KR20200132875A - Cd33, nkg2d, 및 cd16에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질, 및 이의 사용 방법 - Google Patents
Cd33, nkg2d, 및 cd16에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질, 및 이의 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
CD33, NKG2D, 및 CD16에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질, 그리고 이의 용도
요약서
CD33 (Siglec-3)를 발현시키는 암 세포에 결합하고, 이를 사멸시키는 다중-특이적 결합 단백질들, 뿐만 아니라 CD33을 발현시키는 암의 치료에 유용한 약제학적 조성물 및 치료요법적 방법이 개시된다. 본 발명은 CD33을 발현시키는 인간 암 세포에 결합하고, 고효능 및 항-CD33 단일클론 항체들과 비교하였을 때, 표적 세포들의 최대 효능을 나타내는 다중-특이적 결합 단백질들에 관계한다.
요약서
CD33 (Siglec-3)를 발현시키는 암 세포에 결합하고, 이를 사멸시키는 다중-특이적 결합 단백질들, 뿐만 아니라 CD33을 발현시키는 암의 치료에 유용한 약제학적 조성물 및 치료요법적 방법이 개시된다. 본 발명은 CD33을 발현시키는 인간 암 세포에 결합하고, 고효능 및 항-CD33 단일클론 항체들과 비교하였을 때, 표적 세포들의 최대 효능을 나타내는 다중-특이적 결합 단백질들에 관계한다.
Description
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본 출원은 2018년 2월 20일자로 제출된 U.S. 가출원 번호 62/632,756을 우선권으로 주장하며, 모든 목적을 위하여 이의 전문이 본 명세서의 참고자료에 편입되고; 그리고 2018년 5월 28일자로 제출된 U.S. 가출원 번호 62/677,137을 우선권으로 주장한다.
서열 목록
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발명의 분야
본 발명은 CD33 (Siglec-3)에 결합하고, 고효능 및 항-CD33 단일클론 항체들과 비교하였을 때, 표적 세포들의 최대 효능을 나타내는 다중-특이적 결합 단백질들에 관계한다.
배경
암은 이 질병을 치료하기 위한 문헌에 보고된 상당한 연구 노력과 과학적 진보에도 불구하고, 건강을 위협하는 여전히 심각한 문제가 되고 있다. 성인들에게서 가장 흔히 진단되는 일부 암에는 전립선암, 유방암, 폐암이 포함된다. 혈액 종양은 고형 암보다 덜 빈번하지만, 이의 생존율은 낮다. 이들 암에 대한 현재의 치료 옵션은 모든 환자에게 효과적이지 않으며 및/또는 실질적인 부작용을 가질 수 있다. 다른 유형의 암은 또한 기존의 치료 옵션을 사용하여 치료하기가 여전히 어렵다.
암 면역요법은 매우 특이적이고, 환자 자신의 면역 시스템을 사용하여 암 세포의 파괴를 촉진할 수 있기 때문에 바람직하다. 융합 단백질, 이를 테면, 이중-특이적 T-세포 연결자(engagers)는 종양 세포의 파괴를 가속시키기 위하여 종양 세포 및 T-세포에 결합하는, 문헌에서 기술된 암 면역요법이다. T 세포는 외래 세포 뿐만 아니라 돌연변이 또는 잘못-발현된 펩티드를 제시하는 숙주 세포를 공격하는 적응성(adaptive) 면역계의 주요 작동체(effectors)이다. T 세포에 의해 표적화된 세포는 바이러스-감염되어, 외래 단백질 또는 악성 단백질을 발현할 수 있으며, 여기에서 이들 세포는 돌연변이 단백질을 발현할 수 있다. T 세포는 표적 세포 상의 주요 조직적합성 복합체 단백질에 의해 제시되는 세포내 펩티드에 연결되는 T 세포 수용체 (TCR)를 통하여 표적 세포를 인지한다. 개별 T 세포는 전형적으로 특이적 MHC-펩티드 복합체를 품고 있는 표적 세포를 인지하지만, 그러나 치요요법적 이익을 위하여 이러한 자연적인 과정을 제거하고, 증폭시키는 새로운 제제가 개발되었다. 이중-특이적 T 세포 연결자는 종양-연합된 항원의 항원 결합 부위(들)을 TCR 복합체의 성분들의 항원 결합 부위(들)로 연결하여, 고유의 펩티드-MHC 인지와는 무관하게 원하는 표적 세포로 T 세포 활성을 재-지향시킨다. 예를 들면, Blincyto는 악성 B 세포 상의 CD19를 표적으로 하는 FDA-승인된 T 세포 연결자다.
T 세포는 또한 그의 CAR의 표적 인식 능력을 부여하는 키메라 항원 수용체 (CAR)를 발현하도록 공작될 수 있다. CARs는 T 세포 활성화 도메인에 연계된 종양 연합된 항원에 대한 항원 결합 부위(들)을 함유한다. 이들 CAR-T 세포는 또한 악성 세포를 표적으로 하는데 사용될 수 있으며, 일부는 B 세포 악성 종양에 대한 사용을 위해 FDA-승인을 받았다.
특정 종양-연합된 항원 및 특정 면역 세포에 결합하는 항체는 문헌에 기술되어 있다. 가령, WO 2016/134371 및 WO 2015/095412 참고. 특정 표적 세포에 독성 제제(agents) 또는 면역-조절 사이토킨을 전달하기 위해, 종양 연합된 항원을 표적으로 하는 항원 결합 부위를 사용하는 항체-약물 접합체 또는 면역 사이토킨.
천연 킬러 (NK) 세포는 선천성(innate) 면역계의 구성 요소이며, 순환 림프구의 약 15 %를 구성한다. NK 세포는 사실상 모든 조직에 침투하고, 사전 감작화도 필요없이, 종양 세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있는 본래 능력이 특징이다. 활성화된 NK 세포는 세포 독성 T 세포와 유사한 수단, 즉, 퍼포린(perforin) 및 그랜자임(granzymes)을 함유하는 세포용해성 과립 뿐만 아니라, 사멸 수용체 경로를 통해 표적 세포를 사멸시킨다. 활성화된 NK 세포는 또한 다른 백혈구의 표적 조직으로의 보충(recruitment)을 촉진하는 염증성 사이토킨, 예컨대 IFN-감마 및 케모킨을 분비한다.
NK 세포는 그들의 표면에서 다양한 활성화 및 억제 수용체를 통해 신호에 반응한다. 예를 들면, NK 세포가 건강한 자가-세포와 마주치게 되면, 킬러-세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIRs)의 활성화를 통해 이들의 활성이 억제된다. 대안으로, NK 세포가 외래 세포 또는 암 세포와 마주치게 되면, 활성화 수용체(가령, NKG2D, NCRs, DNAM1)를 통해 활성화된다. NK 세포는 이들 표면의 CD16 수용체를 통해 일부 면역글로불린의 불변 영역에 의해 또한 활성화된다. 활성화에 대한 NK 세포의 전반적인 민감도는 자극 신호 및 억제 신호의 합에 따라 달라진다.
CD33은 시알산-결합 면역 글로불린-유사 렉틴의 구성원이다. 골수 계통의 세포 상에서 막통과 수용체가 주로 발현되기 때문에, CD33은 티로신 키나제-구동된 신호전달 경로에 감쇠(dampening) 효과를 통하여 염증성 반응 및 면역 반응을 조정한다. 예를 들면, CD33은 인간 단핵구에 의한 전-염증성 사이토킨, 이를 테면, IL-1β, TNF-α, 및 IL-8의 생산을 구성적으로 억제하는 것으로 나타났다.
CD33은 조혈성 암과 연합된다. 이것은 거의 모든 급성 골수 백혈병 (AML)의 모구(blasts)에서 광범위하게 발현된다. 더욱이, 조혈성 암 줄기 세포 및/또는 조상 세포는 CD33+인 것으로 밝혀졌는데, 이는 CD33-지향된 요법이 이러한 경우에 정상적인 조혈성 줄기 세포는 아끼면서, 악성 줄기 및/또는 조상 세포를 잠재적으로 근절시킬 수 있다. AML에서 이의 발현에 추가하여, CD33은 기타 골수 신생물 (가령, 골수이형성 증후군 및 골수증식성 신생물) 그리고 B-세포 및 T-세포 급성 림프아구성 백혈병 (ALL)/림프아구성 림프종의 하위 집단에서 발견된다. 이 발현 패턴으로 AML, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병의 골수 모세포 위기(blast crisis), 및 ALLs를 비롯한 악성을 가진 환자들에서 CD33-지향된 치료요법의 사용을 유도하였다.
발명의 요약
본 발명은 암 세포 상의 CD33에 결합하고, 그리고 천연 킬러 세포들 상의 NKG2D 수용체와 CD16 수용체에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질들을 제공한다. 이러한 단백질들은 하나 이상 유형의 NK 활성화 수용체에 참여할 수 있고, 천연 리간드들이 NKG2D에 결합하는 것을 차단시킬 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 단백질들은 인간, 그리고 다른 종들, 이를 테면, 설치류와 시노몰구스 원숭이에서 NK 세포들을 항진(agonize)시킬 수 있다. 상기 설명은 본 발명의 여러 측면 및 구체예들을 하기에서 상세하게 설명한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 또는 302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 내포하는 인간 CD33 항원-결합 부위를 내포하고, 그리고 상기 인간 CD33에 결합하는 항원-결합 부위와 동일한 또는 상이한 제 2 항원 결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 암 세포 상의 CD33, 그리고 천연 킬러 세포를 활성화시키기 위하여 천연 킬러 세포 상에 있는 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 단백질내 항원-결합 부위 (가령, 다중-특이적 결합 단백질) 를 제공한다. 상기 결합 단백질 (가령, 다중-특이적 결합 단백질)은 본원에 기술된 약제학적 조성물 및 치료요법적 방법에 유용하다. CD33에 결합하고, 그리고 천연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 상기 단백질이 결합함으로써 이러한 천연 킬러 세포의 암 세포 파괴를 향한 활성이 강화된다. 암 세포 상에 CD33에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질(가령, 다중-특이적 결합 단백질)의 결합은 상기 암 세포를 천연 킬러 세포에 근접하도록 가져가고, 이러한 천연 킬러 세포가 암 세포의 직접 파괴 및 간접 파괴를 실행하게 한다. 예시적인 다중-특이적 결합 단백질의 추가 설명은 하기에서 제공된다.
본 명세서의 상기 다중-특이적 결합 단백질의 제 1 성분은 CD33-발현 세포들에 결합하는데, 이는 AML, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병의 골수 모세포 위기, 그리고 ALLs를 포함할 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.
본 명세서의 상기 다중-특이적 결합 단백질의 제 2 성분은 NKG2D 수용체-발현 세포들에 결합하는데, 이는 NK 세포, γδ T 세포 및 CD8+ αβ T 세포를 포함할 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. NKG2D 결합 시에, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 천연 리간드들, 이를 테면, ULBP6 및 MICA의 NKG2D 수용체에 결합하고, NKG2D 수용체를 활성화시키는 것으로부터 이를 차단시킬 수 있다. NKG2D 항원 결합 부위는 예를 들면 다음을 내포할 수 있다:
(1) 서열 식별 번호:81에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:82에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인[ADI-29379];
(2) 서열 식별 번호:83에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:84에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-29463];
(3) 서열 식별 번호:85에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:86에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-27744];
(4) 서열 식별 번호:87에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-27749];
(5) 서열 식별 번호:191에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [A49MI]; 또는
(6) 서열 식별 번호:89에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:90에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-29378].
본 명세서의 상기 다중-특이적 결합 단백질의 제 3 성분은 천연 킬러 세포들, 대식세포, 호중구, 호산구, 비만 세포, 그리고 난포성 수지상 세포들을 비롯한 백혈구의 표면 상에 있는 Fc 수용체인 CD16을 발현시키는 세포에 결합한다.
특정 구체예들에서, 전술한 단리된(isolated) 항체들중 임의의 항체는 표면 플라스몬 공명 (SPR) (가령, 아래 실시예 1에서 기술된 Biacore 방법을 이용) 또는 생물-층 간섭계 (BLI) (가령, 아래 실시예 1에서 기술된 Ocet 방법을 이용)을 이용하여 측정하였을 때, 인간 CD33의 세포외 도메인에 대하여 1nM 또는 이 미만의, 5nM 또는 이 미만의, 또는 12nM 또는 이 미만의 KD를 갖고, 및/또는 대상체의 체액, 조직, 및/또는 세포에서 유래된 CD33에 결합한다. 특정 구체예들에서, 전술한 단리된 항체들중 임의의 항체는 SPR (가령, 아래 실시예 1에서 기술된 Biacore 방법을 이용) 또는 BLI (가령, 아래 실시예 1에서 기술된 Ocet 방법을 이용)에 의해 측정하였을 때, 1 × 10-5, 1 × 10-4, 1 × 10-3, 5 × 10-3, 0.01, 0.02, 또는 0.05 1/s에 대등한 또는 이 미만의 Kd (가령, 해리율(off-rate), 일명 Koff)을 갖는다.
본 명세서의 일부 단백질들은 10nM의 KD 또는 더 약한 친화력으로 NKG2D에 결합한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 전술한 항체들중 임의의 한 항체의 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및/또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 인코딩하는 서열을 포함하는 하나 또는 그 이상의 단리된 핵산을 제공한다. 본 발명은 전술한 항체들중 임의의 한 항체의 면역글로불린 중쇄 가변 영역 및/또는 면역글로불린 경쇄 가변 영역을 발현시키는 하나 또는 그 이상의 발현 벡터를 제공한다. 유사하게, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 전술한 발현 벡터 및/또는 단리된 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
본원에서 기술된 CD33-결합 도메인을 포함하는 단백질중 임의의 것을 포함하는 제형(formulations) 및 이들 단백질 및/또는 제형을 이용하여 종양 세포 사멸을 강화시키는 방법들이 또한 제공된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대상체의 암, 예를 들면, CD33-연합된 암을 치료하는 방법을 제공한다 이 방법은 대상체의 암을 치료하기 위하여, 본원에서 기술된 임의의 CD33-결합 도메인을 함유하는 단백질, 예를 들면, 다중-CD33 결합 도메인, NKG2D-결합 도메인 및 CD16-결합 도메인을 함유하는 다중-특이적 단백질의 유효량을 당해 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 암 성장, 예를 들면, CD33-연합된 암의 성장을 억제시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 대상체의 암 성장을 억제하기 위하여, 본원에서 기술된 임의의 CD33-결합 도메인을 함유하는 항체, 예를 들면, CD33-결합 도메인, NKG2D-결합 도메인 및 CD16-결합 도메인을 함유하는 다중-특이적 단백질의 유효량을 당해 대상체에게 노출시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면 환자의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본원에서 기술된 다중-특이적 결합 단백질의 치료요법적으로 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 상기 다중-특이적 결합 단백질들을 이용하는 치료의 예시적인 암에는 예를 들면, AML, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병의 골수 모세포 위기, 그리고 ALLs로 구성된 군에서 선택된 암이 포함된다.
본 발명의 또다른 측면은 다음을 포함하는 단백질을 제공한다:
(a)NKG2D에 결합하는 Fab 단편을 포함하는 제 1 항원-결합 부위;
(b)중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 CD33에 결합하는 단일-쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 제 2 항원-결합 부위; 그리고
(c)CD16에 결합하는데 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부분, 또는 CD16에 결합하는 제 3 항원-결합 부위,
이때 상기 scFv는 Ala-Ser 또는 Gly-Ala-Ser을 포함하는 힌지를 경유하여 상기 CD16에 결합하는데 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부분, 또는 CD16에 결합하는 제 3 항원-결합 부위에 연계된다.
특정 구체예들에서, 상기 scFv는 상기 항체 Fc 도메인에 연계된다. 특정 구체예들에서, 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인은 상기 scFv의 경쇄 가변 도메인과 이황화 다리를 형성한다. 특정 구체예들에서, 상기 이황화 다리는 상기 중쇄 가변 도메인의 C44와 경쇄 가변 도메인의 C100 사이에서 형성된다.
특정 구체예들에서, 상기 scFv는 상기 항체 Fc 도메인에 연계되며, 이때 상기 scFv의 경쇄 가변 도메인은 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치하며, 그리고 연성(flexible) 링커 (GlyGlyGlyGlySer)4 ((G4S)4)를 경유하여 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인에 연계되며, 그리고 상기 Fab는 상기 항체 Fc 도메인에 연계된다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 단백질을 제공하는데, 이때 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인은 연성 링커를 경유하여 상기 scFv의 경쇄 가변 도메인에 연계된다. 특정 구체예들에서, 상기 연성 링커는 (GlyGlyGlyGlySer)4 ((G4S)4)를 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 단백질을 제공하며, 이때 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인은 상기 scFv의 경쇄 가변 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 위치한다. 특정 구체예들에서, 상기 scFv의 경쇄 가변 도메인은 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 본 명세서에서 기술된 단백질을 제공하며, 이때 상기 Fab 단편은 상기 CD16에 결합하는데 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부분 또는 CD16에 결합하는 제 3 항원-결합 부위에 연계된다. 특정 구체예들에서, 상기 Fab 단편의 중쇄 일부분은 중쇄 가변 도메인과 CH1 도메인을 포함하고, 이때 상기 중쇄 가변 도메인은 상기 CH1 도메인에 연계된다. 특정 구체예들에서, 상기 Fab 단편은 상기 항체 Fc 도메인에 연계된다.
특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 차례로 서열 식별 번호:93, 94, 및 95의 아미노산 서열로 제시된 상보성-결정 영역 1 (CDR1) 서열, 상보성-결정 영역 2 (CDR2) 서열, 그리고 상보성-결정 영역 3 (CDR3) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:96, 97, 및 98의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 차례로 서열 식별 번호:99, 100, 및 101의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:102, 103, 및 104의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 차례로 서열 식별 번호:105, 106, 및 107의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:108, 109, 및 110의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 193의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 195의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 차례로 서열 식별 번호:117, 118, 및 119의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:120, 121, 및 122의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:81에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:82에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다; 특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:83에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:84에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다; 특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:85에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:86에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다; 특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:87에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다; 특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:191에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다; 특정 구체예들에서, 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:89에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:90에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다;
특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 차례로 서열 식별 번호:181, 46, 및 182의 아미노산 서열로 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:48, 49, 및 50의 아미노산 서열로 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 차례로 서열 식별 번호:183, 34, 및 184의 아미노산 서열로 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:36, 185, 및 38의 아미노산 서열로 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:9에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:10에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:5에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:6에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:1에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:2에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:3에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:4에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:7에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:8에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:11에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:12에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:13에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:14에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:15에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:16에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:17에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:18에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:19에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:20에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:266에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:267에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:268에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:269에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:270에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:271에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:272에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:273에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:274에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:275에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:276에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:277에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:278에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:279에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:280에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:281에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:282에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:283에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:284에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:285에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:286에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:287에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:288에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:289에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:290에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:291에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:292에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:293에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:294에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:295에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:296에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:297에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:298에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:299에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:300에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:301에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:302에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:303에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:418에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:419에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:420에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:421에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:188, 서열 식별 번호:198, 서열 식별 번호:206, 서열 식별 번호:207, 서열 식별 번호:208, 서열 식별 번호:209, 서열 식별 번호:210, 서열 식별 번호:211, 서열 식별 번호:212, 서열 식별 번호:213, 서열 식별 번호:214, 서열 식별 번호:215, 서열 식별 번호:216, 서열 식별 번호:217, 서열 식별 번호:218, 서열 식별 번호:219, 서열 식별 번호:220, 서열 식별 번호:221, 서열 식별 번호:222, 서열 식별 번호:223, 서열 식별 번호:447, 서열 식별 번호:448, 서열 식별 번호:449, 서열 식별 번호:450, 서열 식별 번호:451, 서열 식별 번호:452, 서열 식별 번호:453, 서열 식별 번호:454, 서열 식별 번호:455, 서열 식별 번호:456, 서열 식별 번호:457, 서열 식별 번호:458, 서열 식별 번호:459, 서열 식별 번호:460, 서열 식별 번호:461, 서열 식별 번호:462, 서열 식별 번호:463, 서열 식별 번호:464, 서열 식별 번호:465, 서열 식별 번호:466, 서열 식별 번호:467, 서열 식별 번호:468, 서열 식별 번호:469, 서열 식별 번호:470, 서열 식별 번호:471, 서열 식별 번호:472, 서열 식별 번호:473, 서열 식별 번호:474, 서열 식별 번호:475, 서열 식별 번호:476, 서열 식별 번호:477, 서열 식별 번호:478, 서열 식별 번호:479, 서열 식별 번호:480, 서열 식별 번호:481, 서열 식별 번호:482, 서열 식별 번호:483, 서열 식별 번호:484, 서열 식별 번호:485, 서열 식별 번호:486, 서열 식별 번호:487, 그리고 서열 식별 번호:488에서 선택된 서열을 포함하는, 본원에서 개시된 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 항체 Fc 도메인에 연계된 scFv를 포함하는 본원에서 개시된 다중-특이적 결합 단백질을 제공하는데, 이때 항체 Fc 도메인에 연계된 scFv는 서열 식별 번호:187, 서열 식별 번호:197, 서열 식별 번호:224, 서열 식별 번호:225, 서열 식별 번호:226, 서열 식별 번호:227, 서열 식별 번호:228, 서열 식별 번호:229, 서열 식별 번호:230, 서열 식별 번호:231, 서열 식별 번호:232, 서열 식별 번호:233, 서열 식별 번호:234, 서열 식별 번호:235, 서열 식별 번호:236, 서열 식별 번호:237, 서열 식별 번호:238, 서열 식별 번호:239, 서열 식별 번호:240, 서열 식별 번호:241, 서열 식별 번호:242, 그리고 서열 식별 번호:243에서 선택된 서열로 나타낸다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:189, 서열 식별 번호:196, 서열 식별 번호:244, 그리고 서열 식별 번호:245에서 선택된 서열을 포함하는 본원에서 개시된 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:188, 서열 식별 번호:198, 서열 식별 번호:206, 서열 식별 번호:207, 서열 식별 번호:208, 서열 식별 번호:209, 서열 식별 번호:210, 서열 식별 번호:211, 서열 식별 번호:212, 서열 식별 번호:213, 서열 식별 번호:214, 서열 식별 번호:215, 서열 식별 번호:216, 서열 식별 번호:217, 서열 식별 번호:218, 서열 식별 번호:219, 서열 식별 번호:220, 서열 식별 번호:221, 서열 식별 번호:222, 서열 식별 번호:223, 서열 식별 번호:447, 서열 식별 번호:448, 서열 식별 번호:449, 서열 식별 번호:450, 서열 식별 번호:451, 서열 식별 번호:452, 서열 식별 번호:453, 서열 식별 번호:454, 서열 식별 번호:455, 서열 식별 번호:456, 서열 식별 번호:457, 서열 식별 번호:458, 서열 식별 번호:459, 서열 식별 번호:460, 서열 식별 번호:461, 서열 식별 번호:462, 서열 식별 번호:463, 서열 식별 번호:464, 서열 식별 번호:465, 서열 식별 번호:466, 서열 식별 번호:467, 서열 식별 번호:468, 서열 식별 번호:469, 서열 식별 번호:470, 서열 식별 번호:471, 서열 식별 번호:472, 서열 식별 번호:473, 서열 식별 번호:474, 서열 식별 번호:475, 서열 식별 번호:476, 서열 식별 번호:477, 서열 식별 번호:478, 서열 식별 번호:479, 서열 식별 번호:480, 서열 식별 번호:481, 서열 식별 번호:482, 서열 식별 번호:483, 그리고 서열 식별 번호:484에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 서열을 포함하는 본원에서 개시된 단백질을 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:188, 서열 식별 번호:198, 서열 식별 번호:206, 서열 식별 번호:207, 서열 식별 번호:208, 서열 식별 번호:209, 서열 식별 번호:210, 서열 식별 번호:211, 서열 식별 번호:212, 서열 식별 번호:213, 서열 식별 번호:214, 서열 식별 번호:215, 서열 식별 번호:216, 서열 식별 번호:217, 서열 식별 번호:218, 서열 식별 번호:219, 서열 식별 번호:220, 서열 식별 번호:221, 서열 식별 번호:222, 서열 식별 번호:223, 서열 식별 번호:447, 서열 식별 번호:448, 서열 식별 번호:449, 서열 식별 번호:450, 서열 식별 번호:451, 서열 식별 번호:452, 서열 식별 번호:453, 서열 식별 번호:454, 서열 식별 번호:455, 서열 식별 번호:456, 서열 식별 번호:457, 서열 식별 번호:458, 서열 식별 번호:459, 서열 식별 번호:460, 서열 식별 번호:461, 서열 식별 번호:462, 서열 식별 번호:463, 서열 식별 번호:464, 서열 식별 번호:465, 서열 식별 번호:466, 서열 식별 번호:467, 서열 식별 번호:468, 서열 식별 번호:469, 서열 식별 번호:470, 서열 식별 번호:471, 서열 식별 번호:472, 서열 식별 번호:473, 서열 식별 번호:474, 서열 식별 번호:475, 서열 식별 번호:476, 서열 식별 번호:477, 서열 식별 번호:478, 서열 식별 번호:479, 서열 식별 번호:480, 서열 식별 번호:481, 서열 식별 번호:482, 서열 식별 번호:483, 그리고 서열 식별 번호:484에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 본원에서 개시된 단백질을 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:188, 서열 식별 번호:198, 서열 식별 번호:206, 서열 식별 번호:207, 서열 식별 번호:208, 서열 식별 번호:209, 서열 식별 번호:210, 서열 식별 번호:211, 서열 식별 번호:212, 서열 식별 번호:213, 서열 식별 번호:214, 서열 식별 번호:215, 서열 식별 번호:216, 서열 식별 번호:217, 서열 식별 번호:218, 서열 식별 번호:219, 서열 식별 번호:220, 서열 식별 번호:221, 서열 식별 번호:222, 서열 식별 번호:223, 서열 식별 번호:447, 서열 식별 번호:448, 서열 식별 번호:449, 서열 식별 번호:450, 서열 식별 번호:451, 서열 식별 번호:452, 서열 식별 번호:453, 서열 식별 번호:454, 서열 식별 번호:455, 서열 식별 번호:456, 서열 식별 번호:457, 서열 식별 번호:458, 서열 식별 번호:459, 서열 식별 번호:460, 서열 식별 번호:461, 서열 식별 번호:462, 서열 식별 번호:463, 서열 식별 번호:464, 서열 식별 번호:465, 서열 식별 번호:466, 서열 식별 번호:467, 서열 식별 번호:468, 서열 식별 번호:469, 서열 식별 번호:470, 서열 식별 번호:471, 서열 식별 번호:472, 서열 식별 번호:473, 서열 식별 번호:474, 서열 식별 번호:475, 서열 식별 번호:476, 서열 식별 번호:477, 서열 식별 번호:478, 서열 식별 번호:479, 서열 식별 번호:480, 서열 식별 번호:481, 서열 식별 번호:482, 서열 식별 번호:483, 그리고 서열 식별 번호:484에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 본원에서 개시된 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:187, 서열 식별 번호:197, 서열 식별 번호:224, 서열 식별 번호:225, 서열 식별 번호:226, 서열 식별 번호:227, 서열 식별 번호:228, 서열 식별 번호:229, 서열 식별 번호:230, 서열 식별 번호:231, 서열 식별 번호:232, 서열 식별 번호:233, 서열 식별 번호:234, 서열 식별 번호:235, 서열 식별 번호:236, 서열 식별 번호:237, 서열 식별 번호:238, 서열 식별 번호:239, 서열 식별 번호:240, 서열 식별 번호:241, 서열 식별 번호:242, 그리고 서열 식별 번호:243에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 서열을 포함하는 본원에서 개시된 단백질을 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:187, 서열 식별 번호:197, 서열 식별 번호:224, 서열 식별 번호:225, 서열 식별 번호:226, 서열 식별 번호:227, 서열 식별 번호:228, 서열 식별 번호:229, 서열 식별 번호:230, 서열 식별 번호:231, 서열 식별 번호:232, 서열 식별 번호:233, 서열 식별 번호:234, 서열 식별 번호:235, 서열 식별 번호:236, 서열 식별 번호:237, 서열 식별 번호:238, 서열 식별 번호:239, 서열 식별 번호:240, 서열 식별 번호:241, 서열 식별 번호:242, 그리고 서열 식별 번호:243에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 본원에서 개시된 단백질을 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:187, 서열 식별 번호:197, 서열 식별 번호:224, 서열 식별 번호:225, 서열 식별 번호:226, 서열 식별 번호:227, 서열 식별 번호:228, 서열 식별 번호:229, 서열 식별 번호:230, 서열 식별 번호:231, 서열 식별 번호:232, 서열 식별 번호:233, 서열 식별 번호:234, 서열 식별 번호:235, 서열 식별 번호:236, 서열 식별 번호:237, 서열 식별 번호:238, 서열 식별 번호:239, 서열 식별 번호:240, 서열 식별 번호:241, 서열 식별 번호:242, 그리고 서열 식별 번호:243에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는 본원에서 개시된 단백질을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 본원에서 개시된 단백질, 그리고 약제학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 제형을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면은 CD33-발현 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 본원에서 기술된 단백질 또는 이의 제형의 치료요법적으로 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예들에서, 상기 암은 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 골수증식성 신생물 (MPNs), 림프종, 비-Hodgkin 림프종, 그리고 전통적 Hodgkin 림프종으로 구성된 군에서 선택된다. 특정 구체예들에서, AML은 미분화된 급성 골수아구성 백혈병, 최소 성숙(minimal maturation)과 함께 급성 골수아구성 백혈병, 성숙과 함께 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전-골수성 백혈병 (APL), 급성 골수단핵구성 백혈병, 호산백혈구증가증이 있는 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병 (AMKL), 급성 호염기성 백혈병, 섬유증과 함께 급성 범골수증, 그리고 모구 형질세포양 수지세포 신생물 (BPDCN)에서 선택된다. 특정 구체예들에서, 상기 AML은 AML 백혈병 줄기 세포 (LSCs)에서 CLL-1의 발현이 특징이다. 특정 구체예들에서, 상기 LSCs는 CD34, CD38, CD123, TIM3, CD25, CD32, 그리고 CD96에서 선택된 막 표지(marker)를 더 발현시킨다.
특정 구체예들에서, 상기 AML은 미세 잔존 질환 (MRD)이다. 특정 구체예들에서, 상기 MRD은 FLT3-ITD ((Fms-유사 티로신 키나제 3)-내부 텐덤 내부 직렬 중복변이 (ITD)), NPM1 (뉴클레오포스민 1), DNMT3A (DNA 메틸전이효소 유전자 DNMT3A), 그리고 IDH (이소시트레이트 데하이드로게나제 1 및 2 (IDH1 및 IDH2))에서 선택된 돌연변이의 존재 또는 부재로 특징화된다. 특정 구체예들에서, 상기 MDS는 다중계통 형성이상증을 갖는 MDS (MDS-MLD), 단일 계통 형성이상증을 가는 MDS (MDS-SLD), 철적모구 고리 (MDS-RS)를 갖는 MDS, 과도한 모구를 갖는 MDS (MDS-EB), 단리된 del(5q)를 갖는 MDS, 그리고 미분류 MDS (MDS-U)에서 선택된다. 특정 구체예들에서, 상기 MDS는 일차 MDS 또는 이차 MDS이다.
특정 구체예들에서, 상기 ALL은 B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL) 및 T-세포 급성 림프아구성 백혈병 (T-ALL)에서 선택된다. 특정 구체예들에서, 상기 MPN는 진성혈구증가증, 본태 혈소판증가증 (ET), 그리고 골수섬유증에서 선택된다. 특정 구체예들에서, 상기 비-Hodgkin 림프종은 B-세포 림프종과 T-세포 림프종에서 선택된다. 특정 구체예들에서, 상기 림프종은 만성 림프구 백혈병 (CLL), 림프아구성 림프종 (LPL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), Burkitt 림프종 (BL), 일차 중격동 거대 B-세포 림프종 (PMBL), 난포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 털 세포 백혈병, 형질 세포 골수종 (PCM) 또는 다발성 골수종 (MM), 성숙 T/NK 신생물, 그리고 조직구 신생물에서 선택된다.
본 발명의 이들 및 다른 측면 및 장점들은 다음의 도면, 상세한 설명 및 청구 범위에 의해 설명된다.
도면의 설명
본 발명은 다음 도면을 참조하면 보다 완벽하게 이해될 수 있다.
도 1은 인간 CD33의 세포외 도메인 세포외 도메인 (ECD)의 대표적 구조를 나타낸다. CD33 ECD는 두 가지 주요 도메인: 말단 V 도메인과 막 전단 C 도메인을 함유한다. 리간드 결합 경계면은 V 도메인 상에 위치한다. C 도메인의 기능은 알려진 바 없다. CD33의 ECD은 상당히 당화되며, 2개의 N-연계된 당화 부위는 V 도메인에 위치하며, 3개의 N-연계된 당화 부위는 C 도메인에 위치한다. 인간 CD33의 ECD는 몇 가지 SNPs를 함유하는데, 가장 우세한 돌연변이 R69G는 42% 환자에서 발견된다. SNP R69G는 V 도메인에 있다.
도 2는 전장의 인간 및 cyno CD33의 일차 서열 정렬을 나타낸다 (차례로, 서열 식별 번호:598 및 서열 식별 번호:599). V 도메인은 푸른 색으로 밑줄쳐 두었으며, C 도메인은 녹색으로 밑줄쳐 두었다. 서열에서 차이는 적색 틀로 표시된다.
도 3A-3K는 37℃에서 Biacore로 측정하였을 때, 인간 CD33 ECD에 결합하는 CD33 단일클론 항체의 Fab 단편의 SPR 프로파일을 나타낸다. 각 Fab 단편은 본원에 기술된 CD33-결합 클론을 포함한다. 도 3A는 ADI-10159의 Biacore 프로파일이고; 도 3B는 ADI-10177의 Biacore 프로파일이고; 도 3C는 ADI-11776의 Biacore 프로파일이고; 도 3D는 ADI-11801의 Biacore 프로파일이고; 도 3E는 ADI-11807의 Biacore 프로파일이고; 도 3F는 ADI-11809의 Biacore 프로파일이고; 도 3G는 ADI-11815의 Biacore 프로파일이고; 도 3H는 ADI-11819의 Biacore 프로파일이고; 도 3I는 ADI-11830의 Biacore 프로파일이고; 도 3J는 ADI-11835의 Biacore 프로파일이고; 그리고 도 3K는 린투주맙(Lintuzumab)의 Fab 단편의 Biacore 프로파일이다.
도 4A-4H는 37℃에서 Biacore로 측정하였을 때, cyno CD33 ECD에 결합하는 CD33 단일클론 항체의 Fab 단편의 SPR 프로파일을 나타낸다. 각 Fab 단편은 본원에 기술된 CD33-결합 클론을 포함한다. 도 4A는 ADI-10159의 Biacore 프로파일이고; 도 4B는 ADI-10177의 Biacore 프로파일이고; 도 4C는 ADI-11776의 Biacore 프로파일이고; 도 4D는 ADI-11807의 Biacore 프로파일이고; 도 4E는 ADI-11809의 Biacore 프로파일이고; 도 4F는 ADI-11819의 Biacore 프로파일이고; 도 4G는 ADI-11830의 Biacore 프로파일이고; 그리고 도 4H는 ADI-11835의 Biacore 프로파일이다.
도 5A-5T는 37℃에서 측정된 인간 CD33의 V 도메인과 C 도메인에 결합하는 CD33 단일클론 항체의 FABs의 SPR 프로파일을 나타낸다. 각 Fab 단편은 본원에 기술된 CD33-결합 클론을 포함한다. 도 5A-5J는 V-도메인에 대한 결합을 나타내고; 패널 K-T는 C 도메인에 대한 결합을 나타낸다. 도 5A 및 5K는 ADI-10159의 Biacore 프로파일이며; 도 5B 및 5L은 ADI-10177의 Biacore 프로파일이며; 도 5C 및 5M은 ADI-11776의 Biacore 프로파일이며; 도 5D 및 5N은 ADI-11801의 Biacore 프로파일이며; 도 5E 및 5O는 ADI-11807의 Biacore 프로파일이며; 도 5F 및 5P는 ADI-11809의 Biacore 프로파일이며; 도 5G 및 5Q는 ADI-11815의 Biacore 프로파일이며; 도 5H 및 5R은 ADI-11819의 Biacore 프로파일이며; 도 5I 및 5S는 ADI-11830의 Biacore 프로파일이며; 그리고 도 5J 및 5T는 ADI-11835의 Biacore 프로파일이다.
도 6A-6D는 인간 CD33 및 R69G 점 돌연변이를 갖는 인간 CD33의 상이한 도메인에 대하여 결합하는 ADI-11815 을 포함하는 Fab의 SPR 프로파일을 나타낸다. 도 6A: 인간 CD33 ECD에 대한 Fab 결합; 도 6B: V 도메인에 대한 Fab 결합; 도 6C: C 도메인에 대한 Fab 결합: 도 6D: R69G를 갖는 인간 CD33에 대한 Fab 결합.
도 7A-7D는 인간 CD33 및 R69G 점 돌연변이를 갖는 인간 CD33의 상이한 도메인에 대하여 결합하는 ADI-11801 을 포함하는 Fab의 SPR 프로파일을 나타낸다. 도 7A: 인간 CD33 ECD; 도 7B: V 도메인; 도 7C: C 도메인: 도 7D: R69G를 갖는 인간 CD33.
도 8은 Molm-13 인간 AML 세포 상에서 발현되는 CD33에 대한 CD33-결합 클론을 포함하는 단일클론 항체들의 결합을 나타내는 막대 그래프다. CD33 항체 린투주맙 또한 테스트되었으며, 그리고 평균 형광 강도 (MFI)가 플롯되었다. 린투주맙과 비교하였을 때, 6개 항체중 5개가 CD33에 대하여 더 높은 결합 신호를 보여주었다.
도 9는 Molm-13 세포 상에서 24 시간 후 CD33 항체들의 내화(internalization)를 보여주는 막대 그래프다. 모든 CD33 항체는 24 시간 후 유사한 내화를 보여주었다. 린투주맙은 다른 항-CD33 항체들과 비교하였을 때 약간 더 높은 내화를 보여주었다.
도 10a-10b는 EL4-hNKG2D 세포와 KHYG-1 세포 상에서 발현되는 인간 NKG2D로의 CD33-표적화 TriNKETs의 결합을 보여준다. 도 10A는 EL4 세포에서 재조합적으로 발현되는 인간 NKG2D로의 CD33-표적화 TriNKETs의 결합을 보여준다. 도 10B는 KHYG-1 세포에서 인간 NKG2D로의 CD33-표적화 TriNKETs의 결합을 보여준다. 각 TriNKET의 경우, 배경-이상의 신호 배수 (signal fold-over-background: FOB)는 EL4-hNKG2D 세포와 KHYG-1 세포 모두에서 유사하였고, 그리고 이 결합 등급 또한 두 세포 계통에서 유지되었다.
도 11은 인간 AML Molm-13 세포에서 발현되는 CD33에로의 CD33-표적화 TriNKETs의 결합을 보여준다. 총 20가지 상이한 TriNKETs를 만들기 위하여 5가지 NKG2D-결합 클론과 함께, 4가지 상이한 CD33-결합 클론을 이용하였다. NKG2D-결합 도메인 TriNKET는 CD33에로의 CD33-결합 클론의 결합에 영향을 주지 않는다.
도 12는 휴지기(rested) 인간 NK 세포는 CD33-발현 THP-1 AML 세포와 공동-배양시 CD33-표적화 TriNKETs에 의해 활성화됨을 보여주는 그래프다.
도 13은 CD33 TriNKETs가 Molm-13 AML 세포의 휴지기 NK 세포 중재된 사멸을 유도함을 보여주는 막대 그래프다.
도 14는 CD33 TriNKETs가 THP-1 세포의 활성화된 NK 세포 중재된 사멸을 유도함을 보여주는 막대 그래프다..
도 15A는 TriNKETs가 Molm-13 AML 세포의 KHYG-1 사멸을 유도함을 보여주는 선 그래프다. 도 15B는 TriNKETs가 Molm-13 인간 AML 세포의 휴지기 NK 세포 사멸을 유도함을 보여주는 선 그래프다.
도 16은 TriNKETs가 EOL-1 AML 세포의 KHYG-1 사멸을 유도함을 보여주는 선 그래프다.
도 17A는 TriNKETs가 THP-1 세포의 KHYG-1 사멸을 중재함을 보여주는 선 그래프다. 도 17B는 TriNKETs가 THP-1 인간 AML 세포의 휴지기 인간 NK 세포 사멸을 중재함을 보여주는 선 그래프다.
도 18은 NKG2D-결합 도메인 (우측 아암), CD33-결합 도메인 (좌측 아암), 그리고 CD16에 결합하는 Fc 도메인 또는 이의 일부분을 함유하는 다중특이적 결합 단백질을 현시한다.
도 19는 NKG2D-결합 도메인 또는 CD33 결합 도메인 (이들 중 하나는 scFv 포멧일 수 있음), 그리고 CD16에 결합하는 Fc 도메인 또는 이의 일부분을 포함하는 다중특이적 결합 단백질을 현시한다
도 20은 IgG-유사 모양을 유지하는 삼중기능성, 이중특이적 항체인, Triomab 형태에서 TriNKET를 현시한다. 이 키메라는 2개의 절반 항체로 구성되는데, 각각은 2개의 부모 항체로부터 기인된 하나의 중쇄와 경쇄를 가진다.
도 21은 놉-인투-홀(knobs-into-holes) (KIHs) 기술이 관련된 KiH 공통 경쇄 (LC) 형태에서 TriNKET를 현시한다. KiH는 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 Fabs, 그리고 이형이량체화(heterodimerization) 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이형이량체이다. KiH 포멧에서 TriNKET는 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 Fabs를 갖는 이형이량체 구조체일 수 있는데, 상이한 2개의 중쇄와 두 중쇄 모두와 쌍을 이루는 공통 경쇄를 함유한다.
도 22는 듀얼-가변 도메인 면역글로불린 (DVD-Ig™)형태의 TriNKET를 현시하는데, 이것은 연성(flexible) 자연 발생적 링커를 통하여 2개의 단일클론 항체의 표적 결합 도메인과 복합되어, 4가(tetravalent) IgG-유사 분자가 생성된다. DVD-Ig™은 동종이량체 구조체로써, 여기에서 가변 도메인 표적화 항원 2는 Fab 표적화 항원 1 구조체의 가변 도메인의 N 말단에 융합되며, 정상적인 Fc를 함유한다.
도 23은 직교(Orthogonal) Fab 경계면 (Ortho-Fab) 형태의 TriNKET를 현시하는데, 이것은 Fc에 융합된, 표적 1 및 표적 2에 결합하는, 2개의 Fabs를 함유하는 이형이량체 구조체이다. LC-HC 쌍형성(pairing)은 직교 경계면에 의해 보장된다. 이형이량체화는 Fc에서 돌연변이에 의해 보장된다.
도 24는 투-인-원(2-in-1) Ig 포멧에서 TrinKET를 현시한다.
도 25는 ES 형태의 TrinKET를 현시하는데, 이것은 Fc에 융합된 표적 1과 표적 2에 대한 상이한 2개 Fabs를 함유하는 이형이량체 구조체이다. 이형이량체화는 Fc에서 정전기적 조정(steering) 돌연변이에 의해 보정된다.
도 26은 Fab Arm Exchange 형태의 TriNKET를 현시하는데: 중쇄와 부착된 경쇄 (절반-분자)를 또다른 분자의 중쇄-경쇄 쌍으로 교환하여, 이중특이적 항체들을 초래하는, Fab 아암 교환 항체들. Fab Arm Exchange 형태 (cFae)는 표적 1과 2에 결합하는 2개 Fabs, 그리고 이형이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이형이량체다.
도 27은 SEED Body 형태의 TrinKET를 현시하는데, 이것은 표적 1과 2에 결합하는 2개 Fabs, 그리고 이형이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이형이량체 구조체이다.
도 28은 LuZ-Y 형태의 TrinKET를 현시하는데, 이때 류신 지퍼(leucine zipper)를 이용하여 상이한 2개의 HCs의 이형이량체화를 유도한다. LuZ-Y 형태는 표적 1 및 2에 결합하고, Fc에 융합된 상이한 2개의 scFabs를 함유하는 이형이량체다.
도 29는 Cov-X-Body 형태의 TrinKET를 현시한다.
도 30A-30B는 ĸλ-Body 형태의 TrinKET를 현시하는데, 이형이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 상이한 2개의 Fabs를 갖는 이형이량체 구조체로써: 항원 1을 표적으로 하는 Fab1은 카파 LC를 함유하는 한편, 항원 2를 표적으로 하는 제 2 Fab는 람다 LC를 함유한다. 도 30A는 ĸλ-Body의 한 가지 형태의 예시적인 현시이며; 도 30B는 또다른 ĸλ-Body의 한 가지 형태의 예시적인 현시이다.
도 31은 표적 1에 결합하는 Fab, 그리고 Fc에 융합된, 표적 2에 결합하는 scFab를 포함하는 Oasc-Fab 이형이량체 구조체이다. 이형이량체화는 Fc에서 돌연변이에 의해 보장된다.
도 32는 DuetMab로써, 이는 항원 1 및 항원 2에 결합하는 상이한 2개의 Fabs, 그리고 이형이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이형이량체 구조체이다. Fab 1 및 2는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)의 정확한 쌍형성을 담보하는 차등적인 S-S 다리를 함유한다.
도 33은 CrossmAb이며, 이는 표적 1과 표적 2에 결합하고, 이량체화에 의해 안정화된 Fc에 융합된 상이한 2개의 Fabs를 갖는 이형이량체 구조체이다. CL과 CH1 도메인 그리고 VH와 VL 도메인은 전환되고(switched), 가령, CH1은 VL과 일렬로(in-line)로 융합되며, CL은 VH와 일렬로 융합된다.
도 34는 Fit-Ig이며, 이는 항원 2에 결합하는 Fab가 항원 1에 결합하는 Fab의 HC의 N 말단에 융합되는, 동종이량체 구조체이다. 상기 구조체는 야생형 Fc를 함유한다.
도 35는 A49-F3'-TriNKET-I07과 I07-F405L mAb가 EL4 세포 상에 발현되는 세포 표면 인간 NKG2D에 대한 결합을 보여주는 그래프다.
도 36A-36B는 CD33+ 인간 AML 세포 계통 Mv4-11 (도 36A) 및 Molm-13 (도 36B)에 대한 A49-F3'-TriNKET-I07과 I07-F405L mAb의 결합을 보여주는 그래프들이다.
도 37A-37B는 EOL-1 세포 (도 37A) 및 Molm-13 세포 (도 37B)와 함께 항온처리 후, A49-F3'-TriNKET-I07과 I07-F405L mAb의 내화를 보여주는 그래프들이다.
도 38A-38D는 A49-F3'-TriNKET-I07과 항-CD33 단일클론 항체의 존재 하에서 휴지기 인간 NK 세포에 의한 Molm-13 (도 38A), EOL-1 (도 38B), 그리고 THP-1 (도 38C 및 38D) 인간 AML 세포의 특이적 용해를 나타내는 그래프들이다.
도 39는 단리된 일차 CD8+ T 세포에서 CD3, CD8, NKG2D, 그리고 CD16의 발현 수준을 보여주는 유세포분석 그래프(flow cytogram)이다.
도 40A-40B는 A49-F3'-TriNKET-I07, A49-F3'-TriNKET-H76, 비-표적 TriNKET, 또는 I07-F405L mAb (도면에서 I07로 표기됨) 존재 하에서 단리된 일차 CD8+ T 세포에 의한 Molm-13 세포의 특이적 용해를 보여주는 그래프들이다. 도 40A의 일차 CD8+ T 세포는 공여자 1의 PBMCs로부터 단리되었고, 도 40B의 일차 CD8+ T 세포는 공여자 2의 PBMCs로부터 단리되었다. 점선은 TriNKET 또는 항체 부재 하에서 CD8+ T 세포에 의한 Molm-13의 특이적 용해를 나타낸다.
도 41A-41E는 인간 전혈에서 NK 세포 (도 41A), CD8+ T 세포 (도 41B), CD4+ T 세포 (도 41C), B 세포 (도 41D), 그리고 단핵구 (도 41E)에 A49-F3'-TriNKET-I07의 결합을 보여주는 히스토그램들이다. 채움이 없는 점선은 A49-F3'-TriNKET-I07의 세포에 대한 결합을 나타내고; 채움이 있는 실선은 인간 IgG1 아이소타입(isotype) 대조군들의 이들 세포에 대한 결합을 나타낸다.
도 42A-42B는 단핵구 상의 CD33 발현을 나타내는 그래프들이다. 도 42A는 4명의 건강한 공여자(짙은 회색)와 Molm-13 (옅은 회색)의 단핵구 상의 CD33 발현을 보여준다. 하단 5 개 열은 항-CD33 항체로 착색된 세포 샘플의 신호이며; 상단 5 개의 열은 아이소타입 항체로 착색된 동일한 샘플로부터의 신호이다. 도 42B는 단핵구에 대하여 네가티브(negative) 선별 전(옅은 회색)과 선별 후(짙은 회색) 동일한 공여자로부터 얻은 단핵구 상의 CD33 발현을 보여준다.
도 43A-43B는 A49-F3'-TriNKET-I07 존재 하에서 Molm-13 AML 세포와 인간 일차 단핵구에 대항한 NK 세포의 장기(long-term) 세포독성을 보여주는 그래프들이다. 이들 적 세포의 증식은 A49-F3'-TriNKET-I07 또는 PMA + 이오노마이신 존재 하에서 NK 세포와 공동-배양되는 시간에 대하여 플롯되었다. 도 43A는 하나의 공여자의 NK 세포를 이용한 실험 결과를 나타낸 것이며, 도 43B은 상이한 공여자의 NK 세포를 이용한 또다른 실험의 결과를 나타낸다.
도 44는 CD33-결합 scFv, NKG2D-표적화 Fab, 그리고 CD16에 결합하는 이형이량체화된 항체 불변 도메인을 함유하는 삼중특이적 항체(TriNKET)를 도해한다. 이 항체 포멧은 본원에서 F3'-TriNKET로 지칭된다.
본 발명은 다음 도면을 참조하면 보다 완벽하게 이해될 수 있다.
도 1은 인간 CD33의 세포외 도메인 세포외 도메인 (ECD)의 대표적 구조를 나타낸다. CD33 ECD는 두 가지 주요 도메인: 말단 V 도메인과 막 전단 C 도메인을 함유한다. 리간드 결합 경계면은 V 도메인 상에 위치한다. C 도메인의 기능은 알려진 바 없다. CD33의 ECD은 상당히 당화되며, 2개의 N-연계된 당화 부위는 V 도메인에 위치하며, 3개의 N-연계된 당화 부위는 C 도메인에 위치한다. 인간 CD33의 ECD는 몇 가지 SNPs를 함유하는데, 가장 우세한 돌연변이 R69G는 42% 환자에서 발견된다. SNP R69G는 V 도메인에 있다.
도 2는 전장의 인간 및 cyno CD33의 일차 서열 정렬을 나타낸다 (차례로, 서열 식별 번호:598 및 서열 식별 번호:599). V 도메인은 푸른 색으로 밑줄쳐 두었으며, C 도메인은 녹색으로 밑줄쳐 두었다. 서열에서 차이는 적색 틀로 표시된다.
도 3A-3K는 37℃에서 Biacore로 측정하였을 때, 인간 CD33 ECD에 결합하는 CD33 단일클론 항체의 Fab 단편의 SPR 프로파일을 나타낸다. 각 Fab 단편은 본원에 기술된 CD33-결합 클론을 포함한다. 도 3A는 ADI-10159의 Biacore 프로파일이고; 도 3B는 ADI-10177의 Biacore 프로파일이고; 도 3C는 ADI-11776의 Biacore 프로파일이고; 도 3D는 ADI-11801의 Biacore 프로파일이고; 도 3E는 ADI-11807의 Biacore 프로파일이고; 도 3F는 ADI-11809의 Biacore 프로파일이고; 도 3G는 ADI-11815의 Biacore 프로파일이고; 도 3H는 ADI-11819의 Biacore 프로파일이고; 도 3I는 ADI-11830의 Biacore 프로파일이고; 도 3J는 ADI-11835의 Biacore 프로파일이고; 그리고 도 3K는 린투주맙(Lintuzumab)의 Fab 단편의 Biacore 프로파일이다.
도 4A-4H는 37℃에서 Biacore로 측정하였을 때, cyno CD33 ECD에 결합하는 CD33 단일클론 항체의 Fab 단편의 SPR 프로파일을 나타낸다. 각 Fab 단편은 본원에 기술된 CD33-결합 클론을 포함한다. 도 4A는 ADI-10159의 Biacore 프로파일이고; 도 4B는 ADI-10177의 Biacore 프로파일이고; 도 4C는 ADI-11776의 Biacore 프로파일이고; 도 4D는 ADI-11807의 Biacore 프로파일이고; 도 4E는 ADI-11809의 Biacore 프로파일이고; 도 4F는 ADI-11819의 Biacore 프로파일이고; 도 4G는 ADI-11830의 Biacore 프로파일이고; 그리고 도 4H는 ADI-11835의 Biacore 프로파일이다.
도 5A-5T는 37℃에서 측정된 인간 CD33의 V 도메인과 C 도메인에 결합하는 CD33 단일클론 항체의 FABs의 SPR 프로파일을 나타낸다. 각 Fab 단편은 본원에 기술된 CD33-결합 클론을 포함한다. 도 5A-5J는 V-도메인에 대한 결합을 나타내고; 패널 K-T는 C 도메인에 대한 결합을 나타낸다. 도 5A 및 5K는 ADI-10159의 Biacore 프로파일이며; 도 5B 및 5L은 ADI-10177의 Biacore 프로파일이며; 도 5C 및 5M은 ADI-11776의 Biacore 프로파일이며; 도 5D 및 5N은 ADI-11801의 Biacore 프로파일이며; 도 5E 및 5O는 ADI-11807의 Biacore 프로파일이며; 도 5F 및 5P는 ADI-11809의 Biacore 프로파일이며; 도 5G 및 5Q는 ADI-11815의 Biacore 프로파일이며; 도 5H 및 5R은 ADI-11819의 Biacore 프로파일이며; 도 5I 및 5S는 ADI-11830의 Biacore 프로파일이며; 그리고 도 5J 및 5T는 ADI-11835의 Biacore 프로파일이다.
도 6A-6D는 인간 CD33 및 R69G 점 돌연변이를 갖는 인간 CD33의 상이한 도메인에 대하여 결합하는 ADI-11815 을 포함하는 Fab의 SPR 프로파일을 나타낸다. 도 6A: 인간 CD33 ECD에 대한 Fab 결합; 도 6B: V 도메인에 대한 Fab 결합; 도 6C: C 도메인에 대한 Fab 결합: 도 6D: R69G를 갖는 인간 CD33에 대한 Fab 결합.
도 7A-7D는 인간 CD33 및 R69G 점 돌연변이를 갖는 인간 CD33의 상이한 도메인에 대하여 결합하는 ADI-11801 을 포함하는 Fab의 SPR 프로파일을 나타낸다. 도 7A: 인간 CD33 ECD; 도 7B: V 도메인; 도 7C: C 도메인: 도 7D: R69G를 갖는 인간 CD33.
도 8은 Molm-13 인간 AML 세포 상에서 발현되는 CD33에 대한 CD33-결합 클론을 포함하는 단일클론 항체들의 결합을 나타내는 막대 그래프다. CD33 항체 린투주맙 또한 테스트되었으며, 그리고 평균 형광 강도 (MFI)가 플롯되었다. 린투주맙과 비교하였을 때, 6개 항체중 5개가 CD33에 대하여 더 높은 결합 신호를 보여주었다.
도 9는 Molm-13 세포 상에서 24 시간 후 CD33 항체들의 내화(internalization)를 보여주는 막대 그래프다. 모든 CD33 항체는 24 시간 후 유사한 내화를 보여주었다. 린투주맙은 다른 항-CD33 항체들과 비교하였을 때 약간 더 높은 내화를 보여주었다.
도 10a-10b는 EL4-hNKG2D 세포와 KHYG-1 세포 상에서 발현되는 인간 NKG2D로의 CD33-표적화 TriNKETs의 결합을 보여준다. 도 10A는 EL4 세포에서 재조합적으로 발현되는 인간 NKG2D로의 CD33-표적화 TriNKETs의 결합을 보여준다. 도 10B는 KHYG-1 세포에서 인간 NKG2D로의 CD33-표적화 TriNKETs의 결합을 보여준다. 각 TriNKET의 경우, 배경-이상의 신호 배수 (signal fold-over-background: FOB)는 EL4-hNKG2D 세포와 KHYG-1 세포 모두에서 유사하였고, 그리고 이 결합 등급 또한 두 세포 계통에서 유지되었다.
도 11은 인간 AML Molm-13 세포에서 발현되는 CD33에로의 CD33-표적화 TriNKETs의 결합을 보여준다. 총 20가지 상이한 TriNKETs를 만들기 위하여 5가지 NKG2D-결합 클론과 함께, 4가지 상이한 CD33-결합 클론을 이용하였다. NKG2D-결합 도메인 TriNKET는 CD33에로의 CD33-결합 클론의 결합에 영향을 주지 않는다.
도 12는 휴지기(rested) 인간 NK 세포는 CD33-발현 THP-1 AML 세포와 공동-배양시 CD33-표적화 TriNKETs에 의해 활성화됨을 보여주는 그래프다.
도 13은 CD33 TriNKETs가 Molm-13 AML 세포의 휴지기 NK 세포 중재된 사멸을 유도함을 보여주는 막대 그래프다.
도 14는 CD33 TriNKETs가 THP-1 세포의 활성화된 NK 세포 중재된 사멸을 유도함을 보여주는 막대 그래프다..
도 15A는 TriNKETs가 Molm-13 AML 세포의 KHYG-1 사멸을 유도함을 보여주는 선 그래프다. 도 15B는 TriNKETs가 Molm-13 인간 AML 세포의 휴지기 NK 세포 사멸을 유도함을 보여주는 선 그래프다.
도 16은 TriNKETs가 EOL-1 AML 세포의 KHYG-1 사멸을 유도함을 보여주는 선 그래프다.
도 17A는 TriNKETs가 THP-1 세포의 KHYG-1 사멸을 중재함을 보여주는 선 그래프다. 도 17B는 TriNKETs가 THP-1 인간 AML 세포의 휴지기 인간 NK 세포 사멸을 중재함을 보여주는 선 그래프다.
도 18은 NKG2D-결합 도메인 (우측 아암), CD33-결합 도메인 (좌측 아암), 그리고 CD16에 결합하는 Fc 도메인 또는 이의 일부분을 함유하는 다중특이적 결합 단백질을 현시한다.
도 19는 NKG2D-결합 도메인 또는 CD33 결합 도메인 (이들 중 하나는 scFv 포멧일 수 있음), 그리고 CD16에 결합하는 Fc 도메인 또는 이의 일부분을 포함하는 다중특이적 결합 단백질을 현시한다
도 20은 IgG-유사 모양을 유지하는 삼중기능성, 이중특이적 항체인, Triomab 형태에서 TriNKET를 현시한다. 이 키메라는 2개의 절반 항체로 구성되는데, 각각은 2개의 부모 항체로부터 기인된 하나의 중쇄와 경쇄를 가진다.
도 21은 놉-인투-홀(knobs-into-holes) (KIHs) 기술이 관련된 KiH 공통 경쇄 (LC) 형태에서 TriNKET를 현시한다. KiH는 표적 1 및 2에 결합하는 2개의 Fabs, 그리고 이형이량체화(heterodimerization) 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이형이량체이다. KiH 포멧에서 TriNKET는 표적 1 및 표적 2에 결합하는 2개의 Fabs를 갖는 이형이량체 구조체일 수 있는데, 상이한 2개의 중쇄와 두 중쇄 모두와 쌍을 이루는 공통 경쇄를 함유한다.
도 22는 듀얼-가변 도메인 면역글로불린 (DVD-Ig™)형태의 TriNKET를 현시하는데, 이것은 연성(flexible) 자연 발생적 링커를 통하여 2개의 단일클론 항체의 표적 결합 도메인과 복합되어, 4가(tetravalent) IgG-유사 분자가 생성된다. DVD-Ig™은 동종이량체 구조체로써, 여기에서 가변 도메인 표적화 항원 2는 Fab 표적화 항원 1 구조체의 가변 도메인의 N 말단에 융합되며, 정상적인 Fc를 함유한다.
도 23은 직교(Orthogonal) Fab 경계면 (Ortho-Fab) 형태의 TriNKET를 현시하는데, 이것은 Fc에 융합된, 표적 1 및 표적 2에 결합하는, 2개의 Fabs를 함유하는 이형이량체 구조체이다. LC-HC 쌍형성(pairing)은 직교 경계면에 의해 보장된다. 이형이량체화는 Fc에서 돌연변이에 의해 보장된다.
도 24는 투-인-원(2-in-1) Ig 포멧에서 TrinKET를 현시한다.
도 25는 ES 형태의 TrinKET를 현시하는데, 이것은 Fc에 융합된 표적 1과 표적 2에 대한 상이한 2개 Fabs를 함유하는 이형이량체 구조체이다. 이형이량체화는 Fc에서 정전기적 조정(steering) 돌연변이에 의해 보정된다.
도 26은 Fab Arm Exchange 형태의 TriNKET를 현시하는데: 중쇄와 부착된 경쇄 (절반-분자)를 또다른 분자의 중쇄-경쇄 쌍으로 교환하여, 이중특이적 항체들을 초래하는, Fab 아암 교환 항체들. Fab Arm Exchange 형태 (cFae)는 표적 1과 2에 결합하는 2개 Fabs, 그리고 이형이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이형이량체다.
도 27은 SEED Body 형태의 TrinKET를 현시하는데, 이것은 표적 1과 2에 결합하는 2개 Fabs, 그리고 이형이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이형이량체 구조체이다.
도 28은 LuZ-Y 형태의 TrinKET를 현시하는데, 이때 류신 지퍼(leucine zipper)를 이용하여 상이한 2개의 HCs의 이형이량체화를 유도한다. LuZ-Y 형태는 표적 1 및 2에 결합하고, Fc에 융합된 상이한 2개의 scFabs를 함유하는 이형이량체다.
도 29는 Cov-X-Body 형태의 TrinKET를 현시한다.
도 30A-30B는 ĸλ-Body 형태의 TrinKET를 현시하는데, 이형이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 상이한 2개의 Fabs를 갖는 이형이량체 구조체로써: 항원 1을 표적으로 하는 Fab1은 카파 LC를 함유하는 한편, 항원 2를 표적으로 하는 제 2 Fab는 람다 LC를 함유한다. 도 30A는 ĸλ-Body의 한 가지 형태의 예시적인 현시이며; 도 30B는 또다른 ĸλ-Body의 한 가지 형태의 예시적인 현시이다.
도 31은 표적 1에 결합하는 Fab, 그리고 Fc에 융합된, 표적 2에 결합하는 scFab를 포함하는 Oasc-Fab 이형이량체 구조체이다. 이형이량체화는 Fc에서 돌연변이에 의해 보장된다.
도 32는 DuetMab로써, 이는 항원 1 및 항원 2에 결합하는 상이한 2개의 Fabs, 그리고 이형이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이형이량체 구조체이다. Fab 1 및 2는 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC)의 정확한 쌍형성을 담보하는 차등적인 S-S 다리를 함유한다.
도 33은 CrossmAb이며, 이는 표적 1과 표적 2에 결합하고, 이량체화에 의해 안정화된 Fc에 융합된 상이한 2개의 Fabs를 갖는 이형이량체 구조체이다. CL과 CH1 도메인 그리고 VH와 VL 도메인은 전환되고(switched), 가령, CH1은 VL과 일렬로(in-line)로 융합되며, CL은 VH와 일렬로 융합된다.
도 34는 Fit-Ig이며, 이는 항원 2에 결합하는 Fab가 항원 1에 결합하는 Fab의 HC의 N 말단에 융합되는, 동종이량체 구조체이다. 상기 구조체는 야생형 Fc를 함유한다.
도 35는 A49-F3'-TriNKET-I07과 I07-F405L mAb가 EL4 세포 상에 발현되는 세포 표면 인간 NKG2D에 대한 결합을 보여주는 그래프다.
도 36A-36B는 CD33+ 인간 AML 세포 계통 Mv4-11 (도 36A) 및 Molm-13 (도 36B)에 대한 A49-F3'-TriNKET-I07과 I07-F405L mAb의 결합을 보여주는 그래프들이다.
도 37A-37B는 EOL-1 세포 (도 37A) 및 Molm-13 세포 (도 37B)와 함께 항온처리 후, A49-F3'-TriNKET-I07과 I07-F405L mAb의 내화를 보여주는 그래프들이다.
도 38A-38D는 A49-F3'-TriNKET-I07과 항-CD33 단일클론 항체의 존재 하에서 휴지기 인간 NK 세포에 의한 Molm-13 (도 38A), EOL-1 (도 38B), 그리고 THP-1 (도 38C 및 38D) 인간 AML 세포의 특이적 용해를 나타내는 그래프들이다.
도 39는 단리된 일차 CD8+ T 세포에서 CD3, CD8, NKG2D, 그리고 CD16의 발현 수준을 보여주는 유세포분석 그래프(flow cytogram)이다.
도 40A-40B는 A49-F3'-TriNKET-I07, A49-F3'-TriNKET-H76, 비-표적 TriNKET, 또는 I07-F405L mAb (도면에서 I07로 표기됨) 존재 하에서 단리된 일차 CD8+ T 세포에 의한 Molm-13 세포의 특이적 용해를 보여주는 그래프들이다. 도 40A의 일차 CD8+ T 세포는 공여자 1의 PBMCs로부터 단리되었고, 도 40B의 일차 CD8+ T 세포는 공여자 2의 PBMCs로부터 단리되었다. 점선은 TriNKET 또는 항체 부재 하에서 CD8+ T 세포에 의한 Molm-13의 특이적 용해를 나타낸다.
도 41A-41E는 인간 전혈에서 NK 세포 (도 41A), CD8+ T 세포 (도 41B), CD4+ T 세포 (도 41C), B 세포 (도 41D), 그리고 단핵구 (도 41E)에 A49-F3'-TriNKET-I07의 결합을 보여주는 히스토그램들이다. 채움이 없는 점선은 A49-F3'-TriNKET-I07의 세포에 대한 결합을 나타내고; 채움이 있는 실선은 인간 IgG1 아이소타입(isotype) 대조군들의 이들 세포에 대한 결합을 나타낸다.
도 42A-42B는 단핵구 상의 CD33 발현을 나타내는 그래프들이다. 도 42A는 4명의 건강한 공여자(짙은 회색)와 Molm-13 (옅은 회색)의 단핵구 상의 CD33 발현을 보여준다. 하단 5 개 열은 항-CD33 항체로 착색된 세포 샘플의 신호이며; 상단 5 개의 열은 아이소타입 항체로 착색된 동일한 샘플로부터의 신호이다. 도 42B는 단핵구에 대하여 네가티브(negative) 선별 전(옅은 회색)과 선별 후(짙은 회색) 동일한 공여자로부터 얻은 단핵구 상의 CD33 발현을 보여준다.
도 43A-43B는 A49-F3'-TriNKET-I07 존재 하에서 Molm-13 AML 세포와 인간 일차 단핵구에 대항한 NK 세포의 장기(long-term) 세포독성을 보여주는 그래프들이다. 이들 적 세포의 증식은 A49-F3'-TriNKET-I07 또는 PMA + 이오노마이신 존재 하에서 NK 세포와 공동-배양되는 시간에 대하여 플롯되었다. 도 43A는 하나의 공여자의 NK 세포를 이용한 실험 결과를 나타낸 것이며, 도 43B은 상이한 공여자의 NK 세포를 이용한 또다른 실험의 결과를 나타낸다.
도 44는 CD33-결합 scFv, NKG2D-표적화 Fab, 그리고 CD16에 결합하는 이형이량체화된 항체 불변 도메인을 함유하는 삼중특이적 항체(TriNKET)를 도해한다. 이 항체 포멧은 본원에서 F3'-TriNKET로 지칭된다.
상세한 설명
본 발명은 암 세포 상의 CD33에 결합하고, 천연 킬러 세포를 활성화시키기 위하여 천연 킬러 세포들 상의 상기 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 다중-특이적 결합 단백질들, 이러한 다중-특이적 결합 단백질들을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 이러한 다중-특이적 단백질들과 약제학적 조성물을 이용하여, 암 치료를 비롯한 치료요법적 방법을 제공한다. 본 발명의 다양한 측면들은 하기 섹션에서 설명되지만; 그러나, 하나의 특정 섹션에서 설명된 본 발명의 측면은 임의의 특정 섹션으로 제한되지 않아야 한다.
한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33 및/또는 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33 및/또는 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33의 세포외 도메인 상의 입체형태학적 에피토프를 인지하고, 이에 결합하는 항원 결합 부위를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 입체형태학적 에피토프를 인지하고, 이에 결합하지만, cyno CD33 의 세포외 도메인 상의 입체형태학적 에피토프는 인지하지 못하고, 결합하지 못하는 항원 결합 부위를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에는 결합하지만, 인간 CD33의 R69G 대립유전자에는 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 R69를 포함하는 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에는 결합하지만, 인간 CD33의 S128N 대립유전자에는 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 포함하는 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 표적화된 CD33의 당화 프로파일과 무관하게, 인간 CD33 및/또는 cyno CD33의 세포외 도메인에 결합하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 부위를 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 및/또는 cyno CD33의 세포외 도메인에 결합하는 항원 결합 부위를 포함하는 다중-특이적 결합 단백질을 제공하는데, 이 에피토프는 하나 또는 그 이상의 당분야에 공지된 항-CD33 항체들에 의해 표적화되는 에피토프와 비교하여, 독특하다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 및/또는 cyno CD33의 세포외 도메인에 결합하고, 인간 또는 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33에 대하여 교차-반응성을 나타내고, 표적 CD33에 대한 높은 결합 친화력을 나타내는, 항원 결합 부위를 제공한다.
본 발명의 이해를 돕기 위해, 다수의 용어 및 구문이 아래에 정의되어 있다.
본원에 사용된 용어 "a" 및 "an"은 "하나 또는 그 이상"은 문맥 상에서 부적절하지 않는 한, 복수를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항원-결합 부위"이라는 용어는 항원 결합에 관여하는 면역글로불린 분자의 부분을 의미한다. 인간 항체들에서 상기 항원 결합 부위는 중쇄("H") 및 경쇄 ("L")의 N-말단 가변 영역 ("V")의 아미노산 잔기에 의해 형성된다. "초가변 영역 (hypervariable regions)"이라 불리는 중쇄 및 경쇄의 V 부위 내의 3 개의 매우 다양한 스트레취는 "틀구조 (framework) 영역" 또는 "FR"로 알려진, 더 보존된 인접 스트레취 사이에 끼어있다. 따라서, "FR"이라는 용어는 면역글로불린의 초가변영역 사이, 그리고 이에 인접하게 자연적으로 발견되는 아미노산 서열을 의미한다. 인간 항체 분자에서, 경쇄의 3 개의 초가변 영역 및 중쇄의 3 개의 초가변 영역은 3 차원 공간에서 서로에 대해 상대적으로 배치되어, 항원-결합 표면을 형성한다. 항원-결합 표면은 결합된 항원의 3-차원 표면에 상보적이며, 중쇄 및 경쇄의 각각의 3 개의 초가변 영역은 "상보성-결정 영역(complementarity-determining regions)" 또는 "CDRs"으로 지칭된다. 특정 동물들, 이를 테면, 낙타 및 연골 어류에서, 상기 항원-결합 부위는 단일 항체 쇄에 의해 형성되어, “단일 도메인 항체"를 제공한다. 항원-결합 부위는 무손상(intact) 항체, 항원-결합 표면을 유지하는 항체의 항원-결합 단편, 또는 단일 폴리펩티드에서 경쇄 가변 도메인이 중쇄 가변 도메인을 연결시키기 위하여 펩티드 링커를 이용한, 재조합 폴리펩티드 이를 테면, scFv에 존재할 수 있다. 본원에서 기술되는 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 모든 아미노산 위치는 Kabat 번호매김(numbering)에 따라 번호가 부여된다.
항원-결합 부위의 CDRs는 Kabat 외, J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) 및 Kabat 외, Sequences of protein of immunological interest. (1991), Chothia 외, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), 그리고 MacCallum 외, J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)에서 기술되는 방법들에 의해 결정될 수 있다. 이들 정의에 의해 결정된 CDRs은 서로 비교하였을 때, 중첩되는 또는 아미노산 잔기의 부분집합들을 전형적으로 포함한다. 특정 구체예들에서, 용어 “CDR”은 MacCallum 외, J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996) 및 Martin A., Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains, in Antibody Engineering, Kontermann and Dubel, eds., Chapter 31, pp. 422-439, Springer-Verlag, Berlin (2001)에 의해 정의된 바와 같은 CDR이다. 특정 구체예들에서, 용어 “CDR”은 Kabat 외, J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977) 및 Kabat 외, Sequences of protein of immunological interest (1991)에 의해 정의된 바와 같은 CDR이다. 특정 구체예들에서, 항체의 중쇄 CDRs과 경쇄 CDRs은 상이한 규약을 이용하여 정의된다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, 중쇄 CDRs은 MacCallum (앞부분)에 의해 정의되며, 경쇄 CDRs은 Kabat (앞부분)에 따라 정의된다. CDRH1, CDRH2 및 CDRH3은 중쇄 CDRs를 나타내고, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3은 경쇄 CDRs를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “대상체” 및 “환자”란 본원에 기술된 방법 및 조성물에 의해 치료되는 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유 동물 (예를 들어, 뮤린, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 및 이와 유사한 것들)을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 더욱 바람직하게는 인간을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “유효량(effective amount)”이란 유익한 또는 원하는 효과를 얻는데 충분한 화합물 (가령, 본 발명의 화합물)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 또는 그 이상의 투여, 적용 또는 투여 량으로 투여될 수 있으며, 특정 제형(formulation) 또는 투여 경로에 제한하고자 하는 의도는 없다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"이란 상태, 질환, 장애 등의 개선, 또는 증상의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어, 경감(lessening), 감소(reducing), 조절, 개선 또는 제거를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “약제학적 조성물”이란 생체외 진단 또는 치료 용도에 특별히 적합한 조성물로 만들기 위하여, 활성 제제와 운반체(비활성 또는 활성)의 조합을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “약제학적으로 수용가능한 운반체”란 표준 약제학적 운반체, 이를 테면, 인산염 완충된 염 용액, 물, 에멸젼 (가령, 이를 테면, 유중수(oil/water) 또는 수중유(water/oil) 에멸젼), 그리고 각종 형태의 가습 제제를 지칭한다. 상기 조성물은 안정화제 및 보존제를 또한 포함할 수 있다. 운반체, 안정화제 및 어쥬번트(adjuvants)의 예들은 가령, Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]을 참고한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “약제학적으로 수용가능한 염”이란 대상체에게 투여할 때, 본 발명의 화합물, 이의 활성 대사물질 또는 이의 잔류물을 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약제학적으로 수용가능한 염 (가령, 산 또는 염기)를 지칭한다. 당업자에게 알려진 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "염"은 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래될 수 있다. 예시적인 산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-술폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠 술폰산 및 이와 유사한 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 옥살산과 같은 다른 산은 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 있어서 중간생성물로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
예시적인 염기는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨) 수산화물, 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘) 수산화물, 암모니아 및 화학식 NW4 +의 화합물(여기서 W는 C1-4 알킬임) 및 이와 유사한 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 플루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레 에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코틴에이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트, 피레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르타네이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 운데카노에이트, 및 이와 유사한 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 염의 다른 예로는 적합한 양이온, 이를 테면, Na+, NH4 +, 그리고 NW4 + (이때 W는 C1-4 알킬기임) 그리고 이와 유사한 것들과 화합물을 형성한 본 발명의 화합물의 음이온을 포함한다.
치료요법적 용도를 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 수용가능한 것으로 간주된다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염은 또한 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 용도를 찾아볼 수 있다.
본 명세서 전체를 통하여, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 내포하거나, 또는 포함하는 것으로 기술된 경우, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 내포하거나 또는 포함하는 것으로 기술되는 경우, 추가적으로, 언급된 구성 요소로 본질적으로 구성되거나 또는 구성되는 본 발명의 조성물이 있고, 본 발명에 따라 언급된 구성 요소로 본질적으로 구성되거나 또는 구성되는 방법 및 공정들이 있는 것으로 간주된다.
일반적으로, 백분율을 특정하는 조성물은 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다. 더욱이,변수에 정의가 동반되지 않는 경우, 기존의 변수 정의가 관리한다.
본 발명의 다양한 특징 및 측면들은 아래에서보다 상세하게 논의된다.
I.
항원-결합 부위
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:2의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:21의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:22의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:23의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:434의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:22의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:435의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:2의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:24의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:25의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:26의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:4의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:27의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:28의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:29의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:181의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:28의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:436의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:4의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:30의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:31의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:32의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:6의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:33의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:34의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:35의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:183의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:34의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:184의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:6의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:36의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:37의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:38의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:6의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:36의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:185의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:38의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:188에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:188에 대하여 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:188에 대하여 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:188의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:8의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:39의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:40의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:41의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:437의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:40의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:438의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:8의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:42의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:43의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:44의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:10의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:45의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:46의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:47의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:181의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:46의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:182의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:10의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:48의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:49의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:50의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:198에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:198에 대하여 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:198에 대하여 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:198의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:12의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:51의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:52의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:53의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:181의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:52의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:439의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:12의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:54의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:55의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:56의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:14의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:57의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:58의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:59의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:440의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:58의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:441의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:14의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:60의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:61의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:62의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:16의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:63의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:64의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:65의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:442의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:64의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:443의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:16의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:66의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:67의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:68의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:18의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:69의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:70의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:71의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:181의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:70의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:444의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:18의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:72의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:73의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:74의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:20의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:75의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:76의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:77의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:445의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:76의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:446의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:20의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:78의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:79의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:80의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:267의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:304의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:305의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:306의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:528의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:305의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:529의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:267의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:307의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:308의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:309의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:269의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:310의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:311의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:312의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:530의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:311의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:531의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:269의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:313의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:314의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:315의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:271의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:316의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:317의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:318의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:532의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:317의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:533의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:271의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:319의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:320의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:321의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:273의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:322의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:323의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:324의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:534의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:323의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:535의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:273의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:325의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:326의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:327의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:275의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:328의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:329의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:330의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:536의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:329의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:537의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:275의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:331의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:332의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:333의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:277의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:334의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:335의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:336의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:538의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:335의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:539의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:277의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:337의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:338의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:339의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:279의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:340의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:341의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:342의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:540의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:341의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:541의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:279의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:343의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:344의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:345의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:281의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:346의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:347의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:348의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:542의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:347의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:543의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:281의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:349의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:350의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:351의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:283의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:352의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:353의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:354의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:544의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:353의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:545의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:283의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:355의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:356의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:357의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:285의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:358의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:359의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:360의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:546의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:359의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:547의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:285의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:361의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:362의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:363의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:287의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:364의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:365의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:366의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:548의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:365의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:549의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:287의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:367의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:368의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:369의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:289의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:370의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:371의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:372의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:550의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:371의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:551의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:289의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:373의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:374의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:375의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:291의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:376의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:377의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:378의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:552의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:377의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:553의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:291의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:379의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:380의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:381의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:293의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:382의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:383의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:384의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:554의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:383의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:555의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:293의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:385의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:386의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:387의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:295의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:388의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:389의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:390의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:556의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:389의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:557의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:295의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:391의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:392의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:393의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:297의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:394의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:395의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:396의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:558의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:395의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:559의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:297의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:397의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:398의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:399의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:299의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:400의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:401의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:402의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:560의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:401의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:561의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:299의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:403의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:404의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:405의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:301의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:406의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:407의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:408의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:562의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:407의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:563의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:301의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:409의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:410의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:411의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:303의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:412의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:413의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:414의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:564의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:413의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:565의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:303의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 아미노산 서열을 포함하는 항체 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항원-결합 부위는 CDR1 서열(서열 식별 번호:415의 아미노산 서열로 제시됨), CDR2 서열 (서열 식별 번호:416의 아미노산 서열로 제시됨), 그리고 CDR3 서열 (서열 식별 번호:417의 아미노산 서열로 제시됨)을 포함한다.
전술한 각 구체예들에서, CD33에 함께 결합하는 면역글로불린 중쇄 가변 영역 서열 및/또는 경쇄 가변 영역 서열은 CD33에 결합하는 이들의 능력에 유의적인 영향없이, 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역의 틀구조 영역 안에 아미노산 변경 (가령, 적어도 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 10개 아미노산 치환, 결손, 또는 추가)을 함유할 수 있는 것이 본원에서 고려된다.
표 1은 조합하여(Fab 단편 또는 단일-쇄 가변 단편 (scFv)으로써), CD33에 결합할 수 있는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 나열한다. 한다른 언급이 없는 한, 표 1에 제공된 CDR 서열은 Kabat에 의해 결정된다. CD33-결합 도메인은 CD33에 결합하는 결합 친화력이 가변적일 수 있다. 표 1은 CD33-결합 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 scFv 형태를 또한 열거한다. 표 1에 열거된 예시적인 핵산 서열은 EMBL-EBI의 단백질-서열 역-해독 프로그램(Protein Sequence Back-translation program)을 이용하여 만들어지고, 여기에서 열거된 대응하는 펩티드 서열이 유래된 예상된 가능한 핵산 서열들이다.
인간 CD33 및/또는 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위
한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 및/또는 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33 상의 에피토프에 결합하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 부위를 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인과 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS [서열 식별 번호:1]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:1에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:1의 제 1 상보성-결정 영역 1 (“CDR1”)으로 아미노산 서열 FTFSSYGMS [서열 식별 번호:21]을, 제 2 CDR (“CDR2”)로 NIKQDGSEKYYVDSVKG [서열 식별 번호:22]을, 그리고 제 3 CDR (“CDR3”)로 AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV [서열 식별 번호:23]을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:1의 제 1 상보성-결정 영역 1 (“CDR1”)로 아미노산 서열 SYGMS [서열 식별 번호:434]을, 제 2 CDR (“CDR2”로 NIKQDGSEKYYVDSVKG [서열 식별 번호:22]을, 그리고 제 3 CDR (“CDR3”)로 EGGPYYDSSGYFVYYGMDV [서열 식별 번호:435]를 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYESFPTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:2]에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:2의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA [서열 식별 번호:24](서열 식별 번호:2의 CDR1로써), DASSLES [서열 식별 번호:25](CDR2로써), 그리고 QQYESFPT [서열 식별 번호:26] (CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인과 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS [서열 식별 번호:3]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:3에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFSSYWMS [서열 식별 번호:27](서열 식별 번호:3의 CDR1로써), NIKQDGSEKYYVDSVKG [서열 식별 번호:28](CDR2로써), 그리고 ARPLNAGELDV [서열 식별 번호:29](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다(incorporates). 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 SYWMS [서열 식별 번호:181](서열 식별 번호:3의 CDR1로써), NIKQDGSEKYYVDSVKG [서열 식별 번호:28](CDR2로써), 그리고 PLNAGELDV [서열 식별 번호:436](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQLESYPLTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:4]에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:4의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA [서열 식별 번호:30](서열 식별 번호:4의 CDR1로써), EASSLES [서열 식별 번호:31](CDR2로써), 그리고 QQLESYPLT [서열 식별 번호:32](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인과 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGKGLEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS [서열 식별 번호:5]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:5에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFSKYTMS [서열 식별 번호:33](서열 식별 번호:5의 CDR1로써), AIVGSGESTYFADSVKG [서열 식별 번호:34](CDR2로써), 그리고 AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV [서열 식별 번호:35](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 KYTMS [서열 식별 번호:183](서열 식별 번호:5의 CDR1로써), AIVGSGESTYFADSVKG [서열 식별 번호:34](CDR2로써), 그리고 EGGPYYDSSGYFVYYGMDV [서열 식별 번호:184](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:6]에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:6의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA [서열 식별 번호:36](서열 식별 번호:6의 CDR1로써), KASSLES [서열 식별 번호:37] 또는 KASSLE [서열 식별 번호:185](CDR2로써), 그리고 QQYDDLPT [서열 식별 번호:38](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSS [서열 식별 번호:7]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:7에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 YTFSDYYMH [서열 식별 번호:39](서열 식별 번호:7의 CDR1로써), MINPSWGSTSYAQKFQG [서열 식별 번호:40](CDR2로써), 그리고 AREAADGFVGERYFDL [서열 식별 번호:41](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 DYYMH [서열 식별 번호:437](서열 식별 번호:7의 CDR1로써), AIVGSGESTYFADSVKG [서열 식별 번호:34](CDR2로써), 그리고 EAADGFVGERYFDL [서열 식별 번호:438](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:8]에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:8의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RSSQSLLYSNGYNYLD [서열 식별 번호:42](서열 식별 번호:8의 CDR1로써), LGSNRAS [서열 식별 번호:43](CDR2로써), 그리고 MQDVALPIT [서열 식별 번호:44](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인과 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS [서열 식별 번호:9]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:9에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFGSYWMS [서열 식별 번호:45](서열 식별 번호:9의 CDR1로써), TIKQDGSEKSYVDSVKG [서열 식별 번호:46](CDR2로써), 그리고 ARPLNAGELDV [서열 식별 번호:47](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 SYWMS [서열 식별 번호:181](서열 식별 번호:9의 CDR1로써), TIKQDGSEKSYVDSVKG [서열 식별 번호:46](CDR2로써), 그리고 RPLNAGELDV [서열 식별 번호:182](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:10]에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:10의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA [서열 식별 번호:48](서열 식별 번호:10의 CDR1로써), EASSLES [서열 식별 번호:49](CDR2로써), 그리고 QQSQSYPPIT [서열 식별 번호:50](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인과 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKRDGSEKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS [서열 식별 번호:11]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:11에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFPSYWMS [서열 식별 번호:51](서열 식별 번호:11의 CDR1로써), TIKRDGSEKGYVDSVKG [서열 식별 번호:52](CDR2로써), 그리고 ARPLNAGELDV [서열 식별 번호:53](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 SYWMS [서열 식별 번호:181](서열 식별 번호:11의 CDR1으로써), TIKRDGSEKGYVDSVKG [서열 식별 번호:52](CDR2로써), 그리고 PLNAGELDV [서열 식별 번호:439](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:12]에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:12의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA[서열 식별 번호:54](서열 식별 번호:12의 CDR1로써), EASSLES [서열 식별 번호:55](CDR2로써), 그리고 QQSQSYPPIT [서열 식별 번호:56](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSS [서열 식별 번호:13]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:13에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 YTFGTYYMH [서열 식별 번호:57](서열 식별 번호:13의 CDR1로써), IINPSRGSTVYAQKFQG [서열 식별 번호:58](CDR2로써), 그리고 ARGAGYDDEDMDV [서열 식별 번호:59](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 TYYMH [서열 식별 번호:440](서열 식별 번호:13의 CDR1로써), TIKRDGSEKGYVDSVKG [서열 식별 번호:52](CDR2로써), 그리고 GAGYDDEDMDV [서열 식별 번호:441](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:14]에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:14의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQGIDSWLA [서열 식별 번호:60](서열 식별 번호:14의 CDR1로써), AASSLQS [서열 식별 번호:61](CDR2로써), 그리고 QQAHSYPLT [서열 식별 번호:62](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인과 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISSSSEGIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS [서열 식별 번호:15]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:15에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFSSYAMS [서열 식별 번호:63](서열 식별 번호:15의 CDR1로써), SISSSSEGIYYADSVKG [서열 식별 번호:64](CDR2로써), 그리고 AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV [서열 식별 번호:65](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 SYAMS [서열 식별 번호:442](서열 식별 번호:15의 CDR1로써), SISSSSEGIYYADSVKG [서열 식별 번호:64](CDR2로써), 그리고 EGGPYYDSSGYFVYYGMDV [서열 식별 번호:443](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASNSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSTKSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:16]에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:16의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASNSISSWLA [서열 식별 번호:66](서열 식별 번호:16의 CDR1로써), EASSTKS [서열 식별 번호:67](CDR2로써), 그리고 QQYDDLPT [서열 식별 번호:68](CDR3으로써)의 아미노산 서열 을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인과 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINTDGSEVYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDVGPGIAYQGHFDYWGQGTLVTVSS [서열 식별 번호:17]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:17에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFSSYWMS [서열 식별 번호:69](서열 식별 번호:17의 CDR1로써), NINTDGSEVYYVDSVKG [서열 식별 번호:70](CDR2로써), 그리고 ARDVGPGIAYQGHFDY [서열 식별 번호:71](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 SYWMS [서열 식별 번호:181](서열 식별 번호:17의 CDR1로써), NINTDGSEVYYVDSVKG [서열 식별 번호:70](CDR2로써), 그리고 DVGPGIAYQGHFDY [서열 식별 번호:444](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQVIYSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYDTPLTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:18]에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:18의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQVIYSYLN [서열 식별 번호:72](서열 식별 번호:18의 CDR1로써), AASSLKS [서열 식별 번호:73](CDR2로써), 그리고 QQVYDTPLT [서열 식별 번호:74](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인과 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSTDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIGYSGTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARETAHDVHGMDVWGQGTTVTVSS [서열 식별 번호:19]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:19에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 GSISSTDYYWG [서열 식별 번호:75](서열 식별 번호:19의 CDR1로써), SIGYSGTYYNPSLKS [서열 식별 번호:76](CDR2로써), 그리고 ARETAHDVHGMDV [서열 식별 번호:77](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 STDYYWG [서열 식별 번호:445](서열 식별 번호:19의 CDR1로써), SIGYSGTYYNPSLKS [서열 식별 번호:76](CDR2로써), 그리고 ETAHDVHGMDV [서열 식별 번호:446](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASHSVYSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYDNLPTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:20]에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:20의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASHSVYSYLA [서열 식별 번호:78](서열 식별 번호:20의 CDR1로써), DASNRAT [서열 식별 번호:79](CDR2로써), 그리고 QQYDNLPT [서열 식별 번호:80](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:266에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:304(서열 식별 번호:266의 CDR1로써), 서열 식별 번호:305(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:306(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:528(서열 식별 번호:266의 CDR1로써), 서열 식별 번호:305(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:529(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:267에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:267의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 식별 번호:307(서열 식별 번호:267의 CDR1로써), 서열 식별 번호:308(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:309(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:268에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:310(서열 식별 번호:268의 CDR1로써), 서열 식별 번호:311(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:312(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:530(서열 식별 번호:268의 CDR1로써), 서열 식별 번호:311(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:531(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:269에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:269의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:313(서열 식별 번호:269의 CDR1로써), 서열 식별 번호:314(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:315(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:270에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:316(서열 식별 번호:270의 CDR1로써), 서열 식별 번호:317(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:318(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:532(서열 식별 번호:270의 CDR1로써), 서열 식별 번호:317(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:533(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:271에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:271의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:319(서열 식별 번호:271의 CDR1로써), 서열 식별 번호:320(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:321(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:272에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:322(서열 식별 번호:272의 CDR1로써), 서열 식별 번호:323(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:324(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:534(서열 식별 번호:272의 CDR1로써), 서열 식별 번호:323(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:535(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:273에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:273의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:325(서열 식별 번호:273의 CDR1로써), 서열 식별 번호:326(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:327(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:274에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:328(서열 식별 번호:274의 CDR1로써), 서열 식별 번호:329(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:330(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:536(서열 식별 번호:274의 CDR1로써), 서열 식별 번호:329(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:537(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:275에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:275의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:331(서열 식별 번호:275의 CDR1로써), 서열 식별 번호:332(CDR2로써, 그리고 서열 식별 번호:333(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:276에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:334(서열 식별 번호:276의 CDR1로써), 서열 식별 번호:335(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:336(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:538(서열 식별 번호:276의 CDR1로써), 서열 식별 번호:335(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:539(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:277에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:277의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:337(서열 식별 번호:277의 CDR1로써), 서열 식별 번호:338(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:339(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:278에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:340(서열 식별 번호:278의 CDR1로써), 서열 식별 번호:341(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:342(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:540(서열 식별 번호:278의 CDR1로써), 서열 식별 번호:341(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:541(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:279에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:279의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:343(서열 식별 번호:279의 CDR1로써), 서열 식별 번호:344(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:345(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:280에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:346(서열 식별 번호:280의 CDR1로써), 서열 식별 번호:347(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:348(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:542(서열 식별 번호:280의 CDR1로써), 서열 식별 번호:347(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:543(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:281에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:281의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:349(서열 식별 번호:281의 CDR1로써), 서열 식별 번호:350(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:351(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:282에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:352(서열 식별 번호:282의 CDR1로써), 서열 식별 번호:353(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:354(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:544(서열 식별 번호:282의 CDR1로써), 서열 식별 번호:353(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:545(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:283에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:283의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:355(서열 식별 번호:283의 CDR1로써), 서열 식별 번호:356(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:357(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:284에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 서열 식별 번호:358(서열 식별 번호:284의 CDR1로써), 서열 식별 번호:359(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:360(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:546(서열 식별 번호:547의 CDR1로써), 서열 식별 번호:359(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:360(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:285에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:285의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:361(서열 식별 번호:285의 CDR1로써), 서열 식별 번호:362(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:363(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:286에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:364(서열 식별 번호:286의 CDR1로써), 서열 식별 번호:365(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:366(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:548(서열 식별 번호:286의 CDR1로써), 서열 식별 번호:365(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:549(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:287에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:287의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:367(서열 식별 번호:287의 CDR1로써), 서열 식별 번호:368(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:369(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:288에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:370(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:372(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:550(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:551(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:373(서열 식별 번호:289의 CDR1로써), 서열 식별 번호:374(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:375(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:290에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:376(서열 식별 번호:290의 CDR1로써), 서열 식별 번호:377(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:378(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:552(서열 식별 번호:290의 CDR1로써), 서열 식별 번호:377(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:553(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:291에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:291의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:379(서열 식별 번호:291의 CDR1로써), 서열 식별 번호:380(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:381(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:292에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:382(서열 식별 번호:292의 CDR1로써), 서열 식별 번호:383(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:384(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:554(서열 식별 번호:292의 CDR1로써), 서열 식별 번호:383(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:555(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:293에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:293의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:385(서열 식별 번호:293의 CDR1로써), 서열 식별 번호:386(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:387(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:294에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:388(서열 식별 번호:294의 CDR1로써), 서열 식별 번호:389(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:390(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:556(서열 식별 번호:294의 CDR1로써), 서열 식별 번호:389(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:557(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:295에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:295의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:391(서열 식별 번호:295의 CDR1로써), 서열 식별 번호:392(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:393(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:296에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:394(서열 식별 번호:296의 CDR1로써), 서열 식별 번호:395(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:396(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:558(서열 식별 번호:296의 CDR1로써), 서열 식별 번호:395(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:559(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:297에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:297의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:397(서열 식별 번호:297의 CDR1로써), 서열 식별 번호:398(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:399(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인과 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:298에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:400(서열 식별 번호:298의 CDR1로써), 서열 식별 번호:401(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:402(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:560(서열 식별 번호:298의 CDR1로써), 서열 식별 번호:401(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:561(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:299에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:299의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:403(서열 식별 번호:299의 CDR1로써), 서열 식별 번호:404(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:405(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:300에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:406(서열 식별 번호:300의 CDR1로써), 서열 식별 번호:407(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:408(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:562(서열 식별 번호:300의 CDR1로써), 서열 식별 번호:407(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:563(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:301에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:301의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:409(서열 식별 번호:301의 CDR1로써), 서열 식별 번호:410(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:411(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:302에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:412(서열 식별 번호:302의 CDR1로써), 서열 식별 번호:413(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:414(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:564(서열 식별 번호:302의 CDR1로써), 서열 식별 번호:413(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:565(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:303에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:303의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:415(서열 식별 번호:303의 CDR1로써), 서열 식별 번호:416(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:417(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
인간 CD33 및/또는 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33의 세포외 도메인 상의 입체형태적 에피토프를 인지하고 이에 결합하는 항원 결합 부위
한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33 및/또는 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33의 세포외 도메인 상의 입체형태학적 에피토프에를 인지하고, 이에 결합하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 부위를 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 세포외 도메인의 V 도메인 안에 부분적으로 위치하고 있는 입체형태학적 에피토프를 인지하고, 이에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS [서열 식별 번호:3]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:3에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFSSYWMS [서열 식별 번호:27](서열 식별 번호:3의 CDR1로써), NIKQDGSEKYYVDSVKG [서열 식별 번호:28](CDR2로써), 그리고 ARPLNAGELDV [서열 식별 번호:29](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQLESYPLTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:4]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:4의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA [서열 식별 번호:30](서열 식별 번호:4의 CDR1로써), EASSLES [서열 식별 번호:31](CDR2로써), 그리고 QQLESYPLT [서열 식별 번호:32](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 세포외 도메인의 V 도메인 안에 부분적으로 위치하고 있는 입체형태학적 에피토프를 인지하고, 이에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKRDGSEKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS [서열 식별 번호:11]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:11에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFPSYWMS [서열 식별 번호:51](서열 식별 번호:11의 CDR1로써), TIKRDGSEKGYVDSVKG [서열 식별 번호:52](CDR2로써), 그리고 ARPLNAGELDV [서열 식별 번호:53](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:12]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:12의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA[서열 식별 번호:54](서열 식별 번호:12의 CDR1로써), EASSLES [서열 식별 번호:55](CDR2로써), 그리고 QQSQSYPPIT [서열 식별 번호:56](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 세포외 도메인의 V 도메인 안에 부분적으로 위치하고 있는 입체형태학적 에피토프를 인지하고, 이에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISSSSEGIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS [서열 식별 번호:15]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:15에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFSSYAMS [서열 식별 번호:63](서열 식별 번호:15의 CDR1로써), SISSSSEGIYYADSVKG [서열 식별 번호:64](CDR2로써), 그리고 AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV [서열 식별 번호:65](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASNSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSTKSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:16]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:16의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASNSISSWLA [서열 식별 번호:66](서열 식별 번호:16의 CDR1로써), EASSTKS [서열 식별 번호:67](CDR2로써), 그리고 QQYDDLPT [서열 식별 번호:68](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 세포외 도메인의 V 도메인 안에 부분적으로 위치하고 있는 입체형태학적 에피토프를 인지하고, 이에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:270에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:316(서열 식별 번호:270의 CDR1로써), 서열 식별 번호:317(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:318(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:532(서열 식별 번호:270의 CDR1로써), 서열 식별 번호:317(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:533(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:271에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:271의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:319(서열 식별 번호:271의 CDR1로써), 서열 식별 번호:320(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:321(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 세포외 도메인의 V 도메인 안에 부분적으로 위치하고 있는 입체형태학적 에피토프를 인지하고, 이에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:272에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:322(서열 식별 번호:272의 CDR1로써), 서열 식별 번호:323(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:324(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:534(서열 식별 번호:272의 CDR1로써), 서열 식별 번호:323(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:535(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:273에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:273의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:325(서열 식별 번호:273의 CDR1로써), 서열 식별 번호:326(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:327(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 세포외 도메인의 V 도메인 안에 부분적으로 위치하고 있는 입체형태학적 에피토프를 인지하고, 이에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:280에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:346(서열 식별 번호:280의 CDR1로써), 서열 식별 번호:347(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:348(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:542(서열 식별 번호:280의 CDR1로써), 서열 식별 번호:347(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:543(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:281에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:281의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:349(서열 식별 번호:281의 CDR1로써), 서열 식별 번호:350(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:351(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
인간 CD33의 세포외 도메인 상의 입체형태학적 에피토프를 인지하고, 이에 결합하지만, 그러나 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33의 세포외 도메인 상의
입체형태학적 에피토프는 인지하지 못하고, 결합하지 못하는 항원 결합 부위
한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 입체형태학적 에피토프에를 인지하고, 이에 결합하지만, cyno CD33 의 세포외 도메인 상의 입체형태학적 에피토프는 인지하지 못하고, 결합하지 못하는 항원 결합 부위를 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 하나 또는 그 이상의 입체형태학적 에피토프를 인지하고, 이에 결합하지만, cyno CD33의 세포외 도메인 상의 하나 또는 그 이상의 입체형태학적 에피토프를 인지하지 못하고, 이에 결합하지 못하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSS [서열 식별 번호:7]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:7에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 YTFSDYYMH [서열 식별 번호:39](서열 식별 번호:7의 CDR1로써), MINPSWGSTSYAQKFQG [서열 식별 번호:40](CDR2로써), 그리고 AREAADGFVGERYFDL [서열 식별 번호:41](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:8]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:8의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RSSQSLLYSNGYNYLD [서열 식별 번호:42](서열 식별 번호:8의 CDR1로써), LGSNRAS [서열 식별 번호:43](CDR2로써), 그리고 MQDVALPIT [서열 식별 번호:44](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 세포외 도메인 상의 하나 또는 그 이상의 입체형태학적 에피토프를 인지하고, 이에 결합하지만, cyno CD33의 세포외 도메인 상의 하나 또는 그 이상의 입체형태학적 에피토프를 인지하지 못하고, 이에 결합하지 못하는 항원 결합 부위를 제공하는데; 상기 항원 결합 부위는 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSS [서열 식별 번호:13]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:13에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 YTFGTYYMH [서열 식별 번호:57](서열 식별 번호:13의 CDR1로써), IINPSRGSTVYAQKFQG [서열 식별 번호:58](CDR2로써), 그리고 ARGAGYDDEDMDV [서열 식별 번호:59](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:14]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:14의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQGIDSWLA [서열 식별 번호:60](서열 식별 번호:14의 CDR1로써), AASSLQS [서열 식별 번호:61](CDR2로써), 그리고 QQAHSYPLT [서열 식별 번호:62](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSS [서열 식별 번호:13]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 결합 부위는 전장의 인간 CD33의 세포외 도메인에 결합하지만, 그러나 인간 CD33 V 도메인 또는 C 도메인에는 개별적으로 결합하지 않고, 그리고 린투주맙에 의해 인간 CD33에 대한 결합을 교차-차단하지 않는다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 그리고 아미노산 서열 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:14]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이루는 항체 결합 부위는 전장의 인간 CD33의 세포외 도메인에 결합하지만, 그러나 인간 CD33 V 도메인 또는 C 도메인에는 개별적으로 결합하지 않고, 그리고 린투주맙에 의해 인간 CD33에 대한 결합을 교차-차단하지 않는다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 서열 식별 번호:14의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인 (RASQGIDSWLA [서열 식별 번호:60](서열 식별 번호:14의 CDR1로써), AASSLQS [서열 식별 번호:61](CDR2로써), 그리고 QQAHSYPLT [서열 식별 번호:62](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함함)과 쌍을 이루는 항체 결합 부위는 전장의 인간 CD33의 세포외 도메인에 결합하지만, 그러나 인간 CD33 V 도메인 또는 C 도메인에는 개별적으로 결합하지 않고, 그리고 린투주맙에 의해 인간 CD33에 대한 결합을 교차-차단하지 않는다.
인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위
한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS [서열 식별 번호:1]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:1에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:1의 제 1 상보성-결정 영역 1 (“CDR1”)으로 아미노산 서열 FTFSSYGMS [서열 식별 번호:21]을, 제 2 CDR (“CDR2”)로 NIKQDGSEKYYVDSVKG [서열 식별 번호:22]을, 그리고 제 3 CDR (“CDR3”)로 AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV [서열 식별 번호:23]을 포함한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYESFPTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:2]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:2의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA [서열 식별 번호:24](서열 식별 번호:2의 CDR1로써), DASSLES [서열 식별 번호:25](CDR2로써), 그리고 QQYESFPT [서열 식별 번호:26] (CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS [서열 식별 번호:3]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:3에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFSSYWMS [서열 식별 번호:27](서열 식별 번호:3의 CDR1로써), NIKQDGSEKYYVDSVKG [서열 식별 번호:28](CDR2로써), 그리고 ARPLNAGELDV [서열 식별 번호:29](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQLESYPLTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:4]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:4의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA [서열 식별 번호:30](서열 식별 번호:4의 CDR1로써), EASSLES [서열 식별 번호:31](CDR2로써), 그리고 QQLESYPLT [서열 식별 번호:32](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGKGLEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS [서열 식별 번호:5]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:5에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFSKYTMS [서열 식별 번호:33](서열 식별 번호:5의 CDR1로써), AIVGSGESTYFADSVKG [서열 식별 번호:34](CDR2로써), 그리고 AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV [서열 식별 번호:35](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 KYTMS [서열 식별 번호:183](서열 식별 번호:5의 CDR1로써), AIVGSGESTYFADSVKG [서열 식별 번호:34](CDR2로써), 그리고 EGGPYYDSSGYFVYYGMDV [서열 식별 번호:184](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:6]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:6의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA [서열 식별 번호:36](서열 식별 번호:6의 CDR1로써), KASSLES [서열 식별 번호:37] 또는 KASSLE [서열 식별 번호:185](CDR2로써), 그리고 QQYDDLPT [서열 식별 번호:38](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS [서열 식별 번호:9]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:9에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFGSYWMS [서열 식별 번호:45](서열 식별 번호:9의 CDR1로써), TIKQDGSEKSYVDSVKG [서열 식별 번호:46](CDR2로써), 그리고 ARPLNAGELDV [서열 식별 번호:47](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 SYWMS [서열 식별 번호:181](서열 식별 번호:9의 CDR1로써), TIKQDGSEKSYVDSVKG [서열 식별 번호:46](CDR2로써), 그리고 RPLNAGELDV [서열 식별 번호:182](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:10]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:10의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA [서열 식별 번호:48](서열 식별 번호:10의 CDR1로써), EASSLES [서열 식별 번호:49](CDR2로써), 그리고 QQSQSYPPIT [서열 식별 번호:50](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKRDGSEKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS [서열 식별 번호:11]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:11에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFPSYWMS [서열 식별 번호:51](서열 식별 번호:11의 CDR1로써), TIKRDGSEKGYVDSVKG [서열 식별 번호:52](CDR2로써), 그리고 ARPLNAGELDV [서열 식별 번호:53](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:12]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:12의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQSISSWLA[서열 식별 번호:54](서열 식별 번호:12의 CDR1로써), EASSLES [서열 식별 번호:55](CDR2로써), 그리고 QQSQSYPPIT [서열 식별 번호:56](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQGLEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSS [서열 식별 번호:13]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:13에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 YTFGTYYMH [서열 식별 번호:57](서열 식별 번호:13의 CDR1로써), IINPSRGSTVYAQKFQG [서열 식별 번호:58](CDR2로써), 그리고 ARGAGYDDEDMDV [서열 식별 번호:59](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:14]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:14의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQGIDSWLA [서열 식별 번호:60](서열 식별 번호:14의 CDR1로써), AASSLQS [서열 식별 번호:61](CDR2로써), 그리고 QQAHSYPLT [서열 식별 번호:62](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSISSSSEGIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS [서열 식별 번호:15]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:15에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFSSYAMS [서열 식별 번호:63](서열 식별 번호:15의 CDR1로써), SISSSSEGIYYADSVKG [서열 식별 번호:64](CDR2로써), 그리고 AREGGPYYDSSGYFVYYGMDV [서열 식별 번호:65](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASNSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSTKSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:16]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:16의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASNSISSWLA [서열 식별 번호:66](서열 식별 번호:16의 CDR1로써), EASSTKS [서열 식별 번호:67](CDR2로써), 그리고 QQYDDLPT [서열 식별 번호:68](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANINTDGSEVYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDVGPGIAYQGHFDYWGQGTLVTVSS [서열 식별 번호:17]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:17에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 FTFSSYWMS [서열 식별 번호:69](서열 식별 번호:17의 CDR1로써), NINTDGSEVYYVDSVKG [서열 식별 번호:70](CDR2로써), 그리고 ARDVGPGIAYQGHFDY [서열 식별 번호:71](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQVIYSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYDTPLTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:18]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:18의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASQVIYSYLN [서열 식별 번호:72](서열 식별 번호:18의 CDR1로써), AASSLKS [서열 식별 번호:73](CDR2로써), 그리고 QQVYDTPLT [서열 식별 번호:74](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSTDYYWGWIRQPPGKGLEWIGSIGYSGTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARETAHDVHGMDVWGQGTTVTVSS [서열 식별 번호:19]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:19에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 GSISSTDYYWG [서열 식별 번호:75](서열 식별 번호:19의 CDR1로써), SIGYSGTYYNPSLKS [서열 식별 번호:76](CDR2로써), 그리고 ARETAHDVHGMDV [서열 식별 번호:77](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASHSVYSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYDNLPTFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:20]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:20의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RASHSVYSYLA [서열 식별 번호:78](서열 식별 번호:20의 CDR1로써), DASNRAT [서열 식별 번호:79](CDR2로써), 그리고 QQYDNLPT [서열 식별 번호:80](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:266에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:304(서열 식별 번호:266의 CDR1로써), 서열 식별 번호:305(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:306(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:528(서열 식별 번호:266의 CDR1로써), 서열 식별 번호:305(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:529(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:267에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:267의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 식별 번호:307(서열 식별 번호:267의 CDR1로써), 서열 식별 번호:308(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:309(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:268에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:310(서열 식별 번호:268의 CDR1로써), 서열 식별 번호:311(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:312(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:530(서열 식별 번호:268의 CDR1로써), 서열 식별 번호:311(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:531(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:269에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:269의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:313(서열 식별 번호:269의 CDR1로써), 서열 식별 번호:314(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:315(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:270에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:316(서열 식별 번호:270의 CDR1로써), 서열 식별 번호:317(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:318(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:532(서열 식별 번호:270의 CDR1로써), 서열 식별 번호:317(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:533(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:271에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:271의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:319(서열 식별 번호:271의 CDR1로써), 서열 식별 번호:320(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:321(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:272에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:322(서열 식별 번호:272의 CDR1로써), 서열 식별 번호:323(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:324(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:534(서열 식별 번호:272의 CDR1로써), 서열 식별 번호:323(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:535(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:273에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:273의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:325(서열 식별 번호:273의 CDR1로써), 서열 식별 번호:326(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:327(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:274에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:328(서열 식별 번호:274의 CDR1로써), 서열 식별 번호:329(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:330(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:536(서열 식별 번호:274의 CDR1로써), 서열 식별 번호:329(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:537(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:275에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:275의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:331(서열 식별 번호:275의 CDR1로써), 서열 식별 번호:332(CDR2로써, 그리고 서열 식별 번호:333(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:276에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:334(서열 식별 번호:276의 CDR1로써), 서열 식별 번호:335(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:336(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:538(서열 식별 번호:276의 CDR1로써), 서열 식별 번호:335(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:539(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:277에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:277의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:337(서열 식별 번호:277의 CDR1로써), 서열 식별 번호:338(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:339(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:278에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:340(서열 식별 번호:278의 CDR1로써), 서열 식별 번호:341(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:342(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:540(서열 식별 번호:278의 CDR1로써), 서열 식별 번호:341(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:541(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:279에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:279의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:343(서열 식별 번호:279의 CDR1로써), 서열 식별 번호:344(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:345(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:280에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:346(서열 식별 번호:280의 CDR1로써), 서열 식별 번호:347(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:348(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:542(서열 식별 번호:280의 CDR1로써), 서열 식별 번호:347(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:543(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:281에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:281의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:349(서열 식별 번호:281의 CDR1로써), 서열 식별 번호:350(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:351(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:282에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:352(서열 식별 번호:282의 CDR1로써), 서열 식별 번호:353(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:354(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:544(서열 식별 번호:282의 CDR1로써), 서열 식별 번호:353(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:545(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:283에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:283의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:355(서열 식별 번호:283의 CDR1로써), 서열 식별 번호:356(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:357(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:284에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 서열 식별 번호:358(서열 식별 번호:284의 CDR1로써), 서열 식별 번호:359(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:360(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:546(서열 식별 번호:547의 CDR1로써), 서열 식별 번호:359(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:360(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:285에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:285의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:361(서열 식별 번호:285의 CDR1로써), 서열 식별 번호:362(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:363(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:286에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:364(서열 식별 번호:286의 CDR1로써), 서열 식별 번호:365(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:366(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:548(서열 식별 번호:286의 CDR1로써), 서열 식별 번호:365(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:549(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:287에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:287의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:367(서열 식별 번호:287의 CDR1로써), 서열 식별 번호:368(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:369(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:292에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:382(서열 식별 번호:292의 CDR1로써), 서열 식별 번호:383(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:384(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:554(서열 식별 번호:292의 CDR1로써), 서열 식별 번호:383(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:555(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:293에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:293의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:385(서열 식별 번호:293의 CDR1로써), 서열 식별 번호:386(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:387(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:294에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:388(서열 식별 번호:294의 CDR1로써), 서열 식별 번호:389(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:390(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:556(서열 식별 번호:294의 CDR1로써), 서열 식별 번호:389(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:557(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:295에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:295의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:391(서열 식별 번호:295의 CDR1로써), 서열 식별 번호:392(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:393(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:296에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:394(서열 식별 번호:296의 CDR1로써), 서열 식별 번호:395(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:396(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:558(서열 식별 번호:296의 CDR1로써), 서열 식별 번호:395(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:559(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:297에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:297의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:397(서열 식별 번호:297의 CDR1로써), 서열 식별 번호:398(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:399(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:298에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:400(서열 식별 번호:298의 CDR1로써), 서열 식별 번호:401(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:402(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:560(서열 식별 번호:298의 CDR1로써), 서열 식별 번호:401(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:561(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:299에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:299의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:403(서열 식별 번호:299의 CDR1로써), 서열 식별 번호:404(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:405(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:302에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:412(서열 식별 번호:302의 CDR1로써), 서열 식별 번호:413(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:414(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:564(서열 식별 번호:302의 CDR1로써), 서열 식별 번호:413(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:565(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:303에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:303의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:415(서열 식별 번호:303의 CDR1로써), 서열 식별 번호:416(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:417(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위
한 측면에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하지 않는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSS [서열 식별 번호:7]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:7에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 YTFSDYYMH [서열 식별 번호:39](서열 식별 번호:7의 CDR1로써), MINPSWGSTSYAQKFQG [서열 식별 번호:40](CDR2로써), 그리고 AREAADGFVGERYFDL [서열 식별 번호:41](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:8]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:8의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RSSQSLLYSNGYNYLD [서열 식별 번호:42](서열 식별 번호:8의 CDR1로써), LGSNRAS [서열 식별 번호:43](CDR2로써), 그리고 MQDVALPIT [서열 식별 번호:44](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:288에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:370(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:372(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:550(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:551(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:373(서열 식별 번호:289의 CDR1로써), 서열 식별 번호:374(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:375(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:290에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:376(서열 식별 번호:290의 CDR1로써), 서열 식별 번호:377(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:378(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:552(서열 식별 번호:290의 CDR1로써), 서열 식별 번호:377(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:553(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:291에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:291의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:379(서열 식별 번호:291의 CDR1로써), 서열 식별 번호:380(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:381(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 R69G 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:300에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:406(서열 식별 번호:300의 CDR1로써), 서열 식별 번호:407(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:408(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:562(서열 식별 번호:300의 CDR1로써), 서열 식별 번호:407(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:563(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:301에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:301의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:409(서열 식별 번호:301의 CDR1로써), 서열 식별 번호:410(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:411(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
인간 CD33 상에서 R69를 비롯한 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위
한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 R69를 비롯한 특유의 에피토프에 결합하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 부위를 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 R69를 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQGLEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSS [서열 식별 번호:7]의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다.
일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:7에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 YTFSDYYMH [서열 식별 번호:39](서열 식별 번호:7의 CDR1로써), MINPSWGSTSYAQKFQG [서열 식별 번호:40](CDR2로써), 그리고 AREAADGFVGERYFDL [서열 식별 번호:41](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFGGGTKVEIK [서열 식별 번호:8]에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:8의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 RSSQSLLYSNGYNYLD [서열 식별 번호:42](서열 식별 번호:8의 CDR1로써), LGSNRAS [서열 식별 번호:43](CDR2로써), 그리고 MQDVALPIT [서열 식별 번호:44](CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 R69를 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:288에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:370(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:372(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:550(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:551(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:373(서열 식별 번호:289의 CDR1로써), 서열 식별 번호:374(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:375(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 R69를 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:290에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:376(서열 식별 번호:290의 CDR1로써), 서열 식별 번호:377(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:378(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:552(서열 식별 번호:290의 CDR1로써), 서열 식별 번호:377(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:553(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:291에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:291의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:379(서열 식별 번호:291의 CDR1로써), 서열 식별 번호:380(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:381(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 R69를 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:300에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:406(서열 식별 번호:300의 CDR1로써), 서열 식별 번호:407(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:408(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:562(서열 식별 번호:300의 CDR1로써), 서열 식별 번호:407(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:563(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:301에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:301의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:409(서열 식별 번호:301의 CDR1로써), 서열 식별 번호:410(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:411(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위
한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:268에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:310(서열 식별 번호:268의 CDR1로써), 서열 식별 번호:311(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:312(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:530(서열 식별 번호:268의 CDR1로써), 서열 식별 번호:311(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:531(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:269에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:268의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:269의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:313(서열 식별 번호:269의 CDR1로써), 서열 식별 번호:314(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:315(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:274에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:328(서열 식별 번호:274의 CDR1로써), 서열 식별 번호:329(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:330(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:536(서열 식별 번호:274의 CDR1로써), 서열 식별 번호:329(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:537(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:275에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:274의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:275의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:331(서열 식별 번호:275의 CDR1로써), 서열 식별 번호:332(CDR2로써, 그리고 서열 식별 번호:333(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:276에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:334(서열 식별 번호:276의 CDR1로써), 서열 식별 번호:335(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:336(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:538(서열 식별 번호:276의 CDR1로써), 서열 식별 번호:335(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:539(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:277에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:276의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:277의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:337(서열 식별 번호:277의 CDR1로써), 서열 식별 번호:338(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:339(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:292에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:382(서열 식별 번호:292의 CDR1로써), 서열 식별 번호:383(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:384(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:554(서열 식별 번호:292의 CDR1로써), 서열 식별 번호:383(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:555(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:293에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:292의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:293의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:385(서열 식별 번호:293의 CDR1로써), 서열 식별 번호:386(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:387(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 S128N대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:294에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:388(서열 식별 번호:294의 CDR1로써), 서열 식별 번호:389(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:390(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:556(서열 식별 번호:294의 CDR1로써), 서열 식별 번호:389(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:557(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:295에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:294의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:295의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:391(서열 식별 번호:295의 CDR1로써), 서열 식별 번호:392(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:393(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:296에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:394(서열 식별 번호:296의 CDR1로써), 서열 식별 번호:395(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:396(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:558(서열 식별 번호:296의 CDR1로써), 서열 식별 번호:395(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:559(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:297에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:296의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:297의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:397(서열 식별 번호:297의 CDR1로써), 서열 식별 번호:398(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:399(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:298에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:400(서열 식별 번호:298의 CDR1로써), 서열 식별 번호:401(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:402(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:560(서열 식별 번호:298의 CDR1로써), 서열 식별 번호:401(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:561(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:299에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:298의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:299의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:403(서열 식별 번호:299의 CDR1로써), 서열 식별 번호:404(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:405(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:290에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:376(서열 식별 번호:290의 CDR1로써), 서열 식별 번호:377(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:378(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:552(서열 식별 번호:290의 CDR1로써), 서열 식별 번호:377(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:553(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:291에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:290의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:291의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:379(서열 식별 번호:291의 CDR1로써), 서열 식별 번호:380(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:381(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:300에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:406(서열 식별 번호:300의 CDR1로써), 서열 식별 번호:407(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:408(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:562(서열 식별 번호:300의 CDR1로써), 서열 식별 번호:407(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:563(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:301에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:300의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:301의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:409(서열 식별 번호:301의 CDR1로써), 서열 식별 번호:410(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:411(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위
한 측면에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 부위를 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:302에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:412(서열 식별 번호:302의 CDR1로써), 서열 식별 번호:413(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:414(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:564(서열 식별 번호:302의 CDR1로써), 서열 식별 번호:413(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:565(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:303에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:303의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:415(서열 식별 번호:303의 CDR1로써), 서열 식별 번호:416(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:417(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:266에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:304(서열 식별 번호:266의 CDR1로써), 서열 식별 번호:305(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:306(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:528(서열 식별 번호:266의 CDR1로써), 서열 식별 번호:305(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:529(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:267에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:267의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 식별 번호:307(서열 식별 번호:267의 CDR1로써), 서열 식별 번호:308(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:309(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:270에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:316(서열 식별 번호:270의 CDR1로써), 서열 식별 번호:317(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:318(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:532(서열 식별 번호:270의 CDR1로써), 서열 식별 번호:317(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:533(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:271에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:271의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:319(서열 식별 번호:271의 CDR1로써), 서열 식별 번호:320(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:321(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:272에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:322(서열 식별 번호:272의 CDR1로써), 서열 식별 번호:323(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:324(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:534(서열 식별 번호:272의 CDR1로써), 서열 식별 번호:323(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:535(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:273에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:273의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:325(서열 식별 번호:273의 CDR1로써), 서열 식별 번호:326(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:327(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:278에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:340(서열 식별 번호:278의 CDR1로써), 서열 식별 번호:341(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:342(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:540(서열 식별 번호:278의 CDR1로써), 서열 식별 번호:341(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:541(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:279에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:279의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:343(서열 식별 번호:279의 CDR1로써), 서열 식별 번호:344(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:345(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:280에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:346(서열 식별 번호:280의 CDR1로써), 서열 식별 번호:347(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:348(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:542(서열 식별 번호:280의 CDR1로써), 서열 식별 번호:347(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:543(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:281에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:281의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:349(서열 식별 번호:281의 CDR1로써), 서열 식별 번호:350(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:351(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:282에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:352(서열 식별 번호:282의 CDR1로써), 서열 식별 번호:353(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:354(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:544(서열 식별 번호:282의 CDR1로써), 서열 식별 번호:353(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:545(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:283에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:283의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:355(서열 식별 번호:283의 CDR1로써), 서열 식별 번호:356(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:357(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:284에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 서열 식별 번호:358(서열 식별 번호:284의 CDR1로써), 서열 식별 번호:359(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:360(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:546(서열 식별 번호:547의 CDR1로써), 서열 식별 번호:359(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:360(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:285에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:285의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:361(서열 식별 번호:285의 CDR1로써), 서열 식별 번호:362(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:363(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:286에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:364(서열 식별 번호:286의 CDR1로써), 서열 식별 번호:365(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:366(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:548(서열 식별 번호:286의 CDR1로써), 서열 식별 번호:365(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:549(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:287에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:287의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:367(서열 식별 번호:287의 CDR1로써), 서열 식별 번호:368(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:369(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 야생형 인간 CD33에 결합하지만, 그러나 인간 CD33의 S128N 대립유전자에 결합하지 않는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:288에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:370(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:372(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:550(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:551(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:373(서열 식별 번호:289의 CDR1로써), 서열 식별 번호:374(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:375(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
인간 CD33 상에서 S128을 비롯한 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위
한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 비롯한 특유의 에피토프에 결합하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 부위를 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:302에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:412(서열 식별 번호:302의 CDR1로써), 서열 식별 번호:413(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:414(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:564(서열 식별 번호:302의 CDR1로써), 서열 식별 번호:413(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:565(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:303에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:303의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:415(서열 식별 번호:303의 CDR1로써), 서열 식별 번호:416(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:417(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:266에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:304(서열 식별 번호:266의 CDR1로써), 서열 식별 번호:305(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:306(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:528(서열 식별 번호:266의 CDR1로써), 서열 식별 번호:305(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:529(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:267에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:266의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:267의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 식별 번호:307(서열 식별 번호:267의 CDR1로써), 서열 식별 번호:308(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:309(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:270에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:316(서열 식별 번호:270의 CDR1로써), 서열 식별 번호:317(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:318(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:532(서열 식별 번호:270의 CDR1로써), 서열 식별 번호:317(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:533(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:271에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:270의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:271의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:319(서열 식별 번호:271의 CDR1로써), 서열 식별 번호:320(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:321(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:272에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:322(서열 식별 번호:272의 CDR1로써), 서열 식별 번호:323(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:324(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:534(서열 식별 번호:272의 CDR1로써), 서열 식별 번호:323(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:535(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:273에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:272의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:273의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:325(서열 식별 번호:273의 CDR1로써), 서열 식별 번호:326(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:327(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:278에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:340(서열 식별 번호:278의 CDR1로써), 서열 식별 번호:341(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:342(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:540(서열 식별 번호:278의 CDR1로써), 서열 식별 번호:341(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:541(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:279에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:279의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:343(서열 식별 번호:279의 CDR1로써), 서열 식별 번호:344(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:345(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:280에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:346(서열 식별 번호:280의 CDR1로써), 서열 식별 번호:347(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:348(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:542(서열 식별 번호:280의 CDR1로써), 서열 식별 번호:347(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:543(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:281에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:280의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:281의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:349(서열 식별 번호:281의 CDR1로써), 서열 식별 번호:350(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:351(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:282에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:352(서열 식별 번호:282의 CDR1로써), 서열 식별 번호:353(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:354(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:544(서열 식별 번호:282의 CDR1로써), 서열 식별 번호:353(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:545(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:283에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:283의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:355(서열 식별 번호:283의 CDR1로써), 서열 식별 번호:356(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:357(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:284에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 서열 식별 번호:358(서열 식별 번호:284의 CDR1로써), 서열 식별 번호:359(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:360(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:546(서열 식별 번호:547의 CDR1로써), 서열 식별 번호:359(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:360(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:285에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:285의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:361(서열 식별 번호:285의 CDR1로써), 서열 식별 번호:362(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:363(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:286에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:364(서열 식별 번호:286의 CDR1로써), 서열 식별 번호:365(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:366(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:548(서열 식별 번호:286의 CDR1로써), 서열 식별 번호:365(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:549(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:287에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:286의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:287의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:367(서열 식별 번호:287의 CDR1로써), 서열 식별 번호:368(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:369(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 상에서 S128을 포함하는 특유의 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하며; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:288에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:370(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:372(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:550(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:551(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:373(서열 식별 번호:289의 CDR1로써), 서열 식별 번호:374(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:375(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
항원 결합 부위는 당화 민감성 방식으로 인간 CD33의 V 도메인에 결합한다.
한 측면에서, 본 발명은 인간 CD33의 V 도메인에 당화 민감성 방식으로 결합하는, 가령, 상기 V 도메인은 오로지 탈당화(deglycosylated)될 때에만 상기 CD33의 V 도메인에 결합하는, 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 부위를 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 V 도메인이 오로지 탈당화될 때에만 상기 인간 CD33의 V 도메인에 있는 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하고; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:278에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:340(서열 식별 번호:278의 CDR1로써), 서열 식별 번호:341(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:342(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:540(서열 식별 번호:278의 CDR1로써), 서열 식별 번호:341(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:541(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:279에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:278의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:279의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:343(서열 식별 번호:279의 CDR1로써), 서열 식별 번호:344(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:345(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 V 도메인이 오로지 탈당화될 때에만 상기 인간 CD33의 V 도메인에 있는 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하고 ; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:282에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:352(서열 식별 번호:282의 CDR1로써), 서열 식별 번호:353(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:354(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:544(서열 식별 번호:282의 CDR1로써), 서열 식별 번호:353(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:545(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:283에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:282의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:283의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:355(서열 식별 번호:283의 CDR1로써), 서열 식별 번호:356(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:357(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 V 도메인이 오로지 탈당화될 때에만 상기 인간 CD33의 V 도메인에 있는 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하고 ; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:284에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 아미노산 서열 서열 식별 번호:358(서열 식별 번호:284의 CDR1로써), 서열 식별 번호:359(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:360(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:546(서열 식별 번호:547의 CDR1로써), 서열 식별 번호:359(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:360(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:285에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:284의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:285의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:361(서열 식별 번호:285의 CDR1로써), 서열 식별 번호:362(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:363(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 상기 V 도메인이 오로지 탈당화될 때에만 상기 인간 CD33의 V 도메인에 있는 에피토프에 결합하는 항원 결합 부위를 제공하고; 상기 항원 결합 부위는 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 부위를 포함한다. 일부 구체예들에서, 이 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:288에 대하여 적어도 95% 동일하다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:370(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:372(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 일부 구체예들에서, 이 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:550(서열 식별 번호:288의 CDR1로써), 서열 식별 번호:371(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:551(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 통합한다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 항체 중쇄 가변 도메인은 경쇄 가변 도메인과 복합되어, CD33에 결합할 수 있는 항원-결합 부위를 형성한다. 예를 들면, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있다. 특정 구체예들에서, 서열 식별 번호:288의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 중쇄 가변 도메인은 서열 식별 번호:289의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 적어도 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 항체 경쇄 가변 도메인과 쌍을 이룰 수 있고, 이때 후자 도메인은 서열 식별 번호:373(서열 식별 번호:289의 CDR1로써), 서열 식별 번호:374(CDR2로써), 그리고 서열 식별 번호:375(CDR3으로써)의 아미노산 서열을 포함한다.
표적화된 CD33의 당화 프로파일과 무관하게, 인간 CD33 및/또는 cyno CD33에 있는 세포외 도메인에 결합하는 항원 결합 부위
한 측면에서, 본 발명은 서열 식별 번호: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 또는 302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하고, 표적화된 CD33의 당화 프로파일과 무관하게, 인간 CD33에 있는 세포외 도메인에 결합하는, 포함하는 항원 결합 부위를 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 및/또는 cyno CD33의 세포외 도메인에 결합하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 부위를 제공하는데, 이 에피토프는 하나 또는 그 이상의 당분야에 공지된 항-CD33 항체들에 의해 표적화되는 에피토프와 비교하여, 독특하다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 인간 CD33 및/또는 cyno CD33의 세포외 도메인에 결합하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항원 결합 부위를 제공하는데, 이것은 표적 CD33에 대하여 인간 또는 시노몰구스/붉은털원숭이 (cyno) CD33 교차-반응성 및 높은 결합 친화력을 나타낸다.
인간 CD33에 결합하는 항원-결합 부위와 동일한 또는 상이한 제 2 항원 결합 부위
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 또는 302의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하는 인간 CD33 항원-결합 부위를 포함하고, 그리고 인간 CD33에 결합하는 항원-결합 부위와 동일한 또는 상이한 제 2 항원 결합 부위를 더 포함하는 단백질을 제공한다.
항원-결합 부위를 갖는 단백질
서열 식별 번호: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 266, 268, 270, 272, 274, 276, 278, 280, 282, 284, 286, 288, 290, 292, 294, 296, 298, 300, 및/또는 302의 항체 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인과 함께, 또는 이 도메인 없이, 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 IgG 불변 영역과 같은 항체 불변 영역에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열에 임의선택적으로 연결될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 불변 영역의 아미노산 서열은 인간 항체 불변 영역, 이를 테면, 인간 IgG1 불변 영역, IgG2 불변 영역, IgG3 불변 영역, 또는 IgG4 불변 영역에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일하다. 일부 다른 구체예들에서, 상기 불변 영역의 아미노산 서열은 또다른 포유동물, 이를 테면, 토끼, 개, 고양이, 마우스, 또는 말로부터 유래된 항체 불변 영역에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일하다. 하나 또는 그 이상의 돌연변이는 인간 IgG1 불변 영역과 비교하였을 때, 불변 영역, 예를 들면 Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및/또는 K439에 통합될 수 있다. 예시적인 치환에는 예를 들면, Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, T350V, L351K, L351D, L351Y, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, T394W, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, Y407A, Y407I, Y407V, K409F, K409W, K409D, T411D, T411E, K439D, 그리고 K439E이 포함된다.
특정 구체예들에서, 인간 IgG1 불변 영역의 CH1로 통합될 수 있는 돌연변이는 아미노산 V125, F126, P127, T135, T139, A140, F170, P171, 및/또는 V173에 존재할 수 있다. 특정 구체예들에서, 인간 IgG1 불변 영역의 Cκ로 통합될 수 있는 돌연변이는 아미노산 E123, F116, S176, V163, S174, 및/또는 T164에 존재할 수 있다.
II.
다중-특이적 결합 단백질들
특정 구체예들에서, 본 발명은 암 세포 상의 CD33, 그리고 천연 킬러 세포를 활성화시키기 위하여 천연 킬러 세포 상에 있는 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 단백질내 항원-결합 부위 (가령, 다중-특이적 결합 단백질) 를 제공한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “항체”는 하나 또는 그 이상의 항원-결합 부위 (가령, CD33에 결합하는 항원-결합 부위)를 포함하는 단백질 (가령, 다중-특이적 결합 단백질)을 포괄하며, 단일-특이적 항체들에 국한되지 않는다. 특정 구체예들에서, 상기 단백질 (가령, 다중-특이적 결합 단백질) 또는 항체는 삼중특이적 항체, 일명 삼중특이적 NK 세포 참여 요법 (Trispecific NK cell Engagement Therapy: TriNKET)이라고 칭한다. 상기 단백질 (가령, 다중-특이적 결합 단백질)은 본원에 기술된 약제학적 조성물 및 치료요법적 방법에 유용하다. CD33에 결합하고, 그리고 천연 킬러 세포 상의 NKG2D 수용체 및 CD16 수용체에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 상기 단백질이 결합함으로써 이러한 천연 킬러 세포의 암 세포 파괴를 향한 활성이 강화된다. 암 세포 상에 CD33에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질(가령, 다중-특이적 결합 단백질)의 결합은 상기 암 세포를 천연 킬러 세포에 근접하도록 가져가고, 이러한 천연 킬러 세포가 암 세포의 직접 파괴 및 간접 파괴를 실행하게 한다. 예시적인 다중-특이적 결합 단백질의 추가 설명은 하기에서 제공된다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질의 제 1 성분은 CD33-발현 세포들에 결합하는데, 이는 AML, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병의 골수 모세포 위기, 그리고 ALLs를 포함할 수 있으나, 이에 국한되지 않는다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질의 제 2 성분은 NKG2D 수용체-발현 세포들에 결합하는데, 이는 NK 세포, γδ T 세포 및 CD8+ αβ T 세포를 포함할 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. NKG2D 결합 시에, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 천연 리간드들, 이를 테면, ULBP6 및 MICA의 NKG2D 수용체에 결합하고, NKG2D 수용체를 활성화시키는 것으로부터 이를 차단시킬 수 있다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질의 제 3 성분은 천연 킬러 세포들, 대식세포, 호중구, 호산구, 비만 세포, 그리고 난포성 수지상 세포들을 비롯한 백혈구의 표면 상에 있는 Fc 수용체인 CD16을 발현시키는 세포에 결합한다.
본 발명의 또다른 측면은 NKG2D에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공하며, 상기 항원-결합 부위는 다음을 포함하는 중쇄 가변 도메인:
SYSMN [서열 식별 번호:192]의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1;
SISSSSSYIYYADSVKG [서열 식별 번호:112]의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2; 그리고
GAPXGAAAGWFDP [서열 식별 번호:527]의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3, 이때 X는 A, V, L, I, P, F, W, G, S, T, C, N, Q, 또는 Y이며; 그리고
다음을 포함하는 경쇄 가변 도메인:
RASQGISSWLA [서열 식별 번호:114]의 아미노산 서열을 포함하는 CDR1,
AASSLQS [서열 식별 번호:115]의 아미노산 서열을 포함하는 CDR2, 그리고
QQGVSFPRT [서열 식별 번호:116]의 아미노산 서열을 포함하는 CDR3.
특정 구체예들에서, X는 A, V, L, I, P, F, 또는 W이다. 특정 구체예들에서, X는 V, L, 또는 I이다. 특정 구체예들에서, 상기 중쇄 가변 도메인의 CDR3의 아미노산 서열은 서열 식별 번호:123의 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 중쇄 가변 도메인에서 CDR3의 아미노산 서열은 서열 식별 번호:195, 서열 식별 번호:588, 서열 식별 번호:591, 서열 식별 번호:594, 또는 서열 식별 번호:597의 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:191의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 서열 식별 번호:81의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:191의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 서열 식별 번호:81의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
특정 구체예들에서, NKG2D에 결합하는 항원-결합 부위는 Fab 단편의 형태로 존재한다. 특정 구체예들에서, NKG2D에 결합하는 항원-결합 부위는 scFv의 형태로 존재한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 (a) 본원에서 기술된 바와 같이 NKG2D에 결합하는 Fab 단편을 포함하는 제 1 항원-결합 부위; (b) 종양 연합된 항원 (가령, CD33)에 결합하는 단일 쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 제 2 항원-결합 부위; 그리고 (c) CD16에 결합하기에 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부분, 또는 CD16에 결합하는 제 3 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
본원에 기술된 다중-특이적 결합 단백질은 다양한 포멧을 취할 수 있다. 예를 들면, 하나의 포멧은 이형이량체성, 다중-특이적 항체로써, 제 1 면역글로불린 중쇄, 제 1 면역글로불린 경쇄, 제 2 면역글로불린 중쇄와 제 2 면역글로불린 경쇄를 포함한다. 상기 제 1 면역글로불린 중쇄는 제 1 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인, 제 1 중쇄 가변 도메인과 임의선택적으로 제 1 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 상기 제 1 면역글로불린 경쇄는 제 1 경쇄 가변 도메인과 제 1 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 상기 제 1 면역글로불린 경쇄는 상기 제 1 면역글로불린 중쇄와 함께, CD33에 결합하는 항원-결합 부위를 형성한다. 제 2 면역글로불린 중쇄는 제 2 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인, 제 2 중쇄 가변 도메인과 임의선택적으로 제 2 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 제 2 면역글로불린 경쇄는 제 2 경쇄 가변 도메인과 제 2 경쇄 불변 도메인을 형성한다. 제 2 면역글로불린 경쇄는 제 2 면역글로불린 중쇄와 함께, NKG2D에 결합하는 항원-결합 부위를 형성한다.2D. 상기 제 1 Fc 도메인과 제 2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다.
또다른 예시적인 포멧은 이형이량체성, 다중-특이적 항체와 관련되며, 이것은 제 1 면역글로불린 중쇄, 제 2 면역글로불린 중쇄와 면역글로불린 경쇄를 포함한다. 상기 제 1 면역글로불린 중쇄는 CD33 또는 NKG2D와 쌍을 이루고, 결합하는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인으로 구성된 단일 쇄 가변 단편 (scFv)에 링커 또는 항체 힌지를 통하여 융합된 제 1 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인을 포함한다. 제 2 면역글로불린 중쇄는 제 2 Fc (힌지-CH2-CH3) 도메인, 제 2 중쇄 가변 도메인과 임의선택적으로 CH1 중쇄 도메인을 포함한다. 면역글로불린 경쇄는 경쇄 가변 도메인과 경쇄 불변 도메인을 포함한다. 제 2 면역글로불린 중쇄는 면역글로불린 경쇄와 쌍을 이루고, NKG2D 또는 CD33에 결합한다. 상기 제 1 Fc 도메인과 제 2 Fc 도메인은 함께 CD16에 결합할 수 있다.
하나 또는 그 이상의 추가적인 결합 모티프(motifs)는 불변 영역 CH3 도메인의 C-말단에, 임의선택적으로 링커 서열을 통하여 융합될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 단일 쇄 또는 이황화물-안정화된 가변 영역 (scFv)일 수 있거나, 또는 4가 분자 또는 3가 분자를 형성할 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 Triomab 형태이며, 이것은 IgG-유사 모양을 유지하고 있는 삼중기능성, 이중특이적 항체이다. 이 키메라는 2개의 절반 항체로 구성되는데, 각각은 2개의 부모 항체로부터 기인된 하나의 중쇄와 경쇄를 가진다.
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 KiH 공통 경쇄 (LC) 형태이며, 이것은 놉-인투-홀(knobs-into-holes) (KIHs) 기술이 수반된다. KIH는 이형이량체화를 촉진시키기 위하여 각 중쇄에 "놉(knob)" 또는 "홀(hole)을 만들기 위하여 CH3 도메인 공작을 수반한다. “놉-인투-홀(knobs-into-holes) (KiH)”Fc 기술의 배경 개념은 작은 잔기를 덩어리가 큰(bulky) 잔기로 치환함으로써(가령, T366WCH3A /EU 번호매김), 하나의 CH3 도메인(CH3A)으로 "놉"을 도입시키는 것이다. 상기 “놉(knob)”을 제공하기 위하여, 가장 근접한 잔기를 놉의 더 작은 잔기로 대체함으로써 (가령, T366S/L368A/Y407VCH3B), 또다른 CH3 도메인 (CH3B) 상에 상보적인 “홀(hole)”표면이 만들어진다. 상기 “홀(hole)”돌연변이는 구조-유도된 파아지 라이브러리 스크리닝에 의해 최적화된다 (Atwell S, Ridgway JB, Wells JA, Carter P., Stable heterodimers from remodeling the domain interface of a homodimer using a phage display library, J. Mol. Biol. (1997) 270(1):26-35). KiH Fc 변이체의 X-선 결정 구조 (Elliott JM, Ultsch M, Lee J, Tong R, Takeda K, Spiess C, 외, Antiparallel conformation of knob and hole aglycosylated half-antibody homodimers is mediated by a CH2-CH3 hydrophobi interaction. J. Mol. Biol. (2014) 426(9):1947-57; Mimoto F, Kadono S, Katada H, Igawa T, Kamikawa T, Hattori K. Crystal structure of a novel asymmetrically engineered Fc variant with improved affinity for FcgammaRs. Mol. Immunol. (2014) 58(1):132-8)에서 이형이량체화는 CH3 도메인-간(inter-CH3 domain)의 코어 경계면에서 입체구조적 상보성에 의해 구동되는 소수성 상호작용에 의해 열역학적으로 선호되는 한편, 놉-놉(knob-knob) 및 홀-홀(hole-hole) 경계면은 차례로 입체구조적 방해 및 선호되는 상호작용의 파괴로 인하여 동종이량체화를 선호하지 않는다는 것을 실증되었다.
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 듀얼-가변 도메인 면역글로불린 (DVD-Ig™)형태이며, 이것은 연성(flexible) 자연 발생적 링커를 통하여 2개의 단일클론 항체의 표적 결합 도메인과 복합되어, 4가(tetravalent) IgG-유사 분자가 생성된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 직교 Fab 경계면 (Ortho-Fab) 형태로 존재한다. 직교-Fab IgG 방법에서 (Lewis SM, Wu X, Pustilnik A, Sereno A, Huang F, Rick HL, 외, Generation of bispecific IgG antibodies by structure-based design of an orthogonal Fab interface. Nat. Biotechnol. (2014) 32(2):191-8), 구조-기반 영역 디자인은 다른 Fab에 임의의 변화를 만들기 않고, 오직 하나의 Fab에서 LC와 HCVH-CH1 경계면에서 상보적인 돌연변이를 도입시킨다.
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 투-인-원 Ig 포멧으로 존재한다 일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 ES 형태로 존재하는데, 이것은 Fc에 융합되고, 표적 1과 표적 2에 결합하는 상이한 2개의 Fabs를 포함하는 이형이량체 구조체이다. 이형이량체화는 Fc에서 정전기적 조정(steering) 돌연변이에 의해 보정된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 ĸλ-Body 형태로 존재하고, 이것은 이형이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc에 융합된 상이한 2개의 Fabs를 갖는 이형이량체 구조체이다: 항원 1을 표적으로 하는 Fab1은 카파 LC를 함유하는 한편, 항원 2를 표적으로 하는 제 2 Fab는 람다 LC를 함유한다. 도 30A는 ĸλ-Body의 한 가지 형태의 예시적인 현시이며; 도 30B는 또다른 ĸλ-Body의 한 가지 형태의 예시적인 현시이다.
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 Fab Arm Exchange 형태 (중쇄와 부착된 경쇄 (절반-분자)를 또다른 분자의 중쇄-경쇄 쌍으로 맞교환함으로써 Fab 아암을 교환한 항체, 이로써 이중특이적 항체가 만들어진다)로 존재한다. 일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 SEED Body 형태로 존재한다. 스트랜드-교환 공작된 도메인 (SEED) 플랫폼은 천연 항체들의 치료요법적 응용을 확장시키는 능력인, 비대칭적인, 그리고 이중특이적 항체-유사 분자를 만들기 위하여 기획되었다. 이러한 단백질 공작된 플랫폼은 보존된 CH3 도메인 내에서 면역 글로불린의 구조적으로 관련된 서열의 교환에 기초한다. SEED 디자인은 AG/GA 이종이량체의 효율적인 생성을 허용하면서, AG 및 GA SEED CH3 도메인의 동종이량체화는 선호하지 않는다. (Muda M. 외, Protein Eng. Des. Sel. (2011, 24(5):447-54)). 일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 LuZ-Y 형태로 존재하는데, 이때 류신 지퍼를 이용하여 상이한 2개의 HCs의 이형이량체화를 유도한다. (Wranik, BJ. 외, J. Biol. Chem. (2012), 287:43331-9).
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 Cov-X-Body 형태로 존재한다. 이중특이적 CovX-Bodies에서, 상이한 2개의 펩티드는 분기화된 아제티디논을 이용하여 서로 연결되며, 부위-특이적 방식으로 유연한(mild) 조건하에서 스캐폴드 항체에 융합된다. 약물작용발생단(pharmacophores)이 기능적 활성을 담당하는 반면, 항체 스캐폴드는 긴 반감기 및 Ig-유사 분포를 제공한다. 약물작용발생단은 화학적으로 최적화될 수 있거나, 또는 다른 약물작용발생단으로 대체되어, 최적화된 또는 특유의 이중특이적 항체들이 만들어진다. (Doppalapudi VR 외, PNAS (2010), 107(52);22611-22616).
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 Oasc-Fab 이형이량체 형태로 존재하고, 표적 1에 결합하는 Fab, 그리고 Fc에 융합된, 표적 2에 결합하는 scFab를 포함한다. 이형이량체화는 Fc에서 돌연변이에 의해 보장된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 DuetMab 형태이며, 이것은 항원 1 및 항원 2에 결합하는 상이한 2개의 Fabs, 그리고 이형이량체화 돌연변이에 의해 안정화된 Fc를 함유하는 이형이량체 구조체이다. Fab 1 및 2는 LC 및 HC의 정확한 쌍형성을 담보하는 차등적인 S-S 다리를 함유한다.
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 CrossmAb 형태로 존재하며, 이것은 표적 1과 표적 2에 결합하고, 이량체화에 의해 안정화된 Fc에 융합된 상이한 2개의 Fabs를 갖는 이형이량체 구조체이다. CL과 CH1 도메인 그리고 VH와 VL 도메인은 전환되고(switched), 가령, CH1은 VL과 일렬로(in-line)로 융합되며, CL은 VH와 일렬로 융합된다.
일부 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질은 Fit-Ig 형태로 존재하고, 이것은 항원 2에 결합하는 Fab가 항원 1에 결합하는 Fab의 HC의 N 말단에 융합되는, 동종이량체 구조체이다. 상기 구조체는 야생형 Fc를 함유한다.
상기 다중-특이적 결합 단백질의 추가 포멧은 본원에 기술된 CD33 결합-단편들의 다양한 포멧을 복합함으로써 창안될 수 있다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질의 제 3 성분은 항체 불변 영역이다. 특정 구체예들에서, 항체 불변 영역의 2개 면역글로불린 중쇄 각각은 인간 IgG1 불변 영역에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 불변 영역을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열중 Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및 K439로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하고, 상기 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열에서 Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, D401, F405, Y407, K409, T411 및 K439로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, NKG2D-항원 결합 부위는 다음을 포함한다:
(1) 서열 식별 번호:81에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:82에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인[ADI-29379];
(2) 서열 식별 번호:83에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:84에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-29463];
(3) 서열 식별 번호:85에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:86에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-27744];
(4) 서열 식별 번호:87에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-27749];
(5) 서열 식별 번호:191에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [A49MI]; 또는
(6) 서열 식별 번호:89에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:90에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-29378].
본 명세서의 특정 구체예들에서, NKG2D-항원 결합 부위는 다음을 포함한다:
(1) 서열 식별 번호:124에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:125에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-27705];
(2) 서열 식별 번호:129에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:130에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-27724];
(3) 서열 식별 번호:131에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:132에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-27740];
(4) 서열 식별 번호:133에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:134에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-27741];
(5) 서열 식별 번호:135에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:136에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-27743];
(6) 서열 식별 번호:137에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:138에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-28153];
(7) 서열 식별 번호:139에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:140에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인 [ADI-28226 (C26)];
(8) 서열 식별 번호:141에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:142에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(9) 서열 식별 번호:143에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:144에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(10) 서열 식별 번호:145에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:146에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(11) 서열 식별 번호:147에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:148에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(12) 서열 식별 번호:149에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:150에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(13) 서열 식별 번호:151에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:152에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(14) 서열 식별 번호:153에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:154에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(15) 서열 식별 번호:155에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:156에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(16) 서열 식별 번호:157에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:158에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(17) 서열 식별 번호:159에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:160에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(18) 서열 식별 번호:161에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:162에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(19) 서열 식별 번호:163에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:164에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(20) 서열 식별 번호:165에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:166에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(21) 서열 식별 번호:167에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:168에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(22) 서열 식별 번호:175에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:176에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(23) 서열 식별 번호:583에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:584에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(24) 서열 식별 번호:585에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:580에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인.
표 2는 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인의 펩티드 서열을 열거하는데, 이들은 복합되어 NKG2D에 결합할 수 있다. 한다른 언급이 없는, 표 2에 제공되는 CDR 서열은 Kabat에 의해 결정된다. NKG2D-결합 도메인은 NKG2D에 대하여 이들 결합 친화력이 가변적일 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 이들은 모두 인간 NKG2D 및 NK 세포를 활성화시킨다.
이 항체 분자는 중쇄 불변 영역, 가령, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 그리고 IgE의 중쇄 불변 영역을 보유할 수 있고; 특히, IgG1, IgG2, IgG3, 그리고 IgG4의 (가령, 인간) 중쇄 불변 영역에서 선택된 중쇄 불변 영역을 보유할 수 있다. 또다른 구체예에서, 이 항체 분자는 가령, 카파 또는 람다의 (가령, 인간) 경쇄 불변 영역에서 선택된 경쇄 불변 영역을 보유한다. 상기 불변 영역은 항체의 성질을 변경시키기 위하여 (가령, Fc 수용체 결합, 항체 당화, 시스테인 잔기의 수, 작동체 세포 기능, 및/또는 보체(complement) 기능)중 하나 또는 그 이상의 증가 또는 감소), 가령, 돌연변이되는 것과 같이 변경될 수 있다. 한 구체예에서, 이 항체는 작동체(effector) 기능을 보유하고, 보체를 고정시킬 수 있다. 다른 구체예들에서, 이 항체는 작동체 세포를 보충하거나, 또는 보체를 고정시키지 않는다. 또다른 구체예에서, 이 항체는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소되거나, 이러한 능력을 보유하지 않는다. 예를 들면, 이것은 아이소타입 또는 아형(subtype), 단편 또는 다른 돌연변이체이며, 이것은 Fc 수용체에 대한 결합을 지원하지 않고, 가령, 돌연변이유발요인의(mutagenized) 또는 결손된 Fc 수용체 결합 영역을 보유한다.
Fc 도메인 안에서, CD16 결합은 힌지 영역 및 CH2 도메인에 의해 중재된다. 예를 들면, 인간 IgG1 안에서, CD16과의 상호작용은 CH2 도메인에서 아미노산 잔기 Asp 265 - Glu 269, Asn 297 - Thr 299, Ala 327 - Ile 332, Leu 234 - Ser 239, 그리고 탄수화물 잔기 N-아세틸-D-글루코사민에 주로 집중된다 (Sondermann 외, Nature, 406 (6793):267-273 참고). 공지된 도메인에 근거하여, 이를 테면, 파아지-디스플레이된 라이브러리 또는 이스트 표면-디스플레이된 cDNA 라이브러리 CD16에 대한 결합 친화력을 강화 또는 감소시키는 돌연변이가 선별될 수 있거나, 또는 공지된 상호작용의 3-차원 구조에 근거하여 기획될 수 있다.
일부 구체예들에서, 이 항체 불변 도메인은 IgG 항체, 예를 들면, 인간 IgG1 항체의 CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, 또다른 항체 불변 도메인과의 이형이량체화가 가능하도록 항체 불변 도메인 안에 돌연변이가 도입된다. 예를 들면, 상기 항체 불변 도메인은 인간 IgG1의 불변 도메인으로부터 유래된 경우, 이 항체 불변 도메인은 인간 IgG1 항체의 아미노산 234-332에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함할 수 있고, Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411, 그리고 K439로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다. 본원에서 개시된 Fc 도메인 또는 힌지 영역의 모든 아미노산 위치는 EU 번호매김에 의해 번호매김된다.
항체 중쇄의 이형이량체성 어셈블리는 동일한 세포에서 상이한 2개의 항체 중쇄 서열의 발현에 의해 이루어질 수 있으며, 이것은 각 항체 중쇄의 동종이량체 뿐만 아니라 이형이량체의 어셈블리를 유도할 수 있다. 이형이랑체의 선호되는 어셈블리 촉진은 US13/494870, US16/028850, US11/533709, US12/875015, US13/289934, US14/773418, US12/811207, US13/866756, US14/647480, 그리고 US14/830336에서 보여준 바와 같은 각 항체 중쇄 불변 영역의 CH3 도메인에서 상이한 돌연변이를 통합함으로써 실현될 수 있다. 예를 들면, 돌연변이는 인간 IgG1에 기초하여 CH3 도메인에서 만들어질 수 있으며, 제 1 폴리펩티드와 제 2 폴리펩티드 안에 아미노산 치환의 독특한 쌍을 통합시킴으로써, 두 쇄가 선택적으로 서로 이형이량체화를 할 수 있도록 한다. 하기에서 기술된 아미노산 치환 위치는 모두 Kabat에서와 같이 EU 색인에 따라 번호매김된다.
한 가지 시나리오에서, 상기 제 1 폴리펩티드에서 아미노산 치환은 원래 아미노산을 더 큰 아미노산(아르기닌 (R), 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y) 또는 트립토판 (W)에서 선택된)으로 대체하고, 제 2 폴리펩티드에서 적어도 하나의 아미노산 치환은 원래 아미노산(들)을 더 작은 아미노산(들)(알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T), 또는 발린 (V)에서 선택된)으로 대체되어, 더 큰 아미노산 치환 (돌기)이 더 작은 아미노산 치환 (공동)의 표면에 맞아 들어간다. 예를 들면, 하나의 폴리펩티드는 T366W 치환을 통합할 수 있고, 다른 폴리펩티드는 T366S, L368A, 그리고 Y407V를 포함하는 3개 치환을 통합할 수 있다.
본 발명의 항체 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인과 함께, 또는 이 도메인 없이, 힌지, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 IgG 불변 영역과 같은 항체 불변 영역에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열에 임의선택적으로 연결될 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 불변 영역의 아미노산 서열은 인간 항체 불변 영역, 이를 테면, 인간 IgG1 불변 영역, IgG2 불변 영역, IgG3 불변 영역, 또는 IgG4 불변 영역에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일하다. 일부 다른 구체예들에서, 상기 불변 영역의 아미노산 서열은 또다른 포유동물, 이를 테면, 토끼, 개, 고양이, 마우스, 또는 말로부터 유래된 항체 불변 영역에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일하다. 하나 또는 그 이상의 돌연변이는 인간 IgG1 불변 영역과 비교하였을 때, 불변 영역, 예를 들면 Q347, Y349, L351, S354, E356, E357, K360, Q362, S364, T366, L368, K370, N390, K392, T394, D399, S400, D401, F405, Y407, K409, T411 및/또는 K439에 통합될 수 있다. 예시적인 치환에는 예를 들면, Q347E, Q347R, Y349S, Y349K, Y349T, Y349D, Y349E, Y349C, T350V, L351K, L351D, L351Y, S354C, E356K, E357Q, E357L, E357W, K360E, K360W, Q362E, S364K, S364E, S364H, S364D, T366V, T366I, T366L, T366M, T366K, T366W, T366S, L368E, L368A, L368D, K370S, N390D, N390E, K392L, K392M, K392V, K392F, K392D, K392E, T394F, T394W, D399R, D399K, D399V, S400K, S400R, D401K, F405A, F405T, Y407A, Y407I, Y407V, K409F, K409W, K409D, T411D, T411E, K439D, 그리고 K439E이 포함된다.
특정 구체예들에서, 인간 IgG1 불변 영역의 CH1로 통합될 수 있는 돌연변이는 아미노산 V125, F126, P127, T135, T139, A140, F170, P171, 및/또는 V173에 존재할 수 있다. 특정 구체예들에서, 인간 IgG1 불변 영역의 Cκ로 통합될 수 있는 돌연변이는 아미노산 E123, F116, S176, V163, S174, 및/또는 T164에 존재할 수 있다.
대안으로, 아미노산 치환은 표 3에 나타낸 치환 세트에서 선택될 수 있다.
대안으로, 아미노산 치환은 표 4에 나타낸 치환 세트에서 선택될 수 있다.
대안으로, 아미노산 치환은 표 5에 나타낸 치환 세트에서 선택될 수 있다.
대안으로, 각 폴리펩티드 쇄에서 적어도 하나의 아미노산 치환은 표 6에서 선택될 수 있다.
대안으로, 적어도 하나의 아미노산 치환은 표 7의 치환 세트로부터 선택될 수 있는데, 여기에서 제 1 폴리펩티드 컬럼에서 표시된 위치(들)은 공지된 임의의 음으로-하전된 아미노산으로 대체되며, 그리고 제 2 폴리펩티드 컬럼에서 표시된 위치(들)은 공지된 임의의 양으로-하전된 아미노산으로 대체된다.
대안으로, 적어도 하나의 아미노산 치환은 표 8의 세트로부터 선택될 수 있는데, 여기에서 제 1 폴리펩티드 컬럼에서 표시된 위치(들)은 공지된 임의의 음으로-하전된 아미노산으로 대체되며, 그리고 제 2 폴리펩티드 컬럼에서 표시된 위치(들)은 공지된 임의의 양으로-하전된 아미노산으로 대체된다.
대안으로, 아미노산 치환은 표 9의 다음 세트로부터 선택될 수 있다.
대안으로, 또는 추가적으로, 상기 다중-특이적 결합 단백질 안에서 이형이량체 중쇄의 구조적 안정성은 상기 제 1 폴리펩티드 쇄 또는 제 2 폴리펩티드 쇄 상에 S354C를 도입시키고, 맞은편 폴리펩티드 쇄 상에 Y349C를 도입시키면, 두 폴리펩티드의 경계면 내에 인위적인 이황화물 다리를 형성하게 되어, 증가될 수 있다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 위치 T366에서 상이하며, 이때 이 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 T366, L368 및 Y407로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 T366, L368 및 Y407로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하며, 이때 이 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 위치 T366에서 상이하다.
특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405, 및 T411로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하고, 상기 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열에서 Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 Y349, E357, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하고, 상기 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열에서 E357, K360, Q362, S364, L368, K370, T394, D401, F405 및 T411로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 L351, D399, S400 및 Y407로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하고, 상기 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열에서 T366, N390, K392, K409 및T411로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 T366, N390, K392, K409 및 T411로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하고, 상기 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열에서 L351, D399, S400 및 Y407로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 Q347, Y349, K360, 및 K409로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하고, 상기 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열에서 Q347, E357, D399 및 F405로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드의 쇄 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 Q347, E357, D399 및 F405로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하고, 상기 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열에서 Y349, K360, Q347 및 K409로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 K370, K392, K409 및 K439로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하고, 상기 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열에서 D356, E357 및 D399로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 D356, E357 및 D399로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하고, 상기 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열에서 K370, K392, K409 및 K439로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 L351, E356, T366 및 D399로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하고, 상기 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열에서 Y349, L351, L368, K392 및 K409로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 Y349, L351, L368, K392 및 K409로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하고, 상기 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열에서 L351, E356, T366 및 D399로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 위치에서 상이하다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 S354C 치환에 의해 상이하고, 이때 이 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 Y349C 치환에 의해 상이하다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 Y349C 치환에 의해 상이하고, 이때 이 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 S354C 치환에 의해 상이하다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 K360E 및 K409W 치환에 의해 상이하고, 이때 이 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 Q347R, D399V 및 F405T 치환에 의해 상이하다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 O347R, D399V 및 F405T 치환에 의해 상이하고, 이때 이 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 K360E 및 K409W 치환에 의해 상이하다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 T366W 치환에 의해 상이하고, 이때 이 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 T366S, T368A, 그리고 Y407V 치환에 의해 상이하다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 T366S, T368A, 그리고 Y407V 치환에 의해 상이하고, 이때 이 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 T366W 치환에 의해 상이하다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 T350V, L351Y, F405A, 그리고 Y407V 치환에 의해 상이하고, 이때 이 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과T350V, T366L, K392L, 그리고 T394W 치환에 의해 상이하다.
본 명세서의 특정 구체예들에서, 상기 항체 불변 영역중 하나의 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과T350V, T366L, K392L, 그리고 T394W 치환에 의해 상이하고, 이때 이 항체 불변 영역의 다른 폴리펩티드 쇄의 아미노산 서열은 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열과 T350V, L351Y, F405A, 그리고 Y407V 치환에 의해 상이하다.
다음을 포함하는 CD33-결합 F3'-TriNKETs의 예시를 하기에 나열한다: Ala-Ser를 포함하는 힌지를 경유하여 Fc 도메인에 연계된 CD33-결합 단일 쇄 가변 단편 (scFv) ; 그리고 중쇄 가변 도메인 (서열 식별 번호:87 또는 서열 식별 번호:191)과 CH1 도메인을 포함하는 중쇄 일부분, 그리고 경쇄 가변 도메인 (서열 식별 번호:88)과 경쇄 불변 도메인을 포함하는 경쇄 일부분을 포함하는 NKG2D-결합 Fab 단편 (“A49,” “A49MI”, “A49MQ”, “A49ML”, “A49MF” 또는 “A49MV”),이때 상기 중쇄 가변 도메인은 CH1 도메인에 연결되며(connected), CH1 도메인은 Fc 도메인에 연결된다. 상기 CDR 서열은 밑줄로 표시된다.
각 실시예에서, CD33-결합 scFv 에 연계된 Fc 도메인은 Q347R, D399V, 및 F405T를 포함하여, K360E 및 K409W 치환을 포함하는 Fab에 연계된 Fc 도메인과 함께 이형이량체를 형성한다. Fc 도메인에서 이들 치환은 하기 기술된 서열에서 굵은-밑줄로 표시된다. 대안으로, 예시적인 구체예에서, 상기 NKG2D-결합 Fab 단편에 연계된 Fc 도메인은 돌연변이 Q347R, D399V 및 F405T를 포함하고, 상기 CD33-결합 scFv에 연계된 Fc 도메인은 이형이량체 형성을 위한 매칭(matching) 돌연변이 K360E 및 K409W를 포함한다.
추가적으로, 상기 CD33-결합 scFv에 연계된 Fc 도메인은 S354C 치환을 포함하고, Fab에 연계된 Fc 도메인은 Y349C 치환을 포함하고, 이로 인하여 S-S 다리를 경유하여 두 개의 Fc 도메인 사이에 상호작용이 안정화된다. Fc 도메인에서 이들 치환은 하기 서열에서 굵은-기울기체-밑줄로 표시된다.
대안으로, 예시적인 구체예에서, 상기 NKG2D-결합 Fab 단편에 연계된 Fc 도메인은 CH3 도메인에서 S354C 치환을 포함하고, 이것은 CD33-결합 scFv에 연계된 Fc 상에서 Y349C 치환과 함께 이황화물 결합을 형성한다.
본 명세서의 CD33-결합 scFv은 경쇄 가변 도메인에 (G4S)4 링커를 통하여 연결된 중쇄 가변 도메인을 포함할 수 있다. 상기 scFv는 Ala-Ser을 포함하는 힌지를 통하여 Fc 도메인에 연계된다(굵은-밑줄로 표시된). 이러한 CD33-결합 scFv 폴리펩티드의 예시적인 서열은 서열 식별 번호:188, 198, 및 206-223이다. scFv (가령, 서열 식별 번호:188, 198 또는 206-223) 안에 포함된 VL 및 VH는 100VL - 44VH S-S 다리 (차례로, G100C 및 G44C 치환으로 인하여 발생됨)를 함유한다 (시스테인 잔기는 하기 서열에서 굵은-기울기체-밑줄로 표시된다). (G4S)4는 서열 식별 번호:188, 198, 및 206-243에서 굵게-밑줄로 표시된 서열 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS [서열 식별 번호:186]이다.
Ala-Ser를 포함하는 힌지를 경유하여 Fc 도메인에 연계된 CD33-결합 scFvs의 예시적인 서열은 하기에서 제공된다.
Ab1 scFv (LC-HC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYESFPTFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGK C LEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:224]
Ab1 scFv (HC-LC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYGMSWVRQAPGK C LEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYESFPTFG C GTKVEIK AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:225]
Ab2 scFv (LC-HC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQLESYPLTFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGK C LEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:226]
Ab2 scFv (HC-LC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGK C LEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQLESYPLTFG C GTKVEIK AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:227]
H76 scFv (LC-HC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGK C LEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:197]
H76 scFv (HC-LC) -Fc (Q347R, D399V, F405T, 그리고 S354C 치환)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGK C LEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFG C GTKVEIK AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:228]
H76 scFc (LC-HC)-Fc (K360E, K409W, 및 Y349C 치환)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGK C LEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS AS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV C TLPPSRDELT E NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS W LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:243]
Ab4 scFv (LC-HC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQ C LEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:229]
Ab4 scFv (HC-LC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFSDYYMHWVRQAPGQ C LEWMGMINPSWGSTSYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAREAADGFVGERYFDLWGRGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLYSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQDVALPITFG C GTKVEIK AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:230]
I07 scFv (LC-HC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGK C LEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:187]
I07 scFv (HC-LC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGK C LEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFG C GTKVEIK AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:231]
I07 scFc (LC-HC)-Fc (K360E, K409W, 및 Y349C 치환)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGK C LEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS AS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV C TLPPSRDELT E NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS W LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:242]
Ab6 scFv (LC-HC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPSYWMSWVRQAPGK C LEWVATIKRDGSEKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:232]
Ab6 scFv (HC-LC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFPSYWMSWVRQAPGK C LEWVATIKRDGSEKGYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFG C GTKVEIK AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:233]
Ab7 scFv (LC-HC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQ C LEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:234]
Ab7 scFv (HC-LC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFGTYYMHWVRQAPGQ C LEWMGIINPSRGSTVYAQKFQGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGAGYDDEDMDVWGKGTTVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGIDSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQAHSYPLTFG C GTKVEIK AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:235]
Ab8 scFv (LC-HC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASNSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSTKSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGK C LEWVSSISSSSEGIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:236]
Ab8 scFv (HC-LC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGK C LEWVSSISSSSEGIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASNSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSTKSGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFG C GTKVEIK AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:237]
Ab9 scFv (LC-HC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQVIYSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYDTPLTFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGK C LEWVANINTDGSEVYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDVGPGIAYQGHFDYWGQGTLVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:238]
Ab9 scFv (HC-LC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGK C LEWVANINTDGSEVYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDVGPGIAYQGHFDYWGQGTLVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQVIYSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLKSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQVYDTPLTFG C GTKVEIK AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:239]
Ab10 scFv (LC-HC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASHSVYSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYDNLPTFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSTDYYWGWIRQPPGK C LEWIGSIGYSGTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARETAHDVHGMDVWGQGTTVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:240]
Ab10 scFv (HC-LC) -Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGGSISSTDYYWGWIRQPPGK C LEWIGSIGYSGTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARETAHDVHGMDVWGQGTTVTVSS GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASHSVYSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQYDNLPTFG C GTKVEIK AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG [서열 식별 번호:241]
본 명세서의 TriNKET는 일명 “I07 scFv-Fc"(Ala-Ser 링커를 경유하여 Fc 도메인에 연계된 CD33-결합 scFv를 포함)의 제 1 폴리펩티드 쇄; 일명 “A49 VH-CH1-Fc"(NKG2D-표적화 중쇄를 포함)의 제 2 폴리펩티드 쇄; 그리고 일명 “A49 VL-CL"(NKG2D-표적화 경쇄를 포함)의 제 3 폴리펩티드 쇄를 포함하는 A49-F3'-TriNKET-I07이다. I07 scFv-Fc 의 아미노산 서열은 다음을 포함한다:
I07 scFv (LC-HC)-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGK C LEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[서열 식별 번호:187]
I07 scFv-Fc의 scFv 부분의 아미노산 서열은 다음을 포함한다:
I07 scFv
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGK C LEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS
[서열 식별 번호:188]
A49 VH-CH1-Fc는 CH1 도메인과 Fc 도메인 (힌지, CH2 도메인, 그리고 CH3 도메인 포함)에 연계된 A49 VH [서열 식별 번호:87]를 포함한다. A49 VH-CH1-Fc의 아미노산 서열은 다음을 포함한다:
A49 VH-CH1-Fc (K360E, K409W, 및 Y349C 치환)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPMGAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV C TLPPSRDELT E NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS W LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[서열 식별 번호:189]
A49 VH-CH1-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPMGAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL [서열 식별 번호:244]
A49 VL-CL은 경쇄 불변 도메인 (CL)에 연계된 A49 VL [서열 식별 번호:88]을 포함한다. A49 VL-CL의 아미노산 서열은 다음을 포함한다:
A49 VL-CL
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGVSFPRTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[서열 식별 번호:190]
본 명세서의 또다른 TriNKET는 A49MI-F3'-TriNKET-I07이며, 이것은 상기에서 기술된 일명 “I07 scFv-Fc"의 제 1 폴리펩티드 쇄 [서열 식별 번호:187]; NKG2D-표적화 중쇄와 Fc 도메인을 포함하는 일명 “A49MI VH-CH1-Fc”의 제 2 폴리펩티드 쇄; 그리고 상기에서 기술된 바의 일명 “A49 VL-CL”의 제 3 폴리펩티드 쇄 [서열 식별 번호:190]를 포함한다. A49MI-F3'-TriNKET-I07은 NKG2D-표적화 VH의 CDR3에서 M을 I로 치환한 것을 제외하고, A49-F3'-TriNKET-I07과 동일하다. 이러한 치환은 하기 서열에서 굵은-기울기체로 (그리고 이것은 CDR의 일부분이기 때문에 밑줄로) 표시된다. A49MI VH-CH1-Fc는 CH1 도메인과 Fc 도메인 (힌지, CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함)에 연계된 A49MI VH [서열 식별 번호:191]를 포함한다. A49MI VH-CH1-Fc의 아미노산 서열은 다음을 포함한다:
A49MI VH-CH1-Fc (K360E, K409W, 및 Y349C 치환)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAP I GAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQV C TLPPSRDELT E NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS W LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[서열 식별 번호:196]
A49MI VH-CH1-Fc (Q347R, D399V, F405T, 및 S354C 치환)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAP I GAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL [서열 식별 번호:245]
본 발명의 또다른 TriNKET는 A49-F3'-TriNKET-I07(si)이며, 이것은 Ala-Ser 링커를 경유하여 침묵 Fc 도메인에 연계된 CD33-결합 scFv를 포함하는 일명 “I07 scFv-Fc(si)”의 제 1 폴리펩티드 쇄; 침묵 Fc 도메인과 함께, NKG2D-표적화 중쇄를 포함하는 일명 “A49 VH-CH1-Fc(si)”의 제 2 폴리펩티드 쇄; 그리고 상기에서 기술된 일명 “A49 VL-CL” [서열 식별 번호: 190]의 제 3 폴리펩티드 쇄를 포함한다. A49-F3'-TriNKET-I07(si)은 두 Fc 도메인에서 L234A, L235A, 및 P329A을 제외하고, A49-F3'-TriNKET-I07와 동일하다. 하기 두 서열에서 이들 치환은 굵은-기울기체로 표시된다. I07 scFv-Fc(si)의 아미노산 서열은다음을 포함한다:
I07 scFv-Fc(si)
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGK C LEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSS AS DKTHTCPPCPAPE AA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL G APIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[서열 식별 번호:204]
I07 scFv-Fc(si)의 scFv 부분의 아미노산 서열은 상기 기술된 I07 scFv-Fc의 scFv 부분의 서열 [서열 식별 번호:188]과 동일하다.
A49 VH-CH1-Fc(si)의 아미노산 서열은 다음을 포함한다:
A49 VH-CH1-Fc(si)
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYSMNWVRQAPGKGLEWVSSISSSSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAPMGAAAGWFDPWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPE AA GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL G APIEKTISKAKGQPREPQV C TLPPSRDELT E NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYS W LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[서열 식별 번호:205]
본 발명의 또다른 TriNKET는 A49-F3'-TriNKET-H76이며, 이것은 Ala-Ser 링커를 경유하여 Fc 도메인에 연계된 CD33-결합 scFv를 포함하는 일명 “H76 scFv-Fc”의 제 1 폴리펩티드 쇄; 상기에서 기술된 바와 같이, 일명 “A49 VH-CH1-Fc”의 제 2 폴리펩티드 쇄 [서열 식별 번호:189]; 그리고 상기에서 기술된 바와 같이, 일명 “A49 VL-CL”의 제 3 폴리펩티드 쇄 [서열 식별 번호:190]를 포함한다. H76 scFv-Fc의 아미노산 서열은 다음을 포함한다:
H76 scFv-Fc
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGK C LEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS AS DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP R VYTLPP C RDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL V SDGSF T LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[서열 식별 번호:197]
H76 scFv-Fc의 scFv 부분의 아미노산 서열은 다음을 포함한다:
H76 scFv
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYDDLPTFG C GTKVEIK GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSKYTMSWVRQAPGK C LEWVSAIVGSGESTYFADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGPYYDSSGYFVYYGMDVWGQGTTVTVSS
[서열 식별 번호:198]
본 명세서의 다른 구체예들에서, 상기 다중-특이적 결합 단백질 (가령, TriNKET)의 CD33-결합 scFv는 표 1에서 제공된 항체들중 임의의 하나의 중쇄 가변 도메인 CDR1, CDR2, 및 CDR3, 그리고 경쇄 가변 도메인 CDR1, CDR2, 및 CDR3을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 중쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 위치 44에서 Cys 치환을 제외하고 표 1의 항체의 VH 서열과 동일하며, 그리고 상기 경쇄 가변 도메인의 아미노산 서열은 위치 100에서 Cys 치환을 제외하고 동일한 항체의 VL 서열과 동일하다. 특정 구체예들에서, 상기 중쇄 가변 도메인은 상기 경쇄 가변 도메인에 (G4S)4 링커로 연결된다. 상기 중쇄 가변 도메인은 상기 경쇄 가변 도메인의 N-말단이거나, 또는 상기 경쇄 가변 도메인의 C-말단일 수 있다. 상기 scFv는 Ala-Ser를 포함하는 힌지를 경유하여 Fc 도메인에 연계된다.
상기에서 기술된 다중-특이적 결합 단백질은 당분야의 당업자에게 잘 공지된 재조합 DNA 기술을 이용하여 만들어질 수 있다. 예를 들면, 상기 제 1 면역글로불린 중쇄를 인코딩하는 제 1 핵산 서열은 제 1 발현 벡터내로 클로닝될 수 있고; 제 2 면역글로불린 중쇄를 인코딩하는 제 2 핵산 서열은 제 2 발현 벡터내로 클로닝될 수 있고; 상기 제 1 면역글로불린 중쇄를 인코딩하는 제 3 핵산 서열은 제 3 발현 벡터내로 클로닝될 수 있고; 제 2 면역글로불린 경쇄를 인코딩하는 제 4 핵산 서열은 제 4 발현 벡터내로 클로닝될 수 있고; 제 1, 제 2, 제 3 및 제 4 발현 벡터들은 함께 숙주 세포로 안정적으로 형질감염되어, 다량체성(multimeric) 단백질이 만들어질 수 있다.
최대 수율의 상기 다중-특이적 결합 단백질을 얻기 위하여, 제 1, 제 2 , 제 3 및 제 4 발현 벡터들의 상이한 비율을 조사하여 숙주 세포로의 형질감염을 위한 최적의 비율을 결정할 수 있다. 형질감염 후, 당분야에 공지된 방법, 이를 테면, 제한 희석(limited dilution), ELISA, FACS, 현미경관찰법, 또는 Clonepix를 이용하여 세포 은행 생성을 위한 단일 클론들이 단리될 수 있다.
클론은 생물-반응기 스케일-업에 적합한 조건 하에서 배양되고, 상기 다중-특이적 단백질의 발현을 유지시킬 수 있다. 상기 다중-특이적 결합 단백질은 원심분리, 심층 여과(depth filtration), 세포 용해, 균질화(homogenization), 냉동-해동, 친화력 정제, 겔 여과, 이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호작용 교환 크로마토그래피, 그리고 혼합-방식(mixed-mode) 크로마토그래피를 포함하는 당분야에 공지된 방법들을 이용하여 단리되고, 정제될 수 있다.
특정 구체예들에서, 이 항체는 표준 결합 검정(assays), 예를 들면, 표면 플라스몬 공명 또는 생물-층 간섭계를 이용하여 측정하였을 때, 20nM, 15nM, 10nM, 9nM, 8nM, 7nM, 6nM, 5nM, 4nM, 3nM, 2nM, 1nM 또는 이 미만의 KD로 CD33에 결합한다. 특정 구체예들에서 이 항체는 대상체의 체액, 조직 및/또는 세포로부터 유래된 EBI3에 결합한다.
항체가 개시된 항체, 가령, Ab1 항체, Ab2 항체, Ab3 항체, Ab4 항체, 또는 Ab5 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 지를, 또는 이들과 결합을 경쟁하는지를 결정하기 위한 경쟁 검정은 당분야에 공지되어 있다. 예시적인 경쟁 검정에는 면역검정 (가령, ELISA 검정, RIA 검정), 표면 플라스몬 공명 (가령, BIAcore 분석), 생물-층 간섭계, 그리고 유동 세포측정이 포함된다.
전형적으로, 경쟁 검정은 고형 표면에 결합된, 또는 세포 표면 상에 발현된 항원 (가령, 인간 CD33 단백질 또는 이의 단편), CD33-결합 테스트 항체 및 기준 항체의 사용이 관련된다. 상기 기준 항체는 라벨되고, 상기 테스트 항체는 라벨되지 않는다. 경쟁적 억제는 상기 테스트 항체 존재 하에서 고형 표면 또는 세포에 결합된 라벨된 기준 항체의 양을 결정함으로써, 측정된다. 보통, 상기 테스트 항체는 과량 (가령, 1x, 5x, 10x, 20x 또는 100x)으로 존재한다. 경쟁 분석에 의해 식별된 항체 (가령, 경쟁하는 항체)는 기준 항체와 동일한 에피토프, 또는 유사한(가령, 중첩(overlapping)) 에피토프에 결합하는 항체, 그리고 항체 입체 장애가 발생되도록 기준에 결합된 에피토프에 충분히 근접한 인접 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다.
라벨의 존재가 결합을 방해하거나, 그렇지 않으면 억제하지 않도록 하기 위해, 경쟁 검정은 양방향으로 수행될 수 있다. 예를 들면, 제 1 방향에서, 상기 기준 항체는 라벨되고, 상기 테스트 항체는 라벨되지 않으며, 제 2 방향에서, 상기 테스트 항체는 라벨되고, 상기 기준 항체는 라벨되지 않는다.
경쟁 결합 검정으로 측정하였을 때, 하나의 항체 과량(가령, 1x, 5x, 10x, 20x 또는 100x)이 다른 항체의 결합을 가령, 적어도 50%, 75%, 90%, 95% 또는 99%억제한다면, 해당 항원에 대한 특이적 결합에 있어서 테스트 항체는 기분 항체와 경쟁한다.
항원에 있는, 하나의 항체 결합을 감소 또는 제거하는 모든 아미노산 돌연변이가 본질적으로 다른 항체의 결합을 감소 또는 제거한다면, 이 두 항체는 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 판단될 수 있다. 하나의 항체 결합을 감소 또는 제거하는 아미노산 돌연변이중 오직 일부 부분집합이 다른 항체의 결합을 감소 또는 제거한다면, 이들 두 항체는 중첩 에피토프에 결합하는 것으로 판단될 수 있다.
본 명세서에서 기술된 항체들은 친화력 및/또는 특이성을 비롯한 생화학적 특징을 개선시키기 위하여, 응집, 안정성, 침전 및/또는 비-특이적 상호작용을 비롯한 생물물리적 성질을 개선시키기 위하여, 및/또는 면역원성을 감소시키기 위하여 추가 최적화(가령, 친화력-성숙된)될 수 있다 친화력-성숙(maturation) 과정은 당분야의 통상의 기술 범위 안에 있다. 예를 들면, 면역글로불린 중쇄 및/또는 면역글로불린 경쇄로 DNA 셔플링, 쇄 셔플링, CDR 셔플링, 무작위 돌연변이생성 및/또는 부위-특이적 돌연변이생성을 통하여 다양성(diversity)이 도입될 수 있다.
특정 구체예들에서, 단리된 인간 항체들은 하나 또는 그 이상의 신체(somatic) 돌연변이를 함유한다. 이런 경우들에서, 항체를 최적화시키기 위하여 (가령, 생식계통화(germlining)로 불리는 공정에 의해) 인간 생식계열 서열을 최적화시키기 위하여 이들 항체는 변형될 수 있다.
일반적으로, 최적화된 항체는 항원에 대하여 이들이 유도된 비-최적화된 (또는 부모계) 항체와 적어도 동일한, 또는 실질적으로 동일한 친화력을 보유한다. 바람직하게는, 최적화된 항체는 상기 부모계 항체와 비교하였을 때, 항원에 대하여 더 높은 친화력을 보유한다.
상기 항체가 치료요법적 용도로 사용되는 경우, 표준 시험관내 콘쥬게이션 화학을 이용하여, 작동체 제제 이를 테면, 소(small) 분자 톡신 또는 방사능핵종에 콘쥬게이트될 수 있다. 상기 작동체 제제가 폴리펩티드인 경우, 이 항체는 상기 작동체에 화학적으로 콘쥬게이트되거나, 융합 단백질로써 상기 작동체에 결합될(joined) 수 있다. 융합 단백질의 구축은 당분야의 기술 범위 안에 있다.
상기 항체는 표준 시험관내 콘쥬게이션 화학을 이용하여, 작동체 모이어티 이를 테면, 소 분자 톡신 또는 방사능핵종에 콘쥬게이트될 수 있다. 상기 작동체 모이어티가 폴리펩티드인 경우, 이 항체는 상기 작동체에 화학적으로 콘쥬게이트되거나, 융합 단백질로써 상기 작동체에 결합될 수 있다. 융합 단백질의 구축은 당분야의 기술 범위 안에 있다.
특정 구체예들에서, 본 명세서의 상기 단백질 (가령, 다중-특이적 결합 단백질)은 CD33-발현 세포에 의해 실질적으로 내화되지 않는다. 낮은 수준의 내화는 상기 단백질의 약물동력학을 개선시킬 수 있고, 이로 인하여 CD33-발현 표적 세포가 작동체 세포 (가령, NK 세포)에 참여하는데 요구되는 용량(dose)을 감소시킨다. 내화는 당분야에 공지된 임의의 방법, 가령, 본 명세서의 실시예 5와 10에 기술된 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, EOL-1 세포들에 의한 상기 단백질 (가령, 다중-특이적 결합 단백질)의 내화는 본원에서 기술된 방법으로 측정하였을 때, 2-시간 항온처리 후 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 더 낮다. 특정 구체예들에서, EOL-1 세포들에 의한 상기 단백질 (가령, 다중-특이적 결합 단백질)의 내화는 본원에서 기술된 방법으로 측정하였을 때, 24-시간 항온처리 후 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 더 낮다. 특정 구체예들에서, Molm-13 세포들에 의한 상기 단백질 (가령, 다중-특이적 결합 단백질)의 내화는 본원에서 기술된 방법으로 측정하였을 때, 2-시간 항온처리 후 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 더 낮다.
KHYG-1 세포들은 표면 NKG2D를 발현시키지만, CD16은 발현시키지 않는다. 특정 구체예들에서, Molm-13 및 THP-1 세포의 TriNKET 매개된 사멸은 KHYG-1 작동체 세포의 NKG2D-매개된 활성화에 의존적이다. 특정 구체예들에서, 본 명세서의 TriNKETs는 Molm-13 (도 15A), EOL-1 (도 16), 그리고 THP-1 (도 17A) 인간 AML 표적 세포 계통의 KHYG-1 작동체 세포 사멸을 중재한다.
특정 구체예들에서, 본 명세서의 TriNKETs는 Molm-13 또는 THP-1 인간 AML 세포에 대항하여 휴지기 인간 NK 세포의 세포독성을 매개한다. 도 15B 및 38A에서 본 명세서의 TriNKETs가 Molm-13 인간 AML 세포의 휴지기 NK 세포 사멸을 유도함을 보여준다. 표적 암 세포 (T)에 대한 휴지기 인간 NK 작동체 세포 (E) 비율 (E:T)은 10:1(도 15B) 및 5:1(도 38A)이다. 상기 E:T 비율은 최대 용해 %에서의 차이를 반영할 수 있다.
특정 구체예들에서, 본 명세서의 TriNKETs는 EOL-1 인간 AML 세포의 휴지기 NK 세포 사멸을 매개한다. 도 38B에서는 TriNKETs가 5:1의 E:T에서 EOL-1 세포들의 휴지기 인간 NK 세포 사멸을 중재함을 보여준다. 특정 구체예들에서, 본 명세서의 TriNKETs는 고-친화력 Fcγ를 발현시키는, THP-1 표적 세포의 휴지기 인간 NK 세포 사멸을 중재한다. 도 17B, 38C, 그리고 38D에서는 TriNKETs가 세5:1의 E:T를 이용하여 THP-1 인간 AML 세포의 휴지기 인간 AML 세포 사멸을 중재함을 보여준다.
특정 구체예들에서, 본 명세서의 TriNKETs는 Molm-13 표적 세포의 인간 CD8+ T 세포 사멸을 중재한다. 도 40A-40B에서는 TriNKETs가 50:1의 E:T에서 Molm-13 세포의 인간 CD8+ T 세포 사멸을 중재함을 보여준다.
본원에 기술된 CD33-결합 부위와 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질
한 측면에서, 본 발명은 CD33에 결합하는 본원에 기술된 CD33-결합 부위와 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다. 특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열을 갖는 항체 중쇄와 서열 식별 번호:2의 아미노산 서열을 갖는 항체 경쇄를 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열을 갖는 항체 중쇄와 서열 식별 번호:4의 아미노산 서열을 갖는 항체 경쇄를 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열을 갖는 항체 중쇄와 서열 식별 번호:6의 아미노산 서열을 갖는 항체 경쇄를 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열을 갖는 항체 중쇄와 서열 식별 번호:8의 아미노산 서열을 갖는 항체 경쇄를 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열을 갖는 항체 중쇄와 서열 식별 번호:10의 아미노산 서열을 갖는 항체 경쇄를 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열을 갖는 항체 중쇄와 서열 식별 번호:12의 아미노산 서열을 갖는 항체 경쇄를 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열을 갖는 항체 중쇄와 서열 식별 번호:14의 아미노산 서열을 갖는 항체 경쇄를 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열을 갖는 항체 중쇄와 서열 식별 번호:16의 아미노산 서열을 갖는 항체 경쇄를 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열을 갖는 항체 중쇄와 서열 식별 번호:18의 아미노산 서열을 갖는 항체 경쇄를 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열을 갖는 항체 중쇄와 서열 식별 번호:20의 아미노산 서열을 갖는 항체 경쇄를 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
일부 구체예들에서, CD33-결합 부위와 경쟁하는 단백질의 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열에 대하여 적어도 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:2의 아미노산 서열에 대하여 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일부 구체예들에서, CD33-결합 부위와 경쟁하는 단백질의 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 적어도 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:4의 아미노산 서열에 대하여 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, CD33-결합 부위와 경쟁하는 단백질의 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 적어도 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:6의 아미노산 서열에 대하여 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, CD33-결합 부위와 경쟁하는 단백질의 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 적어도 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:8의 아미노산 서열에 대하여 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, CD33-결합 부위와 경쟁하는 단백질의 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 적어도 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:10의 아미노산 서열에 대하여 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, CD33-결합 부위와 경쟁하는 단백질의 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 적어도 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:12의 아미노산 서열에 대하여 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, CD33-결합 부위와 경쟁하는 단백질의 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 적어도 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:14의 아미노산 서열에 대하여 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, CD33-결합 부위와 경쟁하는 단백질의 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 적어도 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:16의 아미노산 서열에 대하여 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, CD33-결합 부위와 경쟁하는 단백질의 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열에 대하여 적어도 적어도 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:18의 아미노산 서열에 대하여 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 구체예들에서, CD33-결합 부위와 경쟁하는 단백질의 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열에 대하여 적어도 적어도 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:20의 아미노산 서열에 대하여 50% (가령, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 종양-연합된 항원에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
특정 구체예들에서, 본 발명은 CD16에 결합할 수 있는 항체 불변 영역 또는 이의 일부분을 포함하는 항체와 인간 및 시노몰구스 CD33에로의 결합을 경쟁하는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 제공한다.
CAR T 세포, CD33/CD3-지향된 이중특이적 T-세포 연결자, 면역사이토킨, 항체-약물 콘쥬게이트, 그리고 면역독소(immunotoxins)
본 명세서의 또다른 측면은 본원에서 개시된 CD33에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 분자 또는 복합체를 제공한다. 예시적인 분자 또는 복합체에는 키메라 항원 수용체 (CARs), T-세포 연결자 (가령, CD33/CD3-지향된 이중특이적 T-세포 연결자), 면역사이토킨, 항체-약물 콘쥬게이트, 그리고 면역독소가 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
섹션 I. 항원-결합 부위에서 기술된 CD33에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하나, 이에 국한되지 않는 본원에서 기술된 CD33에 결합하는 임의의 항원-결합 부위가 이용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 항원-결합 부위의 아미노산 서열(들)은 표 1에서 제공된다. 특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 항원-결합 부위는 scFv이다. 특정 구체예들에서, 상기 scFv는 서열 식별 번호:188, 서열 식별 번호:198, 서열 식별 번호:206, 서열 식별 번호:207, 서열 식별 번호:208, 서열 식별 번호:209, 서열 식별 번호:210, 서열 식별 번호:211, 서열 식별 번호:212, 서열 식별 번호:213, 서열 식별 번호:214, 서열 식별 번호:215, 서열 식별 번호:216, 서열 식별 번호:217, 서열 식별 번호:218, 서열 식별 번호:219, 서열 식별 번호:220, 서열 식별 번호:221, 서열 식별 번호:222, 서열 식별 번호:223, 서열 식별 번호:447, 서열 식별 번호:448, 서열 식별 번호:449, 서열 식별 번호:450, 서열 식별 번호:451, 서열 식별 번호:452, 서열 식별 번호:453, 서열 식별 번호:454, 서열 식별 번호:455, 서열 식별 번호:456, 서열 식별 번호:457, 서열 식별 번호:458, 서열 식별 번호:459, 서열 식별 번호:460, 서열 식별 번호:461, 서열 식별 번호:462, 서열 식별 번호:463, 서열 식별 번호:464, 서열 식별 번호:465, 서열 식별 번호:466, 서열 식별 번호:467, 서열 식별 번호:468, 서열 식별 번호:469, 서열 식별 번호:470, 서열 식별 번호:471, 서열 식별 번호:472, 서열 식별 번호:473, 서열 식별 번호:474, 서열 식별 번호:475, 서열 식별 번호:476, 서열 식별 번호:477, 서열 식별 번호:478, 서열 식별 번호:479, 서열 식별 번호:480, 서열 식별 번호:481, 서열 식별 번호:482, 서열 식별 번호:483, 그리고 서열 식별 번호:484에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 scFv는 서열 식별 번호:188, 서열 식별 번호:198, 서열 식별 번호:206, 서열 식별 번호:207, 서열 식별 번호:208, 서열 식별 번호:209, 서열 식별 번호:210, 서열 식별 번호:211, 서열 식별 번호:212, 서열 식별 번호:213, 서열 식별 번호:214, 서열 식별 번호:215, 서열 식별 번호:216, 서열 식별 번호:217, 서열 식별 번호:218, 서열 식별 번호:219, 서열 식별 번호:220, 서열 식별 번호:221, 서열 식별 번호:222, 서열 식별 번호:223, 서열 식별 번호:447, 서열 식별 번호:448, 서열 식별 번호:449, 서열 식별 번호:450, 서열 식별 번호:451, 서열 식별 번호:452, 서열 식별 번호:453, 서열 식별 번호:454, 서열 식별 번호:455, 서열 식별 번호:456, 서열 식별 번호:457, 서열 식별 번호:458, 서열 식별 번호:459, 서열 식별 번호:460, 서열 식별 번호:461, 서열 식별 번호:462, 서열 식별 번호:463, 서열 식별 번호:464, 서열 식별 번호:465, 서열 식별 번호:466, 서열 식별 번호:467, 서열 식별 번호:468, 서열 식별 번호:469, 서열 식별 번호:470, 서열 식별 번호:471, 서열 식별 번호:472, 서열 식별 번호:473, 서열 식별 번호:474, 서열 식별 번호:475, 서열 식별 번호:476, 서열 식별 번호:477, 서열 식별 번호:478, 서열 식별 번호:479, 서열 식별 번호:480, 서열 식별 번호:481, 서열 식별 번호:482, 서열 식별 번호:483, 그리고 서열 식별 번호:484에서 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 항원-결합 부위는 차례로 서열 식별 번호:181, 46, 및 182의 아미노산 서열로 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:48, 49, 및 50의 아미노산 서열로 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인; 그리고 서열 식별 번호:10의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:188에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함한다.
이 세부-섹션에서 전술한 측면들중 임의의 한 가지 측면의 다른 구체예들에서, 상기 CD33에 결합하는 항원-결합 부위는 차례로 서열 식별 번호:183, 34, 및 184의 아미노산 서열로 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:36, 185, 및 38의 아미노산 서열로 나타낸 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인; 그리고 서열 식별 번호:6의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 서열 식별 번호:198에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 scFv를 포함한다.
키메라 항원 수용체 (CARs)
특정 구체예들에서, 본 명세서는 본원에서 기술된 CD33에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 CD33-표적화 CAR (가령, 표 1 참고)를 제공한다. CD33-표적화 CAR은 Fab 단편 또는 scFv를 포함할 수 있다.
용어 “키메라 항원 수용체” 또는 대안으로 “”은 최소한 세포외 항원 결합 도메인, 막통과 도메인 그리고 자극 분자으로부터 유도된 기능성 신호전달 도메인(본원에서 또한 “일차 신호전달 도메인”으로 지칭됨)을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드 구조체를 지칭한다.
따라서, 특정 구체예들에서, 상기 CAR은 본원에서 기술된 CD33에 결합하는 세포외 항원-결합 부위, 막통과 도메인, 그리고 일차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 CAR은 적어도 하나의 공동자극 분자(또한 “공동자극 신호전달 도메인”으로도 지칭됨)로부터 유도된 하나 또는 그 이상의 기능성 신호전달 도메인을 더 포함한다.
한 구체예에서, 상기 CAR은 세포외 항원 결합 도메인으로써 표 1에 열거된 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함하는 CD33-결합 도메인 (가령, CD33-결합 scFv 도메인), 막통과 도메인, 그리고 일차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 CAR은 세포외 항원 결합 도메인으로써 표 1에 열거된 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함하는 CD33-결합 도메인 (가령, CD33-결합 scFv 도메인), 막통과 도메인, 그리고 공동자극 신호전달 도메인과 일차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 측면에서, 상기 CAR은 세포외 항원 결합 도메인으로써 표 1에 열거된 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함하는 CD33-결합 도메인 (가령, CD33-결합 scFv 도메인), 막통과 도메인, 그리고 두 개의 공동자극 신호전달 도메인과 일차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다. 한 구체예에서, 상기 CAR은 세포외 항원 결합 도메인으로써 표 1에 열거된 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인을 포함하는 CD33-결합 도메인, 막통과 도메인, 그리고 적어도 두 개의 공동자극 신호전달 도메인과 일차 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 융합 단백질을 포함한다.
상기 막통과 도메인과 관련하여, 다양한 구체예들에서, 상기 CAR은 이 CAR의 세포외 도메인에 융합된 막통과 도메인을 포함하도록 기획된다. 한 구체예에서, 상기 막통과 도메인은 상기 CAR에서 도메인중 하나와 자연적으로 연합되는 도메인이다. 일부 경우들에서, 상기 수용체 복합체의 다른 구성요소들과의 상호작용을 최소화시키기 위하여, 상기 막통과 도메인은 동일한 또는 상이한 표면 막 단백질의 막통과 도메인에 이러한 도메인이 결합되는 것을 회피하기 위하여 아미노산 치환으로 선택되거나 또는 변형될 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 막통과 도메인은 상기 CAR T 세포 표면 상의 또다른 CAR과 동종이량체화될 수 있다. 또다른 구체예에서, 상기 막통과 도메인의 아미노산 서열은 동일한 CAR T 세포에 존재하는 고유의 결합 짝의 결합 도메인과의 상호작용을 최소화시키기 위하여 변형되거나 또는 치환될 수 있다.
상기 막통과 도메인은 임의의 자연 발생적 막-결합된 또는 막통과 단백질로부터 유도될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 막통과 영역은 상기 CAR가 표적에 결합할 때 마다 상기 세포내 도메인(들)에게 신호전달할 수 있다. 일부 구체예들에서, 상기 막통과 도메인은 TCR α 쇄, TCR β쇄, TCR ζ쇄, CD28, CD3εCD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, 그리고 CD154로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 단백질의 막통과 영역(들)을 포함한다. 일부 구체예들에서, 상기 막통과 도메인은 KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2Rβ, IL2Rγ, IL7Rα, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, 그리고 NKG2C로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 단백질의 막통과 영역(들)을 포함한다.
상기 세포외 CD33-결합 도메인 (가령, CD33-결합 scFv 도메인) 도메인은 힌지 영역을 통하여 상기 막통과 도메인에 연결될 수 있다. 다양한 힌지가 이용될 수 있는데, 인간 Ig (면역글로불린) 힌지 (가령, IgG4 힌지, IgD 힌지), Gly-Ser 링커, (G4S)4 링커, KIR2DS2 힌지, 그리고 CD8α 힌지가 포함되나, 이에 국한되지 않는다.
본 명세서에서 개시된 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 면역 세포의 특화된 기능중 적어도 하나 (가령, T 세포의 사이토킨 분비를 포함하는 세포용해성 활성 또는 헬퍼 활성)의 활성화를 담당하고, 이때 상기 CAR이 자리잡고 있다. 따라서, 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 “세포내 신호전달 도메인”이란 작동체 기능 신호를 변환시키고, 당해 세포가 특수 기능을 수행하도록 지시하는 단백질의 일부분을 지칭한다. 통상적으로 전체 세포내 신호전달 도메인이 이용될 수 있지만, 많은 경우에 상기 전체 쇄를 사용할 필요는 없다. 상기 세포내 신호전달 도메인의 절두된(truncated) 부분이 사용되는 경우, 이러한 절두된 부분은 작동체 기능 신호를 변환시키는 한, 무손상 쇄를 대신하여 사용될 수 있다. 따라서, 용어 세포내 신호전달 도메인은 당해 작동체 기능 신호를 변환시키는데 충분한 세포내 신호전달 도메인의 임의의 절두된 부분이 포함되는 것을 의미한다.
상기 CAR의 세포내 신호전달 도메인은 일차 신호전달 도메인 (가령, 자극 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인)과 하나 또는 그 이상의 공동자극 신호전달 도메인 (가령, 적어도 하나의 공동자극 분자로부터 유래된 기능성 신호전달 도메인)을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “자극 분자”란 면역 세포 신호전달 경로의 적어도 일부 측면에 대하여 자극 방식으로 면역 세포의 활성화를 조절하는 세포질 신호전달 서열(들)을 제공하는 면역 세포, 가령, T 세포, NK 세포, 또는 B 세포에 의해 발현되는 분자를 지칭한다. 한 구체예에서, 상기 신호는 예를 들면, TCR/CD3 복합체가 펩티드가 적재된(loaded) MHC 분자에 결합함으로써 개시되는 일차 신호이며, 그리고 이로써 증식, 활성화, 분화, 그리고 이와 유사한 것들을 포함하나, 이에 국한되지 않는 T 세포 반응의 조정으로 이어진다.
자극 방식으로 작용하는 일차 신호전달 도메인은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAMs로 알려진 신호전달 모티프를 함유할 수 있다. 본 명세서의 특정 용도인 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예로는 CD3 제타, 공통 FcR 감마 (FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타 (Fc 입실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 입실론, CD79a, CD79b, DAP10, 그리고 DAP12로부터 유도된 것들이 포함된다. 한 구체예에서, 본 명세서에서 개시된 임의의 하나 또는 그 이상의 CARs에서 상기 일차 신호전달 도메인은 CD3-제타로부터 유도된 세포질 신호전달 서열을 포함한다.
일부 구체예들에서, 상기 일차 신호전달 도메인은 TCR 제타, FcR 감마, FcR 베타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 입실론, CD5, CD22, CD79a, CD79b, CD66d, 4-1BB, 및/또는 CD3-제타의 기능성 신호전달 도메인이다. 한 구체예에서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 CD3 제타, 공통 FcR 감마 (FCER1G), Fc 감마 RIIa, FcR 베타 (Fc 입실론 R1b), CD3 감마, CD3 델타, CD3 입실론, CD79a, CD79b, DAP10, 및/또는 DAP12의 기능성 신호전달 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 일차 신호전달 도메인은 T 세포 수용체 복합체와 연합된 제타 쇄의 기능성 신호전달 도메인이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “공동자극 분자(costimulatory molecule)”란 공동자극 리간드에 특이적으로 결합하고, 이로써 T 세포의 공동자극 반응, 이를 테면, 증식을 포함하나, 이에 국한되지 않는 반응을 조정하는, T 세포 상의 동족(cognate) 결합 짝을 지칭한다. 공동자극 분자는 항원에 대한 림프구의 효과적인 반응에 요구되는 항원 수용체 또는 이의 리간드를 제외한 세포 표면 분자다. 이러한 분자의 예로는 CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-연합된 항원-1 (LFA-1, CD11a/CD18), CD2, CD7, CD258 (LIGHT), NKG2C, B7-H3, 그리고 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드, 그리고 이와 유사한 것들을 포함한다. 이러한 공동자극 분자의 추가 예로는 CD5, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, 그리고 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드를 포함한다. 일부 구체예들에서, CAR의 공동자극 신호전달 도메인은 본원에 기술된 공동자극 분자의 기능성 신호전달 도메인, 가령, OX40, CD27, CD28, CD30, CD40, PD-1, CD2, CD7, CD258, NKG2C, B7-H3, CD83에 결합하는 리간드, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS 및 4-1BB (CD137), 또는 이의 임의의 조합이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “신호전달 도메인(signaling domain)”이란 제 2 메신져를 생성하거나, 또는 이러한 메신져에 반응함으로써 작동체로 기능을 하여, 특정된 신호전달 경로를 통하여 세포의 활성을 조절하도록 세포 안에서 정보를 전달함으로써 작용하는 단백질의 기능 부분을 지칭한다.
본원에 기술된 CAR의 세포질 신호전달 부분 안에서 세포질 신호전달 서열은 무작위로 또는 특정 순서로 서로 연계될 수 있다. 임의선택적으로, 짧은 올리고(oligo-) 또는 폴리펩티드 링커, 예를 들면, 길이가 2개 내지 10개의 아미노산이 링키지(linkage)를 형성할 수 있다.
본 명세서의 또다른 측면은 본원에서 기술된 CD33-표적화 CAR을 인코딩하는 핵산을 제공한다. 상기 핵산은 이 핵산을 작동체 세포(가령, T 세포)로 도입시킴으로써, 이 세포에서 CAR을 발현시키는데 유용하다.
상기 CAR의 세포외 부분을 인코딩하는 핵산 서열의 예들은 가령, 서열 식별 번호:246-265로 개시되어 있다. 상기 핵산 서열의 등가물 또는 개선된 변이체를 만들기 위하여 서열에 변형이 만들어질 수 있는데, 예를 들면, 코돈 축중(degeneracy) 표에 따른 하나 또는 그 이상의 코돈을 변경함으로써 만들어질 수 있다. DNA 코돈 축종 표는 표 10에서 제공된다.
특정 구체예들에서, 상기 핵산은 DNA 분자 (가령, cDNA 분자)이다. 특정 구체예들에서, 상기 핵산은 상기 CAR 코딩 서열에 작동가능하도록 연계된 발현 제어 서열 (가령, 프로모터 및/또는 인헨서)을 더 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 명세서는 상기 핵산을 포함하는 벡터를 제공한다. 상기 벡터는 바이러스성 벡터 (가령, AAV 벡터, 렌티바이러스성 벡터, 또는 아데노바이러스성 벡터) 또는 비-바이러스성 벡터 (가령, 플라스미드)일 수 있다.
특정 구체예들에서, 상기 핵산은 RNA 분자 (가령, mRNA 분자)이다. 형질감염에 사용을 위하여 mRNA를 만드는 방법은 특별히 기획된 프라이머에 이어서, polyA 추가, 3' 및 5' 해독안된 서열을 함유하는 RAN 구조체를 만들기 위하여 폴리A 추가, 5' 캡(cap) 및/또는 내부 리보솜 진입 부위(Internal Ribosome Entry Site: IRES), 발현될 핵산, 그리고 polyA 꼬리(tail)-전형적으로 50-2000개 염기 길이-의 주형을 시험관내에서 전사하는 것과 관련될 수 있다. 상기 RNA 분자는 해독 효과 및/또는 안정성을 증가시키기 위하여, 가령, U.S. 특허 번호 8,278,036; 8,883,506, 그리고 8,716,465에 개시된 것과 같이 추가 변형될 수 있다. 이렇게 만들어진 RNA 분자는 상이한 종류의 세포들을 효과적으로 형질감염시킬 수 있다.
한 구체예에서, 상기 핵산은 상기 CAR의 아미노-말단에서 신호 펩티드를 포함하는 아미노산 서열을 인코드한다. 이러한 신호 펩티드는 작동체 세포에서 발현되고, 세포 프로세싱 동안 상기 CAR로부터 절단될 때, 상기 CAR의 세포 표면 국소화(localization)를 가능하게 할 수 있다. 한 구체예에서, 상기 핵산은 상기 세포외 CD33-결합 도메인 (가령, CD33-결합 scFv 도메인)의 N-말단에서 신호 펩티드를 포함하는 아미노산 서열을 인코드한다.
RNA 또는 DNA는 임의의 다수의 상이한 방법, 예를 들면, 전기천공, 리포펙션을 이용한 양이온 리포좀 중재된 형질감염, 폴리머 포집화(encapsulation), 펩티드 중재된 형질감염, 또는 바이오리스틱(biolistic) 입자 전달 시스템, 이를 테면, “유전자 총(gene guns)”(예를 들면, Nishikawa, 외. Hum Gene Ther., 12(8):861-70 (2001) 참고)를 포함하나, 이에 국한되지 않는 상업적으로 이용가능한 방법들을 이용하여 표적 세포로 도입시킬 수 있다.
본 명세서의 또다른 측면은 CD33-표적화 CAR을 발현시키는 면역 작동체 세포를 제공한다. CD33-표적화 CAR을 인코딩하는 핵산을 포함하는 면역 작동체 세포를 또한 제공한다. 면역 작동체 세포는 T 세포 및 NK 세포를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 특정 구체예들에서, 상기 T 세포는 CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, 그리고 NKT 세포에서 선택된다. 상기 T 세포 또는 NK 세포는 일차 세포 또는 세포 계통일 수 있다.
면역 작동체 세포는 말초 혈액 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 흉선 조직, 감염 부위의 조직, 복수, 흉막 삼출액, 비장 조직 및 종양을 포함하는 다수의 원천으로부터 당업계에 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다. 면역 작동체 세포는 다분화능(pluripotent) 세포 또는 다능성(multipotent) 세포 (가령, 조혈 줄기 세포)로부터 시험관에서 분화될 수도 있다. 일부 구체예들에서, 본 명세서는 CD33-표적화 CAR을 발현시키는, 또는 본원에서 개시된 핵산을 포함하는 다분화능 세포 또는 다능성 세포 (가령, 조혈성 줄기 세포)를 제공한다.
특정 구체예들에서, 면역 작동체 세포는 단리되거나 및/또는 정제된다. 예를 들면, 조절(regulatory) T 세포는 T 세포 집단으로부터 CD25-결합 리간드를 이용하여 제거될 수 있다. 체크포인트(checkpoint) 단백질 (가령, PD-1, LAG-3, 또는 TIM-3)을 발현시키는 작동체 세포는 유사한 방법으로 제거될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 작동체 세포는 양성(positive) 선별 단계에 의해 단리된다. 예를 들면, T 세포 집단은 항-CD3/항-CD28-콘쥬게이트된 비드와 함께 항온처리함으로써 단리될 수 있다. 다른 세포 표면 표지, 이를 테면, IFN-7, TNF-α, IL-17A, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, 그랜자임 B, 그리고 퍼포린은 양성 선별에 또한 이용될 수 있다.
면역 작동체 세포는 일반적으로 당분야에 공지된 방법들, 가령, U.S. 특허 번호 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 6,867,041; 그리고 U.S. 특허 출원 공개 번호 2006/0121005 및 2016/0340406을 이용하여 활성화되고, 확장될 수 있다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, T 세포는 이들 T 세포의 증식을 촉진시키는데 적합한 조건 하에서 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 접촉시킴으로써 확장되거나 및/또는 활성화될 수 있다. 상기 세포들은 몇 시간 (가령, 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 18, 21 시간) 내지 약 14 일 (가령, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 일)의 기간 동안 배양에서 확장될 수 있다. 한 구체예에서, 상기 세포들은 4일 내지 9 일의 기간 동안 확장된다. 장기간의 세포 배양 (예를 들어, 60 일 또는 그 이상 동안 배양)에는 여러 번의 자극 주기가 바람직할 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 세포 배양물은 혈청 (가령, 태아 소 또는 인간 혈청), 인터루킨-2 (IL-2), 인슐린, IFN-γ, IL-4, IL-7, GM-CSF, IL-10, IL-12, IL-15, TGFβ, TNF-α, 또는 이의 조합을 포함한다. 당업자에게 공지된 세포의 성장을 위한 다른 첨가제, 가령, 계면활성제, 플라스마네이트(plasmanate), 그리고 환원 제제, 이를 테면, N-아세틸-시스테인 및 2-멀캅토에탄올이 또한 세포 배양물 안에 포함될 수 있다. 특정 구체예들에서, 본 명세서의 면역 작동체 세포는 시험관 확장에서 수득된 세포이다.
CD33-표적화 CAR (가령, 조절가능한 CAR), 이러한 CAR를 인코딩하는 핵산, 그리고 이러한 CAR을 발현시키거나, 또는 이러한 핵산을 포함하는 작동체 세포의 추가 구체예들은 U.S. 특허 번호 7,446,190 및 9,181,527, U.S. 특허 출원 공개 번호 2016/0340406 및 2017/0049819, 그리고 국제 특허 출원 공개 번호 WO2018/140725에서 제시된다.
CD33/CD3-지향된 이중특이적 T-세포 연결자
특정 구체예들에서, 본 명세서는 본원에서 기술된 CD33에 결합하는 항원-결합 부위를 포함하는 CD33/CD3-지향된 이중특이적 T-세포 연결자(engager)를 제공한다. 특정 구체예들에서, CD33/CD3-지향된 이중특이적 T-세포 연결자는 서열 식별 번호:187에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, CD33/CD3-지향된 이중특이적 T-세포 연결자는 서열 식별 번호:197에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구체예들에서, CD33/CD3-지향된 이중특이적 T-세포 연결자는 CD3에 결합하는 항원-결합 부위를 더 포함한다. CD3에 결합하는 예시적인 항원-결합 부위는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014/051433 및 WO2017/097723에 개시된다.
본 명세서의 또다른 측면은 CD33/CD3-지향된 이중특이적 T-세포 연결자의 적어도 하나의 폴리펩티드를 인코딩하는 핵산을 제공하는데, 이때 이 폴리펩티드는 CD33에 결합하는 항원 결합 부위를 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 핵산은 발현되었을 때, 신호 펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 더 포함하는데, 이 신호 펩티드는 CD33/CD3-지향된 이중특이적 T-세포 연결자의 하나 또는 그 이상의 폴리펩티드의 N-말단에 있다. 상기 핵산을 포함하는 벡터 (가령, 바이러스성 벡터), 이러한 핵산 또는 벡터를 포함하는 생산자 세포, 그리고 CD33/CD3-지향된 이중특이적 T-세포 연결자를 발현시키는 생산자 세포를 또한 제공한다.
면역사이토킨
특정 구체예들에서, 본 명세서는 본원에서 기술된 CD33에 결합하는 항원-결합 부위와 사이토킨을 포함하는 면역사이토킨을 제공한다. 당분야에 공지된, IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, IL-15, TNF, IFNα, IFNγ그리고 GM-CSF를 포함하나, 이에 국한되지 않는 임의의 사이토킨 (가령, 전-염증성 사이토킨)이 이용될 수 있다. 사이토킨의 더 많은 예들은 U.S. 특허 번호 9,567,399에서 기술된다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 상기 사이토킨에 화학적 콘쥬게이션(conjugation) (가령, 공유적 또는 비공유적 화학적 콘쥬게이션)에 의해 연결된다. 특정 구체예들에서, 상기 항원-결합 부위는 상기 사이토킨에 폴리펩티드 융합에 의해 연결된다. 상기 면역사이토킨은 상기 CD33에 결합하는 항원-결합 부위에 연결된 Fc 도메인을 더 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 면역사이토킨은 서열 식별 번호:187에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 면역사이토킨은 서열 식별 번호:197에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 사이토킨은 Fc 도메인에 직접적으로 또는 링커를 경유하여 연결된다.
본 명세서의 또다른 측면은 상기 면역사이토킨의 적어도 하나의 폴리펩티드를 인코드하는 핵산을 제공하는데, 이때 이 폴리펩티드는 CD33에 결합하는 항원 결합 부위를 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 핵산은 발현되었을 때, 신호 펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 더 포함하는데, 이 펩티드는 상기 면역사이토킨의 하나 또는 그 이상의 폴리펩티드의 N-말단에 있다. 상기 핵산을 포함하는 벡터 (가령, 바이러스성 벡터), 이러한 핵산 또는 벡터를 포함하는 생산자 세포, 그리고 상기 면역사이토킨을 발현시키는 생산자 세포를 또한 제공한다.
항체-약물 콘쥬게이트
특정 구체예들에서, 본 명세서는 본원에서 기술된 CD33에 결합하는 항원-결합 부위와 세포독성 약물 모이어티를 포함하는 항체-약물 콘쥬게이트를 제공한다. 예시적인 세포독성 약물 모이어티(moieties)들은 국제 특허 출원 공개 번호 WO2014/160160 및 WO2015/143382에서 개시된다. 특정 구체예들에서, 상기 세포독성 약물 모이어티는 아우리스태틴, N-아세틸-γ칼리체아미신, 메이탄시노이드, 피롤로벤조디아제핀, 그리고 SN-38로부터 선택된다. 상기 항원-결합 부위는 상기 세포독성 약물 모이어티에 화학적 콘쥬게이션 (가령, 공유적 또는 비공유적 화학적 콘쥬게이션)에 의해 연결될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 항체-약물 콘쥬게이트는 상기 CD33에 결합하는 항원-결합 부위에 연결된 Fc 도메인을 더 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항체-약물 콘쥬게이트는 서열 식별 번호:187에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 항체-약물 콘쥬게이트는 서열 식별 번호:197에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 세포독성 약물 모이어티는 Fc 도메인에 직접적으로 또는 링커를 경유하여 연결된다.
면역독소
특정 구체예들에서, 본 명세서는 본원에서 기술된 CD33에 결합하는 항원-결합 부위와 세포독성 펩티드 모이어티를 포함하는 면역독소를 제공한다. 당분야에 공지된 임의의 세포독성 펩티드 모이어티를 이용하는데, 리신(ricin), 디프테리아(Diphtheria) 독소, 그리고 슈도모나스(Pseudomonas) 엑소톡신(exotoxin) A를 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 더 많은 예시적인 세포독성 펩티드는 국제 특허 출원 공개 번호 WO2012/154530 및 WO2014/164680에 개시된다. 특정 구체예들에서, 상기 세포독성 펩티드 모이어티는 상기 단백질에 화학적 콘쥬게이션 (가령, 공유적 또는 비공유적 화학적 콘쥬게이션)에 의해 연결된다. 특정 구체예들에서, 상기 세포독성 펩티드 모이어티는 상기 사이토킨에 폴리펩티드 융합에 의해 연결된다. 상기 면역독소는 상기 CD33에 결합하는 항원-결합 부위에 연결된 Fc 도메인을 더 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 면역독소는 서열 식별 번호:187에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 면역독소는 서열 식별 번호:197에 대하여 적어도 90% (가령, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 세포독성 펩티드 모이어티는 Fc 도메인에 직접적으로 또는 링커를 경유하여 연결된다.
본 명세서의 또다른 측면은 상기 면역독소의 적어도 하나의 폴리펩티드를 인코드하는 핵산을 제공하는데, 이때 이 폴리펩티드는 CD33에 결합하는 항원 결합 부위를 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 핵산은 발현되었을 때, 신호 펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 더 포함하는데, 이 펩티드는 상기 면역독소의 하나 또는 그 이상의 폴리펩티드의 N-말단에 있다. 상기 핵산을 포함하는 벡터 (가령, 바이러스성 벡터), 이러한 핵산 또는 벡터를 포함하는 생산자 세포, 그리고 면역독소를 발현시키는 생산자 세포를 또한 제공한다.
III.
치료 조성물 및 방법
본 발명은 본원에 기술된 다중-특이적 결합 및/또는 본원에 기술된 약제학적 조성물을 이용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본원에서 기술된 다중-특이적 결합 단백질의 치료요법적으로 유효량을 투여함으로써, CD33을 발현시키는 다양한 암을 치료하는데 이용될 수 있다.
이러한 치료요법적 방법은 치료되는 암에 따라 특징화될 수 있다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, 상기 암은 AML, 골수이형성 증후군, 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 골수 백혈병의 골수 모세포 위기, 그리고 ALLs이다.
예를 들면, 특정 구체예들에서, 상기 암은 고형 종양이다. 다른 특정 구체예들에서, 상기 암은 뇌암, 방광암, 유방암, 경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 식도암, 백혈병, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 신장암, 위암, 고환암, 또는 자궁암이다. 여전히 다른 구체예들에서, 상기 암은 맥관화된 종양, 편평 세포 암종, 선암, 소(small)-세포 암종, 흑색종, 신경교종, 신경아세포종, 육종 (가령, 혈관육종 또는 연골육종), 후두 암, 이하선 암, 담도암, 갑상선암, 말단흑자 흑색종, 일광각화증, 급성 림프구 백혈병, 급성 골수 백혈병, 선양낭성 암종, 선종, 선육종, 선편평 암종, 항문관암, 항문암, 항문직장(anorectum)암, 성상세포 종양, 바르톨린샘(bartholin gland) 암종, 기저 세포 암종, 담즙암, 골암, 골수암, 기관지암, 기관지샘 암종, 카르시노이드, 담관암종, 담관육종, 맥락총 유두종/암종, 만성 림프구 백혈병, 만성 골수 백혈병, 투명 세포 암종, 연결 조직 암, 낭성종양, 소화계암, 십이지장암, 내부분비계 암, 내배엽 굴(sinus) 종양, 자궁내막과다형성, 자궁내막간질 육종, 자궁내막양 선암, 내피 세포 암, 상의세포(ependymal) 암, 상피 세포 암, Ewing 육종, 눈 및 안와(orbit) 암, 여성 생식기 암, 국소 결절성 과형성, 담낭광암, 위 전정부(gastric antrum) 암, 위 바닥부(gastric fundus) 암, 가스트린종, 교아종, 글루카곤증, 심장암, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간담즙암, 간세포 암종, Hodgkin 질환, 회장암, 인슐린종, 내피 신생물(intaepithelial neoplasia), 상피간(interepithelial) 편평 세포 신생물, 간내(intrahepatic) 담관암, 침습성 편평 세포 암종, 공장(jejunum)암, 관절암, Kaposi 육종, 골반암, 거대세포 암종, 대장암, 평활근육종, 악성 흑색점 흑색종, 림프종, 남성 생식기 암, 악성 흑색종, 악성 중피 종양, 수모세포종, 수모상피종, 수막암, 중피 암, 전이성 암종, 입(mouth) 암, 점액상피 암종, 다발성 골수종, 근육암, 비강암, 신경계암, 신경상피 선암 결절 흑색종, 비-상피성 피부암, 비-Hodgkin 림프종, 귀리세포 암종, 돌기아교세포 암, 구강암, 골육종, 장액성 유도 선암, 음경암, 인두암, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 위(pseudo)육종, 폐 모세포종, 직장암, 신장 세포 암종, 호흡계 암, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성(serous) 암종, 부비동(sinus) 암, 피부암, 소-세포 암종, 소장암, 평활근암, 연(soft) 조직 암, 소마토스태핀-분비 종양, 척추암, 편평 세포 암종, 횡문근(striated muscle)암, 중피하(submesothelial) 암, 표재 확산성 흑색종, T 세포 백혈병, 혀 암, 미분화된 암종, 신우요관암, 요도암, 요도 방광암, 비뇨기계 암, 자궁경부 암, 자궁체부암, 포도막 흑색종, 질암, 사마귀양(verrucous) 암종, VIPoma, 외음부암, 잘 분화된 암종, 또는 Wilms 종양이다.
다른 특정 구체예들에서, 상기 암은 비-Hodgkin 림프종, 이를 테면, B-세포 림프종 또는 T-세포 림프종이다. 특정 구체예들에서, 상기 비-Hodgkin 림프종은 B-세포 림프종, 이를 테면, 미만성 거대 B-세포 림프종, 일차 종격 B-세포 림프종, 난포성 림프종, 작은 림프구 림프종, 맨틀 세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 변연부 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종, Burkitt 림프종, 림포형질세포성 림프종, 털 세포 백혈병, 또는 일차 중추신경계 (CNS) 림프종이다. 다른 특정 구체예들에서, 상기 비-Hodgkin 림프종은 T-세포 림프종, 이를 테면, 전구체 T-림프아구성 림프종, 말초 T-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 혈관면역모구성 T-세포 림프종, 결절외부(extranodal) 천연 킬러/T-세포 림프종, 장병증(enteropathy) 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 악성(anaplastic) 거대 세포 림프종, 또는 말초 T-세포 림프종이다.
치료될 암은 암 세포의 표면에서 발현된 특정 항원의 존재에 따라 특성화될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 암 세포는 CD33에 추가하여 다음중 하나 또는 그 이상을 발현시킬 수 있다 CD2, CD19, CD20, CD30, CD38, CD40, CD52, CD70, EGFR/ERBB1, IGF1R, HER3/ERBB3, HER4/ERBB4, MUC1, TROP2, cMET, SLAMF7, PSCA, MICA, MICB, TRAILR1, TRAILR2, MAGE-A3, B7.1, B7.2, CTLA4, 그리고 PD1.
본 발명의 구체예들에서, 치료될 암은 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 골수증식성 신생물 (MPNs), 림프종, 비-Hodgkin 림프종, 그리고 전통적 Hodgkin 림프종에서 선택된다.
본 발명의 일부 구체예들에서, 치료될 암은 AML이다. 본 발명의 일부 구체예들에서, AML은 미분화된 급성 골수아구성 백혈병, 최소 성숙과 함께 급성 골수아구성 백혈병, 성숙과 함께 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전-골수성 백혈병 (APL), 급성 골수단핵구성 백혈병, 호산백혈구증가증이 있는 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병 (AMKL), 급성 호염기성 백혈병, 섬유증과 함께 급성 범골수증, 그리고 모구 형질세포양 수지세포 신생물 (BPDCN)에서 선택된다. 본 발명의 일부 구체예들에서, AML은 AML 백혈병 줄기 세포 (LSCs) 상에 CLL-1 발현이 특징이다. 본 발명의 일부 구체예들에서, AML 대상체에서 LSCs는 CD34, CD38, CD123, TIM3, CD25, CD32, 그리고 CD96에서 선택된 막 표지를 더 발현시킨다. 본 발명의 일부 구체예들에서, AML은 미세 잔존 질환 (MRD)으로 특징화된다. 본 발명의 일부 구체예들에서, AML의 MRD는 FLT3-ITD ((Fms-유사 티로신 키나제 3)-내부 직렬 중복변이 (ITD)), NPM1 (뉴클레오포스민 1), DNMT3A (DNA 메틸전이효소 유전자 DNMT3A), 그리고 IDH (이소시트레이트 데하이드로게나제 1 및 2 (IDH1 및 IDH2))로부터 선택된 돌연변이의 존재 또는 부재로 특징화된다.
본 발명의 특정 구체예들에서, 상기 암은 다중계통 형성이상증을 갖는 MDS (MDS-MLD), 단일 계통 형성이상증을 가는 MDS (MDS-SLD), 철적모구 고리 (MDS-RS)를 갖는 MDS, 과도한 모구를 갖는 MDS (MDS-EB), 단리된 del(5q)를 갖는 MDS, 그리고 미분류 MDS (MDS-U)에서 선택된 MDS이다.
본 명세서의 다중-특이적 결합 단백질 및/또는 약제학적 조성물은 암 세포가 CD33을 발현시키는 암에 국한되지 않고, 다양한 암을 치료하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, 특정 구체예들에서, 본원에 개시된 다중-특이적 결합 단백질 및/또는 약제학적 조성물은 CD33-발현 면역 세포들과 연합된 암을 치료하는데 이용될 수 있다. 많은 골수 계통, 그리고 종양-침윤 골수 세포들 (가령, 종양-연합된 대식세포) 상에서 발현되는 CD33은 암 진행 및 전이에 기여할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 방법들을 이용하여 암세포 또는 면역 세포 이건 간에 이들 세포 상에서 CD33을 발현시키는 다양한 암을 치료하는데 이용될 수 있다.
특정 구체예들에서, 본 명세서의 다중-특이적 결합 단백질 및/또는 약제학적 조성물은 CD16보다 Fc에 더 큰 결합 친화력을 갖는 Fc 수용체 (가령, IgG1 Fc)를 발현시키는 암을 치료하는데 이용될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 Fc 수용체는 FcγRI이다. 특정 구체예들에서, 상기 Fc 수용체는 종양 미세환경에서 암 세포 및/또는 다른 세포들 상에서 발현된다.
특정 구체예들에서, 상기 환자는 V158F 치환을 갖는 CD16 변이체를 발현시키는 작동체 세포 (가령, NK 세포)를 보유한다. 특정 구체예들에서, 상기 환자는 CD16 유전자에서 V158F 치환을 야기하는 단일 뉴클레오티드 다형성을 보유한다. 특정 구체예들에서, 상기 환자는 오직 하나의 대립유전자에만 이러한 SNP를 보유한다. 특정 구체예들에서, 상기 환자는 양쪽 대립유전자 모두에 이러한 SNP 또는 SNPs를 보유한다.
IV.
조합 요법(Combination Therapy)
본 발명의 또다른 측면은 조합 요법에 관한 것을 제공한다. 본원에 기술된 다중-특이적 결합 단백질은 상기 암을 치료하기 위하여 추가적인 치료요법적 제제와 복합되어 이용된다.
암을 치료함에 있어서 조합 요법의 일부분으로 이용될 수 있는 치료요법적 제제의 예시로는 예를 들면, 선방사, 미토마이신(mitomycin), 트레티노인(tretinoin), 리보무스틴(ribomustin), 겜시타빈(gemcitabine), 빈크리스틴(vincristine), 에토포시드(etoposide), 클라드리빈(cladribine), 미토브로니톨(mitobronitol), 메토트렉세이트(methotrexate), 독소루비친(doxorubicin), 카르보쿠온(carboquone), 펜토스태틴(pentostatin), 니트라크린(nitracrine), 지노스태틴(zinostatin), 쎄트로레릭스(cetrorelix), 레트로졸(letrozole), 랄티트렉세드(raltitrexed), 다우노루비친(daunorubicin), 파드로졸(fadrozole), 훼테무스틴(fotemustine), 티말파신(thymalfasin), 소부조산(sobuzoxane), 네다플라틴(nedaplatin), 시타라빈(cytarabine), 비칼루타미드(bicalutamide), 비노렐빈(vinorelbine), 베스나리논(vesnarinone), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 프로글루미드(proglumide), 엘립티니눔 아세테이트(elliptinium acetate), 케탄세린(ketanserin), 독시플루리딘(doxifluridine), 에트레티네이트(etretinate), 이소트레티노인(isotretinoin), 스트렙토조신(streptozocin), 니무스틴(nimustine), 빈데신(vindesine), 플루타미드(flutamide), 드로게닐(drogenil), 부토신(butocin), 카르모푸르(carmofur), 라족산(razoxane), 시조피란(sizofilan), 카르보플라틴(carboplatin), 미토락톨(mitolactol), 테가푸르(tegafur), 이포스파미드(ifosfamide), 프레드니무스틴(prednimustine), 피시바닐(picibanil), 레바미솔(levamisole), 테니포시드(teniposide), 임프로술판(improsulfan), 에노시타빈(enocitabine), 리수라이드(lisuride), 옥시메톨론(oxymetholone), 탐옥시펜(tamoxifen), 프로게스테론(progesterone), 메피티오스탄(mepitiostane), 에피티오스타놀(epitiostanol), 포르메스탄(formestane), 인터페론-알파, 인터페론-2 알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 콜로리 자극 인자-1, 콜로리 자극 인자-2, 데닐루킨 디프티톡스(denileukin diftitox), 인터루킨-2, 황체화 호르몬 방출 인자 그리고 및 전술한 것들의 동족 수용체에 차등적 결합, 그리고 증가된 또는 감소된 혈청 반감기를 나타낼 수 있는 전술한 제제의 변이체들이 포함된다.
암 치료에서 조합 요법의 일부로 이용가능한 제제의 추가 클라스는 면역 체크포인트 억제제다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 (i) 세포독성 T-림프구-연합된 항원 4 (CTLA4), (ii) 예정된 세포 사멸 단백질 1 (PD1), (iii) PDL1, (iv) LAG3, (v) B7-H3, (vi) B7-H4, 그리고 (vii) TIM3중 하나 또는 그 이상을 억제하는 제제를 포함한다. CTLA4 억제제 이필리무맙(ipilimumab)은 흑색종 치료용으로 미국 식품의약청(United States Food and Drug Administration)에서 승인을 받았다.
암 치료에서 조합 요법의 일부로 이용가능한 다른 제제는 비-체크포인트 표적을 표적으로 하는 단일클론 항체 제제 (가령, 헤르셉틴(herceptin)) 및 비-세포독성 제제 (가령, 티로신-키나제 억제제)이다.
항-암 제제의 여전히 다른 범주에는 예를 들면: (i) ALK 억제제, ATR 억제제, A2A 길항제, 염기 절삭 복구(Base Excision Repair) 억제제, Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, Bruton 티로신 키나제 억제제, CDC7 억제제, CHK1 억제제, 시클린(Cyclin)-의존적 키나제 억제제, DNA-PK 억제제, both DNA-PK 및 mTOR 모두의 억제제, DNMT1 억제제, DNMT1 억제제 + 2-클로로-데옥시아데노신, HDAC 억제제, Hedgehog 신호전달 경로 억제제, IDO 억제제, JAK 억제제, mTOR 억제제, MEK 억제제, MELK 억제제, MTH1 억제제, PARP 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 억제제, PARP1 및 DHODH 모두의 억제제, 프로테아좀(Proteasome) 억제제, 토포이소메라제(Topoisomerase)-II 억제제, 티로신 키나제 억제제, VEGFR 억제제, 그리고 WEE1 억제제에서 선택된 억제제; (ii) OX40, CD137, CD40, GITR, CD27, HVEM, TNFRSF25, 또는 ICOS의 효현제(agonist); 그리고 (iii) IL-12, IL-15, GM-CSF, 그리고 G-CSF에서 선택된 사이토킨을 포함한다.
본 발명의 단백질은 일차 병소의 외과적 제거를 위한 보조약(adjunct)으로 또한 이용될 수 있다.
다중-특이적 결합 단백질 및 추가적인 치료요법적 제제의 양과 상대적인 투여 시기는 원하는 복합된 치료요법적 효과를 획득하도록 선택될 수 있다. 예를 들면, 조합 요법이 이러한 투여를 요하는 환자에게 투여될 때, 상기 조합 또는 약제학적 조성물의 치료요법적 제제, 또는 이 치료요법적 제제를 포함하는 조성물은 임의의 순서, 이를 테면, 예를 들면, 순차적으로(sequentially), 동시에(concurrently), 함께(together), 일제히(simultaneously) 그리고 이와 유사한 방법에 의해 투여될 수 있다. 더욱이, 예를 들면, 다중-특이적 결합 단백질은 상기 추가적인 치료요법적 제제(들)이 이의 예방적 효과 또는 치료요법적 효과를 발휘할 시기에 투여될 수 있고, 또는 이 역도 성립된다.
V.
약제학적 조성물
본 명세서는 본원에 기술된 치료요법적으로 유효량의 단백질을 함유하는 약제학적 조성물을 또한 특징으로 한다 상기 조성물은 다양한 약물 전달계로 이용되도록 제형화될 수 있다. 적절한 제형을 위하여 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 수용가능한 부형제 또는 운반체가 이 조성물에 또한 포함될 수 있다. 본 명세서에서 사용을 위한 적합한 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985에서 찾아볼 수 있다. 약물 전달을 위한 방법의 간단한 검토는 가령, Langer (Science 249:1527-1533, 1990)을 참고한다.
한 측면에서, 본 명세서는 본원에 기술된 CD33-결합 부위와 약제학적으로 수용가능한 운반체를 함유하는 단백질 제형을 제공한다.
특정 구체예들에서, 상기 약제학적 조성물은 서열 식별 번호:1의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:2의 아미노산 서열. 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 서열 식별 번호:3의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:4의 아미노산 서열. 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 서열 식별 번호:5의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:6의 아미노산 서열. 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 서열 식별 번호:7의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:8의 아미노산 서열. 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 서열 식별 번호:9의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:10의 아미노산 서열. 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 서열 식별 번호:11의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:12의 아미노산 서열. 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 서열 식별 번호:13의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:14의 아미노산 서열. 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 서열 식별 번호:15의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:16의 아미노산 서열. 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 서열 식별 번호:17의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:18의 아미노산 서열. 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 서열 식별 번호:19의 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 도메인, 그리고 서열 식별 번호:20의 아미노산 서열. 적어도 90% (가령, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 도메인을 갖는 항원-결합 부위를 포함하는 단백질을 포함한다.
상기 조성물은 다양한 약물 전달계로 이용되도록 제형화될 수 있다. 적절한 제형을 위하여 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 수용가능한 부형제 또는 운반체가 이 조성물에 포함될 수 있다. 본 명세서에서 사용을 위한 적합한 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985에서 찾아볼 수 있다. 약물 전달을 위한 방법의 간단한 검토는 가령, Langer (Science 249:1527-1533, 1990)을 참고한다.
예를 들면, 본 명세서는 제형을 형성하는 완충 용액 안에 치료요법적으로 유효량의 상기 단백질이 내포된 수성 약제학적 제형으로 존재할 수 있다. 수성 운반체는 주사용 멸균수(SWFI), 주사용 정균수 (BWFI), pH 완충된 용액 (가령, 인산염-완충된 염수), 멸균 염수 용액, Ringer 용액 또는 덱스트로즈 용액을 포함할 수 있다. 특정 구체예들에서, 수성 제형은 pH-완충 용액에 본원에서 개시된 단백질을 내포하도록 준비된다. 조제물(preparations)의 pH는 전형적으로 3 내지 11, 더 바람직하게는 5 내지 9, 또는 6 내지 8, 가장 바람직하게는 7 내지 8, 예컨대 7 내지 7.5 일 것이다. 상기 인용된 pH의 중간 범위는 또한 본 개시의 일부인 것으로 의도된다. 예를 들면, 상한 및/또는 하한으로서 상기 언급된 임의의 값의 조합을 사용하는 값의 범위가 포함되는 것으로 의도된다. pH를 이 범위 내에서 조정할 완충제의 예로는 아세테이트 (예를 들어, 아세트산 나트륨), 숙시네이트 (예컨대, 숙신산 나트륨), 글루코네이트, 히스티딘, 시트레이트 및 다른 유기산 완충제를 포함한다. 특정 구체예들에서, 완충계는 시트르산 일수화물, 시트르산 나트륨, 인산이나트륨 이수화물 및/또는 인산 이수소 이나트륨 이수화물을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 완충계는 약 1.3 mg/mL의 시트르산 (가령, 1.305 mg/mL), 약 0.3 mg/mL의 시트르산 나트륨 (가령, 0.305 mg/mL), 약 1.5 mg/mL의 인산이나트륨 이수화물 (가령 1.53 mg/mL), 약 0.9 mg/mL의 인산 이수소 이나트륨 이수화물(가령, 0.86), 그리고 약 6.2 mg/mL의 염화나트륨 (가령, 6.165 mg/mL)을 포함한다. 특정 구체예들에서, 상기 완충계는 1-1.5 mg/mL의 시트르산, 0.25 내지 0.5 mg/mL의 시트르산 나트륨, 1.25 내지 1.75 mg/ml의 인산이나트륨 이수화물, 0.7 내지 1.1 mg/mL의 인산 이수소 이나트륨 이수화물, 그리고 6.0 내지 6.4 mg/mL의 염화나트륨을 포함한다. 액체 제형의 pH는 약제학적으로 수용가능한 산 및/또는 염기의 추가에 의해 설정될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 약제학적으로 수용가능한 산은 염산일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 염기는 수산화나트륨일 수 있다.
일부 구체예들에서, 상기 제형은 약제학적으로 허용 가능하고 (인체에 투여하기에 안전하고 무독성), 액체 제형의 제조에 유용한 수성 운반체를 포함한다. 설명을 위한 운반체는 주사용 멸균수(SWFI), 주사용 정균수 (BWFI), pH 완충된 용액 (가령, 인산염-완충된 염수), 멸균 염수 용액, Ringer 용액 또는 덱스트로즈 용액을 포함한다.
등장화제(tonicifier)로서 작용하고, 항체를 안정화시킬 수있는 폴리올(polyol)이 또한 상기 제형에 포함될 수 있다. 상기 폴리올은 제형의 원하는 등장성에 대해 변할 수 있는 양으로 상기 제형에 첨가된다. 특정 구체예들에서, 상기 수성 제형은 등장성(isotonic)일 수 있다. 폴리올의 첨가량은 폴리올의 분자량과 관련하여 또한 변경될 수 있다. 예를 들어, 이당류 (가령, 트레할로스)와 비교하여 소량의 단당류 (가령, 만니톨)가 첨가될 수 있다. 특정 구체예들에서, 등장화제로서 상기 제형에 사용될 수 있는 폴리올은 만니톨이다. 특정 구체예들에서, 상기 만니톨의 농도는 약 5 내지 약 20 mg/mL일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 만니톨의 농도는 약 7.5 내지 15 mg/mL일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 만니톨의 농도는 약 10-14 mg/mL일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 만니톨의 농도는 약 12 mg/mL일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 폴리올 솔비톨이 상기 제형에 포함될 수 있다.
세제 또는 계면활성제가 상기 제형에 또한 추가될 수 있다. 예시적인 세제로는 비이온성 세제, 이를 테면, 폴리소르베이트(가령, 폴리소르베이트 20, 80 etc.) 또는 폴옥사머 (가령, 폴옥사머 188)를 포함한다. 세제의 첨가량은 제형화된 항체의 응집을 감소시키고 및/또는 상기 제형에서 미립자의 형성을 최소화하고 및/또는 흡착을 감소시킨다. 특정 구체예들에서, 상기 제형에는 계면활성제인 폴리소르베이트가 포함될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 세제 폴리소르베이트 80 또는 Tween 80을 함유할 수 있다. Tween 80은 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레에이트를 설명하는 데 사용되는 용어다(Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th edi., 1996 참고). 특정 구체예들에서, 상기 제형은 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 함유할 수 있다. 특정 구체예들에서, 약 0.1%의 폴리소르베이트 80은 상기 제형에 추가될 수 있다.
특정 구체예들에서, 본 명세서의 액체 제형은 안정 수준의 슈가(sugar)와 복합된 10 mg/mL 농도 용액으로 조제될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 액체 제형은 수성 운반체에서 조제될 수 있다. 특정 구체예들에서, 안정제는 정맥 내 투여에 바람직하지 않거나 또는 부적합한 점성도를 초래할 수 있는 양을 넘지 않는 양으로 첨가될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 슈가는 이당류, 가령, 슈크로스일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 하나 또는 그 이상의 완충 제제, 계면활성제를 또한 포함할 수 있고, 세균 작용을 감소시키기 위하여 보존제가 추가된다. 보존제의 추가로 예를 들면, 다회-사용 (다중-용량) 제형의 생산이 용이하게 될 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 명세서는 만니톨, 시트르산 일수화물, 시트르산 나트륨, 인산이나트륨 이수화물, 인산이수소 나트륨 이수화물, 염화나트륨, 폴리소르베이트 80, 물 그리고 수산화 나트륨과 함께 복합되어, 본 발명의 단백질을 포함하는 제형의 저장 수명이 연장된 제형을 제공한다.
탈아미드화(deamidation)는 발효, 수확/세포 정화, 정제, 약물 물질/약물 제품 저장 그리고 샘플 분석 중에 발생할 수있는 펩티드 및 단백질의 일반적인 제품 변형체다. 탈아미드화로 가수 분해될 수 있는 숙신이미드 중간체(succinimide intermediate)를 형성하는 단백질로부터 NH3이 상실된다. 숙신이미드 중간체는 모 펩티드의 17 u 질량 감소를 초래한다. 후속 가수 분해로 인하여 18 u 질량이 증가된다. 숙신이미드 중간체의 단리(isolation)는 수성 조건 하의 불안정성으로 인하여 어렵다. 따라서, 탈아미드화는 일반적으로 1 u 질량 증가로 감지할 수 있다. 아스파라긴의 탈아미드화로 아스파르트산 또는 이소아스파르트산이 된다. 탈아미드화 속도에 영향을 미치는 매개변수로는 pH, 온도, 용매 유전 상수(solvent dielectric constant), 이온 강도, 주요 서열(primary sequence), 국소 폴리펩티드 입체형태(conformation) 및 3 차 구조가 포함된다. 펩티드 쇄에서 Asn에 인접한 아미노산 잔기가 탈아미드화 속도에 영향을 준다. 단백질 서열에서 Asn에 이어서 따르는 Gly 및 Ser은 탈아미드화에 대한 더 높은 감수성을 초래한다. 특정 구체예들에서, 본 명세서의 액체 제형은 이 단백질 산물의 탈아미드화를 방지하기 위한 pH 및 습도에서 보존될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 제형은 동결건조된 제형이다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 냉동-건조 (동결건조된)되어, 약 12-60개 바이알에 담긴다. 특정 구체예들에서, 상기 제형은 냉동-건조되고, 한 개 바이알 안에 45 mg의 냉동-건조된 제형이 함유될 수 있다. 특정 구체예들에서, 한 개 바이알 안에 약 40 mg - 약 100 mg의 냉동-건조된 제형이 함유된다. 특정 구체예들에서, 12개, 27개, 또는 45개의 냉동 건조된 제형이 복합되어 정맥 약물 제형에서 상기 단백질의 치료요법적 용량이 획득된다. 상기 제형은 액체 제형일 수 있다. 일부 구체예들에서, 액체 제형은 바이알 한 개 당(/vial) 약 250 mg 내지 약 1000 mg로 보관된다. 특정 구체예들에서, 상기 액체 제형은 바이알 한 개 당 약 600 mg으로 보관된다. 특정 구체예들에서, 상기 액체 제형은 바이알 한 개 당 약 250 mg으로 보관된다.
일부 구체예들에서, 상기 동결건조된 제형에는 본원에서 기술된 단백질과 동결건조보호제(lyoprotectant)가 포함된다. 상기 동결건조보호제는 슈가, 가령, 이당류일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 동결건조보호제는 슈크로스 또는 말토스일 수 있다. 상기 동결건조된 제형에는 하나 또는 그 이상의 완충제 제제, 계면활성제, 증량(bulking) 제제, 및/또는 보존제가 포함될 수 있다. 동결건조된 약물 산물의 안정화에 유용한 슈크로스 또는 말토스의 양은 단백질 대 슈크로스 또는 말토스의 중량비가 적어도 1:2이 되는 양일 수 있다. 특정 구체예들에서, 단백질 대 슈크로스 또는 말토스의 중량비는 1:2 내지 1:5일 수 있다.
특정 구체예들에서, 동결건조 전, 상기 제형의 pH는 약제학적으로 허용되는 산 및/또는 염기의 첨가로 설정될 수 있다. 특정 구체예들에서 상기 약제학적으로 수용가능한 산은 염산일 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 약제학적으로 수용가능한 염기는 수산화나트륨일 수 있다. 동결건조 전, 본 발명의 단백질을 함유하는 용액의 pH는 6 내지 8로 조절될 수 있다. 특정 구체예들에서, 상기 동결건조된 약물 산물의 pH 범위는 7 내지 8일 수 있다.
특정 구체예들에서, “증량제(bulking agent)”가 추가될 수 있다. “증량제”는 동결건조된 혼합물에 덩이(mass)로 첨가하고, 동결건조된 케이크의 물리적 구조(가령, 개방 기공 구조를 유지하는 본질적으로 균일한 동결건조된 케이크의 생산을 용이하게 함)에 기여하는 화합물이다. 예시적인 증량제는 만니톨, 글리신, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비톨을 포함한다. 본 발명의 동결건조된 제형은 이러한 증량제를 함유할 수 있다.
특정 구체예들에서, 상기 동결건조된 단백질 산물은 수성 운반체로 구성된다. 본원의 관심대상의 수성 운반체는 약제학적으로 허용 가능하고 (인체에 투여하기에 안전하고 무독성), 동결건조 후, 액체 제형의 제조에 유용한 수성 운반체를 포함한다. 설명을 위한 희석제는 주사용 멸균수(SWFI), 주사용 정균수 (BWFI), pH 완충된 용액 (가령, 인산염-완충된 염수), 멸균 염수 용액, Ringer 용액 또는 덱스트로즈 용액을 포함한다. 특정 구체예들에서, 본 명세서의 동결건조된 약물 산물은 주사용 멸균수, USP (SWFI) 또는 주사용 0.9 % 염화나트륨, USP로 재구성된다. 재구성 동안, 상기 동결건조된 분말은 용액으로 용해된다. 특정 구체예들에서, 본 명세서의 동결건조된 단백질 산물은 주사용 물 약 4.5 mL로 재구성되고, 0.9% 염 용액 (염화나트륨 용액)으로 희석된다.
상기 단백질 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균되거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그 자체로(as-is) 또는 동결 건조된 상태로 사용하기 위해 포장될 수 있으며, 동결 건조된 조제물은 투여 전, 멸균 수성 운반체와 복합된다. 생성된 고체 형태의 조성물은 각각 고정된 양의 상기 언급된-제제 또는 제제들을 함유하는 다수의 단일 용량 단위로 포장될 수 있다. 고체 형태의 조성물은 유연하게 양(flexible quantity)을 담을 수 있는 용기에 포장될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 없으면서도, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 양의 활성 성분을 얻도록 변화시킬 수 있다.
특정 용량은 각 환자에 대해 균일한 용량(dose), 예를 들면, 50-5000 mg의 단백질일 수 있다. 대안으로, 환자의 용량은 당해 환자의 근사치 체중 또는 표면적에 대하여 맞춤될 수 있다. 적절한 투여량(dosage)을 결정하는 다른 요인은 치료될 질환 또는 예방될 질환 또는 상태, 질환의 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령, 성별 및 의학적 상태를 포함할 수 있다. 치료를 위한 적절한 투여량을 결정하는데 필수적인 계산에 있어서 추가 세부적 개선은 본원에 개시된 투여량 정보 및 검정에 비추어 당업자가 통상적으로 할 수 있다. 투여량은 적절한 투여분량-반응 데이터와 함께 사용되는 투여량을 결정하기 위해 공지된 검정의 사용을 통해 또한 결정될 수 있다. 질병의 진행을 모니터링함에 따라, 개별 환자의 투여량을 조정할 수 있다. 환자에서 표적화가능한 구조체 또는 복합체의 혈중 농도를 측정하여, 유효 농도에 도달하거나 또는 이를 유지하기 위해 당해 투여량을 조정해야 하는지 확인할 수 있다. 약물유전체학(pharmacogenomics)은 어떤 표적화가능한 구조체 및/또는 복합체, 및 이의 투여량이 주어진 개체에 가장 효과적일 수 있는 지를 결정하는데 사용될 수 있다 (Schmitz 외, Clinica. Chimica. Acta. 308: 43-53, 2001; Steimer 외, Clinica. Chimica. Acta. 308: 33-41, 2001).
일반적으로, 체중에 기초한 투여량은 약 0.01 μg 내지 약 100 mg/체중 kg, 이를 테면, 약 0.01 μg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 0.01 μg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 0.01 μg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 0.01 μg 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 0.01 μg 내지 약 100 μg/체중 kg, 약 0.01 μg 내지 약 50 μg/체중 kg, 약 0.01 μg 내지 약 10 μg/체중 kg, 약 0.01 μg 내지 약 1 μg/체중 kg, 약 0.01 μg 내지 약 0.1 μg/체중 kg, 약 0.1 μg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 0.1 μg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 0.1 μg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 0.1 μg 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 0.1 μg 내지 약 100 μg/체중 kg, 약 0.1 μg 내지 약 10 μg/체중 kg, 약 0.1 μg 내지 약 1 μg/체중 kg, 약 1 μg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 1 μg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 1 μg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 1 μg 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 1 μg 내지 약 100 μg/체중 kg, 약 1 μg 내지 약 50 μg/체중 kg, 약 1 μg 내지 약 10 μg/체중 kg, 약 10 μg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 10 μg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 10 μg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 10 μg 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 10 μg 내지 약 100 μg/체중 kg, 약 10 μg 내지 약 50 μg/체중 kg, 약 50 μg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 50μg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 50 μg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 50 μg 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 50 μg 내지 약 100 μg/체중 kg, 약 100 μg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 100 μg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 100 μg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 100 μg 내지 약 1 mg/체중 kg, 약 1 mg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 1 mg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 1 mg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 10 mg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 10 mg 내지 약 50 mg/체중 kg, 약 50 mg 내지 약 100 mg/체중 kg이다. 용량은 매일, 매주, 매월 또는 매년 또는 심지어 2 년에서 20 년에 한 번 또는 그 이상의 횟수로 주어질 수 있다. 당업자는 측정가능한 체류 시간 및 표적화가능한 구조체의 농도 또는 체액 또는 조직에서의 복합체에 기초하여, 투여에 대한 반복률을 용이하게 추정할 수 있다. 본 발명의 투여는 카테테르를 통한 주입 또는 직접 병변에 주사에 의해 정맥 내, 동맥 내, 복강 내, 근육 내, 피하, 흉막 내, 척수강 내, 체강 내(intracavitary)로 투여될 수 있다. 투여는 1 일 1 회 또는 그 이상, 매주 1 회 또는 그 이상, 매월 1 회 또는 그 이상, 그리고 1 년에 1 회 또는 그 이상 투여될 수 있다.
상기 설명은 본 발명의 여러 측면 및 구체예들을 설명한다. 본 특허 출원은 구체적으로 이러한 측면들 및 구체예들의 순열 조합을 고려한다.
본 명세서 전체를 통하여, 조성물이 특정 성분을 갖거나, 내포하거나, 또는 포함하는 것으로 기술된 경우, 또는 공정 및 방법이 특정 단계를 갖거나, 내포하거나 또는 포함하는 것으로 기술되는 경우, 추가적으로, 언급된 구성 요소로 본질적으로 구성되거나 또는 구성되는 본 발명의 조성물이 있고, 본 발명에 따라 언급된 구성 요소로 본질적으로 구성되거나 또는 구성되는 방법 및 공정들이 있는 것으로 간주된다.
본 명세서에서, 요소 또는 성분은 인용된 요소 또는 성분들의 목록에 포함되고 및/또는 이들 목록으로부터 선택된 것으로 언급되는 경우, 당해 요소 또는 성분은 인용된 요소 또는 성분들중 임의의 하나일 수도 있고, 또는 요소 또는 성분들중 둘 또는 그 이상으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 명세서에 기술된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특징은 본 명세서의 명시적이거나 또는 암시적이건 상관없이, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 다양한 방식으로 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들면, 특정 화합물이 참고로 언급되는 경우, 당해 화합물은 문맥 상 달리 이해되지 않는 한, 본 발명의 조성물의 다양한 구체예 및/또는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 다시 말해서, 본 출원 내에서, 구체예들이 명확하고 간결한 적용이 기술되고, 도출되도록 설명되고, 묘사되었지만, 그러나, 이들 구체예들은 본 교시 및 발명을 벗어나지 않고, 다양하게 조합되거나 또는 분리될 수 있는 의도도 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 본 명세서에 기술되고 도시된 모든 특징은 본 명세서에 기술되고 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
"~중 적어도 하나"라는 표현은 문맥 및 용도로부터 달리 이해되지 않는 한, 이러한 표현 다음에 언급되는 각각의 대상 및 언급된 대상중 둘 또는 그 이상의 다양한 조합을 개별적으로 포함한다는 것을 이해되어야 한다. 언급된 3 개 또는 그 이상의 대상물과 관련하여, 표현 "및/또는"이란 문맥으로부터 다르게 이해되지 않는 한, 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "포함하다(include)", "포함하다(includes)", "포함하는(including)", "보유하다(have)", "보유하다(has)", "보유하는(having)", "함유하다(contain)", "함유하다(contains)" 또는 "함유하는(containing)"이라는 용어들은 이들의 문법적 등가물을 포함하여, 예를 들어, 문맥 상 달리 구체적으로 언급되거나 이해되지 않는 한, 추가로 언급되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않고, 개방형(open-ended) 및 비-제한적(non-limiting)으로 일반적으로 이해되어야 한다.
용어 "약(about)"이 정량적 값 앞에 있는 경우, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 본 발명은 특정 정량적 값 자체를 또한 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 “약”은 달리 지시되거나 유추되지 않는 한, 명시된 값으로부터 ± 10 % 변동을 지칭한다.
단계의 순서, 또는 특정 동작을 수행하기 위한 순서는 본 발명이 작동가능하다면, 이들은 중요하지 않다는 것을 이해해야 한다. 또한, 둘 또는 그 이상의 단계 또는 작업이 동시에 수행될 수 있다.
임의의 예시, 또는 모든 예시 또는 예시적인 언어, 예를 들어, "이를 테면(such as)" 또는 "~을 비롯한(including)"과 같은 언어의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하기 위한 것이며 청구되지 않는 한, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 주장되지 않은 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
다음 실시예들은 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1.
CD33의 다양한 변이체들에 대한 결합 동역학 및 친화력.
상이한 CD33 변이체 (인간 CD33 ECD, cyno CD33 ECD, 인간 CD33의 V-도메인, C-도메인 또는 인간 CD33 및 선택된 CD33 SNPs)와 항-CD33의 일련의 Fab 단편들의 동역학 및 친화력은 Biacore 8K 장비 (GE Healthcare)를 이용하여 표면 플라스몬 공명에 의해 사정되었다. 항-Fab 항체는 표준 아민 커플링 화학을 이용하여 CM5 칩 상에 고정되었다. CD33 FABs는 ~100 RU의 밀도에서 항-Fab 칩 상에 포획되었다. 상이한 농도의 가용성 단량체 CD33 또는 이의 도메인을 함유하는 용액은 포획된 FABs 위로 37℃에서 분당 30 μl로 표면 속도로 주사되었다. pH 1.8의 10mM 글리신의 빠른 주입에 의해 사이클 간에 표면을 재생시켰다. 운동 속도 상수를 얻기 위해, 이중-참조 데이터를 Biacore 8K 평가 소프트웨어 (GE Healthcare)를 사용하여 1:1 상호 작용 모델에 맞추었다. 평형 결합 상수 K D 는 결합 속도 상수 비율 k d /k a 에 의해 결정되었다.
Octet 플렛폼-기반 운동 및 친화력 분석
ForteBio 친화력 측정은 일반적으로 Estep 외, High throughput solution-based measurement of antibody-antigen affinity and epitope binning에 설명된 바와 같이, Ocet HTX에서 수행되었다. Mabs 5(2), 270-278 (2013). 간략하게 설명하자면, ForteBio 친화력 측정은 AHC 센서에 IgGs의 온-라인 로딩에 의해 실행되었다. 센서를 분석 완충액에서 30 분 동안 오프-라인으로 평형화시킨 다음, 기준 설정을 위해 60 초 동안 온-라인으로 모니터링하였다. 로딩된 IgG를 갖는 센서를 3 분 동안 100nM 항원에 노출시킨 후, 해리-속도(off-rate) 측정을 위해 3 분 동안 분석 완충액으로 옮겼다. 모든 동역학을 1:1 결합 모델을 사용하여 분석하였다. 결과는 표 11에 제공된다.
실시예 2.
CD33 항체들은 고-친화력으로 인간 CD33에 결합하고, cyno CD33과 교차-반응한다.
인간과 cyno CD33 간의 높은 상동성 (ECD에서 87%)에도 불구하고, 대부분의 상업적으로 이용가능한 항-CD33 항체들, 가령, 린투주맙, 미로타르그(mylotarg) 등등은 cyno CD33과의 교차-반응성이 부족하다. 도 2는 전장의 인간 및 cyno CD33의 일차 서열 정렬을 나타내는데, ECD 도메인에서 일차 서열에서의 차이를 강조한다.
인간 및 cyno CD33 ECD에 결합하는 29개 Fab 단편의 친화력이 Biacore 분석을 통하여 검정되었다. 29개 항체중 8개 항체는 cyno CD33과의 교차-반응성을 보인다. 결합의 운동 매개변수는 표 12에 제공된다. 데이터는 린투주맙과 비교된다. 몇몇 항체들은 린투주맙보다 >100 배 더 높은 친화력을 보인다.
CD33 단일클론 항체들의 Fab 단편이 인간 CD33 세포외 도메인 (ECD)에 결합하는 것은 37℃에서 Biacore에 의해 측정되었다. ADI-10159의 Biacore 프로파일은 도 3A에 나타내고; ADI-10177의 Biacore 프로파일은 도 3B에 나타내고; ADI-11776의 Biacore 프로파일은 도 3C에 나타내고; ADI-11801의 Biacore 프로파일은 도 3D에 나타내고; ADI-11807의 Biacore 프로파일은 도 3E에 나타내고; ADI-11809의 Biacore 프로파일은 도 3F에 나타내고; ADI-11815의 Biacore 프로파일은 도 3G에 나타내고; ADI-11819의 Biacore 프로파일은 도 3H에 나타내고; ADI-11830의 Biacore 프로파일은 도 3I에 나타내고; ADI-11835의 Biacore 프로파일은 도 3J에 나타내고; 그리고 린투주맙의 Fab 단편의 Biacore 프로파일은 도 3K에 나타낸다.
CD33 단일클론 항체들의 Fab 단편이 cyno CD33 ECD에 결합하는 것은 37℃에서 Biacore에 의해 측정되었다. ADI-10159의 Biacore 프로파일은 도 4A에 나타내고; ADI-10177의 Biacore 프로파일은 도 4B에 나타내고; ADI-11776의 Biacore 프로파일은 도 4C에 나타내고; ADI11807의 Biacore 프로파일은 도 4D에 나타내고; ADI-11809의 Biacore 프로파일은 도 4E에 나타내고; ADI-11819의 Biacore 프로파일은 도 4F에 나타내고; ADI-11830의 Biacore 프로파일은 도 4G에 나타내고; 그리고 ADI-11835의 Biacore 프로파일은 도 4H에 나타낸다.
CD33 단일클론 항체들의 Fab 단편이 인간 CD33의 V 도메인과 C 도메인에 결합하는 것은 37℃에서 Biacore에 의해 측정되었다. 도 5A-5J는 V-도메인에 대한 결합을 나타내고; 패널 K-T는 C 도메인에 대한 결합을 나타낸다. 도 5A 및 5K는 둘다 ADI-10159의 Biacore 프로파일이며; 도 5B 및 5L은 둘다 ADI-10177의 Biacore 프로파일이며; 도 5C 및 5M은 둘다 ADI-11776의 Biacore 프로파일이며; 도 5D 및 5N은 둘다 ADI-11801의 Biacore 프로파일이며; 도 5E 및 5O는 둘다 ADI-11807의 Biacore 프로파일이며; 도 5F 및 5P는 둘다 ADI-11809의 Biacore 프로파일이며; 도 5G 및 5Q는 둘다 ADI-11815의 Biacore 프로파일이며; 도 5H 및 5R은 둘다 ADI-11819의 Biacore 프로파일이며; 도 5I 및 5S는 둘다 ADI-11830의 Biacore 프로파일이며; 그리고 도 5J 및 5T는 ADI-11835의 Biacore 프로파일이다.
CD33의 개별 도메인에 대한 결합 경계면의 멥핑
CD33에 대한 각 CD33 항체의 Fab 단편 사이의 결합 경계면이 멥핑되었다. 도 5A-5T는 상이한 CD33 항체들의 Fab 단편들이 인간 CD33의 개별 도메인 (V 도메인과 C 도메인)에로의 결합을 보여준다. 테스트된 임의의 항체에 대하여 C-도메인으로의 결합은 관찰되지 않았다. ADI-11815는 V 도메인 또는 C 도메인에 결합하지 않았고, 이로써 이것은 특유의 입체형태학적 에피토프를 필요로 함이 암시된다.
표 13은 인간 CD33의 전체 (full) ECD 및 V 도메인에 대한 결합 동역학을 비교한 것을 나타낸다. ADI-10159, ADI-11176, ADI-11807, ADI-11830, ADI-11835, ADI-11801, ADI-10155, ADI-11802, ADI-11825, ADI-11826, ADI-11828, 그리고 ADI-11839는 유사한 동역학을 나타내며, 이는 이들 항체의 에피토프는 V 도메인에 전체적으로 위치함을 암시한다. ADI-10177, ADI-11809 ADI-11819, ADI-10157, ADI-10158, 그리고 ADI-10164의 경우 V 도메인으로의 결합이 감소된 것으로 관찰되는데, 이것은 이들 항체가 V 도메인에 부분적으로 위치한 입체형태학적 에피토프에 결합함을 암시한다.
ADI-10152, ADI-10154, ADI-10155, ADI-10157, ADI-10158, ADI-10160, ADI-10161, ADI-10163, ADI-10164, ADI-10165, ADI-10167, ADI-10168, ADI-10173, ADI-11802, ADI-11812, ADI-11825, ADI-11826, ADI-11828, 그리고 ADI-11839를 이용하여 인간 CD33의 C 도메인으로의 결합 동역학이 또한 측정되었다. 이들 항체중 어느 것도 인간 CD33의 C 도메인에 결합하지 않았다.
항체들은 CD33의 당화 상태와는 무관하게 이를 인지한다.
당화된 CD33를 인지하는 항-CD33 항체들의 능력이 검정되었다. 표 14는 V 도메인의 당화 상태와는 무관하게 이 도메인을 인지함을 보여준다. 인간 CD33은 상당히(heavily) 당화되며, 2개 당화 부위는 V 도메인에 위치한다. 상이한 세포에서 CD33의 당화 수준의 차이는 문헌들에서 보고되었다. 당화는 표적에 대한 항체의 결합을 잠재적으로 교란시킬 수 있다. 일부 샘플에서, V 도메인은 테스트 전, PNGase에 의해 탈당화되었다. 탈-당화 상태는 SDS-PAGE 및 MS에서 변위(shift)에 의해 확인되었다. 표 14에서 테스트된 항체들중 ADI-10163, ADI-10165, ADI-10167, 그리고 ADI-10173을 제외한 모든 항체는 완전히 당화된 상태와 유사하게 탈당화된 V CD33에 결합하였다.
CD33 항체들은 CD33의 R69G SNP에 결합한다.
CD33에서 R69G 돌연변이를 인지하는 항-CD33 항체들의 능력이 검정되었다. 비록 CD33에 있어서 몇 개의 SNPs가 기술되었지만, R69G은 이 집단의 39-42%에서 발생하는 특별히 눈에 띈다. 표 15는 항체들이 R69G 돌연변이를 함유하는 인간 CD33에로의 결합을 보여준다.
CD33 항체들은 CD33의 S128N SNP에 결합한다.
CD33에서 S128N 돌연변이를 인지하는 항-CD33 항체들의 능력이 검정되었다. 표 16은 항체들이 S128N 돌연변이를 함유하는 인간 CD33에로의 결합을 보여준다. 인간 CD33에 대한 ADI-10152, ADI-10154, ADI-10157, ADI-10158, ADI-10163, ADI-10164, ADI-10165, ADI-10167, ADI-10168, 그리고 ADI-10173의 결합 친화력은 S128N SNP에 의해 손상되었다.
ADI-11815는 특유의 입체형태학적 에피토프를 인지한다.
ADI-11815의 CD33-결합 도메인의 결합 에피토프가 검정되었다. 도 6 및 표 17에서는 ADI-11815가 특유의 입체형태학적 에피토프를 보유함을 실증한다. 이 항체는 전장의 인간 CD33의 ECD에 결합하지만, 개별 도메인에는 결합하지 않고, 린투주맙과는 교차-차단되지 않는다.
ADI-11801은 R69를 포함하는 특유의 에피토프에 결합한다.
ADI-11815를 포함하는 CD33-결합 도메인의 결합 에피토프가 검정되었다. 도 7 및 표 18은 CD33 상에서 ADI-11801이 인지하는 에피토프를 실증한다. 인간 CD33 ECD로의 이의 결합은 R69G 돌연변이에 의해 사라진다.
실시예 3: 인간 NKG2D를 발현시키는 세포로의 TriNKET 결합 평가
NKG2D-결합 도메인과 CD33-결합 도메인을 포함하는 TriNKETs의 NKG2D에 결합하는 능력이 검정되었다. 인간 NKG2D 및 인간 KHYG-1 세포들로 형질도입된 EL4 세포를 이용하여 인간 NKG2D를 발현시키는 세포로의 결합이 테스트되었다. TriNKETs를 상위 농도로 희석한 후, 그 다음 연속(serially) 희석하였다. mAb 또는 TriNKET 희석물은 세포들을 착색하는데 이용되었고, 형광단-콘쥬게이트된 항-인간 IgG 이차 항체를 이용하여 TriNKET 또는 mAb의 결합이 탐지되었다. 세포들은 유동 세포측정계에 의해 분석되었고, 결합 MFI를 이차 항체 대조군에 대하여 표준화하여, 배경 값에 대한 배수를 구하였다.
도 10A-10B는 EL4 (위) 또는 KHYG-1 (아래) 세포들에서 발현된 인간 NKG2D로의 CD33-표적화 TriNKETs의 결합을 보여준다. FOB 결합 신호는 EL4-hNKG2D 세포와 KHYG-1 세포 모두에서 유사하였고, 클론 간의 결합 등급은 두 세포 계통에서 또한 유지되었다. 도 10A는 EL4 세포에서 인간 NKG2D로의 CD33-표적화 TriNKETs의 결합을 보여준다. 도 10B는 KHYG-1 세포에서 인간 NKG2D로의 CD33-표적화 TriNKETs의 결합을 보여준다. FOB 결합 신호는 EL4-hNKG2D 세포와 KHYG-1 세포 모두에서 유사하였고, 클론 간의 결합 등급은 두 세포 계통에서 또한 유지되었다.
실시예 4: 인간 암 항원을 발현시키는 세포로의 TriNKET 또는 mAb 결합 평가
NKG2D-결합 도메인과 CD33-결합 도메인을 포함하는 TriNKETs의 CD33에 결합하는 능력이 검정되었다. 인간 AML 세포 계통인 Molm-13을 이용하여 세포 표면 상에 발현된 CD33에로의 단일클론 항체의 결합을 평가하였다. mAbs는 2 μg/mL로 희석되었고, mAb 희석물을 이용하여 세포를 착색하였다. 결합된 항체는 형광단 콘쥬게이트된 항-인간 IgG 이차 항체를 이용하여 탐지되었다. 유동 세포측정계를 통하여 세포들이 분석되었고, 세포-발현된 CD33에로의 결합은 아이소타입 착색된 그리고 착색안된 세포 집단과 비교하였다.
CD33을 발현시키는 인간 암 세포 계통을 이용하여 상이한 NKG2D-표적화 클론으로부터 유래된 TriNKETs의 종양 항원 결합을 평가하였다. 인간 AML 세포 계통인 Molm-13을 이용하여 세포 발현된 CD33에로의 TriNKETs 결합을 평가하였다. TriNKETs는 희석되었고, 각 세포들과 함께 항온처리되었다. 형광단 콘쥬게이트된 항-인간 IgG 이차 항체를 이용하여 TriNKET 결합이 탐지되었다. 세포들은 유동 세포측정계에 의해 분석되었고, 세포 발현된 CD33에로의 MFI 결합을 이차 항체 대조군에 대하여 표준화하여, 배경값에 대한 배수를 구하였다.
CD33 TriNKETs이 Molm-13 세포에서 발현된 CD33에 결합하는 능력이 테스트되었다. 도 8은 표적화 CD33을 표적으로 하는 TriNKETs의 Molm로의 결합을 보여주는데, Molm-13 세포 상에 발현된 CD33에 대한 6개 항-CD33 항체의 MFI의 결합을 보여준다. 6개의 모든 항체는 세포-발현된 CD33에 결합하였다. 상기 6개 항체중 5개는 린투주맙과 비교하여 더 높은 MFI 결합 신호를 보여준다.
Molm-13 AML 세포의 휴지기 NK 세포-중개된 사멸을 유도하는 CD33 TriNKETs 능력이 테스트되었다. 상이한 4가지 CD33-표적화 도메인은 5개 NKG2D-표적화 도메인과 함께 이용되어 총 20개의 상이한 TriNKETs를 만들었다. TriNKET에 이용된 NKG2D-표적화 도메인과 무관하게, 단일 CD33-표적화 도메인의 경우 CD33에로의 결합은 보존되었다.
실시예 5: TriNKET 또는 mAb 내화 평가
세포 표면 상에 CD33에 결합 후, TriNKETs 내화를 검정하였다. 인간 AML 세포 계통인 Molm-13을 이용하여 세포 표면 상에 발현된 CD33에 결합된 단일클론 항체의 내화를 평가하였다. 단일클론 항체들은 2 μg/mL로 희석되었고, mAb 희석물을 이용하여 세포를 착색하였다. CD33의 표면 착색 후, 샘플을 나누고, 이 샘플의 절반은 내화를 촉진시키기 위하여 37℃하룻밤 동안 두고, 항체에 결합된 샘플의 나머지 절반은 형광단 콘쥬게이트된 항-인간 IgG 이차 항체를 이용하여 탐지되었다. 이차 항체로 착색한 후 세포를 고정시키고, 4℃에서 하룻밤 동안 보관하여 다음날 분석한다. 37℃에서 24시간 후, 인큐베이터에서 샘플을 빼내고, 세포 표면 상에 결합된 항체는 형광단 콘쥬게이트된 항-인간 IgG 이차 항체를 이용하여 탐지되었다. 샘플을 고정시키고, 모든 샘플은 같은 날 분석되었다. 항체들의 내화는 다음과 같이 산출되었다: % 내화 = (1-(샘플 MFI 24시간/기선 MFI)) * 100%.
도 9는 24시간 후, Molm-13 세포의 표면에 결합된 항-CD33 항체들의 내화를 보여준다. 모든 항-CD33 항체들은 24시간 후 유사한 내화를 보여주었다. 린투주맙은 다른 항-CD33 항체들과 비교하였을 때 약간 더 높은 내화를 보여주었다.
실시예 6: TriNKETs에 의한 일차 NK 세포의 활성화
NKG2D-결합 도메인과 CD33-결합 도메인을 포함하는 TriNKETs의 일차 NK 세포를 활성화시키는 능력이 검정되었다. 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 백혈구연층(buffy coats)으로부터 PBMCs를 분리하였다. 단리된 PBMCs는 세척하고, NK 세포 단리용으로 준비되었다. NK 세포는 자성 비드를 이용한 네가티브 선별 기술에 의해 단리되었고, 단리된 NK 세포의 순도는 전형적으로 >90% CD3-CD56+이었다. 단리된 NK 세포는 활성화를 위한 100 ng/mL IL-2를 함유하는 배지에서 배양되었거나, 또는 사이토킨 없이, 하룻밤 쉬게 하였다. IL-2-활성화된 NK 세포는 24-48 시간 후에 이용되었고; 휴지기 NK 세포는 정제 후 그 날 이용되었다.
관심대상의 암 표적을 발현하는 인간 암 세포 계통을 배양물로부터 수거하였고, 이 세포들은 2x106/mL로 조정되었다. 관심대상의 암 표적을 표적으로 하는 단일클론 항체들 또는 TriNKETs는 배양 배지에서 희석되었다. 휴지기 및/또는 활성화된 NK 세포는 배양물로부터 수거되었고, 세포를 세척하고, 배양 배지에서 2x106/mL로 재현탁되었다. 활성화 배양을 위하여, IL-2, 그리고 형광단-콘쥬게이트된 항-CD107a가 NK 세포에 추가되었다. 세포내 사이토킨 착색을 위하여 세포 밖으로 단백질 운반을 차단시키기 위하여, Brefeldin-A 및 모넨신(monensin)을 배양 배지로 희석시켰다. 200 μl의 총 배양 용적에 대하여 96-웰 플레이트로 50 μl의 종양 표적, mAbs/TriNKETs, BFA/모넨신, 그리고 NK 세포가 추가되었다. FACS 분석을 위한 샘플을 준비하기 전, 4시간 동안 플레이트를 배양하였다.
4 시간 활성화 배양 후, CD3, CD56 및 IFNγ에 대항한 형광단-콘쥬게이트된 항체를 이용하여 유동 세포측정계을 통하여 분석하기 위하여 세포들이 준비되었다. CD107a 및 IFNγ착색은 CD3-CD56+ 집단에서 분석되어, NK 세포 활성화를 평가하였다.
도 12는 CD33-발현 THP-1 AML 세포와 공동-배양된 휴지기 인간 NK 세포의 TriNKET-중재된 활성화를 보여준다. 인간 NK 세포 활성화는 활성화의 표지로써 IFNγ생산 및 CD107a 탈과립(degranulation)을 이용하여 평가되었다. 모든 TriNKETs 및 단일클론 항체들은 아이소타입 대조군 이상으로 인간 NK 세포를 활성화시켰다. 상이한 4가지 항-CD33 항체의 경우도 유사한 활성이 관찰되었다. TriNKET 활성은 NKG2D-표적화 클론 의존적이었으며, 일부 클론은 다른 클론들보다 더 우수한 TriNKET 중재된 활성화를 제공하였다. NKG2D 클론은 각 항-CD33 표적화 도메인과 유사한 활성을 제공하였다.
실시예 7: 일차 인간 NK 세포 세포독성 검정
NKG2D-결합 도메인과 CD33-결합 도메인을 포함하는 TriNKETs의 CD33-발현 세포에 대항하여 NK 세포의 세포 독성을 유도하는 능력이 검정되었다. 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 백혈구연층(buffy coats)으로부터 PBMCs를 분리하였다. 단리된 PBMCs는 세척하고, NK 세포 단리용으로 준비되었다. NK 세포는 자성 비드를 이용한 네가티브 선별 기술에 의해 단리되었고, 단리된 NK 세포의 순도는 전형적으로 >90% CD3-CD56+이었다. 단리된 NK 세포는 100 ng/mL IL-2를 함유하는 배지에서 배양되었거나, 또는 사이토킨 없이, 하룻밤 쉬게 하였다. IL-2-활성화된 또는 휴지기 NK 세포는 세포독성 검정에서 다음날 이용되었다.
KHYG-1 세포들은 10 ng/mL IL-2와 함께, 10% HI-FBS-RPMI-1640에서 유지되었다. 사멸 검정에서 작동체 세포로 이용되기 전날, KHYG-1 세포들을 배양물로부터 회수하고, IL-2-함유 배지로부터 세포를 씻어내었다. 세척 후, KHYG-1 세포들은 10% HI-FBS-RPMI-1640에 재현탁되었고, 사이토킨 없이, 하룻밤 동안 쉬게 두었다.
DELFIA 세포독성 검정:
관심대상의 암 표적을 발현하는 인간 암 세포 계통을 배양물로부터 수거하였고, 세포들을 HBS로 세척하였고, 그리고 BATDA 시약 (Perkin Elmer AD0116)으로 라벨링하기 위하여 성장 배지에서 106/mL로 재현탁되었다. 표적 세포 라벨링은 제조업자의 지침에 따른다. 라벨링 후, 세포들을 HBS로 3x 세척하였고, 배양 배지에서 0.5-1.0x105/mL로 재현탁되었다. 배경 웰(wells)을 준비하기 위하여 라벨된 세포들의 분획을 따로 떼내 두고, 이 세포들을 배지로 부터 회전분리시켰다. 펠렛화된 세포를 흩트리지 않도록 하면서, 웰에 삼중으로 100 μl의 배지를 조심해서 추가하였다. 100 μl의 BATDA 라벨된 세포들을 96-웰 플레이트의 각 웰에 추가하였다. 표적 세포로부터 자발적 방출을 위하여 웰을 수호하였고 그리고 1% Triton-X를 추가하여 표적 세포의 최대 용해를 위하여 준비하였다. 관심대상의 종양 표적에 대항하는 단일클론 항체들 또는 TriNKETs는 배양 배지에 희석되었고, 50 μl의 희석된 mAb 또는 TriNKET는 각 웰에 추가되었다. 휴지기 및/또는 활성화된 NK 세포는 배양물로부터 수거되었고, 세포들을 세척하고, 그리고 원하는 E:T 비율에 따라 배양 배지에서 105-2.0x106/mL로 재현탁되었다. 50 μl의 NK 세포를 플레이트의 각 웰에 추가하여 총 200 μl의 배양물 용적으로 만들었다. 이 플레이트는 검정을 하기 전, 37℃에서 5% CO2로 2-3 시간 동안 항온처리되었다.
2-3 시간 동안 항온처리 후, 인큐베이터에서 상기 플레이트를 빼내고, 이들 세포는 5분 동안 200g에서 원심분리에 의해 펠렛화되었다. 20 μl의 배양물 상청액을 제조업자가 제공하는 투명 마이크로플레이트로 옮겨, 200 μl의 실온 유로퓸(europium) 용액을 각 웰에 추가하였다. 이 플레이트를 빛으로부터 보호하고, 플레이트 진탕기에서 250 rpm으로 15 분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 Victor 3 또는 SpectraMax i3X 장비를 이용하여 판독하였다. 특이적 용해 %는 다음과 같이 산출되었다: 특이적 용해% = ((실험적 방출 - 자발적 방출) / (최대 방출 - 자발적 방출)) * 100%.
도 13 및 도 14에서는 Molm-13 (도 13) 및 THP-1 (도 14) AML 표적 세포의 인간 NK 세포 사멸이 CD33-표적화 TriNKETs에 의해 중재됨을 보여준다. CD33-표적화 TriNKETs에 의해 중재된 Molm-13 AML 표적 세포의 인간 NK 세포 사멸이 검정되었다 (도 13). 휴지기 NK 작동체 세포는 Molm-13 표적 세포와 함께 이용되었다. 활성화된 인간 NK 작동체 세포는 휴지기 인간 NK 작동체 세포와 비교하였을 때, 배경 사멸보다는 더 높았다. NK 작동체 세포에 의해, TriNKETs는 Molm-13 AML 표적 세포에 대한 용해를 증가시킬 수 있었다. 각 TriNKET의 유사한 활성이 휴지기 세포와 활성화된 인간 NK 세포, 뿐만 아니라 Molm-13 표적 세포에서도 관찰되었다.
CD33-표적화 TriNKETs에 의해 중재된 THP-1 AML 표적 세포의 인간 NK 세포 사멸이 검정되었다. 활성화된 인간 NK 작동체 세포는 THP-1 세포 (도 14)와 함께 이용되었는데, 휴지기 인간 NK 작동체 세포와 비교하였을 때, 배경 사멸보다는 더 높았다. NK 작동체 세포에 의해, TriNKETs는 THP-1 AML 표적 세포에 대한 용해를 증가시킬 수 있었다. 각 TriNKET의 유사한 활성이 휴지기 세포와 활성화된 인간 NK 세포, 뿐만 아니라 THP-1 표적 세포에서도 관찰되었다.
따라서, NK 작동체 세포와 함께, TriNKETs는 Molm-13 (도 13) 및 THP-1 (도 14) AML 표적 세포에 대항하여 용해를 증가시킬 수 있었다. 각 TriNKET의 유사한 활성이 휴지기 세포와 활성화된 인간 NK 세포, 뿐만 아니라 Molm-13 (도 13) 및 THP-1 (도 14) 표적 세포에서도 관찰되었다.
도 15A, 도 16, 그리고 도 17A는 차례로, Molm-13 (도 15A), EOL-1 (도 16), 그리고 THP-1 (도 17A) 인간 AML 표적 세포의 KHYG-1 작동체 세포 사멸을 보여준다. KHYG-1 세포들은 표면 NKG2D를 발현시키지만, CD16은 발현시키지 않음이 실증되었다. 따라서, 여기에서 TriNKET 중재된 사멸은 KHYG-1 작동체 세포의 NKG2D 중재된 활성화에 의존적이다. TriNKETs는 3가지 인간 AML 표적 세포 계통 모두의 KHYG-1 작동체 세포 사멸을 중재할 수 있었다. 유사한 TriNKET 활성이 3가지 표적 세포 계통 모두에서 실증되었다.
휴지기 인간 NK 세포의 TriNKET 중재된 세포독성이 또한 테스트되었다. 도 15B 및 도 17B에서는 TriNKETs가 Molm-13 (도 15B) 및 THP-1 (도 17B) 인간 AML 세포에 대항하는 휴지기 인간 NK 세포의 세포독성을 중재함을 보여준다. 도 15B에서는 TriNKETs가 Molm-13 인간 AML 세포의 휴지기 인간 NK 세포 사멸을 중재하였음을 보여준다. 도 15B에서 표적 암 세포 (T)에 대한 휴지기 인간 NK 작동체 세포 (E)의 비율 (E:T)은 10:1이었다. 상기 E:T 비율은 최대 용해 %에서의 차이를 반영할 수 있다.
TriNKETs는 고-친화력 FcγRI를 발현시키는 THP-1 표적 세포의 휴지기 인간 NK 세포 사멸을 또한 중재하였다. 도 17B에서는 TriNKETs가 THP-1 인간 AML 세포의 THP-1 표적 세포의 휴지기 인간 NK 세포 사멸을 중재하였음을 보여주는데, 이때 E:T는 5:1이었다.
실시예 8: 인간 NKG2D를 발현시키는 세포에 TriNKET 결합 평가
I07 mAb는 CD33에 대하여 높은 결합 친화력을 갖는 단일클론 항체로 확인되었다. I07의 Fc 변이체인 I07-F405L의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 하기에서 제시된다. I07-F405L mAb는 Fc CH3 도메인에서 위치 405(EU 번호매김에 따라)에서 Phe를 Leu로 치환한 것을 포함하였다. Lys는 이 중쇄의 C-말단에 임의선택적으로 포함될 수 있다.
I07-F405L mAb 중쇄
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[서열 식별 번호:199]
I07-F405L mAb 경쇄
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASSLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQSQSYPPITFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[서열 식별 번호:200]
I07 mAb의 TriNKET 유도체인 A49-F3'-TriNKET-I07은 섹션 II- 다중-특이적 결합 단백질에서 기술된다. 이 TriNKET의 아미노산 서열은 서열 식별 번호: 187, 189, 및 190으로 제시된다.
NKG2D에 결합하는 A49-F3'-TriNKET-I07의 능력은 인간 NKG2D로 형질도입된 EL4 세포 (EL4-hNKG2D)를 이용하여 평가되었다. 간략하게 설명하자면, A49-F3'-TriNKET-I07 및 I07-F405L mAb는 연속적으로 희석되었다. EL4-hNKG2D 세포들은 희석된 TriNKET 또는 mAb 용액과 함께 항온처리되었다. EL4 세포에 TriNKET 또는 mAb의 결합은 형광단-콘쥬게이트된 항-인간 IgG 이차 항체를 이용하여 탐지되었다. 이들 세포는 유동 세포측정계에 의해 분석되었고, 대조군의 MFI에 대하여 MFI 결합을 표준화시킴으로써, 배경 값 이상의 배율이 산출되었으며, 이때 이들 세포는 오로지 이차 항체만으로 항온처리되었다.
도 35에서 나타낸 바와 같이, I07-F405L mAb는 EL4-hNKG2D 세포들에 대하여 결합을 보이지 않았다. A49-F3'-TriNKET-I07는 EL4-hNKG2D 세포들에 대하여 약한 결합을 실증하였고, 100 μg/mL의 높은 농도에서 조차도 포화에 도달하지 않았다.
실시예 9: 인간 CD33을 발현시키는 세포에 TriNKET 결합 평가
인간 암 세포 계통 발현 CD33을 발현시키는 인간 암 세포 계통을 이용하여 CD33에 결합하는 A49-F3'-TriNKET-I07의 능력이 평가되었다. 간략하게 설명하자면, CD33을 발현시켰던 인간 AML 세포 계통 Mv4-11 및 Molm-13는 연속적으로 희석된 A49-F3'-TriNKET-I07 및 I07-F405L mAb 용액과 함께 항온처리되었다. A49-F3'-TriNKET-I07 또는 I07-F405L mAb의 AML 세포에 대한 결합은 형광단-콘쥬게이트된 항-인간 IgG 이차 항체를 이용하여 탐지되었다. 이들 세포는 유동 세포측정계에 의해 분석되었고, 대조군의 MFI에 대하여 MFI 결합을 표준화시킴으로써, 배경 값 이상의 배율이 산출되었으며, 이때 이들 세포는 오로지 이차 항체만으로 항온처리되었다.
도 36A 및 36B에 나타낸 것과 같이, A49-F3'-TriNKET-I07은Molm-13 및 Mv4-11 세포 모두에서 I07-F405L mAb와 비교하였을 때, 3 내지 4배 결합 효능 감소를 보였다. A49-F3'-TriNKET-I07은 I07-F405L mAb와 비교하였을 때, 배경 이상의 더 높은 최대 배수로 이들 세포에 또한 결합되었음을 알았다.
실시예 10: TriNKET 내화 평가
CD33에 결합할 때, A49-F3'-TriNKET-I07 및 I07-F405L mAb의 내화는 세포 표면 상에 CD33을 발현시켰던 인간 AML 세포 계통 EOL-1 및 Molm-13을 이용하여 평가되었다. 간략하게 설명하자면, 이들 세포는 2 μg/mL A49-F3'-TriNKET-I07 또는 I07-F405L mAb와 함께 실온에서 20 분간 항온처리되었다. 그 다음, 이들 세포 샘플은 3 부분으로 나누었다. 제 1 부분과 제 2 부분은 항체 내화가 허용되도록 37 ℃에서 차례로 2 시간 및 24 시간 동안 두었다. 그 다음, 이들 세포는 형광단-콘쥬게이트된 항-인간 IgG 이차 항체와 함께 항온처리되었고, 유동 세포측정계 분석을 위하여 고정되었다. 기선 수준을 설정하기 위하여 이용된, 상기 샘플의 제 3 부분은 37℃에서 항온처리 없이, 형광단-콘쥬게이트된 항-인간 IgG 이차 항체와 함께 항온처리되었다. 이들 세포는 이차 항체로 착색한 후 고정되었고, 다음날(이 샘플의 처음 절반이 준비된 날) 분석을 위하여 4 ℃에 보관하였다. 이들 세포 표면에 결합된 A49-F3'-TriNKET-I07 및 I07-F405L mAb의 양은 같은 날 유동 세포측정계에 의해 분석되었다. 항체들의 내화는 다음과 같이 산출되었다: % 내화 = (1-(24-시간 샘플의 MFI / 기선 샘플의 MFI)) × 100%.
도 37A 및 37B에서 나타낸 바와 같이, CD33의 참여 후, A49-F3'-TriNKET-I07 및 I07-F405L mAb의 내화는 EOL-1 세포 및 Molm-13 세포에서 시간 경과에 걸쳐 증가되었다. 이들 두 세포에서, I07-F405L mAb는 A49-F3'-TriNKET-I07보다 더 신속하게, 그리고 더 큰 수준으로 내화되었다.
실시예 11: TriNKET에 의한 일차 NK 세포의 활성화
DELFIA 세포독성 검정을 이용하여 인간 AML 세포에 대항한 일차 NK 세포의 세포독성을 유도하는 A49-F3'-TriNKET-I07의 능력이 평가되었다. 간략하게 설명하자면, 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 백혈구연층으로부터 PBMCs를 분리하였다. 상기 단리된 PBMCs는 세척되었고, NK 세포는 자성 비드를 이용한 네가티브 선별 기술에 의해 단리되었다. 상기 단리된 NK 세포의 순도는 전형적으로 >90% CD3-CD56+이었다. 상기 단리된 NK 세포를 사이토킨 없이, 하룻밤 동안 쉬도록 하였다.
다음 날, 인간 AML 세포 계통 Molm-13, THP-1, 그리고 EOL-1을 배양물로부터 회수하였다. AML 세포들을 HBS로 세척하였고, 제조업자의 지침에 따라 BATDA 시약 (Perkin Elmer AD0116)으로 라벨링하기 위하여 성장 배지에서 106 세포들/mL로 재현탁되었다. 라벨링 후, AML 세포들을 HBS로 3회 세척하였고, 배양 배지에서 0.5-1.0x105 세포/mL로 재현탁되었다. 100 μl의 BATDA 라벨된 세포들을 96-웰 플레이트의 각 웰에 추가하였다.
상기 테스트된 TriNKET 또는 mAb는 배양 배지에서 희석되었고, 50 μl의 희석된 TriNKET 또는 mAb는 각 웰에 추가되었다. 휴지기 NK 세포를 배양물로부터 회수하였고, 세척하고, 배양 배지에서 105-2.0×106 세포들/mL로 재현탁시켜, 5:1의 원하는 E:T 비율을 얻었다. 50 μl의 NK 세포를 플레이트의 각 웰에 추가하여 총 200 μl 배양물 용적으로 만들었다. 이 플레이트는 37oC에서 5% CO2와 함께 2-3 시간 동안 항온처리되었다.
배양 후, 인큐베이터에서 상기 플레이트를 빼내고, 이들 세포는 5분 동안 200×g에서 원심분리에 의해 펠렛화되었다. 20 μl의 배양물 상청액을 제조업자가 제공하는 투명 마이크로플레이트로 옮겼다. 단독으로 항온처리된 라벨된 세포들로부터의 상청액은 TDA의 자발적 방출을 측정하는데 이용하였다. 1% Triton-X와 함께 항온처리된 라벨된 세포들로부터의 상청액은 표적 세포의 최대 용해를 측정하는데 이용하였다. 상기 2-3 시간 항온처리 전, 라벨된 세포들로부터의 상청액은 배경을 측정하고, 품질 관리 목적으로 이용되었다.
200 μl의 실온 유로퓸 용액을 배양 상청액이 함유된 각 웰에 추가하였다. 이 플레이트를 빛으로부터 보호하고, 플레이트 진탕기에서 250 rpm으로 15 분 동안 항온처리하였다. 형광은 Victor 3 또는 SpectraMax i3X 장비를 이용하여 측정되었다.
형광 수준은 이들 표적 세포의 용해를 나타내었다. 특이적 용해 %의 값은 다음과 같이 산출되었다: % 특이적 용해 = ((실험적 방출 - 자발적 방출) / (최대 방출 - 자발적 방출)) × 100%.
A49-F3'-TriNKET-I07과 몇몇 단일클론 항체들이 이 검정에서 테스트되었다. 상기 단일클론 항체에는 I07-F405L mAb, I07-DE mAb, 린투주맙-GA, 그리고 280-31-01(mut)-DE이 포함된다. I07-DE mAb는 ADCC 활성을 강화시키기 위하여 Fc에 S239D 및 I332E 치환(하기 서열에서 굵게-밑줄로 표시)을 갖는 I07 mAb의 변이체다. I07-DE 중쇄의 아미노산 서열을 하기에서 나타내는데, C-말단에서 Lys를 임의선택적으로 갖는다.
I07-DE mAb 중쇄
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFGSYWMSWVRQAPGKGLEWVATIKQDGSEKSYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARPLNAGELDVWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP D VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP E EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
[서열 식별 번호:201]
I07-DE mAb의 경쇄는 I07-F405L mAb [서열 식별 번호:200]의 경쇄와 동일하다.
280-31-01(mut)-DE는 ADCC 활성을 강화시키기 위하여 Fc에 S239D 및 I332E 치환(하기 서열에서 굵은-밑줄로 표시)을 갖는, 항체 클론 280-31-01 (mut)의 변이체다(WO2012045752에서 기술됨). 280-31-01(mut)-DE 중쇄 아미노산 서열 및 경쇄 아미노산 서열을 하기에서 나타내는데, C-말단에서 Lys를 임의선택적으로 갖는다.
280-31-01(mut)-DE 중쇄
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSDYAISWVRQAPGQGLEWMGRIIPILGVADYAQKFQGRVTITADKSTRTAYMELSSLRSEDTAVYYCARNWADAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGP D VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP E EKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
(서열 식별 번호:202)
280-31-01(mut)-DE 경쇄
DIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSVLAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFDSSITFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
(서열 식별 번호:203)
CD16 유전자에서 SNP는 인간 CD16 단백질의 V158 변이체 또는 F158 변이체를 초래할 수 있다. F158을 갖는 CD16은 V158을 갖는 CD16보다 Fc에 대한 CD16의 결합 친화력이 감소된 것으로 알려져 있고, 이로 인하여 항체-의존적 세포-중재된 세포독성 (ADCC)은 감소된다. 따라서, CD16-F158을 갖는 NK 세포는 CD16-V158을 발현시키는 NK 세포보다 CD16 자극에 대하여 반응성이 덜하다. 게다가, 도 38A에 나타낸 바와 같이, 단지 I07-F405L mAb는 낮은 친화력 CD16 변이체 (CD16F/F)만을 발현시켰던 Molm-13 세포의 NK 세포에 의한 사멸은 낮은 수준으로 유도하였다. 비교용으로, A49-F3'-TriNKET-I07은 아마도 이의 NKG2D 결합에 의해 NK 세포를 참여시키는 추가 능력으로 인하여, 더 강력한 NK 세포 사멸을 중재하였고, Molm-13 세포의 특이적 용해는 더 높았다. 유사하게, 하나의 대립유전자에 이러한 SNP를 갖는 NK 세포 (CD16V/F)와 함께 항온처리하였을 때, A49-F3'-TriNKET-I07은 I07-F405L mAb보다 EOL-1 세포의 사멸에 있어서 더 강력한 활성을 나타내었다(도 38B).
THP-1 세포는 FcγRI를 발현시키고, 이것은 높은 친화력으로 IgG1 Fc에 결합할 수 있다. 표적 세포에 의한 Fc 결합에 대한 경쟁으로 NK 세포 사멸을 추가 감소시킬 수 있다. 따라서, 도 38C 및 38D에 나타낸 것과 같이, THP-1 세포를 I07-F405L 또는 린투주맙-GA mAb 존재 하에 CD16F/F NK 세포와 함께 항온처리하였을 때, THP-1 세포의 특이적 용해는 관찰되지 않았다. I07의 ADCC-강화 변이체인 I07-DE조차도 NK 세포 세포독성을 유도하지는 못하였다. 테스트된 단일클론 항체들중에서 WO2012045752에서 개시된 항체 클론 280-31-01 (mut)의 ADCC-강화 변이체인 280-31-01(mut)-DE 만이 높은 농도에서 세포 사멸 활성을 나타내었다. 주목할 것은, 비교용으로, A49-F3'-TriNKET-I07은 아마도 이의 NKG2D 결합에 의해 NK 세포를 참여시키는 추가 능력으로 인하여, 더 강력한 NK 세포 사멸을 중재하였고, THP-1 세포의 특이적 용해는 더 높았다.
실시예 12: TriNKET에 의한 일차 CD8
+
T 세포의 활성화
NKG2D는 NK 세포 및 CD8+ T 세포를 비롯한 많은 T 세포 상에서 발현된다. DELFIA 세포독성 검정을 이용하여 인간 AML 세포에 대항한 일차 CD8+ T 세포의 세포독성을 유도하는 A49-F3'-TriNKET-I07의 능력이 평가되었다.
간략하게 설명하자면, 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 백혈구연층으로부터 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMCs)를 분리하였다. 상기 단리된 PBMCs는 1 μg/mL Concanavalin A (ConA)와 함께 37 °C에서 18 시간 동안 자극되었다. 그 다음 ConA를 제거하였고, PBMCs는 25 unit/mL IL-2와 함께 37 °C에서 4 일 동안 배양되었다. CD8+ T 세포는 자성 비드를 이용한 네가티브 선별 기술을 이용하여 정제되었고, 그 다음 10 ng/mL IL-15를 함유하는 배지에서 37 °C에서 7-13 일 동안 배양되었다.
상기에서 생성된 일차 인간 작동체 CD8+ T 세포는 세포 표지에 대하여 특징화되었다. 이들 세포는 CD3, CD8, NKG2D, 및 CD16에 대항한 형광단-콘쥬게이트된 항체들로 착색되었고, 유동 세포측정계에 의해 분석되었다. 도 39에 나타낸 바와 같이, 상기 단리된 CD8+ T 세포는 이들중 99% 이상이 CD3, CD8, 및 NKG2D 발현에 대하여 양성이며, CD16 발현에 대하여 음성이므로, 고 순도를 보유하였다.
일차 CD8+ T 세포의 세포독성을 유도하는 A49-F3'-TriNKET-I07의 능력을 평가하기 위하여, Molm-13 세포를 배양물로부터 수거하였고, 세척하였고, 그리고 106 세포들/mL로 성장 배지에서 재현탁되었다. 이들 세포는 제조업자의 지침에 따라 BATDA 시약 (Perkin Elmer AD0116)으로 라벨되었다. 라벨링 후, 이들 세포들을 HBS로 3회 세척하였고, 배양 배지에서 0.5×105 세포/mL로 재현탁되었다. 100 μl의 BATDA 라벨된 세포들을 96-웰 플레이트의 각 웰에 추가하였다. 50 μl의 연속적으로 희석된 단일클론 항체 또는 TriNKET는 각 웰에 추가되었다.
CD8+ 작동체 T 세포를 배양물로부터 수거하였고, 세척하였고, 배양 배지에서 5×106 세포들/mL로 재현탁하였다. 50 μl의 CD8+ T 세포는 50:1의 E:T의 비율을 얻고, 총 200 μl의 배양물 용적을 얻기 위하여 이 플레이트의 각 웰에 추가되었다. 이 플레이트는 37℃에서 5% CO2와 함께 3.5 시간 동안 항온처리되었다. 배양 후, 이들 세포는 5분 동안 500×g에서 원심분리에 의해 펠렛화되었다. 20 μl의 배양물 상청액을 제조업자가 제공하는 투명 마이크로플레이트로 옮겼다. 단독으로 항온처리된 라벨된 세포들로부터의 상청액은 TDA의 자발적 방출을 측정하는데 이용하였다. 1% Triton-X와 함께 항온처리된 라벨된 세포들로부터의 상청액은 표적 세포의 최대 용해를 측정하는데 이용하였다.
실온의 200 μl의 유로퓸 용액을 각 웰에 추가하였다. 이 플레이트를 빛으로부터 보호하고, 플레이트 진탕 기에서 250 rpm으로 15 분 동안 항온처리하였다. 형광은 SpectraMax i3X 장비를 이용하여 측정되었다.
형광 수준은 이들 표적 세포의 용해를 나타내었다. 특이적 용해 %의 값은 다음과 같이 산출되었다: 특이적 용해 % = ((실험적 방출 - 자발적 방출) / (최대 방출 - 자발적 방출)) × 100%.
도 40A 및 40B에 나타낸 것과 같이, A49-F3'-TriNKET-I07은 투여분량-의존적 방식으로 인간 일차 CD8+ T 세포의 세포독성 활성을 강화시켰다. 단락 II - 다중-특이적 결합 단백질 (서열 식별 번호: 197, 189, 및 190의 서열을 포함하는 폴리펩티드를 갖는)에 기술된 단백질인 A49-F3'-TriNKET-H76은 이들 조건하에서 또한 활성이었지만, 그러나 A49-F3'-TriNKET-I07보다는 효능이 적었다. 단일클론 항체 I07-F405L 및 비-표적 TriNKET는 이러한 활성을 보이지 않았다.
실시예 13: 단핵구에 대한 TriNKET의 결합
실시예 9에 기술된 방법을 이용하여, 유동 세포측정계에 의해 혈액 세포 상에서 CD33 발현이 평가되었다. 간략하게 설명하자면, 인간 전혈은 형광단에 콘쥬게이트된 A49-F3'-TriNKET-I07 또는 인간 IgG1 아이소타입 대조군 항체와 함께 항온처리되었다. A49-F3'-TriNKET-I07 또는 아이소타입 대조군 항체의 결합은 유동 세포측정계에 의해 탐지되었다. 특정 유형의 세포들 상에서 결합 수준을 평가하기 위하여, NK 세포, CD8+ T 세포, CD4+ T 세포, B 세포, 그리고 단핵구의 표면 표지에 결합하는 형광단-콘쥬게이트된 항체들을 항온처리에 추가하였고, 이들 항체의 결합 존부는 유동 세포측정계 데이터를 분석할 때, 게이팅(gating)으로 이용되었다.
도 41A-41E에 나타낸 바와 같이, A49-F3'-TriNKET-I07의 NK 세포에 결합은 비-표적 인간 IgG1 아이소타입 대조군 항체와 비교하여 약하였고, 반면 CD33+ 단핵구에 TriNKET의 강한 결합이 관찰되었다.
실시예 14: TriNKET에 의해 중재된 장기(long-term) NK 세포 세포독성
NK 세포는 형질전환된 또는 스트레스를 받은 세포를 감지하여 사멸시킬 수 있는 자연적인 능력을 가지고 있지만, 건강한 세포를 사멸시키지는 않는다. Molm-13 AML 세포 및 인간 일차 단핵구를 표적 세포로 이용하여 NK 세포의 자연 선택적 세포독성을 보존시키는 A49-F3'-TriNKET-I07의 능력을 테스트하였다. Molm-13 세포는 DSMZ 세포 은행으로부터 구하였다. 상기 인간 일차 단핵구는 인간 말초 혈액으로부터 단리하였다. 간략하게 설명하자면, 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 백혈구연층으로부터 PBMCs를 분리하였다. 단핵구는 네가티브 선별에 의해 단리되었다. 인간 일차 단핵구 및 Molm-13 AML 세포 상의 CD33 발현은 유동 세포측정계 분석에 의해 확인되었다 (도 42A-42B).
인간 일차 NK 세포는 인간 말초 혈액으로부터 단리되었다. 간략하게 설명하자면, 밀도 구배 원심분리를 사용하여 인간 말초 혈액 백혈구연층으로부터 PBMCs를 분리하였다. NK 세포는 네가티브 선별에 의해 단리되었다. 공동-배양물로부터 표적 세포를 NK 세포와 구별하기 위하여, 이들 표적 세포는 형광으로 라벨되었다. 특히, 상기 단리된 단핵구들은 제조업자의 권장사항에 따라 IncuCyte CytoLight Rapid 살아있는-세포 라벨링 시약으로 라벨되었다. Molm-13 세포는 핵 GFP를 인코드하는 렌티바이러스로 감염되었으며, 안정적 발현을 하는 세포들은 퓨로마이신으로 선별되었다.
단리된 NK 세포 및 표적 세포는 20nM A49-F3'-TriNKET-I07 존재하에 10:1의 E:T 비율로 혼합되었다. 공동-배양물에서 NK 세포의 비-특이적 활성화는 AML 세포 사멸에 대한 양성 대조군과 나란하게 실행되었다. 이 혼합물은 Ibidi μ-슬라이드에 추가되었다. 위상 및 녹색 채널에 대한 시간-경과(time-lapse) 이미지는 IncuCyte S3 기기를 사용하여, 샘플 당 3 개의 이미지로 매 시간마다 수집되었다. 이들 이미지는 IncuCyte S3 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 살아있는 표적 세포는 녹색 형광에 의해 검출되었고, 각 시점에서의 녹색 세포의 수는 동일한 샘플로부터 0 시점의 녹색 세포의 수로 표준화되었다.
도 43A 및 43B에 나타낸 것과 같이, Molm-13 AML 세포는 NK 세포 단독 존재 하에서 증식할 수 있었지만, 그러나 표적 세포 성장(outgrowth)은 실질적으로 A49-F3'-TriNKET-I07에 의해 억제되었다. 대조적으로, A49-F3'-TriNKET-I07은 장기(long-term) 공동-배양에서 정상적인 단핵구의 인간 NK 세포 사멸을 중재하지 않았다. A49-F3'-TriNKET-I07의 활성은 PMA+이오노마이신의 것과 유사하였고, NK 세포의 자연 선택성 또한 보존한다. 이들 결과에서 A49-F3'-TriNKET-I07은 암 세포를 선택적으로 손상시켰고, 그리고 잠재적으로 광범위한 치료요법적 창을 보유함이 암시된다.
참고자료의 편입
본원에 언급된 각각의 특허 문헌 및 과학 논문의 전체 개시는 모든 목적을 위해 참고로 통합된다.
등가물(Equivalents)
본 발명은 그 사상 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않으면 서, 다른 특정 형태로 구체화될 수 있다. 그러므로, 전술한 구체예들은 본 명세서에 기술된 모든 측면에서 본 발명을 제한하기보다는 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 첨부된 청구 범위에 의해 표시되며, 청구범위의 의미 및 동등 범위 내에 있는 모든 변경은 그 안에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
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Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
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Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 5
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Met Ile Asn Pro Ser Trp Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
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Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
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Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp
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Val Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
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Met Val Thr Val Ser Ser
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ser Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Thr Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys Gly Tyr Val Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Met Val Thr Val Ser Ser
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
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Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Thr Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Asn Pro Ser Arg Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Glu Gly Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asn Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Asn Ile Asn Thr Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 19
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
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<213> Artificial Sequence
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Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
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Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Tyr Gly Met Asp Val
20
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
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Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 26
Gln Gln Tyr Glu Ser Phe Pro Thr
1 5
<210> 27
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 27
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 28
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 28
Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 29
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 29
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5 10
<210> 30
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 30
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 31
Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 32
Gln Gln Leu Glu Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 33
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 33
Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Thr Met Ser
1 5
<210> 34
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 34
Ala Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 35
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 35
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 36
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 36
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 37
Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 38
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 38
Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
1 5
<210> 39
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 39
Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 40
Met Ile Asn Pro Ser Trp Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 41
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 41
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 42
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 42
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 43
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 43
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 44
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 44
Met Gln Asp Val Ala Leu Pro Ile Thr
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 45
Phe Thr Phe Gly Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 46
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 46
Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 47
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 47
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5 10
<210> 48
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 48
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 49
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 49
Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 50
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 50
Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 51
Phe Thr Phe Pro Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 52
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 52
Thr Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys Gly Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 53
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 53
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5 10
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 54
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 55
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 55
Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 56
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 56
Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro Ile Thr
1 5 10
<210> 57
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 57
Tyr Thr Phe Gly Thr Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 58
Ile Ile Asn Pro Ser Arg Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 59
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 59
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val
1 5 10
<210> 60
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 60
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 61
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 61
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 62
Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 63
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 63
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 64
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 64
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Glu Gly Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 65
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 65
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
1 5 10 15
Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 66
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 66
Arg Ala Ser Asn Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 67
Glu Ala Ser Ser Thr Lys Ser
1 5
<210> 68
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 68
Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
1 5
<210> 69
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 69
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 70
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 70
Asn Ile Asn Thr Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 71
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 71
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 72
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 72
Arg Ala Ser Gln Val Ile Tyr Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 73
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 73
Ala Ala Ser Ser Leu Lys Ser
1 5
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 74
Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 75
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 75
Gly Ser Ile Ser Ser Thr Asp Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 76
Ser Ile Gly Tyr Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 77
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 77
Ala Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 78
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 78
Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 79
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 79
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 80
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 80
Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
1 5
<210> 81
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 82
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 82
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 83
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 83
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 84
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 84
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 85
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 85
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 86
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 86
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 87
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 87
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 88
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 88
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 89
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 89
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 90
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 90
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asp Asn Trp Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<220>
<221> VARIANT
<222> (102)..(102)
<223> Met, Leu, Ile, Val, Gln, or Phe
<400> 91
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 92
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> Met, Leu, Ile, Val, Gln, or Phe
<400> 92
Ala Arg Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 93
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 93
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 94
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 94
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 95
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 95
Ala Arg Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 96
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 96
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 97
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 97
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 98
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 98
Gln Gln Tyr Asp Asp Trp Pro Phe Thr
1 5
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 99
Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 100
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 100
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 101
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 101
Ala Arg Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 102
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 102
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
1 5 10
<210> 103
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 103
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
1 5
<210> 104
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 104
Gln Gln Asp Asp Tyr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 105
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 105
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 106
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 106
Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 107
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 107
Ala Lys Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 108
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 108
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 109
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 109
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 110
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 110
Gln Gln Gly Val Ser Tyr Pro Arg Thr
1 5
<210> 111
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 111
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 112
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 112
Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 113
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 113
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 114
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 114
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 115
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 116
Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg Thr
1 5
<210> 117
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 117
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 118
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 118
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 119
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 119
Ala Arg Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 120
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 121
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 121
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 122
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 122
Gln Gln Ser Asp Asn Trp Pro Phe Thr
1 5
<210> 123
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> Met, Leu, Ile, Val, Gln, or Phe
<400> 123
Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 124
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 124
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 125
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 125
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 126
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 126
Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 127
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 127
Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 128
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 128
Ala Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 129
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 129
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 130
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 130
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 131
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 131
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 132
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 132
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Ser Phe Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 133
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 133
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 134
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 134
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Ser Tyr Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 135
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 135
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 136
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 136
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 137
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 137
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Gly Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 138
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 138
Glu Leu Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Asp Ile Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 139
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 139
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 140
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 140
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 141
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 141
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 142
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 142
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 143
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 143
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 144
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 144
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 145
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
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<400> 161
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 167
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 168
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 169
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 170
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 170
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 171
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 171
Ala Arg Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 172
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 172
Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 173
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 173
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 174
Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 175
<211> 121
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 175
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
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<210> 176
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 176
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 177
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 178
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 178
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 179
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 179
Ala Arg Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 180
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 180
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 181
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 181
Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 182
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 182
Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5 10
<210> 183
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 183
Lys Tyr Thr Met Ser
1 5
<210> 184
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 184
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 185
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 185
Lys Ala Ser Ser Leu Glu
1 5
<210> 186
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 186
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 187
<211> 474
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 187
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
275 280 285
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
370 375 380
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
405 410 415
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430
Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 188
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 188
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Met Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 189
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 189
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 190
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 190
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Val Ser Phe Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 191
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 191
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 192
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 192
Ser Tyr Ser Met Asn
1 5
<210> 193
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 193
Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 194
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 194
Ala Arg Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 195
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 195
Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 196
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 196
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 197
<211> 482
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 197
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Thr Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ser Ala
165 170 175
Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
245 250 255
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
260 265 270
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
275 280 285
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
290 295 300
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
305 310 315 320
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
325 330 335
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
340 345 350
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
355 360 365
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val
370 375 380
Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
385 390 395 400
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
405 410 415
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
420 425 430
Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
435 440 445
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
450 455 460
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
465 470 475 480
Pro Gly
<210> 198
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 198
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Thr Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ser Ala
165 170 175
Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 199
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 199
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
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355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
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Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 200
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 200
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 201
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 201
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
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385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 202
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 202
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
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Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
<210> 203
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 203
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Ser Ser Ile Thr
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Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro
100 105 110
Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr
115 120 125
Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
130 135 140
Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
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Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser
165 170 175
Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala
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Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe
195 200 205
Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 204
<211> 474
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 204
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
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Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
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245 250 255
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275 280 285
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
290 295 300
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305 310 315 320
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350
Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
370 375 380
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
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420 425 430
Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 205
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 205
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
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Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser
210 215 220
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
225 230 235 240
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro
325 330 335
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
340 345 350
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val
355 360 365
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
370 375 380
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
385 390 395 400
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr
405 410 415
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
420 425 430
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
435 440 445
Ser Pro Gly
450
<210> 206
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 206
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Phe Pro Thr
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Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met
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Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala Asn
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Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 207
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 207
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
145 150 155 160
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser
165 170 175
Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
180 185 190
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu
225 230 235 240
Ser Phe Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 208
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 208
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
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130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
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225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 209
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 209
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
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Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
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225 230 235 240
Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 210
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 210
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
145 150 155 160
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser
165 170 175
Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
180 185 190
Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
195 200 205
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Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 211
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 211
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
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35 40 45
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp
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Val Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Ser Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Met Ile Asn Pro Ser Trp Gly Ser Thr Ser Tyr
180 185 190
Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg
225 230 235 240
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 212
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 212
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asn Pro Ser Trp Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
145 150 155 160
Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn
165 170 175
Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
180 185 190
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
210 215 220
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp Val
225 230 235 240
Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 213
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 213
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Leu
180 185 190
Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 214
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 214
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Thr Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys Gly Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Met Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 215
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 215
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys Gly Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Leu
180 185 190
Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu
195 200 205
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr
210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 216
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 216
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
130 135 140
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Thr Tyr Tyr
145 150 155 160
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly
165 170 175
Ile Ile Asn Pro Ser Arg Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
180 185 190
Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met
195 200 205
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys Gly
225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 217
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 217
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Arg Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
145 150 155 160
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser
180 185 190
Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Cys
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 218
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 218
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asn Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Thr Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ser Ser
165 170 175
Ile Ser Ser Ser Ser Glu Gly Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 219
<211> 254
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 219
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Glu Gly Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
145 150 155 160
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asn Ser
165 170 175
Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
180 185 190
Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Thr Lys Ser Gly Val Pro Ser
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp
225 230 235 240
Asp Leu Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 220
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 220
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Asn Ile Asn Thr Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 221
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 221
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Thr Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Tyr Ser Tyr Leu
165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Ala Ala Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 222
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 222
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
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Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu
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Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu
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Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr Asp Tyr
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Gly Ser Ile Gly Tyr Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
195 200 205
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Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 223
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 223
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr
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Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu
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145 150 155 160
Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr
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195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 224
<211> 482
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 224
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Phe Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala Asn
165 170 175
Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
245 250 255
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260 265 270
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325 330 335
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420 425 430
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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465 470 475 480
Pro Gly
<210> 225
<211> 482
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 225
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
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Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
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Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser
165 170 175
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Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
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245 250 255
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260 265 270
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Pro Gly
<210> 226
<211> 473
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 226
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<211> 473
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 227
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 228
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 229
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Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 230
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<211> 474
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 231
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355 360 365
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<211> 474
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 232
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<211> 474
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 233
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Thr Ile Lys Arg Asp Gly Ser Glu Lys Gly Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln
130 135 140
Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr
145 150 155 160
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
165 170 175
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180 185 190
Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu
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210 215 220
Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
245 250 255
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Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
405 410 415
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Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 234
<211> 475
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 234
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
20 25 30
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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165 170 175
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195 200 205
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys Gly
225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
245 250 255
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Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
275 280 285
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
290 295 300
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
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Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
325 330 335
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340 345 350
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405 410 415
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Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
435 440 445
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475
<210> 235
<211> 475
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 235
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Gly Thr Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Arg Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
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370 375 380
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405 410 415
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Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
435 440 445
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
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Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470 475
<210> 236
<211> 482
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 236
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asn Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Thr Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
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130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met
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195 200 205
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325 330 335
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340 345 350
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Pro Gly
<210> 237
<211> 482
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 237
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
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Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Glu Gly Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
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Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser
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Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Asn Ser
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Lys Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Thr Lys Ser Gly Val Pro Ser
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Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser
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Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp
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Asp Leu Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ala Ser
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Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
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325 330 335
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Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
435 440 445
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450 455 460
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Pro Gly
<210> 238
<211> 478
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 238
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Tyr Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Lys Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
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Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
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Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His
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<210> 239
<211> 478
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 239
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
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Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Tyr Ser Tyr Leu
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Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ala Ser Asp Lys Thr His
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Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
275 280 285
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
290 295 300
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Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
325 330 335
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
340 345 350
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
355 360 365
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro
370 375 380
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465 470 475
<210> 240
<211> 474
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 240
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr
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195 200 205
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
275 280 285
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
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Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335
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340 345 350
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Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 241
<211> 474
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 241
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr
20 25 30
Asp Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Gly Tyr Ser Gly Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu
130 135 140
Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr
145 150 155 160
Leu Ser Cys Arg Ala Ser His Ser Val Tyr Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser
180 185 190
Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys Ala Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
245 250 255
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
260 265 270
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
275 280 285
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
290 295 300
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
305 310 315 320
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
325 330 335
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
340 345 350
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
355 360 365
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp
370 375 380
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
385 390 395 400
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
405 410 415
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser Asp Gly Ser Phe
420 425 430
Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
435 440 445
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
450 455 460
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
465 470
<210> 242
<211> 575
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 242
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Gln Ser Tyr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ala Thr Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Ser Tyr Val Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
225 230 235 240
Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
245 250 255
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
260 265 270
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
275 280 285
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290 295 300
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
305 310 315 320
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
370 375 380
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
385 390 395 400
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
405 410 415
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
420 425 430
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
435 440 445
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
450 455 460
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu
465 470 475 480
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Glu Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
485 490 495
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
500 505 510
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
515 520 525
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Trp Leu Thr Val Asp Lys Ser
530 535 540
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
545 550 555 560
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
565 570 575
<210> 243
<211> 583
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 243
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asp Leu Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val
115 120 125
Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
130 135 140
Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr Thr Met
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ser Ala
165 170 175
Ile Val Gly Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val Lys Gly
180 185 190
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
195 200 205
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
225 230 235 240
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
245 250 255
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
260 265 270
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
275 280 285
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
290 295 300
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
305 310 315 320
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
325 330 335
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
340 345 350
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
355 360 365
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
370 375 380
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
385 390 395 400
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
405 410 415
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
420 425 430
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
435 440 445
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
450 455 460
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
465 470 475 480
Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
485 490 495
Glu Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
500 505 510
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
515 520 525
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
530 535 540
Ser Trp Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
545 550 555 560
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
565 570 575
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
580
<210> 244
<211> 347
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 244
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Met Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His
115 120 125
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
145 150 155 160
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
165 170 175
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
180 185 190
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
195 200 205
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
210 215 220
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
225 230 235 240
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro
245 250 255
Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
260 265 270
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
275 280 285
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290 295 300
Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
305 310 315 320
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
325 330 335
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
340 345
<210> 245
<211> 347
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 245
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Ile Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Asp Lys Thr His
115 120 125
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
130 135 140
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
145 150 155 160
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
165 170 175
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
180 185 190
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
195 200 205
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
210 215 220
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
225 230 235 240
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Arg Val Tyr Thr Leu Pro
245 250 255
Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
260 265 270
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
275 280 285
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Val Ser
290 295 300
Asp Gly Ser Phe Thr Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
305 310 315 320
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
325 330 335
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
340 345
<210> 246
<211> 762
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 246
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgac gccagcagcc tggagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacgagagct tccccacctt cggctgcggc 300
accaaggtgg agatcaaggg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 360
agcggcggcg gcggcagcga ggtgcagctg gtggagagcg gcggcggcct ggtgcagccc 420
ggcggcagcc tgaggctgag ctgcgccgcc agcggcttca ccttcagcag ctacggcatg 480
agctgggtga ggcaggcccc cggcaagtgc ctggagtggg tggccaacat caagcaggac 540
ggcagcgaga agtactacgt ggacagcgtg aagggcaggt tcaccatcag cagggacaac 600
gccaagaaca gcctgtacct gcagatgaac agcctgaggg ccgaggacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca gggagggcgg cccctactac gacagcagcg gctacttcgt gtactacggc 720
atggacgtgt ggggccaggg caccaccgtg accgtgagca gc 762
<210> 247
<211> 762
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 247
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctacggca tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccaac atcaagcagg acggcagcga gaagtactac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagggc 300
ggcccctact acgacagcag cggctacttc gtgtactacg gcatggacgt gtggggccag 360
ggcaccaccg tgaccgtgag cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgacatc cagatgaccc agagccccag caccctgagc 480
gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc tgcagggcca gccagagcat cagcagctgg 540
ctggcctggt accagcagaa gcccggcaag gcccccaagc tgctgatcta cgacgccagc 600
agcctggaga gcggcgtgcc cagcaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc 660
ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac ttcgccacct actactgcca gcagtacgag 720
agcttcccca ccttcggctg cggcaccaag gtggagatca ag 762
<210> 248
<211> 735
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 248
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgag gccagcagcc tggagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag ctggagagct accccctgac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cgaggtgcag ctggtggaga gcggcggcgg cctggtgcag 420
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atgagctggg tgaggcaggc ccccggcaag tgcctggagt gggtggccaa catcaagcag 540
gacggcagcg agaagtacta cgtggacagc gtgaagggca ggttcaccat cagcagggac 600
aacgccaaga acagcctgta cctgcagatg aacagcctga gggccgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccaggcccct gaacgccggc gagctggacg tgtggggcca gggcaccatg 720
gtgaccgtga gcagc 735
<210> 249
<211> 735
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 249
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccaac atcaagcagg acggcagcga gaagtactac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
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agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac 660
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aaggtggaga tcaag 735
<210> 250
<211> 762
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 250
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcagcc tggagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacgacgacc tgcccacctt cggctgcggc 300
accaaggtgg agatcaaggg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 360
agcggcggcg gcggcagcga ggtgcagctg ctggagagcg gcggcggcct ggtgcagccc 420
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tactgcgcca gggagggcgg cccctactac gacagcagcg gctacttcgt gtactacggc 720
atggacgtgt ggggccaggg caccaccgtg accgtgagca gc 762
<210> 251
<211> 762
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 251
gaggtgcagc tgctggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc aagtacacca tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtgagcgcc atcgtgggca gcggcgagag cacctacttc 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagggc 300
ggcccctact acgacagcag cggctacttc gtgtactacg gcatggacgt gtggggccag 360
ggcaccaccg tgaccgtgag cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgacatc cagatgaccc agagccccag caccctgagc 480
gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc tgcagggcca gccagagcat cagcagctgg 540
ctggcctggt accagcagaa gcccggcaag gcccccaagc tgctgatcta caaggccagc 600
agcctggaga gcggcgtgcc cagcaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc 660
ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac ttcgccacct actactgcca gcagtacgac 720
gacctgccca ccttcggctg cggcaccaag gtggagatca ag 762
<210> 252
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 252
gacatcgtga tgacccagag ccccctgagc ctgcccgtga cccccggcga gcccgccagc 60
atcagctgca ggagcagcca gagcctgctg tacagcaacg gctacaacta cctggactgg 120
tacctgcaga agcccggcca gagcccccag ctgctgatct acctgggcag caacagggcc 180
agcggcgtgc ccgacaggtt cagcggcagc ggcagcggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agcagggtgg aggccgagga cgtgggcgtg tactactgca tgcaggacgt ggccctgccc 300
atcaccttcg gctgcggcac caaggtggag atcaagggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagccagg tgcagctggt gcagagcggc 420
gccgaggtga agaagcccgg cgccagcgtg aaggtgagct gcaaggccag cggctacacc 480
ttcagcgact actacatgca ctgggtgagg caggcccccg gccagtgcct ggagtggatg 540
ggcatgatca accccagctg gggcagcacc agctacgccc agaagttcca gggcagggtg 600
accatgacca gggacaccag caccagcacc gtgtacatgg agctgagcag cctgaggagc 660
gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccagg gaggccgccg acggcttcgt gggcgagagg 720
tacttcgacc tgtggggcag gggcaccctg gtgaccgtga gcagc 765
<210> 253
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 253
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcagc gactactaca tgcactgggt gaggcaggcc 120
cccggccagt gcctggagtg gatgggcatg atcaacccca gctggggcag caccagctac 180
gcccagaagt tccagggcag ggtgaccatg accagggaca ccagcaccag caccgtgtac 240
atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggaggcc 300
gccgacggct tcgtgggcga gaggtacttc gacctgtggg gcaggggcac cctggtgacc 360
gtgagcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg acatcgtgat gacccagagc cccctgagcc tgcccgtgac ccccggcgag 480
cccgccagca tcagctgcag gagcagccag agcctgctgt acagcaacgg ctacaactac 540
ctggactggt acctgcagaa gcccggccag agcccccagc tgctgatcta cctgggcagc 600
aacagggcca gcggcgtgcc cgacaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgacttcacc 660
ctgaagatca gcagggtgga ggccgaggac gtgggcgtgt actactgcat gcaggacgtg 720
gccctgccca tcaccttcgg ctgcggcacc aaggtggaga tcaag 765
<210> 254
<211> 738
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 254
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgag gccagcagcc tggagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag agccagagct acccccccat caccttcggc 300
tgcggcacca aggtggagat caagggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgaggtg cagctggtgg agagcggcgg cggcctggtg 420
cagcccggcg gcagcctgag gctgagctgc gccgccagcg gcttcacctt cggcagctac 480
tggatgagct gggtgaggca ggcccccggc aagtgcctgg agtgggtggc caccatcaag 540
caggacggca gcgagaagag ctacgtggac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg 600
gacaacgcca agaacagcct gtacctgcag atgaacagcc tgagggccga ggacaccgcc 660
gtgtactact gcgccaggcc cctgaacgcc ggcgagctgg acgtgtgggg ccagggcacc 720
atggtgaccg tgagcagc 738
<210> 255
<211> 738
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 255
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcggc agctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccacc atcaagcagg acggcagcga gaagagctac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggcccctg 300
aacgccggcg agctggacgt gtggggccag ggcaccatgg tgaccgtgag cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgacatc 420
cagatgaccc agagccccag caccctgagc gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc 480
tgcagggcca gccagagcat cagcagctgg ctggcctggt accagcagaa gcccggcaag 540
gcccccaagc tgctgatcta cgaggccagc agcctggaga gcggcgtgcc cagcaggttc 600
agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac 660
ttcgccacct actactgcca gcagagccag agctaccccc ccatcacctt cggctgcggc 720
accaaggtgg agatcaag 738
<210> 256
<211> 738
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 256
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgag gccagcagcc tggagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag agccagagct acccccccat caccttcggc 300
tgcggcacca aggtggagat caagggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgaggtg cagctggtgg agagcggcgg cggcctggtg 420
cagcccggcg gcagcctgag gctgagctgc gccgccagcg gcttcacctt ccccagctac 480
tggatgagct gggtgaggca ggcccccggc aagtgcctgg agtgggtggc caccatcaag 540
agggacggca gcgagaaggg ctacgtggac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg 600
gacaacgcca agaacagcct gtacctgcag atgaacagcc tgagggccga ggacaccgcc 660
gtgtactact gcgccaggcc cctgaacgcc ggcgagctgg acgtgtgggg ccagggcacc 720
atggtgaccg tgagcagc 738
<210> 257
<211> 738
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 257
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcccc agctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccacc atcaagaggg acggcagcga gaagggctac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggcccctg 300
aacgccggcg agctggacgt gtggggccag ggcaccatgg tgaccgtgag cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgacatc 420
cagatgaccc agagccccag caccctgagc gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc 480
tgcagggcca gccagagcat cagcagctgg ctggcctggt accagcagaa gcccggcaag 540
gcccccaagc tgctgatcta cgaggccagc agcctggaga gcggcgtgcc cagcaggttc 600
agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac 660
ttcgccacct actactgcca gcagagccag agctaccccc ccatcacctt cggctgcggc 720
accaaggtgg agatcaag 738
<210> 258
<211> 741
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 258
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca gggcatcgac agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagcc tgcagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gcccacagct accccctgac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag ccaggtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaag 420
cccggcgcca gcgtgaaggt gagctgcaag gccagcggct acaccttcgg cacctactac 480
atgcactggg tgaggcaggc ccccggccag tgcctggagt ggatgggcat catcaacccc 540
agcaggggca gcaccgtgta cgcccagaag ttccagggca gggtgaccat gaccagggac 600
accagcacca gcaccgtgta catggagctg agcagcctga ggagcgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccaggggcgc cggctacgac gacgaggaca tggacgtgtg gggcaagggc 720
accaccgtga ccgtgagcag c 741
<210> 259
<211> 741
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 259
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcggc acctactaca tgcactgggt gaggcaggcc 120
cccggccagt gcctggagtg gatgggcatc atcaacccca gcaggggcag caccgtgtac 180
gcccagaagt tccagggcag ggtgaccatg accagggaca ccagcaccag caccgtgtac 240
atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc caggggcgcc 300
ggctacgacg acgaggacat ggacgtgtgg ggcaagggca ccaccgtgac cgtgagcagc 360
ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc 420
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 480
atcacctgca gggccagcca gggcatcgac agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 540
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagcc tgcagagcgg cgtgcccagc 600
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 660
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gcccacagct accccctgac cttcggctgc 720
ggcaccaagg tggagatcaa g 741
<210> 260
<211> 762
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 260
gacatccaga tgacccagag ccccagcacc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcaa cagcatcagc agctggctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgag gccagcagca ccaagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacgacgacc tgcccacctt cggctgcggc 300
accaaggtgg agatcaaggg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 360
agcggcggcg gcggcagcga ggtgcagctg gtggagagcg gcggcggcct ggtgaagccc 420
ggcggcagcc tgaggctgag ctgcgccgcc agcggcttca ccttcagcag ctacgccatg 480
agctgggtga ggcaggcccc cggcaagtgc ctggagtggg tgagcagcat cagcagcagc 540
agcgagggca tctactacgc cgacagcgtg aagggcaggt tcaccatcag cagggacaac 600
gccaagaaca gcctgtacct gcagatgaac agcctgaggg ccgaggacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca gggagggcgg cccctactac gacagcagcg gctacttcgt gtactacggc 720
atggacgtgt ggggccaggg caccaccgtg accgtgagca gc 762
<210> 261
<211> 762
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 261
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgaagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctacgcca tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtgagcagc atcagcagca gcagcgaggg catctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagggc 300
ggcccctact acgacagcag cggctacttc gtgtactacg gcatggacgt gtggggccag 360
ggcaccaccg tgaccgtgag cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgacatc cagatgaccc agagccccag caccctgagc 480
gccagcgtgg gcgacagggt gaccatcacc tgcagggcca gcaacagcat cagcagctgg 540
ctggcctggt accagcagaa gcccggcaag gcccccaagc tgctgatcta cgaggccagc 600
agcaccaaga gcggcgtgcc cagcaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgagttcacc 660
ctgaccatca gcagcctgca gcccgacgac ttcgccacct actactgcca gcagtacgac 720
gacctgccca ccttcggctg cggcaccaag gtggagatca ag 762
<210> 262
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 262
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
atcacctgca gggccagcca ggtgatctac agctacctga actggtacca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctacgcc gccagcagcc tgaagagcgg cgtgcccagc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag gtgtacgaca cccccctgac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cgaggtgcag ctggtggaga gcggcggcgg cctggtgcag 420
cccggcggca gcctgaggct gagctgcgcc gccagcggct tcaccttcag cagctactgg 480
atgagctggg tgaggcaggc ccccggcaag tgcctggagt gggtggccaa catcaacacc 540
gacggcagcg aggtgtacta cgtggacagc gtgaagggca ggttcaccat cagcagggac 600
aacgccaaga acagcctgta cctgcagatg aacagcctga gggccgagga caccgccgtg 660
tactactgcg ccagggacgt gggccccggc atcgcctacc agggccactt cgactactgg 720
ggccagggca ccctggtgac cgtgagcagc 750
<210> 263
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 263
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctactgga tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtggccaac atcaacaccg acggcagcga ggtgtactac 180
gtggacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acgccaagaa cagcctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggacgtg 300
ggccccggca tcgcctacca gggccacttc gactactggg gccagggcac cctggtgacc 360
gtgagcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg acatccagat gacccagagc cccagcagcc tgagcgccag cgtgggcgac 480
agggtgacca tcacctgcag ggccagccag gtgatctaca gctacctgaa ctggtaccag 540
cagaagcccg gcaaggcccc caagctgctg atctacgccg ccagcagcct gaagagcggc 600
gtgcccagca ggttcagcgg cagcggcagc ggcaccgact tcaccctgac catcagcagc 660
ctgcagcccg aggacttcgc cacctactac tgccagcagg tgtacgacac ccccctgacc 720
ttcggctgcg gcaccaaggt ggagatcaag 750
<210> 264
<211> 738
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 264
gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca cagcgtgtac agctacctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggccaggccc ccaggctgct gatctacgac gccagcaaca gggccaccgg catccccgcc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagccc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tacgacaacc tgcccacctt cggctgcggc 300
accaaggtgg agatcaaggg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 360
agcggcggcg gcggcagcca gctgcagctg caggagagcg gccccggcct ggtgaagccc 420
agcgagaccc tgagcctgac ctgcaccgtg agcggcggca gcatcagcag caccgactac 480
tactggggct ggatcaggca gccccccggc aagtgcctgg agtggatcgg cagcatcggc 540
tacagcggca cctactacaa ccccagcctg aagagcaggg tgaccatcag cgtggacacc 600
agcaagaacc agttcagcct gaagctgagc agcgtgaccg ccgccgacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca gggagaccgc ccacgacgtg cacggcatgg acgtgtgggg ccagggcacc 720
accgtgaccg tgagcagc 738
<210> 265
<211> 738
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 265
cagctgcagc tgcaggagag cggccccggc ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
acctgcaccg tgagcggcgg cagcatcagc agcaccgact actactgggg ctggatcagg 120
cagccccccg gcaagtgcct ggagtggatc ggcagcatcg gctacagcgg cacctactac 180
aaccccagcc tgaagagcag ggtgaccatc agcgtggaca ccagcaagaa ccagttcagc 240
ctgaagctga gcagcgtgac cgccgccgac accgccgtgt actactgcgc cagggagacc 300
gcccacgacg tgcacggcat ggacgtgtgg ggccagggca ccaccgtgac cgtgagcagc 360
ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc ggcggcggcg gcagcggcgg cggcggcagc 420
gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 480
ctgagctgca gggccagcca cagcgtgtac agctacctgg cctggtacca gcagaagccc 540
ggccaggccc ccaggctgct gatctacgac gccagcaaca gggccaccgg catccccgcc 600
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagccc 660
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tacgacaacc tgcccacctt cggctgcggc 720
accaaggtgg agatcaag 738
<210> 266
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 266
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Arg Ala Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe Lys Val Asn Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 267
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 267
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 268
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 268
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Ser Ser Ser Tyr Tyr Asp His Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 269
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 269
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ser Ser Ala Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 270
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 270
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Val Gly Gly Val Tyr Ser Thr Ile Glu Thr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 271
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 271
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Val Tyr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 272
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gln Gly Ile His Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 273
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 273
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp His Asn Phe Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 274
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 275
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gln Tyr Val Thr Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 276
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 276
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Asp Ser Trp Tyr His Ala Phe Asp Ile Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 277
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 277
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Leu Ser Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 278
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
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Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Ser Tyr Asn Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 279
<211> 107
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 279
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ala Pro Phe
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 280
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 280
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
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Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Pro Pro Trp Phe Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 281
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 281
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Asp Asn Tyr Pro Pro
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 282
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 282
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 283
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 283
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 284
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 284
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
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Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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Cys Ala Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 285
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 285
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 286
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 286
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Val Gly Tyr Gly Trp Tyr Thr Lys Ile Ala Phe Asp Ile
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 287
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 287
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn His Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 288
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 288
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 289
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 289
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gly Val Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 290
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 290
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Met Ile Asn Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 291
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 291
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp
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Val Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 292
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 292
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Glu Ile Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Asn Pro Ser Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 293
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 293
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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100 105
<210> 294
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 294
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 295
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 295
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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100 105
<210> 296
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 296
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Gly Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 297
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 297
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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100 105
<210> 298
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 298
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 299
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 299
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Tyr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Arg Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 300
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 300
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Phe Ser Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Ser Ser Ala Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 301
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 301
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Glu Ala Ser Lys Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe Leu Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 302
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 302
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Ala Tyr Gly Asp Tyr Lys Gly Gly Val Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 303
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 303
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asp Ser Pro Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 304
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 305
Ala Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Pro Arg Ala Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe Lys Val Asn Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 307
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Gln Gln Ala Ser Ser Ser Pro Pro Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ser Tyr Ala Met Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
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Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Glu Gly His Ser Ser Ser Tyr Tyr Asp His Ala Phe Asp Ile
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp Tyr Leu Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
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<213> Artificial Sequence
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Gln Gln His Ser Ser Ala Pro Pro Thr
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Ser Tyr Tyr Trp Ser
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Val Gly Gly Val Tyr Ser Thr Ile Glu Thr Tyr Gly Met Asp Val
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu Ala
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<213> Artificial Sequence
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<400> 320
Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr
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<213> Artificial Sequence
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Gln Gln Tyr Thr Val Tyr Pro Pro Thr
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Gly Tyr Tyr Trp Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<210> 324
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 324
Gln Gly Ile His Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Leu
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<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 325
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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<211> 9
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<213> Artificial Sequence
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Gln Gln Asp His Asn Phe Pro Tyr Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ser Tyr Trp Met Ser
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<211> 17
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 329
Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
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Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 330
Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
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Gln Gln Gln Tyr Val Thr Pro Ile Thr
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Ser Tyr Trp Met Ser
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Glu Gly Gly Asp Ser Trp Tyr His Ala Phe Asp Ile
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Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Gln Gln Lys Leu Ser Leu Pro Leu Thr
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<211> 7
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Asp Arg Leu Asp Tyr Ser Tyr Asn Tyr Gly Met Asp Val
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Gln Gln Val Tyr Ser Ala Pro Phe Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ser Gly Tyr Tyr Trp Gly
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ser Ile Tyr His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<213> Artificial Sequence
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Leu Pro Pro Trp Phe Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Leu
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
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Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
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Gln Gln Val Asp Asn Tyr Pro Pro Thr
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<213> Artificial Sequence
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Ser Tyr Trp Met Ser
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Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
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Gly
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
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<213> Artificial Sequence
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Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 357
Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 359
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
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<211> 17
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly
<210> 366
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
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Glu Val Gly Tyr Gly Trp Tyr Thr Lys Ile Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 367
<211> 11
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 367
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 368
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 368
Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr
1 5
<210> 369
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 369
Gln Gln Ser Ser Asn His Pro Ser Thr
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 370
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 371
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 371
Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 372
<211> 14
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 372
Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 373
<211> 16
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 373
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
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<210> 374
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 374
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 375
Met Gln Ala Leu Gly Val Pro Leu Thr
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 376
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 377
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 377
Met Ile Asn Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 378
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 378
Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 379
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 379
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 380
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 380
Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser
1 5
<210> 381
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 381
Met Gln Asp Val Ala Leu Pro Ile Thr
1 5
<210> 382
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 382
Ile Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 383
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 383
Ile Ile Asn Pro Ser Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 384
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 384
Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val
1 5 10
<210> 385
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 385
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 386
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 386
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 387
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 387
Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 388
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 388
Gly Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 389
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 389
Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Glu Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 390
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 390
Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr
1 5 10
<210> 391
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 391
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 392
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 392
Ala Ala Ser Asn Leu His Ser
1 5
<210> 393
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 393
Gln Gln Ala Phe His Val Pro Ile Thr
1 5
<210> 394
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 394
Gly Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 395
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 395
Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 396
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 396
Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr
1 5 10
<210> 397
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 397
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 398
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 398
Ala Ala Ser Ser Thr Gln Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 399
Gln Gln Ala Phe His Val Pro Ile Thr
1 5
<210> 400
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 400
Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 401
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 401
Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 402
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 402
Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 403
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 403
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Tyr Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 404
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 404
Ala Ala Ser Ser Arg Gln Ser
1 5
<210> 405
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 405
Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 406
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 406
Asn Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 407
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 407
Trp Ile Asn Pro Phe Ser Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 408
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 408
Asp Val Gly Ser Ser Ala Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 409
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 409
Glu Ala Ser Lys Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10
<210> 410
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 410
Ala Ala Ser Asp Leu Gln Ser
1 5
<210> 411
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 411
Gln Gln Ala Phe Leu Phe Pro Pro Thr
1 5
<210> 412
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 412
Ser Tyr Trp Ile Gly
1 5
<210> 413
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 413
Ser Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 414
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 414
Glu Leu Ala Tyr Gly Asp Tyr Lys Gly Gly Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 415
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 415
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu Ala
1 5 10
<210> 416
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 416
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5
<210> 417
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 417
Gln Gln Leu Asp Ser Pro Pro Pro Thr
1 5
<210> 418
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 418
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 419
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 419
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Ser Ser Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 420
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 420
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115
<210> 421
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 421
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 422
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 422
Asp Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 423
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 423
Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 424
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 424
Asn Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 425
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 425
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val Leu Ala
1 5 10
<210> 426
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 426
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 427
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 427
Gln Gln Phe Asp Ser Ser Ile Thr
1 5
<210> 428
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 428
Asp Tyr Asn Met His
1 5
<210> 429
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 429
Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ser
<210> 430
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 430
Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 431
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 431
Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Asn
1 5 10 15
<210> 432
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 432
Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser
1 5
<210> 433
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 433
Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 434
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 434
Ser Tyr Gly Met Ser
1 5
<210> 435
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 435
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 436
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 436
Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5
<210> 437
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 437
Asp Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 438
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 438
Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 439
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 439
Pro Leu Asn Ala Gly Glu Leu Asp Val
1 5
<210> 440
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 440
Thr Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 441
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 441
Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val
1 5 10
<210> 442
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 442
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 443
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 443
Glu Gly Gly Pro Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Phe Val Tyr Tyr Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 444
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 444
Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 445
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 445
Ser Thr Asp Tyr Tyr Trp Gly
1 5
<210> 446
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 446
Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 447
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 447
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser Ser Ser Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
145 150 155 160
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ser Ala Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Pro Arg Ala Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe Lys Val Asn Tyr
225 230 235 240
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 448
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 448
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Arg Ala Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe Lys Val Asn Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu
145 150 155 160
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val
165 170 175
Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
180 185 190
Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
210 215 220
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Ser
225 230 235 240
Ser Ser Pro Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 449
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 449
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ser Ser Ala Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
130 135 140
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
145 150 155 160
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
165 170 175
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Glu Gly His Ser Ser Ser Tyr Tyr Asp His Ala Phe Asp Ile
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 450
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 450
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly His Ser Ser Ser Tyr Tyr Asp His Ala Phe Asp Ile
100 105 110
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115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu
145 150 155 160
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asp Tyr
165 170 175
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
180 185 190
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
195 200 205
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
210 215 220
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Ser Ser Ala Pro Pro
225 230 235 240
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 451
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 451
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Val Tyr Pro Pro
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Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr
130 135 140
Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr
145 150 155 160
Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly
165 170 175
Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
180 185 190
Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
195 200 205
Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Val Gly Gly Val Tyr Ser Thr Ile Glu Thr Tyr Gly Met Asp Val Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 452
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 452
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Val Gly Gly Val Tyr Ser Thr Ile Glu Thr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
130 135 140
Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly Glu
145 150 155 160
Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn Leu
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
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Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Thr Val Tyr Pro Pro Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 453
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp His Asn Phe Pro Tyr
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Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu Thr
130 135 140
Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr
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Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile Gly
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Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys
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Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Gln Gly Ile His Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
225 230 235 240
Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 454
<211> 246
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 454
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
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Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
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Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
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Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Gln Gly Ile His Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Met Thr
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Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
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Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
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Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn
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Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
195 200 205
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
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Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp His Asn Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Cys Gly
225 230 235 240
Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 455
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 455
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gln Tyr Val Thr Pro Ile
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Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
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Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
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Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
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Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 456
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 456
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
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Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
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Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
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Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn Trp
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Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
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Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
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Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
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Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gln Tyr Val Thr Pro Ile Thr Phe Gly
225 230 235 240
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 457
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 457
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Leu Ser Leu Pro Leu
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Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
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Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
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Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
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Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
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Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Glu Gly Gly Asp Ser Trp Tyr His Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 458
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 458
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Gly Asp Ser Trp Tyr His Ala Phe Asp Ile Trp Gly
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Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
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Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
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Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
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Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp
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Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
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Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
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Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
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Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Leu Ser Leu Pro Leu Thr Phe Gly
225 230 235 240
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 459
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 459
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Ser Ala Pro Phe
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Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr
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Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly
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Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 460
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 460
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
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Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Cys Leu Glu
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Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
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Cys Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Ser Tyr Asn Tyr Gly Met Asp Val
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
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Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 461
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 461
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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245
<210> 462
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 462
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
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245
<210> 463
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 463
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 464
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 464
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Lys Gln Asp Gly Ser Glu Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu
165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 465
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 465
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr
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Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Leu
115 120 125
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr
145 150 155 160
Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
165 170 175
Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
180 185 190
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
195 200 205
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 466
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 466
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Cys Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val
130 135 140
Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala
145 150 155 160
Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala
180 185 190
Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Thr Phe Gly Cys
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 467
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 467
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn His Pro Ser
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Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser
130 135 140
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
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Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly
165 170 175
Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met
195 200 205
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Glu Val Gly Tyr Gly Trp Tyr Thr Lys Ile Ala Phe Asp Ile Trp
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Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 468
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 468
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Val Gly Tyr Gly Trp Tyr Thr Lys Ile Ala Phe Asp Ile
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Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
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Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu
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Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
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Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Asn His Pro Ser Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 469
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 469
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
85 90 95
Leu Gly Val Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
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Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys
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Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr
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Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg
225 230 235 240
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 470
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 470
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Thr Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
145 150 155 160
Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Asn
165 170 175
Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
180 185 190
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
210 215 220
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala Leu
225 230 235 240
Gly Val Pro Leu Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 471
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 471
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
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Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp
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Val Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
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Phe Ser Gly Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys
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Ala Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg
225 230 235 240
Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250 255
<210> 472
<211> 255
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 472
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
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Gly Met Ile Asn Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly Glu
145 150 155 160
Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser Asn
165 170 175
Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro
180 185 190
Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro Asp
195 200 205
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser
210 215 220
Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asp Val
225 230 235 240
Ala Leu Pro Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250 255
<210> 473
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 473
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asp Ser Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu
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Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
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Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
130 135 140
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Glu Ile Tyr Tyr
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Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly
165 170 175
Ile Ile Asn Pro Ser Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met
195 200 205
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val Trp Gly Lys Gly
225 230 235 240
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 474
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 474
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Glu Ile Tyr
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Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
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Gly Ile Ile Asn Pro Ser Ser Gly Ser Thr Val Tyr Ala Gln Lys Phe
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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met
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Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
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Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
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Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala His Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Cys
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 475
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 475
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
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Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly Tyr Trp
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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
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Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
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Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 476
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 476
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Gly Tyr
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Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
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Ser Asn Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
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Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe His Val Pro Ile Thr Phe Gly
225 230 235 240
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 477
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 477
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Tyr
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Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Gly Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln
225 230 235 240
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 478
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 478
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Pro Gly Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
130 135 140
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Asn Tyr Leu Asn Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
180 185 190
Ser Ser Thr Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
210 215 220
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe His Val Pro Ile Thr Phe Gly
225 230 235 240
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 479
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 479
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Tyr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Arg Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu
115 120 125
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
130 135 140
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp
145 150 155 160
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val Ala
165 170 175
Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
180 185 190
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu
195 200 205
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 480
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 480
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Asn Ile Asn Gln Asp Gly Ser Glu Val Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp
130 135 140
Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp
145 150 155 160
Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Tyr Tyr Tyr Leu
165 170 175
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Ala Ala Ser Ser Arg Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Val Tyr Asp Thr Pro Leu Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 481
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 481
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Glu Ala Ser Lys Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asp Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe Leu Phe Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
115 120 125
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
130 135 140
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr Tyr
145 150 155 160
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly
165 170 175
Trp Ile Asn Pro Phe Ser Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
180 185 190
Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met
195 200 205
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
210 215 220
Arg Asp Val Gly Ser Ser Ala Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Lys
225 230 235 240
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 482
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 482
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Phe Ser Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Gly Ser Ser Ala Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln
130 135 140
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Thr Cys Glu Ala Ser Lys Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp
165 170 175
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala
180 185 190
Ser Asp Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe
210 215 220
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Phe Leu Phe Pro Pro Thr Phe Gly
225 230 235 240
Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 483
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 483
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asp Ser Pro Pro
85 90 95
Pro Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
130 135 140
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
145 150 155 160
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Met
165 170 175
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
180 185 190
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
195 200 205
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Glu Leu Ala Tyr Gly Asp Tyr Lys Gly Gly Val Asp Tyr Trp
225 230 235 240
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250
<210> 484
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 484
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ser Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Leu Ala Tyr Gly Asp Tyr Lys Gly Gly Val Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile
130 135 140
Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg
145 150 155 160
Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Phe Leu
165 170 175
Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu
210 215 220
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asp Ser Pro Pro Pro Thr
225 230 235 240
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245 250
<210> 485
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 485
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asp Ser Ser Ile Thr
85 90 95
Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val
115 120 125
Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser Ser Val
130 135 140
Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr Ala Ile
145 150 155 160
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met Gly Arg
165 170 175
Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
180 185 190
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr Met Glu
195 200 205
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
210 215 220
Asn Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Ser
<210> 486
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 486
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Ile Pro Ile Leu Gly Val Ala Asp Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asn Trp Ala Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
145 150 155 160
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Val Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys
165 170 175
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu
180 185 190
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
195 200 205
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
210 215 220
Cys Gln Gln Phe Asp Ser Ser Ile Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Glu Ile Lys
<210> 487
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 487
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys
85 90 95
Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
130 135 140
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
145 150 155 160
Thr Asp Tyr Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu
165 170 175
Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn
180 185 190
Gln Lys Phe Lys Ser Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn
195 200 205
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245
<210> 488
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 488
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Cys Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Gly Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Ser Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Pro Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
130 135 140
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg
145 150 155 160
Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr Gly Ile Ser Phe Met Asn Trp Phe
165 170 175
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser
180 185 190
Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
195 200 205
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala
210 215 220
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Cys
225 230 235 240
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
245
<210> 489
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 489
gagatcgtgc tgacccagag ccccggcacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agcagcttcc tggcctggta ccagcagaag 120
cccggccagg cccccaggct gctgatctac ggcgccagca gcagggccac cggcatcccc 180
gacaggttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag caggctggag 240
cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag caggccagca gcagcccccc caccttcggc 300
tgcggcacca aggtggagat caagggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgaggtg cagctgctgg agagcggcgg cggcctggtg 420
cagcccggcg gcagcctgag gctgagctgc gccgccagcg gcttcacctt cagcagctac 480
gccatgagct gggtgaggca ggcccccggc aagtgcctgg agtgggtgag cgccatcagc 540
gccagcggcg gcagcaccta ctacgccgac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg 600
gacaacagca agaacaccct gtacctgcag atgaacagcc tgagggccga ggacaccgcc 660
gtgtactact gcgccaggcc cagggcctac tacgacagca gcggcttcaa ggtgaactac 720
ggcatggacg tgtggggcca gggcaccacc gtgaccgtga gcagc 765
<210> 490
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 490
gaggtgcagc tgctggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctacgcca tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtgagcgcc atcagcgcca gcggcggcag cacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caggcccagg 300
gcctactacg acagcagcgg cttcaaggtg aactacggca tggacgtgtg gggccagggc 360
accaccgtga ccgtgagcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 420
ggcagcggcg gcggcggcag cgagatcgtg ctgacccaga gccccggcac cctgagcctg 480
agccccggcg agagggccac cctgagctgc agggccagcc agagcgtgag cagcagcttc 540
ctggcctggt accagcagaa gcccggccag gcccccaggc tgctgatcta cggcgccagc 600
agcagggcca ccggcatccc cgacaggttc agcggcagcg gcagcggcac cgacttcacc 660
ctgaccatca gcaggctgga gcccgaggac ttcgccgtgt actactgcca gcaggccagc 720
agcagccccc ccaccttcgg ctgcggcacc aaggtggaga tcaag 765
<210> 491
<211> 753
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 491
gagatcgtgc tgacccagag ccccggcacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agcgactacc tggcctggta ccagcagaag 120
cccggccagg cccccaggct gctgatctac ggcgccagca gcagggccac cggcatcccc 180
gacaggttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag caggctggag 240
cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagcacagca gcgccccccc caccttcggc 300
tgcggcacca aggtggagat caagggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgaggtg cagctgctgg agagcggcgg cggcctggtg 420
cagcccggcg gcagcctgag gctgagctgc gccgccagcg gcttcacctt cagcagctac 480
gccatgagct gggtgaggca ggcccccggc aagtgcctgg agtgggtgag cggcatcagc 540
ggcagcggcg gcagcaccta ctacgccgac agcgtgaagg gcaggttcac catcagcagg 600
gacaacagca agaacaccct gtacctgcag atgaacagcc tgagggccga ggacaccgcc 660
gtgtactact gcgccaggga gggccacagc agcagctact acgaccacgc cttcgacatc 720
tggggccagg gcaccatggt gaccgtgagc agc 753
<210> 492
<211> 753
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 492
gaggtgcagc tgctggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
agctgcgccg ccagcggctt caccttcagc agctacgcca tgagctgggt gaggcaggcc 120
cccggcaagt gcctggagtg ggtgagcggc atcagcggca gcggcggcag cacctactac 180
gccgacagcg tgaagggcag gttcaccatc agcagggaca acagcaagaa caccctgtac 240
ctgcagatga acagcctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggagggc 300
cacagcagca gctactacga ccacgccttc gacatctggg gccagggcac catggtgacc 360
gtgagcagcg gcggcggcgg cagcggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 420
ggcggcagcg agatcgtgct gacccagagc cccggcaccc tgagcctgag ccccggcgag 480
agggccaccc tgagctgcag ggccagccag agcgtgagca gcgactacct ggcctggtac 540
cagcagaagc ccggccaggc ccccaggctg ctgatctacg gcgccagcag cagggccacc 600
ggcatccccg acaggttcag cggcagcggc agcggcaccg acttcaccct gaccatcagc 660
aggctggagc ccgaggactt cgccgtgtac tactgccagc agcacagcag cgcccccccc 720
accttcggct gcggcaccaa ggtggagatc aag 753
<210> 493
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 493
gagatcgtga tgacccagag ccccgccacc ctgagcgtga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agcaacctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggccaggccc ccaggctgct gatctacggc gccagcacca gggccaccgg catccccgcc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgag ttcaccctga ccatcagcag cctgcagagc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tacaccgtgt acccccccac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag ccaggtgcag ctgcaggaga gcggccccgg cctggtgaag 420
cccagcgaga ccctgagcct gacctgcacc gtgagcggcg gcagcatcag cagctactac 480
tggagctgga tcaggcagcc ccccggcaag tgcctggagt ggatcggcag catctactac 540
agcggcagca ccaactacaa ccccagcctg aagagcaggg tgaccatcag cgtggacacc 600
agcaagaacc agttcagcct gaagctgagc agcgtgaccg ccgccgacac cgccgtgtac 660
tactgcgcca gggtgggcgg cgtgtacagc accatcgaga cctacggcat ggacgtgtgg 720
ggccagggca ccaccgtgac cgtgagcagc 750
<210> 494
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 494
caggtgcagc tgcaggagag cggccccggc ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
acctgcaccg tgagcggcgg cagcatcagc agctactact ggagctggat caggcagccc 120
cccggcaagt gcctggagtg gatcggcagc atctactaca gcggcagcac caactacaac 180
cccagcctga agagcagggt gaccatcagc gtggacacca gcaagaacca gttcagcctg 240
aagctgagca gcgtgaccgc cgccgacacc gccgtgtact actgcgccag ggtgggcggc 300
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ctgcagagcg aggacttcgc cgtgtactac tgccagcagt acaccgtgta cccccccacc 720
ttcggctgcg gcaccaaggt ggagatcaag 750
<210> 495
<211> 738
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 495
gagatcgtga tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agctacctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggccaggccc ccaggctgct gatctacgac gccagcaaca gggccaccgg catccccgcc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagccc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag gaccacaact tcccctacac cttcggctgc 300
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cccagcgaga ccctgagcct gacctgcgcc gtgtacggcg gcagcttcag cggctactac 480
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agcggcagca ccaactacaa ccccagcctg aagagcaggg tgaccatcag cgtggacacc 600
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<210> 496
<211> 738
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 496
caggtgcagc tgcagcagtg gggcgccggc ctgctgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
acctgcgccg tgtacggcgg cagcttcagc ggctactact ggagctggat caggcagccc 120
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cccagcctga agagcagggt gaccatcagc gtggacacca gcaagaacca gttcagcctg 240
aagctgagca gcgtgaccgc cgccgacacc gccgtgtact actgcgccag gcagggcatc 300
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<210> 497
<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 497
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gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cagtacgtga cccccatcac cttcggctgc 300
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<210> 498
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 498
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<210> 499
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 499
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 500
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<210> 501
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 501
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
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<210> 502
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 502
caggtgcagc tgcaggagag cggccccggc ctggtgaagc ccagccagac cctgagcctg 60
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<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 503
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<210> 504
<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 504
caggtgcagc tgcaggagag cggccccggc ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
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<210> 505
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 505
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
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<210> 506
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 506
gaggtgcagc tggtggagag cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggcag cctgaggctg 60
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cagaagcccg gcaaggcccc caagctgctg atctacgccg ccagcagcct gcagagcggc 600
gtgcccagca ggttcagcgg cagcggcagc ggcaccgact tcaccctgac catcagcagc 660
ctgcagcccg aggacttcgc cacctactac tgccagcagg tgtacgacac ccccctgacc 720
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<210> 507
<211> 741
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 507
gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agctacctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggccaggccc ccaggctgct gatctacgac gccagcaaca gggccaccgg catccccgcc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagccc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag tacgacaacc tgcccacctt cggctgcggc 300
accaaggtgg agatcaaggg cggcggcggc agcggcggcg gcggcagcgg cggcggcggc 360
agcggcggcg gcggcagcca gctgcagctg caggagagcg gccccggcct ggtgaagccc 420
agcgagaccc tgagcctgac ctgcaccgtg agcggcggca gcatcagcag cagcagctac 480
tactggggct ggatcaggca gccccccggc aagtgcctgg agtggatcgg cagcatctac 540
tacagcggca gcacctacta caaccccagc ctgaagagca gggtgaccat cagcgtggac 600
accagcaaga accagttcag cctgaagctg agcagcgtga ccgccgccga caccgccgtg 660
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accaccgtga ccgtgagcag c 741
<210> 508
<211> 741
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 508
cagctgcagc tgcaggagag cggccccggc ctggtgaagc ccagcgagac cctgagcctg 60
acctgcaccg tgagcggcgg cagcatcagc agcagcagct actactgggg ctggatcagg 120
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tacaacccca gcctgaagag cagggtgacc atcagcgtgg acaccagcaa gaaccagttc 240
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agcgagatcg tgctgaccca gagccccgcc accctgagcc tgagccccgg cgagagggcc 480
accctgagct gcagggccag ccagagcgtg agcagctacc tggcctggta ccagcagaag 540
cccggccagg cccccaggct gctgatctac gacgccagca acagggccac cggcatcccc 600
gccaggttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag cagcctggag 660
cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagtacgaca acctgcccac cttcggctgc 720
ggcaccaagg tggagatcaa g 741
<210> 509
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 509
gagatcgtgc tgacccagag ccccgccacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agctacctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggccaggccc ccaggctgct gatctacgac gccagcaaga gggccaccgg catccccgcc 180
aggttcagcg gcagcggcag cggcaccgac ttcaccctga ccatcagcag cctggagccc 240
gaggacttcg ccgtgtacta ctgccagcag agcagcaacc accccagcac cttcggctgc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag ccaggtgcag ctggtgcaga gcggcgccga ggtgaagaag 420
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atcttcggca ccgccaacta cgcccagaag ttccagggca gggtgaccat caccgccgac 600
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tactactgcg ccagggaggt gggctacggc tggtacacca agatcgcctt cgacatctgg 720
ggccagggca ccatggtgac cgtgagcagc 750
<210> 510
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 510
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcagcag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcgg caccttcagc agctacgcca tcagctgggt gaggcaggcc 120
cccggccagt gcctggagtg gatgggcagc atcatcccca tcttcggcac cgccaactac 180
gcccagaagt tccagggcag ggtgaccatc accgccgacg agagcaccag caccgcctac 240
atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggaggtg 300
ggctacggct ggtacaccaa gatcgccttc gacatctggg gccagggcac catggtgacc 360
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ttcggctgcg gcaccaaggt ggagatcaag 750
<210> 511
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 511
gacatcgtga tgacccagag ccccctgagc ctgcccgtga cccccggcga gcccgccagc 60
atcagctgca ggagcagcca gagcctgctg cacagcaacg gctacaacta cctggactgg 120
tacctgcaga agcccggcca gagcccccag ctgctgatct acctgggcag caacagggcc 180
agcggcgtgc ccgacaggtt cagcggcagc ggcagcggca ccgacttcac cctgaagatc 240
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ctgaccttcg gctgcggcac caaggtggag atcaagggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
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ttcaccagct actacatgca ctgggtgagg caggcccccg gccagtgcct ggagtggatg 540
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tacttcgacc tgtggggcag gggcaccctg gtgaccgtga gcagc 765
<210> 512
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 512
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcacc agctactaca tgcactgggt gaggcaggcc 120
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atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggaggcc 300
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<210> 513
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 513
gacatcgtga tgacccagag ccccctgagc ctgcccgtga cccccggcga gcccgccagc 60
atcagctgca ggagcagcca gagcctgctg tacagcaacg gctacaacta cctggactgg 120
tacctgcaga agcccggcca gagcccccag ctgctgatct acctgggcag caacagggcc 180
agcggcgtgc ccgacaggtt cagcggcagc ggcagcggca ccgacttcac cctgaagatc 240
agcagggtgg aggccgagga cgtgggcgtg tactactgca tgcaggacgt ggccctgccc 300
atcaccttcg gctgcggcac caaggtggag atcaagggcg gcggcggcag cggcggcggc 360
ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagccagg tgcagctggt gcagagcggc 420
gccgaggtga agaagcccgg cgccagcgtg aaggtgagct gcaaggccag cggctacacc 480
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gaggacaccg ccgtgtacta ctgcgccagg gaggccgccg acggcttcgt gggcgagagg 720
tacttcgacc tgtggggcag gggcaccctg gtgaccgtga gcagc 765
<210> 514
<211> 765
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 514
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
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<210> 515
<211> 741
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 515
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
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accaccgtga ccgtgagcag c 741
<210> 516
<211> 741
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 516
caggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgccag cgtgaaggtg 60
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<210> 517
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 517
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<210> 518
<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 518
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<210> 519
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 519
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<210> 520
<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 520
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tgcggcacca aggtggagat caag 744
<210> 521
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 521
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
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<210> 522
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 522
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<210> 523
<211> 744
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 523
gacatccaga tgacccagag ccccagcagc gtgagcgcca gcgtgggcga cagggtgacc 60
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 524
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agcaggttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag cagcctgcag 660
cccgaggact tcgccaccta ctactgccag caggccttcc tgttcccccc caccttcggc 720
tgcggcacca aggtggagat caag 744
<210> 525
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 525
gagatcgtgc tgacccagag ccccggcacc ctgagcctga gccccggcga gagggccacc 60
ctgagctgca gggccagcca gagcgtgagc agcagcttcc tggcctggta ccagcagaag 120
cccggccagg cccccaggct gctgatctac ggcgccagca gcagggccac cggcatcccc 180
gacaggttca gcggcagcgg cagcggcacc gacttcaccc tgaccatcag caggctggag 240
cccgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagctggaca gccccccccc caccttcggc 300
tgcggcacca aggtggagat caagggcggc ggcggcagcg gcggcggcgg cagcggcggc 360
ggcggcagcg gcggcggcgg cagcgaggtg cagctggtgc agagcggcgc cgaggtgaag 420
aagcccggcg agagcctgaa gatcagctgc aagggcagcg gctacagctt caccagctac 480
tggatcggct gggtgaggca gatgcccggc aagtgcctgg agtggatggg cagcatctac 540
cccggcgaca gcgacaccag gtacagcccc agcttccagg gccaggtgac catcagcgcc 600
gacaagagca tcagcaccgc ctacctgcag tggagcagcc tgaaggccag cgacaccgcc 660
atgtactact gcgccaggga gctggcctac ggcgactaca agggcggcgt ggactactgg 720
ggccagggca ccctggtgac cgtgagcagc 750
<210> 526
<211> 750
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide
<400> 526
gaggtgcagc tggtgcagag cggcgccgag gtgaagaagc ccggcgagag cctgaagatc 60
agctgcaagg gcagcggcta cagcttcacc agctactgga tcggctgggt gaggcagatg 120
cccggcaagt gcctggagtg gatgggcagc atctaccccg gcgacagcga caccaggtac 180
agccccagct tccagggcca ggtgaccatc agcgccgaca agagcatcag caccgcctac 240
ctgcagtgga gcagcctgaa ggccagcgac accgccatgt actactgcgc cagggagctg 300
gcctacggcg actacaaggg cggcgtggac tactggggcc agggcaccct ggtgaccgtg 360
agcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc ggcagcggcg gcggcggcag cggcggcggc 420
ggcagcgaga tcgtgctgac ccagagcccc ggcaccctga gcctgagccc cggcgagagg 480
gccaccctga gctgcagggc cagccagagc gtgagcagca gcttcctggc ctggtaccag 540
cagaagcccg gccaggcccc caggctgctg atctacggcg ccagcagcag ggccaccggc 600
atccccgaca ggttcagcgg cagcggcagc ggcaccgact tcaccctgac catcagcagg 660
ctggagcccg aggacttcgc cgtgtactac tgccagcagc tggacagccc cccccccacc 720
ttcggctgcg gcaccaaggt ggagatcaag 750
<210> 527
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, Trp, Gly, Ser, Thr, Cys, Asn, Gln,
or Tyr
<400> 527
Gly Ala Pro Xaa Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 528
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 528
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 529
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 529
Ala Arg Pro Arg Ala Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Phe Lys Val Asn Tyr
1 5 10 15
Gly Met Asp Val
20
<210> 530
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 530
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 531
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 531
Ala Arg Glu Gly His Ser Ser Ser Tyr Tyr Asp His Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 532
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 532
Gly Ser Ile Ser Ser Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 533
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 533
Ala Arg Val Gly Gly Val Tyr Ser Thr Ile Glu Thr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 534
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 534
Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 535
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 535
Ala Arg Gln Gly Ile His Gly Leu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 536
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 536
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 537
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 537
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr
1 5 10
<210> 538
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 538
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 539
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 539
Ala Arg Glu Gly Gly Asp Ser Trp Tyr His Ala Phe Asp Ile
1 5 10
<210> 540
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 540
Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5 10
<210> 541
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 541
Ala Arg Asp Arg Leu Asp Tyr Ser Tyr Asn Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 542
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 542
Tyr Ser Ile Ser Ser Gly Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 543
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 543
Ala Arg Leu Pro Pro Trp Phe Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 544
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 544
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 545
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 545
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 546
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 546
Gly Ser Ile Ser Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5 10
<210> 547
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 547
Ala Arg Glu Thr Ala His Asp Val His Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 548
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 548
Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 549
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 549
Ala Arg Glu Val Gly Tyr Gly Trp Tyr Thr Lys Ile Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 550
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 550
Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 551
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 551
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 552
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 552
Tyr Thr Phe Ser Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 553
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 553
Ala Arg Glu Ala Ala Asp Gly Phe Val Gly Glu Arg Tyr Phe Asp Leu
1 5 10 15
<210> 554
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 554
Tyr Thr Phe Glu Ile Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 555
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 555
Ala Arg Gly Ala Gly Tyr Asp Asp Glu Asp Met Asp Val
1 5 10
<210> 556
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 556
Phe Thr Phe Gly Gly Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 557
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 557
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr
1 5 10
<210> 558
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 558
Phe Thr Phe Pro Gly Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 559
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 559
Ala Arg Glu Ala Asn Tyr Tyr Gly Asn Val Gly Asp Asp Tyr
1 5 10
<210> 560
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 560
Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Trp Met Ser
1 5
<210> 561
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 561
Ala Arg Asp Val Gly Pro Gly Ile Ala Tyr Gln Gly His Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 562
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 562
Tyr Thr Phe Ser Asn Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 563
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 563
Ala Arg Asp Val Gly Ser Ser Ala Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10
<210> 564
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 564
Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly
1 5
<210> 565
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 565
Ala Arg Glu Leu Ala Tyr Gly Asp Tyr Lys Gly Gly Val Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 566
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 566
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 567
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 567
Gly Ala Pro Asn Tyr Gly Asp Thr Thr His Asp Tyr Tyr Tyr Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 568
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 568
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 569
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 569
Asp Thr Gly Glu Tyr Tyr Asp Thr Asp Asp His Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 570
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 570
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 571
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 571
Asp Gly Gly Tyr Tyr Asp Ser Gly Ala Gly Asp Tyr
1 5 10
<210> 572
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 572
Ser Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 573
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 573
Glu Gly Ala Gly Phe Ala Tyr Gly Met Asp Tyr Tyr Tyr Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 574
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 574
Gly Tyr Tyr Trp Ser
1 5
<210> 575
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 575
Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro
1 5
<210> 576
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 576
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5
<210> 577
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 577
Gly Asp Ser Ser Ile Arg His Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 578
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 578
Ser Ser Ser Tyr Tyr Trp Gly
1 5
<210> 579
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 579
Gly Ser Asp Arg Phe His Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 580
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 580
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Glu Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Pro Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn
85 90 95
Asp Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 581
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 581
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 582
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 582
Gln Gln Phe Asp Thr Trp Pro Pro Thr
1 5
<210> 583
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 583
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Arg Gly Pro Trp Ser Phe Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 584
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 584
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Glu Gln Tyr Asp Ser Tyr Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 585
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 585
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Arg Lys Ala Ser Gly Ser Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 586
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 586
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 587
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 587
Ala Arg Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 588
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 588
Gly Ala Pro Gln Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 589
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 589
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Leu Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 590
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 590
Ala Arg Gly Ala Pro Leu Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 591
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 591
Gly Ala Pro Leu Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 592
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 592
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 593
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 593
Ala Arg Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 594
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 594
Gly Ala Pro Phe Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 595
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide
<400> 595
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 596
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 596
Ala Arg Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10 15
<210> 597
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide
<400> 597
Gly Ala Pro Val Gly Ala Ala Ala Gly Trp Phe Asp Pro
1 5 10
<210> 598
<211> 347
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 598
Asp Pro Asn Phe Trp Leu Gln Val Gln Glu Ser Val Thr Val Gln Glu
1 5 10 15
Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro Ile Pro Tyr
20 25 30
Tyr Asp Lys Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu Gly Ala
35 40 45
Ile Ile Ser Arg Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu Asp Gln Glu
50 55 60
Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asp Pro Ser
65 70 75 80
Arg Asn Asn Cys Ser Leu Ser Ile Val Asp Ala Arg Arg Arg Asp Asn
85 90 95
Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Met Glu Arg Gly Ser Thr Lys Tyr Ser Tyr
100 105 110
Lys Ser Pro Gln Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Thr His Arg Pro
115 120 125
Lys Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Pro Gly His Ser Lys Asn Leu
130 135 140
Thr Cys Ser Val Ser Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro Ile Phe
145 150 155 160
Ser Trp Leu Ser Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Pro Arg Thr Thr His
165 170 175
Ser Ser Val Leu Ile Ile Thr Pro Arg Pro Gln Asp His Gly Thr Asn
180 185 190
Leu Thr Cys Gln Val Lys Phe Ala Gly Ala Gly Val Thr Thr Glu Arg
195 200 205
Thr Ile Gln Leu Asn Val Thr Tyr Val Pro Gln Asn Pro Thr Thr Gly
210 215 220
Ile Phe Pro Gly Asp Gly Ser Gly Lys Gln Glu Thr Arg Ala Gly Val
225 230 235 240
Val His Gly Ala Ile Gly Gly Ala Gly Val Thr Ala Leu Leu Ala Leu
245 250 255
Cys Leu Cys Leu Ile Phe Phe Ile Val Lys Thr His Arg Arg Lys Ala
260 265 270
Ala Arg Thr Ala Val Gly Arg Asn Asp Thr His Pro Thr Thr Gly Ser
275 280 285
Ala Ser Pro Lys His Gln Lys Lys Ser Lys Leu His Gly Pro Thr Glu
290 295 300
Thr Ser Ser Cys Ser Gly Ala Ala Pro Thr Val Glu Met Asp Glu Glu
305 310 315 320
Leu His Tyr Ala Ser Leu Asn Phe His Gly Met Asn Pro Ser Lys Asp
325 330 335
Thr Ser Thr Glu Tyr Ser Glu Val Arg Thr Gln
340 345
<210> 599
<211> 343
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 599
Asp Pro Arg Val Arg Leu Glu Val Gln Glu Ser Val Thr Val Gln Glu
1 5 10 15
Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Thr Phe Phe His Pro Val Pro Tyr
20 25 30
His Thr Arg Asn Ser Pro Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu Gly Ala
35 40 45
Ile Val Ser Leu Asp Ser Pro Val Ala Thr Asn Lys Leu Asp Gln Glu
50 55 60
Val Gln Glu Glu Thr Gln Gly Arg Phe Arg Leu Leu Gly Asp Pro Ser
65 70 75 80
Arg Asn Asn Cys Ser Leu Ser Ile Val Asp Ala Arg Arg Arg Asp Asn
85 90 95
Gly Ser Tyr Phe Phe Arg Met Glu Lys Gly Ser Thr Lys Tyr Ser Tyr
100 105 110
Lys Ser Thr Gln Leu Ser Val His Val Thr Asp Leu Thr His Arg Pro
115 120 125
Gln Ile Leu Ile Pro Gly Ala Leu Asp Pro Asp His Ser Lys Asn Leu
130 135 140
Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Glu Gln Gly Thr Pro Pro Ile Phe
145 150 155 160
Ser Trp Met Ser Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gly Leu Arg Thr Thr His
165 170 175
Ser Ser Val Leu Ile Ile Thr Pro Arg Pro Gln Asp His Gly Thr Asn
180 185 190
Leu Thr Cys Gln Val Lys Phe Pro Gly Ala Gly Val Thr Thr Glu Arg
195 200 205
Thr Ile Gln Leu Asn Val Ser Tyr Ala Ser Gln Asn Pro Arg Thr Asp
210 215 220
Ile Phe Leu Gly Asp Gly Ser Gly Lys Gln Gly Val Val Gln Gly Ala
225 230 235 240
Ile Gly Gly Ala Gly Val Thr Val Leu Leu Ala Leu Cys Leu Cys Leu
245 250 255
Ile Phe Phe Thr Val Lys Thr His Arg Arg Lys Ala Ala Arg Thr Ala
260 265 270
Val Gly Arg Ile Asp Thr His Pro Ala Thr Gly Pro Thr Ser Ser Lys
275 280 285
His Gln Lys Lys Ser Lys Leu His Gly Ala Thr Glu Thr Ser Gly Cys
290 295 300
Ser Gly Thr Thr Leu Thr Val Glu Met Asp Glu Glu Leu His Tyr Ala
305 310 315 320
Ser Leu Asn Phe His Gly Met Asn Pro Ser Glu Asp Thr Ser Thr Glu
325 330 335
Tyr Ser Glu Val Arg Thr Gln
340
Claims (46)
- 다음을 포함하는 단백질:
(a)NKG2D에 결합하는 Fab 단편을 포함하는 제 1 항원-결합 부위;
(b)중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함하는 CD33에 결합하는 단일-쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 제 2 항원-결합 부위; 그리고
(c) CD16에 결합하는데 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부분, 또는 CD16에 결합하는 제 3 항원-결합 부위, 이때 상기 scFv는 Ala-Ser 또는 Gly-Ala-Ser을 포함하는 힌지를 경유하여 상기 CD16에 결합하는데 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부분, 또는 CD16에 결합하는 제 3 항원-결합 부위에 연계된다. - 청구항 1에 있어서, 이때 상기 scFv는 상기 항체 Fc 도메인에 연계되는, 단백질.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 이때 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인은 상기 scFv의 경쇄 가변 도메인과 이황화 다리를 형성하는, 단백질.
- 청구항 3에 있어서, 이때 상기 이황화 다리는 상기 중쇄 가변 도메인의 C44와 경쇄 가변 도메인의 C100 사이에서 형성되는, 단백질.
- 청구항 1-4중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 scFv는 상기 항체 Fc 도메인에 연계되며, 이때 상기 scFv의 경쇄 가변 도메인은 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치하며, 그리고 연성(flexible) 링커 (GlyGlyGlyGlySer)4 ((G4S)4)를 경유하여 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인에 연계되며, 그리고 상기 Fab는 상기 항체 Fc 도메인에 연계되는, 단백질.
- 청구항 2-4중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인은 연성 링커를 경유하여 상기 scFv의 경쇄 가변 도메인에 연계되는, 단백질.
- 청구항 6에 있어서, 이때 상기 연성 링커는 (GlyGlyGlyGlySer)4 ((G4S)4)을 포함하는, 단백질.
- 청구항 2-4 또는 6-7중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인은 상기 scFv의 경쇄 가변 도메인의 N-말단 또는 C-말단에 위치하는, 단백질.
- 청구항 8에 있어서, 이때 상기 scFv의 경쇄 가변 도메인은 상기 scFv의 중쇄 가변 도메인의 N-말단에 위치하는, 단백질.
- 청구항 1 내지 9중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 Fab 단편은 상기 CD16에 결합하는데 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부분 또는 CD16에 결합하는 제 3 항원-결합 부위에 연계되는, 단백질.
- 청구항 10에 있어서, 이때 상기 Fab 단편의 중쇄 일부분은 중쇄 가변 도메인과 CH1 도메인을 포함하고, 이때 상기 중쇄 가변 도메인은 상기 CH1 도메인에 연계되는, 단백질.
- 청구항 10 또는 11에 있어서, 이때 상기 Fab 단편은 상기 항체 Fc 도메인에 연계되는, 단백질.
- 청구항 1-12중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 다음을 포함하는, 단백질:
(1) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 193의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(2) 차례로 서열 식별 번호:93, 94, 및 95의 아미노산 서열로 제시된 상보성-결정 영역 1 (CDR1) 서열, 상보성-결정 영역 2 (CDR2) 서열, 그리고 상보성-결정 영역 3 (CDR3) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:96, 97, 및 98의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(3) 차례로 서열 식별 번호:99, 100, 및 101의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:102, 103, 및 104의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(4) 차례로 서열 식별 번호:105, 106, 및 107의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:108, 109, 및 110의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(5) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 195의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(6) 차례로 서열 식별 번호:117, 118, 및 119의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:120, 121, 및 122의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(7) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 588의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(8) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 591의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(9) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 594의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(10) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 597의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(11) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 123의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; - 청구항 1-13중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 다음을 포함하는, 단백질:
(1) 서열 식별 번호:87에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(2) 서열 식별 번호:81에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:82에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(3) 서열 식별 번호:83에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:84에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(4) 서열 식별 번호:85에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:86에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(5) 서열 식별 번호:191에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(6) 서열 식별 번호:89에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:90에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(7)서열 식별 번호:586에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(8)서열 식별 번호:589에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(9)서열 식별 번호:592에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(10)서열 식별 번호:595에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(11) 서열 식별 번호:91에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; - 청구항 1-14중 임의의 한 항에 있어서, 이때 CD33에 결합하는 상기 제 2 항원-결합 부위는 중쇄 CDR1 (CDRH1), 중쇄 CDR2 (CDRH2), 및 중쇄 CDR3 (CDRH3)를 포함하는 중쇄 가변 도메인, 그리고 경쇄 CDR1 (CDRL1), 경쇄 CDR2 (CDRL2), 및 경쇄 CDR3 (CDRL3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 이때 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3의 아미노산 서열은 차례로 서열 식별 번호: 181, 46, 182, 48, 49, 및 50; 434, 22, 435, 24, 25, 및 26; 181, 28, 436, 30, 31, 및 32; 183, 34, 184, 36, 185, 및 38; 437, 40, 438, 42, 43, 및 44; 181, 52, 439, 54, 55, 및 56; 440, 58, 441, 60, 61, 및 62; 442, 64, 443, 66, 67, 및 68; 181, 70, 444, 72, 73, 및 74; 445, 76, 446, 78, 79, 및 80; 304, 305, 306, 307, 308, 및 309; 310, 311, 312, 313, 314, 및 315; 316, 317, 318, 319, 320, 및 321; 322, 323, 324, 325, 326, 및 327; 328, 329, 330, 331, 332, 및 333; 334, 335, 336, 337, 338, 및 339; 340, 341, 342, 343, 344, 및 345; 346, 347, 348, 349, 350, 및 351; 352, 353, 354, 355, 356, 및 357; 358, 359, 360, 361, 362, 및 363; 364, 365, 366, 367, 368, 및 369; 370, 371, 372, 373, 374, 및 375; 376, 377, 378, 379, 380, 및 381; 382, 383, 384, 385, 386, 및 387; 388, 389, 390, 391, 392, 및 393; 394, 395, 396, 397, 398, 및 399; 400, 401, 402, 403, 404, 및 405; 406, 407, 408, 409, 410, 및 411; 412, 413, 414, 415, 416, 및 417; 422, 423, 424, 425, 426, 및 427; 또는 428, 429, 430, 431, 432, 및 433에서 제시되는, 단백질.
- 청구항 1-15중 임의의 한 항에 있어서, 이때 CD33에 결합하는 상기 제 2 항원-결합 부위는 다음을 포함하는, 단백질:
(a)서열 식별 번호:9에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:10에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(b)서열 식별 번호:1에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:2에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(c)서열 식별 번호:3에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:4에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(d)서열 식별 번호:5에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:6에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(e)서열 식별 번호:7에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:8에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(f)서열 식별 번호:11에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:12에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(g)서열 식별 번호:13에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:14에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(h)서열 식별 번호:15에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:16에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(i)서열 식별 번호:17에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:18에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(j)서열 식별 번호:19에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:20에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(k)서열 식별 번호:266에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:267에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(l)서열 식별 번호:268에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:269에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(m)서열 식별 번호:270에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:271에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(n)서열 식별 번호:272에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:273에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(o)서열 식별 번호:274에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:275에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(p)서열 식별 번호:276에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:277에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(q)서열 식별 번호:278에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:279에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(r)서열 식별 번호:280에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:281에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(s)서열 식별 번호:282에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:283에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(t)서열 식별 번호:284에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:285에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(u)서열 식별 번호:286에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:287에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(v)서열 식별 번호:288에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:289에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(w)서열 식별 번호:290에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:291에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(x)서열 식별 번호:292에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:293에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(y)서열 식별 번호:294에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:295에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(z)서열 식별 번호:296에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:297에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(aa)서열 식별 번호:298에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:299에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(bb)서열 식별 번호:300에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:301에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(cc)서열 식별 번호:302에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:303에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(dd)서열 식별 번호:418에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:419에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(ee)서열 식별 번호:420에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:421에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인. - 청구항 1 내지 16중 임의의 한 항에 있어서, 서열 식별 번호:188, 198, 206-223, 및 447-488에서 선택된 서열을 포함하는, 단백질.
- 청구항 2-16중 임의의 한 항에 있어서, 항체 Fc 도메인에 연계된 scFv를 포함하며, 이때 상기 항체 Fc 도메인에 연계된 scFv는 서열 식별 번호:187, 서열 식별 번호:197, 서열 식별 번호:224, 서열 식별 번호:225, 서열 식별 번호:226, 서열 식별 번호:227, 서열 식별 번호:228, 서열 식별 번호:229, 서열 식별 번호:230, 서열 식별 번호:231, 서열 식별 번호:232, 서열 식별 번호:233, 서열 식별 번호:234, 서열 식별 번호:235, 서열 식별 번호:236, 서열 식별 번호:237, 서열 식별 번호:238, 서열 식별 번호:239, 서열 식별 번호:240, 서열 식별 번호:241, 서열 식별 번호:242, 및 서열 식별 번호:243에서 선택된 서열로 나타내는, 단백질.
- 청구항 2-16중 임의의 한 항에 있어서, 서열 식별 번호:189, 서열 식별 번호:196, 서열 식별 번호:244, 및 서열 식별 번호:245에서 선택된 서열을 포함하는, 단백질.
- 청구항 2-16중 임의의 한 항에 있어서, 서열 식별 번호:188, 198, 206-223, 및 447-488에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는, 단백질.
- 청구항 2-16중 임의의 한 항에 있어서, 서열 식별 번호:188, 198, 206-223, 및 447-488에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는, 단백질.
- 청구항 2-16중 임의의 한 항에 있어서, 서열 식별 번호:188, 198, 206-223, 및 447-488에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는, 단백질.
- 청구항 2-16중 임의의 한 항에 있어서, 서열 식별 번호:187,서열 식별 번호:197, 서열 식별 번호:224, 서열 식별 번호:225, 서열 식별 번호:226, 서열 식별 번호:227, 서열 식별 번호:228, 서열 식별 번호:229, 서열 식별 번호:230, 서열 식별 번호:231, 서열 식별 번호:232, 서열 식별 번호:233, 서열 식별 번호:234, 서열 식별 번호:235, 서열 식별 번호:236, 서열 식별 번호:237, 서열 식별 번호:238, 서열 식별 번호:239, 서열 식별 번호:240, 서열 식별 번호:241, 서열 식별 번호:242, 및 서열 식별 번호:243에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는, 단백질.
- 청구항 2-16중 임의의 한 항에 있어서, 서열 식별 번호:187, 서열 식별 번호:197, 서열 식별 번호:224, 서열 식별 번호:225, 서열 식별 번호:226, 서열 식별 번호:227, 서열 식별 번호:228, 서열 식별 번호:229, 서열 식별 번호:230, 서열 식별 번호:231, 서열 식별 번호:232, 서열 식별 번호:233, 서열 식별 번호:234, 서열 식별 번호:235, 서열 식별 번호:236, 서열 식별 번호:237, 서열 식별 번호:238, 서열 식별 번호:239, 서열 식별 번호:240, 서열 식별 번호:241, 서열 식별 번호:242, 및 서열 식별 번호:243에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는, 단백질.
- 청구항 2-16중 임의의 한 항에 있어서, 서열 식별 번호:187, 서열 식별 번호:197, 서열 식별 번호:224, 서열 식별 번호:225, 서열 식별 번호:226, 서열 식별 번호:227, 서열 식별 번호:228, 서열 식별 번호:229, 서열 식별 번호:230, 서열 식별 번호:231, 서열 식별 번호:232, 서열 식별 번호:233, 서열 식별 번호:234, 서열 식별 번호:235, 서열 식별 번호:236, 서열 식별 번호:237, 서열 식별 번호:238, 서열 식별 번호:239, 서열 식별 번호:240, 서열 식별 번호:241, 서열 식별 번호:242, 및 서열 식별 번호:243에서 선택된 아미노산 서열에 대하여 적어도 99% 동일한 서열을 포함하는, 단백질.
- 다음을 포함하는 단백질:
(a)NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위;
(b)CD33에 결합하는 제 2 항원-결합 부위, 이 부위는 표 1에 열거된 중쇄 가변 도메인에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 그리고 표 1에 열거된 경쇄 가변 도메인에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고; 그리고
(c)CD16에 결합하는데 충분한 항체 Fc 도메인 또는 이의 일부분, 또는 CD16에 결합하는 제 3 항원-결합 부위. - 청구항 26에 있어서, 이때 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 다음을 포함하는, 단백질:
(1) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 193의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(2) 차례로 서열 식별 번호:93, 94, 및 95의 아미노산 서열로 제시된 상보성-결정 영역 1 (CDR1) 서열, 상보성-결정 영역 2 (CDR2) 서열, 그리고 상보성-결정 영역 3 (CDR3) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:96, 97, 및 98의 아미노산 서열로 제시된 CDR1 서열, CDR2 서열, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(3) 차례로 서열 식별 번호:99, 100, 및 101의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:102, 103, 및 104의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(4) 차례로 서열 식별 번호:105, 106, 및 107의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:108, 109, 및 110의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(5) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 195의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(6) 차례로 서열 식별 번호:117, 118, 및 119의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:120, 121, 및 122의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(7) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 588의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(8) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 591의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(9) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 594의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(10) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 597의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
(11) 차례로 서열 식별 번호:192, 112, 및 123의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 그리고 차례로 서열 식별 번호:114, 115, 및 116의 아미노산 서열로 제시된 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; - 청구항 26-27중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 NKG2D에 결합하는 제 1 항원-결합 부위는 다음을 포함하는 단백질:
(1) 서열 식별 번호:87에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(2) 서열 식별 번호:81에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:82에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(3) 서열 식별 번호:83에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:84에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(4) 서열 식별 번호:85에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:86에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(5) 서열 식별 번호:191에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(6) 서열 식별 번호:89에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:90에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(7)서열 식별 번호:586에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(8)서열 식별 번호:589에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(9)서열 식별 번호:592에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(10)서열 식별 번호:595에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
(11)서열 식별 번호:91에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인과, 서열 식별 번호:88에 대하여 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; - 청구항 26-28중 임의의 한 항에 있어서, 이때 CD33에 결합하는 상기 제 2 항원-결합 부위는 중쇄 CDR1 (CDRH1), 중쇄 CDR2 (CDRH2), 및 중쇄 CDR3 (CDRH3)을 포함하는 중쇄 가변 도메인, 그리고 경쇄 CDR1 (CDRL1), 경쇄 CDR2 (CDRL2), 및 경쇄 CDR3 (CDRL3)을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고, 이때 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3의 아미노산 서열은 차례로 서열 식별 번호: 181, 46, 182, 48, 49, 및 50; 434, 22, 435, 24, 25, 및 26; 181, 28, 436, 30, 31, 및 32; 183, 34, 184, 36, 185, 및 38; 437, 40, 438, 42, 43, 및 44; 181, 52, 439, 54, 55, 및 56; 440, 58, 441, 60, 61, 및 62; 442, 64, 443, 66, 67, 및 68; 181, 70, 444, 72, 73, 및 74; 445, 76, 446, 78, 79, 및 80; 304, 305, 306, 307, 308, 및 309; 310, 311, 312, 313, 314, 및 315; 316, 317, 318, 319, 320, 및 321; 322, 323, 324, 325, 326, 및 327; 328, 329, 330, 331, 332, 및 333; 334, 335, 336, 337, 338, 및 339; 340, 341, 342, 343, 344, 및 345; 346, 347, 348, 349, 350, 및 351; 352, 353, 354, 355, 356, 및 357; 358, 359, 360, 361, 362, 및 363; 364, 365, 366, 367, 368, 및 369; 370, 371, 372, 373, 374, 및 375; 376, 377, 378, 379, 380, 및 381; 382, 383, 384, 385, 386, 및 387; 388, 389, 390, 391, 392, 및 393; 394, 395, 396, 397, 398, 및 399; 400, 401, 402, 403, 404, 및 405; 406, 407, 408, 409, 410, 및 411; 412, 413, 414, 415, 416, 및 417; 422, 423, 424, 425, 426, 및 427; 또는 428, 429, 430, 431, 432, 및 433에서 제시되는, 단백질.
- 청구항 27-29중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인은 동일한 폴리펩티드 상에 존재하는, 단백질.
- 청구항 27-30중 임의의 한 항에 있어서, 이때 제 2 항원-결합 부위의 중쇄 가변 도메인과 경쇄 가변 도메인은 동일한 폴리펩티드 상에 존재하는, 단백질.
- 청구항 1-31중 임의의 한 항에 있어서, 이때 상기 단백질은 10nM의 KD 또는 더 약한 친화력으로 의 NKG2D에 결합하고, 임의선택적으로 이때 KD는 Biacore 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석에 의해 측정되는, 단백질.
- 청구항 1-32중 임의의 한 항에 따른 단백질, 그리고 약제학적으로 수용가능한 운반체를 포함하는 제형.
- CD33-발현 암을 치료하는 방법에 있어서, 이 방법은 청구항 1-32중 임의의 한 항에 따른 단백질의 효과량, 또는 청구항 33에 따른 제형의 효과량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 34에 있어서, 이때 이때 상기 암은 급성 골수 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 림프구 백혈병 (CML), CML의 골수 모세포 위기, 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 림프아구성 림프종, 골수증식성 신생물 (MPNs), 림프종, 비-Hodgkin 림프종, 그리고 전통적 Hodgkin 림프종으로부터 선택되는, 방법.
- 청구항 35에 있어서, 이때 AML은 미분화된 급성 골수아구성 백혈병, 최소 성숙과 함께 급성 골수아구성 백혈병, 성숙과 함께 급성 골수아구성 백혈병, 급성 전-골수성 백혈병 (APL), 급성 골수단핵구성 백혈병, 호산백혈구증가증이 있는 급성 골수단핵구성 백혈병, 급성 단핵구성 백혈병, 급성 적혈구 백혈병, 급성 거핵아구성 백혈병 (AMKL), 급성 호염기성 백혈병, 섬유증과 함께 급성 범골수증, 그리고 모구 형질세포양 수지세포 신생물 (BPDCN)에서 선택되는, 방법.
- 청구항 35 또는 36에 있어서, 이때 이때 AML은 AML 백혈병 줄기 세포 (LSCs)에서 CLL-1의 발현이 특징이 되는, 방법.
- 청구항 37에 있어서, 이때 상기 LSCs는 CD34, CD38, CD123, TIM3, CD25, CD32, 그리고 CD96에서 선택된 막 표지를 더 발현시키는, 방법.
- 청구항 35-37중 임의의 한 항에 있어서, 이때 AML은 미세 잔존 질환 (MRD)인, 방법.
- 청구항 39에 있어서, 이때 상기 MRD는 FLT3-ITD ((Fms-유사 티로신 키나제 3)-내부 직렬 중복변이 (ITD)), NPM1 (뉴클레오포스민 1), DNMT3A (DNA 메틸전이효소 유전자 DNMT3A), 그리고 IDH (이소시트레이트 데하이드로게나제 1과 2 (IDH1과 IDH2))에서 선택된 돌연변이의 존재 또는 부재가 특징이 되는, 방법.
- 청구항 35에 있어서, 이때 상기 MDS는 다중계통 형성이상증을 갖는 MDS (MDS-MLD), 단일 계통 형성이상증을 가는 MDS (MDS-SLD), 철적모구 고리 (MDS-RS)를 갖는 MDS, 과도한 모구를 갖는 MDS (MDS-EB), 단리된 del(5q)를 갖는 MDS, 그리고 미분류 MDS (MDS-U)에서 선택되는, 방법.
- 청구항 35 또는 41에 있어서, 이때 상기 MDS는 일차 MDS 또는 이차 MDS인, 방법.
- 청구항 35에 있어서, 이때 상기 ALL은 B-세포 급성 림프아구성 백혈병 (B-ALL) 및 T-세포 급성 림프아구성 백혈병 (T-ALL)에서 선택되는, 방법.
- 청구항 35에 있어서, 이때 상기 MPN는 진성혈구증가증, 본태 혈소판증가증 (ET), 그리고 골수섬유증에서 선택되는, 방법.
- 청구항 35에 있어서, 이때 상기 비-Hodgkin 림프종은 B-세포 림프종 및 T-세포 림프종에서 선택되는, 방법.
- 청구항 35에 있어서, 이때 상기 림프종은 만성 림프구 백혈병 (CLL), 림프아구성 림프종 (LPL), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), Burkitt 림프종 (BL), 일차 중격동 거대 B-세포 림프종 (PMBL), 난포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 털 세포 백혈병, 형질 세포 골수종 (PCM) 또는 다발성 골수종 (MM), 성숙 T/NK 신생물, 그리고 조직구 신생물에서 선택되는, 방법.
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Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20240501 Patent event code: PE09021S01D |
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| E601 | Decision to refuse application | ||
| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20250108 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D |