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KR20210098202A - 레오바이러스를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

레오바이러스를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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KR20210098202A
KR20210098202A KR1020200012090A KR20200012090A KR20210098202A KR 20210098202 A KR20210098202 A KR 20210098202A KR 1020200012090 A KR1020200012090 A KR 1020200012090A KR 20200012090 A KR20200012090 A KR 20200012090A KR 20210098202 A KR20210098202 A KR 20210098202A
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KR
South Korea
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colitis
reovirus
pharmaceutical composition
composition
type
Prior art date
Application number
KR1020200012090A
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English (en)
Inventor
윤주한
유행준
한상경
이연숙
Original Assignee
바이로큐어 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to AU2021214517A priority patent/AU2021214517A1/en
Priority to PCT/KR2021/001188 priority patent/WO2021154017A1/ko
Priority to CN202180026417.3A priority patent/CN115427053A/zh
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Abstract

본 발명은 레오바이러스(reovirus)를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

레오바이러스를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 조성물 {Composition for preventing and treating colitis comprising reovirus}
본 발명은 레오바이러스(reovirus)를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
바이러스(virus)는 스스로 물질대사를 할 수 없어 자체 DNA 또는 RNA를 숙주 세포(host cell) 안으로 침투시킨 후, 숙주 세포 내 세포 소기관들을 이용하여 바이러스 유전물질을 복제하여 바이러스를 생산하는 방법으로 증식한다. 상기 증식의 과정에서, 숙주 세포가 손상 또는 파괴될 수 있으며, 숙주에 질병이 야기될 수 있다.
그러나, 이러한 특성을 역이용하여 바이러스를 암치료 등에 이용하는 연구가 진행되고 있다. 즉, 바이러스가 복제감염력으로 암세포만을 효과적으로 사멸시킬 수 있다는 원리가 적용된다. 이는 항암바이러스(oncolytic virus)로서, 야생형 또는 약독화된 바이러스를 그대로 사용하거나 감염력을 유지한 채 유전자를 삽입하여 암치료에 사용할 수 있다.
야생형(wild type) 항암바이러스는 내재적으로 강한 종양용해능을 가지는 바이러스로서, 세포 내 항바이러스 면역력이 결핍 또는 약화된 종양세포에 대한 특이적 감염 및 증식을 통해 이들 세포의 파괴를 유도하는 것으로 알려져 있다. 상기 야생형 항암바이러스에 의한 종양 특이적 살상 기전에 대한 연구가 광범위하게 진행되었으며 대표적인 예로 야생형 레오바이러스를 이용한 암 치료제 개발 연구가 있다.
레오바이러스(Respiratory Enteric Orphan Virus; Reovirus)는 전체 게놈이 10 개의 이중-가닥 RNA 단편으로 구성되는 비-외피 바이러스로, 일반적인 환경에 편재하며(ubiquitous), 정상적인 면역 기능을 가지는 숙주에서 증상을 보이지 않는 무증후성 바이러스이다. 사람에게 감염성이 약하여 감염 부위는 상부 호흡기 및 위장관에 국한되는 것으로 알려져 있다(Tyler, 2001).
상기 레오바이러스는 특정 타입의 형질 변환된 세포에 감염되었을 때, 강력한 세포파괴(cytocidal) 활성을 나타낼 수 있다. 상기 레오바이러스의 종양파괴 활성에 대한 연구가 진행되면서, 종양을 유발하는 활성화된 Ras-신호전달 경로를 포함하는 세포가 시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo)에서 레오바이러스 감염에 민감한 것으로 보고되었고(Coffey et al, 1998), 면역 체계 손상의 제한을 가지지 않는 암 환자를 대상으로 하는 레오바이러스 요법이 현재 임상시험에서 사용되고 있다(Norman et al, 2005).
한편, 대장염(colitis)은 대장의 점막에 진무름(미란)이나 궤양이 연속적으로 형성되는 질환으로, 혈변, 점액변, 설사, 복통이 일어나고, 중증인 경우에는 발열, 체중감소, 빈혈 등의 전신 증상이 나타난다. 또한, 크론병(Crohn's disease)은 입에서 항문에 이르는 소화관의 임의의 부위에 궤양 등의 병변이 비연속적으로 발생하는 질환으로서, 복통, 설사, 혈변과 더불어, 중증의 경우에는 발열, 하혈, 체중감소, 전신권태감, 빈혈 등의 증상이 나타난다. 궤양성 대장염 및 크론병 모두 일시적인 증상의 관해와 재발이 좋아지다가, 재발이 반복하는 만성 난치성 질환으로, 통칭하여 염증성 장질환(inflammatory bowel disease)으로 명명된다.
기존 염증성 장질환 치료를 위해 사용되어 온 약물로는 스테로이드성 면역억제제, 프로스타글란딘(prostaglandins)의 생성을 차단하는 5-아미노살리실산(5-aminosalicylic acid; 5-ASA) 계통 약물(예, 설파살라진 등), 메살라진 등이 사용되고 있는데, 이들은 염증성 장질환의 치료효과가 미미할 뿐만 아니라 복부허실(fullness), 두통, 발진, 간질환, 백혈구 감소증, 무과립구증, 남성 불임 등의 심각한 부작용을 유발하기 때문에, 상기 치료제의 사용이 제한되고 있다. 따라서, 효과가 우수하면서도, 안전하고 부작용을 일으키지 않는 궤양성 대장염, 크론병 등의 대장염 치료제의 개발이 요구되고 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 레오바이러스를 유효성분으로 포함하는 조성물이 대장염 동물모델에서 우수한 예방 또는 치료 활성을 보이는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 야생형 레오바이러스 또는 그 변형체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 야생형 레오바이러스 또는 그 변형체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 대장염을 지니거나 앓고 있는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대장염 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 야생형 레오바이러스 또는 그 변형체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
이하의 본 명세서에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 발명에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 야생형 레오바이러스 또는 그 변형체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 "레오바이러스"는 전체 게놈이 10 개의 이중-가닥 RNA 단편으로 구성되는 비-외피 바이러스로, 일반적인 환경에 편재하며, 면역 기능을 가지는 숙주에서 증상을 보이지 않는 무증후성 바이러스이다.
본 발명의 레오바이러스는 야생형 바이러스인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 레오바이러스는 임의의 레오바이러스로부터 유래될 수 있으며, 다양한 소스로부터 수득될 수 있는 레오바이러스과(Reoviridae family)의 구성원일 수 있고, 혈청 타입 1(Lang), 타입 2(Jones) 또는 타입 3(Dearing 및 Aneny) 레오바이러스 또는 이들의 변종, 예를 들어 RP116 일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 레오바이러스는 인간을 제외한 영장류(챔팬지, 고릴라, 짧은 꼬리 원숭이, 원숭이 등), 설치류(생쥐, 쥐, 게리빌스쥐, 헴스터, 토끼, 기나아피그 등), 개, 고양이, 일반 가축(소, 말, 돼지, 염소)을 포함하는 기타 포유류 종의 세포에 대해 향성(tropism)을 나타내는 하나 또는 그 이상의 레오바이러스로부터 유도될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 레오바이러스는 불활성화된 변형체일 수 있다. 상기 불활성화는 열불활성화일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 "대장염(colitis)"은 대장에 염증이 발생한 상태로 다양한 원인에 의해 염증이 발생하는 질환으로서, 그 원인에 따라서 크게 감염성 장염과 비감염성 장염으로 분류한다. 급성 감염성 대장염은 전세계적으로 많이 발생되며 발열, 오심, 구토, 점액성 또는 혈성 설사와 복통이 주 증상이다. 감염균의 종류에 따라 바이러스성 장염(노로 바이러스, 로타바이러스), 세균성 장염(콜레라, 대장균, 이질, 장티푸스, 예르시니아, 캠필로박터), 원충 대장염(아메바), 위막성 대장염이 있다. 본래 장내에는 수많은 세균들이 뒤섞여 있으며, 장내 점막과 세균총들이 일정한 생태계를 유지하면서 공존하고 있다. 그런데 병원성이 강한 세균이 장내에 들어오면 직접 장점막을 침범하거나, 이들이 내는 독소가 이러한 균형을 깨뜨려 세균성 장염이 발생한다. 결핵균에 의해서도 대장염이 발생하는데 만성적인 복통이나 체중 감소가 흔히 발생한다. 비감염성 대장염은 염증성 장질환(크론병, 궤양성 대장염), 방사선성 대장염, 허혈성 대장염, 베체트 대장염, 약제유발성 장염 등이 있다.
상기 "염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)"은 복통, 발열, 설사, 하혈 등의 증상을 수반하면서, 위장관 내에 만성적인 염증을 유발하는 질환을 의미한다. 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염(Ulcerative colitis, UC)과 크론병(Cron's disease, CD)의 2가지 형태로 분류되는데, 궤양성 대장염은 주로 점막을 침범하여, 자주 문드러짐이나 궤양을 형성하는 대장의 원인불명의 확산성 비특이성 염증(diffuse nonspecific inflammation)의 일종으로서, 혈성 설사를 비롯하여 다양한 전신 증상을 수반하고, 크론병은 구강에서 항문까지 전 소화관을 비연속성으로 점막에서 장관(腸管) 전 층에 궤양, 섬유화, 협착과 병변(病變)이 진전되는 원인불명의 육아종성 염증성 병변으로, 복통, 만성 설사, 발열, 영양장애 등의 전신 증상을 수반한다.
또한 본 발명의 "허혈성 대장염"은 노인이나 고혈압 및 심장질환을 갖고 있는 환자들에서 혈변과 복통이 발생하는 질환으로 대장으로 가는 혈류가 감소해서 발생하는 질환이다. 상기 "베체트 장염"은 베체트병 환자에서 소장이나 대장에 궤양이 발생하는 질환으로 재발이 흔하며, "방사선 장염"은 악성종양으로 복부에 방사선 치료를 받은 경우 발생하는 질환으로 복통이나 출혈이 흔하다. 상기 "약제 유발성 장염"은 약물 복용과 관련되어 발생하는 질환으로 소염진통제가 가장 흔한 약물이다.
본 발명에 있어서, 상기 대장염은 대장에 염증이 발생하는 질환으로, 급성 대장염, 세균성 대장염, 바이러스성 대장염, 위막성 대장염, 염증성 장질환, 만성 대장염, 궤양성 대장염, 크론병, 허혈성 대장염, 베체트 대장염, 약제 유발 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 및 방사선 대장염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 레오바이러스를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 대장염을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여로 대장염을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 "치료"는 치료하고자 하는 개개인 또는 세포의 천연 과정을 변경시키기 위해 임상적으로 개입하는 모든 행위를 의미하는데, 임상 병리 상태가 진행되는 동안 또는 이를 예방하기 위해 수행할 수 있다. 목적하는 치료 효과에는 질병의 발생 또는 재발을 예방하고, 증상을 완화시키며, 질병에 따른 모든 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저하시키며, 전이를 예방하고, 질병 진행 속도를 감소시키며, 질병 상태를 경감 또는 일시적 완화시키며, 차도시키거나 예후를 개선시키는 것이 포함된다. 본 발명의 목적상 상기 치료는 상기 약학 조성물의 투여로 대장염의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 포함하는 것으로 해석될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물"은 포유동물에 투여된 후 활성성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 생착(engraftment)을 촉진하는 화합물(예를 들어 항-T세포 수용체 항체, 면역 억제제 등), 알부민, 덱스트란 40, 젤라틴, 하이드록시에틸 전분 등의 안정제를 하나 이상 포함할 수 있다.
본 발명의 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여 형태는 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있고, 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
부형제는 투여를 위해 바람직한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 액상 또는 에어로솔 투여 형태의 사용에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료 성분, 보존제, 및 착색 성분을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 고형 경구 투여 형태(예를 들어, 파우더, 정제, 캅셀제 및 캐플릿)에서 사용하기에 알맞은 부형제의 예는 전분, 설탕, 미결정 셀룰로오스, 부형제, 과립화제, 활택제, 결합제 및 붕해제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 투여의 편리함 때문에, 정제 및 캅셀제는 가장 유용한 경구 투여 유닛 형태이고, 이 경우 고형 부형제가 적용된다. 바람직하게는 정제는 표준 수상 또는 비수상(nonaqueous) 기술을 이용하여 코팅될 수 있다. 본 발명의 경구 투여 형태에서 사용될 수 있는 부형제의 예는 결합제, 충진제, 붕해제, 및 활택제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 약학적 조성물 및 투여 형태에서의 사용에 적당한 결합제는 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 검류, 소디움 알지네이트, 알지닉 산, 다른 알지네이트, 분말 트라가칸트(powdered tragacanth), 구아검(guar gum), 셀룰로오스 및 그의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 소디움 카복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 파이로리돈, 메틸셀룰로오스, 프리-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로로스, 미결정 셀룰로오스, 및 그들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 붕해제는 정제가 수성 환경에 노출되었을 때 붕해되도록 하기 위하여 사용된다. 너무 많은 붕해제를 포함한 정제는 보관 중에 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 포함한 정제는 바람직한 조건 하에서 바람직한 속도로 붕해되지 않는다. 따라서 활성 성분의 방출을 조절하는데 나쁘지 않도록 너무 많지도 너무 적지도 않은 충분한 붕해제의 양이 본 발명의 고형 경구 투여 형태를 형성하기 위해 사용되어야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제제의 타입에 따라 다양하고, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 쉽게 판단할 수 있다. 통상 약 0.5 내지 약 15 중량 퍼센트의 붕해제, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량 퍼센트의 붕해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 활택제는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경질(light) 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아릭 산, 소디움 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화 식물유(예를 들어, 땅콩 유, 면실 유, 해바라기 유, 참깨 유, 올리브 유, 옥수수 유, 및 콩 유), 건크 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 아가, 및 그들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분이 분해하는 속도를 줄일 수 있는 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 상기 화합물은 안정화제, 아스코르빅 산과 같은 항산화제, pH 완충제, 또는 염 완충제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들어, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되고, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들어 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리 콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 대장염의 예방 또는 치료용 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의하여 적절하게 선택될 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 유효량은 바람직한 효과를 주기 위해 요구되는 화합물의 양이다. 유효량은 당업자에게 인식되어 있듯이 투여의 경로, 부형제의 사용 및 다른 약제와 함께 사용할 수 있는 가능성에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 바이러스의 유효량은 질병을 완화(alleviate), 향상(improve), 경감(mitigate), 개선(ameliorate), 안정화, 질병의 확산 억제, 질병의 진행을 늦추거나 지연, 질병을 치유하기 위해 충분한 시간 동안 요구되는 용량이다.
상기 유효량은 바이러스의 약동학적 특성, 투여 방법, 연령, 환자의 건강상태 및 체중, 질병 상태의 특성 및 범위, 치료 횟수 및 최근의 치료 형태와 같은 수많은 인자에 의해 달라질 수 있으며, 가령 바이러스의 병독성 및 역가에 따라서도 달라질 수 있다. 당업자라면 상기 인자에 기초하여 적정량을 조절할 수 있다. 바이러스는 처음에 환자의 임상적 반응에 의존해 필요에 따라 적정량으로 투여될 수 있다. 바이러스의 유효량은 경험적으로 결정할 수 있으며 안전하게 투여될 수 있는 바이러스의 최대량 및 바람직한 결과를 유발하는 바이러스의 최소량에 따라 결정할 수 있다.
바이러스를 전신에 투여할 때, 질병 부위에 바이러스를 주입함으로써 실현되는 것과 유사한 임상적 효과를 유발하기 위해, 상당히 높은 용량의 바이러스 투여가 요구될 수 있다. 그러나, 적당한 용량 레벨은 바람직한 결과를 실현할 수 있는 최소량이 되어야 한다.
투여되는 바이러스의 농도는 표적이 되는 세포의 특징에 따라 달라질 것이다. 상기 투여되는 바이러스 농도는 약 106 내지 1010 일 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 구현예로, 약 107 내지 1010 플라그 형성 단위("pfu") 양이 대상체, 예를 들어 대장염을 지니거나 앓고 있는 인간에게 단일 용량으로 투여 될 수 있다.
유효량의 바이러스는 최초 치료 요법의 효과에 따라 반복적으로 투여될 수 있다. 일반적으로 투여는 모든 반응을 모니터링하는 동안 주기적으로 투여된다. 당업자라면 투여 스케줄 및 선택된 경로에 따라 상기 표시된 것보다 낮거나 높은 용량이 투여될 수 있음을 용이하게 파악할 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 야생형 레오바이러스 또는 그 변형체를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 대장염을 지니거나 앓고 있는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대장염 치료방법을 제공한다.
본 발명의 용어, "레오바이러스", "대장염" 및 "치료"는 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명의 "대상체"는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라, 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있다. 또한 인간을 제외한 동물을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 조성물이 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 야생형 레오바이러스 또는 그 변형체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "레오바이러스", "대장염" 및 "예방"은 상기에 기재된 바와 같다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에, 대장염의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
본 발명의 "개선"은 본 발명의 레오바이러스를 포함하는 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하며, 염증성 장질환의 치료 또는 예방 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
상기 건강기능식품은 필수 성분으로 상기 레오바이러스 외에 다른 성분에는 특별히 제한이 없으며, 통상의 건강기능식품과 같이 여러가지 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 또한, 상기 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 성분 외에도 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있으며, 그 밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 음료를 포함한 식품에 첨가되는 조성물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
본 발명의 레오바이러스를 유효성분으로 포함하는 조성물은 DSS(Dextran sulfate sodium)를 이용하여 대장염을 유발한 동물모델에서 우수한 항 염증 효과를 나타내는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 조성물은 대장염의 예방, 치료 또는 개선에 매우 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 DSS 유도 동물모델에 레오바이러스를 포함하는 조성물을 경구 투여하는 일련의 과정을 나타낸 도이다.
도 2는 야생형 레오바이러스(RC402)를 열불활성화(heat-inactivation)한 후 세포 생존도(cell viability)를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 레오바이러스를 포함하는 조성물의 질병활성도(Disease Activity Index; DAI) 감소 효과를 나타낸 도이다.
도 4는 레오바이러스를 포함하는 조성물이 대상체의 체중감소를 억제시키는 효과를 나타낸 도이다.
도 5는 레오바이러스를 포함하는 조성물이 대상체 내 장 길이의 감소를 억제시키는 효과를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 레오바이러스의 열불활성화(heat-inactivation)
본 발명에서 사용할 레오바이러스를 준비하기 위하여, 야생형 레오바이러스를 열불활성화(heat-inactivation)하여 수득하였다.
구체적으로, 야생형 레오바이러스 인간 타입 3(Dearing)를 미국세포주은행 (american type culture collection; ATCC, VR-824)에서 입수하였다. 상기 레오바이러스는 1955 년경에 설사를 일으키는 어린이의 분변에서 최초 분리되어 Albert Sabin 박사에 의해 기증되었다. 야생형 레오바이러스를 증식시키기 위해 BHK-21 세포주, HEK 293 또는 L929 세포에 감염다중도(Multiplicity of infection; MOI) 약 1 내지 10로 바이러스를 접종하여 48 내지 72 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 이후, 상기 세포를 동결융해(Freezing and Thawing)하여 파쇄한 후, 원심분리하여 세포 파괴물(cell debris)을 제거하고, 유리된 레오바이러스의 역가를 L929 단분자막(monolayer)를 이용해 용균반검사(Plaque assay)법을 사용하여 확인하여 영하 80℃에 보관하면서 사용하였다.
수득한 야생형 레오바이러스를 60℃에서 20분 동안 워터 배스(water bath)에서 교반시켜 열 불활성화시킨 후, wst1 assay (Roche kit)를 사용하여 L929세포에 대한 바이러스의 살상 능력을 확인하고, 이를 통해 불활성화 효율을 확인하였다.
그 결과, 108 PFU/100 ㎕ PBS 역가를 갖는 열불활성화된 레오바이러스('Heat-inactivated RC402'로 지칭함)를 수득하였다.
실시예 2. DSS 로 유도된 대장염 동물모델 제작
실험에 사용된 동물은 7 내지 8주령의 암컷 BALB/C 마우스로 오리엔트 바이오사(Orient Bio Co., Ltd., Seoul, Korea)로부터 구입하였다. 마우스는 바이로큐어 연구소의 동물 실험실에서 7일간의 적응기간 후 실험을 진행하였으며 적응기간 동안 물과 사료를 제한하지 않았다. 실험동물에 표준화된 환경을 제공하였으며, 12시간 간격으로 낮과 밤을 유지하였고, 실내 온도(23 ± 2 ℃ 및 습도(55 내지 55 %)를 적정 수준으로 유지시켰다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 마우스의 일반 식수를 2.5%(w/v) DSS(Dextran Sulfate Sodium salt (DSS) (MP Biomedicals, Cat#. 9011-18-1)로 바꾸어 10일간(1-10일) 공급하여 대장염(colitis)을 유도하고, 이후 일반식수(Filtered & Autoclaved Normal Water)로 바꾸어 12일간 (11-12일) 회복기를 주고 29일부터 DSS(2.5%)를 재공급해 대장염(colitis)을 다시 유도하였다.
실시예 3. 레오바이러스를 포함하는 조성물의 경구 투여
실험에 사용된 마우스는 정상 대조군, DDS 유도 대장염군, 레오바이러스 투여군으로 나누어 실험을 진행하였다.
상기 대장염 동물모델에 레오바이러스를 투여하는 방식은 경구 투여방법(oral administration)을 사용하여 진행하였다.
열불활성화된 레오바이러스(Heat inactivated RC402)는 약 108 PFU/100 ㎕ PBS로 23일부터 2일 간격으로 구강으로 투여하였으며, 그 후 29일부터는 매일 투여하였다.
실시예 4. DSS 유도 대장염 동물모델을 이용한 레오바이러스를 포함하는 조성물의 치료 효과 분석
29일차부터 매일 무게 측정, 변 및 항문 상태의 관찰을 통해 대장염(colitis)의 발병 유무 및 증상의 정도를 관찰하면서 실험을 진행하였다. 36일차에는 마우스의 장길이 변화를 측정하였다.
4-1. Disease Activity Index(DAI) 측정에 의한 육안적 평가
실시예 3의 레오바이러스(reovirus)를 포함하는 조성물의 경구 투여로 처리된 대장염 동물모델 마우스의 대장염 강도를 측정하기 위하여 체중 변화, 변의 굳기, 변이나 항문에서 육안적으로 관찰되는 혈변 유무를 하기 표 1의 질병활성도(DAI) 등급에 따라 7일 동안 매일 확인하여 질병활성도(DAI)를 측정하였다.
Figure pat00001
DSS를 투여한 마우스에서는 4일째부터 무른 변 및 육안적인 혈변이 보이기 시작하였으며 7일째에는 모든 마우스에서 설사와 혈변을 관찰할 수 있었다.
경구 투여방법을 이용한 레오바이러스 투여군에서 설사가 비교적 덜하고 혈변이 호전되어, DSS 대장염군보다 질병활성도가 투여 기간동안 감소됨을 확인하였다(도 3).
이를 통해, 레오바이러스를 포함하는 조성물의 경구 투여는 대장염 동물모델의 염증 치료에 효과가 있음을 시사한다.
4-2. 체중 및 장 길이 변화 측정
대장염 동물모델은 체중이 정상 대조군에 비해 감소하고 장길이가 감소하는 증상을 보인다. 대장염 동물모델에 레오바이러스를 포함하는 조성물을 경구 투여한 결과, 체중감소가 억제되고, 장길이의 감소가 억제됨을 확인하였다(도 4 내지 5).
이를 통해, 레오바이러스를 포함하는 조성물은 대장염 동물모델에서 DAI 감소, 체중 감소억제 및 장길이 감소억제를 통해 대장염 치료에 효과적으로 사용될 수 있을 것이다.
실시예 5. 통계학적 분석
통계학적 분석은 그래프패드 프리즘 6(GraphPad Prism 6)을 사용하여 수행하였다. 원웨이 아노바 (One-way ANOVA) 검정법 중 Dunnett's multiple comparison test를 이용하여 정상 대조군, DSS 유도 대장염군, 및 레오바이러스 투여군 사이의 차이를 비교하였다. 0.05 미만의 P값을 갖는 차이를 통계적으로 유의적인 것으로 간주하였다. 데이터는 평균 및 SEM으로 나타내었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (10)

  1. 야생형 레오바이러스(reovirus) 또는 그 변형체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 야생형 레오바이러스는 혈청 타입(Serotype) 1, 2, 또는 3을 포함하는, 타입 1(Lang), 타입 2(Jones) 또는 타입 3(Dearing 및 Abney) 야생형 레오바이러스 또는 이들의 변종인 것인, 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 변종은 RP116 인 것인, 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 레오바이러스 변형체는 야생형 레오바이러스의 열불활성화(heat-inactivation)된 변형체인 것인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대장염은 급성 대장염, 세균성 대장염, 바이러스성 대장염, 위막성 대장염, 염증성 장질환, 만성 대장염, 궤양성 대장염, 크론병, 허혈성 대장염, 베체트 대장염, 약제 유발 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 및 방사선 대장염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용으로 제형화되는 것인, 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 유효 투여량은 107 내지 109 pfu 인 것인, 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 질병활성도(DAI) 감소, 체중 증가 또는 장길이 증가의 효과를 제공하는 것인, 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 대장염을 지니거나 앓고 있는 인간을 제외한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대장염 치료방법.
  10. 야생형 레오바이러스 또는 그 변형체를 유효성분으로 포함하는 대장염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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