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CN111801330B - 具有多巴胺d3受体拮抗作用的稠环化合物 - Google Patents

具有多巴胺d3受体拮抗作用的稠环化合物 Download PDF

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CN111801330B
CN111801330B CN201980017032.3A CN201980017032A CN111801330B CN 111801330 B CN111801330 B CN 111801330B CN 201980017032 A CN201980017032 A CN 201980017032A CN 111801330 B CN111801330 B CN 111801330B
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增田功嗣
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

本发明提供具有D3受体拮抗作用的新颖化合物。提供一种式(IA)’所示的化合物或其药学上可接受的盐(式中，A为S或O；R1a为经取代或未经取代的烷氧基等，R2a～R2d各自独立地为氢原子等，环B为4～8元非芳香族碳环等，R3各自独立地为卤素等，r为0～4的整数，R4为经取代或未经取代的芳香族杂环基等)。

Description

具有多巴胺D3受体拮抗作用的稠环化合物
【技术领域】
本发明涉及具有多巴胺D3受体(以下称为D3受体)拮抗作用，用作起因于D3受体的疾病的治疗及/或预防剂的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有其的药物组合物。
【背景技术】
多巴胺在中枢神经系统中为重要的神经媒介物质。多巴胺的生物学活性为经由G蛋白共轭受体(GPCR)所媒介，与包含情绪、认知、运动机能的多样的机能的调控相关。在人类中，已鉴定出5种不同的多巴胺受体(D1～D5)，区分成由D2、D3及D4受体所组成的类D2受体以及由D1及D5受体所组成的类D1受体的2种亚型。
D3受体为选择性地分布于伏隔核(accumbens nucleus)、卡耶哈氏岛(islands ofCalleja)、嗅结节(olfactory tubercle)等脑边缘区域。通过数个研究报告，已暗示D3受体拮抗剂在精神分裂症、帕金森氏症(Parkinson′s disease)、药物依赖、压力的任意形态、焦虑及睡眠障碍等许多神经症的治疗及/或预防中有用。再者，一般认为D3/D2选择性D3受体拮抗剂与属于D2受体拮抗剂的既存的抗精神病药相比，D2受体介导所引发的副作用(锥体外系症状、催乳激素上升、认知机能降低等)较少(非专利文献1～6)。
此外，已暗示D3受体拮抗剂在注意力不足/过动症(AD/HD)的治疗及/或预防中亦有用(非专利文献7)。
从而，具有D3受体拮抗活性的化合物，特别优选为D3/D2选择性高的化合物在D3受体相关的疾病的治疗及/或预防中成为有用的药物的可能性很高。
在专利文献1～15及19以及非专利文献8、11、12及13中，已记载对D3受体具有亲和性的化合物，但实质上所公开的化合物皆为与本发明化合物具有不同的结构者。在专利文献16～18以及非专利文献9及10中实质上所公开的化合物皆为与本发明化合物具有不同的结构者，并且既未记载亦未暗示针对D3受体的拮抗作用。
[背景技术文献]
[专利文献]
[专利文献1]国际公开第9602249号
[专利文献2]国际公开第9738998号
[专利文献3]国际公开第9806699号
[专利文献4]国际公开第9849145号
[专利文献5]国际公开第9850363号
[专利文献6]国际公开第9850364号
[专利文献7]国际公开第9851671号
[专利文献8]国际公开第9959974号
[专利文献9]国际公开第9964412号
[专利文献10]国际公开第2000/021950号
[专利文献11]国际公开第2000/021951号
[专利文献12]国际公开第2000/024717号
[专利文献13]国际公开第2002/040471号
[专利文献14]国际公开第2004/069830号
[专利文献15]国际公开第2006/050976号
[专利文献16]美国专利第5294621号
[专利文献17]国际公开第2011/109441号
[专利文献18]国际公开第2009/011904号
[专利文献19]国际公开第2017/021920号
[专利文献20]国际公开第2018/021447号
[非专利文献]
[非专利文献1]Drug Discovery Today 2005年，10卷，13号，917～925页
[非专利文献2]Pharmacology&Therapeutics 2001年，90卷，231～259页
[非专利文献3]Journal ofClinical Psychiatry 2010年，71卷，9号，1131～1137页
[非专利文献4]Neuropsychopharmacology 2012年，37卷，770～786页
[非专利文献5]Psychopharmacology 2008年，196卷，1号，157～165页
[非专利文献6]Journal of Clinical Psychopharmacology 2009年，29卷，6号，571～575页
[非专利文献7]Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics2013年，344卷，501～510页
[非专利文献8]ChemBioChem 2004年，5卷，508～518页
[非专利文献9]Journal ofMedicinal Chemistry2015年，58卷，5287～5307页
[非专利文献10]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2012年，22卷，14号，4540～4545页
[非专利文献11]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2000年，10卷，2553～2555号
[非专利文献12]Journal of Medicinal Chemistry2003年，46卷，4952～4964页
[非专利文献13]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 1997年，7卷，18号，2403～2408页
【发明内容】
[发明所欲解决的课题]
本发明的目的在于提供具有D3受体拮抗作用以及优选地高D3/D2选择性，用作起因于D3受体的疾病的治疗及/或预防剂的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有其的药物组合物。
[解决课题的手段]
本发明涉及例如如下所示的发明。
(1)”一种式(IA)’或(IB)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
(式中，
A为S或O；
R1a为经取代或未经取代的烷氧基或经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基；
R1b为经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基或经取代或未经取代的烷基；
R1d及R1e各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R2a～R2d各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成键或经取代或未经取代的(C1-C3)桥，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换；
结合键a结合至-CR2cR2d-；
结合键b结合至-NH-；
环B为非芳香族碳环或非芳香族杂环；
r为0～4的整数；
R4为经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、-CR5aR5b-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
R5a、R5b、R7a及R7b各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R6为经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基或经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基；
R8为经取代或未经取代的非芳香族杂环基或经取代或未经取代的芳香族杂环基)(但是，排除以下(i)～(viii)所示的化合物：
(i)在式(IA)’或(IB)中，A为S；R1a或R1b为
所示的基团；R1d及R1e为氢原子；R2a～R2c为氢原子；R2d为氢原子、羟基或卤素；
所示的基团为
R4为未经取代或经选自氧代基、甲基及乙基中的一个以上基团取代的非芳香族杂环基、未经取代或仅经1个甲基取代的芳香族杂环基、-CH2-R6(式中，R6为仅经1个甲基取代的5元芳香族杂环基(但是，排除三唑基)、仅经1个烷氧基取代的5元芳香族杂环基(但是，排除三唑基)、仅经1个甲基取代的吡啶基、未经取代或仅经1个甲基取代的吡啶氧基或仅经1个甲基取代的嘧啶氧基)或-CH＝CH-R8(式中，R8为未经取代的芳香族碳环基或仅经1个甲基取代的5元芳香族杂环基)的化合物，
(ii)在式(IA)’或(IB)中，A为S；R1e为氢原子；R2a～R2d为氢原子；环B为环己烷环；r为0；R4为
所示的基团的化合物，
(iii)下式所示的化合物：
(式中，R4为如下所示的基团：
(iv)下式所示的化合物：
(式中，R4为如下所示的基团：
(v)下式所示的化合物：
(式中，R4为如下所示的基团：
(vi)下式所示的化合物：
(式中，R4为如下所示的基团：
(vii)下式所示的化合物：
(式中，R1a为如下所示的基团：
以及
(viii)下列化合物：
(1)一种式(IA)或(IB)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
(式中，
R1a各自独立地为经取代或未经取代的烷氧基或经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基；
R1b为经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基或经取代或未经取代的烷基；
R1d及R1e各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R2a～R2d各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成键或经取代或未经取代的(C1-C3)桥，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换；
结合键a结合至-CR2cR2d-；
结合键b结合至-NH-；
环B为非芳香族碳环或非芳香族杂环；
r为0～4的整数；
R4为经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、-CR5aR5b-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
R5a、R5b、R7a及R7b各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R6为经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基或经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基；
R8为经取代或未经取代的非芳香族杂环基或经取代或未经取代的芳香族杂环基)(但是，排除以下(i)～(viii)所示的化合物：
(i)R1a或R1b为
所示的基团；R1d及R1e为氢原子；R2a～R2c为氢原子；R2d为氢原子、羟基或卤素；
所示的基团为
R4为未经取代或经选自氧代基、甲基及乙基中的一个以上基团取代的非芳香族杂环基、未经取代或仅经1个甲基取代的芳香族杂环基、-CH2-R6(式中，R6为仅经1个甲基取代的5元芳香族杂环基、仅经1个烷氧基取代的5元芳香族杂环基、仅经1个甲基取代的吡啶基或未经取代或仅经1个甲基取代的芳香族杂环基氧基)或-CH＝CH-R8(式中，R6为未经取代的芳香族碳环基或仅经1个甲基取代的芳香族杂环基)的化合物，
(ii)R1e为氢原子；R2a～R2d为氢原子；环B为环己烷环；r为0；R4为
所示的基团的化合物，
(iii)下式所示的化合物：
(式中，R4为如下所示的基团：
(iv)下式所示的化合物：
(式中，R4为如下所示的基团：
(v)下式所示的化合物：
(式中，R4为如下所示的基团：
(vi)下式所示的化合物：
(式中，R4为如下所示的基团：
(vii)下式所示的化合物：
(式中，R1a为如下所示的基团：
)，以及
(viii)下列化合物：
(1)’如上述(1)”所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，该化合物为式(IA)或(IB)所示的化合物：
(式中，各符号为与上述(1)”中相同含义)。
但是，优选为在式(IA)或(IB)中，R1a或R1b为
所示的基团；R1d及R1e为氢原子；R2a～R2c为氢原子；R2d为氢原子、羟基或卤素；以及
所示的基团为
时，R4为经卤烷基取代的芳香族杂环基(该芳香族杂环基可进一步经选自卤素及烷基中的1个以上基团取代)、经卤烷基取代的非芳香族杂环基(该非芳香族杂环基可进一步经选自氧代基、卤素及烷基中的1个以上基团取代)或-CR5aR5b-R6，以及R6为经取代或未经取代的三唑基或经取代或未经取代的吡嗪氧基。
(2)如上述(1)、(1)’及(1)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a为未经取代或经1个以上卤素取代的C2-C4烷氧基或未经取代或经1个以上卤素取代的环丁氧基；
R1b为未经取代或经1个以上卤素取代的C2-C4烷氧基、未经取代或经1个以上卤素取代的C2-C4烷其、未经取代或经1个以上卤素取代的环戊氧其或未经取代或经1个以上卤素取代的环丁氧基。
(3)如上述(1)、(2)、(1)’及(1)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a及R1b各自独立地为如下所示的基团：
(式中，R9a为卤素；R9b及R9c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R10a～R10f各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R11a及R11b各自独立地为氢原子或卤素)。
(4)如上述(1)～(3)、(1)’及(1)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a及R1b各自独立地为如下所示的基团：
(5)如上述(1)～(4)、(1)’及(1)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
该化合物为式(IB)所示的化合物：
(式中，R1b为未经取代的烷氧基或未经取代的非芳香族碳环基氧基)。
(5)”如上述(1)～(4)、(1)’及(1)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
该化合物为式(IA)所示的化合物：
(式中，各符号为与上述(1)”中相同含义)。
(6)如上述(1)～(5)、(1)’及(1)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1d及R1e为氢原子。
(6)”一种式(IC)’所示的化合物或其药学上可接受的盐：
(式中，
A为S或O；
R1c为经取代或未经取代的C2-C4烷氧基、经取代或未经取代的环丁基或经取代或未经取代的环丁氧基；
R2a～R2d各自独立地为氢原子、卤素、羟基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成经取代或未经取代的(C1-C3)桥，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换；
结合键a结合至-CR2cR2d-；
结合键b结合至-NH-；
环B为6～8元非芳香族碳环或6～8元非芳香族杂环；
r为0～4的整数；
R4为经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、-CR5aR5b-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
R5a、R5b、R7a及R7b各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R6为经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基或经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基；
R8为经取代或未经取代的非芳香族杂环基或经取代或未经取代的芳香族杂环基；
但是，
(a)当A为S；R1c为经取代或未经取代的C2-C4烷氧基；R2a～R2d为氢原子时，环B为环己烷环、哌啶环或螺庚烷环；
(b)当A为S；R1c为经取代或未经取代的C2-C4烷氧基；R2a～R2d为氢原子；环B为环己烷环；以及r为0时，R4为经卤素及烷基取代的吲唑基或-CR5aR5b-R6；R6为经取代或未经取代的三唑基或经取代或未经取代的吡嗪氧基；以及R5a及R5b为与前述相同含义)
(但是，排除以下(i)～(iii)所示的化合物：
(i)下式所示的化合物：
(式中，R4为如下所示的基团：
(ii)下式所示的化合物：
(式中，R1c为如下所示的基团：
)，以及
(iii)下列化合物：
(7)如上述(6)”所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
该化合物为式(IC)所示的化合物：
(式中，各符号为与上述(6)”中相同含义)。
(8)如上述(6)”或(7)所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1c为
(式中，R12a为卤素；R12b及R12c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R13a及R14a各自独立地为卤素；R13b及R14b各自独立地为氢原子或卤素)。
(9)”一种式(ID-1)’或(IE-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
(式中，
A为S或O；
Y1为CR1d或N；Y2为CR1e或N；Y3为N或CR1f；
R1d～R1f各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R1g及R1h为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯氧基、经取代或未经取代的炔氧基、经取代或未经取代的烷胺基、经取代或未经取代的烯胺基、经取代或未经取代的炔胺基、经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族碳环基氧基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基、经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基、经取代或未经取代的芳香族碳环基胺基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基胺基、经取代或未经取代的芳香族杂环基胺基或经取代或未经取代的非芳香族杂环基胺基；
p为1或2；
R2a～R2d各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R15a及R15b结合至不同的环构成原子，R15a及R15b为共同形成经取代或未经取代的(C1-C3)桥，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换；
R16各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
结合键a结合至-CR2cR2d-；
结合键b结合至-NH-；
s为0～4的整数；
R4为经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基、-(CR5aR5b)m-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
m为1～3的整数；
R5a各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R5b各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R7a及R7b各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R6为经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基、经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基、经取代或未经取代的芳香族碳环基氧基或经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基；
R8为经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基或经取代或未经取代的芳香族碳环基)。
(9)’如上述(9)”所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
该化合物为式(ID-1)或(IE-1)所示的化合物：
(式中，各符号为与上述(9)”中相同含义)。
(10)’如上述(1)～(8)、(1)’、(9)’、(1)”、(5)”、(6)”及(9)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所示的基团为如下所示的基团：
(式中，
X1为CR17aR17b、O或NR18；
X2为CR19aR19b；
R17a、R17b、R19a及R19b各自独立地为氢原子、卤素或C1-C6烷基；
R18为氢原子或C1-C6烷基；其他各符号为与上述(9)”中相同含义)。
(11)’如上述(1)～(8)、(1)’、(9)’、(10)’、(1)”、(5)”、(6)”及(9)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
该化合物为式(ID-2)或(IE-2)的化合物：
(式中，
R1g及R1h为未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C6烷氧基；p为2；R2a～R2d为氢原子；
X1为CH2或O；X2为CH2；
R16各自独立地为卤素；s为0～2的整数；其他各符号为与上述(9)’中相同含义)。
(12)’如上述(1)～(8)、(1)’、(9)’～(11)’、(1)”、(5)”、(6)”及(9)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
该化合物为式(IA)所示的化合物：
(式中，R1a为未经取代或经1个以上卤素取代的C2-C4烷氧基或未经取代或经1个以上卤素取代的环丁氧基；R2a～R2c为氢原子；R2d为氢原子或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；环B为6～8元非芳香族碳环或6～8元非芳香族杂环；
R3各自独立地为卤素，或者结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成经取代或未经取代的C2桥；r为0～4的整数，优选为1～4的整数；R4为与上述(1)中相同含义)。
(13)’如上述(1)～(8)、(1)’、(9)’～(12)’、(1)”、(5)”、(6)”及(9)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4为任选经取代基群组β1取代的苯基、任选经取代基群组β2取代的6元或2环非芳香族杂环基、任选经取代基群组β1取代的6元或2环芳香族杂环基、-CH2-R6或-CH＝CH-R8；
R6为任选经取代基群组β2取代的5元或6元非芳香族杂环基、任选经取代基群组β1取代的5元或6元芳香族杂环基、任选经取代基群组β1取代的5元或6元芳香族杂环基氧基或任选经取代基群组β2取代的5元或6元非芳香族杂环基氧基；
R8为任选经取代基群组β2取代的5元或6元非芳香族杂环基或任选经取代基群组β1取代的5元或6元芳香族杂环基。
(14)’如上述(1)～(8)、(1)’、(9)’～(13)’、(1)”、(5)”、(6)”及(9)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4为如下所示的基团：
(14)”如上述(1)～(8)、(1)’、(9)’～(13)’、(1)”、(5)”、(6)”及(9)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4为如下所示的基团：
(15)’如上述(1)～(8)、(1)’、(9)’～(14)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”及(14)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐(但是，排除国际公开第2018/021447号中作为实施例所记载的化合物)。
(9)如上述(1)～(8)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”及(14)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4为经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的吲唑基、经取代或未经取代的吡唑并吡啶基、经取代或未经取代的苯并三唑基、经取代或未经取代的吡啶基、经取代或未经取代的异吲哚啉基、经取代或未经取代的二氢异喹啉基、经取代或未经取代的二氢吡啶基、-CR5aR5b-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
R6为经取代或未经取代的噁唑基、经取代或未经取代的异噁唑基、经取代或未经取代的噁二唑基、经取代或未经取代的吡唑基、经取代或未经取代的三唑基、经取代或未经取代的噻唑基、经取代或未经取代的噻二唑基、经取代或未经取代的嘧啶基、经取代或未经取代的嘧啶氧基、经取代或未经取代的吡嗪氧基或经取代或未经取代的异噁唑氧基；
R8为经取代或未经取代的嘧啶基或经取代或未经取代的吡唑基。
(10)如上述(1)～(9)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”及(14)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4为经卤烷基取代的芳香族杂环基(该非芳香族杂环基可进一步经选自卤素及烷基中的1个以上基团取代)、经卤烷基取代的非芳香族杂环基(该非芳香族杂环基可进一步经选自氧代基、卤素及烷基中的1个以上基团取代)或-CR5aR5b-R6，R6为经取代或未经取代的三唑基或经取代或未经取代的吡嗪氧基。
(11)如上述(1)～(10)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”及(14)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，环B为哌啶环或螺庚烷环。
(12)如上述(1)～(11)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”及(14)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r为1～4的整数。
(13)如上述(1)～(12)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”及(14)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3各自独立地为卤素，或者结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成经取代或未经取代的C2桥。
(14)如上述(1)～(13)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”及(14)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2a～R2c为氢原子，R2d为氢原子或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基。
(15)如上述(1)～(14)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”及(14)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2d为经取代或未经取代的C1-C6烷氧基。
(15)”如上述(1)～(14)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”及(14)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为S。
(16)’如上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”及(15)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自由实施例I-010、I-015、I-019、I-023、I-024、I-026、I-027、I-031、I-043、I-044、I-048、I’-36、I’-37、I’-38、I’-40、I’-41、I’-42、I’-43、I’-44、II-6、II-7、II-8、II-9、II-11及II-12所组成的群组。
(16)”如上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”及(15)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自由实施例I-010、I-015、I-019、I-023、I-024、I-026、I-027、I-031、I-043、I-044、I-048、I’-36、I’-37、I’-38、I’-40、I’-41、I’-42、I’-43及I’-44所组成的群组。
(17)’如上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自由实施例I-010、I-015、I-019、I-023、I-024、I-026、I-027、I-031、I-043、I-044及I-048所组成的群组。
(18)’如上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自由实施例I’-36、I’-37、I’-38、I’-40、I’-41、I’-42、I’-43及I’-44所组成的群组。
(19)’如上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(15)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自由实施例II-6、II-7、II-8、II-9、II-11及II-12所组成的群组。
(16)一种药物组合物，其含有上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐。
(17)如上述(16)所记载的药物组合物，其为多巴胺D3受体拮抗剂。
(18)一种多巴胺D3受体拮抗剂，其含有上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐。
(19)如上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的药物组合物，其具有多巴胺D3受体相关的疾病的治疗及/或预防作用。
(20)如上述(16)、(17)及(19)中任一项所记载的药物组合物，其具有认知障碍、药物中毒、抑郁症、焦虑症、药物依赖症、赌博依赖症、痴呆症、记忆障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、双极性障碍、躁狂症、包含精神病性抑郁症的精神病性障碍、包含偏执症及妄想的精神病、注意力不足/过动症、中毒及/或强迫性障碍的治疗及/或预防作用。
(21)如上述(16)、(17)及(19)中任一项所记载的药物组合物，其具有注意力不足/过动症的治疗及/或预防作用。
(22)一种D3受体相关的疾病的治疗及/或预防方法，其特征为给予上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐。
(23)一种认知障碍、药物中毒、抑郁症、焦虑症、药物依赖症、赌博依赖症、痴呆症、记忆障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、双极性障碍、躁狂症、包含精神病性抑郁症的精神病性障碍、包含偏执症及妄想的精神病、注意力不足/过动症、中毒及/或强迫性障碍的治疗及/或预防方法，其特征为给予上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐。
(24)一种注意力不足/过动症的治疗及/或预防方法，其特征为给予上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐。
(25)一种上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其为用于制造D3受体相关的疾病的治疗及/或预防剂。
(26)一种上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其为用于制造认知障碍、药物中毒、抑郁症、焦虑症、药物依赖症、赌博依赖症、痴呆症、记忆障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、双极性障碍、躁狂症、包含精神病性抑郁症的精神病性障碍、包含偏执症及妄想的精神病、注意力不足/过动症、中毒及/或强迫性障碍的治疗及/或预防剂。
(27)一种上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其为用于制造注意力不足/过动症的治疗及/或预防剂。
(28)如上述(1)～(15)、(1)’及(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗及/或预防D3受体相关的疾病。
(29)如上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗及/或预防认知障碍、药物中毒、抑郁症、焦虑症、药物依赖症、赌博依赖症、痴呆症、记忆障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、双极性障碍、躁狂症、包含精神病性抑郁症的精神病性障碍、包含偏执症及妄想的精神病、注意力不足/过动症、中毒及/或强迫性障碍。
(30)如上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗及/或预防注意力不足/过动症。
(101)一种用于经口给予的药物组合物，其含有上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐。
(102)如上述(101)所记载的药物组合物，其为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精剂、芳香水剂、萃取物剂、煎剂或酊剂。
(103)如上述(102)所记载的药物组合物，其为糖衣片、膜衣片、肠溶性衣片、缓释片、口含片、舌下片、口颊片、口嚼片、口腔内崩解片、干浆、软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
(104)一种用于非经口给予的药物组合物，其含有上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐。
(105)如上述(104)所记载的药物组合物，其用于经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳或阴道内给予。
(106)如上述(104)或(105)所记载的药物组合物，其为注射剂、点滴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、胶冻剂、霜剂、贴附剂、泥敷剂、外用散剂或栓剂。
(107)一种小儿用或高龄者用的药物组合物，其含有上述(1)～(15)、(1)’、(9)’～(19)’、(1)”、(5)”、(6)”、(9)”、(14)”、(15)”及(16)”中任一项所记载的化合物或其药学上可接受的盐。
[发明效果]
本发明所涉及的化合物具有对D3受体的拮抗作用以及优选地高D3/D2选择性，用作D3受体相关的疾病的治疗剂及/或预防剂。
附图说明
图1示出在给予量0.3、1及3mg/kg的化合物I-015的大鼠多巴胺D3受体占有率的测定结果。横轴表示给予量，纵轴表示占有率(％)。
【具体实施方式】
以下对本说明书中所使用的各用语的意义进行说明。各用语在没有特别指定的前提下，无论是单独使用的情况或是与其他用语组合使用的情况，皆以相同意义使用。
“由...所组成”的用语是指仅具有构成要件。
“包含”的用语是指并不限定于构成要件，不排除未记载的要素。
所谓“卤素”，包括氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。优选为氟原子及氯原子，特别优选为氟原子。
所谓“烷基”，包括碳数1～15，优选为碳数1～10，更优选为碳数1～6，进一步优选为碳数1～4的直链或支链烃基。可列举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、正癸基等。
作为“烷基”及“C1-C6烷基”的优选方面，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基。作为更优选方面，可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
作为“C2-C4烷基”，可列举例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更优选为可列举乙基、正丙基及异丙基。
所谓“烯基”，包括在任意位置具有1个以上双键的碳数2～15，优选为碳数2～10，更优选为碳数2～6，进一步优选为碳数2～4的直链或支链烃基。可列举例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基等。
作为“烯基”的优选方面，可列举乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基。
所谓“炔基”，包括在任意位置具有1个以上参键的碳数2～10，优选为碳数2～8，更优选为碳数2～6，进一步优选为碳数2～4的直链或支链烃基。亦可进一步在任意位置具有双键。包括例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
作为“炔基”的优选方面，可列举乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基。
所谓“芳香族碳环”，是指单环或2环以上的环状芳香族烃环。可列举例如苯环、萘环、蒽环、菲环等。
作为“芳香族碳环”的优选方面，可列举苯环。
所谓“芳香族碳环基”，是指单环或2环以上的环状芳香族烃基。可列举例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。
作为“芳香族碳环基”的优选方面，可列举苯基。
所谓“非芳香族碳环”，是指单环或2环以上的环状饱和烃环或环状非芳香族不饱和烃环。2环以上的非芳香族碳环亦包括上述“芳香族碳环”中的环经稠合至单环或2环以上的非芳香族碳环者。
再者，“非芳香族碳环”亦包括依以下方式进行桥接的环或螺环。
作为单环的非芳香族碳环，优选为碳数3～16，更优选为碳数3～12，进一步优选为碳数3～6。可列举例如环己烷、环己烯、环己二烯等“6元非芳香族碳环”、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环丙烯、环丁烯、环戊烯、环庚烯等。
作为2环以上的非芳香族碳环，可列举例如螺庚烷、双环辛烷、二氢茚、茚、乙烯基萘、四氢萘、芴等。
作为非芳香族碳环的另一方面，可列举6～8元非芳香族碳环。作为6～8元非芳香族碳环，可列举例如环己烷、螺庚烷、双环辛烷等，可列举例如环己烷。
作为“螺庚烷环”的优选方面，可列举如下所示的环。
作为“双环辛烷环”，可列举如下所示的环。
所谓“非芳香族碳环基”，是指单环或2环以上的环状饱和烃基或环状非芳香族不饱和烃基。2环以上的“非芳香族碳环基”亦包括上述“芳香族碳环基”中的环经稠合至单环或2环以上的非芳香族碳环基的基团。
再者，“非芳香族碳环基”亦包括依以下方式进行桥接的基团或形成螺环的基团。
作为单环的非芳香族碳环基，优选为碳数3～16，更优选为碳数3～12，进一步优选为碳数3～6。可列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环己二烯基等。
作为2环以上的非芳香族碳环基，可列举例如二氢茚基、茚基、乙烯基萘基、四氢萘基、芴基等。
所谓“芳香族杂环”，是指在环内具有1个以上任意选自O、S及N中的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的芳香族环。
2环以上的芳香族杂环亦包括上述“芳香族碳环”中的环经稠合至单环或2环以上的芳香族杂环者。
作为单环的芳香族杂环，优选为5～8元，更优选为5元或6元。可列举例如吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、异噁唑、噁唑、噁二唑、异噻唑、噻唑、噻二唑等“5元芳香族杂环”，以及吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等“6元芳香族杂环”等。
作为2环的芳香族杂环，可列举例如吲哚、异吲哚、吲唑、吲嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、萘啶、喹噁啉、嘌呤、喋啶、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、吡唑并吡啶、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶等。
作为3环以上的芳香族杂环，可列举例如咔唑、吖啶、氧杂蒽、吩噻嗪、吩噁噻、吩噁嗪、二苯并呋喃等。
所谓“芳香族杂环基”，是指在环内具有1个以上任意选自O、S及N中的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的芳香族环基。2环以上的芳香族杂环基亦包括上述“芳香族碳环基”中的环经稠合至单环或2环以上的芳香族杂环基的基团。
作为单环的芳香族杂环基，优选为5～8元，更优选为5元或6元。可列举例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基等“5元芳香族杂环基”，以及吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等“6元芳香族杂环基”。
作为2环的芳香族杂环基，可列举例如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹噁啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基等。
作为3环以上的芳香族杂环基，可列举例如咔唑基、吖啶基、氧杂蒽基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基等。
所谓“非芳香族杂环”，是指在环内具有1个以上任意选自O、S及N中的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的环状非芳香族环。
2环以上的非芳香族杂环亦包括上述“芳香族碳环”、“非芳香族碳环”及/或“芳香族杂环”中的各环经稠合至单环或2环以上的非芳香族杂环者。再者，2环以上的非芳香族杂环亦包括上述“非芳香族碳环”中的环经稠合至单环或2环以上的芳香族杂环者。
再者，“非芳香族杂环”亦包括依以下方式进行桥接的环或螺环。
作为单环的非芳香族杂环，优选为3～8元，更优选为3～6元，进一步优选为5元或6元。可列举例如噻唑烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、四氢呋喃、二氢噻唑、四氢噻唑、四氢异噻唑、二氧杂环戊烷、二氧杂环戊烯等“5元非芳香族杂环”，二噁烷、硫杂环己烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、二氢吡啶、四氢吡啶、四氢吡喃、二氢噻嗪、四氢哒嗪、六氢嘧啶、噻嗪等“6元非芳香族杂环”，以及硫杂环丙烷、氧杂环丙烷、氧杂环丁烷、氧杂硫杂环戊烷、氮杂环丁烷、六氢氮杂环庚烯、四氢二氮杂环庚烯、二噁嗪、氮杂环丙烷、氧杂环庚烷、硫杂环戊烷、硫杂环己烯等。
作为2环的非芳香族杂环，可列举例如氧杂双环辛烷、吲哚啉、异吲哚啉、二氢苯并吡喃、二氢异苯并吡喃、二氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、二氢喹啉、二氢异喹啉、四氢喹啉、四氢异喹啉等。
作为非芳香族碳环的另一方面，可列举6～8元非芳香族杂环。作为6～8元非芳香族杂环，可列举例如哌啶、四氢吡喃、氧杂双环辛烷等，可列举例如四氢吡喃。
作为“氧杂双环辛烷环”，可列举例如如下所示的环。
所谓“非芳香族杂环基”，是指在环内具有1个以上任意选自O、S及N中的相同或不同的杂原子的单环或2环以上的环状非芳香族环基。2环以上的非芳香族杂环基亦包括上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”及/或“芳香族杂环基”中的各环经稠合至单环或2环以上的非芳香族杂环基的基团。
再者，“非芳香族杂环基”亦包括依以下方式进行桥接的基团或形成螺环的基团。
作为单环的非芳香族杂环基，优选为3～8元，更优选为5元或6元。可列举例如噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氧杂环戊基、二氧杂环戊烯基等“5元非芳香族杂环基”，二氧杂环己基、硫杂环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、N-吗啉基、硫吗啉基、N-硫吗啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢噻嗪基、四氢哒嗪基、六氢嘧啶基、噻嗪基等“6元非芳香族杂环基”，硫杂环丙基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂硫杂环戊基、氮杂环丁基、六氢氮杂环庚烯基、四氢二氮杂环庚烯基、二噁嗪基、氮杂环丙基、氧杂环庚基、硫杂环戊基、硫杂环己烯基等。
作为2环的非芳香族杂环基，可列举例如吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并吡喃基、二氢异苯并吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
所谓“羟烷基”，是指1个以上羟基与上述“烷基”的碳原子所结合的氢原子进行置换而得的基团。可列举例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、1，2-羟乙基等。
作为“羟烷基”的优选方面，可列举羟甲基。
所谓“烷氧基”，是指上述“烷基”结合至氧原子的基团。可列举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等。
作为“烷氧基”及“C1-C6烷氧基”的优选方面，可列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
作为“C2-C4烷氧基”，可列举例如乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，更优选为可列举乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。
所谓“烯氧基”，是指上述“烯基”结合至氧原子的基团。可列举例如乙烯氧基、烯丙氧基、1-丙烯氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、2-己烯氧基、2-庚烯氧基、2-辛烯氧基等。
所谓“炔氧基”，是指上述“炔基”结合至氧原子的基团。可列举例如乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、2-戊炔氧基、2-己炔氧基、2-庚炔氧基、2-辛炔氧基等。
所谓“卤烷基”，是指1个以上的上述“卤素”结合至上述“烷基”的基团。可列举例如单氟甲基、单氟乙基、单氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、单氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1，2-二溴乙基、1，1，1-三氟丙烷-2-基等。
作为“卤烷基”的优选方面，可列举二氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、三氟甲基、三氯甲基。
所谓“卤烷氧基”，是指上述“卤烷基”结合至氧原子的基团。可列举例如单氟甲氧基、单氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟乙氧基、三氯乙氧基等。
作为“卤烷氧基”的优选方面，可列举三氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基。
所谓“烷羰基”，是指上述“烷基”结合至羰基的基团。可列举例如甲羰基、乙羰基、丙羰基、异丙羰基、叔丁羰基、异丁羰基、仲丁羰基、戊羰基、异戊羰基、己羰基等。
作为“烷羰基”的优选方面，可列举甲羰基、乙羰基、正丙羰基。
所谓“烯羰基”，是指上述“烯基”结合至羰基的基团。可列举例如乙烯羰基、丙烯羰基等。
所谓“炔羰基”，是指上述“炔基”结合至羰基的基团。可列举例如乙炔羰基、丙炔羰基等。
所谓“烷胺基”，包括“单烷胺基”及“二烷胺基”。
所谓“单烷胺基”，是指上述“烷基”经与胺基的氮原子所结合的1个氢原子置换的基团。可列举例如甲胺基、乙胺基、异丙胺基等。
作为“单烷胺基”的优选方面，可列举甲胺基、乙胺基。
所谓“二烷胺基”，是指上述“烷基”经与胺基的氮原子所结合的2个氢原子置换的基团。2个烷基可相同，亦可不同。可列举例如二甲胺基、二乙胺基、N，N-二异丙胺基、N-甲基-N-乙胺基、N-异丙基-N-乙胺基等。
作为“二烷胺基”的优选方面，可列举二甲胺基、二乙胺基。
所谓“烷磺酰基”，是指上述“烷基”结合至磺酰基的基团。可列举例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、叔丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基等。
作为“烷磺酰基”的优选方面，可列举甲磺酰基、乙磺酰基。
所谓“烯磺酰基”，是指上述“烯基”结合至磺酰基的基团。可列举例如乙烯磺酰基、丙烯磺酰基等。
所谓“炔磺酰基”，是指上述“炔基”结合至磺酰基的基团。可列举例如乙炔磺酰基、丙炔磺酰基等。
所谓“烷羰胺基”，包括“单烷羰胺基”及“二烷羰胺基”。
所谓“单烷羰胺基”，是指上述“烷羰基”经与胺基的氮原子所结合的1个氢原子置换的基团。可列举例如甲羰胺基、乙羰胺基、丙羰胺基、异丙羰胺基、叔丁羰胺基、异丁羰胺基、仲丁羰胺基等。
作为“单烷羰胺基”的优选方面，可列举甲羰胺基、乙羰胺基。
所谓“二烷羰胺基”，是指上述“烷羰基”经与胺基的氮原子所结合的2个氢原子置换的基团。2个烷羰基可相同，亦可不同。可列举例如二甲羰胺基、二乙羰胺基、N，N-二异丙羰胺基、乙羰甲羰胺基等。
作为“二烷羰胺基”的优选方面，可列举二甲羰胺基、二乙羰胺基。
所谓“烷亚胺基”，是指上述“烷基”经与亚胺基的氮原子所结合的氢原子置换的基团。可列举例如甲亚胺基、乙亚胺基、正丙亚胺基、异丙亚胺基等。
所谓“烷氧亚胺基”，是指上述“烷氧基”经与亚胺基的氮原子所结合的氢原子置换的基团。可列举例如甲氧亚胺基、乙氧亚胺基、正丙氧亚胺基、异丙氧亚胺基等。
所谓“烷磺酰基胺基”，包括“单烷磺酰基胺基”及“二烷磺酰基胺基”。
所谓“单烷磺酰基胺基”，是指上述“烷磺酰基”经与胺基的氮原子所结合的1个氢原子置换而得的基团。可列举例如甲磺酰基胺基、乙磺酰基胺基、丙磺酰基胺基、异丙磺酰基胺基、叔丁磺酰基胺基、异丁磺酰基胺基、仲丁磺酰基胺基等。
作为“单烷磺酰基胺基”的优选方面，可列举甲磺酰基胺基、乙磺酰基胺基。
所谓“二烷磺酰基胺基”，是指上述“烷磺酰基”经与胺基的氮原子所结合的2个氢原子置换的基团。2个烷磺酰基可相同，亦可不同。可列举例如二甲磺酰基胺基、二乙磺酰基胺基、N，N-二异丙磺酰基胺基等。
作为“二烷磺酰基胺基”的优选方面，可列举二甲磺酰基胺基、二乙磺酰基胺基。
所谓“烷羰氧基”，是指上述“烷羰基”结合至氧原子的基团。可列举例如甲羰氧基、乙羰氧基、丙羰氧基、异丙羰氧基、叔丁羰氧基、异丁羰氧基、仲丁羰氧基等。
作为“烷羰氧基”的优选方面，可列举甲羰氧基、乙羰氧基。
所谓“烯羰氧基”，是指上述“烯羰基”结合至氧原子的基团。可列举例如乙烯羰氧基、丙烯羰氧基等。
所谓“炔羰氧基”，是指上述“炔羰基”结合至氧原子的基团。可列举例如乙炔羰氧基、丙炔羰氧基等。
所谓“烷氧羰基”，是指上述“烷氧基”结合至羰基的基团。可列举例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、己氧羰基等。
作为“烷氧羰基”的优选方面，可列举甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基。
所谓“烯氧羰基”，是指上述“烯氧基”结合至羰基的基团。可列举例如乙烯氧羰基、丙烯氧羰基等。
所谓“炔氧羰基”，是指上述“炔氧基”结合至羰基的基团。可列举例如乙炔氧羰基、丙炔氧羰基等。
所谓“烷硫基”，是指上述“烷基”经与巯基的硫原子所结合的氢原子置换的基团。可列举例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基等。
所谓“烯硫基”，是指上述“烯基”经与巯基的硫原子所结合的氢原子置换的基团。可列举例如乙烯硫基、丙烯硫基等。
所谓“炔硫基”，是指上述“炔基”经与巯基的硫原子所结合的氢原子置换的基团。可列举例如乙炔硫基、丙炔硫基等。
所谓“烷亚磺酰基”，是指上述“烷基”结合至亚磺酰基的基团。可列举例如甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、正丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基等。
所谓“烯亚磺酰基”，是指上述“烯基”结合至亚磺酰基的基团。可列举例如乙烯亚磺酰基、丙烯亚磺酰基等。
所谓“炔亚磺酰基”，是指上述“炔基”结合至亚磺酰基的基团。可列举例如乙炔亚磺酰基、丙炔亚磺酰基等。
所谓“烷基胺甲酰基”，包括“单烷基胺甲酰基”及“二烷基胺甲酰基”。
所谓“单烷基胺甲酰基”，是指上述“烷基”经与胺甲酰基的氮原子所结合的1个氢原子置换的基团。可列举例如甲基胺甲酰基、乙基胺甲酰基等。
所谓“二烷基胺甲酰基”，是指上述“烷基”经与胺甲酰基的氮原子所结合的2个氢原子置换的基团。2个烷基可相同，亦可不同。可列举例如二甲基胺甲酰基、二乙胺甲酰基、乙基甲基胺甲酰基等。
所谓“烷基胺磺酰基”，包括“单烷基胺磺酰基”及“二烷基胺磺酰基”。
所谓“单烷基胺磺酰基”，是指上述“烷基”经与胺磺酰基的氮原子所结合的1个氢原子置换的基团。可列举例如甲基胺磺酰基、乙基胺磺酰基等。
所谓“二烷基胺磺酰基”，是指上述“烷基”经与胺磺酰基的氮原子所结合的2个氢原子置换的基团。2个烷基可相同，亦可不同。可列举例如二甲基胺磺酰基、二乙胺磺酰基、乙基甲基胺磺酰基等。
“芳香族碳环基烷基”、“非芳香族碳环基烷基”、“芳香族杂环基烷基”及“非芳香族杂环基烷基”的烷基部分亦与上述“烷基”相同。
所谓“芳香族碳环基烷基”，是指经1个以上的上述“芳香族碳环基”取代的烷基。可列举例如苄基、苯乙基、苯丙基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、如下所示的基团：
等。
作为“芳香族碳环基烷基”的优选方面，可列举苄基、苯乙基、二苯甲基。
所谓“非芳香族碳环基烷基”，是指经1个以上的上述“非芳香族碳环基”取代的烷基。此外，“非芳香族碳环基烷基”亦包括烷基部分经上述“芳香族碳环基”取代的“非芳香族碳环基烷基”。可列举例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、如下所示的基团：
等。
所谓“芳香族杂环基烷基”，是指经1个以上的上述“芳香族杂环基”取代的烷基。此外，“芳香族杂环基烷基”亦包括烷基部分经上述“芳香族碳环基”及/或“非芳香族碳环基”取代的“芳香族杂环基烷基”。可列举例如吡啶甲基、呋喃甲基、咪唑甲基、吲哚甲基、苯并噻吩甲基、噁唑甲基、异噁唑甲基、噻唑甲基、异噻唑甲基、吡唑甲基、异吡唑甲基、吡咯烷甲基、苯并噁唑甲基、如下所示的基团：
等。
所谓“非芳香族杂环基烷基”，是指经1个以上的上述“非芳香族杂环基”取代的烷基。此外，“非芳香族杂环基烷基”亦包括烷基部分经上述“芳香族碳环基”、“非芳香族碳环基”及/或“芳香族杂环基”取代的“非芳香族杂环基烷基”。可列举例如四氢吡喃甲基、吗啉乙基、哌啶甲基、哌嗪甲基、如下所示的基团：
等。
“芳香族碳环基氧基”、“芳香族碳环基胺基”、“芳香族碳环基硫基”、“芳香族碳环基羰基”及“芳香族碳环基磺酰基”的“芳香族碳环”部分亦与上述“芳香族碳环基”相同。
所谓“芳香族碳环基氧基”，是指“芳香族碳环”结合至氧原子的基团。可列举例如苯氧基、萘氧基等。
所谓“芳香族碳环基胺基”，是指“芳香族碳环”经与胺基的氮原子所结合的1个氢原子置换的基团。可列举例如苯基胺基、萘基胺基等。再者，胺基的氮原子所结合的另一氢原子亦可与上述“烷基”置换。
所谓“芳香族碳环基硫基”，是指“芳香族碳环”经与巯基的硫原子所结合的氢原子置换的基团。可列举例如苯硫基、萘硫基等。
所谓“芳香族碳环基羰基”，是指“芳香族碳环”结合至羰基的基团。可列举例如苯羰基、萘羰基等。
所谓“芳香族碳环基磺酰基”，是指“芳香族碳环”结合至磺酰基的基团。可列举例如苯磺酰基、萘磺酰基等。
“非芳香族碳环基氧基”、“非芳香族碳环基胺基”及“非芳香族碳环基硫基”的“非芳香族碳环”部分亦与上述“非芳香族碳环基”相同。
所谓“非芳香族碳环基氧基”，是指“非芳香族碳环”结合至氧原子的基团。可列举例如环丙氧基、环己氧基、环己烯氧基等。
所谓“非芳香族碳环基胺基”，是指“非芳香族碳环”经与胺基的氮原子所结合的1个氢原子置换的基团。可列举例如环丙胺基、环己胺基、环己烯胺基等。再者，胺基的氮原子所结合的另一氢原子亦可与上述“烷基”置换。
所谓“非芳香族碳环基硫基”，是指“非芳香族碳环”经与巯基的硫原子所结合的氢原子置换的基团。可列举例如环丙硫基、环己硫基、环己烯硫基等。
所谓“非芳香族碳环基羰基”，是指“非芳香族碳环”结合至羰基的基团。可列举例如环丙羰基、环己羰基、环己烯羰基等。
所谓“非芳香族碳环基磺酰基”，是指“非芳香族碳环”结合至磺酰基的基团。可列举例如环丙磺酰基、环己磺酰基、环己烯磺酰基等。
“芳香族杂环基氧基”、“芳香族杂环基胺基”及“芳香族杂环基硫基”的“芳香族杂环”部分亦与上述“芳香族杂环基”相同。
所谓“芳香族杂环基氧基”，是指“芳香族杂环”结合至氧原子的基团。可列举例如吡啶氧基、噁唑氧基等。
所谓“芳香族杂环基胺基”，是指“芳香族杂环”经与胺基的氮原子所结合的1个氢原子置换的基团。可列举例如吡啶胺基、噁唑胺基等。再者，胺基的氮原子所结合的另一氢原子亦可与上述“烷基”置换。
所谓“芳香族杂环基硫基”，是指“芳香族杂环”经与巯基的硫原子所结合的氢原子置换的基团。可列举例如吡啶硫基、噁唑硫基等。
所谓“芳香族杂环基羰基”，是指“芳香族杂环”结合至羰基的基团。可列举例如吡啶羰基、噁唑羰基等。
所谓“芳香族杂环基磺酰基”，是指“芳香族杂环”结合至磺酰基的基团。可列举例如吡啶磺酰基、噁唑磺酰基等。
“非芳香族杂环基氧基”、“非芳香族杂环基胺基”、“非芳香族杂环基硫基”、“非芳香族杂环基羰基”及“非芳香族杂环基磺酰基”的“非芳香族杂环”部分亦与上述“非芳香族杂环基”相同。
所谓“非芳香族杂环基氧基”，是指“非芳香族杂环”结合至氧原子的基团。可列举例如哌啶氧基、四氢呋喃氧基等。
所谓“非芳香族杂环基胺基”，是指“非芳香族杂环”经与胺基的氮原子所结合的1个氢原子置换的基团。可列举例如哌啶胺基、四氢呋喃胺基等。再者，胺基的氮原子所结合的另一氢原子亦可与上述“烷基”置换。
所谓“非芳香族杂环基硫基”，是指“非芳香族杂环”经与巯基的硫原子所结合的氢原子置换的基团。可列举例如哌啶硫基、四氢呋喃硫基等。
所谓“非芳香族杂环基羰基”，是指“非芳香族杂环”结合至羰基的基团。可列举例如哌啶羰基、四氢呋喃羰基等。
所谓“非芳香族杂环基磺酰基”，是指“非芳香族杂环”结合至磺酰基的基团。可列举例如哌啶磺酰基、四氢呋喃磺酰基等。
此外，“经取代或未经取代的非芳香族碳环基”及“经取代或未经取代的非芳香族杂环基”亦任选经“氧代基”取代。在此情况，是指碳原子上的2个氢原子依以下方式经取代的基团。
上述“经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基”、“经取代或未经取代的非芳香族碳环基胺基”、“经取代或未经取代的非芳香族碳环基硫基”、“经取代或未经取代的非芳香族碳环基羰基”、“经取代或未经取代的非芳香族碳环基磺酰基”、“经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基”、“经取代或未经取代的非芳香族杂环基胺基”、“经取代或未经取代的非芳香族杂环基硫基”、“经取代或未经取代的非芳香族杂环基羰基”及“经取代或未经取代的非芳香族杂环基磺酰基”的非芳香族碳环及非芳香族杂环部分亦与上述同样地任选经“氧代基”取代。
作为“经取代或未经取代的烷基”、“经取代或未经取代的C1-C6烷基”、“经取代或未经取代的烷氧基”、“经取代或未经取代的C1-C6烷氧基”及“经取代或未经取代的C2-C4烷氧基”的取代基，可列举以下取代基群组C1，优选为可列举取代基群组C2。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
取代基群组C1：卤素、羟基、羧基、胺基、胺甲酰基、胺磺酰基、氰基、硝基、脲基、甲脒基、胍基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷硫基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯硫基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔硫基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷亚胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷氧亚胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷羰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷磺酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷羰胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷磺酰基胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷基胺甲酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷基胺磺酰基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族碳环基、任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族碳环基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族杂环基、任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族杂环基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族碳环基氧基、任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族碳环基氧基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族杂环基氧基、任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族杂环基氧基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族碳环基硫基、任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族碳环基硫基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族杂环基硫基、任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族杂环基硫基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族碳环基胺基、任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族碳环基胺基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族杂环基胺基、任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族杂环基胺基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族碳环基羰基、任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族碳环基羰基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族杂环基羰基、任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族杂环基羰基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族碳环基磺酰基、任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族碳环基磺酰基、任选经选自取代基群组B1的1个以上基团取代的芳香族杂环基磺酰基及任选经选自取代基群组B1’的1个以上基团取代的非芳香族杂环基磺酰基。
取代基群组A：卤素、羟基、羧基、胺基、胺甲酰基、胺磺酰基、氰基及硝基。
作为取代基群组A的一方面，可列举卤素及羟基。
作为取代基群组A的一方面，可列举卤素。
取代基群组B1：卤素、羟基、羧基、胺基、胺甲酰基、胺磺酰基、氰基、硝基、脲基、甲脒基、胍基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷硫基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯硫基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔硫基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷羰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯羰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔羰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷磺酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯磺酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔磺酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷羰胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷磺酰基胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷基胺甲酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷基胺磺酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷羰氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷氧羰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷磺酰氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷氧磺酰基；以及芳香族碳环基、非芳香族碳环基、芳香族杂环基、非芳香族杂环基、芳香族碳环基烷基、非芳香族碳环基烷基、芳香族杂环基烷基、非芳香族杂环基烷基、芳香族碳环基氧基、非芳香族碳环基氧基、芳香族杂环基氧基、非芳香族杂环基氧基、芳香族碳环基胺基、非芳香族碳环基胺基、芳香族杂环基胺基、非芳香族杂环基胺基、芳香族碳环基硫基、非芳香族碳环基硫基、芳香族杂环基硫基、非芳香族杂环基硫基、芳香族碳环基羰基、非芳香族碳环基羰基、芳香族杂环基羰基、非芳香族杂环基羰基、芳香族碳环基磺酰基、非芳香族碳环基磺酰基、芳香族杂环基磺酰基及非芳香族杂环基磺酰基(各芳香族碳环、非芳香族碳环、芳香族杂环及非芳香族杂环任选经选自卤素、烷基、羟基及烷氧基中的1个以上基团取代)。
取代基群组B1’：氧代基、卤素、羟基、羧基、胺基、胺甲酰基、胺磺酰基、氰基、硝基、脲基、甲脒基、胍基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷硫基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯硫基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔硫基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷羰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯羰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔羰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷磺酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯磺酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔磺酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷羰胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷磺酰基胺基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷基胺甲酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷基胺磺酰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷羰氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷氧羰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷磺酰氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷氧磺酰基；以及芳香族碳环基、非芳香族碳环基、芳香族杂环基、非芳香族杂环基、芳香族碳环基烷基、非芳香族碳环基烷基、芳香族杂环基烷基、非芳香族杂环基烷基、芳香族碳环基氧基、非芳香族碳环基氧基、芳香族杂环基氧基、非芳香族杂环基氧基、芳香族碳环基胺基、非芳香族碳环基胺基、芳香族杂环基胺基、非芳香族杂环基胺基、芳香族碳环基硫基、非芳香族碳环基硫基、芳香族杂环基硫基、非芳香族杂环基硫基、芳香族碳环基羰基、非芳香族碳环基羰基、芳香族杂环基羰基、非芳香族杂环基羰基、芳香族碳环基磺酰基、非芳香族碳环基磺酰基、芳香族杂环基磺酰基及非芳香族杂环基磺酰基(各芳香族碳环、非芳香族碳环、芳香族杂环及非芳香族杂环任选经选自卤素、烷基、羟基及烷氧基中的1个以上基团取代)。
取代基群组C2：卤素、羟基、氰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔氧基、任选经选自取代基群组B2的1个以上基团取代的芳香族碳环基、任选经选自取代基群组B2’的1个以上基团取代的非芳香族碳环基、任选经选自取代基群组B2的1个以上基团取代的芳香族杂环基、任选经选自取代基群组B2’的1个以上基团取代的非芳香族杂环基、任选经选自取代基群组B2的1个以上基团取代的芳香族碳环基氧基、任选经选自取代基群组B2’的1个以上基团取代的非芳香族碳环基氧基、任选经选自取代基群组B2的1个以上基团取代的芳香族杂环基氧基及任选经选自取代基群组B2’的1个以上基团取代的非芳香族杂环基氧基。
取代基群组B2：卤素、羟基、氰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯氧基及任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔氧基。
取代基群组B2’：氧代基、卤素、羟基、氰基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烯氧基、任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的炔氧基及任选经选自取代基群组A的1个以上基团取代的烷磺酰基。
作为“经取代或未经取代的芳香族碳环基”、“经取代或未经取代的芳香族杂环基”、“经取代或未经取代的芳香族碳环基氧基”及“经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基”的“芳香族碳环”及“芳香族杂环”的环上的取代基，可列举例如取代基群组B1，优选为可列举取代基群组B2。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为“经取代或未经取代的非芳香族碳环基”、“经取代或未经取代的环丁基”、“经取代或未经取代的非芳香族杂环基”、“经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基”、“经取代或未经取代的环丁氧基”及“经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基”的“非芳香族碳环”、“环丁基环”及“非芳香族杂环”的环上的取代基，可列举例如取代基群组B1’，优选为可列举取代基群组B2’。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为R1a中的“经取代或未经取代的烷氧基”的优选取代基，可列举卤素。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为R1b中的“经取代或未经取代的烷基”及“经取代或未经取代的烷氧基”的优选取代基，可列举卤素。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为R1c中的“经取代或未经取代的C2-C4烷氧基”的优选取代基，可列举卤素。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为R1g及R1h中的“经取代或未经取代的烷基”、“经取代或未经取代的烯基”、“经取代或未经取代的炔基”、“经取代或未经取代的烷氧基”、“经取代或未经取代的烯氧基”、“经取代或未经取代的炔氧基”、“经取代或未经取代的烷胺基”、“经取代或未经取代的烯胺基”及“经取代或未经取代的炔胺基”的优选取代基，可列举卤素。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为R1a及R1b中的“经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基”的环上的优选取代基，可列举卤素、烷基及卤烷基，特别优选为可列举卤素。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为R1c中的“经取代或未经取代的环丁基”、“经取代或未经取代的环丁氧基”的环上的优选取代基，可列举卤素、烷基及卤烷基，特别优选为可列举卤素。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为R1g及R1h中的“经取代或未经取代的芳香族碳环基”、“经取代或未经取代的非芳香族碳环基”、“经取代或未经取代的芳香族杂环基”、“经取代或未经取代的非芳香族杂环基”、“经取代或未经取代的芳香族碳环基氧基”、“经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基”、“经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基”、“经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基”、“经取代或未经取代的芳香族碳环基胺基”、“经取代或未经取代的非芳香族碳环基胺基”、“经取代或未经取代的芳香族杂环基胺基”及“经取代或未经取代的非芳香族杂环基胺基”的环上的优选取代基，可列举卤素、烷基及卤烷基，特别优选为可列举卤素。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为R1d及R1e、R1f、R2a～R2d、R3、R5a、R5b、R7a及R7b中的“经取代或未经取代的C1-C6烷基”及“经取代或未经取代的C1-C6烷氧基”的优选取代基，可列举例如卤素及羟基，例如卤素。
作为R4及R8中的“经取代或未经取代的芳香族碳环基”的环上的优选取代基，可列举取代基群组β1，可列举例如卤素、烷基及卤烷基。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
取代基群组β1：卤素、烷基、卤烷基、烷氧基及卤烷氧基。
作为R4及R8中的“经取代或未经取代的芳香族杂环基”的环上的优选取代基，可列举取代基群组β1，可列举例如卤素、烷基及卤烷基。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为R6中的“经取代或未经取代的芳香族杂环基”、“经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基”、“经取代或未经取代的芳香族碳环基”及“经取代或未经取代的芳香族碳环基氧基”的环上的优选取代基，可列举取代基群组β1，可列举例如卤素、烷基及卤烷基。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为R4及R8中的“经取代或未经取代的非芳香族杂环基”及“经取代或未经取代的非芳香族碳环基”的环上的优选取代基，可列举取代基群组β2，可列举例如氧代基、卤素及烷基。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
取代基群组β2：氧代基、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基及卤烷氧基。
作为R6中的“经取代或未经取代的非芳香族杂环基”、“经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基”、“经取代或未经取代的非芳香族碳环基”及“经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基”的环上的优选取代基，可列举取代基群组β2，可列举例如氧代基、卤素及烷基。亦任选经选自其中的1个以上基团取代。
作为R4中的“经取代或未经取代的吡啶基”的吡啶基，优选为可列举如下所示的基团：
作为R6中的“经取代或未经取代的三唑基”的三唑基，优选为可列举1，2，3-三唑基。
作为R6中的“经取代或未经取代的三唑基”的三唑基，优选为可列举如下所示的基团：
特别优选为
在如下所示的基团中，取代基R3可对能够取代的环构成原子中的任一者进行取代：
例如，在
为
的情况，取代基R3可对能够取代的环构成原子中的任一者进行取代。
“结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成键或经取代或未经取代的(C1-C3)桥，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换”时，在该氮原子可结合氢原子或烷基，构成该(C1-C3)桥的碳原子任选经烷基或卤素取代。例如，包括
为
(式中，r”为0～2的整数，R3为与前述相同含义)。
在如下所示的基团中，取代基R15a、R15b及R16可对能够取代的环构成原子中的任一者进行取代：
“R15a及R15b结合至不同的环构成原子，R15a及R15b为共同形成经取代或未经取代的(C1-C3)桥，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换”时，在该氮原子可结合氢原子或烷基，构成该(C1-C3)桥的碳原子任选经选自烷基、卤烷基及卤素(优选为烷基及卤素)中的1个以上基团取代。
将式(IA)’、式(IA)、式(IB)、式(IC)’、式(IC)、式(ID-1)’、式(ID-1)、式(IE-1)、式(ID-2)或式(IE-2)(以下，称为式(IA)’～(IE-2))所示的化合物或其药学上可接受的盐的优选实施形态例示于下。
作为式(IA)’所示的化合物，可例示以下可取的所有组合的方面。
作为式(IA)所示的化合物，可例示以下可取的所有组合的方面。
作为式(IB)所示的化合物，可例示以下可取的所有组合的方面。
作为式(IC)’所示的化合物，可例示以下可取的所有组合的方面。
作为式(IC)所示的化合物，可例示以下可取的所有组合的方面。
作为式(ID-1)’所示的化合物，可例示以下可取的所有组合的方面。
作为式(ID-1)所示的化合物，可例示以下可取的所有组合的方面。
作为式(IE-1)所示的化合物，可例示以下可取的所有组合的方面。
作为式(ID-2)所示的化合物，可例示以下可取的所有组合的方面。
作为式(IE-2)所示的化合物，可例示以下可取的所有组合的方面。
A为S或O(以下，A称为A1)。
A为S(以下，A称为A2)。
A为O(以下，A称为A3)。
R1a为经取代或未经取代的烷氧基或经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基(以下，R1a称为R1A1)。
R1a为经取代或未经取代的C2-C4烷氧基或经取代或未经取代的环丁氧基(以下，R1a称为R1A2)。
R1a为未经取代或经1个以上卤素取代的C2-C4烷氧基或未经取代或经1个以上卤素取代的环丁氧基(以下，R1a称为R1A3)。
R1a为如下所示的基团：
(式中，R9a为卤素；R9b及R9c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R10a～R10f各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R11a及R11b各自独立地为氢原子或卤素)(以下，R1a称为R1A4)。
R1a为如下所示的基团：
(式中，R9a为卤素；R9b及R9c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R10a～R10f各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R11a及R11b各自独立地为氢原子或卤素)(但是，排除如下所示的基团：
)
(以下，R1a称为R1A5)。
R1a为如下所示的基团：
(以下，R1a称为R1A6)。
R1a为如下所示的基团：
(以下，R1a称为R1A7)。
R1a为如下所示的基团：
(以下，R1a称为R1A8)。
R1a为如下所示的基团：
(式中，R11a及R11b各自独立地为卤素)(以下，R1a称为R1A9)。
R1a为仅经2个卤素取代的C2-C4烷氧基(以下，R1a称为R1A10)。
R1a为如下所示的基团：
(以下，R1a称为R1A11)。
R1a为如下所示的基团：
(以下，R1a称为R1A12)。
R1a为如下所示的基团：
(以下，R1a称为R1A13)。
R1b为经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基或经取代或未经取代的烷基(以下，R1b称为R1B1)。
R1b为经取代或未经取代的烷氧基或经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基(以下，R1b称为R1B2)。
R1b为经取代或未经取代的C2-C4烷氧基、经取代或未经取代的C2-C4烷基、经取代或未经取代的环戊氧基或经取代或未经取代的环丁氧基(以下，R1a称为R1B3)。
R1b为未经取代或经1个以上卤素取代的C2-C4烷氧基、未经取代或经1个以上卤素取代的C2-C4烷基、未经取代或经1个以上卤素取代的环戊氧基或未经取代或经1个以上卤素取代的环丁氧基(以下，R1b称为R1B4)。
R1b为如下所示的基团：
(式中，R9a为卤素；R9b及R9c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R10a～R10f各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R11a及R11b各自独立地为氢原子或卤素)(以下，R1b称为R1B5)。
R1b为如下所示的基团：
(式中，R9a为卤素；R9b及R9c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R10a～R10f各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R11a及R11b各自独立地为氢原子或卤素)(但是，排除如下所示的基团：
)
(以下，R1b称为R1B6)。
R1b为如下所示的基团：
(以下，R1b称为R1B7)。
R1b为如下所示的基团：
(以下，R1b称为R1B8)。
R1b为未经取代的烷氧基或未经取代的非芳香族碳环基氧基(以下，R1a称为R1B9)。
R1b为未经取代的环丁氧基(以下，R1a称为R1B10)。
R1b为如下所示的基团：
(以下，R1b称为R1B11)。
R1b为未经取代或经1个以上卤素取代的C2-C4烷基(以下，R1b称为R1B12)。
R1b为仅经2个卤素取代的C2-C4烷氧基(以下，R1b称为R1B13)。
R1b为如下所示的基团：
(R1b称为R1B14)。
R1d及R1e各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C1-C6烷氧基(以下，R1d及R1e称为R1DE1)。
R1d及R1e为氢原子(以下，R1d及R1e称为R1DE2)。
R1d及R1e为氢原子或卤素(以下，R1d及R1e称为R1DE3)。
R1c为经取代或未经取代的C2-C4烷氧基、经取代或未经取代的环丁基或经取代或未经取代的环丁氧基(以下，R1c称为R1C1)。
R1c为未经取代或经卤素取代的C2-C4烷氧基、未经取代或经卤素取代的环丁基或未经取代或经卤素取代的环丁氧基(以下，R1c称为R1C2)。
R1c为未经取代或经卤素取代的环丁基或未经取代或经卤素取代的环丁氧基(以下，R1c称为R1C3)。
R1c为如下所示的基团：
(式中，R12a为卤素；R12b及R12c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R13a及R14a各自独立地为卤素；R13b及R14b各自独立地为氢原子或卤素)
(以下，R1c称为R1C4)。
R1c为如下所示的基团：
(以下，R1a称为R1C5)。
R1c为如下所示的基团：
(以下，R1a称为R1C6)。
R1c为如下所示的基团：
(式中，R14a为卤素；R14b为氢原子或卤素)(以下，R1a称为R1C7)。
Y1为CR1d或N；Y2为CR1e或N；Y3为N或CR1f(以下，Y1～Y3称为Y1)。
Y1为CR1d或N；Y2为CR1e或N；Y3为N或CR1f；但是，Y1～Y3不全部同时为N(以下，Y1～Y3称为Y2)。
Y1为CR1d或N；Y2为CR1e或N；Y3为N；但是，Y1～Y3不全部同时为N(以下，Y1～Y3称为Y3)。
Y1为CR1d；Y2为CR1e；Y3为N(以下，Y1～Y3称为Y4)。
R1d～R1f各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基(以下，R1d～R1f称为R1DEF1)。
R1d～R1f各自独立地为氢原子或卤素(以下，R1d～R1f称为R1DEF2)。
R1d～R1f为氢原子(以下，R1d～R1f称为R1DEF3)。
R1g及R1h为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯氧基、经取代或未经取代的炔氧基、经取代或未经取代的烷胺基、经取代或未经取代的烯胺基、经取代或未经取代的炔胺基、经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族碳环基氧基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基、经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基、经取代或未经取代的芳香族碳环基胺基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基胺基、经取代或未经取代的芳香族杂环基胺基或经取代或未经取代的非芳香族杂环基胺基(以下，R1g及R1h称为R1GH1)。
R1g及R1h为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯氧基、经取代或未经取代的炔氧基、经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族碳环基氧基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基、经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基或经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基(以下，R1g及R1h称为R1GH2)。
R1g及R1h为未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C6烷基、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C6烷氧基、未经取代或经1个以上卤素取代的环丁基、未经取代或经1个以上卤素取代的环丁氧基(以下，R1g及R1h称为R1GH3)。
R1g及R1h为经取代或未经取代的烷氧基(以下，R1g及R1h称为R1GH4)。
R1g及R1h为未经取代或经卤素取代的C1-C6烷氧基(以下，R1g及R1h称为R1GH5)。
R1g及R1h为C1-C6卤烷氧基(以下，R1g及R1h称为R1GH6)。
p为1或2(以下，p称为p1)。
p为2(以下，p称为p2)。
p为1(以下，p称为p3)。
R2a～R2d各自独立地为氢原子、卤素、羟基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基(以下，R2a～R2d称为R21)。
R2a及R2b为氢原子，R2c及R2d各自独立地为氢原子或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基(以下，R2a～R2d称为R22)。
R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为经取代或未经取代的C1-C6烷氧基(以下，R2a～R2d称为R23)。
R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为甲氧基(以下，R2a～R2d称为R24)。
R2a～R2d各自独立地为氢原子(以下，R2a～R2d称为R25)。
R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成键或经取代或未经取代的(C1-C3)桥，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换(以下，R3称为R31)。
R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成经取代或未经取代的(C1-C3)桥，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换(以下，R3称为R32)。
R3各自独立地为卤素，或者结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成经取代或未经取代的(C1-C3)桥(以下，R3称为R33)。
R3各自独立地为卤素，或者结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成经取代或未经取代的C2桥(以下，R3称为R34)。
R3各自独立地为卤素(以下，R3称为R35)。
结合至不同的环构成原子的2个R3为共同形成C2桥(以下，R3称为R36)。
r为0～4的整数(以下，r称为r1)。
r为1～4的整数(以下，r称为r2)。
r为1或2(以下，r称为r3)。
r为1(以下，r称为r4)。
r为0(以下，r称为r5)。
r为2～4的整数(以下，r称为r6)。
r为2(以下，r称为r7)。
R15a及R15b结合至不同的环构成原子，R15a及R15b为共同形成经取代或未经取代的(C1-C3)桥，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换(以下，R15a及R15b称为R151)。
R15a及R15b结合至不同的环构成原子，R15a及R15b为共同形成经取代或未经取代的C2桥，构成该C2桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子置换(以下，R15a及R15b称为R152)。
R16各自独立地为卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基(以下，R16称为R161)。
R16各自独立地为卤素(以下，R16称为R162)。
s为0～4的整数(以下，s称为s1)。
s为0～2的整数(以下，s称为s2)。
s为0(以下，s称为s3)。
环B为非芳香族碳环或非芳香族杂环(以下，环B称为B1)。
环B为4～8元非芳香族碳环或4～8元非芳香族杂环(以下，环B称为B2)。
环B为6～8元非芳香族碳环或6～8元非芳香族杂环(以下，环B称为B3)。
环B为6元非芳香族碳环、6元非芳香族杂环或螺庚烷环(以下，环B称为B4)。
环B为哌啶环或螺庚烷环(以下，环A称为B5)。
环B为环己烷环(以下，环B称为B6)。
环B为四氢吡喃环(以下，环B称为B7)。
环B为哌啶环(以下，环B称为B8)。
环B为螺庚烷环(以下，环B称为B9)。
为
(以下，环B称为B10)。
为
(以下，环B称为B11)。
环B为双环辛烷环或氧杂双环辛烷环(以下，环B称为B12)。
为
(以下，环B称为B13)。
X1为CR17aR17b、O或NR18；X2为CR19aR19b；R17a、R17b、R19a及R19b各自独立地为氢原子、卤素或C1-C6烷基；R18为氢原子或C1-C6烷基(以下，X1及X2称为X1)。
X1为CR17aR17b或O；X2为CR19aR19b；R17a、R17b、R19a及R19b各自独立地为氢原子、卤素或C1-C6烷基(以下，X1及X2称为X2)。
X1为CH2或O；X2为CH2(以下，X1及X2称为X3)。
所示的基团(以下，称为环基ab)为如下所示的基团：
(式中，R15a及R15b为R151)(以下，环基ab称为abl)。
环基ab为如下所示的基团：
(式中，R15a及R15b为R152)(以下，环基ab称为ab2)。
环基ab为如下所示的基团：
(式中，X1及X2为X1)(以下，环基ab称为ab3)。
环基ab为如下所示的基团：
(式中，X1及X2为X2)(以下，环基ab称为ab4)。
环基ab为如下所示的基团：
(式中，X1及X2为X3)(以下，环基ab称为ab5)。
环基ab为如下所示的基团：
(以下，环基ab称为ab6)。
环基ab为如下所示的基团：
(以下，环基ab称为ab7)。
R4为经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、-CR5aR5b-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
R5a、R5b、R7a及R7b各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R6为经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基或经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基；
R8为经取代或未经取代的非芳香族杂环基或经取代或未经取代的芳香族杂环基(以下，R4称为R41)。
R4为经取代或未经取代的苯基(作为取代基，可列举取代基群组β1)、经取代或未经取代的6元或2环非芳香族杂环基(作为取代基，可列举取代基群组β2)、经取代或未经取代的6元或2环芳香族杂环基(作为取代基，可列举取代基群组β1)、-CR5aR5b-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
R5a、R5b、R7a及R7b为与R41中相同含义；
R6为经取代或未经取代的5元或6元非芳香族杂环基(作为取代基，可列举取代基群组β2)、经取代或未经取代的5元或6元芳香族杂环基(作为取代基，可列举取代基群组β1)、经取代或未经取代的5元或6元芳香族杂环基氧基(作为取代基，可列举取代基群组β1)或经取代或未经取代的5元或6元非芳香族杂环基氧基(作为取代基，可列举取代基群组β2)；
R8为经取代或未经取代的5元或6元非芳香族杂环基(作为取代基，可列举取代基群组β2)或经取代或未经取代的5元或6元芳香族杂环基(作为取代基，可列举取代基群组β1)(以下，R4称为R42)。
R4为经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的6元或2环非芳香族杂环基、经取代或未经取代的6元或2环芳香族杂环基(排除仅经1个甲基取代的吲哚基)、-CR5aR5b-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
R5a、R5b、R7a及R7b为与R41中相同含义；
R6为经取代或未经取代的5元或6元非芳香族杂环基、经取代或未经取代的5元或6元芳香族杂环基(排除仅经1个甲基取代的噻唑基)、经取代或未经取代的5元或6元芳香族杂环基氧基或经取代或未经取代的5元或6元非芳香族杂环基氧基；
R8为经取代或未经取代的5元或6元非芳香族杂环基或经取代或未经取代的5元或6元芳香族杂环基(以下，R4称为R43)。
R4为经取代或未经取代的6元或2环非芳香族杂环基(作为取代基，可列举取代基群组β2)或经取代或未经取代的6元或2环芳香族杂环基(作为取代基，可列举取代基群组β1)(以下，R4称为R44)。
R4为-CR5aR5b-R6；R5a、R5b及R6为与R41中相同含义(以下，R4称为R45)。
R4为-CR7a＝CR7b-R8；R7a、R7b及R8为与R41中相同含义(以下，R4称为R46)。
R4为经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的吲唑基、经取代或未经取代的吡唑并吡啶基、经取代或未经取代的苯并三唑基、经取代或未经取代的吡啶基、经取代或未经取代的异吲哚啉基、经取代或未经取代的二氢异喹啉基、经取代或未经取代的二氢吡啶基、-CR5aR5b-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
R5a、R5b、R7a及R7b为与R41中相同含义；
R6为经取代或未经取代的噁唑基、经取代或未经取代的异噁唑基、经取代或未经取代的噁二唑基、经取代或未经取代的吡唑基、经取代或未经取代的三唑基、经取代或未经取代的噻唑基、经取代或未经取代的噻二唑基、经取代或未经取代的嘧啶基、经取代或未经取代的嘧啶氧基、经取代或未经取代的吡嗪氧基或经取代或未经取代的异噁唑氧基；
R8为经取代或未经取代的嘧啶基或经取代或未经取代的吡唑基(以下，R4称为R47)。
R4为经卤烷基取代的芳香族杂环基(该非芳香族杂环基可进一步经选自卤素及烷基中的1个以上基团取代)、经卤烷基取代的非芳香族杂环基(该非芳香族杂环基可进一步经选自氧代基、卤素及烷基中的1个以上基团取代)或-CR5aR5b-R6，R6为经取代或未经取代的三唑基或经取代或未经取代的吡嗪氧基(以下，R4称为R48)。
R4为经卤烷基取代的吡啶基(该吡啶基可进一步经选自卤素及烷基中的1个以上基团取代)(以下，R4称为R49)。
R4为-CH2-R6，R6为经取代或未经取代的三唑基(以下，R4称为R410)。
R4为经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的吲唑基、经取代或未经取代的吡唑并吡啶基、经取代或未经取代的苯并三唑基、经取代或未经取代的吡啶基、经取代或未经取代的异吲哚啉基、经取代或未经取代的二氢异喹啉基或经取代或未经取代的二氢吡啶基(以下，R4称为R411)。
R4为-CH2-R6，R6为与R47中相同含义(以下，R4称为R412)。
R4为-CH＝CH-R8；R8为与R47中相同含义(以下，R4称为R413)。
R4为经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基、-(CR5aR5b)m-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
m为1～3的整数；
R5a各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R5b各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R7a及R7b各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R6为经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基、经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基、经取代或未经取代的芳香族碳环基氧基或经取代或未经取代的非芳香族碳环基氧基；
R8为经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基或经取代或未经取代的芳香族碳环基(以下，R4称为R414)。
R4为经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的非芳香族碳环基、-(CR5aR5b)m-R6或-CR7a＝CR7b-R8；m为1；R5a、R5b、R7a、R7b、R6及R8为与R414中相同含义(以下，R4称为R415)。
R4为如下所示的基团：
(以下，R4称为R416)。
R4为如下所示的基团：
(以下，R4称为R417)。
R4为如下所示的基团：
(以下，R4称为R418)。
R4为如下所示的基团：
(以下，R4称为R419)。
R4为-CH2-R6，R6为任选经取代基群组β1取代的6元芳香族杂环基氧基(以下，R4称为R420)。
R4为-CH2-R6，R6为任选经烷基取代的嘧啶氧基(以下，R4称为R421)。
R4为如下所示的基团：
(以下，R4称为R422)。
R4为任选经取代基群组β1取代的6元芳香族杂环基(以下，R4称为R423)。
R4为-CH2-R6，R6为任选经取代基群组β1取代的吡嗪氧基(以下，R4称为R424)。
R4为如下所示的基团：
(式中，Z1～Z3各自独立地为C、CH、N、O或S；Z4及Z5各自独立地为C或N；Z1～Z4及碳原子所构成的环为5元芳香族杂环；Z1、Z2、Z4、Z5及碳原子所构成的环为5元芳香族杂环；R21各自独立地为C1-C3烷基)(以下，R4称为R425)。
R4为如下所示的基团：
(式中，Z1～Z3各自独立地为C、CH或N；Z4及Z5各自独立地为C或N；Z1～Z4及碳原子所构成的环为三唑环；Z1、Z2、Z4、Z5及碳原子所构成的环为三唑环；R21各自独立地为C1-C3烷基)(以下，R4称为R426)。
R4为如下所示的基团：
(式中，Z1～Z3各自独立地为C、CH或N；Z4为C或N；Z1～Z4及碳原子所构成的环为三唑环；R21为C1-C3烷基)(以下，R4称为R427)。
R4为如下所示的基团：
(式中，R21为C1-C3烷基)(以下，R4称为R428)。
R4为如下所示的基团：
(式中，R20为卤烷基)(以下，R4称为R429)。
作为式(IA)’所示的化合物，可例示
A为选自A1～A3中的1个方面；
R1a为选自R1A1～R1A13中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
R3为选自R31～R36中的1个方面；
r为选自r1～r7中的1个方面；
环B为选自B1～B13中的1个方面；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面
的所有方面的组合。
作为式(IA)’所示的化合物的另一方面，可例示
A为选自A1～A3中的1个方面；
R1a为选自R1A1～R1A13中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
环基ab为选自ab1～ab7中的1个方面；
s为选自s1～s3中的1个方面；
R16为R161或R162；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面
的所有方面的组合。
作为式(IA)所示的化合物，可例示
R1a为选自R1A1～R1A13中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
R3为选自R31～R36中的1个方面；
r为选自r1～r7中的1个方面；
环B为选自B1～B13中的1个方面；以及
R4为选自R41～R428中的1个方面的所有方面的组合。
作为式(IA)所示的化合物的另一方面，可例示
R1a为选自R1A1～R1A13中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
环基ab为选自abl～ab7中的1个方面；
s为选自s1～s3中的1个方面；
R16为R161或R162；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面的所有方面的组合。
作为式(IB)所示的化合物，可例示
R1b为选自R1B1～R1B14中的1个方面；
R1d及R1e为R1DE1或R1DE3；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
R3为选自R31～R36中的1个方面；
r为选自r1～r7中的1个方面；
环B为选自B1～B13中的1个方面；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面的所有方面的组合。
作为式(IB)所示的化合物的另一方面，可例示
R1b为选自R1B1～R1B14中的1个方面；
R1d及R1e为R1DE1或R1DE3；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
环基ab为选自ab1～ab7中的1个方面；
s为选自s1～s3中的1个方面；
R16为R161或R162；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面的所有方面的组合。
作为式(IC)’所示的化合物，可例示
A为选自A1～A3中的1个方面；
R1a为选自R1C1～R1C7中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
R3为选自R31～R36中的1个方面；
r为选自r1～r7中的1个方面；
环B为选自B1～B13中的1个方面；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面的所有方面的组合。
作为式(IC)’所示的化合物的另一方面，可例示
A为选自A1～A3中的1个方面；
R1a为选自R1C1～R1C7中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
环基ab为选自abl～ab7中的1个方面；
s为选自s1～s3中的1个方面；
R16为R161或R162；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面的所有方面的组合。
作为式(IC)所示的化合物，可例示
R1a为选自R1C1～R1C7中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
R3为选自R31～R36中的1个方面；
r为选自r1～r7中的1个方面；
环B为选自B1～B13中的1个方面；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面的所有方面的组合。
作为式(IC)所示的化合物的另一方面，可例示
R1a为选自R1C1～R1C7中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
环基ab为选自ab1～ab7中的1个方面；
s为选自s1～s3中的1个方面；
R16为R161或R162；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面的所有方面的组合。
作为式(ID-1)’所示的化合物，可例示
A为选自A1～A3中的1个方面；
R1g为选自R1GH1～R1GH6中的1个方面；
p为选自p1～p3中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
环基ab为选自abl～ab7中的1个方面；
R16为R161或R162；
s为选自s1～s3中的1个方面；
R16为R161或R162；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面的所有方面的组合。
作为式(ID-1)所示的化合物，可例示
R1g为选自R1GH1～R1GH6中的1个方面；
p为选自p1～p3中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
环基ab为选自ab1～ab7中的1个方面；
R16为R161或R162；
s为选自s1～s3中的1个方面；
R16为R161或R162；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面的所有方面的组合。
作为式(ID-2)所示的化合物，可例示
R1g为选自R1GH1～R1GH6中的1个方面；
p为选自p1～p3中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
X1及X2为选自X1～X3中的1个方面；
s为选自s1～s3中的1个方面；
R16为R161或R162；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面
的所有方面的组合。
作为式(IE-1)所示的化合物，可例示
Y1～Y3为选自Y1～Y4中的1个方面；
R1h为选自R1GH1～R1GH6中的1个方面；
R1d～R1f为选自R1DEF1～R1DEF3中的1个方面；
p为选自p1～p3中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
环基ab为选自R31～R36中的1个方面；
s为选自s1～s3中的1个方面；
R16为R161或R162；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面
的所有方面的组合。
作为式(IE-2)所示的化合物，可例示
R1h为选自R1GH1～R1GH6中的1个方面；
p为选自p1～p3中的1个方面；
R2a～R2d为选自R21～R25中的1个方面；
X1及X2为选自X1～X3中的1个方面；
s为选自s1～s3中的1个方面；
R16为R161或R162；以及
R4为选自R41～R429中的1个方面
的所有方面的组合。
将式(IA)’～(IE-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐的另一实施形态例示于下。
在式(IA)’中，A为O；
R1a为经取代或未经取代的烷氧基；
R2a～R2d各自独立地为氢原子、卤素、羟基、氰基、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R3各自独立地为卤素；
结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成键或经取代或未经取代的C2桥，构成该C2桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换；
环B为4～8元非芳香族碳环或4～8元非芳香族杂环；
r为0～4的整数；
R4为经取代或未经取代的芳香族碳环基、经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、-CR5aR5b-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
R5a、R5b、R7a及R7b各自独立地为氢原子、卤素、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C1-C6烷氧基；
R6为经取代或未经取代的非芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基、经取代或未经取代的芳香族杂环基氧基或经取代或未经取代的非芳香族杂环基氧基；以及
R8为经取代或未经取代的非芳香族杂环基或经取代或未经取代的芳香族杂环基。
在式(IA)或式(IB)中，
R1a及R1b各自独立地为如下所示的基团：
(式中，R9a为卤素；R9b及R9c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R10a～R10f各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R11a及R11b各自独立地为氢原子或卤素)；
R1d及R1e为氢原子；R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；R3为卤素，或者结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成经取代或未经取代的(C1-C3)桥；r为0～4的整数；环B为6元非芳香族碳环、6元非芳香族杂环或螺庚烷环；以及
R4为R41，优选为R42，更优选为R47，特别优选为R416。
但是，更优选为排除R1a及R1b为如下所示的基团的情况：
在式(IA)或式(IB)中，
R1a及R1b各自独立地为如下所示的基团：
(式中，R9a为卤素；R9b及R9c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R10a～R10f各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R11a及R11b各自独立地为氢原子或卤素)；
R1d及R1e为氢原子；R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；R3为卤素；r为1～3的整数；环B为6元非芳香族碳环、6元非芳香族杂环或螺庚烷环；以及
R4为R41，优选为R42，更优选为R47，特别优选为R416。
但是，更优选为排除R1a及R1b为如下所示的基团的情况：
在式(IA)或(IB)中，R1a及R1b为如下所示的基团：
R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；R3为卤素；r为0～4的整数；环B为6元非芳香族碳环、6元非芳香族杂环或螺庚烷环；以及
R4为R42，优选为R43，更优选为R47。
在式(IA)或(IB)中，R1a及R1b为如下所示的基团：
R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；R3为卤素；r为1～3的整数；环B为6元非芳香族碳环、6元非芳香族杂环或螺庚烷环；以及
R4为R42，优选为R43，更优选为R47。
在式(IA)中，R1a为如下所示的基团：
R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；R3为卤素；r为0～4的整数；环B为环己烷环或四氢吡喃环；以及
R4为R42，优选为R43，更优选为R47，进一步优选为R416，特别优选为R422。
在式(IA)中，R1a为如下所示的基团：
R2a及R2b为氢原子，R2c及R2d为氢原子；R3为卤素；r为0～2的整数；环B为环己烷环或四氢吡喃环；以及
R4为-CH2-R6，R6为任选经取代基群组β1取代的三唑基或任选经取代基群组β1取代的6元芳香族杂环基氧基。
在式(IA)中，R1a为如下所示的基团：
(式中，R9a～R9c各自独立地为卤素)；R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；R3为卤素；r为0～4的整数；环B为环己烷环；以及
R4为R42，优选为R43，更优选为R47。
在式(IA)或(IB)中，R1a及R1b为C1-C6卤烷氧基；R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；R3各自独立地为卤素，或者结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成C2桥，构成该C2桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子置换；r为0～4的整数，优选为1～4的整数；环B为环己烷环或四氢吡喃环；以及R4为R47，优选为R48，更优选为R416，进一步优选为R417。
在式(IA)中，R1a为如下所示的基团：
(式中，R11a及R11b各自独立地为卤素)；R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；r为0；环B为环己烷环；
R4为经取代或未经取代的吡啶基、-CH2-R6或-CH＝CH-R8；
R6为经取代或未经取代的噁唑基、经取代或未经取代的噁二唑基、经取代或未经取代的吡唑基、经取代或未经取代的三唑基、经取代或未经取代的噻二唑基、经取代或未经取代的嘧啶氧基或经取代或未经取代的异噁唑氧基；以及
R8为经取代或未经取代的嘧啶基。
在式(IB)中，R1b为任选经1个以上卤素取代的C2-C4烷氧基；R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；R3各自独立地为卤素；r为0～4的整数；环B为环己烷环或哌啶环；以及
R4为R42，优选为R43，更优选为R47。
在式(IB)中，R1b为如下所示的基团：
R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；R3各自独立地为卤素；r为1～3的整数；
为
以及
R4为R42，优选为R43，更优选为R48。
在式(IB)中，R1b为未经取代的环丁氧基；R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；R3各自独立地为卤素；r为0～4的整数；
为
以及R4为R42，优选为R45，更优选为R47。
在式(IC)中，
R1c为经取代或未经取代的C2-C4烷氧基；R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；R3各自独立地为卤素；r为0～4的整数；
为
以及R4为R42，优选为R43，更优选为R47。
在式(IC)中，
R1c为经取代或未经取代的C2-C4烷氧基；R2a～R2d为氢原子；r为0；
为
R4为经卤素及烷基取代的吲唑基或-CH2-R6；以及R6为经取代或未经取代的三唑基或经取代或未经取代的吡嗪氧基。
在式(IC)中，R1c为
(式中，R13a及R14a各自独立地为卤素；R13b及R14b各自独立地为氢原子或卤素)；
R2a及R2b为氢原子，R2c为氢原子，R2d为氢原子或C1-C6烷氧基；r为0；为
R4为经取代或未经取代的吡唑并吡啶基、经取代或未经取代的苯并三唑基、经取代或未经取代的吡啶基、经取代或未经取代的异吲哚啉基、经取代或未经取代的二氢异喹啉基、经取代或未经取代的二氢吡啶基、-CH2-R6或-CH＝CH-R8；
R6为经取代或未经取代的噁唑基、经取代或未经取代的异噁唑基、经取代或未经取代的噁二唑基、经取代或未经取代的吡唑基、经取代或未经取代的三唑基、经取代或未经取代的噻二唑基、经取代或未经取代的嘧啶基、经取代或未经取代的嘧啶氧基、经取代或未经取代的吡嗪氧基或经取代或未经取代的异噁唑氧基；以及
R8为经取代或未经取代的嘧啶基或经取代或未经取代的吡唑基。
在式(ID-1)或(IE-1)中，
Y1为CR1d或N；Y2为CR1e或N；Y3为N；但是，Y1～Y3不全部同时为N；
R1d及R1e各自独立地为氢原子或卤素；
R1g及R1h为未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C6烷基、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C6烷氧基、未经取代或经1个以上卤素取代的环丁基、未经取代或经1个以上卤素取代的环丁氧基；
p为1或2，优选为2；
R2a及R2b为氢原子；R2c及R2d各自独立地为氢原子或未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C6烷氧基；
环基ab为如下所示的基团：
(式中，X1为CH2或O；X2为CH2)；
R16各自独立地为卤素；s为0～2的整数；
R4为任选经取代基群组β1取代的苯基、任选经取代基群组β2取代的6元或2环非芳香族杂环基、任选经取代基群组β1取代的6元或2环芳香族杂环基、-CH2-R6或-CH＝CH-R8；
R6为任选经取代基群组β2取代的5元或6元非芳香族杂环基、任选经取代基群组β1取代的5元或6元芳香族杂环基、任选经取代基群组β1取代的5元或6元芳香族杂环基氧基或任选经取代基群组β2取代的5元或6元非芳香族杂环基氧基；以及
R8为任选经取代基群组β2取代的5元或6元非芳香族杂环基或任选经取代基群组β1取代的5元或6元芳香族杂环基。
将式(IA)的另一实施形态例示于下。
将式(IB)的另一实施形态例示于下。
将式(IC)的另一实施形态例示于下。
式(IA)’～(IE-2)所示的化合物并不限定于特定的异构体，包含所有可能的异构体(例如酮-烯醇异构体、亚胺-烯胺异构体、非对映异构体、光学异构体、旋转异构体等)、消旋体或其混合物。
本说明书中，如下所示的基团：
(式中，各符号为与前述相同含义)
是指如下所示的基团：
(式中，各符号为与前述相同含义)。
例如，如下所示的基团：
是指如下所示的基团：
式(IA)’～(IE-2)所示的化合物的一个以上氢、碳及/或其他原于可分别经氢、碳及/或其他原子的同位素置换。作为该种同位素的例，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、123I及36Cl，包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。式(IA)’～(IE-2)所示的化合物亦包括经该种同位素置换的化合物。该经同位素置换的化合物亦用作药物品，包括式(IA)’～(IE-2)所示的化合物的所有放射性标识体。此外，用于制造该“放射性标识体”的“放射性标识化方法”亦包括在本发明中，该“放射性标识体”为用作代谢药物动态研究、结合检验中的研究及/或诊断的工具。
式(IA)’～(IE-2)所示的化合物的放射性标识体可通过该技术领域所周知的方法予以调配。例如，式(IA)’～(IE-2)所示的氚标识化合物可通过使用氚的催化剂脱卤素化反应将氚导入至式(IA)’～(IE-2)所示的特定的化合物中而予以调配。此方法包括在适当的催化剂，例如Pd/C存在下，在碱存在下或不存在下，使式(IA)’～(IE-2)所示的化合物适当地经卤素取代而得到的前驱物与氚进行反应。用于调配氚标识化合物的其他适当的方法可参照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987年)”。14C-标识化合物可通过使用具有14C碳的原料而予以调配。
作为式(IA)’～(IE-2)所示的化合物的药学上可接受的盐，可列举例如式(IA)’～(IE-2)所示的化合物与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲基胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、吡啶、甲吡啶、喹啉等)及氨基酸的盐，或与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)及有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、苦杏仁酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、酞酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)的盐。特定而言，可列举与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸的盐等。这些盐可通过通常所实施的方法予以形成。
本发明的式(IA)’～(IE-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐有时会形成溶剂合物(例如水合物等)及/或多晶型，本发明亦包括该种各种溶剂合物及多晶型。“溶剂合物”为对于式(IA)’～(IE-2)所示的化合物，可与任意数量的溶剂分子(例如水分子等)进行配位。有时会通过将式(IA)’等所示的化合物或其药学上可接受的盐放置于大气中，而吸收水分，使吸附水进行附着，或形成水合物。此外，有时会通过将式(IA)’～(IE-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐进行重结晶而形成多晶型。
本发明的式(IA)’～(IE-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐有时会形成前药，本发明亦包括该种各种前药。前药为具有可化学性或代谢性分解的基团的本发明化合物的衍生物，其为通过加溶剂分解或在生理学条件下在活体内成为药学上活性的本发明化合物的化合物。前药包括化合物在生物体内的生理条件下经受酶性氧化、还原、水解等而转换成式(IA)’～(IE-2)所示的化合物的化合物；因胃酸等进行水解而转换成式(IA)’～(IE-2)所示的化合物等。选择适当的前药衍生物的方法及制造的方法为记载于例如“Design ofProdrugs，Elsevier，Amsterdam，1985”。前药有时其本身具有活性。
在式(IA)’～(IE-2)所示的化合物或其药学上可接受的盐具有羟基的情况，可例示例如通过使具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰氯、适当的磺酰酐及混合酐进行反应或者通过使用缩合剂使其进行反应所制造出的如酰氧基衍生物或磺酰氧基衍生物这样的前药。可列举例如CH3COO-、C2H5COO-、t-BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3 -、CH3CH2SO3 -、CF3SO3 -、CH2FSO3 -、CF3CH2SO3 -、p-CH3O-PhSO3 -、PhSO3 -、p-CH3PhSO3 -。
(本发明的化合物的制造方法)
本发明所涉及的式(IA)’～(IE-2)所示的化合物可通过例如下述所示的一般合成法予以制造。这些合成中所使用的起始物质及反应试药皆能够在商业上购得，或者可使用能够在商业上购得的化合物依照该领域中周知的方法予以制造。萃取、纯化等只要实施在通常的有机化学实验中所实施的处理即可。
本发明的化合物可一面以该领域中公知的手法作为参考一面进行合成。
在下述步骤中，在具有成为反应的障碍的取代基(例如羟基、巯基、胺基、甲酰基、羰基、羧基等)的情况，可通过Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora WGreene(John Wiley&Sons)等中所记载的方法预先加以保护，在理想的阶段去除该保护基。
此外，针对下述所有步骤，可适宜变更所实施的步骤的顺序，亦可将各中间体进行分离并用于下一步骤中。反应时间、反应温度、溶剂、试药、保护基等全部仅为例示，在对反应没有妨碍的前提下，并无特别限定。
本发明的式(IA)’～(IE-2)所示的化合物可通过例如如下所示的合成路径予以制造。
(A法)
所示的基团为
所示的基团为
P1为胺基的保护基；其他各符号为与前述相同含义)
(第1步骤)
通过在缩合剂存在下或不存在下，将化合物(ii)与胺(i)或其盐进行缩合，利用还原剂进行还原，可获得化合物(iii)。
作为缩合剂，可列举4-甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、无水硫酸镁、原钛酸四异丙酯、四氯化钛、分子筛等，相对于化合物(ii)而言，可使用1～10摩尔当量。
胺(i)或其盐为相对于化合物(ii)而言，可使用1～10摩尔当量。
作为还原剂，可列举硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷及其络合物、硼氢化锂、硼氢化钾、氢化二异丁基铝等，相对于化合物(ii)而言，可使用1～10摩尔当量。
反应温度为-78℃～溶剂的回流温度，优选为0～25℃。
反应时间为0.5～48小时，优选为1小时～6小时。
作为反应溶剂，可列举四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇等，可单独或混合使用。
(第2步骤)
化合物(iv)可依照Greene的Protective Group in Organic Synthesis(第4版)中所记载的方法通过去除化合物(iii)的保护基P1而予以合成。
(第3步骤)
通过在缩合剂存在下，使化合物(v)对化合物(iv)进行反应，可获得化合物(Ia)。
作为缩合剂，可列举二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺-N-羟基苯并三唑、EDC、4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓盐酸盐、HATU等，相对于化合物(iv)而言，可使用1～5摩尔当量。
反应温度为-20℃～60℃，优选为0℃～30℃。
反应时间为0.1小时～24小时，优选为1小时～12小时。
作为反应溶剂，可列举DMF、DMA、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙腈等，可单独或混合使用。
(B法)
(式中，Z为卤素或磺酸酯，其他各符号为与前述相同含义)
(第1步骤)
通过在碳酸钾等碱存在下，使化合物(vi)与胺(i)进行反应，可获得化合物(vii)。
反应温度为0℃～溶剂的回流温度，优选为室温～溶剂的回流温度。
反应时间为0.1小时～24小时，优选为1小时～12小时。
作为反应溶剂，可列举DMF、DMA、N-甲基-2-吡咯烷酮、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷、乙腈等，可单独或混合使用。
(第2步骤)
可依与A法的第2步骤同样的方式合成化合物(viii)。
(第3步骤)
可依与A法的第3步骤同样的方式合成化合物(Ib)。
由于本发明所涉及的化合物具有D3受体拮抗作用以及优选地高D3/D2选择性，因而用作D3受体相关的疾病的治疗剂及/或预防剂。在本发明中，在提及“治疗剂及/或预防剂”的情况，亦包括症状改善剂。
作为D3受体相关的疾病，可列举中枢性疾病。
作为中枢性疾病，可列举认知障碍(例如轻度认知障碍、阿兹海默症等)、药物中毒、抑郁症、焦虑症、药物依赖症、赌博依赖症、痴呆症、记忆障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、双极性障碍、躁狂症、急性躁狂症、包含精神病性抑郁症的精神病性障碍、包含偏执症及妄想的精神病、注意力不足/过动症(AD/HD)、注意力缺陷障碍(ADD)、强迫性障碍(OCD)、运动异常障碍、帕金森氏症、神经阻滞剂诱发的帕金森氏综合征及迟发性运动异常、摄食障碍(例如拒食症或过食症)、性功能不全、智能障碍、学习障碍、发展障碍、睡眠障碍、呕吐、运动障碍、强迫神经障碍、健忘症、攻击性、自闭症、眩晕、日周期节律障碍及胃部运动性障碍、药物滥用(例如鸦片类药物、酒精、古柯碱及尼古丁中毒等)及由药物滥用所引发的精神依赖等。
作为中枢性疾病，特别优选为可列举注意力不足/过动症(AD/HD)。
本发明化合物不仅具备D3受体拮抗作用，亦具备作为药物的有用性，具有下述任一种或所有优异的特征。
a)对CYP酶(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)的抑制作用较弱。
b)显示出较高的生物利用度、适度的清除率等良好的药物动态。
c)代谢稳定性较高。
d)在本说明书中所记载的测定条件的浓度范围内不会对CYP酶(例如CYP3A4)显示出不可逆的抑制作用。
e)不具有变异原性。
f)心血管系统的风险较低。
g)显示出较高的溶解性。
h)具有较高的D3受体选择性(例如相对于D2受体、蕈毒碱受体、肾上腺素α1受体、组织胺H1受体及/或血清素5HT2c受体而言，D3受体选择性较高)。
i)相对于D2受体而言，对D3受体的选择性较高，换言之，D3/D2选择性较高(例如相较于对D2受体的亲和性而言，对D3受体的亲和性较高)。
j)安全性较高(例如可减轻散瞳、嗜睡，致畸性风险较低等)。
k)脑移行性较高。
1)P-gp基质性较低。
m)显示出较高的D3受体占有率。例如以较低的给予量显示出较高的D3受体占有率。
由于本发明化合物对D3受体的拮抗活性较高，及/或相对于其他受体，例如D2受体等而言，对D3受体的选择性较高(例如相较于对其他受体，例如D2受体等的亲和性而言，对D3受体的亲和性较高)，因而可成为副作用有所减轻的药物品。作为该副作用，可列举例如锥体外系症状、催乳激素上升、认知机能降低等。
作为D3受体拮抗剂，可列举例如在后述多巴胺D3受体结合抑制试验中，Ki值优选为显示10μM以下，更优选为100nM以下，进一步优选为5nM以下者。
作为D3受体拮抗剂，可列举例如在后述多巴胺D3受体结合抑制试验及多巴胺D2受体结合抑制试验中，D3/D2选择性优选为10倍以上，更优选为100倍以上，进一步优选为500倍以上者。
在此处，D3/D2选择性可通过例如(多巴胺D2受体结合抑制试验中的Ki值/多巴胺D3受体结合抑制试验中的Ki值)予以算出。
本发明的药物组合物可以经口、非经口的任何方法进行给予。作为非经口给予的方法，可列举经皮、皮下，静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳、阴道内给予等。
在经口给予的情况，只要依照常法，调配成内用固形制剂(例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液剂(例如悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬水剂、酒精剂、芳香水剂、萃取物剂、煎剂、酊剂等)等通常所使用的任何剂型来进行给予即可。片剂可为糖衣片、膜衣片、肠溶性衣片、缓释片、口含片、舌下片、口颊片、口嚼片或口腔内崩解片，散剂及颗粒剂可为干浆，胶囊剂可为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
在非经口给予的情况，可以注射剂、点滴剂、外用剂(例如滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、胶冻剂、霜剂、贴附剂、泥敷剂、外用散剂、栓剂等)等通常所使用的任何剂型适当地进行给予。注射剂可为O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等乳液。
可在本发明化合物的有效量中视需要混合适合其剂型的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂等各种药物用添加剂，制成药物组合物。再者，该药物组合物亦可通过适宜变更本发明化合物的有效量、剂型及/或各种药物用添加剂，而制成小儿用、高龄者用、重症患者用或手术用的药物组合物。小儿用药物组合物优选为给予至未满12岁或15岁的患者。此外，小儿用药物组合物可给予至出生后未满27日、出生后28日～23个月、2岁～11岁或者12岁～16岁或18岁的患者。高龄者用药物组合物优选为给予至65岁以上的患者。
本发明的药物组合物的给予量较宜在考虑患者的年龄、体重、疾病的种类或程度、给予途径等之后进行设定，在进行经口给予的情况，通常为0.05～100mg/kg/日，优选为0.1～10mg/kg/日的范围内。在非经口给予的情况，因给予途径而大为不同，通常为0.005～10mg/kg/日，优选为0.01～1mg/kg/日的范围内。只要1日1次～分成数次给予这些即可。
本发明化合物可与中枢神经刺激药(哌甲酯(methylphenidate)、赖氨右旋安非他命(lisdexamphetamine)等)、去甲基肾上腺素再摄取抑制药、多巴胺/去甲基肾上腺素再摄取抑制药、血清素/去甲基肾上腺素再摄取抑制药(阿托莫西汀(atomoxetine)等)、α2A肾上腺素受体激动剂(胍法辛(guanfacine)等)等(以下，称为并用药剂)组合使用。可以增强本发明化合物或并用药剂的作用或减低本发明化合物或并用药剂的给予量等为目的而组合给予。
此时，本发明化合物及并用药剂的给予时期并无限定，可将这些对给予对象同时进行给予，亦可相隔时间差进行给予。再者，所谓本发明化合物及并用药剂，可以包含各活性成分的2种制剂的形式进行给予，亦可以包含两种活性成分的单一制剂的形式进行给予。
并用药剂的给予量可以临床上所使用的用量为基准而适宜选择。此外，本发明化合物与并用药剂的掺合比可依给予对象、给予路径、对象疾病、症状、组合等而适宜选择。例如，在给予对象为人类的情况，只要相对于本发明化合物1重量份而言，使用0.01～100重量份并用药剂即可。
[实施例]
以下列举实施例及试验例来进一步详细说明本发明，但本发明不受这些所限定。
此外，本说明书中所使用的缩略语表示以下意义。
Me 甲基
Et 乙基
Boc 叔丁氧羰基
Bn 苄基
Tf 三氟甲磺酰基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
EDC 1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺
TBAF 氟化四丁基铵
DMSO 二甲基亚砜
DMF 二甲基甲酰胺
DMA 二甲基乙酰胺
DME 1，2-二甲氧基乙烷
dba 二亚苄基丙酮
dppf 1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIEA N，N-二异丙基乙基胺
DIBAL 氢化二异丁基铝
LHMDS 六甲基二硅氮化锂
NaHMDS 六甲基二硅氮化钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
TBS 叔丁基二甲基硅基
HATU 1-[双(二甲胺基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物/六氟磷酸盐
HOBt 1-羟基苯并三唑
Pd2(dba)3 叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)
xantphos 4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽
CDCl3 重氯仿
CD3OD 重甲醇
MS 质量分析
SFC 超临界流体色谱
各实施例中所获得的NMR分析在400MHz实施，使用DMSO-d6、CDCl3、CD3OD进行测定。此外，在示出NMR数据的情况，存在未记载所测定出的所有峰值的情况。
本发明的化合物的LC/MS数据为在以下条件下进行测定，示出保留时间(分钟)及m/z。
(方法1)
柱：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm，i.d.2.1×50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含10mM碳酸铵的水溶液，[B]为乙腈
梯度：以3.5分钟实施5％-100％溶剂[B]的线性梯度后，维持100％溶剂[B]0.5分钟。
(方法2)
柱：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm，i.d.2.1×50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：以3.5分钟实施5％-100％溶剂[B]的线性梯度，维持100％溶剂[B]0.5分钟。
(方法3)
柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm，i.d.3.0×50mm)(Shimadzu)
流速：1.6mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：以3分钟实施10％-100％溶剂[B]的线性梯度，维持100％溶剂[B]0.5分钟。
(方法4)
柱：ACQUITY UPLC(R)BEH C18(1.7μm，i.d.2.1×50mm)(Waters)
流速：0.55mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含0.1％甲酸的水溶液，[B]为含0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：以3分钟实施5％-100％溶剂[B]的线性梯度，维持100％溶剂[B]0.5分钟。
参考例1化合物6a的合成
步骤1化合物2a的合成
于氮环境下，将2，2，2-三氟乙醇(2.70g，27.0mmol)的DMF(60mL)溶液加以冰冷，少量多次加入氢化钠(60wt％，1.08g，27.0mmol)，于0℃搅拌1小时。于其中少量多次加入化合物1(3.0g，9.00mmol)后，于65℃搅拌4小时。在反应溶液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水、饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去，将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物2a(2.72g，产率86％)。
1H-NMR(CDC13)δ：1.48(s，9H)，2.74-2.82(brm，2H)，2.85-2.92(brm，2H)，3.54-3.65(brm，4H)，4.72(q，J＝8.3Hz，2H)。
步骤2化合物3a的合成
使化合物2a(6.69g，18.99mmol)溶解于甲醇(33.5mL)中，加入4mol/L盐酸(1，4-二噁烷溶液，33.5mL，134mmol)，于室温搅拌1小时。将溶剂减压馏去后，加入2mol/L碳酸钠水溶液，以氯仿进行萃取。将有机层以无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂减压馏去而获得化合物3a(4.17g，产率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.71-2.74(m，2H)，2.83-2.86(m，2H)，2.95-2.98(m，2H)，3.01-3.04(m，2H)，4.72(q，J＝8.4Hz，2H)。
步骤3化合物5a的合成
于0℃，在化合物3a(6.0g，23.79mmol)加入二氯甲烷(120mL)、三乙胺(6.59mL，47.6mmol)及化合物4(6.31g，26.2mmol)，搅拌30分钟。于冰冷下，分次加入少许三乙酰氧基硼氢化钠(7.56g，35.7mmol)，于室温搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以氯仿及乙酸乙酯进行萃取。将有机层合并并以无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂减压馏去。将所获得的残渣通过胺基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物5a(110.0g，产率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.12(m，4H)，1.19-1.28(m，1H)，1.38-1.44(m，11H)，1.75-1.78(m，2H)，1.98-2.00(m，2H)，2.57-2.61(m，2H)，2.70-2.73(m，2H)，2.77-2.86(m，6H)，3.37(br，1H)，4.36(br，1H)，4.71(q，J＝8.3Hz，2H)。
步骤4化合物6a的合成
使化合物5a(2.73g，5.72mmol)溶解于二氯甲烷(27.3mL)中，加入TFA(8.81mL，114mmol)，于室温搅拌15分钟。将溶剂减压馏去后，加入氯仿及2mol/L碳酸钠水溶液，以氯仿进行萃取。将有机层以无水硫酸钠进行干燥，将溶剂减压馏去。将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化而获得化合物6a(2.08g，产率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94-1.12(m，4H)，1.18-1.27(m，1H)，1.38-1.44(m，2H)，1.74-1.77(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，2.56-2.62(m，3H)，2.71-2.74(m，2H)，2.78-2.86(m，6H)，4.72(q，J＝8.4Hz，2H)。
实施例1化合物I-048的合成
步骤1化合物16的合成
于氮环境下，使化合物15(50mg，0.240mmol)、甲酸2，4，6-三氯苯酯(108mg，0.481mmol)、乙酸钯(5.4mg，0.024mmol)及xantphos(27.8mg，0.048mmol)溶解于甲苯(1mL)中后，加入三乙胺(50μL，0.361mmol)，予以封管并于100℃搅拌3小时。将反应溶液进行过滤后，将溶剂减压馏去。将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物16(70.6mg，产率83％)。
1H-NMR(CDC13)δ：7.44(t，J＝54.1Hz，1H)，7.46(s，2H)，7.65(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，9.00(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)。
步骤2化合物I-048的合成
使化合物6a(58.9mg，0.156mmol)、化合物16(50mg，0.142mmol)、DMAP(0.87mg，7.09μmol)及三乙胺(22μL，0.156mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，于45℃搅拌4小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去，将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化而获得化合物I-048(49.3mg，产率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.34(m，5H)，1.43-1.48(m，2H)，1.82-1.87(m，2H)，2.10-2.14(m，2H)，2.60-2.64(m，2H)，2.72-2.75(m，2H)，2.80-2.87(m，6H)，3.89-3.98(br，1H)，4.72(q，J＝8.3Hz，2H)，5.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.91(t，J＝54.7Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.5，4.8Hz，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，8.72(d，J＝3.9Hz，1H)。
参考例2化合物9a的合成
步骤1化合物8a的合成
于氮环境下，使化合物7a(100mg，0.578mmol)、丙烯酸叔丁酯(222mg，1.734mmol)、乙酸钯(26mg，0.116mmol)、叁(4-甲基苯基)膦(52.8mg，0.173mmol)及DIEA(404μL，2.312mmol)溶解于乙腈(1.5mL)中，予以封管并在微波照射下于145℃搅拌25分钟。将反应溶液进行过滤后，将溶剂减压馏去。将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物8a(87.7mg，产率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.54(s，9H)，2.77(s，3H)，6.47(d，J＝16.2Hz，1H)，7.49(d，J＝16.1Hz，1H)，8.75(s，2H)。
步骤2化合物9a的合成
使化合物8a(650mg，2.95mmol)溶解于1，4-二噁烷(33mL)中，加入4mol/L盐酸(1，4-二噁烷溶液，13mL，52.0mmol)，于50℃搅拌16.5小时。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣以乙酸乙酯洗净而以粗生成物获得化合物9a(540mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.66(s，3H)，6.79(d，J＝16.1Hz，1H)，7.58(d，J＝16.1Hz，1H)，9.06(s，2H)。
实施例2化合物I-037的合成
步骤1化合物2的合成
通过使用2，2-二氟丙醇来代替参考例1的步骤1中的2，2，2-三氟乙醇，而获得化合物2。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s，9H)，1.72(t，J＝18.7Hz，3H)，2.75-2.81(brm，2H)，2.86-2.90(brm，2H)，3.55-3.63(brm，4H)，4.48(t，J＝11.8Hz，2H)。
步骤2化合物3的合成
使化合物2(471mg，1.352mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入4mol/L盐酸(1，4-二噁烷溶液，5mL，20.0mmol)，于室温搅拌3小时。将溶剂减压馏去而以粗生成物获得化合物3(375mg，产率97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.71(t，J＝19.3Hz，3H)，3.03-3.07(brm，4H)，3.22-3.28(brm，4H)，4.62(t，J＝13.1Hz，2H)，9.56(br，2H)。
步骤3化合物5的合成
在化合物3(200mg，0.702mmol)中加入二氯甲烷(4mL)、三乙胺(195μL，1.405mmol)及化合物4(178mg，0.737mmol)，搅拌5分钟。分次加入少许三乙酰氧基硼氢化钠(298mg，1.405mmol)，于室温搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过胺基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物5(270mg，产率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98-1.12(m，4H)，1.19-1.28(m，1H)，1.38-1.44(m，11H)，1.66-1.78(m，5H)，1.98-2.01(m，2H)，2.57-2.61(m，2H)，2.70-2.72(m，2H)，2.80-2.85(m，6H)，3.36(br，1H)，4.35(br，1H)，4.47(t，J＝11.8Hz，2H)。
步骤4化合物6的合成
使化合物5(270mg，0.570mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入TFA(1mL，12.98mmol)，于室温搅拌2小时。将溶剂减压馏去后，过量加入4mol/L盐酸(1，4-二噁烷溶液)并进行搅拌。将溶剂减压馏去而以粗生成物获得化合物6(272mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.96-1.06(m，2H)，1.24-1.36(m，3H)，1.61-1.80(m，7H)，1.93-1.96(m，2H)，2.88-2.97(m，1H)，3.01-3.31(m，8H)，4.63(t，J＝13.2Hz，2H)，8.05(br，3H)，11.22(br，1H)。
步骤5化合物I-037的合成
使化合物6(25mg，0.067mmol)、化合物9a(12.35mg，0.087mmol)、HATU(30.5mg，0.080mmol)及三乙胺(46μL，0.335mmol)溶解于DMF(1mL)中，于室温搅拌2小时。在反应溶液中加入水，以氯仿进行萃取。将有机层分离，将溶剂减压馏去。将所获得的残渣通过反相色谱(乙腈-含10mM碳酸铵的水溶液)进行纯化而获得化合物I-037(24.2mg，产率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07-1.33(m，6H)，1.41-1.47(m，2H)，1.72(t，J＝18.8Hz，3H)，1.80-1.84(m，2H)，2.04-2.08(m，2H)，2.59-2.63(m，2H)，2.71-2.87(m，11H)，3.82-3.90(m，1H)，4.47(t，J＝11.8Hz，2H)，5.46(d，J＝8.0Hz，1H)，6.45(d，J＝15.8Hz，1H)，7.54(d，J＝15.6Hz，1H)，8.75(s，2H)。
实施例3 I-044的合成
步骤1化合物8的合成
使化合物7(90.0g，422.2mmol)溶解于THF(1000mL)中，于-70℃加入溴化烯丙基镁(1.0mol/L二乙基醚溶液，1266mL，1266mmol)，搅拌1小时。在反应溶液中加入冰水，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水及饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去，将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物8(35.0g，产率32％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.53(m，15H)，1.62-1.64(m，1H)，1.91-1.94(m，2H)，2.28(d，J＝7.5Hz，2H)，3.61(brs，1H)，4.51(brs，1H)，5.12-5.20(m，2H)，5.85-5.90(m，1H)。
步骤2化合物9的合成
使化合物8(35.0g，137.2mmol)溶解于THF(500mL)及水(500mL)中，于0℃加入锇(VI)酸钾二水合物(5.05g，13.72mmol)及过碘酸钠(117.34g，548.63mmol)，于室温搅拌8小时。在反应溶液中加入水及硫代硫酸钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水及饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去而以粗生成物获得化合物9(35.0g)。
步骤3化合物10的合成
使化合物9(15.0g，58.33mmol)溶解于THF(150mL)及甲醇(150mL)的混合溶剂中，于0℃少量多次加入硼氢化钠(4.41g，116.66mmol)。将反应溶液于0℃搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去而以粗生成物获得化合物10(12.0g)。
步骤4化合物11的合成
使化合物10(713mg，2.75mmol)溶解于二氯甲烷(7.4mL)中，于0℃加入4-二甲胺基吡啶(33.6mg，0.275mmol)、三乙胺(0.762mL，5.50mmol)及对甲苯磺酰氯(577mg，3.02mmol)，于0℃搅拌4小时。在反应溶液中加入0.1mol/L盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和碳酸氢钠水、水及饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去，将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物11(761mg，产率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29-1.38(m，3H)，1.43-1.50(m，11H)，1.57-1.66(m，2H)，1.86-1.93(m，4H)，2.46(s，3H)，3.57(brs，1H)，4.22(t，J＝6.7Hz，2H)，4.46(brs，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤5化合物12的合成
使化合物11(759mg，1.83mmol)溶解于二氯甲烷(30.4mL)中，于-78℃加入三氟化(二乙胺基)硫(1.45mL，11.0mmol)。将反应溶液于-78℃搅拌40分钟。在反应溶液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水及饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去，将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物12(345mg，产率45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36-1.48(m，13H)，1.80-1.99(m，6H)，2.46(s，3H)，3.40(brs，1H)，4.17(t，J＝6.7Hz，2H)，4.38(brs，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤6化合物13的合成
使化合物3的脱盐酸体(1.00g，4.03mmol，将化合物3以饱和碳酸氢钠水溶液中和后，进行氯仿萃取所调配)溶解于乙腈(40mL)中，加入碳酸钾(1.67g，12.09mmol)及化合物12(1.67g，4.03mmol)，于80℃搅拌58小时。在反应溶液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去，将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化而获得化合物13(1.45g，产率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.56(m，13H)，1.67-1.86(m，7H)，1.91-2.01(m，2H)，2.71-2.74(m，4H)，2.77-2.86(m，6H)，3.44(brs，1H)，4.41-4.50(m，3H)。
步骤7化合物14的合成
使化合物13(1.45g，2.95mmol)溶解于甲醇(30mL)中，加入4mol/L盐酸(1，4-二噁烷溶液，30mL，120.0mmol)，于室温搅拌2小时。将溶剂减压馏去而以粗生成物获得化合物14(1.47g)。
步骤8化合物I-044的合成
通过使用2-((2-甲基嘧啶-5-基)氧基)乙酸来代替实施例2的步骤5中的化合物9a，使用化合物14来代替化合物6，而获得化合物I-044。
1H-NMR(CDC13)δ：1.45-1.65(m，4H)，1.72(t，J＝18.7Hz，3H)，1.78-1.90(m，4H)，1.97-2.03(m，2H)，2.70-2.86(m，13H)，3.86-3.96(m，1H)，4.44-4.53(m，4H)，6.35(d，J＝8.5Hz，1H)，8.37(s，2H)。
实施例4化合物I-026的合成
步骤1化合物18的合成
使化合物17(200mg，0.76mmol)溶解于DMF(4mL)中，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙基酯(324mg，1.51mmol)及碳酸钾(282mg，2.04mmol)，于室温搅拌一晚。在反应溶液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去，将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物18(225mg，产率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(s，9H)，2.81(m，2H)，3.02(m，2H)，3.56(m，4H)，4.51(td，J＝13.6，4.3Hz，2H)，6.12(tt，J＝55.8，4.3Hz，1H)，6.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)。
步骤2化合物19的合成
使化合物18(5.31g，16.17mmol)溶解于1，4-二噁烷(40mL)中，加入4mol/L盐酸(1，4-二噁烷溶液，80.6mL，323mmol)，于室温搅拌4.5小时。将溶剂减压馏去后，加入10％碳酸钾水溶液，以氯仿进行萃取。将有机层以饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去而以粗生成物获得化合物19(3.87g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.80-2.83(m，2H)，2.93-2.99(m，4H)，3.03-3.05(m，2H)，4.51(td，J＝13.6，4.3Hz，2H)，6.13(tt，J＝55.9，4.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)。
步骤3化合物20的合成
在化合物19(0.958g，3.78mmol)中加入碳酸钾(2.089g，15.11mmol)、乙腈(31.4mL)及化合物12(1.57g，3.78mmol)，于70℃搅拌22.5小时。在反应溶液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和盐水洗净后，以无水硫酸镁进行干燥。将溶剂减压馏去，将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化而获得化合物20(1.643g，产率92％)。
1H-NMR(CDC13)δ：1.44-1.97(m，19H)，2.60-2.66(m，6H)，2.80-2.83(m，2H)，3.01-3.04(m，2H)，3.43(br，1H)，4.42-4.55(m，3H)，6.13(tt，J＝55.8，4.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)。
步骤4化合物21的合成
通过使用化合物20来代替参考例1的步骤4中的化合物5a，而获得化合物21。
步骤5化合物I-026的合成
使化合物21(25mg，0.067mmol)、2-(2-甲基噁唑-5-基)乙酸(12.35mg，0.087mmol)、HATU(30.7mg，0.081mmol)及三乙胺(47μL，0.337mmol)溶解于DMF(1mL)中，于室温搅拌2小时。在反应溶液中加入水，以氯仿进行萃取。将有机层分离，将溶剂减压馏去。将所获得的残渣通过反相色谱(乙腈-含10mM碳酸铵的水溶液)进行纯化而获得化合物I-026(23mg，产率69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.52(m，4H)，1.77-1.85(m，4H)，1.93-1.98(m，2H)，2.44(s，3H)，2.59-2.65(m，6H)，2.80-2.82(m，2H)，3.01-3.04(m，2H)，3.56(s，2H)，3.75-3.83(m，1H)，4.51(td，J＝13.6，4.2Hz，2H)，5.41(d，J＝8.0Hz，1H)，6.12(tt，J＝55.9，4.3Hz，1H)，6.55(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)。
实施例5化合物I-022的合成
步骤1化合物22的合成
通过使用苄醇来代替实施例1的步骤1中的2，2，2-三氟乙醇，而获得化合物22。
1H-NMR(CDC13)δ：1.48(s，9H)，2.74-2.80(brm，2H)，2.89-2.95(brm，2H)，3.55-3.64(brm，4H)，5.34(s，2H)，7.34-7.44(m，5H)。
步骤2化合物23的合成
使化合物22(11.06g，30.7mmol)溶解于乙酸乙酯(83mL)及甲醇(83mL)的混合溶剂中，加入10％钯碳(4.40g)，于氢环境下于室温搅拌整夜。将反应溶液进行过滤并去除钯碳后，将溶剂减压馏去。将所获得的残渣以乙酸乙酯进行重结晶，获得化合物23(7.05g，产率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，2.57-2.68(brm，4H)，3.53-3.62(brm，4H)，9.41(brs，0.5H)，9.79(brs，0.5H)。
步骤3化合物24的合成
使化合物23(50mg，0.185mmol)、3，3-二氟环丁烷-1-醇(100mg，0.925mmol)及三苯基膦(388.5mg，1.481mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)中，加入DIAD(180μL，0.925mmol)，于65℃进行搅拌。将溶剂减压馏去，将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物24(53mg，产率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(s，9H)，2.71-2.90(m，6H)，3.05-3.15(m，2H)，3.53-3.64(m，4H)，5.02-5.09(br，1H)。
步骤4化合物25的合成
使化合物24(1.58g，4.38mmol)溶解于甲醇(22mL)中，加入4mol/L盐酸(1，4-二噁烷溶液，21.92mL，88mmol)，于室温搅拌2小时。将溶剂减压馏去而以粗生成物获得化合物25(1.56g)。
步骤5化合物26的合成
通过使用化合物25来代替参考例1的步骤3中的化合物3a，而获得化合物26。
步骤6化合物27的合成
通过使用化合物26来代替参考例1的步骤4中的化合物5a，而获得化合物27。
步骤7化合物I-022的合成
通过使用化合物27来代替实施例4的步骤5中的化合物21，使用2-((5-甲基异噁唑-3-基)氧基)乙酸来代替2-(2-甲基噁唑-5-基)乙酸，而获得化合物I-022。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.04-1.31(m，5H)，1.40-1.45(m，2H)，1.79-1.82(m，2H)，1.99-2.02(m，2H)，2.36(s，3H)，2.58-2.62(m，2H)，2.70-2.86(m，10H)，3.04-3.14(m，2H)，3.76-3.86(m，1H)，4.66(s，2H)，5.02-5.08(brm，1H)，5.70(s，1H)，6.15(d，J＝8.3Hz，1H)。
实施例6化合物I-041的合成
步骤1化合物32的合成
使3，3-二氟环丁烷-1-羧酸(28.7mg，0.211mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，于0℃加入催化剂量的DMF及草酰氯(23μL，0.263mmol)。将反应溶液于室温搅拌3小时而调配酰氯。在化合物31(50mg，0.176mmol)中加入四氢呋喃(1mL)，于0℃加入所调配出的酰氯溶液。缓慢地滴加三乙胺(85μL，0.615mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，于室温搅拌整夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水及饱和盐水洗净后，以无水硫酸镁进行干燥。将溶剂减压馏去而以粗生成物获得化合物32(62mg，产率96％)。
步骤2化合物33的合成
使步骤1中所获得的粗生成物的化合物32(62mg)溶解于四氢呋喃(2mL)中，加入2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物(68.4mg，0.169mmol)，于60℃搅拌3小时。将溶剂减压馏去，将所获得的残渣通过胺基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物33(20mg，产率32％)。
1H-NMR(CDC13)δ：2.85-3.08(m，6H)，3.56-3.65(m，1H)，3.81(br，2H)，4.67(s，2H)，5.18(s，2H)，7.31-7.39(m，5H)。
步骤3化合物34的合成
使化合物33(5.1g，14mmol)溶解于TFA(51mL)中，于80℃搅拌4小时。将溶剂减压馏去而以粗生成物获得化合物34。
步骤4化合物35的合成
通过使用化合物34来代替参考例1的步骤3中的化合物3a，而获得化合物35。
步骤5化合物36的合成
使化合物35(6.5g，24.37mmol)溶解于1，4-二噁烷(20mL)中，加入4mol/L盐酸(1，4-二噁烷溶液，30mL，120mmol)，于室温搅拌整夜。将所析出的固体进行过滤，以1，4-二噁烷及己烷洗净而以粗生成物获得化合物36(6.68g)。
步骤6化合物I-041的合成
通过使用化合物36来代替实施例4的步骤5中的化合物21，使用2-(5-甲基噁唑-2-基)乙酸钾盐来代替2-(2-甲基噁唑-5-基)乙酸，而获得化合物I-041。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.36(m，5H)，1.47-1.52(m，2H)，1.78-1.82(m，2H)，1.95-2.00(m，2H)，2.29(d，J＝0.6Hz，3H)，2.55-2.59(m，2H)，2.77(t，J＝5.4Hz，2H)，2.84-3.07(m，6H)，3.56-3.79(m，6H)，6.66(d，J＝0.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)
实施例7化合物I-045的合成
步骤1化合物38的合成
使化合物37(500mg，2.22mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(780mg，6.66mmol)及锇酸钾二水合物(82mg，0.222mmol)于0℃溶解于丙酮(5mL)及水(5mL)的混合溶剂中，搅拌2小时后，于室温进行搅拌。于室温静置整夜后，将反应溶液进行过滤，将所获得的滤液以氯仿进行萃取。将有机层以无水硫酸钠进行干燥后，将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)进行纯化而获得化合物38(472mg，产率82％)。
步骤2化合物39的合成
使化合物38(150mg，0.578mmol)溶解于DMF(3mL)中，于0℃加入咪唑(79mg，1.157mmol)及叔丁基二甲基硅烷基氯(122mg，0.809mmol)后，于0℃搅拌6小时，于室温搅拌1小时。在反应溶液中加入水及饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水及饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物39(187mg，产率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，1.01-1.20(m，4H)，1.24-1.37(m，2H)，1.44(s，9H)，1.62-1.68(m，1H)，1.98-2.06(m，2H)，2.49(d，J＝3.3Hz，1H)，3.33-3.38(m，2H)，3.46(t，J＝8.8Hz，1H)，3.67(dd，J＝9.8，3.3Hz，1H)，4.36(s，1H)。
步骤3化合物40的合成
在1，8-双(二甲胺基)萘(6.75g，31.5mmol)及三甲基氧鎓四氟硼酸盐(2.33g，15.74mmol)中加入二氯甲烷(60mL)并进行搅拌。于室温历时30分钟滴加化合物39(2.94g，7.87mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液后，搅拌50分钟。在反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液后，进行过滤并将所获得的滤液以二氯甲烷进行萃取。将有机层以1mol/L柠檬酸水溶液洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物40(2.74g，产率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.05(s，6H)，0.89(s，9H)，0.98-1.30(m，5H)，1.43(s，9H)，1.67-1.72(m，1H)，1.84-1.88(m，1H)，2.01-2.04(m，2H)，2.91-2.95(m，1H)，3.37(br，1H)，3.41(s，3H)，3.58-3.68(m，2H)，4.34(s，1H)。
步骤4化合物41的合成
使化合物40(145mg，0.374mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)中，加入TBAF(374μL，1mol/L四氢呋喃溶液)，于室温搅拌4小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物41(82mg，产率81％)。
步骤5化合物42的合成
使化合物41(80mg，0.293mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，于0℃加入碳酸氢钠(73.8mg，0.878mmol)及戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(186mg，0.439mmol)后，于0℃搅拌3.5小时。在反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液后，进行过滤并将所获得的滤液以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物42(61.7mg，产率78％)。
步骤6化合物43的合成
通过使用化合物42来代替参考例1的步骤3中的化合物4，使用化合物1a(通过与实施例4的化合物19同样的方法予以合成)来代替化合物3a，而获得化合物43。
步骤7化合物44的合成
通过使用化合物43来代替参考例1的步骤4中的化合物5a，而获得化合物44。
步骤8化合物I-045的合成
在化合物44(32.1mg，0.08mmol)中加入DMF(2mL)、2-(2-甲基噁唑-5-基)乙酸(12.42mg，0.088mmol)、EDC盐酸盐(16.87mg，0.088mmol)、HOBt(11.89mg，0.088mmol)及三乙胺(33μL，0.240mmol)，于室温搅拌整夜。在反应溶液中加入碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化后，通过SFC手性拆分以光学活性体的形式获得化合物I-045(10.8mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.14(m，2H)，1.16-1.34(m，3H)，1.70-1.85(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，2.44(s，3H)，2.54(d，J＝5.3Hz，2H)，2.59-2.75(m，4H)，2.80(t，J＝4.8Hz，2H)，3.01(t，J＝4.9Hz，2H)，3.06-3.13(m，1H)，3.41(s，3H)，3.55(s，2H)，3.68-3.76(m，1H)，4.74(q，J＝8.7Hz，2H)，5.35(d，J＝7.8Hz，1H)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)。
SFC拆分条件
拆分柱(IF-IF，Daicel制)
流速：30mL/min
流动相：甲醇+0.1％二乙胺30％
样本：17.5mg/mL(甲醇/氯仿＝1/1)
注入量：35mg
检测波长：220nm，背压：8Mpa
参考例3化合物12a的合成
步骤1化合物11a的合成
通过使用化合物10a来代替参考例1的步骤1中的化合物1，而获得化合物11a。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(s，9H)，2.70(br，2H)，3.72(br，2H)，4.39(s，2H)，4.76(q，J＝8.2Hz，2H)。
(步骤2：化合物12a的合成)
通过使用化合物11a来代替实施例2的步骤2中的化合物2，而获得化合物12a。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.93-2.96(m，2H)，3.40-3.42(m，2H)，4.10(s，2H)，5.13(q，J＝8.8Hz，2H)，9.58(br，2H)。
实施例8化合物I-134的合成
步骤1化合物46的合成
使氢化钠(54.3mg，1.358mmol，60wt％)悬浮于四氢呋喃(4mL)中，于0℃加入膦酰基乙酸三甲酯(228mg，1.254mmol)，搅拌30分钟。加入化合物45(endo-exo混合物，250mg，1.045mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液，于室温搅拌3小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液及水，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水及饱和盐水洗净后，以无水硫酸镁进行干燥。将溶剂减压馏去而以非对映异构体的混合物获得化合物46(261mg)。
步骤2化合物47的合成
使作为立体异构体的混合物的化合物46(258mg，0.873mmol)溶解于甲醇(3mL)及四氢呋喃(3mL)的混合溶剂中，加入10％钯碳(186mg)后，于氢环境下，于室温搅拌5小时。将反应溶液进行硅藻土过滤后，将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物47(148mg)。
步骤3化合物48的合成
于氮环境下，使化合物47(144mg，0.484mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，于-78℃加入DIBAL(1mol/L己烷溶液，1452μL，1.452mmol)，搅拌2小时。在反应溶液中加入10％酒石酸钾钠水溶液，于室温搅拌1小时。在反应溶液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水、饱和盐水洗净后，以无水硫酸镁进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而以非对映异构体的混合物获得化合物48(61mg)。
步骤4化合物49的合成
通过使用化合物12a来代替实施例2的步骤3中的化合物3，使用化合物48来代替化合物4，而获得化合物49。
步骤5化合物50的合成
使化合物49(57mg，0.116mmol)溶解于1，4-二噁烷(1mL)中，加入4mol/L盐酸(1，4-二噁烷溶液，582μL，2.33mmol)，于室温搅拌整夜。将溶剂减压馏去而以粗生成物的形式获得化合物50(55mg)。
步骤6化合物I-134的合成
在化合物50(54mg，0.117mmol)中加入DMF(1mL)、2-(2-甲基噻唑-5-基)乙酸(22.03mg，0.140mmol)、EDC盐酸盐(26.9mg，0.140mmol)、HOBt(18.94mg，0.140mmol)及三乙胺(81μL，0.584mmol)，于室温搅拌整夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水及饱和盐水洗净后，以无水硫酸镁进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)进行纯化后，通过SFC手性拆分以光学活性体的形式获得化合物I-134。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-1.16(m，2H)，1.35-1.41(m，2H)，1.46-1.49(m，1H)，1.52-1.57(m，2H)，1.74-1.77(m，2H)，1.87-1.92(m，2H)，2.03(br，2H)，2.50-2.54(m，2H)，2.68(s，3H)，2.70-2.78(m，4H)，3.45(s，2H)，3.65(s，2H)，4.06-4.14(m，1H)，4.73(q，J＝8.2Hz，2H)，5.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(s，1H)。
SFC拆分条件
拆分柱(IC-IC，Daicel制)
流速：30mL/min
流动相：甲醇+0.1％二乙胺35％
样本：20mg/mL(甲醇/氯仿＝1/1)
注入量：14mg
检测波长：220nm，背压：8Mpa
实施例9 I-028的合成
步骤1化合物56的合成
使化合物55(能够以WO2006001752所记载的方法予以合成)(273mg，0.683mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，于-78℃加入三氟化(二乙胺基)硫(542μL，4.10mmol)，搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以氯仿进行萃取。将所获得的有机层通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化。使所获得的残渣溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入碳酸氢钠(80mg，0.956mmol)及间氯过苯甲酸(236mg)，于0℃搅拌2小时。静置整夜后，在反应溶液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以5％碳酸钾水溶液及水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物56(37.1mg)。
1H-NMR(CDC13)δ：1.45(s，9H)，1.49-1.63(m，2H)，1.72-1.79(m，2H)，1.99(dt，J＝20.6，6.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，3.02(brs，2H)，3.89(brs，2H)，4.19(t，J＝6.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤2化合物57的合成
使化合物56(37.1mg，0.092mmol)及化合物12a(25.4mg，0.092mmol)溶解于乙腈(4mL)中，加入碳酸钾(38.3mg，0.277mmol)，于70℃搅拌29小时。在反应溶液中加入水，以氯仿进行萃取。将有机层分离，将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物57(25mg，产率58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，1.49-1.68(m，2H)，1.81-1.94(m，4H)，2.68-2.81(m，6H)，3.05-3.11(m，2H)，3.47(brs，2H)，3.92(brs，2H)，4.74(q，J＝8.3Hz，2H)。
步骤3化合物58的合成
将化合物57(25mg，0.053mmol)溶解于甲醇(1mL)中，加入4mol/L盐酸(1，4-二噁烷溶液，1mL，4.00mmol)，于室温搅拌1小时。将溶剂减压馏去而以粗生成物获得化合物58。
步骤4化合物59的合成
于0℃在步骤3中所获得的粗生成物的化合物58中加入二氯甲烷(2mL)、DIEA(22μL，0.127mmol)及N-Boc-3-(4-氰基苯基)氧杂氮杂环丙烷(15.66mg，0.063mmol)，搅拌2小时。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过胺基硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物59(15mg，产率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，1.83-2.00(m，6H)，2.61-2.80(m，8H)，2.98-3.02(m，2H)，3.46(s，2H)，4.74(q，J＝8.3Hz，2H)，5.42(s，1H)。
步骤5化合物60的合成
使用化合物59来代替实施例9的步骤3中的化合物57，而以粗生成物获得化合物60。
步骤6 I-028的合成
在步骤5中所获得的粗生成物的化合物60(14.12mg)中加入DMF(1mL)、2-甲基-2H-吲唑-4-羧酸(6.01mg，0.034mmol)、EDC盐酸盐(6.54mg，0.034mmol)、HOBt(4.61mg，0.034mmol)及三乙胺(26μL，0.186mmol)，于室温搅拌3小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以氯仿进行萃取。将有机层分离，将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)及反相色谱(乙腈-含10mM碳酸铵的水溶液)进行纯化而获得I-028(3.8mg，产率23％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.88-2.14(m，6H)，2.69-2.86(m，8H)，3.17-3.19(m，2H)，3.48(s，2H)，4.25(s，3H)，4.75(q，J＝8.3Hz，2H)，6.93(brs，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.35(d，J＝6.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，8.43(s，1H)。
实施例10 I-047的合成
步骤1化合物62的合成
于氮环境下，于-68℃在1mol/L的LHMDS的四氢呋喃溶液(38.9mL)中滴加甲氧基乙酸甲酯(4.05g，38.9mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液。搅拌30分钟后，历时1小时滴加化合物61(4.176g，18.54mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液，于-68℃搅拌30分钟。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和盐水洗净后，以无水硫酸镁进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而以非对映异构体的混合物获得化合物62(6.20g，产率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.78-1.95(2H，m)，2.01-2.17(2H，m)，2.26-2.52(4H，m)，2.74(1H，d，J＝11.0Hz)，3.44(1.5H，s)，3.45(1.5H，s)，3.66(1H，s)，3.78(1.5H，s)，3.79(1.5H，s)，3.94-4.07(1H，m)，4.53-4.66(1H，m)。
步骤2化合物63的合成
使化合物62(6.11g，18.54mmol)、三乙胺(3.21mL，23.18mmol)及N，N-二甲基-4-胺基吡啶(0.227g，1.854mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)中，于氮环境下于0℃加入氯乙醛酸甲酯(2.131mL，23.18mmol)，搅拌20分钟。于0℃在反应溶液中加入水，以饱和碳酸氢钠水溶液制成碱性后，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以饱和盐水洗净后，以无水硫酸镁进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而以非对映异构体的混合物获得化合物63(5.68g，产率74％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H，s)，1.80-1.94(2H，m)，2.27-2.55(4H，m)，2.66-2.74(1H，m)，2.78-2.86(1H，m)，3.41(1.5H，s)，3.42(1.5H，s)，3.73(1.5H，s)，3.74(1.5H，s)，3.88(3H，s)，3.92-4.05(1H，m)，4.16(1H，d，J＝10.5Hz)，4.53-4.64(1H，m)。
步骤3化合物64的合成
使化合物63(5.67g，13.65mmol)溶解于甲苯(280mL)中，加入1mol/L氢化三丁基锡(27.3mL，27.3mmol，环己烷溶液)及偶氮双异丁腈(0.493g，3mmol)，于氮环境下于115℃搅拌4小时。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)、胺基硅胶柱色谱(乙酸乙酯)进行纯化而以非对映异构体的混合物获得化合物64(3.66g，产率86％)。
1H-NMR(CDC13)δ：1.42(9H，s)，1.70-1.84(2H，m)，1.84-2.16(4H，m)，2.23-2.34(1H，m)，2.38-2.58(2H，m)，3.37(3H，s)，3.60-3.64(1H，m)，3.73(3H，s)，3.90-4.07(1H，m)，4.50-4.66(1H，m)。
步骤4化合物65的合成
于氮环境下，使化合物64(842mg，2.69mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中，于-78℃加入DIBAL(1.02mol/L己烷溶液，6.58mL，6.72mmol)，搅拌2小时20分钟。在反应溶液中加入甲醇后，加入乙酸乙酯及1mol/L盐酸，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗净后，以无水硫酸镁进行干燥。将溶剂减压馏去而以非对映异构体的混合物获得化合物65(763mg)。
步骤5化合物66的合成
通过使用化合物13a(通过与参考例3同样的手法予以合成)来代替实施例2的步骤3中的化合物3，使用化合物65来代替化合物4，而获得化合物66。
[M+H]502.30，方法3，保留时间1.50分钟
步骤6化合物67的合成
通过使用化合物66来代替参考例1的步骤4中的化合物5a，而获得化合物67。
[M+H]402，方法1，保留时间1.66分钟
步骤7 I-047的合成
在化合物67(173mg，0.432mmol)中加入DMF(2mL)、2-甲基-2H-吲唑-4-羧酸(107mg，0.605mmol)、EDC盐酸盐(124mg，0.648mmol)及三乙胺(120μL，0.864mmol)，于室温搅拌整夜。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水及饱和盐水洗净后，以无水硫酸镁进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)及胺基硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化后，通过SFC手性拆分以光学活性体获得I-047(9.5mg，产率4％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72(t，J＝18.7Hz，3H)，1.90-2.07(m，5H)，2.12-2.17(m，1H)，2.38-2.47(m，3H)，2.54-2.73(m，4H)，2.81-2.84(m，2H)，3.26-3.31(m，1H)，3.43-3.57(m，5H)，4.24(s，3H)，4.47-4.53(m，3H)，6.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28-7.33(m，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，8.46(s，1H)。
SFC拆分条件
拆分柱(ID-ID，Daicel制)
流速：30mL/min
流动相：2-丙醇+0.1％二乙胺40％
样本：16mg/mL(甲醇/氯仿＝1/1)
注入量：3.5mg
检测波长：220nm，背压：8Mpa
参考例4化合物18a、19a的合成
步骤1化合物15a的合成
使化合物14a(3.0g，13.32mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，于-78℃滴加溴化乙烯基镁(1mol/L四氢呋喃溶液，39.9mL，39.9mmol)后，进行搅拌。在反应溶液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物15a(1.49g，产率44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(s，9H)，1.77(s，1H)，1.82(t，J＝9.9Hz，1H)，1.91(t，J＝10.2Hz，1H)，2.15-2.26(m，3H)，2.36-2.47(m，3H)，4.01(br，1H)，4.61(br，1H)，5.05(dd，J＝10.7，0.9Hz，1H)，5.21(dd，J＝17.2，0.9Hz，1H)，6.04(dd，J＝17.2，10.7Hz，1H)。
步骤2化合物16a的合成
使化合物15a(1.5g，5.92mmol)溶解于二氯甲烷(5.3mL)中，于-78℃滴加三氟化(二乙胺基)硫(4.66mL，35.5mmol)后，搅拌30分钟。在反应溶液中加入水，以二氯甲烷进行萃取。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物16a(600mg，产率40％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(s，9H)，1.84(dd，J＝10.9，8.9Hz，1H)，1.95(dd，J＝11.2，8.9Hz，1H)，2.27(td，J＝12.5，4.1Hz，1H)，2.37-2.51(m，5H)，4.02(br，1H)，4.61(br，1H)，5.14(dd，J＝11.0，1.0Hz，1H)，5.28(dd，J＝17.2，1.4Hz，1H)，5.98(td，J＝16.9，10.8Hz，1H)。
步骤3化合物17a的合成
于0℃在硼烷-四氢呋喃复合物(1mol/L四氢呋喃溶液，9.79mL，9.79mmol)中加入环己烯(1.98mL，19.58mmol)，搅拌1小时而调配二环己基硼烷。使化合物16a(500mg，1.958mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，于0℃滴加所调配出的二环己基硼烷并进行搅拌。加入2mol/L氢氧化钠(19.58mL，39.2mmol)及过氧化氢水(20％，1.67g，9.79mmol)，搅拌30分钟。将反应溶液以乙酸乙酯进行萃取，将有机层以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物17a(500mg，产率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(s，9H)，1.82-1.99(m，4H)，2.18(td，J＝12.5，4.2Hz，1H)，2.28-2.47(m，5H)，3.79(q，J＝5.8Hz，2H)，4.02(s，1H)，4.62(s，1H)。
步骤4化合物18a、19a的合成
使化合物17a(500mg，1.83mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，于0℃加入N，N-二甲基-4-胺基吡啶(22.4mg，0.183mmol)、三乙胺(514μL，3.66mmol)及对甲苯磺酰氯(366mg，1.92mmol)，于0℃搅拌4小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，以氯仿进行萃取。将有机层分离后，将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化后，通过SFC手性拆分各自以光学活性体获得化合物18a(260mg，产率33％)及化合物19a(260mg，产率33％)。
1H-NMR(CDC13)δ：1.43(s，9H)，1.83(dd，J＝10.9，8.7Hz，1H)，1.91(dd，J＝11.3，8.8Hz，1H)，1.99-2.08(m，2H)，2.14(td，J＝12.9，4.0Hz，1H)，2.21-2.44(m，5H)，2.46(s，3H)，3.99(br，1H)，4.11-4.15(m，2H)，4.61(br，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.3Hz，2H)。
SFC拆分条件
拆分柱(IA-IA-IA，Daicel制)
流速：30mL/min
流动相：甲醇10％
样本：63mg/mL(甲醇/氯仿＝1/1)
注入量：21mg
检测波长：220nm，背压：10Mpa
参考例5化合物23a的合成
步骤1化合物21a的合成
使2-羟基乙酸叔丁酯(278mg，2.10mmol)溶解于DMF(3mL)中，加入氢化钠(60wt％，101mg，2.52mmol)，于0℃搅拌30分钟。加入化合物20a(500mg，2.10mmol)的DMF(2mL)溶液，于室温搅拌4小时。在反应溶液中加入水，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物21a(396mg，产率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(s，9H)，4.78(s，2H)，8.13(d，J＝1.4Hz，1H)，8.15(d，J＝1.3Hz，1H)。
步骤2化合物22a的合成
使化合物21a(314mg，1.086mmol)、二甲基锌(1mol/L庚烷溶液，3.26mL，3.26mmol)、[1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物(70.8mg，0.109mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)中，于60℃搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯进行萃取。将有机层以水及饱和盐水洗净后，以无水硫酸钠进行干燥。将溶剂减压馏去并将所获得的残渣通过硅胶色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而获得化合物22a(196mg，产率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(s，9H)，2.47(s，3H)，4.77(s，2H)，7.89(s，1H)，8.25(s，1H)。
步骤3化合物23a的合成
使化合物22a(196mg，0.874mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入TFA(674μL，8.74mmol)，于室温搅拌8小时。将溶剂减压馏去并在所获得的残渣中加入乙酸乙酯及4mol/L盐酸(乙酸乙酯溶液)。滤取所获得的固体而获得化合物23a(173mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.40(s，3H)，4.84(s，2H)，8.05(s，1H)，8.27(d，J＝1.4Hz，1H)。
实施例10依与上述同样的方式合成I’-37及I’-38。
化合物I’-37：1H-NMR(CDCl3)δ：1.41-1.52(m，4H)，1.76-1.84(m，4H)，1.92-1.98(m，2H)，2.70-2.73(m，4H)，2.77-2.85(m，6H)，3.61(s，2H)，3.74-3.82(m，1H)，4.18(s，3H)，4.71(q，J＝8.3Hz，2H)，5.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(s，1H)。
化合物I’-38：1H-NMR(CDCl3)δ：1.01-1.13(m，4H)，1.21-1.28(br m，1H)，1.38-1.44(m，2H)，1.67-1.78(m，5H)，1.93-1.98(br m，2H)，2.56-2.60(m，2H)，2.70-2.72(m，2H)，2.77-2.85(m，6H)，3.59(s，2H)，3.66-3.75(br m，1H)，4.17(s，3H)，4.47(t，J＝11.7Hz，2H)，5.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(s，1H)。
依与上述同样的方式合成下列化合物。表中，RT表示LC/MS保留时间(分钟)。在以下表中，关于化合物的立体信息，为表示如结构式所示决定立体，在没有特别记载的情况，表示其为消旋体。
I-045、I-049、I-112、I-119、I-123及I-124为R构型或S构型中的任一者，立体信息不明。
I-047及I-134为单一的光学活性体，但立体信息不明。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
下列化合物亦可依与上述同样的方式予以合成。
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
以下，记载本发明化合物的试验例。
(试验例1：多巴胺D3受体结合抑制试验)
(各实验条件)
细胞膜：每1孔4μg的Jump-In HEK细胞膜(表达人类重组D3受体)
缓冲液：包含NaCl(31320-05；Nacalai Tesque)120mM、MgCl2·6H2O(20909-55；Nacalai Tesque)1mM、KCl(28514-75；Nacalai Tesque)5mM及CaCl2(067-31；NAKARAICHEMICALS，LTD)2mM的Tris-HCl(35409-45；Nacalai Tesque)50mM(pH7.4)
放射活性配体：最终浓度2nM的[3H]-甲基螺哌隆(甲基哌酮)([3H-N-甲基-]-甲基螺哌隆，NET-856；83.8Ci/mmol，PerkinElmer)
非特异性配体：最终浓度10μM的布他拉莫(butaclamol)((+)-Butaclamol盐酸盐，D033；SIGMA)
SPA珠粒液：每1孔0.2mg的SPA珠粒(WGA PVT SPA Scintillation Beads，RPNQ0001(500mg)，RPNQ0060(2g)；PerkinElmer)
培养时间及温度：120分钟，25℃
Kd：0.321nM
(非特异性配体或本发明化合物溶液的调配)
对布他拉莫或本发明化合物进行称量，加入DMSO而制成10mM溶液。使用此溶液稀释成各浓度。
(放射活性配体溶液的调配)
对[3H]-甲基哌酮进行称量，加入缓冲液而制成6nM溶液。
(SPA珠粒溶液的调配)
对SPA珠粒进行称量，在水中进行搅拌，制成50mg/mL溶液。使用此溶液制作与细胞膜的混合液。
(本发明化合物的结合试验)
在384孔透明底微量盘(白)(3706；Coming)的各孔中添加各浓度的非特异性配体或本发明化合物溶液(就媒剂而言最终浓度0.3％DMSO)225nL。制作Jump-In HEK细胞膜(最终反应量4μg蛋白质/孔)、SPA珠粒溶液(最终反应量0.2mg/孔)及缓冲液的混合溶液，于4℃静置1小时以上之后，在盘的各孔中各添加50μL。进一步加入25μL的6nM[3H]-甲基哌酮(最终浓度：2nM)，将TopSeal-A 96/384孔(6050185；PerkinElmer)贴在盘上面，使用搅拌脱泡装置(Well Tornado，FK-62；榊电业)进行混合之后，进行保温培养(120分钟，25℃)。保温培养结束后，每1孔以液体闪烁计数器(1450 Microbeta；PerkinElmer)测定与D3受体结合的[3H]-甲基哌酮的放射活性。非特异性结合为由在配体未经标识的10μM布他拉莫存在下、总结合为由在本发明化合物不存在下(媒剂)的[3H]-甲基哌酮的放射活性予以算出。最终由用量反应曲线算出Ki值。
(本发明化合物的结合活性为由以下结合抑制率(％)予以算出。)
抑制率(％)＝[1-(c-a)/(b-a)]×100
a：非特异结合的平均cpm
b：总结合的平均cpm
c：在试验化合物存在下的cpm
将本发明化合物的试验结果示于下表。
[表47]
[表48]
[表49]
(试验例2：多巴胺D2受体结合抑制试验)
(各实验条件)
细胞膜：每1孔2μg的Jump-In HEK细胞膜(表达人类重组D2受体)
缓冲液：包含NaCl(31320-05；Nacalai Tesque)120mM、MgCl2·6H2O(20909-55；Nacalai Tesque)1mM、KCl(28514-75；Nacalai Tesque)5mM及CaCl2(067-31；NAKARAICHEMICALS，LTD)2mM的Tris-HCl(35409-45；Nacalai Tesque)50mM(pH7.4)
放射活性配体：最终浓度1.2nM的[3H]-甲基哌酮([3H-N-甲基-]-甲基哌酮，NET-856；83.8Ci/mmol，PerkinElmer)
非特异性配体：最终浓度10μM的布他拉莫((+)-Butaclamol盐酸盐，D033；SIGMA)
SPA珠粒液：每1孔0.2mg的SPA珠粒(WGA PVT SPA Scintillation Beads，RPNQ0001(500mg)，RPNQ0060(2g)；PerkinElmer)
培养时间及温度：120分钟，25℃
Kd：0.272nM
(非特异性配体或本发明化合物溶液的调配)
对布他拉莫或本发明化合物进行称量，加入DMSO而制成10mM溶液。使用此溶液稀释成各浓度。
(放射活性配体溶液的调配)
对[3H]-甲基哌酮进行称量，加入缓冲液而制成3.6nM溶液。
(SPA珠粒溶液的调配)
对SPA珠粒进行称量，在水中进行搅拌，制成50mg/mL溶液。使用此溶液制作与细胞膜的混合液。
(本发明化合物的结合试验)
在384孔透明底微量盘(白)(3706；Corning)的各孔中添加各浓度的非特异性配体或本发明化合物溶液(就媒剂而言最终浓度0.3％DMSO)225nL。制作Jump-In HEK细胞膜(最终反应量2μg蛋白质/孔)、SPA珠粒溶液(最终反应量0.2mg/孔)及缓冲液的混合溶液，于4℃静置1小时以上之后，在盘的各孔中各添加50μL。进一步加入25μL的3.6nM[3H]-甲基哌酮(最终浓度：1.2nM)，将TopSeal-A 96/384孔(6050185；PerkinElmer)贴在盘上面，使用搅拌脱泡装置(Well Tornado，FK-62；榊电业)进行混合之后，进行保温培养(120分钟，25℃)。保温培养结束后，每1孔以液体闪烁计数器(1450Microbeta；PerkinElmer)测定与D2受体结合的[3H]-甲基哌酮的放射活性。非特异性结合为由在配体未经标识的10μM布他拉莫存在下，总结合为由在本发明化合物不存在下(媒剂)的[3H]-甲基哌酮的放射活性予以算出。最终由用量反应曲线算出Ki值。
(本发明化合物的结合活性为由以下结合抑制率(％)予以算出。)
抑制率(％)＝[1-(c-a)/(b-a)]×100
a：非特异结合的平均cpm
b：总结合的平均cpm
c：在试验化合物存在下的cpm
将本发明化合物的试验结果示于下表。
[表50]
[表51]
[表52]
(试验例3：大鼠冲动性抑制作用)
以14日龄购入雄性Crl：WI大鼠，在21日龄时予以离乳，开始进行每2-3只的群体饲育及摄饵限制(第1日)。关于给饵量，21-28日龄(第1-8日)为设为每1日5g，29-32日龄(第9-12日)为设为每1日8.5g，33-36日龄(第13-16日)为设为每1日10g，使其不会成为自由摄饵大鼠的60％以下的体重。
给饵限制开始4日后(第5日)，在T-maze型左右方的目标箱中放置粒料，使大鼠在T-maze型箱内自由探索5分钟，使其进行对T-maze箱内的驯化以及在左右方的目标箱中有粒料的学习。自翌日起共4日(第6-9日)，在目标箱中的一方放置1个粒料(20mg×1)作为小报酬，在另一方放置5个粒料(20mg×5)作为大报酬，实施使其学习其位置关为的训练。训练为设为1日10次试行。在4日的训练中10次中9次以上未选择大报酬的大鼠为实施追加训练，持续进行至10次试行中9次以上选择大报酬为止。自第12日起，开始进行药效评估。将本发明化合物溶解于0.5％甲基纤维素(和光纯药)中，对经实施训练的大鼠以成为1、3或10mg/kg的方式进行经口给予。基剂对照组为给予0.5％甲基纤维素，以各组6-8只实施给予试验。给予为第12-16日共5日每日实施，在给予60分钟后实施选择大报酬及小报酬何者的评估。评估时，仅在进入至大报酬侧的臂的情况，会关在臂中15秒，在获得报酬之前，设有延迟时间。在小报酬侧则会立即开门，未设延迟时间。第12-16日共5日，1日各10次试行实施这些。在基剂对照组及本发明化合物处置组中比较在5日的总试行次数50次中选择大报酬的次数。
(试验例4：大鼠多巴胺D3/D2受体占有率)
以5周龄购入雄性Crl：WI大鼠后，开始进行每4-5只的群体饲育。设为自由摄饵及自由给水。
在购入翌周的6周龄时，通过使用属于对多巴胺D3/D2受体具选择性的RI配体的[3H]-(+)-4-丙基-9-羟基萘并噻嗪([3H]-(+)-PHNO)的自动放射显影术测定占有率。将本发明化合物溶解于0.5％甲基纤维素中，对大鼠以成为0.3、1或3mg/kg的方式进行经口给予(给予量为按化合物而有所变更)。基剂对照组为给予0.5％甲基纤维素，以各组3-4只实施占有率试验。在经口给予本发明化合物起一定时间后，静脉内给予[3H]-PHNO。在[3H]-(+)-PHNO的静脉内给予起30分钟后，在异氟烷麻醉下自腹部大动脉使用经肝素处理的注射器实施采血。通过将采血而得的血液进行离心而获得血浆。在采血后立即予以断头，摘出全脑后，迅速地以干冰进行冻结。以低温恒温器制作20μm的冻结脑切片。使冻结脑切片充分地进行干燥，通过密接于[3H]用的成像板约2周而使其曝光。通过以影像解析装置读取经曝光的成像板而取得自动放射显影图，以影像解析软件对各自动放射显影图上的纹状体、小脑、小脑裂片(Cerebellar lobes)9&10设定被关注的区域，对各区域中的放射能浓度进行解析。
D3受体占有率为以小脑裂片9&10作为对象区域，依以下方式予以算出。
受体占有率(％)＝[(a-b)/a]×100
a：基剂对照组的特异性结合比例(平均值)
b：发明化合物给予组的特异性结合比例
另外，各特异性结合比例为依以下方式予以算出。
特异性结合比例＝(c-d)/d
c：小脑裂片9&10中的放射能浓度
d：属于非特异性结合区域的小脑中的放射能浓度
将化合物I-015的D3受体占有率的测定结果示于图1。
D2受体占有率可以纹状体作为对象区域，与上述同样地予以算出。此外，血浆可使用于以LC/MS/MS测定血浆中药物浓度。
试验例5：CYP抑制试验
使用市售的混合人类肝微粒体，作为人类主要CYP5分子种(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型的基质代谢反应，以7-乙氧基试卤灵(7-ethoxyresorufin)的O-脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)的甲基-羟化(CYP2C9)、美芬妥英(mephenytoin)的4’-羟化(CYP2C19)、右美沙芬(dextromethorphan)的O-脱甲基化(CYP2D6)、特芬那定(terfenadine)的羟化(CYP3A4)作为指标，评估各代谢物生成量受到本发明化合物抑制的程度。
反应条件如下：基质，0.5μmol/L乙氧基试卤灵(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/LS-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特芬那定(CYP3A4)；反应时间，15分钟；反应温度，37℃；酶，混合人类肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；本发明化合物浓度，1、5、10、20μmol/L(4点)。
在96孔盘中，作为反应溶液，在50mmol/L Hepes缓冲液中以上述组成加入各5种基质、人类肝微粒体、本发明化合物，添加属于辅酶的NADPH，而开始进行作为指标的代谢反应。于37℃反应15分钟后，通过添加甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而停止反应。3000rpm、15分钟的离心后，将离心上清液中的试卤灵(CYP1A2代谢物)以荧光多标计数仪或LC/MS/MS进行定量，将甲苯磺丁脲羟化体(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’羟化体(CYP2C19代谢物)、右啡烷(dextrorphan)(CYP2D6代谢物)、特芬那定醇体(CYP3A4代谢物)以LC/MS/MS进行定量。
将在反应系统中仅添加DMSO(其为将本发明化合物进行溶解的溶剂)作为对照(100％)，算出加至溶剂中的本发明化合物在各浓度的残存活性(％)，使用浓度及抑制率，通过利用逻辑斯模型(logistic model)的逆推定算出IC50。
试验例6：BA试验
经口吸收性的探讨实验材料及方法
(1)使用动物：使用SD大鼠。
(2)饲育条件：使SD大鼠自由摄取固形饲料及灭菌自来水。
(3)给予量、分组的设定：将经口给予、静脉内给予依据预定的给予量进行给予。依以下方式设定群组。(给予量为按化合物而有所变更)
经口给予1mg/kg或2μmol/kg(n＝2)
静脉内给予0.5mg/kg或1μmol/kg(n＝2)
(4)给予液的调配：经口给予为使用0.5％甲基纤维素溶液或二甲基亚砜/0.5％甲基纤维素溶液＝1/4溶液各自制成悬浮液或溶液来进行给予。静脉内给予为使用二甲基乙酰胺/丙二醇＝1/1或二甲基亚砜/丙二醇＝1/1溶剂加以可溶化来进行给予。
(5)给予方法：经口给予为通过经口喂食管强制地给予至胃内。静脉内给予为通过附注射针的注射器自尾静脉进行给予。
(6)评估项目：经时性地进行采血，使用LC/MS/MS测定血浆中本发明化合物浓度。
(7)统计解析：针对血浆中本发明化合物浓度推移，使用非线性最小二乘法程序WinNonlin(注册商标)算出血浆中浓度-时间曲线下面积(AUC)，由经口给予组及静脉内给予组的AUC算出本发明化合物的生物利用度(BA)。
试验例7：代谢稳定性试验
使市售的混合人类肝微粒体与本发明化合物进行反应一定时间，通过反应样本与未反应样本的比较算出残存率，评估本发明化合物在肝中代谢的程度。
在包含人类肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L Tris-HClpH7.4、150mmol/L氯化钾、10mmol/L氯化镁)中，于1mmol/L NADPH存在下使其于37℃进行反应0分钟或30分钟(氧化反应)。反应后，在甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液100μL中添加反应液50μL，进行混合，以3000rpm离心15分钟。将该离心上清液中的本发明化合物以LC/MS/MS或固相萃取(SPE)/MS进行定量，将0分钟反应时的化合物量设为100％来计算反应后的本发明化合物的残存量。
试验例8：CYP3A4(MDZ)MBI试验
关于本发明化合物的CYP3A4抑制，由代谢反应所引发的增强来评估Mechanismbased inhibition(MBI)能力的试验。使用混合人类肝微粒体，以咪达唑仑(midazolam，MDZ)的1-羟化反应作为指标，评估CYP3A4抑制。
反应条件如下：基质，10μmol/L MDZ；预反应时间，0或30分钟；反应时间，2分钟；反应温度，37℃；混合人类肝微粒体，预反应时0.5mg/mL，反应时0.05mg/mL(10倍稀释时)；本发明化合物预反应时的浓度，1、5、10、20μmol/L(4点)。
在96孔盘中，作为预反应液，在100mmol/L K-Pi缓冲液(pH7.4)中以上述预反应的组成加入混合人类肝微粒体、本发明化合物溶液，将其一部分以经基质及100mmol/L K-Pi缓冲液稀释1/10的方式移至另一96孔盘中，添加属于辅酶的NADPH而开始进行作为指标的反应(无预反应)，反应预定的时间后，通过加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而停止反应。此外，在残留的预反应液中亦添加NADPH，开始进行预反应(有预反应)，预反应预定的时间后，将一部分以经基质及K-Pi缓冲液稀释1/10的方式移至另一盘中，开始进行作为指标的反应。反应预定的时间后，通过加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而停止反应。将经实施各指标反应的盘进行3000rpm、15分钟的离心后，将离心上清液中的1-羟化咪达唑仑以LC/MS/MS进行定量。
将在反应系统中仅添加属于将本发明化合物进行溶解的溶剂的DMSO者作为对照(100％)，算出添加各浓度本发明化合物时的残存活性(％)，使用浓度及抑制率，通过利用逻辑斯模型的逆推定算出IC。将“Preincubation 0min的IC/Preincubation 30min”设为Shifted IC值，将Shifted IC为1.5以上的情况设为阳性(Positive)，将Shifted IC为1.0以下的情况设为阴性(Negative)。
试验例9：波动Ames试验
评估本发明化合物的变异原性。
将冻结保存的鼠沙门氏伤寒杆菌(Salmonella typhimurium TA98株、TA100株)20μL接种于10mL液体营养培养基(2.5％Oxoid nutrient broth No.2)中，于37℃进行振荡前培养10小时。TA98株为将7.70～8.00mL的菌液进行离心(2000×g，10分钟)而去除培养液。将菌悬浮于与离心时所使用的菌液同容量的Micro F缓冲液(K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L、MgSO4·7H20：0.1g/L)中，添加至120mL的Exposure培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF缓冲液)中。TA100株为将3.10～3.42mL的菌液添加至Exposure培养基120～130mL中，调配试验菌液。将本发明化合物DMSO溶液(自最高用量50mg/mL起以2～3倍公比进行数阶段稀释)、作为阴性对照的DMSO、作为阳性对照的在非代谢活化条件下对TA98株而言为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液、对TA100株而言为0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液、在代谢活化条件下对TA98株而言为40μg/mL的2-胺基蒽DMSO溶液、对TA100株而言为20μg/mL的2-胺基蒽DMSO溶液各12μL以及试验菌液588μL(在代谢活化条件下试验菌液498μL与S9 mix 90μL的混合液)进行掺混，于37℃振荡培养90分钟。将暴露于本发明化合物的菌液460μL掺混至Indicator培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF缓冲液)2300μL中，各50μL分注于微量盘48孔/用量，于37℃静置培养3日。包含通过氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突然变异而获得增殖能力的菌的孔为因pH变化而由紫色变色成黄色，因而对每1用量48孔中的变色成黄色的菌增殖孔进行计数，与阴性对照组进行比较来进行评估。将变异原性为阴性者表示为(-)，为阳性者表示为(+)。
试验例10：hERG试验
以本发明化合物的心电图QT间隔延长风险评估为目的，使用表达人类醚-a-go-go相关基因(hERG)通道的CHO细胞，探讨本发明化合物对在心室再极化过程中扮演重要的角色的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统(QPatch；Sophion Bioscience A/S)，通过全细胞膜片钳法，将细胞保持于-80mV的膜电位，给予-50mV的泄漏电位后，记录给予+20mV的去极化刺激2秒，再进一步给予-50mV的再极化刺激2秒时所诱发的IKr。所产生的电流稳定后，使以目标浓度溶解本发明化合物而得的细胞外液(NaCl：145mmol/L、KCl：4mmol/L、CaCl2：2mmol/L、MgCl2：1mmol/L、葡萄糖：10mmol/L、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)：10mmol/L，pH＝7.4)在室温条件下应用于细胞7分钟以上。由所获得的IKr，使用解析软件(QPatch assaysoftware；Sophion Bioscience A/S)，以保持膜电位中的电流值为基准计测最大尾电流的绝对值。再者，算出相对于本发明化合物应用前的最大尾电流的抑制率，与介质应用组(0.1％二甲基亚砜溶液)进行比较，而评估本发明化合物对IKr的影响。
将本发明化合物在3μM的hERG抑制率(％)示于以下。
[表53]
[表54]
[表55]
试验例11：溶解性试验
本发明化合物的溶解度为在添加1％DMSO条件下予以确定。以DMSO调配10mmol/L化合物溶液。将本发明化合物溶液2μL各添加至JP-1液、JP-2液198μL中，或将本发明化合物溶液6μL各添加至JP-1液、JP-2液594μL中。于25℃静置16小时(条件1)，或于室温振荡3小时(条件2)后，将混合液进行吸引过滤。将滤液以甲醇/水＝1/1(V/V)或乙腈/甲醇/水＝1/1/2(V/V/V)稀释10或100倍，通过绝对检量线法使用LC/MS或固相萃取(SPE)/MS测定滤液中浓度。另外，稀释浓度或稀释溶剂视需要变更。
JP-1液的组成如下。
在氯化钠2.0g、盐酸7.0mL中加入水而制成1000mL。
JP-2液的组成为以下任一者。
组成1.将磷酸二氢钾3.40g及无水磷酸氢二钠3.55g溶于水中并制成1000mL。
组成2.在将磷酸二氢钾3.40g及无水磷酸氢二钠3.55g溶于水中并制成1000mL而得的混合物1容量中加入水1容量。
[表56]
化合物No. JP-1(μM) JP-2(μM)
II-8 ＞50 ＞50
II-9 ＞50 ＞50
II-11 ＞50 ＞50
II-12 ＞50 ＞50
试验例12：粉末溶解度试验
在适当的容器中加入适量本发明化合物，在各容器中添加JP-1液(在氯化钠2.0g、盐酸7.0mL中加入水而制成1000mL)、JP-2液(在pH6.8的磷酸盐缓冲液500mL中加入水500mL)、20mmol/L牛胆酸钠(TCA)/JP-2液(在TCA 1.08g中加入JP-2液并制成100mL)各200μL。在添加试验液后，在全量溶解的情况，适宜追加本发明化合物。加以密封并于37℃振荡1小时后，进行过滤，在各滤液100μL中添加甲醇100μL而实施2倍稀释。稀释倍率或稀释溶剂视需要变更。确认无气泡及析出物，加以密封并振荡。通过绝对检量线法使用HPLC对本发明化合物进行定量。
试验例13：脑移行性试验
以1μmol/mL/kg或0.5mg/mL/kg的用量将本发明化合物静脉内给予至大鼠，在30分钟后在异氟烷麻醉下自下大动脉通过全采血使其放血死亡。
然后，摘出脑，以蒸馏水调配20-25％的匀浆。
另一方面，所获得的血液为在离心处理后，制成血浆。然后，在脑样本中以1：1添加对照血浆，在血浆样本中以1：1添加对照脑，使用LC/MS/MS测定各样本。将所获得的测定时的面积比(脑/血浆)作为脑Kp值。
试验例14：P-gp基质试验
在单层培养人类MDR1表达细胞或母细胞的Transwell(注册商标，CORNING公司)的单侧添加本发明化合物，使其进行反应一定时间。针对MDR1表达细胞及母细胞，算出Apical侧至Basolateral侧方向(A→B)及Basolateral侧至Apical侧方向(B→A)的膜穿透系数，算出MDR1表达细胞及母细胞的流量比(ER；B→A与A→B的膜穿透系数的比)值。将MDR1表达细胞与母细胞的流量比(ER值)进行比较，判断本发明化合物是否为P-gp基质。
将本发明化合物的测定结果示于下表。
[表57]
化合物No. P-gp ER比
I-005 1.5
I-031 1.5
I’-39 1.9
试验例15：mdrla(-/-)B6小鼠P-gp基质试验
<使用动物>
mdrla(-/-)B6小鼠(基因剔除小鼠)或C57BL/6J小鼠(野生小鼠)
<方法>
1.使小鼠自由摄取固形饲料及灭菌自来水。
2.本发明化合物为在各时点给予至3只动物，血液及脑样本为在给予后的预定时点(例如：15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时或24小时)进行采取。血液(0.3～0.7mL)为以包含血液凝固防止剂(EDTA及肝素)的注射器进行采取。血液及脑样本为立即加以冰冷。
3.血液样本为通过离心分离(1780×g，10分钟)去除细胞，获得血浆。然后，将血浆样本移至管中，于-70℃进行保存。
4.脑样本为以组织重量∶蒸馏水重量比＝1∶3予以均质化，移至管中并于-70℃进行保存。
5.血浆及脑样本为实施除蛋白质，以LC/MS/MS进行分析。在测定中为使用由空白血浆或空白脑所作成的检量线，为了实施测定法的真实度及精度的确认，使用质量对照用样本。
6.血浆及脑内浓度值(ng/mL及ng/g)为以用于求出药物动态参数的适当的方法，例如WinNonlin(注册商标)药物动态分析软件程序进行解析。
<解析>
Kp；脑/血浆中浓度比
Kp比＝基因剔除小鼠(KO)的Kp值/野生小鼠(Wild)的Kp值
脑AUC/血浆AUC的KO/Wild比
＝{脑AUC/血浆AUC(KO)}/{脑AUC/血浆AUC(Wild)}
(制剂例)
如下所示的制剂例仅为例示，完全不意在限定发明的范围。
制剂例1：片剂
将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙进行混合，加以粉碎造粒并干燥，制成适当大小的颗粒剂。其次，添加硬脂酸钙并进行压缩成形而制成片剂。
制剂例2：胶囊剂
将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙均匀地进行混合而以粉末或细粒状的形式制作散剂。将其填充于胶囊容器中而制成胶囊剂。
制剂例3：颗粒剂
将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙均匀地进行混合，进行压缩成型后，加以粉碎、整粒、过筛而制成适当大小的颗粒剂。
制剂例4：口腔内崩解片
将本发明化合物及结晶纤维素进行混合，造粒后进行打片而制成口腔内崩解片。
制剂例5：干浆
将本发明化合物及乳糖进行混合，加以粉碎、整粒、过筛而制成适当大小的干浆。
制剂例6：注射剂
将本发明化合物及磷酸缓冲液进行混合，制成注射剂。
制剂例7：点滴剂
将本发明化合物及磷酸缓冲液进行混合，制成点滴剂。
制剂例8：吸入剂
通过将本发明化合物及乳糖进行混合并加以细粉碎，而制成吸入剂。
制剂例9：软膏剂
将本发明化合物及凡士林进行混合，制成软膏剂。
制剂例10：贴附剂
将本发明化合物及黏性石膏等基剂进行混合，制成贴附剂。
[产业上的可利用性]
本发明化合物可成为用作D3受体相关的疾病的治疗及/或预防剂的药物。

Claims (21)

1.一种式(IA)’所示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
A为S或O；
R1a为未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C10烷氧基；或未经取代或经选自卤素和未取代的C1-C3烷基的1个以上基团取代的3～6元非芳香族碳环基氧基；
R2a～R2d各自独立地为氢原子、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R3各自独立地为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成键或(C1-C3)桥，该(C1-C3)桥未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换；
结合键a结合至-CR2cR2d-；
结合键b结合至-NH-；
环B为4～8元非芳香族碳环或4～8元非芳香族杂环；
r为0～4的整数；
R4为苯基、萘基或5或6元单环芳香族杂环基或双环芳香族杂环基，其中所述苯基、萘基和芳香族杂环基未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，或
R4为5～6元单环非芳香族杂环基或双环非芳香族杂环基，其中所述非芳香族杂环基未经取代或经选自氧代基、卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，或
R4为-CR5aR5b-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
R5a、R5b、R7a及R7b各自独立地为氢原子、卤素、或者C1-C3烷基；
R6为5～6元单环非芳香族杂环基、双环非芳香族杂环基、5～6元单环非芳香族杂环基氧基、或双环非芳香族杂环基氧基，其中所述非芳香族杂环基和非芳香族杂环基氧基未经取代或经选自氧代基、卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，或
R6为5或6元单环芳香族杂环基、双环芳香族杂环基、5或6元单环芳香族杂环基氧基、或双环芳香族杂环基氧基，其中所述芳香族杂环基和芳香族杂环基氧基未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代；
R8为5～6元单环非芳香族杂环基或双环非芳香族杂环基，其中所述非芳香族杂环基未经取代或经选自氧代基、卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，或
R8为5或6元单环芳香族杂环基或双环芳香族杂环基，其中所述芳香族杂环基未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，
其中所述芳香族杂环是指在环内具有1个以上独立选自O、S及N中的相同或不同的杂原子的芳香族环，和
所述非芳香族杂环是指在环内具有1个以上独立选自O、S及N中的相同或不同的杂原子的环状非芳香族环；
但是，排除以下(i)～(vi)所示的化合物：
(i)在式(IA)’中，A为S；R1a为
所示的基团；R2a～R2c为氢原子；R2d为氢原子、羟基或卤素；
所示的基团为
R4为未经取代或经选自氧代基、甲基及乙基中的一个以上基团取代的非芳香族杂环基；未经取代或仅经1个甲基取代的芳香族杂环基；-CH2-R6，其中R6为仅经1个甲基取代的除三唑基之外的5元芳香族杂环基、仅经1个烷氧基取代的除三唑基之外的5元芳香族杂环基、仅经1个甲基取代的吡啶基、未经取代或仅经1个甲基取代的吡啶氧基或仅经1个甲基取代的嘧啶氧基；或-CH＝CH-R8，其中R8为未经取代的苯基、萘基、蒽基、菲基，或仅经1个甲基取代的5元芳香族杂环基)的化合物，
(ii)在式(IA)’中，A为S；R2a～R2d为氢原子；环B为环己烷环；r为0；R4为
所示的基团的化合物，
(iii)下式所示的化合物：
式中，R4为如下所示的基团：
(iv)下式所示的化合物：
式中，R4为如下所示的基团：
(v)下式所示的化合物：
式中，R1a为如下所示的基团：
以及
(vi)下列化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a为未经取代或经1个以上卤素取代的C2-C4烷氧基或未经取代或经1个以上卤素取代的环丁氧基。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a为如下所示的基团：
式中，R9a为卤素；R9b及R9c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R10a～R10f各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R11a及R11b各自独立地为氢原子或卤素。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a为如下所示的基团：
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
该化合物为式(IA)所示的化合物：
式中，各符号为与权利要求1中相同含义。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a为未经取代或经1个以上卤素取代的C2-C4烷氧基或未经取代或经1个以上卤素取代的环丁氧基。
7.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a为如下所示的基团：
式中，R9a为卤素；R9b及R9c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R10a～R10f各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R11a及R11b各自独立地为氢原子或卤素。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1a为如下所示的基团：
9.一种式(ID-1)’所示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
A为S或O；
R1g为未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C10烷氧基，或未经取代或经选自卤素和C1-C3烷基的1个以上基团取代的3～6元非芳香族碳环基氧基；
p为2；
R2a～R2d各自独立地为氢原子、卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
R15a及R15b结合至不同的环构成原子，R15a及R15b为共同形成(C1-C3)桥，该(C1-C3)桥未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经氧原子或氮原子置换；
R16各自独立地为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
结合键a结合至-CR2cR2d-；
结合键b结合至-NH-；
s为0～4的整数；
R4为苯基、萘基、5或6元单环芳香族杂环基、或双环芳香族杂环基，其中所述苯基、萘基和芳香族杂环基未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，或
R4为5～6元单环非芳香族杂环基、双环非芳香族杂环基、或3～10元非芳香族碳环基，其中所述非芳香族杂环基和非芳香族碳环基未经取代或经选自氧代基、卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，或
R4为-(CR5aR5b)m-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
m为1～3的整数；
R5a各自独立地为氢原子、卤素、C1-C3烷基；
R5b各自独立地为氢原子、卤素、C1-C3烷基；
R7a及R7b各自独立地为氢原子、卤素、C1-C3烷基；
R6为5～6元单环非芳香族杂环基、双环非芳香族杂环基、3～10元非芳香族碳环基、5～6元单环非芳香族杂环基氧基、双环非芳香族杂环基氧基、或3～10元非芳香族碳环基氧基，其中所述非芳香族杂环基、非芳香族碳环基、非芳香族杂环基氧基、非芳香族碳环基氧基未经取代或经选自氧代基、卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，或
R6为5或6元单环芳香族杂环基、双环芳香族杂环基、苯基、萘基、5或6元单环芳香族杂环基氧基、双环芳香族杂环基氧基、苯氧基或萘氧基，其中所述芳香族杂环基、苯基、萘基、芳香族杂环基氧基、苯氧基、萘氧基未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代；
R8为5～6元单环非芳香族杂环基、双环非芳香族杂环基、或3～10元非芳香族碳环基，其中所述非芳香族杂环基和非芳香族碳环基未经取代或经选自氧代基、卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，或
R8为5或6元单环芳香族杂环基、双环芳香族杂环基、苯基或萘基，其中所述芳香族杂环基、苯基和萘基未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代。
10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
所示的基团为如下所示的基团：
式中，
X1为CR17aR17b、O或NR18；
X2为CR19aR19b；
R17a、R17b、R19a及R19b各自独立地为氢原子、卤素或C1-C6烷基；
R18为氢原子或C1-C6烷基；其他各符号为与权利要求9中相同含义。
11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
该化合物为式(ID-2)的化合物：
式中，
R1g为未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C6烷氧基；p为2；R2a～R2d为氢原子；
X1为CH2或O；X2为CH2；
R16各自独立地为卤素；s为0～2的整数；其他各符号为与权利要求9中相同含义。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4为苯基、吲唑基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、或吡啶基，其未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，或
R4为异吲哚啉基、二氢异喹啉基、或二氢吡啶基，其未经取代或经选自氧代基、卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，或
R4为-CR5aR5b-R6或-CR7a＝CR7b-R8；
R6为噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、嘧啶氧基、吡嗪氧基或异噁唑氧基，其未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代；
R8为嘧啶基或吡唑基，其未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4为5或6元单环芳香族杂环基或双环芳香族杂环基，其中所述芳香族杂环基经C1-C3卤烷基取代，且可进一步经选自卤素、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基的1个以上基团取代，或
R4为5～6元单环非芳香族杂环基或双环非芳香族杂环基，其中所述非芳香族杂环基经C1-C3卤烷基取代，且可进一步经选自氧代基、卤素、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基的1个以上基团取代，或
R4为-CR5aR5b-R6；且
R6为三唑基或吡嗪氧基，其中所述三唑基或吡嗪氧基未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R4为如下所示的基团：
15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为式(IA)所示的化合物：
其中，R1a为如下所示的基团：
其中R9a为卤素；R9b及R9c各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R10a～R10f各自独立地为氢原子、卤素或甲基；R11a及R11b各自独立地为氢原子或卤素；
R2a～R2d各自独立地为氢原子；
环B为6元非芳香族碳环或6元非芳香族杂环；
R3各自独立地为卤素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；
结合至不同的环构成原子的2个R3可共同形成键或(C1-C3)桥，该(C1-C3)桥未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，构成该(C1-C3)桥的碳原子中的1个原子任选经一个氧原子置换；
R4为5或6元单环芳香族杂环基或双环芳香族杂环基，其中所述芳香族杂环基经C1-C3卤烷基取代，且可进一步经选自卤素、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基的1个以上基团取代，或
R4为5～6元单环非芳香族杂环基或双环非芳香族杂环基，其中所述非芳香族杂环基经C1-C3卤烷基取代，且可进一步经选自氧代基、卤素、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基的1个以上基团取代，或
R4为-CR5aR5b-R6；
R5a及R5b各自独立地为氢原子；且
R6为5或6元单环芳香族杂环基，其未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代，或
R6为5或6元单环芳香族杂环基氧基，其未经取代或经选自卤素、未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷基、和未经取代或经1个以上卤素取代的C1-C3烷氧基的1个以上基团取代。
16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为选自由以下化合物所组成的群组：
17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为选自由以下化合物所组成的群组：
18.如权利要求1或15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为如下所示的基团：
但是，排除以下(i)所示的化合物：
(i)式(IA)’的化合物，其中A为S；R1a为
所示的基团；R2a～R2c为氢原子；R2d为氢原子、羟基或卤素；
所示的基团为
R4为-CH2-R6，其中，R6为仅经1个甲基取代的嘧啶氧基。
19.一种药物组合物，其含有权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗及/或预防多巴胺D3受体相关的疾病。
21.如权利要求20所述的用途，其中所述多巴胺D3受体相关的疾病为选自认知障碍、药物成瘾、抑郁症、焦虑症、药物依赖症、赌博依赖症、痴呆症、记忆障碍、精神分裂症、分裂情感障碍、双极性障碍、躁狂症、急性躁狂症、包含精神病性抑郁症的精神病性障碍、包含偏执症及妄想的精神病、注意力不足/过动症(AD/HD)、注意力缺陷障碍(ADD)、强迫性障碍(OCD)、运动异常障碍、帕金森氏症、神经阻滞剂诱发的帕金森氏综合征及迟发性运动异常、摄食障碍、性功能不全、智能障碍、学习障碍、发展障碍、睡眠障碍、呕吐、运动障碍、强迫神经障碍、健忘症、攻击性、自闭症、眩晕、日周期节律障碍及胃部运动性障碍、药物滥用、及由药物滥用所引发的精神依赖。
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