JP7434375B2 - 腸管免疫調節のための新規なプロバイオティック組成物 - Google Patents
腸管免疫調節のための新規なプロバイオティック組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7434375B2 JP7434375B2 JP2021577227A JP2021577227A JP7434375B2 JP 7434375 B2 JP7434375 B2 JP 7434375B2 JP 2021577227 A JP2021577227 A JP 2021577227A JP 2021577227 A JP2021577227 A JP 2021577227A JP 7434375 B2 JP7434375 B2 JP 7434375B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- strain
- kctc
- present
- bifidobacterium animalis
- lactic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 118
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 title claims description 9
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 title description 15
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 title description 15
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 title description 11
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 title description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 116
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 76
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 70
- 241001468157 Lactobacillus johnsonii Species 0.000 claims description 59
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 claims description 58
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 claims description 56
- 229940072205 lactobacillus plantarum Drugs 0.000 claims description 56
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 47
- 241001134770 Bifidobacterium animalis Species 0.000 claims description 46
- 229940118852 bifidobacterium animalis Drugs 0.000 claims description 46
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 22
- 241000901050 Bifidobacterium animalis subsp. lactis Species 0.000 claims description 15
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 14
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- OGQHCUYSWDOIMP-UHFFFAOYSA-N 7-(diethylamino)-n-[2-[(2-iodoacetyl)amino]ethyl]-2-oxochromene-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCNC(=O)CI)C(=O)OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 OGQHCUYSWDOIMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 10
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009895 Colitis ischaemic Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 191
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 96
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 95
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 21
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 21
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 20
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 20
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 13
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 13
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 11
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 4
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000021109 kimchi Nutrition 0.000 description 4
- -1 rice starch Polymers 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010012741 Diarrhoea haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022555 Genital disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008944 intestinal immunity Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 2
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000004876 tela submucosa Anatomy 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 244000199885 Lactobacillus bulgaricus Species 0.000 description 1
- 235000013960 Lactobacillus bulgaricus Nutrition 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001237745 Salamis Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 244000057717 Streptococcus lactis Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241001489212 Tuber Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N bicinchoninic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=3C=C(C4=CC=CC=C4N=3)C(=O)O)=CC(C(O)=O)=C21 AFYNADDZULBEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000020299 breve Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014651 chocolate spreads Nutrition 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000014156 coffee whiteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000014048 cultured milk product Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N fenoxycarb Chemical compound C1=CC(OCCNC(=O)OCC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HJUFTIJOISQSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229940088592 immunologic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000019189 interleukin-1 beta production Effects 0.000 description 1
- 230000017306 interleukin-6 production Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007413 intestinal health Effects 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 210000001809 melena Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000006872 mrs medium Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000014594 pastries Nutrition 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000015175 salami Nutrition 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
- A23G3/00—Sweetmeats; Confectionery; Marzipan; Coated or filled products
- A23G3/34—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof
- A23G3/36—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
- A23G3/362—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
- A23G1/00—Cocoa; Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor
- A23G1/30—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor
- A23G1/32—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
- A23G1/42—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins
- A23G1/423—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins containing microorganisms, enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
- A23G3/00—Sweetmeats; Confectionery; Marzipan; Coated or filled products
- A23G3/34—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof
- A23G3/36—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
- A23G3/364—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins
- A23G3/366—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins containing microorganisms, enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
- A23G4/00—Chewing gum
- A23G4/06—Chewing gum characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
- A23G4/12—Chewing gum characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins
- A23G4/123—Chewing gum characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins containing microorganisms, enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
- A23G9/00—Frozen sweets, e.g. ice confectionery, ice-cream; Mixtures therefor
- A23G9/32—Frozen sweets, e.g. ice confectionery, ice-cream; Mixtures therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
- A23G9/36—Frozen sweets, e.g. ice confectionery, ice-cream; Mixtures therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins
- A23G9/363—Frozen sweets, e.g. ice confectionery, ice-cream; Mixtures therefor characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins containing microorganisms, enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K10/00—Animal feeding-stuffs
- A23K10/10—Animal feeding-stuffs obtained by microbiological or biochemical processes
- A23K10/16—Addition of microorganisms or extracts thereof, e.g. single-cell proteins, to feeding-stuff compositions
- A23K10/18—Addition of microorganisms or extracts thereof, e.g. single-cell proteins, to feeding-stuff compositions of live microorganisms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/745—Bifidobacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/32—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the digestive tract
- A23V2200/3204—Probiotics, living bacteria to be ingested for action in the digestive tract
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/11—Lactobacillus
- A23V2400/151—Johnsonii
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
- A23V2400/11—Lactobacillus
- A23V2400/169—Plantarum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
- A61K2035/115—Probiotics
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Description
特許法第３０条第２項適用 ２０１８年７月２３日発行のＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｆｏｏｄ，２０１８ Ｓｅｐ；２１（９）：ｐ．８５８－８６５にて発表
特許法第３０条第２項適用 ２０１９年４月１７日にＩＣＣＪＥＪＵ（韓国済州道西帰浦市）で開催された２０１９ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｋｏｒｅａにて発表
特許法第３０条第２項適用 ２０１９年５月１８日にサンディエゴコンベンションセンター（米国カリフォルニア州サンディエゴ）で開催されたＤｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｗｅｅｋ ２０１９にて発表
本出願は、２０１９年６月２７日に出願された韓国特許出願第１０－２０１９－００７７４２２号に基づく優先権を主張し、前記明細書全文は参照により本出願に援用する。
本発明は、腸管免疫調節のための新規なプロバイオティック組成物に関するものであり、より詳細には、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む、炎症性腸疾患の予防、改善、又は治療用組成物に関するものである。
炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ、ＩＢＤ）とは、消化管に慢性的な炎症を誘発する疾患であり、比較的に若年層から発症し、腹痛、発熱、下痢、下血等の症状を伴う。概して潰瘍性大腸炎（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ、ＵＣ）とクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＤ）の２つの形態に分類される。潰瘍性大腸炎は、主に粘膜を侵し、多くの爛れや潰瘍を形成する大腸の原因不明の拡散性非特異性炎症（ｄｉｆｆｕｓｅ ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）の一種であり、血性下痢をはじめ、様々な全身症状を伴う。クローン病は、口腔から肛門までの全消化管を非継続的に、粘膜における腸管の全層に潰瘍、線維化、狭窄、及び病変が進展する原因不明の肉芽腫性炎症性病変であり、腹痛、慢性下痢、発熱、栄養障害等の全身症状を伴う。
炎症性腸疾患の発症原因は、未だに具体的に明らかになっていないが、免疫機能の異常が関与していることが知られている。これに関与する免疫学的要因としては、先天的免疫、サイトカイン（Ｃｙｔｏｋｉｎｅ）の生成、ＣＤ４の活性化等が知られている。特に、サイトカインが重要な役割を果たしていることが知られており、炎症部位における腫瘍壊死因子（Ｔｕｍｏｒ ｎｅｒｏｓｉｓ ｃｙｔｏｋｉｎｅ； ＴＮＦ－α）、インターロイキン（Ｉｎｔｅｒｌｕｅｋｉｎ； ＩＬ）－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８の生成が、潰瘍性大腸炎とクローン病の患者において著しく増加していることが確認された。
主要な炎症誘発性サイトカインであるＴＮＦ－αは、核内因子κＢ経路（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ－Ｂ ｐａｔｈｗａｙ）を介して、炎症誘発性サイトカイン（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）の発現を増加させ、炎症反応を悪化させる。ＴＮＦ－αの抑制は、粘膜Ｔリンパ球の細胞死滅（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）を防ぎ、腸の免疫を調節するのに非常に有効であるので、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）及びアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）のような抗ＴＮＦ－α抗体は、重症大腸炎患者を治療するとして承認された（非特許文献１）。ＩＬ－１βは、顆粒球（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ）を集めて結腸炎を起こし、ＣＤ４＋Ｔｈ１７細胞を活性化させてＩＬ－１７を分泌する（非特許文献２）。好中球（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ）の浸潤は、慢性炎症の進行に本質的に必要なこととして知られている。ＩＬ－６は、大腸炎（結腸炎）領域への好中球の移動を促進する（非特許文献３）。
既存の炎症性腸疾患を治療するために使用される薬剤としては、ステロイド性免疫抑制剤、プロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）の生成をブロックする５－アミノサリチル酸（５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ； ５－ＡＳＡ）系薬（例えば、スルファサラジン等）、及びメサラジン等が使用される。前記例示のように、大腸炎を軽減するために、抗炎症剤及び免疫抑制剤が処方されるが、吐き気、嘔吐、頭痛、溶血性貧血、及び男性不妊等の望ましくない副作用があることがよく知られている。
これらよりも安全かつ効果的である炎症性腸疾患治療剤の開発が継続的に求められているのが実情である。
Ａｔｒｅｙａ Ｒ，Ｚｉｍｍｅｒ Ｍ，Ｂａｒｔｓｃｈ Ｂ，ｅｔ ａｌ．：Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ（ＴＮＦ）ｉｎｄｕｃｅ Ｔ－ｃｅｌｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｖｉａ ＴＮＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ａｎｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ＣＤ１４（＋）ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１１；１４１：２０２６－２０３８．
Ｃｏｃｃｉａ Ｍ，Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＯＪ，Ｓｃｈｉｅｒｉｎｇ Ｃ，ｅｔ ａｌ．：ＩＬ－１ｂｅｔａ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＬ－１７Ａ ｓｅｃｒｅｔｉｎｇ ｉｎｎａｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ＣＤ４（＋）Ｔｈ１７ ｃｅｌｌｓ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０１２；２０９：１５９５－１６０９．
Ｗａｎｇ Ｙ，Ｗａｎｇ Ｋ，Ｈａｎ ＧＣ，ｅｔ ａｌ．：Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｆａｖｏｒｓ ｃｏｌｉｔｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｂｙ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１（ＩＬ－１）／ＩＬ－６ ａｘｉｓ，Ｍｕｃｏｓａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４；７：１１０６－１１１５．
［発明の詳細な説明］
［技術的課題］
これに対し、本発明者らは安全かつ効果的な炎症性腸疾患治療剤を開発するために研究努力をした結果、本発明に特有の３種の乳酸菌の組み合わせを併用することにより、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防及び治療の効果が顕著に上昇することを確認しており、特に、このような効果は、従来のＩＢＤ治療薬としてよく使用されるスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）と比較しても優秀な水準であることを確認した上、本発明を完成した。
［技術的課題］
これに対し、本発明者らは安全かつ効果的な炎症性腸疾患治療剤を開発するために研究努力をした結果、本発明に特有の３種の乳酸菌の組み合わせを併用することにより、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防及び治療の効果が顕著に上昇することを確認しており、特に、このような効果は、従来のＩＢＤ治療薬としてよく使用されるスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）と比較しても優秀な水準であることを確認した上、本発明を完成した。
よって、本発明の目的は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防用又は治療用薬学的組成物を提供するものである。
本発明の他の目的は、ラクトバチルスジョンソニー、ラクトバチルスプランタルム、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスを有効成分として含む炎症性腸疾患の予防又は改善用食品組成物を提供するものである。
本発明のさらに他の目的は、ラクトバチルスジョンソニー、ラクトバチルスプランタルム、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスを有効成分として含む抗炎症用組成物（薬学的組成物又は食品組成物）を提供するものである。
本発明のさらに他の目的は、炎症性腸疾患の予防用又は治療用製剤を製造するためのラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む組成物の使用を提供するものである。
本発明のさらに他の目的は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む組成物の有効量を、これを必要とする個体に投与する段階を含む炎症性腸疾患の治療方法を提供するものである。
本発明のさらに他の目的は、抗炎症用製剤を製造するためのラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ）を有効成分として含む組成物の使用を提供するものである。
本発明のさらに他の目的は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む組成物の有効量を、これを必要とする個体に投与する段階を含む炎症抑制方法を提供するものである。
［課題解決手段］
上述の目的を達成するために、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防用又は治療用薬学的組成物を提供する。
上述の目的を達成するために、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防用又は治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として構成される炎症性腸疾患の予防用又は治療用薬学的組成物を提供する。
また、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として本質的に構成される炎症性腸疾患の予防用又は治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の他の目的を達成するために、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー、ラクトバチルスプランタルム、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスを有効成分として含む炎症性腸疾患の予防又は改善用食品組成物を提供する。
また、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー、ラクトバチルスプランタルム、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスを有効成分として構成される炎症性腸疾患の予防又は改善用食品組成物を提供する。
また、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー、ラクトバチルスプランタルム、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスを有効成分として本質的に構成される炎症性腸疾患の予防又は改善用食品組成物を提供する。
本発明のさらに他の目的を達成するために、ラクトバチルスジョンソニー、ラクトバチルスプランタルム、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスを有効成分として含む抗炎症用組成物（薬学的組成物又は食品組成物）を提供する。
また、ラクトバチルスジョンソニー、ラクトバチルスプランタルム、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスを有効成分として構成される抗炎症用組成物（薬学的組成物又は食品組成物）を提供する。
また、ラクトバチルスジョンソニー、ラクトバチルスプランタルム、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスを有効成分として本質的に構成される抗炎症用組成物（薬学的組成物又は食品組成物）を提供する。
本発明の他の目的を達成するために、本発明は、炎症性腸疾患の予防用又は治療用製剤を製造するためのラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む組成物の使用を提供する。
本発明の他の目的を達成するために、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む組成物の有効量を、これを必要とする個体に投与する段階を含む炎症性腸疾患の治療方法を提供する。
本発明の他の目的を達成するために、本発明は、抗炎症用製剤を製造するためのラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む組成物の使用を提供する。
本発明の他の目的を達成するために、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む組成物の有効量を、これを必要とする個体に投与する段階を含む炎症抑制方法を提供する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の用語「～を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、「含有する」又は「特徴とする」と同じように使用され、組成物又は方法において、言及されていない追加の成分要素又は方法の段階を排除しない。用語「～で構成される（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」とは、「～からなる」と同じように使用され、別途の記載がいない追加の要素、段階又は成分等を除外することを意味する。用語「本質的に構成される（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」又は「本質的に～からなる」とは、組成物又は方法の範囲において、記載された成分要素又は段階を含み、その基本的な特性に実質的な影響を及ぼさない成分要素又は段階等を含むことを意味する。
本明細書に開示された全般的内容にわたって、本発明に関連する様々な面又は条件が、範囲の形式で提供されてもよい。本明細書における範囲値の記載は、別途の記載がない限り、当該境界値を含むものであって、すなわち、下限値以上ないし上限値以下の値の両方を含む意味である。範囲の形式を述べることは、単に利便性と簡潔性のためのものであり、本発明の範囲に対する融通がない制限（ｉｎｆｌｅｘｉｂｌｅ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）として解釈するべきでないこととして理解するべきである。したがって、範囲の記述は、前記範囲内の個々の数値だけでなく、すべての可能な部分的範囲（ｓｕｂｒａｎｇｅ）を具体的に開示したこととして考えるべきである。例えば、７～１７０のような範囲の記述は、前記範囲内の個々の数値には、例えば、９、２７、３５、１０１、及び１５５のみならず、１０～１２７、２３～３５、８０～１００、５０～１６９等の部分的範囲を具体的に開示したものとみなされるべきである。これは範囲の幅とは関係せずに適用される。
本発明において、用語「プロバイオティクス（Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ）」とは、適切な量で投与される場合、宿主に健康上の利益を与える微生物として定義される。確立された安全性とヒトの健康に有益な効果のために、プロバイオティクスが医薬の代替物又は補完物として登場することになった。プロバイオティクスの利点は、副作用がほとんどないことである。
本発明者らは、幼児の糞便、キムチ、チーズから分離された複数の乳酸菌の菌株を対象にし、さまざまな側面から各菌株の個別的効能をスクリーニングし、また、複数の菌株を様々な組み合わせを利用して、多様な側面における効能評価を行った。その結果、本発明者らは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３（ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１（ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１（ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）の３種の菌株の組み合わせを併用する場合に特異的に、抗炎症効果における予期せぬ相乗効果のほかにも、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に対する薬理的側面における実質的な治療効果が顕著であることを確認した。特に、このような本発明の治療効果は、公知となったＩＢＤ治療薬であるスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）と比較しても優秀な水準であった。プロバイオティクスの特徴は、同一種のバクテリアでも菌株依存的であり、すべてのプロバイオティックの要件に対して優れた性能を示す組成物の製造に困難性があることを考慮すると、本願発明の３種の乳酸菌の構成と、本発明者らが確認した顕著な効果には大きい技術的意義がある。また、従来の韓国内における腸管免疫に対して唯一に認められたＶ社の８種の乳酸菌の混合製剤と比較して、本発明の３種の菌株の混合物は、より少ない容量でも優れた治療効果を示した。
これに対して、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防用又は治療用薬学的組成物を提供し、また、前記３種の菌株を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防又は改善用食品組成物を提供する。
また、本発明は、前記３種の菌株で構成される炎症性腸疾患の予防用もしくは治療用薬学的組成物、又は炎症性腸疾患の予防もしくは改善用食品組成物を提供する。また、本発明は、前記３種の菌株で本質的に構成される炎症性腸疾患の予防用もしくは治療用薬学的組成物又は炎症性腸疾患の予防もしくは改善用食品組成物を提供する。
好ましくは、本発明は、ラクトバチルスジョンソニーＩＤＣＣ９２０３（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３）菌株、ラクトバチルスプランタルムＩＤＣＣ３５０１（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１）菌株、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスＩＤＣＣ４３０１（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１）菌株を（有効量で）含むプロバイオティック（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ）組成物を提供し、また、前記３種の菌株で（有効量で）構成されるプロバイオティック（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ）組成物を提供し、また、前記３種の菌株で（有効量で）本質的に構成されるプロバイオティック（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ）組成物を提供する。
好ましい一実施態様において、本発明は、ラクトバチルスジョンソニーＩＤＣＣ９２０３（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３）菌株、ラクトバチルスプランタルムＩＤＣＣ３５０１（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１）菌株、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスＩＤＣＣ４３０１（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１）菌株を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防用又は治療用薬学的組成物を提供し、また、前記３種の菌株を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防又は改善用食品組成物を提供する。
他の一実施態様において、本発明は、ラクトバチルスジョンソニーＩＤＣＣ９２０３（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３）菌株、ラクトバチルスプランタルムＩＤＣＣ３５０１（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１）菌株、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスＩＤＣＣ４３０１（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１）菌株で構成される炎症性腸疾患の予防用又は治療用薬学的組成物を提供し、また、前記３種の菌株で構成される炎症性腸疾患の予防又は改善用食品組成物を提供する。
他の一実施態様において、本発明は、ラクトバチルスジョンソニーＩＤＣＣ９２０３（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３）菌株、ラクトバチルスプランタルムＩＤＣＣ３５０１（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１）菌株、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスＩＤＣＣ４３０１（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１）菌株で本質的に構成される炎症性腸疾患の予防用又は治療用薬学的組成物を提供し、また、前記３種の菌株で本質的に構成される炎症性腸疾患の予防又は改善用食品組成物を提供する。
前記「炎症性腸疾患」とは、当該業界に腸内炎症性病態が主要な病理であることが知られている疾患であれば、その種類は特に制限されないが、一例として、好ましくは、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管ベーチェット病、及び虚血性腸炎からなる群から選択されてもよい。
本発明の組成物はこれに限定されないが、前記３種の乳酸菌（ラクトバチルスジョンソニー、ラクトバチルスプランタルム、ビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス）が混合物の形態で、一つの容器内に存在するように製剤化することができ、又は３種の乳酸菌それぞれが別個の容器内に包装されつつ提供されるが、使用時に同時に又は順次に投与されるように剤形化することができる。
一実施態様において、前記本発明の３種の乳酸菌は、混合物の形態で提供される可能性があり、これらの実施形態の一例として、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）の混合乳酸菌を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防用又は治療用薬学的組成物（又は前記疾患の予防又は改善用食品組成物）を提供する。
本発明の組成物において、各菌株の有効量のコロニー形成単位（ＣＦＵ）は、当該技術分野の当業者が目的とすること（病気の予防、健康又は治療的処置）、又は必要に応じて決定することができ、又は、最終的な剤形に応じて決定することができる。
一例として、本発明の前記３種の菌株それぞれの生菌又は死菌体を、食品又は医薬品の製造の際に全組成物１ｇ（又はｍＬ）あたり菌を１×１０５～１×１０１５個（菌数又はＣＦＵ）添加することができ、好ましくは１×１０６～１×１０１３個の量で添加することができるが、これらに限定されない。
また、前記生菌又はその死菌体が含まれている組成物の１日の摂取量は、総菌体数を基準にして１×１０５～１×１０１０ＣＦＵ／ｋｇ、好ましくは一例として、１×１０６～１×１０９ＣＦＵ／ｋｇであってもよく、摂取量は一日一回摂取することも、数回に分けて摂取することもあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の組成物において、前記３種の乳酸菌が提供される相対的割合（例えば、配合比）は、本発明で目的とする効果（抗炎症効果又は炎症性腸疾患の予防／治療／改善効能）を示す限り、特に制限されないが、一例として、Ｌ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３：Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１：Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１の組成比は、ｃｆｕ／ｇ（又はｃｆｕ／ｍＬ）単位を基準に１～１００：１～１００：１～１００の割合で組成されてもよく、好ましくはｃｆｕ／ｇ（又はｃｆｕ／ｍＬ）単位で１～３０：１～３０：１～３０の割合、さらに好ましくはｃｆｕ／ｇ（又はｃｆｕ／ｍＬ）単位で１～１０：１～１０：１～１０の割合で組成されてもよい。
一実施態様において、Ｌ．ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３：Ｌ．ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１：Ｂ．ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１の組成比は、ｃｆｕ／ｇ（又はｃｆｕ／ｍＬ）単位で１：７：２の割合で組成されてもよい。
好ましい一実施態様において、前記３種の乳酸菌の組成比は、ｃｆｕ／ｇ（又はｃｆｕ ／ｍＬ）単位で１：１：１の割合で組成されることもできる。
また、本発明において、前記３種の乳酸菌は、それぞれ生菌や死菌体の形態で提供されることもできる。
当該業界で生菌製剤を提供するための菌処理方法は、当該業界によく公知となっており、菌が生きている形態であれば、その提供形態が特に制限されない。一例として、前記菌株を培養した後、細胞ペレット（ｐｅｌｌｅｔ）を回収し、これをそのまま使用するか、又は、例えば、濃縮及び／又は凍結乾燥することにより、所望の手段にて処理し、薬剤学的又は食用製品の製造に追加することができる。プロバイオティック調製物は寿命を改善するために、固定化又はカプセル化工程を経てもよい。いくつかのバクテリア固定化又はカプセル化技術が、当該技術分野に公知となっている。
本発明において、用語「死菌体」とは、加熱、加圧、及び薬物処理等で殺菌処理された菌体を意味する。当該業界に公知となった乳酸菌の死菌化法によるものであれば、特に死菌体の製造方法における制限はなく、一例として、本発明の死菌体は、熱処理を含む（熱処理による）死菌化方式で製造されてもよい。前記熱処理は、培養液から分離し得た生菌体のみを対象にして行われてもよく、又は前記生菌体を含む培養液を対象にして行われてもよい。前記熱処理温度は、菌体の性状を維持し、他の一般細菌が滅菌される条件であれば、特にその温度条件に制限はないが、８０℃～１５０℃で行われてもよく、好ましくは、８０℃～１１０℃で行われてもよい。
前記熱処理時間は、前記温度条件を考慮し、当業者が目的とする製造品質を収得することができる条件であれば、特にその時間に制限はないが、一例として、５分～１５分で行うことができる。
前記死菌体の製造のための熱処理工程のうち、当業者は、本発明の死菌の固有機能に影響を及ぼさない範囲で、製造効率のための任意の前処理又は追加の条件を付加することができる。一例として、前記熱処理前の生菌体に蒸留水の投入及び混合をすることができる。
前記死菌化された菌体は、死菌製剤（剤形）の製造のための任意の追加工程を経ることができ、一例として、濃縮、乾燥等を行うことができる。前記乾燥は、当該業界における乳酸菌の乾燥に使用する方法であれば、その種類には特に制限されないが、例えば、熱（風）乾燥、凍結乾燥方法であってもよい。
他の一実施態様において、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む抗炎症用薬学的組成物又は食品組成物を提供する。
好ましく本発明は、ラクトバチルスジョンソニーＩＤＣＣ９２０３（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３）菌株、ラクトバチルスプランタルムＩＤＣＣ３５０１（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１）菌株、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスＩＤＣＣ４３０１（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１）菌株を有効成分として含む抗炎症用薬学的組成物又は食品組成物を提供する。
前記本発明の薬学的組成物は、上述した３種の乳酸菌の生菌又は死菌体を単独で含有するか、又は複数の薬学的に許容できる担体、賦形剤、又は希釈剤をさらに含有することができる。前記「薬学的に許容できる」とは、生理学的に許容でき、ヒトに投与される場合に活性成分の作用を阻害せず、通常、胃腸障害やめまいのようなアレルギー反応又はこれに類似の反応を起こさない非毒性の組成物を意味する。
薬学的に許容できる担体としては、例えば、経口投与用担体又は非経口投与用の担体をさらに含むことができる。経口投与用担体は、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含むことができる。
本発明の薬学的組成物は、ヒトをはじめとする哺乳動物にどのような方法でも投与することができる。例えば、経口又は非経口的に投与（一例として、塗布法等）することができる。また、本発明の薬学的組成物は、上述したような投与経路にしたがって経口投与用又は非経口投与用の製剤として製剤化することができる。
一例として、経口投与用製剤の場合、本発明の組成物は、凍結乾燥された粉末、カプセル剤、顆粒、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液、ウェハ等であり、当該業界に公知となった方法を用いて製剤化することができる。例えば、経口用製剤は、活性成分を固体賦形剤と配合した後、これに適切な補助剤を添加した後、カプセル剤等で加工することにより提供することができる。適切な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、及びマルチトール等を含む糖類；トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、及びポテト澱粉等を含む澱粉類；セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含むセルロース類；ゼラチン；ポリビニルピロリドン等の充填剤を含むことができる。さらに、本発明の薬学的組成物は、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、及び防腐剤等をさらに含むことができ、これに限定されない。
本発明の食品組成物は、通常の意味としての食品を全て含むものであって、機能性食品（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｏｏｄ）、栄養補助食品（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、健康食品（ｈｅａｌｔｈ ｆｏｏｄ）、及び食品添加物（ｆｏｏｄ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）等のすべての形態を含む。前記類型の食品組成物は、当該業界に公知となった通常の方法によって様々な形態で製造することができる。
本発明の食品組成物には、健康機能食品が含まれてもよい。本発明で使用される用語「健康機能食品」とは、人体に有用な機能性を有する原料や成分を使用し、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、液状、及び丸剤等の形態で製造及び加工を行った食品を意味する。ここで「機能性」とは、栄養素の調整や人体の構造及び機能に対する生理学的作用等のような健康目的に有用な効果を得ることを意味する。本発明の健康機能食品は、当該業界において通常に使用される方法によって製造することができ、製造の際には、当該業界において通常に添加する原料及び成分を添加して製造することができる。
また、健康機能食品の製剤も、健康機能食品として認められる剤形であれば、制限なく製造することができる。本発明の食品用組成物は、様々な形態の剤形で製造することができ、一般的薬品とは異なり、食品を原料とし、薬品の長期服用時に発生しうる副作用等がない利点があり、携帯性に優れており、サプリメントとして摂取が可能である。
例えば、健康機能食品としては、本発明の３種の乳酸菌生菌又はその死菌体をカプセル化又は顆粒化して摂取することができる。また、本発明の食品組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤等を含有することができる。その他の果物の果肉を含有することができる。これらの成分は、独立して又は混合して使用することができる。これらの添加剤の割合はそれほど重要ではなく、本発明の食品組成物の１００重量部当たり０．０１～０．３重量部の範囲のうちから選択されるのが一般的であるが、これらに限定されない。
また、本発明の食品組成物は、様々な香味剤又は天然炭水化物等を追加成分として含有することができる。前記炭水化物は、ブドウ糖、果糖等のような単糖類と、マルトース、スクロースのような二糖類と、デキストリン、シクロデキストリンのような多糖類と、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール等の糖アルコールである。甘味料としては、ソーマチン、ステビア抽出物のような天然甘味料や、サッカリン、アスパルテームのような合成甘味料等を使用することができる。前記天然炭水化物の割合は、一般的に本発明の組成物１００ｍＬ当たり約０．０１～０．０４ｇ、好ましくは約０．０２～０．０３ｇであってもよいが、これに限定されない。
また、本発明の食品組成物は発酵食品の形態で提供されてもよい。本発明の３種の乳酸菌は、乳製品、ヨーグルト、凝乳（ｃｕｒｄ）、チーズ（例えば、クワルク、クリーム、加工、軟質、及び硬質）、発酵乳、粉乳、乳発酵製品、アイスクリーム、発酵穀物製品（ｆｅｒｍｅｎｔｅｄ ｃｅｒｅａｌ ｂａｓｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ）、調製粉乳（ｍｉｌｋ ｂａｓｅｄ ｐｏｗｄｅｒ）、飲料、ドレッシング、及びペットフード等のような様々な食用製品に含有させることができる。本明細書における「食用製品」とは、本明細書において、薬剤学的製品及び獣医学的製品を除く、動物が摂取することができるあらゆる提供形態の全てのタイプの製品をはじめとする、最も広義的な意味を有する。他の食用製品の例としては、肉製品（例えば、肝臓ペースト、ソーセージ、サラミソーセージ、又は肉スプレッド）、チョコレートスプレッド、具材（例えば、トリュフ、クリーム）、及びフロスティング（ｆｒｏｓｔｉｎｇ）、チョコレート、お菓子類（例えば、キャラメル、フォンダン（ｆｏｎｄａｎｔ）又はタフィー（ｔｏｆｆｅｅ））、焼菓子（ｂａｋｅｄ ｇｏｏｄ）（ケーキ、ペストリー）、ソース及びスープ、フルーツジュース、コーヒークリーム（ｃｏｆｆｅｅ ｗｈｉｔｅｎｅｒ）がある。特に、興味深い食用製品は、栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）と離乳食（ｉｎｆａｎｔ ｆｏｒｍｕｌａ）である。また、本発明の一態様において、栄養補助食品は、ヒトの健康に医薬的効能を有する食品抽出物として公知となった機能性食品（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）を含む。動物用飼料も本発明の範囲に含まれる。本発明の組成物は、他の食品製品の成分としても使用することができる。
また、本発明は、炎症性腸疾患の予防用又は治療用製剤を製造するためのラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む組成物の使用を提供する。
また、本発明は、炎症性腸疾患の予防用又は治療用製剤を製造するための前記３種の菌株を有効成分として構成される組成物の使用を提供し、本発明は、炎症性腸疾患の予防用又は治療用製剤を製造するための前記３種の菌株を有効成分として本質的に構成される組成物の使用を提供する。
また、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む組成物の有効量を、これを必要とする個体に投与する段階を含む炎症性腸疾患の治療方法を提供する。
また、本発明は、抗炎症用製剤を製造するためのラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む組成物の使用を提供する。
また、本発明は、抗炎症用製剤を製造するための前記３種の菌株を有効成分として構成される組成物の使用を提供し、抗炎症用製剤を製造するための前記３種の菌株を有効成分として本質的に構成される組成物の使用を提供する。
また、本発明は、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む組成物の有効量を、これを必要とする個体に投与する段階を含む炎症抑制方法を提供する。
本発明における「抗炎症」とは、免疫細胞の浸潤、炎症誘発性サイトカイン、プロスタグランジン、及び一酸化窒素（ＮＯ）等の炎症誘発性因子の分泌等の分子細胞的炎症反応を抑制し、紅斑、角質化、皮膚の厚さの増加、充血、発熱、痛み等の症状を予防、緩和、又は改善することを意味する。
本発明の前記「炎症抑制」とは、記載された前記抗炎症のように、免疫細胞の浸潤、炎症誘発性サイトカイン、プロスタグランジン、及び一酸化窒素（ＮＯ）等の炎症誘発性因子の分泌等の分子細胞的炎症反応を抑制し、紅斑、角質化、皮膚の厚さの増加、充血、発熱、痛み等の症状を予防、緩和、又は改善することを意味する。
本発明の前記「有効量」とは、個体に投与したときに、炎症及び／又は炎症性腸疾患の改善、治療、予防、検出、診断、又は炎症及び／又は炎症性腸疾患の抑制又は減少の効果を示す量を意味し、前記「個体」とは、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む動物であってよく、動物に由来する細胞、組織、器官等であってもよい。前記個体は、前記効果が必要な患者（ｐａｔｉｅｎｔ）でもよい。
本発明の前記「治療」とは、炎症及び／又は炎症性腸疾患、又は炎症及び／又は炎症性腸疾患の症状を改善させることを包括的に示し、これは、炎症及び／又は炎症性腸疾患の治癒、実質的予防、又は状態の改善を含んでもよく、前記疾患をはじめとする一つの症状又はほとんどの症状の緩和、治癒、予防を含むが、これに制限されるものではない。
本発明の特有の３種の乳酸菌の組み合わせを含む組成物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防及び治療の効果が顕著であり、特に、これらの効果は、公知のＩＢＤ治療薬（一例として、スルファサラジン）と比較しても薬理的に優れている。さらに、本発明の組成物は、プロバイオティクス組成物である特性上、副作用の危険性が非常に少ない安全な組成物として大きな利点を有する。
以下、本発明を詳細に説明する。
但し、下記の実施例は本発明を例示するものであり、本発明の内容が下記の実施例に限定されるものではない。
実施例１：新規な組み合わせの菌株の混合物の発掘
幼児の糞便、キムチ、チーズから分離された複数の乳酸菌の菌株を対象に様々な側面から各菌株の個別的効能をスクリーニングし、また、複数の菌株を様々な組み合わせで利用し、様々な側面から効能評価を行った結果、本発明者らは、抗炎症効能におけるＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３（幼児の糞便から分離／受託番号ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１（キムチから分離／受託番号ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１（幼児の糞便から分離／受託番号ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）の３種の菌株の組み合わせに対して、予期せぬ相乗効果のほかにも、炎症性腸疾患に対して薬理的側面における実質的治療効果が顕著であることを確認した。以下に提示するデータは、本願発明の３種の乳酸菌製剤の菌株の組み合わせによる予期しない発見を立証する。
幼児の糞便、キムチ、チーズから分離された複数の乳酸菌の菌株を対象に様々な側面から各菌株の個別的効能をスクリーニングし、また、複数の菌株を様々な組み合わせで利用し、様々な側面から効能評価を行った結果、本発明者らは、抗炎症効能におけるＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３（幼児の糞便から分離／受託番号ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１（キムチから分離／受託番号ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１（幼児の糞便から分離／受託番号ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）の３種の菌株の組み合わせに対して、予期せぬ相乗効果のほかにも、炎症性腸疾患に対して薬理的側面における実質的治療効果が顕著であることを確認した。以下に提示するデータは、本願発明の３種の乳酸菌製剤の菌株の組み合わせによる予期しない発見を立証する。
実施例２：本発明の３種の乳酸菌製剤（混合物）の抗炎症相乗効果の確認、及びその菌株の組み合わせの特異性の比較
２－１． 本発明の３種の乳酸菌製剤（混合物）の構成菌株の組み合わせの特異性の確認、及び抗炎症効果の比較
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３（図１では、Ｎｏ．６）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１（図１では、Ｎｏ．７）、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１（図１では、Ｎｏ．１４）のそれぞれを、ＭＲＳ培地で２時間、３７℃で培養した後、１０，０００×ｇ、１５分間の遠心分離を通じて菌体を収集した。菌体を１×ＰＢＳ緩衝液で２回洗浄した後、試料を１００℃で１０分間加熱し死菌化（ｈｅａｔ－ｋｉｌｌｅｄ）した後、抗炎症効果の分析に使用した。前記死菌化された各菌株をＣＦＵ基準で１：１：１の割合で混合し、前記３種の乳酸菌の死菌混合物を製造した。
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３（図１では、Ｎｏ．６）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１（図１では、Ｎｏ．７）、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１（図１では、Ｎｏ．１４）のそれぞれを、ＭＲＳ培地で２時間、３７℃で培養した後、１０，０００×ｇ、１５分間の遠心分離を通じて菌体を収集した。菌体を１×ＰＢＳ緩衝液で２回洗浄した後、試料を１００℃で１０分間加熱し死菌化（ｈｅａｔ－ｋｉｌｌｅｄ）した後、抗炎症効果の分析に使用した。前記死菌化された各菌株をＣＦＵ基準で１：１：１の割合で混合し、前記３種の乳酸菌の死菌混合物を製造した。
本願発明の３種の乳酸菌製剤（混合物）の構成菌株と同じ種（ｓｐｅｃｉｅｓ）の異なる乳酸菌を利用し、本願発明と同様の方法で様々な混合物（すなわち、種は同じであり、具体的な株（ｓｔｒａｉｎ）だけ異なる混合物）を製造し、効能を比較評価した。代表的な一例として、図１、図３、及び図５は、本願発明と同種のタイプ（ｔｙｐｅ）菌株の混合物（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＫＣＴＣ ３８０１Ｔ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＫＣＴＣ ３１０８Ｔ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｓｐ． ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ ＫＣＴＣ ３２１９Ｔ）に対する実験結果を示す。
マウスマクロファージであるＲＡＷ ２６４．７細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ａｔｌａｓ、Ｆｏｒｔ Ｃｏｌｌｉｎｓ、ＣＯ、ＵＳＡ）、及び１％ペニシリン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ． Ｌｏｕｓｉ、ＭＯ、ＵＳＡ）を含むフェノールレッド不含ダルベッコ変法イーグル培地（ｐｈｅｎｏｌ ｒｅｄ－ｆｒｅｅ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏ－ＢＲＬ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ、ＵＳＡ））を使用して、３７℃、５％ＣＯ２の条件で培養した。本発明の３種の乳酸菌製剤（混合物）の炎症性サイトカインの生成に及ぼす影響を確認するために、前記培養したＲａｗ ２６４．７細胞をスクレイパー（ｓｃｒａｐｐｅｒ）又はトリプシン処理にて回収した後、１５ｍＬファルコンチューブに入れ、５００ｒｐｍで５分間遠心分離を行った。上澄み液を除去した後、１ｍＬの完全培地（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｍｅｄｉａ）を入れて再懸濁させ、１ｍＬ当たりの細胞数を計数した。６ウェルプレートの各ウェルに希釈した細胞液を２ｍＬずつ入れ、２４時間終夜（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）培養した。６ウェルプレートの各ウェルの培地を吸引（ｓｕｃｔｉｏｎ）した後、ＰＢＳで洗浄した。新しい培地を２ｍＬずつ分注した後、すべてのウェルにＬＰＳを４μＬずつ（最終ＬＰＳ濃度は２μＬ／ｍＬ）処理し、１回目のウェルには１ｍＭデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）を陽性対照群（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）として２０μＬ（最終濃度１０μＭ／ｍＬ）処理した。陰性対照群（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）としてＰＢＳを処理し、残りのウェルにはＬＰＳを処理し、本発明の３種の乳酸菌製剤を１×１０５～１×１０７細胞／ｍＬの濃度別に処理した後、２４時間終夜培養を行った。各ウェルの培養液を１５ｍＬファルコンチューブに移し入れた後、９，５００ｒｐｍで５分間遠心分離した。各チューブの上澄み液を別々に回収してサイトカインの実験に使用した。炎症性サイトカイン（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）として代表的にＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１βの生成に対する抑制の程度を、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ）を使用し確認した。実験の結果、本発明の３種の乳酸菌製剤（混合物）を処理した場合、これを構成する個々の菌株を単独に使用する場合に比べ、炎症性サイトカイン生成の抑制効果（すなわち、抗炎症効果）が顕著に上昇することを確認した。これを示す代表的な一例として、図１に示したように、本発明の３種の乳酸菌製剤（図１に「混合体」で表示）の処理により、ＴＮＦ－α水準がデキサメタゾン処理群と同様の水準に減少する効果を示し、前記減少効果は、個々の菌株を単独処理した場合に比べて大幅に上昇したことを確認した。
さらに、図１、図３、及び図５に代表的に示したように、同種の異なる菌株を用いた混合物を利用する場合、ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１β生成の抑制効果が非常に少なかったことに比べて、本発明の３種の乳酸菌製剤（混合物）を用いる場合は、用量依存的に顕著な抗炎症効果が示されており、特に１Ｘ１０７細胞／ｍＬ投与群では、デキサメタゾンと同様ないし類似の水準の抗炎症効果が示された（図１、図２、及び図４を参照）。
２－２．構成菌株のＮＯ生成抑制能力の比較
幼児の糞便、キムチ、及びチーズから分離された複数の乳酸菌の菌株を対象に、さまざまな側面における各菌株の個別的効能を比較した結果として、代表的に図６は、ＮＯ（一酸化窒素）の生成抑制効果に対する個々の菌株の効能を比較実験結果にて示しており、本発明で使用されるＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３（図１及び図６では、Ｎｏ．６）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１（図１及び図６では、Ｎｏ．７）、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１（図１及び図６では、Ｎｏ．１４）を含む代表的な複数の菌株に対する実験結果を比較的に示す。
幼児の糞便、キムチ、及びチーズから分離された複数の乳酸菌の菌株を対象に、さまざまな側面における各菌株の個別的効能を比較した結果として、代表的に図６は、ＮＯ（一酸化窒素）の生成抑制効果に対する個々の菌株の効能を比較実験結果にて示しており、本発明で使用されるＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３（図１及び図６では、Ｎｏ．６）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１（図１及び図６では、Ｎｏ．７）、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１（図１及び図６では、Ｎｏ．１４）を含む代表的な複数の菌株に対する実験結果を比較的に示す。
簡単に述べると、実験方法は以下の通りである。各乳酸菌を上述した一般的な培養方法で培養し、培養終了後に遠心分離を行って菌体を収得し、１００℃で１５分間熱処理する方式にて死菌化（ｈｅａｔ－ｋｉｌｌｅｄ）した。ＲＡＷ ２６４．７細胞（１×１０５／ｍＬ）をＤＭＥＭで先に培養し、ＬＰＳ（２μｌ／ｍＬ）及びそれぞれの熱処理された（ｈｅａｔ－ｋｉｌｌｅｄ）菌体（１×１０５ｃｅｌｌ／ｍＬ）を処理した後、２４時間インキュベーションを行った。ＮＯの濃度は、グリース試薬（Ｇｒｉｅｓｓ試薬）（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）を用いて、製造会社のプロトコルに従って細胞培養液の上清み液中の亜硝酸塩の量を測定することにて調査した。上述した通りに処理し、かつ２４時間のインキュベーションができたＲａｗ ２６４．７細胞培地から収得した１５０μＬの細胞培養液上清み液と、１５０μＬグリース試薬とを混合した後、１０００×ｇで１０分間遠心分離を行い、常温で１０分間培養した。吸光度は、マイクロプレートリーダーを用いて５９５ｎｍで測定し、亜硝酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｎｉｔｒｉｔｅ）を通じて形成された検量線（ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ ｃｕｒｖｅ）を基準にして比較した。
本発明の構成物であるＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３（図１及び図６では、Ｎｏ．６）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１（図１及び図６では、Ｎｏ．７）、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１（図１及び図６では、Ｎｏ．１４）は、他の乳酸菌の菌株に比べてＮＯ生成抑制力が顕著に優れていた（図６参照）。
実施例３：本発明の３種の乳酸菌生菌製剤のｉｎ ｖｉｖｏ ＩＢＤ（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）の治療効能の確認、及びＩＢＤ治療剤化合物であるスルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）との効能比較
実験方法
１）本発明の３種の乳酸菌生菌製剤の製造
実験に使用された本発明の３種の乳酸菌生菌製剤は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３（ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１（ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１（ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）の３つの生菌菌株を、ＣＦＵ（ｃｏｌｏｎｙ－ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔ）基準で１：１：１の割合で混合して製造した。各生菌菌株は、２ｘ１０１２ＣＦＵ／ｇずつ含有させた。それぞれのバクテリアは、対数増殖期（ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｐｈａｓｅ）になるまで、３７℃で１６時間、成長培地で培養した後、凍結乾燥機で前記細菌のペレットを保管しつつ凍結乾燥させた（真空下で－８０℃の条件、終夜）。凍結乾燥された本発明の３種の乳酸菌製剤は、使用時まで４℃で保管した。
１）本発明の３種の乳酸菌生菌製剤の製造
実験に使用された本発明の３種の乳酸菌生菌製剤は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ ＩＤＣＣ９２０３（ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＩＤＣＣ３５０１（ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ ＩＤＣＣ４３０１（ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）の３つの生菌菌株を、ＣＦＵ（ｃｏｌｏｎｙ－ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔ）基準で１：１：１の割合で混合して製造した。各生菌菌株は、２ｘ１０１２ＣＦＵ／ｇずつ含有させた。それぞれのバクテリアは、対数増殖期（ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｐｈａｓｅ）になるまで、３７℃で１６時間、成長培地で培養した後、凍結乾燥機で前記細菌のペレットを保管しつつ凍結乾燥させた（真空下で－８０℃の条件、終夜）。凍結乾燥された本発明の３種の乳酸菌製剤は、使用時まで４℃で保管した。
２）実験動物
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（８週齢）をＯｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ（Ｓｅｏｎｇｎａｍ、Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ）から購入した。ケージ当たり５匹の動物を、１２／１２ｈ明（ｌｉｇｈｔ）／暗（ｄａｒｋ）サイクルの環境制御施設（温度２２℃±２℃、湿度５５％±５％）に収容させた。動物の管理及び治療は、「Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃａｒｅ」が制定したガイドラインに従って行われており、Ｉｌｄｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ社の動物実験倫理委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、承認番号：Ａ１６１１－２）からの承認を受けた。
雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（８週齢）をＯｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ（Ｓｅｏｎｇｎａｍ、Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ）から購入した。ケージ当たり５匹の動物を、１２／１２ｈ明（ｌｉｇｈｔ）／暗（ｄａｒｋ）サイクルの環境制御施設（温度２２℃±２℃、湿度５５％±５％）に収容させた。動物の管理及び治療は、「Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ａｎｉｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃａｒｅ」が制定したガイドラインに従って行われており、Ｉｌｄｏｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｌｔｄ社の動物実験倫理委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、承認番号：Ａ１６１１－２）からの承認を受けた。
３）マウス大腸炎モデル
ＤＳＳ（分子量３６－５０ｋＤａ／ＭＰ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓａｎｔａ Ａｎａ、ＣＡ、ＵＳＡ）によって誘導されたマウス大腸炎モデルを本研究に使用した。７日間の適応期間の後、表１に示したようにマウスを７個の群に分け（１群当たりマウス１０匹ずつ）、初期体重（ＢＷ）の平均を同様に調節した。ＤＳＳを飲水に３．５％（ｗ／ｖ）の濃度で溶解させ、正常群（Ｎｏｒｍａｌ）を除くすべてのマウスに０日目（ｄａｙ－０）から８日目（ｄａｙ－８）まで供給した。動物は水と食物を自由に摂取した。
ＤＳＳ（分子量３６－５０ｋＤａ／ＭＰ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓａｎｔａ Ａｎａ、ＣＡ、ＵＳＡ）によって誘導されたマウス大腸炎モデルを本研究に使用した。７日間の適応期間の後、表１に示したようにマウスを７個の群に分け（１群当たりマウス１０匹ずつ）、初期体重（ＢＷ）の平均を同様に調節した。ＤＳＳを飲水に３．５％（ｗ／ｖ）の濃度で溶解させ、正常群（Ｎｏｒｍａｌ）を除くすべてのマウスに０日目（ｄａｙ－０）から８日目（ｄａｙ－８）まで供給した。動物は水と食物を自由に摂取した。
担体群（ｖｅｈｉｃｌｅ ｇｒｏｕｐ）マウスには、２００μＬの蒸留水（ＤＷ）が経口投与された。本発明の３種の乳酸菌製剤は、１０６ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数～１０９ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数の容量範囲で、陽性対照群としてスルファサラジン（Ｔｏｋｙｏ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｄｕｓｔｒｙ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）は、５００ｍｇ／ｋｇ（ＢＷ）／日数の濃度で、それぞれＤＷに懸濁させた後、担体群と同じ体積と同じ方法で投与した。下記の表１は、各実験群及び対照群に対する物質の処理条件をまとめて示したことである。
それぞれのマウスに対して、１日に１回ＢＷ（体重）と大便状態を観察し、従来から公知の方法の通りに、下記の表２に記載の基準に基づいてＤＡＩ（ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎｄｅｘ）スコアを算出した。下記の表２に基づいて計算することができる最大値は１２であった。二酸化炭素ガスで殺処分した後、回盲部（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）から肛門までの大腸（結腸）を摘出し、長さを測定し、腸内の残留消化物を除去するためにＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）で洗浄した。遠位結腸の３分の１を１０％ホルムアルデヒド溶液で固定し、病理組織学的分析に使用した。遠位結腸組織の残りの３分の２は、炎症誘発性サイトカイン（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）水準を測定するためのタンパク質の抽出に使用され、使用時まで－８０℃で保管した。
４）組織学的分析
結腸組織を１０％中性緩衝ホルムアルデヒド（ｎｅｕｔｒａｌ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）溶液で固定させ、通常の方法でパラフィン包埋（ｐａｒａｆｆｉｎ ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）処理を行った。パラフィン包埋された組織切片（ｓｅｃｔｉｏｎ）を４μｍの厚さに切断し、ヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。Ｈ＆Ｅ染色された大腸組織をＮｉｋｏｎ ＥＣＬＩＰＳＥ ５０ｉ光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を使用して１００ｘ及び２００ｘの倍率で観察し、表３（組織学的評価システム（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ））に記載のように、従来から公知のパラメータに基づいて、２人の病理学者が組織学的評価を行った。表３に基づいて３つのパラメータをそれぞれ合算し算出される最大スコア値は１０であった。
結腸組織を１０％中性緩衝ホルムアルデヒド（ｎｅｕｔｒａｌ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）溶液で固定させ、通常の方法でパラフィン包埋（ｐａｒａｆｆｉｎ ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ）処理を行った。パラフィン包埋された組織切片（ｓｅｃｔｉｏｎ）を４μｍの厚さに切断し、ヘマトキシリン＆エオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。Ｈ＆Ｅ染色された大腸組織をＮｉｋｏｎ ＥＣＬＩＰＳＥ ５０ｉ光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を使用して１００ｘ及び２００ｘの倍率で観察し、表３（組織学的評価システム（Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｏｒｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ））に記載のように、従来から公知のパラメータに基づいて、２人の病理学者が組織学的評価を行った。表３に基づいて３つのパラメータをそれぞれ合算し算出される最大スコア値は１０であった。
５）大腸炎症性サイトカイン水準の測定
タンパク質分解酵素阻害剤（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を添加したＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒ（Ｕｐｓｔａｔｅ、Ｔｅｍｅｓｕｌａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用し、結腸タンパク質を抽出した。結腸組織にＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒ３００μＬを添加した後、組織を氷上で１分間均質化させ、４℃で１５分間、２０，０００ｇで遠心分離を行った。上澄み液を収集した後、ビシンコニン酸タンパク質アッセイ試薬キット（ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ ｒｅａｇｅｎｔ ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ））を用いて定量化した。ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）を製造会社のプロトコルに従って利用し、大腸組織内のＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１ｂ、及びＩＬ－６のような炎症誘発性サイトカイン水準を検出した。各サイトカインの値は、それぞれの結腸タンパク質サンプルの総量に対して補正された。
タンパク質分解酵素阻害剤（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を添加したＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒ（Ｕｐｓｔａｔｅ、Ｔｅｍｅｓｕｌａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用し、結腸タンパク質を抽出した。結腸組織にＲＩＰＡ ｂｕｆｆｅｒ３００μＬを添加した後、組織を氷上で１分間均質化させ、４℃で１５分間、２０，０００ｇで遠心分離を行った。上澄み液を収集した後、ビシンコニン酸タンパク質アッセイ試薬キット（ｂｉｃｉｎｃｈｏｎｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ ｒｅａｇｅｎｔ ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ、ＵＳＡ））を用いて定量化した。ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）を製造会社のプロトコルに従って利用し、大腸組織内のＴＮＦ－ａ、ＩＬ－１ｂ、及びＩＬ－６のような炎症誘発性サイトカイン水準を検出した。各サイトカインの値は、それぞれの結腸タンパク質サンプルの総量に対して補正された。
６）統計分析
結果は、平均±標準誤差として提示され、それぞれの結果は、統計分析システムであるＰｒｉｓｍ ７（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して処理した。すべての結果は、最少３回の独立した実験の平均で示された。担体群（ｖｅｈｉｃｌｅ ｇｒｏｕｐ）と各治療群間の統計的比較は、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ）及び後続するダネットの検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）にて行われた。Ｐ値＜０．０５は、統計的に有意なものとして考えた。
結果は、平均±標準誤差として提示され、それぞれの結果は、統計分析システムであるＰｒｉｓｍ ７（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して処理した。すべての結果は、最少３回の独立した実験の平均で示された。担体群（ｖｅｈｉｃｌｅ ｇｒｏｕｐ）と各治療群間の統計的比較は、一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ）及び後続するダネットの検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ）にて行われた。Ｐ値＜０．０５は、統計的に有意なものとして考えた。
実験結果
３－１．ｉｎ ｖｉｖｏでの大腸炎の症状に対する本発明の３種の乳酸菌製剤の効果
大腸炎の重症度を確認するために、１日に１回ずつ各マウスのＢＷと排泄の状態を観察し、ＤＡＩスコアを記録した。マウスに提供されたＤＳＳの量が増加するにつれて血便及び下痢の発生頻度が増加した反面、ＢＷ（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ、体重）は次第に減少した。担体群においては、実験４日目からＤＡＩスコアが継続的に上昇することが分かった。本発明の３種の乳酸菌製剤の投与は、容量依存的にＤＡＩスコアを減少させ（図７を参照）、体重減少防止、排泄物の外観の改善、及び血便の改善効果を示した。本発明の３種の乳酸菌製剤を１０８ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数又は１０９ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数の用量で投与した群のＤＡＩスコアは、スルファサラジン投与群のＤＡＩスコアと同様であった。
３－１．ｉｎ ｖｉｖｏでの大腸炎の症状に対する本発明の３種の乳酸菌製剤の効果
大腸炎の重症度を確認するために、１日に１回ずつ各マウスのＢＷと排泄の状態を観察し、ＤＡＩスコアを記録した。マウスに提供されたＤＳＳの量が増加するにつれて血便及び下痢の発生頻度が増加した反面、ＢＷ（ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ、体重）は次第に減少した。担体群においては、実験４日目からＤＡＩスコアが継続的に上昇することが分かった。本発明の３種の乳酸菌製剤の投与は、容量依存的にＤＡＩスコアを減少させ（図７を参照）、体重減少防止、排泄物の外観の改善、及び血便の改善効果を示した。本発明の３種の乳酸菌製剤を１０８ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数又は１０９ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数の用量で投与した群のＤＡＩスコアは、スルファサラジン投与群のＤＡＩスコアと同様であった。
大腸炎を誘発したマウスにおいては、大腸の長さが正常群より短かった。これらの大腸の長さの短縮症状は、本発明の３種の乳酸菌製剤により用量依存的に防止されており、本発明の３種の乳酸菌製剤１０８ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数又は１０９ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数の容量の投与群とスルファサラジン投与群の間で同じ効果の様相を示した（図８及び図９を参照）。
３－２．本発明の３種の乳酸菌製剤が大腸組織学的パラメータに及ぼす影響
ＤＳＳで誘発させた大腸炎の組織学的損傷重症度を評価するために、顕微鏡を使用し、Ｈ＆Ｅ染色された結腸の組織を観察し、組織学的スコア（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ｓｃｏｒｅ）を測定した。図１０及び図１１に示したように、担体群において、粘膜及び粘膜下組織内の炎症細胞の浸潤、深刻な腸陰窩の損傷、杯細胞（ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ）、及び上皮細胞の消失が観察された。また、組織学的スコアは７．２±０．６に増加した。一方、スルファサラジン投与群における組織学的スコアは急激に減少した。本発明の３種の乳酸菌製剤処理群においては、組織学的スコアが用量依存的に減少した。特に、本発明の３種の乳酸菌製剤の１０８ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数の投与群及び１０９ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数の投与群における大腸損傷の組織学的スコアが顕著に減少しており（それぞれ５．２±０．５及び４．９±０．６）、これはスルファサラジン投与群と同様の水準であった（４．５±０．５）。
ＤＳＳで誘発させた大腸炎の組織学的損傷重症度を評価するために、顕微鏡を使用し、Ｈ＆Ｅ染色された結腸の組織を観察し、組織学的スコア（ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ ｓｃｏｒｅ）を測定した。図１０及び図１１に示したように、担体群において、粘膜及び粘膜下組織内の炎症細胞の浸潤、深刻な腸陰窩の損傷、杯細胞（ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ）、及び上皮細胞の消失が観察された。また、組織学的スコアは７．２±０．６に増加した。一方、スルファサラジン投与群における組織学的スコアは急激に減少した。本発明の３種の乳酸菌製剤処理群においては、組織学的スコアが用量依存的に減少した。特に、本発明の３種の乳酸菌製剤の１０８ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数の投与群及び１０９ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数の投与群における大腸損傷の組織学的スコアが顕著に減少しており（それぞれ５．２±０．５及び４．９±０．６）、これはスルファサラジン投与群と同様の水準であった（４．５±０．５）。
３－３．大腸における炎症誘発性サイトカインの発現に対する本発明の３種の乳酸菌製剤の効果
炎症反応に関連する大腸サイトカイン水準を検出するために、ＥＬＩＳＡを行った。代表的にＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、及びＩＬ－６の３つの炎症誘発性サイトカインの発現様相を調査しており、これらは大腸炎病理学において重要な役割をすることが知られている。図１２、図１３、及び図１４に示したように、前記各サイトカインの発現水準は、大腸炎の病理状態で増加した状態であったが、本発明の３種の乳酸菌製剤投与により用量依存的に減少した。陽性対照群として使用されたスルファサラジン投与群と比較しても、本発明の３種の乳酸菌製剤１０９ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数の投与群では同様の抑制効果を示した。
炎症反応に関連する大腸サイトカイン水準を検出するために、ＥＬＩＳＡを行った。代表的にＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、及びＩＬ－６の３つの炎症誘発性サイトカインの発現様相を調査しており、これらは大腸炎病理学において重要な役割をすることが知られている。図１２、図１３、及び図１４に示したように、前記各サイトカインの発現水準は、大腸炎の病理状態で増加した状態であったが、本発明の３種の乳酸菌製剤投与により用量依存的に減少した。陽性対照群として使用されたスルファサラジン投与群と比較しても、本発明の３種の乳酸菌製剤１０９ＣＦＵ／ｍｉｃｅ／日数の投与群では同様の抑制効果を示した。
実施例４：ＩＢＤに対して承認された既存の市販プロバイオティクス製品と、本発明の３種の乳酸菌製剤の炎症性腸疾患の治療効能との比較評価
実験方法
現在、韓国内で最初でありながら唯一の食品医薬品安全処から「腸の免疫を調節して腸の健康に役立つことができること」を個別に認められたプロバイオティクス製品であるＶ社の乳酸菌製剤を使用し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の改善に対する効果を、本発明の３種の乳酸菌生菌製剤（混合物）と比較した。前記Ｖ社の乳酸菌製剤は、１包に合計約４，５００億個（４．５×１０１１菌数／１包）の生菌で構成されていることが知られており、具体的にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ ＤＳＭ ２４７３４、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＤＳＭ ２４７３０、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＤＳＭ ２４７３５、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ． ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＤＳＭ ２４７３４、Ｂｉｐｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＤＳＭ ２４７３６、Ｂｉｐｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ ＤＳＭ ２４７３２、Ｂｉｐｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｆａｎｔｉｓ ＤＳＭ ２４７３７、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ ｓｕｂｓｐ． ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＤＳＭ ２４７３１の８種の生菌菌株が混在していることとして知られている。
実験方法
現在、韓国内で最初でありながら唯一の食品医薬品安全処から「腸の免疫を調節して腸の健康に役立つことができること」を個別に認められたプロバイオティクス製品であるＶ社の乳酸菌製剤を使用し、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の改善に対する効果を、本発明の３種の乳酸菌生菌製剤（混合物）と比較した。前記Ｖ社の乳酸菌製剤は、１包に合計約４，５００億個（４．５×１０１１菌数／１包）の生菌で構成されていることが知られており、具体的にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐａｒａｃａｓｅｉ ＤＳＭ ２４７３４、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ ＤＳＭ ２４７３０、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ＤＳＭ ２４７３５、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ． ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ ＤＳＭ ２４７３４、Ｂｉｐｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ ＤＳＭ ２４７３６、Ｂｉｐｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｅｖｅ ＤＳＭ ２４７３２、Ｂｉｐｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｆａｎｔｉｓ ＤＳＭ ２４７３７、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ ｓｕｂｓｐ． ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＤＳＭ ２４７３１の８種の生菌菌株が混在していることとして知られている。
試験群の構成は、下記の表４に示した通りに遂行し、この場合、本発明の３種の乳酸菌生菌混合物として上述した３種の菌株を、ＣＦＵ基準で１：１：１の割合で混合したものを代表的に実験に用いた。下記の表４に記載の条件に加えて、残りの実験方法は前記実施例３と同様の方法で行われた。
実験結果
４－１．ｉｎ ｖｉｖｏでの大腸炎の症状に対する効果の比較
実験結果図１５で示したように、本発明の３種の乳酸菌製剤及びＶ社の乳酸菌製剤投与群において、体重減少の防止、排泄物の外観の改善、及び血便の改善における効果が示され、それに応じてＤＡＩスコアが減少した。特に、代表的に本発明の３種の乳酸菌製剤１０８ＣＦＵの投与群を比較してみると、Ｖ社の乳酸菌製剤５．４×１０８ＣＦＵ群に比べてより低いＣＦＵ容量で投与したにもかかわらず、ＤＡＩスコアが前記Ｖ社の乳酸菌製剤と比較して同様の水準に減少した。
４－１．ｉｎ ｖｉｖｏでの大腸炎の症状に対する効果の比較
実験結果図１５で示したように、本発明の３種の乳酸菌製剤及びＶ社の乳酸菌製剤投与群において、体重減少の防止、排泄物の外観の改善、及び血便の改善における効果が示され、それに応じてＤＡＩスコアが減少した。特に、代表的に本発明の３種の乳酸菌製剤１０８ＣＦＵの投与群を比較してみると、Ｖ社の乳酸菌製剤５．４×１０８ＣＦＵ群に比べてより低いＣＦＵ容量で投与したにもかかわらず、ＤＡＩスコアが前記Ｖ社の乳酸菌製剤と比較して同様の水準に減少した。
さらに、図１６及び図１７に示したように、本発明の３種の乳酸菌製剤は、大腸炎による大腸の長さの短縮現像を防止ないし改善する効果が顕著であることを確認した。
４－２．大腸組織学的パラメータ比較
代表的に図１８に示したように、担体群において、粘膜及び粘膜下組織内の炎症細胞の浸潤、深刻な腸陰窩（ｃｒｙｐｔ）損傷、杯細胞（ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ）及び上皮細胞の消失が観察された反面、本発明の３種の乳酸菌製剤処理群及びＶ社の乳酸菌製剤投与群においては、大腸損傷の組織学的スコアが減少し、大腸組織の回復効果を示した。特に、代表的に、本発明の３種の乳酸菌製剤１０８ＣＦＵ群を比較してみると、Ｖ社の乳酸菌製剤５．４×１０８ＣＦＵ群に比べて、より低いＣＦＵ容量で投与したにもかかわらず、Ｖ社の乳酸菌製剤と比較して同様の水準に大腸損傷の予防及び／又は治療の効果を示した。
４－３．大腸における炎症誘発性サイトカイン（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ）の発現に対する効果の比較
代表的に図１９、図２０、図２１に示したように、炎症反応に関連する大腸サイトカイン水準を検出するためにＥＬＩＳＡを行った結果、大腸炎病理状態において増加したＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、及びＩＬ－６の炎症誘発性サイトカインの発現が、本発明の３種の乳酸菌製剤処理群及びＶ社の乳酸菌製剤投与群で顕著に低くなることを確認した。特に、代表的に本発明の３種の乳酸菌製剤１０８ＣＦＵ群を比較してみると、Ｖ社の乳酸菌製剤５．４×１０８ＣＦＵ群に比べてより低いＣＦＵ容量で投与したにもかかわらず、Ｖ社の乳酸菌製剤と比較して同様の水準に大腸損傷の予防及び／又は治療の効果を示した。
代表的に図１９、図２０、図２１に示したように、炎症反応に関連する大腸サイトカイン水準を検出するためにＥＬＩＳＡを行った結果、大腸炎病理状態において増加したＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、及びＩＬ－６の炎症誘発性サイトカインの発現が、本発明の３種の乳酸菌製剤処理群及びＶ社の乳酸菌製剤投与群で顕著に低くなることを確認した。特に、代表的に本発明の３種の乳酸菌製剤１０８ＣＦＵ群を比較してみると、Ｖ社の乳酸菌製剤５．４×１０８ＣＦＵ群に比べてより低いＣＦＵ容量で投与したにもかかわらず、Ｖ社の乳酸菌製剤と比較して同様の水準に大腸損傷の予防及び／又は治療の効果を示した。
上述したように、本発明は、腸管免疫調節のための新規なプロバイオティック組成物に関するものであり、より詳細には、ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）を有効成分として含む炎症抑制及び／又は炎症性腸疾患の予防、改善、又は治療用組成物に関するものである。
本発明の特有の３種の乳酸菌の組み合わせを含む組成物は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の予防と治療の効果が顕著であり、特にこれらの効果は、公知のＩＢＤ治療薬（一例として、スルファサラジン）と比較しても薬理的に優秀である。さらに、本発明の組成物は、プロバイオティクス組成物である特性上、副作用の危険性が非常に少ない安全な組成物として大きな利点を有するので、産業上の利用可能性が高い。
寄託機関：韓国生命工学研究院生物資源センター（ＫＣＴＣ）
受託番号：ＫＣＴＣ１０９２３ＢＰ
寄託日付：２００６．０３．１５
寄託機関：韓国生命工学研究院生物資源センター（ＫＣＴＣ）
受託番号：ＫＣＴＣ１３５８６ＢＰ
寄託日付：２０１８．０７．１７
寄託機関：韓国生命工学研究院生物資源センター（ＫＣＴＣ）
受託番号：ＫＣＴＣ１３５８７ＢＰ
寄託日付：２０１８．０７．１７
受託番号：ＫＣＴＣ１０９２３ＢＰ
寄託日付：２００６．０３．１５
寄託機関：韓国生命工学研究院生物資源センター（ＫＣＴＣ）
受託番号：ＫＣＴＣ１３５８６ＢＰ
寄託日付：２０１８．０７．１７
寄託機関：韓国生命工学研究院生物資源センター（ＫＣＴＣ）
受託番号：ＫＣＴＣ１３５８７ＢＰ
寄託日付：２０１８．０７．１７
Claims (11)
- ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＩＤＣＣ９２０３菌株（ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＤＣＣ３５０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）ＩＤＣＣ４３０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）を有効成分として含む、炎症性腸疾患の予防用又は治療用薬学的組成物。
- 前記ラクトバチルスジョンソニー、ラクトバチルスプランタルム、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスは、それぞれの生菌又は死菌であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
- ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＩＤＣＣ９２０３菌株（ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＤＣＣ３５０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）ＩＤＣＣ４３０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）を有効成分として含む、炎症性腸疾患の予防用又は改善用食品組成物。
- 前記ラクトバチルスジョンソニー、ラクトバチルスプランタルム、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティスは、それぞれの生菌又は死菌であることを特徴とする、請求項３に記載の組成物。
- ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＩＤＣＣ９２０３菌株（ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＤＣＣ３５０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）ＩＤＣＣ４３０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）を有効成分として含む、抗炎症用薬学的組成物。
- ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＩＤＣＣ９２０３菌株（ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＤＣＣ３５０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）ＩＤＣＣ４３０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）を有効成分として含む、抗炎症用食品組成物。
- 炎症性腸疾患の予防用又は治療用製剤を製造するためのラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＩＤＣＣ９２０３菌株（ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＤＣＣ３５０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）ＩＤＣＣ４３０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）を有効成分として含む組成物の使用。
- ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＩＤＣＣ９２０３菌株（ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＤＣＣ３５０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）ＩＤＣＣ４３０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）を有効成分として含む組成物の有効量を、これを必要とする個体に投与する段階を含む、ヒトを除く個体における炎症性腸疾患の治療方法。
- 前記炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸管ベーチェット病、及び虚血性腸炎からなる群から選択される１つ以上であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
- 抗炎症用製剤を製造するためのラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＩＤＣＣ９２０３菌株（ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＤＣＣ３５０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）ＩＤＣＣ４３０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）を有効成分として含む組成物の使用。
- ラクトバチルスジョンソニー（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＩＤＣＣ９２０３菌株（ＫＣＴＣ １０９２３ＢＰ）、ラクトバチルスプランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）ＩＤＣＣ３５０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８６ＢＰ）、及びビフィズス菌アニマリス亜種ラクティス（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｎｉｍａｌｉｓ ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ ｌａｃｔｉｓ）ＩＤＣＣ４３０１菌株（ＫＣＴＣ １３５８７ＢＰ）を有効成分として含む組成物の有効量を、これを必要とする個体に投与する段階を含む、ヒトを除く個体における炎症抑制方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20190077422 | 2019-06-27 | ||
| KR10-2019-0077422 | 2019-06-27 | ||
| PCT/KR2019/009117 WO2020262755A1 (ko) | 2019-06-27 | 2019-07-23 | 장관면역 조절을 위한 신규한 프로바이오틱 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022539139A JP2022539139A (ja) | 2022-09-07 |
| JP7434375B2 true JP7434375B2 (ja) | 2024-02-20 |
Family
ID=74059744
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021577227A Active JP7434375B2 (ja) | 2019-06-27 | 2019-07-23 | 腸管免疫調節のための新規なプロバイオティック組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220409677A1 (ja) |
| EP (1) | EP3991739A4 (ja) |
| JP (1) | JP7434375B2 (ja) |
| KR (1) | KR102475432B1 (ja) |
| CN (1) | CN114786692A (ja) |
| AU (1) | AU2019454505B2 (ja) |
| BR (1) | BR112021026278A2 (ja) |
| CA (1) | CA3145236C (ja) |
| IL (1) | IL289377A (ja) |
| WO (1) | WO2020262755A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113151039A (zh) * | 2021-01-14 | 2021-07-23 | 江南大学 | 一株缓解溃疡性结肠炎的植物乳杆菌及其应用 |
| KR102268128B1 (ko) * | 2021-02-09 | 2021-06-22 | 주식회사 락토메이슨 | 모유 유래 신규한 락토바실러스 루테리 lm1071 균주, 및 상기 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 월경전 증후군 완화용 조성물 |
| AU2022331804A1 (en) * | 2021-08-19 | 2024-01-18 | Société des Produits Nestlé S.A. | Postbiotic |
| US20240350565A1 (en) * | 2021-08-19 | 2024-10-24 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Postbiotic |
| CN114276958B (zh) * | 2021-12-20 | 2023-06-27 | 无锡弘焕微生态科技有限公司 | 具有抗炎功效的三重益生菌发酵复合物的制备方法和应用 |
| KR102678449B1 (ko) * | 2024-01-18 | 2024-06-27 | 한국식품연구원 | 락티플란티바실러스 플란타룸 WiKim0145를 포함하는 항염증용 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016136942A1 (ja) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | 株式会社明治 | 大腸炎抑制剤 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101473058B1 (ko) * | 2012-09-19 | 2014-12-16 | 주식회사 쎌바이오텍 | 과민성 대장 증후군 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2014096901A1 (en) * | 2012-12-18 | 2014-06-26 | Compagnie Gervais Danone | Strain of bifidobacterium animalis ssp. animalis |
| US11566105B2 (en) | 2016-11-11 | 2023-01-31 | Dow Global Technologies Llc | Semi-batch process for making polycarbonate polyols via copolymerization of carbon dioxide and an oxirane |
| KR20190048739A (ko) * | 2017-10-31 | 2019-05-09 | 일동제약(주) | 염증의 예방 또는 개선 효능을 갖는 락토바실러스 존소니 아디씨씨 9203 및 이의 용도 |
| KR20190048732A (ko) * | 2017-10-31 | 2019-05-09 | 일동제약(주) | 염증의 예방 및 치료 효과를 갖는 락토바실러스 존소니 아이디씨씨 9203 및 이의 용도 |
-
2019
- 2019-07-23 JP JP2021577227A patent/JP7434375B2/ja active Active
- 2019-07-23 AU AU2019454505A patent/AU2019454505B2/en active Active
- 2019-07-23 US US17/622,177 patent/US20220409677A1/en active Pending
- 2019-07-23 CN CN201980099516.7A patent/CN114786692A/zh active Pending
- 2019-07-23 BR BR112021026278A patent/BR112021026278A2/pt unknown
- 2019-07-23 WO PCT/KR2019/009117 patent/WO2020262755A1/ko active Application Filing
- 2019-07-23 EP EP19935091.9A patent/EP3991739A4/en not_active Withdrawn
- 2019-07-23 CA CA3145236A patent/CA3145236C/en active Active
-
2020
- 2020-06-26 KR KR1020200078483A patent/KR102475432B1/ko active IP Right Grant
-
2021
- 2021-12-26 IL IL289377A patent/IL289377A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016136942A1 (ja) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | 株式会社明治 | 大腸炎抑制剤 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. Appl. Microbiol., (2018), 125, [6], p.1881-1889 |
| 営業資料 キムチ由来乳酸基CIB001, アンチエイジング株式会社, 2015, <http://www.cellinbio.com/wp-content/uploads/2016/06/CIB001_Jp.pdf> |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2019454505B2 (en) | 2023-07-20 |
| EP3991739A1 (en) | 2022-05-04 |
| KR20210002032A (ko) | 2021-01-06 |
| KR102475432B1 (ko) | 2022-12-07 |
| IL289377A (en) | 2022-02-01 |
| WO2020262755A1 (ko) | 2020-12-30 |
| JP2022539139A (ja) | 2022-09-07 |
| CA3145236C (en) | 2024-03-26 |
| AU2019454505A1 (en) | 2022-02-17 |
| EP3991739A4 (en) | 2023-07-05 |
| CA3145236A1 (en) | 2020-12-30 |
| US20220409677A1 (en) | 2022-12-29 |
| BR112021026278A2 (pt) | 2022-03-03 |
| CN114786692A (zh) | 2022-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7434375B2 (ja) | 腸管免疫調節のための新規なプロバイオティック組成物 | |
| JP5840368B2 (ja) | 関節炎予防改善用物質 | |
| CN102076360B (zh) | 益生菌、分泌型免疫球蛋白a和炎症 | |
| TWI359668B (ja) | ||
| EP2475764B1 (en) | Probiotic derived non-viable material for allergy prevention and treatment | |
| RU2567009C2 (ru) | ШТАММ Lactococcus lactis ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ РАССТРОЙСТВА ПИЩЕВАРЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | |
| US12059441B2 (en) | Probiotic bacterial strains that produce short chain fatty acids and compositions comprising same | |
| KR20190008849A (ko) | 건선의 치료 및/또는 예방에서의 프로바이오틱스의 용도 | |
| KR20210005717A (ko) | 프로바이오틱 비피도박테리움 브레베 균주 및 상기 균주를 포함하는 조성물 | |
| US20240156881A1 (en) | Lactococcus Bacteria and Uses Thereof | |
| CA3123125A1 (en) | Strains, composition and method of use | |
| KR102084973B1 (ko) | 엔테로코커스 패칼리스를 유효성분으로 포함하는 대장염 예방 또는 치료용 조성물 | |
| TWI842979B (zh) | 瑞士乳酸桿菌菌株及含有其之用於預防或治療發炎性疾病的組成物 | |
| KR101940001B1 (ko) | 신장 기능을 강화시키는 조성물 및 방법 | |
| KR102224072B1 (ko) | 면역 조절능력과 혈중콜레스테롤 감소 능력이 모두 뛰어난 비피도박테리엄 롱검 아종 균주 및 이의 용도 | |
| JP2009057346A (ja) | 免疫バランス調節用組成物 | |
| JP2018177703A (ja) | Ｔｏｌｌ様受容体２活性化用組成物 | |
| WO2015046407A1 (ja) | 免疫疾患予防剤 | |
| KR100865075B1 (ko) | 장내 정착성이 우수한 신규 락토바실러스속 ｓｍ1 균주 및이들이 생산하는 생균제 | |
| BR112020025765A2 (pt) | Bactérias bifidobacterium bifidum não viáveis e uso destas | |
| TWI480045B (zh) | 使用包含有４株乳酸菌菌株的混合物來預防和／或緩解酒精性肝病變 | |
| KR101080378B1 (ko) | 클루베라마이세스를 함유하는 알러지, 염증 또는 천식 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| TW202335676A (zh) | 腸管免疫賦活劑及IgA產生促進劑 | |
| JP2024042259A (ja) | 消化管障害抑制用組成物 | |
| Microflora | Oral Communications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20211228 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220222 |
|
| A80 | Written request to apply exceptions to lack of novelty of invention |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A80 Effective date: 20220311 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A801 Effective date: 20220311 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230221 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230516 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230725 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231011 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240116 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240207 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7434375 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |