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KR20210008478A - 면역고갈과 관련된 사이토카인 방출 증후군 및 신경독성의 예방 및 치료를 위한 데피브로타이드 - Google Patents

면역고갈과 관련된 사이토카인 방출 증후군 및 신경독성의 예방 및 치료를 위한 데피브로타이드 Download PDF

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KR20210008478A
KR20210008478A KR1020207032256A KR20207032256A KR20210008478A KR 20210008478 A KR20210008478 A KR 20210008478A KR 1020207032256 A KR1020207032256 A KR 1020207032256A KR 20207032256 A KR20207032256 A KR 20207032256A KR 20210008478 A KR20210008478 A KR 20210008478A
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KR
South Korea
Prior art keywords
defibrotide
car
administered
neurotoxicity
patient
Prior art date
Application number
KR1020207032256A
Other languages
English (en)
Inventor
사라 맥마혼
야스히로 오키
Original Assignee
재즈 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재즈 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 filed Critical 재즈 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시 내용은 데피브로타이드(defibrotide) 투여를 포함하는, 면역요법과 관련된 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS) 또는 관련 장애 및/또는 신경독성의 예방, 영향 감소 또는 치료 방법을 제공한다. 데피브로타이드는 면역요법이 시작된 후 투여될 수 있거나 또는 면역요법이 시작되기 전 또는 환자가 CRS 및/또는 신경독성을 나타내기 전에 예방적으로 투여될 수 있다.

Description

면역고갈과 관련된 사이토카인 방출 증후군 및 신경독성의 예방 및 치료를 위한 데피브로타이드
본 개시 내용은, 특히 CAR-T 또는 이중특이성 항체 요법(bispecific antibody therapy)과 관련된 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, CRS) 및/또는 신경독성을 예방 및/또는 치료하기 위해 데피브로타이드(defibrotide)를 투여하는 방법에 관한 것이다.
림프구 제거(lymphodepletion) 또는 단클론 항체(monoclonal antibody)의 사용을 포함한 면역요법은 암과 신생물의 치료에 중요한 도구가 되었다. 키메라 항원을 발현하는 T 세포(CAR-T 세포)와 이중특이성 항체는 림프구 제거의 옵션이 되고 있다. 그러나 이러한 요법은 유망함을 보여 주지만, CAR-T 세포 또는 이중특이성 항체를 사용한 치료는 사이토카인을 혈액으로 대량으로 신속하게 방출하여 사이토카인 방출 증후군(CRS) 또는 CAR-T 세포 관련 뇌병증 증후군(CRES)[본 명세서에서 CAR-T 관련 신경독성 또는 ICANS(면역 효과기 세포(IEC) 요법 관련 신경독성 증후군)라고도 함)]을 유발할 수 있다.
CRS는 고열, 저혈압, 저산소증 및/또는 다-장기 독성을 특징으로 하며 사망에 이를 수 있다. 드물게, CRS는 중증 범혈구감소증과 관련된 심각한 면역 활성화, 림프조직구성 조직 침윤 및 면역 매개 다발성 장기 손상을 특징으로 하는 전격 혈구성 림프조직구증식증(HLH)으로 발전할 수 있다. 신경독성은 진전(tremor), 뇌병증, 현기증 또는 발작으로 이어질 수 있는 신경 조직 손상을 특징으로 한다.
난치성 공격적 B 세포 NHL이 있는 101명의 성인 환자를 대상으로 한 Axi-cel의 중추적 다기관(multicenter) ZUMA-1 시험에서, 등급(grade) 3 이상의 CRS 및 CRES의 비율은 각각 13% 및 28%였다. 또한, 재발성 또는 난치성 DLBLC가 있는 93명의 성인 환자를 대상으로 한 티사젠렉류셀(tisagenlecleucel)의 JULIET 임상 시험에서, 이 비율은 각각 22% 및 12%였다(Schuster, S., 등, N. Eng. J. Med. (2019)); 380:45-56).
본 개시 내용은 사이토카인 방출 증후군(CRS), 특히 CAR-T 요법과 관련된 CRS를 예방 및/또는 치료하기 위해 데피브로타이드를 투여하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 2018년 12월 이전에 분류된 CAR-T 관련 독성의 평가 및 치료에 대한 요약 알고리즘을 보여준다.
도 2의 A-K는 CRS 등급별 치료 동안 혈청 사이토카인 수준의 변화를 보여준다.
도 3의 A-H는 CRS 등급별 치료 동안 혈청 사이토카인 수준의 변화를 보여준다.
도 4의 A-D는 CRES(또는 CAR-T 관련 신경독성) 등급별 치료 동안 혈청 사이토카인 수준의 변화를 보여준다.
도 5의 A-G는 CRES(또는 CAR-T 관련 신경독성) 등급별 치료 동안 혈청 사이토카인 수준의 변화를 보여준다.
도 6은 데피브로타이드의 구조를 보여준다.
도 7의 A-B는 데피브로타이드의 대표적인 작용 메커니즘을 보여준다.
도 8은 상피 세포에 대한 데피브로타이드의 대표적인 효과를 보여준다.
도 9는 액시캅타젠 시로루셀(axicabtagene ciloleucel)(Yescarta®)을 투여받은 재발성 또는 난치성 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)이 있는 대상체에서 CAR-T-관련 신경독성의 예방을 위한 데피브로타이드의 안전성 및 효능을 평가하는 2상 연구에 사용된 용량 증량 알고리즘을 보여준다.
도 10은 액시캅타젠 시로루셀(Yescarta®)을 투여받은 재발성 또는 난치성 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)이 있는 대상체에서 CAR-T-관련 신경독성의 예방을 위한 데피브로타이드의 안전성 및 효능을 평가하는 2상 연구에 대한 데피브로타이드 투여 일정을 보여준다.
발명의 개요
일부 측면에서, 본 개시 내용은 치료적 유효량의 데피브로타이드를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 사이토카인 방출 증후군(CRS)의 예방, 영향 감소 또는 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 면역요법을 받고 있거나 받을 예정이다. 일부 실시양태에서, 상기 면역요법은 림프구 제거 화학요법이다. 일부 실시양태에서, 상기 림프구 제거 화학요법은 CAR-T 요법이다. 일부 실시양태에서, 상기 면역요법은 단클론 항체이다. 일부 실시양태에서, 상기 면역요법은 이중특이성 항체이다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용은 치료적 유효량의 데피브로타이드를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 CAR-관련 뇌병증 증후군(CRES)(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS)의 예방, 영향 감소 또는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용은 치료적 유효량의 데피브로타이드를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 신경독성의 예방, 영향 감소 또는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용은 치료적 유효량의 데피브로타이드를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 CRS 및/또는 CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS)의 발생과 관련된 혈청 바이오마커 수준을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 혈청 바이오마커 수준이 CRS 및/또는 CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS)가 발생하지 않은 환자에서 관찰되는 수준으로 감소할 때까지 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 혈청 바이오마커 수준이 면역요법 치료 전에 동일한 환자에서 관찰된 수준으로 감소할 때까지 데피브로타이드가 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 바이오마커는 IL1-Rα, IL-6, IL-6R, 가용성 IL-6R, 가용성 gp130, IFNα, IFNγ, IL-15, IL-8, IL-2, sIL2Rα, IL8, IP10, MCP1, MIG, GM-CSF, TNFα, MIP-1α, MIP1β 및 IL-10, 항뉴런 자가 항체, 스트레스 단백질(예를 들어, 열 충격 단백질), MAO 및 ChE 효소 활성, 다른 혈청 내피 바이오카머, 예컨대 vWF, ANG2; D2 수용체, mACh 수용체, Hsp70, 자가 항체, c-fos 발현, 오르니틴 디카복실라제 유전자 발현, 뇌척수액 마커 및/또는 혈장 성분(예를 들어, 미엘린 염기성 단백질, 항-NF, 항-미엘린 항체, 항-GFAP 항체, 항-신경 성장인자 항체), IFNg, TNFRp55, 엔도텔린(Endothelin)-1, 가용성 혈관 세포 접착 분자(Vascular Cell Adhesion Molecule, VCAM), 세포 내 접착 분자(Intra-Cellular Adhesion Molecule, ICAM), E-셀렉틴(selectin), 가용성 트롬보모듈린(Thrombomodulin), 폰 빌레브란트 인자(Von Willebrand factor, vWF), DAMP(손상 관련 분자 패턴) 및 PAMP(병원체 관련 분자 패턴) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용은 a) 환자에서 CRS 또는 CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS)와 관련된 바이오마커의 발현을 측정하는 단계; 및 b) 치료적 유효량의 데피브로타이드를 투여하는 단계를 포함하는, 면역요법을 받고 있거나 또는 받을 예정인 환자에게 데피브로타이드를 투여할지 여부를 결정하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 면역요법의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 면역요법의 투여와 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 면역요법의 투여와 같은 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 면역요법의 투여 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 림프구 제거되는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 림프구 제거는 CAR-T 주입 전에 발생한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CAR-T 주입이 시작되는 날(예를 들어, CAR-T 주입의 첫날)에 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CAR-T 주입 후 적어도 2일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CAR-T 주입이 시작되는 날 시작하여 이후 적어도 2일 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 이의 증상이 발생하기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 이의 증상이 발생한 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 면역요법 투여 후 CRS 및/또는 CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS)가 발생할 위험이 있는 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 면역요법의 투여가 시작되기 1일 내지 3일 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 면역요법의 투여가 시작되기 1일 내지 3일 전에 투여되고 최대 30일 동안 계속된다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 이의 증상이 발생한 후 투여되고 증상이 개선될 때까지 계속 투여된다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 6.25 ㎎/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 하루에 한 번 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 하루에 다중 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 하루에 2 내지 10회 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 하루에 4회 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 6시간 마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 6.25 ㎎/㎏의 용량으로 6시간마다 정맥 내로 투여된다.
상세 개시
정의
본원에 사용된 용어 "핵산"은 "핵산 및 이들의 염"을 포함하고, 쇄로 함께 연결된 뉴클레오타이드 단위로 구성된 큰 생체분자 또는 중합체를 포함하여 뉴클레오타이드로 구성된 분자를 지칭한다; 이것은 리보스 및/또는 데옥시리보스 단량체로 구성된 것들을 포함하는 폴리뉴클레오타이드 및 올리고뉴클레오타이드를 포함한다; 이들은 크기 및/또는 순서가 균일할 수 있거나 다분산(polydisperse)된 것일 수 있다; 이들은 상이한 길이의 혼합물을 포함하여 임의의 길이일 수 있지만, 일부 실시양태는 일반적으로 10-400개의 염기, 20-200개의 염기 또는 45-60개의 염기 길이이다; 일부 실시양태에서, 평균 MW는 13 내지 20킬로달톤("kDa")이다; 이들은 단일 또는 이중 가닥일 수 있지만, 일부 실시양태는 대부분 본 출원의 다른 곳에서 언급된 한계 내에서 단일 가닥 폴리데옥시리보뉴클레오타이드염이다. 이것은 또한 동물 장 점막 게놈 DNA의 제어된 해중합으로부터 얻은 DNA 서열을 포함하고, 일 실시양태로서, 데피브로타이드를 포함한다.
용어 데피브로타이드는 동물 및/또는 식물 조직에서 추출하여 얻지만 합성으로도 생산할 수 있는 폴리데옥시리보뉴클레오타이드이다; 폴리데옥시리보뉴클레오타이드는 일반적으로 알칼리 금속염, 일반적으로 나트륨염의 형태로 사용되며, 일반적으로 분자량이 13 내지 30kDa(CAS 등록 번호: 83712-60-1)이다. 바람직하게는, 데피브로타이드는 각각 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제4,985,552호 및 미국 특허 제5,223,609호에 따라 수득되고/거나 동일한 미국 특허 제4,985,552호 및 미국 특허 제5,223,609호에 기술된 물리적/화학적 특성을 제시한다. 더욱 구체적으로, 데피브로타이드는 다음의 랜덤 서열 식의 폴리데옥시리보뉴클레오타이드의 혼합물이다: P1-5, (dAP)12-24, (dGP)10-20, (dPp)13-26, (dCP)10-20, 여기서: P = 인산 라디칼; dAp = 데옥시아데닐계 단량체; dGp = 데옥시구아닐계 단량체; dTp = 데옥시티미딜계 단량체; dCp = 데옥시시티딜계 단량체; 및/또는 데피브로타이드는 다음과 같은 화학적/물리적 특성을 보여준다: 전기영동 = 균질한 애노드 이동성(anodic mobility) 및/또는 흡광 계수, 260±1㎚ ㎚에서 E1　cm1%=220±10 및/또는 E230/E260=0.45±0.04, 및/또는 몰 흡광 계수(인으로 언급됨) ε(P)=7.750±500, 및/또는 회전력 [α]D 20=53°±6; 및/또는 천연 DNA %로 표시되는 가역적 흡광증가성(hyperchromicity) 및/또는 h=15±5.
본원에 사용된 용어 "데피브로타이드"는 미국 특허 출원 제20110092576호에 기재된 바와 같은 합성 포스포디에스테르 올리고뉴클레오타이드를 포함하여 데피브로타이드의 천연 및 합성 공급원을 모두 지칭한다.
데피브로타이드의 다른 용도, 이의 제조 및 테스트 방법은 다음 특허, 특허 출원 및 논문에 설명되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다: 미국 특허 제3,770,720호; 제3,829,567호; 제3,899,481호; 제4,693,134호; 제4,693,995호; 제4,938,873호; 제4,985,552호; 제5,081,109호; 제5,116,617호; 제5,223,609호; 제5,646,127호; 제5,646,268호; 제5,977,083호; 제6,046,172호; 제6,699,985호; 제6,767,554호; 제7,338,777호; 제8,551,967호; 제8,771,663호, 제9,902,952호, 미국 특허 공개 제20080194506호; 제20090131362호; 제20110092576호; 제20130231470호; 제20140005256호, 미국 특허 출원 제14/019,674호; 제14/323,918호; 제14/408,272호; 및 국제 출원 WO 2013/190582 및 PCT/EP2015/077355. 또한, 본원에 참조로 포함된 Palmer 및 Boa, Defibrotide. A Review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in vascular disorders, Drugs, 1993, Feb;45(2):259-94를 참조한다. 전체에 걸쳐 인용된 다른 참고 문헌도 그 전문이 참고로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "글리실글리신(glycylglycine)" 또는 "Gly-Gly" 또는 "GlyGly" 또는 "glygly"는 2개의 글리신 분자로 구성된 단순 펩티드를 지칭하며(글리신은 단순 비필수 아미노산임); 상기 디펩티드는 더 복잡한 펩티드의 합성에 사용된다. 양성 전해질(ampholyte)인 글리실글리신은 때때로 디글리신(Diglycine), 디글리코콜(Diglycocoll), 글리신 디펩티드(Glycine dipeptide), N-글리실글리신이라고도 한다. 이것은 그 전문이 본원에 참조로 포함된 CN 특허 출원 101759767에 기재된 것과 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "부형제(excipient)"는 데피브로타이드와 함께 제제화될 수 있고 생체이용률의 촉진, 점도 및/또는 삼투질농도(osmolality) 감소, 조성물의 용해도 향상 또는 장기 안정성 향상과 같은 최종 투여형에서 데피브로타이드의 향상을 위해 포함될 수 있는 임의의 물질을 지칭한다. 부형제는 또한 활성 물질의 취급을 돕기 위해 제조 공정에서 유용할 수 있다. 적절한 부형제의 선택은 또한 투여 경로 및 투여 형태뿐만 아니라 활성 성분 및 기타 요인에 따라 달라진다. 따라서, 데피브로타이드는 제조 또는 투여 동안 이의 성능뿐만 아니라 이의 시험관 내 및 생체 내 성능을 맞춤화할 수 있는 당 업계에 공지된 임의의 부형제(들)와 조합될 수 있다. 이들 부형제 중 다수는 데피브로타이드 제제의 약동학적 프로파일을 맞추기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "완충액(buffer)" 또는 "완충제(buffering agent)"는 소량의 산 또는 염기의 첨가에 따른 수소 이온 농도의 변화에 저항하는 용액을 지칭한다. 이것은, 예를 들어, 다른 산성 또는 염기성 화합물을 첨가한 후 선택한 pH 값 근처에서 용액의 pH를 유지하는 데 사용되는 약산 또는 염기를 포함한다. 이러한 완충액 또는 완충제의 기능은 산 또는 염기가 상기 용액에 첨가될 때 용액의 pH 변화를 방지하는 것이다.
본원에 사용된 용어 "pH 조절제"는 용액의 pH를 선택한 pH 값으로 변경하는 데 사용되는 산 또는 염기를 지칭한다. 이러한 제제의 기능은 산성 또는 염기성 화합물을 첨가한 후 용액의 pH를 원하는 값으로 변경하는 것이다.
본원에 사용된 용어 "제제(formulation)"는, 예를 들어, 본원에 개시된 약제학적 조성물 또는 제제(formulation)의 안정하고 약제학적으로 허용되는 제제(preparation)를 포함하여 치료 용도를 위한 조성물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "저-점도 제제" 또는 "저점도 제제"는 점도가 약 70센티포이즈( cP) 미만인 제제를 지칭한다. 일반적으로 점도는 이것이 측정되는 방의 지리적 지역 및/또는 기상 조건에 따라 주변/실내 온도(예를 들어, 15 ℃ 내지 35 ℃, 18 ℃ 내지 25 ℃ 또는 21 ℃ 내지 23 ℃)에서 측정된다.
본원에 사용된 용어 "수성 제제"는 수계 제제, 특히 수용액인 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "고농도 제제" 또는 "고농도 액체 제제" 또는 "HCLF"는 핵산의 농도가 약 80 ㎎/mL 이상 또는 약 85 ㎎/mL 이상인 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "고농도 데피브로타이드 제제"는 데피브로타이드 농도가 약 80 ㎎/mL 이상 또는 약 85 ㎎/mL 이상인 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "약동학(pharmacokinetic)" 또는 "PK"는 체내에서 개별 작용제의 생체 내 이동을 지칭하며, 혈장 농도 시간 프로파일, 및 상기 작용제의 최대 농도(Cmax), 곡선 하 면적(AUC) 및 최대 농도까지의 시간(Tmax)과 같은 운동 매개변수를 포함한다.
본 개시 내용의 조성물과 관련하여 사용된 "약제학적으로 허용가능한" 또는 "허용가능한"이라는 문구는 생리학적으로 허용되고 동물 및/또는 인간에게 투여될 때 전형적으로 비정상적인 반응을 일으키지 않는 조성물의 분자 실체 및 기타 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 포유류, 더욱 특히 인간에 사용하기 위해 일반적으로 인정되는 기타 약전에 열거된 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "생리학적으로 관련된"은 동물 대상체, 특히 인간 대상체에게 투여되는 약제학적, 치료적 또는 다른 투여형에 사용하기에 적합한 치수, 수준 또는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "비경구"는 임의의 비경구 투여 수단을 지칭한다. 여기에는 정맥 내(i.v. 또는 IV) 주입, IV 볼루스 주입, 피하(s.c. 또는 SC) 및 근육 내(i.m. 또는 IM) 주입이 포함된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 용어 "약" 및/또는 "대략"은 수치 및/또는 범위와 함께 사용될 수 있다. 용어 "약"은 인용된 값에 가까운 값을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "약 1200 [단위]"는 1200의 ±10% 이내, ±10%, ±9%, ±8%, ±7%, ±7%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1%, ±1% 이내, 또는 그 안의 다른 값 또는 값의 범위를 의미할 수 있다. 또한, "약 [값] 미만" 또는 "약 [값] 초과"라는 문구는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해해야 한다. 용어 "약" 및 "대략"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 특정 수량에 대한 수치 범위가 제공된다. 이들 범위는 그 안의 모든 하위 범위를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, "50 내지 80" 범위는 그 안의 모든 가능한 범위를 포함한다(예를 들어, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 70-70 등). 또한, 주어진 범위 내의 모든 값은 이에 포함된 범위에 대한 엔드포인트(endpoint)일 수 있다(예를 들어, 범위 50-80은 55-80, 50-75 등과 같은 엔드포인트를 가진 범위를 포함한다).
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 의해 평가되는 데피브로타이드는 그 전문이 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제4,985,552호 및 제5,223,609호에 기재된 것과 같은 공정에 의해 제조된다. 본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 데피브로타이드는 다음의 랜덤 서열의 식에 상응하는 폴리데옥시리보뉴클레오타이드이다:
P1-5,(dAp)12-24,(dGp)10-20,(dTp)13-26,(dCp)10-20
여기서: P = 인산 라디칼
dAp = 데옥시아데닐계 단량체
dGp = 데옥시구아닐계 단량체
dTp = 데옥시티미딜계 단량체
dCp = 데옥시시티딜계 단량체
본원에 사용된 데피브로타이드는 다음의 화학적-물리적 특성 중 하나 이상 또는 모두를 가질 수 있다: 전기 영동 = 균질한 양극 이동성; 흡광 계수, 260±1㎚에서 E1cm1%=220±10; 흡광비(extinction ratio) E230/E260=0.45±0.04; 몰 흡광 계수(인으로 언급됨) ε(P)=7.750±500; 회전력 [α]D20° =53°±6; 천연 DNA %로 표시되는 가역적 흡광증가성, h=15±5; 및 0.95±0.5의 퓨린:피리미딘 비.
일부 측면에서, 데피브로타이드는 고농도, 저점도 데피브로타이드 제제이다. 일부 실시양태에서, 고농도, 저점도 데피브로타이드 제제는 그 내용이 모든 목적을 위해 본원에 포함된, 2018년 8월 3일에 출원된 미국 출원 제16/105,319호에 개시된 것이다.
특히, 피하로 투여될 수 있고/거나 현재 시판되고 있는 데피브로타이드 제품보다 덜 빈번하게 투여할 수 있는 데피브로타이드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드를 투여하는 데 사용되는 장치는 그 내용이 모든 목적을 위해 본원에 포함된, 2018년 12월 7일에 출원된 미국 출원 제62/776,500호에 개시된 장치이다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드를 투여하는 데 사용되는 장치는 그 내용이 모든 목적을 위해 본원에 포함된, 2019년 2월 6일에 출원된 미국 출원 제62/802,099호에 개시된 장치다. 특정 실시양태에서, 고농도 데피브로타이드 제제는 외래 환자 기준으로 자가 투여된다(예를 들어, 본 개시 내용의 자동화된 주사 장치를 사용하여). 본 개시 내용의 일부 제제는 피하 및/또는 근육 내 투여에 특히 바람직한 요변성 및 전단속도가 증가하면 점도가 감소하는(sheer thinning) 거동을 갖는다. 본원에 제공된 바와 같은 제제는 현재 이용 가능한 상용 핵산 제제와 비교하여 개선된 내약성, 치료 중 환자의 편의성 및 외래 환자 투여 기회를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 고농도 데피브로타이드 제제의 점도는 시간이 지남에 따라 감소한다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 고농도 데피브로타이드 제제의 점도 및/또는 유동성은 전단 변형률(shear strain)의 증가하에 감소한다. 특정 실시양태에서, 고농도 데피브로타이드 제제의 점도 및/또는 유동성은 온도가 증가함에 따라 감소한다. 이러한 특성은 주사기 또는 사전 장착된 피하 장치와 같은 주사 및 전달 장치에 바람직하며, 여기서 상기 제제가 주사기/장치의 배럴에서 바늘의 좁아진 구멍으로 통과할 때 제제가 노출되는 변형 또는 전단 응력이 증가한다.
일부 실시양태에서, 상기 제제는 약 100 ㎎/mL 내지 약 400 ㎎/mL 양의 데피브로타이드, 약 5 mM 내지 약 60 mM 농도의 글리실글리신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 고농도 저점도 제제는 소듐 시트레이트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 소듐 시트레이트는 약 10 mM 내지 약 34 mM의 농도로 존재한다.
보존제, 염 또는 pH 조절제와 같은 다른 부형제가 본 제제에 첨가될 수 있다.
본 개시 내용의 일부 실시양태에서, 저-점도 제제의 점도는 약 1 내지 약 70 cP이다. 일부 실시양태에서, 저-점도 제제의 점도는 약 5 cP 내지 약 70 cP, 또는 약 10 cP 내지 약 65 cP이다. 일부 실시양태에서, 저-점도 제제의 점도는 약 5 cP, 약 10 cP, 약 15 cP, 약 20 cP, 약 25 cP, 약 30 cP, 약 35 cP, 약 40 cP, 약 45 cP, 약 50 cP, 약 55 cP, 약 60 cP, 약 65 cP 또는 약 70 cP이다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 저-점도 제제는 약 200 mOsm/㎏ 내지 약 1000 mOsm/㎏의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 저-점도 제제는 약 240 mOsm/㎏ 내지 약 600 mOsm/㎏ 또는 약 300 mOsm/㎏ 내지 약 550 mOsm/㎏의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 저-점도 제제는 약 200 mOsm/㎏, 약 240 mOsm/㎏, 약 250 mOsm/㎏, 약 300 mOsm/㎏, 약 350 mOsm/㎏, 약 400 mOsm/㎏, 약 450 mOsm/㎏, 약 500 mOsm/㎏, 약 600 mOsm/㎏, 약 650 mOsm/㎏, 약 700 mOsm/㎏, 약 750 mOsm/㎏, 약 800 mOsm/㎏, 약 850 mOsm/㎏, 약 900 mOsm/㎏ 또는 약 950 mOsm/㎏의 삼투질농도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 제제는 100 ㎎/mL 내지 약 400 ㎎/mL의 데피브로타이드 및 약 5 mM 내지 약 60 mM 농도의 글리실글리신을 포함하며, 여기서 상기 제제는 15 ℃ 내지 25 ℃에서 측정했을 때 약 5 내지 약 70 cP의 점도 및 약 240 mOsm/㎏ 내지 약 700 mOsm/㎏의 삼투질농도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 상기 고농도 저점도 제제는 소듐 시트레이트를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 소듐 시트레이트는 약 10 mM 내지 약 34 mM의 농도로 존재한다.
본원에 사용된 용어 "폴리데옥시리보뉴클레오타이드"는 구성 단량체가 데옥시리보뉴클레오타이드인 중합체를 지칭한다.
개시된 실시양태의 방법에 의해 치료되는 대상체는 인간 대상체 및 수의 목적을 위한 동물 대상체(예를 들어, 개, 고양이, 원숭이, 침팬지 등) 둘 다를 포함한다. 상기 대상체는 남성 또는 여성일 수 있고 임의의 적합한 연령, 예를 들어, 신생아, 유아, 소아(juvenile), 청소년(adolescent), 성인 또는 노인일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 대상체는 바람직하게는 포유류이다.
용어 "a" 및 "an"은 활성제, 완충제 및 삼투물질과 같은 조성물의 성분을 변경하기 위해 사용될 때 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는(or)" 또는 "및/또는(and/or)"은 두 단어 또는 표현이 함께 또는 개별적으로 취해져야 함을 나타내는 기능어로 사용된다. 용어 "포함하는(comprising)", "갖는(having)", "포함하는(including)" 및 "함유하는(containing)"은 개방형(open-ended) 용어로 해석해야 한다(즉, "포함하지만 이에 제한되지 않음"을 의미). 동일한 구성 요소 또는 속성으로 향하는 모든 범위의 엔드포인트는 포괄적이며 독립적으로 조합할 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐, "약" 및/또는 "대략"이라는 용어는 수치 및/또는 범위와 함께 사용될 수 있다. 용어 "약"은 인용된 값에 가까운 값을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, "약 1200 [단위]"는 1200의 ±10% 이내, ±10%, ±9%, ±8%, ±7%, ±7%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, ±1% 이내, ±1% 미만, 또는 그 안의 다른 값 또는 값의 범위를 의미할 수 있다. 또한, "약 [값] 미만" 또는 "약 [값] 초과"라는 문구는 본원에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해해야 한다. 용어 "약" 및 "대략"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 특정 수량에 대한 수치 범위가 제공된다. 이들 범위는 그 안의 모든 하위 범위를 포함한다는 것을 이해해야 한다. 따라서, "50 내지 80" 범위는 그에 속한 모든 가능한 범위를 포함한다(예를 들어, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 70-70 등). 또한, 주어진 범위 내의 모든 값은 이에 포함된 범위에 대한 엔드포인트일 수 있다(예를 들어, 범위 50-80은 55-80, 50-75 등과 같은 엔드포인트를 가진 범위를 포함한다).
사이토카인 방출 증후군
사이토카인 방출 증후군은 일부 질환 또는 감염의 합병증으로 발생하는 전신 염증 반응 증후군의 한 형태이며, 또한 단클론 항체 약물 또는 이중특이성 항체 약물 투여, 및 CAR-T과 같은 입양 T-세포 요법의 부작용이기도 하다.
이론에 얽매이지 않고, CRS는 종양 세포에 의해 발현된 동족 항원(cognate antigen)과 TCR 또는 CAR의 결합시 T 세포의 활성화에 의해 촉발된다. 활성화된 T 세포는 단핵구 및/또는 대식세포와 같은 방관자 면역 세포(bystander immune cell)(IL-1Ra, IL-10, IL-6, IL-8, CXCL10(IP-10), CXCL9(MIG), IFNα, CCL3(MIP-1α), CCL4(MIP-1β) 및 가용성 IL-6R을 분비함), 수지상 세포 및 기타처럼 사이토카인과 케모카인(IL-2, 가용성 IL-2Rα, IFNγ, IL-6, 가용성 IL-6R, 및 GM-CSF 포함)을 방출한다.
CRS는 심혈관, 호흡기, 피부(integumentary), 위장, 간, 신장, 혈액 및 신경계를 포함하여 신체의 모든 기관계에 영향을 미칠 수 있다. 중증 CRS의 위험이 큰 환자는 벌키 질환(bulky disease), 동반 이환(co-morbidities) 환자 및 세포 주입 후 3일 이내에 조기 발병 CRS가 발생한 환자를 포함하나 이에 제한되지 않는다. CAR-T-세포 주입 전 또는 주입 하루후의 IL-6, 가용성 gp130, IFNγ, IL-15, IL-8, sIL2Rα, IL8, IP10, MCP1, MIG, GM-CSF, TNFα, MIP1β 및/또는 IL-10과 같은 사이토카인의 높은 혈청 수준은 중증 CRS의 후속 발생과 관련이 있다. 일반적으로, 염증 반응의 강도를 결정하고 면역 항상성을 유지하는 전염증(proinflammatory) 기전과 항염증 기전 사이에는 균형이 있다. 전염증 및 항염증 사이토카인은 림프구(B 세포, T 세포 및/또는 자연 살해 세포), 골수 세포(대식세포, 수지상 세포 및 단핵구) 및 내피세포를 포함하는 복잡한 조절 네트워크에 의해 조절된다. 더욱이, 각 사이토카인은 또한 다른 사이토카인에 대해 유도 및 억제 효과를 발휘하여 균형 조절을 담당하는 사이토카인 매트릭스를 만들 수 있다.
CRS 및 관련 장애는 CAR-T-세포 요법으로 제한되지 않으며, 항-CD3(OKT3), 항-CD20(리툭시맙(rituximab)), 항-CD28(TGN1412), 항-CD52(알렘투주맙(alemtuzumab)), CD3/CD19 이중특이성 항체(블리나투모맙(blinatumomab)) 및 항-PD-1(니볼루맙(nivolumab))과 같은 치료적 단클론 항체와도 관련이 있다. 이와 같은 면역고갈제는 또한 환자의 신경독성 및/또는 신경학적 이벤트를 유발할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고 CRS 및 관련 장애 및 신경독성이 연관될 수 있지만, CRS는 환자에서 때때로 관찰되는 신경독성을 유발하지 않는데, 신경독성은 CRS 및 관련 장애의 발생과 다른 시기에 발생한다.
CRS 독성의 시작은 보통 면역요법(예를 들어, CAR-T-세포 요법 또는 단클론 항체) 투여 후 첫 주 이내에 발생하고, 전형적으로 투여한지 1주 내지 2주 이내에 최고조에 달한다. CRS는 특정 유형의 CAR-T로 치료받은 환자에서 더 일찍 발생하는 경향이 있다. 예를 들어, 항-CD-19-CD28-CD3ζ CAR로 치료받은 환자는 항-CD19-4-1BB-CD3ζ CAR로 치료받은 환자보다 더 일찍 CRS가 발생할 수 있다.
환자는 치료 후 모니터링해야 한다(표 1 참조). 모니터링에는 최소 4시간마다 바이탈 사인(vital sign) 평가, 및 기관계(organ system)의 일일 검토, 신체검사, 감별 온혈구계산(complete blood count with differential), 완전한 대사 프로필, 응고 프로필, 및 혈청 CRP 및 페리틴(ferritin) 수치 측정을 포함해야 한다. 특히 중증 CRS 및/또는 CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 위험이 큰 환자 또는 종양 용해의 위험이 있는 종양 부담(tumor burden)이 높은 환자의 경우 혈구수 및 화학 패널을 포함하여 실험실 검사를 하루에 한 번 이상 수행해야 할 수 있다. 후자의 경우, 종양 용해를 방지하기 위한 예방 조치를 사용해야 한다. 부정맥의 위험이 크기 때문에 CAR-T-세포 또는 항체 치료 시점부터 응급 CRS 증상이 해결될 때까지 원격 측정(telemetry)을 통한 심장 모니터링이 권장된다. 흉부 방사선 촬영, 심전도검사(electrocardiography), 심초음파검사(echocardiography), 뇌파검사(electroencephalography, EEG) 및 영상 검사와 같은 추가 조사를 수행할 수 있다. 매일 체액 균형과 체중을 엄격하게 모니터링해야 하며, CRS가 있거나 발생 위험이 있는 모든 환자에게 정맥 내 수분 공급을 유지하는 것이 좋다.
표 1
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IL-6 및 IL-6R 길항제
최고 CAR-T-세포 수치 및 혈청 IL-6 수치와 CRS 중증도 간의 강한 상관관계가 연구로 관찰되었다. IL-6은 막 결합된 IL-6R 및 gp130 복합체로의 직접 결합을 통한 '시스-시그널링(cis-signaling)'에 의해, 또는 '트랜스-시그널링(trans-signaling)'에 의해 신호를 보낼 수 있으며, 이에 의해 IL-6은 가용성 IL-6R에 결합하고 생성된 리간드-수용체 복합체는 막 결합된 gp130과 상호작용한다; 두 경로 모두 JAK/STAT 경로 신호의 활성화로 이어진다. 막 결합된 IL-6R의 발현은 대식세포, 호중구 및 T 세포와 같은 조혈 세포뿐만 아니라 간세포에 제한되는 반면 막 결합된 gp130은 모든 세포 유형에서 풍부하게 발현된다. 따라서, 낮은 수준의 IL-6에서 활성화되는 시스-시그널링은 몇 가지 세포 유형에만 영향을 미치고 항염증 효과를 매개한다. 대조적으로, 트랜스-시그널링은 더 높은 수준의 IL-6에서 우세하고(CRS 환자에서 관찰된 바와 같이), 대부분의 세포 유형에 영향을 미칠 수 있으며, 전염증 효과를 매개한다. 따라서, 토실리주맙(tocilizumab) 또는 키메라 항-IL-6 mAb 실툭시맙(siltuximab)은 중등도 내지 중증의 CRS 관리를 위한 선택 약물이 되었다. 또한, FDA는 티사젠렉류셀의 승인과 함께 CAR-T-세포 요법 후 발생하는 CRS의 치료를 위해 토실리주맙을 승인했다. 실툭시맙은 CRS 관리에 사용되었으며 대부분의 환자에서 CRS 증상의 신속한 반전을 유도한다. 이러한 약제의 사용은 반응 속도 또는 반응의 지속성 측면에서 CAR-T-세포 요법의 효능에 영향을 미치지 않는 것 같다.
이론에 얽매이지 않고, IL-6은 약 1nM의 친화도(Kd)로 IL-6R에 결합하는 반면, 토실리주맙은 2.54nM의 Kd로 IL-6R에 결합한다; 따라서, IL-6은 IL-6R로의 결합을 위해 토실리주맙과 경쟁할 수 있다. 대조적으로, 실툭시맙은 ~1pM의 Kd로 IL-6을 억제하므로 IL-6R은 IL-6 결합에 대해 실툭시맙과 유리하게 경쟁할 가능성이 작다. 실툭시맙은 CRS를 제어하기 위해 토실리주맙보다 더 효과적인 치료법일 수 있다. 또한, 혈청 IL-6 수치는 토실리주맙 투여 후 증가하는 것으로 나타났는데, 이는 아마도 말초 조직으로의 IL-6의 IL-6R 매개 흡수 방지에 의한 것이며; 따라서, 이론적인 우려는 이 효과가 IL-6의 중추신경계(CNS)로의 수동 확산을 증가시켜 신경독성의 위험을 증가시킬 수 있다는 것이다. 이 시나리오는 실툭시맙에서 발생할 가능성이 작은데 실툭시맙은 IL-6에 직접 결합하기 때문이다. CRS 치료에서 토실리주맙과 실툭시맙 (또는 이들의 조합)의 효과를 직접 비교하려면 전향적 임상 연구가 필요하다.
코르티코스테로이드(corticosteroid) 사용
코르티코스테로이드는 또한 염증 반응도 억제하고 면역요법과 관련된 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 및 HLH/MAS의 관리에도 효과적이다. 그러나 코르티코스테로이드는 T 세포 기능을 억제하고/거나 T 세포 아폽토시스를 유도하기 때문에, 입양 T-세포 요법 후 (수혈을 위한 사전 투약과 같은) 다른 지시에 대해 이러한 약물의 사용을 피해야 한다. 참고로, 동종이계(allogeneic) 줄기세포 이식 수혜자를 대상으로 한 연구 데이터는 거대세포바이러스(cytomegalovirus) 특이적 T 세포는 코르티코스테로이드 요법에도 불구하고 계속 존재할 수 있지만 사이토카인 생산이 손상되었음을 나타냈다. 세포 기반 면역요법의 설정에서, 이러한 발견은 코르티코스테로이드가 주입된 종양 지시된 T 세포의 기능이 지속성이 아니라면 이를 손상시킬 것임을 시사한다. 이러한 우려를 감안할 때 코르티코스테로이드 사용은 일반적으로 CAR-T-세포 요법의 독성이 항-IL-6 요법에 난치성인 경우에만 고려된다.
CRS 관리
CRS는 이 독성 등급에 따라 관리될 수 있다(표 2 참조). 또한, 업데이트된 CRS 등급은 그 내용 전체가 본원에 참고로 포함된 Lee 등 (2018) Biol. Blood Marrow Transplant. Dec 25. pii: S1083-8791(18)31691-4에서 찾을 수 있다.
표 2 - 사이토카인-방출 중후군 (CRS)의 등급
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등급 1 CRS는 주로 지지적 케어로 관리된다; 폐 혈관 울혈(pulmonary vascular congestion)을 피하기 위해 체액 균형에 특별한 주의를 기울이면서 환자의 수분을 충분히 유지하기 위해 유지 정맥 수액(maintenance intravenous fluid)을 사용하는 것이 좋다. 또한, 토실리주맙 또는 실툭시맙을 사용한 항-IL-6 요법이 수액 볼루스에 난치성(Neelapu 등에 따른 반응률 >95%)인 저혈압에 권장되며, 필요한 경우 반복할 수 있다. 저혈압이 지속되면, 수축기 혈압 >90 mmHg을 달성하기 위해 저용량 혈관수축제를 개시하고 적정해야 하며 환자를 중환자실(ICU)로 이송하는 것을 고려해야 한다. 좌심실 기능 장애가 CRS 환자에게서 발생할 수 있기 때문에 저혈압이 지속되거나 반복되는 환자에게는 박출률을 측정하기 위한 병상 심초음파검사가 권장된다. 또한, 하대정맥 충진 압력(inferior vena cava filling pressure), 수동 다리 상승, 맥압 및 박출량(stroke volume) 변화와 같은 혈역학적 매개변수의 비침습적 모니터링은 정맥 내 수액, 혈관수축제 또는 강심제(inotropic agent)의 필요성 측면에서 저혈압 관리를 안내하는 데 도움이 될 수 있다. 비심장성 폐부종 또는 흉수(pleural effusions)와 관련된 저산소증은 보충 산소 및 이뇨 또는, 필요한 경우, 흉강천자술(thoracentesis)로 관리해야 한다. 항-IL-6 요법이 권장되며, 흡기 산소 분율(FiO2) <40%으로 지속적 저산소증을 갖는 기타 등급 2 장기(organ) 독성 환자의 경우 필요에 따라 반복할 수 있다. 기타 장기 독성은 표준 지침에 따라 증상에 따라 관리해야 한다.
중증 CRS(등급 3 또는 4)의 위험이 높은 환자 또는 항-IL-6 요법에도 불구하고 지속적인 등급 2 CRS 환자의 경우, 코르티코스테로이드의 사용을 고려할 수 있다. 등급 3 또는 4 CRS 환자는 생명을 위협하는 부정맥, 혈역학적 쇼크, 비침습적 양압 환기, 기계적 환기 및/또는 투석을 지속적으로 모니터링하고 관리하기 위해 ICU에서 치료를 받아야 한다. 항-IL-6 요법과 코르티코스테로이드는 둘 다 등급 3 및 4 CRS 및 관련된 장기 독성 관리에 사용해야 한다. 코르티코스테로이드 감소(tapering)는 환자의 반응과 임의의 부작용에 따라 개별화해야 하지만 일반적으로 가능한 한 빨리 진행하는 것이 권장된다. IL-6은 간세포에 의한 CRP 생산을 유도하기 때문에 혈청 CRP 수치는 세포 면역요법을 받는 환자를 모니터링하는 데 유용한 지표이다. 따라서, 혈청 CRP 수치의 증가는 전형적으로 CRS 발생 후 감지되며, IL-6 수치의 증가와 관련이 있다. 또한, CRP 수치가 기준선으로 돌아온 것은 CAR-T-세포 치료의 CRS 단계가 종료되었음을 나타낸다. 참고로, CRP 수치와 CRS 간의 상관관계는 가변적이며, 모든 환자에서 관찰되지는 않는다. 혈청 페리틴 수준과 CRS 간의 상관관계는 훨씬 덜 일관적이다. 그럼에도 페리틴 수치를 모니터링하는 것은 CAR-T-세포-관련 HLH/MAS의 진단에 유용할 수 있다. CRS의 등급 및 관리는 아래 표 3에 따라 관리되거나 업데이트된 CRS 등급은 그 내용 전체가 본원에 참고로 포함된 Lee 등 (2018) Biol. Blood Marrow Transplant. Dec 25. pii: S1083-8791(18)31691-4에서 찾을 수 있다.
표 3 - 사이토카인-방출 증후군 (CRS)의 관리를 위한 권장사항
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CRES (또는 CAR-T 신경독성 또는 ICANS )의 증상 및 징후
CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS)는 전형적으로 독성 뇌병증으로 나타나고, 초기 징후는 주의력 감소, 언어 장애 및 필기 장애이다; 다른 증상과 징후로는 혼란(confusion), 방향 감각 상실(disorientation), 동요(agitation), 실어증(aphasia), 졸음(somnolence) 및 진전이 포함된다. 심각한 CRES(등급 >2)의 경우, 발작, 운동 쇠약, 요실금, 정신 둔화, 두개 내압 증가, 시각신경유두부종(papilledema) 및 뇌부종(cerebral edema)도 발생할 수 있다. CRES의 발현은 2상일 수 있다; 제1상은 전형적으로 세포 면역요법 후 첫 5일 이내에 발열 및 기타 CRS 증상과 동시에 발생하고, 제2상은 발열 및 기타 CRS 증상이 가라 앉은 후, 종종 세포 주입 후 5일이 지난 후에 발생한다. 특히, 환자의 대략 10%에서 CAR-T-세포 치료 후 3주 또는 4주 동안 발작 또는 혼돈 에피소드를 동반한 지연된 신경독성이 발생했다. 항-IL-6 요법은 제1상 동안 CRES를 역전시킬 수 있지만, 일반적으로 코르티코스테로이드가 선호되는 치료인 제2상에서는 효과적이지 않다. 두 상 간의 항-IL-6 요법의 차별적인 이점은 후기 CRS 후 단계에서보다 CRS 동안 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier, BBB)의 더 큰 투과성을 잠재적으로 반영하여 mAb 치료제의 뇌로의 확산을 증가시킬 수 있다. CRES는 전형적으로 2-4일 동안 지속되지만 몇 시간에서 몇 주까지 지속될 수 있다. 일반적으로, CRS와 동시에 발생하는 CRES는 일반적으로 등급이 ≥3이고 장기간인 CRS 후에 발생하는 CRES보다 기간이 짧고 등급이 낮은 경향이 있다(등급 1-2). 더욱이 CRES의 중증도는 빠르게 변동할 수 있으므로 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. CRES는 종종 환자, 그 가족 및 의료진을 방해하지만 일반적으로 되돌릴 수 있으나; 드물지만 치명적인 경우가 발생했다.
CRES (또는 CAR-T 신경독성 또는 ICANS )의 병태생리학
CRES는 이론에 얽매이지 않고 IL-6 및 IL-15와 같은 사이토카인이 뇌로 수동 확산되거나 또는 T 세포가 CNS로 이동함으로써 발생할 수 있다. 실제로 한 연구에서 CAR-T-세포 수는 신경독성이 없는 환자에 비해 신경독성이 있는 환자의 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)에서 훨씬 더 높은 것으로 나타났다(P = 0.0039).
순환하는 CAR-T 세포의 수는 또한 신경독성이 발생하지 않는 환자보다 신경독성이 발생하는 환자에서 더 높은 경향이 있다. 참고로, CSF의 단백질 수준은 일반적으로 CRES 환자에서 기준선 측정치와 비교하여 증가하는데, 이는 혈액 뇌 장벽(BBB)의 파괴를 시사한다. 다른 장기 기능 장애(간 및 신장)뿐만 아니라 저산소혈증 및 감염도 뇌병증의 원인이 될 수 있다.
CAR-T-세포 요법으로 치료받은 환자에서 비-경련성 뇌전증 지속(non-convulsive status epilepticus, NCSE)의 발생률은 약 10%이며, 일부 환자(<5%)는 경련성 뇌전증 지속 이후에 NCSE가 발생한다. CRES를 유발하는 것으로 알려진 CAR-T-세포 치료를 받는 환자의 경우 주입 당일부터 시작하여 30일 동안 레베티라세탐(levetiracetam) 750㎎을 경구 또는 정맥 내로 12시간마다 사용하는 발작 예방을 권장한다. 레베티라세탐은 다른 항뇌전증제에 비해 약물-약물 상호작용 프로파일이 더 우수하고 심장독성 위험이 낮기 때문에 발작 예방에 선호되는 제제이며 간 기능장애 환자에게 안전하게 투여할 수 있으나, 신장 기능장애가 있는 환자에게는 용량 조정이 필요할 수 있다. 또한, 사이토카인 수치는 레베티라세탐 치료에 의해 영향을 받지 않는다. 참고로 모든 CAR 또는 TCR 조작된 T 세포 제품이 CRES와 연관되지는 않는다. 따라서 CRES 위험이 알려지지 않은 새로운 약제로 치료를 받는 환자의 경우, 초기 임상 시험 데이터가 분석될 때까지 발작 예방을 생략할 수 있다. 뇌의 MRI 및 CT 스캔은 일반적으로 CAR-T-세포 요법으로 치료받은 환자에서 관찰되는 신경독성 증상을 설명하는 모든 해부학적 병리에 대해 음성이지만, 드물게 시상(thalami), 뇌교(dorsal pons) 및 연수(medulla)와 관련된 가역적 T2/액체감쇠역전회복(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR) MRI 고강도신호 및 뇌부종이 보고되었다. 특히 생명을 위협하는 뇌부종은 세포 면역요법으로 치료받은 환자에서 매우 드물지만 24시간 이내에 뇌사를 초래하는 매우 빠른 경과를 보이는 경향이 있다. 특히, 2017년 3월, 다기관 임상 시험의 일환으로 항-CD19 CAR-T-세포 제품(JCAR015) 1개로 환자를 치료한 후 뇌부종으로 인한 5명의 사망이 보고되었다.
CRES (또는 CAR-T 신경독성 또는 ICANS ) 등급
다른 장기 독성과 유사하게, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS)는 의식 수준, 방향, 일상 생활 활동을 수행하는 능력(뇌병증의 맥락), 말하기, 진전, 발작, 요실금 및 운동 쇠약 측면에서 CTCAE v4.03에 따라 등급이 매겨졌다(표 4 참조). 그러나 CTCAE 등급 시스템은 CAR-T-세포 요법의 고유한 독성으로 보이는 급성 신경학적 결함을 적절하게 정량화하지 않는다. 따라서 CRES에 대한 새로운 등급 시스템이 CARTOX 10점 신경학적 평가(CARTOX-10) 도구와 함께 개발되었다. 이 도구는 MDACC에서 CAR-T-세포 요법으로부터 등급 1-5의 신경독성을 가진 50명이 넘는 성인 환자를 관찰하고 치료한 경험을 기반으로 하며, 이 중 약 50%는 등급 3 이상의 신경학적 이상 반응을 나타냈다. CARTOX-10은 CRES와 관련된 집중력, 말하기 및 쓰기 능력의 주요 변화를 포함한 30점 MMSE의 핵심 요소 중 일부를 통합하여 CAR T 세포로 치료받은 환자에서 관찰된 급성 신경독성 이벤트를 10점 척도를 사용하여 평가할 수 있다. CARTOX-10에서는, 올바르게 수행되는 다음 작업 각각에 대해 1점이 부여된다: 연도, 월, 도시, 병원 및 거주 국가의 대통령/총리 파악능력(총 5점); 세 개의 물체 이름 대기(최대 3점); 표준 문장 쓰기(1점); 100에서 10으로 거꾸로 세기(1점). 정상 인지 기능은 전체 점수 10점으로 정의된다. CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 등급은 그 내용 전체가 본원에 참고로 포함된 Lee 등 (2018) Biol. Blood Marrow Transplant. Dec 25. pii: S1083-8791(18)31691-4에서 찾을 수 있다. 환자의 치매(섬망 아님)를 선별하는 데 사용되는 MMSE와 비교하여 CARTOX-10은 사용이 간편하며 간호사와 의사를 포함한 모든 의료 서비스 제공자가 하루에 여러 번 빠르게 반복적으로 수행할 수 있다. CARTOX-10에서 사용되는 작업은 환자의 교육 수준에 따라 단순화될 수 있지만, 후속 평가가 신뢰할 수 있고 일관된 것인지 확인하기 위해 CAR-T-세포 주입 전에 기준 점수와 함께 문서화해야 한다. 그러나 이 도구는 주로 성인 환자의 평가를 위해 설계되었으며 어린이를 평가하기 위한 대체 도구를 개발해야 한다. CAR-T-세포 치료 후 환자가 입원하는 동안 8시간마다 10점 신경학적 평가를 수행하는 것이 좋다. 정상 점수에서 임의의 변경이 있다면 본 명세서의 다음 섹션에 설명된 대로 철저히 조사해야 한다. 실어증(CARTOX-10 점수 0)이 있지만 깨어 있고/각성되고 다른 신경학적 증상이나 징후(예컨대 운동 쇠약, 발작 및 시각신경유두부종 등)가 없는 환자는 등급 3 CRES로 간주한다. CARTOX-10 외에도 두개 내압 상승 및 뇌부종의 징후를 감지하기 위해 시각신경유두부종, CSF 개방 압력 및 영상 평가를 포함한 매개변수가 CRES 등급 시스템에 포함된다. CTCAE v4.03과 달리, 발작은 제안된 CRES 등급 시스템에서 등급 3 또는 4 이상 반응(adverse event)으로 업그레이드된다. 따라서, CTCAE를 능가하는 이 등급 시스템의 장점은 더 큰 객관성과 적용 용이성을 포함한다.
CRES 관리
CRS와 유사하게, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS)의 관리는 표 4 또는 그 내용 전체가 본원에 참고로 포함된 Lee 등 (2018) Biol. Blood Marrow Transplant. Dec 25. pii: S1083-8791(18)31691-4에 설명된 독성 등급을 기반으로 한다. 등급 1 CRES는 주로 지지적 케어로 관리된다. 환자의 침대 머리는 흡인 위험(aspiration risks)을 최소화하고 대뇌 정맥 흐름을 개선하기 위해 최소 30도 이상 올려야 한다. 등급에 관계없이 모든 CRES 환자에 대해 EEG 및 시각신경유두부종을 배제하기 위한 검안경 검사를 포함한 철저한 신경학적 평가를 수행해야 한다. 신경촬영과 CSF 개방 압력은, 가능하다면, 시각신경유두부종보다 증가된 두개 내압과 가능한 뇌부종의 훨씬 더 좋은 대용물이다; 그러나 요추 천자(lumbar puncture)는 환자가 안절부절못하거나 응고병이 있는 경우에도 실행 불가능할 수 있다. 오마야 저장소(ommaya reservoir)가 있는 환자의 경우, 압력계의 바닥이 심장 높이에 놓인 상태에서 앙와위 자세로 개방 압력을 측정할 수 있다. 두개 내압 증가와 뇌부종을 진단하기 위해 이러한 기술의 조합을 고려해야 한다. 특히, 등급 3 또는 4 CRES 환자와 CRES 등급이 급격히 변화하는(등급이 두 레벨 증가하는, 예를 들어, 등급 1 CRES가 등급 3으로 악화되는) 환자에서 뇌부종의 조기 징후를 발견하기 위해 반복적인 신경촬영이 권장된다. 환자의 임상 상태는 종종 신경촬영 방식의 선택을 지시한다: 뇌의 MRI가 선호되지만 불안정하거나 불안해하는 환자에게는 수행할 수 없는 반면, CT는 수행할 수 있다. CAR T 세포로 치료받은 환자에서 뇌부종의 발생은 낮은 CARTOX-10 점수 및/또는 발작과 같은 다른 급성의 임상적으로 중요한 신경학적 변화와 관련이 있다. 항-IL-6 요법은 CRS가 공존하는 등급 1 이상의 CRES 환자에게 권장된다; CRS와 관련이 없다면, 코르티코스테로이드는 등급 2 이상의 CRES에 대해 선호되는 치료법이며, CRES를 등급 1로 개선한 후 점점 감소시킬 수 있다. 코르티코스테로이드 요법의 최적 기간은 아직 알려지지 않았지만, 우리의 경험에 따르면 스테로이드의 짧은 과정은 손상된 항종양 반응없이 신경학적 독성의 해결과 관련이 있다. 환자는 코르티코스테로이드 감소 동안 신경독성 증상이 재발하는지 면밀히 모니터링해야 한다. 등급 4 CRES 환자는 기도 보호를 위해 기계적 환기가 필요할 수 있으므로 모니터링이 필요하다. 이러한 환자의 비경련성 및 경련성 뇌전증 상태는 필요에 따라 벤조디아제핀 및 추가 항뇌전증제(바람직하게는 레베티라세탐 사용)로 관리해야 한다. 레베티라세탐 이후, 페노바르비탈은 CRES 관련 발작의 관리를 위해 선호되는 두 번째 항뇌전증제이다: 페니토인(phenytoin)과 라코사미드(lacosamide)는 더욱 높은 위험의 심혈관 부작용과 관련이 있으므로, 부정맥과 저혈압을 피하기 위해 CRS가 공존하는 환자에서 사용을 배제해야 한다. 두개 내압이 상승한 등급 3 CRES는 코르티코스테로이드와 아세타졸아미드(acetazolamide)로 즉시 관리해야 한다; 뇌부종이 있는 등급 4 CRES가 발생한 환자는 고용량 코르티코스테로이드, 과호흡 및 고삼투압 요법을 받아야 한다.
표 4 - CAR-T-세포-관련 뇌병증 증후군(CRES)의 등급
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CRS 및 CRES에서 내피 활성화 및 손상을 시사하는 증거
중증 사이토카인 방출 또는 신경독성을 겪은 환자에게 공통적인 한 가지 특징은 환자의 혈관 내벽에 있는 내피세포가 과활성화되었다는 것이었고, 이 발견으로 연구자들은 내피 활성화를 위한 바이오마커가 심각한 부작용의 위험이 가장 큰 CAR-T 환자를 식별할 수 있는지 시험하게 되었다.
Hay 등은 항 CD19-CART 치료 후 중증 CRS의 역학 및 바이오마커를 분석했다. 분석된 133명의 환자에서 CRS는 환자의 70%에서 발생했다(등급 1, 26%; 등급 2, 32%; 등급 3, 4.5%; 등급 4, 3.8% 및 등급 5, 3.8%). 이 CAR-T 치료 기간 동안 대규모 패널의 혈청 바이오마커를 분석한 결과, 중증 CRS는 내피 활성화시 바이벨펠라드소체(Weibel-Palade body)에서 방출되는 안지오포이에틴-2 및 폰 빌레브란트 인자의 상승된 수치와 관련이 있음이 밝혀졌다. 이것은 혈역학적 불안정성, 모세혈관 누출 및 소모성 응고병증을 동반한 중증 CRS의 임상적 특성에 따른 것이다. 이러한 바이오마커의 수준은 CRS 동안뿐만 아니라 이후에 CRS가 발생한 환자의 림프구 제거 전에도 상승한다.
Hay 등은 또한 CRES를 중심으로 분석을 수행한다. 이 연구에서 7명(5%)은 등급 4/5의 신경독성을 나타냈고, 4명은 부종, 급성 뇌부종 및 피질층 괴사를 동반 한 다초점 뇌간 출혈을 포함한 신경독성으로 사망했다. 이러한 치명적인 사례와 등급 1 신경독성이 2개월 이상 지속된 사례를 제외하고는 모든 환자에서 28일까지 신경독성이 완전히 해결되었다. 중증 CRES는 DIC, 모세혈관 누출 및 혈액-뇌 장벽 투과성 증가와 관련이 있다. CRS의 분석과 유사하게, ANG2 및 vWF 수치는 독성이 없거나 경미한 환자(등급 0-3)보다 중증 신경독성이 발생한 환자(등급 4/5)에서 더 높았다. 또한, 그들은 림프구 제거 전과 급성 신경독성 동안 얻은 혈액과 CSF 샘플에서 사이토카인 농도를 평가했다. IFNg의 급성 신경독성 농도 동안, TNFα, IL6 및 TNFRp55는 현저하게 증가했고 혈청과 CSF간에 비슷했는데, 이는 높은 혈장 사이토카인 농도가 CSF로 전환되는 것을 BBB가 방지하지 않았거나 CSF에서 국소 사이토카인 생산이 있음을 시사한다.
치명적 CRS 및 CRES가 발생한 2명의 환자를 부검한 결과, 뇌교, 연수 및 척수에서 다발성 미세출혈 및 고르지 못한 실질 괴사(parenchymal necrosis)가 관찰되었다. 혈관 내 vWF 결합 및 CD61+ 혈소판 미세혈전(microthrombi)이 관찰되었으며, 내피 활성화와 일치했다. 중증 CRES는 DIC, 모세관 누출 및 혈액-뇌 장벽 투과성 증가와 관련이 있다. CRS의 분석과 유사하게, ANG2 및 vWF 수치는 독성이 없거나 경미한 환자(등급 0-3)보다 중증 신경독성이 발생한 환자(등급 4/5)에서 더 높았다. 또한, 그들은 림프구 제가 전과 급성 신경독성 동안 얻은 혈액과 CSF 샘플에서 사이토카인 농도를 평가했다. IFNg의 급성 신경독성 농도 동안, TNFα, IL6 및 TNFRp55는 현저하게 증가했고 혈청과 CSF간에 비슷했는데, 이는 높은 혈장 사이토카인 농도가 CSF로 전환되는 것을 BBB가 방지하지 않았거나 CSF에서 국소 사이토카인 생산이 있음을 시사한다.
신경독성
CRS 또는 CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS - 본원에서 신경학적 이벤트로도 지칭됨)는 CAR-T, 단클론 항체 및/또는 이중특이성 항체와 같은 면역고갈 치료를 받는 환자에서 관찰될 수 있다. 신경학적 이벤트의 중간 발병(median onset)은 CAR-T-세포 주입 후 4-5일에 발생하지만, CRS와 동시에 발생할 수 있거나, CRS의 해결 후, 또는 단독으로 발생할 수도 있다(Wang 및 Han (2018)).
면역고갈제의 투여는 중추신경계 및/또는 말초신경계의 구조 또는 기능에 악영향을 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 치료제는 신경 조직에 영구적인 손상을 유발한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료제는 신경 조직에 가역적인 손상을 유발한다. 일부 실시양태에서, 신경계에 대한 손상은 뉴런의 파괴 또는 사멸이다. 일부 실시양태에서, 신경독성의 증상은 치료제에 노출된 직후에 나타난다. 일부 실시양태에서, 신경독성의 증상은 치료제에 노출된 후 지연된다. 신경독성의 증상에는 사지 쇠약 또는 무감각, 기억 상실, 시각 장애, 인지 장애, 통제할 수 없는 강박적(obsessive) 및/또는 강제적(compulsive) 행동, 망상, 두통, 인지 및 행동 문제, 성기능 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 림프구 제거제(예를 들어, CAR-T, 항체 또는 이중특이성 항체의 투여는 대상체에서 신경학적 이벤트를 생성한다. 일부 실시양태에서, 신경 학적 이벤트는 등급 1, 등급 2, 등급 3, 등급 4, 등급 5 이벤트, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 림프구 제거제 투여 후 신경학적 이벤트만을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 림프구 제거제 투여 후 CRES(또는 CAR-T 신경독성 또는 ICANS)만을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 림프구 제거제 투여 후 CRES(또는 CAR-T 신경독성 또는 ICANS) 및 CRS를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 림프구 제거제 투여 후 CAR-T 신경 독성, ICANS 또는 CRES가 아닌 신경학적 이벤트를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 신경학적 이벤트(즉, CAR-T 신경독성, ICANS 또는 CRES가 아님) 및 CRS 및/또는 CRES 둘 다를 발생시킨다. 일부 실시양태에서, CAR-T 신경독성, ICANS 또는 CRES가 아닌 신경학적 이벤트는 CRS 및/또는 CRES와 동시에 발생한다. 일부 실시양태에서, CAR-T 신경독성, ICANS 또는 CRES가 아닌 신경학적 이벤트는 CRS 및/또는 CRES와 별도로 발생한다. 일부 실시양태에서, 신경학적 이벤트는 실어증, 뇌병증, 섬망, 발작 및 발작 유사 활동, 진전/근육간대경련, 환각, 미만성 뇌부종, 현기증, 혼돈 상태, 두통, 피로, 언어 장애, 졸음, 감각이상, 운동실조, 무기력, 구음장애, 감각저하, 기억상실, 정신완서, 섬망, 반사항진, 안구진탕, 비정상적인 반사, 하지불안증후군 및/또는 방향 감각 상실이다.
일부 실시양태에서, 신경독성 및/또는 신경학적 이벤트의 발생은 하나 이상의 혈청 바이오마커를 측정함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 신경 세포의 파괴에 의해 방출되는 세포 파편, DNA 및/또는 단백질이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 스트레스 단백질이다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 MAO 및 ChE 효소 활성, D2 수용체, mACh 수용체, Hsp70, 자가 항체, c-fos 발현, 오르니틴 데카복실라제 유전자 발현, 뇌척수액 마커, 및/또는 혈장 성분(예를 들어, 미엘린 염기성 단백질, 항-NF, 항-미엘린 항체, 항-GFAP 항체, 항-신경 성장인자 항체), IFNg, TNFRp55, 엔도텔린-1, 가용성 혈관 세포 접착 분자(VCAM), 세포 내 접착 분자(ICAM), E-셀렉틴, 가용성 트롬보모듈린, 폰 빌레브란트 인자(vWF), DAMP(손상-관련 분자 패턴) 및 PAMP(병원체-관련 분자 패턴) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 군에서 선택된다. 일부 실시양태에서, 상기 마커는 이환되지 않은 대상체, 또는 CAR-T, 단클론 항체 또는 이중특이성 항체의 투여 전의 동일한 대상체와 비교하여 행동 또는 생리학적 측정값(예를 들어, 뇌파도)의 변화이다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 신경독성 및/또는 신경학적 이벤트를 경험하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 신경독성 및/또는 신경학적 이벤트를 경험할 위험이 있는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 위험 인자는 연령, 신경학적 이벤트가 발생할 위험이 더 큰 65세 초과의 환자, 이전의 신경학적 장애, 2회 이상의 이전 구조 요법을 받은 환자 및 비백인 환자를 포함한다. 일부 실시양태에서, CRS 및/또는 CRES가 발생한 환자는 신경독성 및/또는 신경학적 이벤트가 발생할 위험이 더 크다. 일부 실시양태에서, CRS 및/또는 CRES의 발생과 신경독성 및/또는 신경학적 이벤트의 발생 간에는 상관관계가 없다.
이중특이성 항체
일부 측면에서, 림프구 제거제는 이중특이성 항체이다. 이러한 항체는 표적 세포(예를 들어, 암세포)와 결합하고 T-세포 또는 NK 세포와 같은 세포독성 세포의 수용체를 활성화하도록 설계된다. 이중특이성 항체는 또한 항체가 2개의 상이한 유형의 항원에 동시에 결합하도록 2개의 상이한 Fab를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 단클론 항체이다. 일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 각각 상이한 항원에 결합하는 2개의 Fab 암(arm) 및 1개의 Fc 영역을 함유하는 IgG-유사 이중특이성 항체이다. 일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 삼작 용성 항체이다. 일부 실시양태에서, Fc 영역이 없는 비-IgG-유사 항체의 이중특이성 항체. 여기에는 화학적으로 연결된 Fab, 2가 단일쇄 가변 단편, 3가 단일쇄 가변 단편, 두 항체의 가변 도메인을 모방한 융합 단백질 및 이중특이성 T 세포 관여항체(bi-specific T-cell engagers, BiTE)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 면역치료제이다. 일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 암 면역치료제이다. 일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 면역 세포상의 항원에 결합한다. 일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 T 세포에 결합한다. 일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 종양 항원에 결합한다. 일부 실시 양태에서, 이중특이성 항체는 CD33, CD3, CD19, CD47, EpCAM, 트랜스페린(transferrin), β-세크레타제(BACE1), Her2/neu, EFFR, CEA, EpHA2, MCSP 및/또는 CD20)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 항원에 결합한다.
일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 AMV564, 블리나투모밥(Blinatumomab), 에미시주맙(Emicizumab)(헴리브라(Hemlibra)), 카투막소맙(catumaxomab), 에르투막소맙(ertumaxomab) 및/또는 FBTA05를 포함하지만 이에 제한되지 않는 군에서 선택된다.
데피브로타이드와 이의 작용 메커니즘
데피브로타이드(CAS 번호 83712-60-1)는 천연 유래 물질에서 유래한 물질이다. 핵산염인 데피브로타이드는 동물 점막 DNA에서 유래한 단일 가닥 폴리데옥시리보뉴클레오타이드(우세적으로 단일 가닥이고 대략 10%가 이중 가닥)인 랜덤 서열의 매우 복잡한 혼합물이다. 데피브로타이드는 혈관 내피 안정화를 이끄는 다면성 생물학적 효과가 있다. 특히, 데피브로타이드는 혈관 내피세포, 특히 작은 혈관 세포에 보호 효과가 있으며 항혈전, 항염증 및 항허혈 특성이 있다.
데피브로타이드는 크기 범위가 다양하고 평균 분자량(MW)이 13 내지 20 kDa인 것으로 알려져 있다. 데피브로타이드는 각각 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제4,985,552호 및 미국 특허 제5,223,609호에 따라 수득되고/거나 동일한 미국 특허 제4,985,552호 및 미국 특허 제5,223,609호에 기술된 물리적/화학적 특성을 제시한다. 데피브로타이드의 치료 작용을 모방하는 포스포디에스테르 올리고뉴클레오타이드로 제시된 합성 데피브로타이드는 그 전문이 본원에 참조로 포함된 US20110092576에 설명되어 있다.
데피브로타이드는 미국 특허 제3,770,720호, 제3,899,481호, 제4,938,873호, 제4,985,552호, 제5,223,609호, 제5,646,127호, 제5,646,268호 및 제6,046,172호에 기술된 다른 용도 중에서 항혈전제(미국 특허 제3,829,567호), 말초 동맥병증의 치료(미국 특허 제5,081,109호), 급성 신부전증의 치료(미국 특허 제4,694,134호), 급성 심근 허혈의 치료(미국 특허 제4,693,995호), 내피세포의 보호(미국 특허 제5,116,617호)로서의 용도를 포함하여 수많은 치료 용도를 가지고 있다; 모든 선행 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 더욱 최근에는 굴맥관 폐쇄 증후군(sinusoidal obstruction syndrome)/정맥폐색성 질환(veno-occlusive disease)의 치료 및 예방을 위해 데피브로타이드가 사용되었다(EU 임상 시험 EudraCT:2004-000592-33, 미국 임상 시험 2005-01 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00358501). 환자를 6.25 ㎎/㎏ 용량으로 VOD의 징후와 증상이 완화될 때까지 6시간마다 2시간씩 정맥 주입으로 치료한다. 위에서 언급했듯이, 데피브로타이드는 현재 Defitelio®라는 이름으로 주사용 단일 바이알로 판매된다(Gentium S.r.L. (Villa Guardia, Italy에서 상업적으로 이용 가능함; dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/search.cfm?labeltype=all&query=defibrotide에서 이용 가능한 패키지 삽입물을 참조한다). Defitelio®는 5% 포도당 주사액(Dextrose Injection), USP 또는 0.9% 염화나트륨 주사액(Sodium Chloride Injection), USP에 희석하여 정맥 내 주입용으로 제조된다. 정맥 내 제제는 실온에서 보관할 경우 4시간 이내, 냉장 보관시 24시간 이내에 사용한다. 4회 정맥 내 주입에 걸쳐 총 8시간 동안 투여한다.
데피브로타이드의 나트륨염은 Defitelio®(Gentium S.r.L. Villa Guardia, Italy)로 상업적으로 판매되며 현재 굴맥관 폐쇄 증후군(SOS)으로도 알려진 간 정맥폐색성 질환(VOD), 조혈모세포 이식(HSCT) 후 신장 또는 폐기능장애가 있는 성인 및 소아 환자의 치료를 위해 승인되었다. CRS, CRES 또는 관련 증상의 예방, 개선 또는 치료를 위한 투여량은 VOD의 예방 또는 치료를 위한 투여량과 유사할 수 있다(예를 들어, 6시간마다 6.25 ㎎/㎏). 데피브로타이드는 최소 21일 동안 6시간마다 2시간 정맥 내 주입으로 환자에게 투여된다. 주입 요법의 빈도와 많은 양으로 인해 환자는 데피브로타이드를 IV 투여해야 하는 다른 약물과 혼합하지 않도록 데피브로타이드 투여를 위한 두 번째 IV 라인이 필요하다. 치료 요법은 데피브로타이드가 치료용으로 나타날 수 있는 추가 질병 징후에 대한 외래 환자 투여에 적합하지 않을 것이다. 따라서 외래 환자 환경에서 투약을 허용하거나, 환자가 호환되는 투여 장치를 통해 가정에서 자가 투약할 수 있도록 허용하거나, 투약 기간과 액체 부피를 줄이는 환자에게 더 편리한 방식으로 데피브로타이드를 투여하는 것이 유리할 것이다. 따라서, 가정에서 약제학적 유효량의 투여를 위한 새롭고 더욱 환자 편의적인 투약 요법을 허용할 새로운 데피브로타이드 제제가 필요하다.
데피브로타이드가 내피세포 주위를 순환하면, 외부 세포막에 부착되어 세포에 내재화된다. 또한, 데피브로타이드와 세포막의 상호작용은 내피 상에서 이 약물이 항염증 및 항산화 효과에 기여하는 여러 작용 중 적어도 두 가지를 보장하기에 충분하다. 비임상 및 임상 데이터는 데피브로타이드의 내피 보호 효과가 섬유소용해, 항혈전, 항허혈 및 항유착 작용을 통해 매개될 수도 있음을 시사한다.
데피브로타이드는 2013년에 유럽에서, 2014년에 미국에서 승인되었다. 데피브로타이드는 또한 이식편 대 숙주 질환의 예방을 위해 유럽에서 승인되었다. 내피세포에서 데피브로타이드의 이러한 보호 효과 때문에 데피브로타이드는 CRS 및 CRES(또는 CAR-T 신경독성/ICANS)를 포함한 내피 활성화 및 손상과 관련된 다른 의학적 상태에서도 보호 효과가 있을 수 있다.
데피브로타이드 투여
데피브로타이드는 면역요법을 받고 있거나 또는 받을 예정인 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 면역고갈 화학요법이다. 일부 실시양태에서, 면역고갈 화학요법은 CAR-T이다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 항암 항체 또는 이의 단편이다. 일부 실시양태에서, 항암 항체 또는 이의 단편은 단클론 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역요법은 이중특이성 항체이다.
데피브로타이드는 필요한 만큼 자주 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 1-120회 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일 또는 약 30일 또는 그 이상 투여된다. 데피브로타이드는 매일, 매주 또는 매월 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 약 1주, 약 2주, 약 3주 또는 약 4주 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드 투여는 연일 일어난다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드 투여는 불연속 일에 일어난다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드 투여는 3일 동안 계속된다(림프구 제거 직전에 매일 데피브로타이드 투여). 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CAR-T 세포가 처음 투여되기 2일 전에 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CAR-T 세포가 투여되는 날(예를 들어, 연구 0일)에 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CAR-T +7일(예를 들어, 연구 13일)까지 투여된다. 일부 실시양태에서, CAR-T 투여 전에 최소 약 1 내지 약 5회 용량의 데피브로타이드가 투여된다. 일부 실시양태에서, CAR-T 투여 전에 최소 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 또는 약 5회 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, CAR-T 투여 전에 최소 2회 용량의 데피브로타이드가 투여된다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드에 대한 투여 일정은 도 10에 요약되어 있다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 하루에 여러 번 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 하루에 약 2-10회 투여된다. 예를 들어, 데피브로타이드는 하루에 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 또는 약 10회 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 데피브로타이드는 약 6시간마다 투여된다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드 투여는 컨디셔닝(예를 들어, 림프구 제거) 첫날의 전날에 시작한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드 투여는 컨디셔닝(예를 들어, 림프구 제거) 첫날 전에 시작한다. 특정 실시양태에서, 데피브로타이드의 1회 이상의 투여는 환자가 면역요법 투여를 시작하는 날 또는 그 후에 시작한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 1회 이상의 투여는 환자가 면역요법 투여를 시작하는 날 또는 그 이후에 시작하고 적어도 30일 동안 계속된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 데피브로타이드 투여는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애를 치료하기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애의 증상을 치료하기 위해 데피브로타이드의 1회 이상의 투여가 투여된다. 일부 실시양태에서, 증상이 호전될 때까지 데피브로타이드가 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 증상이 퇴치될 때까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 치료될 때까지 투여된다.
특정 실시양태에서, 데피브로타이드는 예방적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 데피브로타이드 투여는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 발생할 위험이 높은 것으로 결정된 환자에게 예방적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역요법의 투여가 시작되기 전에 데피브로타이드의 1회 이상의 투여가 시작된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 데피브로타이드 투여는 면역요법의 투여가 시작되기 적어도 3일 전에 시작된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 데피브로타이드 투여는 환자가 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 발생하기 전에 시작된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 데피브로타이드 투여는 환자가 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애의 증상을 나타내기 시작하기 전에 시작된다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 데피브로타이드 투여는 환자가 CRS, CRES, 신경독성 또는 관련 장애의 발생과 관련된 바이오마커의 변경된 수준을 나타낸 후에 시작된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 예방적 투여는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애의 발생을 예방한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 예방적 투여는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애의 발생을 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 예방적 투여는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 지연 또는 개선한다.
일부 실시양태에서, 1회 이상의 데피브로타이드 치료는 환자가 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애로 진단되기 전에 시작할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 데피브로타이드 치료는 환자가 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애로 진단받은 당일에 시작할 수 있거나, 숙련된 기술자에게 명백한 다양한 이유로, 이 치료는 환자가 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애로 진단된 지 하루 뒤에 시작할 수 있다. 예를 들어, 데피브로타이드 치료는 환자가 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 있는 것으로 진단된 후 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30일에 시작할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 1회 이상의 데피브로타이드 투여는 환자가 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 있는 것으로 진단된 당일(즉, 0일)에 시작된다. 다른 실시양태에서, 1회 이상의 데피브로타이드 투여는 환자가 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 있는 것으로 진단된 후 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일에 시작한다. 일부 실시양태에서, 1회 이상의 데피브로타이드 투여는 환자가 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 있는 것으로 진단된 후 1일 후에 시작된다.
데피브로타이드의 투여 시기는 특정 환자(예를 들어, 환자가 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애 발생 위험이 큰지 여부) 및 투여할 또는 투여된 면역요법의 유형에 따라 좌우될 것이다.
숙련된 기술자가 이해하는 바와 같이, 데피브로타이드 치료 기간은 환자마다 다를 수 있다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드 치료 기간은 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애의 징후 및 증상을 모니터링함으로써 결정된다. 예를 들어, CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애의 징후 및 증상이 초기 치료 기간 후에도 여전히 존재하는 경우, 데피브로타이드 치료는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 해결될 때까지 계속된다.
데피브로타이드 투여량은 숙련된 기술자에게 쉽게 명백할 다양한 인자에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 용량은 면역요법 투여가 시작되기 전 환자의 체중으로 정의되는 환자의 기준선 체중을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 하루에 체중 킬로그램 약 1 내지 약 100 ㎎의 양으로 투여된다. 예를 들어, 데피브로타이드는 하루에 체중 킬로그램당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 ㎎의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 하루에 체중 킬로그램당 약 25 ㎎의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자의 체중을 기준으로 한 용량은 35 ㎏을 초과하는 환자에 대해 가장 가까운 10 ㎎으로 반올림되었다. 일부 실시양태에서, 환자의 체중에 기초한 용량은 35 ㎏ 미만의 환자에 대해 가장 가까운 5 ㎎으로 반올림되었다. 일부 실시양태에서, 용량은 2.5 ㎎/㎏/용량이다. 일부 실시 양태에서, 용량은 6.25 ㎎/kg/용량이다.
데피브로타이드는 비경구(예를 들어, 정맥 내, 피하, 흉골 내, 근육 내 또는 주입 기술), 경구, 설하, 구강, 비강 내, 폐, 국소, 경피, 피내, 점막, 안구, 눈, 직장, 질, 위 내, 활액 내 및 관절 내 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 정맥 내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 정맥 내 주입을 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 2시간에 걸쳐 일정한 정맥 내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 주입 전에 희석된다. 일부 실시양태에서, 희석된 데피브로타이드 용액은 필터(예를 들어, 0.2 마이크론 인라인 필터)가 장착된 주입 세트를 사용하여 투여된다. 특정 실시양태에서, 정맥 내 투여 라인(예를 들어, 말초 또는 중심)은 투여 직전 및 직후(예를 들어, 5% 포도당 주사액, USP 또는 0.9% 염화나트륨 주사액, USP로) 세척된다.
전술한 실시양태의 임의의 조합이 환자를 데피브로타이드로 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 환자는 약 6시간마다 체중 킬로그램당 약 6.25 ㎎의 양으로 데피브로타이드를 정맥 내로 투여받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 2시간 정맥 내 주입으로서 약 6시간마다 체중 킬로그램당 약 6.25 ㎎의 양으로 데피브로타이드를 정맥 내로 투여받는다. 일부 실시양태에서, 환자는 일정한 2시간 정맥 내 주입으로서 약 6시간마다 체중 킬로그램당 약 6.25 ㎎의 양으로 데피브로타이드를 정맥 내로 투여받는다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는, 예를 들어, FREEDOM60® 펌프 또는 유사품(RMS™ Medical Products)과 같은 상업적으로 이용 가능한 장치를 통해 피하 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 자동 주사 장치를 사용하여 피하 투여된다. 자동 주사 장치를 통해 고농도 저점도 데피브로타이드 제제를 피하 투여하면 임상 투여 시간을 크게 단축할 수 있으며 필요한 기간 동안 외래 환자에게 제품을 투여할 수 있다. 자동 주사 장치를 사용하면 편리함이 향상되고 의료 전문가(HCP), 간병인에 의한 더욱 빠른 투여, 또는 심지어 환자에 의한 자가 투여가 가능하다.
일부 실시양태에서, 투여 경로는 본 개시 내용의 제제의 효능 및/또는 수명에 영향을 미친다. 일부 실시양태에서, 피하, 근육 내 및/또는 복강 내 투여는 정맥 내 투여되는 동일한 제제와 비교하여 연장된 전신 반감기와 관련된다. 일부 실시양태에서, 제제의 피하 투여는 정맥 내 투여되는 동일한 제제에 비해 혈장 농도의 더 낮은 피크 대 최저 비율을 제공한다. 일부 실시양태에서, 피하 투여는 정맥 내 투여되는 동일한 제제와 비교하여 제제의 개선된 효능을 제공하고/거나 제제의 안전성 프로파일을 개선한다.
피하 투여를 위한 장치는, 예를 들어, 미리 정의된 성인 또는 소아 용량으로 미리 채워질 수 있거나, 또는 개별 환자에 특정한 체중 기반 용량을 투여하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 환자는 용량을 결정하고 이를 투여한다. 일부 특정 실시양태에서, 본 개시 내용의 제제는 약 2시간 미만, 약 1시간 미만 또는 약 30분 미만 내에 피하로 투여된다. 일부 특정 실시양태에서, 본 개시 내용의 제제는 약 5분 내지 약 1시간, 약 10분 내지 약 1시간 또는 약 15분 내지 약 45분에 걸쳐 피하로 전달된다.
제제 투여량은 숙련된 기술자에게 쉽게 명백할 다양한 인자에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 용량은 환자의 기준선 체중을 기준으로 한다. 일부 실시양태에서, 제제는 하루에 체중 킬로그램당 약 1 내지 약 100㎎의 양으로 투여된다. 예를 들어, 제제는 하루에 체중 킬로그램당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100㎎의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제제는 하루에 체중 킬로그램당 약 25㎎의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자의 체중에 기초한 용량은 35㎏을 초과하는 환자에 대해 가장 가까운 10㎎으로 반올림된다. 일부 실시양태에서, 환자의 체중에 기초한 용량은 35㎏ 미만의 환자에 대해 가장 가까운 5㎎으로 반올림되었다.
제제는 1일 1회 또는 1일 다중 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제제는 하루에 여러 번 투여된다. 예를 들어, 제제는 하루에 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 하루에 4회 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제제는 6시간마다 하루에 4회 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 저점도 제제의 피하 투여는 덜 빈번한 투여 및/또는 더 낮은 용량이 가능하다. 일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 저점도 제제의 피하 투여는 투여 부피 감소가 가능하다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애 및/또는 증상의 발달을 예방, 지연, 치료 또는 개선한다. 일부 실시양태에서, CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 이의 관련 장애 및/또는 증상은 1일 내지 10년 사이에 환자에서 예방, 지연, 치료 또는 개선된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 이의 관련 장애 및/또는 증상의 발달을 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 1년, 약 2년 또는 약 3년에 예방, 지연, 치료 또는 개선한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 이의 관련 장애 및/또는 증상의 발달을 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 5년 또는 약 10년 또는 그 이상 동안 예방, 지연, 치료 또는 개선한다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES 또는 이의 관련 장애 및/또는 증상을 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100% 예방, 지연, 치료 또는 개선한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 이의 관련 장애 및/또는 증상의 발달을 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 1년, 약 2년 또는 약 3년에 약 1%, (즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100% 예방, 지연, 치료 또는 개선한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 이의 관련 장애 및/또는 증상의 발달을 약 1, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 5년 또는 약 10년 또는 그 이상 동안 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100% 예방, 지연, 치료 또는 개선한다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애와 관련된 발현 바이오마커를 조절한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애로 진단된 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 질환과 관련된 바이오마커의 발현 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애로 진단된 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 질환과 관련된 바이오마커의 혈청 수준을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 상기 바이오마커는 CRS 및/또는 CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS)와 관련된다. 이러한 CRS 및/또는 CRES 관련 바이오마커는 IL1-Rα, IL-6, IL-6R, 가용성 IL-6R, 가용성 gp130, IFNα, IFNγ, IL-15, IL-8, IL-2, sIL2Rα, IL8, IP10, MCP1, MIG, GM-CSF, TNFα, MIP-1α, MIP1β 및 IL-10 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 바이오마커는 신경독성과 관련된다. 일부 실시양태에서, 이러한 신경독성 관련 바이오마커는 MAO 및 ChE 효소 활성, D2 수용체, mACh 수용체, Hsp70, 자가 항체, c-fos 발현, 오르니틴 데카복실라제 유전자 발현, 뇌척수액 마커, 및/또는 혈장 성분(예를 들어, 미엘린 염기성 단백질, 항-NF, 항-미엘린 항체, 항-GFAP 항체, 항-신경 성장인자 항체), IFNg, TNFRp55, 엔도텔린-1, 가용성 혈관 세포 접착 분자(VCAM), 세포-내 접착 분자(ICAM), E-셀렉틴, 가용성 트롬보모듈린, 폰 빌레브란트 인자(vWF), DAMP(손상-관련 분자 패턴) 및 PAMP(병원체-관련 분자 패턴) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애와 관련된 바이오마커 발현은 1일 내지 10년 사이에서 환자에서 조절된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애와 관련된 바이오마커를 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 1년, 약 2년 또는 약 3년에 조절한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애와 관련된 바이오마커의 발현을 약 1일, 약 1주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 5년 또는 약 10년 또는 그 이상 동안 조절한다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애와 관련된 바이오마커의 발현을 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100% 조절한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애와 관련된 바이오마커의 발현을 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 20주, 약 30주, 약 40주, 약 50주, 약 60주, 약 70주, 약 80주, 약 90주, 약 100주, 약 1년, 약 2년 또는 약 3년에 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100% 조절한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드의 투여는 치료되지 않은 환자 또는 데피브로타이드 투여 전의 동일한 환자와 비교하여 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애와 관련된 바이오마커의 발현을 약 1일, 약 1주, 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 1년, 약 2년, 약 5년 또는 약 10년 또는 그 이상 동안 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100% 조절한다.
일부 실시양태에서, 본 개시 내용은 데피브로타이드 투여를 위한 환자 집단을 결정하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 면역요법을 받고 있거나 받을 예정이다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 발생할 위험이 높은 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 고위험 환자 그룹은 벌키 질환, 동반 이환 환자 및 세포 주입 후 3일 이내에 CRS가 조기 발병하는 환자를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 데피브로타이드 투여를 위해 선택된 환자는 CAR-T 세포 주입 및/또는 이중특이성 항체 투여 후 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애의 발생과 관련된 바이오마커의 높은 혈청 수준 또는 증가된 발현을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드 투여를 위해 선택된 환자는 CAR-T 세포 주입 및/또는 이중특이성 항체 투여 전 또는 투여 후 1일에 IL1-Rα, IL-6, IL-6R, 가용성 IL-6R, 가용성 gp130, IFNα, IFNγ, IL-15, IL-8, IL-2, sIL2Rα, IL8, IP10, MCP1, MIG, GM-CSF, TNFα, MIP-1α, MIP1β,IL-10, MAO 및 ChE 효소 활성, D2 수용체, mACh 수용체, Hsp70, 자가 항체, c-fos 발현, 오르니틴 디카복실라제 유전자 발현, 뇌척수액 마커 및/또는 혈장 성분(예를 들어, 미엘린 염기성 단백질, 항-NF, 항-미엘린 항체, 항-GFAP 항체, 항-신경 성장인자 항체), IFNg, TNFRp55, 엔도텔린-1, 가용성 혈관 세포 접착 분자(VCAM), 세포-내 접착 분자(ICAM), E-셀렉틴, 가용성 트롬보모듈린, 폰 빌레브란트 인자(vWF), DAMP(손상 관련 분자 패턴) 및 PAMP(병원체 관련 분자 패턴) 또는 이들의 조합과 같은 사이토카인의 높은 혈청 수준 또는 증가된 발현을 나타낸다. 일부 실시양태에서, CAR-T 세포 주입 및/또는 이중특이성 항체 투여 후 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애의 발생과 관련된 바이오마커의 존재는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 있는 환자를 진단하는 데에 사용된다. 일부 실시양태에서, CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 있는 환자의 진단은 데피브로타이드 치료의 개시를 촉진한다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애와 관련된 하나 이상의 바이오마커의 혈청 수준 또는 발현이 진단 시점 또는 그 즈음의 수준과 비교하여 감소할 때까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애와 관련된 하나 이상의 바이오마커의 혈청 수준 또는 발현이 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애가 없는 환자에서 관찰된 수준으로 감소할 때까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 데피브로타이드는 CRS, CRES(즉, CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 또는 관련 장애와 관련된 하나 이상의 바이오마커의 혈청 수준 또는 발현이 면역요법 전의 동일한 환자에서 관찰된 수준으로 감소할 때까지 투여된다.
본 개시 내용의 일부 실시양태에 따르면, 상기 환자는 모든 범위 및 하위 범위를 포함하여 약 0세 연령 내지 약 16세 연령이다. 예를 들어, 상기 환자는 약 0개월, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 11세, 12세, 13세, 14세, 15세 내지 약 16세의 연령이다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 약 0개월 내지 약 23개월의 월령이다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 약 2세 내지 약 11세의 연령이다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 약 12세 내지 약 16세의 연령이다.
본 개시 내용의 일부 실시양태에 따르면, 상기 환자는 소아 환자 또는 성인일 수 있다. 소아 환자는 모든 범위 및 하위 범위를 포함하여 약 0세 연령내지 약 16세 연령이다. 예를 들어, 소아 환자는 약 0개월, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 7세, 8세, 9세, 10세, 11세, 12세, 13세, 14세, 15세 내지 약 16세의 연령이다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 0개월 내지 약 23개월의 월령이다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 2세 내지 약 11세의 연령이다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 12세 내지 약 16세의 연령이다. 성인 환자는 16세 초과의 연령이다.
본 개시 내용의 환자는 다양한 기저 1차 질환이 있을 수 있다. 본 개시 내용의 환자에게 있을 수 있는 1차 질환의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 카포시육종, 림프종, 항문암, 충수암, 중추신경계암, 기저 세포 암종, 담관암, 방광암, 유잉 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 뇌줄기신경아교종(brain stem glioma), 암성 뇌종양, 예컨대 뇌줄기신경아교종, 두개인두종 및 상의세포종(ependymoma), 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 위장암을 포함한 카르시노이드 종양, 암성 심장 종양, 배아 종양, 생식 세포 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 골수 증식성 장애, 결장암, 결장직장암, 피부 T 세포 림프종, 담관암, 유관암(ductal carcinoma), 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종(esthesioneuroblasoma), 유잉 육종, 두개 외 생식세포 종양(extracranial germ cell tumor), 성선 외 생식세포 종양, 간외 담관암, 안암, 예컨대 안내 흑색종 및 망막모세포종, 골 섬유성 조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드종양, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stroma tumor, GIST), 중추신경계, 두개 외, 성선 외, 난소 및 고환을 포함한 생식세포 종양, 임신 영양막 질환(gestational trophoblastic disease), 신경아교종, 털세포 백혈병(hairy cell leukemia), 두경부암, 심장암, 간세포(간)암, 랑게르한스 세포의 조직구증, 호지킨 림프종, 하인두암, 섬세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 예컨대 신세포암 및 윌름스 종양, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 예컨대 급성 림프모구 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 털세포 백혈병, 입술 및 구강암, 간암, 소엽성 상피내암(lobular carcinoma in situ), 폐암, 예컨대 비-소세포 및 소세포 폐암, AIDS-관련을 포함한 림프종, 버킷 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포, 호지킨 림프종, 원발성 중추신경계, 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstrom macroglobulinemia), 남성 유방암, 흑색종, 메르켈세포암(Merkel cell carcinoma), 악성 중피종, 전이성 편평 경부암(metastatic squamous neck cancer), NUT 유전자를 포함하는 것과 같은 중심선 암종(midline tract carcinoma), 구강암, 다발성 내분비 종양 증후군, 다발성 골수종/혈질세포 신생물(plasma cell neoplasm), 균상식육종(mycosis fungoides), 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 만성 또는 급성 골수성 백혈병, 골수종, 골수증식성 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 예컨대 입술 및 구강인두암, 난소암, 예컨대 상피암, 생식세포 종양 및 난소의 악성 가능성이 낮은 종양, 췌장암, 예컨대 췌장 신경내분비 종양(섬세포 종양), 유두종증(papillomatisis), 부신경종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 형질세포 신생물, 다발성 골수종, 흉막 폐모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포(신장) 암, 신우 및 요관암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 예컨대 유잉, 카포시, 골육종, 연조직 및 자궁, 세자리증후군, 피부암, 예컨대 흑색종, 메르켈세포암, 소세포폐암, 소장암, 연조직육종, 편평세포암종, 위(위)암, 피부 T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 원발성 불명 암종(carcinomas of unknown primary origin), 소아기의 비정상적 암, 요도암, 자궁암, 자궁육종, 질암, 외음부암 발덴스트롬 마크로글로불로마 및 윌름스 종양.
특정 실시양태에서, CAR-T 요법을 받는 환자는 동종이계 또는 자가 CAR-T 요법을 받았거나 받고 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 환자는 동종이계 CAR-T 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 환자는 자가 CAR-T 요법을 받았다.
특정 실시양태에서, CAR-T 요법을 위해 준비되는 환자는 동종이계 또는 자가 CAR-T 요법을 위해 준비될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 환자는 동종이계 CAR-T 요법을 위해 준비되고 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시 내용의 환자는 자가 CAR-T 요법을 위해 준비되고 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 이중특이성 항체 치료를 받고 있거나 받을 예정이다. 일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 면역치료 이중특이성 항체이다. 일부 실시양태에서, 이중특이성 항체는 항암 이중특이성 항체이다.
다음의 실시예는 본 개시 내용의 다양한 실시양태를 추가로 예시하지만, 어떤 식으로든 그 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1 - 키메라 항원 수용체(CAR)-T 세포 관련 신경독성 및/또는 CRS의 발생을 방지하기 위한 데피브로타이드
관리의 전반적인 목표는 생명을 위협하는 합병증의 위험을 최소화하면서 CAR-T 요법의 이점을 최대화하는 것이다. 많은 보고서를 통해 CRS 및 CRES(또는 CAR-T 관련 신경독성/ICANS)가 대부분 가역적임이 시사되지만, 이러한 상태를 모니터링하려면 높은 수준의 의료 관리와 장기 입원, 드물기는 하지만 사망률이 필요하다. 독성의 정확한 평가와 즉각적인 관리는 이러한 잠재적인 치료 면역요법과 관련된 부작용을 완화할 수 있지만, 치료 효과를 손상시키지 않으면서 CRS 및 CRES(또는 CAR-T 관련 신경독성/ICANS)를 예방하는 안전하고 효과적인 방법을 개발하는 것이 바람직할 것이다.
CRS 및 CRES(또는 CAR-T 관련 신경독성/ICANS)는 림프구 제거 이전에도 존재할 수 있는 내피 활성화 및 손상과 관련되고, 림프구 제거 화학요법 및/또는 CAR-T 확장에 의한 사이토카인 활성화에 의해 악화된다. 데피브로타이드의 사용은 내피세포의 안정화에 기여할 수 있고 CAR-T 요법으로 환자를 치료하는 동안 내피 손상을 최소화하여 심각한 CRS 및 CRES(또는 CAR-T 관련 신경독성/ICANS)를 예방할 수 있다.
환자
표적 환자 집단은 액시캅타젠 시로루셀(Axicabtagene ciloleucel)(또는 Axi-cel; Yescarta®로 시판됨)을, 또는 난치성 또는 재발성 B-ALL의 경우 티사젠렉류셀을 투여받는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 가진 대상체이다.
상관적 분석은 ANG2 및 vWF 수치를 포함한 혈청 사이토카인 수치를 포함한다. 내피 손상 및 활성화 마커를 포함한 바이오마커 분석을 위해 혈청도 수집된다. CART 치료 전과 도중에 수집해야 한다.
임상 2상 시험:
키메라 항원 수용체-T 세포(CAR-T) 관련 신경독성의 예방을 위한 데피브로타이드의 안전성 및 효능을 평가하기 위해 다기관, 개방-표지, 단일-암 연구를 수행한다.
이것은 모든 후속 적격 피험자(파트 2)에 사용할 최종 치료 용량을 결정하여 최종 치료 용량으로 총 약 32명의 피험자를 등록하는 저용량 안전 도입 단계(파트 1)로 구성된 2-파트 연구이다. 파트 1(도입(lead-in) 상)은 표준 3+3 설계를 기반으로 하며 도 9의 알고리즘에 따라 3-6명의 피험자에서 6.25 ㎎/㎏/용량 레지멘으로 단계적 확대하기 전에 3-6명의 적격 피험자에서 2.5 ㎎/㎏/용량 레지멘의 데피브로타이드 요법을 평가한다. 안전성 평가위원회(SAC)가 파트 1 연구 동안 용량 제한 독성(DLT)을 기반으로 권장 2상 용량(RP2D)을 설정한 후, 파트 2에서는 RP2D에 피험자를 등록하여 RP2D로 치료를 받은 파트 1의 피험자를 포함하여 총 약 29명의 유효성 평가 피험자를 얻는다. 파트 1의 RP2D로서 치료받은 피험자는 효능 및 안전성 분석에 포함될 것이다. SAC는 연구 파트 2 전체에 걸쳐 중증 및 등급 3 이상의 치료-유발의 중증 부작용(TEAE)을 포함한 안전성 데이터를 계속 모니터링할 것이다. 등록된 피험자의 약 10%가 CAR-T 치료(Yescarta®)를 받지 못할 수 있고, 그러므로 1차 효능 분석에 기여하지 않을 것이다.
효능 평가 가능 분석 세트에는 다음이 포함된다:
● (전체 35회 중) 적어도 18회 용량의 데피브로타이드를 투여받고 있음
o CAR-T +30일에 또는 그 이전에 CAR-T-관련 신경독성이 발생함; 또는
o CAR-T +30일 신경학적 평가가 완료된 모든 피험자
및
● 18회 용량의 데피브로타이드를 투여받기 전에 CAR-T-후-관련 신경독성으로 인해 치료를 중단한 모든 피험자.
또한, Yescarta® 주입이 원래 일정에서 2일 넘게 지연된 피험자는 효능을 평가할 수 없는 것으로 간주한다. 용량 증량 알고리즘의 개요를 위해 도 9를 참조한다. *효능 평가 가능; RP2D로 치료받은 파트 1의 피험자는 효능 및 안전성 분석에 포함될 것이다.
사용된 테스트 제품은 데피브로타이드(Defitelio®) 정맥 용액 200 ㎎/2.5 mL(80 ㎎/mL) 바이알이다. 연구 1일은 첫 번째 데피브로타이드 주입일로 정의된다. 이 프로토콜에서 절차 및 평가 일정은 CAR-T-세포 요법(Yescarta®) 주입일(CAR-T 0일)과 관련된 날짜도 참조한다. 예를 들어, 이 연구의 연구 1일은 CAR-T -5일로도 지칭되는 반면, Yescarta® 주입일(CAR-T 0일)은 연구 6일로 지칭될 것이다. Yescarta®는 최대 2일 동안 지연될 수 있는데, 이 경우 CAR-T 0일은 연구 7일(1-일 지연) 또는 연구 8일(2-일 지연)에 해당한다.
투여량 및 투여 방식: 적격 피험자는 2시간(±15분)에 걸쳐 정맥 내 주입된 데피브로타이드(2.5 ㎎/㎏/용량 또는 6.25 ㎎/㎏/용량)를 받는다. 림프구 제거 화학요법으로 인한 내피 손상을 최소화하기 위해 데피브로타이드는 림프구 제거 화학요법(1일 1회 데피브로타이드 투여) 첫날(CAR-T -5일[연구 1일])에 시작하여 3일 동안 지속한다(림프구 제거 직전에 매일 데피브로타이드 투여). 데피브로타이드 주입 종료와 림프구 제거 화학요법 시작 사이의 윈도우는 2시간을 초과하지 않아야 한다. CAR-T -2일(연구 4일) 및 CAR-T -1일(연구 5일)에는 데피브로타이드를 투여하지 않는다. Yescarta® 주입 전 CAR-T 0일(연구 6일)부터, CAR-T +7(연구 13일)까지 6시간마다(하루 4회) 데피브로타이드를 투여한다. Yescarta® 주입 전에 최소 2회 용량의 데피브로타이드를 투여한다.
각 데피브로타이드 용량(2시간±15분 주입 기간에 걸쳐 주입됨)은 주입 종료와 다음 주입 시작 사이의 윈도우가 최소 2시간인 경우 예정된 투여 시간의 ±1시간 이내에 투여된다. 데피브로타이드는 총 11일 동안 투여된다: 림프구 제거 화학요법 동안 CAR-T -5, -4, -3일(연구 1일, 2일, 3일)의 3일 동안 하루에 1회; CAR-T -2일(연구 4일) 및 CAR-T -1일(연구 5일)에 데피브로타이드 투여 없음; 및 CAR-T 0일 내지 +7일(연구 6 내지 13일)의 8일 동안 하루에 4회. 투여 일정은 도 10에 요약되어 있다.
이 연구에 등록된 피험자에 대한 포함 기준:
1. 피험자는 사전 동의에 서명할 때 18세 이상의 연령이다.
2. 피험자는 재발성 또는 난치성 DLBCL(달리 명시되지 않은 DLBCL, 원발성 종격동 거대 B-세포 림프종, 고등급 B-세포 림프종 및 여포성 림프종으로부터 발생하는 DLBCL 포함) 진단을 받았으며 Yescarta® 치료를 받을 예정이다.
3. 성적으로 활성인 가임기 여성 피험자 및 성적으로 활성이며 가임기 여성 파트너가 있는 남성 피험자는 데피브로타이드에 노출되는 동안 및 데피브로타이드의 마지막 투여 후 30일 동안 파트너와 함께 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의한다. 매우 효과적인 피임 방법에는 금욕(이것이 피험자의 선호하는 일반적인 생활 방식과 일치하는 경우[주기적 금욕, 예를 들어, 달력에 표시, 배란후, 증상체온법 및 금단은 허용되지 않는 방법이다]), 배란 억제와 관련된 복합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 호르몬 피임(즉, 피임약, 패치, 질내고리), 배란 억제와 관련된 프로게스토겐 전용 호르몬 피임(즉, 프로게스틴 이식 또는 주사), 자궁 내 장치, 자궁 내 호르몬 방출 시스템, 외과적 불임수술 및 정관 수술(CAR-T -5일[연구 1일] 전 6개월 초과). 외과적 불임수술을 받은 여성과 남성 및 폐경후 여성(즉, 2년 이상 무월경 여성)은 피임을 사용할 필요가 없다.
4. 피험자는 서면 동의서를 이해하고 서명할 수 있다.
제외 기준 - 다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 연구에서 제외된다.
1. 피험자는 현재 투석을 받고 있거나 투석을 받을 것으로 예상된다.
2. 피험자는 첫 번째 데피브로타이드 투여 전 3주 이내에 임의의 연구용 항암제를 사용했거나 연구 중 임의의 연구용 약품을 사용 중이거나 사용할 계획이다.
3. 피험자는 이전에 CAR-T 요법으로 치료를 받았다.
4. 혈관수축제가 필요한 혈역학적 불안정성 또는 지속적인 수축기 혈압이 180을 초과하는 조절되지 않는 고혈압.
5. 피험자가 임상적으로 유의한 활성 출혈, 두개 내 출혈의 이력이 있거나 조사자가 알아낸 두개 내 출혈의 위험이 있다.
6. 피험자가 전신 헤파린, 저분자량 헤파린, 헤파린 유사체, 알테플라제(alteplase), 스트렙토키나아제(streptokinase), 유로키나아제(urokinase), 항트롬빈 III(ATIII), 와파린(warfarin)을 포함한 경구 항응고제 및 인자 Xa 억제제를 포함하나 이에 제한되지 않는 출혈 위험을 증가시키는 모든 약물을 사용할 계획이다. 피험자가 일상적인 중심 정맥 라인 관리 및/또는 간헐적 투석 또는 한외여과를 위해 헤파린(최대 100 U/㎏/일) 또는 기타 항응고제를 투여받을 가능성이 있다.
7. 연구자의 의견으로 피험자가 적절한 지지적 케어, 후속 조치, 연구 테스트 및 안전 모니터링 요구 사항을 포함하여 연구 프로토콜을 준수할 수 없다.
8. 조사자가 판단했을 때 피험자가 본 연구의 수행을 방해할 가능성이 있는 심각한 활동성 질환 또는 동반 질환이 있다.
9. 피험자가 임신 또는 수유 중이며 모유 수유 중단에 동의하지 않는다.
10. 피험자가 데피브로타이드 또는 임의의 부형제에 대해 알려진 과민성 병력이 있다.
11. 피험자가 원발성 중추신경계 림프종이 있다.
안전성: CAR-T 치료로 인한 독성은 이 대상 집단에서 데피브로타이드의 안전성 프로필이 특성화되지 않았기 때문에 데피브로타이드에 기인한 TEAE와 구별되지 않을 수 있다. 연구의 파트 1 동안, 첫 번째 데피브로타이드 투여 시작부터 마지막 데피브로타이드 투여 후 7일까지 발생하는 모든 TEAE는 이벤트가 발생한 곳의 주임 연구원과 후원자가 DLT에 대해 먼저 스크리닝한다. DLT의 최종 결정은 데피브로타이드와 인과 관계가 있는 것으로 간주되는 TEAE의 SAC에 의해 이루어진다. 예외적으로, 데피브로타이드와의 관계에 상관없이 모든 출혈 TEAE는 잠재적 DLT로 SAC에 의해 평가된다. 모든 출혈성 이벤트는 데피브로타이드의 약물 부작용으로 간주되기 때문에 SAC는 CTCAE v5.0에 따라 모든 등급의 두개 내 출혈 및 등급 2 이상의 기타 출혈에 중점을 둔다. 참고로 CAR-T-관련 신경독성은 DLT가 아니다.
효능은 피험자 증상의 모니터링, 신체검사, 실험실 테스트, 영상 연구 및 뇌파 검사를 통해 평가되어 필요에 따라 신경독성을 평가하고 생존 상태를 기록한다. 신경독성 평가는 CTCAE v5.0 및 ASBMT 합의 등급 시스템(Lee 등 2018)을 사용하여 현지 조사자가 수행한다.
스테로이드 사용은 사용된 모든 병용 약물을 기록함으로써 평가한다. 병원 자원은 병원 및 ICU 입원일을 기록하여 평가한다. 연속 혈액 샘플은 CAR-T -5일(연구 1일), CAR-T 0일(연구 6일) 및 CAR-T +7일(연구 13일)에 모든 피험자로부터 얻는다. 혈장 데피브로타이드 농도는 검증된 바이오분석 방법을 사용하여 측정하고 혈장 데피브로타이드의 PK를 평가한다. 내피 손상 마커를 포함한 혈청 사이토카인은 CAR-T -5일 및 -3일(연구 1일 및 3일)에 매일 1회 수집하고 CAR-T 0일(연구 6일)부터 격일로 1회 수집하지만 CAR-T +14일 이후에는 폐기하는 연속 혈액 샘플로부터 분석한다. 또한, CAR-T +14일(±3일) 및 CAR-T +30일(±3일)에 1회 혈액 채취를 수행하며, 이는 병원에서 또는 외래 환자로 수행된다. DLT 평가 기간은 첫 번째 데피브로타이드 투여 시작부터 마지막 데피브로타이드 투여 후 7일까지이다. 또한, 파트 1 및 파트 2를 통해 사전 동의 서명부터 마지막으로 데피브로타이드 투여 후 30일까지 이상 반응(AE) 및 중증의 이상 반응(SAE) 모니터링을 통해 안전성을 평가한다. 기타 안전성 평가에는 활력 징후, 신체검사, 임상 실험실 테스트 및 동부 협력 종양학 그룹 (Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 포함된다. DLBCL의 질병 상태는 수정된 IWG(International Working Group) 기준에 의해 평가된다(Cheson 등 2016).
연구의 일차 목적은 CAR-T +30일까지 CAR-T-관련 신경독성의 예방을 위한 데피브로타이드의 효능을 평가하는 것이다. 연구의 일차 종료점은 CAR-T +30일까지 CAR-T-관련 신경독성(CTCAE v5.0에 의해 정의된 임의의 등급)의 발생률이다. 사이먼(Simon)의 최적 2-단계 설계를 사용하여 표적 개체군에서 데피브로타이드 투여 응답률을 테스트한다(Simon 1989). CAR-T-세포 치료 후 CAR-T-관련 신경독성의 병력률은 64%이다(Neelapu 등 2017); 이 발생률은 데피브로타이드를 투여하면 CAR-T +30일까지 CAR-T 관련 신경독성 비율이 32%(즉, CAR-T와 관련이 없는 신경독성 비율이 68%)로 절반으로 감소할 것이라는 가설이 세워졌다. 샘플 크기 계산은 CAR-T-관련이 없는 신경독성 비율이 68% 이상일 때 0.05의 전체 단측 1종 오류 및 92% 이상의 통계적 검정력으로 귀무(null) 및 대안 가설 테스트를 기반으로 한다. 첫 번째 단계에서는 10명의 평가 가능한 피험자가 누적될 것이다. 이들 10명의 피험자에서 CAR-T-세포 요법 후 CAR-T-관련 신경독성이 없는 피험자가 4명 이하인 경우, 연구는 중단될 것이다. 그렇지 않으면, 19명의 추가 평가 가능한 피험자가 총 29명으로 누적될 것이다. 이들 29명의 피험자에서 CAR-T-관련 신경독성 후 CAR-T-관련 신경독성이 없는 15명 이상의 피험자가 관찰되는 경우 귀무가설은 거부될 것이다. CAR-T와 관련이 없는 신경독성 비율의 추정은 2단계 설계를 통합한 고야마(Koyama)와 첸(Chen)(Koyama & Chen 2008)의 방법을 사용한다. 해당 신뢰 구간과 p 값도 고야마와 첸의 방법을 사용하여 계산한다. RP2D로 치료받은 모든 등록된 피험자를 사용하여 1차 효능 종료점에 대한 민감도 분석을 수행한다.
이차 종료점:
효능
● CAR-T +30일까지 CTCAE v5.0에 정의된 등급 3 이상의 CAR-T-관련 신경독성의 발생률
● CAR-T +30일까지 미국조혈모세포이식학회(ASBMT) 합의 등급 시스템(Lee 등 2018)에 따른 CAR-T-관련 신경독성(임의의 등급 및 등급 3 이상)의 발생률
● CAR-T +30일까지 사이토카인 방출 증후군(CRS; 임의의 등급, ASBMT 합의 등급 시스템[Lee 등 2018]에 따름)의 발생률
● CAR-T +30일까지 고용량 스테로이드의 사용
안전성
● 데피브로타이드의 마지막 투여 후 최대 30일까지 발생하는, 치료-유발의 부작용(TEAE)의 발생률
● 데피브로타이드의 마지막 투여 후 최대 30일까지 발생하는, 치료-유발의 중증 부작용(TESAE)의 발생률
● CAR-T +60일까지 Cheson 기준(Cheson 등 2016)에 의한 림프종 반응 평가
약동학(PK):
● 데피브로타이드의 PK
탐색 종료점:
● 데피브로타이드 전후의 바이오마커 분석
● Yescarta 전후의 바이오마커 분석
● 입원 및 중환자실(ICU) 입원 기간
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참조로 포함
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참조 문헌
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Claims (34)

  1. 치료적 유효량의 데피브로타이드(defibrotide)를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)의 예방 및/또는 영향 감소 및/또는 치료의 방법.
  2. 치료적 유효량의 데피브로타이드를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 CAR 관련 뇌병증 증후군(CAR-related encephalopathy syndrome, CRES) 또는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)-T 관련 신경독성 또는 면역 효과기 세포(immune effector cell, IEC) 요법 관련 신경독성 증후군(ICANS)의 예방 및/또는 영향 감소 및/또는 치료의 방법.
  3. 치료적 유효량의 데피브로타이드를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 신경독성의 예방 및/또는 영향 감소 및/또는 치료의 방법.
  4. 치료적 유효량의 데피브로타이드를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 CRS, CRES(또는 CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 및/또는 신경독성의 발생과 관련된 혈청 바이오마커 수준을 감소시키는 방법.
  5. 면역요법을 받고 있거나 또는 받을 예정인 환자에게 데피브로타이드를 투여할지 여부를 결정하는 방법으로, 다음을 포함하는 방법:
    a) 상기 환자에서 CRS, CRES 및/또는 신경독성과 관련된 바이오마커의 발현을 결정하는 단계; 및
    b) 치료적 유효량의 데피브로타이드를 투여하는 단계.
  6. 제5항에 있어서, 혈청 바이오마커 수준이 CRS, CRES(또는 CAR-T 관련 신경독성/ICANS) 및/또는 신경독성이 발생하지 않은 환자에서 관찰되는 수준으로 감소할 때까지 데피브로타이드를 환자에게 투여하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 혈청 바이오마커 수준이 면역요법 치료 전에 동일한 환자에서 관찰된 수준으로 감소할 때까지 데피브로타이드를 환자에게 투여하는 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 면역요법을 받고 있거나 또는 받을 예정인, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 면역요법이 림프구 제거(lymphodepletion) 화학요법인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 림프구 제거 화학 요법이 CAR-T 요법인, 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 면역요법이 단클론 항체(monoclonal antibody)인, 방법.
  12. 제7항에 있어서, 상기 면역요법이 이중특이성 항체(bispecific antibody)인, 방법.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 상기 면역요법의 투여 전에 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 상기 면역요법의 투여와 동시에 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 상기 면역요법의 투여 후에 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 CRS, CRES(또는 CAR-T 관련 신경독성/ICANS), 신경독성 또는 이의 증상이 발생하기 전에 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 CRS, CRES(또는 CAR-T 관련 신경독성/ICANS), 신경독성 또는 이의 증상이 발생한 후에 투여되는, 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 상기 면역요법의 투여가 시작되기 1일 내지 3일 전에 투여되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 상기 면역요법의 투여가 시작되기 1일 내지 3일 전에 투여되고 최대 30일 동안 계속되는, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 CRS, CRES(또는 CAR-T 관련 신경독성/ICANS), 신경독성 또는 이의 증상이 발생한 후 투여되고 투여는 증상이 개선될 때까지 계속되는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 6.25 ㎎/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 하루에 한 번 투여되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 하루에 다중 용량으로 투여되는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 하루에 2 내지 10회 용량으로 투여되는, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 하루에 4회 투여되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 6시간 마다 투여되는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 6.25 ㎎/㎏의 용량으로 6시간마다 정맥 내로 투여되는, 방법.
  29. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이오마커가 IL1-Rα, IL-6, IL-6R, 가용성 IL-6R, 가용성 gp130, IFNα, IFNγ, IL-15, IL-8, IL-2, sIL2Rα, IL8, IP10, MCP1, MIG, GM-CSF, TNFα, MIP-1α, MIP1β 및 IL-10, 항뉴런 자가 항체, 스트레스 단백질(예를 들어, 열 충격 단백질), MAO 및 ChE 효소 활성, D2 수용체, mACh 수용체, Hsp70, 자가 항체, c-fos 발현, 오르니틴 디카복실라제 유전자 발현, 뇌척수액 마커 및/또는 혈장 성분(예를 들어, 미엘린 염기성 단백질, 항-NF, 항-미엘린 항체, 항-GFAP 항체, 항-신경 성장인자 항체), IFNg, TNFRp55, 엔도텔린(Endothelin)-1, 가용성 혈관 세포 접착 분자(Vascular Cell Adhesion Molecule, VCAM), 세포 내 접착 분자(Intra-Cellular Adhesion Molecule, ICAM), E-셀렉틴(selectin), 가용성 트롬보모듈린(Thrombomodulin), 폰 빌레브란트 인자(Von Willebrand factor, vWF), DAMP(손상 관련 분자 패턴, damage-associated molecular pattern) 및 PAMP(병원체 관련 분자 패턴, pathogen-associated molecular pattern) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 방법,
  30. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 데피브로타이드가 고농도 데피브로타이드 제제(formulation)인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 고농도 데피브로타이드 제제가 피하 전달 또는 정맥 내 전달을 위해 제제화된, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 고농도 데피브로타이드 제제가 약 160-200 ㎎/mL의 데피브로타이드 및 약 20 mM 글리실글리신(glycylglycine)을 포함하고, 환자에게 피하 전달을 위해 제제화된, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 고농도 데피브로타이드 제제가 약 10 mM 내지 약 34 mM 소듐 시트레이트를 추가로 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 고농도 데피브로타이드 제제가 약 160-200 ㎎/mL의 데피브로타이드, 약 20 mM 글리실글리신 및 약 10-25 mM 소듐 시트레이트를 포함하고, 여기서 상기 제제는 환자에게 피하 또는 정맥 내 전달을 위해 제제화된, 방법.
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