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WO2018079759A1 - ＴｒｋＡ阻害活性を有する縮合複素環および縮合炭素環誘導体 - Google Patents

ＴｒｋＡ阻害活性を有する縮合複素環および縮合炭素環誘導体 Download PDF

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WO2018079759A1
WO2018079759A1 PCT/JP2017/039043 JP2017039043W WO2018079759A1 WO 2018079759 A1 WO2018079759 A1 WO 2018079759A1 JP 2017039043 W JP2017039043 W JP 2017039043W WO 2018079759 A1 WO2018079759 A1 WO 2018079759A1
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WO
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substituted
unsubstituted
compound
group
aromatic
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/039043
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English (en)
French (fr)
Inventor
一也 鹿野
裕樹 山口
透 堀口
和也 安尾
佳世子 畑
Original Assignee
塩野義製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a TrkA inhibitory activity and useful in the treatment and / or prevention of diseases caused by TrkA, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing them.
  • Trk The Tropomyosin receptor kinase family belongs to a receptor tyrosine kinase and functions as a receptor for humoral factors collectively called neurotrophic factor (neurotrophin; NT).
  • the Trk family includes TrkA, a high affinity receptor for nerve growth factor (NGF), TrkB, a high affinity receptor for brain-derived trophic factor (BDNF) and NT-4 / 5, and high levels of NT-3.
  • NNF nerve growth factor
  • TrkB a high affinity receptor for brain-derived trophic factor
  • BDNF brain-derived trophic factor
  • Trk-4 Three subtypes of TrkC, which is an affinity receptor, are known and are known to exhibit various functions in vivo.
  • TrkA is mainly expressed in peripheral nerves and brain neurons and is known to play an important role in the generation, differentiation and maintenance of neurons in vivo.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 Non-Patent Documents 1-3. It is known that hypersensitivity is induced when NGF activates TrkA in peripheral nerves (Non-Patent Documents 4-6). Pain associated with osteoarthritis, rheumatoid arthritis, fracture, interstitial cystitis, chronic pancreatitis, prostatitis based on the results of clinical and nonclinical studies using anti-NGF antibodies or nonclinical studies using Trk inhibitors In addition, NGF- for various pains such as chronic low back pain, diabetic peripheral neuropathic pain, postoperative pain, pelvic pain, cancer pain, nociceptive pain, neuropathic pain, acute pain, and chronic pain.
  • TrkA signal or NT-Trk signal is involved (Patent Documents 1 and 2, Non-Patent Documents 7 and 8). Trk is also expressed in various cancer cells such as neuroblastoma, prostate cancer, lung cancer, breast cancer, stomach cancer, and pancreatic cancer, and has been reported to be associated with the proliferation and migration of cancer cells. Yes.
  • lung cancer it has been reported that a protein in which the kinase domain of TrkA is fused is involved in the growth of cancer cells.
  • Trk inhibitors suppress cancer growth and metastasis (Patent Documents 1 and 2, Non-Patent Documents 9-12).
  • TrkA is also expressed in mast cells, eosinophils, immunocompetent cells such as T cells and B cells, keratinocytes, etc., and NGF-TrkA signal or NT-Trk signal is detected in ulcerative colitis. It has been reported that it may be involved in inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease, allergic diseases such as asthma and rhinitis, and skin diseases such as psoriasis, atopic dermatitis and pruritus (Patent Documents 1 and 2). . In addition, it has been reported that NGF-TrkA signal inhibition improves overactive bladder due to cystitis (Patent Document 1).
  • TrkA is considered to be important in the infection process of a cruise trypanosoma infection (Chagas disease) (Patent Document 1). Therefore, compounds that inhibit the kinase activity of TrkA are used as therapeutic agents for various pains such as nociceptive pain and neuropathic pain and various diseases such as cancer, inflammatory diseases, allergic diseases and skin diseases. Useful. Compounds having a TrkA inhibitory action are disclosed in Patent Document 1-20 and Non-Patent Documents 6 and 13-14. However, none of the documents describes or suggests compounds related to the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a compound having TrkA inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing them.
  • the present invention relates to a compound having a TrkA inhibitory activity and useful for treating and / or preventing a disease caused by TrkA or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following items 1) to 27) and 101) to 107).
  • R 2 represents a hydrogen atom, cyano, carboxy, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or substituted or unsubstituted carbamoyl) Is;
  • —Z— is —NR 5 —, —O— or —CR 6 R 7 —;
  • —Z A — is —NR 5A — or —CR 6A R 7A —;
  • R 5 and R 5A are each independently a hydrogen atom or substituted or unsubstituted alkyl;
  • R 6 , R 6A , R 7 and R 7A are each independently a hydrogen atom, halogen, hydroxy, substituted or un
  • Ring C is of the formula: Wherein R 13 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, substituted or unsubstituted non-aromatic group A carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group; R 14 represents a hydrogen atom, hydroxy, halogen, cyano, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyloxy, substituted or unsubstituted alkenyloxy, Substituted or unsubstituted alkynyloxy, substituted or unsubstituted carbamoyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or un
  • R 13 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group
  • R 14 is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 15 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted group
  • B 1 is substituted or unsubstituted phenyl
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom
  • ring D is a substituted or unsubstituted benzene ring or substituted Or the compound of the said item 16) which is an unsubstituted pyridine ring, or its pharmaceutically acceptable salt.
  • a method for treating or preventing a disease involving TrkA which comprises administering the compound according to any one of the above items 1) to 22) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for oral administration comprising the compound according to any one of the above items 1) to 22), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 102) Tablets, powders, granules, capsules, pills, films, suspensions, emulsions, elixirs, syrups, limonades, spirits, fragrances, extracts, decoctions or tinctures, The pharmaceutical composition according to item 101) above.
  • a pharmaceutical composition for parenteral administration comprising the compound according to any one of the above items 1) to 22), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the above item 104 for transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop or intravaginal administration.
  • the present invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful in the treatment and / or prevention of a TrkA-dependent disease.
  • the compound of the present invention exhibits an excellent TrkA kinase activity inhibitory action as described in Test Examples described later. Therefore, the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is effective for osteoarthritis, rheumatoid arthritis, fracture, interstitial cystitis, chronic pancreatitis, pain associated with prostatitis, and chronic low back pain.
  • the compound of the present invention is a compound having utility as a medicine.
  • the usefulness as a medicine includes good solubility, good metabolic stability, little induction of drug metabolizing enzymes, small inhibition of drug metabolizing enzymes that metabolize other drugs, oral absorption
  • the compound includes a highly active compound, a small hERG inhibition, a small clearance, and / or a sufficiently long half-life for exhibiting a medicinal effect.
  • Halogen includes fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, and iodine atom. In particular, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable.
  • Alkyl includes straight or branched hydrocarbon groups having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably 1 to 4 carbon atoms. To do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl , Isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and n-pentyl. Further preferred examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and tert-butyl.
  • Alkenyl has 2 to 15 carbon atoms, preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and further preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. These linear or branched hydrocarbon groups are included.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butadienyl, pentenyl, isopentenyl, pentadienyl, hexenyl, isohexenyl, hexadienyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, undecenyl, dodecenyl, tridecenyl, decenyl, tridecenyl, decenyl Etc.
  • alkenyl include vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl and butenyl.
  • Alkynyl has 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms, having one or more triple bonds at any position. Includes straight chain or branched hydrocarbon groups. Furthermore, you may have a double bond in arbitrary positions. Examples include ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl, decynyl and the like. Preferred embodiments of “alkynyl” include ethynyl, propynyl, butynyl and pentynyl.
  • Alkylene is a straight or branched divalent hydrocarbon having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and still more preferably 1 to 4 carbon atoms. Includes groups. Examples include methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like.
  • aromatic carbocyclic group means a cyclic aromatic hydrocarbon group having one or more rings.
  • aromatic carbocyclic group includes phenyl.
  • “Aromatic carbocycle” means a monocyclic or two or more cyclic aromatic hydrocarbon rings. For example, a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring, etc. are mentioned. Preferred embodiments of the “aromatic carbocycle” include a benzene ring and a naphthalene ring.
  • non-aromatic carbocyclic group means a cyclic saturated hydrocarbon group or a cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon group having one or more rings.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” having two or more rings includes those obtained by condensing a ring in the above “aromatic carbocyclic group” to a monocyclic or two or more non-aromatic carbocyclic groups.
  • the “non-aromatic carbocyclic group” includes a group that forms a bridge or a spiro ring as described below.
  • the monocyclic non-aromatic carbocyclic group preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • Examples of the two or more non-aromatic carbocyclic groups include indanyl, indenyl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl and the like.
  • non-aromatic carbocycle means a monocyclic ring or two or more cyclic saturated hydrocarbon rings or cyclic non-aromatic unsaturated hydrocarbon rings.
  • the two or more non-aromatic carbocycles include those in which the ring in the above “aromatic carbocycle” is condensed with a single ring or two or more non-aromatic carbocycles.
  • the “non-aromatic carbocycle” includes a ring that is bridged as follows, or a spiro ring.
  • the monocyclic non-aromatic carbocycle preferably has 3 to 16 carbon atoms, more preferably 3 to 12 carbon atoms, and still more preferably 4 to 8 carbon atoms.
  • Examples include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclohexadiene, and the like.
  • the two or more non-aromatic carbocycles include indane, indene, acenaphthalene, tetrahydronaphthalene, and fluorene.
  • Examples of the non-aromatic carbocyclic ring formed by R C and R D together include the following rings.
  • non-aromatic carbocycle formed by R 14 and R 15 together include the following ring Q B.
  • the ring Q B include non-aromatic carbocyclic ring, for example, 5 to 8-membered.
  • “Aromatic heterocyclic group” means a monocyclic or bicyclic or more aromatic cyclic group having one or more heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring To do.
  • the aromatic heterocyclic group having two or more rings includes those obtained by condensing a ring in the above “aromatic carbocyclic group” to a monocyclic or two or more aromatic heterocyclic group.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group is preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl and the like.
  • bicyclic aromatic heterocyclic group examples include indolyl, isoindolyl, indazolyl, indolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, purinyl, pteridinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzisoxazolyl, Oxazolyl, benzoxiadiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzofuryl, isobenzofuryl, benzothienyl, benzotriazolyl, imidazopyridyl, triazolopyridyl, imidazothiazolyl, pyrazinopyr Examples include dazinyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl and the like.
  • R represents a hydrogen atom, CH 3 , CH 2 CF 3, and when one of the bonds is bonded to one ring, the bond is bonded to any ring-constituting atom of the ring. And when one of the bonds is bonded to two rings, the bond may be present at any of the ring-constituting atoms of the two rings.
  • the aromatic heterocyclic group having 3 or more rings include carbazolyl, acridinyl, xanthenyl, phenothiazinyl, phenoxathinyl, phenoxazinyl, dibenzofuryl and the like.
  • 6-membered aromatic heterocyclic group examples include pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like.
  • “Aromatic heterocycle” means a single ring or two or more aromatic rings having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring.
  • Two or more aromatic heterocycles include those in which the ring in the above “aromatic carbocycle” is condensed with a single ring or two or more aromatic heterocycles.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic ring is preferably 5 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Examples thereof include pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazole, triazine, tetrazole, furan, thiophene, isoxazole, oxazole, oxadiazole, isothiazole, thiazole, thiadiazole and the like.
  • bicyclic aromatic heterocycle examples include indole, isoindole, indazole, indolizine, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinazoline, naphthyridine, quinoxaline, purine, pteridine, benzimidazole, benzisoxazole, benzoxazole, Benzoxadiazole, benzisothiazole, benzothiazole, benzothiadiazole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzotriazole, imidazopyridine, triazolopyridine, imidazothiazole, pyrazinopyridazine, oxazolopyridine, thiazolopyridine, etc. Is mentioned.
  • the three or more aromatic heterocycles include carbazole, acridine, xanthene, phenothiazine, phenoxathiin, phen
  • 6-membered aromatic heterocycle examples include pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and triazine.
  • the aromatic heterocyclic ring formed together with the carbon atom to which R 14 and R 15 are adjacent together for example, the following rings Q C.
  • the ring Q C such as O, having one or more identical or different hetero atoms in the ring is selected arbitrarily from S and N, an aromatic 5- or 6-membered heterocyclic ring.
  • Non-aromatic heterocyclic group means a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic cyclic group having at least one hetero atom selected from O, S and N in the ring. Means group.
  • the non-aromatic heterocyclic group having 2 or more rings is a monocyclic or 2 or more non-aromatic heterocyclic group, the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group”, and Also included are those in which each ring in the “aromatic heterocyclic group” is condensed.
  • non-aromatic heterocyclic group having two or more rings is the same as the above-mentioned “non-aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic heterocyclic group”. Also included are those in which each ring in the “group” is condensed. Furthermore, the “non-aromatic heterocyclic group” includes a group that forms a bridge or a spiro ring as described below.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic group is preferably 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Non-aromatic heterocycle means a monocyclic or bicyclic or more cyclic non-aromatic ring having one or more of the same or different heteroatoms arbitrarily selected from O, S and N in the ring .
  • the non-aromatic heterocyclic ring having two or more rings is the above-mentioned “aromatic carbocycle”, “non-aromatic carbocycle”, and / or “aromatic heterocycle” in addition to a single ring or two or more non-aromatic heterocyclic rings. Also included are those in which each ring is condensed.
  • the “non-aromatic heterocyclic ring” includes a ring that is bridged as follows, or a spiro ring.
  • the non-bridged non-aromatic heterocyclic ring is preferably 3 to 8 members, more preferably 4 to 8 members, still more preferably 5 or 6 members.
  • the bridged non-aromatic heterocyclic ring preferably has 6 to 10 members, more preferably 8 or 9 members.
  • the number of members shown here means the total number of atoms constituting the bridged non-aromatic heterocycle.
  • the monocyclic non-aromatic heterocyclic ring is preferably 3 to 8 members, more preferably 5 or 6 members.
  • Examples include dihydrothiazole, tetrahydrothiazole, tetrahydroisothiazole, dihydrooxazine, hexahydroazepine, tetrahydrodiazepine, tetrahydropyridazine, hexahydropyrimidine, dioxolane, dioxazine, aziridine, dioxoline, oxepane, thio
  • R C and R D examples include the following rings.
  • R AA includes substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl, or substituted or unsubstituted alkylcarbonyl.
  • the non-aromatic heterocyclic ring formed together with the carbon atom to which R 14 and R 15 are adjacent together for example, the following rings Q D.
  • the ring Q D includes, for example, a 5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic ring having one or more hetero atoms selected from O, S and N in the ring.
  • “Hydroxyalkyl” means a group in which one or more hydroxy groups are replaced with a hydrogen atom bonded to a carbon atom of the above “alkyl”. Examples thereof include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 1,2-hydroxyethyl and the like. A preferred embodiment of “hydroxyalkyl” includes hydroxymethyl.
  • Alkyloxy means a group wherein the above “alkyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, tert-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy and the like. Preferable embodiments of “alkyloxy” include methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, tert-butyloxy.
  • Alkenyloxy means a group in which the above “alkenyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include vinyloxy, allyloxy, 1-propenyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 2-hexenyloxy, 2-heptenyloxy, 2-octenyloxy and the like.
  • Alkynyloxy means a group in which the above “alkynyl” is bonded to an oxygen atom. Examples include ethynyloxy, 1-propynyloxy, 2-propynyloxy, 2-butynyloxy, 2-pentynyloxy, 2-hexynyloxy, 2-heptynyloxy, 2-octynyloxy and the like.
  • Haloalkyl means a group in which one or more of the “halogen” is bonded to the “alkyl”. For example, monofluoromethyl, monofluoroethyl, monofluoropropyl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, monochloromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2, Examples include 2,2-trichloroethyl, 1,2-dibromoethyl, 1,1,1-trifluoropropan-2-yl and the like. Preferable embodiments of “haloalkyl” include trifluoromethyl and trichloromethyl.
  • Haloalkyloxy means a group in which the above “haloalkyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include monofluoromethoxy, monofluoroethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, trifluoroethoxy, trichloroethoxy and the like. Preferable embodiments of “haloalkyloxy” include trifluoromethoxy and trichloromethoxy.
  • Alkyloxyalkyl means a group in which the above “alkyloxy” is bonded to the above “alkyl”. For example, methoxymethyl, methoxyethyl, ethoxymethyl and the like can be mentioned.
  • Alkyloxyalkyloxy means a group in which the “alkyloxy” is bonded to the “alkyloxy”. Examples thereof include methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, ethoxyethoxy and the like.
  • Alkylcarbonyl means a group in which the above “alkyl” is bonded to a carbonyl group. Examples thereof include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like. Preferable embodiments of “alkylcarbonyl” include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, and n-propylcarbonyl.
  • Alkenylcarbonyl means a group in which the above “alkenyl” is bonded to a carbonyl group.
  • alkenyl For example, vinyl carbonyl, allyl carbonyl, etc. are mentioned.
  • Alkynylcarbonyl means a group in which the above “alkynyl” is bonded to a carbonyl group. For example, ethynylcarbonyl, propynylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkylamino means a group in which the above “alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, isopropylamino, N, N-diisopropylamino, N-methyl-N-ethylamino and the like can be mentioned.
  • Preferable embodiments of “alkylamino” include methylamino and ethylamino.
  • Alkenylamino means a group in which the above “alkenyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • alkenyl For example, vinylamino, allylamino and the like can be mentioned.
  • Alkynylamino means a group in which the above “alkynyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • alkynyl is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • ethynylamino and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfonyl means a group in which the above “alkyl” is bonded to a sulfonyl group.
  • methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Preferable embodiments of “alkylsulfonyl” include methylsulfonyl and ethylsulfonyl.
  • Alkenylsulfonyl means a group in which the above “alkenyl” is bonded to a sulfonyl group.
  • alkenyl For example, vinyl sulfonyl, allyl sulfonyl, etc. are mentioned.
  • Alkynylsulfonyl means a group in which the above “alkynyl” is bonded to a sulfonyl group. For example, ethynylsulfonyl, propynylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Alkylcarbonylamino means a group in which the above “alkylcarbonyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • Alkenylcarbonylamino means a group in which the above “alkenylcarbonyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • alkenylcarbonyl For example, vinyl carbonylamino, allyl carbonylamino, etc. are mentioned.
  • Alkynylcarbonylamino means a group in which the above “alkynylcarbonyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • alkynylcarbonylamino ethynylcarbonylamino, propynylcarbonylamino and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfonylamino means a group in which the above “alkylsulfonyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • Preferable embodiments of “alkylsulfonylamino” include methylsulfonylamino and ethylsulfonylamino.
  • Alkenylsulfonylamino means a group in which the above “alkenylsulfonyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • alkenylsulfonyl For example, vinyl sulfonylamino, allyl sulfonylamino, etc. are mentioned.
  • Alkynylsulfonylamino means a group in which the above “alkynylsulfonyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • alkynylsulfonylamino ethynylsulfonylamino, propynylsulfonylamino and the like can be mentioned.
  • Alkylimino means a group in which the above “alkyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
  • methylimino, ethylimino, n-propylimino, isopropylimino and the like can be mentioned.
  • Alkenylimino means a group in which the above “alkenyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group. Examples thereof include ethylenylimino and propenylimino.
  • Alkynylimino means a group in which the above “alkynyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
  • alkynylimino ethynylimino, propynylimino and the like can be mentioned.
  • Alkylcarbonylimino means a group in which the above “alkylcarbonyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
  • methylcarbonylimino, ethylcarbonylimino, n-propylcarbonylimino, isopropylcarbonylimino and the like can be mentioned.
  • Alkenylcarbonylimino means a group in which the above “alkenylcarbonyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
  • alkenylcarbonylimino ethylenylcarbonylimino, propenylcarbonylimino and the like can be mentioned.
  • Alkynylcarbonylimino means a group in which the above “alkynylcarbonyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
  • alkynylcarbonylimino ethynylcarbonylimino, propynylcarbonylimino and the like can be mentioned.
  • Alkyloxyimino means a group in which the above “alkyloxy” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group. Examples thereof include methyloxyimino, ethyloxyimino, n-propyloxyimino, isopropyloxyimino and the like.
  • Alkenyloxyimino means a group in which the above “alkenyloxy” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
  • alkenyloxyimino ethylenyloxyimino, propenyloxyimino and the like can be mentioned.
  • Alkynyloxyimino means a group in which the above “alkynyloxy” is replaced with a hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of the imino group.
  • alkynyloxyimino ethynyloxyimino, propynyloxyimino and the like can be mentioned.
  • Alkylcarbonyloxy means a group in which the above “alkylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom. Examples thereof include methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, sec-butylcarbonyloxy and the like. Preferable embodiments of “alkylcarbonyloxy” include methylcarbonyloxy and ethylcarbonyloxy.
  • Alkenylcarbonyloxy means a group in which the above “alkenylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
  • alkenylcarbonyl ethylenylcarbonyloxy, propenylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
  • Alkynylcarbonyloxy means a group in which the above “alkynylcarbonyl” is bonded to an oxygen atom.
  • alkynylcarbonyloxy ethynylcarbonyloxy, propynylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
  • Alkyloxycarbonyl means a group in which the above “alkyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, etc. It is done.
  • Preferable embodiments of “alkyloxycarbonyl” include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, propyloxycarbonyl.
  • Alkenyloxycarbonyl means a group in which the above “alkenyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, ethylenyloxycarbonyl, propenyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkynyloxycarbonyl means a group in which the above “alkynyloxy” is bonded to a carbonyl group. For example, ethynyloxycarbonyl, propynyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfanyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, isopropylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • Alkenylsulfanyl means a group in which the above “alkenyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • alkenyl ethylenylsulfanyl, propenylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • Alkynylsulfanyl means a group in which the above “alkynyl” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • alkynylsulfanyl ethynylsulfanyl, propynylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfinyl means a group in which the above “alkyl” is bonded to a sulfinyl group. Examples thereof include methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl and the like.
  • Alkenylsulfinyl means a group in which the above “alkenyl” is bonded to a sulfinyl group.
  • alkenyl ethylenylsulfinyl, propenylsulfinyl and the like can be mentioned.
  • Alkynylsulfinyl means a group in which the above “alkynyl” is bonded to a sulfinyl group. For example, ethynylsulfinyl, propynylsulfinyl and the like can be mentioned.
  • Alkylcarbamoyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group.
  • methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl and the like can be mentioned.
  • Alkenylcarbamoyl means a group in which the above “alkenyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group.
  • alkenyl for example, vinyl carbamoyl, allyl carbamoyl, etc. are mentioned.
  • Alkynylcarbamoyl means a group in which the above “alkynyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the carbamoyl group.
  • alkynyl ethynylcarbamoyl, propynylcarbamoyl and the like can be mentioned.
  • Alkylsulfamoyl means a group in which the above “alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the sulfamoyl group. Examples thereof include methylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl and the like.
  • Alkenylsulfamoyl means a group in which the above “alkenyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the sulfamoyl group.
  • alkenyl for example, vinyl sulfamoyl, allyl sulfamoyl, etc. are mentioned.
  • Alkynylsulfamoyl means a group in which the above “alkynyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the sulfamoyl group. For example, ethynyl sulfamoyl, propynyl sulfamoyl, etc. are mentioned.
  • Trialkylsilyl means a group in which the above three “alkyls” are bonded to a silicon atom.
  • the three alkyl groups may be the same or different.
  • trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl and the like can be mentioned.
  • “Aromatic carbocyclic alkyl” means an alkyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyl, phenethyl, phenylpropyl, benzhydryl, trityl, naphthylmethyl, groups shown below Etc.
  • aromatic carbocyclic alkyl Preferable embodiments of “aromatic carbocyclic alkyl” include benzyl, phenethyl and benzhydryl.
  • Non-aromatic carbocyclic alkyl means alkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • the “non-aromatic carbocyclic alkyl” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, groups shown below Etc.
  • “Aromatic heterocyclic alkyl” means alkyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”. “Aromatic heterocyclic alkyl” also includes “aromatic heterocyclic alkyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. .
  • pyridylmethyl furanylmethyl, imidazolylmethyl, indolylmethyl, benzothiophenylmethyl, oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, thiazolylmethyl, isothiazolylmethyl, pyrazolylmethyl, isopyrazolylmethyl, pyrrolidinylmethyl, benz Oxazolylmethyl, group shown below Etc.
  • Non-aromatic heterocyclic alkyl means an alkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the alkyl portion is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”.
  • non-aromatic heterocyclic alkyl For example, tetrahydropyranylmethyl, morpholinylethyl, piperidinylmethyl, piperazinylmethyl, groups shown below Etc.
  • “Aromatic carbocyclic alkyloxy” means alkyloxy substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxy, phenethyloxy, phenylpropyloxy, benzhydryloxy, trityloxy, naphthylmethyloxy, groups shown below Etc.
  • Non-aromatic carbocyclic alkyloxy means alkyloxy substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • the “non-aromatic carbocyclic alkyloxy” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyloxy” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyloxy, cyclobutylmethyloxy, cyclopentylmethyloxy, cyclohexylmethyloxy, groups shown below Etc.
  • “Aromatic heterocyclic alkyloxy” means alkyloxy substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”. “Aromatic heterocyclic alkyloxy” also includes “aromatic heterocyclic alkyloxy” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Include.
  • Non-aromatic heterocyclic alkyloxy means alkyloxy substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”. It also includes “non-aromatic heterocyclic alkyloxy”. For example, tetrahydropyranylmethyloxy, morpholinylethyloxy, piperidinylmethyloxy, piperazinylmethyloxy, groups shown below Etc.
  • “Aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, phenylpropyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, trityloxycarbonyl, naphthylmethyloxycarbonyl, groups shown below Etc.
  • Non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • the “non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” also includes “non-aromatic carbocyclic alkyloxycarbonyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. For example, cyclopropylmethyloxycarbonyl, cyclobutylmethyloxycarbonyl, cyclopentylmethyloxycarbonyl, cyclohexylmethyloxycarbonyl, groups shown below Etc.
  • “Aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”.
  • the “aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” is an “aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl” in which the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Is also included.
  • pyridylmethyloxycarbonyl furanylmethyloxycarbonyl, imidazolylmethyloxycarbonyl, indolylmethyloxycarbonyl, benzothiophenylmethyloxycarbonyl, oxazolylmethyloxycarbonyl, isoxazolylmethyloxycarbonyl, thiazolylmethyl Oxycarbonyl, isothiazolylmethyloxycarbonyl, pyrazolylmethyloxycarbonyl, isopyrazolylmethyloxycarbonyl, pyrrolidinylmethyloxycarbonyl, benzoxazolylmethyloxycarbonyl, groups shown below Etc.
  • Non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl means alkyloxycarbonyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the alkyl moiety is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “aromatic heterocyclic group”.
  • non-aromatic heterocyclic alkyloxycarbonyl For example, tetrahydropyranylmethyloxycarbonyl, morpholinylethyloxycarbonyl, piperidinylmethyloxycarbonyl, piperazinylmethyloxycarbonyl, groups shown below Etc.
  • “Aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl” means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “aromatic carbocyclic groups”. For example, benzyloxymethyl, phenethyloxymethyl, phenylpropyloxymethyl, benzhydryloxymethyl, trityloxymethyl, naphthylmethyloxymethyl, groups shown below Etc.
  • Non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic carbocyclic groups”.
  • non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl means “non-aromatic carbocyclic alkyloxyalkyl” in which the alkyl moiety to which the non-aromatic carbocycle is bonded is substituted with the above “aromatic carbocyclic group”. Is also included. For example, cyclopropylmethyloxymethyl, cyclobutylmethyloxymethyl, cyclopentylmethyloxymethyl, cyclohexylmethyloxymethyl, groups shown below Etc.
  • “Aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “aromatic heterocyclic groups”.
  • the “aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” is obtained by replacing the alkyl moiety to which the aromatic heterocyclic ring is bonded with the above “aromatic carbocyclic group” and / or “non-aromatic carbocyclic group”. Also included are “aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl”.
  • pyridylmethyloxymethyl furanylmethyloxymethyl, imidazolylmethyloxymethyl, indolylmethyloxymethyl, benzothiophenylmethyloxymethyl, oxazolylmethyloxymethyl, isoxazolylmethyloxymethyl, thiazolylmethyl Oxymethyl, isothiazolylmethyloxymethyl, pyrazolylmethyloxymethyl, isopyrazolylmethyloxymethyl, pyrrolidinylmethyloxymethyl, benzoxazolylmethyloxymethyl, groups shown below Etc.
  • Non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl means alkyloxyalkyl substituted with one or more of the above “non-aromatic heterocyclic groups”.
  • the “non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” means that the alkyl moiety to which the non-aromatic heterocyclic ring is bonded is the above “aromatic carbocyclic group”, “non-aromatic carbocyclic group” and / or “ Also included are “non-aromatic heterocyclic alkyloxyalkyl” substituted with “aromatic heterocyclic group”. For example, tetrahydropyranylmethyloxymethyl, morpholinylethyloxymethyl, piperidinylmethyloxymethyl, piperazinylmethyloxymethyl, groups shown below Etc.
  • “Aromatic carbocyclic alkylamino” means a group in which the above “aromatic carbocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group. Examples include benzylamino, phenethylamino, phenylpropylamino, benzhydrylamino, tritylamino, naphthylmethylamino, dibenzylamino and the like.
  • Non-aromatic carbocyclic alkylamino means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • cyclopropylmethylamino, cyclobutylmethylamino, cyclopentylmethylamino, cyclohexylmethylamino and the like can be mentioned.
  • “Aromatic heterocyclic alkylamino” means a group in which the above “aromatic heterocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • aromatic heterocyclic alkyl For example, pyridylmethylamino, furanylmethylamino, imidazolylmethylamino, indolylmethylamino, benzothiophenylmethylamino, oxazolylmethylamino, isoxazolylmethylamino, thiazolylmethylamino, isothiazolylmethylamino , Pyrazolylmethylamino, isopyrazolylmethylamino, pyrrolidinylmethylamino, benzoxazolylmethylamino and the like.
  • Non-aromatic heterocyclic alkylamino means a group in which the above “non-aromatic heterocyclic alkyl” is replaced with one or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group.
  • tetrahydropyranylmethylamino, morpholinylethylamino, piperidinylmethylamino, piperazinylmethylamino and the like can be mentioned.
  • the “aromatic carbocyclic” moiety is the same as the above “aromatic carbocyclic group”.
  • “Aromatic carbocyclic oxy” means a group in which an “aromatic carbocycle” is bonded to an oxygen atom. For example, phenyloxy, naphthyloxy and the like can be mentioned.
  • “Aromatic carbocyclic carbonyl” means a group in which an “aromatic carbocycle” is bonded to a carbonyl group. For example, phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl and the like can be mentioned.
  • “Aromatic carbocyclic carbonyloxy” means a group in which the above “aromatic carbocyclic carbonyl” is bonded to an oxygen atom. For example, phenylcarbonyloxy, naphthylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
  • “Aromatic carbocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • Aromatic carbocyclic sulfanyl means a group in which an “aromatic carbocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples thereof include phenylsulfanyl and naphthylsulfanyl.
  • Aromatic carbocyclic sulfonyl means a group in which “aromatic carbocycle” is bonded to a sulfonyl group. For example, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic carbocyclic oxy means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to an oxygen atom.
  • Non-aromatic carbocycle carbonyl means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to a carbonyl group.
  • Non-aromatic carbocyclic carbonyloxy means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic carbonyl” is bonded to an oxygen atom.
  • non-aromatic carbocyclic oxycarbonyl means a group in which the above “non-aromatic carbocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • cyclopropyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, cyclohexenyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic carbocyclic sulfanyl means a group in which a “non-aromatic carbocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group. Examples include cyclopropylsulfanyl, cyclohexylsulfanyl, cyclohexenylsulfanyl and the like.
  • Non-aromatic carbocycle sulfonyl means a group in which “non-aromatic carbocycle” is bonded to a sulfonyl group. For example, cyclopropylsulfonyl, cyclohexylsulfonyl, cyclohexenylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Aromatic heterocyclic oxy means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to an oxygen atom.
  • Aromatic heterocycle carbonyl means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to a carbonyl group.
  • “Aromatic heterocyclic carbonyloxy” means a group in which the above “aromatic heterocyclic carbonyl” is bonded to an oxygen atom.
  • “Aromatic heterocyclic oxycarbonyl” means a group in which the above “aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • pyridyloxycarbonyl, oxazolyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • “Aromatic heterocycle sulfanyl” means a group in which an “aromatic heterocycle” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • “Aromatic heterocycle sulfonyl” means a group in which “aromatic heterocycle” is bonded to a sulfonyl group.
  • pyridylsulfonyl, oxazolylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic heterocyclic oxy means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to an oxygen atom.
  • Non-aromatic heterocyclic carbonyl means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to a carbonyl group.
  • Non-aromatic heterocyclic carbonyloxy means a group in which the above “non-aromatic heterocyclic carbonyl” is bonded to an oxygen atom.
  • piperidinylcarbonyloxy, tetrahydrofurylcarbonyloxy and the like can be mentioned.
  • non-aromatic heterocyclic oxycarbonyl means a group in which the “non-aromatic heterocyclic oxy” is bonded to a carbonyl group.
  • piperidinyloxycarbonyl, tetrahydrofuryloxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic heterocyclic sulfanyl means a group in which a “non-aromatic heterocyclic ring” is replaced with a hydrogen atom bonded to a sulfur atom of a sulfanyl group.
  • piperidinylsulfanyl, tetrahydrofurylsulfanyl and the like can be mentioned.
  • Non-aromatic heterocyclic sulfonyl means a group in which “non-aromatic heterocyclic” is bonded to a sulfonyl group.
  • non-aromatic heterocyclic for example, piperidinylsulfonyl, tetrahydrofurylsulfonyl and the like can be mentioned.
  • Acyl means “formyl”, “alkylcarbonyl”, “alkenylcarbonyl”, “alkynylcarbonyl”, “aromatic heterocyclic carbonyl”, “non-aromatic heterocyclic carbonyl”, “aromatic heterocyclic carbonyl” and Includes “non-aromatic heterocyclic carbonyl”.
  • the carbon atom at any position may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
  • substituents halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, formyl, formyloxy, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso , Azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, trialkylsilyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl, alkenyl
  • substituents of “substituted or unsubstituted amino”, “substituted or unsubstituted carbamoyl” and “substituted or unsubstituted sulfamoyl” include the following substituents.
  • One or two hydrogen atoms bonded to the nitrogen atom of the amino group may be replaced with a group selected from the following substituents.
  • Substituents alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, formyl, formyloxy, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl , Cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, trialkylsilyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkyloxy, alkylcarbonyl, alkenylcarbonyl, alkynylcarbonyl, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfonyl , Alkenylsulfonyl, al
  • Aromatic heterocyclic group ", "Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic oxy", “Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic oxy", “Substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic oxy", and “Substituted or unsubstituted non-aromatic Heterocyclic oxy ", "Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic carbonyl", “Substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic carbonyl", “Substituted or unsubstituted aromatic
  • An atom at any position on the ring may be bonded to one or more groups selected from the following substituents.
  • substituents halogen, hydroxy, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, formyl, formyloxy, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso , Azide, hydrazino, ureido, amidino, guanidino, trialkylsilyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkyloxy, alkenyloxy, alkynyloxy, haloalkyloxy, alkyloxyalkyl, alkylcarbonyl, alkylcarbonyl, alkyl,
  • substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group and “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group” may be substituted with “oxo”. In this case, it means a group in which two hydrogen atoms on a carbon atom are substituted as follows.
  • substituents of “substituted or unsubstituted alkyl” in R A include alkyloxy; haloalkyloxy; cyano; halogen; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • R A ′ examples include alkyloxy; haloalkyloxy; cyano; halogen; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Ring D examples include halogen; alkyl; hydroxy; haloalkyl; hydroxyalkyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Ring D examples include halogen; alkyl; hydroxy; haloalkyl; hydroxyalkyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Substituents for “substituted or unsubstituted phenyl” in B 1 include halogen; alkyl; hydroxy; haloalkyl; hydroxyalkyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group” in B 1 include halogen; alkyl; hydroxy; haloalkyl; hydroxyalkyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group” in B 2 include halogen; alkyl; hydroxy; haloalkyl; hydroxyalkyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group” in B 2 include halogen; alkyl; hydroxy; haloalkyl; hydroxyalkyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group” in B 2 include halogen; alkyl; hydroxy; haloalkyl; hydroxyalkyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group” in B 2 include halogen; alkyl; hydroxy; haloalkyl; hydroxyalkyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of “substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring” in ring C include, for example: Substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic groups; A substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group; A substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group; A substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group; Substituted or unsubstituted alkyl; Substituted or unsubstituted alkyloxy; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group” in R 13 include halogen and alkyl. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group” in R 13 include halogen and alkyl. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • R 15 examples include halogen and hydroxy. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group” in R 14 include alkyl; haloalkyl; alkyloxy; alkylcarbamoyl; substituted (alkyl as a substituent) or unsubstituted nonaromatic heterocycle. Carbamoyl substituted with a ring; hydroxyalkyl; substituted (alkyl as a substituent) or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group; alkylsulfinylimine; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • Examples of the substituent of the “substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group” in R 14 include alkyl and oxo. It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • R 14 examples include substituted (non-aromatic heterocyclic group as a substituent) or unsubstituted alkyloxycarbonyl;
  • substituent of the “substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group” in R 14 for example, alkyloxycarbonyl; carboxy; substituted (alkyl as a substituent) or substituted with an unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring Carbamoyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • R 14 examples include oxo; alkyl; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of “substituted or unsubstituted alkyloxy” in R 14 include halogen; alkylamino; substituted (alkyl as substituent) or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group; alkyloxy; alkyloxy Alkyloxy; haloalkyloxy; hydroxy; amino; alkylsulfonyl; alkylsulfinylimine; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of “substituted or unsubstituted alkyl” in R 14 include hydroxy; halogen; substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group; It may be substituted with one or more groups selected from these.
  • substituents of “substituted or unsubstituted carbamoyl” in R 14 include substituted (alkyl as the substituent) or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group.
  • ring D is a substituted or unsubstituted benzene ring or substituted or unsubstituted Pyridine ring. (Hereafter referred to as A-2)
  • R A , R A ′ , W, U and t are as defined above, and R B is independently halogen, substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted alkyloxy, n is an integer of 0 to 4, and n hydrogen atoms bonded to the ring-constituting atoms of the benzene ring can be replaced by R B. ).
  • A-3 (Hereafter referred to as A-3)
  • U includes —O— or —CR C R D — (wherein R C and R D are each independently a hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl).
  • B-1 U includes —CR C R D — (wherein R C and R D are each independently a hydrogen atom, halogen, or substituted or unsubstituted alkyl).
  • B-2 U includes -CR C R D- (wherein R C and R D are each independently a hydrogen atom or halogen).
  • B-3 U includes —CR C R D — (where R C and R D are hydrogen atoms).
  • t is an integer of 1 to 3.
  • C-1 t is an integer of 1 or 2.
  • C-2 t may be an integer of 2 or 3.
  • C-3 Examples of t include 1.
  • C-4 Examples of t include 2.
  • C-5 Examples of t include 3.
  • C-6 Examples of t include 3.
  • R A and R A ′ include substituted or unsubstituted alkyl.
  • D-1 R A and R A ′ include alkyl substituted with substituted or unsubstituted alkyloxy.
  • D-2 R A and R A ′ include alkyl substituted with alkyloxy.
  • D-3 R A and R A ′ include C2-C6 alkyl substituted with substituted or unsubstituted C1-C3 alkyloxy.
  • R A and R A ′ include C2-C6 alkyl substituted with C1-C3 alkyloxy.
  • Examples of R A include substituted or unsubstituted alkyl.
  • Examples of RA include alkyl substituted with substituted or unsubstituted alkyloxy.
  • Examples of RA include alkyl substituted with substituted or unsubstituted alkyloxy.
  • D-7 RA includes alkyl substituted with alkyloxy.
  • D-8 RA includes C2-C6 alkyl substituted with substituted or unsubstituted C1-C3 alkyloxy.
  • RA includes C2-C6 alkyl substituted with C1-C3 alkyloxy.
  • R A ′ examples include substituted or unsubstituted alkyl.
  • R A ′ includes alkyl substituted with substituted or unsubstituted alkyloxy.
  • R A ′ includes alkyl substituted with alkyloxy.
  • R A ′ includes C2-C6 alkyl substituted with substituted or unsubstituted C1-C3 alkyloxy.
  • D-14 R A ′ includes C2-C6 alkyl substituted with C1-C3 alkyloxy.
  • the R B include halogen. (Hereafter referred to as F-1)
  • n is an integer of 0 to 3.
  • G-1 n is an integer of 0 to 2.
  • G-2 n may be 0.
  • G-3 As n, 1 is mentioned.
  • G-4 n may be 2.
  • Ring C includes a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic ring.
  • E-1 Ring C includes a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle.
  • E-2 Ring C includes substituted or unsubstituted pyrazole.
  • E-3 Ring C includes pyrazole substituted with substituted or unsubstituted phenyl.
  • Ring C includes pyrazole substituted with substituted or unsubstituted alkyl.
  • Ring C includes pyrazole substituted with substituted or unsubstituted pyrazolyl.
  • E-6 As ring C, Wherein R 13 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, a substituted or unsubstituted alkyl or a substituted or unsubstituted non-aromatic carbocyclic group, and R 14 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group.
  • An aromatic heterocyclic group a substituted or unsubstituted alkyloxy, a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or a substituted or unsubstituted non-aromatic heterocyclic group, and R 15 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted Substituted alkyl or halogen).
  • E-7 As ring C, (Where R 13 is a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group, R 14 is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted alkyloxy, and R 15 is substituted. Or unsubstituted alkyl).
  • E-8 As ring C, (Where R 13 is substituted or unsubstituted phenyl, R 14 is substituted or unsubstituted pyrazolyl, and R 15 is substituted or unsubstituted alkyl).
  • E-9 As ring C, (Where R 13 is substituted or unsubstituted phenyl, R 14 is pyrazolyl or unsubstituted pyrazolyl substituted with C1-C3 alkyl or C1-C3 haloalkyl, and R 15 is substituted or unsubstituted alkyl. .).
  • R 13 is substituted or unsubstituted phenyl
  • R 14 is pyrimidyl or unsubstituted pyrimidyl substituted with alkyloxy, alkyl or hydroxyalkyl
  • R 15 is substituted or unsubstituted alkyl. .).
  • R 13 is unsubstituted phenyl
  • R 14 is pyrimidyl substituted with methyloxy, ethyloxy, methyl or hydroxymethyl
  • R 15 is unsubstituted C1-C3 alkyl. It is done.
  • the compound of formula (I) or formula (IA) is not limited to a specific isomer, but all possible isomers (eg keto-enol isomer, imine-enamine isomer, diastereoisomer) Isomers, optical isomers, rotational isomers, etc.), racemates or mixtures thereof.
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compound of formula (I) or formula (IA) may be replaced with hydrogen, carbon and / or isotopes of other atoms, respectively.
  • Examples of such isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compound represented by the formula (I) or the formula (IA) also includes a compound substituted with such an isotope.
  • the compound substituted with the isotope is also useful as a pharmaceutical, and includes all radiolabeled compounds of the compound represented by formula (I) or formula (IA).
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled substance” is also encompassed in the present invention, and the “radiolabeled substance” is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a research in a binding assay, and / or a diagnostic tool. It is.
  • the radiolabeled compound of the compound represented by formula (I) or formula (IA) can be prepared by a method well known in the art.
  • the tritium-labeled compound represented by the formula (I) or the formula (IA) is introduced into the specific compound represented by the formula (I) or the formula (IA) by a catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • This method comprises a precursor and tritium in which the compound of formula (I) or formula (IA) is appropriately halogenated in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base. It includes reacting with a gas.
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) or the formula (IA) include a compound represented by the formula (I) or the formula (IA) and an alkali metal (for example, lithium, sodium, potassium). Etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, barium, etc.), magnesium, transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanol) Amines, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.) and amino acid salts, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic Acids (e.g.
  • solvate for example, hydrate etc.
  • co-crystal and / or a crystal polymorph a co-crystal and / or a crystal polymorph.
  • the present invention also encompasses such various solvates, co-crystals and crystal polymorphs.
  • the “solvate” may be coordinated with an arbitrary number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I) or the formula (IA).
  • solvent molecules for example, water molecules
  • a crystal polymorph may be formed by recrystallizing the compound represented by formula (I) or formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • “Co-crystal” means that the compound or salt represented by formula (I) or formula (IA) and the counter molecule are present in the same crystal lattice, and may be formed with any number of counter molecules. .
  • the compound represented by the formula (I) or the formula (IA) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may form a prodrug, and the present invention includes such various prodrugs.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention having a group that can be chemically or metabolically degraded, and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention by solvolysis or under physiological conditions in vivo.
  • a prodrug is hydrolyzed by a compound that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. under physiological conditions in vivo to be converted to a compound represented by formula (I) or formula (IA), gastric acid, etc. The compound etc.
  • the compound represented by formula (I) or formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a hydroxyl group, for example, a compound having a hydroxyl group and a suitable acyl halide, a suitable acid anhydride, a suitable acid anhydride, Examples thereof include prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting sulfonyl chloride, a suitable sulfonyl anhydride and mixed anhydride, or by reacting with a condensing agent.
  • prodrugs such as acyloxy derivatives and sulfonyloxy derivatives produced by reacting sulfonyl chloride, a suitable sulfonyl anhydride and mixed anhydride, or by reacting with a condensing agent.
  • a general synthesis method of the compound of the present invention is shown below. Any of the starting materials and reaction reagents used in these syntheses are commercially available or can be prepared according to methods well known in the art using commercially available compounds. Extraction, purification, and the like may be performed by ordinary processing performed in organic chemistry experiments.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following synthesis route.
  • Compound (A-3) can be obtained by reacting compound (A-1) with compound (A-2) in the presence of pyrrolidine.
  • Compound (A-1) is commercially available or can be synthesized by a known method.
  • Compound (A-2) is commercially available or can be synthesized by a known method.
  • 1-3 mole equivalents can be used with respect to (A-1).
  • Pyrrolidine can be used in an amount of 1 to 1.5 molar equivalents relative to compound (A-1).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C.
  • Compound (A-5) can be obtained by reacting compound (A-3) with compound (A-4) in the presence of an acid and a reducing agent.
  • Compound (A-4) is commercially available or can be synthesized by a known method. It can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (A-3).
  • the acid include acetic acid and the like, and can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (A-3).
  • the reaction temperature is 0 ° C.
  • Compound (A-7) can be obtained by reacting compound (A-5) with compound (A-6) in the presence of a base.
  • Compound (A-6) is commercially available or can be synthesized by a known method. It can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (A-5).
  • the base include lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide, and can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (A-5).
  • the reaction temperature is -78 ° C to -45 ° C, preferably -78 ° C to -65 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Examples of the reagent used for the Curtius rearrangement include DPPA and the like, and can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to (A-8). Benzyl alcohol can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to (A-8).
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably from 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Examples of the reaction solvent include toluene, xylene and the like, and they can be used alone or in combination.
  • Step 6 Compound (A-10) can be obtained by reacting compound (A-9) with a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent include borane-THF complex and lithium aluminum hydride.
  • the reducing agent can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to (A-9).
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably from 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Step 7) Compound (A-11) can be obtained by deprotecting the amine protecting group of compound (A-10) obtained in the above Step 6. For example, the method described in the above document A can be used.
  • Compound (IA) can be obtained by reacting compound (A-11) with compound (A-12) in the presence of a base.
  • Compound (A-12) can be synthesized by the method described in WO2012 / 158413. 1 to 1.5 molar equivalents can be used with respect to compound (A-11).
  • the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to compound (A-11).
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the reaction solvent include dichloromethane, chloroform, THF, toluene, DMF, DMSO, dioxane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (B-2) can be obtained by reacting compound (B-1) with 2-methylpropane-2-sulfinamide in the presence of a dehydrating agent.
  • Compound (B-1) is commercially available or can be synthesized by a known method.
  • 2-Methylpropane-2-sulfinamide can be used in an amount of 1 to 1.5 molar equivalents with respect to compound (B-1).
  • the dehydrating agent include magnesium sulfate and copper sulfate, and can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (B-1).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 12 to 96 hours, preferably 24 to 48 hours.
  • Examples of the reaction solvent include chloroform, dichloromethane, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (B-3) can be obtained by reacting compound (B-2) with ethynyltrimethylsilane in the presence of a base. Ethynyltrimethylsilane can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (B-2).
  • Examples of the base include lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide and the like, and can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (B-2).
  • the reaction temperature is -78 ° C to 40 ° C, preferably -78 ° C to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, hexane, toluene and the like, and they can be used alone or in combination.
  • Compound (B-4) can be obtained by reacting compound (B-3) with TBAF.
  • TBAF can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (B-3).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (B-5) can be obtained by subjecting compound (B-4) to a catalytic hydrogenation reaction in the presence of quinoline and Lindlar catalyst.
  • Quinoline can be used in an amount of 0.01 to 0.1 molar equivalents relative to (B-4).
  • the Lindlar catalyst can be used in an amount of 0.01 to 0.1 molar equivalents relative to (B-4).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran, methanol, ethyl acetate and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (B-6) can be obtained by reacting compound (B-5) with an acid.
  • the acid include hydrochloric acid (dioxane solution), trifluoroacetic acid and the like, and 3 to 20 molar equivalents can be used with respect to (B-5).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C.
  • Step 6 Compound (B-7) can be obtained by reacting compound (B-6) with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base. Di-tert-butyl dicarbonate can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to (B-6). Examples of the base include sodium carbonate and potassium carbonate, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to (B-6).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C.
  • Step 7 Compound (B-8) can be obtained by reacting compound (B-7) with 9-borabicyclo [3.3.1] nonane and then treating with sodium hydroxide and aqueous hydrogen peroxide.
  • 9-borabicyclo [3.3.1] nonane can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (B-7).
  • Sodium hydroxide can be used at 5 to 10 molar equivalents relative to (B-7).
  • the hydrogen peroxide solution can be used in an amount of 5 to 150 molar equivalents relative to (B-7).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours. Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (B-9) can be obtained by reacting compound (B-8) with triphenylphosphine and iodine in the presence of imidazole. Triphenylphosphine can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to (B-8).
  • Iodine can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to (B-8).
  • Imidazole can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (B-8).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours. Examples of the reaction solvent include dichloromethane, tetrahydrofuran, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (B-10) can be obtained by reacting compound (B-9) with sodium nitrite. Sodium nitrite can be used at 1 to 10 molar equivalents relative to (B-9).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably ⁇ 20 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Examples of the reaction solvent include DMF, NMP and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (B-11) can be obtained by deprotecting the amine protecting group of compound (B-10) obtained in the above Step 9.
  • the method described in the above document A can be used.
  • Compound (B-13) can be obtained by reacting compound (B-11) with compound (B-12) in the presence of a dehydrating agent and a base.
  • Compound (B-12) can be commercially available or synthesized by a known method, and can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to (B-11).
  • the dehydrating agent include magnesium sulfate and sodium sulfate, and 1 to 3 mole equivalents can be used with respect to (B-11).
  • the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and the base can be used in an amount of 0.1 to 3 mol equivalent to (B-11).
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 to 96 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • reaction solvent examples include dichloromethane, toluene and the like, and they can be used alone or in combination.
  • Compound (B-15) can be obtained by reacting compound (B-13) with compound (B-14) in the presence of a base.
  • Compound (B-14) can be commercially available or synthesized by a known method, and can be used in an amount of 1 to 5 mole equivalents relative to (B-13).
  • Examples of the base include triethylamine and diisopropylethylamine, and the base can be used in an amount of 1 to 10 mol equivalent to (B-13).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
  • the reaction solvent include toluene, dichloromethane, acetonitrile and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (B-16) can be obtained by reacting compound (B-15) with a second generation Grubbs catalyst.
  • the second generation Grubbs catalyst can be used in an amount of 0.01-0.1 mole equivalent to (B-16).
  • the reaction temperature is 50 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 80 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • reaction solvent examples include toluene, xylene and the like, and they can be used alone or in combination.
  • Compound (B-17) can be obtained by reacting compound (B-16) with zinc in the presence of ammonium chloride. Zinc can be used in an amount of 5 to 20 mole equivalents relative to (B-16). Ammonium chloride can be used in an amount of 10 to 100 mole equivalents relative to (B-16).
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • the reaction solvent examples include methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like, and these can be used alone or in combination.
  • the compound (B-18) can be obtained by stirring the compound (B-17) in the presence of a catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst include palladium-carbon, platinum oxide, palladium hydroxide and the like, and it can be used in an amount of 0.01 to 0.1 mole equivalent to (B-18).
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 96 hours, preferably 0.5 to 18 hours.
  • Step 16 Compound (IB) can be obtained from Compound (B-18) obtained in Step 15 above according to Step 8 of Method A above.
  • Compound (C-2) can be obtained by protecting the hydroxyl group of compound (C-1) which can be synthesized commercially or by a known method with a THP group. For example, the method described in the above document A can be used.
  • Compound (C-4) can be obtained by treating compound (C-2) with magnesium and iodine and then reacting with compound (C-3). Magnesium can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to (C-2).
  • Iodine can be used in an amount of 0.001 to 0.01 molar equivalents relative to compound (C-2).
  • Compound (C-3) is commercially available or can be synthesized by a known method.
  • the base can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to compound (C-2).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 2 hours. Examples of the reaction solvent include THF.
  • Compound (C-5) can be obtained by reacting compound (C-4) with p-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base.
  • Paratoluenesulfonyl chloride can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (C-4).
  • the base include triethylamine, pyridine and the like, and 1 to 3 molar equivalents can be used with respect to (C-4).
  • DMAP can be added in an amount of 0.01 to 0.1 mole equivalent.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to room temperature, preferably ⁇ 10 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Examples of the reaction solvent include dichloromethane and dichloroethane.
  • Compound (C-6) can be obtained by deprotecting the THP group of compound (C-5) obtained in Step 3 above.
  • Compound (C-7) can be obtained by treating compound (C-6) with manganese dioxide.
  • Manganese dioxide can be used at 5 to 30 molar equivalents relative to (C-6).
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours. Examples of the reaction solvent include dichloromethane and the like.
  • the compound (C-8) can be obtained from the compound (C-7) obtained in the step 5 and the compound (B-11) obtained in the step 10 of the method B according to the step 11 of the method B. .
  • Step 7 Compound (C-9) can be obtained from Compound (C-8) obtained in Step 6 above according to Step 14 of Method B above.
  • Step 8 Compound (IC) can be obtained from compound (C-9) obtained in the above step 7 according to step 8 of the above-mentioned Method A.
  • Compound (D-2) can be obtained by reacting compound (D-1) with an acrylate ester in the presence of a palladium catalyst and a base. Ligand can also be added.
  • Compound (D-1) is commercially available or can be synthesized by a known method.
  • the palladium catalyst include palladium acetate, bis (tri-tert-butylphosphine) palladium, and the like, and 0.01 to 0.1 molar equivalent can be used with respect to compound (D-1).
  • Examples of the ligand include triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine, and the like, and it can be used at 0.02 to 0.2 molar equivalent relative to compound (D-1).
  • Examples of the base include triethylamine, potassium carbonate, sodium acetate and the like, and the base can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to the compound (D-1).
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably from 80 ° C. to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 1 to 96 hours, preferably 3 to 12 hours.
  • Examples of the reaction solvent include N-methylpyrrolidone and dimethylacetamide, which can be used alone or in combination.
  • Compound (D-4) can be obtained by reacting compound (D-2) with compound (D-3) in the presence of a rhodium catalyst and a base.
  • Compound (D-3) is commercially available or can be synthesized by a known method. It can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (D-2).
  • the rhodium catalyst include chloro (1,5-cyclooctadiene) rhodium dimer, and the like can be used in an amount of 0.01 to 0.1 molar equivalents relative to (D-2).
  • the reaction temperature is room temperature to 120 ° C, preferably 40 to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • reaction solvent examples include methanol, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (D-5) can be obtained by treating compound (D-4) with a base.
  • the base include lithium diisopropylamide and lithium bis (trimethylsilyl) amide, and can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (D-4).
  • the reaction temperature is -78 ° C to room temperature, preferably -20 to 0 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (D-6) can be obtained by deprotecting the carboxylic acid protecting group of compound (D-5) obtained in Step 3 above.
  • the method described in the above document A can be used.
  • the carboxyl group of the compound (D-6) obtained in the above step 4 is converted to an amino group by Curtius rearrangement.
  • the reagent used for the Curtius rearrangement include DPPA, and can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to (D-6).
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably from 50 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • reaction solvent 2- (trimethylsilyl) ethanol, t-BuOH, benzyl alcohol, or the like can be used.
  • Toluene, benzene or the like can also be used as a reaction solvent.
  • the carbamate can be obtained by adding the alcohol.
  • the alcohol can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to (D-6).
  • the obtained carbamate can be deprotected according to the method described in the above-mentioned document A and the like to obtain compound (D-7).
  • Step 6 Compound (ID) can be obtained from Compound (D-7) obtained in Step 5 above according to Step 8 of Method A above.
  • Compound (E-3) can be obtained by reacting compound (E-1) with compound (E-2) in the presence of a catalyst.
  • Compound (E-1) is commercially available or can be synthesized by a known method.
  • Compound (E-2) can be commercially available or synthesized by a known method, and can be used at 1 to 3 mole equivalents relative to (E-1).
  • the catalyst includes 3,5-di-tert-butyl-N ((S-((1S, 2S, 4S, 5R) -5-methylquinuclidin-2-yl) (6-methylquinolin-4-yl ) Methyl) benzamide and the like, and 0.05 to 0.15 molar equivalent can be used with respect to (E-1).
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 12 to 96 hours, preferably 24 to 48 hours. Examples of the reaction solvent include toluene.
  • Compound (E-4) can be obtained by reacting compound (E-3) with Raney nickel.
  • Raney nickel can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to (E-3).
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, methanol, ethanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (E-5) can be obtained by reacting compound (E-4) with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base. Di-tert-butyl dicarbonate can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to (E-4).
  • Examples of the base include sodium carbonate and potassium carbonate, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to (E-4).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, methanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (E-6) can be obtained by reacting compound (E-5) with a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride and lithium borohydride. The reducing agent can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (E-5).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran and the like.
  • Compound (E-7) can be obtained by reacting compound (E-6) with 2-nitrophenyl selenocyanate and tributylphosphine.
  • 2-Nitrophenyl selenocyanate can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (E-6).
  • Tributylphosphine can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (E-6).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C.
  • Step 6 Compound (E-8) can be obtained by reacting compound (E-7) with a peroxide.
  • the peroxide include aqueous hydrogen peroxide and metachloroperbenzoic acid, and 5 to 30 molar equivalents can be used with respect to (E-7).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 0.5 to 18 hours.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran and the like.
  • Step 7 Compound (E-9) can be obtained by deprotecting the amine protecting group of compound (E-8) obtained in the above Step 6.
  • the method described in the above document A can be used.
  • Step 8) Compound (E-10) can be obtained from compound (E-9) obtained in the above Step 7 according to Step 8 of Method A above.
  • Step 9) Compound (E-11) can be obtained by reacting compound (E-10) with potassium osmium (VI) dihydrate in the presence of a reoxidant. Osmium (VI) potassium dihydrate can be used in an amount of 0.01 to 0.1 molar equivalents relative to (E-10).
  • Examples of the reoxidizing agent include NMO and can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (E-10).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 0.5 to 18 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, acetone, t-butanol, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (E-12) can be obtained by reacting compound (E-11) with methanesulfonyl chloride in the presence of a base. Methanesulfonyl chloride can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to (E-11).
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine and the like, and 1 to 3 molar equivalents can be used with respect to (E-11).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (E-13) can be commercially available or synthesized by a known method, and can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to (E-12).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 72 hours, preferably 0.5 to 3 hours. Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran and DMF, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (E-15) can be obtained by reacting compound (E-14) with magnesium under ultrasonic irradiation. Magnesium can be used at 5 to 20 molar equivalents relative to (E-14).
  • the reaction temperature is 0 ° C.
  • Step 13 Compound (E-17) can be obtained by reacting compound (E-15) with compound (E-16) in the presence of an acid and a reducing agent.
  • Compound (E-16) can be commercially available or synthesized by a known method, and can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (E-15).
  • the reducing agent include sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride. The reducing agent can be used in an amount of 1 to 10 mole equivalents relative to (E-15).
  • Examples of the acid include acetic acid and the like, and can be used in an amount of 0.1 to 1 mole equivalent to (E-15).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran, dichloromethane, methanol and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (IE) can be obtained by reacting compound (E-17) with sodium iodide. Sodium iodide can be used in an amount of 1-30 mol equivalent to (E-17).
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature of the solvent, preferably from 50 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Examples of the reaction solvent include DMF, NMP and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (F-3) can be obtained by reacting compound (F-1) with compound (F-2) in the presence of a base.
  • Compound (F-1) is commercially available or can be synthesized by a known method.
  • Compound (F-2) can be commercially available or synthesized by a known method, and can be used at 1 to 3 molar equivalents relative to (F-1).
  • Examples of the base include sodium hydride, sodium methoxide and the like, and 1 to 3 molar equivalents can be used with respect to (F-1).
  • the reaction temperature is 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably 40 ° C. to 70 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours, preferably 2 to 8 hours.
  • Examples of the reaction solvent include tetrahydrofuran and DMF, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (F-4) can be obtained by reacting compound (F-3) with samarium iodide. Samarium iodide can be used at 1 to 5 molar equivalents relative to (F-3).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C.
  • reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 6 hours.
  • An example of the reaction solvent is tetrahydrofuran.
  • Compound (F-5) can be obtained by reacting compound (F-4) with trimethyloxonium tetrafluoroborate and then with a reducing agent.
  • Trimethyloxonium tetrafluoroborate can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to (F-4).
  • the reducing agent include sodium cyanoborohydride, diborane and the like, and 1 to 10 molar equivalents can be used with respect to (F-4).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C.
  • Compound (F-7) can be obtained by reacting compound (F-5) with compound (F-6) in the presence of a base.
  • Compound (F-6) can be commercially available or synthesized by a known method, and can be used at 1 to 2 molar equivalents relative to (F-5).
  • Examples of the base include diisopropylethylamine, potassium carbonate and the like, and 1 to 5 molar equivalents can be used with respect to (F-5).
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to the reflux temperature of the solvent, preferably room temperature to 80 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran, acetonitrile, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (F-8) can be obtained by deprotecting the carboxylic acid protecting group of compound (F-7) obtained in Step 4 above. For example, the method described in the above document A can be used.
  • Step 6 In the presence of benzyl alcohol, compound (F-8) can be converted to compound (F-9) by Curtius rearrangement.
  • Step 7 Compound (IF) can be obtained from Compound (F-9) obtained in Step 6 above according to Steps 7 and 8 of Method A above.
  • the compound represented by the formula (I) or formula (IA) obtained by the above general synthesis method can be isolated and purified by known means (for example, chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound according to the present invention has a TrkA inhibitory action, pain associated with osteoarthritis, rheumatoid arthritis, fracture, interstitial cystitis, chronic pancreatitis, and prostatitis; chronic low back pain, diabetic peripheral neuropathic pain , Postoperative pain, pelvic pain, nociceptive pain typified by cancer pain, neuropathic pain, acute pain and chronic pain; and treatment of cancer, inflammatory diseases, allergic diseases and skin diseases It is useful as an agent and / or preventive agent.
  • the compound of the present invention has not only a TrkA inhibitory action but also a usefulness as a medicine, and has any or all of the following excellent features.
  • CYP enzymes for example, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, etc.
  • Good pharmacokinetics such as high bioavailability and moderate clearance.
  • e Not mutagenic.
  • composition of the present invention can be administered either orally or parenterally.
  • parenteral administration include transdermal, subcutaneous, intravenous, intraarterial, intramuscular, intraperitoneal, transmucosal, inhalation, nasal, eye drop, ear drop, and intravaginal administration.
  • a solid preparation for internal use for example, tablets, powders, granules, capsules, pills, films, etc.
  • a liquid for internal use for example, suspension
  • Preparations, emulsions, elixirs, syrups, limonades, spirits, fragrances, extracts, decoctions, tinctures, etc. may be prepared and administered.
  • the tablets may be sugar-coated tablets, film-coated tablets, enteric-coated tablets, sustained-release tablets, troches, sublingual tablets, buccal tablets, chewable tablets or orally disintegrating tablets, and the powders and granules are dry syrups.
  • the capsule may be a soft capsule, a microcapsule or a sustained release capsule.
  • injections When the pharmaceutical composition of the present invention is administered parenterally, injections, drops, external preparations (for example, eye drops, nasal drops, ear drops, aerosols, inhalants, lotions, injections, coatings) Any of the commonly used dosage forms such as gargle, enema, ointment, plaster, jelly, cream, patch, patch, external powder, suppository, etc.).
  • the injection may be an emulsion such as O / W, W / O, O / W / O, W / O / W type.
  • Various pharmaceutical additives such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and the like suitable for the dosage form can be mixed with the effective amount of the compound of the present invention as necessary to obtain a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition can be obtained by changing the effective amount, dosage form and / or various pharmaceutical additives of the compound of the present invention as appropriate, so that it can be used for pediatric, elderly, critically ill patients or surgery. You can also
  • the pediatric pharmaceutical composition is preferably administered to a patient under the age of 12 or 15 years. Also, the pediatric pharmaceutical composition can be administered to patients less than 27 days after birth, 28 to 23 months after birth, 2 to 11 years old, or 12 to 17 years old or 18 years old.
  • the elderly pharmaceutical composition is preferably administered to a patient over 65 years of age.
  • the dose of the compound of the present invention is preferably set in consideration of the patient's age, body weight, type and degree of disease, route of administration, etc., but usually 0.05 to 100 mg / kg / day when administered orally. Preferably, it is within the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, although it varies greatly depending on the administration route, it is usually 0.005 to 10 mg / kg / day, preferably 0.01 to 1 mg / kg / day. This may be administered once to several times a day.
  • the compound of the present invention is used in combination with a pain treatment agent, an anti-inflammatory agent, an anticancer agent or the like (hereinafter referred to as a concomitant drug) for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
  • a concomitant drug for the purpose of enhancing the action of the compound or reducing the dose of the compound.
  • Can do a pain treatment agent, an anti-inflammatory agent, an anticancer agent or the like
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and these may be administered to the administration subject at the same time or may be administered with a time difference.
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as two types of preparations containing each active ingredient, or may be administered as a single preparation containing both active ingredients.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • pain treatment agents examples include cyclooxygenase inhibitors (eg, ketoprofen, celecoxib), neuropathy treatment agents (eg, pregabalin), antidepressants (eg, duloxetine, amitriptyline), opioid receptor agonists (eg, morphine, Tramadol), local anesthetics (eg, lidocaine), ketamine, acetaminophen and the like.
  • neuropathy treatment agents eg, pregabalin
  • antidepressants eg, duloxetine, amitriptyline
  • opioid receptor agonists eg, morphine, Tramadol
  • local anesthetics eg, lidocaine
  • ketamine acetaminophen and the like.
  • anti-inflammatory agent examples include steroid agents (eg, prednisolone), antihistamine agents (eg, loratadine) and the like.
  • Anticancer agents include, for example, molecular targeting agents (eg, lapatinib, rituximab), alkylating agents (eg, cyclophosphamide), antimetabolites (eg, methotrexate), alkaloid agents (eg, paclitaxel), platinum Agents (eg, oxaliplatin), hormone agents (eg, tamoxifen, leuprorelin) and the like.
  • molecular targeting agents eg, lapatinib, rituximab
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide
  • antimetabolites eg, methotrexate
  • alkaloid agents eg, paclitaxel
  • platinum Agents eg, oxaliplatin
  • hormone agents eg, tamoxifen, leuprorelin
  • Step 5 Synthesis of Compound 6 To a solution of compound 5 (801 mg, 3.65 mmol) in dichloromethane (2 mL) was added hydrochloric acid 5 mL (4 mol / L, 1,4-dioxane solution), and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution was concentrated to obtain compound 6 (421 mg, yield 100%).
  • Step 6 Synthesis of Compound 7 Compound 6 (5.11 g, 33.7 mmol) and sodium carbonate (17.86 g, 169 mmol) were dissolved in THF (20 mL) and water (20 mL). -Tert-Butyl (8.61 mL, 37.1 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Step 7 Synthesis of Compound 8 9-BBN (169 mL, 85 mmol) was added dropwise to a solution of compound 7 (6.5 g, 30.2 mmol) in THF (65 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours and a half.
  • 2 mol / L sodium hydroxide (106 mL, 211 mmol) and then 30% aqueous hydrogen peroxide (100 mL, 3263 mmol) were added under ice cooling, and the mixture was further stirred for 1.5 hours.
  • a saturated sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 9 Synthesis of Compound 10 Sodium nitrite (619 mg, 8.97 mmol) was added to a DMF (0.5 mL) solution of compound 9 (385 mg, 1.12 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under light shielding. Water was added to the reaction solution and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 10 (197 mg, yield 67%).
  • Step 2 Synthesis of Compound 13 Under a nitrogen stream, granular magnesium (0.401 g, 16.5 mmol) and iodine (19 mg, 0.075 mmol) were mixed, and Compound 12 (4.07 g, 15 mmol) in anhydrous THF (20 mL) About 5 mL was dropped. The reaction solution was heated to 55 ° C., and after confirming the start of the reaction, the remaining THF solution of Compound 12 was added dropwise. After completion of dropping, the reaction solution was kept at 55 ° C. and stirred for 2 hours. After cooling to 0 ° C., ethylene oxide (1.1 mol / L THF solution, 54.5 mL, 60 mmol) was added dropwise.
  • the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate; 1: 1) to obtain Compound 16 as a crudely purified substance.
  • the obtained compound 16 was dissolved in methanol (55 mL) and THF (90 mL), NH 4 Cl (9.34 g, 175 mmol) and zinc powder (11.42 g, 175 mmol) were sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • the reaction solution was filtered through celite and washed with methanol, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 Synthesis of Compound 19
  • Compound 18 (1.94 g, 5.87 mmol) was dissolved in toluene (77.6 mL), and second generation Grubbs catalyst (249 mg, 0.294 mmol) was added. The mixture was stirred for 5 hours under reflux with heating in a nitrogen atmosphere. The reaction solution was removed from the oil bath, a second generation Grubbs catalyst (100 mg, 0.117 mmol) was added, and the mixture was stirred for 4.5 hours under heating and reflux in a nitrogen atmosphere. The reaction solution was returned to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 19 (918 mg, yield 52%).
  • Step 3 Synthesis of Compound 20
  • Compound 19 (59.7 mg, 0.197 mmol) was dissolved in THF (1.2 mL) and methanol (0.6 mL), and zinc (194 mg, 2.96 mmol) and sodium chloride (158 mg, 2 .96 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 9.5 hours and then allowed to stand overnight.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, the insoluble material was filtered off, and the solid was washed with ethyl acetate and water. The filtrate was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine.
  • Step 4 Synthesis of Compound 21
  • Compound 20 (30 mg, 0.110 mmol) was dissolved in ethanol (2 mL), 10% palladium carbon (50% water-containing product, 24.8 mg, 0.005 mmol) was added, and room temperature under hydrogen atmosphere And stirred for 5.5 hours. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the insoluble material was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 21 (23.9 mg, 79.1%).
  • Lithium aluminum hydride (4.77 mg, 0.126 mmol) was added, and the mixture was stirred for 3.5 hours under heating and reflux under a nitrogen atmosphere.
  • the reaction solution was returned to room temperature, sodium sulfate decahydrate (540 mg, 1.68 mmol) and ethyl acetate were added, and the mixture was stirred for 90 minutes.
  • the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give compound 22 (19.5 mg, 89%).
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain an intermediate crude product (1.06 g, yield 107%).
  • the crude product was dissolved in THF (10 ml), 30% aqueous hydrogen peroxide solution (3.2 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 3 days.
  • the precipitated solid was separated into a furnace, and a saturated sodium hydrogen carbonate solution (1 mol / L) was further added to the furnace liquid, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Trimethyloxonium tetrafluoroborate (212 mg, 1.43 mmol) was added and stirred overnight at room temperature.
  • the reaction solution was concentrated, dissolved in methanol (4 mL), and sodium cyanoborohydride (225 mg, 3.58 mmol) was added.
  • Bromocresol green was added as a pH indicator, and the mixture was stirred for 2 hours while appropriately adding a 2 mol / L hydrogen chloride-methanol solution to keep the reaction solution acidic.
  • Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, extracted with chloroform, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Triethylamine (0.042 mL, 0.152 mmol) and Compound Y (56.8 mg, 0.152 mmol) that can be synthesized by a known method (WO2012158413) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction solution was directly purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain compound (I-40) (racemate, 46.7 mg, yield 58%).
  • Step 2 Synthesis of Compound 59
  • the residue obtained in Step 1 above was dissolved in 1,4-dioxane (50 mL), and Compound V (the synthesis method is described in WO2012 / 158413) (5.08 g, 15.8 mmol), phosphorus Tripotassium acid (6.71 g, 31.6 mmol), XPhos aminobiphenyl palladium dichloride precatalyst (0.622 g, 0.790 mmol) and water (25 mL) were added and stirred at 90 ° C. for 4 hours. To the reaction solution was added saturated brine, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate.
  • Test Example 1 Cell growth inhibitory activity (TF-1 assay) Human receptor genes (TrkA, TrkB, TrkC, p75) for each neurotrophic factor were introduced into TF-1 cells (ATCC Number: CRL-2003), a human erythroleukemia cell line, using retroviral vectors, Cells that stably express high levels of the receptor are produced. It should be noted that TF-1 cells introduced with TrkA and p75 were used for evaluation of inhibitory activity against NGF, TF-1 cells introduced with TrkB and p75 were used for evaluation of inhibitory activity against BDNF, and TrkC and p75 were used for evaluation of NT-3. TF-1 cells into which is introduced are used.
  • test substance (final concentration 20 ⁇ mol / L to 0.05 nmol / L) prepared in 200 nL DMSO is added to a white 384-well flat bottom plate.
  • Each TF-1 cell and each ligand in RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum were 400 TrkA and p75 expressing cells, 800 TrkC and p75 expressing cells, and 800 TrkB and p75 expressing cells per well.
  • human NGF is adjusted to a final concentration of 4 ng / mL
  • human BDNF and human NT-3 are adjusted to a final concentration of 8 ng / mL, and 40 ⁇ L is added to each well.
  • Inhibition rate (%) (1 ⁇ (Luminescence when test substance is added ⁇ Inhibitory activity 100% luminescence) / (Inhibitory activity 0% luminescence ⁇ Inhibitory activity 100% luminescence)) ⁇ 100
  • the inhibition rate was calculated for 10 points from a compound concentration of 20 ⁇ mol / L to a 3-fold dilution series of 1 nmol / L, or 10 points from 1 ⁇ mol / L to a 3-fold dilution series of 0.05 nmol / L, and an IC50 value (nmol was determined by logistic approximation). / L).
  • Test Example 1-1 Efficacy evaluation by Brennan postoperative pain model Under model anesthetized rats under anesthesia with isoflurane, the skin and fascia at the bottom of the hind limb were incised. Cut the skin with a scalpel from about 0.5 cm from the left hind limb to the tip of the foot using a scalpel, lift the plantar muscles and incise vertically with a scalpel, then cut the skin with 5-0 nylon thread. Two places were sutured. Evaluation (1) Randall-Selitto test The effect on mechanical hyperalgesia was evaluated by analgesiometer.
  • an analgesiometer was used to compress the hind limbs of the rat so that the stimulation pressure increased by 16g per second, and the pressure when the rat showed escape behavior was taken as the pain threshold. Pain thresholds were evaluated for the left and right hind limbs and used as pre-treatment pain thresholds. Animals with an operating pain threshold of 80 g or less and a preoperative pain threshold of 100 to 160 g were used. In order to train the animals, the same operation was performed before measuring the pre-treatment pain threshold. The compound of the present invention was administered to the adopted animals. The compound of the present invention was prepared as a suspension or solution and administered intravenously or subcutaneously.
  • the pain threshold value of the left and right hind limbs was evaluated and set as a post-treatment pain threshold value.
  • The% reversal value was calculated by the following method, and the analgesic action of the compounds was compared.
  • % reversal 100 ⁇ (post-treatment pain threshold minus pre-treatment pain threshold) / (pre-operative pain threshold ⁇ pre-treatment pain threshold) (result)
  • Compound I-15 31% reversal (4 mg / kg)
  • Compound I-63 33% reversal (6 mg / kg) Evaluation (2) Electric von Frey test After surgery, the effect on mechanical hyperalgesia is evaluated using an electric von Frey device.
  • the compound of the present invention is administered to the adopted animal.
  • the compound of the present invention is prepared as a suspension or solution and administered intravenously or subcutaneously.
  • the pain threshold value of the left and right hind limbs is evaluated and set as a post-treatment pain threshold value.
  • the pain threshold value of the left and right hind limbs is evaluated and set as a post-treatment pain threshold value.
  • the compound represented by formula (I) or formula (IA) according to the present invention may be any compound that has a TrkA receptor inhibitory action and inhibits human TrkA receptor.
  • the IC50 is preferably 5000 nM or less, more preferably 1000 nM or less, and even more preferably 100 nM or less.
  • Test Example 2 Measurement of chick TrkA inhibitory activity
  • a test substance final concentration 200 ⁇ M to 1 pM dissolved in 0.4 ⁇ L of DMSO was added.
  • the assay buffer [100 mmol / L 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid (HEPES), 10 mmol / L magnesium chloride, 0.003 vol% Brij-35, 0.004 vol 7.5 ⁇ L of TrkA (TrkA, PV3144, Life Technologies, final concentration 1 nM) diluted with% Tween20 and 1 mmol / L dithiothreule] was added and pretreated at room temperature for 15 minutes.
  • HEPES 2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid
  • Fluorescently labeled substrate FL-Peptide 27, 760424, Perkin Elmer, final concentration of 1.5 ⁇ M
  • ATP final concentration of 500 ⁇ M
  • ATP final concentration of 500 ⁇ M
  • a termination buffer [100 mmol / L HEPES, 40 mmol / L ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 10 mmol / L magnesium chloride, 0.003 vol% Brij-35, 0.004 vol% Tween 20, The enzyme reaction was stopped by adding 15 ⁇ L of 1 mmol / L dithiothreule and 0.16 vol% Coating Reagent 3].
  • a mobility shift assay device (LabChip EZ Reader II, Caliper Life Sciences), the fluorescence intensity of the fluorescently labeled substrate and the phosphorylated fluorescently labeled substrate was measured. Was calculated.
  • the phosphorylation inhibition rate of the test substance was determined by the following formula 2 using the well added with DMSO as a solvent as a negative control and the well not added with TrkA as a positive control.
  • Phosphorylation inhibition rate (%) (1 ⁇ (conversion rate at the time of addition of test substance ⁇ conversion rate of positive control) / (conversion rate of negative control ⁇ conversion rate of positive object)) ⁇ 100 10 points from a test substance concentration of 20 nmol / L to a 3-fold dilution series of 1 pmol / L, or 10 points from 2 ⁇ mol / L to a 3-fold dilution series of 0.1 nmol / L, or 200 ⁇ mol / L to a 3-fold dilution series of 10 nmol / L
  • the inhibition rate was determined for 10 points up to L, or 15 points from 200 ⁇ mol / L to 3-fold dilution series 0.04 nmol / L, and the IC50 value (nmol / L) was calculated by the logistic approximation method.
  • the evaluation results regarding the TrkA inhibitory activity of the compounds of the present invention are shown below.
  • the IC50 value is “A” when 0 nM or more and less than 100 nM, “B” when 100 nM or more and less than 1000 nM, and “C” when 1000 nM or more.
  • hERG Test Example 3 For the purpose of evaluating the risk of prolonging the electrocardiogram QT interval of the compound of the present invention, ventricle using Chinese hamster ovary cells (CHO) cells expressing human ether-a-go-related gene (hERG) channels.
  • CHO Chinese hamster ovary cells
  • hERG human ether-a-go-related gene
  • the cell was held at a membrane potential of ⁇ 80 mV by a whole cell patch clamp method, and after applying a leak potential of ⁇ 50 mV, a depolarization stimulus of +20 mV for 2 seconds, further records the I Kr induced repolarization stimulated when given 2 seconds -50 mV.
  • a medium an extracellular solution in which the medium and the compound of the present invention are dissolved at a target concentration is applied to the cells for 7 minutes or longer at room temperature.
  • the absolute value of the maximum tail current is measured based on the current value at the holding membrane potential by using analysis software (QPatch Assay software; Sophion Bioscience A / S). Further, the maximum tail current after application of the compound of the present invention relative to the maximum tail current after application of the medium is calculated as an inhibition rate, and the influence of the compound of the present invention on I Kr is evaluated.
  • Test Example 4 CYP Inhibition Test O-deethylation of 7-ethoxyresorufin as a typical substrate metabolic reaction of human major CYP5 molecular species (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) using commercially available pooled human liver microsomes CYP1A2), methyl-hydroxylation of tolbutamide (CYP2C9), 4′-hydroxylation of mephenytoin (CYP2C19), O-demethylation of dextromethorphan (CYP2D6), and hydroxylation of terfenadine (CYP3A4) The degree to which the metabolite production amount is inhibited by the compound of the present invention is evaluated.
  • reaction conditions were as follows: substrate, 0.5 ⁇ mol / L ethoxyresorufin (CYP1A2), 100 ⁇ mol / L tolbutamide (CYP2C9), 50 ⁇ mol / L S-mephenytoin (CYP2C19), 5 ⁇ mol / L dextromethorphan (CYP2D6), 1 ⁇ mol / L terfenadine (CYP3A4); reaction time, 15 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; enzyme, pooled human liver microsome 0.2 mg protein / mL; compound concentration of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points) .
  • each of 5 types of substrate, human liver microsome, and the compound of the present invention are added in the above composition in a 50 mmol / L Hepes buffer solution, and NADPH, a coenzyme, is added as an indicator for metabolic reaction.
  • NADPH a coenzyme
  • resorufin CYP1A2 metabolite
  • a fluorescent multilabel counter or LC / MS / MS
  • tolbutamide hydroxide CYP2C9 metabolite
  • mephenytoin 4 ′ hydroxylated The body CYP2C19 metabolite
  • dextrorphan CYP2D6 metabolite
  • terfenadine alcohol CYP3A4 metabolite
  • the control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the drug was dissolved, to the reaction system, the residual activity (%) was calculated, and the IC 50 was calculated by inverse estimation using a logistic model using the concentration and the inhibition rate. calculate.
  • CYP3A4 (MDZ) MBI Test This test evaluates the mechanism based inhibition (MBI) ability from the enhancement by metabolic reaction regarding CYP3A4 inhibition of the compounds of the present invention. Pooled human liver microsomes were used to evaluate CYP3A4 inhibition using midazolam (MDZ) 1-hydroxylation as an indicator.
  • reaction conditions are as follows: substrate, 10 ⁇ mol / L MDZ; pre-reaction time, 0 or 30 minutes; reaction time, 2 minutes; reaction temperature, 37 ° C .; pooled human liver microsome, pre-reaction 0.5 mg / mL, reaction time 0.05 mg / mL (when diluted 10-fold); concentration at the time of pre-reaction of the compound of the present invention 1, 5, 10, 20 ⁇ mol / L (4 points).
  • a control (100%) was obtained by adding only DMSO, which is a solvent in which the compound of the present invention was dissolved, to the reaction system, and the residual activity (%) when the compound of the present invention was added at each concentration was calculated.
  • IC was calculated by inverse estimation using a logistic model. Preincubation 0 min IC / Preincubation 30 min IC was defined as the Shifted IC value, and when the Shifted IC was 1.5 or more, Positive, and when the Shifted IC was 1.0 or less, it was defined as Negative.
  • Administration method Oral administration is forcibly administered into the stomach with an oral sonde. Intravenous administration is performed from the tail vein using a syringe with an injection needle. (6) Evaluation items: Blood is collected over time, and the concentration of the compound of the present invention in plasma is measured using LC / MS / MS. (7) Statistical analysis: The plasma concentration-time curve area (AUC) is calculated by the moment analysis method for the plasma concentration of the compound of the present invention, and the bio of the compound of the present invention is calculated from the AUC of the oral administration group and the intravenous administration group. Calculate availability (BA).
  • Micro F buffer (K 2 HPO 4 : 3.5 g / L, KH 2 PO 4 : 1 g / L, (NH 4 ) 2 SO 4 : 1 g / L, citrate Bacteria were suspended in sodium dihydrate: 0.25 g / L, MgSO 4 ⁇ 7H 2 0: 0.1 g / L, and 120 mL Exposure medium (biotin: 8 ⁇ g / mL, histidine: 0.2 ⁇ g / mL, Glucose: MicroF buffer containing 8 mg / mL).
  • TA100 strain is prepared by adding a bacterial solution adjusted within the range of 3.1 to 3.42 mL to 130 mL of Exposure medium adjusted within the range of 120 to 130 mL.
  • Compound DMSO solution of the present invention maximal dose of 50 mg / mL to several-fold dilution at 2-3 times common ratio
  • DMSO as a negative control
  • non-metabolic activation conditions as a positive control
  • Test Example 9 Metabolic Stability Test A commercially available pooled human liver microsome and the compound of the present invention were reacted for a certain period of time, and the residual rate was calculated by comparing the reaction sample with the unreacted sample to evaluate the degree of metabolism of the compound of the present invention in the liver. .
  • Test Example 10 Powder Solubility Test An appropriate amount of the compound of the present invention is put in an appropriate container, and each container is pH 4 citrate buffer (100 mmol / L citric acid / monohydrate aqueous solution and 100 mmol / L trisodium citrate / dihydrate). Mix an appropriate amount of aqueous solution and adjust to pH 4), JP-2 solution (dissolving 3.40 g of potassium dihydrogen phosphate and 3.55 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate in water to 1000 mL, add 1 volume of water to 1 volume) ) 200 ⁇ L at a time. When the entire amount is dissolved after the addition of the test solution, the compound of the present invention is appropriately added. After sealing and shaking at 25 ° C.
  • the compound of the present invention is quantified using HPLC by the absolute calibration curve method.
  • SPE solid phase extraction
  • JP-2 liquid composition A: Dissolve 3.40 g of potassium dihydrogen phosphate and 3.55 g of anhydrous disodium hydrogen phosphate in water to make 1000 mL.
  • Formulation Examples are merely illustrative and are not intended to limit the scope of the invention.
  • Formulation Example 1 Tablet A compound of the present invention, lactose and calcium stearate are mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate is added and compressed to form tablets.
  • Formulation Example 2 Capsule The compound of the present invention, lactose and calcium stearate are uniformly mixed to form a powder as a powder or fine granules. It is filled into a capsule container to form a capsule.
  • Formulation Example 3 Granules The compound of the present invention, lactose and calcium stearate are uniformly mixed, compression-molded, pulverized, sized and sieved to give granules of an appropriate size.
  • Formulation Example 4 Orally disintegrating tablet The compound of the present invention and crystalline cellulose are mixed and tableted after granulation to obtain an orally disintegrating tablet.
  • Formulation Example 5 Dry syrup The compound of the present invention and lactose are mixed, pulverized, sized and sieved to obtain a dry syrup of an appropriate size.
  • Formulation Example 6 Injection The compound of the present invention and a phosphate buffer are mixed to form an injection.
  • Formulation Example 7 Instillation A compound of the present invention and a phosphate buffer are mixed to form an instillation.
  • Formulation Example 8 Inhalant The compound of the present invention and lactose are mixed and finely pulverized to make an inhalant.
  • Formulation Example 9 Ointment The compound of the present invention and petrolatum are mixed to form an ointment.
  • Formulation Example 10 Patch A compound of the present invention and a base such as an adhesive plaster are mixed to obtain a patch.
  • the compounds of the present invention have TrkA inhibitory activity, and diseases associated with TrkA, such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, fractures, interstitial cystitis, pain associated with chronic pancreatitis and prostatitis; Diabetic peripheral neuropathic pain, postoperative pain, pelvic pain, nociceptive pain typified by cancer pain, neuropathic pain, acute pain and chronic pain; and cancer, inflammatory diseases, allergic diseases It is useful for skin diseases and the like.
  • diseases associated with TrkA such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis, fractures, interstitial cystitis, pain associated with chronic pancreatitis and prostatitis
  • Diabetic peripheral neuropathic pain, postoperative pain, pelvic pain, nociceptive pain typified by cancer pain, neuropathic pain, acute pain and chronic pain
  • cancer inflammatory diseases, allergic diseases It is useful for skin diseases and the like.

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Abstract

本発明は、ＴｒｋＡ阻害活性を有する化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。 式（Ｉ）：（式中、式（ＩＩ）： で示される基は、式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）： （式中、Ｗは窒素原子等、ＲＡおよびＲＡ'は置換若しくは非置換のアルキル等、Ｒ３およびＲ４は水素原子等、環Ｄは置換若しくは非置換のベンゼン環等、ＵＡ、ＵＢおよびＵは－Ｏ－等、ｔは１～４の整数、Ｂ１は置換若しくは非置換のフェニル等、Ｂ２は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基等、Ｒ２は水素原子等）であり、－Ｚ－は－ＮＲ５－等、－Ｌ－は－Ｃ（＝Ｘ）－等、－ＺＡ－は－ＮＲ５－等、＝Ｘは＝Ｏ等、Ｒ５およびＲ５Ａは水素原子等であり、環Ｃは置換若しくは非置換の芳香族複素環等）で示される化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。

Description

ＴｒｋＡ阻害活性を有する縮合複素環および縮合炭素環誘導体
　本発明は、ＴｒｋＡの阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
　Tropomyosin receptor kinase（Ｔｒｋ）ファミリーは、受容体型チロシンキナーゼに属し、神経栄養因子（ニューロトロフィン；ＮＴ）と総称される液性因子の受容体として機能する。Ｔｒｋファミリーとしては、神経成長因子（ＮＧＦ）の高親和性受容体であるＴｒｋＡ、脳由来栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ－４／５の高親和性受容体であるＴｒｋＢ、ならびにＮＴ－３の高親和性受容体であるＴｒｋＣの３つのサブタイプが知られており、生体内で様々な機能を発揮することが知られている。ＴｒｋＡは、主に末梢神経や脳の神経細胞に発現し生体内においてニューロンの発生、分化、機能維持に重要な役割を担っていることが知られており、その遺伝的変異は無痛無汗症となることが知られている（特許文献１および２、非特許文献１－３）。ＮＧＦによって末梢神経のＴｒｋＡが活性化されると、痛覚過敏が惹起されることが知られている（非特許文献４－６）。抗ＮＧＦ抗体を用いた臨床および非臨床試験結果、あるいはＴｒｋ阻害剤を用いた非臨床試験の結果より、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛の様々な痛みにＮＧＦ－ＴｒｋＡシグナル、またはＮＴ－Ｔｒｋシグナルが関与していることが報告されている（特許文献１および２、非特許文献７および８）。
　また、Ｔｒｋは神経芽腫、前立腺がん、肺がん、乳がん、胃がん、および膵がんなどの種々のがん細胞に発現し、がん細胞の増殖や遊走に関連していることが報告されている。また、肺がんでは、ＴｒｋＡのキナーゼドメインが融合した蛋白ががん細胞の増殖に関与することが報告されている。さらに非臨床癌モデルでは、Ｔｒｋ阻害剤が癌の増殖と転移を抑制することが報告されている（特許文献１および２、非特許文献９－１２）。また、ＴｒｋＡは、肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞やＢ細胞などの免疫担当細胞、ならびにケラチノサイ卜などにも発現しており、ＮＧＦ－ＴｒｋＡシグナル、またはＮＴ－Ｔｒｋシグナルが、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患、喘息、鼻炎、などのアレルギー性疾患、ならびに乾癬、アトピー性皮膚炎、掻痒などの皮膚疾患に関与する可能性が報告されている（特許文献１および２）。加えて、ＮＧＦ－ＴｒｋＡシグナル阻害によって膀胱炎による過活動膀胱が改善することが報告されている（特許文献１）。また、ＮＴ－Ｔｒｋシグナルは、シェーグレン症候群（特許文献１）、子宮内膜症（特許文献１）への関与が報告されている。また、ＴｒｋＡはクルーズ・トリパノソーマ感染症(シャーガス病)の感染過程に重要であると考えられている（特許文献１）。そのため、ＴｒｋＡのキナーゼ活性を阻害する化合物は、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛などの各種の疼痛や、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの様々な疾患の治療薬として有用である。
　ＴｒｋＡ阻害作用を有する化合物が特許文献１－２０および非特許文献６、１３－１４に開示されている。しかしながら、いずれの文献にも、本発明に関連する化合物は記載も示唆もされていない。
国際公開第２０１４／０７８３２５号明細書 国際公開第２０１３／１６１９１９号明細書 国際公開第２０１２／１５８４１３号明細書 国際公開第２０１４／０７８４５４号明細書 国際公開第２０１４／０７８４１７号明細書 国際公開第２０１４／０７８４０８号明細書 国際公開第２０１４／０７８３７８号明細書 国際公開第２０１４／０７８３７２号明細書 国際公開第２０１４／０７８３３１号明細書 国際公開第２０１４／０７８３２８号明細書 国際公開第２０１４／０７８３２３号明細書 国際公開第２０１４／０７８３２２号明細書 国際公開第２０１４／０５３９６７号明細書 国際公開第２０１４／０５３９６５号明細書 国際公開第２０１４／０５３９６８号明細書 国際公開第２０１５／１７５７８８号明細書 国際公開第２０１６／１１６９００号明細書 国際公開第２０１６／０２１６２９号明細書 国際公開第２０１７／００６９５３号明細書 国際公開第２０１７／１３５３９９号明細書
Clinical Science、第110巻、175-191頁、2006年 Nature Reviews Neuroscience、第4巻、299-309頁、2003年 Clinical Genetics、第82巻、341-350頁、2012年 Anesthesiology、第115巻、189-204頁、2011年 Journal of Neurochemistry、第124巻、276-289頁、2013年 Expert Opinion on Therapeutic Patents、第24巻、731-744頁、2014年 Bone、第48巻、389-398頁、2011年 Molecular Pain、第6巻、87頁、2010年 Dermato-Endocrinology、第3巻、32-36頁、2011年 Leukemia、第21巻、2171-2180頁、2007年 Cancer Research、第62巻、986-989頁、2002年 Nature Medicine、第19巻、1469-1472頁、2013年 Journal of Medicinal Chemistry、第57巻、5800-5816頁、2014年 Expert Opinion on Therapeutic Patents、第19巻、305-319頁、2009年
　本発明の目的は、ＴｒｋＡ阻害活性を有する化合物またはその製薬上許容される塩、またはそれらを含有する医薬組成物を提供することにある。
　本発明は、ＴｒｋＡ阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患の治療および／または予防に有用な化合物またはその製薬上許容される塩に関する。
　本発明は、以下の項目１）～２７）および１０１）～１０７）に関する。
　１）一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で示される基は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｗは、窒素原子またはＣＲＷであり；
　ＲＷは、水素原子、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり；
　ＲＡは、置換若しくは非置換のアルキル、ハロゲン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　ＲＡ’は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、オキソを形成してもよく；
　環Ｄは、置換若しくは非置換のベンゼン環または置換若しくは非置換の６員芳香族複素環であり；
　ＵＡおよびＵＢは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲＢ－または－ＣＲＣＲＤ－であり；
　Ｕは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲＢ－または－ＣＲＣＲＤ－であり；
　ｔは、１～４の整数であり；
　ＲＢは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
　ＲＣは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
　ＲＤは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；またはＲＣおよびＲＤは一緒になって、オキソ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
　Ｂ１は、置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基であり；
　Ｂ２は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
　Ｒ２は、水素原子、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイル）で示される基であり；
　－Ｚ－は、－ＮＲ５－、－Ｏ－または－ＣＲ６Ｒ７－であり；
　－Ｌ－は、－Ｃ（＝Ｘ）－または－ＳＯ２－であり；
　＝Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１０または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり；
　－ＺＡ－は、－ＮＲ５Ａ－または－ＣＲ６ＡＲ７Ａ－であり；
　Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
　Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ７およびＲ７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり；
　Ｒ１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり；
　Ｒ１１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
　Ｒ１２は、水素原子またはシアノであり；
　環Ｃは、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環である）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
を除く）またはその製薬上許容される塩。
　２）－Ｚ－が－ＮＲ５－であり、－Ｌ－が－Ｃ（＝Ｏ）－であり、－ＺＡ－が－ＮＲ５Ａ－である、上記項目１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　３）Ｒ５およびＲ５Ａが水素原子である、上記項目１）または２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　４）環Ｃが置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である、上記項目１）～３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　５）環Ｃが、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって隣接する炭素原子と共に、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）で示される環である、上記項目１）～４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　６）Ｒ１３が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、Ｒ１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ１５が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　７）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で示される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ｗ、Ｕ、ｔおよび環Ｄは、上記項目１）と同義）で示される基である、上記項目１）～６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　８）Ｗが窒素原子である、上記項目７）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　９）ＲＡが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目７）または８）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　１０）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で示される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ’、Ｕ、ｔおよび環Ｄは、上記項目１）と同義）で示される基である、上記項目１）～６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　１１）ＲＡ’が置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１０）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　１２）Ｕが－ＣＲＣＲＤ－であり、ｔが１～３の整数である、上記項目７）～１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　１３）ＲＣがそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり、ＲＤがそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、上記項目１２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　１４）環Ｄが置換若しくは非置換のベンゼン環または置換若しくは非置換のピリジン環である、上記項目７）～１３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　１５）Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子である、上記項目７）～１４）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　１６）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で示される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ１および環Ｄは、上記項目１）と同義）で示される基である、上記項目１）～６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　１７）Ｂ１が置換若しくは非置換のフェニルであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、環Ｄが置換若しくは非置換のベンゼン環または置換若しくは非置換のピリジン環である、上記項目１６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　１８）式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
で示される基が、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ２、Ｗ、ＵＡ、ＵＢ、Ｕおよびｔは、上記項目１）と同義）で示される基である、上記項目１）～６）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　１９）Ｗが窒素原子であり、ＵＡおよびＵＢが、それぞれ－ＣＲＣＲＤ－であり、ｔが２であり、Ｂ２が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子である、上記項目１８）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　２０）ＵＡが－ＣＲＣＨ－であり、ＲＣが置換若しくは非置換のアルキルであり、ＵＢが－ＣＨ２－である、上記項目１８）または１９）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　２１）－ＵＡ－（Ｕ）ｔ－ＵＢ－が－ＣＲＣＨ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、Ｒｃが置換若しくは非置換のアルキルである、上記項目１８）または１９）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　２２）実施例Ｉ－１２、Ｉ－１５、Ｉ－１７、Ｉ－２３、Ｉ－３０、Ｉ－３２、Ｉ－３４、Ｉ－３８、Ｉ－４３、Ｉ－５７、Ｉ－６３、Ｉ－６５、Ｉ－６６、Ｉ－７６、Ｉ－７８、Ｉ－１１５、Ｉ－１１９、Ｉ－１３８およびＩ－１４８からなる群から選択される、上記項目１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　２３）上記項目１）～２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、ＴｒｋＡ阻害剤。
　２４）上記項目１）～２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
　２５）ＴｒｋＡ阻害作用を有する上記項目２４）記載の医薬組成物。
　２６）上記項目１）～２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴｒｋＡの関与する疾患の治療または予防方法。
　２７）ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための、上記項目１）～２２）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
　１０１）上記項目１）～２２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、経口投与のための医薬組成物。
　１０２）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤またはチンキ剤である、上記項目１０１）記載の医薬組成物。
　１０３）糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、ドライシロップ、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤である、上記項目１０２）記載の医薬組成物。
　１０４）上記項目１）～２２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、非経口投与のための医薬組成物。
　１０５）経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳または膣内投与のための、上記項目１０４）記載の医薬組成物。
　１０６）注射剤、点滴剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤または坐剤である、上記項目１０４）または１０５）記載の医薬組成物。
　１０７）上記項目１）～２２）のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩を含有する、小児用または高齢者用の医薬組成物。
　本発明は、ＴｒｋＡ依存性疾患の治療および／または予防において有用な化合物またはその製薬上許容される塩を提供する。本発明の化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたＴｒｋＡのキナーゼ活性阻害作用を示す。したがって、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物は、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、前立腺炎に伴う痛み、また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛、慢性疼痛、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患などの治療剤および／または予防剤として使用しうる。
　本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、溶解性がよい点、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導が少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害が小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、ｈＥＲＧ阻害が小さい点、クリアランスが小さい点、および／または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。
　以下、本発明について実施形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「からなる」という用語は、構成要件のみを有することを意味する。
　「含む」という用語は、構成要件に限定されず、記載されていない要素を排除しないことを意味する。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を包含する。特にフッ素原子、および塩素原子が好ましい。
　「アルキル」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－へプチル、イソヘプチル、ｎ－オクチル、イソオクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル等が挙げられる。
　「アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２～１５、好ましくは炭素数２～１０、より好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。
　「アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
　「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２～１０、好ましくは炭素数２～８、さらに好ましくは炭素数２～６、さらに好ましくは炭素数２～４の直鎖又は分枝状の炭化水素基を包含する。さらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。
　「アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
　「アルキレン」とは、炭素数１～１５、好ましくは炭素数１～１０、より好ましくは炭素数１～６、さらに好ましくは炭素数１～４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
　「芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素環を意味する。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環等が挙げられる。
　「芳香族炭素環」の好ましい態様として、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。
　「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を意味する。２環以上の「非芳香族炭素環式基」は、単環または２環以上の非芳香族炭素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　単環の非芳香族炭素環式基としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環式基としては、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素環または環状非芳香族不飽和炭化水素環を意味する。２環以上の非芳香族炭素環は、単環または２環以上の非芳香族炭素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族炭素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　単環の非芳香族炭素環としては、炭素数３～１６が好ましく、より好ましくは炭素数３～１２、さらに好ましくは炭素数４～８である。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロヘキサジエン等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族炭素環としては、例えば、インダン、インデン、アセナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン等が挙げられる。
　ＲＣおよびＲＤが一緒になって形成する非芳香族炭素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　Ｒ１４およびＲ１５が一緒になって形成する非芳香族炭素環としては、例えば以下の環ＱＢが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（ここで、環ＱＢとしては、例えば５～８員の非芳香族炭素環が挙げられる。）
　「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を意味する。２環以上の芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」における環が縮合したものも包含する。
　単環の芳香族複素環式基としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
　二環式芳香族複素環式基としては、例えば、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
　例えば、以下の基が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、Ｒは水素原子、ＣＨ３，ＣＨ２ＣＦ３を表し、結合手の一方が一つの環に結合している場合は、該環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表し、結合手の一方が２つの環に結合している場合は、該２つの環の結合可能ないずれの環構成原子に結合手を有していてもよいことを表す。）
　３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
　６員芳香族複素環式基とは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、芳香族環を意味する。
　２環以上の芳香族複素環は、単環または２環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」における環が縮合したものも包含する。
　単環の芳香族複素環としては、５～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、フラン、チオフェン、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール等が挙げられる。
　２環の芳香族複素環としては、例えば、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、ナフチリジン、キノキサリン、プリン、プテリジン、ベンズイミダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンズオキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチフォフェン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、トリアゾロピリジン、イミダゾチアゾール、ピラジノピリダジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン等が挙げられる。
　３環以上の芳香族複素環としては、例えば、カルバゾール、アクリジン、キサンテン、フェノチアジン、フェノキサチイン、フェノキサジン、ジベンゾフラン等が挙げられる。
　６員芳香族複素環とは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
　Ｒ１４およびＲ１５が一緒になって隣接する炭素原子と共に形成する芳香族複素環としては、例えば以下の環ＱＣが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（ここで、環ＱＣとしては、例えばＯ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、５または６員の芳香族複素環が挙げられる。）
　「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環式基を意味する。２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の非芳香族複素環式基に、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」、および／または「芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。さらに、２環以上の非芳香族複素環式基は、単環または２環以上の芳香族複素環式基に、上記「非芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族複素環式基」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　単環の非芳香族複素環式基としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル、ピリドニル等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、単環または２環以上の、環状非芳香族環を意味する。
　２環以上の非芳香族複素環は、単環または２環以上の非芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、および／または「芳香族複素環」におけるそれぞれの環が縮合したものも包含する。
　さらに、「非芳香族複素環」は、以下のように架橋している環、またはスピロ環も包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　非架橋の非芳香族複素環としては、３～８員が好ましく、４～８員がより好ましく、さらに好ましくは５員または６員である。
　架橋した非芳香族複素環としては、６～１０員が好ましく、より好ましくは８員または９員である。ここで示される員数は、架橋した非芳香族複素環の全ての環構成原子数を意味する。
　単環の非芳香族複素環としては、３～８員が好ましく、より好ましくは５員または６員である。例えば、ジオキサン、チイラン、オキシラン、オキセタン、オキサチオラン、アゼチジン、チアン、チアゾリジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、テトラヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ジオキソラン、ジオキサジン、アジリジン、ジオキソリン、オキセパン、チオラン、チイン、チアジン、ピリドン等が挙げられる。
　２環以上の非芳香族複素環としては、例えば、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等が挙げられる。
　ＲＣおよびＲＤが一緒になって形成する非芳香族複素環としては、例えば以下の環が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（ここで、ＲＡＡとしては、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニルが挙げられる。）
　Ｒ１４およびＲ１５が一緒になって隣接する炭素原子と共に形成する非芳香族複素環としては、例えば以下の環ＱＤが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（ここで、環ＱＤとしては、例えばＯ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有する、５～８員の非芳香族複素環が挙げられる。）
　「ヒドロキシアルキル」とは、１以上のヒドロキシ基が、上記「アルキル」の炭素原子に結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、１，２－ヒドロキシエチル等が挙げられる。
　「ヒドロキシアルキル」の好ましい態様として、ヒドロキシメチルが挙げられる。
　「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルオキシ」の好ましい態様として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシが挙げられる。
　「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、２－ヘキセニルオキシ、２－ヘプテニルオキシ、２－オクテニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を意味する。
例えば、エチニルオキシ、１－プロピニルオキシ、２－プロピニルオキシ、２－ブチニルオキシ、２－ペンチニルオキシ、２－ヘキシニルオキシ、２－ヘプチニルオキシ、２－オクチニルオキシ等が挙げられる。
　「ハロアルキル」とは、１以上の上記「ハロゲン」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、１，２－ジブロモエチル、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル等が挙げられる。
　「ハロアルキル」の好ましい態様として、トリフルオロメチル、トリクロロメチルが挙げられる。
　「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。
　「ハロアルキルオキシ」の好ましい態様として、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
　「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル等が挙げられる。
　「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に結合した基を意味する。例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルカルボニル」の好ましい態様として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニルが挙げられる。
　「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ビニルカルボニル、アリルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルアミノ」とは、上記「アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルアミノ」の好ましい態様として、メチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
　「アルケニルアミノ」とは、上記「アルケニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ビニルアミノ、アリルアミノ等が挙げられる。
　「アルキニルアミノ」とは、上記「アルキニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル等が挙げられる。
　「アルキルスルホニル」の好ましい態様として、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
　「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ビニルスルホニル、アリルスルホニル等が挙げられる。
　「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルアミノ、ジメチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ－ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「アルケニルカルボニルアミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ビニルカルボニルアミノ、アリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「アルキニルカルボニルアミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルアミノ、プロピニルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルホニルアミノ、ジメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ－ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルスルホニルアミノ」の好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
　「アルケニルスルホニルアミノ」とは、上記「アルケニルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ビニルスルホニルアミノ、アリルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「アルキニルスルホニルアミノ」とは、上記「アルキニルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルホニルアミノ、プロピニルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「アルキルイミノ」とは、上記「アルキル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ－プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
　「アルケニルイミノ」とは、上記「アルケニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
　「アルキニルイミノ」とは、上記「アルキニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ－プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
　「アルケニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルケニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
　「アルキニルカルボニルイミノ」とは、上記「アルキニルカルボニル」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
　「アルキルオキシイミノ」とは、上記「アルキルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ－プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
　「アルケニルオキシイミノ」とは、上記「アルケニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
　「アルキニルオキシイミノ」とは、上記「アルキニルオキシ」がイミノ基の窒素原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ－ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルカルボニルオキシ」の好ましい態様としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシが挙げられる。
　「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ－ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルオキシカルボニル」の好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
　「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「アルキルスルファニル」とは、上記「アルキル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ－プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル等が挙げられる。
　「アルケニルスルファニル」とは、上記「アルケニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル等が挙げられる。
　「アルキニルスルファニル」とは、上記「アルキニル」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル等が挙げられる。
　「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
　「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル等が挙げられる。
　「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に結合した基を意味する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル等が挙げられる。
　「アルキルカルバモイル」とは、上記「アルキル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
　「アルケニルカルバモイル」とは、上記「アルケニル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ビニルカルバモイル、アリルカルバモイル等が挙げられる。
　「アルキニルカルバモイル」とは、上記「アルキニル」がカルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルカルバモイル、プロピニルカルバモイル等が挙げられる。
　「アルキルスルファモイル」とは、上記「アルキル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等が挙げられる。
　「アルケニルスルファモイル」とは、上記「アルケニル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ビニルスルファモイル、アリルスルファモイル等が挙げられる。
　「アルキニルスルファモイル」とは、上記「アルキニル」がスルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、エチニルスルファモイル、プロピニルスルファモイル等が挙げられる。
　「トリアルキルシリル」とは、上記「アルキル」３個がケイ素原子に結合している基を意味する。３個のアルキル基は同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、ならびに
「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
　「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキル」の好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047

等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、ピペラジニルメチルオキシカルボニル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを意味する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、以下に示される基
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
等が挙げられる。
　「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族炭素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
　「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
　「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環アルキル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個と置き換わった基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
　「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環スルファニル」、および「芳香族炭素環スルホニル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
　「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
　「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、上記「芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環スルファニル」とは、「芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
　「芳香族炭素環スルホニル」とは、「芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「非芳香族炭素環スルファニル」、および「非芳香族炭素環スルホニル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
　「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族炭素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロへキセニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環スルファニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
　「非芳香族炭素環スルホニル」とは、「非芳香族炭素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニルオキシ」、「芳香族複素環スルファニル」、および「芳香族複素環スルホニル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
　「芳香族複素環オキシ」とは、「芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
　「芳香族複素環カルボニル」とは、「芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピリジルカルボニルオキシ、オキサゾリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環スルファニル」とは、「芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
　「芳香族複素環スルホニル」とは、「芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「非芳香族複素環スルファニル」、および「非芳香族複素環スルホニル」の「非芳香族複素環」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
　「非芳香族複素環オキシ」とは、「非芳香族複素環」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
　「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」が酸素原子に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環スルファニル」とは、「非芳香族複素環」がスルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子と置き換わった基を意味する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
　「非芳香族複素環スルホニル」とは、「非芳香族複素環」がスルホニル基に結合した基を意味する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
　「アシル」とは、「ホルミル」、「アルキルカルボニル」、「アルケニルカルボニル」、「アルキニルカルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環カルボニル」および「非芳香族複素環カルボニル」を包含する。
　「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルホニルアミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシイミノ」、「置換若しくは非置換のアルキルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキニルスルフィニル」、「置換若しくは非置換のアルキルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルケニルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルキニルカルバモイル」、「置換若しくは非置換のアルキルスルファモイル」、「置換若しくは非置換のアルケニルスルファモイル」および「置換若しくは非置換のアルキニルスルファモイル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニルオキシ、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
「置換若しくは非置換のアミノ」、「置換若しくは非置換のカルバモイル」および「置換若しくは非置換のスルファモイル」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が次の置換基から選択される基と置き換わっていてもよい。
　置換基：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニルオキシ、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
　「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシカルボニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルファニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「芳香族複素環」、および「非芳香族複素環」、
環Ｄにおける「置換若しくは非置換のベンゼン環」、「置換若しくは非置換の６員芳香族複素環」、「置換若しくは非置換のピリジン環」、「置換若しくは非置換のピリダジン環」、「置換若しくは非置換のピリミジン環」、「置換若しくは非置換のピラジン環」、「置換若しくは非置換のピリドン環」および「置換若しくは非置換のトリアジン環」、
Ｂ１における「置換若しくは非置換のフェニル」、「置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換のピリジル」、「置換若しくは非置換のピリダジル」、「置換若しくは非置換のピリミジル」、「置換若しくは非置換のピラジル」、「置換若しくは非置換のピリドニル」および「置換若しくは非置換のトリアジニル」、ならびに、
Ｂ２における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」
の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
　置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環カルボニルオキシ、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
　また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　上記、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシカルボニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルファニル」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル」、および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル」の非芳香族炭素環、および非芳香族複素環部分も上記と同様に「オキソ」で置換されていてもよい。
　ＲＡにおける「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、アルキルオキシ；ハロアルキルオキシ；シアノ；ハロゲン；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　ＲＡ’における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、アルキルオキシ；ハロアルキルオキシ；シアノ；ハロゲン；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　環Ｄにおける「置換若しくは非置換のベンゼン環」の置換基としては、ハロゲン；アルキル；ヒドロキシ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　環Ｄにおける「置換若しくは非置換の６員芳香族複素環」の置換基としては、ハロゲン；アルキル；ヒドロキシ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｂ１における「置換若しくは非置換のフェニル」の置換基としては、ハロゲン；アルキル；ヒドロキシ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｂ１における「置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン；アルキル；ヒドロキシ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｂ２における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、ハロゲン；アルキル；ヒドロキシ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｂ２における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン；アルキル；ヒドロキシ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｂ２における「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、ハロゲン；アルキル；ヒドロキシ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｂ２における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、ハロゲン；アルキル；ヒドロキシ；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　環Ｃにおける「置換若しくは非置換の芳香族複素環」の置換基としては、例えば、
置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基；
置換若しくは非置換の芳香族複素環式基；
置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基；
置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基；
置換若しくは非置換のアルキル；
置換若しくは非置換のアルキルオキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１３における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、ハロゲン；アルキルが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１３における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、ハロゲン；アルキルが挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１５における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１４における「置換若しくは非置換の芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、アルキル；ハロアルキル；アルキルオキシ；アルキルカルバモイル；置換（置換基としてはアルキル）若しくは非置換の非芳香族複素環で置換されたカルバモイル；ヒドロキシアルキル；置換（置換基としてはアルキル）若しくは非置換の非芳香族複素環式基；アルキルスルフィニルイミン；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１４における「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、アルキル；オキソ；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１４における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ」の置換基としては、例えば、置換（置換基としては非芳香族複素環式基）若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル；が挙げられる。
　Ｒ１４における「置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基」の置換基としては、例えば、アルキルオキシカルボニル；カルボキシ；置換（置換基としては、アルキル）若しくは非置換の非芳香族複素環で置換されたカルバモイル；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１４における「置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基」の置換基としては、例えば、オキソ；アルキル；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１４における「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、例えば、ハロゲン；アルキルアミノ；置換（置換基としてはアルキル）若しくは非置換の非芳香族複素環式基；アルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；ハロアルキルオキシ；ヒドロキシ；アミノ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニルイミン；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１４における「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基としては、例えば、ヒドロキシ；ハロゲン；置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基；が挙げられる。これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
　Ｒ１４における「置換若しくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、例えば、置換（置換基としてはアルキル）若しくは非置換の非芳香族複素環式基；が挙げられる。
　本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。
　一般式（ＩＡ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（式中、各記号は上記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
　以下に環Ａおよび環Ｃの具体例を示す。式（ＩＡ）で示される化合物としては、これら具体例の全ての組み合わせが例示される。
　環Ａとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（ここで、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、ＲＡ’、Ｗ、Ｕ、ｔおよび環Ｄは上記と同義）が挙げられる。（以下、Ａ－１とする）
　環Ａとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（ここで、ＲＡ、ＲＡ’、Ｗ、Ｕおよびｔは上記と同義であり、Ｒ３およびＲ４は水素原子であり、環Ｄが置換若しくは非置換のベンゼン環または置換若しくは非置換のピリジン環）が挙げられる。（以下、Ａ－２とする）
　環Ａとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（ここで、ＲＡ、ＲＡ’、Ｗ、Ｕおよびｔは上記と同義であり、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、ｎは０～４の整数であり、ベンゼン環の環構成原子に結合するｎ個の水素原子が、ＲＢによって置き換わることができる。）が挙げられる。（以下、Ａ－３とする）
　環Ａとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（ここで、ＲＡ、Ｕ、ｔ、ＲＢおよびｎは上記と同義）が挙げられる。（以下、Ａ－４とする）
　環Ａとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（ここで、ＲＡ’、Ｕ、ｔ、ＲＢおよびｎは上記と同義）が挙げられる。（以下、Ａ－５とする）
　Ｕとしては、－Ｏ－または－ＣＲＣＲＤ－（ここで、ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキル）が挙げられる。（以下、Ｂ－１とする）
　Ｕとしては、－ＣＲＣＲＤ－（ここで、ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、または置換若しくは非置換のアルキル）が挙げられる。（以下、Ｂ－２とする）
　Ｕとしては、－ＣＲＣＲＤ－（ここで、ＲＣおよびＲＤは、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン）が挙げられる。（以下、Ｂ－３とする）
　Ｕとしては、－ＣＲＣＲＤ－（ここで、ＲＣおよびＲＤは、水素原子）が挙げられる。（以下、Ｂ－４とする）
　ｔとしては、１～３の整数が挙げられる。（以下、Ｃ－１とする）
　ｔとしては、１または２の整数が挙げられる。（以下、Ｃ－２とする）
　ｔとしては、２または３の整数が挙げられる。（以下、Ｃ－３とする）
　ｔとしては、１が挙げられる。（以下、Ｃ－４とする）
　ｔとしては、２が挙げられる。（以下、Ｃ－５とする）
　ｔとしては、３が挙げられる。（以下、Ｃ－６とする）
　ＲＡおよびＲＡ’としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－１とする）
　ＲＡおよびＲＡ’としては、置換若しくは非置換のアルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－２とする）
　ＲＡおよびＲＡ’としては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－３とする）
　ＲＡおよびＲＡ’としては、置換若しくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキルオキシで置換されたＣ２－Ｃ６アルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－４とする）
　ＲＡおよびＲＡ’としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシで置換されたＣ２－Ｃ６アルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－５とする）
　ＲＡとしては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－６とする）
　ＲＡとしては、置換若しくは非置換のアルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－７とする）
　ＲＡとしては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－８とする）
　ＲＡとしては、置換若しくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキルオキシで置換されたＣ２－Ｃ６アルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－９とする）
　ＲＡとしては、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシで置換されたＣ２－Ｃ６アルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－１０とする）
　ＲＡ’としては、置換若しくは非置換のアルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－１１とする）
　ＲＡ’としては、置換若しくは非置換のアルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－１２とする）
　ＲＡ’としては、アルキルオキシで置換されたアルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－１３とする）
　ＲＡ’としては、置換若しくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキルオキシで置換されたＣ２－Ｃ６アルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－１４とする）
　ＲＡ’としては、Ｃ１－Ｃ３アルキルオキシで置換されたＣ２－Ｃ６アルキルが挙げられる。（以下、Ｄ－１５とする）
　ＲＢとしては、ハロゲンが挙げられる。（以下、Ｆ－１とする）
　ｎとしては、０～３の整数が挙げられる。（以下、Ｇ－１とする）
　ｎとしては、０～２の整数が挙げられる。（以下、Ｇ－２とする）
　ｎとしては、０が挙げられる。（以下、Ｇ－３とする）
　ｎとしては、１が挙げられる。（以下、Ｇ－４とする）
　ｎとしては、２が挙げられる。（以下、Ｇ－５とする）
　環Ｃとしては、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。（以下、Ｅ－１とする）
　環Ｃとしては、置換若しくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。（以下、Ｅ－２とする）
　環Ｃとしては、置換若しくは非置換のピラゾールが挙げられる。（以下、Ｅ－３とする）
　環Ｃとしては、置換若しくは非置換のフェニルで置換されたピラゾールが挙げられる。（以下、Ｅ－４とする）
　環Ｃとしては、置換若しくは非置換のアルキルで置換されたピラゾールが挙げられる。（以下、Ｅ－５とする）
　環Ｃとしては、置換若しくは非置換のピラゾリルで置換されたピラゾールが挙げられる。（以下、Ｅ－６とする）
　環Ｃとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（ここで、Ｒ１３は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、Ｒ１４は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ１５は水素原子、置換若しくは非置換のアルキルまたはハロゲンである。）が挙げられる。（以下、Ｅ－７とする）
　環Ｃとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（ここで、Ｒ１３は置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基であり、Ｒ１４は置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ１５は置換若しくは非置換のアルキルである。）が挙げられる。（以下、Ｅ－８とする）
　環Ｃとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（ここで、Ｒ１３は置換若しくは非置換のフェニルであり、Ｒ１４は置換若しくは非置換のピラゾリルであり、Ｒ１５は置換若しくは非置換のアルキルである。）が挙げられる。（以下、Ｅ－９とする）
　環Ｃとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
（ここで、Ｒ１３は置換若しくは非置換のフェニルであり、Ｒ１４はＣ１－Ｃ３アルキルまたはＣ１－Ｃ３ハロアルキルで置換されたピラゾリル若しくは非置換のピラゾリルであり、Ｒ１５は置換若しくは非置換のアルキルである。）が挙げられる。（以下、Ｅ－１０とする）
　環Ｃとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（ここで、Ｒ１３は非置換のフェニルであり、Ｒ１４はＣ１－Ｃ３アルキルで置換されたピラゾリルであり、Ｒ１５は非置換のＣ１－Ｃ３アルキルである。）が挙げられる。（以下、Ｅ－１１とする）
　環Ｃとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（ここで、Ｒ１３は置換若しくは非置換のフェニルであり、Ｒ１４は置換若しくは非置換のピリミジルであり、Ｒ１５は置換若しくは非置換のアルキルである。）が挙げられる。（以下、Ｅ－１２とする）
　環Ｃとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（ここで、Ｒ１３は置換若しくは非置換のフェニルであり、Ｒ１４はアルキルオキシ、アルキルまたはヒドロキシアルキルで置換されたピリミジル若しくは非置換のピリミジルであり、Ｒ１５は置換若しくは非置換のアルキルである。）が挙げられる。（以下、Ｅ－１３とする）
　環Ｃとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（ここで、Ｒ１３は非置換のフェニルであり、Ｒ１４はメチルオキシ、エチルオキシ、メチルまたはヒドロキシメチルで置換されたピリミジルであり、Ｒ１５は非置換のＣ１－Ｃ３アルキルである。）が挙げられる。（以下、Ｅ－１４とする）
　環Ｃとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（ここで、Ｒ１３は置換若しくは非置換のフェニルであり、Ｒ１４は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、Ｒ１５は置換若しくは非置換のアルキルである。）が挙げられる。（以下、Ｅ－１５とする）
　環Ｃとしては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
（ここで、Ｒ１３は置換若しくは非置換のフェニルであり、Ｒ１４はメチルピペリジルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキルオキシであり、Ｒ１５は置換若しくは非置換のＣ１－Ｃ３アルキルである。）が挙げられる。（以下、Ｅ－１６とする）
　式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
　式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、該「放射性標識体」は、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示されるトリチウム標識化合物は、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。トリチウム標識化合物を調製するための他の適切な方法は、“Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）”を参照することができる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）、共結晶および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物、共結晶および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することで結晶多形を形成する場合がある。「共結晶」は、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物または塩とカウンター分子が同一結晶格子内に存在することを意味し、任意の数のカウンター分子と形成していてもよい。
　本発明の式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解等を受けて式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸等により加水分解されて式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えば “Ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，　１９８５”に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
　式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えば、ヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えば、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、ｔｅｒｔ－ＢｕＣＯＯ－、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ－、ＰｈＣＯＯ－、（ｍ－ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ－、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ－、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ－、ＣＨ３ＳＯ３－、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３－、ＣＦ３ＳＯ３－、ＣＨ２ＦＳＯ３－、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３Ｏ－ＰｈＳＯ３－、ＰｈＳＯ３－、ｐ－ＣＨ３ＰｈＳＯ３－が挙げられる。
　本発明化合物の一般的合成方法を以下に示す。これら合成に用いる出発物質および反応試薬はいずれも、商業的に入手可能であるか、または商業的に入手可能な化合物を用いて当分野で周知の方法にしたがって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
　下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Protective　Groups　in　Organic　Synthesis,　Theodora　W　Greene(John　Wiley　&　Sons（以下、文献Ａとする）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成ルートによって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｌｅａは脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）である。）
（Ａ法）
（工程１）
　ピロリジン存在下、化合物（Ａ－１）を化合物（Ａ－２）と反応させることにより、化合物（Ａ－３）を得ることができる。
　化合物（Ａ－１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
　化合物（Ａ－２）は、市販または既知の方法で合成することができる。（Ａ－１）に対して、１－３モル等量用いることができる。
　ピロリジンは、化合物（Ａ－１）に対して、１～１．５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、８～９６時間、好ましくは１０～４８時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程２）
　酸および還元剤存在下、化合物（Ａ－３）を化合物（Ａ－４）と反応させることにより、化合物（Ａ－５）を得ることができる。
　化合物（Ａ－４）は、市販または既知の方法で合成することができる。（Ａ－３）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　酸としては、酢酸等が挙げられ、（Ａ－３）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～５０℃、好ましくは１０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは６～１２時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、ＴＨＦ、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程３）
　塩基存在下、化合物（Ａ－５）を化合物（Ａ－６）と反応させることにより、化合物（Ａ－７）を得ることができる。
　化合物（Ａ－６）は、市販または既知の方法で合成することができる。（Ａ－５）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等が挙げられ、（Ａ－５）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、－７８℃～－４５℃、好ましくは－７８℃～－６５℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

（工程４）
　上記工程３で得られた化合物（Ａ－７）のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物（Ａ－８）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。

（工程５）
　ベンジルアルコール存在下、化合物（Ａ－８）をＣｕｒｔｉｕｓ転位により化合物（Ａ－９）へと変換する事ができる。
　Ｃｕｒｔｉｕｓ転位に用いる試薬としては、ＤＰＰＡ等が挙げられ、（Ａ－８）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　ベンジルアルコールは（Ａ－８）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、室温～溶媒の還流温度、好ましくは５０～１００℃である。
　反応時間は、０．１～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程６）
　化合物（Ａ－９）を還元剤と反応させることにより、化合物（Ａ－１０）を得ることができる。
　還元剤としては、ボラン－ＴＨＦ錯体、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられ、（Ａ－９）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、室温～溶媒の還流温度、好ましくは５０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

（工程７）
　上記工程６で得られた化合物（Ａ－１０）のアミン保護基を脱保護することにより、化合物（Ａ－１１）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。

（工程８）
　塩基存在下、化合物（Ａ－１１）と化合物（Ａ－１２）を反応させることで、化合物（Ｉ－Ａ）を得ることができる。
　化合物（Ａ－１２）は、ＷＯ２０１２／１５８４１３に記載の方法により合成することができる。化合物（Ａ－１１）に対して、１～１．５モル当量用いることができる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられ、化合物（Ａ－１１）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．１～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｌｅａは脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）である。）
（Ｂ法）
（工程１）
　脱水剤存在下で、化合物（Ｂ－１）を２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと反応させることにより、化合物（Ｂ－２）を得ることができる。
　化合物（Ｂ－１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
　２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドは、化合物（Ｂ－１）に対して、１～１．５モル等量用いることができる。
　脱水剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸銅などが挙げられ、（Ｂ－１）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、１２～９６時間、好ましくは２４～４８時間である。
　反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程２）
　塩基存在下、化合物（Ｂ－２）をエチニルトリメチルシランと反応させることにより、化合物（Ｂ－３）を得ることができる。
　エチニルトリメチルシランは、（Ｂ－２）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　塩基としては、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドなどが挙げられ、（Ｂ－２）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、－７８℃～４０℃、好ましくは－７８℃～室温である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ヘキサン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程３）
　化合物（Ｂ－３）をＴＢＡＦと反応させることにより、化合物（Ｂ－４）を得ることができる。
　ＴＢＡＦは、（Ｂ－３）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

（工程４）
　キノリンおよびリンドラー触媒存在下、化合物（Ｂ－４）を接触水素化反応に付すことにより、化合物（Ｂ－５）を得ることができる。
　キノリンは、（Ｂ－４）に対して、０．０１～０．１モル当量用いることができる。
　リンドラー触媒は、（Ｂ－４）に対して、０．０１～０．１モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは０．５～２４時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程５）
　化合物（Ｂ－５）を酸と反応させることにより、化合物（Ｂ－６）を得ることができる。
　酸としては、塩酸（ジオキサン溶液）、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、（Ｂ－５）に対して、３～２０モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは０．５～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、酢酸エチル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程６）
　塩基存在下、化合物（Ｂ－６）を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより、化合物（Ｂ－７）を得ることができる。
　二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルは、（Ｂ－６）に対して、１～２モル当量用いることができる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、（Ｂ－６）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程７）
　化合物（Ｂ－７）を９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンと反応させた後に、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素水で処理することにより、化合物（Ｂ－８）を得ることができる。
　９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナンは、（Ｂ－７）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　水酸化ナトリウムは（Ｂ－７）に対して、５～１０モル当量用いることができる。
　過酸化水素水は（Ｂ－７）に対して、５～１５０モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは－２０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程８）
　イミダゾール存在下、化合物（Ｂ－８）をトリフェニルホスフィンおよびヨウ素と反応させることにより、化合物（Ｂ－９）を得ることができる。
　トリフェニルホスフィンは、（Ｂ－８）に対して、１～２モル当量用いることができる。
　ヨウ素は、（Ｂ－８）に対して、１～２モル当量用いることができる。
　イミダゾールは（Ｂ－８）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは－２０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程９）
　化合物（Ｂ－９）を亜硝酸ナトリウムと反応させることにより、化合物（Ｂ－１０）を得ることができる。
　亜硝酸ナトリウムは、（Ｂ－９）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは－２０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程１０）
　上記工程９で得られた化合物（Ｂ－１０）のアミン保護基を脱保護することにより、化合物（Ｂ－１１）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。

（工程１１）
　脱水剤および塩基存在下、化合物（Ｂ－１１）を化合物（Ｂ－１２）と反応させることにより、化合物（Ｂ－１３）を得ることができる。
　化合物（Ｂ－１２）は、市販または既知の方法で合成することができ、（Ｂ－１１）に対して、１～２モル等量用いることができる。
　脱水剤としては、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム等が挙げられ、（Ｂ－１１）に対して、１～３モル等量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、（Ｂ－１１）に対して、０．１～３モル等量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５～９６時間、好ましくは０．５～２４時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程１２）
　塩基存在下、化合物（Ｂ－１３）を化合物（Ｂ－１４）と反応させることにより、化合物（Ｂ－１５）を得ることができる。
　化合物（Ｂ－１４）は、市販または既知の方法で合成することができ、（Ｂ－１３）に対して、１～５モル等量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられ、（Ｂ－１３）に対して、１～１０モル等量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～５時間である。
　反応溶媒としては、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程１３）
　化合物（Ｂ－１５）を第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒と反応させることにより、化合物（Ｂ－１６）を得ることができる。
　第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒は、（Ｂ－１６）に対して、０．０１－０．１モル等量用いることができる。
　反応温度は、５０℃～溶媒の還流温度、好ましくは８０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程１４）
　塩化アンモニウム存在下、化合物（Ｂ－１６）を亜鉛と反応させることにより、化合物（Ｂ－１７）を得ることができる。
　亜鉛は、（Ｂ－１６）に対して、５～２０モル等量用いることができる。
塩化アンモニウムは、（Ｂ－１６）に対して、１０～１００モル等量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～６時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程１５）
　水素雰囲気下、化合物（Ｂ－１７）を触媒存在下で撹拌することにより、化合物（Ｂ－１８）を得ることができる。
　触媒としては、パラジウム－炭素、酸化白金、水酸化パラジウム等が挙げられ、（Ｂ－１８）に対して、０．０１～０．１モル等量用いることができる。
　反応温度は、室温～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．５～９６時間、好ましくは０．５～１８時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程１６）
　上記工程１５で得られた化合物（Ｂ－１８）から、上記Ａ法の工程８に従い、化合物（Ｉ－Ｂ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｌｅａは脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）である。）
（Ｃ法）
（工程１）
　市販または既知の方法で合成することができる化合物（Ｃ－１）のヒドロキシル基をＴＨＰ基で保護することにより、化合物（Ｃ－２）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。

（工程２）
　化合物（Ｃ－２）をマグネシウムおよびヨウ素で処理した後、化合物（Ｃ－３）と反応させることにより、化合物（Ｃ－４）を得ることができる。
　マグネシウムは、（Ｃ－２）に対して、１～２モル当量用いることができる。
　ヨウ素は、化合物（Ｃ－２）に対して、０．００１～０．０１モル当量用いることができる。
　化合物（Ｃ－３）は、市販または既知の方法で合成することができる。化合物（Ｃ－２）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは０℃～６０℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～２時間である。
　反応溶媒としては、ＴＨＦ等が挙げられる。

（工程３）
　塩基存在下、化合物（Ｃ－４）を塩化パラトルエンスルホニルと反応させることにより、化合物（Ｃ－５）を得ることができる。
　塩化パラトルエンスルホニルは、（Ｃ－４）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、（Ｃ－４）に対して、１～３モル当量用いることができる。DMAPを０．０１～０．１モル等量添加する事もできる。
　反応温度は、－２０℃～室温、好ましくは－１０℃～１０℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン等が挙げられる。

（工程４）
　上記工程３で得られた化合物（Ｃ－５）のＴＨＰ基を脱保護することにより、化合物（Ｃ－６）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。

（工程５）
　化合物（Ｃ－６）を二酸化マンガンで処理することにより、化合物（Ｃ－７）を得る事ができる。
　二酸化マンガンは（Ｃ－６）に対して、５～３０モル当量用いることができる。
　反応温度は、室温～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．１～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、ジクロロメタン等が挙げられる。

（工程６）
　上記工程５で得られた化合物（Ｃ－７）および上記Ｂ法の工程１０で得られる化合物（Ｂ－１１）から、上記Ｂ法の工程１１に従い、化合物（Ｃ－８）を得ることができる。

（工程７）
　上記工程６で得られた化合物（Ｃ－８）から、上記Ｂ法の工程１４に従い、化合物（Ｃ－９）を得ることができる。

（工程８）
　上記工程７で得られた化合物（Ｃ－９）から、上記Ａ法の工程８に従い、化合物（Ｉ－Ｃ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’はＣ１－Ｃ４アルキルまたは置換スルホニルである。）
（Ｄ法）
（工程１）
　パラジウム触媒および塩基存在下、化合物（Ｄ－１）をアクリル酸エステルと反応させることにより、化合物（Ｄ－２）を得ることができる。リガンドを添加することもできる。
　化合物（Ｄ－１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
　パラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム等が挙げられ、化合物（Ｄ－１）に対して、０．０１～０．１モル当量用いることができる。
　リガンドとしては、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ-トリル）ホスフィン等が挙げられ、化合物（Ｄ－１）に対して、０．０２～０．２モル当量用いることができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられ、化合物（Ｄ－１）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、室温～溶媒の還流温度、好ましくは８０℃～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、１～９６時間、好ましくは３～１２時間である。
　反応溶媒としては、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程２）
　ロジウム触媒および塩基存在下、化合物（Ｄ－２）を化合物（Ｄ－３）と反応させることにより、化合物（Ｄ－４）を得ることができる。
　化合物（Ｄ－３）は、市販または既知の方法で合成することができる。（Ｄ－２）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　ロジウム触媒としては、クロロ（１、５－シクロオクタジエン）ロジウムダイマー等が挙げられ、（Ｄ－２）に対して、０．０１～０．１モル当量用いることができる。
　反応温度は、室温～１２０℃、好ましくは４０～８０℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは１～５時間である。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程３）
　化合物（Ｄ－４）を塩基で処理することにより、化合物（Ｄ－５）を得ることができる。
　塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等が挙げられ、（Ｄ－４）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、－７８℃～室温、好ましくは－２０～０℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

（工程４）
　上記工程３で得られた化合物（Ｄ－５）のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物（Ｄ－６）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。

（工程５）
　上記工程４で得られた化合物（Ｄ－６）のカルボキシル基をＣｕｒｔｉｕｓ転位により、アミノ基へ変換する工程である。
　Ｃｕｒｔｉｕｓ転位に用いる試薬としては、ＤＰＰＡ等が挙げられ、（Ｄ－６）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、室温～溶媒の還流温度、好ましくは５０～１００℃である。
　反応時間は、０．１～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、２－（トリメチルシリル）エタノール、ｔ－ＢｕＯＨ、ベンジルアルコール等を用いることができる。
　反応溶媒としてトルエン、ベンゼン等を用いることもできる。この場合イソシアネートを合成した後に、上記アルコールを加えることでカルバメートを得ることができる。
　上記アルコールは、（Ｄ－６）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　得られたカルバメート体は、上記文献Ａ等に記載の方法に従って脱保護を行い、化合物（Ｄ－７）を得ることができる。

（工程６）
　上記工程５で得られた化合物（Ｄ－７）から、上記Ａ法の工程８に従い、化合物（Ｉ－Ｄ）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒは置換もしくは非置換のアルキル、Ｌｅａは脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）である。）
（Ｅ法）
（工程１）
　触媒存在下、化合物（Ｅ－１）を化合物（Ｅ－２）と反応させることにより、化合物（Ｅ－３）を得ることができる。
　化合物（Ｅ－１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
　化合物（Ｅ－２）は、市販または既知の方法で合成することができ、（Ｅ－１）に対して、１～３モル等量用いることができる。
　触媒としては、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ（（Ｓ－（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－５－メチルキヌクリジン－２－イル）（６－メチルキノリン－４－イル）メチル）ベンズアミドなどが挙げられ、（Ｅ－１）に対して、０．０５～０．１５モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、１２～９６時間、好ましくは２４～４８時間である。
　反応溶媒としては、トルエン等が挙げられる。

（工程２）
　化合物（Ｅ－３）をラネーニッケルと反応させることにより、化合物（Ｅ－４）を得ることができる。
　ラネーニッケルは、（Ｅ－３）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～溶媒の還流温度である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程３）
　塩基存在下、化合物（Ｅ－４）を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させることにより、化合物（Ｅ－５）を得ることができる。
　二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルは、（Ｅ－４）に対して、１～２モル当量用いることができる。
　塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられ、（Ｅ－４）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程４）
　化合物（Ｅ－５）を還元剤と反応させることにより、化合物（Ｅ－６）を得ることができる。
　還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられ、（Ｅ－５）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは０℃～５０℃である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは０．５～２４時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

（工程５）
　化合物（Ｅ－６）をセレノシアン酸２－ニトロフェニルおよびトリブチルホスフィンと反応させることにより、化合物（Ｅ－７）を得ることができる。
　セレノシアン酸２－ニトロフェニルは、（Ｅ－６）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　トリブチルホスフィンは、（Ｅ－６）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは０．５～１８時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

（工程６）
　化合物（Ｅ－７）を過酸化物と反応させることにより、化合物（Ｅ－８）を得ることができる。
　過酸化物としては、過酸化水素水およびメタクロロ過安息香酸等が挙げられ、（Ｅ－７）に対して、５～３０モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは０．５～１８時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。

（工程７）
　上記工程６で得られた化合物（Ｅ－８）のアミン保護基を脱保護することにより、化合物（Ｅ－９）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。

（工程８）
　上記工程７で得られた化合物（Ｅ－９）から、上記Ａ法の工程８に従い、化合物（Ｅ－１０）を得ることができる。

（工程９）
　再酸化剤存在下、化合物（Ｅ－１０）を、オスミウム(ＶＩ）酸カリウム二水和物と反応させることにより、化合物（Ｅ－１１）を得ることができる。
　オスミウム(ＶＩ）酸カリウム二水和物は、（Ｅ－１０）に対して、０．０１～０．１モル当量用いることができる。
　再酸化剤としてはＮＭＯ等が挙げられ、（Ｅ－１０）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは０．５～１８時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、ｔ－ブタノール、水等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程１０）
　塩基存在下、化合物（Ｅ－１１）を、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、化合物（Ｅ－１２）を得ることができる。
　塩化メタンスルホニルは、（Ｅ－１１）に対して、１～２モル当量用いることができる。
　塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、（Ｅ－１１）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは０．５～３時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程１１）
　化合物（Ｅ－１２）を、化合物（Ｅ－１３）と反応させることにより、化合物（Ｅ－１４）を得ることができる。
　化合物（Ｅ－１３）は、市販または既知の方法で合成することができ、（Ｅ－１２）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは０．５～３時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程１２）
　超音波照射下で、化合物（Ｅ－１４）を、マグネシウムと反応させることにより、化合物（Ｅ－１５）を得ることができる。
　マグネシウムは、（Ｅ－１４）に対して、５～２０モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～７２時間、好ましくは０．５～３時間である。
　反応溶媒としては、メタノール等が挙げられる。

（工程１３）
　酸および還元剤存在下、化合物（Ｅ－１５）を化合物（Ｅ－１６）と反応させることにより、化合物（Ｅ－１７）を得ることができる。
　化合物（Ｅ－１６）は、市販または既知の方法で合成することができ、（Ｅ－１５）に対して、１～３モル等量用いることができる。
　還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられ、（Ｅ－１５）に対して、１～１０モル等量用いることができる。
　酸としては、酢酸等が挙げられ、（Ｅ－１５）に対して、０．１～１モル等量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～５０℃、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程１４）
　化合物（Ｅ－１７）をヨウ化ナトリウムと反応させることにより、化合物（Ｉ－Ｅ）を得ることができる。
　ヨウ化ナトリウムは、（Ｅ－１７）に対して、１－３０モル等量用いることができる。
　反応温度は、室温～溶媒の還流温度、好ましくは５０℃～１００℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
（式中、各記号は上記と同義であり、Ｒ’は置換もしくは非置換のアルキルであり、Ｌｅａは脱離基（ハロゲン、トシラート、メシラート等）である。）
（Ｆ法）
（工程１）
　塩基存在下、化合物（Ｆ－１）を化合物（Ｆ－２）と反応させることにより、化合物（Ｆ－３）を得ることができる。
　化合物（Ｆ－１）は、市販または既知の方法で合成することができる。
　化合物（Ｆ－２）は、市販または既知の方法で合成することができ、（Ｆ－１）に対して、１～３モル等量用いることができる。
　塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが挙げられ、（Ｆ－１）に対して、１～３モル当量用いることができる。
　反応温度は、０℃～溶媒の還流温度、好ましくは４０℃～７０℃である。
　反応時間は、１～２４時間、好ましくは２～８時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程２）
　化合物（Ｆ－３）をヨウ化サマリウムと反応させることにより、化合物（Ｆ－４）を得ることができる。
　ヨウ化サマリウムは、（Ｆ－３）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは０℃～室温である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～６時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフランが挙げられる。

（工程３）
　化合物（Ｆ－４）をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートと反応させ，次いで還元剤と反応させることにより、化合物（Ｆ－５）を得ることができる。
　トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラートは、（Ｆ－４）に対して、１～２モル当量用いることができる。
　還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジボランなどが挙げられ、（Ｆ－４）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～５０℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、メタノール等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程４）
　塩基存在下、化合物（Ｆ－５）を化合物（Ｆ－６）と反応させることにより、化合物（Ｆ－７）を得ることができる。
　化合物（Ｆ－６）は、市販または既知の方法で合成することができ、（Ｆ－５）に対して、１～２モル当量用いることができる。
　塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムなどが挙げられ、（Ｆ－５）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、－２０℃～溶媒の還流温度、好ましくは室温～８０℃である。
　反応時間は、０．５～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程５）
　上記工程４で得られた化合物（Ｆ－７）のカルボン酸保護基を脱保護することにより、化合物（Ｆ－８）を得ることができる。例えば、上記文献Ａ等に記載の方法を用いることができる。

（工程６）
　ベンジルアルコール存在下、化合物（Ｆ－８）をＣｕｒｔｉｕｓ転位により化合物（Ｆ－９）へと変換する事ができる。
　Ｃｕｒｔｉｕｓ転位に用いる試薬としては、ＤＰＰＡ等が挙げられ、（Ｆ－８）に対して、１～５モル当量用いることができる。
　ベンジルアルコールは（Ｆ－８）に対して、１～１０モル当量用いることができる。
　反応温度は、室温～溶媒の還流温度、好ましくは５０～１００℃である。
　反応時間は、０．１～２４時間、好ましくは０．５～１２時間である。
　反応溶媒としては、トルエン、キシレン等が挙げられ、単独または混合して用いることができる。

（工程７）
　上記工程６で得られた化合物（Ｆ－９）から、上記Ａ法の工程７、８に従い、化合物（Ｉ－Ｆ）を得ることができる。
　上記一般合成法により、得られた式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物は、公知の手段（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）によって単離精製することができる。
　本発明に係る化合物は、ＴｒｋＡ阻害作用を有するため、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎、および前立腺炎に伴う痛み；また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛および慢性疼痛；並びに、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患および皮膚疾患などの治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　本発明化合物は、ＴｒｋＡ阻害作用のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）高いＴｒｋＡ受容体選択性を有している。
　本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。非経口投与の方法としては、経皮、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、経粘膜、吸入、経鼻、点眼、点耳、膣内投与等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物を経口投与する場合は、常法に従って、内用固形製剤（例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、フィルム剤等）、内用液剤（例えば、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、リモナーデ剤、酒精剤、芳香水剤、エキス剤、煎剤、チンキ剤等）等の通常用いられるいずれの剤型に調製して投与すればよい。錠剤は、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、徐放錠、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、チュアブル錠または口腔内崩壊錠であってもよく、散剤および顆粒剤はドライシロップであってもよく、カプセル剤は、ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤または徐放性カプセル剤であってもよい。
　本発明の医薬組成物を非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤、外用剤（例えば、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、エアゾール剤、吸入剤、ローション剤、注入剤、塗布剤、含嗽剤、浣腸剤、軟膏剤、硬膏剤、ゼリー剤、クリーム剤、貼付剤、パップ剤、外用散剤、坐剤等）等の通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。注射剤は、Ｏ／Ｗ、Ｗ／Ｏ、Ｏ／Ｗ／Ｏ、Ｗ／Ｏ／Ｗ型等のエマルジョンであってもよい。
　本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。さらに、該医薬組成物は、本発明化合物の有効量、剤型および／または各種医薬用添加剤を適宜変更することにより、小児用、高齢者用、重症患者用または手術用の医薬組成物とすることもできる。小児用医薬組成物は、１２歳または１５歳未満の患者に投与するのが好ましい。また、小児用医薬組成物は、出生後２７日未満、出生後２８日～２３か月、２歳～１１歳または１２歳～１７歳若しくは１８歳の患者に投与されうる。高齢者用医薬組成物は、６５歳以上の患者に投与するのが好ましい。
　本発明化合物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、経口投与する場合、通常０．０５～１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５～１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１～１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回～数回に分けて投与すれば良い。
　本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、疼痛治療剤、抗炎症剤、抗がん剤等（以下、併用薬剤と称する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
　併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１００重量部用いればよい。
　疼痛治療剤としては、例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、ケトプロフェン、セレコキシブ）、神経障害治療剤（例、プレガバリン）、抗うつ剤（例、デュロキセチン、アミトリプチリン）、オピオイド受容体作動剤（例、モルヒネ、トラマドール）、局所麻酔剤（例、リドカイン）、ケタミン、アセタミノフェン等が挙げられる。
　抗炎症剤としては、例えば、ステロイド剤（例、プレドニゾロン）、抗ヒスタミン剤（例、ロラタジン）等が挙げられる。
　抗がん剤としては、例えば、分子標的剤（例、ラパチニブ、リツキシマブ）、アルキル化剤（例、シクロホスファミド）、代謝拮抗剤（例、メトトレキサート）、アルカロイド剤（例、パクリタキセル）、プラチナ剤（例、オキサリプラチン）、ホルモン剤（例、タモキシフェン、リュープロレリン）等が挙げられる。
　以下に実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
９－ＢＢＮ：９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＤＡＢＣＯ：１、４－ジアザビシクロ［２、２、２］オクタン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
Ｅｔ：エチル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＭＯ：Ｎ－メチルモルホリン Ｎ－オキシド
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＯ２：ニトロ
Ｐｈ：フェニル
ＴＢＡＦ：フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
　各実施例で得られたＮＭＲ分析は４００ＭＨｚで行い、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤＣｌ３を用いて測定した。また、ＮＭＲデータを示す場合は、測定した全てのピークを記載していない場合が存在する。
　明細書中にＲＴとあるのは、ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析でのリテンションタイムを表し、以下の条件で測定した。
（メソッド１）
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ　ＸＲ－ＯＤＳ　（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）　（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３分間で１０％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
（メソッド２）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。
（メソッド３）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ　Ｃ１８　（１．７μｍ　ｉ．ｄ．２．１ｘ５０ｍｍ）　（Ｗａｔｅｒｓ）
流速：０．８ｍＬ／分
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は１０ｍＭ炭酸アンモニウム含有水溶液、［Ｂ］はアセトニトリル
グラジエント：３．５分間で５％－１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行った後、０．５分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
　なお、明細書中、ＭＳ（ｍ／ｚ）との記載は、質量分析で観測された値を示す。
（参考例１）　化合物Ｚの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
工程１　化合物２の合成
　窒素雰囲気下、化合物１（５ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６．８８ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）、無水硫酸銅（１９．９ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。
　混合物をセライトで濾過し、ろ液を濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２（１０．９ｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (s, 9H), 2.78 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 8.07-8.11 (br m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）　ＲＴ＝１．２１、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９２．００

工程２　化合物３の合成
　ＬＨＭＤＳ　（１ｍｏｌ／Ｌ、ＴＨＦ溶液、５２．３ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）を無水ヘキサン（２５０ｍＬ）の混合溶液とし、その混合液に対してエチニルトリメチルシラン（５．１３ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）を－７８度で滴下した。滴下終了後、室温まで反応液温度を上昇させさらに１０分間撹拌後、再び、反応温度を－７８度まで低下させた。その反応液に、化合物２（５ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）のヘキサン（５０ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液（温度０度）を滴下した。滴下終了後、室温まで昇温させさらに終夜で撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル－１０％トリエチルアミン含）により精製し、化合物３（５．６７ｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.00 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 1.77-1.82 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.35 (dt, J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 3.45 (dt, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.5 Hz, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）　ＲＴ＝２．０７、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２８９．９０

工程３　化合物４の合成
　化合物３（５．６７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（１ｍｏｌ／Ｌ，１９．６ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層をさらに、飽和塩化アンモニウム溶液次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し化合物４（４．２６ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21 (s, 9H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.44 (br s, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.8 Hz, 1H).

工程４　化合物５の合成
　化合物４（４．２６ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に対してキノリン（０．１１６ｍＬ，０．９８０ｍｍｏｌ）とリンドラー触媒（２．０９ｇ，０．９８０ｍｍｏｌ）を加えて、接触水素添加反応をした。反応終了後、反応液をセライト濾過し、その炉液を濃縮して化合物５（４．１２ｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (s, 9H), 1.68 (br s, 1H), 1.79 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.34-3.46 (m, 2H), 3.82-3.89 (m, 1H), 5.12 (d, J = 10.3 Hz,1H), 5.23 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.78-5.87 (m, 1H).

工程５　化合物６の合成
　化合物５（８０１ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に塩酸５ｍＬ（４ｍｏｌ／Ｌ，１，４－ジオキサン溶液）を加えて室温で撹拌した。反応液を濃縮して化合物６（４２１ｍｇ、収率１００％）を得た。

工程６　化合物７の合成
　化合物６（５．１１ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１７．８６ｇ，１６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解し、その溶液に氷冷下二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．６１ｍＬ，３７．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物７（６．５１ｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46 (br s, 10H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.41-3.51 (m, 2H), 4.25 (br s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 5.12 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.71-5.84 (m, 1H).

工程７　化合物８の合成
　化合物７（６．５ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に氷冷下９－ＢＢＮ（１６９ｍＬ，８５ｍｍｏｌ）を滴下後、室温で４時間半撹拌した。反応液に、氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（１０６ｍＬ，２１１ｍｍｏｌ）、次いで３０％過酸化水素水（１００ｍＬ，３２６３ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物８（５．９２ｇ、収率８４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）　ＲＴ＝１．１８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１７８．２５（Ｍ－５５）

工程８　化合物９の合成
　イミダゾール（２４４ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４１ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ素（８６２ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、氷冷下、化合物８（４４０ｍｇ，１．８８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を加えた。５時間撹拌後、反応液にチオ硫酸ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物９（３９０ｍｇ、収率６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 4.65-4.80 (br m, 1H).

工程９　化合物１０の合成
　化合物９（３８５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に亜硝酸ナトリウム（６１９ｍｇ，８．９７ｍｍｏｌ）を加え、遮光下室温で一時間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。
　有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物１０（１９７ｍｇ、収率６７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (s, 9H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.76-3.88 (m, 1H), 4.38-4.57 (m, 2H), 4.75-4.92 (m, 1H).

工程１０　化合物Ｚの合成
　化合物１０（２．１５ｇ，８．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に塩酸２０ｍＬ（４ｍｏｌ／Ｌ，１，４－ジオキサン溶液）を加えて室温で撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した白色固形物をろ取し、乾燥して化合物Ｚ（４２１ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）　ＲＴ＝０．３８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１６２．６０
（参考例２）　化合物Ｚ’の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
工程１　化合物Ｚ’の合成
　化合物Ｚをインジェクトカラム（アミノ）に通し（ＭｅＯＨで溶出）脱塩することにより、化合物Ｚ’を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11-1.38 (br m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.84-1.97 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.90-3.04 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.56 (m, 2H), 4.48-4.63 (m, 2H).
（参考例３）　化合物Ｗの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
工程１　化合物１２の合成
　化合物１１（６．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４．０５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ、０．８０６ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（約４０ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル;１０：１）により精製して化合物１２（８．３ｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.57-1.93 (m, 6H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 4.58 (d, J=13.3 Hz, 1H), 4,73 (brs, 1H), 4.83 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H) , 7.30-7.34 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H).

工程２　化合物１３の合成
　窒素気流下、粒状マグネシウム（０．４０１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）とヨウ素（１９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を混合し、化合物１２（４．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を約５ｍＬ滴下した。反応液を５５℃に加温し、反応の開始を確認した後、残りの化合物１２のＴＨＦ溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を５５℃に保ち、２時間撹拌した。０℃に冷却し、エチレンオキサイド（１．１ｍｏｌ／Ｌ　ＴＨＦ溶液、５４．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、再び５５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を加えた。分離した水層を、酢酸エチルで抽出した。全有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル;３：１）により精製して化合物１３（３．５４ｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.90 (m, 6H), 2.38 (brs, 1H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.85-3.95 (m, 3H), 4.52 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.74-4.76 (m, 1H), 4.84 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 4H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２）　ＲＴ＝１．５７、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２３７．００

工程３　化合物１４の合成
　化合物１３（１．５５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を氷冷下撹拌した。ここに、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）、塩化パラトルエンスルホニル（１．３８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を順次加えた。このまま２時間撹拌し、さらに終夜で５℃で静置した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、乾固した。得られた残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル;３：１～１：１）により精製して化合物1４（２．１６ｇ、収率８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.82 (m, 8H), 2.47 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H),　3.51-3.56 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.41 (d, J = 11.7 Hz, 1H),　4.62 (m, 1H), 4.72 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.12-7.33 (m, 6H), 7.69-7.71 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２）　ＲＴ＝２．６８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９１．００

工程４　化合物Ｗの合成
　化合物１４（２．２９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に、マクロ多孔質のポリスチレンスルホン酸（Ｂｉｏｔａｇｅ、　２．３ｇ、　４．３０ｍｍｏｌ／ｇ）を加え、緩やかに撹拌した。４時間後反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去し化合物１５を粗生成物として得た。得られた残差を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、二酸化マンガン（１０ｇ）を加え、室温で撹拌した。２時間半後、反応液をセライトでろ過しジクロロメタンで洗浄し、溶媒を減圧留去し化合物Ｗを粗生成物として得た。得られた化合物Ｗは、速やかに次の反応に用いた。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２）　ＲＴ＝２．２１、ＭＳ（ｍ／ｚ）　＝３０５．００
　化合物（Ｉ－９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
工程１　化合物１７の合成
　化合物Ｗ（１．７７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を無水メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブス３Ａ（３ｇ）を加えた。反応液に氷冷下、化合物Ｚ’（０．９４３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２９ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、５℃で終夜静置した後、室温で３時間静置した。反応液をセライトでろ過しメタノールで洗浄した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル;１：１）により精製し、粗精製物質として化合物１６を得た。得られた化合物１６を、メタノール（５５ｍＬ）、ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ（９．３４ｇ、１７５ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１１．４２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液をセライトでろ過しメタノールで洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた残差に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、粗製性物質として化合物１７を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド３）　ＲＴ＝１．１０、ＭＳ（ｍ／ｚ）　＝２４７．００

工程２　化合物（Ｉ－９）の合成
　化合物１７（１５８ｍｇ、０．６４ｍｍоｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２６６μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、既知の方法（ＷＯ２０１２１５８４１３）で合成できる化合物Ｙ（４７８ｍｇ、１．２８ｍｍоｌ）を加えた。終夜で撹拌後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残差を、逆相ＨＰＬＣ（水－アセトニトリル）で精製し、化合物（Ｉ－９）（３３ｍｇ、収率９．８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.46-1.60 (m, 2H), 2.01-2.17 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.95-2.97 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.26-3.45 (m, 7H), 3.95 (s, 3H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.89-4.91 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.01-7.15 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.56-7.59 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）　ＲＴ＝１．２３、ＭＳ（ｍ／ｚ）　＝５２６．００
　化合物（Ｉ－２９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
工程１　化合物１８の合成
　既知の方法（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２００４、２３、３６２２－３６２６）で合成できる化合物Ｘ（６９．９ｍｇ、０．５２９ｍｍоｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、化合物Ｚ（１００ｍｇ、０．５０３ｍｍоｌ）、無水硫酸マグネシウム（６３．３ｍｇ、０．５２９ｍｍоｌ）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。塩化アクリロイル（０．０４９ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．６０４ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。塩化アクリロイル（０．０１６ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌した。反応液に０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物１８（８６．３ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.88 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.82-3.03 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.47-3.69 (m, 2H), 4.31-4.46 (m, 1H), 4.73-5.01 (m, 1H), 5.50 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.54-5.64 (m, 1H), 5.67-5.82 (m, 1H), 5.85-6.05 (m, 2H), 6.29-6.43 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 1H), 7.29-7.44 (m, 3H), 7.47-7.63 (m, 1H).

工程２　化合物１９の合成
　化合物１８（１．９４ｇ、５．８７ｍｍоｌ）をトルエン（７７．６ｍＬ）に溶解し、第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２４９ｍｇ、０．２９４ｍｍоｌ）を加えた。窒素雰囲気下、加熱還流下、５時間撹拌した。反応液をオイルバスから外し、第２世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（１００ｍｇ、０．１１７ｍｍоｌ）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流下、４．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物１９（９１８ｍｇ、収率５２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.74 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.94-3.04 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 5.73-5.80 (m, 1H), 6.42 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H).

工程３　化合物２０の合成
　化合物１９（５９．７ｍｇ、０．１９７ｍｍоｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）およびメタノール（０．６ｍＬ）に溶解し、亜鉛（１９４ｍｇ、２．９６ｍｍоｌ）および塩化ナトリウム（１５８ｍｇ、２．９６ｍＬ）を加え、室温にて、９．５時間撹拌した後、終夜静置した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、不溶物を濾別し、固体を酢酸エチルおよび水で洗浄した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層を減圧下で濃縮し、析出した固体を酢酸エチルに懸濁し、濾別した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾別した。ろ液を減圧下で濃縮して化合物２０（３０．８ｍｇ、５７．３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.66 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 3.16-3.36 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 4.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35-4.49 (m, 2H), 6.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H).

工程４　化合物２１の合成
　化合物２０（３０ｍｇ、０．１１０ｍｍоｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水品、２４．８ｍｇ、０．００５ｍｍоｌ）を加え、水素雰囲気下、室温にて、５．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を濾別した。ろ液を減圧下で濃縮して化合物２１（２３．９ｍｇ、７９．１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.47-1.58 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.28-2.50 (m, 3H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.04-3.32 (m, 6H), 3.14 (s, 3H), 4.40-4.57 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 4H).

工程５　化合物２２の合成
　化合物２１（２３ｍｇ、０．０８４ｍｍоｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（４．７７ｍｇ、０．１２６ｍｍоｌ）を加え、加熱還流下、１．５時間撹拌した。水素化アルミニウムリチウム（４．７７ｍｇ、０．１２６ｍｍоｌ）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流下、３．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、硫酸ナトリウム１０水和物（５４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、酢酸エチルを加え、９０分間撹拌した。不溶物を濾別した後、ろ液を減圧下で濃縮して化合物２２（１９．５ｍｇ、８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド２） ＲＴ＝０．３７、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２６１

工程６　化合物（Ｉ－２９）の合成
　化合物１６（１８．７ｍｇ、０．０７２ｍｍоｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０８６ｍｍоｌ）、既知の方法（ＷＯ２０１２１５８４１３）で合成できる化合物Ｙ（３２．２ｍｇ、０．０８６ｍｍоｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（水－アセトニトリル、添加物としてギ酸を含む）により精製して化合物（Ｉ－２９）（６．２ｍｇ、収率１５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.38-1.51 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.73-1.94 (m, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.69-2.89 (m, 4H), 3.11-3.21 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.63-4.74 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.09-7.19 (m, 3H), 7.26-7.40 (m, 4H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.36 (s, 2H).
　化合物（Ｉ－２７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
工程１　化合物２４の合成
　化合物２３（５．６０ｇ、３８．３ｍｍоｌ）をメタノール（３８ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（３．４８ｍＬ、４２．１ｍｍоｌ）を加えた。窒素雰囲気下、一晩撹拌した。反応液を濃縮し、トルエンを加えて再度濃縮した。得られた残渣をメタノール（５５ｍＬ）に溶解した。ブロモ酢酸メチル（７．０６ｍＬ、７７ｍｍоｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。
　反応液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２４（７．１９ｇ、収率８６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．６３、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２１９．２０

工程２　化合物２５の合成
　化合物２４（７．１９ｇ、３２．９ｍｍоｌ）をメタノール（３３ｍＬ）に溶解した。２－メトキシエチルアミン（５．７３ｍＬ、６５．９ｍｍоｌ）、酢酸（３．７７ｍＬ、６５．９ｍｍоｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．１１ｇ、４９．４ｍｍоｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。
　反応液を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２５（３．５０ｇ、収率４３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．５２、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２４６．２０

工程３　化合物２６の合成
　ジイソプロピルアミン（３．１５ｍＬ、２２．１ｍｍоｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、－７８℃に冷却した。１．６４ｍоｌ／Ｌ　ｎ－ブチルリチウム－ヘキサン溶液（１１．９ｍＬ、１９．４ｍｍоｌ）を加え、１５分かけて０℃まで昇温した。再び－７８℃に冷却し、化合物２５（２．１７ｇ、８．８４ｍｍоｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かして加えた。－７８℃で１時間撹拌し、クロロギ酸メチル（０．７５３ｍＬ、９．７２ｍｍоｌ）を加えた。－７８℃で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２６（１．３０ｇ、収率４９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．６６、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３０４．１５

工程４　化合物２７の合成
　化合物２６（１．３０ｇ、４．３０ｍｍоｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１ｍоｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（５．１６ｍＬ、５．１６ｍｍоｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。
　２ｍоｌ／Ｌ　塩酸（２．５８ｍＬ、５．１６ｍｍоｌ）を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して化合物２７（１．１３ｇ、収率９１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．４０、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２９０．２０

工程５　化合物２８の合成
　化合物２７（１．１３ｇ、３．９０ｍｍоｌ）をトルエン（７．８ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．８１２ｍＬ、５．８６ｍｍоｌ）とＤＰＰＡ（１．０１ｍＬ、４．６８ｍｍоｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。８０℃に昇温して３０分撹拌した後、ベンジルアルコール（２．０３ｍＬ、１９．５ｍｍоｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。
　反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２８（８２３ｍｇ、収率５４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．９０、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３９５．３０

工程６　化合物２９の合成
　化合物２８（８２３ｍｇ、２．０９ｍｍоｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解した。０．９２ｍоｌ／Ｌ　ボラン－ＴＨＦ錯体－ＴＨＦ溶液（６．８１ｍＬ、６．２６ｍｍоｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。エタノール（９ｍＬ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。
　反応液を室温に戻して濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物２９（４４５ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．３８、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３８１．３０

工程７　化合物（Ｉ－２７）の合成
　化合物２９（２４２ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１０％パラジウム－炭素（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。
　得られた残渣をジクロロメタン（３．２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２７ｍｍоｌ）と既知の方法（ＷＯ２０１２１５８４１３）で合成できる化合物Ｙ（２３７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物（Ｉ－２７）（ｒａｃｅｍａｔｅ、２９０ｍｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.78 (br s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.33 (br s, 1H), 2.44-2.61 (m, 2H), 2.75-2.92 (m, 2H), 2.98 (br s, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 5.01 (br s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 7.01-7.11 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)．
　化合物（Ｉ－２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
工程１　化合物３１の合成
　化合物３０（１．１６ｇ、３．７７ｍｍоｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）に溶解した。１．０ｍоｌ／Ｌ　ナトリウムメトキシド－メタノール溶液（４．５２ｍＬ、４．５２ｍｍоｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。
　飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物３１（７１５ｍｇ、収率７３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．８０、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２５８．９５

工程２　化合物３２の合成
　化合物３１（７１５ｍｇ、２．７６ｍｍоｌ）をＮＭＰ（５．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７６５ｍＬ、５．５２ｍｍоｌ）とアクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６０７ｍＬ、４．１４ｍｍоｌ）を加えた。窒素雰囲気下、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（２８．２ｍｇ、０．０５５ｍｍоｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。
　反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物３２（７３７ｍｇ、収率８７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．３０、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝２５１．２０（Ｍ－５５）

工程３　化合物３３の合成
　化合物３２（２８９ｍｇ、０．９４３ｍｍоｌ）をメタノール（４．７ｍＬ）に溶解した。フェニルボロン酸（２３０ｍｇ、１．８９ｍｍоｌ）、トリエチルアミン（０．７８５ｍＬ、５．６６ｍｍоｌ）、クロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウムダイマー（１１．６ｍｇ、０．０２４ｍｍоｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。
　反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物３３（３３８ｍｇ、収率９３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．５１、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３８５．２０

工程４　化合物３４の合成
　化合物３３（１６２ｍｇ、０．４２１ｍｍоｌ）をＴＨＦ（４．２ｍＬ）に溶解した。氷冷下、１．１ｍоｌ／Ｌ　ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド－ＴＨＦ溶液（０．７６６ｍＬ、０．８４３ｍｍоｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。
　飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物３４（１３０ｍｇ、収率８８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．５９、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３５３．２５

工程５　化合物３５の合成
　化合物３４（１３０ｍｇ、０．３６９ｍｍоｌ）をＴＦＡ（３．７ｍＬ）に溶解した。トリエチルシラン（０．５９０ｍＬ、３．６９ｍｍоｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。
　反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物３５（１０４ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．９２、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３０５．１５（Ｍ＋２３）

工程６　化合物３６の合成
　化合物３５（１０４ｍｇ、０．３６９ｍｍоｌ）をトルエン（１．８ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７３８ｍｍоｌ）とＤＰＰＡ（０．０９５ｍＬ、０．４４３ｍｍоｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。８０℃に昇温して３０分撹拌した後、２－トリメチルシリルエタノール（０．１５８ｍＬ、１．１１ｍｍоｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。
　反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物３６（１０９ｍｇ、収率７４％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．７５、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３９８．３０

工程７　化合物（Ｉ－２）の合成
　化合物３６（１９．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４５ｍｍоｌ）と既知の方法（ＷＯ２０１２１５８４１３）で合成できる化合物Ｙ（１８．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。
　反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物（Ｉ－２）（ｒａｃｅｍａｔｅ、１６．２ｍｇ、収率６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 15.7, 7.8 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 15.7, 7.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36-4.57 (m, 3H), 4.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07-7.45 (m, 12H), 7.75 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
　化合物（Ｉ－１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
工程１　化合物３８の合成
　窒素雰囲気下、４－メチルベンゼンスルホンアミド（１３．３ｇ、７７ｍｍｏｌ）、化合物３７（７．７４ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）をテトラエチルオルトシリケート（１７．３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）に加え、１６０℃で１２時間撹拌した。放冷後、反応溶液にヘキサン、酢酸エチルを加え放置すると、結晶が析出した。結晶を炉別後に乾燥して化合物３８（２０．３ｇ、収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝２．１５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２９５．９５

工程２　化合物３９の合成
　化合物３８（１３．９　ｇ， ４７．１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）－エチル－５－ニトロペンタ－２－エノエート（８．１５　ｇ， ４７．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ（（Ｓ－（（１Ｓ， ２Ｓ， ４Ｓ， ５Ｒ）－５－メチルキヌクリジン－２－イル）（６－メチルキノリン－４－イル）メチル）ベンズアミド（２．０４　ｇ， ３．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製することにより、化合物３９（１．９ｇ、７０．２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3） δ:1.31（t， J = 7.2 Hz， 3H）， 2.05-2.14（m， 1H）， 2.47（s， 3H）， 2.70（dd， J = 16.4， 9.3 Hz， 1H）， 2.75-2.85（m， 1H）， 3.49（dd， J = 16.3， 3.9 Hz， 1H）， 4.14-4.31（m， 1H）， 4.20（dd， J = 7.2， 5.1 Hz， 2H）， 4.68-4.74（m， 1H）， 5.36（s， 1H）， 7.17-7.22（m， 2H）， 7.27-7.34（m， 1H）， 7.36（d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.69（d， J = 8.3 Hz， 2H）.
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）　ＲＴ＝２．３８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４６９．０５

工程３　化合物４０の合成
　化合物３９（７．００　ｇ， １４．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１４０ｍｌ）に溶解しラネーニッケル触媒（０．８７７　ｇ， １４．９ｍｍｏｌ）を加えて、接触水素添加反応をした。反応終了後、反応液をセライト濾過し、その炉液を濃縮して化合物４０（６．４５ｇ、収率９８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．４７、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３９．１５

工程４　化合物４１の合成
　化合物４０（８．３９　ｇ， １９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６８ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（５．３０ｍｌ， ３８．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に氷冷下、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３．９２ｍｌ， １９．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物４１（６．４７　ｇ、収率６３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝２．３５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４８３．１５（Ｍ－５５）

工程５　化合物４２の合成
　化合物４１（３．５３ｇ， ６．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化アルミニウムリチウム（０．３７３　ｇ， ９．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、白色固体、化合物４２（３．０　ｇ、収率９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝２．１７、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４１．１０（Ｍ－５５）

工程６　化合物４３の合成
　化合物４２（１．００ｇ， ２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に氷冷下セレノシアン酸２－ニトロフェニル（０．５３　ｇ， ２．３２ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．５７ｍｌ， ２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して中間粗生成物（１．０６　ｇ、収率１０７％）を得た。その粗精製物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下３０％過酸化水素水溶液（３．２ｍｌ）を加え３日間撹拌した。析出した個体を炉別し、さらに炉液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得た白色個体に先の個体を合わせて、化合物４３（０．８５　ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR（CDCl3） δ:1.42（s， 9H）， 1.73-1.85（m， 1H）， 1.90-2.00（m， 1H）， 2.45（s， 3H）， 3.92（br s， 1H）， 4.14-4.28（m， 2H）， 4.83（br s， 1H）， 5.22-5.35（m， 2H）， 6.04（ddd， J = 34.4， 17.2， 8.6 Hz， 17.11（dd， J = 18.0， 8.3 Hz， 1H）， 7.19-7.29（m， 1H）， 7.32（d， J = 20.6 Hz， 6H）， 7.69（d， J = 7.8 Hz， 2H）．ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝２．５５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４２３．０５（Ｍ－５５）

工程７　化合物４４の合成
　化合物４３（４４０ｍｇ， ０．９１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に氷冷下ＴＦＡ（０．０７１ｍｌ， ０．９１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、化合物４４（３４８ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．３３、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７９．３５

工程８　化合物４５の合成
　窒素雰囲気下、化合物４４（３４８ｍｇ， ０．９２０ｍｍｏｌ）および、既知の方法（ＷＯ２０１２１５８４１３）で合成できる化合物Ｙ（３４３ｍｇ， ０．９２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン（１．２８ｍｌ， ９．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－ＭｅＯＨ）により精製して化合物４５（５８１ｍｇ、収率９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝２．１３、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝　６５８．２５

工程９　化合物４６の合成
　化合物４５（３７１ｍｇ， ０．５６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）溶液に、ＮＭＯ（１３２ｍｇ， １．１３ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（１２７ｍｇ， １．１３ｍｍｏｌ）、オスミウム(ＶＩ）酸カリウム二水和物（１０．４ｍｇ， ０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物４６粗精製物（４３７ｍｇ、収率１１２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．７７、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝　６９２．７０

工程１０　化合物４７の合成
　化合物４６（３９０ｍｇ， ０．５６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１１７ｍｌ， ０．８４６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．０４６ｍｌ， ０．５９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物４７粗精製物（４２０ｍｇ、収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．８８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝　７７０．２０

工程１１　化合物４８の合成
　化合物４７（４２０ｍｇ， ０．５４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１００ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２１１ｍｇ， １．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。さらにナトリウムメトキシド（２１１ｍｇ， １．０９ｍｍｏｌ）を加え２時間の撹拌後、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－ＭｅＯＨ）により精製して化合物４８（２２０ｍｇ、収率５７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．９５、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝　７０６．２５

工程１２　化合物４９の合成
　化合物４８（６０ｍｇ， ０．０８５ｍｍｏｌ）、マグネシウム粉末（３１．０ｍｇ， １．２８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２．４ｍｌ）を入れた試験管（５ｍｌ）に対し、室温で１時間超音波をかけた。飽和塩化アンモニウム水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－ＭｅＯＨ）により精製して化合物４９（２０ｍｇ、収率４３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．０８、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝５５２．２０

工程１３　化合物５０の合成
　化合物４９（３３ｍｇ， ０．０６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、クロロアセトアルデヒド（５　μＬ， ０．０６０ｍｍｏｌ）酢酸（４　μＬ， ０．０６０ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１．２８ｍｇ， ０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間撹拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物５０粗精製物（３１ｍｇ、収率９７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．８３、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝　６１４．２５

工程１４　化合物（Ｉ－１）の合成
　化合物５０（３１ｍｇ， ０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１５１ｍｇ， １．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８３度で１２時間撹拌した。水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－ＭｅＯＨ）により精製して化合物（Ｉ－１）（６ｍｇ、収率２０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１）ＲＴ＝１．６１、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝　５７８．３０
　化合物（Ｉ－４０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
工程１　化合物５２の合成
　水素化ナトリウム（４０１ｍｇ、１０．０ｍｍоｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。氷冷下、マロン酸ジエチル（１．５３ｍＬ、１０．０ｍｍоｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。化合物５１（１．５０ｇ、５．０１ｍｍоｌ）を加え、６０℃にて３時間撹拌した。
　反応液を室温に戻し、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物５２（１．６７ｇ、収率８１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．６１、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４１４．２０

工程２　化合物５３の合成
　化合物５２（７８７ｍｇ、１．９０ｍｍоｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、反応容器を窒素ガスで置換した。氷冷下、０．１ｍоｌ／Ｌヨウ化サマリウム－ＴＨＦ溶液（５７．１ｍＬ、５．７１ｍｍоｌ）を加え、２０分間撹拌した。室温に昇温し、さらに４０分間撹拌した。
　１ｍоｌ／Ｌ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物５３（３１０ｍｇ、収率６３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．６３、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２６０．１５

工程３　化合物５４の合成
　化合物５３（３１０ｍｇ、１．１９ｍｍоｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２１２ｍｇ、１．４３ｍｍоｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応溶液を濃縮後、メタノール（４ｍＬ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２５ｍｇ、３．５８ｍｍоｌ）を加えた。ｐＨ指示薬としてブロモクレゾールグリーンを加えておき、反応溶液が酸性に保てるように２ｍоｌ／Ｌ塩化水素－メタノール溶液を適宜追加しながら２時間撹拌した。
　炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物５４（２６１ｍｇ、収率８９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．０６、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２４６．２０

工程４　化合物５５の合成
　化合物５４（２６１ｍｇ、１．０７ｍｍоｌ）をアセトニトリル（５．３ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．５５８ｍＬ、３．２０ｍｍоｌ）と１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．１１２ｍＬ、１．１７ｍｍоｌ）を加え、６０℃にて一晩撹拌した。
　反応液を室温に戻し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物５５（２３０ｍｇ、収率７１％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．１２、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３０４．２５

工程５　化合物５６の合成
　化合物５５（２３０ｍｇ、０．７５７ｍｍоｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１ｍоｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．９０８ｍＬ、０．９０８ｍｍоｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。２ｍоｌ／Ｌ塩酸（０．４５４ｍＬ、０．９０８ｍｍоｌ）を加え、反応溶液を濃縮した。
　得られた残渣をトルエン（２．５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．１５７ｍＬ、１．１４ｍｍоｌ）とＤＰＰＡ（０．１９５ｍＬ、０．９０８ｍｍоｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。８０℃に昇温して３０分撹拌した後、ベンジルアルコール（０．７８７ｍＬ、７．５７ｍｍоｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。
　反応液を室温に戻し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物５６（２２７ｍｇ、収率７９％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．４２、ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３８１．３０

工程６　化合物（Ｉ－４０）の合成
　化合物５６（５８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１０％パラジウム－炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。
　得られた残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．１５２ｍｍоｌ）と既知の方法（ＷＯ２０１２１５８４１３）で合成できる化合物Ｙ（５６．８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物（Ｉ－４０）（ｒａｃｅｍａｔｅ、４６．７ｍｇ、収率５８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.16 (s, 3H), 2.13-2.26 (m, 3H), 2.65-2.96 (m, 3H), 2.96-3.17 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.38-3.54 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.57 (s, 1H), 5.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.96 (br s, 1H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).
（参考例４）　化合物６０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086

工程１　化合物５８の合成
　化合物５７（合成法はＷＯ２０１２／１２５７４６に記載）（４．３２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．０３ｇ、３１．６ｍｍоｌ）、酢酸カリウム（４．６６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）および[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（０．６４６ｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、９０℃で４時間撹拌した。
　反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え不溶物をセライトろ過した後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、溶媒を減圧留去することで化合物５８を粗生成物として得た。

工程２ 化合物５９の合成
　上記工程１で得られた残渣を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、化合物Ｖ（合成法はＷＯ２０１２／１５８４１３に記載）（５．０８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（６．７１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓアミノビフェニルパラジウムジクロリド前触媒（０．６２２ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。
　反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物５９を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．９９、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝３６６
1H-NMR（CDCl3）δ：1.30 (s, 9H),2.15 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.4Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.4 and 1.2Hz, 2H), 9.05 (s, 2H).

工程３　化合物６０の合成
　化合物５９（１．６０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．４ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．６３７ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）とクロロギ酸フェニル（０．６８８ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。
　反応溶液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）により精製して化合物６０（１．５８ｇ、収率７５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝２．３３、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝４８６．３０
　化合物（Ｉ－５１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
工程１　化合物（Ｉ－５１）の合成
　化合物２９（２９０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１０％パラジウム－炭素（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下１時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。
　得られた残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２１１ｍＬ、１．５２ｍｍоｌ）と化合物６０（３６９ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製して化合物（Ｉ－１５７）（３７０ｍｇ、収率７６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（メソッド１） ＲＴ＝１．９３、ＭＳ（ｍ／ｚ） ＝６３８．４０

工程２　化合物（Ｉ－５１）の合成
　化合物（Ｉ－１５７）（３７０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。１ｍоｌ／Ｌ　水酸化ナトリウム水溶液（１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍоｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。
　飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム－メタノール）により精製してＩ－５１（ｒａｃｅｍａｔｅ、２８７ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.27 (s, 3H), 2.40-2.58 (m, 2H), 2.65 (br s, 1H), 2.72-2.89 (m, 2H), 2.98-3.34 (m, 6H), 3.34-3.52 (m, 2H), 3.68 (br s, 1H), 3.94 (br s, 1H), 4.91 (s, 2H), 5.14 (br s, 1H), 6.99-7.16 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 9.15 (s, 2H).
　一般的製造法および実施例に記載の方法に準じて以下の化合物を得た。構造および物性（ＬＣ／ＭＳデータ）を以下の表に示す。
　「LCMS method　No.」はLC/MSの測定条件を意味する。
　以下の表において、化学構造式に隣接して「ＨＣＯＯＨ」を意味する化学式が記載されている場合は、該化合物が「ＨＣＯＯＨ塩」を形成していることを意味する。
　なお、構造式中、「くさび形」および「破線」は立体配置を示す。特に、立体配置が記載された化合物において、「立体」の項目に「ｒａｃｅｍａｔｅ」と記載されている化合物は相対立体配置が特定されたラセミ体化合物であり、「ｓｉｎｇｌｅ　ｉｓｏｍｅｒ」と記載されている化合物は、単一の立体異性体である。
　さらに、化合物Ｉ－１００およびＩ－１０１は、互いにジアステレオマーの関係にあり、化合物Ｉ－１３７およびＩ－１３８、並びに、化合物Ｉ－１４３およびＩ－１４４は、互いにエナンチオマーの関係にある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
試験例１　細胞増殖阻害活性（ＴＦ－１アッセイ）
　ヒト赤白血病細胞株であるＴＦ－１細胞（ＡＴＣＣ Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ－２００３）にレトロウイルスベクターを用いて各神経栄養因子に対するヒト受容体遺伝子（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ｐ７５）を導入し、それらの受容体を安定的に高発現する細胞を作製する。なお、ＮＧＦへの阻害活性評価にはＴｒｋＡおよびｐ７５を導入したＴＦ－１細胞、ＢＤＮＦへの阻害活性評価にはＴｒｋＢおよびｐ７５を導入したＴＦ－１細胞、ＮＴ－３に対する評価にはＴｒｋＣおよびｐ７５を導入したＴＦ－１細胞を使用する。白色の３８４ウェル平底プレートに２００ｎＬＤＭＳＯに調製した被験物質（最終濃度２０μｍｏｌ／Ｌ～０．０５ｎｍｏｌ／Ｌ）を添加する。各ＴＦ－１細胞と各リガンドを１０％の胎児ウシ血清を含むＲＰＭＩ－１６４０培地に、１ウェルあたりＴｒｋＡおよびｐ７５発現細胞およびＴｒｋＣおよびｐ７５発現細胞は４００個、ＴｒｋＢおよびｐ７５発現細胞は８００個となるように、また、それぞれのリガンドとしてヒトＮＧＦは最終濃度４ｎｇ／ｍＬ、ヒトＢＤＮＦおよびヒトＮＴ－３は最終濃度８ｎｇ／ｍＬとなるように調整し、４０μＬを各ウェルに添加する。３日後にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ社製）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を各ウェルに２０μＬ添加後、マイクロプレートリーダーにより化学発光を測定し、各神経栄養因子刺激によるＴＦ－１細胞の増殖を評価する。各神経栄養因子のみの添加で細胞を３日間培養して得られた１ウェルあたりの発光量を阻害活性０％発光量、神経栄養因子無添加で３日間培養して得られた１ウェルあたりの発光量を阻害活性１００％発光量として、化合物の抑制率を次式にて算出する。
　抑制率（％）＝(１－(被験物質添加時の発光量－阻害活性１００％発光量)／(阻害活性０％発光量－阻害活性１００％発光量）)×１００
　化合物濃度２０μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列１ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点、または１μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列０．０５ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ｎｍｏｌ／Ｌ)を算出する。
試験例１－１
Brennan術後痛モデルによる薬効評価
モデル作製
　ラットをイソフルラン麻酔下で後肢底の皮膚および筋膜を切開後、屈筋を垂直に二分し、皮膚を縫合した。左後肢踵より約0.5cmの部位から足先に向かって約1cmにわたってメスを用いて皮膚を切開し、足底筋を持ち上げてメスを用いて縦に切開後、5-0ナイロン糸で皮膚を2箇所縫合した。
評価(1)
Randall-Selitto試験
　analgesiometerにより機械痛覚過敏に対する作用を評価した。手術後、analgesiometerにより1秒当り16gずつ刺激圧が増加するようにラッ卜後肢を圧迫し、ラッ卜が逃避行動を示した際の圧を疼痛閾値とした。左右の後肢について疼痛閾値を評価し、処置前疼痛閾値とした。手術側の疼痛閾値が80g以下、かつ手術前の疼痛閾値が100～160gの動物を採用した。なお、動物の訓練のため、処置前疼痛閾値測定前に同様の操作を実施した。採用した動物に本発明化合物を投与した。本発明化合物は懸濁液、または溶液を調製し、静脈投与あるいは皮下投与した。投与後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とした。下記の方法により%reversal値を計算し、化合物の鎮痛作用を比較した。
%reversal =１００×(処置後疼痛閾値一処置前疼痛閾値）/ (手術前疼痛閾値-処置前疼痛閾値）

（結果）
化合物Ｉ－１５：３１％reversal（４mg/kg）
化合物Ｉ－６３：３３％reversal（６mg/kg）

評価(2)
電動von Frey試験
　手術後、電動von Frey装置を用いて機械痛覚過敏に対する作用を評価する。手術後、金網上に載せたプラスチック製ケージにラッ卜を入れ、馴化させる。金網側からラッ卜足裏にbluntなフィラメントを押し当て、ラッ卜が逃避行動を示す圧値を疼痛閾値とする。左右の後肢について疼痛閾値を評価し、処置前疼痛閾値とした。手術側の疼痛閾値が0.6～10gの動物を採用する。なお、動物の訓練のため、処置前疼痛閾値測定前に同様の操作を実施する。採用した動物に本発明化合物を投与する。本発明化合物は懸濁液、または溶液を調製し、静脈投与あるいは皮下投与する。投与後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とする。投与後、左右後肢の疼痛閾値を評価し、処置後疼痛閾値とする。下記の方法により%reversal値を計算し、化合物の鎮痛作用を比較する。
%reversal =１００×(処置後疼痛閾値一処置前疼痛閾値）/ (手術前疼痛閾値-処置前疼痛閾値）
　本発明に係る式（Ｉ）または式（ＩＡ）で示される化合物は、ＴｒｋＡ受容体阻害作用を有し、ヒトＴｒｋＡ受容体を阻害するものであればよい。
　具体的には、以下に記載する評価方法において、ＩＣ５０は５０００ｎＭ以下が好ましく、より好ましくは、１０００ｎＭ以下、さらにより好ましくは１００ｎＭ以下である。
試験例２　ヒ卜ＴｒｋＡ阻害活性の測定
　３８４ウェルプレー卜に、０．４μＬのＤＭＳＯに溶解した被験物質(最終濃度２００μＭ～１ｐＭ)を添加した。そこにアッセイバッファー［１００ ｍｍｏｌ／Ｌ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピぺラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１０ ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．００３ ｖｏｌ％ Ｂｒｉｊ－３５、０．００４ ｖｏｌ％ Ｔｗｅｅｎ２０および１ ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイ卜ール］にて希釈したＴｒｋＡ （ＴｒｋＡ、ＰＶ３１４４、ライフテクノロジーズ社、最終濃度１ｎＭ）７．５μＬを添加し、室温で１５分間前処理した。そこにアッセイバッファーに調製した蛍光標識基質（ＦＬ－Ｐｅｐｔｉｄｅ ２７、７６０４２４、パーキンエルマー社、最終濃度１．５μＭ）、ＡＴＰ（最終濃度５００μＭ）を添加して、全量１５ μＬにて、３７度で１２０分間反応させた。次に、このプレー卜にターミネーションバッファー［１００ ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ、４０ ｍｍｏｌ／Ｌエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１０ ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム、０．００３ ｖｏｌ％ Ｂｒｉｊ－３５、０．００４ ｖｏｌ％ Ｔｗｅｅｎ２０、１ ｍｍｏｌ／Ｌ ジチオスレイ卜ール、および０．１６ ｖｏｌ ％ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ ３］を１５ μＬ添加して酵素反応を停止させた。次に、モビリティーシフ卜アッセイ装置（ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて、蛍光標識基質およびリン酸化された蛍光標識基質の蛍光強度を測定し、以下の式１に基づき、変換率を算出した。次に、溶媒であるＤＭＳＯを添加したウェルを陰性対照とし、ＴｒｋＡ未添加のウェルを陽性対照として、以下の式２により被検物質のリン酸化阻害率を求めた。
（式１）　変換率（％）＝（リン酸化基質蛍光強度／（リン酸化基質蛍光強度＋未リン酸化基質蛍光強度））ｘ１００
（式２）　リン酸化阻害率（％）＝（１－（被検物質添加時の変換率－陽性対照の変換率）／（陰性対照の変換率－陽性対象の変換率））ｘ１００
　被検物質濃度２０ｎｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列１ｐｍｏｌ／Ｌまでの１０点、または２μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列０．１ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点、または２００μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列１０ｎｍｏｌ／Ｌまでの１０点、または２００μｍｏｌ／Ｌから３倍希釈系列０．０４ｎｍｏｌ／Ｌまでの１５点について抑制率を求め、ロジスティック近似法によりＩＣ５０値（ ｎｍｏｌ／Ｌ ) を算出した。
（結果）
　本発明化合物のＴｒｋＡ阻害活性に関する評価結果を以下に示す。なお、ＩＣ５０値は、０ｎＭ以上１００ｎＭ未満を「Ａ」、１００ｎＭ以上１０００ｎＭ未満を「Ｂ」、１０００ｎＭ以上を「Ｃ」とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
試験例３　ｈＥＲＧ試験
　本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ　ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　ｒｅｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅ　（ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
　全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を－８０ｍＶの膜電位に保持し、－５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに－５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。ジメチルスルホキシドを最終濃度として0.1%から0.3%の範囲内に調整した細胞外液（ＮａＣｌ：１４５　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１　ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）：１０　ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨ＝７．４）を媒体とし、媒体及び本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液をそれぞれ室温条件下で、７分以上細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（ＱＰａｔｃｈ　Ａｓｓａｙ　ｓｏｆｔｗａｒｅ；Ｓｏｐｈｉｏｎ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、媒体適用後の最大テール電流に対する本発明化合物適用後の最大テール電流を阻害率として算出し、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
試験例４　ＣＹＰ阻害試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）の典型的基質代謝反応として７－エトキシレゾルフィンのＯ－脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’－水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）を指標とし、それぞれの代謝物生成量が本発明化合物によって阻害される程度を評価する。
　反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ　エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ　トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ　Ｓ－メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ　デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ　テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム０．２ｍｇ　タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加え、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して、指標とする代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光マルチラベルカウンタあるいはＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量し、トルブタミド水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、メフェニトイン４’水酸化体（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール体（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
　薬物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
試験例５　ＣＹＰ３Ａ４（ＭＤＺ）ＭＢＩ試験
　本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害に関して代謝反応による増強からＭｅｃｈａｎｉｓｍ　ｂａｓｅｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＭＢＩ）能を評価する試験である。プールドヒト肝ミクロソームを用いてミダゾラム（ＭＤＺ）の１－水酸化反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価した。
　反応条件は以下のとおり：基質、１０μｍｏｌ／Ｌ　ＭＤＺ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、２分；反応温度、３７℃；プールドヒト肝ミクロソーム、プレ反応時０．５ｍｇ／ｍＬ、反応時０．０５ｍｇ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物プレ反応時の濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
　９６穴プレートにプレ反応液としてＫ－Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中にプールドヒト肝ミクロソーム、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の９６穴プレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ－Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（Ｖ／Ｖ）溶液を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心後、遠心上清中の１－水酸化ミダゾラム　をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量した。
　本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物をそれぞれの濃度添加したときの残存活性（％）を算出し、濃度と阻害率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣを算出した。Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　０ｍｉｎのＩＣ／Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔａｉｏｎ　３０ｍｉｎのＩＣをＳｈｉｆｔｅｄ　ＩＣ値とし，Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．５以上であればＰｏｓｉｔｉｖｅ、Ｓｈｉｆｔｅｄ　ＩＣが１．０以下であればＮｅｇａｔｉｖｅとした。
（結果）
化合物Ｉ－１５：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－１７：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－３０：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－３２：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－３４：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－６３：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－７２：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－７６：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
化合物Ｉ－１３８：Ｎｅｇａｔｉｖｅ
試験例６　ＢＡ試験
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する。
　経口投与　２μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
　静脈内投与　１μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：経口投与はジメチルスルホキシド／０．５％メチルセルロース溶液＝１／４溶液を用いて溶液として投与する。静脈内投与はジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
試験例７　クリアランス評価試験
実験材料と方法
（１）使用動物：ＳＤラットを使用した。
（２）飼育条件：ＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させた。
（３）投与量、群分けの設定：静脈内投与を所定の投与量により投与した。以下のように群を設定した。
　静脈内投与　１μｍｏｌ／ｋｇ（ｎ＝２）
（４）投与液の調製：ジメチルスルホキシド／プロピレングリコール＝１／１溶媒を用いて可溶化して投与した。
（５）投与方法：注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与した。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、モーメント解析法により全身クリアランス（CLtot）を算出した。
（結果）
　化合物Ｉ－１２：９．９９ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
　化合物Ｉ－３０：１８．２ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
　化合物Ｉ－５７：１２．５ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
　化合物Ｉ－１１５：１６．４ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
　化合物Ｉ－１１９：１４．０ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ
試験例８　Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ　Ａｍｅｓ　Ｔｅｓｔ
　本発明化合物の変異原性を評価する。
　凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ　ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０ｍＬ液体栄養培地（２．５％　Ｏｘｏｉｄ　ｎｕｔｒｉｅｎｔ　ｂｒｏｔｈ　Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は７．７～８．０ｍＬの範囲内で調整した菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。遠心に用いた菌液と同容量のＭｉｃｒｏ　Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株は３．１～３．４２ｍＬの範囲内で調整した菌液を１２０～１３０ｍＬの範囲内で調整したＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２～３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、陽性対照として非代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４－ニトロキノリン－１－オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２－（２－フリル）－３－（５－ニトロ－２－フリル）アクリルアミドＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件ではＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２－アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９　ｍｉｘ　９０μＬの混合液）を混和し、３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液２３０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）１１５０μＬに混和し、５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色するため、１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（－）、陽性のものを（＋）として示す。
試験例９　代謝安定性試験
　市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価した。
　ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇタンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ　ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ　塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応した（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心した。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算した。
（結果）
　化合物Ｉ－１５：４９％
　化合物Ｉ－９７：１０３％
試験例１０　粉末溶解度試験
　適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器にｐＨ４クエン酸緩衝液（１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸・一水和物水溶液と１００ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸三ナトリウム・二水和物水溶液を適量混合し、ｐＨ４に調整）、ＪＰ－２液（リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に全量溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉して２５℃または３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
試験例１１　溶解性試験
　本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２　μＬをＪＰ－２液（下記参照）１９８μＬに添加する。室温で１時間振盪させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（Ｖ／Ｖ）またはアセトニトリル／メタノール／水＝１／１／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ）にて１０または１００倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳまたは固相抽出(ＳＰＥ)／ＭＳを用いて濾液中濃度（Ｃ）を測定する。
ＪＰ－２液組成：
Ａ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとする。
Ｂ：リン酸二水素カリウム３．４０ｇおよび無水リン酸水素二ナトリウム３．５５ｇを水に溶かし１０００ｍＬとしたもの１容量に水１容量を加える。
製剤例
　以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１：　錠剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
製剤例２：　カプセル剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。
製剤例３：　顆粒剤
　本発明化合物、乳糖およびステアリン酸カルシウムを均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
製剤例４：　口腔内崩壊錠
　本発明化合物および結晶セルロースを混合し、造粒後打錠して口腔内崩壊錠とする。
製剤例５：　ドライシロップ
　本発明化合物および乳糖を混合し、粉砕、整粒、篩別して適当な大きさのドライシロップとする。
製剤例６：　注射剤
　本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、注射剤とする。
製剤例７：　点滴剤
　本発明化合物およびリン酸緩衝液を混合し、点滴剤とする。
製剤例８：　吸入剤
　本発明化合物および乳糖を混合し細かく粉砕することにより、吸入剤とする。
製剤例９：　軟膏剤
　本発明化合物およびワセリンを混合し、軟膏剤とする。
製剤例１０： 貼付剤
　本発明化合物および粘着プラスターなどの基剤を混合し、貼付剤とする。
　本発明の化合物は、ＴｒｋＡ阻害活性を有し、ＴｒｋＡに起因する疾患、例えば、変形性関節炎、関節リウマチ、骨折、間質性膀胱炎、慢性膵炎および前立腺炎に伴う痛み；また、慢性腰痛、糖尿病性末梢神経障害痛、術後痛、骨盤痛、癌性疼痛などに代表される侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、急性痛および慢性疼痛；並びに、がん、炎症性疾患、アレルギー性疾患および皮膚疾患などに対して有用である。

Claims (27)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で示される基は、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｗは、窒素原子またはＣＲＷであり；
    　ＲＷは、水素原子、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり；
    　ＲＡは、置換若しくは非置換のアルキル、ハロゲン、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    　ＲＡ’は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    　Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、またはＲ３およびＲ４は一緒になって、オキソを形成してもよく；
    　環Ｄは、置換若しくは非置換のベンゼン環または置換若しくは非置換の６員芳香族複素環であり；
    　ＵＡおよびＵＢは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲＢ－または－ＣＲＣＲＤ－であり；
    　Ｕは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲＢ－または－ＣＲＣＲＤ－であり；
    　ｔは、１～４の整数であり；
    　ＲＢは、それぞれ独立して、水素原子、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
    　ＲＣは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；
    　ＲＤは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシであり；またはＲＣおよびＲＤは一緒になって、オキソ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成してもよく；
    　Ｂ１は、置換若しくは非置換のフェニルまたは置換若しくは非置換の６員芳香族複素環式基であり；
    　Ｂ２は、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    　Ｒ２は、水素原子、シアノ、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニルまたは置換若しくは非置換のカルバモイル）で示される基であり；
    　－Ｚ－は、－ＮＲ５－、－Ｏ－または－ＣＲ６Ｒ７－であり；
    　－Ｌ－は、－Ｃ（＝Ｘ）－または－ＳＯ２－であり；
    　＝Ｘは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ１０または＝ＣＲ１１Ｒ１２であり；
    　－ＺＡ－は、－ＮＲ５Ａ－または－ＣＲ６ＡＲ７Ａ－であり；
    　Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立して、水素原子または置換若しくは非置換のアルキルであり；
    　Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ７およびＲ７Ａは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたは置換若しくは非置換のアミノであり；
    　Ｒ１０は、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、ニトロ、置換若しくは非置換のアルキルオキシまたはヒドロキシであり；
    　Ｒ１１は、水素原子、シアノ、置換若しくは非置換のアシル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニルまたはニトロであり；
    　Ｒ１２は、水素原子またはシアノであり；
    　環Ｃは、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族複素環、置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族炭素環である）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    を除く）またはその製薬上許容される塩。
  2. 　－Ｚ－が－ＮＲ５－であり、－Ｌ－が－Ｃ（＝Ｏ）－であり、－ＺＡ－が－ＮＲ５Ａ－である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  3. 　Ｒ５およびＲ５Ａが水素原子である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  4. 　環Ｃが置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  5. 　環Ｃが、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    Ｒ１４は、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルホニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の非芳香族複素環スルホニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環カルボニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の非芳香族複素環オキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン、シアノ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換のアルケニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキニルオキシ、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルケニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキニルオキシカルボニル、置換若しくは非置換のアルキルスルファニル、置換若しくは非置換のアルケニルスルファニル、置換若しくは非置換のアルキニルスルファニル、置換若しくは非置換のアミノ、置換若しくは非置換のカルバモイル、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり；
    Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって隣接する炭素原子と共に、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環を形成していてもよい）で示される環である、請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  6. 　Ｒ１３が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換の非芳香族炭素環式基であり、Ｒ１４が置換若しくは非置換の芳香族複素環式基、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の非芳香族複素環式基であり、Ｒ１５が水素原子または置換若しくは非置換のアルキルである、請求項５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  7. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    で示される基が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ、Ｗ、Ｕ、ｔおよび環Ｄは、請求項１と同義）で示される基である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  8. 　Ｗが窒素原子である、請求項７記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  9. 　ＲＡが置換若しくは非置換のアルキルである、請求項７または８記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  10. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    で示される基が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｒ３、Ｒ４、ＲＡ’、Ｕ、ｔおよび環Ｄは、請求項１と同義）で示される基である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  11. 　ＲＡ’が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  12. 　Ｕが－ＣＲＣＲＤ－であり、ｔが１～３の整数である、請求項７～１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  13. 　ＲＣがそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンであり、ＲＤがそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、請求項１２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  14. 　環Ｄが置換若しくは非置換のベンゼン環または置換若しくは非置換のピリジン環である、請求項７～１３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  15. 　Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子である、請求項７～１４のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  16. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    で示される基が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ１および環Ｄは、請求項１と同義）で示される基である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  17. 　Ｂ１が置換若しくは非置換のフェニルであり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子であり、環Ｄが置換若しくは非置換のベンゼン環または置換若しくは非置換のピリジン環である、請求項１６記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  18. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    で示される基が、式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ２、Ｗ、ＵＡ、ＵＢ、Ｕおよびｔは、請求項１と同義）で示される基である、請求項１～６のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  19. 　Ｗが窒素原子であり、ＵＡおよびＵＢが、それぞれ－ＣＲＣＲＤ－であり、ｔが２であり、Ｂ２が置換若しくは非置換の芳香族炭素環式基または置換若しくは非置換の芳香族複素環式基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が水素原子である、請求項１８に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  20. 　ＵＡが－ＣＲＣＨ－であり、ＲＣが置換若しくは非置換のアルキルであり、ＵＢが－ＣＨ２－である、請求項１８または１９に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  21. 　－ＵＡ－（Ｕ）ｔ－ＵＢ－が－ＣＲＣＨ－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－であり、Ｒｃが置換若しくは非置換のアルキルである、請求項１８または１９記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  22. 　実施例Ｉ－１２、Ｉ－１５、Ｉ－１７、Ｉ－２３、Ｉ－３０、Ｉ－３２、Ｉ－３４、Ｉ－３８、Ｉ－４３、Ｉ－５７、Ｉ－６３、Ｉ－６５、Ｉ－６６、Ｉ－７６、Ｉ－７８、Ｉ－１１５、Ｉ－１１９、Ｉ－１３８およびＩ－１４８からなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
  23. 　請求項１～２２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する、ＴｒｋＡ阻害剤。
  24. 　請求項１～２２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
  25. 　ＴｒｋＡ阻害作用を有する請求項２４記載の医薬組成物。
  26. 　請求項１～２２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＴｒｋＡの関与する疾患の治療または予防方法。
  27. 　ＴｒｋＡの関与する疾患を治療または予防するための、請求項１～２２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
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