KR20220021021A - 재조합 리스테리아 백신 균주 및 그 생산 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 종양 또는 암에 대한 치료, 보호, 및 면역 반응 유도 방법을 제공하며, PrfA 기능을 부분적으로 복원하는 돌연변이체 PrfA 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 재조합 리스테리아 균주를 대상물에게 투여하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 종양 또는 암에 대한 치료, 보호, 및 면역 반응 유도 방법을 제공하며, PrfA 기능을 부분적으로 복원하는 돌연변이체 PrfA 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 재조합 리스테리아 균주를 대상물에게 투여하는 단계를 포함한다.
발암 위험성이 높은 인간 유두종 바이러스형(HR-HPV)에 의한 고질적인 감염은, 자궁경부의 침습성 암종 (ICC)에 대한 전적인 원인은 아니지만 불가피한 원인으로서 인식된다[1-3]. HPV 16과 18은, 악성 병변의 가장 일반적인 유형으로서, ICC의 70%를 넘게 차지하고 고도 전구물질 병변의 50%를 넘게 차지한다. HR-HPV E6과 E7 단백질은, 이형성증과 암종에서 지속적으로 발현되며, 세포 주기 조절 단백질 p53와 prB를 각각 방해한다. 이러한 단백질의 바이러스 기원뿐만 아니라 이형성 및 침습성 악성 병변에 의한 E6과 E7의 강제 발현은, 이러한 단백질을 HPV 치료 백신을 위한 아주 좋은 타겟으로 만든다.
리스테리아 모노사이토젠 (Lm)은, 인간에게, 특히, 노인, 신생아, 임산부, 및 면역손상된 개인에게 때때로 질환을 야기할 수 있는 식품 매개 그람 양성 세균이다. 타고난 면역성을 강력하게 활성화하고 항원 제시 세포(APC) 기능을 향상시키는 시토카인 반응을 유도하는 것에 외에, Lm은, 주로 리스테리오리신 O(LLO) 단백질의 작용을 통해 파고리소좀으로부터 벗어난 후 APC의 시토졸에서 복제하는 능력을 갖는다. 이러한 고유한 세포내 생활 주기는, Lm에 의해 분비되는 항원들이 MHC 클래스 I 및 II 분자들 모두의 관점에서 가공 및 제시될 수 있게 하여, 세포에 독성이 될 수 있는 CD8+ 및 Th1 CD4+ T-세포-매개 면역 반응을 초래할 수 있다. Lm은 임상전 모델의 암 면역요법을 위한 벡터로서 널리 연구되어 왔다. Lm-LLO-E7에 의한 마우스 면역화는, E7을 발현하는 확립된 종양의 퇴행을 유도하며, 장기간 보호를 부여한다. Lm-LLO-E7의 치료 효능은, 종양 부위를 침윤하고, 가지돌기 세포를 성숙시키고, 종양 내 조절 CD4+ CD25+ T 세포의 개수를 줄이고, 종양 혈관형성을 억제하는 E7-특이성 CTL을 유도하는 능력과 상관 관계가 있다.
Lm은, 또한, 백신 벡터로서의 많은 고유한 장점들을 갖는다. 세균은, 특별한 요건 없이 시험관내에서 매우 효율적으로 성장하며, 살모넬라 등의 그람 음성 박테리아의 주요 독성 인자인 LPS가 결여되어 있다. 유전적으로 약독화된 Lm 벡터들은, 또한, 심각한 역효과가 있는 경우 항생제에 의해 쉽게 제거될 수 있으므로, 추가 안정성을 제공하며, 일부 바이러스 벡터와는 달리, 유전 물질이 숙주 게놈 내에 통합되지 않는다. 그러나, 특히 약독화 기전에 관해, Lm 등의 생 세균 백신의 안정성에 대한 우려가 항상 크게 있다.
PrfA 단백질은, 척추동물 숙주들을 집락화하도록 Lm에 의해 요구되는 필수 발병 유전자를 포함하는 레귤론의 발현을 제어하며, 따라서, prfA 돌연변이가 PrfA 의존 발병 유전자의 발현을 활성화하는 PrfA 능력을 크게 손상시킨다. 본 발명은, 부분적 PrfA 기능을 복원하는 pGG55 플라스미드에 돌연변이체 prfA (D133V) 유전자를 운반하는 prfA 돌연변이체 리스테리아를 제공함으로써 이러한 문제점을 다룬 것이다.
일 실시예에서, 본 발명은 재조합 리스테리아 균주에 관한 것으로, 상기 재조합 리스테리아 균주는 재조합 핵산을 포함하되, 상기 핵산은 이형 항원 또는 그 단편에 융합된 LLO 단백질의 제1 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 개방 구조 틀을 포함하고, 여기서 상기 재조합 핵산은 돌연변이체 PrfA 단백질을 암호화하는 제2 개방 구조 틀을 더 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 재조합 리스테리아 균주에 관한 것으로, 상기 재조합 리스테리아 균주는 재조합 핵산을 포함하되, 상기 핵산은 이형 항원 또는 그 단편에 융합된 LLO 단백질의 제1 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 개방 구조 틀을 포함하고, 여기서 상기 재조합 핵산은 돌연변이체 PrfA 단백질을 암호화하는 제2 개방 구조 틀을 더 포함하고, 여기서 상기 리스테리아는 PrfA 유전자의 게놈 돌연변이 또는 결실을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 제2 개방 구조 틀에 의해 암호화된 돌연변이체 PrfA 단백질은 상기 리스테리아 균주의 PrfA 단백질 내에서의 상기 게놈 돌연변이 또는 결실을 보완한다. 또 다른 실시예에서, 상기 제2 개방 구조 틀에 의해 암호화된 돌연변이체 PrfA 단백질은 상기 리스테리아 균주 내에서의 부분적 PrfA 기능을 복구시킨다.
일 실시예에서, 본 발명은 대상물에서 종양 또는 암에 대한 면역 반응을 유도하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 재조합 핵산을 포함하는 재조합 리스테리아 균주를 상기 대상물에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 핵산은 이형 항원 또는 그 단편에 융합된 LLO 단백질의 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 개방 구조 틀을 포함하고, 여기서 상기 재조합 핵산은 돌연변이체 PrfA 단백질을 암호화하는 제2 개방 구조 틀을 더 포함하고, 이에 따라 종양 또는 암에 대한 면역 반응을 유도한다. 또 다른 실시예에서, 상기 리스테리아 균주는 PrfA 유전자 내에서의 게놈 돌연변이 또는 결실을 포함한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 다음과 같은 상세한 설명 실시예들과 도면들로부터 명백해질 것이다. 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 본 발명의 바람직한 실시예들을 나타내면서 단지 예시적으로만 주어지는 것으로, 본 발명의 사상 및 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명으로 간주되는 기술적 사상은 본 명세서의 결론 부분에서 특히 지적되고 명확하게 청구된다. 그러나, 본 발명은, 그 목적, 특징 및 장점과 함께, 구성 및 동작 방법 모두에 관하여 첨부된 도면들을 읽을 때 다음과 같은 상세한 설명을 참조하여 가장 잘 이해될 수도 있다:
도 1. Lm-E7과 Lm-LLO-E7은 E7을 발현 및 분비하도록 서로 다른 발현계를 사용한다. Lm-E7은, 유전자 카세트를 L 모노사이토젠 게놈(A)의 orfZ 도메인에 도입함으로써 생성되었다. Hly 촉진자는, hly 신호 서열 및 HPV-16-E7이 뒤따르는 LLO의 제1 5개의 아미노산(AA)의 발현을 구동한다. B), Lm-LLO-E7은, prfA-균주 XFL-7을 플라스미드 pGG-55로 형질전환함으로써 생성되었다. pGG-55는, LLO-E7의 비용혈성 융합의 hly 촉진자 구동 발현을 갖는다. pGG-55는, 또한, 생체내 XFL-7에 의한 플라스미드의 보유를 선택하기 위한 prfA 유전자를 함유한다.
도 2. Lm-E7과 Lm-LLO-E7은 E7을 분비한다. Lm-Gag (레인 1), Lm-E7 (레인 2), Lm-LLO-NP (레인 3), Lm-LLO-E7 (레인 4), XFL-7 (레인 5), 및 10403S (레인 6)를 37℃의 Luria-Bertoni 액체배지에서 밤새 성장시켰다. 600nm 흡광도에서 OD에 의해 결정된 바와 같은 균등 개수의 세균을, 펠릿 처리하고, 각 상청액의 18ml를 TCA 침전시켰다. 웨스턴 블롯에 의해 E7 발현을 분석하였다. 블롯을 항-E7 mAb에 의해 프로빙한 후, HRP-접합된 항-마우스(Amersham) 처리한 다음, ECL 검출 시약을 사용하여 발현시켰다.
도 3. LLO-E7 융합의 종양 면역 치료 효능. 마우스의 밀리미터 단위의 종양 크기가 종양 예방접종 7일후, 14일후, 21일후, 28일후, 및 56일후에 대하여 도시되어 있다. 원시(naive) 마우스: 개방 원형; Lm-LLO-E7: 채워진 원형: Lm-E7: 정사각형; Lm-Gag: 개방 다이아몬드형; 및 Lm-LLO-NP: 채워진 삼각형.
도 4. Lm-LLO-E7 면역 마우스로부터의 비장 세포는 TC-1 세포에 노출시 증식한다. C57BL/6 마우스를 면역화하고 Lm-LLO-E7, Lm-E7, 또는 대조 rLm 균주로 추가투여하였다. 조사 후 6일째에 비장 세포를 채취하고, 도시된 비로, 추가투여된 TC-1 세포에 의해 발랐다. 세포들을, 3H 티미딘으로 펄스 처리하고 채취하였다. Cpm은 (실험 cpm) - (no-TC-1 대조군)으로서 정의된다.
도 5. A. 비장에서의 E7-특이성 IFN-감마-분비 CD8+ T 세포들의 유도, 및 TC-1 종양 세포가 투여된 후 Lm-E7, Lm-LLO-E7, Lm-ActA-E7이 투여된 또는 백신이 투여되지 않은(원시) 마우스에서의 종양을 통과하는 개수. B. (A)에 대하여 설명한 마우스의 비장과 종양에서의 E7-특이성 CD8+ 세포들의 유도 및 통과.
도 6. PEST 영역들을 함유하는 리스테리아 구성물은, 종양 내에 더욱 높은 퍼센트의 E7-특이성 림프구를 유도한다. A. 실험 1로부터의 대표적인 데이터. B. 모든 3개 실험으로부터의 데이터의 평균 및 SE.
도 7a. 재조합 리스테리아 백신 벡터들의 세균 로드(독성)에 대한 계대 효과. 최상위 패널. Lm-Gag. 최하위 패널. Lm-LLO-E7. 도 7b. 비장에서의 재조합 Lm-E7의 세균 로드에 대한 계대 효과. 4개 마우스로부터의 비장 균질액의 밀리리터당 생 세균의 평균 CFU를 도시한다.
도 8은, 계대 Lm-Gag 대 미계대 Lm-Gag 투여 후 HIV-Gag 및 LLO에 대한 항원-특이성 CD8+ T 세포들의 유도를 도시한다. 103 (A, B, E, F) 또는 105 (C, D, G, H) CFU 계대 리스테리아 백신 벡터로 마우스를 면역 처리하고, 항원-특이성 T 세포들을 분석하였다. B, D, F, H: 미계대 리스테리아 백신 벡터. MHC 클래스 I HIV-Gag 펩타이드에 대한 A-D 면역 반응. E-H: LLO 펩타이드에 대한 면역 반응. I: 105 CFU 계대 Lm-Gag로 면역 처리된 마우스로부터의 비장 세포를 HPV E7로부터의 대조 펩타이드로 자극하였다.
도 9a는, LB 안정성 연구를 통한 플라스미드 분리를 도시한다. 도 9b는, TB 안정성 연구를 통한 플라스미드 분리를 도시한다. 도 9c는 TB 안정성 연구의 정량을 도시한다.
도 10은, LB에서 성장한 세균으로부터 많은 생존가능 세균 클로람페니콜(CAP)-저항성 및 CAP-민감성 콜로니-형성 유닛들(CFU)을 도시한다. 어두운 막대: CAP+; 흰 막대: CAP-. 각 시점마다 두 개의 어두운 막대와 두 개의 흰 막대는 중복 샘플들을 나타낸다.
도 11은, TB에서 성장한 세균으로부터의 많은 살아 있는 세균 CAP-저항성 및 CAP-민감성 CFU를 도시한다. 어두운 막대: CAP+; 흰 막대: CAP. 각 시점마다 두 개의 어두운 막대와 두 개의 흰 막대는 중복 샘플을 도시한다.
도 12. D133V 돌연변이의 영역을 보여주는 실제 크로마토그램(화살표). 혼합 비는 괄호 안에 도시되어 있다.
도 13. 반응에서 증폭된 prfA 유전자의 세그먼트 및 ADV-451, 452, 453 프라이머의 위치를 나타낸다.
도 14. 프라이머 ADV451 및 ADV453을 사용한 PCR 반응의 특이성.
도 15. 프라이머 ADV452 및 ADV453을 사용한 PCR 반응의 특이성.
도 16. 프라이머 ADV452 및 1ng을 DNA의 초기량으로서 사용하여 야생형 prfA 서열을 검출하는 PCR 반응의 민감성.
도 17. 프라이머 ADV452 및 5ng을 DNA의 초기량으로서 사용하여 야생형 prfA 서열을 검출하는 PCR 반응의 민감성.
도 18. 도 16에 도시한 PCR로부터의 대역들의 평균 밀도.
도 19. 도 17에 도시한 PCR로부터의 대역들의 평균 밀도.
도 20. 프라이머 ADV452를 사용하여 야생형 prfA 서열을 검출하는 PCR 반응의 검증.
도 21. 도16에 도시한 PCR로부터의 대역들의 평균 밀도.
도 22. Lm-LLO-E7에서의 D133V prfA 돌연변이의 분석. A, 밀도계를 위해 사용된 초기 화상; B, 화상을 디지털 향상시켜 저밀도 대역들의 가시화를 용이하게 하였다.
예시의 단순성 및 명확성을 위해, 도면들에 도시된 요소들이 반드시 일정한 비율로 도시되지 않았음을 이해할 것이다. 예를 들어, 상기 요소들의 일부의 치수들은 명확성을 위해 다른 요소들에 비해 과장될 수도 있다. 또한, 적절하다고 인정되는 경우, 참조 부호들은 대응하거나 유사한 요소들을 나타내기 위해 도면들에 반복될 수도 있다.
도 1. Lm-E7과 Lm-LLO-E7은 E7을 발현 및 분비하도록 서로 다른 발현계를 사용한다. Lm-E7은, 유전자 카세트를 L 모노사이토젠 게놈(A)의 orfZ 도메인에 도입함으로써 생성되었다. Hly 촉진자는, hly 신호 서열 및 HPV-16-E7이 뒤따르는 LLO의 제1 5개의 아미노산(AA)의 발현을 구동한다. B), Lm-LLO-E7은, prfA-균주 XFL-7을 플라스미드 pGG-55로 형질전환함으로써 생성되었다. pGG-55는, LLO-E7의 비용혈성 융합의 hly 촉진자 구동 발현을 갖는다. pGG-55는, 또한, 생체내 XFL-7에 의한 플라스미드의 보유를 선택하기 위한 prfA 유전자를 함유한다.
도 2. Lm-E7과 Lm-LLO-E7은 E7을 분비한다. Lm-Gag (레인 1), Lm-E7 (레인 2), Lm-LLO-NP (레인 3), Lm-LLO-E7 (레인 4), XFL-7 (레인 5), 및 10403S (레인 6)를 37℃의 Luria-Bertoni 액체배지에서 밤새 성장시켰다. 600nm 흡광도에서 OD에 의해 결정된 바와 같은 균등 개수의 세균을, 펠릿 처리하고, 각 상청액의 18ml를 TCA 침전시켰다. 웨스턴 블롯에 의해 E7 발현을 분석하였다. 블롯을 항-E7 mAb에 의해 프로빙한 후, HRP-접합된 항-마우스(Amersham) 처리한 다음, ECL 검출 시약을 사용하여 발현시켰다.
도 3. LLO-E7 융합의 종양 면역 치료 효능. 마우스의 밀리미터 단위의 종양 크기가 종양 예방접종 7일후, 14일후, 21일후, 28일후, 및 56일후에 대하여 도시되어 있다. 원시(naive) 마우스: 개방 원형; Lm-LLO-E7: 채워진 원형: Lm-E7: 정사각형; Lm-Gag: 개방 다이아몬드형; 및 Lm-LLO-NP: 채워진 삼각형.
도 4. Lm-LLO-E7 면역 마우스로부터의 비장 세포는 TC-1 세포에 노출시 증식한다. C57BL/6 마우스를 면역화하고 Lm-LLO-E7, Lm-E7, 또는 대조 rLm 균주로 추가투여하였다. 조사 후 6일째에 비장 세포를 채취하고, 도시된 비로, 추가투여된 TC-1 세포에 의해 발랐다. 세포들을, 3H 티미딘으로 펄스 처리하고 채취하였다. Cpm은 (실험 cpm) - (no-TC-1 대조군)으로서 정의된다.
도 5. A. 비장에서의 E7-특이성 IFN-감마-분비 CD8+ T 세포들의 유도, 및 TC-1 종양 세포가 투여된 후 Lm-E7, Lm-LLO-E7, Lm-ActA-E7이 투여된 또는 백신이 투여되지 않은(원시) 마우스에서의 종양을 통과하는 개수. B. (A)에 대하여 설명한 마우스의 비장과 종양에서의 E7-특이성 CD8+ 세포들의 유도 및 통과.
도 6. PEST 영역들을 함유하는 리스테리아 구성물은, 종양 내에 더욱 높은 퍼센트의 E7-특이성 림프구를 유도한다. A. 실험 1로부터의 대표적인 데이터. B. 모든 3개 실험으로부터의 데이터의 평균 및 SE.
도 7a. 재조합 리스테리아 백신 벡터들의 세균 로드(독성)에 대한 계대 효과. 최상위 패널. Lm-Gag. 최하위 패널. Lm-LLO-E7. 도 7b. 비장에서의 재조합 Lm-E7의 세균 로드에 대한 계대 효과. 4개 마우스로부터의 비장 균질액의 밀리리터당 생 세균의 평균 CFU를 도시한다.
도 8은, 계대 Lm-Gag 대 미계대 Lm-Gag 투여 후 HIV-Gag 및 LLO에 대한 항원-특이성 CD8+ T 세포들의 유도를 도시한다. 103 (A, B, E, F) 또는 105 (C, D, G, H) CFU 계대 리스테리아 백신 벡터로 마우스를 면역 처리하고, 항원-특이성 T 세포들을 분석하였다. B, D, F, H: 미계대 리스테리아 백신 벡터. MHC 클래스 I HIV-Gag 펩타이드에 대한 A-D 면역 반응. E-H: LLO 펩타이드에 대한 면역 반응. I: 105 CFU 계대 Lm-Gag로 면역 처리된 마우스로부터의 비장 세포를 HPV E7로부터의 대조 펩타이드로 자극하였다.
도 9a는, LB 안정성 연구를 통한 플라스미드 분리를 도시한다. 도 9b는, TB 안정성 연구를 통한 플라스미드 분리를 도시한다. 도 9c는 TB 안정성 연구의 정량을 도시한다.
도 10은, LB에서 성장한 세균으로부터 많은 생존가능 세균 클로람페니콜(CAP)-저항성 및 CAP-민감성 콜로니-형성 유닛들(CFU)을 도시한다. 어두운 막대: CAP+; 흰 막대: CAP-. 각 시점마다 두 개의 어두운 막대와 두 개의 흰 막대는 중복 샘플들을 나타낸다.
도 11은, TB에서 성장한 세균으로부터의 많은 살아 있는 세균 CAP-저항성 및 CAP-민감성 CFU를 도시한다. 어두운 막대: CAP+; 흰 막대: CAP. 각 시점마다 두 개의 어두운 막대와 두 개의 흰 막대는 중복 샘플을 도시한다.
도 12. D133V 돌연변이의 영역을 보여주는 실제 크로마토그램(화살표). 혼합 비는 괄호 안에 도시되어 있다.
도 13. 반응에서 증폭된 prfA 유전자의 세그먼트 및 ADV-451, 452, 453 프라이머의 위치를 나타낸다.
도 14. 프라이머 ADV451 및 ADV453을 사용한 PCR 반응의 특이성.
도 15. 프라이머 ADV452 및 ADV453을 사용한 PCR 반응의 특이성.
도 16. 프라이머 ADV452 및 1ng을 DNA의 초기량으로서 사용하여 야생형 prfA 서열을 검출하는 PCR 반응의 민감성.
도 17. 프라이머 ADV452 및 5ng을 DNA의 초기량으로서 사용하여 야생형 prfA 서열을 검출하는 PCR 반응의 민감성.
도 18. 도 16에 도시한 PCR로부터의 대역들의 평균 밀도.
도 19. 도 17에 도시한 PCR로부터의 대역들의 평균 밀도.
도 20. 프라이머 ADV452를 사용하여 야생형 prfA 서열을 검출하는 PCR 반응의 검증.
도 21. 도16에 도시한 PCR로부터의 대역들의 평균 밀도.
도 22. Lm-LLO-E7에서의 D133V prfA 돌연변이의 분석. A, 밀도계를 위해 사용된 초기 화상; B, 화상을 디지털 향상시켜 저밀도 대역들의 가시화를 용이하게 하였다.
예시의 단순성 및 명확성을 위해, 도면들에 도시된 요소들이 반드시 일정한 비율로 도시되지 않았음을 이해할 것이다. 예를 들어, 상기 요소들의 일부의 치수들은 명확성을 위해 다른 요소들에 비해 과장될 수도 있다. 또한, 적절하다고 인정되는 경우, 참조 부호들은 대응하거나 유사한 요소들을 나타내기 위해 도면들에 반복될 수도 있다.
본 발명은, 일 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주를 제공하며, 상기 재조합 리스테리아 균주는 재조합 핵산을 포함하고, 상기 핵산은, 이종 항원 또는 그 단편에 융합된 LLO 단백질의 제1 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 개방 구조 틀을 포함하되, 상기 재조합 핵산은, 돌연변이체 PrfA 단백질을 암호화하는 제2 개방 구조 틀을 더 포함하고, 상기 리스테리아는 prfA 유전자에서 게놈 돌연변이 또는 결실을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 제2 개방 구조 틀에 의해 암호화된 돌연변이체 PrfA 단백질은, 상기 리스테리아 균주의 prfA 유전자의 상기 게놈 돌연변이 또는 결실을 보완한다. 또 다른 실시예에서, 상기 제2 개방 구조 틀에 의해 암호화된 돌연변이체 PrfA 단백질은 상기 리스테리아 균주에서 부분 PrfA 기능을 복원한다. 일 실시예에서, 상기 제2 개방 구조 틀에 의해 암호화된 돌연변이체 PrfA 단백질은 위치 133에서의 점 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, PrfA 아미노산 서열의 잔기 133 상의 돌연변이는, 아미노산 D 또는 Asp 또는 아스파르트산염(또는 아스파르트산)로부터 아미노산 V 또는 Val 또는 발린으로 된 것이다.
본 발명은, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주를 포함하는 면역원성 조성물, 및 이를 치료하고, 보호하고, 질환에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 포함하여 이를 사용하는 방법들을 더 제공하며, 일부 실시예들에서, 질환은 종양 또는 암이다.
본 발명은, 또한, 대상의 항질환 세포독성 T-세포(CTL) 반응을 유도하고, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주를 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환에 연관된 장애 및 증상을 치료하기 위한 방법들을 제공하며, 일부 실시예들에서, 질환은 종양 또는 암이다.
또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아는 약독화된 리스테리아이다. “약독화” 및 “약독화된”이라는 것은, 숙주에 대한 독성을 감소시키도록 변형되는, 세균, 바이러스, 기생충, 감염성 유기체, 프리온, 종양 세포, 감염성 유기체의 유전자 등을 포함할 수 있다. 숙주는, 인간 또는 동물 숙주일 수 있고, 또는 장기, 조직, 또는 세포일 수 있다. 비제한적인 일례인 세균은, 숙주 세포에 대한 결합을 감소시키도록, 한 숙주 세포로부터 다른 숙주 세포로의 확산을 감소시키도록, 세포외 성장을 감소시키도록, 또는 숙주 세포의 세포내 성장을 감소시키도록 약독화될 수 있다. 약독화는, 예를 들어, 독성의 징후 또는 징후들, LD50, 장기로부터의 클리어런스의 비율, 또는 경쟁 지수(예를 들어, Auerbuch 등, (2001) Infect. Immunity 69:5953-5957 참조)를 측정함으로써 평가될 수 있다. 일반적으로, 약독화에 따라, LD50이 증가 및/또는 클리어런스 비율이 적어도 25%만큼 증가하고, 더욱 일반적으로는 적어도 50%만큼 증가하고, 가장 일반적으로는, 적어도 100%(2배)만큼 증가하고, 통상적으로는 적어도 5배 증가하고, 더욱 통상적으로는 적어도 10배 증가하고, 가장 통상적으로는, 적어도 50배 증가하고, 흔히 적어도 100배 증가하고, 더욱 흔하게는 적어도 500배 증가하고, 가장 흔하게는 적어도 1000배 증가하고, 일상적으로 적어도 5000배 증가하고, 더욱 일상적으로는 적어도 10,000배 증가하고, 가장 일상적으로는 적어도 50,000배 증가하고, 가장 흔하게는 적어도 100,000배 증가한다.
통상의 기술자라면, “약독화된 유전자”라는 용어가 독성, 병리, 또는 독성을 숙주에, 숙주 내의 성장, 또는 숙주 내의 생존에 대해 매개하는 유전자를 포함할 수 있음을 충분히 인식할 것이며, 여기서, 유전자는 독성, 병리, 또는 독성을 완화, 감소, 또는 제거하는 식으로 돌연변이된다. 감소 또는 제거는, 돌연변이 유전자에 의해 매개되는 독성 또는 독성을 비돌연변이(또는 부) 유전자에 의해 매개된 독성 또는 독성과 비교함으로써, 평가될 수 있다. “돌연변이 유전자”는, 유전자의 규제 영역, 유전자의 암호화 영역, 유전자의 비암호화 영역, 또는 이들의 임의의 조합에서 결실, 점 돌연변이, 및 프레임시프트 돌연변이를 포함한다.
또 다른 실시예에서는, 대상물의 종양이나 암에 대한 면역 반응를 유도하는 방법을 제공하며, 이 방법은, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주를 포함하는 조성물을 상기 대상물에 투여하고, 이에 따라 종양이나 암에 대한 면역 반응을 유도하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주를 포함하는 조성물을 대상물에 투여하는 단계를 포함하는, 대상물의 종양이나 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주를 대상물에 투여하는 단계를 포함하는, 종양이나 암에 대하여 대상물을 보호하는 방법을 제공한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 발현한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 플라스미드를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는, prfA 유전자에 게놈 돌연변이 또는 결실을 포함한다.
일 실시예에서, 본원에서 제공되는 방법들은, 본 발명의 재조합 리스테리아 균주를 포함하는 조성물로 대상물을 추가투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 방법은, 본원에서 제공되는 이종 항원 또는 그 단편을 포함하는 면역원성 조성물로 대상물을 추가투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 방법은, 대상물의 세포가 이종 항원을 발현하게 하는 면역원성 조성물로 대상물을 추가투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 세포는 종양 세포이다. 또 다른 실시예에서, 세포는 항원 제시 세포이다. 또 다른 실시예에서, 방법은, 본 발명의 재조합 리스테리아 균주를 포함하는 백신으로 대상물을 추가투여하는 단계를 더 포함한다.
일 실시예에서, 본원에서 제공되는 LLO 단백질과 ActA 단백질의 관점에서 그 단편은, LLO 또는 ActA 단백질들의 적어도 5개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 가리킨다. 또 다른 실시예에서, 용어는, LLO 또는 ActA 단백질 또는 폴리펩타이드의 적어도 10개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 15개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 20개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 25개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 40개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 50개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 60개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 70개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 80개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 90개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 100개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 125개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 150개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 175개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 200개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 250개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 300개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 350개의 연속 아미노산 잔기, 적어도 400개의 연속 아미노산 잔기, 또는 적어도 450개의 연속 아미노산 잔기의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 가리킨다.
또 다른 실시예에서, “단편”은, (예를 들어, 본원에서 추가로 설명하는 바와 같이 단독 투여시 또는 융합 단백질 관점에서 투여시 종양 세포에 의해 발현되는 이종 항원에 대하여 면역 반응을 이끌어내기 위한) 생물학적 활동성을 포함하는 기능적 단편이다. 또 다른 실시예에서, 단편은 비융합 형태로 기능적이다.
본 발명은, 일부 실시예들에서, 리스테리아에 대하여 이종인 핵산의 또는 리스테리아에 대하여 내인성인 핵산의 코돈 최적화를 제공한다. 각 아미노산마다 L. 모노사이토젠에 의해 이용되는 최적의 코돈은 미국 특허공개번호 제2007/0207170호에 개시되어 있으며, 이 문헌은 본원에 참고로 원용된다. 핵산은, 핵산의 적어도 하나의 코돈이 초기 서열의 코돈보다 그 아미노산을 위해 L. 모노사이토젠에 의해 더욱 빈번하게 사용되는 코돈으로 대체되면 코돈-최적화된다.
N-말단 LLO 단백질 단편 및 본원에서 제공되는 이종 항원은, 일 실시예에서, 서로 직접 융합된다. 또 다른 실시예에서, N-말단 LLO 단백질 단편과 이종 항원을 암호화하는 유전자들은 서로 직접 융합된다. 또 다른 실시예에서, N-말단 LLO 단백질 단편과 이종 항원은 링커 펩타이드를 통해 부착된다. 또 다른 실시예에서, N-말단 LLO 단백질 단편과 이종 항원은 이종 펩타이드를 통해 부착된다. 또 다른 실시예에서, N-말단 LLO 단백질은 이종 항원에 대한 N-말단이다. 또 다른 실시예에서, N-말단 LLO 단백질은 융합 단백질의 최대 N-말단 부분이다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
본원에서 제공되는 바와 같이, LLO-항원 융합을 발현하는 재조합 리스테리아 균주는, 항종양 면역성을 유도하고(예 1), 항원-특이성 T 세포 증식을 이끌어내고(예 2), 항원-특이성 및 종양-침윤성 T 세포들을 생성한다(예 3).
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 대상물의 종양이나 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은, 재조합 리스테리아 균주를 대상물에게 투여하는 단계를 포함하고, 재조합 리스테리아 균주는, HPV E7 항원 및 LLO 단백질의 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 포함하고, 이에 의해, 재조합 리스테리아 균주는 E7 항원에 대한 면역 반응을 유도하고, 이에 따라 대상물의 종양이나 암을 치료한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 발현한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는, 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 플라스미드를 포함한다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
일 실시예에서, “재조합 폴리펩타이드”와 “융합 단백질”이라는 용어들은 본원에서 상호 교환가능하게 사용된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 종양이나 암으로부터 대상물을 보호하는 방법을 제공하며, 이 방법은 재조합 리스테리아 균주를 대상물에게 투여하는 단계를 포함하고, 재조합 리스테리아 균주는, HPV E7 항원 및 LLO 단백질의 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 포함하고, 이에 의해, 재조합 리스테리아 균주는 E7 항원에 대하여 면역 반응을 유도하고, 이에 따라 종양이나 암으로부터 대상물을 보호한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 발현한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 플라스미드를 포함한다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물의 종양이나 암에 대하여 면여 반응을 유도하는 단계를 제공하고, 이 방법은 재조합 리스테리아 균주를 대상물에게 투여하는 단계를 포함하고, 재조합 리스테리아 균주는 HPV E7 항원 및 LLO 단백질의 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 포함하고, 이에 따라 대상물의 종양이나 암에 대한 면역 반응을 유도한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 발현한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 플라스미드를 포함한다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물의 종양이나 암을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 재조합 리스테리아 균주를 대상물에 투여하는 단계를 포함하고, 재조합 리스테리아 균주는, 이종 항원 및 ActA 단백질의 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 포함하고, 이에 의해 재조합 리스테리아 균주가 이종 항원에 대한 면역 반응을 유도하고, 이에 따라 대상물의 종양이나 암을 치료한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 발현한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 플라스미드를 포함한다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 종양이나 암으로부터 대상물을 보호하는 방법을 제공하며, 이 방법은 재조합 리스테리아 균주를 대상물에 투여하는 단계를 포함하고, 재조합 리스테리아 균주는, 이종 항원 및 ActA 단백질의 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 포함하고, 이에 의해 재조합 리스테리아 균주가 이종 항원에 대한 면역 반응을 유도하고, 이에 따라 대상물의 종양이나 암으로부터 보호한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 발현한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 플라스미드를 포함한다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물의 종양이나 암에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공하며, 이 방법은 재조합 리스테리아 균주를 대상물에 투여하는 단계를 포함하고, 재조합 리스테리아 균주는, 이종 항원 및 이종 단백질의 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 포함하고, 이에 따라 대상물의 종양이나 암에 대한 면역 반응을 유도한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 발현한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 플라스미드를 포함한다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
N-말단 ActA 단백질 단편과 이종 항원은, 다른 실시예에서, 서로 직접 융합된다. 또 다른 실시예에서, 이종 항원 및 N-말단 ActA 단백질 단편을 암호화하는 유전자들은 서로 직접 융합된다. 또 다른 실시예에서, N-말단 ActA 단백질 단편 및 이종 항원은 링커 펩타이드를 통해 부착된다. 또 다른 실시예에서, N-말단 ActA 단백질 단편과 이종 항원은 이종 펩타이드를 통해 부착된다. 또 다른 실시예에서, N-말단 ActA 단백질 단편은 이종 항원에 대한 N-말단이다. 또 다른 실시예에서, N-말단 ActA 단백질 단편은 융합 단백질의 최대 N-말단 부분이다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물의 종양이나 암에 대한 면역 반응을 유도하는 방법을 제공하며, 이 방법은 재조합 리스테리아 균주를 대상물에 투여하는 단계를 포함하고, 재조합 리스테리아 균주는, 이종 항원 및 PEST 아미노산 서열-함유 펩피드를 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 포함하고, 이에 의해 재조합 리스테리아 균주가 이종 항원에 대한 면역 반응을 유도하고, 이에 따라 대상물의 종양이나 암을 치료한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 발현한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 플라스미드를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 방법은 종양이나 암으로부터 상기 대상물을 보호한다. 또 다른 실시예에서, 방법은 대상물의 종양이나 암을 치료한다.
PEST 아미노산 서열-함유 펩타이드 및 이종 항원은, 다른 실시예에서, 서로 직접 융합된다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열-함유 펩타이드 및 이종 항원을 암호화하는 유전자들은 서로 직접 융합된다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열-함유 펩타이드 및 이종 항원은 링커 펩타이드를 통해 부착된다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열-함유 펩타이드 및 이종 항원은 이종 펩타이드를 통해 부착된다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열-함유 펩타이드는 이종 항원에 대한 N-말단이다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열-함유 펩타이드는 융합 단백질의 최대 N-말단 부분이다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 HPV에 대하여 대상물을 예방접종하는 단계를 포함하고, 이 방법은, 본원에서 제공되는 prfA 돌연변이체 재조합 리스테리아 균주를 대상물에 투여하는 단계를 포함하고, 리스테리아는 HPV 항원을 발현하고, 리스테리아는, 돌연변이체 prfA 단백질을 발현하는 플라스미드를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는, 상기 HPV 항원을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 발현한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는, 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 플라스미드를 포함한다. 각 가능성은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
일 실시예에서는, 대상물의 비장 또는 종양 마이크로 환경에서 조절 T 세포(Treg)에 대한 T 주효 세포의 비를 증가시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 본원에서 제공되는 면역원성 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 대상물의 비장 및 종양 마이크로 환경에서 조절 T 세포(Treg)에 대한 T 주효 세포의 비를 증가시킴으로써, 대상물의 더욱 깊은 항종양 반응이 가능해진다.
일 실시예에서, 본원에서 제공되는 돌연변이체 PrfA 단백질은 D133V 아미노산 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 돌연변이체 PrfA 단백질은 D133V 아미노산 돌연변이로 이루어진다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 돌연변이체 PrfA 단백질을 암호화하는 개방 구조 틀을 포함하는 핵산은 상기 재조합 리스테리아의 플라스미드이다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 돌연변이체 PrfA 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 플라스미드는 통합형 플라스미드이다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 돌연변이체 PrfA 단백질을 암호화하는 핵산을 포함하는 플라스미드는 에피솜 또는 염색체외 플라스미드이다.
일 실시예에서, 본원에서 제공되는 prfA 돌연변이체 재조합 리스테리아는, 염색체 prfA 유전자의 부분 결실 또는 완전한 결실을 포함한다. 또 다른 실시예에서, prfA 돌연변이체 리스테리아는, prfA 유전자의 기능 손상 돌연변이를 포함한다.
일 실시예에서, 본원에서 제공되는 돌연변이체 PrfA 단백질은, 재조합 리스테리아의 prfA 유전자의 게놈 결실, 비활성화 또는 돌연변이를 보완한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 돌연변이체 PrfA 단백질은, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아의 prfA 유전자의 게놈 결실, 비활성화 또는 돌연변이를 보완한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 돌연변이체 PrfA 단백질은, prfA 유전자의 게놈 결실, 비활성화 또는 돌연변이를 포함하는 재조합 리스테리아의 부분 prfA 기능을 복원한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 돌연변이체 PrfA 단백질은 재조합 리스테리아의 PrfA 기능 손상 돌연변이를 복원한다.
일 실시예에서, 야생형 PrfA 단백질은 서열번호 31에 기재된 다음과 같은 야생형 핵산 서열에 의해 암호화된다.
1 atgaacgctc aagcagaaga attcaaaaaa tatttagaaa ctaacgggat aaaaccaaaa
61 caatttcata aaaaagaact tatttttaac caatgggatc cacaagaata ttgtattttt
121 ctatatgatg gtatcacaaa gctcacgagt attagcgaga acgggaccat catgaattta
181 caatactaca aaggggcttt cgttataatg tctggcttta ttgatacaga aacatcggtt
241 ggctattata atttagaagt cattagcgag caggctaccg catacgttat caaaataaac
301 gaactaaaag aactactgag caaaaatctt acgcactttt tctatgtttt ccaaacccta
361 caaaaacaag tttcatacag cctagctaaa tttaatgatt tttcgattaa cgggaagctt
421 ggctctattt gcggtcaact tttaatcctg acctatgtgt atggtaaaga aactcctgat
481 ggcatcaaga ttacactgga taatttaaca atgcaggagt taggatattc aagtggcatc
541 gcacatagct cagctgttag cagaattatt tccaaattaa agcaagagaa agttatcgtg
601 tataaaaatt catgctttta tgtacaaaat cttgattatc tcaaaagata tgcccctaaa
661 ttagatgaat ggttttattt agcatgtcct gctacttggg gaaaattaaa ttaa (서열번호 31)
일 실시예에서, 야생형 PrfA 단백질은 서열번호 32에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
M N A Q A E E F K K Y L E T N G I K P K Q F H K K E L I F N Q W D P Q E Y C I F L Y D G I T K L T S I S E N G T I M N L Q Y Y K G A F V I M S G F I D T E T S V G Y Y N L E V I S E Q A T A Y V I K I N E L K E L L S K N L T H F F Y V F Q T L Q K Q V S Y S L A K F N D F S I N G K L G S I C G Q L L I L T Y V Y G K E T P D G I K I T L D N L T M Q E L G Y S S G I A H S S A V S R I I S K L K Q E K V I V Y K N S C F Y V Q N L D Y L K R Y A P K L D E W F Y L A C P A T W G K L N (서열번호 32).
일 실시예에서, 돌연변이체 PrfA 서열을 암호화하는 핵산 서열은 서열번호 33에 기재되어 있다.
1
atgaacgctc aagcagaaga attcaaaaaa tatttagaaa ctaacgggat aaaaccaaaa
61 caatttcata aaaaagaact tatttttaac caatgggatc cacaagaata ttgtattttt
121 ctatatgatg gtatcacaaa gctcacgagt attagcgaga acgggaccat catgaattta
181 caatactaca aaggggcttt cgttataatg tctggcttta ttgatacaga aacatcggtt
241 ggctattata atttagaagt cattagcgag caggctaccg catacgttat caaaataaac
301 gaactaaaag aactactgag caaaaatctt acgcactttt tctatgtttt ccaaacccta
361 caaaaacaag tttcatacag cctagctaaa tttaatg t tt tttcgattaa cgggaagctt
421 ggctctattt gcggtcaact tttaatcctg acctatgtgt atggtaaaga aactcctgat
481 ggcatcaaga ttacactgga taatttaaca atgcaggagt taggatattc aagtggcatc
541 gcacatagct cagctgttag cagaattatt tccaaattaa agcaagagaa agttatcgtg
601 tataaaaatt catgctttta tgtacaaaat c g tgattatc tcaaaagata tgcccctaaa
661 ttagatgaat ggttttattt agcatgtcct gctacttggg gaaaattaaa ttaa (서열번호 33)
일 실시예에서, 본원에서 제공된 돌연변이체 PrfA 단백질은 서열번호 34에 기재된 아미노산 서열을 포함한다.
M N A Q A E E F K K Y L E T N G I K P K Q F H K K E L I F N Q W D P Q E Y C I F L Y D G I T K L T S I S E N G T I M N L Q Y Y K G A F V I M S G F I D T E T S V G Y Y N L E V I S E Q A T A Y V I K I N E L K E L L S K N L T H F F Y V F Q T L Q K Q V S Y S L A K F N V F S I N G K L G S I C G Q L L I L T Y V Y G K E T P D G I K I T L D N L T M Q E L G Y S S G I A H S S A V S R I I S K L K Q E K V I V Y K N S C F Y V Q N R D Y L K R Y A P K L D E W F Y L A C P A T W G K L N (서열번호 34). 또 다른 실시예에서, 서열번호 34는 D133V 돌연변이를 포함하는 돌연변이체 PrfA 단백질을 대표한다. 또 다른 실시예에서, 돌연변이체 PrfA 단백질은 서열번호 34에 상동성이며 D133V 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 돌연변이체 PrfA 단백질은 서열번호 34에 적어도 90% 상동성이며 D133V 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 돌연변이체 PrfA 단백질은 서열번호 34에 적어도 85% 상동성이며 D133V 돌연변이를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 대상물은 HPV 매개 발암 (예, 자궁경부, 두경부 또는 항문 암)을 진행할 위험에 있다. 또 다른 실시예에서, 대상물은 HPV 양성이다.
또 다른 실시예에서, 대상물은 자궁경부 상피내 종양을 나타낸다. 또 다른 실시예에서, 대상물은 편평 상피내 병변을 나타낸다. 또 다른 실시예에서, 대상물은 자궁경부의 이형성을 나타낸다.
본 발명의 방법의 타겟이 되는 HPV는, 또 다른 실시예에서, HPV 16이다. 또 다른 실시예에서, HPV는 HPV-18이다. 또 다른 실시예에서, HPV는 HPV-16 및 HPV-18로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, HPV는 HPV-31이다. 또 다른 실시예에서, HPV는 HPV-35이다. 또 다른 실시예에서, HPV는 HPV-39이다. 또 다른 실시예에서, HPV는 HPV-45이다. 또 다른 실시예에서, HPV는 HPV-51이다. 또 다른 실시예에서, HPV는 HPV-52이다. 또 다른 실시예에서, HPV는 HPV-58이다. 또 다른 실시예에서, HPV는 고위험 HPV 형이다. 또 다른 실시예에서, HPV는 점막 HPV 형이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 관심있는 항원에 대하여 대상물을 예방접종하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 면역원성 조성물을 상기 대상물에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하고, 관심있는 항원에 대한 면역원성 펩타이드의 융합을 포함하고, 여기서 상기 면역원성 펩타이드는 (a) LLO 단백질의 N-말단 단편; (b) ActA 단백질 또는 그 N-말단 단편; 및 (c) PEST 아미노산 서열 함유 펩타이드로부터 선택되고, 이에 따라 관심있는 항원에 대하여 대상물을 예방접종한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 관심있는 항원에 대하여 대상물을 예방접종하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 재조합 폴리펩타이드를 포함하는 재조합 리스테리아 균주를 상기 대상물에게 정맥내 투여하는 단계를 포함하고, 관심있는 항원에 융합된 면역원성 펩타이드를 포함하고, 여기서 상기 면역원성 펩타이드는 (a) LLO 단백질의 N-말단 단편; (b) ActA 단백질 또는 그 N-말단 단편; 및 (c) PEST 아미노산 서열 함유 펩타이드로부터 선택되고, 이에 따라 관심있는 항원에 대하여 대상물을 예방접종한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 관심있는 항원에 대하여 대상물 내에서 CTL 반응을 유도하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 관심있는 항원을 포함하거나 발현하는 재조합 리스테리아 균주를 상기 대상물에게 투여하는 단계를 포함하고, 이에 따라 관심있는 항원에 대하여 대상물 내에서 CTL 반응을 유도한다. 또 다른 실시예에서, 상기 투여하는 단계는 정맥내 또는 경구 투여이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
본원에서 제공된 바와 같이, LLO-항원 융합체를 발현하는 재조합 리스테리아 균주는 항-종양 면역(예 1)을 유도하고, 항원 특이적 T 세포 증식(예 2)을 유도하고, 항원 특이적 종양-침윤 T 세포(예 3)를 발생시킨다. 따라서, 본 발명의 백신은 HPV 항원 E7 및 E6에 대하여 면역 반응을 유도하는데 효과적이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물에서 암의 퇴행을 유도하기 위한 방법을 제공하며, 대상물에게 본원에서 제공된 재조합 리스테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물에서 암의 재발의 빈도를 감소시키기 위한 방법을 제공하며, 대상물에게 본원에서 제공된 재조합 리스테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물에서 종양의 형성을 억제하기 위한 방법을 제공하며, 대상물에게 본원에서 제공된 재조합 리스테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물에서 암의 관해를 유도하기 위한 방법을 제공하며, 대상물에게 본원에서 제공된 재조합 리스테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물에서 종양의 성장을 방해하기 위한 방법을 제공하며, 대상물에게 본원에서 제공된 재조합 리스테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물에서 종양의 크기를 감소시키기 위한 방법을 제공하며, 대상물에게 본원에서 제공된 재조합 리스테리아 균주를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, 질환은 감염성 질환, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 전암성 상태 또는 암이다.
용어 "전암성 상태"가 이형성증, 종양전 결절; macroregenerative 결절 (MRN); 저급 이형성 결절 (LG-DN); 고급 이형성 결절 (HG-DN); 담도 상피 이형성증; 변형된 간세포 병소 (FAH); 변형된 간세포 결절 (NAH); 염색체 불균형; 텔로머라제의 비정상적 활성화; 텔로머라제의 촉매 서브유닛의 재발현; CD31, CD34, 및 BNH9 같은 내피 세포 마커의 발현 (예를 들어, Terracciano 및 Tomillo (2003) Pathologica 95:71-82; Su 및 Bannasch (2003) Toxicol. Pathol. 31:126-133; Rocken 및 Carl-McGrath (2001) Dig. Dis. 19:269-278; Kotoula 등 (2002) Liver 22:57-69; Frachon 등 (2001) J. Hepatol. 34:850-857; Shimonishi 등 (2000) J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 7:542-550; Nakanuma 등 (2003) J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. 10:265-281 참조)을 포괄할 수도 있다는 것이 당업자에 의해 잘 이해될 것이다. 암 및 이형성증을 진단하기 위한 방법이 개시된다(예를 들어, Riegler (1996) Semin. Gastrointest. Dis. 7:74-87; Benvegnu 등 (1992) Liver 12:80-83; Giannini 등 (1987) Hepatogastroenterol. 34:95-97; Anthony (1976) Cancer Res. 36:2579-2583 참조).
일 실시예에서, 감염성 질환은 다음과 같은 병원체들 중 어느 하나에 의해 야기되지만, 이에만 제한되는 것은 아니다: BCG/결핵, 말라리아, 말라리아 원충, 변형체 원충, 변형체 삼일열, 로타바이러스, 콜레라, 디프테리아-파상풍, 백일해, 인플루엔자 균, B 형 간염, 인간 유두종 바이러스, 계절성 인플루엔자), 대유행 인플루엔자 A (H1N1), 홍역과 풍진, 유행성 이하선염, 수막염 A+C, 경구 소아마비 백신, 1가, 2가, 3가, 폐렴 구균, 광견병, 파상풍 톡소이드, 황열병, 탄저균 (탄저병), 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum) 독소 (보툴리누스 중독), 페스트 균 (전염병), 천연두 (마마) 및 기타 관련 수두 바이러스, 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis) (야토 병), 바이러스성 출혈열, 아레나바이러스 (LCM, 후닌 바이러스, 맞추포 바이러스(Machupo virus), 구아나리토 바이러스(Guanarito virus), 라사 발열(Lassa Fever), 버냐바이러스(Bunyaviruses) (한타바이러스(Hantaviruses), 리프트 밸리 열병), 플라비바이러스(Flaviruses) (뎅기열), 필로바이러스 (에볼라, 마르부르크), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii) (Q 열병), 브루셀라 종 (브루셀라증), 부르크홀데리아 말레이 (마비저(glanders)), 클라미디아 시타시(Chlamydia psittaci) (앵무새병), 리신 독소 (피마자 유래), 클로스트리디움 퍼프린젠스의 엡실론 독소, 황색포도상구균 장독소 B, 발진티푸스 발열 (리케치아 프로바제키), 기타 리케치아, 식품- 및 수용성 병원체, 세균 (설사유발 대장균, 병원성 비브리오스, 시겔라 종, 살모넬라 BCG/, 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica)) 바이러스 (칼리시바이러스, A 형 간염, 웨스트 나일 바이러스, 라크로스(LaCrosse), 캘리포니아 뇌염, VEE, EEE, WEE, 일본 뇌염 바이러스, 키아사누 포레스트(Kyasanur Forest) 바이러스, 니파 바이러스, 한타바이러스(hantaviruses), 참진드기 매개 출혈열 바이러스, 치쿤구니아 바이러스(Chikungunya virus), 크림-콩고 출혈열 바이러스, 참진드기 매개 뇌염 바이러스, B 형 간염 바이러스, C 형 간염 바이러스, 단순 포진 바이러스 (HSV), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV)), 원생동물 (작은와포자충(Cryptosporidium parvum), 원포자충(Cyclospora cayatanensis), 람블편모충(Giardia lamblia), 이질아메바(Entamoeba histolytica), 톡소포자충(Toxoplasma)), 균류 (미포자충), 황열, 약제 내성 결핵 포함 결핵, 광견병, 프리온, 중증 급성 호흡기 증후군 연관 코로나 바이러스 (SARS-CoV), 콕시디오이데스 포사다시(Coccidioides posadasii), 콕시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis), 세균성 질증, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포 바이러스, 서혜부 육아종, 헤모필루스 듀크레이(Hemophilus ducreyi), 나이세리아 임질, 매독 균, 질트리코모나스, 또는 여기에 나열되지 않은 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 감염성 질환.
또 다른 실시예에서, 감염성 질환은 가축 감염성 질환이다. 또 다른 실시예에서, 가축 질환은 사람에게 전염될 수 있으며, "동물원성 질환"이라고 부른다. 또 다른 실시예에서, 이러한 질환들로는 구제역, 웨스트 나일 바이러스, 광견병, 개 파보 바이러스(canine parvovirus), 고양이 백혈병 바이러스, 말 인플루엔자 바이러스, 소의 전염성비기관염 (IBR), 위광견병(pseudorabies), 고전적 돼지열 (CSF), 소의 소 헤르페스 바이러스 1 형 (BHV-1) 감염에 의해 야기된, IBR, 및 돼지 내 위광견병 (아제스즈키 병), 톡소플라즈마증, 탄저병, 수포성 구내염 바이러스, 로도코커스 에쿠이(rhodococcus equi), 야토 병, 전염병 (페스트 균), 트리코모나스를 포함하지만, 이들에만 한정되지 않는다.
또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 질환은 호흡기 또는 염증성 질환이다. 또 다른 실시예에서, 호흡기 또는 염증성 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)이다. 또 다른 실시예에서, 질환은 천식이다.
일 실시예에서, 생 약독화 리스테리아 균주는 항염증제 또는 기관지 확장제와 같은 다른 치료제의 공동 투여 없이 천식 증상을 경감할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 여기에서 제공되는 방법은 또한 생 약독화 리스테리아 균주 및 하나 이상의 치료제를 대상물에게 공동 투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 치료제는 항-천식제이다. 또 다른 실시예에서, 상기 제제는 소염제, 비 스테로이드성 항염증제, 항생제, 항콜린제(antichlolinerginc agent), 기관지 확장제, 코르티코스테로이드, 단기 작용 베타 작용제, 장기 작용 베타 작용제, 조합 흡입기, 항히스타민제, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일 실시예에서, 질환은 암 또는 종양이다. 일 실시예에서, 종양은 암성이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 유방암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 자궁경부암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 Her2 함유 암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 흑색종이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 췌장암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 난소암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 위암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 췌장의 암종 병변이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 폐 선암이다. 또 다른 실시예에서, 그것은 아교 모세포종의 홍반이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 대장 선암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 폐 편평상피 선암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 위 선암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 난소 표면 상피 종양 (예, 그것의 양성, 증식성 또는 악성 변종)이다. 또 다른 실시예에서의 암이 구강 편평 세포 암종이다. 또 다른 실시예에서 상기 암은 비소세포 폐암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 자궁내막 암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 방광 암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 두경부 암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 전립선 암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 인두 암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 폐암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 항문암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 대장암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 암은 식도암이다. 본 발명의 방법에 의해 표적화되는 자궁경부 종양은, 또 다른 실시예에서, 편평 세포 암종이다. 또 다른 실시예에서, 상기 자궁경부 종양은 선암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 자궁경부 종양은 편평 암종이다. 또 다른 실시예에서, 상기 자궁경부 종양은 소세포 암종이다. 또 다른 실시예에서, 상기 자궁경부 종양은 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 유형의 자궁경부 종양이다.
본 발명의 방법에 의해 표적화되는 자궁경부 종양은, 일 실시예에서, 편평 세포 암종이다. 또 다른 실시예에서, 상기 자궁경부 종양은 선암이다. 또 다른 실시예에서, 상기 자궁경부 종양은 편평 암종이다. 또 다른 실시예에서, 상기 자궁경부 종양은 소세포 암종이다. 또 다른 실시예에서, 상기 자궁경부 종양은 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 유형의 자궁경부 종양이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
일 실시예에서, 용어 "종양 항원", "항원성 폴리펩타이드" 또는 "외래 항원"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 종양 항원, 종양-연관 항원, 혈관형성 항원, 또는 감염성 질환 항원을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공된 항원은 숙주에 존재하지만 면역학적 내성 때문에 숙주가 그것에 대하여 면역 반응을 유발하지 않는 자가 항원이다.
일 실시예에서, 항원은 인간 유두종 바이러스-E7 (HPV-E7) 항원이며, 이는 일 실시예에서, HPV16 유래 (일 실시예에서, 유전자은행 등록번호 AAD33253)이고, 또 다른 실시예에서, HPV18 유래 (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 P06788)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 HPV-E6이며, 이는 일 실시예에서, HPV16 유래(일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 AAD33252, AAM51854, AAM51853 또는 AAB67615)이고, 또 다른 실시예에서, HPV18 유래 (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 P06463)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 Her/2-neu 항원이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 전립선 특이 항원 (PSA) (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 CAD30844, CAD54617, AAA58802, 또는 NP001639)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 각질층 키모트립신 효소 (SCCE) 항원 (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 AAK69652, AAK69624, AAG33360, AAF01139, 또는 AAC37551)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 윌름즈 종양 항원 1(Wilms tumor antigen 1)이며, 또 다른 실시예에서, WT-1 텔로머라제 (유전자은행 등록 번호 No. P49952, P22561, NP659032, CAC39220.2, 또는 EAW68222.1)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 hTERT 또는 텔로머라제 (유전자은행 등록 번호 No. NM003219 (변이체 1), NM198255 (변이체 2), NM 198253 (변이체 3), 또는 NM 198254 (변이체 4)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 단백질분해효소 3(일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 M29142, M75154, M96839, X55668, NM 00277, M96628 또는 X56606)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 티로시나아제 관련 단백질 2 (TRP2) (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 NP001913, ABI73976, AAP33051, 또는 Q95119)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 고 분자량 흑색종 관련 항원 (HMW-MAA) (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 NP001888, AAI28111, 또는 AAQ62842)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 테스티신(Testisin)(일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 AAF79020, AAF79019, AAG02255, AAK29360, AAD41588, 또는 NP659206)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 NY-ESO-1 항원(일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 CAA05908, P78358, AAB49693, 또는 NP640343)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 PSCA (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 AAH65183, NP005663, NP082492, O43653, 또는 CAB97347)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 인터루킨 (IL) (13) 수용체 알파 (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 NP000631, NP001551, NP032382, NP598751, NP001003075, 또는 NP999506)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 탄산 탈수효소 IX (CAIX) (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 CAI13455, CAI10985, EAW58359, NP001207, NP647466, 또는 NP001101426)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 암 배아 항원 (CEA) (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 AAA66186, CAA79884, CAA66955, AAA51966, AAD15250, 또는 AAA51970.)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 MAGE-A (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 NP786885, NP786884, NP005352, NP004979, NP005358, 또는 NP005353)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 서바이빈(survivin)(일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 AAC51660, AAY15202, ABF60110, NP001003019, 또는 NP001082350)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 GP100 (일 실시예에서, 유전자은행 등록 번호 AAC60634, YP655861, 또는 AAB31176)이다. 또 다른 실시예에서, 항원성 폴리펩타이드는 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 항원성 폴리펩타이드이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물 및 방법의 항원성 펩타이드는 항원성 폴리펩타이드의 면역원성 부분을 포함한다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 상기 항원은 텔로머라제(TERT)이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 LMP-1이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 p53이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 메소텔린이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 EGFRVIII이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 탄산 탈수효소 IX (CAIX)이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 PSMA이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 HMW-MAA이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 HIV-1 Gag이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 티로시나아제 관련 단백질 2이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 Her-2, HIV-1 Gag, LMP-1, p53, PSMA, 암 배아 항원 (CEA), LMP-1, 칼리크레인 관련 펩티다제 3 (KLK3), KLK9, Muc, 티로시나제 관련 단백질 2, Muc1, FAP, IL-13R 알파 2, PSA (전립선 특이 항원), gp-100, 열 충격 단백질 70 (HSP-70), 베타-HCG, EGFR-III, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 안지오제닌, 안지오포이에틴-1 Del-1, 섬유 모세포 성장 인자: 산성 (aFGF) 또는 염기성 (bFGF), 폴리스타틴, 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 간세포 성장 인자 (HGF)/분산 인자 (SF), 인터루킨-8 (IL-8), 렙틴, 미드카인, 태반 성장 인자, 혈소판-유래 내피 세포 성장 인자 (PD-ECGF), 혈소판 유래 성장 인자-BB (PDGF-BB), 플레이오트로핀 (PTN), 프로그라눌린(Progranulin), 프로리페린(Proliferin), 형질전환 성장 인자-알파 (TGF-알파), 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-베타), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)/혈관 투과성 인자 (VPF), VEGFR, VEGFR2 (KDR/FLK-1) 또는 그 단편, FLK-1 또는 그의 에피토프, FLK-E1, FLK-E2, FLK-I1, 엔도글린 또는 그 단편, 뉴로필린 1 (NRP-1), 안지오포이에틴 1 (Ang1), Tie2, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR), 형질전환 성장 인자-베타 (TGF-β), 엔도글린, TGF-β 수용체, 단핵구 주화성 단백질-1 (MCP-1), VE-카데린, CD31, 에프린(ephrin), ICAM-1, V-CAM-1, VAP-1, E-셀렉틴, 플라스미노겐 활성화제, 플라스미노겐 활성제 억제제-1, 산화 질소 합성효소 (NOS), COX-2, AC133, 또는 Id1/ID3, 안지오포이에틴 3, 안지오포이에틴 4, 안지오포이에틴 6, CD105, EDG, HHT1, ORW, ORW1 또는 TGFbeta 공동 수용체, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 그 전문이 본원에서 참고로 인용되는 미국 특허출원 공개 제2011/0142791호에 개시된 바와 같이 키메라 Her2/neu 항원이다. 본원에서 제공된 항원의 단편의 용도 또한 본 발명에 포함된다.
또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 종양 항원은 종양-연관 항원으로, 일 실시예에서, 다음과 같은 종양 항원들 중 하나이다: MAGE (흑색종-연관 항원 E) 단백질, 예를 들어, MAGE 1, MAGE 2, MAGE 3, MAGE 4, 티로시나제; 돌연변이체 ras 단백질; 돌연변이체 p53 단백질; p97 흑색종 항원, 진행 암과 연관된 ras 펩타이드 또는 p53의 펩타이드; 자궁경부암과 연관된 HPV 16/18 항원, 유방암과 연관된 KLH 항원, 대장암과 연관된 CEA (암 배아 항원), 흑색종과 연관된 MART1 항원, 또는 전립선암과 연관된 PSA 항원. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공된 조성물 및 방법에 대한 항원은 흑색종-연관 항원으로, 일 실시예에서, TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, gp-100, 티로시나제, HSP-70, 베타-HCG, 또는 이들의 조합이다. 당업자라면 본원에서 제공된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 여기에서 언급되지 않았지만 본 기술분야에 공지된 임의의 이종 항원을 사용할 수 있을 것으로 이해될 것이다. 본 발명이 본원에 개시된 항원 중 적어도 하나를 암호화하는 핵산을 포함하는 약독화 리스테리아 제공하는 것으로 이해될 수도 있지만 한정되지 않는다. 본 발명은, 개시된 항원들의, 돌연변이, 뮤테인, 스플라이스 변이체, 단편, 절단된 변이체, 용해성 변이체, 세포외 도메인, 세포내 도메인, 성숙 서열 등을 암호화하는 핵산을 포함한다. 이러한 항원들의 에피토프, 올리고 및 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 제공한다. 또한, 코돈 최적화된, 즉, 리스테리아의 발현에 최적화된 실시예들을 제공한다. 참조 문헌, 유전자은행 등록 번호, 및 여기에 개시되는 핵산, 펩타이드, 및 폴리펩타이드의 내용 모두는, 본원에 참고로 원용된다. 또 다른 실시예에서, 선택된 핵산 서열은, 전체 길이 또는 절단된 유전자, 융합 또는 태그된 유전자를 암호화할 수 있고, cDNA, 게놈 DNA, 또는 DNA 단편, 바람직하게는, cDNA일 수 있다. 이것은 필요시 돌연변이되거나 그 외에는 변형될 수 있다. 이러한 변형은, 선택된 숙주 세포 또는 세균, 즉, 리스테리아의 코돈 사용을 최적화하는 코돈 최적화를 포함할 수 있다. 선택된 서열은, 또한, 분비되는, 세포질, 핵산, 멤브레인 바운드 또는 세포 표면 폴리펩타이드를 암호화할 수 있다.
일 실시예에서, 혈관 내피 성장 인자(VEFG)는, 혈관형성(초기 순환계의 형성) 및 혈관신생(기존의 혈관구조로부터의 혈관의 성장)에 있어서 중요한 신호전달 단백질이다. 일 실시예에서, VEGF 활동성은, 주로 혈관 내피 세포로 제한되지만, 제한된 개수의 다른 세포 유형에 영향을 끼친다(예를 들어, 자극 모노사이트/매크로파지 이동). 시험관내에서, VEGF는, 내피 세포 분화 및 세포 이동을 자극하는 것으로 나타났다. VEGF는, 또한, 미세혈관 투과성을 향상시키고, 때로는, 혈관 투과성 인자라 칭한다.
일 실시예에서, VEGF 과의 모든 멤버들은, 세포 표면 상의 티로신 키나제 수용체(VEGFR)에 결합함으로써 세포 반응을 자극하여, 이들이 이합체로 되게 하여 인산 전이 반응을 통해 활성화되게 한다. VEGF 수용체는, 7개의 면역글로불린형 도메인, 단일 트랜스멤브레인 이음 영역, 및 분할된 티로신-키나제 도메인을 함유하는 세포내 부분으로 이루어지는 세포외 부분을 갖는다.
일 실시예에서, VEGF-A는 VEGFR-2(KDR/Flk-1) 리간드 및 VEGFR-1(Flt-1) 리간드이다. 일 실시예에서, VEGFR는 알려져 있는 세포 반응의 거의 모두를 VEGF로 매개한다. VEGFR-1의 기능은 덜 확립되어 잇지만, 일 실시예에서, VEGFR-2 결합으로부터 VEGF를 격리함으로써 VEGFR-2 신호전달을 변조하는 것으로 여겨지며, 이는 일 실시예에서, 배아의 혈관 형성 동안 특히 중요하다. 일 실시예에서, VEGF-C 및 VEGF-D는 VEGFR-3 수용체의 리간드이며, 이는, 일 실시예에서, 림프관 형성을 매개한다.
일 실시예에서, 본 발명의 항원은, VEGF 수용체 또는 그 단편이며, 이는, 일 실시예에서, VEGFR-2이고, 다른 실시예에서, VEGFR-1, 또 다른 실시예에서, VEGFR-3이다.
일 실시예에서, 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(VEFGR2)는, 활성화된 내피 세포(EC)에 크게 발현되고, 새로운 혈관 형성에 참여한다. 일 실시예에서, VEGFR2는 VEGF의 모든 5개의 이소폼을 결합한다. 일 실시예에서, EC 상의 VEGFR2를 통한 VEGF의 신호전달은, 증식, 이동, 및 최종 분화를 유도한다. 일 실시예에서, VEGFR2의 마우스 상동체는 태아 간 키나제 유전자-1(Flk-1)이며, 이는, 강력한 치료 타겟이며, 종양의 성장, 침입, 및 전이에 중요한 역할을 행한다. 일 실시예에서, VEGFR2는, 또한, 키나제 삽입 도메인 수용체(유형 III 수용체 티로신 키나제(KDR)), 분화 309의 클러스터(CD309), FLK1, Ly73, Krd-1, VEGFR, VEGFR-2, 또는 6130401C07이라 칭한다.
다른 실시예에서, 상기 항원은 진균 병원체, 세균, 기생충, 연충(helminth) 또는 바이러스로부터 유래한다. 다른 실시예에서, 항원은 파상풍 톡소이드, 인플루엔자 바이러스 유래 헤마그글루티닌 분자, 디프테리아 톡소이드, HIV gp120, HIV gag 단백질, IgA 프로테아제, 인슐린 펩타이드 B, 스폰고스포라 수브테라네아 항원, 비브리오스(vibriose) 항원, 살모넬라 항원, 폐렴 구균 항원, 호흡기 세포융합 바이러스 항원, 헤모필루스 인플루엔자 외막 단백질, 헬리코박터 파이로리 우레아제, 나이세리아 뇌수막염 필린, N. 임질 필린, 흑색종 관련 항원 (TRP-2, MAGE-1, MAGE-3, gp-100, 티로시나제, MART-1, HSP-70, 베타-HCG), HPV-16, -18, -31 , -33, -35 또는 -45 인간 유두종 바이러스 유래 인간 유두종 바이러스 항원 E1 및 E2, 종양 항원 CEA, ras 단백질, 돌연변이 또는, p53 단백질, 돌연변이 또는, Muc1, 또는 pSA로부터 선택된다.
다른 실시예에서, 상기 항원은 다음 질환들 중 하나와 연관된다: 콜레라, 디프테리아, 헤모필루스, A 형 간염, B 형 간염, 인플루엔자, 홍역, 수막염, 유행성 이하선염, 백일해(pertussis), 천연두, 폐렴 구균성 폐렴, 소아마비, 광견병, 풍진, 파상풍, 결핵, 장티푸스, 수두-대상물 포진, 백일기침3(whooping cough3) 황열병, 애디슨 병 유래 면역원 및 항원, 알레르기, 아나필락시스, 브루톤 증후군, 고체 및 혈액 매개 종양을 비롯한 암, 습진, 하시모토 갑상선염, 다발성 근염, 피부 근염, 1 형 당뇨병, 후천성 면역결핍 증후군, 신장, 심장, 췌장, 폐, 뼈, 간 이식 등의 이식 거부, 그레이브스 병(Graves' disease), 다선(polyendocrine) 자가면역 질환, 간염, 현미경적 다발성 동맥염, 결절성 다발 동맥염, 천포창, 원발성 담즙성 간경변, 악성 빈혈, 소아 지방 변증, 항체-매개 신염, 사구체 신염, 류마티스 질환, 전신성 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 혈청음성 척추 관절병증, 비염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 전신성 경화증, 경화성 담관염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 포진, 건선, 백반증, 다발성 경화증, 뇌척수염 피부염, 길렝-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 중증 근무력증, 램버트-이튼 증후군(Lambert-Eaton syndrome), 공막(sclera), 상공막(episclera), 포도막염, 만성 피부 점막 칸디다증, 두드러기, 유아기의 일시적인 저감마글로불린혈증, 골수종, X-연결 하이퍼 IgM 증후군, 비스코트-알드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome), 운동 실조의 모세혈관 확장, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 혈소판 감소증, 자가면역 호중구 감소증, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 아밀로이드증, 만성 림프구성 백혈병, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 말라리아 환상포자소체(malarial circumsporozite) 단백질, 미생물 항원, 바이러스 항원, 자가항원 및 리스테리아증(lesteriosis).
또 다른 실시예에서, HPV E6 항원은 E7 항원 대신 또는 이에 더하여, 자궁경부암에 대한 치료, 보호, 또는 면역 반응을 유도하기 위한 본 발명의 방법에서 이용된다.
또 다른 실시예에서, ActA 단백질 단편은 LLO 단편 대신 또는 이에 더하여, 자궁경부암에 대한 치료, 보호, 또는 면역 반응을 유도하기 위한 본 발명의 방법에서 이용된다.
또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열 함유 단백질은 LLO 단편 대신 또는 이에 더하여, 자궁경부암에 대한 치료, 보호, 또는 면역 반응을 유도하기 위한 본 발명의 방법에서 이용된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물 내에서 항-E7 세포독성 T 세포(CTL) 반응을 유도하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 재조합 리스테리아 균주를 상기 대상물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 재조합 리스테리아 균주는 LLO 단백질의 N-말단 단편 및 HPV E7 항원을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 포함하고, 이에 따라 대상물 내에서 항-E7 CTL 반응을 유도한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 플라스미드를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 방법은 본 발명의 재조합 리스테리아 균주로 대상물을 추가투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 방법은 E7 항원을 포함하는 면역원성 조성물로 대상물을 추가투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 방법은 E7 항원을 발현하도록 대상물의 세포를 지시하는 면역원성 조성물로 대상물을 추가투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, CTL 반응은 HPV 매개 질환, 장애 또는 증상에 대한 치료적 효능이 가능하다. 또 다른 실시예에서, CTL 반응은 HPV 매개 질환, 장애 또는 증상에 대한 예방적 효능이 가능하다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 대상물 내에서 HPV 매개 질환, 장애 또는 증상을 치료하거나 완화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 재조합 리스테리아 균주를 상기 대상물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 재조합 리스테리아 균주는 LLO 단백질의 N-말단 단편 및 HPV E7 항원을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 포함하고, 이에 따라 상기 재조합 리스테리아 균주는 E7 항원에 대한 면역 반응을 유도함에 따라, 대상물 내에서 HPV 매개 질환, 장애 또는 증상을 치료하거나 완화한다. 또 다른 실시예에서, 대상물은 인간 대상물이다. 또 다른 실시예에서, 대상물은 비-인간 포유 동물이다. 또 다른 실시예에서, 대상물은 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 유형이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 상기 HPV 매개 질환, 장애 또는 증상은 생식기 사마귀(genital warts)이다. 또 다른 실시예에서, 상기 HPV 매개 질환, 장애 또는 증상은 비-생식기 사마귀이다. 또 다른 실시예에서, 상기 HPV 매개 질환, 장애 또는 증상은 호흡기 유두종이다. 또 다른 실시예에서, 상기 HPV 매개 질환, 장애 또는 증상은 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 HPV 매개 질환, 장애 또는 증상이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 조성물의 항원은, 또 다른 실시예에서, HPV E7 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 HPV E6 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 항원은 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 HPV 단백질이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
"E7 항원"은, 또 다른 실시예에서, E7 단백질을 가리킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 용어는 E7 단편을 가리킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 용어는 E7 펩타이드를 가리킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 용어는 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 유형의 E7 항원을 가리킨다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 조성물의 E7 단백질은, 또 다른 실시예에서, HPV 16 E7 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E7 단백질은 HPV-18 E7 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E7 단백질은 HPV-31 E7 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E7 단백질은 HPV-35 E7 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E7 단백질은 HPV-39 E7 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E7 단백질은 HPV-45 E7 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E7 단백질은 HPV-51 E7 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E7 단백질은 HPV-52 E7 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E7 단백질은 HPV-58 E7 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E7 단백질은 고위험 HPV 형의 E7 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E7 단백질은 점막 HPV 형의 E7 단백질이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
"E6 항원"은, 또 다른 실시예에서, E6 단백질을 가리킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 용어는 E6 단편을 가리킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 용어는 E6 펩타이드를 가리킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 용어는 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 유형의 E6 항원을 가리킨다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 조성물의 E6 단백질은, 또 다른 실시예에서, HPV 16 E6 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E6 단백질은 HPV-18 E6 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E6 단백질은 HPV-31 E6 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E6 단백질은 HPV-35 E6 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E6 단백질은 HPV-39 E6 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E6 단백질은 HPV-45 E6 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E6 단백질은 HPV-51 E6 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E6 단백질은 HPV-52 E6 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E6 단백질은 HPV-58 E6 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E6 단백질은 고위험 HPV 형의 E6 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 E6 단백질은 점막 HPV 형의 E6 단백질이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
일 실시예에서, E6와 E7 항원의 조합은 본원에서 제공되는 "이종 항원"의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 방법 및 조성물에 의해 유도된 면역 반응은, 또 다른 실시예에서, T 세포 반응이다. 또 다른 실시예에서, 상기 면역 반응은 세포독성 T 세포 반응을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 면역 반응은 T 세포 반응을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 반응은 CD8+ T 세포 반응이다. 또 다른 실시예에서, 상기 반응은 CD8+ T 세포 반응을 포함한다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 조성물의 N-말단 LLO 단백질 단편은, 또 다른 실시예에서, 서열번호 2을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 단편은 LLO 신호 펩타이드를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 단편은 서열번호 2를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 단편은 대략 서열번호 2로 구성된다. 또 다른 실시예에서, 상기 단편은 서열번호 2로 필수적으로 구성된다. 또 다른 실시예에서, 상기 단편은 서열번호 2에 상응한다. 또 다른 실시예에서, 상기 단편은 서열번호 2에 상동성이다. 또 다른 실시예에서, 상기 단편은 서열번호 2의 단편에 상동성이다. 실시예들 중 일부에 사용되는 ΔLLO는 416 AA 길이였는데 (신호 서열 제외), 시스테인 484을 함유하는 활성 도메인에 포함되는 아미노기 말단으로부터 88 잔기가 절단되었다. 활성 도메인이 없는, 특히, 시스테인 484이 없는, 어떤 ΔLLO라도 본 발명의 방법 및 조성물에 적합하다는 것이 본 기술분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 AA 서열, 서열 번호 1을 포함한, 임의의 ΔLLO에 대한 E7 및/또는 E6 항원의 융합은, 항원의 세포 매개 및 항-종양 면역을 향상시킨다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
본 발명의 백신을 구축하기 위해 사용되는 LLO 단백질은, 또 다른 실시예에서, 서열:
MKKIMLVFITLILVSLPIAQQTEAKDASAFNKENSISSMAPPASPPASPKTPIEKKHADEIDKYIQGLDYNKNNVLVYHGDAVTNVPPRKGYKDGNEYIVVEKKKKSINQNNADIQVVNAISSLTYPGALVKANSELVENQPDVLPVKRDSLTLSIDLPGMTNQDNKIVVKNATKSNVNNAVNTLVERWNEKYAQAYPNVSAKIDYDDEMAYSESQLIAKFGTAFKAVNNSLNVNFGAISEGKMQEEVISFKQIYYNVNVNEPTRPSRFFGKAVTKEQLQALGVNAENPPAYISSVAYGRQVYLKLSTNSHSTKVKAAFDAAVSGKSVSGDVELTNIIKNSSFKAVIYGGSAKDEVQIIDGNLGDLRDILKKGATFNRETPGVPIAYTTNFLKDNELAVIKNNSEYIETTSKAYTDGKINIDHSGGYVAQFNISWDEVNYDPEGNEIVQHKNWSENNKSKLAHFTSSIYLPGNARNINVYAKECTGLAWEWWRTVIDDRNLPLVKNRNISIWGTTLYPKYSNKVDNPIE (유전자은행 등록번호 P13128; 서열번호 3; 핵산 서열은 유전자은행 등록번호 X15127에 기재되어 있음)을 가진다. 이 서열에 상응하는 프로단백질의 처음 25 AA는 신호 서열이고 세균에 의해 분비되는 경우 LLO로부터 절단(cleave)된다. 따라서, 본 실시예에서, 전장 활성 LLO 단백질은 504 잔기 길이이다. 또 다른 실시예에서, 전장 LLO 단백질은 본 기술분야에 공지된 임의의 전장 야생형 LLO 단백질의 아미노산 서열을 가진다. 또 다른 실시예에서, 서열번호 3은 본 발명의 백신에 포함되는 LLO 단편의 소스로서 사용된다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 LLO 단백질의 N-말단 단편은 서열:
MKKIMLVFITLILVSLPIAQQTEAKDASAFNKENSISSVAPPASPPASPKTPIEKKHADEIDKYIQGLDYNKNNVLVYHGDAVTNVPPRKGYKDGNEYIVVEKKKKSINQNNADIQVVNAISSLTYPGALVKANSELVENQPDVLPVKRDSLTLSIDLPGMTNQDNKIVVKNATKSNVNNAVNTLVERWNEKYAQAYSNVSAKIDYDDEMAYSESQLIAKFGTAFKAVNNSLNVNFGAISEGKMQEEVISFKQIYYNVNVNEPTRPSRFFGKAVTKEQLQALGVNAENPPAYISSVAYGRQVYLKLSTNSHSTKVKAAFDAAVSGKSVSGDVELTNIIKNSSFKAVIYGGSAKDEVQIIDGNLGDLRDILKKGATFNRETPGVPIAYTTNFLKDNELAVIKNNSEYIETTSKAYTDGKINIDHSGGYVAQFNISWDEVNYD (서열번호 2)를 가진다.
또 다른 실시예에서, LLO 단편은 서열:
MKKIMLVFITLILVSLPIAQQTEAKDASAFNKENSISSVAPPASPPASPKTPIEKKHADEIDKYIQGLDYNKNNVLVYHGDAVTNVPPRKGYKDGNEYIVVEKKKKSINQNNADIQVVNAISSLTYPGALVKANSELVENQPDVLPVKRDSLTLSIDLPGMTNQDNKIVVKNATKSNVNNAVNTLVERWNEKYAQAYSNVSAKIDYDDEMAYSESQLIAKFGTAFKAVNNSLNVNFGAISEGKMQEEVISFKQIYYNVNVNEPTRPSRFFGKAVTKEQLQALGVNAENPPAYISSVAYGRQVYLKLSTNSHSTKVKAAFDAAVSGKSVSGDVELTNIIKNSSFKAVIYGGSAKDEVQIIDGNLGDLRDILKKGATFNRETPGVPIAYTTNFLKDNELAVIKNNSEYIETTSKAYTD (서열번호 4)를 가진다.
일 실시예에서, "리스테리오리신 O 단백질" 또는 "LLO 단백질"은 동일한 단편으로 언급하지 않는한, 야생형 LLO 단백질을 가리킨다. 또 다른 실시예에서, "절단된 LLO" 또는 "ΔLLO"는 PEST 아미노산 도메인을 포함하는 LLO의 단편을 가리킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 용어는 PEST 서열을 포함하는 LLO 단편을 가리킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 용어는 추정 PEST 서열을 포함하는 LLO 단편을 가리킨다.
또 다른 실시예에서, 상기 용어는 카르복시 말단에서 활성화 도메인을 포함하지 않으며 시스테인 484을 포함하지 않는 LLO 단편을 가리킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 용어는 용혈성이 아닌 LLO 단편을 가리킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 LLO 단편은 상기 활성화 도메인의 결실 또는 돌연변이에 의해 비-용혈성이 부여된다. 또 다른 실시예에서, 상기 LLO 단편은 시스테인 484의 결실 또는 돌연변이에 의해 비-용혈성이 부여된다. 또 다른 실시예에서, 상기 LLO 단편은 다른 위치에서 결실 또는 돌연변이에 의해 비-용혈성이 부여된다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, LLO 단편은 야생형 LLO 단백질의 약 처음 441 AA로 구성된다. 또 다른 실시예에서, LLO 단편은 LLO의 약 처음 420 AA로 구성된다. 또 다른 실시예에서, LLO 단편은 LLO 단백질의 비용혈 형태이다.
또 다른 실시예에서, LLO 단편은 상기 AA 범위 중 하나에 해당하는 상동성 LLO 단백질의 잔기들을 포함하고 있다. 잔기 수는 필요하지 않으며, 또 다른 실시예에서, 위에 열거된 잔기 수와 정확히 일치한다; 예를 들면 상동성 LLO 단백질이 본원에서 이용되는 LLO 단백질에 대해 상대적인, 삽입 또는 결실을 가지는 경우, 그 잔기 수는 적절히 조절될 수 있다.
또 다른 실시예에서, LLO 단편은 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 LLO 단편이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법의 재조합 폴리펩타이드는 재조합 리스테리아 균주에 의해 발현된다. 또 다른 실시예에서, 상기 발현은 재조합 리스테리아 균주에 의해 운반되는 뉴클레오티드 분자에 의해 매개된다.
또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 플라스미드를 이용하여 재조합 폴리펩타이드를 발현한다. 또 다른 실시예에서, 플라스미드는 세균 전사 인자를 암호화하는 유전자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 플라스미드는 리스테리아 전사 인자를 암호화한다. 또 다른 실시예에서, 전사 인자는 PrfA이다. 또 다른 실시예에서, PrfA는 돌연변이체 PrfA이다. 또 다른 실시예에서, PrfA는 D133V 아미노산 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 전사 인자는 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 전사 인자이다. 또 다른 실시예에서, 상기 플라스미드에 의해 암호화되는 돌연변이체 PrfA는 상기 리스테리아의 게놈 prfA 돌연변이, 결실 또는 불활성화를 보완한다. 또 다른 실시예에서, 상기 플라스미드에 의해 암호화되는 돌연변이체 PrfA는 게놈 prfA 돌연변이, 결실 또는 불활성화를 갖는 상기 리스테리아 내에서의 부분적 PrfA 기능을 복원한다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아에 의해 구성된 플라스미드는 대사 효소를 암호화하는 개방 구조 틀을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 플라스미드는 대사 효소를 암호화하는 제3 개방 구조 틀을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 대사 효소는 세균 대사 효소이다. 또 다른 실시예에서, 대사 효소는 Listerial 대사 효소이다. 또 다른 실시예에서, 대사 효소는 아미노산 대사 효소이다. 또 다른 실시예에서, 아미노산 대사 유전자는 세포벽 합성 경로에 관여한다. 또 다른 실시예에서, 대사 효소는 D-아미노산 아미노기 전이효소 유전자 (dat)의 생성물이다. 또 다른 실시예에서, 대사 효소는 알라닌 라세마아제 유전자 (dal)의 생성물이다. 또 다른 실시예에서, 대사 효소는 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 대사 효소이다. 또 다른 실시예에서, 플라스미드는 dal 단백질을 암호화하는 개방 구조 틀을 운반한다. 또 다른 실시예에서, 플라스미드는 dat 단백질을 암호화하는 개방 구조 틀을 운반한다. 또 다른 실시예에서, 플라스미드는 dal 및 dat 단백질을 암호화하는 개방 구조 틀을 운반한다. 또 다른 실시예에서, 플라스미드가 dal 및/또는 dat 단백질을 암호화하는 개방 구조 틀을 운반하는 경우, 재조합 리스테리아 균주 내에서 dal/dat 돌연변이를 보완할 수 있다. 따라서, dal/dat 재조합 Listerias 또한 본 발명에 사용하도록 구상된다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아는 본 명세서에 기재된 다른 돌연변이 외에 dal/dat 돌연변이를 포함한다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본원에서 제공된 리스테리아 균주는 AA 대사 효소가 결핍되어 있다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 D-글루탐산 합성효소 유전자가 결핍되어 있다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 dat 유전자가 결핍되어 있다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 dal 유전자가 결핍되어 있다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 dga 유전자가 결핍되어 있다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 디아미노피멜산(diaminopimelic acid) (DAP)의 합성에 관여하는 유전자가 결핍되어 있다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 시스테인 합성효소 A(CysK)의 합성에 관여하는 유전자가 결핍되어 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 비타민 B12 독립적 메티오닌 합성효소이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 trpA이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 trpB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 trpE이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 asnB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 gltD이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 gltB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 leuA이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 argG이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 thrC이다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 상술한 유전자들 중 하나 이상이 결핍되어 있다.
또 다른 실시예에서의 본원에서 제공된 리스테리아 균주는 합성효소 유전자가 결핍되어 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 AA 합성 유전자이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 folP이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 디하이드로우리딘 합성효소 과 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 ispD이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 ispF이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 포스포에놀피루베이트 합성효소이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 hisF이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 hisH이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 fliI이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 리보솜 큰 소단위 슈도우리딘 합성효소이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 ispD이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 2작용 GMP 합성효소/글루타민 아미도전이효소 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 cobS이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 cobB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 cbiD이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 유로포르피린-III C-메틸전이효소/ 유로포르피리노겐-III 합성효소 이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 cobQ이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 uppS이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 truB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 dxs이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 mvaS이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 dapA이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 ispG이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 folC이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 시트르산염 합성효소이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 argJ이다. 또 다른 실시예에서 상기 유전자는 3-데옥시-7-포스포헵투론산 합성효소이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 인돌-3-글리세롤-인산 합성효소이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 안트라닐산염 합성효소/글루타민 아미도전이효소 성분이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 menB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 메나퀴논-특이적 이소코리스민산염 합성효소이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 포스포리보실포르밀글리신아미딘 합성효소 I 또는 II이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 포스포리보실아미노이미다졸-숙시노카르복사이미드 합성효소이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 carB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 carA이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 thyA이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 mgsA이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 aroB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 hepB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 rluB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 ilvB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 ilvN이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 alsS이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 fabF이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 fabH이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 슈도우리딘 합성효소이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 pyrG이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 truA이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 pabB이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 atp 합성효소 유전자이다 (예, atpC, atpD-2, aptG, atpA-2 등).
또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 phoP이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 aroA이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 aroC이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 aroD이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 plcB이다.
또 다른 실시예에서, 본원에서 제공된 리스테리아 균주는 펩타이드 수송체가 결핍되어 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 ABC 수송체/ ATP-결합/투과효소 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 올리고 펩타이드 ABC 수송체/올리고펩타이드-결합 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 올리고펩타이드 ABC 수송체/ 투과효소 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 아연 ABC 수송체/ 아연-결합 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 설탕 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 인산염 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 ZIP 아연 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 EmrB/QacA 군의 약물 내성 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 황산염 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 양성자-의존성 올리고펩타이드 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 마그네슘 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 포름산염/아질산염 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 스퍼미딘/퓨트레신 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 Na/Pi-공동수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 설탕 인산염 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 글루타민 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 주 촉진자(Major Facilitator) 과 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 글리신 베타인/L-프롤린 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 몰리브덴 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 테코익산 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 코발트 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 암모늄 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 아미노산 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 세포 분열 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 망간 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 철 화합물 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 말토오스/말토덱스트린 ABC 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 Bcr/CflA 과의 약물 내성 수송체이다. 또 다른 실시예에서, 상기 유전자는 상기한 단백질(들) 중 하나의 서브유닛이다.
일 실시예에서, 본원에서 제공되는 것은 재조합 리스테리아에 도달하기 위해서 리스테리아를 형질전환시키는 데 사용되는 핵산 분자이다. 또 다른 실시예에서의 본원에서 제공되는 핵산은 독성 유전자가 결여된 리스테리아를 형질전환시키는 데 사용된다. 또 다른 실시예에서, 핵산 분자는 리스테리아 게놈 내에 통합되고 비-작용성 독성 유전자를 운반한다. 또 다른 실시예에서, 독성 유전자는 재조합 리스테리아 게놈에서 변이된다. 또 다른 실시예에서, 상기 핵산 분자는 리스테리아 게놈에 존재하는 내인성 유전자를 비활성화시키는 데에 사용된다. 또 다른 실시예에서, 독성 유전자는 actA 유전자, inlA 유전자, 및 inlB 유전자, inlC 유전자, inlJ 유전자, plbC 유전자, bsh 유전자, 또는 prfA 유전자이다. 독성 유전자는 재조합 리스테리아 내의 독성과 연관될 수 있다고 공지된 임의의 유전자일 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다.
일 실시예에서, 본원에서 제공되는 살아 있는 약독화 리스테리아는 재조합 리스테리아이다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아는 게놈 internalin C(inlC) 유전자의 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아는 게놈 actA 유전자 및 게놈 internalin C 유전자의 돌연변이 또는 결실을 포함한다. 일 실시예에서, 인접하는 세포로의 리스테리아의 전위(translocation)는 actA 유전자 및/또는 inlC 유전자의 결실에 의해 억제되는데, 이는 상기 과정에 연관되어서, 균주 골격으로서 증가된 면역원성 및 유용성을 가지고 예기치 않게 높은 수준의 약독화 결과를 야기하게 된다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
통상의 기술자라면, 용어 “약독화”는, 세균이 동물에 질환을 야기하는 능력의 감소를 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 다시 말하면, 예를 들어, 약독화된 리스테리아 균주의 병리적 특징은, 야생형 리스테리아에 비해 감소되었지만, 약독화된 리스테리아는 배양액에서 성장 및 유지될 수 있다. 약독화된 리스테리아에 의한 Balb/c 마우스의 정맥 접종을 일례로 사용하여, 접종된 동물들의 50%( LD50)가 생존하는 치사용량이 바람직하게 적어도 약 10배만큼, 더욱 바람직하게 적어도 약 100배만큼, 더욱 바람직하게 적어도 약 1000배만큼, 더욱 바람직하게 적어도 약 10000배 만큼, 가장 바람직하게 적어도 약 100,000배만큼 야생형 리스테리아의 LD50을 초과하여 증가한다. 따라서, 리스테리아의 약독화된 균주는, 투여되는 동물을 사멸하지 않는 것, 또는 투여되는 세균의 개수가 동일한 동물을 사멸하는 데 요구되는 야생형 비약독화 세균의 개수보다 매우 많을 때에만 동물을 사멸하는 것이다. 약독화된 세균은, 또한, 그 세균의 성장에 요구되는 영양분이 내부에 존재하지 않기 때문에, 일반적인 환경에서 복제될 수 없는 것을 의미하도록 해석되어야 한다. 따라서, 세균은, 필요 영양소가 제공되는 피제어 환경에서의 복제로 한정된다. 따라서, 본 발명의 약독화된 균주는, 그 균주가 제어되지 않은 복제가 가능하지 않는 식으로 환경적으로 안전하다.
또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 리스테리아 균주는 inlA 돌연변이체, inlB 돌연변이체, inlC 돌연변이체, inlJ 돌연변이체, prfA 돌연변이체, actA 돌연변이체, dal/dat 돌연변이체, prfA 돌연변이체, plcB 결실 돌연변이체, plcA와 plcB 모두가 결여된 이중 돌연변이체이다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아는 이 유전자들의 개별적 또는 조합 형태의 결실 또는 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 리스테리아는 유전자들 중 각각 하나가 결여되어 있다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 리스테리아는 actA, prfA, 및 dal/dat 유전자를 비롯하여, 본원에서 제공되는 임의의 유전자 중 적어도 하나 및 최대 10까지 결여되어 있다. 또 다른 실시예에서, prfA 돌연변이체는 D133V PrfA 돌연변이체이다.
일 실시예에서, 대사 유전자, 독성 유전자 등은 리스테리아 균주의 염색체가 결여되어 있다. 또 다른 실시예에서, 대사 유전자, 독성 유전자 등은 리스테리아 균주의 염색체 및 임의의 에피솜 유전적 요소가 결여되어 있다. 또 다른 실시예에서, 대사 유전자, 독성 유전자 등은 독성 균주의 게놈이 결여되어 있다. 일 실시예에서, 독성 유전자는 염색체에서 돌연변이된다. 또 다른 실시예에서, 독성 유전자는 염색체로부터 결실된다. 또 다른 실시예에서, 대사 유전자, 독성 유전자 등은 리스테리아 균주의 염색체에서 돌연변이된다. 또 다른 실시예에서, 대사 유전자, 독성 유전자 등은 리스테리아 균주의 염색체 및 임의의 에피솜 유전적 요소에서 돌연변이된다. 또 다른 실시예에서, 대사 유전자, 독성 유전자 등은 독성 균주의 게놈에서 돌연변이된다. 또 다른 실시예에서, 독성 유전자는 염색체로부터 결실된다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
일 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주는 약독화된다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아는 actA 독성 유전자가 결여되어 있다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아는 prfA 독성 유전자가 결여되어 있다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아는 inlB 유전자가 결여되어 있다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아는 상기 actA와 inlB 유전자가 모두 결여되어 있다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주는 내인성 actA 유전자의 불활성화 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주는 내인성 inlB 유전자의 불활성화 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주는 내인성 inlC 유전자의 불활성화 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주는 내인성 actA 및 inlB 유전자의 불활성화 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주는 내인성 actA 및 inlC 유전자의 불활성화 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주는 내인성 actA, inlB 및 inlC 유전자의 불활성화 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주는 내인성 actA, inlB 및 inlC 유전자의 불활성화 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주는 내인성 actA, inlB 및 inlC 유전자의 불활성화 돌연변이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공되는 재조합 리스테리아 균주는 다음과 같은 유전자들 중 임의의 하나의 유전자 또는 조합의 불활성화 돌연변이를 포함한다: actA, dal, dat, inlB, inlC, prfA, plcA, plcB.
용어 "돌연변이" 및 그 문법적 상당물은, 서열(핵산 또는 아미노산 서열)에 대한 돌연변이 또는 변형 중 어느 유형을 포함하며, 및 결실 돌연변이, 절단(truncation), 불활성화, 파괴(disruption), 또는 전좌를 포함한다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 이러한 종류의 돌연변이는 본 기술분야에 쉽게 공지되어 있다.
일 실시예에서, 대사효소를 암호화하는 플라스미드 또는 본원에서 제공된 보완 유전자를 포함하는 영양요구성 세균을 위해 선별하기 위해, 형질전환된 영양요구성 세균은, 아미노산 대사 유전자 또는 보완 유전자의 발현을 위해 선별하게 될 배지에서 성장된다. 또 다른 실시예에서, D-글루탐산 합성을 위한 영양 요구성 세균은 D-글루탐산 합성을 위한 유전자를 포함하는 플라스미드로 형질전환되고, 영양 요구성 세균은 D-글루탐산의 부재에서 성장할 것이며, 플라스미드로 형질전환되지 않았거나, 또는 D-글루탐산 합성을 위한 단백질을 암호화하는 플라스미드를 발현하지 않는 영양 요구성 세균은 성장하지 않을 것이다. 또 다른 실시예에서, 형질전환되고 플라스미드가 D-알라닌 합성을 위한 아미노산 대사효소를 암호화하는 단리된 핵산을 포함한다면 본 발명의 플라스미드를 발현할 때, D-알라닌 합성을 위한 영양 요구성 세균은 D-알라닌 부재에서 성장할 것이다. 필요한 성장 인자, 보충제, 아미노산, 비타민, 항생제 기타 등등을 포함하거나 결여된 적절한 배지를 제조하는 이러한 방법은, 본 기술분야에서 주지되어 있고, (Becton-Dickinson, 뉴저지 프랭클린 레이크스)에서 시판되고 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 플라스미드를 포함하는 영양 요구성 세균이 적절한 배지에 선택되었다면, 세균은 선택적 압력의 존재에서 전파된다. 이러한 전파는 영양요구성 인자 없는 배지에서 세균을 성장시키는 것을 포함한다. 영양 요구성 세균 내의 아미노산 대사효소를 발현하는 플라스미드의 존재는 이 플라스미드가 세균과 함께 복제할 것이며, 이에 따라 지속적으로 플라스미드를 숨기는 세균을 위해 선별하는 것을 보장한다. 당업자라면, 본 발명과 본원에서의 방법들이 장착되는 경우, 플라스미드를 포함하는 영양 요구성 세균이 성장하고 있는 배지의 부피를 조정함으로써 리스테리아 백신 벡터의 생산 규모를 용이하게 크게 할 수 있을 것이다.
당업자라면 또 다른 실시예에서, 다른 영양 요구성 균주들과 보완 시스템이 본 발명에 사용하기 위해 채택된다는 것을 이해할 것이다.
일 실시예에서, 본원에서 제공된 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 발현한다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 재조합 폴리펩타이드를 발현하는 플라스미드를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본원에서 제공된 재조합 핵산은 본원에서 제공된 재조합 리스테리아 균주 내 플라스미드 내에 있다. 또 다른 실시예에서, 플라스미드는 상기 재조합 리스테리아 균주의 염색체에 통합하지 않는 에피솜 플라스미드이다. 또 다른 실시예에서, 플라스미드는 상기 리스테리아 균주의 염색체에 통합하는 통합 플라스미드(integrative plasmid)이다. 또 다른 실시예에서, 플라스미드는 멀티카피 플라스미드이다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 1 x 109 - 3.31 x 1010 CFU 투여량으로 인간 대상물에게 투여된다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 5-500 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 7-500 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 10-500 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 20-500 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 30-500 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 50-500 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 70-500 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 100-500 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 150-500 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 5-300 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 5-200 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 5-150 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 5-100 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 5-70 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 5-50 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 5-30 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 5-20 x 108 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 1-30 x 109 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 1-20 x 109 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 2-30 x 109 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 1-10 x 109 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 2-10 x 109 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 3-10 x 109 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 2-7 x 109 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 2-5 x 109 CFU이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 3-5 x 109 CFU이다.
또 다른 실시예에서, 투여량은 1 x 107 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 1 x 108 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 1 x 109 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 1.5 x 109 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 2 x 109 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 3 x 109 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 4 x 109 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 5 x 109 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 6 x 109 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 7 x 109 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 8 x 109 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 10 x 109 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 1.5 x 1010 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 2 x 1010 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 2.5 x 1010 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 3 x 1010 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 3.3 x 1010 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 4 x 1010 유기물이다. 또 다른 실시예에서, 투여량은 5 x 1010 유기물이다. 각각의 투여량 및 투여량 범위는 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
일 실시예에서, 본 발명의 조성물의 반복 투여 (용량)은 첫 번째 치료 과정 직후 또는 종양 퇴화를 달성하기 위한 수 일, 수 주 또는 수 개월의 기간 후 수행될 수도 있다. 또 다른 실시예에서, 반복 투여량은 첫 번째 치료 과정 직후 또는 종양 성장의 억제를 달성하기 위한 수 일, 수 주 또는 수 개월의 기간 후 수행될 수도 있다. 평가는 이미징 기술, 혈청 종양 마커 분석, 생검, 또는 종양 관련 증상의 존재, 부재 또는 경감 같은 진단 방법을 포함하여, 본 기술분야에 공지된 기술들 중 어느 것에 의해 결정될 수도 있다.
용어 "추가투여(Boosting)"란 대상물에게 면역원성 조성물 또는 재조합 리스테리아 균주 투여량을 투여하는 것을 포괄할 수도 있다고 숙련자에게 이해될 것이다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은, 2개 추가투여 (또는 총 3개 접종)가 투여된다. 또 다른 실시예에서, 3개 추가투여가 투여된다. 또 다른 실시예에서, 4개 추가투여가 투여된다. 또 다른 실시예에서, 5개 추가투여가 투여된다. 또 다른 실시예에서, 6개 추가투여가 투여된다. 또 다른 실시예에서, 6개가 넘는 추가투여가 투여된다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 재조합 리스테리아 균주로 인간 대상물을 추가투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 추가투여 접종에 사용되는 재조합 리스테리아 균주는 초기 "시동투여" 접종에 사용된 균주와 동일하다. 또 다른 실시예에서, 추가투여 균주는 시동투여 균주와 다르다. 또 다른 실시예에서, 동일한 투여량이 시동투여와 추가투여 접종에 사용된다. 또 다른 실시예에서, 더 큰 투여량이 추가투여에 사용된다. 또 다른 실시예에서, 더 작은 투여량이 추가투여에 사용된다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 추가투여 예방접종을 상기 대상물에게 투여하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 추가투여 예방접종은 단일 시동 예방접종을 뒤따른다. 또 다른 실시예에서, 단일 추가투여 예방접종은 시동 예방접종 후 투여된다. 또 다른 실시예에서, 두 개의 추가투여 예방접종은 시동 예방접종 후 투여된다. 또 다른 실시예에서, 세 개의 추가투여 예방접종은 시동 예방접종 후 투여된다. 일 실시예에서, 시동 및 추가투여 균주 사이의 기간은 실험적으로 숙련된 기술자에 의해 결정된다. 또 다른 실시예에서, 시동 및 추가투여 균주 사이의 기간은 1 일부터 최대 1 주이고, 또 다른 실시예에서 최대 2 주이고, 또 다른 실시예에서 최대 3 주이고, 또 다른 실시예에서 최대 4 주이고, 또 다른 실시예에서 최대 5 주이고, 또 다른 실시예에서 최대 6-8 주이고, 또 다른 실시예에서 추가투여 균주는 시동 균주 후 최대 8-12 주에 투여된다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법은 E7 항원을 포함하는 면역원성 조성물로 인간 대상물을 접종하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 실시예에서, 면역원성 조성물은 재조합 E7 단백질 또는 그 단편을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 면역원성 조성물은 재조합 E7 단백질 또는 그 단편을 발현하는 뉴클레오티드 분자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 비-리스테리아 접종은 상기 Listerial 접종 후에 투여된다. 또 다른 실시예에서, 비-리스테리아 접종은 상기 Listerial 접종 전에 투여된다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 조성물의 재조합 리스테리아 균주는, 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 모노사이토젠 균주이다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 재조합 리스테리아 실링게리 균주이다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 재조합 리스테리아 그라이 균주이다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 재조합 리스테리아 이바노비 균주이다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 재조합 리스테리아 무라이 균주이다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 재조합 리스테리아 웰쉬메리 균주이다. 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 리스테리아 종의 재조합 균주이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
본 발명은 본 발명의 약독화 리스테리아의 제조 또는 조작을 위한 다수의 Listerial 종 및 균주를 제공한다. 일 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 10403S 야생형이다 (Bishop 및 Hinrichs (1987) J. Immunol. 139: 20052009; Lauer 등 (2002) J. Bact. 184: 41774186. 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4056이다(파지 치료) (Lauer 등 (2002) J. Bact. 184: 41774186 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4027이며, 파지 치료되며 hly 유전자가 결실된다 (Lauer 등 (2002) J. Bact. 184: 41774186; Jones 및 Portnoy (1994) Infect. Immunity 65: 56085613 참조.). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4029이며, 파지 치료되며 ActA 유전자가 결실된다 (Lauer 등 (2002) J. Bact. 184: 41774186; Skoble 등 (2000) J. Cell Biol. 150: 527538 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4042이다 (델타 PEST) (Brockstedt 등 (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 1383213837; 지원 정보 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4097이다 (LLO-S44A) (Brockstedt 등 (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 1383213837; 지원 정보 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4364이다 (델타 lplA; 리포산 단백질 리가아제) (Brockstedt 등 (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 1383213837; 지원 정보 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4405이다 (델타 inlA) (Brockstedt 등 (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 1383213837; 지원 정보 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4406이다 (델타 inlB) (Brockstedt 등 (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 1383213837; 지원 정보 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 CS-L0001이다 (델타 ActA-델타 inlB) (Brockstedt 등 (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 1383213837; 지원 정보 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 CS-L0002이다 (델타 ActA-delta lplA) (Brockstedt 등 (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 1383213837; 지원 정보 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 CS-L0003이다 (L461T-델타 lplA) (Brockstedt 등 (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 1383213837; 지원 정보 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4038이다 (델타 ActA-LLO L461T) (Brockstedt 등 (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 1383213837; 지원 정보 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4384이다 (S44A-LLO L461T) (Brockstedt 등 (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101: 1383213837; 지원 정보 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠이다. 리포산 단백질 돌연변이이다 (O'Riordan 등 (2003) Science 302: 462464 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4017이다 (10403S hly (L461T) (헤모리신 유전자의 점 돌연변이를 가짐) (미국 특허 가출원 번호 제60/490,089호 (2003년 7월 24일 출원) 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 EGD이다 (유전자은행 등록 번호 AL591824 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 EGD-e이다 (유전자은행 등록 번호 NC_003210. ATCC 등록 번호 BAA-679 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DP-L4029이다 (uvrAB 결실됨) (미국 특허 가출원 번호 제60/541,515호 (2004년 2월 2일 출원); 미국 특허 가출원 번호 제60/490,080호 (2003년 7월 24일 출원) 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 ActA-/inlB 이중 돌연변이체이다 (ATCC 등록 번호 PTA-5562 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 lplA 돌연변이체 또는 hly 돌연변이체이다 (Portnoy 등의 미국 특허 출원 번호 제20040013690호 참조). 또 다른 실시예에서, 리스테리아 균주는 L. 모노사이토젠 DAL/DAT 이중 돌연변이체이다 (Frankel 및 Portnoy의 미국 특허 출원 번호 20050048081 참조). 본 발명은 상기 Listerial 균주 뿐만 아니라, 예를 들어 플라스미드에 의해 그리고/또는 게놈 통합에 의해, 변형된 이 균주들을 포함해서, 다음과 같은 유전자들 중 하나, 또는 이들의 임의의 조합을 암호화하는 핵산을 포함하는, 시약 및 방법을 포괄한다: hly (LLO; 리스테리오리신); iap (p60); inlA; inlB; inlC; dal (알라닌 라세마아제); dat (D-아미노산 아미노기 전이효소); plcA; plcB; actA; 또는 단일 벽 소포의 성장, 확산, 분해, 이중 벽 소포의 분해, 숙주 세포에 대한 결합, 숙주 세포에 의한 흡수를 매개하는 임의의 핵산. 본 발명은 상술한 특정 균주에 의해 제한되지 않는다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 재조합 리스테리아 균주는 동물 숙주를 통해 계대되었다. 또 다른 실시예에서, 상기 계대는 백신 벡터로서 균주의 효능을 극대화한다. 또 다른 실시예에서, 상기 계대는 리스테리아 균주의 면역원성을 안정화시킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 계대는 리스테리아 균주의 독성을 안정화시킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 계대는 리스테리아 균주의 면역원성을 증가시킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 계대는 리스테리아 균주의 독성을 증가시킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 계대는 리스테리아 균주의 불안정안 서브-균주를 제거한다. 또 다른 실시예에서, 상기 계대는 리스테리아 균주의 불안정안 서브-균주의 유병률을 감소시킨다. 또 다른 실시예에서, 상기 리스테리아 균주는 항원 함유 재조합 펩타이드를 암호화하는 유전자의 유전자 삽입을 포함하고 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 리스테리아 균주는 항원 함유 재조합 펩타이드를 암호화하는 유전자를 포함하는 플라스미드를 운반한다. 또 다른 실시예에서, 상기 계대는 본원에서 기재된 바와 같이 수행된다 (예, 예 12). 또 다른 실시예에서, 상기 계대는 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 수행된다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 재조합 리스테리아 균주는 동결 세포 은행에 보관되었다. 또 다른 실시예에서, 재조합 리스테리아 균주는 동결 건조된 상태로 보관되었다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법 및 조성물의 세포 은행은 마스터 세포 은행(master cell bank)이다. 또 다른 실시예에서, 세포 은행은 제조용 세포 은행(working cell bank)이다. 또 다른 실시예에서, 세포 은행은 우수 제조 기준 (Good Manufacturing Practice; GMP) 세포 은행이다. 또 다른 실시예에서, 세포 은행은 임상 등급 물질의 제조를 위해 의도된다. 또 다른 실시예에서, 세포 은행은 인간 사용을 위한 규제 실무에 부합한다. 또 다른 실시예에서, 세포 은행은 본 기술분야에서 공지된 세포 은행의 임의의 다른 유형이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
"우수 제조 기준"은, 또 다른 실시예에서, 연방 규정의 미국 코드 중 (21 CFR 210-211)에 의해 정의된다. 또 다른 실시예에서, "우수 제조 기준"은 임상 등급 물질의 생산 또는 식용을 위한 기타 표준에 의해 정의된다; 예를 들면 미국 이외의 국가의 표준들. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법에 이용되는 재조합 리스테리아 균주는 백신 투여량 배치로부터 유래한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 방법에 이용되는 재조합 리스테리아 균주는 본원에서 참고로 인용되는, 미국 특허 번호 제8,114,414호에 제공된 방법에 의해 제조된 동결 또는 동결건조된 스톡으로부터 유래한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 펩타이드는 융합 펩타이드이다. 또 다른 실시예에서, "융합 펩타이드"는 펩타이드 결합 또는 다른 화학 결합에 의해 서로 연결된 2개 이상의 단백질을 포함하는 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 의미한다. 또 다른 실시예에서, 단백질은 펩타이드 또는 다른 화학 결합에 의해 직접 함께 연결되어 있다. 또 다른 실시예에서, 단백질은 2개 이상의 단백질 사이의 하나 이상의 AA (예, "스페이서")와 함께 연결되어 있다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 백신은 보강제(adjuvant)를 더 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 보강제는, 또 다른 실시예에서, 과립구/대식세포 콜로니-자극 인자 (GM-CSF) 단백질이다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 GM-CSF 단백질을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 GM-CSF를 암호화하는 뉴클레오티드 분자이다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 GM-CSF를 암호화하는 뉴클레오티드 분자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 사포닌 QS21이다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 사포닌 QS21을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 모노포스포릴 리피드 A이다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 모노포스포릴 리피드 A를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 SBAS2이다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 SBAS2을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 비-메틸화 CpG 함유 올리고뉴클레오티드이다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 비-메틸화 CpG 함유 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 면역 자극 사이토카인이다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 면역 자극 사이토카인을 포함한다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 면역 자극 사이토카인을 암호화하는 뉴클레오티드 분자이다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 면역 자극 사이토카인을 암호화하는 뉴클레오티드 분자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 퀼 글리코시드이거나 이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 세균 미토겐이거나 이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 세균 독소이거나 이를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 보강제는 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 보강제이거나 이를 포함한다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 뉴클레오티드는, 리스테리아 균주의 암호화된 펩타이드의 발현을 구동하는 프로모터/조절 서열에 작동가능하게 링크된다. 유전자의 기본구성 발현을 구동하는 데 유용한 프로모터/조절 서열은, 본 기술분야에 주지되어 있으며, 예를 들어, 리스테리아의 PhlyA, PActA, 및 p60 프로모터, Streptococcus bac 프로모터, Streptomyces griseus sgiA 프로모터, 및 B. thuringiensis phaZ 프로모터를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 펩타이드를 암호화하는 핵산의 유도가능 및 조직 특정성 발현은, 유도가능 또는 조직 특이성 프로모터/조절 서열의 제어 하에 펩타이드를 암호화하는 핵산을 배치함으로써 달성된다. 이 목적에 유용한 조직 특이성 또는 유도가능 프로모터/조절 서열의 예는, MMTV LTR 유도가능 프로모터 및 SV40 만기 증강제/프로모터를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또 다른 실시예에서는, 금속, 글루코코르티코이드 등의 유도제에 반응하여 유도되는 프로모터를 이용한다. 따라서, 본 발명은, 임의의 프로모터/조절 서열에 작동가능하게 링크된 원하는 단백질의 발현을 구동할 수 있으며 알려져 있는 또는 알려져 있지 않은 임의의 프로모터/조절 서열을 이용하는 것을 포함한다는 점을 이해할 것이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 ActA 단백질의 N-말단 단편은, 또 다른 실시예에서, 서열번호 5에 기재되어 있다.
MRAMMVVFITANCITINPDIIFAATDSEDSSLNTDEWEEEKTEEQPSEVNTGPRYETAREVSSRDIKELEKSNKVRNTNKADLIAMLKEKAEKGPNINNNNSEQTENAAINEEASGADRPAIQVERRHPGLPSDSAAEIKKRRKAIASSDSELESLTYPDKPTKVNKKKVAKESVADASESDLDSSMQSADESSPQPLKANQQPFFPKVFKKIKDAGKWVRDKIDENPEVKKAIVDKSAGLIDQLLTKKKSEEVNASDFPPPPTDEELRLALPETPMLLGFNAPATSEPSSFEFPPPPTDEELRLALPETPMLLGFNAPATSEPSSFEFPPPPTEDELEIIRETASSLDSSFTRGDLASLRNAINRHSQNFSDFPPIPTEEELNGRGGRP. 또 다른 실시예에서, ActA 단편은 서열번호 5에 기재된 서열을 포함한다. 또 다른 실시예에서, ActA 단편은 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 ActA 단편이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
ActA 단백질의 단편을 암호화하는 재조합 뉴클레오티드는 서열번호 6에 기재된 서열을 포함한다:
ggaaacagcatcctcgctagattctagttttacaagaggggatttagctagtttgagaaatgctattaatcgccatagtcaaaatttctctgatttcccaccaatcccaacagaagaagagttgaacgggagaggcggtagacca. 또 다른 실시예에서, 재조합 뉴클레오티드는 서열번호 6에 기재된 서열을 가진다. 또 다른 실시예에서, 재조합 뉴클레오티드는 ActA 단백질의 단편을 암호화하는 임의의 다른 서열을 포함한다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
본 발명의 방법 및 조성물의 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 AA 서열은 E7 또는 E6 항원에 융합된다. 본원에서 제공된 바와 같이, PEST 아미노산 서열-항원 융합체를 발현하는 재조합 리스테리아 균주는 항-종양 면역(예 3)을 유도하고, 항원 특이적 종양-침윤 T 세포(예 4)를 발생시킨다. 또한, 개선된 세포 매개 면역은 항원 및 PEST 아미노산 AA 서열 KENSISSMAPPASPPASPKTPIEKKHADEIDK (서열번호 1)을 포함하는 LLO을 포함하는 융합 단백질에 대해 입증되었다.
따라서, 다른 LM PEST 아미노산 서열과 다른 원핵생물 유래의 PEST 아미노산 서열에 대한 항원의 융합 또한 항원의 면역원성을 향상시킬 것이다. PEST 아미노산 AA 서열은, 또 다른 실시예에서, 서열번호 7-12로부터 선택된 서열을 가진다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열은 LM ActA 단백질로부터의 PEST 아미노산 서열이다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열은 KTEEQPSEVNTGPR (서열번호 7), KASVTDTSEGDLDSSMQSADESTPQPLK (서열번호 8), KNEEVNASDFPPPPTDEELR (서열번호 9), 또는 RGGIPTSEEFSSLNSGDFTDDENSETTEEEIDR (서열번호 10)이다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열은 Streptococcus sp의 Streptolysin O 단백질로부터 유래한다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열은 Streptococcus pyogenes Streptolysin O로부터 유래한다, 예를 들어, AA 35-51가 KQNTASTETTTTNEQPK (서열번호 11). 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열은 Streptococcus equisimilis Streptolysin O로부터 유래한다, 예를 들어, AA 38-54가 KQNTANTETTTTNEQPK (서열번호 12). 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열은 원생생물로부터 유래한 또 다른 PEST 아미노산 AA 서열이다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열은 본 기술분야에 공지된 임의의 다른 PEST 아미노산 서열이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
다른 원핵생물의 PEST 아미노산 서열은 예를 들면 LM에 대한 Rechsteiner 및 Rogers (1996, Trends Biochem. Sci. 21:267-271)에 기재된 바와 같은 방법들에 따라 식별될 수 있다. 대안적으로, 다른 원핵생물의 PEST 아미노산 AA 서열은 이 방법에 기초하여 식별될 수 있다. 다른 원핵생물은 여기서 PEST 아미노산 AA 서열이 다른 리스테리아 종을 포함할 것으로 예상될 것이지만, 이에 한정되지 않는다. 또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열은 항원 단백질 내에 내장된다. 따라서, 다른 실시예에서, "융합"이란 항원과, i) N-말단 LLO 단백질 (tLLO), ⅱ) N-말단 ActA 단백질 또는 ⅲ) 항원의 일단에 연결되거나 또는 항원 내에 내장된 PEST 아미노산 서열 중 하나를 모두 포함하는 항원 단백질을 말한다.
또 다른 실시예에서, PEST 아미노산 서열은 다른 방법 또는 본 기술분야에 공지된 알고리즘, 예컨대 CaSPredictor을 이용하여 식별된다 (Garay-Malpartida HM, Occhiucci JM, Alves J, Belizario JE. Bioinformatics. 2005 Jun;21 Suppl 1:i169-76). 또 다른 실시예에서, 다음과 같은 방법이 사용된다:
PEST 지수는 1의 값을 아미노산 Ser, Thr, Pro, Glu, Asp, Asn, 또는 Gln에 할당하여 각각의 30-35 AA 스트레칭에 대해 산출된다. PEST 잔기의 각각에 대한 계수 값(CV)은 1이고, 다른 AA (비-PEST)의 각각에 대해서는 0이다.
PEST 아미노산 서열을 식별하기 위한 각각의 방법은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 LLO 단백질, ActA 단백질 또는 그 단편은 본원에서 기재된 서열에 정확하게 기재되어 있는 것일 필요는 없으며, 오히려 본원에서의 다른 곳에 기재된 바와 같이 항원에 융합된 LLO 또는 ActA 단백질의 기능적 특성을 보유하는 다른 변형, 수정 또는 변화가 이루어질 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 LLO 단백질, ActA 단백질, 또는 그 단편의 유사체를 이용한다. 유사체는, 또 다른 실시예에서, 보존적 AA 서열 차이에 의하거나 서열에 영향을 미치지 않는 변형에 의하거나, 또는 모두에 의해 자연 발생하는 단백질 또는 펩타이드와 다르다.
또 다른 실시예에서, 전체 E7 단백질 또는 그 단편 중 하나는 LLO 단백질, ActA 단백질 또는 PEST 아미노산 서열 함유 펩타이드에 융합되어서, 본 발명의 방법의 재조합 펩타이드를 생성한다. (전체 또는 단편의 소스로서) 이용되는 E7 단백질은, 또 다른 실시예에서, 서열
MHGDTPTLHEYMLDLQPETTDLYCYEQLNDSSEEEDEIDGPAGQAEPDRAHYNIVTFCCKCDSTLRLCVQSTHVDIRTLEDLLMGTLGIVCPICSQKP (서열번호 13)를 가진다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 서열번호 13의 상동체이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 서열번호 13의 변이체이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 서열번호 13의 이성질체이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 서열번호 13의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 서열번호 13의 상동체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 서열번호 13의 변이체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 서열번호 13의 이성질체의 단편이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, E7 단백질의 서열은:
MHGPKATLQDIVLHLEPQNEIPVDLLCHEQLSDSEEENDEIDGVNHQHLPARRAEPQRHTMLCMCCKCEARIELVVESSADDLRAFQQLFLNTLSFVCPWCASQQ (서열번호 14)이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 14의 상동체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 14의 변이체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 14의 이성질체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 14의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 14의 상동체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 14의 변이체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 14의 이성질체의 단편이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, E7 단백질은 다음의 유전자은행 항목 중 하나에 기재된 서열을 갖는다: M24215, NC_004500, V01116, X62843, 또는 M14119. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 상동체이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 변이체이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 이성질체이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 상동체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 변이체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E7 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 이성질체의 단편이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 전체 E6 단백질 또는 그 단편 중 하나는 LLO 단백질, ActA 단백질 또는 PEST 아미노산 서열 함유 펩타이드에 융합되어서, 본 발명의 방법의 재조합 펩타이드를 생성한다. (전체 또는 단편의 소스로서) 이용되는 E6 단백질은, 또 다른 실시예에서, 서열
MHQKRTAMFQDPQERPRKLPQLCTELQTTIHDIILECVYCKQQLLRREVYDFAFRDLCIVYRDGNPYAVCDKCLKFYSKISEYRHYCYSLYGTTLEQQYNKPLCDLLIRCINCQKPLCPEEKQRHLDKKQRFHNIRGRWTGRCMSCCRSSRTRRETQL (서열번호 15)를 가진다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 15의 상동체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 15의 변이체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 15의 이성질체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 15의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 15의 상동체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 15의 변이체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 15의 이성질체의 단편이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, E6 단백질의 서열은:
MARFEDPTRRPYKLPDLCTELNTSLQDIEITCVYCKTVLELTEVFEFAFKDLFVVYRDSIPHAACHKCIDFYSRIRELRHYSDSVYGDTLEKLTNTGLYNLLIRCLRCQKPLNPAEKLRHLNEKRRFHNIAGHYRGQCHSCCNRARQERLQRRRETQV (서열번호 16)이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 16의 상동체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 16의 변이체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 16의 이성질체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 16의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 16의 상동체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 16의 변이체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 서열번호 16의 이성질체의 단편이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, E6 단백질은 다음의 유전자은행 항목 중 하나에 기재된 서열을 갖는다: M24215, M14119, NC_004500, V01116, X62843, 또는 M14119. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 상동체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 변이체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 이성질체이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 상동체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 변이체의 단편이다. 또 다른 실시예에서, E6 단백질은 상기 유전자은행 항목 중 하나로부터의 서열의 이성질체의 단편이다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, “상동성”이란 60% 초과의 LLO 서열에 대한 (서열번호 2-4 중 하나에 대한) 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 64% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 68% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 72% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 75% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 78% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 80% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 82% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 83% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 85% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 87% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 88% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 90% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 92% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 93% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 95% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 96% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 97% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 98% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 99% 초과의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 100%의 서열번호 2-4 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, “상동성”이란 60% 초과의 E7 서열에 대한 (서열번호 13-14 중 하나에 대한) 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 62% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 64% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 68% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 72% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 75% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 78% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 80% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 82% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 83% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 85% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 87% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 88% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 90% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 92% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 93% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 95% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 96% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 97% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 98% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 99% 초과의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 100%의 서열번호 13-14 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, “상동성”이란 60% 초과의 E6 서열에 대한 (서열번호 15-16 중 하나에 대한) 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 64% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 68% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 72% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 75% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 78% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 80% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 82% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 83% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 85% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 87% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 88% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 90% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 92% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 93% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 95% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 96% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 97% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 98% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 99% 초과의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 100%의 서열번호 15-16 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, “상동성”이란 60% 초과의 PEST 아미노산 서열에 대한 (서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한) 동일성 또는 ActA 서열에 대한 (서열번호 5-6 중 하나에 대한) 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 60% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 64% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 68% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 72% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 75% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 78% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 80% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 82% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 83% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 85% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 87% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 88% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 90% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 92% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 93% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 95% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 96% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 97% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 98% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 99% 초과의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 또 다른 실시예에서, “상동성”이란 100%의 서열번호 1, 7-12 중 하나에 대한 동일성 또는 서열번호 5-6 중 하나에 대한 동일성을 의미한다. 각각의 가능성은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
본원에서 열거되는 임의의 AA 서열에 대한 단백질 및/또는 펩타이드 동종성은, 일 실시예에서, 면역블롯 분석을 통한 당업계에 널리 알려져 있는 방법들에 의해, 또는 확립된 방법들을 통해 이용가능한 다수의 소프트웨어 패키지 중 임의의 것을 이용하는 AA 시퀀스의 컴퓨터 알고리즘 분석을 통해 결정된다. 이러한 패키지들 중 일부는, FASTA, BLAST, MPsrch, 또는 Scanps 패키지를 포함하고, 다른 실시예들에서는, 예를 들어, Smith and Waterman 알고리즘의 사용, 및/또는 분석을 위한 글로벌/로컬 또는 BLOCK 정렬을 채택한다. 동종성을 결정하는 각 방법은 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, LLO 단백질, ActA 단백질, 또는 그 단편은, 화학적 접합에 의해 항원에 부착된다. 또 다른 실시예에서, 글루타알데히드는 접합에 사용된다. 또 다른 실시예에서, 접합은, 당업계에 알려져 있는 임의의 적절한 방법을 이용하여 수행된다. 각 가능성은 본 발명의 다른 일 실시예를 나타낸다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 융합 단백질은, 예를 들어, 적절한 서열의 클로닝 및 제한을 포함하는 임의의 적절한 방법에 의해, 또는 후술하는 방법들에 의한 직접적인 화학적 분석에 의해 준비된다. 또 다른 실시예에서, 부분 서열들은 클로닝되고, 적절한 부분 서열들은 적절한 제한 효소를 사용하여 점착된다. 이어서, 단편들은, 다른 실시예에서, 원하는 DNA 서열을 생성하도록 리게이트된다. 또 다른 실시예에서, 융합 단백질을 암호화하는 DNA는, DNA 증폭 방법을 사용하여, 예를 들어, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR)을 사용하여 생성된다. 먼저, 새로운 말단의 양측 상의 고유 DNA의 세그먼트들이 개별적으로 증폭된다. 증폭된 하나의 서열의 5' 말단은 펩타이드 링커를 암호화하는 한편, 다른 증폭된 서열의 3' 말단도 펩타이드 링커를 암호화한다. 제1 단편의 5' 말단은 제2 단편의 3' 말단에 대하여 상보적이므로, (예를 들어, LM 아가로스 상의 부분적 정제 후의) 그 두 개의 단편은, 제3 PCR 반응에 있어서 중첩 템플릿 상에서 사용될 수 있다. 증폭된 서열은, 코돈, (이제 아미노 서열을 형성하는) 개구 부위의 카르복시측 상의 세그먼트, 링커, 및 (이제 카르복실 서열을 형성하는) 개구 부위의 아미노측의 서열을 함유한다. 이어서, 삽입체가 플라스미드에 리게이트된다.
또 다른 실시예에서, LLO 단백질, ActA 단백질, 또는 그 단편, 및 항원 또는 그 단편은, 통상의 기술자에게 알려져 있는 수단에 의해 접합된다. 또 다른 실시예에서, 항원 또는 그 단편은, 직접적으로 또는 링커(스페이서)를 통해 ActA 단백질 또는 LLO 단백질에 접합된다. 또 다른 실시예에서, 키메라 분자는, 단일 쇄 융합 단백질로서 재조합적으로 발현된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 융합 펩타이드는, 표준 화학 펩타이드 합성 기술을 이용하여 합성된다. 또 다른 실시예에서, 키메라 분자는 단일 연속 폴리펩타이드로서 합성된다. 또 다른 실시예에서, LLO 단백질, ActA 단백질, 또는 그 단편, 및 항원 또는 그 단편은, 개별적으로 합성된 후, 한 분자의 아미노 말단과 다른 분자의 카르복시 말단의 축합에 의해 융합되고, 이에 따라 펩타이드 결합을 형성한다. 또 다른 실시예에서, ActA 단백질 또는 LLO 단백질 및 항원은, 펩타이드 스페이서 분자의 일 말단과 각각 축합되고, 이에 따라 연속 융합 단백질을 형성한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 펩타이드와 단백질은, Stewart 등이 설명한 바와 같은 Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd Edition, 1984, Pierce Chemical Company, Rockford, Ill.; 또는 Bodanszky와 Bodanszky가 설명한 바와 같은 (The Practice of Peptide Synthesis, 1984, Springer-Verlag, New York)에서 고상 펩타이드 합성(SPPS)에 의해 준비된다. 또 다른 실시예에서, 적절하게 보호되는 AA 잔기는, 카르복실기를 통해 가교 결합된 폴리스티렌 또는 폴리아미드 수지 등의 유도된 불용성 폴리머 지지부에 부착된다. “적절히 보호”라는 것은, 아미노산의 알파-아미노기 및 임의의 측쇄 기능기 모두 상에 보호기가 존재함을 가리킨다. 측쇄 보호기는, 일반적으로, 합성 전체에 걸쳐 사용되는 용매, 시약, 및 반응 조건에 대하여 안정적이며, 최종 펩타이드 산물에 영향을 끼치지 않는 조건 하에서 제거가능하다. 올리고펩타이드의 단계별 합성은, 초기 AA로부터 N-보호기를 제거한 후, 여기에 원하는 펩타이드의 서열에서의 다음 AA의 카르복실 말단을 결합함으로써 실행된다. 이 AA도 적절히 보호된다. 인입되는 AA의 카르복실은, 카르보디이미드, 대칭 산 무수물 또는 히드록시벤조트리아졸 등의 형성과 같은 반응기 내로의 형성 또는 펜타플루오로페닐리 에스테르 등의 “활성 에스테르”기 내로의 형성에 의해 지지결합된 AA의 N-말단과 반응하도록 활성화될 수 있다. 본 발명의 백신과 조성물을 함유하는 약제학적 조성물은, 또 다른 실시예에서, 비경구식으로, 암 주위로, 점막식으로, 경피식으로, 근육내로, 정맥내로, 경피내로, 피하식으로, 복막내로, 심실내로, 두개내로, 질내로, 또는 종양내로 등의 통상의 기술자에게 알려져 있는 임의의 방법에 의해 대상물에 투여된다.
본원에서 제공되는 조성물과 방법의 또 다른 실시예에서, 백신 또는 조성물은, 경구 투여되고, 따라서, 경구 투여에 적절한 형태로, 즉, 고체 또는 액체 조제물로 제형화된다. 적절한 고체 경구 제형은, 태블릿, 캡슐, 알약, 과립, 펠릿 등을 포함한다. 적절한 액체 경구 제형은, 용액, 현탁액, 분산제, 유탁액, 오일 등을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시예에서, 활성 성분은 캡슐로 제형화된다. 본 실시예에 따르면, 본 발명의 조성물은, 활성 화합물과 비활성 담체 또는 희석액에 더하여, 단단한 겔화 캡슐을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 백신 또는 조성물은, 액체 조제물의 정맥내, 동맥내, 또는 근육내 주입에 의해 투여된다. 적절한 액체 제형은, 용액, 현탁액, 분산제, 유탁액, 오일 등을 포함한다. 일 실시예에서, 약제학적 조성물은, 정맥내 투여되고, 따라서, 정맥내 투여에 적절한 형태로 제형화된다. 또 다른 실시예에서, 약제학적 조성물은, 동맥내 투여되고, 따라서 동맥내 투여에 적절한 형태로 제형화된다. 또 다른 실시예에서, 약제학적 조성물은, 근육내 투여되고, 따라서 근육내 투여에 적절한 형태로 제형화된다.
통상의 기술자라면, “치료”라는 용어가, 요법적 치료 및 예방적 또는 방지적 대책 모두를 포함할 수 고, 그 목적은 본원에서 설명하는 바와 같은 타겟인 병리적 상태 또는 장애를 방지하거나 줄이는 것임을 이해할 것이다. 따라서, 일 실시예에서, 치료는, 질환, 장애, 또는 상태, 또는 이들의 조합에 연관된 증상의 중증도를 직접적으로 영향을 끼치거나 치유하는 것, 억제하는 것, 금지시키는 것, 방지하는 것, 감소시키는 것, 증상에 연관된 발병을 지연시키는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 일 실시예에서, “치료”는, 특히, 퇴행 지연, 진정 가속, 진정 유도, 진정 증강, 회복 가속, 대체 치료요법에 대한 저항의 효능을 증가 또는 그 저항의 감소, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, “방지” 또는 “지연”은, 특히, 증상의 발병을 지연, 질환 재발 방지, 재발 에피소드의 빈도 횟수 감소, 증상 에피소드 간의 잠복기 증가, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, “억제” 또는 “금지”라는 것은, 특히, 증상의 중증도를 감소시키는 것, 증상의 급작스런 에피소드를 감소시키는 것, 증상의 개수를 감소시키는 것, 질환 관련 증상의 발생을 감소시키는 것, 증상의 잠복기를 감소시키는 것, 증상을 완화시키는 것, 이차 증상을 감소시키는 것, 이차 감염을 감소시키는 것, 환자 생존을 증가시키는 것, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 증상은, 일차적인 한편, 다른 실시예에서, 증상은 이차적이다. 일 실시예에서, “일차”는, 구체적인 질환 또는 장애의 직접적 결과인 증상을 가리키는 한편, 일 실시예에서, “이차”는 일차 원인으로부터 또는 일차 원인에 따라 유도되는 증상을 가리킨다. 일 실시예에서, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은, 일차 또는 이차 증상 또는 이차 합병증을 치료할 수 있다. 또 다른 실시예에서, “증상”은, 질환 또는 병리학적 상태의 임의의 소견일 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은, 본 발명의 백신, 애플리케이터, 및 본 발명의 방법의 사용을 설명하는 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 모델 키트들을 후술하지만, 다른 유용한 키트들의 내용은, 본 발명의 관점에서 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 이러한 키트들의 각각은, 본 발명의 개별적인 실시예를 나타낸다.
일 실시예에서, “한”, “하나”, 및 “그” 의 단수 형태는, 달리 명백하게 언급하지 않는 한, 이들의 대응하는 복수 참조 형태를 포함한다.
본원 전체에 걸쳐, 본 발명의 다양한 실시예들은 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 형태의 설명은, 편의성과 간략성을 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위를 변경할 수 없게 한정하는 것으로서 해석해서는 안 된다는 점을 이해하도록 한다. 이에 따라, 범위 설명은, 모든 가능한 부 범위 및 그 범위 내의 개별적인 수치를 특정하게 개시한 것으로서 고려해야 한다. 예를 들어, 1 내지 6 등의 범위 설명은, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등의 부 범위, 및 그 범위 내의 개별적인 수, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6을 특정하게 개시한 것으로서 고려해야 한다. 이는 범위의 폭에 상관없이 적용된다.
본원에서 수치 범위가 표시될 때마다, 이것은, 표시된 범위 내에서의 임의의 언급되는 수치(분수 형태 또는 정수 형태)를 포함하는 것을 가리킨다. 제1 표시 수와 제2 표시 수 사이에 “걸치는/걸치다”및 제1 표시 수로부터 제2 표시 수까지 “걸치는/걸치다”라는 구들은, 본원에서 상호 교환가능하게 사용되며, 제1 표시 수와 제2 표시 수 및 이들 사이의 모든 분수와 정수 형태의 수를 포함하는 것을 가리킨다.
수치로 정의된 계수를 변형하는 데 사용될 때 “약”이라는 용어는, 계수의 변화를 정량적 용어로서, 그 계수에 대해 언급된 수치 값의 ±5%, 또는 또 다른 실시예에서는 ±10%, 또는 또 다른 실시예에서는 ±15%, 또는 또 다른 실시예에서는 ±20%를 포괄할 수도 있음을 숙련자에 의해 이해될 것이다.
“대상물”이라는 용어는, 상태 또는 그 후유증에 대한 요법을 필요로 하거나 상태 또는 그 후유증에 민감한 성인 인간 또는 인간 아이, 십대 또는 청소년을 비롯한 포유 동물을 포함할 수 있으며, 또한 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 쥐, 및 마우스 같은 비-인간 포유 동물을 포함할 수도 있다. 또한 상기 용어는 가축을 포괄할 수도 있다는 것을 이해할 것이다. 용어 "대상물"은 모든 면에서 정상적인 개인을 배제하지 않는다.
치료 목적을 위해 용어 "포유 동물"은 사람, 가정 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠, 또는 개를 포함한 경찰견 같은 애완 동물, , ,, 및 말, 고양이, 소, 돼지, 양 등을 포함하는 포유 동물로 분류된 임의의 동물을 의미하는 것으로 숙련자에 의해 이해될 것이다.
다음의 예시들에서, 다수의 특정 세부사항들이 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 설명된다. 그러나, 본 발명은 이들 특정 세부사항들 없이도 실시될 수 있음을 숙련자라면 이해할 것이다. 본 발명을 불명료하게 하지 않도록, 주지된 방법, 절차 및 성분들이 상세하게 설명되지 않았다. 따라서, 이 예시들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어선 안된다.
실험 세부사항 부분
예 1: LLO-항원 융합은 항-종양 면역성을 유도한다
물질 및 실험 방법(예 1-2)
세포주
C57 BL/6 동계 TC-1 종양을, HPV-16 E6 및 E7로 무한증식하고 c-Ha-ras 종양유전자로 형질전환하였다. T. C. Wu (존스홉킨스 의과대학, 메릴랜드주 볼티모어) 에 의해 제공되는 TC-1은, 낮은 수준의 HPV-16 E6과 E7을 발현하고 c-Ha-ras 종양 유전자로 형질전환된 고 종양 형성 폐 상피 세포이다. 10% CO2와 37°에서, RPM 1640, 10% FCS, 2 mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신, 100 μM 비필수 아미노산, 1 mM 소듐 피루베이트, 50 마이크로몰(mcM) 2-ME, 400 마이크로그램(mcg)/ml G418, 및 10% 내셔컬 컬렉션형 배양물-109 배지에서 TC-1을 성장시켰다. C3은, HPV16의 완전한 게놈으로 무한 증식되고 pEJ-ras로 형질전환된 C57BL/6 마우스로부터의 마우스 배아 세포이다. EL-4/E7은, E7로 레트로바이러스 변환된 티모마 EL-4이다.
L. 모노사이토젠 균주 및 전파
리스테리아 균주는, Lm-LLO-E7(에피솜 발현계의 hly-E7 융합 유전자; 도 1a), Lm-E7(리스테리아 게놈에 통합된 단일 카피 E7 유전자 카세트), Lm-LLO-NP(“DP-L2028”; 에피솜 발현계의 hly-NP 융합 유전자), 및 Lm-Gag(“ZY-18”; 염색체에 통합된 단일 카피 HIV-1 Gag 유전자 카세트). 프라이머 5'-GGCTCGAGCATGGAGATACACC-3' (서열번호 17; XhoI 부위가 밑줄 표시되어 있음) 및 5'-GGGGACTAGTTTATGGTTTCTGAGAACA-3' (서열번호 18; SpeI 부위가 밑줄 표시되어 있음) (Invitrogen, 캘리포니아주 샌디에고) 프라이머를 사용하는 PCR에 의해 E7을 증폭하고, pCR2.1로 리게이팅하였다. E7을 XhoI/ SpeI 소화에 의해 pCR2.1로부터 잘라내고, pGG-55로 리게이팅하였다. Hly-E7 융합 유전자 및 다능성 전사 인자 prfA를, pAM401, 멀티카피 셔틀 플라스미드((Wirth R 등, J Bacteriol, 165: 831, 1986)로 클로닝하여, pGG-55를 생성하였다. Hly 촉진제는, (이하에서, “ΔLLO”라 칭하고 서열번호 25에 정의된 서열을 갖는, 용혈성 C-말단이 없는) hly 유전자 산물의 제1 441 AA의 발현을 구동하며, 이는 XhoI 부위에 의해 E7 유전자에 연결되어, 전사되어 LLO-E7로서 분비되는 hly-E7 융합 유전자를 생성한다. 플라스미드의 생체내 보유를 위해 선택된 PGG-55에 의한 (펜실바니아대 Hao Shen 박사에 의해 제공되는) 리스테리아 XFL-7의 PrfA 네거티브 균주의 형질전환(도 1a-1b). 프라이머 5'-GGGGGCTAGCCCTCCTTTGATTAGTATATTC-3' (서열번호 19; NheI 부위가 밑줄 표시되어 있음) 및 5'-CTCCCTCGAGATCATAATTTACTTCATC-3' (서열번호 20; XhoI 부위가 밑줄 표시되어 있음)를 사용하여 Hly 촉진제 및 유전자 단편을 생성하였다. 프라이머 5'-GACTACAAGGACGATGACCGACAAGTGATAACCCGGGATCTAAATAAATCCGTTT-3' (서열번호 27; XbaI 부위가 밑줄 표시되어 있음) 및 5'-CCCGTCGACCAGCTCTTCTTGGTGAAG-3' (서열번호 21; SalI 부위가 밑줄 표시되어 있음)를 사용하여 PrfA 유전자를 PCR 증폭하였다. LM 게놈의 orfZ 도메인으로의 E7의 분비와 발현을 구동하는 hly 촉진제와 신호 서열을 함유하는 발현 카세트를 도입하고 Lm-E7을 생성하였다. 프라이머 5'-GCGGATCCCATGGAGATACACCTAC-3' (서열번호 22; BamHI 부위가 밑줄표시되어 있음) 및 5'-GCTCTAGATTATGGTTTCTGAG-3' (서열번호 23; XbaI 부위가 밑줄표시되어 있음)를 사용하여 PCR에 의해 E7을 증폭하였다. 이어서, E7을 pZY-21 셔틀 벡터 내로 리게이팅하였다. LM 균주 10403S를 형성 플라스미드인 pZY-21-E7로 형질전환하였으며, 이 플라스미드는, LM 게놈의 X, Y, Z 도메인에 대응하는 1.6kb 서열의 중간에 삽입된 발현 카세트를 포함한다. 동종성 도메인은, 동종성 재조합에 의한 E7 유전자 카세트의 orfZ 도메인 내로의 삽입을 허용한다. E7 유전자 카세트의 orfZ 도메인 내로의 통합을 위해 클론들을 선별하였다. (Lm-LLO-E7 및 Lm-LLO-NP)가 있는 또는 (Lm-E7 및 ZY-18) 클로로암페니콜(20μg/ml )이 없는 뇌 심장 주입 배지에서 세균을 성장시켰다. -80℃에서 알리코트에서 세균을 동결하였다. 웨스턴 블롯팅에 의해 발현을 검증하였다(도 2).
웨스턴 블롯팅
37℃에서 루리아-베르토니 배지에서 리스테리아 균주를 성장시키고, 600nm에서 측정되는 동일한 광 밀도에서 채취하였다. 상청액을 TCA 침전시키고, 0.1N NaOH가 보충된 1x 샘플 버퍼에서 재부유하였다. 각 세포 펠릿의 또는 각 TCA-침전된 상청액의 동일한 양을 4-20% Tris-글리신 SDS-PAGE 겔(NOVEX, 캘리포니아주 샌디에고)에 로딩하였다. 겔들을 폴리비닐리덴 디플루오라이드로 형질전환하고, 항-E7 모노클로날 항체(mAb)(Zymed Laboratories, 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코)로 프로빙한 후, HRP-접합된 항-마우스 이차 Ab(Amersham Pharmacia Biotech, 영국 리틀 챌폰트)로 배양하고, Amersham ECL 검출 시약으로 현상하고, Hyperfilm(Amersham Pharmacia Biotech)에 노출시켰다.
종양 성장의 측정
최저 표면 직경과 최장 표면 직경을 잇는 캘리퍼로 하루 걸러 종양을 측정하였다. 이러한 두 개의 측정값의 평균을 다양한 시점에 대하여 밀리미터 단위의 평균 종양 직경으로서 플롯팅하였다. 종양 직경이 20mm에 도달했을 때 마우스를 희생시켰다. 각 시점에 대한 종양 측정값은 생존하고 있는 마우스에 대해서만 도시되어 있다.
확립된 종양 성자에 대한 리스테리아 재조합체의 영향
6주 내지 8주된 C57BL/6 마우스(Charles River)는 좌측 옆구리에 2x105 TC-1 세포를 피하식으로 수용하였다. 종양 접종 후 1주일째, 종양은 직경이 4-5mm인 감지가능한 크기에 도달하였다. 이어서, 8개 마우스의 그룹을, 7일째와 14일째 0.1 LD50, Lm-LLO-E7 (107 CFU), Lm- E7 (106 CFU), Lm-LLO-NP (107 CFU), 또는 Lm-Gag (5 x 105 CFU)를 복강내 치료하였다.
51
Cr 방출 어세이
6 내지 8주된 C57BL/6 마우스를, 0.1LD50 Lm-LLO-E7, Lm-E7, Lm-LLO-NP, 또는 Lm-Gag로 복강내 면역성을 갖게 하였다. 예방 접종후 10일째, 비장을 채취하였다. TC-1 세포들로 조사된 배양물에서 비장 세포들을 피더 세포들로서 확립하였고(100:1 비장 세포: TC-1), 5일 동안 시험관내에서 자극한 후, 다음에 따르는 타겟들을 사용하여 표준 51Cr 방출 어세이에 사용하였다. E7 H-2b 펩타이드(RAHYNIVTF)로 펄스 처리된 EL-4, EL-4/E7, 또는 EL-4. 삼회 수행된 E:T 세포 비는, 80:1, 40:1, 20:1, 10:1, 5:1, 및 2.5:1이었다. 37℃에서의 4-h 배양 후에, 세포들을 펠릿 처리하고, 50 μl 상청액을 각 웰로부터 제거하였다. Wallac 1450 scintillation counter(Gaithersburg, MD)를 사용하여 샘플들을 측정하였다. 퍼센트 특이성 용해를, [(분당 실험 카운트(cpm)-순간 cpm)/(총 cpm-순간 cpm)] x 100으로서 결정하였다.
TC-1 특이성 증식
C57B/6 마우스를, 0.1 LD50에 의해 면역성을 갖게 하고, 1 LD50 Lm-LLO-E7, Lm-E7, Lm-LLO-NP 또는 Lm-Gag로 20일째 복강내 주입에 의해 추가투여하였다. 추가투여 후 6일째, 면역성 있는 원시 마우스로부터 비장을 적출하였다. 2.5 x 104, 1.25 x 104, 6 x 103, 또는 3 x 103 조사된 TC-1 세포들이 E7의 소스로서 있는 또는 10μg/ml Con A가 있는, 최하부가 평평한 96개의 웰 판에서 5x105/웰로 배양액에 비장 세포들을 확립하였다. 45시간 후에 세포들을 0.5μCi [3H]티미딘/웰로 펄스 처리하였다. Tomtec harvester 96 (코네티컷주 오렌지)을 사용하여18시간 후에 평판들을 거두고, Wallac 1450 scintillation counter를 사용하여 증식을 분석하였다. cpm의 변화를 실험적 cpm-Ag cpm 없음으로서 산출하였다.
유동 세포 분석
C57BL/6 마우스를, 0.1 LD50 Lm-LLO-E7 또는 Lm-E7로 정맥내(i.v.) 면역성을 갖게 하고, 30일 후에 추가투여하였다. CD8 (53-6.7, PE 접합형), CD62 리간드(CD62L; MEL-14, APC 접합형), 및 E7 H-2Db 사합체에 대한 3색 유동 세포 분석을, CellQuest® software를 구비한 FACSCalibur® flow cytometer(Becton Dickinson, 캘리포니아주 마운틴 뷰)를 사용하여 수행하였다. 추가투여 후 5일째 채취한 비장 세포들을, E7 펩타이드(RAHYNIVTF) 또는 대조(HIV-Gag) 펩타이드가 로딩된 H-2Db 사합체에 의해 실온(rt)에서 염색하였다. 사합체들을 1/200 희석으로 사용하고, Dr. Larry R. Pease (Mayo Clinic, 미네소타주 로체스터) 및 NIAID Tetramer Core Facility 및 NIH AIDS Research and Reference Reagent Program에 의해 제공되였다. 사합체+, CD8+, CD62L저 세포들을 분석하였다.
B16F0-난자 실험
24 C57BL/6 마우스를 5x105 B16F0-난자 세포들로 접종하였다. 3일, 10일, 및 17일째, 8개 마우스의 그룹을 0.1 LD50 Lm-OVA (106 cfu), Lm-LLO-OVA (108 cfu)로 면역성을 갖게 하고, 8마리 동물은 치료하지 않고 두었다.
통계
종양 직경을 비교하도록, 각 그룹에 대한 종양 크기의 평균 및 SD를 결정하고, 학생 테스트에 의해 통계 유의성을 결정하였다. p ≤ 0.05가 유의성을 갖는 것으로 고려되었다.
결과
Lm-E7 및 Lm-LLO-E7을 TC-1 성장에 대해 영향을 미치는 능력에 대하여 비교하였다. C57BL/6 마우스의 좌측 옆구리에 피하 종양들을 확립하였다. 이후 7일째, 종양이 검출가능한 크기(4-5mm)에 도달하였다. 0.1 LD50 Lm-E7, Lm-LLO-E7, 또는 대조군인 Lm-Gag 및 Lm-LLO-NP로 7일째와 14일째 마우스를 예방접종하였다. Lm-LLO-E7은 확립된 TC-1 종양의 75%의 완벽한 퇴행을 유도한 한편, 종양 성장을 그룹의 나머지 2마리 마우스에 있어서 제어하였다(도 3). 대조적으로, Lm-E7과 Lm-Gag에 의한 면역화는 종양 퇴행을 유도하지 않았다. 이 실험을 여러 번 반복하였으며, 매우 유사한 결과를 항상 얻었다. 또한, 서로 다른 면역화 프로토콜들 하에서 Lm-LLO-E7에 대하여 유사한 결과들을 얻었다. 또 다른 실험에서, 단일 면역화는 확립된 5mm TC-1 종양이 있는 마우스를 치료할 수 있었다.
다른 실험들에서는, 2개의 다른 E7-발현 종양 세포주, 즉, C3 및 EL-4/E7에 의해 유사한 결과를 얻었다. Lm-LLO-E7에 의한 예방접종의 효능을 확인하도록, 60일째 또는 40일째 종양이 제거된 동물들에, TC-1 또는 EL-4/E7 종양 세포들로 각각 재도전하였다. Lm-LLO-E7로 면역성을 갖게 된 동물들은, 실험 종료(TC-1의 경우엔 124일 및 EL-4/E7의 경우엔 54일)때까지 종양이 없었다.
따라서, ΔLLO과의 융합 단백질로서 항원의 발현은 항원의 면역원성을 향상시킨다.
예 2: LM-LLO-E7 치료는 TC-1 특이성 비장 세포 증식을 유발한다
Lm-LLO-E7을 이용한 Lm-E7에 의한 T 세포들의 유도를 측정하도록, TC-1-특이성 증식 반응인 항원-특이성 면역 적격의 치수를 면역성이 있는 마우스에서 측정하였다. Lm-LLO-E7 면역성이 있는 마우스로부터의 비장 세포들은, 비장 세포: TC-1 비가 20:1, 40:1, 80:1, 160:1인 경우에 E7이 소스로서 조사된 TC-1 세포들에 노출시 증식되었다(도 4). 역으로, E7과 rLm 대조군 면역성이 있는 마우스로부터의 비장 세포들은 증식의 배경 레벨만을 나타내었다.
예 3: LLO, ActA, 또는 PEST 아미노산 서열으로의 E7의 융합은, E7-특이 면역성을 향상시키고, 종양 침입 E7-특이성 CD8
+
세포를 생성한다.
재료 및 실험 방법
400mcl의 MATRIGEL® (BD Biosciences, 뉴저지주 프랭클린 레이크스) 플러스 포스페이트 버퍼 염분(PBS)의 100mcl의 2x105 TC-1 종양 세포들을 포함하는 500mcl(마이크로리터)의 MATRIGEL®를, 12마리의 C57B/6 마우스(n=3)의 좌측 옆구리에 피하식으로 주입하였다. 7일, 14일, 및 21일째 마우스를 복강내 면역성을 갖게 하고, 28일째 비장과 종양을 적출하였다. 마우스로부터 종양 MATRIGEL을 제거하고, 얼음 상에 2ml의 RP10 배지를 함유하는 튜브에서 밤새 4 ℃에서 배양하였다. 종양들을 겸자로 2mm 블록들로 갈고, 3ml의 효소 혼합물(0.2mg/ml 콜라게나제-P, PBS의 1mg/ml DNAse-1)로 1시간 동안 37℃에서 접종하였다. 조직 현탁액을 나일론 메시를 통해 필터링하고, 사합체 및 IFN-감마 염색을 위해 5% 소태아혈청 + PBS의 0.05%의 NaN3에 의해 세척하였다.
107 세포/ml로 브레펠딘 A가 존재하는 가운데 5시간 동안 1mcm E7 펩타이드로 비장 세포들과 종양 세포들을 배양하였다. 세포들을 두 번 세척하고, 4℃ 에서 1시간 동안 또는 밤새 50mcl의 항-마우스 Fc 수용체 상청액(2.4G2)에서 배양하였다. 세포들을, 표면 분자 CD8 및 CD62L에 대하여 염색하고, 투과성을 갖게 하고, 투과화 키트 Golgi-stop® 또는 Golgi-Plug® (Pharmingen, 캘리포니아주 샌디에고)를 사용하여 고정하고, IFN-감마를 위해 염색하였다. 2개-레이저 유동 세포 분석기 FACSCalibur 를 사용하여 500,000개 이벤트를 얻었으며, Cellquest Software (Becton Dickinson, 뉴저지주 프랭클린 레이크스)를 사용하여 사용하여 분석하였다. 활성화된(CD62L저) CD8+ T 세포들 내의 IFN-감마 분비 세포들의 퍼센트를 산출하였다.
사합체 염색에 대하여, H-2Db 사합체에 피코에르트린(PE)-접합된 E7 펩타이드(RAHYNIVTF, 서열번호 24)를 로딩하고, 1시간 동안 실온에서 염색하고, 30분 동안 4℃에서 항-알로피코시아닌(APC) 접합된 MEL-14(CD62L) 및 FITC 접합된 MEL-14(CD62l) 및 FITC-접합된 CD8+로 염색하였다. 비장과 종양의 사합체+CD8+CD62L저 세포들을 비교하여 세포들을 분석하였다.
결과
항원 특이 면역성을 향상시키는 Lm-ActA-E7의 능력을 분석하도록, 마우스에 TC-1 종양 세포들을 이식하고, Lm-LLO-E7(1 x 107 CFU), Lm-E7 (1 x 106 CFU), 또는 Lm-ActA-E7(2 x 108 CFU)로 면역성을 갖게 하고, 미치료하였다(원시 상태). Lm-LLO-E7과 Lm-ActA-E7그룹으로부터의 마우스의 종양들은 Lm-E7 또는 원시 마우스보다 높은 퍼센트의 IFN-감마-분비 CD8+ T 세포들(도 5a) 및 사합체-특이성 CD8+ 세포들(도 5b)을 함유하였다.
또 다른 실험에서는, 종양이 있는 마우스에, Lm-LLO-E7, Lm-PEST-E7, Lm-ΔPEST-E7, 또는 Lm-E7epi를 투여하고, 종양 내의 E7-특이성 림프구의 레벨을 측정하였다. 7일째와 14일째, 4개 백신의 0.1 LD50으로 마우스를 치료하였다. 21일째 종양들을 적출하고, 항체에 의해 CD62L, CD8로 염색하고, E7/Db 사합체로 염색하였다. Lm-LLO-E7 및 Lm-PEST-E7로 예방접종된 마우스에 있어서, 종양 내의 사합체-양성 림프구의 증가된 퍼센트를 볼 수 있었다(도 6a). 이 결과는, 3개의 실험에 대하여 반복 재생가능하였다(도 6b).
따라서, Lm-LLO-E7, Lm-ActA-E7, 및 Lm-PEST-E7 각각은, 종양-침입 CD8+ T 세포의 유도및 종양 퇴행에 효과적이다.
예 4: 마우스를 통한
리스테리아
백신 벡터의 계대는, 이종 및 내인성 항원들에 대하여 증가된 면역 반응을 이끌어낸다.
재료 및 실험 방법
세균 균주
L. 모노사이토젠 균주 10403S인 혈청형 1(ATCC, 버지니아주 머내서스)은, 이러한 연구에서 사용된 야생형 유기체였으며, 구성물의 부 균주는 후술한다. 균주 10403S는, BALB/c 마우스에 복강내 주입되는 경우 약 5 x 104 CFU의 LD50을 갖는다. “Lm-Gag”는, 변형된 셔틀 벡터 pKSV7을 사용하여 리스테리아 염색체 내에 안정적으로 통합되는 HIV-1 균주 HXB(신시튬 형성 표현형의 서브타입 B 연구실 균주) gag 유전자의 카피를 함유하는 재조합 LM 균주다. Gag 단백질은, 웨스턴 블롯에 의해 결정된 바와 같이 균주에 의해 발현 및 분비되었다. 모든 균주들을, 뇌-심장 주입(BHI) 액체 배지 또는 한천 평판(Difco Labs, 미시간주 디트로이트)에서 성장시켰다.
세균 배양
패신저 항원 및/또는 융합 단백질을 발현하는 단일 클론으로부터의 세균을 선택하여 BHI 액체 배지에서 밤새 배양하였다. 이 배양액의 알리코트를 첨가제 없이 -70℃에서 동결하였다. 이 스톡으로부터, 배양액을 600nm에서 0.1 내지 0.2 O.D.로 성장시키고, 알리코트를 첨가제 없이 -70℃에서 다시 동결하였다. 클로닝된 세균 풀을 준비하도록, 전술한 절차를 이용하였지만, 본원에서 설명한 바와 같이, 각 계대 후, 다수의 세균 클론을 선택하고 타겟 항원의 발현을 체크하였다. 외부 항원의 발현이 확인된 클론들을 다음 계대에 사용하였다.
마우스 내 세균의 계대
6주 내지 8주된 암컷 BALB/c(H-2d) 마우스를 Jackson Laboratories (메인주 바 하버)로부터 구매하고, 병원체 없는 마이크로분리기 환경에서 유지하였다. -70℃에서 동결 보관된 스톡 배양액의 알리코트에서 생존가능한 세균의 역가를, 융해시 및 사용 전 BHI 한천 평판 상에 발라서 결정하였다. 모든 경우에, 5x105 세균을 BALB/c 마우스에 정맥내 주입하였다. 3일 후, 비장을 적출하고, 균질화하고, 비장 균질물의 일련의 희석액들을, BHI 액체 배지에서 밤새 배양하고 BHI 한천 평판 상에 발랐다. 추가 계대를 위해, 알리코트를 다시 0.1 내지 0.2 O.D.로 성장시키고, -70℃에서 동결하고, 일련의 희석에 의해 세균 역가를 다시 결정하였다. 초기 계대(계대 0) 후, 이 서열을 총 4번 반복하였다.
IFN-감마 에 대한 세포내 사이토카인 염색
림프구를, 1마이크로몰의 농도에서, 50U/ml 인간 재조합 IL-2 및 1마이크로리터/ml Brefeldin A(GolgistopTM; PharMingen, 캘리포니아주 샌디에고)이 보충된 (HIV-GAG(AMQMLKETI; 서열번호 25) 또는 리스테리아 LLO(GYKDGNEYI; 서열번호 26) 또는 HPV 바이러스 유전자 E7(RAHYNIVTF)(서열번호 24)를 위한 세포독성 T-세포(CTL) 에피토프가 존재 또는 부존재하는 경우) 완벽한 RPMI-10 배지에서 5시간 동안 배양하였다. 세포들은, 먼저, 표면 염색한 후, 세척하고, 제조사 추천(PharMingen, 캘리포니아주 샌디에고)에 따라 Cytofix/Cytoperm 키트를 사용하여 세포내 시토카인 염색을 받게 하였다. 세포내 IFN-감마 염색을 위해, FITC-접합된 쥐 항-마우스 IFN-감마 모노클론 항체(클론 XMG 1.2) 및 그 이소타입 대조군 Ab(쥐 IgG1: 이들 모두는 PharMingen에서 온 것임)를 사용하였다. 모두, 1% 보빈 세럼 알부민 및 0.02% 소듐 아지드(FACS 버퍼)를 함유하는 PBS에서 106 세포들을 30분 동안 4℃에서 염색한 후, FACS 버퍼에서 세번 세척하였다. FACScanTM 유동 세포 분석기 또는 FACSCaliburTM instrument (Becton Dickinson, 캘리포니아주 산호세)에서 샘플 데이터를 얻었다. FACSCaliburTM 유동 세포 분석기를 사용하여 CD8(PERCP 접합형, 쥐 항-마우스, 클론 53-6.7 Pharmingen, 캘리포니아주 샌디에고), CD62L(APC 접합형, 쥐 항-마우스, 클론 MEL-14)에 대한 3색 유동 세포 분석, 및 세포내 IFN-감마를 수행하고, CELLQuest software (Becton Dickinson, 캘리포니아주 마운틴 뷰)를 사용하여 데이터를 추가 분석하였다. 세포들을, CD8+ 및 세포내 IFN-감마 염색에 대하여 분석하기 전에, CD8을 하이로 CD62L저로 게이팅 처리하였다.
결과
마우스의 계대는, 재조합
리스테리아
모노사이토젠의 독성을 증가시킨다.
서로 다른 3개의 구성물을 사용하여, 재조합 리스테리아 백신 벡터에 대한 계대의 영향을 결정하였다. 이러한 구성물들 중 두 개는, 패신저 항원의 게놈 삽입을 운반하고, 제1 구성물은 HIV gag 유전자(Lm-Gag)를 포함하고, 제2 구성물은 HPV E7 유전자(Lm-E7)를 포함한다. 제3 구성물(Lm-LLO-E7)은, 리스테리아 독성 인자를 제어하는 파지티브 조절 인자인 prfA를 암호화하는 유전자 및 절단된 버전의 LLO와 융합된 패신저 항원을 위한 융합 유전자(HPV E7)를 갖는 플라스미드를 포함한다. 이 플라스미드를 사용하여 prfA 네거티브 돌연변이를 상보화하여, 살아있는 숙주에 있어서, 선택 압력이 플라스미드의 보존을 지지하며, 그 이유는 그것이 없으면 세균이 무독성이기 때문이다. 모든 3개의 구성물은 많은 세균 세대를 위해 시험관내에서 널리 전파되었다.
세균을 계대시킴으로써, 비장에서 생존하는 세균의 개수에 의해 측정시, 세균 독성이 증가하였으며, 첫번째 2개 각각은 계대한다. Lm-Gag 및 Lm-LLO-E7에 대하여, 독성은, 계대 2까지 각 계대마다 증가하였다(도 7a). 플라스미드-함유 구성물인 Lm-LLO-E7은 독성의 가장 급격한 증가를 입증하였다. 계대 전에, Lm-LLO-E7의 초기 면역화 투여량은, 107 세균으로 증가시켜여 했으며, 비장은 세균을 복원하도록 2일째에 적출해야 했다(반면, Lm-Gag에 대한 105 세균의 초기 투여량은 3일째 수확하였다). 초기 계대 후, Lm-LLO-E7의 표준 투여량은 3일째 적출이 가능하도록 충분하였다. Lm-E7에 대하여, 독성은 미계대 세균에 비해 1.5배만큼 증가하였다(도 7b).
따라서, 마우스를 통한 계대는, 리스테리아 백신 균주의 독성을 증가시킨다.
계대는, CD8
+
T 세포들을 유도하는 L. 모노사이토젠의 능력을 증가시킨다.
다음으로, 항원-특이성 CD8+ T 세포들의 유도에 대한 계대의 영향을, HIV-Gag 펩타이드 AMQMLKETI(서열번호 25) 및 LLO 91-99(GYKDGNEYI; 서열번호 26)를 사용하여 MHC-클래스 I에 대하여 특이성을 갖는 면역지배적 펩타이드에 의한 세포내 사이토카인 염색에 의해 결정하였다. 마우스 내로 계대된 103 CFU의 세균(Lm-Gag)를 주입함으로써, 상당한 개수의 HIV-Gag-특이성 CD8+ T 세포들을 이끌어낸 한편, 동일한 투여량의 비계대 Lm-Gag는 검출가능한 Gag-특이성 CD8+ T 세포들을 유도하지 못했다. 미계대 세균의 투여량을 100배로 더욱 증가시켜 상대적 무독성을 보상하지 못했으며, 사실상, 더욱 많은 투여량으로도 검출가능한 Gag-특이성 CD8+ T 세포들을 끌어내지 못했다. 계대된 세균이 Gag-특이성 T 세포 유도를 50%만큼 증가시킴에 따라 동일한 투여량이 증가한다(도 8). 항원-특이성 CD8+ T 세포들의 유도의 동일한 패턴을 LLO-특이성 CD8+ T 세포에서 관찰하였으며, 이는, 이들이 내인성 리스테리아 항원인 LLO에서 관찰되었으므로, 이러한 결과들이 패신저 항원의 특성들에 의해 야기되지 않았음을 나타낸다.
따라서, 마우스를 통한 계대가 리스테리아 백신 균주의 면역원성을 증가시킨다.
예 5: PrfA-함유 플라스미드는, 항생제가 없는 PrfA 결실이 있는 LM 균주에서 안정적이다
재료 및 실험 방법
세균
L. 모노사이토젠 균주 XFL7은, 독성을 부분적으로 복원하고 CAP 저항을 제공하는 pGG55를 운반하는 prfA 유전자 XFL7에 300 염기 쌍 결실을 함유하며, 이는 미국 특허출원 공개번호 제200500118184호에 개시되어 있다.
리스테리아로부터의 플라스미드 추출물에 대한 프로토콜 개발
1mL의 리스테리아 모노사이토젠 Lm-LLO-E7 연구 작용 세포 뱅크 바이얼을 34μg/mL CAP을 함유하는 27mL BH1 배지 내에 접종하고, 37℃ 200rpm에서 24시간 동안 성장시켰다.
배양액의 7개의 2.5mL 샘플을 펠릿 처리하고(5분 동안 15000rpm), 0분 내지 60분으로 시간 양을 가변하면서 50μl 리소자임 용액으로 37℃에서 펠릿들을 배양하였다.
리소자임 용액:
- 29μl 1M 디베이직 인산칼륨
- 21μl 1M 모노베이직 인산칼륨
- 500μl 40% 수크로스 (0.45/μm 필터에 의한 필터 살균)
- 450μl 물
- 60μl 리소자임 (50mg/mL)
리소자임에 의한 배양 후, 현탁액들을 이전처럼 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 이어서, 각 펠릿을, 수정 버전의 QIAprep Spin Miniprep Kit® (Qiagen, 메릴랜드주 제르맨타운) 프로토콜에 의해 플라스미드 추출을 실시하였다. 프로토콜의 변경은 다음과 같았다.
1.
버퍼 P1, P2, N3의 볼륨 모두를 세 배로 증가시켜 증가된 바이오매스의 용해를 완료할 수 있게 하였다.
2.
P2 첨가 전에 2mg/mL의 리소자임을 재현탁된 세포들에 첨가하였다. 이어서, 중성화 전에 15분 동안 37℃에서 용해액을 배양하였다.
3.
플라스미드 DNA를 50μL이 아닌 30μL 에서 재현탁하여 농도를 증가시켰다.
다른 실험들에서는, P1 버퍼+리소자임에서 15분 동안 세포를 배양한 후, 실온에서 P2(용해 버퍼) 및 P3(중성화 버퍼)로 배양하였다.
각 부배양액으로부터 분리된 플라스미드 DNA의 균등 볼륨을, 에티디윰 브로마이드로 염색된 0.8% 아가로스 겔 상에 흐르게 하고, 구조적 또는 분리 불안정성의 임의의 사인에 대하여 가시화하였다.
결과들은, L. 모노사이토젠 Lm-LLO-E7로부터의 플라스미드 추출이, 리소자임에 의한 배양 시간 증가에 따라 효율을 약 50분의 배양에서의 최적 레벨까지 증가시킴을 나타내었다.
이러한 결과들은, 리스테리아 백신 균주로부터 플라스미드 추출에 효과적인 방법을 제공한다.
복제 평판
초기 배양액의 희석액을, 34μg/mL CAP이 있는 경우에 또는 없는 경우에 LB 또는 TB 한천을 함유하는 판들 상에 발랐다. 선택적 및 비선택적 한천 간의 차이를 이용하여, 플라스미드의 현저한 분리 불안정성이 있는지 여부를 결정하였다.
결과
항생제가 없는 L. 모노사이토젠 균주 XFL7의 pGG55 플라스미드의 유전적 안정성(즉, 플라스미드가 세균에 의해 보유 지지되거나 선택 압력, 예를 들어, 항생제 선택 압력이 없는 경우 세균과 연결되어 안정적으로 유지되는 정도)를, 이중 배양액의 Luria-Bertani 배지 (LB: 5 g/L NaCl, 10 g/ml 소이 펩톤, 5g/L 효모 추출물) 및 Terrific Broth 배지(TB: 10g/L 글루코스, 11.8g/L 소이 펩톤, 23.6g/L 효모 추출물, 2.2g/L KH2PO4, 9.4 g/L K2HPO4), 모두를 이용한 일련의 부배양물에 의해 분석하였다. 250mL의 배플 셰이크 플라스크의 50mL의 새로운 배지를, 고정된 개수의 세포들(1ODmL)로 접종하였으며, 이어서 24시간 간격으로 부배양하였다. 37℃ 및 200 rpm에서 오비탈 셰이커에서 배양액을 접종하였다. 각 부배양에 있어서, OD600을 측정하고 사용하여, LB에서 30개 세대에 도달하고 TB에서 42개의 세대에 도달할 때까지 경과된 세포 두 배 시간(또는 세대)을 산출하였다. 각 부배양 스테이지에서(약 4번의 세대마다) 알려져 있는 개수의 세포들(15OD mL)을 원심 분리에 의해 펠릿 처리하고, 전술한 Qiagen QIAprep Spin Miniprep® 프로토콜을 이용하여 플라스미드 DNA를 추출하였다. 정제 후, 플라스미드 DNA를 아가로스 겔 전기영동을 받게 하였으며, 이어서 에티디윰 브로마이드 염색을 받게 하였다. 조제물에서의 플라스미드의 양은 샘플들 간에 약간 가변되었지만, 전체적인 경향은, 세균의 세대 개수에 대하여 플라스미드의 양은 일정하였다(도 9a와 도 9b). 따라서, pGG55는, 항생제가 없는 경우에도 균주 XFL7의 안정성을 나타내었다.
부배양물의 각 스테이지에서 한천 평판 상에 복제 평판하여 안정성 연구 동안 플라스미드 안정성을 또한 감시하였다. 아가로스 겔 전기영동의 결과과 부합하듯이, LB 또는 TB 액체 배양물에서의 연구 전체에 걸쳐 플라스미드 함유 세포의 개수에 전체적 변화가 없었다(각각 도 10과 도 11).
이러한 결과는, prfA-암호화 플라스미드가, prfA의 돌연변이를 함유하는 리스테리아 균주에 항생제가 없는 경우 안정성을 나타냄을 입증한다.
재료 및 방법 (예 6 내지 예 10)
PCR 시약:
PrfA 유전자의 증폭과 D133V 돌연변이의 판별에 사용된 프라이머들은 표 1에 도시되어 있다. 프라이머 ADV451, 452, 453를 TE 버퍼에서 400μM로 희석함으로써 그 프라이머들의 스톡 용액들을 준비하였다. 스톡 용액의 알리코트를 20μM의 물(PCR 급)에 추가로 희석하여 작용 용액을 준비하였다. 프라이머들을 -20℃에서 보관하였다. PCR에 사용된 시약들은 표 2에 도시되어 있다.
| 프라이머 | 배향 | 서열 (5’→ 3’) | 특이성 |
| ADV451 | 순방향 | CCTAGCTAAATTTAATGT (서열번호 28) | D133V 돌연변이 |
| ADV452 | 순방향 | CCTAGCTAAATTTAATGA (서열번호 29) | 야생형 서열 |
| ADV453 | 역방향 | TAATTTTCCCCAAGTAGCAGG (서열번호 30) | 공유 서열 |
플라스미드 DNA 준비
(pGG55 D133V)가 있는 및 (pGG55 WT)가 없는 플라스미드들을, 제조사의 지시에 따라, PureLink™ HiPure Plasmid Midiprep Kit (Invitrogen, K2100-05)를 사용하여 대장균 또는 리스테리아 모노사이토젠으로부터의 중간준비에 의해 prfA 돌연변이를 추출하고 정제하였다. 리스테리아로부터 플라스미드 정제를 위해, PGG55 D133V 또는 WT 플라스미드를 운반하는 세균 균주를, 클로람페니콜이 보충된(25μg/ml) BHI 한천 평판에서 동결된 스톡으로부터 펴 발랐다. 각 균주로부터의 단일 콜로니를, 37℃에서 6시간 동안 5ml의 선택적 배지(25μg/ml 클로람페니콜이 있는 BHI 액체 배지)에서 격렬하게 흔들어 성장시키고, 유사한 조건 하에서 밤새 성장하도록 선택적 배지의 100ml의 1:500로 부접종(subinoculate)하였다. 밤을 지샌 배양물로부터 세균을, 10분 동안 4000g의 원심분리에 의해 채취하고, 2mg/ml의 리소자임(Sigma, L7001)을 함유하는 버퍼 R3(재현탁 버퍼)에서 재현탁하였다. 규칙적 프로토콜로 진행하기 전에 37℃에서 적어도 1시간 동안 세균 현탁액을 배양하였다. 용출된 플라스미드의 농도와 순도를, 260nm와 280nm에서 스펙트로포토미터로 측정하였다. 템플릿 DNA를 준비하도록, pGG55 D133V 및 WT 플라스미드를 물에 현탁하여 중간준비 스톡 용액으로부터 1ng/μl의 최종 농도를 갖게 하였다. PGG55 WT 플라스미드를 위해, 10-1 내지 10-7 희석액에 대응하는, 1ng/μl 용액으로부터의 일련의 10배 희석액을 준비하였다.
임상 등급 재료를 테스트하기 위한 PrfA 특이성 PCR 프로토콜
반응 혼합물은, 1xPCR 버퍼, 1.5mM MgCl2, 0.8mM dNTP, 각 프라이머의 0.4μM, 0.05U/μl의 Taq DNA 폴리머라제, 및 0.04ng/μl의 pGG55 D133V 템플릿 플라스미드를 함유하였다. 각 테스트마다, 10개 튜브가 필요하였으며, 25μl 반응시 각 튜브의 주요 성분들은 표 3에 도시되어 있다. PCR 반응을 위해, 표 4에 도시한 바와 같이 11개 반응을 위한 충분한 시약으로 마스터 혼합물을 준비하였으며, 이러한 24μl의 PCR 혼합물을 각 튜브에 첨가하였다. 후속하여, 총 1μl의 일련의 희석된 pGG55 WT 플라스미드를 대응하는 튜브에 첨가하였다. 튜브 3에는 1ng, 튜브 4에는 100pg, 튜브 5에는 10pg, 튜브 6에는 1pg, 튜브 7에는 100fg, 튜브 8에는 10fg, 튜브 9에는 1fg, 튜브 10에는 0.1fg 이러한 일련의 희석을 이용하여 표준 곡선을 교정하여 방법 민감도를 결정하였다. 또한, 0.5μl의 물과 0.5μl의 프라이머 ADV451(20μM 스톡)을 튜브 1에 첨가하고, 1μl 물을 튜브 2에 첨가하여, 최종 볼륨 25μl을 완성하였다. 25μl 반응에 대한 튜브당 각 시약의 양은 표 5에 도시되어 있다. 반응에 사용된 PCR 사이클링 조건은 표 6에 도시되어 있다.
PCR 반응의 종결 후, 5μl의 겔 로딩 버퍼(6x, 브로모페놀 청색)를 각 샘플에 첨가하고, TBE 버퍼의 1.2% 아가로스 겔의 전기영동에의해 10μl를 분석하였다. 겔 치수는 15개 샘플 웰(1mmx2mm) 콤(comb)에 있어서 7cm x 7cm x 1cm이었다. 브로모페놀 청색 염료가 겔의 중간에 도달할 때까지 겔을 ~30분 동안 100V에서 흐르게 하였다. 20분 동안 에티디윰 브로마이드(0.5 μg/ml)에서 겔을 염색하고, 10분 동안 물로 오물을 제거하였다. UV 광에 의한 조명에 의해 겔을 가시화하고, 촬상한다. 대역 밀도분석 소프트웨어(Quantity One version 4.5.1, BioRad)를 사용하여 화상을 분석하였다.
| 튜브 | 프라이머 A | 프라이머 B | 템플릿 DNA | 기능 | 예상 결과 |
| 1 | ADV451 | ADV453 | pGG55(D133V) 1ng | ADV451 반응에 대한 양성 대조구 | 양성 |
| 2 | ADV452 | ADV453 | pGG55(D133V) 1ng | ADV 반응에 대한 음성 대조구 (특이성) | 음성 |
| 3 | ADV452 | ADV453 | 1ng의 pGG55(야생형) + 1ng의 pGG55(D133V) | ADV452 반응에 대한 양성 대조구 | 양성 |
| 4 | ADV452 | ADV453 | 100pg의 pGG55(야생형) + 1ng의 pGG55(D133V) | 반응의 민감도를 테스트한다. | 양성 |
| 5 | ADV452 | ADV453 | 10pg의 pGG55(야생형) + 1ng의 pGG55(D133V) | 반응의 민감도를 테스트한다. | 양성 |
| 6 | ADV452 | ADV453 | 1pg의 pGG55(야생형) + 1ng의 pGG55(D133V) | 시약의 민감도를 테스트한다. | 양성 |
| 7 | ADV452 | ADV453 | 100fg의 pGG55(야생형) + 1ng의 pGG55(D133V) | 반응의 민감도를 테스트한다. | 양성 |
| 8 | ADV452 | ADV453 | pGG55(야생형) + pGG55(D133V)의 10fg | 반응의 민감도를 테스트한다. | 양성 |
| 9 | ADV452 | ADV453 | pGG55(야생형) + pGG55(D133V)의 1fg | 반응의 민감도를 테스트한다. | 약 양성 |
| 10 | ADV452 | ADV453 | pGG55(야생형) + pGG55(D133V)의 0.1fg | 반응의 민감도를 테스트한다. | 결정 예정 |
| 시약 | 양 (μl) |
| 물 | 206.25 |
| 15mM MgCl2를 함유하는 Taq DNA 폴리머라제 10x 반응 버퍼 | 27.5 |
| 각각 데옥시뉴클레오티드(dNTP) 10mM | 5.5 |
| 프라이머 ADV452 (물에 20μM) | 5.5 |
| 프라이머 ADV453 (물에 20μM) | 5.5 |
| PGG5 D133V (Lm-LLO-E7) 플라스미드 (1ng/μl) | 11 |
| Taq DNA 폴리머라제 (5U/μl) | 2.75 |
| 총계 | 264 |
| 시약 | PCR |
| 물 | 18.75μl |
| PCR 버퍼 10x + MgCl2 15mM | 2.5μl |
| 데옥시뉴클레오티드 혼합 (dATP, dCTP, dGTP, dTTP) 각각 10mM | 0.5μl |
| 프라이머 ADV452 (20μM) | 0.5μl |
| 프라이머 ADV453 (20μM) | 0.5μl |
| Taq DNA 폴리머라제(5U/μl) | 0.25μl |
| 템플릿 DNA(1ng/μl) pGG55 D133V | 1μl |
| 템플릿 DNA pGG55 WT (튜브 3 내지 10)a | 1μl |
| 튜브당 최종 볼륨b | 25 μl |
a pGG55 WT(튜브 3의 1ng; 튜브 4의 100pg, 튜브 5의 10pg, 튜브 6의 1pg, 튜브 7의 100fg, 튜브 8의 10fg, 튜브 9의 1fg, 튜브 10의 0.1fg). b 튜브 1에서, 물 0.5 μl 및 프라이머 ADV451 0.5 μl(20μM 스톡); 튜브 2에서는, 1μl 의 물을 첨가.
| 단계 | 온도 | 시간 | 사이클 수 |
| 1 | 94℃ | 2분 30초 | 1 |
| 2 | 94℃ | 30초 | 1 |
| 3 | 53℃ | 30초 | 1 |
| 4 | 72℃ | 30초 | 1 |
| 5 | 단계 2 내지 단계 4를 반복 | 12 | |
| 6 | 94℃ | 30초 | 1 |
| 7 | 50℃ | 30초 | 1 |
| 8. | 72℃ | 30초 | 1 |
| 9. | 단계 6 내지 단계 8을 반복 | 23 | |
| 10. | 72℃ | 10분 | 1 |
시퀀싱 :디데옥시 시퀀싱 방법을 이용하여 플라스미드의 시퀀싱을 행하였다. 플라스미드 pGG55 D133V와 pGG55 WT를 서로 다른 비(1:1, 1:10, 1;100, 1:1,000, 1:10,000)로 혼합하였다. 혼합물의 플라스미드의 총량(500 μg)을 일정하게 유지하였고, 야생형 서열을 함유하는 플라스미드를 D133V 플라스미드에 관하여 10배로 일련 희석하여 방법의 민감도를 결정하였다.
결과
예 6: 시퀀싱은 D133V 돌연변이의 전이를 검출하는 민감한 방법이 아니다.
야생형 prfA 서열의 검출시 시퀀싱의 민감도를 추정하도록, pGG55D133V와 WT 플라스미드를 서로 다른 비로 혼합하고 시퀀싱하였다. 그 결과는, 도 12에 도시되어 있으며, 시퀀싱이 prfA D133V 돌연변이 판별에 있어서 높은 특이성을 가짐을 나타낸다(도 12). 반면, 민감도는 낮으며, 서열에서 검출가능한 피크가 있는 야생형 prfA pGG55 플라스미드의 최대 희석은 1/10이었다(도 12). 결론적으로, 시퀀싱이 매우 특이성이 있지만, 방법의 민감도는 낮으며, Lm-LLO-E7 샘플의 prfA D133V 돌연변이의 복귀 돌연변이 등의 희귀 이벤트의 존재를 선별하는 데 적절하지 않다.
예 7: D133V 돌연변이의 전환을 검출하는 고 특이성 및 민감성 PCR 방법의 개발.
희귀한 이벤트를 검출하도록 시퀀싱의 저 민감도가 주어진 경우, D133V 돌연변이의 야생형으로의 전이를 검출하도록 유사한 특이성을 갖는 더욱 민감한 방법을 개발할 필요가 있었다. 이러한 목적을 달성하도록, 야생형 서열을 특이하게 증폭하고 D133V 돌연변이 서열의 10,000,000개 카피중 prfA의 적어도 1개의 야생형 카피를 검출할 정도로 민감한 PCR기반 방법을 설계하였다. 이 방법을 위해 3개의 프라이머를 설계하였다: ADV451, ADV452 및 ADV453 (표 1). ADV451과 ADV452는, 포워드 프라이머이며, prfA 유전자의 위치 398에서의 A→T (D133V) 돌연변이를 판별하도록 3' 위치에서 마지막 뉴클레오티드에서 다르다. ADV 453 프라이머는, ADV451과 ADV453 프라이머들의 어닐링 부위의 약 300bp 하류측에 위치하는 역 프라이머이다(도 13). ADV451 또는 ADV453 및 ADV453 프라이머에 의해 취득되는 예상되는 PCR 대역은 326bp이다. 가장 엄격한 조건 하에서, ADV451 프라이머는 pGG55 D133V 플라스미드를 증폭해야 하는 한편, ADV452는 야생형 prfA 서열에 대하여 특이해야 한다.
예 8: PCR 방법의 특이성.
프라이머 ADV451를 사용한 반응은, 매우 특이하며, 돌연변이 D133V prfA 서열(레일 1 내지 3)을 증폭하였지만, 야생형 서열(레인 4 내지 6)은 증폭하지 않았다. 그러나, 5ng의 템플릿 DNA를 사용하였을 때, 레인 4에서 매우 희미한 대역을 검출할 수 있지만, 1ng을 사용할 때에는 검출할 수 없다(도 14).
도 15에 도시한 바와 같이, ADV452 프라이머를 사용한 반응은, 야생형 prfA 서열(레인 4, 5, 6)만을 증폭하였으며, D133V prfA 돌연변이를 운반하는 pGG55가 템플릿으로서 사용되었을 때(레인 1, 2, 3), 반응에 5nm의 플라스미드가 사용되었더라도 대역을 검출하지 못했다(도 16). 결론적으로, 프라이머 ADV451과 ADV452를 이용한 PCR 반응은, 매우 특이하며, pGG55 플라스미드의 prfA 유전자의 위치 398에서 A↔T (D133V) 돌연변이를 판별할 수 있다. 이러한 결과들에 기초하여, 1n의 양을 반응에 사용될 템플릿 DNA의 표준 양으로서 선택하였다.
예 9: PCR 방법의 민감도.
1ng의 템플릿 DNA를 사용하여 반응 민감도를 테스트하였다. 야생형 prfA 서열을 운반하는 플라스미드에 대하여, (10-1 내지 10-7의 10배 희석액에 대응하는) 감소된 양의 DNA를, 또한, 반응에 포함시켜 민감도를 추정하였다. 이러한 반응들에서, 프라이머 ADV452와 ADV453만을 사용하였다. 30 사이클의 PCR 반응(10 사이클에서는 어닐링 온도가 53℃이고 추가 20사이클에서는 어닐링 온도가 50℃)에 있어서, 방법의 민감도는 1/100,000이었다(데이터는 도시하지 않았음). 도 5에 도시한 바와 같이, PCR 사이클의 개수를 37로 증가시킴으로써, 특이성을 상당히 타협하지 않고서, D133V 복귀 돌연변이체의 검출 방법의 가시적 민감도를 10-6까지 개선하였다. 1ng의 플라스미드를 DNA의 초기량으로서 사용하였을 때, 백만 D133V 돌연변이의 야생형 서열의 1 카피의 검출 레벨에 대응하는 10-6 희석액에서 깨끗한 대역을 볼 수 있었다. 긴 노출 후 레인 1과 9에서 매우 약한 대역만이 가시화될 수 있어서, 방법의 견고한 특이성을 확실히 할 수 있다. 반면, 5ng의 DNA로 시작하면, 10-7 희석액에서 대역이 쉽게 검출될 수 있어서, PCR의 민감도를 증가시킬 수 있다. 그러나, pGG55 D133V 플라스미드가 있는 유사한 강도 대역도 검출될 수 있어서, 방법의 특이성 한계값을 나타낸다(도 17). PGG55 D133V 플라스미드와 함께 관찰된 이 대역은, 사이클 증가에 따라 상당히 축적될 수 있는 프라이머 ADV452가 있는 D133V 돌연변이의 비특이적 증폭으로 인한 것일 수 있다. 이러한 결과들은, 이 방법에 대한 민감도 한계값이, 특이성과 크게 타협하지 않고서, 1 내지 1,000,000 및 1 내지 10,000,000에 있음을 나타낸다.
예 10: E7에 대한 LLO의 융합 단백질(LM-LLO-E7)을 발현하는 재조합
리스테리아
이 균주는, 야생형 부 균주 10403S보다 4-5로그 더 약독화되고, 융합 단백질 tLLO-E7을 분비한다. 이 면역요법은 백본 XFL7에 기초하며, 이는 독성 유전자 전사 활성제 prfA의 비가역성 결실에 의해 10403S로부터 유도된다. PrfA는, L. 모노사이토젠의 생체내 세포내 성장 및 생존에 요구되는 리스테리오실린 O(LLO), ActA, PlcA(포스포리파제 A), PlcB(포스포리파제 B), 등의 여러 독성 유전자들의 전사를 조절한다. 플라스미드 pGG55는 '클로람페니콜' 선택에 의해 생체내에서 Lm-LLO-E7에 의해 보유된다. 그러나, Lm-LLO-E7에 의한 플라스미드의 생체내 보유를 위해, 돌연변이 prfA(D133V)의 카피를 운반하며, 이는 독성 유전자의 전사의 활성화 및 DNA 결합에 있어서 야생형 PrfA보다 덜 활성적인 것으로 입증되었다. 돌연변이형 prfA에 의한 상보화에 따라, 야생형 균주 10403S에 비해 Lm-LLO-E7로부터 분비된 LLO의 양이 약 40배 감소하였음을 관찰하였다. 이는, 균주 Lm-LLO-E7이 actA, inlA, inlB, inlC, plcB 등의 PrfA에 의해 조절되는 독성 유전자들의 발현이 감소되어 나타낼 수 있음을 의미한다. Lm-LLO-E7에 있어서, prfA의 돌연변이형 카피에 의한 상보화는, PrfA에 의해 조절되는 서로 다른 독성 유전자들의 발현 감소를 야기할 수 있어서, 약 4-5로그의 전체적인 약독화가 발생할 수 있다.
본 발명의 소정의 특징들이 예시되고 기술되었지만 많은 변형, 치환, 변경 및 등가물이 이제 숙련자에게 발생할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 사상 내에 있는 바와 같은 모든 변형 및 변경을 포함하도록 의도된다.
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Lys Glu Asn Ser Ile Ser Ser Met Ala Pro Pro Ala Ser Pro Pro Ala
1 5 10 15
Ser Pro Lys Thr Pro Ile Glu Lys Lys His Ala Asp Glu Ile Asp Lys
20 25 30
<210> 2
<211> 441
<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 2
Met Lys Lys Ile Met Leu Val Phe Ile Thr Leu Ile Leu Val Ser Leu
1 5 10 15
Pro Ile Ala Gln Gln Thr Glu Ala Lys Asp Ala Ser Ala Phe Asn Lys
20 25 30
Glu Asn Ser Ile Ser Ser Val Ala Pro Pro Ala Ser Pro Pro Ala Ser
35 40 45
Pro Lys Thr Pro Ile Glu Lys Lys His Ala Asp Glu Ile Asp Lys Tyr
50 55 60
Ile Gln Gly Leu Asp Tyr Asn Lys Asn Asn Val Leu Val Tyr His Gly
65 70 75 80
Asp Ala Val Thr Asn Val Pro Pro Arg Lys Gly Tyr Lys Asp Gly Asn
85 90 95
Glu Tyr Ile Val Val Glu Lys Lys Lys Lys Ser Ile Asn Gln Asn Asn
100 105 110
Ala Asp Ile Gln Val Val Asn Ala Ile Ser Ser Leu Thr Tyr Pro Gly
115 120 125
Ala Leu Val Lys Ala Asn Ser Glu Leu Val Glu Asn Gln Pro Asp Val
130 135 140
Leu Pro Val Lys Arg Asp Ser Leu Thr Leu Ser Ile Asp Leu Pro Gly
145 150 155 160
Met Thr Asn Gln Asp Asn Lys Ile Val Val Lys Asn Ala Thr Lys Ser
165 170 175
Asn Val Asn Asn Ala Val Asn Thr Leu Val Glu Arg Trp Asn Glu Lys
180 185 190
Tyr Ala Gln Ala Tyr Ser Asn Val Ser Ala Lys Ile Asp Tyr Asp Asp
195 200 205
Glu Met Ala Tyr Ser Glu Ser Gln Leu Ile Ala Lys Phe Gly Thr Ala
210 215 220
Phe Lys Ala Val Asn Asn Ser Leu Asn Val Asn Phe Gly Ala Ile Ser
225 230 235 240
Glu Gly Lys Met Gln Glu Glu Val Ile Ser Phe Lys Gln Ile Tyr Tyr
245 250 255
Asn Val Asn Val Asn Glu Pro Thr Arg Pro Ser Arg Phe Phe Gly Lys
260 265 270
Ala Val Thr Lys Glu Gln Leu Gln Ala Leu Gly Val Asn Ala Glu Asn
275 280 285
Pro Pro Ala Tyr Ile Ser Ser Val Ala Tyr Gly Arg Gln Val Tyr Leu
290 295 300
Lys Leu Ser Thr Asn Ser His Ser Thr Lys Val Lys Ala Ala Phe Asp
305 310 315 320
Ala Ala Val Ser Gly Lys Ser Val Ser Gly Asp Val Glu Leu Thr Asn
325 330 335
Ile Ile Lys Asn Ser Ser Phe Lys Ala Val Ile Tyr Gly Gly Ser Ala
340 345 350
Lys Asp Glu Val Gln Ile Ile Asp Gly Asn Leu Gly Asp Leu Arg Asp
355 360 365
Ile Leu Lys Lys Gly Ala Thr Phe Asn Arg Glu Thr Pro Gly Val Pro
370 375 380
Ile Ala Tyr Thr Thr Asn Phe Leu Lys Asp Asn Glu Leu Ala Val Ile
385 390 395 400
Lys Asn Asn Ser Glu Tyr Ile Glu Thr Thr Ser Lys Ala Tyr Thr Asp
405 410 415
Gly Lys Ile Asn Ile Asp His Ser Gly Gly Tyr Val Ala Gln Phe Asn
420 425 430
Ile Ser Trp Asp Glu Val Asn Tyr Asp
435 440
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<211> 529
<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 3
Met Lys Lys Ile Met Leu Val Phe Ile Thr Leu Ile Leu Val Ser Leu
1 5 10 15
Pro Ile Ala Gln Gln Thr Glu Ala Lys Asp Ala Ser Ala Phe Asn Lys
20 25 30
Glu Asn Ser Ile Ser Ser Met Ala Pro Pro Ala Ser Pro Pro Ala Ser
35 40 45
Pro Lys Thr Pro Ile Glu Lys Lys His Ala Asp Glu Ile Asp Lys Tyr
50 55 60
Ile Gln Gly Leu Asp Tyr Asn Lys Asn Asn Val Leu Val Tyr His Gly
65 70 75 80
Asp Ala Val Thr Asn Val Pro Pro Arg Lys Gly Tyr Lys Asp Gly Asn
85 90 95
Glu Tyr Ile Val Val Glu Lys Lys Lys Lys Ser Ile Asn Gln Asn Asn
100 105 110
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115 120 125
Ala Leu Val Lys Ala Asn Ser Glu Leu Val Glu Asn Gln Pro Asp Val
130 135 140
Leu Pro Val Lys Arg Asp Ser Leu Thr Leu Ser Ile Asp Leu Pro Gly
145 150 155 160
Met Thr Asn Gln Asp Asn Lys Ile Val Val Lys Asn Ala Thr Lys Ser
165 170 175
Asn Val Asn Asn Ala Val Asn Thr Leu Val Glu Arg Trp Asn Glu Lys
180 185 190
Tyr Ala Gln Ala Tyr Pro Asn Val Ser Ala Lys Ile Asp Tyr Asp Asp
195 200 205
Glu Met Ala Tyr Ser Glu Ser Gln Leu Ile Ala Lys Phe Gly Thr Ala
210 215 220
Phe Lys Ala Val Asn Asn Ser Leu Asn Val Asn Phe Gly Ala Ile Ser
225 230 235 240
Glu Gly Lys Met Gln Glu Glu Val Ile Ser Phe Lys Gln Ile Tyr Tyr
245 250 255
Asn Val Asn Val Asn Glu Pro Thr Arg Pro Ser Arg Phe Phe Gly Lys
260 265 270
Ala Val Thr Lys Glu Gln Leu Gln Ala Leu Gly Val Asn Ala Glu Asn
275 280 285
Pro Pro Ala Tyr Ile Ser Ser Val Ala Tyr Gly Arg Gln Val Tyr Leu
290 295 300
Lys Leu Ser Thr Asn Ser His Ser Thr Lys Val Lys Ala Ala Phe Asp
305 310 315 320
Ala Ala Val Ser Gly Lys Ser Val Ser Gly Asp Val Glu Leu Thr Asn
325 330 335
Ile Ile Lys Asn Ser Ser Phe Lys Ala Val Ile Tyr Gly Gly Ser Ala
340 345 350
Lys Asp Glu Val Gln Ile Ile Asp Gly Asn Leu Gly Asp Leu Arg Asp
355 360 365
Ile Leu Lys Lys Gly Ala Thr Phe Asn Arg Glu Thr Pro Gly Val Pro
370 375 380
Ile Ala Tyr Thr Thr Asn Phe Leu Lys Asp Asn Glu Leu Ala Val Ile
385 390 395 400
Lys Asn Asn Ser Glu Tyr Ile Glu Thr Thr Ser Lys Ala Tyr Thr Asp
405 410 415
Gly Lys Ile Asn Ile Asp His Ser Gly Gly Tyr Val Ala Gln Phe Asn
420 425 430
Ile Ser Trp Asp Glu Val Asn Tyr Asp Pro Glu Gly Asn Glu Ile Val
435 440 445
Gln His Lys Asn Trp Ser Glu Asn Asn Lys Ser Lys Leu Ala His Phe
450 455 460
Thr Ser Ser Ile Tyr Leu Pro Gly Asn Ala Arg Asn Ile Asn Val Tyr
465 470 475 480
Ala Lys Glu Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp Trp Arg Thr Val Ile
485 490 495
Asp Asp Arg Asn Leu Pro Leu Val Lys Asn Arg Asn Ile Ser Ile Trp
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Gly Thr Thr Leu Tyr Pro Lys Tyr Ser Asn Lys Val Asp Asn Pro Ile
515 520 525
Glu
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<211> 416
<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 4
Met Lys Lys Ile Met Leu Val Phe Ile Thr Leu Ile Leu Val Ser Leu
1 5 10 15
Pro Ile Ala Gln Gln Thr Glu Ala Lys Asp Ala Ser Ala Phe Asn Lys
20 25 30
Glu Asn Ser Ile Ser Ser Val Ala Pro Pro Ala Ser Pro Pro Ala Ser
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Ala Asp Ile Gln Val Val Asn Ala Ile Ser Ser Leu Thr Tyr Pro Gly
115 120 125
Ala Leu Val Lys Ala Asn Ser Glu Leu Val Glu Asn Gln Pro Asp Val
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Leu Pro Val Lys Arg Asp Ser Leu Thr Leu Ser Ile Asp Leu Pro Gly
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Met Thr Asn Gln Asp Asn Lys Ile Val Val Lys Asn Ala Thr Lys Ser
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Asn Val Asn Asn Ala Val Asn Thr Leu Val Glu Arg Trp Asn Glu Lys
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Glu Met Ala Tyr Ser Glu Ser Gln Leu Ile Ala Lys Phe Gly Thr Ala
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Glu Gly Lys Met Gln Glu Glu Val Ile Ser Phe Lys Gln Ile Tyr Tyr
245 250 255
Asn Val Asn Val Asn Glu Pro Thr Arg Pro Ser Arg Phe Phe Gly Lys
260 265 270
Ala Val Thr Lys Glu Gln Leu Gln Ala Leu Gly Val Asn Ala Glu Asn
275 280 285
Pro Pro Ala Tyr Ile Ser Ser Val Ala Tyr Gly Arg Gln Val Tyr Leu
290 295 300
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305 310 315 320
Ala Ala Val Ser Gly Lys Ser Val Ser Gly Asp Val Glu Leu Thr Asn
325 330 335
Ile Ile Lys Asn Ser Ser Phe Lys Ala Val Ile Tyr Gly Gly Ser Ala
340 345 350
Lys Asp Glu Val Gln Ile Ile Asp Gly Asn Leu Gly Asp Leu Arg Asp
355 360 365
Ile Leu Lys Lys Gly Ala Thr Phe Asn Arg Glu Thr Pro Gly Val Pro
370 375 380
Ile Ala Tyr Thr Thr Asn Phe Leu Lys Asp Asn Glu Leu Ala Val Ile
385 390 395 400
Lys Asn Asn Ser Glu Tyr Ile Glu Thr Thr Ser Lys Ala Tyr Thr Asp
405 410 415
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<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 5
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1 5 10 15
Asn Pro Asp Ile Ile Phe Ala Ala Thr Asp Ser Glu Asp Ser Ser Leu
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ala Asp Leu Ile Ala Met Leu Lys Glu Lys Ala Glu Lys Gly Pro Asn
85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Lys Pro Thr Lys Val Asn Lys Lys Lys Val Ala Lys Glu Ser Val Ala
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195 200 205
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225 230 235 240
Leu Ile Asp Gln Leu Leu Thr Lys Lys Lys Ser Glu Glu Val Asn Ala
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275 280 285
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325 330 335
Glu Leu Glu Ile Ile Arg Glu Thr Ala Ser Ser Leu Asp Ser Ser Phe
340 345 350
Thr Arg Gly Asp Leu Ala Ser Leu Arg Asn Ala Ile Asn Arg His Ser
355 360 365
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370 375 380
Gly Arg Gly Gly Arg Pro
385 390
<210> 6
<211> 1170
<212> DNA
<213> Listeria monocytogenes
<400> 6
atgcgtgcga tgatggtggt tttcattact gccaattgca ttacgattaa ccccgacata 60
atatttgcag cgacagatag cgaagattct agtctaaaca cagatgaatg ggaagaagaa 120
aaaacagaag agcaaccaag cgaggtaaat acgggaccaa gatacgaaac tgcacgtgaa 180
gtaagttcac gtgatattaa agaactagaa aaatcgaata aagtgagaaa tacgaacaaa 240
gcagacctaa tagcaatgtt gaaagaaaaa gcagaaaaag gtccaaatat caataataac 300
aacagtgaac aaactgagaa tgcggctata aatgaagagg cttcaggagc cgaccgacca 360
gctatacaag tggagcgtcg tcatccagga ttgccatcgg atagcgcagc ggaaattaaa 420
aaaagaagga aagccatagc atcatcggat agtgagcttg aaagccttac ttatccggat 480
aaaccaacaa aagtaaataa gaaaaaagtg gcgaaagagt cagttgcgga tgcttctgaa 540
agtgacttag attctagcat gcagtcagca gatgagtctt caccacaacc tttaaaagca 600
aaccaacaac catttttccc taaagtattt aaaaaaataa aagatgcggg gaaatgggta 660
cgtgataaaa tcgacgaaaa tcctgaagta aagaaagcga ttgttgataa aagtgcaggg 720
ttaattgacc aattattaac caaaaagaaa agtgaagagg taaatgcttc ggacttcccg 780
ccaccaccta cggatgaaga gttaagactt gctttgccag agacaccaat gcttcttggt 840
tttaatgctc ctgctacatc agaaccgagc tcattcgaat ttccaccacc acctacggat 900
gaagagttaa gacttgcttt gccagagacg ccaatgcttc ttggttttaa tgctcctgct 960
acatcggaac cgagctcgtt cgaatttcca ccgcctccaa cagaagatga actagaaatc 1020
atccgggaaa cagcatcctc gctagattct agttttacaa gaggggattt agctagtttg 1080
agaaatgcta ttaatcgcca tagtcaaaat ttctctgatt tcccaccaat cccaacagaa 1140
gaagagttga acgggagagg cggtagacca 1170
<210> 7
<211> 14
<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 7
Lys Thr Glu Glu Gln Pro Ser Glu Val Asn Thr Gly Pro Arg
1 5 10
<210> 8
<211> 28
<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 8
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1 5 10 15
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20 25
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<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 9
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1 5 10 15
Glu Glu Leu Arg
20
<210> 10
<211> 33
<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 10
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1 5 10 15
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Arg
<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Streptococcus sp. G148
<400> 11
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Lys
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> Streptococcus equisimilis
<400> 12
Lys Gln Asn Thr Ala Asn Thr Glu Thr Thr Thr Thr Asn Glu Gln Pro
1 5 10 15
Lys
<210> 13
<211> 98
<212> PRT
<213> Human papillomavirus type 16
<400> 13
Met His Gly Asp Thr Pro Thr Leu His Glu Tyr Met Leu Asp Leu Gln
1 5 10 15
Pro Glu Thr Thr Asp Leu Tyr Cys Tyr Glu Gln Leu Asn Asp Ser Ser
20 25 30
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50 55 60
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Asp Leu Leu Met Gly Thr Leu Gly Ile Val Cys Pro Ile Cys Ser Gln
85 90 95
Lys Pro
<210> 14
<211> 105
<212> PRT
<213> Human papillomavirus type 16
<400> 14
Met His Gly Pro Lys Ala Thr Leu Gln Asp Ile Val Leu His Leu Glu
1 5 10 15
Pro Gln Asn Glu Ile Pro Val Asp Leu Leu Cys His Glu Gln Leu Ser
20 25 30
Asp Ser Glu Glu Glu Asn Asp Glu Ile Asp Gly Val Asn His Gln His
35 40 45
Leu Pro Ala Arg Arg Ala Glu Pro Gln Arg His Thr Met Leu Cys Met
50 55 60
Cys Cys Lys Cys Glu Ala Arg Ile Glu Leu Val Val Glu Ser Ser Ala
65 70 75 80
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85 90 95
Val Cys Pro Trp Cys Ala Ser Gln Gln
100 105
<210> 15
<211> 158
<212> PRT
<213> Human papillomavirus type 16
<400> 15
Met His Gln Lys Arg Thr Ala Met Phe Gln Asp Pro Gln Glu Arg Pro
1 5 10 15
Arg Lys Leu Pro Gln Leu Cys Thr Glu Leu Gln Thr Thr Ile His Asp
20 25 30
Ile Ile Leu Glu Cys Val Tyr Cys Lys Gln Gln Leu Leu Arg Arg Glu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Ser Glu Tyr Arg His Tyr Cys Tyr Ser Leu Tyr Gly Thr Thr Leu Glu
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Cys Gln Lys Pro Leu Cys Pro Glu Glu Lys Gln Arg His Leu Asp Lys
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Lys Gln Arg Phe His Asn Ile Arg Gly Arg Trp Thr Gly Arg Cys Met
130 135 140
Ser Cys Cys Arg Ser Ser Arg Thr Arg Arg Glu Thr Gln Leu
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<210> 16
<211> 158
<212> PRT
<213> Human papillomavirus type 16
<400> 16
Met Ala Arg Phe Glu Asp Pro Thr Arg Arg Pro Tyr Lys Leu Pro Asp
1 5 10 15
Leu Cys Thr Glu Leu Asn Thr Ser Leu Gln Asp Ile Glu Ile Thr Cys
20 25 30
Val Tyr Cys Lys Thr Val Leu Glu Leu Thr Glu Val Phe Glu Phe Ala
35 40 45
Phe Lys Asp Leu Phe Val Val Tyr Arg Asp Ser Ile Pro His Ala Ala
50 55 60
Cys His Lys Cys Ile Asp Phe Tyr Ser Arg Ile Arg Glu Leu Arg His
65 70 75 80
Tyr Ser Asp Ser Val Tyr Gly Asp Thr Leu Glu Lys Leu Thr Asn Thr
85 90 95
Gly Leu Tyr Asn Leu Leu Ile Arg Cys Leu Arg Cys Gln Lys Pro Leu
100 105 110
Asn Pro Ala Glu Lys Leu Arg His Leu Asn Glu Lys Arg Arg Phe His
115 120 125
Asn Ile Ala Gly His Tyr Arg Gly Gln Cys His Ser Cys Cys Asn Arg
130 135 140
Ala Arg Gln Glu Arg Leu Gln Arg Arg Arg Glu Thr Gln Val
145 150 155
<210> 17
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 17
ggctcgagca tggagataca cc 22
<210> 18
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 18
ggggactagt ttatggtttc tgagaaca 28
<210> 19
<211> 31
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 19
gggggctagc cctcctttga ttagtatatt c 31
<210> 20
<211> 28
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 20
ctccctcgag atcataattt acttcatc 28
<210> 21
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 21
cccgtcgacc agctcttctt ggtgaag 27
<210> 22
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 22
gcggatccca tggagataca cctac 25
<210> 23
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 23
gctctagatt atggtttctg ag 22
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> Human papillomavirus type 16
<400> 24
Arg Ala His Tyr Asn Ile Val Thr Phe
1 5
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> Human immunodeficiency virus
<400> 25
Ala Met Gln Met Leu Lys Glu Thr Ile
1 5
<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 26
Gly Tyr Lys Asp Gly Asn Glu Tyr Ile
1 5
<210> 27
<211> 55
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Primer
<400> 27
gactacaagg acgatgaccg acaagtgata acccgggatc taaataaatc cgttt 55
<210> 28
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ADV451 forward primer for amplification of prfA gene and
discernment of D133V mutation
<400> 28
cctagctaaa tttaatgt 18
<210> 29
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ADV452 forward primer for amplification of prfA gene
<400> 29
cctagctaaa tttaatga 18
<210> 30
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> ADV453 reverse primer for amplification of prfA gene
<400> 30
taattttccc caagtagcag g 21
<210> 31
<211> 714
<212> DNA
<213> Listeria monocytogenes
<400> 31
atgaacgctc aagcagaaga attcaaaaaa tatttagaaa ctaacgggat aaaaccaaaa 60
caatttcata aaaaagaact tatttttaac caatgggatc cacaagaata ttgtattttt 120
ctatatgatg gtatcacaaa gctcacgagt attagcgaga acgggaccat catgaattta 180
caatactaca aaggggcttt cgttataatg tctggcttta ttgatacaga aacatcggtt 240
ggctattata atttagaagt cattagcgag caggctaccg catacgttat caaaataaac 300
gaactaaaag aactactgag caaaaatctt acgcactttt tctatgtttt ccaaacccta 360
caaaaacaag tttcatacag cctagctaaa tttaatgatt tttcgattaa cgggaagctt 420
ggctctattt gcggtcaact tttaatcctg acctatgtgt atggtaaaga aactcctgat 480
ggcatcaaga ttacactgga taatttaaca atgcaggagt taggatattc aagtggcatc 540
gcacatagct cagctgttag cagaattatt tccaaattaa agcaagagaa agttatcgtg 600
tataaaaatt catgctttta tgtacaaaat cttgattatc tcaaaagata tgcccctaaa 660
ttagatgaat ggttttattt agcatgtcct gctacttggg gaaaattaaa ttaa 714
<210> 32
<211> 237
<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 32
Met Asn Ala Gln Ala Glu Glu Phe Lys Lys Tyr Leu Glu Thr Asn Gly
1 5 10 15
Ile Lys Pro Lys Gln Phe His Lys Lys Glu Leu Ile Phe Asn Gln Trp
20 25 30
Asp Pro Gln Glu Tyr Cys Ile Phe Leu Tyr Asp Gly Ile Thr Lys Leu
35 40 45
Thr Ser Ile Ser Glu Asn Gly Thr Ile Met Asn Leu Gln Tyr Tyr Lys
50 55 60
Gly Ala Phe Val Ile Met Ser Gly Phe Ile Asp Thr Glu Thr Ser Val
65 70 75 80
Gly Tyr Tyr Asn Leu Glu Val Ile Ser Glu Gln Ala Thr Ala Tyr Val
85 90 95
Ile Lys Ile Asn Glu Leu Lys Glu Leu Leu Ser Lys Asn Leu Thr His
100 105 110
Phe Phe Tyr Val Phe Gln Thr Leu Gln Lys Gln Val Ser Tyr Ser Leu
115 120 125
Ala Lys Phe Asn Asp Phe Ser Ile Asn Gly Lys Leu Gly Ser Ile Cys
130 135 140
Gly Gln Leu Leu Ile Leu Thr Tyr Val Tyr Gly Lys Glu Thr Pro Asp
145 150 155 160
Gly Ile Lys Ile Thr Leu Asp Asn Leu Thr Met Gln Glu Leu Gly Tyr
165 170 175
Ser Ser Gly Ile Ala His Ser Ser Ala Val Ser Arg Ile Ile Ser Lys
180 185 190
Leu Lys Gln Glu Lys Val Ile Val Tyr Lys Asn Ser Cys Phe Tyr Val
195 200 205
Gln Asn Leu Asp Tyr Leu Lys Arg Tyr Ala Pro Lys Leu Asp Glu Trp
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ctatatgatg gtatcacaaa gctcacgagt attagcgaga acgggaccat catgaattta 180
caatactaca aaggggcttt cgttataatg tctggcttta ttgatacaga aacatcggtt 240
ggctattata atttagaagt cattagcgag caggctaccg catacgttat caaaataaac 300
gaactaaaag aactactgag caaaaatctt acgcactttt tctatgtttt ccaaacccta 360
caaaaacaag tttcatacag cctagctaaa tttaatgttt tttcgattaa cgggaagctt 420
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tataaaaatt catgctttta tgtacaaaat cgtgattatc tcaaaagata tgcccctaaa 660
ttagatgaat ggttttattt agcatgtcct gctacttggg gaaaattaaa ttaa 714
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<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 34
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1 5 10 15
Ile Lys Pro Lys Gln Phe His Lys Lys Glu Leu Ile Phe Asn Gln Trp
20 25 30
Asp Pro Gln Glu Tyr Cys Ile Phe Leu Tyr Asp Gly Ile Thr Lys Leu
35 40 45
Thr Ser Ile Ser Glu Asn Gly Thr Ile Met Asn Leu Gln Tyr Tyr Lys
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ile Lys Ile Asn Glu Leu Lys Glu Leu Leu Ser Lys Asn Leu Thr His
100 105 110
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115 120 125
Ala Lys Phe Asn Val Phe Ser Ile Asn Gly Lys Leu Gly Ser Ile Cys
130 135 140
Gly Gln Leu Leu Ile Leu Thr Tyr Val Tyr Gly Lys Glu Thr Pro Asp
145 150 155 160
Gly Ile Lys Ile Thr Leu Asp Asn Leu Thr Met Gln Glu Leu Gly Tyr
165 170 175
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180 185 190
Leu Lys Gln Glu Lys Val Ile Val Tyr Lys Asn Ser Cys Phe Tyr Val
195 200 205
Gln Asn Arg Asp Tyr Leu Lys Arg Tyr Ala Pro Lys Leu Asp Glu Trp
210 215 220
Phe Tyr Leu Ala Cys Pro Ala Thr Trp Gly Lys Leu Asn
225 230 235
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<211> 364
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Lovaxin_C_pGG55
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aactcctgat ggcatcaaga ttacactgga taatttaaca atgcaggagt taggatattc 180
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ttaa 364
Claims (32)
- 재조합 리스테리아 균주로, 상기 재조합 리스테리아 균주는 재조합 핵산을 포함하되, 상기 핵산은 이형 항원 또는 그 단편에 융합된 LLO 단백질의 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 개방 구조 틀을 포함하고, 여기서 상기 재조합 핵산은 돌연변이체 PrfA 단백질을 암호화하는 제2 개방 구조 틀을 더 포함하는, 재조합 리스테리아.
- 제1항에 있어서, 상기 리스테리아 균주는 상기 prfA 유전자 내에서의 결실, 불활성화 또는 돌연변이를 포함하는, 재조합 리스테리아.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 돌연변이체 PrfA 단백질은 D133V 돌연변이를 포함하는, 재조합 리스테리아.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 제2 개방 구조 틀에 의해 암호화된 상기 돌연변이체 PrfA 단백질은 상기 리스테리아 균주 내에서의 상기 prfA 게놈 돌연변이, 결실 또는 불활성화를 보완하거나 상기 리스테리아 균주 내에서의 부분적 PrfA 기능을 복원하는, 재조합 리스테리아.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이종 항원은 인간 유두종 바이러스-E7 (HPV-E7) 또는 HPV-E6인, 재조합 리스테리아.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LLO 단백질의 N-말단 단편은 서열번호 2 또는 서열번호 4를 포함하는 서열로부터 선택되는, 재조합 리스테리아 균주.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 리스테리아 균주는 재조합 리스테리아 모노사이토젠 균주인, 재조합 리스테리아 균주.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 리스테리아 균주는 상기 투여 단계 전에, 동물 숙주를 통해 계대된, 재조합 리스테리아.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩타이드는 상기 재조합 리스테리아 균주에 의해 발현되는, 재조합 리스테리아.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 리스테리아 균주는 상기 재조합 핵산을 포함하는 플라스미드를 포함하는, 재조합 리스테리아.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플라스미드는 대사 효소를 암호화하는 유전자를 포함하는, 재조합 리스테리아.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 재조합 리스테리아를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 인간 대상물에서 종양 또는 암에 대한 면역 반응을 유도하는 방법으로, 상기 방법은 재조합 핵산을 포함하는 재조합 리스테리아 균주를 상기 대상물에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 핵산은 이형 항원 또는 그 단편에 융합된 LLO 단백질의 N-말단 단편을 포함하는 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 제1 개방 구조 틀을 포함하고, 여기서 상기 재조합 핵산은 돌연변이체 PrfA 단백질을 암호화하는 제2 개방 구조 틀을 더 포함하고, 이에 따라 종양 또는 암에 대한 면역 반응을 유도하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 리스테리아 균주는 상기 prfA 유전자 내에서의 결실, 불활성화 또는 돌연변이를 포함하는, 재조합 리스테리아.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 돌연변이체 PrfA 단백질은 D133V 돌연변이를 포함하는, 방법.
- 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 제2 개방 구조 틀에 의해 암호화된 상기 돌연변이체 PrfA 단백질은 상기 리스테리아 균주 내에서의 상기 prfA 게놈 돌연변이, 결실 또는 불활성화를 보완하거나, 상기 리스테리아 균주 내에서의 부분적 PrfA 기능을 복원하는, 방법 리스테리아.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 정맥내 또는 경구 투여인, 방법.
- 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이종 항원은 인간 유두종 바이러스-E7 (HPV-E7) 또는 HPV-E6인, 방법.
- 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 LLO 단백질의 N-말단 단편은 서열번호 2 또는 서열번호 4를 포함하는 서열로부터 선택되는, 방법.
- 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 리스테리아 균주는 1 x 109 - 3.31 x 1010 유기물로 상기 인간 대상물에게 투여되는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 재조합 리스테리아 균주는 투여하기 전에 동결되거나 동결 건조된 상태로 보관되는, 방법.
- 제14항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 리스테리아 균주는 재조합 리스테리아 모노사이토젠 균주인, 방법.
- 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 리스테리아 균주는 상기 투여 단계 전에, 동물 숙주를 통해 계대된, 방법.
- 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 폴리펩타이드는 상기 재조합 리스테리아 균주에 의해 발현되는, 방법.
- 제14항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 리스테리아 균주는 상기 재조합 핵산을 포함하는 플라스미드를 포함하는, 방법.
- 제14항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플라스미드는 대사 효소를 암호화하는 유전자를 포함하는, 방법.
- 제14항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 리스테리아 균주로 상기 인간 대상물을 추가투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제14항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 E7 항원을 포함하거나 그 발현을 유도하는 면역원성 조성물로 상기 인간 대상물을 접종하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제14항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 반응은 세포독성 T 세포 항-종양 면역 반응인, 방법.
- 제14항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 종양 또는 암에 대해서 대상물을 보호할 수 있게 하는, 방법.
- 제14항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 종양 또는 암에 대해서 대상물을 치료할 수 있게 하는, 방법.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 상기 암은 자궁경부 암, 두경부 암(HNC) 또는 항문 암인, 방법.
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