서 4일간 교반하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정, 농축하였다. 얻어진 잔사에, 아세트산에틸(7mL), n-헥산(10mL)을 첨가하여 60℃에서 현탁시키고, 클로로포름(5mL), n-헥산(60mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고, 고체를 여과 취출하여, tert-부틸(1-카르바모일-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트(905mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(300mg)의 클로로포름(4.0mL) 현탁액을 빙랭시키고, 피리딘(0.484mL), p-톨루엔술포닐클로라이드(0.457g)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 2층으로 분배하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, tert-부틸(1-시아노-3,3-디플루오로시클로부틸)카르바메이트(163mg)를 무색 고체로서 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 화합물(490mg)을 사용하여, 참고예 4-9-1(2)에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=80:20)로 정제하여, tert-부틸[3,3-디플루오로-1-(1H-테트라졸-5-일)시클로부틸]카르바메이트(1.02g)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻어진 화합물(1.02g)의 아세톤(5.8mL) 용액을 빙랭시키고, 탄산칼륨(0.478g), 벤질브로마이드(0.246mL)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액의 불용물을 여과 분별하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=60:40)로 정제하여, tert-부틸[1-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-3,3-디플루오로시클로부틸]카르바메이트와 그 위치 이성체 혼합물(652mg)을 무색 고체로서 얻었다.
(6) 상기 (5)에서 얻어진 화합물(652mg)의 클로로포름(3.6mL) 용액에 4mol/L 염화수소-1,4-디옥산 용액(1.78mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 현탁액을 농축하고, 클로로포름을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(441mg)을 무색 분말로서 얻었다.
MS ESI posi: 266[M+H]+.
유지 시간: 0.318min(method B)
이하의 참고예 4-10-2는, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 4-10-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 32-1에 나타낸다.
[표 32-1]
Figure pct00548
참고예 4-11-1
tert-부틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트
Figure pct00549
(1) 1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산(1.00g), 탄산나트륨(2.10g)의 물(22mL) 용액을 빙랭시키고, 클로로포름산벤질(1.03mL)의 1,4-디옥산(6.62mL) 용액을 천천히 첨가하고, 서서히 실온까지 승온하면서 12시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 클로로포름산벤질(0.47mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물, 디에틸에테르를 첨가하여 2층으로 분배하였다. 수층을 빙랭시키고, 1mol/L 염산을 첨가하여 pH를 1로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산을 포함하는 혼합물(1.69g)을 얻었다.
(2) 본 반응은 문헌(WO2009/070485A1)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(1.69g), tert-부틸알코올(675μL), 4-디메틸아미노피리딘(362mg)의 클로로포름(20mL) 용액을 빙랭시키고, EDC(1.25g)를 첨가하고, 서서히 실온까지 승온하면서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 60:40)로 정제하여, tert-부틸1-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(708mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(200mg)의 메탄올(1.5mL) 용액에 팔라듐 탄소(20.0mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 KC 플록(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올을 첨가하고, 불용물을 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 표제 화합물(92.0mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) δppm1.50(brs, 9H)2.46-2.56(m, 2H)3.06-3.16(m, 2H).
이하의 참고예 4-11-2 내지 4-11-3은, 참고예 4-3-3(1)에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 참고예 4-11-1에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, NMR 데이터, LCMS 데이터를 표 32-2 내지 표 32-3에 나타낸다.
[표 32-2]
Figure pct00550
[표 32-3]
Figure pct00551
실시예 1-1
N-{[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}-2-메틸알라닌
Figure pct00552
(1) 에틸2-메틸알라니네이트염산염(13.0mg)의 테트라히드로푸란(0.5mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(72.6μL)을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 클로로포름산4-니트로페닐(15.6mg)의 테트라히드로푸란(0.5mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 참고예 3-4-1에서 얻어진 화합물(25mg)을 첨가하여 60℃에서 2시간 교반하였다.
(2) 상기 (1)의 반응액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(595μL), 메탄올(1mL)을 첨가하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(26.2mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.29-1.37(m, 6H)1.40-1.55(m, 13H)2.41(s, 3H)2.46-2.60(m, 2H)2.86-3.02(m, 1H)3.04-3.18(m, 1H)3.96-4.11(m, 4H)5.34-5.42(m, 1H)6.57(s, 2H)7.08-7.16(m, 3H)7.16-7.28(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 513[M+H]+.
MS ESI/APCI Multinega: 511[M-H]-.
유지 시간: 0.816min(method D)
이하의 실시예 1-2 내지 1-15는, 참고예 3-1-1 내지 3-1-2, 참고예 3-4-4에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 33-1 내지 표 33-3에 나타낸다.
[표 33-1]
Figure pct00553
[표 33-2]
Figure pct00554
[표 33-3]
Figure pct00555
실시예 1-16
1-({[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00556
에틸1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트염산염(17.8mg) 및 참고예 3-4-1에서 얻어진 화합물(30mg)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(32mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.01-1.10(m, 2H)1.26-1.39(m, 6H)1.39-1.57(m, 9H)2.41(s, 3H)2.47-2.56(m, 2H)2.83-2.92(m, 1H)3.03-3.14(m, 1H)3.99-4.10(m, 4H)5.43-5.50(m, 1H)6.60(s, 2H)7.08-7.16(m, 3H)7.17-7.26(m, 2H).
MS ESI posi: 511[M+H]+, 533[M+Na]+.
MS ESI nega: 509[M-H]-.
유지 시간: 0.841min(method A)
이하의 실시예 1-17 내지 1-20은, 참고예 3-4-1 내지 3-4-5에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 34-1에 나타낸다.
[표 34-1]
Figure pct00557
실시예 1-21
실시예 1-22
1-{[{(1R)-1-[3,5-디에톡시-4-(1-히드록시에틸)페닐]에틸}(4-페닐부틸)카르바모일]아미노}시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00558
(1) 메틸1-아미노시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(32.9mg)의 테트라히드로푸란(0.5mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.173mL)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 클로로포름산4-니트로페닐(40.1mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 참고예 3-9-1에서 얻어진 화합물(54.7mg)의 테트라히드로푸란(1.5mL) 용액을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하고, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 아세트산에틸만)로 정제하여, 메틸1-{[{(1R)-1-[3,5-디에톡시-4-(1-히드록시에틸)페닐]에틸}(4-페닐부틸)카르바모일]아미노}시클로부탄-1-카르복실레이트(72.1mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(72.1mg)을 키랄 칼럼을 구비한 분취 HPLC를 사용하여 광학 이성체를 분리하였다. 유지 시간이 짧은 이성체(실시예 1-21(2))(35.5mg)를 무색 유상 물질로서, 유지 시간이 긴 이성체(실시예 1-22(2))(39.7mg)를 무색 유상 물질로서 각각 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 실시예 1-21(2)(35.5mg)의 메탄올(1mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.5mL)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물의 한쪽의 광학 이성체(실시예 1-21)(19.3mg)를 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 메탄올-d4) δppm1.32-1.56(m, 16H)1.88-2.06(m, 2H)2.18-2.28(m, 2H)2.45-2.54(m, 2H)2.55-2.66(m, 2H)2.84-2.94(m, 1H)3.07-3.16(m, 1H)4.01-4.12(m, 4H)4.57(brs, 1H)5.27-5.35(m, 1H)5.35-5.43(m, 1H)6.57(s, 2H)7.06-7.17(m, 3H)7.17-7.27(m, 2H).
MS ESI posi: 509[M-OH]+, 549[M+Na]+.
MS ESI nega: 525[M-H]-.
유지 시간: 0.936min(method A)
(4) 상기 (2)에서 얻어진 실시예 1-22(2)(39.7mg)를 사용하여, 상기 (3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물의 다른 쪽의 광학 이성체(실시예 1-22)(18.9mg)를 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 메탄올-d4) δppm1.30-1.55(m, 16H)1.87-2.08(m, 2H)2.18-2.30(m, 2H)2.43-2.54(m, 2H)2.54-2.65(m, 2H)2.85-2.95(m, 1H)3.05-3.15(m, 1H)3.94-4.18(m, 4H)4.57(brs, 1H)5.27-5.35(m, 1H)5.35-5.42(m, 1H)6.57(s, 2H)7.07-7.15(m, 3H)7.18-7.26(m, 2H).
MS ESI posi: 509[M-OH]+, 549[M+Na]+.
MS ESI nega: 525[M-H]-.
유지 시간: 0.931min(method A)
이하의 실시예 1-23 내지 1-29는, 참고예 3-1-3 내지 3-1-6, 참고예 3-4-3 내지 3-4-5에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 35-1 내지 표 35-2에 나타낸다.
[표 35-1]
Figure pct00559
[표 35-2]
Figure pct00560
실시예 1-30
1-({[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00561
(1) 메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(328mg) 및 참고예 3-1-6에서 얻어진 화합물(이론량으로서 624mg을 포함하는 혼합물)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 메틸1-({[1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(443mg)를 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(443mg)을 키랄 칼럼을 구비한 분취 HPLC를 사용하여 광학 이성체를 분리하였다. 유지 시간이 짧은 이성체(실시예 1-30(2)-1)(180mg)을 무색 비정질로서, 유지 시간이 긴 이성체(실시예 1-30(2)-2)(181mg)를 무색 비정질로서 각각 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 실시예 1-30(2)-1(180mg)의 메탄올-테트라히드로푸란 혼합 용액(3mL-3mL)에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(3mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=80:20)로 정제하여, 표제 화합물(154mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm1.21-1.29(m, 6H)1.35-1.52(m, 7H)2.33(s, 3H)2.65-3.24(m, 8H)3.94-4.09(m, 4H)5.26-5.36(m, 1H)6.52(s, 2H)7.09-7.20(m, 3H)7.21-7.30(m, 2H)12.68(brs, 1H).
MS ESI posi: 561[M+H]+, 583[M+Na]+.
MS ESI nega: 559[M-H]-.
유지 시간: 1.233min(method B)
실시예 1-31
1-({[(1S)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00562
실시예 1-30(2)-2에서 얻어진 화합물(181mg)을 사용하고, 실시예 1-30(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(154mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm1.20-1.29(m, 6H)1.40-1.48(m, 7H)2.33(s, 3H)2.64-3.22(m, 8H)3.94-4.08(m, 4H)5.27-5.37(m, 1H)6.52(s, 2H)7.07-7.18(m, 3H)7.19-7.28(m, 2H)12.70(brs, 1H).
MS ESI posi: 561[M+H]+, 583[M+Na]+.
MS ESI nega: 559[M-H]-.
유지 시간: 1.228min(method B)
이하의 실시예 1-32 내지 1-39는, 참고예 3-1-7 내지 3-1-10, 참고예 3-2-2, 참고예 3-3-1, 참고예 3-9-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-21에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 36-1 내지 36-2에 나타낸다. 또한, 실시예 1-35(유지 시간이 짧은 이성체)와 실시예 1-36(유지 시간이 긴 이성체)은 광학 활성의 화합물이다.
[표 36-1]
Figure pct00563
[표 36-2]
Figure pct00564
실시예 1-40
1-({[1-(4-카르바모일-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00565
(1) 참고예 1-12-1에서 얻어진 화합물(34.8mg)의 클로로포름(1mL) 용액에 4-페닐부틸아민(19.6mg)과 아세트산(1.58μL)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 나트륨트리아세톡시보로히드리드(44.0mg)를 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 2,6-디에톡시-4-{1-[(4-페닐부틸)아미노]에틸}벤즈아미드를 포함하는 혼합물을 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(27.9mg)의 테트라히드로푸란(0.5mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(121μL)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 클로로포름산4-니트로페닐(27.9mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 상기 (1)에서 얻어진 혼합물의 테트라히드로푸란(1.5mL) 용액을 첨가하고, 60℃에서 4시간, 실온에서 철야 교반하였다.
(3) 반응액에 메탄올(1.4mL), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(1.4mL)을 첨가하고, 60℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(17.1mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm1.21-1.28(m, 6H)1.36-1.59(m, 7H)2.71-3.21(m, 8H)3.93-4.02(m, 4H)5.28-5.36(m, 1H)6.49(s, 2H)7.13-7.30(m, 5H)8.33(s, 1H)8.78(s, 1H).
MS ESI posi: 562[M+H]+, 584[M+Na]+.
MS ESI nega: 560[M-H]-.
유지 시간: 0.976min(method B)
이하의 실시예 1-41 내지 1-45는, 참고예 3-1-2, 참고예 3-1-11 내지 3-1-12에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-30에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 37-1에 나타낸다. 또한, 실시예 1-44(유지 시간이 짧은 이성체)와 실시예 1-45(유지 시간이 긴 이성체)는 광학 활성의 화합물이다.
[표 37-1]
Figure pct00566
실시예 1-46
1-({[(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산나트륨염
Figure pct00567
(1) 메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(72.0mg) 및 참고예 3-4-3에서 얻어진 화합물(이론량으로서 136mg을 포함하는 혼합물)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 메틸1-({[(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(124mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(124mg)의 메탄올-테트라히드로푸란의 혼합 용액(2.2mL-2.2mL)에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(2.2mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하고, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=80:20) 및 분취 HPLC로 정제하여, 1-({[(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산(74.9mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(74.9mg)의 테트라히드로푸란(536μL) 용액에 0.1mol/L 수산화나트륨 수용액(1.34mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 동결 건조시켜, 표제 화합물(77.4mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δppm0.65-0.73(m, 2H)0.97-1.06(m, 2H)1.26-1.31(m, 6H)1.34-1.46(m, 7H)1.84-1.93(m, 1H)2.44-2.49(m, 2H)2.77-3.19(m, 6H)3.88-3.98(m, 4H)5.25-5.37(m, 1H)6.43(s, 2H)6.90(s, 1H)7.09-7.16(m, 3H)7.20-7.28(m, 2H).
MS ESI posi: 559[M+H]+, 581[M+Na]+.
MS ESI nega: 557[M-H]-.
유지 시간: 1.087min(method A)
이하의 실시예 1-47 내지 1-49는, 참고예 3-1-13, 참고예 3-3-2, 참고예 3-4-6에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-46에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 38-1에 나타낸다.
[표 38-1]
Figure pct00568
실시예 1-50
1-{[{1-[3,5-디에톡시-4-(히드록시메틸)페닐]에틸}(4-페닐부틸)카르바모일]아미노}-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00569
(1) 메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(28.7mg) 및 참고예 3-1-14에서 얻어진 화합물(이론량으로서 45.3mg을 포함하는 혼합물)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 메틸1-{[(1-{4-[(아세톡시)메틸]-3,5-디에톡시페닐}에틸)(4-페닐부틸)카르바모일]아미노}-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(63.3mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(63.3mg)의 메탄올-테트라히드로푸란(1mL-1mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 아세트산(35.9μL)을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(17.3mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 메탄올-d4) δppm1.34-1.43(m, 6H)1.43-1.52(m, 7H)2.44-2.53(m, 2H)2.78-2.93(m, 3H)3.05-3.26(m, 3H)4.00-4.10(m, 4H)4.67(s, 2H)5.35-5.46(m, 1H)6.55(s, 2H)7.04-7.16(m, 3H)7.16-7.26(m, 2H).
MS ESI posi: 531[M-OH]+.
유지 시간: 0.838min(method A)
이하의 실시예 1-51 내지 1-61은, 참고예 1-11-3, 참고예 2-1-1, 참고예 3-1-10, 참고예 3-1-15 내지 3-1-23, 참고예 3-9-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-40에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 39-1 내지 39-3에 나타낸다.
[표 39-1]
Figure pct00570
[표 39-2]
Figure pct00571
[표 39-3]
Figure pct00572
실시예 1-62
1-({[1-(4-아세틸-3-에톡시-5-히드록시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00573
본 반응은 문헌(US2014-0148443)에 기재된 방법을 참고로 행하였다. 실시예 1-29에서 얻어진 화합물(12.8mg)의 클로로포름(228μL) 용액을 빙랭시키고, 3브롬화붕소(1mol/L n-헥산 용액, 114μL)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(3mL)을 첨가하고, 동온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(6.7mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, DMSO-d6) δppm1.33-1.51(m, 10H)2.43-2.54(m, 2H)2.58(s, 3H)2.74-2.95(m, 3H)3.01-3.21(m, 3H)3.98-4.14(m, 2H)5.22-5.33(m, 1H)6.37(s, 1H)6.41(s, 1H)7.08-7.18(m, 3H)7.18-7.30(m, 2H)12.55(s, 1H)12.75(brs, 1H).
MS ESI posi: 533[M+H]+, 555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
유지 시간: 1.201min(method B)
이하의 실시예 1-63 내지 1-76은, 참고예 1-5-16, 참고예 1-5-30, 참고예 2-1-1, 참고예 3-1-3, 참고예 3-1-5, 참고예 3-1-24 내지 3-1-28, 참고예 3-1-80, 참고예 3-3-3, 참고예 3-4-5 내지 참고예 3-4-8에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-40에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 40-1 내지 40-3에 나타낸다.
[표 40-1]
Figure pct00574
[표 40-2]
Figure pct00575
[표 40-3]
Figure pct00576
실시예 1-77
1-{[{(1R)-1-[3-에톡시-4-(1-히드록시에틸)-2-메틸페닐]에틸}(4-페닐부틸)카르바모일]아미노}-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00577
실시예 1-75에서 얻어진 화합물(15mg)의 메탄올(0.3mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화붕소나트륨(9mg)을 첨가하고, 동온에서 10분간 교반하고, 수소화붕소나트륨(5mg)을 추가하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(13mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm0.65-1.71(m, 13H)2.07-2.22(m, 3H)2.23-2.42(m, 2H)2.73-3.41(m, 6H)3.68-3.88(m, 2H)5.09-5.23(m, 1H)5.33-5.54(m, 1H)6.77-7.52(m, 7H).
MS ESI posi: 515[M-OH]+, 555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
유지 시간: 1.102-1.113min(method B)
실시예 1-78
실시예 1-79
1-{[{(1R)-1-[3-에톡시-4-(1-히드록시에틸)-2-메틸페닐]에틸}(4-페닐부틸)카르바모일]아미노}-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00578
실시예 1-77에서 얻어진 화합물(9mg)을 키랄 칼럼을 구비한 분취 HPLC를 사용하여, 광학 이성체를 분리하였다. 유지 시간이 짧은 표제 화합물의 한쪽의 광학 이성체(실시예 1-78)(5.5mg)를 무색 유상 물질로서, 유지 시간이 긴 표제 화합물의 다른 쪽의 광학 이성체(실시예 1-79)(1.5mg)를 무색 유상 물질로서 각각 얻었다.
실시예 1-78
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm0.66-1.55(m, 13H)2.18(s, 3H)2.23-2.33(m, 2H)2.81-3.03(m, 4H)3.08-3.43(m, 2H)3.69-3.87(m, 2H)5.13-5.21(m, 1H)5.42-5.52(m, 1H)6.98-7.04(m, 2H)7.07-7.13(m, 1H)7.15-7.27(m, 3H)7.35-7.40(m, 1H).
MS ESI posi: 515[M-OH]+, 555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
유지 시간: 0.841min(method A)
실시예 1-79
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm0.92-1.54(m, 13H)2.17(s, 3H)2.31-2.42(m, 2H)2.78-3.37(m, 6H)3.69-3.80(m, 2H)5.11-5.20(m, 1H)5.35-5.49(m, 1H)7.01-7.07(m, 2H)7.07-7.14(m, 1H)7.16-7.25(m, 3H)7.36-7.43(m, 1H).
MS ESI posi: 515[M-OH]+, 555[M+Na]+.
MS ESI nega: 531[M-H]-.
유지 시간: 0.850min(method A)
이하의 실시예 1-80 내지 1-84는, 참고예 3-1-29, 참고예 3-2-3, 참고예 3-4-1, 참고예 4-1-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 실시예 1-40, 혹은 실시예 1-77에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 41-1에 나타낸다.
[표 41-1]
Figure pct00579
실시예 1-85
1-({[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00580
(1) 참고예 4-2-3에서 얻어진 화합물(64.9mg) 및 참고예 3-4-1에서 얻어진 화합물(100mg)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 에틸1-({[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복실레이트(118mg)를 무색 고체로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(이론량으로서 27.8mg을 포함하는 혼합물)을 사용하고, 실시예 1-30(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(19.7mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.28-1.55(m, 13H)2.14-3.66(m, 14H)3.84-3.97(m, 1H)3.97-4.12(m, 4H)5.37-5.45(m, 1H)6.58(s, 2H)7.08-7.17(m, 3H)7.17-7.28(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 555[M+H]+.
MS ESI/APCI Multinega: 553[M-H]-.
유지 시간: 0.812min(method D)
실시예 1-86
trans-1-({[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00581
(1) 실시예 1-85(1)에서 얻어진 화합물(170mg)을 키랄 칼럼을 구비한 분취 HPLC를 사용하여 광학 이성체를 분리하였다. 유지 시간이 짧은 이성체(실시예 1-86(1)-1)(111mg)를 무색 검상 물질로서, 유지 시간이 긴 이성체(실시예 1-86(1)-2)(31mg)를 담갈색 검상 물질로서 각각 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 실시예 1-86(1)-1(107mg)의 메탄올(459μL) 용액에, 테트라히드로푸란(459μL), 4mol/L 수산화나트륨 수용액(459μL)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=98:2 내지 80:20)로 정제하여, 표제 화합물(98mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.25-1.39(m, 6H)1.41-1.59(m, 7H)2.38-2.59(m, 9H)2.85-3.00(m, 1H)3.08-3.26(m, 4H)3.83-3.94(m, 1H)3.96-4.12(m, 4H)5.35-5.48(m, 1H)6.58(s, 2H)7.08-7.17(m, 3H)7.17-7.28(m, 2H).
MS ESI posi: 555[M+H]+.
MS ESI nega: 553[M-H]-.
유지 시간: 0.850min(method A)
실시예 1-87
cis-1-({[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3-메톡시시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00582
실시예 1-86(1)-2에서 얻어진 화합물(28mg)을 사용하고, 실시예 1-86(2)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(26mg)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.26-1.38(m, 6H)1.42-1.56(m, 7H)2.12-2.28(m, 2H)2.41(s, 3H)2.46-2.58(m, 2H)2.81-3.01(m, 3H)3.04-3.17(m, 1H)3.25(s, 3H)3.96-4.11(m, 5H)5.34-5.45(m, 1H)6.58(s, 2H)7.08-7.16(m, 3H)7.17-7.26(m, 2H).
MS ESI posi: 555[M+H]+.
MS ESI nega: 553[M-H]-.
유지 시간: 0.842min(method A)
이하의 실시예 1-88 내지 1-122는, 참고예 3-1-2 내지 3-1-5, 참고예 3-1-30, 참고예 3-2-2, 참고예 3-4-1 내지 3-4-8, 참고예 3-9-1, 참고예 4-2-1 내지 4-2-4, 참고예 4-3-1 내지 참고예 4-3-2, 참고예 4-4-1 내지 4-4-2, 참고예 4-5-1, 참고예 4-7-1 내지 4-7-3에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 실시예 1-21, 실시예 1-30, 실시예 1-40, 실시예 1-46, 혹은 실시예 1-50에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 42-1 내지 42-7에 나타낸다. 또한, 실시예 1-88(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 1-89(유지 시간이 긴 이성체), 실시예 1-98(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 1-99(유지 시간이 긴 이성체)는 각각 광학 활성의 화합물이다. 또한, 실시예 1-117은 키랄 칼럼을 구비한 HPLC 분취에 있어서 유지 시간이 짧은 광학 이성체이다.
[표 42-1]
Figure pct00583
[표 42-2]
Figure pct00584
[표 42-3]
Figure pct00585
[표 42-4]
Figure pct00586
[표 42-5]
Figure pct00587
[표 42-6]
Figure pct00588
[표 42-7]
Figure pct00589
실시예 1-123
2-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산
Figure pct00590
(1) 메틸2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트염산염(80mg) 및 참고예 3-4-4에서 얻어진 화합물(150mg)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하여 메틸2-({[1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실레이트(128mg)를 무색 검상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(10mg)을 키랄 칼럼을 구비한 분취 HPLC를 사용하여 광학 이성체를 분리하였다. 유지 시간이 짧은 이성체(실시예 1-123(2)-1)(4.0mg)를 무색 유상 물질로서, 유지 시간이 긴 이성체(실시예 1-123(2)-2)(4.2mg)를 무색 유상 물질로서 각각 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 실시예 1-123(2)-1(3.0mg)을 사용하고, 실시예 1-30(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(1.8mg)을 무색 검상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm0.76-1.48(m, 13H)2.00(s, 3H)2.31-2.45(m, 2H)2.81-3.46(m, 4H)3.50-3.65(m, 2H)3.86-4.03(m, 4H)5.21-5.35(m, 1H)6.46(s, 2H)6.96-7.29(m, 9H).
실시예 1-124
2-({[(1S)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산
Figure pct00591
실시예 1-123(2)-2(4.2mg)에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 1-30(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(3.5mg)을 무색 검상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.08-1.50(m, 13H)1.99(s, 3H)2.29-2.44(m, 2H)2.82-3.43(m, 4H)3.51-3.67(m, 2H)3.85-4.03(m, 4H)5.21-5.38(m, 1H)6.44(s, 2H)6.96-7.30(m, 9H).
이하의 실시예 1-125 내지 1-148은, 참고예 3-1-2, 참고예 3-4-1 내지 3-4-5에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 실시예 1-21, 실시예 1-30, 실시예 1-40, 실시예 1-46, 혹은 실시예 1-50에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 43-1 내지 43-5에 나타낸다.
[표 43-1]
Figure pct00592
[표 43-2]
Figure pct00593
[표 43-3]
Figure pct00594
[표 43-4]
Figure pct00595
[표 43-5]
Figure pct00596
실시예 1-149
3-({[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)옥세탄-3-카르복실산
Figure pct00597
메틸3-아미노옥세탄-3-카르복실레이트(8.12mg) 및 참고예 3-4-1에서 얻어진 화합물(20mg)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(26.2mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.24-1.42(m, 6H)1.43-1.60(m, 7H)2.41(s, 3H)2.47-2.59(m, 2H)2.84-3.02(m, 1H)3.05-3.25(m, 1H)3.96-4.13(m, 4H)4.67-4.80(m, 2H)4.88-5.04(m, 2H)5.33-5.48(m, 1H)6.58(s, 2H)7.08-7.16(m, 3H)7.16-7.28(m, 2H).
MS ESI posi: 527[M+H]+, 549[M+Na]+.
MS ESI nega: 525[M-H]-.
유지 시간: 0.850min(method A)
이하의 실시예 1-150 내지 1-151은, 참고예 3-4-1, 참고예 3-4-4에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 44-1에 나타낸다.
[표 44-1]
Figure pct00598
실시예 1-152
4-{[{(1R)-1-[3,5-디에톡시-4-(1-히드록시에틸)페닐]에틸}(4-페닐부틸)카르바모일]아미노}옥산-4-카르복실산
Figure pct00599
실시예 1-151에서 얻어진 화합물(72.6mg)의 테트라히드로푸란-에탄올의 혼합 용액(3mL-0.15mL)을 빙랭시키고, 수소화붕소리튬(17.1mg)을 첨가하고, 동온에서 3.5시간 교반하였다. 동온에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(61.9mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 메탄올-d4) δppm1.36-1.43(m, 6H)1.44-1.56(m, 10H)1.87-1.95(m, 1H)1.97-2.07(m, 2H)2.07-2.14(m, 1H)2.50-2.58(m, 2H)2.91-3.02(m, 1H)3.20-3.27(m, 1H)3.39-3.50(m, 2H)3.68-3.75(m, 2H)4.00-4.12(m, 4H)5.28-5.38(m, 2H)6.57(s, 2H)7.10-7.16(m, 3H)7.19-7.25(m, 2H).
MS ESI posi: 539[M-OH]+.
MS ESI nega: 555[M-H]-.
유지 시간: 0.822min(method A)
이하의 실시예 1-153 내지 1-157은, 참고예 3-2-2, 참고예 3-4-3 내지 3-4-5에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 45-1에 나타낸다.
[표 45-1]
Figure pct00600
실시예 1-158
3-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00601
실시예 1-159
1-아세틸-3-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)아제티딘-3-카르복실산
Figure pct00602
(1) 참고예 4-6-1에서 얻어진 화합물(19.7mg) 및 참고예 3-4-4에서 얻어진 화합물(32mg)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 메틸1-아세틸-3-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)아제티딘-3-카르복실레이트(50mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(50mg)의 메탄올(1mL) 용액에, 테트라히드로푸란(1mL), 물(0.8mL), 수산화리튬(39.1mg)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5 내지 60:40) 및 분취 HPLC로 정제하여, 표제의 3-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)아제티딘-3-카르복실산(실시예 1-158)(5mg)을 무색 검상 물질로서, 1-아세틸-3-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)아제티딘-3-카르복실산(실시예 1-159)(36mg)을 무색 검상 물질로서 각각 얻었다.
실시예 1-158
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.28-1.54(m, 13H)2.03(s, 3H)2.43-2.54(m, 2H)3.02-3.19(m, 2H)3.91-4.07(m, 4H)4.28-4.37(m, 2H)4.56-4.68(m, 2H)5.36-5.52(m, 1H)6.52(s, 2H)7.05-7.15(m, 3H)7.15-7.27(m, 2H)8.47(brs, 1H).
MS ESI posi: 498[M+H]+.
MS ESI nega: 496[M-H]-.
유지 시간: 0.720min(method A)
실시예 1-159
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.30-1.54(m, 13H)1.90(s, 3H)2.04(s, 3H)2.36-2.57(m, 2H)2.82-3.01(m, 1H)3.02-3.17(m, 1H)3.90-4.12(m, 5H)4.16-4.37(m, 2H)4.56-4.70(m, 1H)5.26-5.49(m, 1H)6.41-6.62(m, 2H)7.00-7.15(m, 3H)7.15-7.26(m, 2H).
MS ESI posi: 540[M+H]+.
MS ESI nega: 538[M-H]-.
유지 시간: 0.941min(method A)
이하의 실시예 1-160 내지 1-167은, 참고예 3-4-1 내지 3-4-2, 참고예 3-4-4, 참고예 4-6-2 내지 4-6-3에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-158에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 46-1 내지 46-3에 나타낸다.
[표 46-1]
Figure pct00603
[표 46-2]
Figure pct00604
[표 46-3]
Figure pct00605
실시예 2-1
1-[{[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}(메틸)아미노]-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00606
(1) 메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(162mg) 및 참고예 3-4-4에서 얻어진 화합물(300mg)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 메틸1-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(290mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(10mg)의 N,N-디메틸포름아미드(0.37mL) 용액을 빙랭시키고, 질소 분위기 하에서 수소화나트륨(50％ 광유 분산물, 1.76mg)을 첨가하고, 요오도메탄(2.28μL)을 첨가하고, 동온에서 10분간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, 메틸1-[{[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}(메틸)아미노]-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(7.4mg)를 무색 검상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(7.2mg)을 사용하여, 실시예 1-21(3)에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=98:2 내지 90:10)로 정제하여, 표제 화합물(7.0mg)을 무색 검상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm0.82-0.93(m, 2H)1.26-1.31(m, 2H)1.31-1.43(m, 6H)1.43-1.50(m, 2H)1.55(d, J=7.0Hz, 3H)2.03(s, 3H)2.45-2.53(m, 2H)2.57-2.76(m, 1H)2.76-2.92(m, 2H)2.92-3.03(m, 1H)3.07(s, 3H)3.91-4.04(m, 4H)4.98(q, J=7.0Hz, 1H)6.49(s, 2H)7.04-7.16(m, 3H)7.16-7.27(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 547[M+H]+.
MS ESI/APCI Multinega: 545[M-H]-.
유지 시간: 1.081min(method D)
실시예 3-1
1-({[(3,5-디메톡시-4-메틸페닐)메틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00607
(1) 메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(30mg)의 테트라히드로푸란(0.5mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(0.130mL)을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 클로로포름산4-니트로페닐(30.0mg)의 테트라히드로푸란(0.5mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 참고예 3-1-1에서 얻어진 화합물(56.0mg)을 첨가하고, 60℃에서 4시간 교반하였다.
(2) 상기 (1)의 반응액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(1.5mL), 메탄올(1.5mL)을 첨가하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 1mol/L 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 클로로포름으로 2회 추출하고, 유기층을 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=98:2 내지 90:10)로 정제하여, 표제 화합물(21mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.50-1.63(m, 4H)2.00(s, 3H)2.53-2.61(m, 2H)2.78-2.91(m, 2H)3.16-3.28(m, 4H)3.77(s, 6H)4.44(s, 2H)6.48(s, 2H)7.09-7.16(m, 3H)7.16-7.27(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 491[M+H]+.
MS ESI/APCI Multinega: 489[M-H]-.
유지 시간: 0.929min(method D)
이하의 실시예 3-2 내지 3-3은, 참고예 3-1-31 내지 3-1-32에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 3-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 47-1에 나타낸다.
[표 47-1]
Figure pct00608
실시예 3-4
1-({[1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)-2-히드록시에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00609
(1) 클로로포름산4-니트로페닐(38.3mg)의 클로로포름(1mL) 용액을 빙랭시키고, 메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(36.5mg), N,N-디이소프로필에틸아민(69.4μL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔사의 N,N-디메틸포름아미드(2mL) 용액에, 참고예 3-1-33에서 얻어진 화합물(88mg), N,N-디이소프로필에틸아민(32.8μL)을 첨가하고, 60℃에서 1시간, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여, 메틸1-({[1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(30mg)를 담황색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(30mg)의 테트라히드로푸란(0.5mL) 용액을 빙랭시키고, 1mol/L 테트라부틸암모늄플루오라이드-테트라히드로푸란 용액(0.128mL)을 첨가하고, 동온에서 3시간 교반하였다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 반응액에, 메탄올(0.43mL), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.43mL)을 첨가하고, 65℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(16mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.14-1.45(m, 10H)2.35-2.57(m, 6H)2.60-2.77(m, 1H)2.84-3.05(m, 1H)3.05-3.29(m, 2H)3.33-3.54(m, 1H)3.75-4.14(m, 6H)5.24-5.51(m, 1H)6.23-6.41(m, 2H)6.96-7.09(m, 2H)7.09-7.23(m, 3H).
MS ESI/APCI Multi posi: 577[M+H]+.
MS ESI/APCI Multinega: 575[M-H]-.
유지 시간: 0.794min(method D)
이하의 실시예 3-5 내지 3-10은, 참고예 3-1-34 내지 3-1-36에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 3-1, 혹은 실시예 3-4에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 48-1 내지 48-2에 나타낸다.
[표 48-1]
Figure pct00610
[표 48-2]
Figure pct00611
실시예 4-1
1-({부틸[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸]카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00612
메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(44mg) 및 참고예 3-6-5에서 얻어진 화합물(64mg)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(48mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm0.75-0.85(m, 3H)1.11-1.24(m, 2H)1.38(t, J=6.9Hz, 6H)1.48-1.57(m, 3H)2.03(s, 3H)2.78-2.92(m, 3H)3.02-3.12(m, 1H)3.16-3.37(m, 4H)4.02(q, J=6.9Hz, 4H)5.34-5.47(m, 1H)6.52(s, 2H).
MS ESI posi: 457[M+H]+, 479[M+Na]+.
MS ESI nega: 455[M-H]-.
유지 시간: 0.929min(method A)
이하의 실시예 4-2 내지 4-3은, 참고예 3-6-1 내지 3-6-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 49-1에 나타낸다.
[표 49-1]
Figure pct00613
실시예 4-4
1-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸][3-(2-플루오로페닐)프로필]카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00614
메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(27.9mg) 및 참고예 3-4-9에서 얻어진 화합물(이론량으로서 41.5mg을 포함하는 혼합물)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(19mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.37(t, J=6.9Hz, 6H)1.40-1.46(m, 3H)1.52-1.69(m, 1H)1.69-1.83(m, 1H)2.03(s, 3H)2.41-2.57(m, 2H)2.77-2.99(m, 3H)2.99-3.13(m, 1H)3.14-3.29(m, 2H)3.96(q, J=6.9Hz, 4H)5.32-5.46(m, 1H)6.44(s, 2H)6.91-7.08(m, 3H)7.11-7.23(m, 1H).
MS ESI posi: 537[M+H]+, 559[M+Na]+.
MS ESI nega: 535[M-H]-.
유지 시간: 0.963min(method A)
이하의 실시예 4-5 내지 4-17은, 참고예 1-5-2, 참고예 1-5-17, 참고예 3-1-37 내지 3-1-41, 참고예 3-4-10 내지 3-4-14에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-40에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 50-1 내지 50-3에 나타낸다.
[표 50-1]
Figure pct00615
[표 50-2]
Figure pct00616
[표 50-3]
Figure pct00617
실시예 4-18
1-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸][4-(3-메톡시페닐)부틸]카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00618
(1) 메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(119mg) 및 참고예 3-4-15에서 얻어진 화합물(148mg)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 메틸1-({(부타-3-인-1-일)[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸]카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(214mg)를 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(30mg), 3-요오도아니솔(18.1mg), 요오드화구리(I)(1.23mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(4.51mg)의 아세토니트릴(1mL) 용액에 트리에틸아민(26.9μL)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=75:25)로 정제하여, 메틸1-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸][4-(3-메톡시페닐)부타-3-인-1-일]카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(23.8mg)를 갈색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(23.8mg)의 메탄올(2mL) 용액에, 팔라듐 탄소(5mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 3일간 교반하였다.
(4) 상기 (3)에서 얻어진 반응액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 염산을 첨가하여 중화하고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 페이즈 세퍼레이터를 통과시키고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(8.33mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.41(t, J=6.81Hz, 6H)1.49-1.71(m, 7H)2.09(s, 3H)2.32-2.54(m, 2H)2.54-2.67(m, 2H)2.99-3.47(m, 4H)3.79(s, 3H)3.97(q, J=6.81Hz, 4H)4.68-5.29(m, 2H)6.41(s, 2H)6.66-6.77(m, 3H)7.15-7.23(m, 1H).
MS ESI posi: 563[M+H]+, 585[M+Na]+.
MS ESI nega: 561[M-H]-.
유지 시간: 0.985min(method A)
이하의 실시예 4-19 내지 4-20은, 참고예 3-4-16, 참고예 3-6-3에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 51-1에 나타낸다.
[표 51-1]
Figure pct00619
실시예 4-21
1-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸][2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에틸]카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00620
메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(22mg) 및 참고예 3-6-6에서 얻어진 화합물(35mg)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(28mg)을 무색 검상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.31-1.41(m, 6H)1.42-1.57(m, 4H)1.59-1.72(m, 1H)2.02(s, 3H)2.17-2.27(m, 1H)2.29-2.47(m, 2H)2.79-2.94(m, 4H)2.95-3.06(m, 1H)3.08-3.18(m, 1H)3.20-3.28(m, 2H)3.90-4.11(m, 4H)5.34-5.45(m, 1H)6.55(s, 2H)6.98-7.16(m, 4H).
MS ESI posi: 545[M+H]+, 567[M+Na]+.
MS ESI nega: 543[M-H]-.
유지 시간: 1.011min(method A)
이하의 실시예 4-22 내지 4-33은, 참고예 1-5-17, 참고예 3-4-17 내지 3-4-18, 참고예 3-6-4, 참고예 3-6-7 내지 3-6-12, 참고예 4-3-2, 참고예 4-4-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-40에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 52-1 내지 52-3에 나타낸다.
[표 52-1]
Figure pct00621
[표 52-2]
Figure pct00622
[표 52-3]
Figure pct00623
실시예 4-34
1-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸][4-(피페리딘-4-일)부틸]카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00624
(1) 실시예 4-18(1)에서 얻어진 화합물(30mg), 4-요오도피리딘(15.8mg)의 아세토니트릴(0.3mL) 용액에, 트리스{트리스[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]포스핀}팔라듐(0)(SUPERSTABLE 팔라듐(0) 촉매; 후지 필름 와코 쥰야쿠제, 6.81mg), 요오드화구리(I)(1.23mg), 트리에틸아민(44.8μL)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=40:60)로 정제하여, 메틸1-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸][4-(피리딘-4-일)부타-3-인-1-일]카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(9.1mg)를 황색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(9.1mg)의 메탄올 용액에, 팔라듐 탄소(10mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 6시간 교반하였다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 반응액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 염산을 첨가하여 중화하고, 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 페이즈 세퍼레이터를 통과시키고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(4.70mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.01-2.01(m, 11H)1.39(brt, J=6.81Hz, 4H)1.50(s, 3H)2.06(s, 3H)2.62-3.22(m, 11H)3.26-3.38(m, 2H)3.99(q, J=6.81Hz, 4H)5.23-5.51(m, 1H)5.82-6.03(m, 1H)6.46(s, 2H).
MS ESI posi: 540[M+H]+.
MS ESI nega: 538[M-H]-.
유지 시간: 0.691min(method B)
실시예 4-35
1-({[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](3-페닐프로필)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00625
메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(27.5mg) 및 참고예 3-4-19에서 얻어진 화합물(45.8mg)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(38.5mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.36(t, J=6.89Hz, 6H)1.48-1.54(m, 3H)1.62-1.94(m, 2H)2.25-2.43(m, 2H)2.44-2.65(m, 2H)2.48(s, 3H)2.86-3.08(m, 2H)3.13-3.32(m, 2H)3.99(q, J=6.89Hz, 4H)4.41-4.56(m, 1H)5.26-5.62(m, 1H)6.40(s, 2H)7.11-7.17(m, 2H)7.22-7.27(m, 1H)7.29-7.35(m, 2H).
MS ESI posi: 547[M+H]+, 569[M+Na]+.
MS ESI nega: 545[M-H]-.
유지 시간: 1.123min(method B)
이하의 실시예 4-36 내지 4-39는, 참고예 1-5-2, 참고예 3-1-42 내지 3-1-43에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-40에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 53-1에 나타낸다.
[표 53-1]
Figure pct00626
실시예 4-40
1-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐펜틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00627
(1) 메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(69.9mg) 및 참고예 3-4-20에서 얻어진 화합물(116mg)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 메틸1-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸][(3E)-4-페닐펜트-3-엔-1-일]카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(124mg)를 무색 비정질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(16mg)의 메탄올(2mL) 용액에, 팔라듐 탄소(4mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 17시간 교반하였다. 불용물을 여과 분리 후, 여액을 농축하고, 메틸1-({[(1R)-1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐펜틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트를 포함하는 혼합물을 얻었다.
(3) 상기에서 얻어진 혼합물의 메탄올(1mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(0.4mL) 수용액을 첨가하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 염산을 첨가하여 pH를 3으로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(12.1mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.00-1.79(m, 13H)1.18-1.28(m, 3H)2.08(s, 3H)2.22-2.54(m, 2H)2.55-2.73(m, 1H)2.92-3.14(m, 1H)3.14-3.44(m, 3H)3.84-4.06(m, 4H)4.61-4.79(m, 1H)4.79-5.33(m, 1H)6.37(s, 2H)7.02(s, 5H).
MS ESI posi: 547[M+H]+.
유지 시간: 1.080min(method A)
이하의 실시예 4-41 내지 4-43은, 참고예 3-2-1, 참고예 3-4-20, 참고예 3-6-13에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 54-1에 나타낸다.
[표 54-1]
Figure pct00628
실시예 4-44
trans-1-({[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4,4-디플루오로-4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00629
참고예 4-3-1에서 얻어진 화합물(20.6mg) 및 참고예 3-4-21에서 얻어진 화합물(30mg)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(32.1mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 메탄올-d4) δppm1.18(t, J=7.02Hz, 3H)1.30-1.36(m, 6H)1.46-1.58(m, 5H)2.00-2.11(m, 2H)2.41(s, 3H)2.46-2.50(m, 1H)2.50-2.57(m, 3H)2.94-3.02(m, 1H)3.12-3.20(m, 1H)3.41(q, J=7.02Hz, 2H)3.94-3.99(m, 1H)3.99-4.08(m, 4H)5.36-5.44(m, 1H)6.57(s, 2H)7.40-7.44(m, 5H).
MS ESI posi: 605[M+H]+.
MS ESI nega: 603[M-H]-.
유지 시간: 0.891min(method A)
이하의 실시예 4-45 내지 4-96은, 참고예 3-2-4, 참고예 3-4-21 내지 3-4-27, 참고예 3-9-2 내지 3-9-3, 참고예 4-3-1 내지 4-3-2, 참고예 4-4-1 내지 4-4-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-21에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 55-1 내지 55-11에 나타낸다. 또한,
실시예 4-47(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 4-48(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 4-52(유지 시간이 짧은 이성체)와 실시예 4-53(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 4-61(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 4-62(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 4-76(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 4-77(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 4-85(유지 시간이 짧은 이성체)와 실시예 4-86(유지 시간이 긴 이성체)
는 각각 광학 활성의 화합물이다.
[표 55-1]
Figure pct00630
[표 55-2]
Figure pct00631
[표 55-3]
Figure pct00632
[표 55-4]
Figure pct00633
[표 55-5]
Figure pct00634
[표 55-6]
Figure pct00635
[표 55-7]
Figure pct00636
[표 55-8]
Figure pct00637
[표 55-9]
Figure pct00638
[표 55-10]
Figure pct00639
[표 55-11]
Figure pct00640
실시예 4-97
trans-1-[([(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00641
참고예 4-3-1에서 얻어진 화합물(23.3mg) 및 참고예 3-4-28에서 얻어진 화합물(29.7mg)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(30.4mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 메탄올-d4) δppm1.13-1.20(m, 3H)1.27-1.51(m, 12H)2.34-2.60(m, 7H)3.12-3.37(m, 4H)3.37-3.46(m, 3H)3.91-4.14(m, 5H)5.47-5.56(m, 1H)6.51-6.62(m, 2H)7.22-7.38(m, 5H).
MS ESI posi: 585[M+H]+, 607[M+Na]+.
MS ESI nega: 583[M-H]-.
유지 시간: 0.924min(method A)
또한, 표제 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 얻을 수 있다.
(1) 참고예 4-3-1에서 얻어진 화합물(672mg)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.18mL)을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 클로로포름산4-니트로페닐(605mg)의 테트라히드로푸란 용액(5mL)을 천천히 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 참고예 3-4-28에서 얻어진 화합물(1.00g)의 테트라히드로푸란(5mL) 용액을 첨가하고, 60℃에서 30분간, 실온으로 되돌리면서 철야 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 에틸trans-1-[([(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트(648mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(422mg)에 에탄올(3.4mL)을 첨가하고, 60℃에서 용해시켜, 3mol/L 수산화칼륨 수용액(689μL)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 0.5mol/L 시트르산 수용액(3mL)을 첨가하여(pH는 3 내지 4), 농축하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 표제 화합물(371mg)을 무색 분말로서 얻었다. 얻어진 분말의 시차 열분석/열 질량 측정(TG/DTA)을 측정한 결과, 95.5℃에서 흡열 피크가 확인되었다.
이하의 실시예 4-98 내지 4-163은, 참고예 1-5-2, 참고예 3-1-44, 참고예 3-4-28 내지 3-4-35, 참고예 3-4-46 내지 3-4-48, 참고예 3-5-1, 참고예 3-9-4 내지 3-9-5, 참고예 4-3-1 내지 4-3-2, 참고예 4-4-1 내지 4-4-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 실시예 1-21, 실시예 1-40, 혹은 실시예 1-46에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 56-1 내지 56-14에 나타낸다. 또한,
실시예 4-103(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 4-104(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 4-123(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 4-124(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 4-125(유지 시간이 짧은 이성체)와 실시예 4-126(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 4-133(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 4-134(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 4-135(유지 시간이 짧은 이성체)와 실시예 4-136(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 4-143(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 4-144(유지 시간이 긴 이성체)
는 각각 광학 활성의 화합물이다.
[표 56-1]
Figure pct00642
[표 56-2]
Figure pct00643
[표 56-3]
Figure pct00644
[표 56-4]
Figure pct00645
[표 56-5]
Figure pct00646
[표 56-6]
Figure pct00647
[표 56-7]
Figure pct00648
[표 56-8]
Figure pct00649
[표 56-9]
Figure pct00650
[표 56-10]
Figure pct00651
[표 56-11]
Figure pct00652
[표 56-12]
Figure pct00653
[표 56-13]
Figure pct00654
[표 56-14]
Figure pct00655
또한, 실시예 4-129에서 얻어진 cis-1-[([(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-메톡시시클로부탄-1-카르복실산의 나트륨염을 이하에 나타내는 방법으로 얻을 수 있다.
(1) 실시예 4-129에서 얻어진 화합물(49.8mg)의 아세토니트릴(0.5mL) 용액에, 1mol/L 수산화나트륨 수용액(87.6μL), 물(0.5mL)을 첨가하고, 동결 건조시키고, 황색 비정질(53.7mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(39mg)에 n-헵탄(0.2mL), 테트라히드로푸란(10μL)을 첨가하고, 45℃에서 용해시켜 실온으로 되돌리면서 철야 교반하였다. 용액에 n-헵탄(1mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 무색 분말(23mg)을 얻었다. 얻어진 분말의 시차 열분석/열 질량 측정(TG/DTA)을 측정한 결과, 77.0℃에서 흡열 피크가 확인되었다.
또한, 실시예 4-138에서 얻어진 trans-1-[([(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실산은 이하에 나타내는 방법에 의해서도 얻을 수 있다.
(1) 참고예 4-3-1에서 얻어진 화합물(75.5mg) 및 참고예 3-4-32에서 얻어진 화합물(114mg)을 사용하고, 실시예 4-97(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 에틸trans-1-[([(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트(145mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(145mg)에 에탄올(3.6mL)을 첨가하고, 60℃에서 용해시키고, 3mol/L 수산화칼륨 수용액(237μL)을 첨가하고, 실온에서 18시간, 50℃에서 1시간, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 0.5mol/L 시트르산 수용액(1mL)을 첨가하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사에 물(10mL)을 첨가하여(pH는 4), 실온에서 15분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 무색 분말(121mg)을 얻었다. 얻어진 분말의 시차 열분석/열 질량 측정(TG/DTA)을 측정한 결과, 86.9℃에서 흡열 피크가 확인되었다.
또한, 실시예 4-139에서 얻어진 cis-1-[([(1R)-1-(4-시클로프로필-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실산의 칼륨염을 이하에 나타내는 방법으로 얻을 수 있다.
(1) 실시예 4-139에서 얻어진 화합물(32.1mg)의 아세토니트릴(0.5mL) 용액에, 3mol/L 수산화칼륨 수용액(18.4μL), 물(0.5mL)을 첨가하고, 동결 건조시켜 무색 비정질(36.4mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(27mg)에 테트라히드로푸란(10μL), n-헵탄(200μL)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 용액에 테트라히드로푸란(50μL), n-헵탄(1mL)을 첨가하고, 60℃에서 용해시켰다. 실온에서 16.5시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 무색 분말(22mg)을 얻었다. 얻어진 분말의 시차 열분석/열 질량 측정(TG/DTA)을 측정한 결과, 81.1℃에서 흡열 피크가 확인되었다.
이하의 실시예 4-164 내지 4-181은, 참고예 3-4-50 내지 3-4-51, 참고예 3-6-21, 참고예 3-6-23 내지 3-6-25, 참고예 3-6-31 내지 3-6-33, 참고예 4-3-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 56-15 내지 56-18에 나타낸다.
[표 56-15]
Figure pct00656
[표 56-16]
Figure pct00657
[표 56-17]
Figure pct00658
[표 56-18]
Figure pct00659
실시예 5-1
1-({[1-(3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00660
(1) 메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(101mg) 및 참고예 3-7-1에서 얻어진 화합물(132mg)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 행하고, 분취 HPLC로 정제하여, 메틸1-({[1-(3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트(110mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(15mg)을 사용하고, 실시예 1-21(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(13mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) δppm1.41(t, J=7.02Hz, 6H)1.49-1.56(m, 3H)1.56-1.65(m, 4H)2.39-2.55(m, 2H)2.56-2.65(m, 2H)3.03-3.18(m, 1H)3.21-3.36(m, 3H)3.98(q, J=7.02Hz, 4H)4.74-5.33(m, 1H)4.81-4.89(m, 1H)6.37-6.39(m, 1H)6.39-6.41(m, 2H)7.14(d, J=7.20Hz, 2H)7.19(t, J=7.20Hz, 1H)7.28(t, J=7.20Hz, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 519[M+H]+.
MS ESI/APCI Multinega: 517[M-H]-.
유지 시간: 1.260min(method E)
이하의 실시예 5-2 내지 5-25는, 참고예 3-1-45 내지 3-1-65, 참고예 3-9-7에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-40에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 57-1 내지 57-5에 나타낸다.
[표 57-1]
Figure pct00661
[표 57-2]
Figure pct00662
[표 57-3]
Figure pct00663
[표 57-4]
Figure pct00664
[표 57-5]
Figure pct00665
실시예 5-26
trans-1-[([(1R)-1-(4-아세틸-2-클로로-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00666
참고예 4-3-1에서 얻어진 화합물(24.7mg) 및 참고예 3-4-2에서 얻어진 화합물(40mg)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(31.2mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm1.14-1.20(m, 3H)1.30-1.37(m, 6H)1.38-1.42(m, 3H)1.44-1.48(m, 3H)2.32-2.50(m, 6H)2.54-2.63(m, 1H)2.64-2.76(m, 1H)3.03-3.16(m, 1H)3.23-3.47(m, 4H)3.94-4.03(m, 2H)4.03-4.13(m, 3H)4.27-4.37(m, 1H)5.55-5.63(m, 1H)6.86(s, 1H)7.20-7.34(m, 5H).
MS ESI posi: 619[M+H]+, 641[M+Na]+.
MS ESI nega: 617[M-H]-.
유지 시간: 0.947min(method A)
또한, 표제 화합물의 N-메틸-D-글루카민염 수화물을 이하에 나타내는 방법으로 얻을 수 있다.
(1) 표제 화합물(500mg), N-메틸-D-글루카민(158mg)에 아세토니트릴(2mL), 물(2mL)을 첨가하고, 동결 건조시켜 무색 분말(654mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(50mg)에 tert-부틸메틸에테르-물의 혼합 용매(100:1, 500μL), n-헵탄(50μL)을 첨가하고, 40℃에서 용해시켜 실온에서 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 무색 고체(46mg)을 얻었다. 얻어진 고체의 시차 열분석/열 질량 측정(TG/DTA)을 측정한 결과, 50.1℃, 76.3℃에서 흡열 피크가 확인되었다.
또한, 상기 표제 화합물의 고체는 X선 구조 해석으로부터 수화물인 것으로 동정하였다.
이하의 실시예 5-27 내지 5-51은, 참고예 3-4-2, 참고예 3-4-36 내지 3-4-39, 참고예 4-2-3, 참고예 4-3-2, 참고예 4-4-1 내지 4-4-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 58-1 내지 58-5에 나타낸다.
[표 58-1]
Figure pct00667
[표 58-2]
Figure pct00668
[표 58-3]
Figure pct00669
[표 58-4]
Figure pct00670
[표 58-5]
Figure pct00671
또한, 실시예 5-31에서 얻어진 1-[([(1R)-1-(4-아세틸-2-클로로-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]시클로프로판-1-카르복실산의 칼륨염을 이하에 나타내는 방법으로 얻을 수 있다.
(1) 실시예 5-31에서 얻어진 화합물(603mg)의 테트라히드로푸란-물(11mL-2.7mL) 혼합 용액에 3mol/L 수산화칼륨 수용액(358μL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 반응액을 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세토니트릴-물(3mL-3mL) 혼합 용매를 첨가하고, 동결 건조시켜 무색 비정질(648mg)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(648mg)에 아세토니트릴(0.5mL), tert-부틸메틸에테르(10mL), 아세트산에틸(1mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여, 무색 고체(315mg)를 얻었다. 얻어진 고체의 시차 열분석/열 질량 측정(TG/DTA)을 측정한 결과, 95.9℃에서 흡열 피크가 확인되었다.
실시예 5-52
실시예 5-53
1-{[{(1R)-1-[2-클로로-3,5-디에톡시-4-(1-히드록시에틸)페닐]에틸}(4-페닐부틸)카르바모일]아미노}-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00672
실시예 5-46에서 얻어진 화합물(9mg)의 테트라히드로푸란-에탄올의 혼합 용액(0.3mL-15μL)을 빙랭시키고, 수소화붕소리튬(0.988mg)을 첨가하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 동온에서 수소화붕소리튬(0.988mg)을 추가하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 반응액에, 동온에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름-메탄올의 혼합 용매(4:1)로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여, 유지 시간이 짧은 표제 화합물의 한쪽의 광학 이성체(실시예 5-52)(3.40mg)를 무색 비정질로서, 유지 시간이 긴 표제 화합물의 다른 쪽의 광학 이성체(실시예 5-53)(4.11mg)를 무색 비정질로서 각각 얻었다.
실시예 5-52
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppmpm 0.90-1.62(m, 16H)2.28-2.45(m, 2H)2.76-2.94(m, 2H)2.95-3.10(m, 2H)3.11-3.27(m, 2H)3.87-4.01(m, 2H)4.07-4.23(m, 2H)5.22-5.33(m, 1H)5.44-5.59(m, 1H)6.89(s, 1H)7.01-7.16(m, 3H)7.16-7.29(m, 2H).
MS ESI posi: 579[M-OH]+, 619[M+Na]+.
MS ESI nega: 595[M-H]-.
유지 시간: 0.864min(method A)
실시예 5-53
1H NMR(400MHz, 메탄올-d4) δppm0.99-1.60(m, 16H)2.32-2.48(m, 2H)2.76-2.94(m, 2H)2.95-3.10(m, 2H)3.10-3.28(m, 2H)3.88-4.03(m, 2H)4.07-4.23(m, 2H)5.21-5.32(m, 1H)5.43-5.55(m, 1H)6.88(s, 1H)6.99-7.15(m, 3H)7.15-7.29(m, 2H).
MS ESI posi: 579[M-OH]+, 619[M+Na]+.
MS ESI nega: 595[M-H]-.
유지 시간: 0.895min(method A)
이하의 실시예 5-54 내지 5-66은, 참고예 3-4-37 내지 3-4-39, 참고예 3-9-6, 참고예 3-9-9, 참고예 4-3-1 내지 4-3-2, 참고예 4-4-1 내지 4-4-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 실시예 1-21, 실시예 1-152, 혹은 실시예 5-52에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 59-1 내지 59-3에 나타낸다. 또한,
실시예 5-55(유지 시간이 짧은 이성체)와 실시예 5-56(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 5-57(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 5-58(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 5-59(유지 시간이 짧은 이성체)와 실시예 5-60(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 5-61(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 5-62(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 5-63(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 5-64(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 5-65(유지 시간이 짧은 이성체)와 실시예 5-66(유지 시간이 긴 이성체)
은 각각 광학 활성의 화합물이다.
[표 59-1]
Figure pct00673
[표 59-2]
Figure pct00674
[표 59-3]
Figure pct00675
실시예 5-67
실시예 5-68
4-{[{(1R)-1-[2-클로로-3,5-디에톡시-4-(1-히드록시에틸)페닐]에틸}(3,3-디플루오로-4-페닐부틸)카르바모일]아미노}옥산-4-카르복실산
Figure pct00676
(1) 메틸4-아미노 옥산-4-카르복실레이트염산염(26mg) 및 참고예 3-9-8에서 얻어진 화합물(50mg)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 행하고, 분취 HPLC로 정제하여, 유지 시간이 짧은 이성체(실시예 5-67(1))(18mg)를 무색 비정질로서, 유지 시간이 긴 이성체(실시예 5-68(1))(22mg)를 무색 비정질로서 각각 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 실시예 5-67(1)(18mg)을 사용하고, 실시예 1-21(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물의 한쪽의 이성체(실시예 5-67)(12mg)를 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.43-1.57(m, 12H)1.78-1.87(m, 2H)2.18-2.32(m, 2H)2.98-3.12(m, 2H)3.32-3.50(m, 4H)3.59-3.67(m, 1H)3.69-3.81(m, 2H)3.89-3.99(m, 1H)3.99-4.15(m, 3H)4.54(s, 1H)5.13-5.26(m, 1H)5.35-5.50(m, 1H)6.63(s, 1H)7.12-7.19(m, 2H)7.28-7.34(m, 3H).
MS ESI posi: 609[M-OH]+, 649[M+Na]+.
MS ESI nega: 625[M-H]-.
유지 시간: 0.832min(method A)
(3) 상기 (1)에서 얻어진 실시예 5-68(1)(22mg)을 사용하고, 실시예 1-21(3)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물의 다른 쪽의 이성체(실시예 5-68)(13mg)를 무색 분말로서 얻었다.
MS ESI posi: 609[M-OH]+, 649[M+Na]+.
MS ESI nega: 625[M-H]-.
유지 시간: 0.858min(method A)
이하의 실시예 5-69 내지 5-84는, 참고예 3-1-67 내지 3-1-68, 참고예 3-4-37 내지 3-4-44, 참고예 4-3-1 내지 4-3-2, 참고예 4-4-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 5-52에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 60-1 내지 60-4에 나타낸다. 또한, 실시예 5-69(유지 시간이 짧은 이성체)와 실시예 5-70(유지 시간이 긴 이성체)은 광학 활성의 화합물이다.
[표 60-1]
Figure pct00677
[표 60-2]
Figure pct00678
[표 60-3]
Figure pct00679
[표 60-4]
Figure pct00680
또한, 실시예 5-82에서 얻어진 trans-1-[([(1R)-1-(3,5-디에톡시-2,4-디메틸페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실산의 칼륨염을 이하에 나타내는 방법으로 얻을 수 있다.
(1) 실시예 5-82에서 얻어진 화합물(101mg)의 아세토니트릴(0.5mL) 용액에 3mol/L 수산화칼륨 수용액(59μL), 물(0.5mL)을 첨가하여 용해시키고, 동결 건조시켜 무색 비정질(110mg)을 얻었다.
(2) tert-부틸메틸에테르와 물을 혼합 후, 2층으로 분배하였다.
(3) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(80mg)에 상기 (2)에서 얻어진 유기층(240μL), n-헵탄(1.2mL)을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 용액에 n-헵탄(2mL)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과 취출하여, 무색 분말(71mg)을 얻었다. 얻어진 분말의 시차 열분석/열 질량 측정(TG/DTA)을 측정한 결과, 76.2℃에서 흡열 피크가 확인되었다.
실시예 5-85
1-({[1-(4,6-디에톡시피리딘-2-일)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00681
메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(36mg) 및 참고예 3-7-2에서 얻어진 화합물(41mg)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(48mg)을 무색 검상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.36(t, J=7.03Hz, 3H)1.42(t, J=7.03Hz, 3H)1.48-1.57(m, 4H)1.58-1.66(m, 3H)2.50-2.63(m, 2H)2.63-2.84(m, 2H)3.16-3.27(m, 1H)3.27-3.48(m, 3H)4.03(q, J=6.97Hz, 4H)4.45-4.77(m, 1H)6.10(d, J=1.71Hz, 1H)6.36(d, J=1.71Hz, 1H)7.08-7.33(m, 5H)8.51-9.38(m, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 520[M+H]+.
MS ESI/APCI Multinega: 518[M-H]-.
유지 시간: 1.225min(method E)
이하의 실시예 5-86 내지 5-98은, 참고예 1-7-8, 참고예 3-1-69 내지 3-1-77, 참고예 3-3-4, 참고예 3-7-3 내지 3-7-4에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 혹은 실시예 1-40에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 61-1 내지 61-3에 나타낸다.
[표 61-1]
Figure pct00682
[표 61-2]
Figure pct00683
[표 61-3]
Figure pct00684
실시예 5-99
1-({[1-(4-에톡시-1-에틸-1H-인다졸-6-일)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00685
메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(6.6mg) 및 참고예 3-8-1에서 얻어진 화합물(8mg)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 표제 화합물(2.5mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.22-1.53(m, 10H)1.60-1.70(m, 3H)2.37-2.62(m, 4H)2.89-3.16(m, 1H)3.16-3.37(m, 3H)4.04-4.22(m, 2H)4.33-4.43(m, 2H)4.83-4.94(m, 1H)5.13-5.53(m, 1H)6.33(s, 1H)6.86(s, 1H)7.05-7.12(m, 2H)7.15-7.25(m, 3H)8.04(s, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 543[M+H]+.
MS ESI/APCI Multinega: 541[M-H]-.
유지 시간: 1.140min(method E)
이하의 실시예 5-100 내지 5-115는, 참고예 3-8-1 내지 3-8-5에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 실시예 1-30, 실시예 1-40 혹은 실시예 1-62에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 62-1 내지 62-4에 나타낸다. 또한,
실시예 5-108(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 5-109(유지 시간이 긴 이성체),
실시예 5-110(유지 시간이 짧은 이성체)과 실시예 5-111(유지 시간이 긴 이성체)
은 각각 광학 활성의 화합물이다. 또한, 실시예 5-115는 키랄 칼럼을 구비한 HPLC 분취에 있어서 유지 시간이 짧은 광학 이성체이다.
[표 62-1]
Figure pct00686
[표 62-2]
Figure pct00687
[표 62-3]
Figure pct00688
[표 62-4]
Figure pct00689
실시예 5-116
1-{[(4,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)(4-페닐부틸)카르바모일]아미노}-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00690
메틸1-아미노-3,3-디플루오로시클로부탄-1-카르복실레이트염산염(12mg) 및 참고예 3-1-78에서 얻어진 화합물(20mg)을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 행하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=10:90 내지 아세트산에틸만, 이어서 클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=80:20)로 정제하여, 표제 화합물(3mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
MS ESI posi: 511[M+H]+.
MS ESI nega: 509[M-H]-.
유지 시간: 1.054min(method A)
이하의 실시예 5-117은, 참고예 3-1-79에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 63-1에 나타낸다.
[표 63-1]
Figure pct00691
실시예 5-118
trans-1-[([(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시-2-메틸페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00692
(1) 참고예 4-3-1에서 얻어진 화합물(272mg), 클로로포름산4-니트로페닐(292mg)의 테트라히드로푸란(12mL) 용액을 염화나트륨-얼음의 혼합물로 냉각시키고, 5분간 교반 후, N,N-디이소프로필에틸아민(1.05mL)을 적하하고, 동온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 참고예 3-4-40에서 얻어진 화합물(500mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 카트릿지 및 실리카겔 칼럼 카트릿지를 연결한 칼럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 에틸trans-1-[([(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시-2-메틸페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트(617mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(617mg)의 에탄올(4.9mL) 용액에 3mol/L 수산화칼륨 수용액(984μL)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 0.5mol/L 시트르산 수용액(3mL)을 첨가하여 농축하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(513mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 메탄올-d4) δppm1.10-1.24(m, 3H)1.24-1.53(m, 12H)2.18(s, 3H)2.28-2.40(m, 2H)2.40-2.50(m, 5H)2.64-2.69(m, 1H)2.99-3.04(m, 1H)3.18-3.24(m, 1H)3.28-3.48(m, 3H)3.79-3.87(m, 2H)3.97-4.15(m, 3H)4.19-4.24(m, 1H)5.55-5.60(m, 1H)6.79(s, 1H)7.14-7.36(m, 5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 599[M+H]+.
MS ESI/APCI Multinega: 597[M-H]-.
유지 시간: 0.830min(method D)
이하의 실시예 5-119는, 참고예 3-4-40, 참고예 4-4-3에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 5-118에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 64-1에 나타낸다.
[표 64-1]
Figure pct00693
실시예 5-120
trans-1-[([(1R)-1-(4-아세틸-2,6-디클로로-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실산
Figure pct00694
(1) 참고예 4-3-1에서 얻어진 화합물(18.5mg) 및 참고예 3-4-28에서 얻어진 화합물(30mg)을 사용하고, 실시예 5-118(1)에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 행하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 에틸trans-1-[([(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트(20mg)를 무색 분말로서 얻었다.
(2) 질소 분위기 하에 상기 (1)에서 얻어진 화합물(100mg)의 클로로포름(0.8mL) 용액을 빙랭시키고, 염화술푸릴(14.4μL)의 클로로포름(0.8mL) 용액을 적하하고, 동온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 염화나트륨-얼음의 혼합물로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 에틸trans-1-[([(1R)-1-(4-아세틸-2,6-디클로로-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]-3-에톡시시클로부탄-1-카르복실레이트(46mg)를 무색 비정질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(17mg)의 에탄올(0.5mL) 용액에, 3mol/L 수산화칼륨 수용액(24.9μL)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 3mol/L 수산화칼륨 수용액(12.5μL)을 추가하고, 실온에서 55시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 시트르산(10.5mg)의 물(0.5mL) 용액을 첨가하였다. 반응액을 농축하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축, 동결 건조시켜, 표제 화합물(12mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) δppm1.14-1.20(m, 3H)1.31-1.44(m, 9H)1.51-1.62(m, 3H)2.22-2.32(m, 1H)2.45-2.61(m, 6H)3.05-3.15(m, 1H)3.29-3.43(m, 3H)3.55-3.69(m, 2H)3.90-4.03(m, 5H)4.27-4.35(m, 1H)5.71-5.81(m, 1H)7.14-7.22(m, 2H)7.27-7.32(m, 1H)7.32-7.39(m, 2H).
MS ESI posi: 653, 655[M+H]+.
MS ESI nega: 651, 653[M-H]-.
유지 시간: 1.024min(method A)
이하의 실시예 5-121 내지 5-128은, 참고예 3-6-14 내지 3-6-17, 참고예 4-3-1 내지 4-3-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1, 실시예 5-118에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 65-1 내지 65-2에 나타낸다.
[표 65-1]
Figure pct00695
[표 65-2]
Figure pct00696
이하의 실시예 5-129 내지 5-228은, 참고예 3-4-36 내지 3-4-37, 참고예 3-4-39, 참고예 3-4-41 내지 3-4-42, 참고예 3-4-44 내지 3-4-45, 참고예 3-4-49, 참고예 3-6-14 내지 3-6-15, 참고예 3-6-18 내지 3-6-20, 참고예 3-6-22, 참고예 3-6-26 내지 3-6-30, 참고예 3-6-34 내지 3-6-37, 참고예 4-3-1 내지 4-3-2, 참고예 4-4-1 내지 4-4-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 66-1 내지 66-20에 나타낸다.
[표 66-1]
Figure pct00697
[표 66-2]
Figure pct00698
[표 66-3]
Figure pct00699
[표 66-4]
Figure pct00700
[표 66-5]
Figure pct00701
[표 66-6]
Figure pct00702
[표 66-7]
Figure pct00703
[표 66-8]
Figure pct00704
[표 66-9]
Figure pct00705
[표 66-10]
Figure pct00706
[표 66-11]
Figure pct00707
[표 66-12]
Figure pct00708
[표 66-13]
Figure pct00709
[표 66-14]
Figure pct00710
[표 66-15]
Figure pct00711
[표 66-16]
Figure pct00712
[표 66-17]
Figure pct00713
[표 66-18]
Figure pct00714
[표 66-19]
Figure pct00715
[표 66-20]
Figure pct00716
실시예 6-1
1-({[1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)시클로펜탄-1-카르복사미드
Figure pct00717
실시예 1-112에서 얻어진 화합물(50mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액에 염화암모늄(26.2mg), N,N-디이소프로필에틸아민(75.9mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 EDC(37.5mg), HOBt(30.0mg)를 추가하고, 실온에서 7시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름만 내지 클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하여, 표제 화합물(30.7mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) δppm1.24-1.81(m, 20H)2.03-2.14(m, 3H)2.14-2.27(m, 2H)2.54-2.66(m, 2H)3.01-3.19(m, 1H)3.25-3.38(m, 1H)3.92-4.03(m, 4H)4.36-4.51(m, 1H)4.96-5.11(m, 1H)5.11-5.27(m, 1H)6.41-6.48(m, 2H)7.07-7.32(m, 5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 510[M+H]+, 532[M+Na]+.
유지 시간: 0.968min(method D)
실시예 6-2
메틸1-({[1-(3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)시클로펜탄-1-카르복실레이트
Figure pct00718
1-아미노시클로펜탄카르복실산메틸염산염(139mg) 및 참고예 3-7-1에서 얻어진 화합물(189mg)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응 및 후처리를 행하고, 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(115mg)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) δppm1.39(t, J=7.02Hz, 6H)1.47 -1.57(m, 5H)1.58 -1.60(m, 2H)1.61 -1.78(m, 5H)1.80 -1.97(m, 1H)2.11 -2.25(m, 2H)2.53 -2.61(m, 2H)2.92 -3.06(m, 1H)3.11 -3.24(m, 1H)3.68(s, 3H)3.99(q, J=7.02Hz, 4H)4.54 -4.59(m, 1H)5.19 -5.35(m, 1H)6.34(t, J=2.27Hz, 1H)6.45(d, J=2.27Hz, 2H)7.11 -7.18(m, 3H)7.24 -7.29(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 511[M+H]+.
유지 시간: 1.374min(method E)
실시예 6-3
메틸1-[([(1R)-1-(4-아세틸-2-클로로-3,5-디에톡시페닐)에틸]{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}카르바모일)아미노]시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00719
메틸1-아미노시클로프로판-1-카르복실레이트염산염(27.1mg), 클로로포름산4-니트로페닐(36.0mg)의 테트라히드로푸란(1.5mL) 용액을 빙랭시키고, 10분간 교반 후, N,N-디이소프로필에틸아민(130μL)을 첨가하고, 동온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 참고예 3-4-2에서 얻어진 화합물(70mg)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(64.3mg)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) δppm1.03-1.13(m, 2H)1.31-1.64(m, 14H)2.47(s, 3H)2.70-2.78(m, 1H)3.04-3.17(m, 2H)3.28-3.37(m, 1H)3.71(s, 3H)3.97-4.05(m, 4H)4.29-4.37(m, 1H)5.63-5.72(m, 1H)6.69(s, 1H)7.11-7.36(m, 6H).
MS ESI posi: 575[M+H]+, 597[M+Na]+.
유지 시간: 0.936min(method A)
이하의 실시예 6-4 내지 6-17은, 참고예 3-4-2, 참고예 3-4-28, 참고예 4-3-1 내지 4-3-3, 참고예 4-11-1 내지 4-11-3에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 6-2에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 67-1 내지 67-3에 나타낸다.
[표 67-1]
Figure pct00720
[표 67-2]
Figure pct00721
[표 67-3]
Figure pct00722
실시예 7-1
1-({[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로-N-(메탄술포닐)시클로부탄-1-카르복사미드
Figure pct00723
실시예 1-30에서 얻어진 화합물(31mg)의 테트라히드로푸란(0.8mL) 용액을 빙랭시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(77.1μL), CDI(17.9mg)를 첨가하고, 50℃에서 1간 교반하였다. 반응액에 메탄술폰아미드(21.0mg)의 테트라히드로푸란(0.4mL) 용액을 첨가하고, 60℃에서 5시간 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(77.1μL), CDI(17.9mg)를 추가하고, 60℃에서 1시간 교반 후, 메탄술폰아미드(21.0mg)를 추가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 2mol/L 염산을 첨가하여 pH를 3으로 조정하고, 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=85:15, Rf=0.55) 및 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(15.5mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) δppm1.24-1.39(m, 6H)1.48-1.68(m, 7H)2.44-2.62(m, 7H)2.97-3.05(m, 1H)3.07-3.20(m, 1H)3.20-3.35(m, 5H)3.95-4.03(m, 4H)4.81-4.93(m, 1H)5.04-5.50(m, 1H)6.40(s, 2H)7.12-7.16(m, 2H)7.18-7.32(m, 3H)11.21(brs, 1H).
MS ESI posi: 638[M+H]+, 660[M+Na]+.
MS ESI nega: 636[M-H]-.
유지 시간: 0.951min(method A)
이하의 실시예 7-2 내지 7-3은, 참고예 3-9-1, 실시예 1-112에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-1 혹은 실시예 7-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 68-1에 나타낸다.
[표 68-1]
Figure pct00724
실시예 7-4
1-({[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-3,3-디플루오로-N-술파모일시클로부탄-1-카르복사미드
Figure pct00725
실시예 1-30에서 얻어진 화합물(31mg) 및 술파미드(42.5mg)를 사용하고, 실시예 7-1에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 2mol/L 염산을 첨가하여 pH를 1로 조정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC 및 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=85:15, Rf=0.55)로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(5.63mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) δppm1.32-1.40(m, 6H)1.49-1.54(m, 3H)1.54-1.69(m, 4H)2.42-2.57(m, 5H)2.59-2.63(m, 2H)2.92-3.09(m, 1H)3.10-3.19(m, 1H)3.19-3.36(m, 3H)3.95-4.05(m, 4H)4.84(brs, 1H)5.17-5.35(m, 2H)6.41(s, 2H)7.13-7.16(m, 2H)7.17-7.25(m, 1H)7.27-7.33(m, 2H)11.03(brs, 1H).
MS ESI posi: 639[M+H]+, 661[M+Na]+.
MS ESI nega: 637[M-H]-.
유지 시간: 0.919min(method A)
실시예 7-5
1-({[1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-N-(디메틸술파모일)시클로펜탄-1-카르복사미드
Figure pct00726
실시예 1-112에서 얻어진 화합물(80mg), N,N-디메틸술파미드(38.9mg)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL) 용액을 빙랭시키고, EDC(90.1mg), 4-디메틸아미노피리딘(57.4mg)을 첨가하고, 60℃에서 14시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 분리 후, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(11.1mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.38-1.44(m, 6H)1.49-1.65(m, 13H)2.08(s, 3H)2.13-2.27(m, 2H)2.55-2.65(m, 2H)2.93(s, 6H)3.01-3.15(m, 1H)3.24-3.41(m, 1H)3.92-4.02(m, 4H)4.38-4.44(m, 1H)4.94-5.13(m, 1H)6.41(s, 2H)7.11-7.24(m, 3H)7.27-7.33(m, 2H)10.52(brs, 1H).
MS ESI/APCI Multi posi: 617[M+H]+, 639[M+Na]+.
MS ESI/APCI Multinega: 615[M-H]-.
유지 시간: 1.061min(method D)
실시예 8-1
[1-({[1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)시클로펜틸]포스폰산
Figure pct00727
(1) 참고예 4-8-1에서 얻어진 화합물(20mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(50.4μL), 클로로포름산4-니트로페닐(11.7mg) 및 참고예 3-1-2에서 얻어진 화합물(22.6mg)의 테트라히드로푸란(0.5mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 농축하였다. 얻어진 잔사를 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=60:40)로 정제하여, 디벤질[1-({[1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)시클로펜틸]포스포네이트(7.9mg)를 무색 검상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(7.9mg)의 메탄올(2mL) 용액에, 팔라듐 탄소(4mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=70:30, Rf=0.15) 및 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(3.08mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.06-1.32(m, 3H)1.37(t, J=6.60Hz, 6H)1.47(brs, 8H)1.74-1.96(m, 2H)1.99-2.18(m, 5H)2.43-2.59(m, 2H)2.89-3.07(m, 1H)3.07-3.25(m, 1H)3.95(q, J=6.60Hz, 4H)4.40-4.68(m, 1H)5.03-5.29(m, 1H)6.40(s, 2H)7.05-7.24(m, 5H).
MS ESI/APCI Multi posi: 547[M+H]+.
MS ESI/APCI Multinega: 545[M-H]-.
유지 시간: 1.020min(method D)
이하의 실시예 8-2는, 참고예 3-4-4, 참고예 4-8-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 8-1에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 69-1에 나타낸다.
[표 69-1]
Figure pct00728
실시예 9-1
N-[1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸]-N'-[1-(5-옥소-2,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)시클로펜틸]-N-(4-페닐부틸)우레아
Figure pct00729
(1) 1-아미노시클로펜탄-1-카르보니트릴염산염(193mg) 및 참고예 3-1-2에서 얻어진 화합물(400mg)을 사용하고, 실시예 1-21(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, N'-(1-시아노시클로펜틸)-N-[1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸]-N-(4-페닐부틸)우레아(278mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(96.0mg)의 에탄올(976μL) 용액에, 물(244μL), 염산히드록실아민(40.7mg), 탄산나트륨(62.1mg)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산만 내지 n-헥산:아세트산에틸=30:70)로 정제하여, 1-({[1-(3,5-디에톡시-4-메틸페닐)에틸](4-페닐부틸)카르바모일}아미노)-N'-히드록시시클로펜탄-1-카르복시미드아미드(22.4mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻어진 화합물(22.4mg)의 테트라히드로푸란(427μL) 용액에 CDI(8.31mg), DBU(7.01μL)를 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(11.4mg)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.20-1.64(m, 16H)1.65-1.78(m, 2H)1.81-1.99(m, 2H)2.08(s, 3H)2.11-2.31(m, 2H)2.52-2.69(m, 2H)2.95-3.20(m, 1H)3.20-3.45(m, 1H)3.87-4.04(m, 4H)4.39-4.54(m, 1H)4.87-5.14(m, 1H)6.40(s, 2H)7.08-7.23(m, 3H)7.23-7.31(m, 2H).
MS ESI/APCI Multi posi: 551[M+H]+.
MS ESI/APCI Multinega: 549[M-H]-.
유지 시간: 1.051min(method D)
실시예 10-1
N-[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸]-N-{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}-N'-[1-(2H-테트라졸-5-일)시클로프로필]우레아
Figure pct00730
(1) 참고예 4-9-1에서 얻어진 화합물(25.3mg)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액을 빙랭시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(59.9μL), 클로로포름산4-니트로페닐(13.9mg)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 참고예 3-4-28에서 얻어진 화합물(25mg)을 첨가하고, 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 각각 세정 후, 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하고, N-[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸]-N-{2-[(1S)-1-페닐에톡시]에틸}-N'-{1-[2-(트리페닐메틸)-2H-테트라졸-5-일]시클로프로필}우레아를 포함하는 혼합물을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 혼합물(11.4mg)의 이소프로필알코올(0.5mL) 용액을 빙랭시키고, 2mol/L 염화수소-이소프로필알코올 용액(0.2mL)을 첨가하고, 서서히 실온으로 되돌리면서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화 후(pH는 7 이상), 2mol/L 염산을 첨가하여(pH는 5 내지 3), 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 페이즈 세퍼레이터로 여과, 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(6.7mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(600MHz, 클로로포름-d) δppm1.13-1.19(m, 1H)1.22-1.27(m, 1H)1.30-1.38(m, 12H)1.50-1.63(m, 2H)2.46(s, 3H)3.00-3.07(m, 1H)3.09-3.19(m, 2H)3.19-3.25(m, 1H)3.90-4.05(m, 4H)4.20-4.30(m, 1H)5.65-5.75(m, 1H)6.43(s, 2H)7.01-7.11(m, 2H)7.22-7.36(m, 3H)7.70(brs, 1H)13.84-14.30(m, 1H).
MS ESI posi: 551[M+H]+, 573[M+Na]+.
MS ESI nega: 549[M-H]-.
유지 시간: 0.802min(method A)
이하의 실시예 10-2 내지 10-6은, 참고예 3-4-1, 참고예 3-4-21, 참고예 3-4-30, 참고예 4-9-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 10-1에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 70-1에 나타낸다.
[표 70-1]
Figure pct00731
실시예 10-7
N-[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸]-N'-[3,3-디플루오로-1-(1H-테트라졸-5-일)시클로부틸]-N-(4-페닐부틸)우레아
Figure pct00732
(1) 참고예 4-10-1에서 얻어진 화합물(40mg) 및 참고예 3-4-1에서 얻어진 화합물(50mg)을 사용하고, 실시예 10-1(1)에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, N-[(1R)-1-(4-아세틸-3,5-디에톡시페닐)에틸]-N'-[1-(2-벤질-2H-테트라졸-5-일)-3,3-디플루오로시클로부틸]-N-(4-페닐부틸)우레아(64mg)를 무색 유상 물질로서 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻어진 화합물(64mg)의 메탄올(4mL) 용액에, 팔라듐 탄소(32mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(등록 상표) 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(23mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.30-1.40(m, 6H)1.45-1.66(m, 7H)2.46(s, 3H)2.56-2.65(m, 2H)2.81-3.07(m, 3H)3.07-3.23(m, 1H)3.41-3.61(m, 2H)3.84-4.04(m, 4H)4.91-5.05(m, 1H)5.10-5.35(m, 1H)6.36(s, 2H)7.26(s, 5H).
MS ESI posi: 585[M+H]+.
유지 시간: 0.873min(method A)
이하의 실시예 10-8은, 참고예 3-4-39, 참고예 4-10-1에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 10-7에 기재된 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 71-1에 나타낸다.
[표 71-1]
Figure pct00733
실시예 10-9
N-{(1R)-1-[3,5-디에톡시-4-(1-히드록시에틸)페닐]에틸}-N'-[3,3-디플루오로-1-(1H-테트라졸-5-일)시클로부틸]-N-(4-페닐부틸)우레아
Figure pct00734
실시예 10-7에서 얻어진 화합물(10mg)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액을 빙랭시키고, 수소화붕소리튬(7.45mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 빙랭시키고, 메탄올, 물, 아세트산을 첨가하고, 잠시 교반하고, 농축하였다. 얻어진 잔사를, 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 표제 화합물(6.69mg)을 무색 분말로서 얻었다.
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.15-1.57(m, 16H)2.56-2.64(m, 2H)2.77-2.91(m, 2H)2.95-3.08(m, 2H)3.15-3.21(m, 1H)3.42-3.57(m, 2H)3.80-3.89(m, 1H)3.89-4.06(m, 4H)4.88-4.97(m, 1H)5.24-5.36(m, 1H)6.38(s, 2H)7.08-7.15(m, 2H)7.17-7.32(m, 3H).
MS ESI posi: 569[M-OH]+, 609[M+Na]+.
MS ESI nega: 585[M-H]-.
유지 시간: 0.869min(method A)
실시예 10-10
실시예 10-11
N-{(1R)-1-[3,5-디에톡시-4-(1-히드록시에틸)페닐]에틸}-N'-[3,3-디플루오로-1-(1H-테트라졸-5-일)시클로부틸]-N-(4-페닐부틸)우레아
Figure pct00735
실시예 10-8에서 얻어진 화합물(8.5mg)을 사용하고, 실시예 10-9에 기재된 방법에 준하여 반응을 행하고, 분취 HPLC로 정제하여 동결 건조시키고, 유지 시간이 짧은 표제 화합물의 한쪽의 광학 이성체(실시예 10-10)(2.67mg)를 무색 분말로서, 유지 시간이 긴 표제 화합물의 다른 쪽의 광학 이성체(실시예 10-11)(3.59mg)를 무색 분말로서 얻었다.
실시예 10-10
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.20-1.59(m, 16H)2.45-2.57(m, 2H)2.81-2.99(m, 2H)3.03-3.17(m, 2H)3.35-3.51(m, 1H)3.53-3.69(m, 1H)3.88-4.15(m, 5H)4.90-5.00(m, 1H)5.14-5.24(m, 1H)5.35-5.48(m, 1H)6.62(s, 1H)7.08-7.14(m, 2H)7.16-7.30(m, 3H).
MS ESI posi: 603[M-OH]+, 643[M+Na]+.
MS ESI nega: 619[M-H]-.
유지 시간: 0.848min(method A)
실시예 10-11
1H NMR(400MHz, 클로로포름-d) δppm1.17-1.60(m, 16H)2.45-2.57(m, 2H)2.81-3.11(m, 5H)3.37-3.54(m, 1H)3.54-3.72(m, 1H)3.89-3.99(m, 2H)4.02-4.16(m, 2H)4.96-5.04(m, 1H)5.10-5.30(m, 1H)5.40-5.53(m, 1H)6.64(s, 1H)7.06-7.13(m, 2H)7.16-7.30(m, 3H).
MS ESI posi: 603[M-OH]+, 643[M+Na]+.
MS ESI nega: 619[M-H]-.
유지 시간: 0.868min(method A)
이하의 실시예 10-12 내지 10-18은, 참고예 3-1-2, 참고예 3-4-1, 참고예 3-4-28, 참고예 3-4-32, 참고예 3-4-38, 참고예 3-4-45, 참고예 4-9-2 내지 4-9-3, 참고예 4-10-1 내지 4-10-2에서 얻어진 화합물, 시판되고 있는 화합물, 또는 문헌에 기재된 방법 혹은 이것에 준하는 방법에 따라서 합성하여 얻어지는 화합물을 사용하고, 실시예 1-152, 실시예 10-1, 실시예 10-7 혹은 실시예 10-9에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 합성하였다. 화합물의 구조, LCMS 데이터를 표 72-1 내지 72-2에 나타낸다.
[표 72-1]
Figure pct00736
[표 72-2]
Figure pct00737
이하의 시험예 1에 나타내는 방법에 의해, 본원 발명 화합물의 LPA1 수용체 길항 활성을 평가하였다.
시험예 1
(1) 인간 LPAR1을 안정적으로 발현하는 RH7777 세포의 제작
인간 LPAR1 발현 벡터를 RH7777 세포에 트랜스펙션하고, 인간 LPAR1 발현 세포를 취득하였다.
(2) LPA 유발 세포 내 Ca2+ 농도 상승 반응에 대한 길항 시험
인간 LPAR1을 안정적으로 발현하는 세포를 LPA 유발 세포 내 Ca2+ 농도 상승 반응에 대한 길항 시험에 사용하였다.
폴리-D-리신 96 웰 블랙 플레이트(Poly-D-Lysine 96 well black plate)에 세포를 파종하고, 밤새 배양하였다. FBS가 없는 배지에서 2시간 이상 배양한 후 흡인 제거하고, 로딩 버퍼(Loading Buffer)(1xHBSS, 20mM HEPES, 2.5mM 프로베네시드(Probenecid), 0.05％ BSA, 0.25mg/mL 아마란스(Amaranth), 0.05％ 플루로닉(Pluronic) F-127, 2μM Fluo-4, pH 7.4) 100μL를 첨가하고, 60분간 인큐베이션 하였다. 시험 화합물을 포함하는 기본 버퍼(Basal Buffer)(1xHBSS, 20mM HEPES, 2.5mM 프로베네시드, 0.05％ BSA, 0.25mg/mL 아마란스, pH 7.4)를 50μL 첨가하고, 37℃에서 30분 배양하였다. FDSS6000(하마마츠 포토닉스) 내에서 LPA를 첨가하고, 여기 파장 480nm에 있어서의 파장 540nm의 형광값을 지표로 세포 내 Ca2+ 농도 변화를 검출하고, 기초 형광값과 최대 형광값의 비(Rmax)를 구하고, LPA 유발 세포 내 Ca2+ 농도 상승 반응에 대한 50％ 길항 농도(IC50값)을 산출하였다. 시험 화합물을 포함하지 않는 기본 버퍼 자극 하의 Rmax를 대조값으로 하였다. LPA 및 시험 화합물을 포함하지 않는 기본 버퍼 자극 하의 Rmax를 기초값으로 하였다.
세포 내 Ca2+ 농도 상승률(％)은 LPA 및 각 농도의 시험 화합물 존재 하에서의 Rmax에서 기초값을 뺀 값을 대조값에서 기초값을 뺀 값으로 제산함으로써 산출하였다. 각 시험 화합물 농도를 X축, 세포 내 Ca2+ 농도 상승률(％)을 Y축에 플롯하고, XLfit를 사용한 비선형 회귀에 의해 IC50값을 산출하였다. 시험 결과를 표 73-1 내지 표 73-6에 나타낸다.
[표 73-1]
Figure pct00738
[표 73-2]
Figure pct00739
[표 73-3]
Figure pct00740
[표 73-4]
Figure pct00741
[표 73-5]
Figure pct00742
[표 73-6]
Figure pct00743
또한, 이하의 시험예 2에 나타내는 방법에 의해, 본원 발명 화합물의 LPA3 수용체 길항 활성을 평가할 수도 있다.
시험예 2
(1) LPA 유발 세포 내 Ca2+ 농도 상승 반응에 대한 길항 시험
인간 LPAR3을 안정적으로 발현하는 세포를, LPA 유발 세포 내 Ca2+ 농도 상승 반응에 대한 길항 시험에 사용한다.
폴리-D-리신 96 웰 블랙 플레이트에 세포를 파종하고, 밤새 배양한다. PBS로 세정 후, 로딩 버퍼(1×HBSS, 20mM HEPES, 2.5mM 프로베네시드, 0.05％ BSA, 0.25mg/mL 아마란스, 0.05％ 플루로닉 F-127, 200nM Fluo-8, pH 7.4) 100μL를 첨가하고, 60분간 인큐베이션한다. 시험 화합물을 포함하는 기본 버퍼(1×HBSS, 20mM HEPES, 2.5mM 프로베네시드, 0.05％ BSA, 0.25mg/mL 아마란스, pH 7.4)를 50μL 첨가하고, 37℃에서 30분 배양한다. FDSS7000(하마마츠 포토닉스) 내에서 LPA를 첨가하고, 여기 파장 480nm에 있어서의 파장 540nm의 형광값을 지표로 세포 내 Ca2+ 농도 변화를 검출하고, 기초 형광값과 최대 형광값의 비(Rmax)를 구하고, LPA 유발 세포 내 Ca2+ 농도 상승 반응에 대한 50％ 길항 농도(IC50값)를 산출한다. 시험 화합물을 포함하지 않는 기본 버퍼 자극 하의 Rmax를 대조값으로 한다. LPA 및 시험 화합물을 포함하지 않는 기본 버퍼 자극 하의 Rmax를 기초값으로 한다.
세포 내 Ca2+ 농도 상승률(％)은 LPA 및 각 농도의 시험 화합물 존재 하에서의 Rmax에서 기초값을 뺀 값을 대조값에서 기초값을 뺀 값으로 제산함으로써 산출한다. 각 시험 화합물 농도를 X축, 세포 내 Ca2+ 농도 상승률(％)을 Y축에 플롯하고, XLfit를 사용한 비선형 회귀에 의해 IC50값을 산출한다.
본 발명의 화합물은 우수한 LPA1 수용체 길항 활성을 갖고, 본 발명에 의해, 전신성 강피증 등 섬유화를 수반하는 질환 등의 예방 또는 치료에 유효한 의약품을 제공하는 것이 가능해지고, 환자의 부담을 경감시켜, 의약품 산업의 발달에 기여할 것이 기대된다.

Claims (17)

  1. 하기 식 [I]
    Figure pct00744

    {상기 식 [I] 중,
    X는, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, 테트라졸릴, 또는 하기 식군 [II]로부터 선택되는 기
    Figure pct00745

    를 나타내고;
    W는, 직쇄상의 C1-3알칸디일, 또는 하기 식군 [III]으로부터 선택되는 구조
    Figure pct00746

    를 나타내고,
    여기서,
    해당 직쇄상의 C1-3알칸디일은, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 카르복시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐C1-3알킬 및 피리딜C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
    그리고, 해당 직쇄상의 C1-3알칸디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
    환 A1, 환 A2 및 환 A3은, C3-8시클로알칸, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환, 산소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환을 나타내고,
    여기서,
    해당 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
    해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
    또한,
    RA11, RA21 및 RA31은, 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬카르보닐, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)을 나타내고,
    RA12, RA22 및 RA32는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸을 나타내고,
    또한,
    RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
    또한,
    RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되고;
    R1은, 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
    R2는, C6-10알킬, C6-10알케닐, C6-10알키닐, 또는 하기 식 [IV-1] 혹은 [IV-2]로 표시되는 기
    Figure pct00747

    를 나타내고,
    여기서,
    환 B1은, C3-8시클로알킬, 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로시클릴, 페닐, 또는 질소 원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로아릴을 나타내고,
    RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시를 나타내고,
    L1은, C3-8알칸디일(해당 C3-8알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 식 [V-6]: -CH2CH2CH=C(CH3)-로 표시되는 구조, 또는 하기 식 [V-1]로 표시되는 구조
    Figure pct00748

    를 나타내고,
    여기서,
    n11은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    n12는, 0 내지 5의 정수를 나타내고,
    n13은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    또한,
    C3-8알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL11)-로 치환되어도 되고,
    또한,
    C3-8알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -C(=O)N(RL12)-로 치환되어도 되고,
    RL11은, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
    RL12는, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
    환 B2는, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 아릴, 또는 질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴을 나타내고,
    RB21 및 RB22는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시를 나타내고,
    L2는, C1-2알칸디일(해당 C1-2알칸디일은, 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), C3-6알칸디일(해당 C3-6알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 또는 하기 식 [V-2]로 표시되는 구조
    Figure pct00749

    를 나타내고,
    여기서,
    n21은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    n22는, 0 내지 5의 정수를 나타내고,
    n23은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    또한,
    C3-6알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL21)-로 치환되어도 되고,
    또한,
    C3-6알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -C(=O)N(RL22)-로 치환되어도 되고,
    RL21은, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
    RL22는, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고;
    R3은, 수소 원자 또는 C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)을 나타내고;
    R4는, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
    Figure pct00750

    를 나타내고,
    여기서,
    환 C는, 페닐, 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴, 또는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴을 나타내고,
    해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
    히드록시, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬(해당 할로C1-6알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬(해당 C3-8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C3-8시클로알콕시, C1-6알킬술파닐, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 모노C1-6알킬아미노카르보닐 및 디C1-6알킬아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고,
    해당 질소 원자를 포함하는 6원의 헤테로아릴은, 1개의 C1-6알콕시로 치환되고, 또한
    시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 되고,
    해당 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴은, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고;
    또한,
    R3 및 R4는, 그들이 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환 또는 부분적으로 포화된 산소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로 방향환을 형성해도 되고,
    여기서,
    해당 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 되고,
    해당 부분적으로 포화된 산소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 헤테로 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.}
    로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  2. 제1항에 있어서, W에 관한 식군 [III]에 있어서,
    RA11, RA21 및 RA31은, 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)을 나타내고,
    RA12, RA22 및 RA32는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸을 나타내고,
    또한,
    RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
    또한,
    RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되고,
    R2에 관한 식 [IV-1]에 있어서,
    L1은, C3-8알칸디일(해당 C3-8알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 또는 식 [V-1]로 표시되는 구조를 나타내고,
    여기서,
    C3-8알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL11)-로 치환되어도 되고,
    또한,
    C3-8알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -C(=O)N(RL12)-로 치환되어도 되고,
    RL11은, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
    RL12는, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 식 [I]에 있어서,
    W가, 직쇄상의 C1-3알칸디일, 또는 하기 식군 [III]으로부터 선택되는 구조
    Figure pct00751

    이고,
    여기서,
    해당 직쇄상의 C1-3알칸디일은, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 카르복시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐C1-3알킬 및 피리딜C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
    그리고, 해당 직쇄상의 C1-3알칸디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
    환 A1은, C3-8시클로알칸, 디히드로인덴, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페리딘이며,
    환 A2는, C3-8시클로알칸 또는 테트라히드로피란이며,
    환 A3은, C3-8시클로알칸, 디히드로인덴 또는 테트라히드로피란이며,
    여기서,
    해당 테트라히드로티오피란 중 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
    또한,
    해당 아제티딘, 피롤리딘 및 피페리딘 중 각각의 질소 원자는, 1개의 C1-4알킬카르보닐로 치환되어도 되고,
    그리고,
    RA11은, 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬카르보닐, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)이고,
    RA12는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸을 나타내고,
    또한, RA11 및 RA12는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
    RA21 및 RA22는, 모두 수소 원자이며,
    RA31 및 RA32는, 모두 수소 원자이며,
    또한, RA11 및 RA12는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되고;
    R2가, C6-10알킬, 또는 하기 식 [IV-1] 혹은 [IV-2]로 표시되는 기
    Figure pct00752

    이고,
    여기서,
    환 B1은, C3-8시클로알킬, 피페리디닐, 페닐, 피라졸릴 또는 피리딜이며,
    RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며,
    L1은, 하기 식 [V-3] 내지 [V-12], [V-14] 내지 [V-19]로 표시되는 구조
    Figure pct00753

    중 어느 것이며,
    여기서,
    n4는, 3 내지 5의 정수를 나타내고,
    n12'는, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    n12"는, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    또한,
    환 B2는, 디히드로인데닐, 인돌릴 또는 이소인돌리닐이며,
    RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
    L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
    Figure pct00754

    이고,
    여기서,
    n5는, 1 내지 2의 정수를 나타내고;
    R4가, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
    Figure pct00755

    이고,
    여기서,
    환 C는, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조디옥사닐, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸로피리디닐, 인돌리닐, 또는 디히드로퀴나졸리닐이며,
    해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
    히드록시, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬(해당 할로C1-6알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐, C3-8시클로알킬(해당 C3-8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C3-8시클로알콕시, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐 및 모노C1-6알킬아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고,
    해당 피리딜은, 1개의 C1-6알콕시로 치환되고, 또한
    시아노 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
    해당 피리미디닐은, 1개의 C1-6알콕시로 치환되고, 또한
    1개의 C1-6알콕시로 치환되어도 되고,
    해당 디히드로피리디닐은, 1개의 C1-6알콕시로 치환되고, 또한
    C1-6알킬 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 되고,
    해당 디히드로벤조푸라닐 및 벤조디옥사닐은, 1개의 C1-6알콕시로 치환되어도 되고,
    해당 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피라졸로피리디닐 및 인돌리닐은, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 2개의 기로 치환되어도 되고,
    해당 디히드로퀴나졸리닐은, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고;
    또한,
    R3 및 R4가, 그들이 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어 형성하는 축환은, 디히드로인덴 또는 디히드로벤조푸란이며,
    해당 디히드로인덴 및 디히드로벤조푸란은, 1 내지 2개의 할로겐으로 치환되어도 되는
    화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 식 [I]에 있어서,
    X가, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐 또는 테트라졸릴이며;
    R1이, 수소 원자이며;
    R2가, 전술한 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
    Figure pct00756

    인 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  5. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I]에 있어서,
    W가, 메탄디일 또는 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조
    Figure pct00757

    이고,
    여기서,
    해당 메탄디일은, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 카르복시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐C1-3알킬 및 피리딜C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
    그리고, 해당 메탄디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
    또한,
    해당 식 [III-1]로 표시되는 구조에 있어서,
    환 A1은, C3-8시클로알칸, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환, 산소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환이며,
    여기서,
    해당 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
    또한,
    해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 중 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
    그리고,
    RA11은, 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)이고,
    RA12는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸이며,
    또한,
    RA11 및 RA12는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
    또한,
    RA11 및 RA12는, 각각 인접하는 환 중의 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되는
    화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  6. 제1항, 제2항, 제4항, 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I]에 있어서,
    R4가, 하기 식 [VI]로 표시되는 기
    Figure pct00758

    이고,
    여기서,
    환 C가, 페닐이며,
    해당 페닐은, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되고, 또한
    히드록시, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬(해당 할로C1-6알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬(해당 C3-8시클로알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시, C3-8시클로알콕시, C1-6알킬술파닐, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, 모노C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 모노C1-6알킬아미노카르보닐 및 디C1-6알킬아미노카르보닐로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되는
    화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  7. 제1항, 제2항, 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I]에 있어서,
    R2가, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
    Figure pct00759

    이고,
    여기서,
    환 B1은, 페닐이며,
    RB11 및 RB12는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이며,
    L1이, 하기 식 [V-3] 내지 [V-5], [V-7] 내지 [V-8], [V-11] 내지 [V-12], [V-14] 내지 [V-16]으로 표시되는 구조
    Figure pct00760

    중 어느 것이며,
    여기서,
    n4는, 3 내지 5의 정수를 나타내고,
    환 B2는, 디히드로인데닐, 인돌릴 또는 이소인돌리닐이며,
    RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
    L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
    Figure pct00761

    이고,
    여기서,
    n5는, 1 내지 2의 정수
    인 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I]에 있어서,
    X가, 카르복시이며;
    W가, 하기 식 [III-4] 내지 [III-17]로 표시되는 구조
    Figure pct00762

    중 어느 것이며;
    R2가, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
    Figure pct00763

    이고,
    여기서,
    환 B1은, 페닐이며,
    RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자
    이고,
    L1이, 하기 식 [V-3], [V-8], [V-12], [V-14] 또는 [V-15]로 표시되는 구조
    Figure pct00764

    이고,
    여기서,
    n4가, 3 내지 4의 정수이며,
    또한,
    환 B2는, 디히드로인데닐이며,
    RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
    L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
    Figure pct00765

    이고,
    여기서,
    n5는, 2이며;
    R3이, 하기 식 [VII]로 표시되는 입체 배치
    Figure pct00766

    를 갖는 메틸이며;
    R4가, 하기 식 [VI-1] 내지 [VI-21] 중 어느 것으로 표시되는 기
    Figure pct00767

    Figure pct00768

    Figure pct00769

    인 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  9. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I]에 있어서,
    X가, 카르복시이며;
    W가, 하기 식 [III-4] 내지 [III-11], [III-13] 내지 [III-14], 또는 [III-18] 내지 [III-19]로 표시되는 구조
    Figure pct00770

    이고;
    R2가, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
    Figure pct00771

    이고,
    여기서,
    환 B1은, 페닐이며,
    RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자이며,
    L1이, 하기 식 [V-3], [V-8] 또는 [V-14]로 표시되는 구조
    Figure pct00772

    이고,
    여기서,
    n4가, 4이며,
    또한,
    환 B2는, 디히드로인데닐이며,
    RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
    L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
    Figure pct00773

    이고,
    여기서,
    n5는, 2이며;
    R3이, 하기 식 [VII]로 표시되는 입체 배치
    Figure pct00774

    를 갖는 메틸이며;
    R4가, 하기 식 [VI-2], [VI-3], [VI-8], [VI-10] 내지 [VI-12], [VI-16], [VI-19] 또는 [VI-21]로 표시되는 기
    Figure pct00775

    Figure pct00776

    인 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  10. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I]에 있어서,
    X가, 카르복시 또는 테트라졸릴이며;
    W가, 하기 식 [III-5], [III-8] 내지 [III-11], 또는 [III-13]으로 표시되는 구조
    Figure pct00777

    이고;
    R2가, 하기 식 [IV-1] 또는 [IV-2]로 표시되는 기
    Figure pct00778

    이고,
    여기서,
    환 B1은, 페닐이며,
    RB11 및 RB12는, 동일하게 수소 원자
    이고,
    L1이, 하기 식 [V-3], [V-12] 또는 [V-14]로 표시되는 구조
    Figure pct00779

    이고,
    여기서,
    n4가, 4의 정수이며,
    또한,
    환 B2는, 디히드로인데닐이며,
    RB21 및 RB22는, 동일하게 수소 원자이며,
    L2는, 하기 식 [V-20]으로 표시되는 구조
    Figure pct00780

    이고,
    여기서,
    n5는, 2이며;
    R3이, 하기 식 [VII]로 표시되는 입체 배치
    Figure pct00781

    를 갖는 메틸이며;
    R4가, 하기 식 [VI-2], [VI-7], [VI-8], [VI-10], [VI-11] 또는 [VI-12]로 표시되는 기
    Figure pct00782

    인 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물.
  11. 제1항에 기재된, 이하에 나타내는 어느 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물:
    Figure pct00783

    Figure pct00784

    Figure pct00785

    Figure pct00786

    Figure pct00787
  12. 제1항에 기재된, 이하에 나타내는 어느 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물:
    Figure pct00788

    Figure pct00789

    Figure pct00790
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 LPA1 수용체 길항제.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 전신성 강피증의 예방 또는 치료약.
  16. 하기 식 [Ia]
    Figure pct00791

    {상기 식 [Ia] 중,
    X는, 카르복시, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, 테트라졸릴, 또는 하기 식군 [IIa]로부터 선택되는 구조
    Figure pct00792

    를 나타내고;
    W는, 직쇄상의 C1-3알칸디일, 또는 하기 식군 [IIIa]로부터 선택되는 구조
    Figure pct00793

    를 나타내고,
    여기서,
    해당 직쇄상의 C1-3알칸디일은, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 카르복시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬, C3-8시클로알킬, 페닐C1-3알킬 및 피리딜C1-3알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
    그리고, 해당 직쇄상의 C1-3알칸디일이 1개의 메틸로 치환되어 있는 경우에는, 추가로 1개의 메틸로 치환되어도 되고,
    환 A1, 환 A2 및 환 A3은, C3-8시클로알칸, 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환, 산소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 부분적으로 포화된 산소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 포화 헤테로환, 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 부분적으로 포화된 질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 포화 헤테로환, 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환, 또는 부분적으로 포화된 황 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 포화 헤테로환을 나타내고,
    여기서,
    해당 황 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 및 부분적으로 포화된 황 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 포화 헤테로환 중 각각의 황 원자는, 1 내지 2개의 옥소로 치환되어도 되고,
    또한,
    해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 8원의 포화 헤테로환 및 부분적으로 포화된 질소 원자를 포함하는 9 내지 10원의 축환 포화 헤테로환 중 각각의 질소 원자는, C1-4알킬카르보닐 및 C1-4알콕시카르보닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
    RA11, RA21 및 RA31은, 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬카르보닐, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)을 나타내고,
    RA12, RA22 및 RA32는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸을 나타내고,
    또한, RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
    또한, RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 인접하는 환 A 중 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되고;
    R1은, 수소 원자 또는 메틸을 나타내고;
    R2는, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 또는 하기 식 [IVa]로 표시되는 기
    Figure pct00794

    를 나타내고,
    여기서,
    환 B는, C3-8시클로알킬, 4 내지 8원의 포화 헤테로시클릴, 페닐, 9 내지 10원의 축환 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 또는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴을 나타내고,
    RB1 및 RB2는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시를 나타내고,
    L은, C1-2알칸디일(해당 C1-2알칸디일은, 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), C3-8알칸디일(해당 C3-8알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 식 [V-6]: -CH2CH2CH=C(CH3)-로 표시되는 구조, 또는 하기 식 [V-1a]로 표시되는 구조
    Figure pct00795

    를 나타내고,
    여기서,
    n1은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    n2는, 0 내지 5의 정수를 나타내고,
    n3은, 0 내지 3의 정수를 나타내고,
    또한,
    C3-8알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL1)-로 치환되어도 되고,
    또한,
    C3-8알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -C(=O)N(RL2)-로 치환되어도 되고,
    RL1은, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
    RL2는, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고;
    R3은, 수소 원자 또는 C1-3알킬(해당 C1-3알킬은, 히드록시 및 메톡시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)을 나타내고;
    R4는, 하기 식 [VIa]로 표시되는 기
    Figure pct00796

    를 나타내고,
    여기서,
    환 C는, 페닐, 9 내지 10원의 축환 아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴, 또는 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴을 나타내고,
    해당 페닐은, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬(해당 C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 할로C1-6알킬(해당 할로C1-6알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8시클로알킬(해당 C3-8시클로알킬은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시, 할로C1-6알콕시(해당 C1-6알콕시 및 할로C1-6알콕시는, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), C3-8시클로알콕시(해당 C3-8시클로알콕시는, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), C1-6알킬술파닐, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐(해당 C1-6알킬술파닐, C1-6알킬술피닐 및 C1-6알킬술포닐은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 모노C1-6알킬아미노, 디C1-6알킬아미노(해당 모노C1-6알킬아미노 및 디C1-6알킬아미노는, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 모노C1-6알킬아미노카르보닐 및 디C1-6알킬아미노카르보닐(해당 C1-6알킬카르보닐, 할로C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 모노C1-6알킬아미노카르보닐 및 디C1-6알킬아미노카르보닐은, 히드록시 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.)로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고,
    해당 9 내지 10원의 축환 아릴은, 할로겐 원자, C1-6알킬 및 C1-6알콕시로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어도 되고,
    해당 5 내지 6원의 헤테로아릴은, 할로겐 원자, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환되어도 되고,
    해당 9 내지 10원의 축환 헤테로아릴은, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 옥소로 이루어지는 군에서 동일하거나 또는 다르게 선택되는 1 내지 4개의 기로 치환되어도 되고;
    또한, R3 및 R4는, 그들이 인접하는 탄소 원자와 하나가 되어,
    부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환 또는 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 헤테로 방향환을 형성해도 되고,
    여기서,
    해당 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 탄화수소 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 되고,
    해당 부분적으로 포화된 9 내지 10원의 축환 헤테로 방향환은, 1 내지 2개의 할로겐 원자로 치환되어도 된다.}
    로 표시되는 화합물 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염 또는 그들의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 LPA1 수용체 길항제.
  17. 제16항에 있어서, W에 관한 식군 [IIIa]에 있어서,
    RA11, RA21 및 RA31은, 독립적으로 수소 원자, 히드록시, 카르복시, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴(해당 질소 원자를 포함하는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릴은, 1개의 C1-3알킬로 치환되어도 된다.)을 나타내고,
    RA12, RA22 및 RA32는, 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메틸을 나타내고,
    또한,
    RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 하나가 되어 옥소를 형성해도 되고,
    또한,
    RA11 및 RA12, RA21 및 RA22, 그리고 RA31 및 RA32는, 각각 인접하는 환 A 중 탄소 원자와 하나가 되어 C3-6시클로알칸을 형성해도 되고,
    R2에 관한 식 [IVa]에 있어서,
    L은, C1-2알칸디일(해당 C1-2알칸디일은, 1 내지 4개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), C3-8알칸디일(해당 C3-8알칸디일은, 1 내지 5개의 불소 원자로 치환되어도 된다.), 또는 식 [V-1a]로 표시되는 구조를 나타내고, 여기서
    C3-8알칸디일 중의 탄소 원자의 하나이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 2 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -O-, 식 -S- 또는 식 -N(RL1)-로 치환되어도 되고,
    또한,
    C3-8알칸디일 중의 연속되는 탄소 원자의 2개이며 R2가 결합하는 질소 원자로부터 1 원자 이상 이격되어 있는 당해 원자는, 식 -C(=O)N(RL2)-로 치환되어도 되고,
    RL1은, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내고,
    RL2는, 수소 원자 또는 C1-3알킬을 나타내는 LPA1 수용체 길항제.
KR1020227002698A 2019-07-30 2020-07-29 Lpa1 수용체를 길항하는 우레아 화합물 KR20220039718A (ko)

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