KR20200112910A

KR20200112910A - 도파민 d3 수용체 길항 작용을 갖는 축환 화합물

Info

Publication number: KR20200112910A
Application number: KR1020207023967A
Authority: KR
Inventors: 히로유키 도비나가; 고지 마스다
Original assignee: 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Priority date: 2018-01-26
Filing date: 2019-01-25
Publication date: 2020-10-05
Also published as: TW201938537A; AU2019211806A1; CN111801330B; CA3089498A1; US11578084B2; BR112020014875A2; WO2019146739A1; MX2020007849A; JPWO2019146739A1; EP3744721A1; CN111801330A; EP3744721A4; RU2020128162A3; US20210040117A1; RU2020128162A

Abstract

D3 수용체 길항 작용을 갖는 신규 화합물을 제공한다.
식(IA)':

(식 중, A는, S 또는 O이고; R^1a는 치환 혹은 비치환된 알킬옥시 등, R^2a∼R^2d는 각각 독립적으로 수소 원자 등, 환 B는 4∼8원 비방향족 탄소환 등, R³은 각각 독립적으로 할로젠 등, r은 0∼4의 정수, R⁴는 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기 등)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

Description

도파민 D3 수용체 길항 작용을 갖는 축환 화합물

본 발명은, 도파민 D3 수용체(이하, D3 수용체로 한다) 길항 작용을 가져, D3 수용체에 기인하는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그들을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

도파민은, 중추 신경계에 있어서 중요한 신경 매개 물질이다. 도파민의 생물학적 활성은, G 단백질 공액 수용체(GPCR)를 통해 매개되고, 감정, 인지, 운동 기능을 포함하는 다양한 기능의 제어에 관여한다. 인간에 있어서는, 5개의 상이한 도파민 수용체(D1∼D5)가 동정되어 있고, D2, D3 및 D4 수용체로 이루어지는 D2양(樣) 수용체와, D1 및 D5 수용체로 이루어지는 D1양 수용체의 2개의 서브타입으로 나눠진다.

D3 수용체는, 측좌핵, 카예하섬(Calleja island), 후결절 등의 뇌변연 영역에 선택적으로 분포하고 있다. 몇몇 연구 보고에 의해, D3 수용체 길항제는, 통합 실조증, 파킨슨병, 약물 의존, 스트레스의 임의의 형태, 불안 및 수면 장애 등의 많은 신경증의 치료 및/또는 예방에 있어서 유용하다는 것이 시사되고 있다. 더욱이, D3/D2 선택적인 D3 수용체 길항제는, D2 수용체 길항제인 기존의 항정신병약과 비교하여, D2 수용체 개재에 의한 부작용(추체외로 증상, 프로락틴의 상승, 인지 기능의 저하 등)이 적다고 생각되고 있다(비특허문헌 1∼6).

또한, D3 수용체 길항제는, 주의 결여·다동증(AD/HD)의 치료 및/또는 예방에 있어서도 유용하다는 것이 시사되고 있다(비특허문헌 7).

따라서, D3 수용체 길항 활성을 갖는 화합물, 특히 바람직하게는 D3/D2 선택성이 높은 화합물은, D3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 유용한 의약이 될 가능성이 높다.

특허문헌 1∼15 및 19, 및 비특허문헌 8, 11, 12 및 13에는, D3 수용체에 친화성을 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 실질적으로 개시된 화합물은, 모두 본 발명 화합물과는 상이한 구조를 갖는 것이다. 특허문헌 16∼18, 및 비특허문헌 9 및 10에 실질적으로 개시된 화합물은, 모두 본 발명 화합물과는 상이한 구조를 갖는 것이며, D3 수용체 길항 작용에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.

국제 공개 제9602249호 국제 공개 제9738998호 국제 공개 제9806699호 국제 공개 제9849145호 국제 공개 제9850363호 국제 공개 제9850364호 국제 공개 제9851671호 국제 공개 제9959974호 국제 공개 제9964412호 국제 공개 제2000/021950호 국제 공개 제2000/021951 국제 공개 제2000/024717호 국제 공개 제2002/040471호 국제 공개 제2004/069830호 국제 공개 제2006/050976호 미국 특허 제5294621호 국제 공개 제2011/109441호 국제 공개 제2009/011904호 국제 공개 제2017/021920호 국제 공개 제2018/021447호

드러그 디스커버리 투데이(Drug Discovery Today) 2005년, 10권, 13호, 917∼925페이지 파마콜로지 & 세라퓨틱스(Pharmacology & Therapeutics) 2001년, 90권, 231∼259페이지 저널 오브 클리니컬 사이키어트리(Journal of Clinical Psychiatry) 2010년, 71권, 9호, 1131∼1137페이지 뉴로사이코파마콜로지(Neuropsychopharmacology) 2012년, 37권, 770∼786페이지 사이코파마콜로지(Psychopharmacology) 2008년, 196권, 1호, 157∼165페이지 저널 오브 클리니컬 사이코파마콜로지(Journal of Clinical Psychopharmacology) 2009년, 29권, 6호, 571∼575페이지 저널 오브 파마콜로지 앤드 엑스페리멘탈 세라퓨틱스(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) 2013년, 344권, 501∼510페이지 켐바이오켐(ChemBioChem) 2004년, 5권, 508∼518페이지 저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry) 2015년, 58권, 5287∼5307페이지 바이오오가닉 앤드 메디시널 케미스트리 레터즈(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 2012년, 22권, 14호, 4540∼4545페이지 바이오오가닉 앤드 메디시널 케미스트리 레터즈(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 2000년, 10권, 2553∼2555호 저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry) 2003년, 46권, 4952∼4964페이지 바이오오가닉 앤드 메디시널 케미스트리 레터즈(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) 1997년, 7권, 18호, 2403∼2408페이지

본 발명의 목적은, D3 수용체 길항 작용, 및 바람직하게는 높은 D3/D2 선택성을 가져, D3 수용체에 기인하는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그들을 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.

본 발명은, 예를 들어, 이하에 나타내는 발명에 관한 것이다.

(1)'' 식(IA)' 또는 (IB):

[화학식 1]

(식 중,

A는, S 또는 O이고;

R^1a는, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시이고;

R^1b는, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이고;

R^1d 및 R^1e는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

R^2a∼R^2d는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

R³은, 각각 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³은 하나로 되어, 결합 또는 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성해도 되고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어도 되고;

결합손 a는 -CR^2cR^2d-에 결합하고;

결합손 b는 -NH-에 결합하고;

환 B는 비방향족 탄소환 또는 비방향족 헤테로환이고;

r은 0∼4의 정수이고;

R⁴는, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, -CR^5aR^5b-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;

R^5a, R^5b, R^7a, 및 R^7b는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

R⁶은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시이고;

R⁸은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기이다)로 표시되는 화합물(단, 이하의 (i)∼(viii)로 표시되는 화합물을 제외한다:

(i) 식(IA)' 또는 (IB)에 있어서, A가, S이고; R^1a 또는 R^1b가

[화학식 2]

으로 표시되는 기이고; R^1d 및 R^1e가 수소 원자이고; R^2a∼R^2c가 수소 원자이고; R^2d가 수소 원자, 하이드록시, 또는 할로젠이고;

[화학식 3]

로 표시되는 기가,

[화학식 4]

이고; R⁴가, 비치환된 혹은 옥소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 헤테로환식기, 비치환된 혹은 1개의 메틸기만으로 치환된 방향족 헤테로환식기, -CH₂-R⁶(식 중, R⁶은, 1개의 메틸기만으로 치환된 5원 방향족 헤테로환식기(단, 트라이아졸릴을 제외한다), 1개의 알킬옥시기만으로 치환된 5원 방향족 헤테로환식기(단, 트라이아졸릴을 제외한다), 1개의 메틸기만으로 치환된 피리딜, 비치환된 혹은 1개의 메틸기만으로 치환된 피리딜옥시, 또는 1개의 메틸기만으로 치환된 피리미딜옥시), 또는 -CH=CH-R⁸(식 중, R⁸은 비치환된 방향족 탄소환식기, 또는 1개의 메틸기만으로 치환된 5원 방향족 헤테로환식기)인 화합물,

(ii) 식(IA)' 또는 (IB)에 있어서, A가, S이고, R^1e가, 수소 원자이고; R^2a∼R^2d가 수소 원자이고; 환 B가 사이클로헥세인환이고; r이 0이고; R⁴가,

[화학식 5]

로 표시되는 기인 화합물,

(iii) 식:

[화학식 6]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 7]

이다)로 표시되는 화합물,

(iv) 식:

[화학식 8]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 9]

이다)로 표시되는 화합물,

(v) 식:

[화학식 10]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 11]

이다)로 표시되는 화합물,

(vi) 식:

[화학식 12]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 13]

이다)로 표시되는 화합물,

(vii) 식:

[화학식 14]

(식 중, R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 15]

이다)로 표시되는 화합물, 및

(viii) 이하의 화합물:

[화학식 16]

[화학식 17]

), 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(1) 식(IA) 또는 (IB):

[화학식 18]

(식 중,

R^1a는, 각각 독립적으로, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시이고;

결합손 a는 -CR^2cR^2d-에 결합하고;

결합손 b는 -NH-에 결합하고;

환 B는 비방향족 탄소환 또는 비방향족 헤테로환이고;

r은 0∼4의 정수이고;

(i) R^1a 또는 R^1b가

[화학식 19]

로 표시되는 기이고; R^1d 및 R^1e가 수소 원자이고; R^2a∼R^2c가 수소 원자이고; R^2d가 수소 원자, 하이드록시, 또는 할로젠이고;

[화학식 20]

로 표시되는 기가,

[화학식 21]

이고; R⁴가, 비치환된 혹은 옥소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 헤테로환식기, 비치환된 혹은 1개의 메틸기만으로 치환된 방향족 헤테로환식기, -CH₂-R⁶(식 중, R⁶은, 1개의 메틸기만으로 치환된 5원 방향족 헤테로환식기, 1개의 알킬옥시기만으로 치환된 5원 방향족 헤테로환식기, 1개의 메틸기만으로 치환된 피리딜, 또는 비치환된 혹은 1개의 메틸기만으로 치환된 방향족 헤테로환옥시), 또는 -CH=CH-R⁸(식 중, R⁶은 비치환된 방향족 탄소환식기, 또는 1개의 메틸기만으로 치환된 방향족 헤테로환식기)인 화합물,

(ii) R^1e가, 수소 원자이고, R^2a∼R^2d가 수소 원자이고; 환 B가 사이클로헥세인환이고; r이 0이고; R⁴가,

[화학식 22]

로 표시되는 기인 화합물,

(iii) 식:

[화학식 23]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 24]

이다)로 표시되는 화합물,

(iv) 식:

[화학식 25]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 26]

이다)로 표시되는 화합물,

(v) 식:

[화학식 27]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 28]

이다)로 표시되는 화합물,

(vi) 식:

[화학식 29]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 30]

이다)로 표시되는 화합물,

(vii) 식:

[화학식 31]

(식 중, R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 32]

이다)로 표시되는 화합물, 및

(viii) 이하의 화합물:

[화학식 33]

[화학식 34]

), 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(1)' 식(IA) 또는 (IB):

[화학식 35]

(식 중, 각 기호는 상기 (1)''와 동일한 의의)로 표시되는, 상기 (1)''에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

단, 바람직하게는, 식(IA) 또는 (IB)에 있어서, R^1a 또는 R^1b가

[화학식 36]

로 표시되는 기이고; R^1d 및 R^1e가 수소 원자이고; R^2a∼R^2c가 수소 원자이고; R^2d가 수소 원자, 하이드록시, 또는 할로젠이고; 및,

[화학식 37]

로 표시되는 기가,

[화학식 38]

일 때, R⁴는, 할로알킬로 치환된 방향족 헤테로환식기(해당 방향족 헤테로환식기는 할로젠 및 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 추가로 치환되어 있어도 된다), 할로알킬로 치환된 비방향족 헤테로환식기(해당 비방향족 헤테로환식기는 옥소, 할로젠, 및 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 추가로 치환되어 있어도 된다), 또는 -CR^5aR^5b-R⁶이고, 및, R⁶은, 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴, 또는 치환 혹은 비치환된 피라진일옥시이다.

(2) R^1a가, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬옥시 또는 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸옥시이고;

R^1b가, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬옥시, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로펜틸옥시, 또는 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸옥시인, 상기 (1), (1)', 및 (1)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(3) R^1a 및 R^1b가, 각각 독립적으로, 이하로 표시되는 기:

[화학식 39]

(식 중, R^9a는 할로젠이고; R^9b 및 R^9c는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 또는 메틸이고; R^10a∼R^10f는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠 또는 메틸이고; R^11a 및 R^11b는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 할로젠이다)인, 상기 (1), (2), (1)', 및 (1)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(4) R^1a 및 R^1b가, 각각 독립적으로, 이하로 표시되는 기:

[화학식 40]

인, 상기 (1)∼(3), (1)', 및 (1)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(5) 식(IB):

[화학식 41]

(식 중, R^1b는 비치환된 알킬옥시 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시이다)

로 표시되는, 상기 (1)∼(4), (1)', 및 (1)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(5)'' 식(IA):

[화학식 42]

(식 중, 각 기호는 상기 (1)''와 동일한 의의)로 표시되는, 상기 (1)∼(4), (1)', 및 (1)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(6) R^1d 및 R^1e가, 수소 원자인, 상기 (1)∼(5), (1)', 및 (1)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(6)'' 식(IC)':

[화학식 43]

(식 중,

A는, S 또는 O이고;

R^1c는, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸, 또는 치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸옥시이고;

R^2a∼R^2d는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³은 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성해도 되고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어도 되고;

결합손 a는 -CR^2cR^2d-에 결합하고;

결합손 b는 -NH-에 결합하고;

환 B는 6∼8원 비방향족 탄소환, 또는 6∼8원 비방향족 헤테로환이고;

r은 0∼4의 정수이고;

R⁸은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기이고;

단, (a) A가, S이고, R^1c가, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시이고; R^2a∼R^2d가 수소 원자일 때, 환 B는 사이클로헥세인환, 피페리딘환 또는 스파이로헵테인환이고;

(b) A가, S이고, R^1c가, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시이고; R^2a∼R^2d가 수소 원자이고; 환 B가 사이클로헥세인환이고; 및 r이 0일 때,

R⁴는, 할로젠 및 알킬로 치환된 인다졸릴, 또는 -CR^5aR^5b-R⁶이고; R⁶은 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴, 또는 치환 혹은 비치환된 피라진일옥시이고; 및 R^5a 및 R^5b는 상기와 동일한 의의이다)로 표시되는 화합물(단, 이하의 (i)∼(iii)으로 표시되는 화합물을 제외한다:

(i) 식:

[화학식 44]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 45]

이다)로 표시되는 화합물,

(ii) 식:

[화학식 46]

(식 중, R^1c가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 47]

이다)로 표시되는 화합물, 및

(iii) 이하의 화합물:

[화학식 48]

[화학식 49]

), 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(7) 식(IC):

[화학식 50]

(식 중, 각 기호는 상기 (6)''와 동일한 의의)로 표시되는, 상기 (6)''에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(8) R^1c가,

[화학식 51]

(식 중, R^12a는 할로젠이고; R^12b 및 R^12c는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 또는 메틸이고; R^13a 및 R^14a는, 각각 독립적으로, 할로젠이고; R^13b 및 R^14b는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 할로젠이다)

인, 상기 (6)'' 또는 (7)에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(9)'' 식(ID-1)' 또는 (IE-1):

[화학식 52]

(식 중,

A는, S 또는 O이고;

Y¹은, CR^1d 또는 N이고; Y²는, CR^1e 또는 N이고; Y³은, N 또는 CR^1f이고;

R^1d∼R^1f는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

R^1g 및 R^1h는, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 알킨일, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환 혹은 비치환된 알킨일옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬아미노, 치환 혹은 비치환된 알켄일아미노, 치환 혹은 비치환된 알킨일아미노, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환아미노, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환아미노, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환아미노, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환아미노이고;

p는 1 또는 2이고;

R^15a 및 R^15b는, 상이한 환 구성 원자에 결합하고, R^15a 및 R^15b는 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성하고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어도 되고;

R¹⁶은, 각각 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

결합손 a는 -CR^2cR^2d-에 결합하고;

결합손 b는 -NH-에 결합하고;

s는 0∼4의 정수이고;

R⁴는, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, -(CR^5aR^5b)m-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;

m은 1∼3의 정수이고;

R^5a는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

R^5b는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

R^7a, 및 R^7b는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

R⁶은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시이고;

R⁸은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 또는 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기이다)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(9)' 식(ID-1) 또는 (IE-1):

[화학식 53]

(식 중, 각 기호는 상기 (9)''와 동일한 의의이다)로 표시되는, 상기 (9)''에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(10)'

[화학식 54]

로 표시되는 기가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 55]

(식 중,

X¹은 CR^17aR^17b, O, 또는 NR¹⁸이고;

X²는 CR^19aR^19b이고;

R^17a, R^17b, R^19a, 및 R^19b는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 또는 C1-C6 알킬이고;

R¹⁸은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬이고; 그 외의 각 기호는 상기 (9)''와 동일한 의의)인, 상기 (1)∼(8), (1)', (9)', (1)'', (5)'', (6)'' 및 (9)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(11)' 식(ID-2) 또는 (IE-2):

[화학식 56]

(식 중,

R^1g 및 R^1h는, 비치환 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C1-C6 알킬옥시이고; p는 2이고; R^2a∼R^2d가, 수소 원자이고;

X¹은 CH₂ 또는 O이고; X²는 CH₂이고;

R¹⁶은, 각각 독립적으로, 할로젠이고; s는 0∼2의 정수이고; 그 외의 각 기호는 상기 (9)'와 동일한 의의)인, 상기 (1)∼(8), (1)', (9)', (10)', (1)'', (5)'', (6)'', 및 (9)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(12)' 식(IA):

[화학식 57]

(식 중, R^1a는, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬옥시 또는 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸옥시이고; R^2a∼R^2c가, 수소 원자이고; R^2d가, 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고; 환 B가 6∼8원 비방향족 탄소환 또는 6∼8원 비방향족 헤테로환이고;

R³이, 각각 독립적으로, 할로젠, 또는 상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³이 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 C2 가교를 형성해도 되고; r이, 0∼4의 정수, 바람직하게는 1∼4의 정수이고; R⁴는 상기 (1)과 동일한 의의)로 표시되는, 상기 (1)∼(8), (1)', (9)'∼(11)', (1)'', (5)'', (6)'', 및 (9)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(13)' R⁴가, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 페닐, 치환기군 β2로 치환되어 있어도 되는 6원 혹은 2환 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 6원 혹은 2환 방향족 헤테로환식기, -CH₂-R⁶, 또는 -CH=CH-R⁸이고;

R⁶이, 치환기군 β2로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환식기, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환옥시, 또는 치환기군 β2로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환옥시이고;

R⁸이, 치환기군 β2로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환식기인, 상기 (1)∼(8), (1)', (9)'∼(12)', (1)'', (5)'', (6)'', 및 (9)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(14)' R⁴가, 이하에 표시되는 기:

[화학식 58]

인, 상기 (1)∼(8), (1)', (9)'∼(13)', (1)'', (5)'', (6)'', 및 (9)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(14)'' R⁴가, 이하에 표시되는 기:

[화학식 59]

(15)' 상기 (1)∼(8), (1)', (9)'∼(14)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', 및 (14)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물(단, 국제 공개 제2018/021447호에 실시예로서 기재된 화합물을 제외한다), 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(9) R⁴가, 치환 혹은 비치환된 페닐, 치환 혹은 비치환된 인다졸릴, 치환 혹은 비치환된 피라졸로피리딜, 치환 혹은 비치환된 벤조트라이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피리딜, 치환 혹은 비치환된 아이소인돌린일, 치환 혹은 비치환된 다이하이드로아이소퀴놀린일, 치환 혹은 비치환된 다이하이드로피리딜, -CR^5aR^5b-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;

R⁶이, 치환 혹은 비치환된 옥사졸릴, 치환 혹은 비치환된 아이속사졸릴, 치환 혹은 비치환된 옥사다이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피라졸릴, 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 싸이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 싸이아다이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일옥시, 치환 혹은 비치환된 피라진일옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 아이속사졸릴옥시이고;

R⁸이, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일, 또는 치환 혹은 비치환된 피라졸릴인, 상기 (1)∼(8), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', 및 (14)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(10) R⁴가, 할로알킬로 치환된 방향족 헤테로환식기(해당 비방향족 헤테로환식기는 할로젠 및 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 추가로 치환되어 있어도 된다), 할로알킬로 치환된 비방향족 헤테로환식기(해당 비방향족 헤테로환식기는 옥소, 할로젠, 및 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 추가로 치환되어 있어도 된다), 또는 -CR^5aR^5b-R⁶이고, R⁶이, 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴, 또는 치환 혹은 비치환된 피라진일옥시인, 상기 (1)∼(9), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', 및 (14)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(11) 환 B가 피페리딘환 또는 스파이로헵테인환인, 상기 (1)∼(10), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', 및 (14)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(12) r이 1∼4의 정수인, 상기 (1)∼(11), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', 및 (14)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(13) R³이, 각각 독립적으로, 할로젠, 또는 상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³이 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 C2 가교를 형성해도 되는, 상기 (1)∼(12), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', 및 (14)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(14) R^2a∼R^2c가, 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시인, 상기 (1)∼(13), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', 및 (14)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(15) R^2d가, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시인, 상기 (1)∼(14), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', 및 (14)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(15)'' A가, S인, 상기 (1)∼(14), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', 및 (14)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(16)' 실시예 I-010, I-015, I-019, I-023, I-024, I-026, I-027, I-031, I-043, I-044, I-048, I'-36, I'-37, I'-38, I'-40, I'-41, I'-42, I'-43, I'-44, II-6, II-7, II-8, II-9, II-11, 및 II-12로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', 및 (15)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(16)'' 실시예 I-010, I-015, I-019, I-023, I-024, I-026, I-027, I-031, I-043, I-044, I-048, I'-36, I'-37, I'-38, I'-40, I'-41, I'-42, I'-43, 및 I'-44로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', 및 (15)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(17)' 실시예 I-010, I-015, I-019, I-023, I-024, I-026, I-027, I-031, I-043, I-044, 및 I-048로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(18)' 실시예 I'-36, I'-37, I'-38, I'-40, I'-41, I'-42, I'-43, 및 I'-44로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(19)' 실시예 II-6, II-7, II-8, II-9, II-11, 및 II-12로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(15)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(16) 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.

(17) 도파민 D3 수용체 길항제인, 상기 (16)에 기재된 의약 조성물.

(18) 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 도파민 D3 수용체 길항제.

(19) 도파민 D3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 작용을 갖는, 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(20) 인지 장애, 약물 중독, 울병, 불안증, 약물 의존증, 갬블 의존증, 인지증, 기억 장애, 통합 실조증, 통합 실조 감정 장애, 쌍극성 장애, 조병, 정신병성 울병을 포함하는 정신병성 장애, 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의 결여·다동증, 중독, 및/또는 강박성 장애의 치료 및/또는 예방 작용을 갖는, 상기 (16), (17), 및 (19) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(21) 주의 결여·다동증의 치료 및/또는 예방 작용을 갖는, 상기 (16), (17), 및 (19) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(22) 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, D3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.

(23) 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 인지 장애, 약물 중독, 울병, 불안증, 약물 의존증, 갬블 의존증, 인지증, 기억 장애, 통합 실조증, 통합 실조 감정 장애, 쌍극성 장애, 조병, 정신병성 울병을 포함하는 정신병성 장애, 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의 결여·다동증, 중독, 및/또는 강박성 장애의 치료 및/또는 예방 방법.

(24) 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 주의 결여·다동증의 치료 및/또는 예방 방법.

(25) D3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.

(26) 인지 장애, 약물 중독, 울병, 불안증, 약물 의존증, 갬블 의존증, 인지증, 기억 장애, 통합 실조증, 통합 실조 감정 장애, 쌍극성 장애, 조병, 정신병성 울병을 포함하는 정신병성 장애, 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의 결여·다동증, 중독, 및/또는 강박성 장애의 치료 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.

(27) 주의 결여·다동증의 치료 및/또는 예방제를 제조하기 위한, 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 사용.

(28) D3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 (1)∼(15), (1)', 및 (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(29) 인지 장애, 약물 중독, 울병, 불안증, 약물 의존증, 갬블 의존증, 인지증, 기억 장애, 통합 실조증, 통합 실조 감정 장애, 쌍극성 장애, 조병, 정신병성 울병을 포함하는 정신병성 장애, 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의 결여·다동증, 중독, 및/또는 강박성 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(30) 주의 결여·다동증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.

(101) 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 경구 투여를 위한 의약 조성물.

(102) 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 전제(煎劑) 또는 팅크제인, 상기 (101)에 기재된 의약 조성물.

(103) 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 추어블정, 구강내 붕괴정, 드라이 시럽, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제인, 상기 (102)에 기재된 의약 조성물.

(104) 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비경구 투여를 위한 의약 조성물.

(105) 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이 또는 질내 투여를 위한, 상기 (104)에 기재된 의약 조성물.

(106) 주사제, 링거제, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제(含嗽劑), 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제 또는 좌제인, 상기 (104) 또는 (105)에 기재된 의약 조성물.

(107) 상기 (1)∼(15), (1)', (9)'∼(19)', (1)'', (5)'', (6)'', (9)'', (14)'', (15)'' 및 (16)'' 중 어느 하나에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 소아용 또는 고령자용의 의약 조성물.

본 발명에 따른 화합물은, D3 수용체에 대한 길항 작용, 및 바람직하게는 높은 D3/D2 선택성을 가져, D3 수용체가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.

[도 1] 투여량 0.3, 1 및 3mg/kg에 있어서의, 화합물 I-015의 래트 도파민 D3 수용체 점유율의 측정 결과를 나타낸다. 가로축은 투여량을 나타내고, 세로축은 점유율(%)을 나타낸다.

이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 예고가 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.

「로 이루어지는」이라는 용어는, 구성 요건만을 가짐을 의미한다.

「포함한다」라는 용어는, 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않음을 의미한다.

「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 및 아이오딘 원자를 포함한다. 불소 원자, 및 염소 원자가 바람직하고, 특히 불소 원자가 바람직하다.

「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.

「알킬」 및 「C1-C6 알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸을 들 수 있다.

「C2-C4 알킬」로서는, 예를 들어 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸을 들 수 있고, 보다 바람직하게는 에틸, n-프로필, 및 아이소프로필을 들 수 있다.

「알켄일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2∼15, 바람직하게는 탄소수 2∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들어, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 프렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 운데센일, 도데센일, 트라이데센일, 테트라데센일, 펜타데센일 등을 들 수 있다.

「알켄일」의 바람직한 태양으로서, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일을 들 수 있다.

「알킨일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2∼10, 바람직하게는 탄소수 2∼8, 더 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 더욱이 임의의 위치에 이중 결합을 갖고 있어도 된다. 예를 들어, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일, 노닌일, 데신일 등을 포함한다.

「알킨일」의 바람직한 태양으로서, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일을 들 수 있다.

「방향족 탄소환」이란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소환을 의미한다. 예를 들어, 벤젠환, 나프탈렌환, 안트라센환, 페난트렌환 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환」의 바람직한 태양으로서, 벤젠환을 들 수 있다.

「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환식기」의 바람직한 태양으로서, 페닐을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환」이란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소환 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소환을 의미한다. 2환 이상의 비방향족 탄소환은, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환에, 상기 「방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함한다.

더욱이, 「비방향족 탄소환」은, 이하와 같이 가교하고 있는 환, 또는 스파이로환도 포함한다.

[화학식 60]

단환의 비방향족 탄소환으로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 3∼6이다. 예를 들어, 사이클로헥세인, 사이클로헥센, 사이클로헥사다이엔 등의 「6원 비방향족 탄소환」, 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헵테인, 사이클로옥테인, 사이클로노네인, 사이클로데케인, 사이클로프로펜, 사이클로뷰텐, 사이클로펜텐, 사이클로헵텐 등을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 탄소환으로서는, 예를 들어, 스파이로헵테인, 바이사이클로옥테인, 인데인, 인덴, 아세나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 플루오렌 등을 들 수 있다.

비방향족 탄소환의 다른 태양으로서는, 6∼8원 비방향족 탄소환을 들 수 있다. 6∼8원 비방향족 탄소환으로서는, 예를 들어, 사이클로헥세인, 스파이로헵테인, 바이사이클로옥테인 등을 들 수 있고, 예를 들어, 사이클로헥세인을 들 수 있다.

「스파이로헵테인환」의 바람직한 태양으로서는, 이하로 표시되는 환을 들 수 있다.

[화학식 61]

「바이사이클로옥테인환」으로서는, 이하로 표시되는 환을 들 수 있다.

[화학식 62]

「비방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소기 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소기를 의미한다. 2환 이상의 「비방향족 탄소환식기」는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함한다.

더욱이, 「비방향족 탄소환식기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.

[화학식 63]

단환의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 3∼6이다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 들 수 있다.

2환 이상의 비방향족 탄소환식기로서는, 예를 들어, 인단일, 인덴일, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환」이란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 방향족 환을 의미한다.

2환 이상의 방향족 헤테로환은, 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환에, 상기 「방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함한다.

단환의 방향족 헤테로환으로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들어, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트라이아졸, 테트라졸, 퓨란, 싸이오펜, 아이속사졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 아이소싸이아졸, 싸이아졸, 싸이아다이아졸 등의 「5원 방향족 헤테로환」, 및 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아진 등의 「6원 방향족 헤테로환」 등을 들 수 있다.

2환의 방향족 헤테로환으로서는, 예를 들어, 인돌, 아이소인돌, 인다졸, 인돌리딘, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈아이속사졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤즈아이소싸이아졸, 벤조싸이아졸, 벤조싸이아다이아졸, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤조트라이아졸, 피라졸로피리딘, 이미다조피리딘, 트라이아졸로피리딘, 이미다조싸이아졸, 피라지노피리다진, 옥사졸로피리딘, 싸이아졸로피리딘 등을 들 수 있다.

3환 이상의 방향족 헤테로환으로서는, 예를 들어, 카바졸, 아크리딘, 잔텐, 페노싸이아진, 페녹사싸이인, 페녹사진, 다이벤조퓨란 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 방향족 환식기를 의미한다. 2환 이상의 방향족 헤테로환식기는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.

단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸조릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등의 「5원 방향족 헤테로환식기」, 및 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 등의 「6원 방향족 헤테로환식기」를 들 수 있다.

2환의 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜, 트라이아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다.

3환 이상의 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 카바졸릴, 아크리딘일, 잔텐일, 페노싸이아진일, 페녹사싸이인일, 페녹사진일, 다이벤조퓨릴 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환」이란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 환상 비방향족 환을 의미한다.

2환 이상의 비방향족 헤테로환은, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환에, 상기 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」, 및/또는 「방향족 헤테로환」에 있어서의 각각의 환이 축합된 것도 포함한다. 또한, 2환 이상의 비방향족 헤테로환은, 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환에, 상기 「비방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합된 것도 포함한다.

더욱이, 「비방향족 헤테로환」은, 이하와 같이 가교하고 있는 환, 또는 스파이로환도 포함한다.

[화학식 64]

단환의 비방향족 헤테로환으로서는, 3∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 3∼6원, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들어, 싸이아졸리딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 테트라하이드로퓨란, 다이하이드로싸이아졸, 테트라하이드로싸이아졸, 테트라하이드로아이소싸이아졸, 다이옥솔레인, 다이옥솔린 등의 「5원 비방향족 헤테로환」, 다이옥세인, 싸이안, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피란, 다이하이드로옥사진, 테트라하이드로피리다진, 헥사하이드로피리미딘, 싸이아진 등의 「6원 비방향족 헤테로환」, 및, 싸이이란, 옥시레인, 옥세테인, 옥사싸이올레인, 아제티딘, 헥사하이드로아제핀, 테트라하이드로다이아제핀, 다이옥사진, 아지리딘, 옥세페인, 싸이올레인, 싸이인 등을 들 수 있다.

2환의 비방향족 헤테로환으로서는, 예를 들어, 옥사바이사이클로옥테인, 인돌린, 아이소인돌린, 크로메인, 아이소크로메인, 다이하이드로벤조퓨란, 다이하이드로아이소벤조퓨란, 다이하이드로퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린 등을 들 수 있다.

비방향족 탄소환의 다른 태양으로서는, 6∼8원 비방향족 헤테로환을 들 수 있다. 6∼8원 비방향족 헤테로환으로서는, 예를 들어, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 옥사바이사이클로옥테인 등을 들 수 있고, 예를 들어, 테트라하이드로피란을 들 수 있다.

「옥사바이사이클로옥테인환」으로서는, 예를 들어, 이하로 표시되는 환을 들 수 있다.

[화학식 65]

「비방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의, 환상 비방향족 환식기를 의미한다. 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기는, 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기에, 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」, 및/또는 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 각각의 환이 축합된 것도 포함한다.

더욱이, 「비방향족 헤테로환식기」는, 이하와 같이 가교하고 있는 기, 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.

[화학식 66]

단환의 비방향족 헤테로환식기로서는, 3∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들어, 싸이아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 다이옥솔란일, 다이옥솔린일 등의 「5원 비방향족 헤테로환식기」, 다이옥산일, 싸이안일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로옥사진일, 테트라하이드로피리다진일, 헥사하이드로피리미딘일, 싸이아진일 등의 「6원 비방향족 헤테로환식기」, 싸이이란일, 옥시란일, 옥세탄일, 옥사싸이올란일, 아제티딘일, 헥사하이드로아제핀일, 테트라하이드로다이아제핀일, 다이옥사진일, 아지리딘일, 옥세판일, 싸이올란일, 싸이인일 등을 들 수 있다.

2환의 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들어, 인돌린일, 아이소인돌린일, 크로만일, 아이소크로만일, 다이하이드로벤조퓨릴, 다이하이드로아이소벤조퓨릴, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일 등을 들 수 있다.

「하이드록시알킬」이란, 1 이상의 하이드록시기가, 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 1,2-하이드록시에틸 등을 들 수 있다.

「하이드록시알킬」의 바람직한 태양으로서, 하이드록시메틸을 들 수 있다.

「알킬옥시」란, 상기 「알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, n-뷰틸옥시, tert-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.

「알킬옥시」 및 「C1-C6 알킬옥시」의 바람직한 태양으로서, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, tert-뷰틸옥시를 들 수 있다.

「C2-C4 알킬옥시」로서는, 예를 들어 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, n-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, tert-뷰틸옥시를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 에틸옥시, n-프로필옥시, 및 아이소프로필옥시를 들 수 있다.

「알켄일옥시」란, 상기 「알켄일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 바이닐옥시, 알릴옥시, 1-프로펜일옥시, 2-뷰텐일옥시, 2-펜텐일옥시, 2-헥센일옥시, 2-헵텐일옥시, 2-옥텐일옥시 등을 들 수 있다.

「알킨일옥시」란, 상기 「알킨일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다.

예를 들어, 에틴일옥시, 1-프로핀일옥시, 2-프로핀일옥시, 2-뷰틴일옥시, 2-펜틴일옥시, 2-헥신일옥시, 2-헵틴일옥시, 2-옥틴일옥시 등을 들 수 있다.

「할로알킬」이란, 1 이상의 상기 「할로젠」이 상기 「알킬」에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 모노플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 모노플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 모노클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,2-다이브로모 에틸, 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일 등을 들 수 있다.

「할로알킬」의 바람직한 태양으로서, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 다이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸을 들 수 있다.

「할로알킬옥시」란, 상기 「할로알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 모노플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이클로로에톡시 등을 들 수 있다.

「할로알킬옥시」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로에톡시, 다이플루오로에톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시를 들 수 있다.

「알킬카보닐」이란, 상기 「알킬」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 아이소프로필카보닐, tert-뷰틸카보닐, 아이소뷰틸카보닐, sec-뷰틸카보닐, 펜틸카보닐, 아이소펜틸카보닐, 헥실카보닐 등을 들 수 있다.

「알킬카보닐」의 바람직한 태양으로서, 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐을 들 수 있다.

「알켄일카보닐」이란, 상기 「알켄일」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 에틸렌일카보닐, 프로펜일카보닐 등을 들 수 있다.

「알킨일카보닐」이란, 상기 「알킨일」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 에틴일카보닐, 프로핀일카보닐 등을 들 수 있다.

「알킬아미노」란, 「모노알킬아미노」 및 「다이알킬아미노」를 포함한다.

「모노알킬아미노」란, 상기 「알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소프로필아미노 등을 들 수 있다.

「모노알킬아미노」의 바람직한 태양으로서, 메틸아미노, 에틸아미노를 들 수 있다.

「다이알킬아미노」란, 상기 「알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 알킬기는, 동일해도 상이해도 된다. 예를 들어, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, N,N-다이아이소프로필아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N-아이소프로필-N-에틸아미노 등을 들 수 있다.

「다이알킬아미노」의 바람직한 태양으로서, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노를 들 수 있다.

「알킬설폰일」이란, 상기 「알킬」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 아이소프로필설폰일, tert-뷰틸설폰일, 아이소뷰틸설폰일, sec-뷰틸설폰일 등을 들 수 있다.

「알킬설폰일」의 바람직한 태양으로서, 메틸설폰일, 에틸설폰일을 들 수 있다.

「알켄일설폰일」이란, 상기 「알켄일」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 에틸렌일설폰일, 프로펜일설폰일 등을 들 수 있다.

「알킨일설폰일」이란, 상기 「알킨일」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 에틴일설폰일, 프로핀일설폰일 등을 들 수 있다.

「알킬카보닐아미노」란, 「모노알킬카보닐아미노」 및 「다이알킬카보닐아미노」를 포함한다.

「모노알킬카보닐아미노」란, 상기 「알킬카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 아이소프로필카보닐아미노, tert-뷰틸카보닐아미노, 아이소뷰틸카보닐아미노, sec-뷰틸카보닐아미노 등을 들 수 있다.

「모노알킬카보닐아미노」의 바람직한 태양으로서는, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노를 들 수 있다.

「다이알킬카보닐아미노」란, 상기 「알킬카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 알킬카보닐기는, 동일해도 상이해도 된다. 예를 들어, 다이메틸카보닐아미노, 다이에틸카보닐아미노, N,N-다이아이소프로필카보닐아미노, 에틸카보닐메틸카보닐아미노 등을 들 수 있다.

「다이알킬카보닐아미노」의 바람직한 태양으로서, 다이메틸카보닐아미노, 다이에틸카보닐아미노를 들 수 있다.

「알킬이미노」란, 상기 「알킬」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸이미노, 에틸이미노, n-프로필이미노, 아이소프로필이미노 등을 들 수 있다.

「알킬옥시이미노」란, 상기 「알킬옥시」가 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸옥시이미노, 에틸옥시이미노, n-프로필옥시이미노, 아이소프로필옥시이미노 등을 들 수 있다.

「알킬설폰일아미노」란, 「모노알킬설폰일아미노」 및 「다이알킬설폰일아미노」를 포함한다.

「모노알킬설폰일아미노」란, 상기 「알킬설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸설폰일아미노, 에틸설폰일아미노, 프로필설폰일아미노, 아이소프로필설폰일아미노, tert-뷰틸설폰일아미노, 아이소뷰틸설폰일아미노, sec-뷰틸설폰일아미노 등을 들 수 있다.

「모노알킬설폰일아미노」의 바람직한 태양으로서는, 메틸설폰일아미노, 에틸설폰일아미노를 들 수 있다.

「다이알킬설폰일아미노」란, 상기 「알킬설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 알킬설폰일기는, 동일해도 상이해도 된다. 예를 들어, 다이메틸설폰일아미노, 다이에틸설폰일아미노, N,N-다이아이소프로필설폰일아미노 등을 들 수 있다.

「다이알킬설폰일아미노」의 바람직한 태양으로서, 다이메틸설폰일아미노, 다이에틸설폰일아미노를 들 수 있다.

「알킬카보닐옥시」란, 상기 「알킬카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 아이소프로필카보닐옥시, tert-뷰틸카보닐옥시, 아이소뷰틸카보닐옥시, sec-뷰틸카보닐옥시 등을 들 수 있다.

「알킬카보닐옥시」의 바람직한 태양으로서는, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시를 들 수 있다.

「알켄일카보닐옥시」란, 상기 「알켄일카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 에틸렌일카보닐옥시, 프로펜일카보닐옥시 등을 들 수 있다.

「알킨일카보닐옥시」란, 상기 「알킨일카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 에틴일카보닐옥시, 프로핀일카보닐옥시 등을 들 수 있다.

「알킬옥시카보닐」이란, 상기 「알킬옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐, 아이소뷰틸옥시카보닐, sec-뷰틸옥시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 아이소펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등을 들 수 있다.

「알킬옥시카보닐」의 바람직한 태양으로서는, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐을 들 수 있다.

「알켄일옥시카보닐」이란, 상기 「알켄일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 에틸렌일옥시카보닐, 프로펜일옥시카보닐 등을 들 수 있다.

「알킨일옥시카보닐」이란, 상기 「알킨일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 에틴일옥시카보닐, 프로핀일옥시카보닐 등을 들 수 있다.

「알킬설판일」이란, 상기 「알킬」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸설판일, 에틸설판일, n-프로필설판일, 아이소프로필설판일 등을 들 수 있다.

「알켄일설판일」이란, 상기 「알켄일」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 에틸렌일설판일, 프로펜일설판일 등을 들 수 있다.

「알킨일설판일」이란, 상기 「알킨일」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 에틴일설판일, 프로핀일설판일 등을 들 수 있다.

「알킬설핀일」이란, 상기 「알킬」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸설핀일, 에틸설핀일, n-프로필설핀일, 아이소프로필설핀일 등을 들 수 있다.

「알켄일설핀일」이란, 상기 「알켄일」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 에틸렌일설핀일, 프로펜일설핀일 등을 들 수 있다.

「알킨일설핀일」이란, 상기 「알킨일」이 설핀일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 에틴일설핀일, 프로핀일설핀일 등을 들 수 있다.

「알킬카바모일」이란, 「모노알킬카바모일」 및 「다이알킬카바모일」을 포함한다.

「모노알킬카바모일」이란, 상기 「알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸카바모일, 에틸카바모일 등을 들 수 있다.

「다이알킬카바모일」이란, 상기 「알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 알킬기는, 동일해도 상이해도 된다. 예를 들어, 다이메틸카바모일, 다이에틸카바모일, 에틸메틸카바모일 등을 들 수 있다.

「알킬설파모일」이란, 「모노알킬설파모일」 및 「다이알킬설파모일」을 포함한다.

「모노알킬설파모일」이란, 상기 「알킬」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 메틸설파모일, 에틸설파모일 등을 들 수 있다.

「다이알킬설파모일」이란, 상기 「알킬」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 2개와 치환된 기를 의미한다. 2개의 알킬기는, 동일해도 상이해도 된다. 예를 들어, 다이메틸설파모일, 다이에틸설파모일, 에틸메틸설파모일 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환알킬」, 「비방향족 탄소환알킬」, 「방향족 헤테로환알킬」, 및 「비방향족 헤테로환알킬」의 알킬 부분도, 상기 「알킬」과 마찬가지이다.

「방향족 탄소환알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 예를 들어, 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 벤즈하이드릴, 트라이틸, 나프틸메틸, 이하에 표시되는 기

[화학식 67]

등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환알킬」의 바람직한 태양으로서는, 벤질, 페네틸, 벤즈하이드릴을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 또한, 「비방향족 탄소환알킬」은, 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 탄소환알킬」도 포함한다. 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 이하에 표시되는 기

[화학식 68]

등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환알킬」이란, 1 이상의 상기 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 또한, 「방향족 헤테로환알킬」은, 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」 및/또는 「비방향족 탄소환식기」로 치환되어 있는 「방향족 헤테로환알킬」도 포함한다. 예를 들어, 피리딜메틸, 퓨란일메틸, 이미다졸릴메틸, 인돌릴메틸, 벤조싸이오펜일메틸, 옥사졸릴메틸, 아이속사졸릴메틸, 싸이아졸릴메틸, 아이소싸이아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 아이소피라졸릴메틸, 피롤리딘일메틸, 벤즈옥사졸릴메틸, 이하에 표시되는 기

[화학식 69]

등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환알킬」이란, 1 이상의 상기 「비방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 알킬을 의미한다. 또한, 「비방향족 헤테로환알킬」은, 알킬 부분이 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」로 치환되어 있는 「비방향족 헤테로환알킬」도 포함한다. 예를 들어, 테트라하이드로피란일메틸, 모폴린일에틸, 피페리딘일메틸, 피페라진일메틸, 이하에 표시되는 기

[화학식 70]

등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환옥시」, 「방향족 탄소환아미노」, 「방향족 탄소환설판일」, 「방향족 탄소환카보닐」, 및 「방향족 탄소환설폰일」의 「방향족 탄소환」부분도, 상기 「방향족 탄소환식기」와 마찬가지이다.

「방향족 탄소환옥시」란, 「방향족 탄소환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 페닐옥시, 나프틸옥시 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환아미노」란, 「방향족 탄소환」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 페닐아미노, 나프틸아미노 등을 들 수 있다. 더욱이, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는, 상기 「알킬」과 치환되어 있어도 된다.

「방향족 탄소환설판일」이란, 「방향족 탄소환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 페닐설판일, 나프틸설판일 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환카보닐」이란, 「방향족 탄소환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 페닐카보닐, 나프틸카보닐 등을 들 수 있다.

「방향족 탄소환설폰일」이란, 「방향족 탄소환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 페닐설폰일, 나프틸설폰일 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환옥시」, 「비방향족 탄소환아미노」, 및 「비방향족 탄소환설판일」의 「비방향족 탄소환」 부분도, 상기 「비방향족 탄소환식기」와 마찬가지이다.

「비방향족 탄소환옥시」란, 「비방향족 탄소환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헥센일옥시 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환아미노」란, 「비방향족 탄소환」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 사이클로프로필아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로헥센일아미노 등을 들 수 있다. 더욱이, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는, 상기 「알킬」과 치환되어 있어도 된다.

「비방향족 탄소환설판일」이란, 「비방향족 탄소환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 사이클로프로필설판일, 사이클로헥실설판일, 사이클로헥센일설판일 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환카보닐」이란, 「비방향족 탄소환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 사이클로프로필카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥센일카보닐 등을 들 수 있다.

「비방향족 탄소환설폰일」이란, 「비방향족 탄소환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 사이클로프로필설폰일, 사이클로헥실설폰일, 사이클로헥센일설폰일 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환옥시」, 「방향족 헤테로환아미노」, 및 「방향족 헤테로환설판일」의 「방향족 헤테로환」 부분도, 상기 「방향족 헤테로환식기」와 마찬가지이다.

「방향족 헤테로환옥시」란, 「방향족 헤테로환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 피리딜옥시, 옥사졸릴옥시 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환아미노」란, 「방향족 헤테로환」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 피리딜아미노, 옥사졸릴아미노 등을 들 수 있다. 더욱이, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는, 상기 「알킬」과 치환되어 있어도 된다.

「방향족 헤테로환설판일」이란, 「방향족 헤테로환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 피리딜설판일, 옥사졸릴설판일 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환카보닐」이란, 「방향족 헤테로환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 피리딜카보닐, 옥사졸릴카보닐 등을 들 수 있다.

「방향족 헤테로환설폰일」이란, 「방향족 헤테로환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 피리딜설폰일, 옥사졸릴설폰일 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환옥시」, 「비방향족 헤테로환아미노」, 「비방향족 헤테로환설판일」, 「비방향족 헤테로환카보닐」, 및 「비방향족 헤테로환설폰일」의 「비방향족 헤테로환」 부분도, 상기 「비방향족 헤테로환식기」와 마찬가지이다.

「비방향족 헤테로환옥시」란, 「비방향족 헤테로환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 피페리딘일옥시, 테트라하이드로퓨릴옥시 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환아미노」란, 「비방향족 헤테로환」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 피페리딘일아미노, 테트라하이드로퓨릴아미노 등을 들 수 있다. 더욱이, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는, 상기 「알킬」과 치환되어 있어도 된다.

「비방향족 헤테로환설판일」이란, 「비방향족 헤테로환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 의미한다. 예를 들어, 피페리딘일설판일, 테트라하이드로퓨릴설판일 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환카보닐」이란, 「비방향족 헤테로환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 피페리딘일카보닐, 테트라하이드로퓨릴카보닐 등을 들 수 있다.

「비방향족 헤테로환설폰일」이란, 「비방향족 헤테로환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들어, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로퓨릴설폰일 등을 들 수 있다.

또한, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기」 및 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기」는 「옥소」로 치환되어 있어도 된다. 이 경우, 이하와 같이 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 치환되어 있는 기를 의미한다.

[화학식 71]

상기, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환아미노」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환아미노」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」, 및 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」의 비방향족 탄소환, 및 비방향족 헤테로환 부분도 상기와 마찬가지로 「옥소」로 치환되어 있어도 된다.

「치환 혹은 비치환된 알킬」, 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬」「치환 혹은 비치환된 알킬옥시」, 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시」, 및 「치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시」의 치환기로서는, 이하의 치환기군 C1을 들 수 있고, 바람직하게는, 치환기군 C2를 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

치환기군 C1: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 사이아노, 나이트로, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일설판일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일설판일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬이미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시, 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시, 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설판일, 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설판일, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설판일, 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설판일, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환아미노, 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환아미노, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환아미노, 및 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환아미노, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카보닐, 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카보닐, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카보닐, 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카보닐, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설폰일, 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일, 치환기군 B1로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설폰일, 및 치환기군 B1'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설폰일.

치환기군 A: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 사이아노, 및 나이트로.

치환기군 A의 일 태양으로서는, 할로젠 및 하이드록시를 들 수 있다.

치환기군 A의 일 태양으로서는, 할로젠을 들 수 있다.

치환기군 B1: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 사이아노, 나이트로, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일설판일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일설판일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일카보닐, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일카보닐, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일설폰일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일설폰일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카보닐, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시 설폰일; 및 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환알킬, 비방향족 탄소환알킬, 방향족 헤테로환알킬, 비방향족 헤테로환알킬, 방향족 탄소환옥시, 비방향족 탄소환옥시, 방향족 헤테로환옥시, 비방향족 헤테로환옥시, 방향족 탄소환아미노, 비방향족 탄소환아미노, 방향족 헤테로환아미노비방향족 헤테로환아미노, 방향족 탄소환설판일, 비방향족 탄소환설판일, 방향족 헤테로환설판일, 비방향족 헤테로환설판일, 방향족 탄소환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐, 방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 헤테로환카보닐, 방향족 탄소환설폰일, 비방향족 탄소환설폰일, 방향족 헤테로환설폰일, 및 비방향족 헤테로환설폰일(각각의 방향족 탄소환, 비방향족 탄소환, 방향족 헤테로환 및 비방향족 헤테로환은 할로젠, 알킬, 하이드록시및 알킬옥시로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다).

치환기군 B1': 옥소, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 사이아노, 나이트로, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일설판일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일설판일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일카보닐, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일카보닐, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일설폰일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일설폰일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카보닐, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시 설폰일; 및 방향족 탄소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 헤테로환식기, 비방향족 헤테로환식기, 방향족 탄소환알킬, 비방향족 탄소환알킬, 방향족 헤테로환알킬, 비방향족 헤테로환알킬, 방향족 탄소환옥시, 비방향족 탄소환옥시, 방향족 헤테로환옥시, 비방향족 헤테로환옥시, 방향족 탄소환아미노, 비방향족 탄소환아미노, 방향족 헤테로환아미노, 비방향족 헤테로환아미노, 방향족 탄소환설판일, 비방향족 탄소환설판일, 방향족 헤테로환설판일, 비방향족 헤테로환설판일, 방향족 탄소환카보닐, 비방향족 탄소환카보닐, 방향족 헤테로환카보닐, 비방향족 헤테로환카보닐, 방향족 탄소환설폰일, 비방향족 탄소환설폰일, 방향족 헤테로환설폰일, 및 비방향족 헤테로환설폰일(각각의 방향족 탄소환, 비방향족 탄소환, 방향족 헤테로환 및 비방향족 헤테로환은 할로젠, 알킬, 하이드록시 및 알킬옥시로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다).

치환기군 C2: 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일옥시, 치환기군 B2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 B2'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 B2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 B2'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 B2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시, 치환기군 B2'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 치환기군 B2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시, 및 치환기군 B2'로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시.

치환기군 B2: 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일옥시, 및 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일옥시.

치환기군 B2': 옥소, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일옥시, 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일옥시, 및 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일.

「치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 및 「치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시」의 「방향족 탄소환」 및 「방향족 헤테로환」의 환 상의 치환기로서는, 예를 들어, 치환기군 B1을 들 수 있고, 바람직하게는, 치환기군 B2를 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸옥시」 및, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」의 「비방향족 탄소환」, 「사이클로뷰틸환」 및 「비방향족 헤테로환」의 환 상의 치환기로서는, 예를 들어, 치환기군 B1'를 들 수 있고, 바람직하게는, 치환기군 B2'를 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

R^1a에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 알킬옥시」의 바람직한 치환기로서는, 할로젠을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

R^1b에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 알킬」, 및 「치환 혹은 비치환된 알킬옥시」의 바람직한 치환기로서는, 할로젠을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

R^1c에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시」의 바람직한 치환기로서는, 할로젠을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

R^1g 및 R^1h에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 알킬」, 「치환 혹은 비치환된 알켄일」, 「치환 혹은 비치환된 알킨일」, 「치환 혹은 비치환된 알킬옥시」, 「치환 혹은 비치환된 알켄일옥시」, 「치환 혹은 비치환된 알킨일옥시」, 「치환 혹은 비치환된 알킬아미노」, 「치환 혹은 비치환된 알켄일아미노」, 및 「치환 혹은 비치환된 알킨일아미노」의 바람직한 치환기로서는, 할로젠을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

R^1a 및 R^1b에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시」의 환 상의 바람직한 치환기로서는, 할로젠, 알킬, 및 할로알킬을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 할로젠을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

R^1c에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸」, 「치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸옥시」의 환 상의 바람직한 치환기로서는, 할로젠, 알킬, 및 할로알킬을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 할로젠을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

R^1g 및 R^1h에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」, 「치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환아미노」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환아미노」, 「치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환아미노」, 및 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환아미노」의 환 상의 바람직한 치환기로서는, 할로젠, 알킬, 및 할로알킬을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 할로젠을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

R^1d 및 R^1e, R^1f, R^2a∼R^2d, R³, R^5a, R^5b, R^7a, 및 R^7b에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬」 및 「치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시」의 바람직한 치환기로서는, 예를 들어, 할로젠 및 하이드록시, 예를 들어 할로젠을 들 수 있다.

R⁴ 및 R⁸에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기」의 환상의 바람직한 치환기로서는, 치환기군 β1을 들 수 있고, 예를 들어 할로젠, 알킬 및 할로알킬을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

치환기군 β1: 할로젠, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 및 할로알킬옥시.

R⁴ 및 R⁸에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기」의 환 상의 바람직한 치환기로서는, 치환기군 β1을 들 수 있고, 예를 들어 할로젠, 알킬 및 할로알킬을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

R⁶에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시」, 「치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기」, 및 「치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환옥시」의 환 상의 바람직한 치환기로서는, 치환기군 β1을 들 수 있고, 예를 들어 할로젠, 알킬 및 할로알킬을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

R⁴, 및 R⁸에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기」 및 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기」의 환 상의 바람직한 치환기로서는, 치환기군 β2를 들 수 있고, 예를 들어, 옥소, 할로젠 및 알킬을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

치환기군 β2: 옥소, 할로젠, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 및 할로알킬옥시.

R⁶에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」, 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 및 「치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시」의 환 상의 바람직한 치환기로서는, 치환기군 β2를 들 수 있고, 예를 들어 옥소, 할로젠 및 알킬을 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

R⁴에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 피리딜」의 피리딜로서는, 바람직하게는, 이하에 표시되는 기:

[화학식 72]

를 들 수 있다.

R⁶에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴」의 트라이아졸릴로서는, 바람직하게는, 1,2,3-트라이아졸릴을 들 수 있다.

R⁶에 있어서의 「치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴」의 트라이아졸릴로서는, 바람직하게는, 이하에 표시되는 기:

[화학식 73]

특히 바람직하게는,

[화학식 74]

를 들 수 있다.

[화학식 75]

로 표시되는 기에 있어서, 치환기 R³은, 치환 가능한 환 구성 원자 중 어느 하나에 치환되어 있어도 된다. 예를 들어,

[화학식 76]

인 경우, 치환기 R³은, 치환 가능한 환 구성 원자 중 어느 하나에 치환되어 있어도 된다.

「상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³이 하나로 되어, 결합 또는 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성해도 되고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나가 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어 있어도 될」 때, 해당 질소 원자에는 수소 원자 또는 알킬이 결합하고 있어도 되고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자는, 알킬 또는 할로젠으로 치환되어 있어도 된다. 예를 들어,

[화학식 77]

(식 중, r''는, 0∼2의 정수이며, R³은 상기와 동일한 의의)

인 것을 포함한다.

[화학식 78]

로 표시되는 기에 있어서, 치환기 R^15a, R^15b, 및 R¹⁶은 치환 가능한 환 구성 원자 중 어느 하나에 치환되어 있어도 된다. 「R^15a 및 R^15b는, 상이한 환 구성 원자에 결합하고, R^15a 및 R^15b는 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성하고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어 있어도 될」 때, 해당 질소 원자에는 수소 원자 또는 알킬이 결합하고 있어도 되고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자는, 알킬, 할로알킬 및 할로젠(바람직하게는, 알킬 및 할로젠)으로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 된다.

식(IA)', 식(IA), 식(IB), 식(IC)', 식(IC), 식(ID-1)', 식(ID-1), 식(IE-1), 식(ID-2), 또는 식(IE-2)(이하, 식(IA)'∼(IE-2)로 한다)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 바람직한 실시형태를 이하에 예시한다.

식(IA)'로 표시되는 화합물로서는, 이하의 취할 수 있는 모든 조합의 태양이 예시된다.

식(IA)로 표시되는 화합물로서는, 이하의 취할 수 있는 모든 조합의 태양이 예시된다.

식(IB)로 표시되는 화합물로서는, 이하의 취할 수 있는 모든 조합의 태양이 예시된다.

식(IC)'로 표시되는 화합물로서는, 이하의 취할 수 있는 모든 조합의 태양이 예시된다.

식(IC)로 표시되는 화합물로서는, 이하의 취할 수 있는 모든 조합의 태양이 예시된다.

식(ID-1)'로 표시되는 화합물로서는, 이하의 취할 수 있는 모든 조합의 태양이 예시된다.

식(ID-1)로 표시되는 화합물로서는, 이하의 취할 수 있는 모든 조합의 태양이 예시된다.

식(IE-1)로 표시되는 화합물로서는, 이하의 취할 수 있는 모든 조합의 태양이 예시된다.

식(ID-2)로 표시되는 화합물로서는, 이하의 취할 수 있는 모든 조합의 태양이 예시된다.

식(IE-2)로 표시되는 화합물로서는, 이하의 취할 수 있는 모든 조합의 태양이 예시된다.

A가, S 또는 O이다(이하, A가, A1로 한다).

A가, S이다(이하, A가, A2로 한다).

A가, O이다(이하, A가, A3으로 한다).

R^1a가, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시이다(이하, R^1a가, R1A1로 한다).

R^1a가, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸옥시이다(이하, R^1a가, R1A2로 한다).

R^1a가, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬옥시, 또는 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸옥시이다(이하, R^1a가, R1A3으로 한다).

R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 79]

(식 중, R^9a는 할로젠이고; R^9b 및 R^9c는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 또는 메틸이고; R^10a∼R^10f는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠 또는 메틸이고; R^11a 및 R^11b는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 할로젠이다)이다(이하, R^1a가, R1A4로 한다).

R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 80]

(식 중, R^9a는 할로젠이고; R^9b 및 R^9c는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 또는 메틸이고; R^10a∼R^10f는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠 또는 메틸이고; R^11a 및 R^11b는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 할로젠이다)이다(단, 이하로 표시되는 기:

[화학식 81]

를 제외한다)(이하, R^1a가, R1A5로 한다).

R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 82]

이다(이하, R^1a가, R1A6으로 한다).

R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 83]

이다(이하, R^1a가, R1A7로 한다).

R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 84]

이다(이하, R^1a가, R1A8로 한다).

R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 85]

(식 중, R^11a 및 R^11b는, 각각 독립적으로, 할로젠이다)이다(이하, R^1a가, R1A9로 한다).

R^1a가, 2개의 할로젠만으로 치환된 C2-C4 알킬옥시이다(이하, R^1a가, R1A10으로 한다).

R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 86]

이다(이하, R^1a가, R1A11로 한다).

R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 87]

이다(이하, R^1a가, R1A12로 한다).

R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 88]

이다(이하, R^1a가, R1A13으로 한다).

R^1b가, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이다(이하, R^1b가, R1B1로 한다).

R^1b가, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시이다(이하, R^1b가, R1B2로 한다).

R^1b가, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬, 치환 혹은 비치환된 사이클로펜틸옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸옥시이다(이하, R^1a가, R1B3으로 한다).

R^1b가, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬옥시, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로펜틸옥시, 또는 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸옥시이다(이하, R^1b가, R1B4로 한다).

R^1b가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 89]

(식 중, R^9a는 할로젠이고; R^9b 및 R^9c는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 또는 메틸이고; R^10a∼R^10f는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠 또는 메틸이고; R^11a 및 R^11b는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 할로젠이다)이다(이하, R^1b가, R1B5로 한다).

R^1b가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 90]

[화학식 91]

를 제외한다)(이하, R^1b가, R1B6으로 한다).

R^1b가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 92]

이다(이하, R^1b가, R1B7로 한다).

R^1b가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 93]

이다(이하, R^1b가, R1B8로 한다).

R^1b가, 비치환된 알킬옥시 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시이다(이하, R^1a가, R1B9로 한다).

R^1b가, 비치환된 사이클로뷰틸옥시이다(이하, R^1a가, R1B10으로 한다).

R^1b가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 94]

이다(이하, R^1b가, R1B11로 한다).

R^1b가, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬이다(이하, R^1b가, R1B12로 한다).

R^1b가, 2개의 할로젠만으로 치환된 C2-C4 알킬옥시이다(이하, R^1b가, R1B13으로 한다).

R^1b가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 95]

이다(R^1b가, R1B14로 한다).

R^1d 및 R^1e가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이다(이하, R^1d 및 R^1e가, R1DE1로 한다).

R^1d 및 R^1e가, 수소 원자이다(이하, R^1d 및 R^1e가, R1DE2로 한다).

R^1d 및 R^1e가, 수소 원자 또는 할로젠이다(이하, R^1d 및 R^1e가, R1DE3으로 한다).

R^1c가, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸, 또는, 치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸옥시이다(이하, R^1c가, R1C1로 한다).

R^1c가, 비치환된 혹은 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬옥시, 비치환된 혹은 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸, 또는, 비치환된 혹은 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸옥시이다(이하, R^1c가, R1C2로 한다).

R^1c가, 비치환된 혹은 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸, 또는 비치환된 혹은 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸옥시이다(이하, R^1c가, R1C3으로 한다).

R^1c가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 96]

이다(이하, R^1c가, R1C4로 한다).

R^1c가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 97]

이다(이하, R^1a가, R1C5로 한다).

R^1c가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 98]

이다(이하, R^1a가, R1C6으로 한다).

R^1c가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 99]

(식 중, R^14a는 할로젠이고; R^14b는, 수소 원자 또는 할로젠이다)이다(이하, R^1a가, R1C7로 한다).

Y¹은, CR^1d 또는 N이고; Y²는, CR^1e 또는 N이고; Y³은, N 또는 CR^1f이다(이하, Y¹∼Y³이, Y1로 한다).

Y¹은, CR^1d 또는 N이고; Y²는, CR^1e 또는 N이고; Y³은, N 또는 CR^1f이고; 단, Y¹∼Y³의 모두는 동시에 N은 아니다(이하, Y¹∼Y³이, Y2로 한다).

Y¹은, CR^1d 또는 N이고; Y²는, CR^1e 또는 N이고; Y³은, N이고; 단, Y¹∼Y³의 모두는 동시에 N은 아니다(이하, Y¹∼Y³이, Y3으로 한다).

Y¹은, CR^1d이고; Y²는, CR^1e이고; Y³은, N이다(이하, Y¹∼Y³이, Y4로 한다).

R^1d∼R^1f는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이다(이하, R^1d∼R^1f가, R1DEF1로 한다).

R^1d∼R^1f는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 할로젠이다(이하, R^1d∼R^1f가, R1DEF2로 한다).

R^1d∼R^1f는, 수소 원자이다(이하, R^1d∼R^1f가, R1DEF3으로 한다).

R^1g 및 R^1h가, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 알킨일, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환 혹은 비치환된 알킨일옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬아미노, 치환 혹은 비치환된 알켄일아미노, 치환 혹은 비치환된 알킨일아미노, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환아미노, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환아미노, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환아미노, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환아미노이다(이하, R^1g 및 R^1h가, R1GH1로 한다).

R^1g 및 R^1h가, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 알킨일, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환 혹은 비치환된 알킨일옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시이다(이하, R^1g 및 R^1h가, R1GH2로 한다).

R^1g 및 R^1h는, 비치환 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C1-C6 알킬옥시, 비치환 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸, 비치환 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸옥시이다(이하, R^1g 및 R^1h가, R1GH3으로 한다).

R^1g 및 R^1h가, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시이다(이하, R^1g 및 R^1h가, R1GH4로 한다).

R^1g 및 R^1h가, 비치환 혹은 할로젠으로 치환된 C1-C6 알킬옥시이다(이하, R^1g 및 R^1h가, R1GH5로 한다).

R^1g 및 R^1h가, C1-C6 할로알킬옥시이다(이하, R^1g 및 R^1h가, R1GH6으로 한다).

p가 1 또는 2이다(이하, p가, p1로 한다).

p가 2이다(이하, p가, p2로 한다).

p가 1이다(이하, p가, p3으로 한다).

R^2a∼R^2d가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이다(이하, R^2a∼R^2d가, R21로 한다).

R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c 및 R^2d가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이다(이하, R^2a∼R^2d가, R22로 한다).

R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이다(이하, R^2a∼R^2d가, R23으로 한다).

R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 메톡시이다(이하, R^2a∼R^2d가, R24로 한다).

R^2a∼R^2d가, 각각 독립적으로, 수소 원자이다(이하, R^2a∼R^2d가, R25로 한다).

R³이, 각각 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³은 하나로 되어, 결합 또는 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성해도 되고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어 있어도 된다(이하, R³이, R31로 한다).

상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³은 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성해도 되고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어 있어도 된다(이하, R³이, R32로 한다).

R³이, 각각 독립적으로, 할로젠, 또는 상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³이 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성해도 된다(이하, R³이, R33으로 한다).

R³이, 각각 독립적으로, 할로젠, 또는 상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³이 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 C2 가교를 형성해도 된다(이하, R³이, R34로 한다).

R³이, 각각 독립적으로, 할로젠이다(이하, R³이, R35로 한다).

상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³이 하나로 되어, C2 가교를 형성한다(이하, R³이, R36으로 한다).

r이 0∼4의 정수이다(이하, r이 r1로 한다).

r이 1∼4의 정수이다(이하, r이 r2로 한다).

r이 1 또는 2이다(이하, r이 r3으로 한다).

r이 1이다(이하, r이 r4로 한다).

r이 0이다(이하, r이 r5로 한다).

r이 2∼4의 정수이다(이하, r이 r6으로 한다).

r이 2이다(이하, r이 r7로 한다).

R^15a 및 R^15b는, 상이한 환 구성 원자에 결합하고, R^15a 및 R^15b는 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성하고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어 있어도 된다(이하, R^15a 및 R^15b가, R151로 한다).

R^15a 및 R^15b는, 상이한 환 구성 원자에 결합하고, R^15a 및 R^15b는 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 C2 가교를 형성하고, 해당 C2 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자로 치환되어 있어도 된다(이하, R^15a 및 R^15b가, R152로 한다).

R¹⁶이, 각각 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이다(이하, R¹⁶이, R161로 한다).

R¹⁶이, 각각 독립적으로, 할로젠이다(이하, R¹⁶이, R162로 한다).

s가 0∼4의 정수이다(이하, s가 s1로 한다).

s가 0∼2의 정수이다(이하, s가 s2로 한다).

s가 0이다(이하, s가 s3으로 한다).

환 B가 비방향족 탄소환 또는 비방향족 헤테로환이다(이하, 환 B가 B1로 한다).

환 B가 4∼8원 비방향족 탄소환 또는 4∼8원 비방향족 헤테로환이다(이하, 환 B가 B2로 한다).

환 B가 6∼8원 비방향족 탄소환 또는 6∼8원 비방향족 헤테로환이다(이하, 환 B가 B3으로 한다).

환 B가 6원 비방향족 탄소환, 6원 비방향족 헤테로환, 또는 스파이로헵테인환이다(이하, 환 B가 B4로 한다).

환 B가 피페리딘환 또는 스파이로헵테인환이다(이하, 환A가 B5로 한다).

환 B가 사이클로헥세인환이다(이하, 환 B가 B6으로 한다).

환 B가 테트라하이드로피란환이다(이하, 환 B가 B7로 한다).

환 B가 피페리딘환이다(이하, 환 B가 B8로 한다).

환 B가 스파이로헵테인환이다(이하, 환 B가 B9로 한다).

[화학식 100]

이다(이하, 환 B가 B10으로 한다).

[화학식 101]

이다(이하, 환 B가 B11로 한다).

환 B가 바이사이클로옥테인환 또는 옥사바이사이클로옥테인환이다(이하, 환 B가 B12로 한다).

[화학식 102]

이다(이하, 환 B가 B13으로 한다).

X¹이 CR^17aR^17b, O, 또는 NR¹⁸이고; X²가 CR^19aR^19b이고; R^17a, R^17b, R^19a, 및 R^19b는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 또는 C1-C6 알킬이고; R¹⁸은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬이다(이하, X¹ 및 X²가, X1로 한다).

X¹이 CR^17aR^17b 또는 O이고; X²가 CR^19aR^19b이고; R^17a, R^17b, R^19a, 및 R^19b가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 또는 C1-C6 알킬이다(이하, X¹ 및 X²가, X2로 한다).

X¹이 CH₂ 또는 O이고; X²가 CH₂이다(이하, X¹ 및 X²가, X3으로 한다).

[화학식 103]

로 표시되는 기(이하, 환식기 ab로 한다)가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 104]

(식 중, R^15a 및 R^15b는, R151이다)이다(이하, 환식기 ab가 ab1로 한다).

환식기 ab가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 105]

(식 중, R^15a 및 R^15b는, R152이다)이다(이하, 환식기 ab가 ab2로 한다).

환식기 ab가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 106]

(식 중, X¹ 및 X²는 X1)이다(이하, 환식기 ab가 ab3으로 한다).

환식기 ab가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 107]

(식 중, X¹ 및 X²는 X2)이다(이하, 환식기 ab가 ab4로 한다).

환식기 ab가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 108]

(식 중, X¹ 및 X²는 X3이다)이다(이하, 환식기 ab가 ab5로 한다).

환식기 ab가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 109]

이다(이하, 환식기 ab가 ab6으로 한다).

환식기 ab가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 110]

이다(이하, 환식기 ab가 ab7로 한다).

R⁴가, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, -CR^5aR^5b-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;

R^5a, R^5b, R^7a, 및 R^7b가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

R⁶이, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시이고;

R⁸이, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기이다(이하, R⁴가, R41로 한다).

R⁴가, 치환 혹은 비치환된 페닐(치환기로서는, 치환기군 β1을 들 수 있다), 치환 혹은 비치환된 6원 혹은 2환 비방향족 헤테로환식기(치환기로서는, 치환기군 β2를 들 수 있다), 치환 혹은 비치환된 6원 혹은 2환 방향족 헤테로환식기(치환기로서는, 치환기군 β1을 들 수 있다), -CR^5aR^5b-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;

R^5a, R^5b, R^7a, 및 R^7b가, R41과 동일한 의의이고;

R⁶이, 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환식기(치환기로서는, 치환기군 β2를 들 수 있다), 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환식기(치환기로서는, 치환기군 β1을 들 수 있다), 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환옥시(치환기로서는, 치환기군 β1을 들 수 있다), 또는 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환옥시(치환기로서는, 치환기군 β2를 들 수 있다)이고;

R⁸이, 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환식기(치환기로서는, 치환기군 β2를 들 수 있다), 또는 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환식기(치환기로서는, 치환기군 β1을 들 수 있다)이다(이하, R⁴가, R42로 한다).

R⁴가, 치환 혹은 비치환된 페닐, 치환 혹은 비치환된 6원 혹은 2환 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 6원 혹은 2환 방향족 헤테로환식기(1개의 메틸기만으로 치환된 인돌릴을 제외한다), -CR^5aR^5b-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;

R^5a, R^5b, R^7a, 및 R^7b가, R41과 동일한 의의이고;

R⁶이, 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환식기(1개의 메틸기만으로 치환된 싸이아졸릴을 제외한다), 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환옥시이고;

R⁸이, 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환 혹은 비치환된 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환식기이다(이하, R⁴가, R43으로 한다).

R⁴가, 치환 혹은 비치환된 6원 혹은 2환 비방향족 헤테로환식기(치환기로서는, 치환기군 β2를 들 수 있다), 또는 치환 혹은 비치환된 6원 혹은 2환 방향족 헤테로환식기(치환기로서는, 치환기군 β1을 들 수 있다)이다(이하, R⁴가, R44로 한다).

R⁴가, -CR^5aR^5b-R⁶이고; R^5a, R^5b 및 R⁶이, R41과 동일한 의의이다(이하, R⁴가, R45로 한다).

R⁴가, -CR^7a=CR^7b-R⁸이고; R^7a, R^7b 및 R⁸이, R41과 동일한 의의이다(이하, R⁴가, R46으로 한다).

R⁴가, 치환 혹은 비치환된 페닐, 치환 혹은 비치환된 인다졸릴, 치환 혹은 비치환된 피라졸로피리딜, 치환 혹은 비치환된 벤조트라이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피리딜, 치환 혹은 비치환된 아이소인돌린일, 치환 혹은 비치환된 다이하이드로아이소퀴놀린일, 치환 혹은 비치환된 다이하이드로피리딜, -CR^5aR^5b-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;

R^5a, R^5b, R^7a, 및 R^7b가, R41과 동일한 의의이고;

R⁸이, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일, 또는 치환 혹은 비치환된 피라졸릴이다(이하, R⁴가, R47로 한다).

R⁴가, 할로알킬로 치환된 방향족 헤테로환식기(해당 비방향족 헤테로환식기는 할로젠 및 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 추가로 치환되어 있어도 된다), 할로알킬로 치환된 비방향족 헤테로환식기(해당 비방향족 헤테로환식기는 옥소, 할로젠 및 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 추가로 치환되어 있어도 된다), 또는 -CR^5aR^5b-R⁶이고, R⁶이, 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴, 또는 치환 혹은 비치환된 피라진일옥시이다(이하, R⁴가, R48로 한다).

R⁴가, 할로알킬로 치환된 피리딜(해당 피리딜은 할로젠 및 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 추가로 치환되어 있어도 된다)이다(이하, R⁴가, R49로 한다).

R⁴가, -CH₂-R⁶이고, R⁶이 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴이다(이하, R⁴가, R410으로 한다).

R⁴가, 치환 혹은 비치환된 페닐, 치환 혹은 비치환된 인다졸릴, 치환 혹은 비치환된 피라졸로피리딜, 치환 혹은 비치환된 벤조트라이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피리딜, 치환 혹은 비치환된 아이소인돌린일, 치환 혹은 비치환된 다이하이드로아이소퀴놀린일, 또는 치환 혹은 비치환된 다이하이드로피리딜이다(이하, R⁴가, R411로 한다).

R⁴가, -CH₂-R⁶이고, R⁶이, R47과 동일한 의의이다(이하, R⁴가, R412로 한다).

R⁴가, -CH=CH-R⁸이고; R⁸이, R47과 동일한 의의이다(이하, R⁴가, R413으로 한다).

R⁴가, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, -(CR^5aR^5b)m-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;

m은 1∼3의 정수이고;

R⁸은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 또는 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기이다(이하, R⁴가, R414로 한다).

R⁴가, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, -(CR^5aR^5b)m-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고; m은 1이고; R^5a, R^5b, R^7a, R^7b, R⁶, 및 R⁸이, R414와 동일한 의의이다(이하, R⁴가, R415로 한다).

R⁴가, 이하에 표시되는 기:

[화학식 111]

이다(이하, R⁴가, R416으로 한다).

R⁴가, 이하에 표시되는 기:

[화학식 112]

이다(이하, R⁴가, R417로 한다).

R⁴가, 이하에 표시되는 기:

[화학식 113]

이다(이하, R⁴가, R418로 한다).

R⁴가, 이하에 표시되는 기:

[화학식 114]

이다(이하, R⁴가, R419로 한다).

R⁴가, -CH₂-R⁶이고, R⁶이, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 6원 방향족 헤테로환옥시이다(이하, R⁴가, R420으로 한다).

R⁴가, -CH₂-R⁶이고, R⁶이, 알킬로 치환되어 있어도 되는 피리미딘일옥시이다(이하, R⁴가, R421로 한다).

R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 115]

이다(이하, R⁴가, R422로 한다).

R⁴가, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 6원 방향족 헤테로환식기이다(이하, R⁴가, R423으로 한다).

R⁴가, -CH₂-R⁶이고, R⁶이, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 피라진일옥시이다(이하, R⁴가, R424로 한다).

R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 116]

(식 중, Z¹∼Z³은 각각 독립적으로 C, CH, N, O 또는 S이고; Z⁴ 및 Z⁵는 각각 독립적으로 C 또는 N이고; Z¹∼Z⁴ 및 탄소 원자로 구성되는 환은, 5원 방향족 헤테로환이고; Z¹, Z², Z⁴, Z⁵, 및 탄소 원자로 구성되는 환은, 5원 방향족 헤테로환이고; R²¹은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다)이다(이하, R⁴가, R425로 한다).

R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 117]

(식 중, Z¹∼Z³은 각각 독립적으로 C, CH, 또는 N이고; Z⁴ 및 Z⁵는 각각 독립적으로 C 또는 N이고; Z¹∼Z⁴ 및 탄소 원자로 구성되는 환은, 트라이아졸환이고; Z¹, Z², Z⁴, Z⁵, 및 탄소 원자로 구성되는 환은, 트라이아졸환이고; R²¹은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다)이다(이하, R⁴가, R426으로 한다).

R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 118]

(식 중, Z¹∼Z³은 각각 독립적으로 C, CH, 또는 N이고; Z⁴는 C 또는 N이고; Z¹∼Z⁴ 및 탄소 원자로 구성되는 환은, 트라이아졸환이고; R²¹은 C1-C3 알킬이다)이다(이하, R⁴가, R427로 한다).

R⁴가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 119]

(식 중, R²¹은 C1-C3 알킬이다)이다(이하, R⁴가, R428로 한다).

R⁴가, 이하에 표시되는 기:

[화학식 120]

(식 중, R²⁰은 할로알킬이다)이다(이하, R⁴가, R429로 한다).

식(IA)'로 표시되는 화합물로서는,

A가, A1∼A3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^1a가, R1A1∼R1A13으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R³이, R31∼R36으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

r이 r1∼r7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환 B가 B1∼B13으로부터 선택되는 1개의 태양이고; 및

R⁴가, R41∼R429로부터 선택되는 1개의 태양인, 모든 조합의 태양이 예시된다.

식(IA)'로 표시되는 화합물의 다른 태양으로서는,

A가, A1∼A3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^1a가, R1A1∼R1A13으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환식기 ab가, ab1∼ab7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

s가 s1∼s3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고; 및

식(IA)로 표시되는 화합물로서는,

R^1a가, R1A1∼R1A13으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R³이, R31∼R36으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

r이 r1∼r7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환 B가 B1∼B13으로부터 선택되는 1개의 태양이고; 및

R⁴가, R41∼R428로부터 선택되는 1개의 태양인, 모든 조합의 태양이 예시된다.

식(IA)로 표시되는 화합물의 다른 태양으로서는,

R^1a가, R1A1∼R1A13으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환식기 ab가, ab1∼ab7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

s가 s1∼s3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고; 및

식(IB)로 표시되는 화합물로서는,

R^1b가, R1B1∼R1B14로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^1d 및 R^1e가, R1DE1 또는 R1DE3이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R³이, R31∼R36으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

r이 r1∼r7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환 B가 B1∼B13으로부터 선택되는 1개의 태양이고; 및

식(IB)로 표시되는 화합물의 다른 태양으로서는,

R^1b가, R1B1∼R1B14로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^1d 및 R^1e가, R1DE1 또는 R1DE3이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환식기 ab가, ab1∼ab7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

s가 s1∼s3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고; 및

식(IC)'로 표시되는 화합물로서는,

A가, A1∼A3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^1a가, R1C1∼R1C7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R³이, R31∼R36으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

r이 r1∼r7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환 B가 B1∼B13으로부터 선택되는 1개의 태양이고; 및

식(IC)'로 표시되는 화합물의 다른 태양으로서는,

A가, A1∼A3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^1a가, R1C1∼R1C7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환식기 ab가, ab1∼ab7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

s가 s1∼s3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고; 및

식(IC)로 표시되는 화합물로서는,

R^1a가, R1C1∼R1C7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R³이, R31∼R36으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

r이 r1∼r7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환 B가 B1∼B13으로부터 선택되는 1개의 태양이고; 및

식(IC)로 표시되는 화합물의 다른 태양으로서는,

R^1a가, R1C1∼R1C7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환식기 ab가, ab1∼ab7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

s가 s1∼s3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고; 및

식(ID-1)'로 표시되는 화합물로서는,

A가, A1∼A3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^1g가, R1GH1∼R1GH6으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

p가, p1∼p3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환식기 ab가, ab1∼ab7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고;

s가 s1∼s3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고; 및

식(ID-1)로 표시되는 화합물로서는,

R^1g가, R1GH1∼R1GH6으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

p가, p1∼p3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환식기 ab가, ab1∼ab7로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고;

s가 s1∼s3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고; 및

식(ID-2)로 표시되는 화합물로서는,

R^1g가, R1GH1∼R1GH6으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

p가, p1∼p3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

X¹ 및 X²가, X1∼X3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

s가 s1∼s3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고; 및

식(IE-1)로 표시되는 화합물로서는,

Y¹∼Y³이, Y1∼Y4로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^1h가, R1GH1∼R1GH6으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^1d∼R^1f가, R1DEF1∼R1DEF3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

p가, p1∼p3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

환식기 ab가, R31∼R36으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

s가 s1∼s3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고; 및

식(IE-2)로 표시되는 화합물로서는,

R^1h가, R1GH1∼R1GH6으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

p가, p1∼p3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R^2a∼R^2d가, R21∼R25로부터 선택되는 1개의 태양이고;

X¹ 및 X²가, X1∼X3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

s가 s1∼s3으로부터 선택되는 1개의 태양이고;

R¹⁶이, R161 또는 R162이고; 및

식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 다른 실시형태를 이하에 예시한다.

식(IA)'에 있어서, A가 O이고;

R^1a가, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시이고;

R³은, 각각 독립적으로, 할로젠이고;

상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³은 하나로 되어, 결합 또는 치환 혹은 비치환된 C2 가교를 형성해도 되고, 해당 C2 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어도 되고;

환 B는 4∼8원 비방향족 탄소환 또는 4∼8원 비방향족 헤테로환이고;

r은 0∼4의 정수이고;

R⁶은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시이고; 및,

R⁸은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기이다.

식(IA) 또는 식(IB)에 있어서,

R^1a 및 R^1b가, 각각 독립적으로 이하로 표시되는 기:

[화학식 121]

(식 중, R^9a는 할로젠이고; R^9b 및 R^9c는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 또는 메틸이고; R^10a∼R^10f는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠 또는 메틸이고; R^11a 및 R^11b는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 할로젠이다)

이고; R^1d 및 R^1e가, 수소 원자이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; R³이 할로젠, 또는, 상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³이 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성해도 되고; r이 0∼4의 정수이고; 환 B가 6원 비방향족 탄소환, 6원 비방향족 헤테로환, 또는 스파이로헵테인환이고; 및,

R⁴가, R41, 바람직하게는 R42, 보다 바람직하게는 R47, 특히 바람직하게는 R416이다.

단, 보다 바람직하게는, R^1a 및 R^1b가 이하로 표시되는 기:

[화학식 122]

인 경우를 제외한다.

식(IA) 또는 식(IB)에 있어서,

R^1a 및 R^1b가, 각각 독립적으로 이하로 표시되는 기:

[화학식 123]

이고; R^1d 및 R^1e가, 수소 원자이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; R³이 할로젠이고; r이 1∼3의 정수이고; 환 B가 6원 비방향족 탄소환, 6원 비방향족 헤테로환, 또는 스파이로헵테인환이고; 및,

단, 보다 바람직하게는, R^1a 및 R^1b가 이하로 표시되는 기:

[화학식 124]

인 경우를 제외한다.

식(IA) 또는 (IB)에 있어서, R^1a 및 R^1b가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 125]

이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; R³이 할로젠이고; r이 0∼4의 정수이고; 환 B가 6원 비방향족 탄소환, 6원 비방향족 헤테로환, 또는 스파이로헵테인환이고; 및,

R⁴가, R42, 바람직하게는 R43, 보다 바람직하게는 R47이다.

식(IA) 또는 (IB)에 있어서, R^1a 및 R^1b가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 126]

이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; R³이 할로젠이고; r이 1∼3의 정수이고; 환 B가 6원 비방향족 탄소환, 6원 비방향족 헤테로환, 또는 스파이로헵테인환이고; 및,

R⁴가, R42, 바람직하게는 R43, 보다 바람직하게는 R47이다.

식(IA)에 있어서, R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 127]

이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; R³이 할로젠이고; r이 0∼4의 정수이고; 환 B가 사이클로헥세인환 또는 테트라하이드로피란환이고; 및,

R⁴가, R42, 바람직하게는 R43, 보다 바람직하게는 R47, 더 바람직하게는 R416, 특히 바람직하게는 R422이다.

식(IA)에 있어서, R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 128]

이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c 및 R^2d가, 수소 원자이고; R³이 할로젠이고; r이 0∼2의 정수이고; 환 B가 사이클로헥세인환 또는 테트라하이드로피란환이고; 및,

R⁴가, -CH₂-R⁶이고, R⁶이, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 트라이아졸릴, 또는 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 6원 방향족 헤테로환옥시이다.

식(IA)에 있어서, R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 129]

(식 중, R^9a∼R^9c는, 각각 독립적으로, 할로젠이다)이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; R³이 할로젠이고; r이 0∼4의 정수이고; 환 B가 사이클로헥세인환이고; 및,

R⁴가, R42, 바람직하게는 R43, 보다 바람직하게는 R47이다.

식(IA) 또는 (IB)에 있어서, R^1a 및 R^1b가 C1-C6 할로알킬옥시이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; R³이, 각각 독립적으로, 할로젠, 또는 상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³이 하나로 되어, C2 가교를 형성해도 되고, 해당 C2 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자로 치환되어도 되고; r이 0∼4의 정수, 바람직하게는 1∼4의 정수이고; 환 B가 사이클로헥세인환 또는 테트라하이드로피란환이고; 및, R⁴가, R47, 바람직하게는 R48, 보다 바람직하게는 R416, 더 바람직하게는 R417이다.

식(IA)에 있어서, R^1a가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 130]

(식 중, R^11a 및 R^11b는, 각각 독립적으로, 할로젠이다)이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; r이 0이고; 환 B가 사이클로헥세인환이고;

R⁴가, 치환 혹은 비치환된 피리딜, -CH₂-R⁶, 또는 -CH=CH-R⁸이고;

R⁶이, 치환 혹은 비치환된 옥사졸릴, 치환 혹은 비치환된 옥사다이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피라졸릴, 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 싸이아다이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 아이속사졸릴옥시이고; 및,

R⁸이, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일이다.

식(IB)에 있어서, R^1b가, 1 이상의 할로젠으로 치환되어 있어도 되는 C2-C4 알킬옥시이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; R³이, 각각 독립적으로 할로젠이고; r이 0∼4의 정수이고; 환 B가 사이클로헥세인환 또는 피페리딘환이고; 및,

R⁴가, R42, 바람직하게는 R43, 보다 바람직하게는 R47이다.

식(IB)에 있어서, R^1b가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 131]

이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; R³이, 각각 독립적으로, 할로젠이고; r이 1∼3의 정수이고;

[화학식 132]

이고; 및,

R⁴가, R42, 바람직하게는 R43, 보다 바람직하게는 R48이다.

식(IB)에 있어서, R^1b가, 비치환된 사이클로뷰틸옥시이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; R³이, 각각 독립적으로, 할로젠이고; r이 0∼4의 정수이고;

[화학식 133]

이고; 및, R⁴가, R42, 바람직하게는 R45, 보다 바람직하게는 R47이다.

식(IC)에 있어서,

R^1c가, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시이고; R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; R³이, 각각 독립적으로, 할로젠이고; r이 0∼4의 정수이고;

[화학식 134]

이고; 및, R⁴가, R42, 바람직하게는 R43, 보다 바람직하게는 R47이다.

식(IC)에 있어서,

R^1c가, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시이고; R^2a∼R^2d가, 수소 원자이고; r이 0이고;

[화학식 135]

이고; R⁴가, 할로젠 및 알킬로 치환된 인다졸릴, 또는, -CH₂-R⁶이고; 및, R⁶이, 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴, 또는 치환 혹은 비치환된 피라진일옥시이다.

식(IC)에 있어서, R^1c가,

[화학식 136]

(식 중, R^13a 및 R^14a는, 각각 독립적으로, 할로젠이고; R^13b 및 R^14b는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 할로젠이다)이고;

R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고, R^2c가 수소 원자이고, R^2d가, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬옥시이고; r이 0이고;

[화학식 137]

이고;

R⁴가, 치환 혹은 비치환된 피라졸로피리딜, 치환 혹은 비치환된 벤조트라이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피리딜, 치환 혹은 비치환된 아이소인돌린일, 치환 혹은 비치환된 다이하이드로아이소퀴놀린일, 치환 혹은 비치환된 다이하이드로피리딜, -CH₂-R⁶, 또는 -CH=CH-R⁸이고;

R⁶이, 치환 혹은 비치환된 옥사졸릴, 치환 혹은 비치환된 아이속사졸릴, 치환 혹은 비치환된 옥사다이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피라졸릴, 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 싸이아다이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일옥시, 치환 혹은 비치환된 피라진일옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 아이속사졸릴옥시이고; 및,

R⁸이, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일 또는 치환 혹은 비치환된 피라졸릴이다.

식(ID-1) 또는 (IE-1)에 있어서,

Y¹이, CR^1d 또는 N이고; Y²가, CR^1e 또는 N이고; Y³은, N이고; 단, Y¹∼Y³의 모두는 동시에 N은 아니고;

R^1d 및 R^1e는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 할로젠이고;

R^1g 및 R^1h는, 비치환 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C1-C6 알킬, 비치환 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C1-C6 알킬옥시, 비치환 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸, 비치환 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸옥시이고;

p가 1 또는 2, 바람직하게는 2이고;

R^2a 및 R^2b가, 수소 원자이고; R^2c 및 R^2d가, 각각 독립적으로, 수소 원자, 또는 비치환 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C1-C6 알킬옥시이고;

환식기 ab가, 이하로 표시되는 기:

[화학식 138]

(식 중, X¹이 CH₂ 또는 O이고; X²가 CH₂이다)이고;

R¹⁶이, 각각 독립적으로, 할로젠이고; s가 0∼2의 정수이고;

R⁴가, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 페닐, 치환기군 β2로 치환되어 있어도 되는 6원 혹은 2환 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 6원 혹은 2환 방향족 헤테로환식기, -CH₂-R⁶, 또는 -CH=CH-R⁸이고;

R⁶이, 치환기군 β2로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환식기, 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환옥시, 또는 치환기군 β2로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환옥시이고; 및,

R⁸이, 치환기군 β2로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환기군 β1로 치환되어 있어도 되는 5원 혹은 6원 방향족 헤테로환식기이다.

식(IA)의 다른 실시형태를 이하에 예시한다.

[화학식 139]

[화학식 140]

[화학식 141]

[화학식 142]

[화학식 143]

[화학식 144]

[화학식 145]

식(IB)의 다른 실시형태를 이하에 예시한다.

[화학식 146]

[화학식 147]

[화학식 148]

[화학식 149]

[화학식 150]

[화학식 151]

[화학식 152]

[화학식 153]

[화학식 154]

[화학식 155]

식(IC)의 다른 실시형태를 이하에 예시한다.

[화학식 156]

[화학식 157]

식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물은, 특정의 이성체로 한정하는 것은 아니고, 모든 가능한 이성체(예를 들어, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오 이성체, 광학 이성체, 회전 이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다.

본 명세서 중, 이하로 표시되는 기:

[화학식 158]

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의)

는, 이하로 표시되는 기:

[화학식 159]

(식 중, 각 기호는 상기와 동일한 의의)

를 의미한다.

예를 들어, 이하로 표시되는 기:

[화학식 160]

는, 이하로 표시되는 기:

[화학식 161]

를 의미한다.

식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는, 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³I 및 ³⁶Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소가 포함되는 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물은, 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은, 의약품으로서도 유용하고, 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되고, 해당 「방사성 표지체」는, 대사 약물 동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.

식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물의 방사성 표지체는, 당해 기술 분야에서 주지된 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들어, 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 트리튬 표지 화합물은, 트리튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 특정의 화합물에 트리튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은, 적절한 촉매, 예를 들어 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트리튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 트리튬 표지 화합물을 조제하기 위한 다른 적절한 방법은, “Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)”을 참조할 수 있다. ¹⁴C-표지 화합물은, ¹⁴C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.

식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들어, 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물과, 알칼리 금속(예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들어, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들어, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들어, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화 수소산, 인산, 아이오딘화 수소산 등), 및 유기산(예를 들어, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코르브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타타르산, 메테인설폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.

본 발명의 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 용매화물(예를 들어, 수화물 등) 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들어, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식(IA)' 등으로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 재결정함으로써 결정 다형을 형성하는 경우가 있다.

본 발명의 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는, 화학적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이며, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 인비보에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들어 “Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985”에 기재되어 있다. 프로드러그는, 그 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.

식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하이드록실기를 갖는 경우는, 예를 들어, 하이드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실 할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 설폰일 클로라이드, 적당한 설폰일 안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시키는 것에 의해 혹은 축합제를 이용하여 반응시키는 것에 의해 제조되는 아실옥시 유도체나 설폰일옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예를 들어, CH₃COO-, C₂H₅COO-, tert-BuCOO-, C₁₅H₃₁COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH₂CH₂COO-, CH₃CH(NH₂)COO-, CH₂N(CH₃)₂COO-, CH₃SO₃-, CH₃CH₂SO₃-, CF₃SO₃-, CH₂FSO₃-, CF₃CH₂SO₃-, p-CH₃O-PhSO₃-, PhSO₃-, p-CH₃PhSO₃-을 들 수 있다.

(본 발명의 화합물의 제조법)

본 발명에 따른 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물은, 예를 들어, 하기에 나타내는 일반적 합성법에 의해 제조할 수 있다. 이들 합성에 이용하는 출발 물질 및 반응 시약은 모두, 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 상업적으로 입수 가능한 화합물을 이용하여 당 분야에서 주지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 추출, 정제 등은, 통상의 유기 화학의 실험에서 행하는 처리를 행하면 된다.

본 발명의 화합물은, 당해 분야에 있어서 공지된 수법을 참고로 하면서 합성할 수 있다.

하기의 공정에 있어서, 반응의 장애가 되는 치환기(예를 들어, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 폼일, 카보닐, 카복실 등)를 갖는 경우에는, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons) 등에 기재된 방법으로 미리 보호하고, 바람직한 단계에서 그 보호기를 제거해도 된다.

또한, 하기 모든 공정에 대해, 실시하는 공정의 순서를 적절히 변경할 수 있고, 각 중간체를 단리하여 다음의 공정에 이용해도 된다. 반응 시간, 반응 온도, 용매, 시약, 보호기 등은 모두 단순한 예시이며, 반응에 지장이 없는 한, 특별히 한정되지 않는다.

본 발명의 식(IA)'∼(IE-2)로 표시되는 화합물은, 예를 들어, 이하에 나타내는 합성 루트에 의해 제조할 수 있다.

(A법)

[화학식 162]

(식 중,

[화학식 163]

로 표시되는 기는,

[화학식 164]

이고;

[화학식 165]

로 표시되는 기는,

[화학식 166]

이고; P¹은 아미노기의 보호기이고; 그 외의 각 기호는 상기와 동의)

(제 1 공정)

축합제의 존재하 또는 비존재하, 화합물(ii)와 아민(i) 또는 그의 염을 축합하고, 환원제에 의해 환원시키는 것에 의해, 화합물(iii)을 얻을 수 있다.

축합제로서는, 4-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 아세트산, 무수 황산 마그네슘, 오쏘타이타늄산 테트라아이소프로필, 사염화 타이타늄, 분자체 등을 들 수 있고, 화합물(ii)에 대해서, 1∼10몰당량 이용할 수 있다.

아민(i) 또는 그의 염은, 화합물(ii)에 대해서, 1∼10몰당량 이용할 수 있다.

환원제로서는, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 사이아노붕소 나트륨, 수소화 트라이아세톡시붕소 나트륨, 보레인 및 그의 착체, 수소화 붕소 리튬, 수소화 붕소 칼륨, 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄 등을 들 수 있고, 화합물(ii)에 대해서, 1∼10몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, -78℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 0∼25℃이다.

반응 시간은, 0.5∼48시간, 바람직하게는 1시간∼6시간이다.

반응 용매로서는, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이클로로메테인, 1,2-다이클로로에테인, 클로로폼, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

(제 2 공정)

화합물(iv)는, Greene의 Protective Group in Organic Synthesis(제4판)에 기재된 방법에 따라 화합물(iii)의 보호기 P¹을 제거하는 것에 의해 합성할 수 있다.

(제 3 공정)

화합물(iv)에, 축합제의 존재하, 화합물(v)를 반응시키는 것에 의해, 화합물(Ia)를 얻을 수 있다.

축합제로서는, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸, 다이사이클로헥실카보다이이미드-N-하이드록시벤조트라이아졸, EDC, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5,-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, HATU 등을 들 수 있고, 화합물(iv)에 대해서 1∼5몰당량 이용할 수 있다.

반응 온도는, -20℃∼60℃, 바람직하게는 0℃∼30℃이다.

반응 시간은, 0.1시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼12시간이다.

반응 용매로서는, DMF, DMA, N-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 다이클로로메테인, 아세토나이트릴 등을 들 수 있고, 단독 또는 혼합하여 이용할 수 있다.

(B법)

[화학식 167]

(식 중, Z는 할로젠 혹은 설폰산 에스터이며, 그 외의 각 기호는 상기와 동의)

(제 1 공정)

탄산 칼륨 등의 염기 존재하, 화합물(vi)과 아민(i)을 반응시킴으로써, 화합물(vii)을 얻을 수 있다.

반응 온도는, 0℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 실온∼용매의 환류 온도이다.

(제 2 공정)

A법의 제 2 공정과 마찬가지로 하여 화합물(viii)을 합성할 수 있다.

(제 3 공정)

A법의 제 3 공정과 마찬가지로 하여 화합물(Ib)를 합성할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은, D3 수용체 길항 작용, 및 바람직하게는 높은 D3/D2 선택성을 갖기 때문에, D3 수용체가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다. 본 발명에 있어서 「치료제 및/또는 예방제」라고 하는 경우, 증상 개선제도 포함한다.

D3 수용체가 관여하는 질환으로서는, 중추성 질환을 들 수 있다.

중추성 질환으로서는, 인지 장애(예를 들어, 경도 인지 장애, 알츠하이머병 등), 약물 중독, 울병, 불안증, 약물 의존증, 갬블 의존증, 인지증, 기억 장애, 통합 실조증, 통합 실조 감정 장애, 쌍극성 장애, 조병, 급성 조병, 정신병성 울병을 포함하는 정신병성 장애, 편집증 및 망상을 포함하는 정신병, 주의 결여·다동증(AD/HD), 주의 결함 장애(ADD), 강박성 장애(OCD), 디스키네지아 장애, 파킨슨병, 신경 이완제 유발 파킨슨 증후군 및 지발성 디스키네지아, 섭식 장애(예를 들어 거식증 또는 과식증), 성적 부전, 지적 장애, 학습 장애, 발달 장애, 수면 장애, 구토, 운동 장애, 강박 신경 장애, 건망증, 공격성, 자폐증, 현기증, 일주기 리듬 장애 및 위부 운동성 장애, 약물 남용(예를 들어, 오피오이드약, 알코올, 코카인 및 니코틴 중독 등), 및 약물 남용에 의한 정신 의존 등을 들 수 있다.

중추성 질환으로서, 특히 바람직하게는, 주의 결여·다동증(AD/HD)을 들 수 있다.

본 발명 화합물은, D3 수용체 길항 작용뿐만 아니라, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있어, 하기의 어느 것인가, 혹은 모든 우수한 특징을 갖고 있다.

a) CYP 효소(예를 들어, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 등)에 대한 저해 작용이 약하다.

b) 높은 바이오 어베일러빌리티, 적당한 클리어런스 등 양호한 약물 동태를 나타낸다.

c) 대사 안정성이 높다.

d) CYP 효소(예를 들어, CYP3A4)에 대해, 본 명세서에 기재하는 측정 조건의 농도 범위 내에서 불가역적 저해 작용을 나타내지 않는다.

e) 변이원성을 갖지 않다.

f) 심혈관계의 리스크가 낮다.

g) 높은 용해성을 나타낸다.

h) 높은 D3 수용체 선택성을 갖고 있다(예를 들어, D2 수용체, 무스카린 수용체, 아드레날린 α1 수용체, 히스타민 H1 수용체, 및/또는 세라토닌 5HT2c 수용체에 대한 D3 수용체 선택성이 높다).

i) D2 수용체에 대한 D3 수용체에의 선택성이 높다, 바꾸어 말하면, D3/D2 선택성이 높다(예를 들어, D2 수용체에의 친화성과 비교하여 D3 수용체에의 친화성이 높다).

j) 안전성이 높다(예를 들어, 산동(散瞳), 경면(傾眠)을 경감할 수 있고, 최기형성(催奇形性) 리스크가 낮은 등).

k) 뇌이행성이 높다.

l) P-gp 기질성이 낮다.

m) 높은 D3 수용체 점유율을 나타낸다. 예를 들어, 낮은 투여량으로 많은 D3 수용체 점유율을 나타낸다.

본 발명 화합물은, D3 수용체에 대한 길항 활성이 높고, 및/또는, 다른 수용체, 예를 들어 D2 수용체 등에 대한 D3 수용체에의 선택성이 높기(예를 들어, 다른 수용체, 예를 들어 D2 수용체 등에의 친화성과 비교하여 D3 수용체에의 친화성이 높기) 때문에 부작용이 경감된 의약품이 될 수 있다. 해당 부작용으로서는, 예를 들어 추체외로 증상, 프로락틴의 상승, 인지 기능의 저하 등을 들 수 있다.

D3 수용체 길항제로서는, 예를 들어, 후술하는 도파민 D3 수용체 결합 저해 시험에 있어서, 바람직하게는 Ki치가 10μM 이하, 보다 바람직하게는 100nM 이하, 더 바람직하게는 5nM 이하를 나타내는 것을 들 수 있다.

D3 수용체 길항제로서는, 예를 들어, 후술하는 도파민 D3 수용체 결합 저해 시험 및 도파민 D2 수용체 결합 저해 시험에 있어서, 바람직하게는 D3/D2 선택성이 10배 이상, 보다 바람직하게는 100배 이상, 더 바람직하게는 500배 이상인 것을 들 수 있다.

여기에서, D3/D2 선택성은, 예를 들어, (도파민 D2 수용체 결합 저해 시험에 있어서의 Ki치/도파민 D3 수용체 결합 저해 시험에 있어서의 Ki치)에 의해 산출할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.

경구 투여의 경우는 통상적 방법에 따라, 내용 고형 제제(예를 들어, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용 물약(예를 들어, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 전제, 팅크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 정제는, 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 추어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.

비경구 투여의 경우는, 주사제, 점적제, 외용제(예를 들어, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로도 호적하게 투여할 수 있다. 주사제는, O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.

본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적절한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 더욱이, 해당 의약 조성물은, 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경하는 것에 의해, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 소아용 의약 조성물은, 12세 또는 15세 미만의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 소아용 의약 조성물은, 출생 후 27일 미만, 출생 후 28일∼23개월, 2세∼11세 또는 12세∼16세 혹은 18세의 환자에게 투여될 수 있다. 고령자용 의약 조성물은, 65세 이상의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물의 투여량은, 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 다음에 설정하는 것이 바람직하지만, 경구 투여하는 경우, 통상 0.05∼100mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.1∼10mg/kg/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005∼10mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01∼1mg/kg/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회∼수회로 나누어 투여하면 된다.

본 발명 화합물은, 중추 신경 자극약(메틸페니데이트, 리스덱삼페타민 등), 노르아드레날린 재흡수 저해약, 도파민·노르아드레날린 재흡수 저해약, 세라토닌·노르아드레날린 재흡수 저해약(아토목세틴 등), α2A 아드레날린 수용체 작동약(구안파신 등) 등(이하, 병용 약제라고 칭한다)과 조합하여 이용할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 병용 약제의 작용의 증강 또는 본 발명 화합물 또는 병용 약제의 투여량의 저감 등을 목적으로 하여 조합하여 투여할 수 있다.

이 때, 본 발명 화합물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대해, 동시에 투여해도 되고, 시간차를 두고 투여해도 된다. 더욱이, 본 발명 화합물과 병용 약제는, 각각의 활성 성분을 포함하는 2종류의 제제로서 투여되어도 되고, 양쪽의 활성 성분을 포함하는 단일한 제제로서 투여되어도 된다.

병용 약제의 투여량은, 임상상 이용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명 화합물 1중량부에 대해, 병용 약제를 0.01∼100중량부 이용하면 된다.

(실시예)

이하에 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.

또한, 본 명세서 중에서 이용하는 약어는 이하의 의미를 나타낸다.

Me 메틸

Et 에틸

Boc tert-뷰톡시카보닐

Bn 벤질

Tf 트라이플루오로메테인설폰일

TFA 트라이플루오로아세트산

THF 테트라하이드로퓨란

EDC 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드

TBAF 불화 테트라뷰틸암모늄

DMSO 다이메틸 설폭사이드

DMF 다이메틸폼아마이드

DMA 다이메틸아세트아마이드

DME 1,2-다이메톡시에테인

dba 다이벤질리덴아세톤

dppf 1,1'-비스(다이페닐포스피노)피로센

DIAD 아조다이카복실산 다이아이소프로필

DEAD 아조다이카복실산 다이에틸

DIEA N,N-다이아이소프로필에틸아민

DIBAL 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄

LHMDS 리튬 헥사메틸다이실라자이드

NaHMDS 나트륨 헥사메틸다이실라자이드

NBS N-브로모석신이미드

TBS tert-뷰틸다이메틸실릴

HATU 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드·헥사플루오로포스페이트

HOBt 1-하이드록시벤조트라이아졸

Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)

xantphos 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐

CDCl₃ 중클로로폼

CD₃OD 중메탄올

MS 질량 분석

SFC 초임계 유체 크로마토그래피

각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 400MHz에서 행하고, DMSO-d₆, CDCl₃, CD₃OD를 이용하여 측정했다. 또한, NMR 데이터를 나타내는 경우는, 측정한 모든 피크를 기재하고 있지 않는 경우가 존재한다.

본 발명의 화합물의 LC/MS 데이터는, 이하의 조건에서 측정하여, 유지 시간(분) 및 m/z를 나타냈다.

(메소드 1)

컬럼: ACQUITY UPLC(R) BEH C18(1.7μm, i.d. 2.1x50mm)(Waters)

유속: 0.8mL/분

UV 검출 파장: 254nm

이동상: [A]는 10mM 탄산 암모늄 함유 수용액, [B]는 아세토나이트릴

그래디언트: 3.5분간으로 5%-100% 용매[B]의 리니어 그래디언트를 행한 후, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.

(메소드 2)

컬럼: ACQUITY UPLC(R) BEH C18(1.7μm, i.d. 2.1x50mm)(Waters)

유속: 0.8mL/분

UV 검출 파장: 254nm

이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액

그래디언트: 3.5분간으로 5%-100% 용매[B]의 리니어 그래디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.

(메소드 3)

컬럼: Shim-pack XR-ODS(2.2μm, i.d. 3.0x50mm)(Shimadzu)

유속: 1.6mL/분

UV 검출 파장: 254nm

그래디언트: 3분간으로 10%-100% 용매[B]의 리니어 그래디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.

(메소드 4)

컬럼: ACQUITY UPLC(R) BEH C18(1.7μm, i.d. 2.1x50mm)(Waters)

유속: 0.55mL/분

UV 검출 파장: 254nm

그래디언트: 3분간으로 5%-100% 용매[B]의 리니어 그래디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.

참고예 1 화합물 6a의 합성

[화학식 168]

공정 1 화합물 2a의 합성

질소 분위기하, 2,2,2-트라이플루오로에탄올(2.70g, 27.0mmol)의 DMF(60mL) 용액을 빙랭하고, 수소화 나트륨(60wt%, 1.08g, 27.0mmol)을 소량씩 가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 이것에 화합물 1(3.0g, 9.00mmol)을 소량씩 가한 후, 65℃에서 4시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 2a(2.72g, 수율 86%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (s, 9H), 2.74-2.82 (brm, 2H), 2.85-2.92 (brm, 2H), 3.54-3.65 (brm, 4H), 4.72 (q, J = 8.3 Hz, 2H).

공정 2 화합물 3a의 합성

화합물 2a(6.69g, 18.99mmol)를 메탄올(33.5mL)에 용해시키고, 4mol/L 염산(1,4-다이옥세인 용액, 33.5mL, 134mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거한 후, 2mol/L 탄산 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거하여 화합물 3a(4.17g, 수율 87%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 2.71-2.74 (m, 2H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 4.72 (q, J = 8.4 Hz, 2H).

공정 3 화합물 5a의 합성

화합물 3a(6.0g, 23.79mmol)에 다이클로로메테인(120mL), 트라이에틸아민(6.59mL, 47.6mmol), 및 화합물 4(6.31g, 26.2mmol)를 0℃에서 가하고, 30분간 교반했다. 빙랭하, 트라이아세톡시 수소화 붕소 나트륨(7.56g, 35.7mmol)을 조금씩 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼, 및 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 합치고 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 5a(110.0g, 수율 88%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 0.98-1.12 (m, 4H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.44 (m, 11H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.98-2.00 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 6H), 3.37 (br, 1H), 4.36 (br, 1H), 4.71 (q, J = 8.3 Hz, 2H).

공정 4 화합물 6a의 합성

화합물 5a(2.73g, 5.72mmol)를 다이클로로메테인(27.3mL)에 용해시키고, TFA(8.81mL, 114mmol)를 가하고, 실온에서 15분간 교반했다. 용매를 감압 증류제거한 후, 클로로폼, 및 2mol/L 탄산 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 6a(2.08g, 수율 96%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 0.94-1.12 (m, 4H), 1.18-1.27 (m, 1H), 1.38-1.44 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.83-1.86 (m, 2H), 2.56-2.62 (m, 3H), 2.71-2.74 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 6H), 4.72 (q, J = 8.4 Hz, 2H).

실시예 1 화합물 I-048의 합성

[화학식 169]

공정 1 화합물 16의 합성

질소 분위기하, 화합물 15(50mg, 0.240mmol), 폼산 2,4,6-트라이클로로페닐(108mg, 0.481mmol), 아세트산 팔라듐(5.4mg, 0.024mmol), 및 xantphos(27.8mg, 0.048mmol)를 톨루엔(1mL)에 용해시킨 후, 트라이에틸아민(50μL, 0.361mmol)을 가하고, 봉관하여 100℃에서 3시간 교반했다. 반응 용액을 여과한 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 16(70.6mg, 수율 83%)을 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 7.44 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.00 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H).

공정 2 화합물 I-048의 합성

화합물 6a(58.9mg, 0.156mmol), 화합물 16(50mg, 0.142mmol), DMAP(0.87mg, 7.09μmol), 및 트라이에틸아민(22μL, 0.156mmol)을 테트라하이드로퓨란(1mL)에 용해시키고, 45℃에서 4시간 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 I-048(49.3mg, 수율 65%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.08-1.34 (m, 5H), 1.43-1.48 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 2.60-2.64 (m, 2H), 2.72-2.75 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 6H), 3.89-3.98 (br, 1H), 4.72 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 54.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 3.9 Hz, 1H).

참고예 2 화합물 9a의 합성

[화학식 170]

공정 1 화합물 8a의 합성

질소 분위기하, 화합물 7a(100mg, 0.578mmol), 아크릴산 tert-뷰틸(222mg, 1.734mmol), 아세트산 팔라듐(26mg, 0.116mmol), 트리스(4-메틸페닐)포스핀(52.8mg, 0.173mmol) 및 DIEA(404μL, 2.312mmol)를 아세토나이트릴(1.5mL)에 용해시키고, 봉관하고 마이크로파 조사하 145℃에서 25분간 교반했다. 반응 용액을 여과한 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 8a(87.7mg, 수율 69%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.54 (s, 9H), 2.77 (s, 3H), 6.47 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H).

공정 2 화합물 9a의 합성

화합물 8a(650mg, 2.95mmol)를 1,4-다이옥세인(33mL)에 용해시키고, 4mol/L 염산(1,4-다이옥세인 용액, 13mL, 52.0mmol)을 가하고, 50℃에서 16.5시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 세정하여 화합물 9a(540mg)를 조생성물로서 얻었다.

1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.66 (s, 3H), 6.79 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 9.06 (s, 2H).

실시예 2 화합물 I-037의 합성

[화학식 171]

공정 1 화합물 2의 합성

참고예 1의 공정 1에 있어서의 2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 2,2-다이플루오로프로판올을 이용하는 것에 의해 화합물 2를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (s, 9H), 1.72 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 2.75-2.81 (brm, 2H), 2.86-2.90 (brm, 2H), 3.55-3.63 (brm, 4H), 4.48 (t, J = 11.8 Hz, 2H).

공정 2 화합물 3의 합성

화합물 2(471mg, 1.352mmol)를 다이클로로메테인(2mL)에 용해시키고, 4mol/L 염산(1,4-다이옥세인 용액, 5mL, 20.0mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 3(375mg, 수율 97%)을 조생성물로서 얻었다.

1H-NMR (DMSO-d6)δ: 1.71 (t, J = 19.3 Hz, 3H), 3.03-3.07 (brm, 4H), 3.22-3.28 (brm, 4H), 4.62 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 9.56 (br, 2H).

공정 3 화합물 5의 합성

화합물 3(200mg, 0.702mmol)에 다이클로로메테인(4mL), 트라이에틸아민(195μL, 1.405mmol), 및 화합물 4(178mg, 0.737mmol)를 가하고, 5분간 교반했다. 트라이아세톡시 수소화 붕소 나트륨(298mg, 1.405mmol)을 조금씩 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 5(270mg, 수율 81%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 0.98-1.12 (m, 4H), 1.19-1.28 (m, 1H), 1.38-1.44 (m, 11H), 1.66-1.78 (m, 5H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.80-2.85 (m, 6H), 3.36 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 4.47 (t, J = 11.8 Hz, 2H).

공정 4 화합물 6의 합성

화합물 5(270mg, 0.570mmol)를 다이클로로메테인(4mL)에 용해시키고, TFA(1mL, 12.98mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거한 후, 4mol/L 염산(1,4-다이옥세인 용액)을 과잉으로 가하고, 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 6(272mg)을 조생성물로서 얻었다.

1H-NMR (DMSO-d6)δ: 0.96-1.06 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 3H), 1.61-1.80 (m, 7H), 1.93-1.96 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.01-3.31 (m, 8H), 4.63 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 8.05 (br, 3H), 11.22 (br, 1H).

공정 5 화합물 I-037의 합성

화합물 6(25mg, 0.067mmol), 화합물 9a(12.35mg, 0.087mmol), HATU(30.5mg, 0.080mmol) 및 트라이에틸아민(46μL, 0.335mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴-10mM 탄산 암모늄 함유 수용액)에 의해 정제하여 화합물 I-037(24.2mg, 수율 70%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.07-1.33 (m, 6H), 1.41-1.47 (m, 2H), 1.72 (t, J = 18.8 Hz, 3H), 1.80-1.84 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H), 2.71-2.87 (m, 11H), 3.82-3.90 (m, 1H), 4.47 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 2H).

실시예 3 I-044의 합성

[화학식 172]

공정 1 화합물 8의 합성

화합물 7(90.0g, 422.2mmol)을 THF(1000mL)에 용해시키고, -70℃에서 알릴마그네슘 브로마이드(1.0mol/L 다이에틸 에터 용액, 1266mL, 1266mmol)를 가하고, 1시간 교반했다. 반응 용액에 빙수를 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에터-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 8(35.0g, 수율 32%)을 얻었다.

1H NMR (CDCl3)δ 1.38-1.53 (m, 15H), 1.62-1.64 (m, 1H), 1.91-1.94 (m, 2H), 2.28 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61 (brs, 1H), 4.51 (brs, 1H), 5.12-5.20 (m, 2H), 5.85-5.90 (m, 1H).

공정 2 화합물 9의 합성

화합물 8(35.0g, 137.2mmol)을 THF(500mL) 및 물(500mL)에 용해시키고, 0℃에서 오스뮴(VI)산 칼륨 이수화물(5.05g, 13.72mmol) 및 과아이오딘산 나트륨(117.34g, 548.63mmol)을 가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 반응 용액에 물, 및 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 9(35.0g)를 조생성물로서 얻었다.

공정 3 화합물 10의 합성

화합물 9(15.0g, 58.33mmol)를 THF(150mL) 및 메탄올(150mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 0℃에서 수소화 붕소 나트륨(4.41g, 116.66mmol)을 소량씩 가했다. 반응 용액을 0℃에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 10(12.0g)을 조생성물로서 얻었다.

공정 4 화합물 11의 합성

화합물 10(713mg, 2.75mmol)을 다이클로로메테인(7.4mL)에 용해시키고, 0℃에서 4-다이메틸아미노피리딘(33.6mg, 0.275mmol), 트라이에틸아민(0.762mL, 5.50mmol) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(577mg, 3.02mmol)를 가하고, 0℃에서 4시간 교반했다. 반응 용액에 0.1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 중조수, 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 11(761mg, 수율 67%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.29-1.38 (m, 3H), 1.43-1.50 (m, 11H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.57 (brs, 1H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.46 (brs, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).

공정 5 화합물 12의 합성

화합물 11(759mg, 1.83mmol)을 다이클로로메테인(30.4mL)에 용해시키고, -78℃에서 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오르화물(1.45mL, 11.0mmol)을 가했다. 반응 용액을 -78℃에서 40분간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 12(345mg, 수율 45%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.36-1.48 (m, 13H), 1.80-1.99 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 3.40 (brs, 1H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.38 (brs, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).

공정 6 화합물 13의 합성

화합물 3의 탈염산체(1.00g, 4.03mmol, 화합물 3을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화 후, 클로로폼 추출하여 조제)를 아세토나이트릴(40mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨(1.67g, 12.09mmol) 및 화합물 12(1.67g, 4.03mmol)를 가하고, 80℃에서 58시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 13(1.45g, 수율 73%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.38-1.56 (m, 13H), 1.67-1.86 (m, 7H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.71-2.74 (m, 4H), 2.77-2.86 (m, 6H), 3.44 (brs, 1H), 4.41-4.50 (m, 3H).

공정 7 화합물 14의 합성

화합물 13(1.45g, 2.95mmol)을 메탄올(30mL)에 용해시키고, 4mol/L 염산(1,4-다이옥세인 용액, 30mL, 120.0mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 14(1.47g)를 조생성물로서 얻었다.

공정 8 화합물 I-044의 합성

실시예 2의 공정 5에 있어서의 화합물 9a 대신에 2-((2-메틸피리미딘-5-일)옥시)아세트산, 화합물 6 대신에 화합물 14를 이용하는 것에 의해 화합물 I-044를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.45-1.65 (m, 4H), 1.72 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.78-1.90 (m, 4H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.70-2.86 (m, 13H), 3.86-3.96 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 4H), 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H).

실시예 4 화합물 I-026의 합성

[화학식 173]

공정 1 화합물 18의 합성

화합물 17(200mg, 0.76mmol)을 DMF(4mL)에 용해시키고, 2,2-다이플루오로에틸트라이플루오로메테인설포네이트(324mg, 1.51mmol), 및 탄산 칼륨(282mg, 2.04mmol)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 18(225mg, 수율 91%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.49 (s, 9H), 2.81 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 4.51 (td, J = 13.6, 4.3 Hz, 2H), 6.12 (tt, J = 55.8, 4.3 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H).

공정 2 화합물 19의 합성

화합물 18(5.31g, 16.17mmol)을 1,4-다이옥세인(40mL)에 용해시키고, 4mol/L 염산(1,4-다이옥세인 용액, 80.6mL, 323mmol)을 가하고, 실온에서 4.5시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거한 후, 10% 탄산 칼륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 19(3.87g)를 조생성물로서 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 2.80-2.83 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 4H), 3.03-3.05 (m, 2H), 4.51 (td, J = 13.6, 4.3 Hz, 2H), 6.13 (tt, J = 55.9, 4.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

공정 3 화합물 20의 합성

화합물 19(0.958g, 3.78mmol)에 탄산 칼륨(2.089g, 15.11mmol), 아세토나이트릴(31.4mL) 및 화합물 12(1.57g, 3.78mmol)를 가하고, 70℃에서 22.5시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 20(1.643g, 수율 92%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.44-1.97 (m, 19H), 2.60-2.66 (m, 6H), 2.80-2.83 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.43 (br, 1H), 4.42-4.55 (m, 3H), 6.13 (tt, J = 55.8, 4.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H).

공정 4 화합물 21의 합성

참고예 1의 공정 4에 있어서의 화합물 5a 대신에 화합물 20을 이용하는 것에 의해 화합물 21을 얻었다.

공정 5 화합물 I-026의 합성

화합물 21(25mg, 0.067mmol), 2-(2-메틸옥사졸-5-일)아세트산(12.35mg, 0.087mmol), HATU(30.7mg, 0.081mmol) 및 트라이에틸아민(47μL, 0.337mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴-10mM 탄산 암모늄 함유 수용액)에 의해 정제하여 화합물 I-026(23mg, 수율 69%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.41-1.52 (m, 4H), 1.77-1.85 (m, 4H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.59-2.65 (m, 6H), 2.80-2.82 (m, 2H), 3.01-3.04 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.75-3.83 (m, 1H), 4.51 (td, J = 13.6, 4.2 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.12 (tt, J = 55.9, 4.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

실시예 5 화합물 I-022의 합성

[화학식 174]

공정 1 화합물 22의 합성

실시예 1의 공정 1에 있어서의 2,2,2-트라이플루오로에탄올 대신에 벤질알코올을 이용하는 것에 의해 화합물 22를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (s, 9H), 2.74-2.80 (brm, 2H), 2.89-2.95 (brm, 2H), 3.55-3.64 (brm, 4H), 5.34 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 5H).

공정 2 화합물 23의 합성

화합물 22(11.06g, 30.7mmol)를 아세트산 에틸(83mL) 및 메탄올(83mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소(4.40g)를 가하고, 수소 분위기하 실온에서 종야 교반했다. 반응 용액을 여과하여 팔라듐 탄소를 제거한 후, 용매를 감압 증류제거했다. 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 재결정하여 화합물 23(7.05g, 수율 85%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 2.57-2.68 (brm, 4H), 3.53-3.62 (brm, 4H), 9.41 (brs, 0.5H), 9.79 (brs, 0.5H).

공정 3 화합물 24의 합성

화합물 23(50mg, 0.185mmol), 3,3-다이플루오로사이클로뷰탄-1-올(100mg, 0.925mmol) 및 트라이페닐포스핀(388.5mg, 1.481mmol)을 테트라하이드로퓨란(4mL)에 용해시키고, DIAD(180μL, 0.925mmol)를 가하고, 65℃에서 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 24(53mg, 수율 80%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.48 (s, 9H), 2.71-2.90 (m, 6H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.53-3.64 (m, 4H), 5.02-5.09 (br, 1H).

공정 4 화합물 25의 합성

화합물 24(1.58g, 4.38mmol)를 메탄올(22mL)에 용해시키고, 4mol/L 염산(1,4-다이옥세인 용액, 21.92mL, 88mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 25(1.56g)를 조생성물로서 얻었다.

공정 5 화합물 26의 합성

참고예 1의 공정 3에 있어서의 화합물 3a 대신에 화합물 25를 이용하는 것에 의해 화합물 26을 얻었다.

공정 6 화합물 27의 합성

참고예 1의 공정 4에 있어서의 화합물 5a 대신에 화합물 26을 이용하는 것에 의해 화합물 27을 얻었다.

공정 7 화합물 I-022의 합성

실시예 4의 공정 5에 있어서의 화합물 21 대신에 화합물 27, 2-(2-메틸옥사졸-5-일)아세트산 대신에 2-((5-메틸아이속사졸-3-일)옥시)아세트산을 이용하는 것에 의해 화합물 I-022를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.04-1.31 (m, 5H), 1.40-1.45 (m, 2H), 1.79-1.82 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.70-2.86 (m, 10H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 5.02-5.08 (brm, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H).

실시예 6 화합물 I-041의 합성

[화학식 175]

공정 1 화합물 32의 합성

3,3-다이플루오로사이클로뷰테인-1-카복실산(28.7mg, 0.211mmol)을 다이클로로메테인(1mL)에 용해시키고, 촉매량의 DMF 및 옥살릴 클로라이드(23μL, 0.263mmol)를 0℃에서 가했다. 반응 용액을 실온에서 3시간 교반하여 산 클로라이드를 조제했다. 화합물 31(50mg, 0.176mmol)에 테트라하이드로퓨란(1mL)을 가하고, 조제한 산 클로라이드 용액을 0℃에서 가했다. 트라이에틸아민(85μL, 0.615mmol)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액을 천천히 적하하고, 실온에서 종야 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 32(62mg, 수율 96%)를 조생성물로서 얻었다.

공정 2 화합물 33의 합성

공정 1에서 얻은 조생성물의 화합물 32(62mg)를 테트라하이드로퓨란(2mL)에 용해시키고, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이싸이아다이포스페탄-2,4-다이설파이드(68.4mg, 0.169mmol)를 가하고, 60℃에서 3시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 33(20mg, 수율 32%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 2.85-3.08 (m, 6H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.81 (br, 2H), 4.67 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.31-7.39 (m, 5H).

공정 3 화합물 34의 합성

화합물 33(5.1g, 14mmol)을 TFA(51mL)에 용해시키고, 80℃에서 4시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 34를 조생성물로서 얻었다.

공정 4 화합물 35의 합성

참고예 1의 공정 3에 있어서의 화합물 3a 대신에 화합물 34를 이용하는 것에 의해 화합물 35를 얻었다.

공정 5 화합물 36의 합성

화합물 35(6.5g, 24.37mmol)를 1,4-다이옥세인(20mL)에 용해시키고, 4mol/L 염산(1,4-다이옥세인 용액, 30mL, 120mmol)을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 석출된 고체를 여과하고, 1,4-다이옥세인, 및 헥세인으로 세정하여 화합물 36(6.68g)을 조생성물로서 얻었다.

공정 6 화합물 I-041의 합성

실시예 4의 공정 5에 있어서의 화합물 21 대신에 화합물 36, 2-(2-메틸옥사졸-5-일)아세트산 대신에 2-(5-메틸옥사졸-2-일)아세트산 칼륨염을 이용하는 것에 의해 화합물 I-041을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.03-1.36 (m, 5H), 1.47-1.52 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 1.95-2.00 (m, 2H), 2.29 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.77 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.84-3.07 (m, 6H), 3.56-3.79 (m, 6H), 6.66 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H)

실시예 7 화합물 I-045의 합성

[화학식 176]

공정 1 화합물 38의 합성

화합물 37(500mg, 2.22mmol), N-메틸모폴린-N-옥사이드(780mg, 6.66mmol) 및 오스뮴산 칼륨 이수화물(82mg, 0.222mmol)을 0℃에서, 아세톤(5mL) 및 물(5mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 2시간 교반한 후, 실온에서 교반했다. 실온에서 종야 정치한 후, 반응 용액을 여과하고, 얻어진 여과액을 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여 화합물 38(472mg, 수율 82%)을 얻었다.

공정 2 화합물 39의 합성

화합물 38(150mg, 0.578mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 이미다졸(79mg, 1.157mmol) 및 tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(122mg, 0.809mmol)를 0℃에서 가한 후, 0℃에서 6시간, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 물 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 39(187mg, 수율 87%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.01-1.20 (m, 4H), 1.24-1.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.49 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 9.8, 3.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 1H).

공정 3 화합물 40의 합성

1,8-비스(다이메틸아미노)나프탈렌(6.75g, 31.5mmol) 및 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.33g, 15.74mmol)에 다이클로로메테인(60mL)을 가하고, 교반했다. 화합물 39(2.94g, 7.87mmol)의 다이클로로메테인(30mL) 용액을 실온에서 30분간에 걸쳐 적하한 후, 50분간 교반했다. 반응 용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 가한 후, 여과하여 얻어진 여과액을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기층을 1mol/L 시트르산 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 40(2.74g, 수율 90%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.98-1.30 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.67-1.72 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.37 (br, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.58-3.68 (m, 2H), 4.34 (s, 1H).

공정 4 화합물 41의 합성

화합물 40(145mg, 0.374mmol)을 테트라하이드로퓨란(3mL)에 용해시키고, TBAF(374μL, 1mol/L 테트라하이드로퓨란 용액)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 41(82mg, 수율 81%)을 얻었다.

공정 5 화합물 42의 합성

화합물 41(80mg, 0.293mmol)을 다이클로로메테인(2mL)에 용해시키고, 탄산수소 나트륨(73.8mg, 0.878mmol) 및 데스-마틴 퍼아이오디네인(186mg, 0.439mmol)을 0℃에서 가한 후, 0℃에서 3.5시간 교반했다. 반응 용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 가한 후, 여과하여 얻어진 여과액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 42(61.7mg, 수율 78%)를 얻었다.

공정 6 화합물 43의 합성

참고예 1의 공정 3에 있어서의 화합물 4 대신에 화합물 42, 화합물 3a 대신에 화합물 1a(실시예 4의 화합물 19와 마찬가지의 방법에 의해 합성)를 이용하는 것에 의해 화합물 43을 얻었다.

공정 7 화합물 44의 합성

참고예 1의 공정 4에 있어서의 화합물 5a 대신에 화합물 43을 이용하는 것에 의해 화합물 44를 얻었다.

공정 8 화합물 I-045의 합성

화합물 44(32.1mg, 0.08mmol)에 DMF(2mL), 2-(2-메틸옥사졸-5-일)아세트산(12.42mg, 0.088mmol), EDC 염산염(16.87mg, 0.088mmol), HOBt(11.89mg, 0.088mmol), 및 트라이에틸아민(33μL, 0.240mmol)을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 반응 용액에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제 후, SFC 키랄 분취에 의해 광학 활성체로서 화합물 I-045(10.8mg)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.01-1.14 (m, 2H), 1.16-1.34 (m, 3H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.54 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.59-2.75 (m, 4H), 2.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.06-3.13 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.68-3.76 (m, 1H), 4.74 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H).

SFC 분취 조건

분취 컬럼(IF-IF, 다이셀제)

유속: 30mL/min

이동상: 메탄올+0.1% 다이에틸아민 30%

샘플: 17.5mg/mL(메탄올/클로로폼=1/1)

주입량: 35mg

검출 파장: 220nm, 배압: 8Mpa

참고예 3 화합물 12a의 합성

[화학식 177]

공정 1 화합물 11a의 합성

참고예 1의 공정 1에 있어서의 화합물 1 대신에 화합물 10a를 이용하는 것에 의해 화합물 11a를 얻었다.

1H-NMR (CDCl₃)δ: 1.49 (s, 9H), 2.70 (br, 2H), 3.72 (br, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.76 (q, J = 8.2 Hz, 2H).

공정 2 화합물 12a의 합성

실시예 2의 공정 2에 있어서의 화합물 2 대신에 화합물 11a를 이용하는 것에 의해 화합물 12a를 얻었다.

1H-NMR (DMSO-d₆)δ: 2.93-2.96 (m, 2H), 3.40-3.42 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 5.13 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 9.58 (br, 2H).

실시예 8 화합물 I-134의 합성

[화학식 178]

공정 1 화합물 46의 합성

수소화 나트륨(54.3mg, 1.358mmol, 60wt%)을 테트라하이드로퓨란(4mL)에 현탁하고, 0℃에서 포스포노아세트산 트라이메틸(228mg, 1.254mmol)을 가하고, 30분간 교반했다. 화합물 45(endo-exo 혼합물, 250mg, 1.045mmol)의 테트라하이드로퓨란(4mL) 용액을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액 및 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 46(261mg)을 다이아스테레오머의 혼합물로서 얻었다.

공정 2 화합물 47의 합성

입체 이성체의 혼합물인 화합물 46(258mg, 0.873mmol)을 메탄올(3mL) 및 테트라하이드로퓨란(3mL)의 혼합 용매에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소(186mg)를 가한 후, 수소 분위기하, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 용액을 셀라이트 여과한 후, 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 47(148mg)을 얻었다.

공정 3 화합물 48의 합성

질소 분위기하, 화합물 47(144mg, 0.484mmol)을 다이클로로메테인(3mL)에 용해시키고, -78℃에서 DIBAL(1mol/L 헥세인 용액, 1452μL, 1.452mmol)을 가하고, 2시간 교반했다. 반응 용액에 10% 타타르산 칼륨 나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 48(61mg)을 다이아스테레오머의 혼합물로서 얻었다.

공정 4 화합물 49의 합성

실시예 2의 공정 3에 있어서의 화합물 3 대신에 화합물 12a, 화합물 4 대신에 화합물 48을 이용하는 것에 의해 화합물 49를 얻었다.

공정 5 화합물 50의 합성

화합물 49(57mg, 0.116mmol)를 1,4-다이옥세인(1mL)에 용해하고, 4mol/L 염산(1,4-다이옥세인 용액, 582μL, 2.33mmol)을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 50(55mg)을 조생성물로서 얻었다.

공정 6 화합물 I-134의 합성

화합물 50(54mg, 0.117mmol)에 DMF(1mL), 2-(2-메틸싸이아졸-5-일)아세트산(22.03mg, 0.140mmol), EDC 염산염(26.9mg, 0.140mmol), HOBt(18.94mg, 0.140mmol), 및 트라이에틸아민(81μL, 0.584mmol)을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-메탄올)에 의해 정제 후, SFC 키랄 분취에 의해 광학 활성체로서 화합물 I-134를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.10-1.16 (m, 2H), 1.35-1.41 (m, 2H), 1.46-1.49 (m, 1H), 1.52-1.57 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 2.03 (br, 2H), 2.50-2.54 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.70-2.78 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 4.73 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H).

SFC 분취 조건

분취 컬럼(IC-IC, 다이셀제)

유속: 30mL/min

이동상: 메탄올+0.1% 다이에틸아민 35%

샘플: 20mg/mL(메탄올/클로로폼=1/1)

주입량: 14mg

검출 파장: 220nm, 배압: 8Mpa

실시예 9 I-028의 합성

[화학식 179]

공정 1 화합물 56의 합성

화합물 55(WO2006001752에 기재된 방법으로 합성 가능)(273mg, 0.683mmol)를 다이클로로메테인(3mL)에 용해시키고, -78℃에서 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오르화물(542μL, 4.10mmol)을 가하고, 2시간 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 얻어진 유기층을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제했다. 얻어진 잔사를 다이클로로메테인(2mL)에 용해시키고, 탄산수소 나트륨(80mg, 0.956mmol) 및 메타크로로과벤조산(236mg)을 가하고, 0℃에서 2시간 교반했다. 종야 정치 후, 반응 용액에 포화 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 5% 탄산 칼륨 수용액, 및 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 56(37.1mg)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.45 (s, 9H), 1.49-1.63 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.99 (dt, J = 20.6, 6.5 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.02 (brs, 2H), 3.89 (brs, 2H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).

공정 2 화합물 57의 합성

화합물 56(37.1mg, 0.092mmol) 및 화합물 12a(25.4mg, 0.092mmol)를 아세토나이트릴(4mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨(38.3mg, 0.277mmol)을 가하고, 70℃에서 29시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 57(25mg, 수율 58%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (s, 9H), 1.49-1.68(m, 2H), 1.81-1.94 (m, 4H), 2.68-2.81 (m, 6H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.47 (brs, 2H), 3.92 (brs, 2H), 4.74 (q, J = 8.3 Hz, 2H).

공정 3 화합물 58의 합성

화합물 57(25mg, 0.053mmol)을 메탄올(1mL)에 용해하고, 4mol/L 염산(1,4-다이옥세인 용액, 1mL, 4.00mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 58을 조생성물로서 얻었다.

공정 4 화합물 59의 합성

공정 3에서 얻은 조생성물의 화합물 58에 다이클로로메테인(2mL), DIEA(22μL, 0.127mmol), 및 N-Boc-3-(4-사이아노페닐)옥사지리딘(15.66mg, 0.063mmol)을 0℃에서 가하고, 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 59(15mg, 수율 59%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (s, 9H), 1.83-2.00 (m, 6H), 2.61-2.80 (m, 8H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 4.74 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.42 (s, 1H).

공정 5 화합물 60의 합성

실시예 9의 공정 3에 있어서의 화합물 57 대신에 화합물 59를 이용하는 것에 의해 화합물 60을 조생성물로서 얻었다.

공정 6 I-028의 합성

공정 5에서 얻은 조생성물의 화합물 60(14.12mg)에 DMF(1mL), 2-메틸-2H-인다졸-4-카복실산(6.01mg, 0.034mmol), EDC 염산염(6.54mg, 0.034mmol), HOBt(4.61mg, 0.034mmol) 및 트라이에틸아민(26μL, 0.186mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 분리하고, 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)와 역상 크로마토그래피(아세토나이트릴-10mM 탄산 암모늄 함유 수용액)로 정제하여 I-028(3.8mg, 수율 23%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.88-2.14 (m, 6H), 2.69-2.86 (m, 8H), 3.17-3.19 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.75 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (brs, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.35 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).

실시예 10 I-047의 합성

[화학식 180]

공정 1 화합물 62의 합성

질소 분위기하, 1mol/L의 LHMDS의 테트라하이드로퓨란 용액(38.9mL)에 -68℃에서 메톡시아세트산 메틸(4.05g, 38.9mmol)의 테트라하이드로퓨란(40mL) 용액을 적하했다. 30분간 교반한 후, 화합물 61(4.176g, 18.54mmol)의 테트라하이드로퓨란(40mL) 용액을 1시간에 걸쳐 적하하고, -68℃에서 30분간 교반했다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 62(6.20g, 수율 100%)를 다이아스테레오머의 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.43 (9H, s), 1.78-1.95 (2H, m), 2.01-2.17 (2H, m), 2.26-2.52 (4H, m), 2.74 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.44 (1.5H, s), 3.45 (1.5H, s), 3.66 (1H, s), 3.78 (1.5H, s), 3.79 (1.5H, s), 3.94-4.07 (1H, m), 4.53-4.66 (1H, m).

공정 2 화합물 63의 합성

화합물 62(6.11g, 18.54mmol), 트라이에틸아민(3.21mL, 23.18mmol) 및 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘(0.227g, 1.854mmol)을 테트라하이드로퓨란(60mL)에 용해시키고, 클로로글라이옥실산 메틸(2.131mL, 23.18mmol)을 질소 분위기하 0℃에서 가하고, 20분간 교반했다. 반응 용액에 0℃에서 물을 가하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 63(5.68g, 수율 74%)을 다이아스테레오머의 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.42 (9H, s), 1.80-1.94 (2H, m), 2.27-2.55 (4H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.78-2.86 (1H, m), 3.41 (1.5H, s), 3.42 (1.5H, s), 3.73 (1.5H, s), 3.74 (1.5H, s), 3.88 (3H, s), 3.92-4.05 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.53-4.64 (1H, m).

공정 3 화합물 64의 합성

화합물 63(5.67g, 13.65mmol)을 톨루엔(280mL)에 용해시키고, 1mol/L 수소화 트라이뷰틸주석(27.3mL, 27,3mmol, 사이클로헥세인 용액) 및 아조비스아이소뷰티로나이트릴(0.493g, 3mmol)을 가하고, 질소 분위기하 115℃에서 4시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸), 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 64(3.66g, 수율 86%)를 다이아스테레오머의 혼합물로서 얻었다.

¹H-NMR (CDCl₃)δ: 1.42 (9H, s), 1.70-1.84 (2H, m), 1.84-2.16 (4H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.38-2.58 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.60-3.64 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.90-4.07 (1H, m), 4.50-4.66 (1H, m).

공정 4 화합물 65의 합성

질소 분위기하, 화합물 64(842mg, 2.69mmol)를 다이클로로메테인(25mL)에 용해시키고, -78℃에서 DIBAL(1.02mol/L 헥세인 용액, 6.58mL, 6.72mmol)을 가하고, 2시간 20분간 교반했다. 반응 용액에 메탄올을 가한 후, 아세트산 에틸과 1mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 묽은 염산, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 화합물 65(763mg)를 다이아스테레오머의 혼합물로서 얻었다.

공정 5 화합물 66의 합성

실시예 2의 공정 3에 있어서의 화합물 3 대신에 화합물 13a(참고예 3과 마찬가지의 수법에 의해 합성), 화합물 4 대신에 화합물 65를 이용하는 것에 의해 화합물 66을 얻었다.

[M+H] 502.30, 메소드 3, 유지 시간 1.50분

공정 6 화합물 67의 합성

참고예 1의 공정 4에 있어서의 화합물 5a 대신에 화합물 66을 이용하는 것에 의해 화합물 67을 얻었다.

[M+H] 402, 메소드 1, 유지 시간 1.66분

공정 7 I-047의 합성

화합물 67(173mg, 0.432mmol)에 DMF(2mL), 2-메틸-2H-인다졸-4-카복실산(107mg, 0.605mmol), EDC 염산염(124mg, 0.648mmol) 및 트라이에틸아민(120μL, 0.864mmol)을 가하고, 실온에서 종야 교반했다. 반응 용액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸-메탄올), 및 아미노 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제 후, SFC 키랄 분취에 의해 광학 활성체로서 I-047(9.5mg, 수율 4%)을 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.72 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.90-2.07 (m, 5H), 2.12-2.17 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 3H), 2.54-2.73 (m, 4H), 2.81-2.84 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 5H), 4.24 (s, 3H), 4.47-4.53 (m, 3H), 6.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H).

SFC 분취 조건

분취 컬럼(ID-ID, 다이셀제)

유속: 30mL/min

이동상: 2-프로판올+0.1% 다이에틸아민 40%

샘플: 16mg/mL(메탄올/클로로폼=1/1)

주입량: 3.5mg

검출 파장: 220nm, 배압: 8Mpa

참고예 4 화합물 18a, 19a의 합성

[화학식 181]

공정 1 화합물 15a의 합성

화합물 14a(3.0g, 13.32mmol)를 테트라하이드로퓨란(30mL)에 용해시키고, -78℃에서 바이닐 마그네슘 브로마이드(1mol/L 테트라하이드로퓨란 용액, 39.9mL, 39.9mmol)를 적하한 후, 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 15a(1.49g, 수율 44%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (s, 9H), 1.77 (s, 1H), 1.82 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 2.15-2.26 (m, 3H), 2.36-2.47 (m, 3H), 4.01 (br, 1H), 4.61 (br, 1H), 5.05 (dd, J = 10.7, 0.9 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 17.2, 0.9 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 17.2, 10.7 Hz, 1H).

공정 2 화합물 16a의 합성

화합물 15a(1.5g, 5.92mmol)를 다이클로로메테인(5.3mL)에 용해시키고, -78℃에서 (다이에틸아미노)설퍼 트라이플루오르화물(4.66mL, 35.5mmol)을 적하한 후, 30분간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 다이클로로메테인으로 추출했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 16a(600mg, 수율 40%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (s, 9H), 1.84 (dd, J = 10.9, 8.9 Hz, 1H), 1.95 (dd, J = 11.2, 8.9 Hz, 1H), 2.27 (td, J = 12.5, 4.1 Hz, 1H), 2.37-2.51 (m, 5H), 4.02 (br, 1H), 4.61 (br, 1H), 5.14 (dd, J = 11.0, 1.0 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.98 (td, J = 16.9, 10.8 Hz, 1H).

공정 3 화합물 17a의 합성

보레인-테트라하이드로퓨란 컴플렉스(1mol/L 테트라하이드로퓨란 용액, 9.79mL, 9.79mmol)에, 0℃에서 사이클로헥센(1.98mL, 19.58mmol)을 가하고, 1시간 교반하여 다이사이클로헥실보레인을 조제했다. 화합물 16a(500mg, 1.958mmol)를 테트라하이드로퓨란(5mL)에 용해시키고, 조제한 다이사이클로헥실보레인을 0℃에서 적하하고, 교반했다. 2mol/L 수산화 나트륨(19.58mL, 39.2mmol) 및 과산화 수소수(20%, 1.67g, 9.79mmol)를 가하고, 30분간 교반했다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 17a(500mg, 수율 93%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (s, 9H), 1.82-1.99 (m, 4H), 2.18 (td, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 2.28-2.47 (m, 5H), 3.79 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 1H), 4.62 (s, 1H).

공정 4 화합물 18a, 19a의 합성

화합물 17a(500mg, 1.83mmol)를 다이클로로메테인(4mL)에 용해시키고, 0℃에서 N,N-다이메틸-4-아미노피리딘(22.4mg, 0.183mmol), 트라이에틸아민(514μL, 3.66mmol) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(366mg, 1.92mmol)를 가하고, 0℃에서 4시간 교반했다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 분리한 후, 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제 후, SFC 키랄 분취에 의해 화합물 18a(260mg, 수율 33%)와 화합물 19a(260mg, 수율 33%)를 각각 광학 활성체로서 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (s, 9H), 1.83 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 11.3, 8.8 Hz, 1H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.14 (td, J = 12.9, 4.0 Hz, 1H), 2.21-2.44 (m, 5H), 2.46 (s, 3H), 3.99 (br, 1H), 4.11-4.15 (m, 2H), 4.61 (br, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H).

SFC 분취 조건

분취 컬럼(IA-IA-IA, 다이셀제)

유속: 30mL/min

이동상: 메탄올 10%

샘플: 63mg/mL(메탄올/클로로폼=1/1)

주입량: 21mg

검출 파장: 220nm, 배압: 10Mpa

참고예 5 화합물 23a의 합성

[화학식 182]

공정 1 화합물 21a의 합성

2-하이드록시아세트산-tert-뷰틸(278mg, 2.10mmol)을 DMF(3mL)에 용해시키고, 수소화 나트륨(60wt%, 101mg, 2.52mmol)을 가하고, 0℃에서 30분간 교반했다. 화합물 20a(500mg, 2.10mmol)의 DMF(2mL) 용액을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 21a(396mg, 수율 65%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47 (s, 9H), 4.78 (s, 2H), 8.13 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H).

공정 2 화합물 22a의 합성

화합물 21a(314mg, 1.086mmol), 다이메틸아연(1mol/L 헵테인 용액, 3.26mL, 3.26mmol), [1,1'-비스(다이-tert-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(70.8mg, 0.109mmol)를 테트라하이드로퓨란(3mL)에 용해시키고, 60℃에서 1시간 교반했다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물, 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여 화합물 22a(196mg, 수율 81%)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3)δ: 1.46 (s, 9H), 2.47 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).

공정 3 화합물 23a의 합성

화합물 22a(196mg, 0.874mmol)를 다이클로로메테인(2mL)에 용해시키고, TFA(674μL, 8.74mmol)를 가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 용매를 감압 증류제거하여 얻어진 잔사에, 아세트산 에틸 및 4mol/L 염산(아세트산 에틸 용액)을 가했다. 얻어진 고체를 여과하여 취하여 화합물 23a(173mg)를 얻었다.

1H-NMR (DMSO-d6)δ: 2.40 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.4 Hz, 1H).

실시예 10 상기와 마찬가지로 하여 I'-37 및 I'-38을 합성했다.

[화학식 183]

화합물 I'-37: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.41-1.52 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 4H), 1.92-1.98 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 4H), 2.77-2.85 (m, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.74-3.82 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.71 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 5.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H).

화합물 I'-38: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.01-1.13 (m, 4H), 1.21-1.28 (br m, 1H), 1.38-1.44 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 5H), 1.93-1.98 (br m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 6H), 3.59 (s, 2H), 3.66-3.75 (br m, 1H), 4.17 (s, 3H), 4.47 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H).

상기와 마찬가지로 하여 이하의 화합물을 합성했다. 표 중, RT는 LC/MS 유지 시간(분)을 나타낸다. 이하의 표에 있어서, 화합물의 입체 정보에 관해서는, 구조식에 나타낸 바와 같이 입체가 결정되어 있음을 나타내고, 특별히 기재가 없는 경우는 라세미체임을 나타낸다.

I-045, I-049, I-112, I-119, I-123, 및 I-124는, R체 또는 S체의 어느 한쪽이지만, 입체 정보는 불명하다.

I-047 및 I-134는, 단일한 광학 활성체이지만, 입체 정보는 불명하다.

이하의 화합물도, 상기와 마찬가지로 하여 합성할 수 있다.

이하에, 본 발명 화합물의 시험예를 기재한다.

(시험예 1: 도파민 D3 수용체 결합 저해 시험)

(각 실험 조건)

세포막: 1웰당 4μg의 Jump-In HEK 세포막(인간 재조합 D3 수용체를 발현)

완충액: NaCl(31320-05; 나카라이 테스크) 120mM, MgCl₂·6H₂O(20909-55; 나카라이 테스크) 1mM, KCl(28514-75; 나카라이 테스크) 5mM 및 CaCl₂(067-31; NAKARAI CHEMICALS, LTD) 2mM을 포함하는 Tris-HCl(35409-45; 나카라이 테스크) 50mM(pH 7.4)

방사 활성 리간드: 최종 농도 2nM의 [³H]-Methylspiperone([³H-N-methyl-]-Methylspiperone, NET-856; 83.8Ci/mmol, 퍼킨엘머)

비특이적 리간드: 최종 농도 10μM의 뷰타클라몰((+)-Butaclamol Hydrochlorid, D033; 시그마)

SPA 비즈액: 1웰당 0.2mg의 SPA 비즈(WGA PVT SPA Scintillation Beads, RPNQ0001(500mg), RPNQ0060(2g); 퍼킨엘머)

배양 시간 및 온도: 120분, 25℃

Kd: 0.321nM

(비특이적 리간드 또는 본 발명 화합물 용액의 조제)

뷰타클라몰 또는 본 발명 화합물을 칭량하고, DMSO를 가하여 10mM 용액으로 했다. 이 용액을 이용하여 각 농도로 희석했다.

(방사 활성 리간드 용액의 조제)

[³H]-Methylspiperone을 칭량하고, 완충액을 가하여 6nM 용액으로 했다.

(SPA 비즈 용액의 조제)

SPA 비즈를 칭량하고, 물에 교반하여 50mg/mL 용액으로 했다. 이 용액을 이용하여 세포막과의 혼합액을 제작했다.

(본 발명 화합물의 결합 시험)

384웰 클리어 보텀 마이크로플레이트(흰색)(3706; 코닝)의 각 웰에, 각 농도의 비특이적 리간드 또는 본 발명 화합물 용액(vehicle에서는 최종 농도 0.3% DMSO) 225nL를 첨가했다. Jump-In HEK 세포막(최종 반응량 4μg 프로테인/웰), SPA 비즈 용액(최종 반응량 0.2mg/웰) 및 완충액의 혼합 용액을 제작하고, 4℃에서 1시간 이상 정치한 후 플레이트의 각 웰에 50μL씩 첨가했다. 추가로 25μL의 6nM [³H]-Methylspiperone(최종 농도: 2nM)을 가하고, TopSeal-A 96/384well(6050185; 퍼킨엘머)을 플레이트 상면에 붙이고, 교반 탈포 장치(웰 토네이도, FK-62; 신덴교)를 이용하여 혼합한 후 인큐베이션했다(120분, 25℃). 인큐베이션 종료 후, D3 수용체와 결합한 [³H]-Methylspiperone의 방사 활성을 1웰마다 액체 신틸레이션 카운터(1450 Microbeta; 퍼킨엘머)로 측정했다. 비특이적 결합은, 리간드 비표지의 10μM 뷰타클라몰 존재하, 총 결합은 본 발명 화합물 비존재하(vehicle)에서의 [³H]-Methylspiperone의 방사 활성으로부터 산출했다. 최종적으로 용량 반응 곡선으로부터, Ki치를 산출했다.

(본 발명 화합물의 결합 활성은, 이하의 결합 저해율(%)로부터 산출했다.)

저해율(%)=[1-(c-a)/(b-a)]×100

a; 비특이 결합의 평균 cpm

b; 총 결합의 평균 cpm

c; 시험 화합물 존재하에서의 cpm

본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.

(시험예 2: 도파민 D2 수용체 결합 저해 시험)

(각 실험 조건)

세포막: 1웰당 2μg의 Jump-In HEK 세포막(인간 재조합 D2 수용체를 발현)

방사 활성 리간드: 최종 농도 1.2nM의 [³H]-Methylspiperone([³H-N-methyl-]-Methylspiperone, NET-856; 83.8Ci/mmol, 퍼킨엘머)

배양 시간 및 온도: 120분, 25℃

Kd: 0.272nM

(비특이적 리간드 또는 본 발명 화합물 용액의 조제)

(방사 활성 리간드 용액의 조제)

[³H]-Methylspiperone을 칭량하고, 완충액을 가하여 3.6nM 용액으로 했다.

(SPA 비즈 용액의 조제)

(본 발명 화합물의 결합 시험)

384웰 클리어 보텀 마이크로플레이트(흰색)(3706; 코닝)의 각 웰에, 각 농도의 비특이적 리간드 또는 본 발명 화합물 용액(vehicle에서는 최종 농도 0.3% DMSO) 225nL를 첨가했다. Jump-In HEK 세포막(최종 반응량 2μg 프로테인/웰), SPA 비즈 용액(최종 반응량 0.2mg/웰) 및 완충액의 혼합 용액을 제작하고, 4℃에서 1시간 이상 정치한 후 플레이트의 각 웰에 50μL씩 첨가했다. 추가로 25μL의 3.6nM [³H]-Methylspiperone(최종 농도: 1.2nM)을 가하고, TopSeal-A 96/384well(6050185; 퍼킨엘머)을 플레이트 상면에 붙이고, 교반 탈포 장치(웰 토네이도, FK-62; 신덴교)를 이용하여 혼합한 후 인큐베이션했다(120분, 25℃). 인큐베이션 종료 후, D2 수용체와 결합한 [³H]-Methylspiperone의 방사 활성을 1웰마다 액체 신틸레이션 카운터(1450 Microbeta; 퍼킨엘머)로 측정했다. 비특이적 결합은, 리간드 비표지의 10μM 뷰타클라몰 존재하, 총 결합은 본 발명 화합물 비존재하(vehicle)에서의 [³H]-Methylspiperone의 방사 활성으로부터 산출했다. 최종적으로 용량 반응 곡선으로부터, Ki치를 산출했다.

저해율(%)=[1-(c-a)/(b-a)]×100

a; 비특이 결합의 평균 cpm

b; 총 결합의 평균 cpm

c; 시험 화합물 존재하에서의 cpm

본 발명 화합물의 시험 결과를 이하의 표에 나타낸다.

(시험예 3: 래트 충동성 억제 작용)

웅성 Crl: WI 래트를 14일령으로 입하, 21일령 시에 이유하고, 2-3마리로의 군 사육과 섭이 제한을 개시한다(1일째). 급이량은, 21-28일령(1-8일째)은 1일당 5g, 29-32일령(9-12일째)은 1일당 8.5g, 33-36일령(13-16일째)은 1일당 10g으로 하고, 자유 섭이 래트의 60% 이하의 체중이 되는 경우가 없게 한다.

급이 제한 개시 4일 후(5일째), T-maze형의 좌우의 골 박스에 펠릿을 두고, 래트에게 T-maze형 박스 내를 5분간 자유 탐색시켜, T-maze 박스 내로의 순화와 좌우의 골 박스에 펠릿이 있는 것의 학습을 시킨다. 다음날부터 4일간(6-9일째), 골 박스의 한쪽에 소보수(小報酬)로서 1개의 펠릿(20mg×1)을, 다른 한쪽에 대보수(大報酬)로서 5개의 펠릿(20mg×5)을 놓고, 그 위치 관계를 학습시키는 트레이닝을 실시한다. 트레이닝은 1일 10시행으로 한다. 4일간의 트레이닝에 있어서 10회 중 9회 이상의 대보수를 선택하지 않았던 래트는 추가 트레이닝을 실시하여, 10시행 중 9회 이상 대보수를 선택할 때까지 계속한다. 12일째부터, 약효 평가를 개시한다. 본 발명 화합물을, 0.5% 메틸셀룰로스(와코 준야쿠)에 용해하고, 트레이닝을 행한 래트에 대해, 1, 3 또는 10mg/kg이 되도록 경구 투여한다. 기제 대조군은 0.5% 메틸셀룰로스를 투여하고, 각 군 6-8마리로 투여 시험을 실시한다. 투여는 12-16일째의 5일간 매일 실시하고, 투여 60분 후에 대보수 및 소보수 어느 쪽을 선택하는지의 평가를 행한다. 평가 시는, 대보수측의 암에 진입했을 경우만, 15초간 암 속에 가두어, 보수를 얻기까지 지연 시간을 마련한다. 소보수측에서는 곧바로 문을 열고, 지연 시간은 마련하지 않는다. 이것을 12-16일째의 5일간, 1일 10시행씩 실시한다. 5일간의 총 시행 횟수 50회 중에 대보수를 선택한 횟수를, 기제 대조군 및 본 발명 화합물 처치군에서 비교한다.

(시험예 4: 래트 도파민 D3/D2 수용체 점유율)

웅성 Crl: WI 래트를 5주령으로 입하 후, 4-5마리로의 군 사육을 개시했다. 자유 섭이 및 자유 급수로 했다.

입하 다음주의 6주령 시에 도파민 D3/D2 수용체에 선택적인 RI 리간드인 [³H]-(+)-4-프로필-9-하이드록시나프톡사진([³H]-(+)-PHNO)을 이용한 오토라디오그래피에 의해 점유율을 측정했다. 본 발명 화합물을, 0.5% 메틸셀룰로스에 용해하고, 래트에 대해, 0.3, 1 또는 3mg/kg이 되도록 경구 투여했다(화합물마다에서 투여량은 변경 유). 기제 대조군은 0.5% 메틸셀룰로스를 투여하고, 각 군 3-4마리로 점유율 시험을 실시했다. 본 발명 화합물을 경구 투여로부터 일정 시간 후에 [³H]-PHNO를 정맥내 투여했다. [³H]-(+)-PHNO의 정맥내 투여로부터 30분 후에 아이소플루레인 마취하에서 복부 대정맥으로부터 헤파린으로 처리한 시린지를 이용하여 채혈을 행했다. 채혈한 혈액은 원심함으로써 혈장을 얻었다. 채혈 직후에 단두하고, 전뇌를 적출한 후, 신속하게 드라이아이스로 동결했다. 크라이오스탯에서 20μm의 동결 뇌 절편을 제작했다. 동결 뇌 절편을 충분히 건조시키고, [³H]용의 이미징 플레이트에 약 2주간 밀착함으로써 노광시켰다. 노광시킨 이미징 플레이트를 화상 해석 장치로 판독함으로써 오토라디오그램을 취득하고, 화상 해석 소프트웨어로, 각 오토라디오그램 상의 선조체, 소뇌, Cerebellar lobes 9 & 10에 관심 영역을 설정하여, 각 영역에 있어서의 방사능 농도를 해석했다.

D3 수용체 점유율은 Cerebellar lobes 9 & 10을 대상 영역으로 하여, 이하와 같이 산출했다.

수용체 점유율(%)=[(a-b)/a]×100

a; 기제 대조군의 특이적 결합 비율(평균치)

b; 발명 화합물 투여군의 특이적 결합 비율

한편, 각 특이적 결합 비율은, 이하와 같이 산출했다.

특이적 결합 비율=(c-d)/d

c; Cerebellar lobes 9 & 10에 있어서의 방사능 농도

d; 비특이적 결합 영역인 소뇌에 있어서의 방사능 농도

화합물 I-015의 D3 수용체 점유율의 측정 결과를 도 1에 나타낸다.

D2 수용체 점유율은, 선조체를 대상 영역으로 하여, 상기와 마찬가지로 산출할 수 있다. 또한, 혈장은 LC/MS/MS로 혈장중 약물 농도의 측정에 사용할 수 있다.

시험예 5: CYP 저해 시험

시판되는 풀드(pooled) 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응으로서 7-에톡시레조르핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨부타미드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O-탈메틸화(CYP2D6), 테르페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 본 발명 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가한다.

반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5μmol/L 에톡시레조르핀(CYP1A2), 100μmol/L 톨부타미드(CYP2C9), 50μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1μmol/L 테르페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2mg 단백질/mL; 본 발명 화합물 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).

96웰 플레이트에 반응 용액으로서, 50mmol/L Hepes 완충액 중에 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물을 상기 조성으로 가하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시한다. 37℃, 15분간 반응시킨 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지한다. 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 레조르핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티 라벨 카운터 혹은 LC/MS/MS로 정량하고, 톨부타미드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 테르페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량한다.

본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 용매에 가한 본 발명 화합물의 각 농도에 있어서의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC₅₀을 산출한다.

시험예 6: BA 시험

경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법

(1) 사용 동물: SD 래트를 사용한다.

(2) 사육 조건: SD 래트는, 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시킨다.

(3) 투여량, 군나누기의 설정: 경구 투여, 정맥내 투여를 소정의 투여량에 의해 투여한다. 이하와 같이 군을 설정한다. (화합물마다에서 투여량은 변경 유)

경구 투여 1mg/kg 또는 2μmol/kg(n=2)

정맥내 투여 0.5mg/kg 또는 1μmol/kg(n=2)

(4) 투여액의 조제: 경구 투여는 0.5% 메틸셀룰로스 용액 또는 다이메틸설폭사이드/0.5% 메틸셀룰로스 용액=1/4 용액을 이용하여 각각 현탁액 또는 용액으로서 투여한다. 정맥내 투여는 다이메틸아세트아마이드/프로필렌 글라이콜=1/1 또는 다이메틸설폭사이드/프로필렌 글라이콜=1/1 용매를 이용하여 가용화하여 투여한다.

(5) 투여 방법: 경구 투여는, 경구 존데에 의해 강제적으로 위내에 투여한다. 정맥내 투여는, 주사 바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여한다.

(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장중 본 발명 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정한다.

(7) 통계 해석: 혈장중 본 발명 화합물 농도 추이에 대해, 비선형 최소 이승법 프로그램 WinNonlin(등록상표)을 이용하여, 혈장중 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 산출하여, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 AUC로부터 본 발명 화합물의 바이오 어베일러빌리티(BA)를 산출한다.

시험예 7: 대사 안정성 시험

시판되는 풀드 인간 간 마이크로솜과 본 발명 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 본 발명 화합물이 간에서 대사되는 정도를 평가한다.

인간 간 마이크로솜 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L Tris-HCl pH 7.4, 150mmol/L 염화 칼륨, 10mmol/L 염화 마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재하에서 37℃, 0분 혹은 30분간 반응시킨다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하고, 3000rpm으로 15분간 원심한다. 그 원심 상청 중의 본 발명 화합물을 LC/MS/MS 또는 고상 추출(SPE)/MS로 정량하고, 반응 후의 본 발명 화합물의 잔존량을 0분 반응 시의 화합물량을 100%로 하여 계산한다.

시험예 8: CYP3A4(MDZ) MBI 시험

본 발명 화합물의 CYP3A4 저해에 관해서 대사 반응에 의한 증강으로부터 Mechanism based inhibition(MBI)능을 평가하는 시험이다. 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여 미다졸람(MDZ)의 1-수산화 반응을 지표로 하여 CYP3A4 저해를 평가한다.

반응 조건은 이하와 같다: 기질, 10μmol/LMDZ; 프리(pre)반응 시간, 0 또는 30분; 반응 시간, 2분; 반응 온도, 37℃; 풀드 인간 간 마이크로솜, 프리반응 시 0.5mg/mL, 반응 시 0.05mg/mL(10배 희석 시); 본 발명 화합물 프리반응 시의 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).

96웰 플레이트에 프리반응액으로서 100mmol/L K-Pi 완충액(pH 7.4) 중에 풀드 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 다른 96웰 플레이트에 기질과 100mmol/L K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 이행하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여 지표로 하는 반응을 개시하고(프리반응 무), 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지한다. 또 나머지의 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(프리반응 유), 소정 시간 프리반응 후, 다른 플레이트에 기질과 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 이행하여 지표로 하는 반응을 개시한다. 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지한다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 1-수산화 미다졸람을 LC/MS/MS로 정량한다.

본 발명 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응계에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 하여, 본 발명 화합물을 각각의 농도 첨가했을 때의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 저해율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC를 산출한다. 「Preincubataion 0 min의 IC/Preincubataion 30 min」을, Shifted IC치로 하여, Shifted IC가 1.5 이상인 경우를 Positive, Shifted IC가 1.0 이하인 경우를 Negative로 한다.

시험예 9: Fluctuation Ames Test

본 발명 화합물의 변이원성을 평가한다.

동결 보존되어 있는 쥐 티푸스균(Salmonella typhimurium TA98주, TA100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5% Oxoid nutrient broth No. 2)에 접종하고 37℃에서 10시간, 진탕전 배양했다. TA98주는 7.70∼8.00mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거한다. 원심에 이용한 균액과 동일한 용량의 MicroF 완충액(K₂HPO₄: 3.5g/L, KH₂PO₄: 1g/L, (NH₄)₂SO₄: 1g/L, 시트르산 삼나트륨 이수화물: 0.25g/L, MgSO₄·7H₂0: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 120mL의 Exposure 배지(비오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL를 포함하는 MicroF 완충액)에 첨가한다. TA100주는 3.10∼3.42mL의 균액을 Exposure 배지 120∼130mL에 첨가하여 시험균액을 조제한다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL로부터 2∼3배공비로 수 단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서는 50μg/mL의 4-나이트로퀴놀린-1-옥사이드 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 0.25μg/mL의 2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험균액 588μL(대사 활성화 조건에서는 시험균액 498μL와 S9 mix 90μL의 혼합액)를 혼화하고, 37℃에서 90분간, 진탕 배양한다. 본 발명 화합물을 폭로한 균액 460μL를, Indicator 배지(비오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL, 브로모크레졸 퍼플: 37.5μg/mL를 포함하는 MicroF 완충액) 2300μL에 혼화하고, 50μL씩 마이크로플레이트 48웰/용량으로 분주하고, 37℃에서 3일간, 정치 배양한다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 의해 보라색으로부터 황색으로 변색되기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색한 균 증식 웰을 계수하여, 음성 대조군과 비교하여 평가한다. 변이원성이 음성인 것을 (-), 양성인 것을 (+)로서 나타낸다.

시험예 10: hERG 시험

본 발명 화합물의 심전도 QT 간격 연장 리스크 평가를 목적으로 하여, human ether-a-go-go related gene(hERG) 채널을 발현시킨 CHO 세포를 이용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K⁺ 전류(I_Kr)에의 본 발명 화합물의 작용을 검토했다.

전자동 패치 클램프 시스템(QPatch; Sophion Bioscience A/S)을 이용하여, 홀 셀 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막 전위로 유지하고, -50mV의 리크 전위를 준 후, +20mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50mV의 재분극 자극을 2초간 주었을 때에 유발되는 I_Kr을 기록했다. 발생하는 전류가 안정된 후, 본 발명 화합물을 목적하는 농도로 용해시킨 세포외액(NaCl: 145mmol/L, KCl: 4mmol/L, CaCl₂: 2mmol/L, MgCl₂: 1mmol/L, 글루코스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산): 10mmol/L, pH=7.4)을 실온 조건하에서, 7분간 이상 세포에 적용시켰다. 얻어진 I_Kr로부터, 해석 소프트웨어(QPatch assay software; Sophion Bioscience A/S)를 사용하여, 유지 막 전위에 있어서의 전류치를 기준으로 최대 테일 전류의 절대치를 계측했다. 더욱이, 본 발명 화합물 적용 전의 최대 테일 전류에 대한 저해율을 산출하고, 매체 적용군(0.1% 다이메틸설폭사이드 용액)과 비교하여, 본 발명 화합물의 I_Kr에의 영향을 평가했다.

본 발명 화합물의 3μM에 있어서의 hERG 저해율(%)을 이하에 나타낸다.

시험예 11: 용해성 시험

본 발명 화합물의 용해도는, 1% DMSO 첨가 조건하에서 결정한다. DMSO로 10mmol/L 화합물 용액을 조제했다. 본 발명 화합물 용액 2μL를 각각 JP-1액, JP-2액 198μL에 첨가하거나, 또는 본 발명 화합물 용액 6μL를 각각 JP-1액, JP-2액 594μL에 첨가했다. 25℃에서 16시간 정치(조건 1), 또는 실온에서 3시간 진탕 시킨(조건 2) 후, 혼액을 흡인 여과했다. 여과액을 메탄올/물=1/1(V/V) 또는 아세토나이트릴/메탄올/물=1/1/2(V/V/V)로 10 또는 100배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 LC/MS 또는 고상 추출(SPE)/MS를 이용하여 여과액 중 농도를 측정했다. 한편, 희석 농도나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경했다.

JP-1액의 조성은, 이하와 같다.

염화 나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 했다.

JP-2액의 조성은, 이하 중 어느 하나이다.

조성 1. 인산 이수소 칼륨 3.40g 및 무수 인산 수소 이나트륨 3.55g을 물에 녹여 1000mL로 했다.

조성 2. 인산 이수소 칼륨 3.40g 및 무수 인산 수소 이나트륨 3.55g을 물에 녹여 1000mL로 한 것 1용량에 물 1용량을 가했다.

시험예 12: 분말 용해도 시험

적당한 용기에 본 발명 화합물을 적량 넣고, 각 용기에 JP-1액(염화 나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 한다), JP-2액(pH 6.8의 인산염 완충액 500mL에 물 500mL를 가한다), 20mmol/L 타우로콜산 나트륨(TCA)/JP-2액(TCA 1.08g에 JP-2액을 가하여 100mL로 한다)을 200μL씩 첨가한다. 시험액 첨가 후에 전량 용해되었을 경우에는, 적절히, 본 발명 화합물을 추가한다. 밀폐하고 37℃에서 1시간 진탕 후에 여과하고, 각 여과액 100μL에 메탄올 100μL를 첨가하여 2배 희석을 행한다. 희석 배율이나 희석 용매는, 필요에 따라서 변경한다. 기포 및 석출물이 없는 것을 확인하고, 밀폐하여 진탕한다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 이용하여 본 발명 화합물을 정량한다.

시험예 13: 뇌 이행성 시험

래트에게 1μmol/mL/kg 혹은 0.5mg/mL/kg의 용량으로 본 발명 화합물을 정맥내 투여하고, 30분 후에 아이소플루레인 마취하에서 하대동맥으로부터 전(全)채혈에 의해 방혈사시킨다.

그 후, 뇌를 적출하고, 증류수로 20-25%의 호모지네이트를 조제한다.

한편, 얻어진 혈액은 원심 처리 후, 혈장으로 한다. 그 후, 뇌 샘플에는 컨트롤 혈장을, 혈장 샘플에는 컨트롤 뇌를 1:1로 첨가하고, 각각의 샘플을 LC/MS/MS를 이용하여 측정한다. 얻어진 측정 시의 에리어비(뇌/혈장)를 뇌 Kp치로 한다.

시험예 14: P-gp 기질 시험

인간 MDR1 발현 세포 또는 친세포를 단층 배양한 트랜스 웰(등록상표, CORNING사)의 편측에 본 발명 화합물을 첨가하고, 일정 시간 반응시켰다. MDR1 발현 세포와 친세포에 대해 Apical측으로부터 Basolateral측 방향(A→B)과 Basolateral측으로부터 Apical측 방향(B→A)의 막투과 계수를 산출하여, MDR1 발현 세포와 친세포의 Efflux Ratio(ER; B→A와 A→B의 막투과 계수의 비)치를 산출했다. MDR1 발현 세포와 친세포의 Efflux Ratio(ER치)를 비교하여, 본 발명 화합물이 P-gp 기질인지 여부를 판단했다.

본 발명 화합물의 측정 결과를 이하의 표에 나타낸다.

시험예 15: mdr1a(-／-) B6 마우스 P-gp 기질 시험

사용 동물

mdr1a(-／-) B6 마우스(녹아웃 마우스) 또는 C57BL/6J 마우스(야생 마우스)

방법

1. 마우스는, 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시킨다.

2. 본 발명 화합물은 3마리의 동물에게 각 시점에서 투여하고, 혈액 및 뇌 샘플은 투여 후의 소정 시점(예: 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 또는 24시간)에서 채취한다. 혈액(0.3∼0.7mL)은 혈액 응고 방지제(EDTA 및 헤파린)를 포함하는 시린지로 채취한다. 혈액 및 뇌 샘플은 즉시 빙랭한다.

3. 혈액 샘플은 원심분리(1780xg, 10분간)에 의해 세포를 제거하여, 혈장을 얻는다. 그 후, 혈장 샘플을 튜브로 옮기고, -70℃에서 보존한다.

4. 뇌 샘플은 조직 중량:증류수 중량비=1:3으로 동질화하고, 튜브로 옮겨 -70℃에서 보존한다.

5. 혈장 및 뇌 샘플은 제단백을 행하고, LC/MS/MS로 분석한다. 측정에는 블랭크 혈장 또는 블랭크 뇌로부터 작성한 검량선을 이용하고, 측정법의 진도 및 정밀도의 확인을 실시하기 위해서 퀄리티 컨트롤용 샘플을 이용한다.

6. 혈장 및 뇌내 농도치(ng/mL 및 ng/g)는 약물 동태 파라미터를 구하기 위한 적절한 방법, 예를 들어 WinNonlin(등록상표) 약물 동태 해석 소프트웨어 프로그램으로 해석한다.

해석

Kp; 뇌/혈장중 농도비

Kp비=녹아웃 마우스(KO)의 Kp치/야생 마우스(Wild)의 Kp치

뇌 AUC/혈장 AUC의 KO/Wild비

={뇌 AUC/혈장 AUC(KO)}/{뇌AUC/혈장 AUC(Wild)}

(제제예)

이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이고, 발명의 범위를 하등 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.

제제예 1: 정제

본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 혼합하고, 파쇄 조립(造粒)하고 건조하여, 적당한 크기의 과립제로 한다. 다음에 스테아르산 칼슘을 첨가하고 압축 성형하여 정제로 한다.

제제예 2: 캡슐제

본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 균일하게 혼합하여 분말 또는 세립상으로서 산제를 만든다. 그것을 캡슐 용기에 충전하여 캡슐제로 한다.

제제예 3: 과립제

본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 균일하게 혼합하고, 압축 성형한 후, 분쇄, 정립(整粒)하고, 사별(篩別)하여 적당한 크기의 과립제로 한다.

제제예 4: 구강내 붕괴정

본 발명 화합물 및 결정 셀룰로스를 혼합하고, 조립 후 타정하여 구강내 붕괴정으로 한다.

제제예 5: 드라이 시럽

본 발명 화합물 및 유당을 혼합하고, 분쇄, 정립, 사별하여 적당한 크기의 드라이 시럽으로 한다.

제제예 6: 주사제

본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 주사제로 한다.

제제예 7: 링거제

본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 링거제로 한다.

제제예 8: 흡입제

본 발명 화합물 및 유당을 혼합하고 세세하게 분쇄하는 것에 의해, 흡입제로 한다.

제제예 9: 연고제

본 발명 화합물 및 바셀린을 혼합하여, 연고제로 한다.

제제예 10: 첩부제

본 발명 화합물 및 점착 플라스터 등의 기제를 혼합하여, 첩부제로 한다.

본 발명 화합물은, D3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방제로서 유용한 의약이 될 수 있다.

Claims

식(IA)' 또는 (IB):
[화학식 1]

(식 중,
A는, S 또는 O이고;
R^1a는, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시이고;
R^1b는, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 알킬이고;
R^1d 및 R^1e는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
R^2a∼R^2d는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
R³은, 각각 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³은 하나로 되어, 결합 또는 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성해도 되고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어도 되고;
결합손 a는 -CR^2cR^2d-에 결합하고;
결합손 b는 -NH-에 결합하고;
환 B는 비방향족 탄소환 또는 비방향족 헤테로환이고;
r은 0∼4의 정수이고;
R⁴는, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, -CR^5aR^5b-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;
R^5a, R^5b, R^7a, 및 R^7b는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
R⁶은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시이고;
R⁸은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기이다)로 표시되는 화합물(단, 이하의 (i)∼(viii)로 표시되는 화합물을 제외한다:
(i) 식(IA)' 또는 (IB)에 있어서, A가, S이고; R^1a 또는 R^1b가
[화학식 2]

로 표시되는 기이고; R^1d 및 R^1e가 수소 원자이고; R^2a∼R^2c가 수소 원자이고; R^2d가 수소 원자, 하이드록시, 또는 할로젠이고;
[화학식 3]

로 표시되는 기가,
[화학식 4]

이고; R⁴가, 비치환된 혹은 옥소, 메틸, 및 에틸로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 비방향족 헤테로환식기, 비치환된 혹은 1개의 메틸기만으로 치환된 방향족 헤테로환식기, -CH₂-R⁶(식 중, R⁶은, 1개의 메틸기만으로 치환된 5원 방향족 헤테로환식기(단, 트라이아졸릴을 제외한다), 1개의 알킬옥시기만으로 치환된 5원 방향족 헤테로환식기(단, 트라이아졸릴을 제외한다), 1개의 메틸기만으로 치환된 피리딜, 비치환된 혹은 1개의 메틸기만으로 치환된 피리딜옥시, 또는 1개의 메틸기만으로 치환된 피리미딜옥시), 또는 -CH=CH-R⁸(식 중, R⁸은 비치환된 방향족 탄소환식기, 또는 1개의 메틸기만으로 치환된 5원 방향족 헤테로환식기)인 화합물,
(ii) 식(IA)' 또는 (IB)에 있어서, A가, S이고, R^1e가, 수소 원자이고; R^2a∼R^2d가 수소 원자이고; 환 B가 사이클로헥세인환이고; r이 0이고; R⁴가,
[화학식 5]

로 표시되는 기인 화합물,
(iii) 식:
[화학식 6]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:
[화학식 7]

이다)로 표시되는 화합물,
(iv) 식:
[화학식 8]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:
[화학식 9]

이다)로 표시되는 화합물,
(v) 식:
[화학식 10]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:
[화학식 11]

이다)로 표시되는 화합물,
(vi) 식:
[화학식 12]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:
[화학식 13]

이다)로 표시되는 화합물,
(vii) 식:
[화학식 14]

(식 중, R^1a가, 이하로 표시되는 기:
[화학식 15]

이다)로 표시되는 화합물, 및
(viii) 이하의 화합물:
[화학식 16]

[화학식 17]

), 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
R^1a가, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬옥시 또는 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸옥시이고;
R^1b가, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬옥시, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C2-C4 알킬, 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로펜틸옥시, 또는 비치환된 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 사이클로뷰틸옥시인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
R^1a 및 R^1b가, 각각 독립적으로, 이하로 표시되는 기:
[화학식 18]

(식 중, R^9a는 할로젠이고; R^9b 및 R^9c는 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 또는 메틸이고; R^10a∼R^10f는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠 또는 메틸이고; R^11a 및 R^11b는, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 할로젠이다)인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
R^1a 및 R^1b가, 각각 독립적으로, 이하로 표시되는 기:
[화학식 19]

인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
식(IA):
[화학식 20]

(식 중, 각 기호는 제 1 항과 동일한 의의)
로 표시되는, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
식(IC)':
[화학식 21]

(식 중,
A는, S 또는 O이고;
R^1c는, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸, 또는 치환 혹은 비치환된 사이클로뷰틸옥시이고;
R^2a∼R^2d는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
R³은, 각각 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³은 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성해도 되고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어도 되고;
결합손 a는 -CR^2cR^2d-에 결합하고;
결합손 b는 -NH-에 결합하고;
환 B는 6∼8원 비방향족 탄소환, 또는 6∼8원 비방향족 헤테로환이고;
r은 0∼4의 정수이고;
R⁴는, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, -CR^5aR^5b-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;
R^5a, R^5b, R^7a, 및 R^7b는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
R⁶은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시이고;
R⁸은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 또는 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기이고;
단, (a) A가, S이고, R^1c가, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시이고; R^2a∼R^2d가 수소 원자일 때, 환 B는 사이클로헥세인환, 피페리딘환 또는 스파이로헵테인환이고;
(b) A가, S이고, R^1c가, 치환 혹은 비치환된 C2-C4 알킬옥시이고; R^2a∼R^2d가 수소 원자이고; 환 B가 사이클로헥세인환이고; 및 r이 0일 때,
R⁴는, 할로젠 및 알킬로 치환된 인다졸릴, 또는 -CR^5aR^5b-R⁶이고; R⁶은 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴, 또는 치환 혹은 비치환된 피라진일옥시이고; 및 R^5a 및 R^5b는 상기와 동일한 의의이다)로 표시되는 화합물(단, 이하의 (i)∼(iii)으로 표시되는 화합물을 제외한다:
(i) 식:
[화학식 22]

(식 중, R⁴가, 이하로 표시되는 기:
[화학식 23]

이다)로 표시되는 화합물,
(ii) 식:
[화학식 24]

(식 중, R^1c가, 이하로 표시되는 기:
[화학식 25]

이다)로 표시되는 화합물, 및
(iii) 이하의 화합물:
[화학식 26]

[화학식 27]

), 또는 그의 제약상 허용되는 염.
식(ID-1)' 또는 (IE-1):
[화학식 28]

(식 중,
A는, S 또는 O이고;
Y¹은, CR^1d 또는 N이고; Y²는, CR^1e 또는 N이고; Y³은, N 또는 CR^1f이고;
R^1d∼R^1f는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
R^1g 및 R^1h는, 치환 혹은 비치환된 알킬, 치환 혹은 비치환된 알켄일, 치환 혹은 비치환된 알킨일, 치환 혹은 비치환된 알킬옥시, 치환 혹은 비치환된 알켄일옥시, 치환 혹은 비치환된 알킨일옥시, 치환 혹은 비치환된 알킬아미노, 치환 혹은 비치환된 알켄일아미노, 치환 혹은 비치환된 알킨일아미노, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환아미노, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환아미노, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환아미노, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환아미노이고;
p는 1 또는 2이고;
R^2a∼R^2d는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
R^15a 및 R^15b는, 상이한 환 구성 원자에 결합하고, R^15a 및 R^15b는 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 (C1-C3) 가교를 형성하고, 해당 (C1-C3) 가교를 구성하는 탄소 원자 중 하나는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어도 되고;
R¹⁶은, 각각 독립적으로, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
결합손 a는 -CR^2cR^2d-에 결합하고;
결합손 b는 -NH-에 결합하고;
s는 0∼4의 정수이고;
R⁴는, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, -(CR^5aR^5b)m-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;
m은 1∼3의 정수이고;
R^5a는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
R^5b는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
R^7a, 및 R^7b는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환 혹은 비치환된 C1-C6 알킬옥시이고;
R⁶은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환옥시이고;
R⁸은, 치환 혹은 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 혹은 비치환된 비방향족 탄소환식기, 또는 치환 혹은 비치환된 방향족 탄소환식기이다)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
[화학식 29]

로 표시되는 기가, 이하로 표시되는 기:
[화학식 30]

(식 중,
X¹은 CR^17aR^17b, O, 또는 NR¹⁸이고;
X²는 CR^19aR^19b이고;
R^17a, R^17b, R^19a, 및 R^19b는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로젠, 또는 C1-C6 알킬이고;
R¹⁸은, 수소 원자 또는 C1-C6 알킬이고; 그 외의 각 기호는 제 9 항과 동일한 의의)
인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
식(ID-2) 또는 (IE-2):
[화학식 31]

(식 중,
R^1g 및 R^1h는, 비치환 혹은 1 이상의 할로젠으로 치환된 C1-C6 알킬옥시이고; p는 2이고; R^2a∼R^2d가, 수소 원자이고;
X¹은 CH₂ 또는 O이고; X²는 CH₂이고;
R¹⁶은, 각각 독립적으로, 할로젠이고; s는 0∼2의 정수이고; 그 외의 각 기호는 제 7 항과 동일한 의의)
인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가, 치환 혹은 비치환된 페닐, 치환 혹은 비치환된 인다졸릴, 치환 혹은 비치환된 피라졸로피리딜, 치환 혹은 비치환된 벤조트라이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피리딜, 치환 혹은 비치환된 아이소인돌린일, 치환 혹은 비치환된 다이하이드로아이소퀴놀린일, 치환 혹은 비치환된 다이하이드로피리딜, -CR^5aR^5b-R⁶, 또는 -CR^7a=CR^7b-R⁸이고;
R⁶이, 치환 혹은 비치환된 옥사졸릴, 치환 혹은 비치환된 아이속사졸릴, 치환 혹은 비치환된 옥사다이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피라졸릴, 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 싸이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 싸이아다이아졸릴, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일옥시, 치환 혹은 비치환된 피라진일옥시, 또는 치환 혹은 비치환된 아이속사졸릴옥시이고;
R⁸이, 치환 혹은 비치환된 피리미딘일, 또는 치환 혹은 비치환된 피라졸릴인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가, 할로알킬로 치환된 방향족 헤테로환식기(해당 방향족 헤테로환식기는 할로젠 및 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 추가로 치환되어 있어도 된다), 할로알킬로 치환된 비방향족 헤테로환식기(해당 비방향족 헤테로환식기는 옥소, 할로젠, 및 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 추가로 치환되어 있어도 된다), 또는 -CR^5aR^5b-R⁶이고, R⁶이, 치환 혹은 비치환된 트라이아졸릴, 또는 치환 혹은 비치환된 피라진일옥시인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁴가, 이하에 표시되는 기:
[화학식 32]

인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 6 항 또는 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
r이 1∼4의 정수인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 6 항 또는 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
R³이, 각각 독립적으로, 할로젠이거나, 또는 상이한 환 구성 원자에 결합하는 2개의 R³이 하나로 되어, 치환 혹은 비치환된 C2 가교를 형성해도 되는, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
A가, S인, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
실시예 I-010, I-015, I-019, I-023, I-024, I-026, I-027, I-031, I-043, I-044, I-048, I'-36, I'-37, I'-38, I'-40, I'-41, I'-42, I'-43, 및 I'-44로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
실시예 II-6, II-7, II-8, II-9, II-11, 및 II-12로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 도파민 D3 수용체 길항제.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, 도파민 D3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
도파민 D3 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.