KR20190025953A - 보론산 유도체 및 이의 치료적 용도 - Google Patents
보론산 유도체 및 이의 치료적 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190025953A KR20190025953A KR1020197003015A KR20197003015A KR20190025953A KR 20190025953 A KR20190025953 A KR 20190025953A KR 1020197003015 A KR1020197003015 A KR 1020197003015A KR 20197003015 A KR20197003015 A KR 20197003015A KR 20190025953 A KR20190025953 A KR 20190025953A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- aryl
- carbocyclyl
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 494
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 81
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 437
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 270
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 231
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 178
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 171
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 169
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 151
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 107
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 107
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 91
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 85
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 69
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000005631 S-sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 24
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 13
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 13
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 13
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 claims description 7
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 claims description 7
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 7
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 7
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 claims description 7
- 241000607768 Shigella Species 0.000 claims description 6
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 6
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 claims description 6
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 5
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 claims description 5
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 5
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 claims description 5
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 claims description 5
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 claims description 5
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims description 5
- YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-1-ylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 YWKJNRNSJKEFMK-PQFQYKRASA-N 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 4
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 claims description 4
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 claims description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 4
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 claims description 4
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960003169 biapenem Drugs 0.000 claims description 4
- MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N biapenem Chemical compound C1N2C=NC=[N+]2CC1SC([C@@H]1C)=C(C([O-])=O)N2[C@H]1[C@@H]([C@H](O)C)C2=O MRMBZHPJVKCOMA-YJFSRANCSA-N 0.000 claims description 4
- 229950009592 cefquinome Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 claims description 4
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 claims description 4
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 4
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 4
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 claims description 4
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 claims description 4
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 4
- SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N tebipenem pivoxil Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=O)[C@H](O)C)SC(C1)CN1C1=NCCS1 SNUDIPVBUUXCDG-QHSBEEBCSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N tigemonam Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 VAMSVIZLXJOLHZ-QWFSEIHXSA-N 0.000 claims description 4
- 229950010206 tigemonam Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 claims description 4
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 claims description 4
- JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[(2r)-2-phenyl-2-sulfoacetyl]amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)S(O)(=O)=O)=CC=CC=C1 JETQIUPBHQNHNZ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N (6R,7R)-3-[(4-carbamoyl-1-pyridin-1-iumyl)methyl]-8-oxo-7-[(1-oxo-2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3SC=CC=3)[C@H]2SC1 FMZXNVLFJHCSAF-DNVCBOLYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 claims description 3
- UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N Cefaprin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CSC1=CC=NC=C1 UQLLWWBDSUHNEB-CZUORRHYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 claims description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 3
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 3
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 3
- 241001135232 Odoribacter splanchnicus Species 0.000 claims description 3
- TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N Panipenem Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1S[C@H]1CCN(C(C)=N)C1 TYMABNNERDVXID-DLYFRVTGSA-N 0.000 claims description 3
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 claims description 3
- 241000588768 Providencia Species 0.000 claims description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 3
- 241000168225 Pseudomonas alcaligenes Species 0.000 claims description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 claims description 3
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims description 3
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 claims description 3
- 241000607481 Yersinia intermedia Species 0.000 claims description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 claims description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 claims description 3
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 claims description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 claims description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000717 carindacillin Drugs 0.000 claims description 3
- JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N carindacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(=O)OC=1C=C2CCCC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIRBAUWICKGBFE-MNRDOXJOSA-N 0.000 claims description 3
- UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N carumonam Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@H](COC(=O)N)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OCC(O)=O)\C1=CSC(N)=N1 UIMOJFJSJSIGLV-JNHMLNOCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000662 carumonam Drugs 0.000 claims description 3
- 229950005258 cefalonium Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004350 cefapirin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 claims description 3
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 claims description 3
- LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N cefpimizole Chemical compound N1=CNC(C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C[N+]=4C=CC(CCS(O)(=O)=O)=CC=4)CS[C@@H]32)C([O-])=O)=O)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O LNZMRLHZGOBKAN-KAWPREARSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004036 cefpimizole Drugs 0.000 claims description 3
- ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N ceftiofur Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC(=O)C1=CC=CO1 ZBHXIWJRIFEVQY-IHMPYVIRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005229 ceftiofur Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950011346 panipenem Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 claims description 3
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 claims description 3
- HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N propicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(CC)OC1=CC=CC=C1 HOCWPKXKMNXINF-XQERAMJGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003672 propicillin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004932 sulbenicillin Drugs 0.000 claims description 3
- XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N (6r,7r)-7-[[(2e)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(5-methyltetrazol-2-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CN1N=NC(C)=N1 XSPUSVIQHBDITA-KXDGEKGBSA-N 0.000 claims description 2
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 claims description 2
- HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 6alpha-[(R)-1-hydroxyethyl]-2-[(R)-tetrahydrofuran-2-yl]pen-2-em-3-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C=1[C@H]1CCCO1 HGGAKXAHAYOLDJ-FHZUQPTBSA-N 0.000 claims description 2
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 claims description 2
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 claims description 2
- 241001148231 Acinetobacter haemolyticus Species 0.000 claims description 2
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 claims description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 claims description 2
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 claims description 2
- 241000606219 Bacteroides uniformis Species 0.000 claims description 2
- 241000606215 Bacteroides vulgatus Species 0.000 claims description 2
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 claims description 2
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 claims description 2
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 claims description 2
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 claims description 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 claims description 2
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 claims description 2
- QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N Cefotiam Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC=3N=C(N)SC=3)[C@H]2SC1 QYQDKDWGWDOFFU-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 2
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 claims description 2
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 claims description 2
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 claims description 2
- 241000918600 Corynebacterium ulcerans Species 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 241001600125 Delftia acidovorans Species 0.000 claims description 2
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 claims description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 claims description 2
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 claims description 2
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 claims description 2
- 241000606788 Haemophilus haemolyticus Species 0.000 claims description 2
- 241000606822 Haemophilus parahaemolyticus Species 0.000 claims description 2
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 claims description 2
- 241001632576 Hyacinthus Species 0.000 claims description 2
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 claims description 2
- 241001026509 Kata Species 0.000 claims description 2
- 241001454354 Kingella Species 0.000 claims description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 claims description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 claims description 2
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 claims description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 2
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 claims description 2
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 claims description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims description 2
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 claims description 2
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 claims description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 2
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 claims description 2
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 claims description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 claims description 2
- 241000576783 Providencia alcalifaciens Species 0.000 claims description 2
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 claims description 2
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 claims description 2
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 claims description 2
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 claims description 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 claims description 2
- 241000531795 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi A Species 0.000 claims description 2
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 claims description 2
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 claims description 2
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 claims description 2
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 claims description 2
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 claims description 2
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 claims description 2
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 claims description 2
- 241000191982 Staphylococcus hyicus Species 0.000 claims description 2
- 241000191980 Staphylococcus intermedius Species 0.000 claims description 2
- 241001464905 Staphylococcus saccharolyticus Species 0.000 claims description 2
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 claims description 2
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 claims description 2
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 claims description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 2
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 claims description 2
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 claims description 2
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 claims description 2
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229940024554 amdinocillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 claims description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003972 cefacetrile Drugs 0.000 claims description 2
- RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N cefacetrile Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CC#N)[C@@H]12 RRYMAQUWDLIUPV-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 claims description 2
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 claims description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002420 cefatrizine Drugs 0.000 claims description 2
- HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N cefazaflur Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CSC(F)(F)F)[C@H]2SC1 HGXLJRWXCXSEJO-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004359 cefazaflur Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005312 cefazedone Drugs 0.000 claims description 2
- VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N cefazedone Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C3)[C@H]2SC1 VTLCNEGVSVJLDN-MLGOLLRUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 claims description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 claims description 2
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002966 cefcapene Drugs 0.000 claims description 2
- HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N cefcapene Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=C/CC)C1=CSC(N)=N1 HJJRIJDTIPFROI-NVKITGPLSA-N 0.000 claims description 2
- HOGISBSFFHDTRM-GHXIOONMSA-N cefdaloxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/O)\C1=CSC(N)=N1 HOGISBSFFHDTRM-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006550 cefdaloxime Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 claims description 2
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 claims description 2
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 claims description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004041 cefetamet Drugs 0.000 claims description 2
- MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N cefetamet Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 MQLRYUCJDNBWMV-GHXIOONMSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003791 cefmenoxime Drugs 0.000 claims description 2
- HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N cefmenoxime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NN=NN1C HJJDBAOLQAWBMH-YCRCPZNHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003585 cefmetazole Drugs 0.000 claims description 2
- SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N cefmetazole Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSCC#N)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C SNBUBQHDYVFSQF-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 2
- JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N cefminox Chemical compound S([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC[C@@H](N)C(O)=O)OC)CC=1CSC1=NN=NN1C JSDXOWVAHXDYCU-VXSYNFHWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002025 cefminox Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001958 cefodizime Drugs 0.000 claims description 2
- XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N cefodizime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(C)=C(CC(O)=O)S1 XDZKBRJLTGRPSS-BGZQYGJUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004489 cefonicid Drugs 0.000 claims description 2
- DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N cefonicid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](O)C=2C=CC=CC=2)CC=1CSC1=NN=NN1CS(O)(=O)=O DYAIAHUQIPBDIP-AXAPSJFSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 claims description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 claims description 2
- SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N ceforanide Chemical compound NCC1=CC=CC=C1CC(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)CC(O)=O)CS[C@@H]21 SLAYUXIURFNXPG-CRAIPNDOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004292 ceforanide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 claims description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 claims description 2
- 229960005495 cefotetan Drugs 0.000 claims description 2
- SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N cefotetan Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1SC(=C(C(N)=O)C(O)=O)S1 SRZNHPXWXCNNDU-RHBCBLIFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001242 cefotiam Drugs 0.000 claims description 2
- ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N cefovecin Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)/C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1[C@@H]1CCCO1 ZJGQFXVQDVCVOK-MSUXKOGISA-N 0.000 claims description 2
- 229960003391 cefovecin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 claims description 2
- QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N cefozopran Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CN3C4=CC=CN=[N+]4C=C3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=NSC(N)=N1 QDUIJCOKQCCXQY-WHJQOFBOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002642 cefozopran Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005446 cefpiramide Drugs 0.000 claims description 2
- PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N cefpiramide Chemical compound C1=NC(C)=CC(O)=C1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 PWAUCHMQEXVFJR-PMAPCBKXSA-N 0.000 claims description 2
- DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N cefpirome Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C[N+]=3C=4CCCC=4C=CC=3)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 DKOQGJHPHLTOJR-WHRDSVKCSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000466 cefpirome Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 claims description 2
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003844 cefroxadine Drugs 0.000 claims description 2
- RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N cefroxadine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)OC)C(O)=O)=CCC=CC1 RDMOROXKXONCAL-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003202 cefsulodin Drugs 0.000 claims description 2
- SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N cefsulodin Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1CC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](C=3C=CC=CC=3)S(O)(=O)=O)[C@H]2SC1 SYLKGLMBLAAGSC-QLVMHMETSA-N 0.000 claims description 2
- 229940036735 ceftaroline Drugs 0.000 claims description 2
- 229950000679 cefteram Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004366 ceftezole Drugs 0.000 claims description 2
- DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N ceftezole Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CN1N=NN=C1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)O)=C2CSC1=NN=CS1 DZMVCVMFETWNIU-LDYMZIIASA-N 0.000 claims description 2
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 claims description 2
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 claims description 2
- WJXAHFZIHLTPFR-JLRJEBFFSA-N ceftiolene Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C\SC1=NNC(=O)C(=O)N1CC=O WJXAHFZIHLTPFR-JLRJEBFFSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008880 ceftiolene Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 claims description 2
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 claims description 2
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 claims description 2
- 229950004259 ceftobiprole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 claims description 2
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 claims description 2
- CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N cefuzonam Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=CN=NS1 CXHKZHZLDMQGFF-ZSDSSEDPSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000807 cefuzonam Drugs 0.000 claims description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 claims description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 claims description 2
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 2
- NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N chembl1650818 Chemical compound N(/[C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C\N1CCCCCC1 NPGNOVNWUSPMDP-UTEPHESZSA-N 0.000 claims description 2
- BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N chembl530 Chemical compound N(/[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)=C\N1CCCCCC1 BWWVAEOLVKTZFQ-ISVUSNJMSA-N 0.000 claims description 2
- JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N clometocillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(OC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JKXQBIZCQJLVOS-GSNLGQFWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001351 clometocillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 claims description 2
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000379 faropenem Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002878 flomoxef Drugs 0.000 claims description 2
- UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N flomoxef Chemical compound O([C@@H]1[C@@](C(N1C=1C(O)=O)=O)(NC(=O)CSC(F)F)OC)CC=1CSC1=NN=NN1CCO UHRBTBZOWWGKMK-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 claims description 2
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003806 metampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N metampicillin Chemical compound C1([C@@H](N=C)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FZECHKJQHUVANE-MCYUEQNJSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 claims description 2
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 claims description 2
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 claims description 2
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 claims description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 claims description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 claims description 2
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 claims description 2
- NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N phenethicillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 NONJJLVGHLVQQM-JHXYUMNGSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004894 pheneticillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004212 pivmecillinam Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 claims description 2
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 claims description 2
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 claims description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002780 talampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N talampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)(C)C)=CC=CC=C1 SOROUYSPFADXSN-SUWVAFIASA-N 0.000 claims description 2
- 229950007537 tebipenem pivoxil Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 claims description 2
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 claims description 2
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 claims description 2
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 claims description 2
- UUGRTBCTVUNWTN-DLRIENLKSA-N (2s,3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1,5-dihydroxy-4-oxopyridin-2-yl)methoxyimino]acetyl]amino]-2-methyl-4-oxoazetidine-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1N(S(O)(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC(=O)C(O)=CN1O UUGRTBCTVUNWTN-DLRIENLKSA-N 0.000 claims 2
- LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N (4s,5r,6s)-3-[7-[1-(2-amino-2-oxoethyl)pyridin-1-ium-3-carbonyl]imidazo[5,1-b][1,3]thiazol-2-yl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(SC1=2)=CN1C=NC=2C(=O)C1=CC=C[N+](CC(N)=O)=C1 LZKPUSJSJVEXAW-WDXSGGTDSA-N 0.000 claims 2
- SCSMAWFISUMSTO-ZTJYIHJESA-N (6R,7R)-3-[2-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-3-yl]sulfanyl-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@@H]2N(C(=C(CS2)SC=2C(=NC=CC=2)CSCCN)C(=O)O)C1=O)=N/O SCSMAWFISUMSTO-ZTJYIHJESA-N 0.000 claims 2
- LTUWUNMGTLOPNC-RLQAYIIJSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-5-chloro-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[3-(2-aminoethylsulfanylmethyl)pyridin-4-yl]sulfanyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NCCSCC1=CN=CC=C1SC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/O)\C3=C(SC(N)=N3)Cl)[C@H]2SC1 LTUWUNMGTLOPNC-RLQAYIIJSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N [(3s)-3-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1,5-dihydroxy-4-oxopyridin-2-yl)methoxyimino]acetyl]amino]-2,2-dimethyl-4-oxoazetidin-1-yl] hydrogen sulfate Chemical compound O=C1N(OS(O)(=O)=O)C(C)(C)[C@@H]1NC(=O)C(\C=1N=C(N)SC=1)=N/OCC1=CC(=O)C(O)=CN1O KLFSEZJCLYBFKQ-WXYNYTDUSA-N 0.000 claims 2
- 229940095744 benzathine phenoxymethylpenicillin Drugs 0.000 claims 2
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 claims 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims 2
- BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N phenoxymethylpenicillin benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[NH2+]CC[NH2+]CC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BBTOYUUSUQNIIY-ANPZCEIESA-N 0.000 claims 2
- KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N (4r,5s,6s)-3-[(3s,5s)-5-[(3s)-3-[[2-(diaminomethylideneamino)acetyl]amino]pyrrolidine-1-carbonyl]-1-methylpyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H](CN1C)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)N1CC[C@H](NC(=O)CN=C(N)N)C1 KEDAXBWZURNCHS-GPODMPQUSA-N 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJDQGRLTPBVSFN-TVNHLQOTSA-N 2-[(z)-[2-[[(6r,7r)-3-[[3-amino-4-(2-aminoethylcarbamoylamino)-2-methylpyrazol-1-ium-1-yl]methyl]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-7-yl]amino]-1-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoate;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1C(N)=C(NC(=O)NCCN)C=[N+]1CC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C([O-])=O)\C=3N=C(N)SN=3)[C@H]2SC1 UJDQGRLTPBVSFN-TVNHLQOTSA-N 0.000 claims 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 claims 1
- JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 claims 1
- 241000194110 Bacillus sp. (in: Bacteria) Species 0.000 claims 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 claims 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 claims 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims 1
- 241001147693 Staphylococcus sp. Species 0.000 claims 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N ceftaroline fosamil Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(NP(O)(O)=O)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 ZCCUWMICIWSJIX-NQJJCJBVSA-N 0.000 claims 1
- 229960002405 ceftolozane Drugs 0.000 claims 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 claims 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 claims 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 claims 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 claims 1
- XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N razupenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)SC(SC=1)=NC=1C1=C[C@H](C)NC1 XFGOMLIRJYURLQ-GOKYHWASSA-N 0.000 claims 1
- 229950000381 razupenem Drugs 0.000 claims 1
- 229950003816 tomopenem Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 198
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 9
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 133
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 116
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 111
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 100
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 54
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 52
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 36
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 29
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 28
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 28
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 28
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 21
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 13
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 12
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 11
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 11
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N ethenylboronic acid Chemical class OB(O)C=C YFXCNIVBAVFOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 7
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXXPYGJRCDOTNZ-UHFFFAOYSA-N O1BC=C(C2=C1C=CC=C2)C(=O)O Chemical compound O1BC=C(C2=C1C=CC=C2)C(=O)O YXXPYGJRCDOTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N TAK-632 Chemical compound C1=C(NC(=O)CC=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C(F)=CC=C1OC(C(=C1S2)C#N)=CC=C1N=C2NC(=O)C1CC1 OJFKUJDRGJSAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylboronic acid Chemical compound CC(C)CB(O)O ZAZPDOYUCVFPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 108010068385 carbapenemase Proteins 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 108060004734 metallo-beta-lactamase Proteins 0.000 description 3
- 102000020235 metallo-beta-lactamase Human genes 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminonaphthalene Chemical compound C1=CC(N)=C2C(N)=CC=CC2=C1 YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)-5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl]butanoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C=1N=C(OC=1C1=CC=CC=C1)CCCC(=O)O UIADWSXPNFQQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 101000740462 Escherichia coli Beta-lactamase TEM Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SUKXKLNDBLNTSW-UHFFFAOYSA-N N-(4-hydroxycyclohexyl)-6-phenylhexanamide Chemical compound OC1CCC(CC1)NC(CCCCCC1=CC=CC=C1)=O SUKXKLNDBLNTSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- XSUXDJHVNPNNFJ-UHFFFAOYSA-N OBOC=C Chemical compound OBOC=C XSUXDJHVNPNNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTVZWUGWEBKCNI-UHFFFAOYSA-N OC(C1=CBOC=C1)=O Chemical compound OC(C1=CBOC=C1)=O WTVZWUGWEBKCNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 2
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- VNEZFUGEQURPEN-VGDIZKAKSA-N bis[(+)-pinanediolato]diboron Chemical compound C([C@H]1OB(O[C@]11C)B2O[C@@]3(C)[C@@H]4C[C@H](C[C@H]3O2)C4(C)C)[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 VNEZFUGEQURPEN-VGDIZKAKSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002361 compost Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- GLJFFZOATODZQQ-XNOMRPDFSA-L disodium;(z)-2,3-diethylbut-2-enedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CC\C(C([O-])=O)=C(/CC)C([O-])=O GLJFFZOATODZQQ-XNOMRPDFSA-L 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N (1R)-2-acetyl-N-[4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-5-methylsulfonyl-1,3-dihydroisoindole-1-carboxamide Chemical compound C(C)(=O)N1[C@H](C2=CC=C(C=C2C1)S(=O)(=O)C)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)C(C(F)(F)F)(C(F)(F)F)O QYYZXEPEVBXNNA-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- MOILFCKRQFQVFS-OORONAJNSA-N (1s,3r,4s,5s)-4,6,6-trimethylbicyclo[3.1.1]heptane-3,4-diol Chemical compound C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@]2(O)C MOILFCKRQFQVFS-OORONAJNSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N (6r,7s)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-chloro-8-oxo-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 GPYKKBAAPVOCIW-HSASPSRMSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006706 (C3-C6) carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RGDPYGJFXILIQP-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromocyclopropane Chemical compound BrC1(Br)CC1 RGDPYGJFXILIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolanyl Chemical group [CH]1OCCS1 KFHQOZXAFUKFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004812 1-ethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-iodoethane Chemical compound FCCI LVYJIIRJQDEGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004791 2-fluoroethoxy group Chemical group FCCO* 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXWKCJYCAHVAHK-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-2,3-diol Chemical compound OC1OC=CC=C1O MXWKCJYCAHVAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPXHQLKXPEHMD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxypentanoic acid Chemical compound OCCC(O)CC(O)=O RGPXHQLKXPEHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical class COC(=O)CC(O)=O PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 108010056874 AmpC beta-lactamases Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 244000017106 Bixa orellana Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588923 Citrobacter Species 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005811 Corey-Fuchs synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003461 Miyaura Borylation reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=[N+]=[N-] Chemical compound OC(=O)C=[N+]=[N-] BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 241000206591 Peptococcus Species 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 239000002386 air freshener Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 101150114167 ampC gene Proteins 0.000 description 1
- 235000012665 annatto Nutrition 0.000 description 1
- 239000010362 annatto Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N azidocillin Chemical compound C1([C@@H](N=[N+]=[N-])C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 ODFHGIPNGIAMDK-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960004328 azidocillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N ceftaroline Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OCC)C=2N=C(N)SN=2)CC=1SC(SC=1)=NC=1C1=CC=[N+](C)C=C1 RGFBRLNVZCCMSV-BIRGHMBHSA-N 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N ceric oxide Chemical compound O=[Ce]=O CETPSERCERDGAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000422 cerium(IV) oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001651 cyanato group Chemical group [*]OC#N 0.000 description 1
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006841 cyclic skeleton Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 150000001942 cyclopropanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N dicyclohexylborane Chemical compound C1CCCCC1BC1CCCCC1 XNYOSXARXANYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L dioxidosulfate(2-) Chemical compound [O-]S[O-] HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002871 fertility agent Substances 0.000 description 1
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;sodium Chemical compound [Na].O=C ISXSFOPKZQZDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003752 hydrotrope Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229940125699 infertility agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001810 isothiocyanato group Chemical group *N=C=S 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N methanide Chemical compound [CH3-] LGRLWUINFJPLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- GRKWHXNAHIMNJD-UHFFFAOYSA-N methoxysulfanyloxymethane Chemical compound COSOC GRKWHXNAHIMNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N norbornadiene Chemical compound C1=CC2C=CC1C2 SJYNFBVQFBRSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N norbornene Chemical compound C1[C@@H]2CC[C@H]1C=C2 JFNLZVQOOSMTJK-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960000596 penamecillin Drugs 0.000 description 1
- NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N penamecillin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 NLOOMWLTUVBWAW-HLLBOEOZSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229940096825 phenylmercury Drugs 0.000 description 1
- DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N phenylmercury(.) Chemical compound [Hg]C1=CC=CC=C1 DCNLOVYDMCVNRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940027836 primaxin Drugs 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003303 ruthenium Chemical class 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- AIWXQURDQHMMDO-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfite;propan-2-one Chemical compound [Na+].CC(C)=O.OS([O-])=O AIWXQURDQHMMDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IHZAEIHJPNTART-UHFFFAOYSA-N tribromofluoromethane Chemical compound FC(Br)(Br)Br IHZAEIHJPNTART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 명세서에는 항균제 화합물, 조성물, 약제학적 조성물, 이들의 사용 방법 및 제조 방법이 개시되어 있다. 몇몇 실시형태는 보론산 유도체 및 치료제, 예를 들어, β-락타마제 저해제(BLI)로서의 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 출원은 화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 특히, 본 출원은 보론산 항균제 화합물, 조성물, 이들의 제법 및 치료제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
항생제는 지난 반세기 동안 감염성 질환의 치료에서 효과적인 툴이었다. 항생제 요법의 개발에서부터 1980년대 말까지, 개발도상국에서 박테리아 감염에 비해 거의 완전한 통제가 있었다. 그러나, 항생제 용법의 압력에 반응하여, 다중 내성 기전이 광범위하게 되고 있고, 항박테리아 요법의 임상적 이용을 위협하고 있다. 항생제 내성 균주의 증가는 주된 병원 및 케어 센터에서 특히 공통적이었다. 내성 균주의 증가의 결과는 더 높은 이환율 및 치사율, 더 긴 환자 입원 및 치료 비용의 증가를 포함한다.
각종 박테리아는 각종 β-락탐 항생제의 효능에 대항하는 β-락탐 불활성화 효소, 즉, β-락타마제를 발달시켜 왔다. β-락타마제는 그의 아미노산 서열에 기초하여 4개의 부류, 즉, A, B, C 및 D 앰블러 부류(Ambler class)로 그룹화될 수 있다. A, C 및 D 부류의 효소는 활성-부위 세린 β-락타마제를 포함하고, 덜 빈번하게 조우하게 되는 B 부류의 효소는 Zn-의존적이다. 이들 효소는 β-락탐 항생제의 화학적 열화를 촉매하여 이들을 비활성화시킨다. 몇몇 β-락타마제는 각종 박테리아 균주와 종 간에 그리고 그 내로 전이될 수 있다. 박테리아 내성의 신속한 확산 및 다중-내성 균주의 발달은 이용 가능한 β-락탐 치료 옵션을 심하게 제한한다.
D 부류의 β-락타마제-발현 박테리아 균주, 예컨대, 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)의 증가는 최근 생겨난 다제내성 위험으로 되어 왔다. 아시네토박터 바우마니 균주는 A, C 및 D 부류의 β-락타마제를 발현한다. D 부류의 β-락타마제, 예컨대, OXA 계열은 카바페넴 유형의 β-락탐 항생제, 예컨대, 이미페넴, 머크의 프리막신(Primaxin)(등록상표)의 활성 카바페넴 성분을 파괴시키는데 있어서 특히 효과적이다(Montefour, K.; et al. Crit. Care Nurse 2008, 28, 15; Perez, F. et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008, 6, 269; Bou, G.; Martinez-Beltran, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 40, 428. 2006, 50, 2280; Bou, G. et al, J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 1556). 이것은 박테리아 감염을 치료하고 예방하는 그 범주에서 약물의 효과적인 이용에 압력을 가하는 위험을 부여해왔다. 실제로 다수의 카탈로그화된 세린-기반 β-락타마제는 1970년대의 10개 미만에서 300개를 넘는 변이체로 폭발적으로 증가하였다. 이들 쟁점은 5 "세대"의 세팔로스포린의 발달을 조성하였다. 임상 실시에서 초기 방출될 경우, 광범위 세팔로스포린은 널리 퍼져 있는 A 부류의 β-락타마제인, TEM-1 및 SHV-1에 의한 가수분해에 저항한다. 그러나, TEM-1 및 SHV-1에서의 단일 아미노산 치환의 발달에 의해 내성 균주의 발달은 광범위 β-락타마제(ESBL) 표현형의 출현을 초래하였다.
이미페넴(imipenem), 바이아페넴(biapenem), 도리페넴(doripenem), 메로페넴(meropenem) 및 에르타페넴(ertapenem)뿐만 아니라 기타 β-락탐 항생제를 포함하는 항균제의 카바페넴 부류를 가수분해시키는 새로운 β-락타마제가 최근 개발되었다. 이들 카바페네마제는 A, B 및 D 분자 부류에 속한다. 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae)에서 대개 KPC-유형의 A 부류의 카바페네마제는 이제는 또한 다른 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 아시네토박터 바우마니에서 보고되었다. KPC 카바페네마제는 먼저 노쓰 캐롤라이나주에서 1996년에 기재되었지만, 그 이후로 미국에서 광범위하게 전파되었다. 이것은 뉴욕시 지역에서 특히 문제였으며, 여기서 주된 병원 내 확산 및 환자 이환율의 수개의 보고서가 보고되었다. 이들 효소는 또한 프랑스, 그리스, 스웨덴, 영국에서 최근 보고되었고, 독일에서의 발생이 최근 보고되었다. 카바페넴을 이용한 내성 균주의 치료는 불량한 성과와 연관될 수 있다.
아연-의존적 B 부류 메탈로-β-락타마제는 VIM, IMP 및 NDM 유형에 의해 주로 표현된다. IMP 및 VIM-생산 클레브시엘라 뉴모니애는 각각 1990년대에 일본에서 최초로, 그리고 2001년에서 남유럽에서 관찰되었다. IMP-양성 균주는 여전히 일본에서 빈번하게 남아 있고, 또한 중국 및 호주에서 병원내 발생을 일으켜 왔다. 그러나, 나머지 국가에서 IMP-생산 엔테로박테리아세애의 보급은 다소 제한된 것으로 보인다. VIM-생산 엔테로박테리아는 지중해 국가들에서 빈번하게 단리될 수 있고, 그리스에서의 급속한 확산에 이르고 있다. VIM-생산 균주의 단리는 북유럽 및 미국에서 여전히 낮게 남아 있다. 아주 대조적으로, NDM-생산 클레브시엘라 뉴모니애 단리물의 특징은 그들의 진원지인 인도 아대륙에서부터 서유럽, 북유럽, 호주 및 극동 지역으로 급속히 확산되어 왔다. 게다가, NDM 유전자는 클레브시엘라 뉴모니애 이외의 각종 종들로 신속하게 확산되어 왔다.
플라스미드-발현된 D 부류 카바페네마제는 OXA-48 유형에 속한다. OXA-48 생산 클레브시엘라 뉴모니애는 최초에 2001년에 터키에서 검출되었다. 중동 및 북아프리카는 여전히 감염의 주된 중심지이다. 그러나, 인디아, 세네갈 및 아르젠티나에서 OXA-48-유형 생산 유기체의 최근의 단리는 전세계적인 확산 가능성을 시사하고 있다. 클레브시엘라 뉴모니애 이외의 박테리아에서의 OXA-48의 단리는 OXA-48의 확산 잠재성을 분명히 보여준다.
이들 카바페네마제 중 어느 하나를 생산하는 균주를 카바페넴으로 처리하는 것은 불량한 성과와 연관될 수 있다.
카바페넴에 대한 β-락타마제 매개 내성의 다른 기전은 베타-락타마제의 과다 생산과 조합된 투과성 또는 유출 기전의 조합을 포함한다. 일례는 ampC 베타-락타마제의 과다 생산에 조합되는 포린의 소실이 슈도모나스 아에루기노사에서의 이미페넴에 대한 내성을 초래한다는 점이다. ampC β-락타마제의 과다생산과 조합된 유출 펌프 과발현은 또한 메로페넴 등과 같은 카바페넴에 대한 내성을 초래할 수 있다.
따라서, 개선된 β-락타마제 저해제(BLI)에 대한 요구가 있다.
본 명세서에 기재된 몇몇 실시형태는 하기 화학식 I 또는 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중,
Y1은 N 또는 CR4이고;
m은 0 또는 1의 정수이며;
(a)
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하고; 그리고
R1, R4, Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-10 알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(b)
R3과 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R1, R2, Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(c)
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고,
R3, R4, Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(d)
Ra와 Rb는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고,
R1, R2, R3 및 R4의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(e)
Ra와 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하고;
R1, R2, R3 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 -Y5-(CH2)t-G이고;
t는 0 또는 1의 정수이며;
G는 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1-6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
A는 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6- 10아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R12로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, OH, -C(O)OR, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노, -N(OR8)R9, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티올, C-아미도, S-설폰아미도, CN, 설핀일, 설폰일 및 카복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)C2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)OC1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)OC2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4 알킬, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)OC1 -4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1-6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, 설피드릴, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc, -NRfS(O)2NRfORd 및 -(CH2)p-Y6-(CH2)qK로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며;
Y2는 -O-, -S- 및 -NR9-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y3은 -OH, -SH 및 -NHR9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y4는 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y5는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg- 및 -NRg-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y5는 존재하지 않으며;
Y6은 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg- 및 -NRf-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
K는 C-아미도; N-아미도; S-설폰아미도; N-설폰아미도; -NRfC(O)NRfRg; -NRfS(O)2NRfRg; -C(=NRe)Rc; -C(=NRe)NRfRg; -NRfCRc(=NRe); -NRfC(=NRe)NRfRg; C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴; 및 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
각각의 p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이다.
본 명세서에 기재된 몇몇 실시형태는 하기 화학식 III 또는 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중,
(a)
R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하며;
m은 0 또는 1의 정수이고; 그리고
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Rb는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로 고리 또는 고리계를 형성하거나; 또는
(b)
m은 1이고;
Ra와 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하며;
각각의 R2 및 Rb는 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 -Y5-(CH2)t-G이며;
t는 0 또는 1의 정수이고;
G는 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1-6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6- 10아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R12로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리계이고;
R6은 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, OH, -C(O)OR, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노, -N(OR8)R9, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티올, C-아미도, S-설폰아미도, CN, 설핀일, 설폰일 및 카복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)C2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)OC1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)OC2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4 알킬, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)OC1 -4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R12는 수소, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티올, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, 설피드릴, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc, -NRfS(O)2NRfORd 및 -(CH2)p-Y6-(CH2)qK로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Y2는 -O-, -S- 및 -NR9-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y3은 -OH, -SH 및 -NHR9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y4는 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y5는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg- 및 -NRg-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y5 i는 존재하지 않고;
Y6은 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg- 및 -NRf-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
K는 C-아미도; N-아미도; S-설폰아미도; N-설폰아미도; -NRfC(O)NRfRg; -NRfS(O)2NRfRg; -C(=NRe)Rc; -C(=NRe)NRfRg; -NRfCRc(=NRe); -NRfC(=NRe)NRfRg; C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴; 및 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
각각의 p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이다.
본 명세서에 기재된 몇몇 추가의 실시형태는 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중,
Y1은 N 또는 CR4이고;
m은 0 또는 1의 정수이며;
r은 0 또는 1의 정수이고;
(a)
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴로(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하며; 그리고
R1, R4, Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(b)
R3과 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R1, R2, Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(c)
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R3, R4, Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(d)
Ra와 Rb는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R1, R2, R3 및 R4의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(e)
Ra와 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴로(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하며; 그리고
R1, R2, R3 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 -Y5-(CH2)t-G이며;
t는 0 또는 1의 정수이고;
G는 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1-6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)OR 및 카복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이며;
R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)C2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)OC1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)OC2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4 알킬, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)OC1 -4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Y2는 -O-, -S-, 및 -NR9-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y5는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg-, 및 -NRg-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y5는 존재하지 않고;
각각의 Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
각각의 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, 할로겐, 사이아노, 아미노, C-아미도, N-아미도, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rh와 Ri는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성한다.
본 명세서에 기재된 몇몇 실시형태는 하기 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
식 중, r은 0 또는 1의 정수이고;
(a)
R2 및 R3의 각각은 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2와 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하며; 그리고
m은 0 또는 1의 정수이고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Rb는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴, 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하거나; 또는
(b)
m은 1이고;
Ra 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴, 및 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하되, 이들 각각은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2 및 Rb는 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 -Y5-(CH2)t-G이며;
t는 0 또는 1의 정수이고;
G는 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1-6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)OR 및 카복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이며;
R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)C2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)OC1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)OC2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4 알킬, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)OC1 -4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬, 및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며;
Y2는 -O-, -S- 및 -NR9-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y5는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg- 및 -NRg-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y5는 존재하지 않으며;
각각의 Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, 할로겐, 사이아노, 아미노, C-아미도, N-아미도, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rh와 Ri는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성한다.
본 명세서에 기재된 몇몇 추가의 실시형태는 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 추가의 약물을 더 포함한다.
본 명세서에 기재된 몇몇 추가의 실시형태는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, II, III, IV, V 또는 VI의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 추가의 약물을 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함한다, 예를 들어, 추가의 약물은 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 또는 항알러지제로부터 선택될 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물
몇몇 실시형태에 있어서, 보론산 모이어티를 함유하는 화합물은 항균제로서 그리고/또는 항균제의 강화제로서 제공된다. 이들 화합물의 각종 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화학식 I 또는 II의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C6-10아릴, -CR10R11OC(O)OC6 - 10아릴 및 
로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 또한 하기 화학식 Ia 또는 IIa의 구조로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Ia 또는 IIa의 화합물은 또한 하기 화학식 Ib 또는 IIb의 구조로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
몇몇 실시형태에 있어서, m은 0이고, 화학식 Ib 또는 IIb의 화합물은 또한 하기 화학식 Ic 또는 IIc의 구조로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Ic 또는 IIc의 화합물은 화학식 Ic-1, Ic-2, IIc-1 또는 IIc-2의 구조로 표시되는 것, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 각종 입체이성질체 형태이다:
화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb 또는 IIc의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴을 형성한다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 사이클로프로필, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵텐일, 테트라하이드로퓨란일 또는 다이하이드로퓨란일을 형성하며 이들은 각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된다. 몇몇 특정 실시형태에 있어서, 화학식 Ic 또는 IIc의 화합물은 또한 하기 화학식 Id 또는 IId의 구조로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Id 또는 IId의 화합물은 화학식 Id-1, Id-2, IId-1 또는 IId-2의 구조로 표시되는 것을 비롯하여 각종 이성질체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc 또는 IId의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R1은 수소이다. 또 다른 실시형태에 있어서, R1은 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, C1-6 하이드록시알킬이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc 또는 IId의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R4는 수소이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, IIb, 또는 IIc의 화합물의 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R3과 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴, 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로 고리 또는 고리계를 형성한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R3과 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-7카보사이클릴을 형성한다. 일 실시형태에 있어서, R3과 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 사이클로프로필을 형성한다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R3과 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 예를 들어, 산소, 질소 또는 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 3, 4, 5, 6 또는 7원 헤테로사이클릴을 형성한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R1은 수소이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R2는 수소이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc 또는 IId의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 -C(O)OR이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R은 H 또는 C1-9 알킬이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R은 -CR10R11OC(O)C1-9알킬, -CR10R11OC(O)C3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴) 또는 -CR10R11OC(O)C2 - 8알콕시알킬이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 3 내지 7원 헤테로사이클릴은 
이다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R은 -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)OC3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), 또는 -CR10R11OC(O)OC2 - 8알콕시알킬이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 3 내지 7원 헤테로사이클릴은 
이다. 더욱 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R은 CR10R11C(O)NR13R14이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R13 및 R14의 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 더욱 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R은 -CR10R11OC(O)O(CH2)1-3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2 - 3OC(O)C1 -4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬, 또는 -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)OC1 -4 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc 또는 IId의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 -OH이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Y2는 -O-이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 II, IIa, IIb, IIc 또는 IId의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Y3은 -OH이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y4는 -OH이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc 또는 IId의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Y5는 존재하지 않고, t는 0이며, R5는 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아실, C-카복시, C-아미도, N-아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1-3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, R5는 할로겐이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 Ib, Ic, Id, IIb, IIc, 또는 IId의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 J, L 및 M은 CR12이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R12는 수소, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, 화학식 Ib, Ic, Id, IIb, IIc, 또는 IId의 J, L 및 M 중 적어도 하나는 N(질소)이다. 하나의 이러한 실시형태에 있어서, M은 질소이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 II의 화합물은 표 1의 
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염 또는 암모늄염으로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 나트륨염이다:
화학식 III 또는 IV의 화합물
몇몇 실시형태에 있어서, 보론산 모이어티를 함유하는 화합물은 항균제로서 그리고/또는 항균제의 강화제로서 제공된다. 이들 화합물의 각종 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 III 또는 IV의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화학식 III 또는 IV의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C6-10아릴, -CR10R11OC(O)OC6 - 10아릴 및 
로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III 또는 IV의 화합물은 또한 화학식 IIIa 또는 IVa의 구조로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
몇몇 실시형태에 있어서, m은 0이고, 화학식 IIIa 또는 IVa의 화합물은 또한 하기 화학식 IIIb 또는 IVb의 구조로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R2는 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R3은 수소이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성한다다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴을 형성한다. 일 실시형태에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 사이클로프로필을 형성한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 -C(O)OR이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R은 H 또는 C1-9 알킬이다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, R은 -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴) 또는 -CR10R11OC(O)C2-8알콕시알킬이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 3 내지 7원 헤테로사이클릴은 
이다. 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R은 -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)OC3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴) 또는 -CR10R11OC(O)OC2 - 8알콕시알킬이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 3 내지 7원 헤테로사이클릴은 
이다. 더욱 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R은 CR10R11C(O)NR13R14이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R13 및 R14의 각각은 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이다. 더욱 몇몇 추가의 실시형태에 있어서, R은 -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2 - 3OC(O)C1 -4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬 또는 -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)OC1 -4 알킬이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 III, IIIa, IIIb, IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 -OH이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 III, IIIa 또는 IIIb의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Y2는 -O-이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 IV, IVa 또는 IVb의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Y3은 -OH이다. 몇몇 실시형태에 있어서, Y4는 -OH이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 IIIa, IIIb, IVa 또는 IVb의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 J, L 및 M은 CR12이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R12는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알콕시로부터 선택된다. 몇몇 다른 실시형태에 있어서, J, L 및 M 중 적어도 하나는 N(질소)이다. 일 실시형태에 있어서, M은 N이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 III 또는 IV의 화합물은 표 1의 
, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염 또는 암모늄염으로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염이다.
화학식 V의 화합물
몇몇 실시형태에 있어서, 보론산 모이어티를 함유하는 화합물은 항균제로서 그리고/또는 항균제의 강화제로서 제공된다. 이들 화합물의 각종 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 V의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화학식 V의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴 및 
로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 V의 화합물은 또한 하기 화학식 Va의 구조로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, 화학식 Va의 화합물은 하기 화학식 Vb의 구조로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Ra 및 Rb는 둘 다 H이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴을 형성한다. 일 실시형태에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 사이클로프로필을 형성한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, r은 1이고, Rh 및 Ri는 둘 다 H이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 V, Va 또는 Vb의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 -(CH2)nC(O)OR이고, n은 0이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 화합물은 또한 화학식 Vc의 구조로 표시되거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
몇몇 실시형태에 있어서, 화학식 Vc의 화합물은 하기 화학식 Vc-1 또는 Vc-2의 구조로 표시되는 것, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 각종 입체이성질체 형태이다:
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 V, Va, Vb 또는 Vc의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 -OH이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 V, Va, Vb 또는 Vc의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Y2는 -O-이다.
화학식 VI의 화합물
몇몇 실시형태에 있어서, 보론산 모이어티를 함유하는 화합물은 항균제로서 그리고/또는 항균제의 강화제로서 제공된다. 이들 화합물의 각종 실시형태는 위에서 기재된 바와 같은 화학식 VI의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화학식 VI의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴 및 
로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에 있어서, m은 1이고, 화학식 VI의 화합물은 또한 하기 화학식 VIa의 구조로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
화학식 VI 또는 VIa의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, Ra 및 Rb는 둘 다 H이다.
화학식 VI 또는 VIa의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, r은 1이고, Rh 및 Ri는 둘 다 H이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 VI 또는 VIa의 화합물의 몇몇 실시형태에 있어서, R6은 -(CH2)nC(O)OR이고, n은 0이다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 이 화합물은 또한 하기 화학식 VIb의 구조로 표시되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 몇몇 실시형태에 있어서, R7은 -OH이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 VI, VIa 또는 VIb의 몇몇 실시형태에 있어서, Y2는 -O-이다.
본 명세서에 기재된 예시적인 화합물은 이하의 표 1에 예시된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염 또는 암모늄염으로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 이나트륨염을 비롯하여 나트륨염이다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 적어도 하나의 카이럴 중심을 가질 경우, 이들은, 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체를 비롯한 이러한 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 개별적인 이성질체의 분리 또는 개별적인 이성질체의 선택적 합성은 당업계에서의 전문가에게 잘 알려진 각종 방법의 적용에 의해 달성된다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물은, 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의의 다형체 형태를 비롯하여 이러한 모든 형태가 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다. 게다가, 본 명세서에 개시된 화합물의 몇몇은 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용매화물은 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다.
당업자라면, 본 명세서에 기재된 몇몇 구조가, 활동적일 경우에도, 기타 화학적 구조로 명확하게 표현될 수 있는 화합물의 공명 형태 또는 호변이성질체일 수 있음을 인식할 것이고; 당업자라면 이러한 구조가 단지 이러한 화합물(들)의 샘플의 매우 작은 부분을 나타낼 수 있음을 알고 있을 것이다. 이러한 화합물은, 묘사된 구조의 범위 내인 것으로 간주되지만, 이러한 공명 형태 또는 호변이성질체는 본 명세서에 나타내지 않는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 붕소 에스터의 용이한 교환으로 인해, 본 명세서에 기재된 화합물은 대체물 형태로 전환될 수 있거나 또는 평형으로 존재할 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 이들 형태의 하나 이상과 조합하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 이하에 나타내는 바와 같이, 본 명세서에 개시된 화합물은 화학식 I, Ia, Ib, Ic 및 Id의 구조를 갖는 환식 보로네이트 모노에스터로 또는 화학식 II, IIa, IIb, IIc, IId의 구조를 갖는 보론산으로서의 비환식 형태로 존재할 수 있거나, 또는 매질에 따라서 2가지 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 화합물은 화학식 III, IIIa, 및 IIIb의 구조를 갖는 환식 보로네이트 모노에스터로서의 환식 형태로 또는 화학식 IV, IVa 및 IVb의 구조를 갖는 보론산으로서의 비환식 형태로 존재할 수 있거나, 또는 매질에 따라서 2가지 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다. 환식 보로네이트 모노에스터와 비환식 형태의 보론산 간의 예시적인 평형식은 이하에 표시된다:
몇몇 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 화합물은 환식 이량체 형태, 삼량체 형태 또는 사량체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 이량체 형태(II-A), 삼량체 형태(II-B) 또는 사량체 형태(II-C)로 존재할 수 있다:
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 통장적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 달리 기술되지 않는 한 그들의 전문이 참고로 편입된다. 본 명세서에서 용어에 대한 정의가 복수개인 경우, 달리 기술되지 않는 한, 이 부문에서의 것이 우선한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 질량 분광학, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. "또는" 또는 "및"의 사용은 달리 기술하지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하다", "포함한다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태뿐만 아니라 "포함하는"이라는 용어의 사용은 제한이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이행 문구 또는 청구항의 본문에 있어서, "포함하다" 및 "포함하는"이라는 용어는 제약을 두지 없는 의미로 해석되어야 한다. 즉, 이 용어는 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"이라는 문구와 동의어로 해석되어야 한다. 공정의 문맥에서 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는 공정이 적어도 인용된 단계를 포함한다는 것을 의미하지만, 추가의 단계를 포함할 수 있다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용될 때, "포함하는"이라는 용어는 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만, 또한 추가의 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 부문 제목은 조직적인 목적만을 위한 것이며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 통상의 유기 약어가 다음과 같이 정의된다:
Ac
아세틸
aq.
수성
Bn
벤질
Bz
벤조일
OC 또는 Boc
tert-부옥시카보닐
℃
섭씨온도
DCM
다이클로로메탄
DMF
N,N-다이메틸폼아마이드
EA
에틸 아세테이트
ESBL
광범위 β-락타마제
Et
에틸
g
그램(들)
h 또는 hr
시간(들)
HATU
2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
iPr
아이소프로필
m 또는 min
분(들)
MECN
아세토나이트릴
㎖
밀리리터(들)
NMR
핵자기공명
PE
석유 에터
PG
보호기
Ph
페닐
rt
실온
TBDMSCl
tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드
TBS
tert-부틸다이메틸실릴
Tert, t
3차
TFA
트라이플루오로아세트산
THF
테트라하이드로퓨란
TLC
박층 크로마토그래피
㎕
마이크로리터(들)
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "Ca 내지 Cb" 또는 "Ca-b"(여기서 "a" 및 "b"는 정수임)는 특정 기 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 즉, 그 기는 "a" 내지 "b"개(둘 다 포함)의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 또는 "C1-4 알킬"기란 1 내지 4개의 탄소를 지니는 모든 알킬기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 주기율표의 제7족의 방사능 안정한 원자들 중 어느 하나, 예컨대, 플루오린, 염소, 브로민 또는 요오드를 의미하며, 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬"은 완전 포화된(즉, 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는) 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있다(여기서 이것이 출현할 때마다, "1 내지 20" 등과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 지칭한다; 예컨대, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등에서부터 20개까지의 탄소 원자를 포함하여 이루어질 수 있는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포함한다). 알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬일 수도 있다. 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬일 수도 있다. 화합물의 알킬기는 "C1-4 알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬"은 알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, 아이소-뷰틸, sec-뷰틸 및 t-뷰틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3차 뷰틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만, 하등 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알콕시"란 화학식 -OR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1-9 알콕시"를 지칭하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(아이소프로폭시), n-뷰톡시, 아이소-뷰톡시, sec-뷰톡시 및 tert-뷰톡시 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬티오"란 화학식 -SR(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 알킬임), 예컨대, "C1-9 알킬티오" 등을 지칭하며, 예를 들어, 메틸머캅토, 에틸머캅토, n-프로필머캅토, 1-메틸에틸머캅토(아이소프로필머캅토), n-뷰틸머캅토, 아이소-뷰틸머캅토, sec-뷰틸머캅토, tert-뷰틸머캅토 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알켄일"이란 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알켄일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알켄일"의 경우를 포함한다. 알켄일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일일 수 있다 알켄일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일일 수도 있다. 화합물의 알켄일기는 "C2-4 알켄일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알켄일"은 알켄일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내고, 즉, 알켄일 사슬은 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 프로펜-3-일, 뷰텐-1-일, 뷰텐-2-일, 뷰텐-3-일, 뷰텐-4-일, 1-메틸-프로펜-1-일, 2-메틸-프로펜-1-일, 1-에틸-에텐-1-일, 2-메틸-프로펜-3-일, 뷰타-1,3-다이엔일, 뷰타-1,2, -다이엔일, 및 뷰타-1,2-다이엔-4-일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알켄일기는, 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일, 펜텐일 및 헥센일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킨일"이란 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킨일기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "알킨일"의 경우를 포함한다. 알킨일기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킨일일 수 있다. 알킨일기는 또한 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킨일일 수도 있다. 화합물의 알킨일기는 "C2-4 알킨일" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알킨일"은 알킨일 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알킨일 사슬은 에틴일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 뷰틴-1-일, 뷰틴-3-일, 뷰틴-4-일 및 2-뷰틴일로 이루어진 군으로부터 선택된다. 전형적인 알킨일기는 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일 및 헥신일 등을 포함하지만 이들로 하등 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬"이란, 사슬 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 예컨대, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 탄소 이외의 원소를 함유하는 직선 또는 분지된 탄화수소 사슬을 지칭한다. 헤테로알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로알킬"의 경우를 포함한다. 헤테로알킬기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 헤테로알킬일 수도 있다. 헤테로알킬기는 "C1-4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로알킬기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있고 사슬의 골격 내에 추가로 하나 이상의 헤테로원자가 있다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬렌"은 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 단지 탄소와 수소를 함유하는 분지쇄 혹은 직쇄의 완전 포화된 다이-라디칼 화학적 기(즉, 알칸다이일)를 의미한다. 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알킬렌의 경우를 포함한다. 알킬렌기는 또한 1 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알킬렌일 수도 있다. 알킬렌기는 "C1-4 알킬렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C1-4 알킬렌"은 알킬렌 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내며, 즉, 알킬렌 사슬은 메틸렌, 에틸렌, 에탄-1,1-다이일, 프로필렌, 프로판-1,1-다이일, 프로판-2,2-다이일, 1-메틸-에틸렌, 뷰틸렌, 부탄-1,1-다이일, 부탄-2,2-다이일, 2-메틸-프로판-1,1-다이일, 1-메틸-프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 1,2-다이메틸-에틸렌 및 1-에틸-에틸렌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알켄일렌"은, 단지 탄소와 수소를 함유하고 또한 두 부착점을 통해서 분자의 나머지에 부착되는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 다이-라디칼 화학기를 의미한다. 알켄일렌기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 알켄일렌의 경우를 포함한다. 알켄일렌기는 또한 2 내지 9개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 알켄일렌일 수도 있다. 알켄일렌기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 지니는 저급 알켄일렌일 수도 있다. 알켄일렌기는 "C2-4 알켄일렌" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 단지 예로서, "C2-4 알켄일렌"은 알킬렌 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자가 있는 것을 나타내며, 즉, 알켄일렌 사슬은 에테닐렌, 에텐-1,1-다이일, 프로페닐렌, 프로펜-1,1-다이일, 프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-메틸-에테닐렌, 뷰트-1-에닐렌, 뷰트-2-에닐렌, 뷰트-1,3-다이엔일렌, 뷰텐-1,1-다이일, 뷰트-1,3-다이엔-1,1-다이일, 뷰트-2-엔-1,1-다이일, 뷰트-3-엔-1,1-다이일, 1-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 2-메틸-프로프-2-엔-1,1-다이일, 1-에틸-에테닐렌, 1,2-다이메틸-에테닐렌, 1-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로페닐렌, 3-메틸-프로페닐렌, 2-메틸-프로펜-1,1-다이일 및 2,2-다이메틸-에텐-1,1-다이일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"방향족"이란 용어는 공액 파이 전자계를 지니는 고리 또는 고리계를 지칭하며 탄소환식 방향족(예컨대, 페닐)과 복소환식(즉, 헤테로사이클릭) 방향족 기(예컨대, 피리딘)를 둘 다 포함한다. 이 용어는 전체 고리계가 방향족인 조건 하에 단환식 또는 축합고리 다환식(즉, 인접하는 원자들의 쌍을 공유하는 고리)을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아릴"이란 고리 골격 내에 단지 탄소를 함유하는 방향족 고리 또는 고리계(즉, 두 인접하는 탄소 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 아릴기는 6 내지 18개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "아릴"의 경우를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 6 내지 10개의 탄소 원자를 지닌다. 아릴기는 "C6-10 아릴, " "C6 또는 C10 아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 아릴기의 예는, 페닐, 나프틸, 아줄렌일 및 안트라센일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아릴옥시" 및 "아릴티오"란 RO- 및 RS-(여기서 R은 위에서 정의된 바와 같은 아릴)를 지칭하되, 예컨대, "C6-10 아릴옥시" 또는 "C6-10 아릴티오" 등이며, 예를 들어, 페닐옥시를 포함하지만 이것으로 제한되는 것은 아니다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 아릴기, 예컨대, "C7-14 아르알킬" 등이고, 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 및 나프틸알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로아릴"은 고리 골격 내에 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 탄소 이외의 원소를 함유하는 방향족고리 또는 고리계(즉, 두 이웃하는 원자를 공유하는 2개 이상의 축합고리)를 지칭한다. 헤테로아릴이 고리계인 경우, 해당 계 내의 모든 고리는 방향족이다. 헤테로아릴기는 5 내지 18개 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 포함하여 고리 골격을 구성하는 원자들의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로아릴"의 경우를 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로아릴기는 5 내지 10개 고리원 또는 5 내지 7개 고리원을 지닌다. 헤테로아릴기는 "5 내지 7원 헤테로아릴", "5 내지 10원 헤테로아릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 헤테로아릴고리의 예는, 푸릴, 티엔일, 프탈라진일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리미딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴 및 벤조티엔일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로아릴기이다. 그 예는 2-티엔일메틸, 3-티엔일메틸, 푸릴메틸, 티엔일에틸, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 아이소옥사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기(즉, C1-4 알킬렌기)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "카보사이클릴"은 고리계 골격 내에 단지 탄소 원자만을 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 카보사이클릴이 고리계인 경우, 2개 이상의 고리가 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합되어 있을 수 있다. 카보사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 따라서, 카보사이클릴은 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 사이클로알킨일을 포함한다. 카보사이클릴기는 3 내지 20개의 탄소 원자를 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "카보사이클릴"의 경우도 포함한다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 탄소 원자를 지니는 중간 크기 카보사이클릴일 수 있다. 카보사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 카보사이클릴일 수도 있었다. 카보사이클릴기는 "C3-6 카보사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수도 있다. 카보사이클릴고리의 예는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 2,3-다이하이드로-인덴, 바이사이클[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 및 스피로[4.4]노난일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(카보사이클릴)알킬"은 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 카보사이클릴기, 예컨대 "C4-10 (카보사이클릴)알킬" 등이며, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 사이클로뷰틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필뷰틸, 사이클로뷰틸에틸, 사이클로프로필아이소프로필, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸메틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 경우에, 알킬렌기는 저급 알킬렌기이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전 포화된 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미한다. 그 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "사이클로알켄일"은 적어도 1개의 이중 결합을 지니는 카보사이클릴고리 또는 고리계를 의미하며, 여기서 고리계 내에 고리는 방향족이 아니다. 일례는 사이클로헥센일이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클릴"은 고리 골격 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 환식 고리 또는 고리계를 의미한다. 헤테로사이클릴은, 축합, 브리지 또는 스피로-연결된 방식으로 함께 접합될 수 있다. 헤테로사이클릴은 고리계 내의 적어도 하나의 고리가 방향족이 아닌 조건 하에 임의의 포화도를 지닐 수 있다. 헤테로원자(들)는 고리계 내에 비-방향족 또는 방향족 고리로 존재할 수 있다. 헤테로사이클릴기는 3 내지 20개의 고리원(즉, 탄소 원자 및 헤테로원자를 비롯하여 고리 골격을 구성하는 원자의 개수)을 지닐 수 있지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 "헤테로사이클릴"의 경우를 포함한다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 10개의 고리원을 지니는 중간 크기 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 또한 3 내지 6개의 고리원을 지니는 헤테로사이클릴일 수도 있다. 헤테로사이클릴기는 "3 내지 6원 헤테로사이클릴" 또는 유사한 명칭으로서 지칭될 수 있다. 바람직한 6원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 1 내지 3개의 O, N 또는 S로부터 선택되고, 바람직한 5원 단환식 헤테로사이클릴에서, 헤테로원자(들)는 O, N 또는 S로부터 선택된 1개 혹은 2개의 헤테로원자로부터 선택된다. 헤테로사이클릴고리의 예는, 아제핀일, 아크리딘일, 카바졸릴, 신놀린일, 다이옥솔란일, 이미다졸린일, 이미다졸린일, 몰폴린일, 옥시란일, 옥세판일, 티에판일, 피페리딘일, 피페라진일, 다이옥소피페라진일, 피롤리딘일, 피롤리돈일, 피롤리디온일, 4-피페리돈일, 피라졸린일, 피라졸리딘일, 1,3-다이옥신일, 1,3-다이옥산일, 1,4-다이옥신일, 1,4-다이옥산일, 1,3-옥사티안일, 1,4-옥사티인일, 1,4-옥사티안일, 2H-1,2-옥사진일, 트라이옥산일, 헥사하이드로-1,3,5-트라이아진일, 1,3-다이옥솔릴, 1,3-다이옥솔란일, 1,3-다이티올릴, 1,3-다이티올란일, 아이소옥사졸린일, 아이소옥사졸리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 옥사졸리디논일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 1,3-옥사티올란일, 인돌린일, 아이소인돌린일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로-1,4-티아진일, 티아몰폴린일, 다이하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸린일 및 테트라하이드로퀴놀린을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
"(헤테로사이클릴)알킬"은, 알킬렌기를 통해서 치환기로서 연결된 헤테로사이클릴기이다. 그 예는, 이미다졸린일메틸 및 인돌린일에틸을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "아실"은 -C(=O)R을 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 폼일, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴을 포함한다.
"O-카복시"기란 "-OC(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"C-카복시"기란 "-C(=O)OR"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 비제한적인 예는 카복실(즉, -C(=O)OH)을 포함한다.
"사이아노"기란 "-CN"기를 지칭한다.
"사이아나토"기란 "-OCN"기를 지칭한다.
"아이소사이아나토"기란 "-NCO"기를 지칭한다.
"티오사이아나토"기란 "-SCN"기를 지칭한다.
"아이소티오사이아나토"기란 "-NCS"기를 지칭한다.
"설피닐"기란 "-S(=O)R"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 *보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"설포닐"기란 "-SO2R"기를 지칭하되, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"S-설폰아미도"기란 "-SO2NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-설폰아미도"기란 "-N(RA)SO2RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 및 선택적으로 3 내지 10원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"C-아미도"기란 "-C(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-아미도"기란 "-N(RA)C(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-카밤일"기란 "-OC(=O)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-카밤일"기란 "-N(RA)OC(=O)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"O-티오카밤일"기란 "-OC(=S)NRARB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"N-티오카밤일"기란 "-N(RA)OC(=S)RB"기를 지칭하되, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 5-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다.
"아미노"기란 "-NRARB"기를 지칭하며, 여기서 RA 및 RB는 각각 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-6 알켄일, 선택적으로 치환된 C2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10 아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 및 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. 비제한적인 예는 유리 아미노(즉, -NH2)를 포함한다.
"아미노알킬"기란 알킬렌기를 통해서 연결된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시알킬"기란, "C2-8 알콕시알킬" 등과 같이, 알킬렌기를 통해서 연결된 알콕시기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치환된 기는 다른 원자 또는 기에 대하여 하나 이상의 수소 원자의 교환이 행해진 미치환 모 기로부터 유래된다. 달리 나타내지 않는 한, 하나의 기가 "치환된" 것으로 간주될 경우, 그 기는 C1-C6 알킬, C1-C6 알켄일, C1-C6 알킨일, C1-C6 헤테로알킬, C3-C7 카보사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), C3-C7-카보사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10 원 헤테로사이클릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 3-10 원 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 5-10 원 헤테로아릴(C1-C6)알킬(할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, 및 C1-C6 할로알콕시로 선택적으로 치환됨), 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬(즉, 에터), 아릴옥시, 설피드릴(머캅토), 할로(C1-C6)알킬(예컨대, -CF3), 할로(C1-C6)알콕시(예컨대, -OCF3), C1-C6 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, 나이트로, O-카밤일, N-카밤일, O-티오카밤일, N-티오카밤일, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 아실, 사이아나토, 아이소사이아나토, 티오사이아나토, 아이소티오사이아나토, 설핀일, 설폰일, 및 옥소(=O)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 것을 의미한다. 하나의 기가 "선택적으로 치환된"으로 기재될 경우에는 언제나, 그 기는 상기 치환기들로 치환될 수 있다.
소정의 라디칼 명명 규칙은 정황에 따라서 모노-라디칼 혹은 다이-라디칼을 포함할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 치환기가 분자의 나머지에 대해서 두 부착점을 요구할 경우, 그 치환기는 다이-라디칼임을 알 수 있다. 예를 들어, 두 부착점을 요구하는 알킬로서 식별되는 치환기는 다이-라디칼, 예컨대, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등을 포함한다. 기타 라디칼 명명 규칙은 라디칼이 "알킬렌" 또는 "알켄일렌" 등과 같은 다이-라디칼인 것을 명확하게 나타낸다.
2개의 R기가 "이들이 부착되는 원자와 함께" 고리(예컨대, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴 고리)를 형성한다라고 할 경우, 그 원자 및 2개의 R기의 집합적 단위가 인용된 고리인 것을 의미한다. 고리는 개별적으로 취해진 경우 각각의 R기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는다. 예를 들어, 이하의 하위 구조가 존재하고:
R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 바와 같이 정의되거나, 또는 R1과 R2가 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성할 경우, R1 및 R2는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로, 하위구조는 하기 구조를 갖는 것을 의미한다:
여기서 고리 A는 묘사된 질소를 함유하는 헤테로아릴 고리이다.
마찬가지로, 2개의 "인접한" R기가 "이들이 부착되는 원자와 함께" 고리를 형성한다라고 할 경우, 그 원자, 개재하는 결합, 및 2개의 R기의 집합적 단위가 인용된 고리인 것을 의미한다. 예를 들어, 이하의 하위구조가 존재하고:
R1 및 R2가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1과 R2가 이들이 부착되는 원자들과 함께 아릴 또는 카보사이클릴을 형성할 경우, R1 및 R2는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 대안적으로, 하위구조는 하기 구조를 갖는 것을 의미한다:
여기서 고리 A는 묘사된 이중 결합을 함유하는 아릴 고리 또는 카보사이클릴이다.
치환기가 다이-라디칼로 묘사된(즉, 분자의 나머지에 대해서 2개의 부착점을 가질) 때는 언제든지, 그 치환기가 달리 표시되지 않는 한 임의의 방향성 형태로 부착될 수 있는 것임을 이해해야 한다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는 
로서 묘사된 치환기는 A가 분자의 가장 우측 부착점에 부착되는 경우뿐만 아니라 A가 분자의 가장 좌측 부착점에 부착되도록 배향되는 치환기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화학기의 "등배전자체"는 동일 혹은 유사한 특성을 나타내는 또 다른 화학기이다. 예를 들어, 테트라졸은 카복실산의 등배전자체인데, 그 이유는 이들이 매우 상이한 분자식을 지님에도 불구하고 카복실산의 특성을 모방하고 있기 때문이다. 테트라졸은 카복실산을 위한 많은 가능한 등배전자체 대체물들 중 하나이다. 상정되는 기타 카복실산 등배전자체는 -SO3H, -SO2HNR, -PO2(R)2, -PO3(R)2, -CONHNHSO2R, -COHNSO2R, 및 -CONRCN을 포함하며, 여기서 R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 수소, C1-6 알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, C3-7 카보사이클릴, C6-10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, 및 3-10 원 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 또한, 카복실산 등배전자체는 임의의 화학적으로 안정적인 산화 상태에서 CH2, O, S, 또는 N의 임의의 조합을 함유하는 5 내지 7원 탄소환 또는 복소환을 포함할 수 있되, 여기서 상기 고리 구조의 원자들 중 어느 하나가 하나 이상의 위치에서 임의로 치환되어 있다. 이하의 구조는 상정되는 탄소환식 및 복소환식 등배전자체의 비제한적인 예들이다. 상기 고리 구조의 원자들은 하나 이상의 위치에서 위에서 정의된 바와 같은 R로 선택적으로 치환될 수 있다.
또한, 화학적 치환기가 카복실산 등배전자체에 첨가될 경우, 이 화합물은 카복실산 등배전자체의 특성을 보유하는 것이 상정된다. 카복실산 등배전자체가 위에서 정의된 바와 같은 R로부터 선택된 1개 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된 경우, 그 치환 및 치환 위치는 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 제거하지 못하도록 선택된다. 마찬가지로, 치환기(들)가 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 파괴한다면, 탄소환식 또는 복소환식 카복실산 등배전자체 상의 1개 이상의 R 치환기의 배치가 화합물의 카복실산 등배전자체 특성을 유지하고/하거나 이 특성에 통합되는 1개 이상의 원자(들)에서의 치환이 아닌 것도 상정된다.
본 명세서에서 구체적으로 예시되지 않은 기타 카복실산 등배전자체도 상정된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "대상체"는, 인간 또는 비인간 포유류, 예컨대, 개, 고양이, 마우스, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 비인간 영장류 또는 닭과 같은 조류뿐만 아니라, 임의의 다른 척추동물 및 무척추동물을 의미한다.
"포유동물"이란 용어는 통상의 생물학적 의미로 이용된다. 따라서, 이것은 구체적으로 유인원(침팬지, 꼬리 없는 원숭이, 멍키) 및 인간을 비롯한 영장류, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 토끼, 개, 고양이, 설치류, 래트, 마우스, 기니픽 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 또한 기타 많은 종을 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"란 용어는, 각각의 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제 및 항진균제, 등장성 제제, 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에서 널리 알려져 있다. 어떠한 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료적 조성물에서의 그의 사용이 상정된다. 또한 당업계에서 통상적으로 이용되는 바와 같은 각종 보조제가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물 내의 각종 성분의 내포에 대한 고려 사항은, 예컨대, 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press]에 기술되어 있다.
치료적 효과는, 질환 또는 병태의 증상의 하나 이상을 어느 정도로 완화시키며, 질환 또는 병태를 치유하는 것을 포함한다. "치유"는 질환 또는 병태의 증상이 제거되지만; 소정의 장기간 혹은 영구적인 효과가 치유가 얻어진 후에도(광범위한 조직 손상 등) 존재할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"이란 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. "예방적 치료"란 용어는 질환 또는 병태의 증상을 아직 보이지 않지만 특정 질환 또는 병태에 걸리기 쉽거나 그 위험이 있는 대상체를 치료함으로써, 그 치료에 의해 환자가 그 질환 또는 병태를 발병시킬 가능성을 저감시키는 것을 나타낸다. "치료학적 처치"는 이미 질환 또는 병태를 앓고 있는 환자에게 처치를 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 적어도 하나의 카이럴 중심을 가질 경우, 이들은, 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 또는 라세미체를 비롯한 이러한 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 개별적인 이성질체의 분리 또는 개별적인 이성질체의 선택적 합성은 당업계에서의 전문가에게 잘 알려진 각종 방법의 적용에 의해 달성된다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 모든 이성질체 및 그의 혼합물은, 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의의 다형체 형태를 비롯하여 이러한 모든 형태가 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다. 게다가, 본 명세서에 개시된 화합물의 몇몇은 물과의 용매화물(즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 이러한 용매화물은 본 명세서에 개시된 화합물들의 범위 내에 포함된다.
당업자라면, 본 명세서에 기재된 몇몇 구조가, 활동적일 경우에도, 기타 화학적 구조로 명확하게 표현될 수 있는 화합물의 공명 형태 또는 호변이성질체일 수 있음을 인식할 것이고; 당업자라면 이러한 구조가 단지 이러한 화합물(들)의 샘플의 매우 작은 부분을 나타낼 수 있음을 알고 있을 것이다. 이러한 화합물은, 묘사된 구조의 범위 내인 것으로 간주되지만, 이러한 공명 형태 또는 호변이성질체는 본 명세서에 나타내지 않는다.
동위원소는 기재된 화합물에 존재할 수 있다. 화합물 구조로 표시되는 바와 같은 각각의 화학적 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서, 수소 원자는 명백하게 개시될 수 있거나, 또는 화합물에 존재하는 것으로 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1(프로튬) 및 수소-2(듀테륨)를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 이와 같이 해서 본 명세서에서 화합물이란 지칭은 문맥이 달리 명확하게 기술하지 않는 한 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포괄한다.
"전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 제제를 지칭한다. 전구약물은, 몇몇 상태에서, 모 약물보다 투여하기 더 용이할 수 있기 때문에 흔히 유용하다. 이것은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용 가능할 수 있는 반면 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해서 약제학적 조성물의 향상된 용해도를 지닐 수 있다. 전구약물의 일례는, 제한 없이, 수 용해도가 이동성에 해로운 세포막을 가로질러 전달을 용이하게 하는 에스터("전구약물")로서 투여되지만 이어서 일단 수 용해도가 유익한 세포 내부에서 활성 실체인 카복실산으로 대사적으로 가수분해되는 화합물일 것이다. 전구약물의 추가의 예는 펩타이드가 활성 모이어티를 드러내도록 대사되는 산 기에 결합되는 짧은 펩타이드(폴리아미노산)일 수도 있다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, (ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)](이것은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기술되어 있다.
"전구약물 에스터"란 용어는 생리학적 조건 하에서 가수분해되는 수개의 에스터-형성기 중 어느 하나의 부가에 의해 형성되는 본 명세서에 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 전구약물 에스터기의 예는 피보일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인단일 및 메톡시메틸뿐만 아니라, (5-R-2-옥소-1,3-다이옥솔렌-4-일)메틸기를 비롯하여 당업계에 공지된 기타 이러한 기들을 포함한다. 전구약물 에스터기의 다른 예는, 예를 들어, 문헌들[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); 및 "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", E. B. Roche 편저, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)](카복실기를 함유하는 화합물에 대한 전구약물로서 유용한 에스터의 예들을 제공함)에서 찾을 수 있다. 위에서 언급된 문헌들의 각각은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다.
본 명세서에 개시된 화합물의 "대사산물"은 생물학적 환경으로 화합물의 도입 시 생성되는 활성종들을 포함한다.
"용매화물"은 본 명세서에 기재된 화합물, 그의 대사산물 또는 염과 용매의 상호작용에 의해 형성되는 화합물을 지칭한다. 적절한 용매화물은 수화물을 비롯하여 약제학적으로 허용 가능한 용매화물이다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는, 약제학에서 이용하기에 바람직하지 않거나 생물학적이지 않은, 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본 명세서에서의 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성 가능하다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산과 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기와 함께 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하며; 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환식 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특별히 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 이러한 많은 염은, WO 87/05297호(Johnston 등, 공개일 1987년 9월 11일)(이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같이, 당업계에 공지되어 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 몇몇 예는 하기 화학식 I', Ia', Ib', Ic', Id', II', IIa', IIb', IIc' 또는 IId'의 구조를 갖는다:
식 중, 
및 R의 각각은 독립적으로 알칼리 금속 양이온 또는 암모늄 양이온(NH4 +)으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 몇몇 다른 예는 하기 화학식 III', IIIa', IIIb', IV', IVa', 또는 IVb'의 구조를 갖는다:
식 중, 
및 R의 각각은 독립적으로 알칼리 금속 양이온 또는 암모늄 양이온(NH4 +)으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염의 몇몇 다른 예는 하기 화학식 V', Va', Vb' 또는 Vc'의 구조를 갖는다:
식 중, 및 R의 각각은 독립적으로 알칼리 금속 양이온 또는 암모늄 양이온(NH4 +)으로부터 선택될 수 있다.
제조 방법
본 명세서에 개시된 화합물은 이하에 기재된 방법에 의해 또는 이들 방법의 변형에 의해 합성될 수 있다. 그 방법을 변형시키는 방식은, 특히, 당업자에게 공지된 온도, 용매, 시약 등을 포함한다. 일반적으로, 본 명세서에 개시된 화합물의 제조를 위한 공정의 어느 하나 동안, 관련된 분자들 중 어느 하나 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은, 문헌들[Protective Groups in Organic Chemistry (J.F.W. McOmie 편저, Plenum Press, 1973); 및 P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)](이들은 둘 다 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 것들과 같이, 통상의 보호기들에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계로부터 공지된 방법을 이용해서 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 적용 가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 전환은, 당업계에 공지되어 있고, 예컨대, 문헌들[R. Larock, Comprehensive Organic Trans형성s, VCH Publishers, 1989, 또는 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995](이들은 둘 다 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 것들을 포함한다. 본 명세서에 표시되고 기재된 경로는 단지 예시적인 것일 뿐, 전혀 임의의 방식으로 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고 그와 같이 해석되어서도 안 된다. 당업자라면 개시된 합성의 변형을 인지하고 그리고 본 명세서의 개시 내용에 기초하여 대안적인 경로를 고안하는 것이 가능할 것이며, 이러한 모든 변형 및 대안적인 경로는 청구범위의 범주 내이다.
이하의 반응식에서, 산소 원자의 보호기는 전반적인 합성 반응식으로 도입 및 탈보호 단계들의 적합성뿐만 아니라 요구되는 합성 단계와의 적합성을 위하여 선택된다(P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)). 보론산 유도체에 특정된 보호기 및/또는 입체지향 기의 취급은 최근의 보론산 화학의 보고서: [D.G. Hall (Ed.), Boronic Acids. Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine, Wiley VCH (2005)] 그리고 초기의 보고서: [Matteson, D. S. (1988). Asymmetric synthesis with boronic esters. Accounts of Chemical Research, 21(8), 294-300, and Matteson, D. S. (1989). Tetrahedron, 45(7), 1859-1885]에 기재되어 있으며, 이들 모두는 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 후자의 보고 논문은 또한 이하의 합성 반응식에서 이용되는 보로네이트 바로 옆의 할로메탄 작용성의 입체선택적 삽입을 위한 방법을 기술하고 있다.
표준 산 촉매화 탈보호에 부가해서, 플루오라이드를 이용하는 보론산 보호기 및/또는 입체지향성 기의 제거를 위한 특정 방법(Yuen, A. K. L., & Hutton, C. A. (2005). Tetrahedron Letters, 46(46), 7899-7903 - 이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨) 또는 페리오데이트 산화(Coutts, S. J., et al. (1994). Tetrahedron Letters, 35(29), 5109-5112 - 이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)가 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 제조에서 이용될 수 있다.
새로운 카이럴 중심의 입체특이적 도입을 위한 피난다이올 또는 기타 다이올계 카이럴 보조제를 이용하는 전략에서, 붕산 중간체에 대한 화학의 초기 단계는 카이럴 보로네이트 에스터에 대해서 수행될 수 있거나, 또는 대안적으로 비카이럴 보레이트/보로네이트 중간체은 초기 단계에서 입체 선택이 요구되는 단계 전에 카이럴 다이올을 이용한 에스터교환에 이어서 이용될 수 있다.
화학식 I, III 및 V의 화합물의 제조를 위한 예시적인 합성 반응식
이하의 예시적인 반응식은 독자의 가이드를 위하여 제공되고, 그리고 본 명세서에서 포괄하는 화합물을 제조하기 위한 예시적인 방법을 일괄적으로 나타낸다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물을 제조하는 기타 방법은, 이하의 반응식 및 실시예에 비추어 당업자에게 용이하게 명백해질 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 변수는 위에서 정의된 바와 같다.
화학식 IX의 화합물(화학식 I의 화합물의 실시형태)(여기서 R은 H임)은 공지된 반응과 유사할 수 있는 주된 중간체 I-3, II-5, III-3 및 IV-1로부터 반응식 1 내지 4에 묘사된 바와 같이 제조될 수 있다(Boronic Acids: Preparations and Applications in Organic Synthesis, Medicine and Materials, D. G. Hall, ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2011(이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)).
반응식 1
화학식 IX의 화합물은 화학식 I-1의 보호된 아릴 또는 헤테로아릴 전구체로부터 시작하여 Z-비닐 보로네이트(I-3)를 통하고 이어서 사이클로프로판화 및 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I-3의 화합물은 I-2(여기서 X는 할로겐임)로부터 얻어질 수 있고, 이것은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum, 1973](전문이 참고로 본 명세서에 편입됨); 및 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis P.G.M. Wutts, T.W. Green, Wiley, New York, 1999](전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 바와 같은 것들과 같이, R', R", 및 R"'에 대해서 통상의 보호기를 이용한 Z-할로알켄 형성의 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다(Tetrahedron Lett., 2001, 42, 3893-3896). 화학식 I-2의 아릴 화합물은 잘 알려진 이용 가능한 방법(Chem . Rev. 2010, 110, 890-931(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨))에 의한 보릴화 및 목적하는 카이럴 보조제에 의한 보로네이트 에스터 형성에 의해 화학식 I-3의 중간체를 제공한다. 대안적으로, 비닐 보로네이트 유도체 I-3은 또한 화학식 I-5의 아세틸렌 유도체를 통해서 제조될 수 있고, 이것은 소노기하라 반응(Sonogoshira reaction)과 같은 아세틸렌 커플링에 의해 화학식 I-1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 I-5의 페닐 아세틸렌 유도체는 말단 알킨에 피나콜보란의 수소화루테늄 핀서 컴플렉스(pincer complex) 촉매화 부가에 의해 Z-비닐보로네이트(I-3)로 변형될 수 있다(J. Am. Chem. Soc ., 2012, 134, 14349-14352). 1,8-다이아미노나프탈렌보란과의 알킨의 Cu-촉매화된 Z-선택적 수소화붕소첨가는 또한 말단 알킨(I-5)으로부터 화학식 I-3의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다(Org . Lett ., 2016, 18, 1390-1393). 화학식 I-5의 말단 아세틸렌은 은 촉매화 수소화붕소첨가 조건 하에 화학식 I-6의 화합물로 선택적으로 변형될 수 있다(Tetrahedron, 2014, 70, 5815-5819). 화학식 I-6의 이러한 알킨일 보로네이트는 다이사이클로헥실보란에 의한 수소화붕소첨가를 통해서 시스-알켄일 피나콜보로네이트(I-3)로 입체선택적으로 환원될 수 있다(J. Org. Chem ., 2008, 73, 6841-6844).
화학식 I-3 내지 I-4의 화합물의 사이클로프로판화는 팔라듐 또는 Zn 매개 카벤 부가에 의해 달성될 수 있다(J. Am. Chem . Soc., 2015, 137, 13176-13182). 이러한 변형은 또한 높은 입체선택성으로 I-4의 화합물을 제공하기 위하여 수행될 수 있다(Tetrahedron, 2008, 64, 7041-7095; Eur . J. Org . Chem . 2000, 2557-2562). 대안적으로, 다이메틸옥소설포늄 메틸라이드가 또한 에논과 반응하여 1,4-부가를 거치고 나서 폐환에 의해 사이클로프로판 유도체를 제공한다(Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3629-3630). 저장될 수 있는 포스페이트 카베노이드 (RO)2P(O)OZnCH2I(J. Org . Chem ., 2010, 75, 1244-1250; Org . Process Res. Dev., 2016, 20, 786-798)는 I-3으로부터 I-4로의 이러한 사이클로프로판화에서 활용될 수 있다. 말로네이트 메틸 에스터로부터 유래된 아이오늄 수율은 또한 Rh 촉매화 사이클로프로판화에서 더 높은 반응성을 위하여 사용될 수 있다(Org . Lett ., 2012, 14, 317-3173).
화학식 I-4의 화합물의 피난 에스터 및 살리실산 보호기의 동시 탈보호는 묽은 HCl 또는 트라이플루오로아세트산으로 처리함으로써 달성될 수 있고, 구조 IX의 목적하는 화합물을 제공한다. 이 변형은 또한 WO 2009/064414(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 개시된 바와 같이 BCl3 또는 BBr3에 의한 처리에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 탈보호는 WO 2009/064413(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 개시된 바와 같이) 묽은 산의 존재 하에 아이소부틸 보론산에 의한 에스터교환을 통해서 또는 기타 공지된 방법(J. Org . Chem . (2010), 75, 468-471(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨))을 통해서 달성될 수 있다. 알킬피나콜릴보로네이트 에스터의 탈보호에 대한 2-단계 절차가 또한 다이에탄올아민에 의한 에스터교환에 이어서 가수분해를 통하여 공지되어 있다(J. Org . Chem ., 2011, 76, 3571-3575). 화학식 I-4의 화합물(여기서 Z는 DAN(1,8-다이아미노나프탈렌) 보호된 보라마이드임)은 순한 산성 조건 하에서 탈보호될 수 있다(J. Am. Chem . Soc . 2007, 129, 758-759).
반응식 2
대안적인 수순에서, 화학식 IX의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 중간체s II-3 및 II-4로부터 수렴적 접근법을 통해서 제조될 수 있다. 화학식 II-4의 살리실산 유도체(여기서 Y는 이탈기임)는 네기시 조건(Negishi condition) 하에 II-3의 레포마스키 시약(Reformatsky reagent)과의 커플링 반응을 거쳐서 화학식 II-5의 중간체를 제공한다(Tetrahedron, 2014, 1508-1515; J. Org . Chem., 2013, 78, 8250-8266(각각은 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)). 화학식 II-4의 중간체(여기서 Y는 -B(OH)2임)는 II-3과의 팔라듐 매개 스즈키형 크로스-커플링(Suzuki type cross-coupling)을 거쳐(J. Org . Chem ., 1996, 61, 8718-8719) 화학식 II-5의 화합물을 제공한다. II-3의 중간체는 II-2의 탈카복실화(그 제법은 WO 2011154953에 개시됨)에 의해 제조될 수 있고, 이것은 이어서 대응하는 카복실산으로부터 C-H 삽입을 통해서(Angew . Chem . Int . Ed., 2016, 55, 785-789), 또는 시스-비닐 보로네이트 전구체의 시몬스-스미스 반응(Simmons-Smith reaction)을 통해서 제조될 수 있다(Eur . J. Org . Chem . 2000, 2557-2562). 화학식 II-5의 중간체는 반응식 1에 기재된 조건 하에 화학식 IX의 화합물로 더욱 변형될 수 있다.
반응식 3
다른 예에서, 화학식 XI의 화합물(화학식 V의 화합물의 실시형태)은 반응식 3에 나타낸 바와 같은 아세틸렌 중간체 III-2로부터 보릴화에 이어서 사이클로프로판화에 의해서 제조될 수 있다. 화학식 III-1의 알코올은 두 카이럴 형태로 문헌에 공지된 다양한 방식에 의해 제조될 수 있다. III-1의 이러한 보호된 알코올은 다이케톤의 선택적 환원에 의해서 제조되어 3,5-다이하이드록시펜탄오에이트(m=1)(J. Org. Chem., 2000, 65, 7792-7799) 또는 3,6-다이하이드록시펜탄오에이트(m=2)(Org. Biomol . Chem., 2011, 9, 4823-4830) 중간체를 제공할 수 있다. 화학식 III-2의 아세틸렌 중간체는 III-1의 중간체의 산화에 이어서 코리-훅스 방법(Corey-Fuchs method)으로부터 제조될 수 있다(Org . Synth . 2005, 81, 1). 대안적으로, III-1의 알데하이드는 또한 다이메틸-1-(1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트로 처리함으로써 III-2로 변형될 수 있다(J. Am. Chem . Soc., 2003, 125, 3714-3715). III-2의 이러한 아세틸렌 중간체는 반응식 1에서 위에서 기재된 바와 같은 보릴화, 사이클로프로판화 및 탈보호 수순을 통해서 XI의 화합물로 더욱 전환될 수 있다.
반응식 4
화학식 IV-2의 화합물(화학식 III의 화합물의 실시형태), IV-4의 화합물(화학식 I의 화합물의 실시형태), 및 IV-6의 화합물(화학식 I의 화합물의 실시형태)은 반응식 4에서 나타낸 바와 같이 화학식 IV-1의 적절하게 보호된 비닐 보로네이트 중간체(반응식 1에서 제조됨)로부터 제조될 수 있다. 화학식 IV-1의 유도체는 반응식 1에서 위에서 기재된 조건에서 탈보호에 의해 IV-2의 비닐 보로네이트로 직접 변형될 수 있다. 화학식 IV-1의 중간체는 다이아조아세테이트(Tetrahedron, 2008, 64, 7041-7095)로 처리되어 화학식 IV-3의 카복실산 중간체로의 선택적 에스터 탈보호를 거친다. 이러한 카복실산은 아마이드 형성에 이어서 탈보호를 거쳐서 화학식 IV-4의 아마이드 유사체를 제공한다(Org . Process Res. Dev ., 2016, 20, 140-177). IV-3의 카복실산은 쿠르티우스의 전위(Curtius rearrangement)를 통해서 카바메이트(IV-5)로 전환될 수 있다(Chem . Rev. 1988, 88, 297-368; Org . Lett., 2005, 4107-4110; Eur . J. Org . Chem . 2009, 5998-6008(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)). IV-5의 중간체는 카바메이트의 선택적 가수분해에 이어서 적절한 아마이드 형성을 통해서 화학식 IV-6의 화합물을 제공한다. 화학식 IV-5의 화합물은 또한 가수분해에 의해 화학식 IX의 화합물(여기서 Y5는 -NHC(O)-O-임)로 변형될 수 있다.
반응식 5.
화학식 V-3의 중간체는 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. V-3은 화학식 IX의 화합물의 제조에서 사용될 수 있다. 화학식 V-3의 이러한 중간체는 V-2(여기서 X'은 트라이플레이트 또는 브로모 또는 아이오도기임)로부터 합성될 수 있다. V-3의 보로네이트의 합성은 아릴 할라이드와의 비스(피나콜라토)다이보론(B2pin2)의 크로스-커플링에 의해 미야우라 보릴화 반응(Miyaura borylation reaction)을 통해서 달성될 수 있다(J. Org . Chem ., 1995, 60, 7508-7510). 팔라듐 및 다른 전이금속에 의해 촉매된 말단 아세틸렌과 아릴 할라이드의 커플링은 소노가시하라 크로스-커플링 반응을 통해서 달성되어 화학식 V-3의 아세틸렌을 제공할 수 있다( Chem . Soc . Rev. , 2011, 40 , 5084-5121). 화합물(여기서 X'는 브로모 또는 아이오도기로 치환됨)은 적절하게 보호된 상업적 2,5-하이드록시-벤조산 유도체로부터 달성될 수 있다(J. Med . Chem., 2003, 46, 3437-3440(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)). V-2의 중간체는 또한 WO 2012/106995(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 방법에 의해 화학식 V-1의 유도체(여기서 Z'는 플루오로 또는 OR' 또는 SR'임)의 카복실화를 통해서 제조될 수 있다.
전구약물의
합성
화학식 IX의 화합물(여기서 R은 전구약물 모이어티임)은 상이한 카복실산전구약물의 각종 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다(Prodrugs : Challenges and Rewards, V. J. Stella, et al., ed., Springer, New York, 2007(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)). 이들 전구약물은 치환된 또는 비치환된 알킬 에스터, (아실옥시)알킬(Synthesis 2012, 44, 207(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), [(알콕시카보닐)옥시]메틸 에스터(WO10097675(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)), 또는 (옥소다이옥솔릴)메틸 에스터(J. Med . Chem . 1996, 39, 323-338(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨))를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 전구약물은, 화학식 VI-1의 화합물(여기서 R = H임)로부터 산으로 또는 중성 상태에서의 처리에 의해(예컨대, 카보다이이미도커플링) 알코올(ROH)의 존재 하에 또는 적절한 염기의 존재 하에 RX(여기서 X는 이탈기임)에 의한 염기 촉진된 에스터화를 통해서 제조될 수 있다.
반응식 6
전구약물을 제조하기 위한 하나의 예시적이지만 비제한적인 일반 합성 반응식이 반응식 6에 도시되어 있다. 화학식 VI-1의 보론산(여기서 R은 수소임)은 클로로/브로모-치환된 전구약물 모이어티와 반응하여 화학식 IX의 전구약물(여기서 R은 전구약물 모이어티임)을 형성할 수 있다. 전구약물 모이어티 R의 예는 -C1- 9알킬, -CR10R11OC(O)C1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬 및 
일 수 있다.
반응식 7
대안적으로, 화학식 VII-1의 보로네이트 유도체(여기서 Z는 1,8-다이아미노나프탈렌의 피나콜 또는 피난다이올 또는 보라마이드의 보로네이트 에스터(J. Am. Chem. Soc ., 2007, 129, 758) 또는 대응하는 테트라플루오로보레이트(Chem . Rev. 2008, 108, 288-325)(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)는 또한 전구약물의 도입을 위하여 사용될 수 있고, 반응식 7에 나타낸 바와 같이 이들을 최종 전구약물로 전환시킨다. 이러한 카복실산(VII-1)은 화학식 I-4의 화합물로부터 OR'의 선택적 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 전구약물 기는 또한 화학식 I-1의 화합물(여기서 R'은 R임)에서의 수순에서 조기에 도입될 수 있다. 전구약물이 조기에 중간체에 도입되는 이러한 수순은, 페놀 보호기 및 보로네이트 에스터기를 제거하기 위하여 에스터가 최종 탈보호 조건 하에 안정적인 경우에만 실행 가능하다.
투여 및 약제학적 조성물
화합물은 치료적 유효 용량으로 투여된다. 인간 투약 수준이 본 명세서에 기재된 화합물에 대해서 아직 최적화되어 있지 않지만, 일반적으로, 1일 용량은 약 0.25 mg/kg(체중) 내지 약 120 mg/kg 이상, 약 0.5 mg/kg 이하 내지 약 70 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 50 mg/kg(체중), 또는 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg(체중)일 수 있다. 따라서, 70㎏인 사람에게 투여하기 위하여, 용량 범위는 약 17 ㎎/일 내지 약 8000 ㎎/일, 약 35 ㎎/일 이하 내지 약 7000 ㎎/일 이상, 약 70 ㎎/일 내지 약 6000 ㎎/일, 약 100 ㎎/일 내지 약 5000 ㎎/일, 또는 약 200 ㎎/일 내지 약 3000 ㎎/일일 것이다. 물론, 활성 화합물의 투여량은 대상체 및 치료 중인 질환 상태, 통증의 중증도, 투여 방법과 스케줄, 그리고 처방하는 의사의 판단에 의존하게 될 것이다.
본 명세서에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여는, 경구, 피하, 정맥 내, 비강 내, 국소적, 경피, 복강 내, 근육 내, 폐 내, 질 내, 직장 또는 안구 내를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 유사한 이용성을 제공하는 제제의 허용된 투여 방식들 중 어느 하나를 통해서 행해질 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 실시형태의 대상이 되는 적응증을 치료함에 있어서 관례적이다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 화합물은 이들 조건의 치료에 사용하기 위하여 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 예컨대, 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005)](이의 전문이 참고로 편입됨)에 기재된 것들과 같은 표준 약제학적 제형 수법이 이용된다. 따라서, 몇몇 실시형태는 (a) 안전하고도 치료학적으로 유효한 양의 본 명세서에 기재된 화합물(그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 다형체 및 용매화물을 포함함), 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 선택된 화합물에 부가해서, 몇몇 실시형태는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 조성물을 포함한다. "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"란 용어는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항세균제 및 항진균제, 등장성제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 이용은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립 가능하지 않은 경우를 제외하고, 치료적 조성물에서의 그의 사용이 상정된다. 또한, 당업계에서 통상적으로 이용되는 바와 같은 각종 보조제가 포함될 수 있다. 약제학적 조성물 내의 각종 성분의 내포에 대한 고려 사항은, 예컨대, 문헌[Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press](이것은 이의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기술되어 있다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 그의 성분으로서 역할할 수 있는 물질의 몇몇 예는 락토스, 글루코스 및 수크로스 등과 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분 등과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 탤크; 스테아르산 및 스테아르산마그네슘 등과 같은 고체 윤활제; 황산칼슘; 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마의 오일 등과 같은 식물성 오일; 프로필렌 글라이콜, 글라이세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글라이콜 등과 같은 폴리올; 알긴산; 트윈(TWEEN) 등과 같은 유화제; 라우릴황산 나트륨 등과 같은 습윤제; 착색제; 방향제; 정제; 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열원-무함유 수; 등장성 염수; 및 인산염 완충 용액이다.
본 발명의 화합물과 함께 이용될 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 화합물이 투여되는 방식에 의해 기본적으로 결정된다.
본 명세서에 기재된 조성물은 바람직하게는 단위 투약 형태로 제공된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "단위 투약 형태"는 양호한 의료적 관행에 따라서 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유류 대상체에게 투여하기에 적절한 화합물의 양을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 다회 투약 형태의 제제는, 그 투약 형태가 1일 1회 또는 치료 과정당 1회로 투여되는 것을 의미하는 것은 아니다. 이러한 투약 형태는 1일당 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여되도록 상정되고, 그리고 소정 시간 기간(예컨대, 30분 내지 약 2 내지 6시간)에 걸쳐서 주입물로서 투여될 수 있거나 혹은 연속 주입물로서 투여될 수 있고, 그리고 단일 투여가 구체적으로 배제되지 않지만, 치료 과정 동안 1회 이상 부여될 수도 있다. 당업자라면 제형이 치료 과정을 구체적으로 상정하지 않고 그러한 판단은 제형보다 오히려 치료의 당업자의 재량이라는 것을 인지할 것이다.
위에서 기재된 바와 같은 유용한 조성물은 각종 투여 경로, 예를 들어, 경구, 비강, 직장, 국소(경피를 포함함), 안구, 뇌내, 두개 내, 척추강 내, 동맥 내, 정맥 내, 근육 내 또는 기타 비경구 투여 경로를 위하여 각종 적절한 형태들 중 어느 하나일 수 있다. 당업자라면 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고 입수 가능한 방법을 이용해서 제조된 조성물을 포함하는 것을 이해할 것이다. 바람직한 특정 투여 경로에 따라서, 당업계에 충분히 공지된 각종 약제학적으로 허용 가능한 담체가 이용될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는, 예를 들어, 고체 혹은 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피제(hydrotropy), 표면활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 화합물의 저해 활성을 실질적으로 간섭하지 않는 선택적인 약제학적으로 활성인 물질이 포함될 수도 있다. 이 화합물과 함께 이용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 실제량의 재료를 제공하기에 충분하다. 본 명세서에 기재된 방법에서 유용한 투약 형태를 제조하기 위한 수법 및 조성물은 이하의 문헌들[Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)]에 기재되어 있으며, 이들은 모두 참고로 본 명세서에 편입된다.
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 파우더와 같은 그러한 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투약 형태가 사용될 수 있다. 적합한 바인더, 윤활제, 희석액, 붕해제, 착색제, 착향료, 흐름 유도제 및 융해제를 함유하는 정제는, 압착되거나, 정제 분쇄, 장용 코팅, 당-코팅, 필름-코팅, 또는 다중-압착될 수 있다. 액체 경구 투약 형태는, 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 융해제, 착색제 및 착향료를 함유하는, 비발포성 과립으로부터 재구성된 수용액, 에멀션, 현탁액, 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 단위 투약 형태의 제조에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에서 널리 알려져 있다. 정제는 전형적으로 통상의 약제학적으로 적합한 비활성 희석제로서의 보조제, 예컨대, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스, 셀룰로스; 전분, 젤라틴 및 수크로스와 같은 바인더; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스와 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 및 탤크와 같은 윤활제를 포함한다. 이산화규소와 같은 활택제는 분말 혼합물의 유동 특성을 향상시키는 데 사용될 수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘솔, 페퍼민트 및 과일향과 같은 감미료 및 착향료는 저작성 정제용의 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 1종 이상의 상기 개시된 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 가격 및 저장 안정성과 같은 부차적인 고려 사항에 의존하지만, 이는 중요한 것은 아니고 당업자에 의해 용이하게 행해질 수 있다.
경구용 조성물은 또한 액체 용액, 에멀션, 현탁액 등을 포함한다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 널리 알려져 있다. 시럽, 엘릭시르제, 에멀션 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글라이세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 액체 수크로스, 솔비톨 및 물을 포함한다. 현탁액을 위하여, 전형적인 현탁제는 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스나트륨, 아비셀(AVICEL) RC-591, 트래거캔스 및 알긴산 나트륨을 포함하고; 전형적인 습윤제는 레시틴과 폴리솔베이트 80을 포함하며; 전형적인 보존제는 메틸 파라벤과 벤조산 나트륨을 포함한다. 또한 경구 액체 조성물은 위에서 개시된 감미료, 착향료 및 착색제 등과 같은 1종 이상의 성분을 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 또한, 본 발명의 화합물이 바람직한 작용을 확산시키도록 다양한 시간에 또는 바람직한 국소 적용 부근의 위장관에서 방출되도록 통상의 방법, 전형적으로 pH 또는 시간-의존적 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 상기 투약 형태는 전형적으로 1종 이상의 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라지트(Eudragit) 코팅, 왁스 및 쉘락을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 조성물은 선택적으로 기타 약물 활성제를 포함할 수 있다.
본 화합물의 전신 전달을 달성하기 위하여 유용한 기타 조성물은 설하, 구강내 및 비강 투약 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 1종 이상의 가용성 충전제 물질, 예컨대, 수크로스, 솔비톨 및 만니톨; 및 아카시아, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 바인더를 포함한다. 또한 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미료, 착색제, 항산화제 및 착향료도 포함될 수 있다.
국소 안과 용도를 위하여 조제된 액체 조성물은, 국소적으로 눈에 투여될 수 있도록 조제된다. 때때로 제형 고려사항(예컨대, 약물 안정성)이 최적의 편안함만큼 필요하지 않을 지도 모르지만, 편안함은 가능한 한 최대화되어야 한다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 액체는 환자에게 국소 안과용으로 허용 가능하도록 제형화되어야 한다. 부가적으로, 안과적으로 허용 가능한 액체는 1회용으로 포장되거나 다회용에 대한 오염을 방지하기 위하여 보존제를 함유해야 한다.
안과용 용도를 위하여, 용액 또는 약제는 흔히 주된 비히클로서 생리적 식염 용액을 이용해서 제조된다. 안과용 용액은 바람직하게는 적당한 완충계로 안정적인 pH에서 유지되어야 한다. 제형은 또한 통상의 약제학적으로 허용 가능한 보존제, 안정제 및 계면 활성제를 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 보존제는, 염화벤잘코늄, PHMB, 클로로뷰탄올, 티메로살, 페닐머큐릭, 아세테이트 및 페닐머큐릭 나이트레이트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 유용한 계면활성제는, 예를 들어, 트윈(Tween) 80이다. 마찬가지로, 각종 유용한 비히클은 본 명세서에 개시된 안과용 제제에서 이용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
긴장성 조정제는 편의적으로 혹은 필요에 따라서 첨가될 수도 있다. 이들은 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글라이세린, 또는, 기타 임의의 적합한 안구용으로 허용 가능한 긴장성 조정제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
얻어지는 제제가 안구용으로 허용 가능한 한 다양한 완충제와 pH를 조절하는 수단이 사용될 수 있다. 많은 조성물을 위하여, pH는 4 내지 9일 것이다. 따라서, 완충제는 아세트산염 완충제, 시트르산염 완충제, 인산염 완충제 및 붕산염 완충제를 포함한다. 산 또는 염기는 필요하다면 이들 제제의 pH 조절에 사용할 수 있다.
유사한 방식에서, 안구용으로 허용 가능한 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 뷰틸화 히드록시아니솔 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
안구 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데트산 이나트륨이지만, 기타 킬레이트제도 이것 대신에 또는 이와 함께 이용될 수 있다.
국소 용도를 위하여, 본 명세서에 개시된 화합물을 함유하는, 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 공용매, 유화제, 침투 증강제, 보존계 및 피부연화제로 구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위하여, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은, 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용 가능한 희석제에 용해되거나 분산되어 있을 수 있다. 원하는 pH를 달성하기 위하여 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트롬, HCl, 시트르산을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 최종 조성물의 pH 범위는 2 내지 8, 또는 바람직하게는 4 내지 7이다. 항산화제 부형제는 아황산수소나트륨, 아세톤 아황산수소나트륨, 폼알데하이드 나트륨, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥 내 조성물에서 확인되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 인산 나트륨 또는 인산 칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 덱스트로스, 만니톨, 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함할 수 있다. 또한 허용 가능한 부형제는, 문헌들[Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332](이들 둘 다는 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다. 항균제는 또한, 페닐머큐릭 나이트레이트, 티머로살, 화 벤제토늄, 염화 벤잘코늄, 페놀, 크레솔 및 클로로뷰탄올을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 정균 또는 정진균 용액을 만들기 위해 포함될 수 있다.
정맥내 투여용의 조성물은 투여 직전에 케어기버(caregiver)에 멸균수, 식염수 또는 수중 덱스트로스 등과 같은 적절한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고체 형태로 제공될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 비경구적으로 투여될 준비가 된 용액으로 제공된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 조성물은 투여 직전에 더욱 희석되는 용액으로 제공된다. 본 명세서에 기재된 화합물과 다른 제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 실시형태에 있어서, 이 조합물은 혼합물로서 케어기버에 제공되거나, 또는 케어기버는 투여 전에 두 제제를 혼합할 수 있거나 또는 두 제제를 개별적으로 투여할 수 있다.
본 명세서에 기재된 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료될 병태에 따라 좌우되며; 적절한 용량의 선택은 충분히 당업자의 지식 범위 내이다.
치료 방법
본 발명의 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 화합물 및 조성물로 박테리아 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 몇몇 방법은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물, 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는, 동물, 예컨대, 포유동물(인간을 포함함)일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 박테리아 감염은 본 명세서에 기재된 박테리아를 포함한다. 이상의 내용으로부터 이해되는 바와 같이, 박테리아 감염을 치료하는 방법은 그러한 위험이 있는 대상체에서 박테리아 감염을 예방하는 방법을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 대상체는 인간이다.
추가의 실시형태는 화합물들의 조합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 조합물은 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 추가적인 약물을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물을 추가적인 약물과 함께 공동 투여하는 것을 포함한다. "공동-투여"란, 둘 이상의 제제가 이들이 실제로 언제 혹은 어떻게 투여되는지와 무관하게 동일한 시간에 환자의 혈류에서 발견될 수 있는 것을 의미한다. 일 실시형태에 있어서, 제제들은 동시에 투여된다. 이러한 일 실시형태에 있어서, 조합(혹은 병용) 투여는 단일 용량 형태로 제제들을 조합함으로써 달성된다. 다른 실시형태에 있어서, 제제들은 순차로 투여된다. 일 실시형태에 있어서, 제제들은 동일한 경로, 예컨대, 경구를 통해서, 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 제제들은 상이한 경로를 통해서 투여되며, 즉, 하나는 경구로 투여되고 다른 하나는 정맥 내로(i.v.) 투여된다.
추가적인 약물의 예는 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 및 항알러지제를 포함한다.
바람직한 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 항세균제, 예컨대, β-락탐과의 조합물을 포함한다. 이러한 β-락탐의 예는 아목시실린(Amoxicillin), 암피실린(Ampicillin)(예컨대, 피밤피실린(Pivampicillin), 헥타실린(Hetacillin), 바캄피실린(Bacampicillin), 메탐피실린(Metampicillin), 탈람피실린(Talampicillin)), 에피실린(Epicillin), 카베니실린(Carbenicillin)(카린다실린(Carindacillin)), 티카실린(Ticarcillin), 테모실린(Temocillin), 아즐로실린(Azlocillin), 피페라실린(Piperacillin), 메즐로실린(Mezlocillin), 메실리남(Mecillinam)(피브메실리남(Pivmecillinam)), 설베니실린(Sulbenicillin), 벤질페니실린(G), 클로메토실린(Clometocillin), 벤자틴 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 아지도실린(Azidocillin), 페나메실린(Penamecillin), 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린(Propicillin), 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린(Pheneticillin), 클록사실린(Cloxacillin)(예컨대, 디클록사실린(Dicloxacillin), 플루클록사실린(Flucloxacillin)), 옥사실린(Oxacillin), 메티실린(Methicillin), 나프실린(Nafcillin), 파로페넴(Faropenem), 바이아페넴(Biapenem), 도리페넴(Doripenem), 에르타페넴, 이미페넴(Imipenem), 메로페넴(Meropenem), 파니페넴(Panipenem), 세파졸린(Cefazolin), 세파세트릴(Cefacetrile), 세파드록실(Cefadroxil), 세팔렉신(Cefalexin), 세팔로글라이신(Cefaloglycin), 세팔로늄(Cefalonium), 세팔로리딘(Cefaloridine), 세팔로틴(Cefalotin), 세파피린(Cefapirin), 세파트리진(Cefatrizine), 세파제돈(Cefazedone), 세파자플루르(Cefazaflur), 세프라딘(Cefradine), 세프록사딘(Cefroxadine), 세프테졸(Ceftezole), 세파클로르(Cefaclor), 세파만돌(Cefamandole), 세프미녹스(Cefminox), 세포니시드(Cefonicid), 세포라나이드(Ceforanide), 세포티암(Cefotiam), 세프프로질(Cefprozil), 세프부페라존(Cefbuperazone), 세푸록심(Ce퓨로xime), 세푸조남(Cefuzonam), 세폭시틴(Cefoxitin), 세포테탄(Cefotetan), 세프메타졸(Cefmetazole), 로라카베프(Loracarbef), 세픽심(Cefixime), 세프타지딤(Ceftazidime), 세프트리악손(Ceftriaxone), 세프카펜(Cefcapene), 세프달록심(Cefdaloxime), 세프디니어(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 세페타메트(Cefetamet), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포페라존(Cefoperazone), 세포탁심(Cefotaxime), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프피라마이드(Cefpir아마이드), 세프포독심(Cefpodoxime), 세프술로딘(Cefsulodin), 세프테람(Cefteram), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티올렌(Ceftiolene), 세프티족심(Ceftizoxime), 플로목세프(Flomoxef), 라타목세프(Latamoxef), 세페핌(Cefepime), 세포조프란(Cefozopran), 세프피롬(Cefpirome), 세프퀴놈(Cefquinome), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프타롤린(Ceftaroline), 세프티오푸르(Ceftiofur), 세프퀴놈(Cefquinome), 세포벡신(Cefovecin), 아즈트레오남(Aztreonam), 티게모남(Tigemonam) 및 카루모남(Carumonam)을 포함한다.
바람직한 실시형태는 세프타지딤, 바이아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 테비페넴(Tebipenem), 테비페넴 피복실(Tebipenem pivoxil), 아파페넴(Apapenem) 및 파니페넴(Panipenem) 등과 같은 β-락탐을 포함한다.
추가의 바람직한 실시형태는 아즈트레오남, 티게모남 및 카루모남 등과 같은 β-락탐을 포함한다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물과 추가적인 제제와의 조합을 포함하되, 여기서 추가적인 제제는 모노박탐(monobactam)을 포함한다. 모노박탐의 예는 아즈트레오남, 티게모남, 노카디신 A, 카루모남, 및 탭톡신을 포함한다. 몇몇 이러한 실시형태에 있어서, 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물은 A, C 또는 D 부류의 베타-락타마제 저해제를 포함한다. 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가적인 제제와의 공동 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물과 추가적인 제제와의 조합을 포함하되, 여기서 추가적인 제제는 B 부류의 베타 락타마제 저해제를 포함한다. B 부류의 베타 락타마제 저해제의 예는 ME1071을 포함한다(Yoshikazu Ishii et al, "In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-β-Lactamase Inhibitor, against Metallo-β-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosClinical Isolates." Antimicrob. Agents Chemother. doi:10.1128/AAC.01397-09 (July 2010)). 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가적인 제제와의 공동 투여를 포함한다.
몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및/또는 약제학적 조성물과 추가적인 제제와의 조합을 포함하되, 여기서 추가적인 제제는 A, B, C, 또는 D 부류의 베타 락타마제 저해제를 포함하는 1종 이상의 제제를 포함한다. 몇몇 실시형태는 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 또는 약제학적 조성물과 하나 이상의 추가적인 제제와의 공동 투여를 포함한다.
적응증
상기 화합물 및 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 박테리아 감염을 치료하는데 이용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물, 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 박테리아 감염은 광범위 박테리아를 포함할 수 있다. 유기체의 예는 그람 양성 박테리아, 그람 음성 박테리아, 호기성 및 혐기성 박테리아, 예컨대, 스타필로코커스(Staphylococcus), 락토바실러스(Lactobacillus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 사르시나(Sarcina), 에셰리키아(Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 클레브시엘라(Klebsiella), 슈도모나스(Pseudomonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 마이코박테륨(Mycobacterium), 프로테우스(Proteus), 캄필로박터(Campylobacter), 시트로박터(Citrobacter), 니세리아(Nisseria), 바실러스(Baccillus), 박테로이데스(Bacteroides), 펩토코커스(Peptococcus), 클로스트리듐(Clostridium), 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 세라티아(Serratia), 헤모필루스(Haemophilus), 브루셀라(Brucella) 및 기타 유기체를 포함한다.
박테리아 감염의 더 많은 예는 슈도모나스 아에루기노사, 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 아시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 에어로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 에어로제네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아티이(Providencia stuartii), 아시테토박터 바우마니, 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 해몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투버쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 보데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보데텔라 파라페르투시스(Bordetella parapertussis), 보데텔라 브론치셉티카(Bordetella bronchiseptica), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 헤모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 파스퇴렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스퇴렐라 헤몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타할리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes), 나이세리아 고노로이애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 킨젤라(Kingella), 모락셀라(Moraxella), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 3452A 호몰로지군(Bacteroides 3452A homology group), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란치니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 마이코박테륨 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테륨 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테륨 레프래(Mycobacterium leprae), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테륨 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로박터 패시움(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이쿠스 아종. 하이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp . hyicus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis) 또는 스타필로코커스 사카롤리티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)를 포함한다.
본 발명을 더욱 설명하기 위해, 다음의 실시예가 포함된다. 실시예는 물론 본 발명을 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 청구범위의 범주 내의 이들 실시예의 변형은 당업자의 범위 내이며, 본 명세서에서 설명되고 청구된 바와 같이 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다. 본 개시내용으로 무장한 당해 기술 분야의 숙련자 및 당업자라면 철저한 예없이도 본 발명을 제조하고 사용할 수 있음을 인식할 것이다. 이하의 실시예들은 본 발명을 더욱 기술할 것이지만, 단지 예시의 목적을 위하여 이용될 뿐, 제한으로 간주해서는 안 된다.
실시예
일반적 절차
본 명세서에 기재된 환식 보론산 에스터 유도체를 제조하는데 사용되는 물질은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수 가능하다. 본 명세서에 청구된 전구체를 제조하는 방법 및 그 화합물과 관련된 기능이 예를 들어 US7271186 및 WO2009064414(각각 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재된 절차를 비롯하여 문헌에 일반적으로 기재되어 있음은 당업자에게 명백하다. 이들 반응에서, 당업자에게 공지된 것들이지만 더욱 상세히 언급되지 않은 변종을 사용하는 것이 가능하다. 문헌 및 본 개시내용이 부여된 당업자는 화합물의 어느 것디라고 제조하는데 잘 장비되어 있다.
유기화학 분야의 당업자라면 추가의 지시 없이도 조작을 용이하게 핼 수 있고, 이것 또한 이들 조작을 수행하기 위하여 당업자의 범위 및 실행의 범주 이내인 것임을 인지한다. 이들은 카보닐 화합물의 그들의 대응하는 알코올로의 환원, 산화, 아실화, 방향족 치환, 친전자성 및 친핵성 둘 다, 에터화, 에스터화 및 비누화 등을 포함한다. 이들 조작은 문헌[March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry(이들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된)] 등과 같은 표준 교과서에서 논의되어 있다.
당업자라면, 소정의 반응이 그들의 기능이 분자 내에서 마스킹되고 보호된 경우 최상으로 수행되고, 따라서 어떠한 바람직하지 않은 부반응을 회피하고/하거나 반응의 수율을 증가시키는 것을 용이하게 이해할 것이다. 종종 당업자는 이러한 증가된 수율을 달성하거나 바람직하지 않은 반응을 회피하도록 보호기를 이용한다. 이들 반응은 문헌에서 발견되며 또한 당업자의 범주 내이다. 이들 조작의 많은 예는 예를 들어 문헌[T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007)(이들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)]에서 발견할 수 있다.
이하의 예시적인 반응식은 독자의 안내를 위하여 제공되며 본 명세서에 예시된 화합물을 제조하는 바람직한 방법을 대표한다. 이들 방법은 제한적이지 않고, 다른 경로가 이들 화합물을 제조하는데 사용될 수 있음은 명백할 것이다. 이러한 방법은 구체적으로는 조합 화학을 비롯하여 고체상 기반 화학을 포함한다. 당업자라면 문헌 및 본 개시내용에 부여된 이들 방법에 의해 이들 화합물을 제조하기 위하여 철저하게 장비를 갖춘다. 이하에 묘사된 합성 반응식에서 사용되는 화합물 번호매김은 이들 특정 반응식만을 위한 것이며, 본 출원의 다른 부문에서의 동일한 번호매김으로 해석되거나 혼동해서는 안 된다.
본 명세서에서 사용되는 상표는 단지 예이며, 본 발명의 당시에 사용되는 예시적인 물질을 반영한다. 당업자라면 로트, 제조 방법 등의 변경이 예상됨을 인식할 것이다. 따라서, 실시예들 및 이들에 사용에는 상표는 비제한적이며, 이들은 제한으로 의도되지 않고, 단지 당업자가 본 발명의 실시형태의 하나 이상을 수행하기 위하여 어떻게 선택할 수 있는지에 대한 예시일 뿐이다.
실시예 1
2-
하이드록시
-5-
메톡시
-
1a,7b
-
다이하이드로
-1H-
사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌
-4-카복실산의
이나트륨염
(화합물
1'
)
단계
1:
1B
의
합성
CH2Cl2(20㎖) 중 브로민(14.06㎖, 274 m㏖, 1 eq.)의 용액을 CH2Cl2(200㎖) 중 2,6-다이메톡시벤조산(1A)(50g, 274 m㏖)의 현탁액에 8시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 실온(rt)에서 하룻밤 교반 후, 밝은 오렌지색 슬러리를 가열하고 용매(브로민화메틸, 브로민화수소 및 CH2Cl2)의 일부를 대기압에서 증류에 의해 제공하였다(총 증류 용적 100㎖). 에탄올(150㎖)을 첨가하고 나머지 CH2Cl2를 대기압에서 증류시키고, 욕 온도를 90℃까지 서서히 증가시켰다. 증류의 완결 시(1시간), 이 불균질 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 실온에서 1시간 교반 후, 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 2시간 동안 교반 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과액을 재순환시켜 플라스크 및 교반바를 헹구었다. 고체를 에탄올 0℃에서 에탄올로 헹구고(2 x 50㎖), 공기 건조시키고, 이어서 고진공 하에 건조시켜 1B 미세한 백색 침형상체로서 제공하였다(58.23g, 85.9%).
단계
2:
1C
의
합성
트라이플루오로아세트산 무수물(11.25㎖, 81 m㏖, 2 eq)이 채워진 10-㎖ 시린지 및 아세톤(17㎖, 232 m㏖, 5.7 eq)이 채워진 20-㎖ 시린지를 24시간에 걸쳐서 시린지 펌프를 통해서 동시에 70℃에서 TFA(10㎖) 중 1B(10g, 40 m㏖)의 맑은 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 출발 물질이 결정화되기 시작하였다. TFA(5㎖)를 첨가하여 맑은 용액을 제공하였다. 70℃에서 또 다른 시간 후에, 이 용액은 다소 불균질하게 되었다. 첨가의 완결 후에, HPLC는 89:11 생성물 대 출발 물질을 나타내었다. 70℃에서 하룻밤 교반 후, 이 비는 92:8였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석시키고, 셀라이트 위에서 여과시키고, 및 패드 및 플라스크를 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 헹구었다. 맑은 흑색 여과액을 건조상태로 농축시켰다. 고체를 에틸 아세테이트(50㎖) 및 CH2Cl2(10㎖, 생성물의 용해도를 개선시키기 위함)에 장입하고 NaHCO3(50 및 30㎖)의 포화 용액으로 2회 세척하였다. 갈색/흑색 용액을 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(10㎖)에 장입하고 이 혼합물을 가열 환류시켰다. 헵탄(3 x 10㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류시켰다(헵탄의 최종 첨가 후에, 생성물은 결정화되기 시작하였다). 불균질 혼합물은 15분 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 2시간 동안 그리고 0℃에서 2시간 동안 교반 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과액을 재순환시켜 플라스크를 헹구었다. 고체를 0℃에서 3:1 헵탄/에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 헹구고, 공기 건조시키고, 이어서 고진공 하에 건조시켜 1C를 밝은 황갈색 분말로서 제공하였다(8.83g, 76%).
단계 3: 화합물
1D
의 합성
DMF(30㎖) 중 화합물 1C(8.61g, 30 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 아크릴산(3.1㎖, 45 m㏖, 1.5 eq), TEA(12.5㎖, 90 m㏖, 3 eq), Pd(OAc)2(337㎎, 1.5 m㏖, 0.05 eq) 및 트라이(o-톨릴)포스핀(913㎎, 3.0 m㏖, 0.1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 고체를 0.2N HCl 및 DCM로 세척하여 화합물 1D(5.3g, 64%)를 회백색 고체로서 제공하였는데, 이것은 충분히 순수하다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.70-7.64 (m, 2H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J =16.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.65 (s, 6H).
단계 4: 화합물
1E
의 합성
클로로폼(200㎖) 중 화합물 1D(5.2g, 18.7 m㏖, 1.0 eq)의 현탁액에 0℃에서 5분에 브로민 액체(1.1㎖, 21.5 m㏖, 1.15 eq)를 적가하였다. 이 반응 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 나서 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 황색 고체는 조질의 화합물 1E(8.2g, 99%)였으며, 이것은 정제 없이 다음 단계에 대해서 직접 사용되었다.
단계 5: 화합물
1F
의 합성
DMF(24㎖) 중 화합물 1E(8.2g, 18.7 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 0℃에서 2분에 트라이에틸아민(5.2㎖, 37.4 m㏖, 2.0 eq)을 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하고 0.1N HCl 및 물로 세척하였다. Na2SO4 위에서 건조 후, 유기층을 농축시키고, 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)를 시행하여 화합물 1F(3.2g)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ8.23 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.72 (s, 6H).
단계 6: 화합물
1G
의 합성
다이옥산(15㎖) 중 화합물 1F(626㎎, 2.0 m㏖, 1.0 eq), 비스((+)피난다이올레이토)다이보론(1.1g, 3.0 m㏖, 1.5 eq), PdCl2(dppf)(163㎎, 0.2 m㏖, 0.1 eq) 및 KOAc(400㎎, 4.0 m㏖, 2.0 eq)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 0.1N HCl 및 물로 세척하였다. Na2SO4 위에서 건조 후, 유기층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 1G(605㎎, 73%)를 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 413
단계 7: 화합물
1H
의 합성
THF(3㎖) 중 화합물 1G(98㎎, 0.24 m㏖, 1.0 eq) 및 Pd(OAc)2(2.7㎎, 0.012 m㏖, 0.05 eq)의 용액에 다이아조메탄(5㎖, 새롭게 만든 것, 에터 중 약 0.2 내지 0.3M)을 -10℃에서 15분에 서서히 첨가하였다. 이 용액을 실온까지 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 1H(70㎎, 70%) 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 427
단계 8: 화합물
1'
의 합성
다이옥산(1.5㎖) 및 3N NaOH(1.5㎖) 중 화합물 1H(95㎎, 0.22 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TES(200㎎), TFA(5㎖) 및 i-BuB(OH)2(80㎎)를 순차로 첨가하였다. 얻어진 황색 맑은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물/MeCN에 용해시키고, 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% HCOOH)에 의해 정제시켰다. 얻어진 고체(26㎎)를 MeCN/물에 용해시키고, 1N NaOH(0.22㎖)로 pH = 9.5로 조절하였다. 동결 건조 후, 화합물 1의 얻어진 조질의 나트륨염을 0.6㎖의 물에 용해시키고 아세톤(1.1㎖)을 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤 중 10% 물로 2회 세척하여 화합물 1의 나트륨염(24㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (D2O, 300 MHz): δ6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 1.60-1.48 (m, 1H), 0.60-0.46 (m, 1H), 0.06 -0.10 (m, 2H). ESI-MS: [M-H2O+H]+: 217
실시예 2
(
1a
S
,7b
R
)-2-
하이드록시
-5-
메톡시
-
1a,7b
-
다이하이드로
-1H-
사이클로프로파
[c][1,2]
벤즈옥사보리닌
-4-
카복실산의
이나트륨염
(화합물
2'
)
단계 1: 화합물
2A
의 합성
다이옥산(15㎖) 중 화합물 1F(940㎎, 3.0 m㏖, 1.0 eq), 비스((-)피난다이올라토)다이보론(1.4g, 3.9 m㏖, 1.3 eq), PdCl2(dppf)(245㎎, 0.3 m㏖, 0.1 eq) 및 KOAc(600㎎, 6.0 m㏖, 2.0 eq)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 0.1N HCl 및 물로 세척하였다. Na2SO4 위에서 건조 후, 유기층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 2A(560㎎, 45%)를 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 413
단계 2: 화합물
2C
의 합성
DCM(8㎖) 중 Et2Zn(11.0㎖, 헥산 중 1M, 11.0 m㏖, 8.0 eq)의 용액에 다이아이오도메탄(1.44㎖, 16.0 m㏖, 12 eq)을 -78℃에서 질소 분위기 하에 3분에 적가하였다. 얻어진 백색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고 나서 DCM(6㎖) 중 화합물 2A(560㎎, 1.36 m㏖, 1.0 eq)를 5분에 적가하였다. 이 용액을 6시간에 실온까지 서서히 가온시키고, 30시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 반응 중지시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)에 의해 잠시 정제시켜 두 이성질체의 혼합물(2B 및 2C)(510㎎, NMR/HPLC는 대략 1:3비의 두 이성질체를 나타내었음)을 황색 오일로서 제공하였다. 이 혼합물을 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% HCOOH)에 의해 더욱 정제시켜 3C를 백색 고체로서 제공하였다(154㎎). ESI-MS: [M+H]+: 427.
단계 3: 화합물
2'
의 합성
다이옥산(3.0㎖) 및 3N NaOH(3.0㎖) 중 화합물 2C(217㎎, 0.51 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TES(300㎎), TFA(5㎖) 및 i-BuB(OH)2(150㎎)를 순차로 첨가하였다. 얻어진 황색 맑은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물/MeCN에 용해시키고, 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% HCOOH)에 의해 정제시켜 화합물 2의 유리산(74㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. 얻어진 고체(74㎎)를 MeCN/물에 용해시키고, 1N NaOH(0.58㎖)로 pH = 9.5로 조절하였다. 동결 건조 후, 화합물 2의 얻어진 조질의 나트륨염을 1.5㎖의 물에 용해시키고 아세톤(4.5㎖)을 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤 중 10% 물로 2회 세척하여, 화합물 2'(82㎎) 를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (D2O, 300 MHz): δ6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.62-1.55 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.12-0.050 (m, 2H). ESI-MS: [M-H2O+H]+: 217.
실시예 3
(
1aR,7bS
)-2-
하이드록시
-5-
메톡시
-
1a,7b
-
다이하이드로
-1H-
사이클로프로파
[c][1,2]
벤즈옥사보리닌
-4-
카복실산의
이나트륨염
(화합물
3'
)
단계 1: 화합물
3B
의 합성
DCM(8㎖) 중 Et2Zn(13.6㎖, 헥산 중 1M, 13.6 m㏖, 8.0 eq)의 용액에 다이아이오도메탄(1.69㎖, 21 m㏖, 12 eq)을 3분에 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 얻어진 백색 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고 나서, DCM(8㎖) 중 화합물 1G(700㎎, 1.7 m㏖, 1.0 eq)를 5분에 적가하였다. 이 용액을 6시간에 실온까지 서서히 가온시키고 30시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 반응 중지시키고, EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)에 의해 잠시 정제시켜 화합물 3A 및 3B의 두 이성질체의 혼합물(670㎎, NMR/HPLC는 대략 1:3비의 두 이성질체를 나타내었음)을 황색 오일로서 제공하였다. 이 혼합물을 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 0.1% HCOOH)에 의해 더욱 정제시켜 330㎎의 순수한 3B를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 427. 3B의 절대 입체배좌는 단결정 X-선 분석에 의해 결정되었다.
단계 2: 화합물
3'
의 합성
다이옥산(4.0㎖) 및 3N NaOH(4.0㎖) 중 화합물 3B(245㎎, 0.58 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TES(300㎎), TFA(5㎖) 및 i-BuB(OH)2(180㎎)를 순차로 첨가하였다. 얻어진 황색 맑은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물/MeCN에 용해시키고, 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물 0.1% HCOOH)에 의해 정제시켜 유리산 화합물 3(80㎎) 를 백색 고체로서 제공하였다. 얻어진 고체(80㎎)를 MeCN/물에 용해시키고, 1N NaOH(0.62㎖)로 pH = 9.5로 조절하였다. 동결 건조 후, 화합물 3의 얻어진 조질의 나트륨염을 1.5㎖의 물에 용해시키고 아세톤(4.5㎖)을 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤 중 10% 물로 세척하여 화합물 3'(84㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (D2O, 300 MHz): δ6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.64-1.55 (m, 1H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.13-0.05 (m, 2H). ESI-MS: [M-H2O+H]+: 217.
실시예 4
5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실산의 이나트륨염(화합물 4')
단계 1: 화합물
4A
의 합성
화합물 4A는 Boc-t-부틸 에스터 중간체(WO 2015/179308에 사전에 개시됨)로부터 TFA 탈보호 후에 실시예 1의 단계 2에 기재된 바와 같은 아이소프로필리덴 보호에 의해 제조하였다.
단계 2: 화합물
4B
의 합성
DMF(50㎖) 중 화합물 4A(16.0g, 58 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 아크릴산(6.0㎖, 87 m㏖, 1.5 eq), TEA(24㎖, 175 m㏖, 3 eq), Pd(OAc)2(651㎎, 2.9 m㏖, 0.05 eq) 및 트라이(o-톨릴)포스핀(1.77g, 5.8 m㏖, 0.1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고 100℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 고체를 0.2N HCl 및 DCM으로 세척하여 황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 EtOAc 및 헥산에 재결정화시켜 화합물 4B(8.2g, 53%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ8.01 (dd, 1H), 7.78 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.57 (d, J=16.0 Hz, 1H), 1.80 (s, 6H).
단계 3: 화합물
4C
의 합성
클로로폼(300㎖) 중 화합물 4B(8.2g, 30.8 m㏖, 1.0 eq)의 현탁액에 브로민 액체(1.8㎖, 35.4 m㏖, 1.15 eq)를 0℃에서 5분 내에 적가하였다. 이 반응 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 황색 고체는 조질의 화합물 4C(14.7g)이고, 이것은 정제 없이 다음 단계에 대해서 직접 사용되었다.
단계 4: 화합물
4D
의 합성
DMF(35㎖) 중 화합물 4C(14.7g, 30.8 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 트라이에틸아민(8.6㎖, 61.6 m㏖, 2.0 eq)을 2분에 0℃에서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 0.1N HCl 및 물로 세척하였다. Na2SO4 위에서 건조 후, 유기층을 농축시키고, 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)를 시행하여 화합물 4D(5.5g)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.20 (dd, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 6H).
단계 5: 화합물
4E
의 합성
다이옥산(15㎖) 중 화합물 4D(700㎎, 2.3 m㏖, 1.0 eq), 비스((+)피난다이올레이토)다이보론(1.24g, 3.5 m㏖, 1.5 eq), PdCl2(dppf)(188㎎, 0.23 m㏖, 0.1 eq) 및 KOAc(450㎎, 4.6 m㏖, 2.0 eq)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 0.1N HCl 및 물로 세척하였다. Na2SO4 위에서 건조 후, 유기층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 4E(240㎎, 26%)를 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 401.
단계 6: 화합물
4F
의 합성
THF(3㎖) 중 화합물 4E(240㎎, 0.6 m㏖, 1.0 eq) 및 Pd(OAc)2(6.8㎎, 0.03 m㏖, 0.05 eq)의 용액에 다이아조메탄(6㎖, 새롭게 만든 것, 에터 중 약 0.2 내지 0.3M)을 -10℃에서 15분에 서서히 첨가하였다. 이 용액을 실온까지 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 4F(240㎎, 99%)를 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 415.
단계 7: 화합물
4'
의 합성
다이옥산(1.5㎖) 및 3N NaOH(1.5㎖) 중 화합물 4F(140㎎, 0.34 m㏖, 1.0 eq)의 화합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TES(250㎎), TFA(5㎖) 및 i-BuB(OH)2(100㎎)를 순차로 첨가하였다. 얻어진 황색 맑은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물/MeCN에 용해시키고, 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물 0.1% TFA)에 의해 정제시켰다. 얻어진 고체(28㎎)를 MeCN/물에 용해시키고, 1N NaOH(0.27㎖)로 pH = 9.5로 조절하였다. 동결 건조 후, 화합물 4의 조질의 나트륨염을 1.0㎖의 물에 용해시키고, 아세톤(8.0㎖)을 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤 중 10% 물로 2회 세척하여 화합물 4' (26㎎)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(D2O, 300 MHz): δ6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 0.67-0.57 (m, 1H), 0.14-0.03 (m, 2H). F NMR(D2O, 300 MHz): δ-124.9. ESI-MS: [M-H2O+H]+: 205.
실시예 5
1,1-
다이플루오로
-2-
하이드록시
-5-
메톡시
-
1a,7b
-
다이하이드로사이클로프로파
[c][1,2]
벤즈옥사보리닌
-4-
카복실산의
이나트륨염
(화합물
5'
)
단계 1: 화합물
5A
의 합성
THF(6㎖) 중 화합물 1G(180㎎, 0.44 m㏖, 1.0 eq) 및 요오드화나트륨(52㎎, 0.35 m㏖, 0.8 eq)의 현탁액에 TMS-CF3(0.65㎖, 4.4 m㏖, 10 eq)를 65℃에서 6시간에 서서히 첨가하였다. 더욱 12시간 후에, 이 반응 혼합물을 냉각시키고 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 4/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 5A(40㎎, 20%)를 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 463.
단계 2: 화합물
5'
의 합성
다이옥산(0.7㎖) 및 3N NaOH(0.7㎖) 중 화합물 5A(40㎎, 0.09 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 고반하였으며, LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TES(80㎎), TFA(1.5㎖) 및 i-BuB(OH)2(30㎎)를 순차 첨가하였다. 얻어진 황색 맑은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물/MeCN에 용해시키고, 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물 0.1% HCOOH)에 의해 정제시켰다. 얻어진 고체(10㎎)를 MeCN/물에 용해시키고, 1N NaOH로 pH = 9.5로 조절하였다. 동결 건조 후, 나트륨염으로서의 화합물 5'(11㎎)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR(D2O, 300 MHz): δ6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.05-0.92 (m, 1H). ESI-MS: [M-H2O+H]+: 253.
실시예 6
(
7R,10R
)-6-
하이드록시
-3-
메톡시
-
6a,7
,10,10a-
테트라하이드로
-6H-7,10-
메타노다이벤조[c,e][1,2]옥사보리닌
-4-카복실산의
이나트륨염
(화합물
6'
)
단계 1: 화합물
6A
의 합성
THF(20㎖) 중 Pd(OAc)2(273㎎, 1.22 m㏖, 0.1 eq)의 혼합물에 밀봉관 내에서 PPh3(640㎎, 2.44 m㏖, 0.2 eq) 및 K3PO4.3H2O(8.1g, 30.5 m㏖, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 질소 분위기 하에 교반하고 나서, 화합물 1C(3.5g, 12.2 m㏖, 1.0 eq), 노보나다이엔(2.25g, 24.4 m㏖, 2.0 eq) 및 비스(피나콜라토)다이보론(4.65g, 18.3 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 이어서 100℃에서 16시간 동안 교반하고 나서, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카(PE/EA = 20:1-8:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 6A(800㎎, 17%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 427.
단계 2: 화합물
6'
의 합성
다이옥산(4㎖) 및 진한 HCl(2㎖) 중 화합물 6A(300㎎, 0.7 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 i-BuB(OH)2(144㎎, 1.4 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 H2O/CH3CN(4 ㎖/4㎖)에 용해시키고, 2N NaOH로 pH = 12로 조절하였다. 모든 이량체가 단량체로 전환될 때까지 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물, 중성 상태)에 의해 정제시켜 화합물 6'(13㎎, 6%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 287. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47-1.43 (m, 1H), 1.36-1.24 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 1H).
실시예 7
(
7R,10S
)-6-
하이드록시
-3-
메톡시
-
6a,7
,8,9,10,10a-
헥사하이드로
-6H-7,10-
메타노다이벤조[c,e][1,2]옥사보리닌
-4-카복실산의
이나트륨염
(화합물
7'
)
단계 1: 화합물
7A
의 합성
THF(10㎖) 중 화합물 6A(300㎎, 0.7 m㏖, 1.0 eq) 및 Pd/C(30㎎, 탄소 상의 10%)의 혼합물을, LC-MS가 출발 물질의 소멸을 나타낼 때까지 수소 분위기(1기압) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 건조 상태로 증발시켜 화합물 7A(560㎎, 54%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 429.
단계 2: 화합물
7'
의 합성의 합성
다이옥산(4㎖) 및 진한 HCl(2㎖) 중 화합물 7A(300㎎, 0.7 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 i-BuB(OH)2(143㎎, 1.4 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 H2O/CH3CN(4 ㎖/4㎖)에 용해시키고, 2N NaOH로 pH = 12로 조절하였다. 모든 이량체가 단량체로 전환될 때까지 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물 중성 상태)에 의해 정제시켜 화합물 7'(32㎎, 15%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 289. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 0.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 0.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H).
실시예 8
3-
플루오로
-2-
하이드록시
-7-
메톡시
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(화합물
8
)
단계
1:
8A
의
합성
7/3 1-프로파노/물(100㎖) 중 아릴 브로마이드 1C(20g, 70 m㏖), 비닐 트라이플루오로보레이트(11.2g, 84 m㏖, 1.2 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(204㎎, 0.4㏖%)의 불균질 혼합물을 실온에서 아르곤으로 탈기시켰다. Et3N(14.6㎖, 104 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 오렌지색 불균질 반응 혼합물은 70℃에 도달할 때 다소 혼탁한 밝은 호박색으로 변하였다. 오렌지색/호박색 반응 혼합물을 50℃로 냉각시켰다. 물(60㎖) 및 EA(60㎖)를 첨가하였다. 이상성(biphasic)의 오렌지색 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 Celite 545(2g) 위에서 여과시켰다. 플라스크 및 패드를 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 헹구었다. 여과액을 분배시켰다. 유기층을 물(60㎖)로 세척하고, 이어서 건조 상태로 농축시켰다. 오렌지색 고체를 3/7 1-프로판올/물(80㎖)에 장입하고 90℃에서 가열하였다. 이상성 용액이 얻어졌다. 프로판올(6㎖)을 첨가하여 균질 용액을 제공하였다. 냉각시, 60℃에서, 이상성 혼합물이 얻어졌다. 종자(seed)를 첨가하여, 혼합물을 50℃로 냉각시켜; 불균질 혼합물이 얻어졌다. 50℃에서 1시간 동안 교반 후, 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 이어서 0℃에서 교반하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반 후, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과액을 재순환시켜 플라스크를 헹구고, 케이크를 냉 7/3 프로판올/물(2 x 20㎖)로 헹구고, 공기 건조시키고, 이어서 고진공 하에 건조시켜 8A를 회색 고체로서 제공하였다(12.30g, 75.4% 수율).
단계
2:
8B
의
합성
DCM 중 화합물 8A의 용액에 해당 용액이 다소 청색으로 변할 때까지 -78℃에서 O3로 버블링시켰다. 질소를 버블링시켜 색을 제거하였다. 무색 용액에 다이메틸설파이드(3㎖)를 첨가하고 실온까시 6시간에 서서히 가온시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 8B를 제공하였다.
단계 3: 화합물
8C
의 합성
THF(50㎖) 중 트라이페닐포스핀(1.33g, 5.06 m㏖, 1.3 eq)의 용액에 플루오로트라이브로모메탄(1.37g, 5.06 m㏖, 1.3 eq)을 실온에서 첨가하였다. 5분 후에, 화합물 8B(920㎎, 3.9 m㏖, 1.0 eq)를 첨가하였다. 얻어진 맑은 용액에 다이에틸아연 용액(5.0㎖, 헥산 중 1.0M, 5 m㏖, 1.3 eq)를 10분 내에 서서히 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 나서, 메탄올(10㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. Na2SO4 위에서 건조 후, 유기층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 8C(800㎎, 62%)를 약간 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ7.83 (t, 1H), 6.65-6.58 (m, 이성질체 1로부터의 1H + 1H), 6.15 (d, 이성질체 2로부터의 1H), 3.95 (s, 3H).
단계 4: 화합물
8E
의 합성
THF(20㎖) 중 화합물 8C(800㎎, 2.4 m㏖, 1 eq) 및 화합물 8D(0.59㎖, 2.9 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 n-부틸리튬 용액(1.06㎖, 헥산 중 2.5M, 2.7 m㏖, 1.1 eq)을 5분에 걸쳐서 -78℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 얻어진 용액을 3시간에 실온까지 서서히 가온시키고 나서, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 반응 중지시키고,. 이 혼합물을 EtOAc(2x10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 이어서, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/EtOAc=5/1 내지 1/1)에 의해 잠시 정제시켜 화합물 8E의 두 이성질체의 혼합물(520㎎, 57%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 379.
단계 5: 화합물
8
의 합성
다이옥산(6.0㎖) 및 3N NaOH(6.0㎖) 중 화합물 8E(460㎎, 1.2 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 이 혼합물을 1N HCl로 pH = 3으로 조절하고 MeCN을 첨가하여 맑은 용액을 만들었다. 이 용액을 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물 0.1% HCOOH)에 의해 정제시켜 화합물 8 유리산(28㎎)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (D2O+CD3CN, 300 MHz): δ7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 20.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H). 19F NMR (D2O + CD3CN, 300 MHz): δ-135.47 (d). ESI-MS: [M-H2O+H]+: 221.
실시예 9
2-
하이드록시
-7-
메톡시
-1,2-
벤즈옥사보리닌
-8-
카복실산
(화합물
9
)
단계 1: 화합물
9A
의 합성
다이옥산(2㎖) 중 화합물 1F(62㎎, 0.2 m㏖, 1.0 eq), 비스(피나콜라토)다이보론(76㎎, 0.3 m㏖, 1.5 eq), PdCl2(dppf)(16㎎, 0.02 m㏖, 0.1 eq) 및 KOAc(40㎎, 0.4 m㏖, 2.0 eq)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 0.1N HCl 및 물로 세척하였다. Na2SO4 위에서 건조시킨 후, 유기층을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 9A(29㎎, 40%)를 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 361.
단계 2: 화합물
9
의 합성
다이옥산(0.5㎖) 및 3N NaOH(0.5㎖) 중 화합물 9A(29㎎, 0.08 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였으며, LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 pH = 3으로 조절하고 물/MeCN에 용해시켰다. 이 용액을 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물 0.1% HCOOH)에 의해 정제시켜 화합물 9 유리산(3.6㎎)을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ7.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). ESI-MS: [M-H2O+H]+: 203.
실시예 10
2-
하이드록시
-
1a,7b
-
다이하이드로
-1H-
사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌
-4-카복실산(화합물
10
)
단계
1:
10B
의
합성
DCM(200㎖) 중 화합물 10A(20g, 116 m㏖, 1.0 eq) 및 DMAP(4.2g, 34 m㏖, 0.3 eq)의 혼합물에 Boc2O(37.8g, 173 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고 실리카(PE/EA = 50:1 내지 20:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 10B(31g, 98%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
단계
2:
10C
의
합성
THF(350㎖) 중 화합물 10B(34g, 125 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 LDA(75㎖, 150 m㏖, 1.2 eq)를 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 용액을 실온까지 서서히 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고 잔사를 실리카(PE/EA = 50:1 내지 20:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 10C(21.8g, 64%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
단계
3:
10D
의
합성
DCM(110㎖) 중 화합물 10C(21.8g, 79.8 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 TFA(110㎖)를 실온에서 첨가하였다. 이 온도에서 16시간 후에, 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카(PE/EA = 50:1 내지 10:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 10D(13.9g, 80%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계
4:
10E
의
합성
TFA(95㎖) 중 화합물 10D(14.7g, 68 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 DMF(65㎖)를 0℃에서 첨가하고 나서, 아세톤(50.6㎖) 및 TFAA(65㎖)를 동시에 서서히 첨가하였다. 100℃에서 질소 분위기 하에 16시간 후에, 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카(PE/EA = 50:1 내지 10:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 10E(7.7g, 44%)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계
5:
10F
의
합성
DMF(150㎖) 중 화합물 10(7.54g, 29.7 m㏖, 1.0 eq), 아크릴산(3.18g, 44.2 m㏖, 1.5 eq), Pd(OAc)2(662㎎, 2.95 m㏖, 0.1 eq), P(o-톨릴)3(1.81g, 5.9 m㏖, 0.2 eq) 및 TEA(8.9g, 88.4 m㏖, 3.0 eq)의 혼합물을 N2(3x)로 플러싱하고, 이어서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 고체를 헥산 중 20% EA로 세척하여 조질의 화합물 10F(4.4g, 60%)를 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계
6:
10G
의
합성
CHCl3(200㎖) 중 화합물 10F(4.4g, 17.7 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 Br2(3.4g, 21.3 m㏖, 1.2 eq)를 10분에 걸쳐서 0℃에서 첨가하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 조질의 화합물 10G(7.2g, 99%)은 갈색 고체였으며, 이것은 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계
7:
10H
의
합성
DMF(100㎖) 중 화합물 10G(7.2g, 17.7 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 TEA(3.59g, 35.5 m㏖, 2.0 eq)를 0℃에서 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카(PE/EA = 100:1 내지 5:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 10H(3.0g, 60%)를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
단계
8:
10I
의
합성
다이옥산(15㎖) 중 화합물 10H(800㎎, 2.8 m㏖, 1.0 eq), 비스[(+)-피난다이올라토]다이보론(1.5g, 4.3 m㏖, 1.5 eq), PdCl2(dppf)(230㎎, 0.28 m㏖, 0.1 eq) 및 KOAc(560㎎, 5.67 m㏖, 2.0 eq)의 혼합물을 N2(3x)로 플러싱하고, 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 실리카(PE/EA = 100:1 내지 5:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 10I(240㎎, 22%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H ]+: 383.
단계
9:
10J
의
합성
THF(5㎖) 중 화합물 10I(200㎎, 0.52 m㏖, 1.0 eq) 및 Pd(OAc)2(5.9㎎, 0.026 m㏖, 0.05 eq)의 혼합물에 CH2N2(새롭게 만든 것, 15㎖ Et2O 중, 약 6 m㏖)를 -15℃에서 1시간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 건조 상태로 증발시켜 화합물 10J(200㎎, 96%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H ]+: 397.
단계
10:
10
의
합성
ACN(5㎖) 및 물(1㎖) 중 화합물 10J(200㎎, 0.5 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 3N NaOH(1.5㎖)를 실온에서 첨가하였다. 30℃에서 3시간 후에, 얻어진 혼합물을 TES(2㎖), TFA(6㎖) 및 i-BuB(OH)2(77㎎, 0.76 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고 분취-HPLC(C18)에 의해 정제시켜 10(20㎎, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.62 (dd, J = 1.2, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.68 - 0.54 (m, 2H). ESI-MS: [M+MeCN+H]+: 246.
실시예 11
2-하이드록시-7-메톡시-스피로[3H-1,2-벤즈옥사보리닌-4,1'-사이클로프로판]-8-카복실산의 이나트륨염(화합물 11')
단계
1:
11A
의
합성
다이옥산(80㎖) 중 화합물 1C(10.0g, 34.8 m㏖, 1.0 eq), 비스[(+)-피난다이올라토]다이보론(18.7g, 52.2 m㏖, 1.5 eq), PdCl2(dppf)(1.42g, 1.74 m㏖, 0.05 eq) 및 KOAc(10.2g, 105 m㏖, 3.0 eq)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카(PE/EA = 100:0 내지 5:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 11A(8.07g, 60%)를 약간 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 387.
단계
2:
11B
의
합성
THF(15㎖) 중 화합물 1,1-다이브로모사이클로프로판(4.4g, 22.1 m㏖, 2.1 eq)의 용액에 n-BuLi(6.2㎖, 15.5 m㏖, 1.5 eq)를 30분에 걸쳐서 -110℃에서 서서히 첨가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물에 THF(25㎖) 중 화합물 11A(4g, 10.36 m㏖, 1.0 eq)를 20분에 걸쳐서 첨가하였다. -110℃에서 2시간 후에, 이 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(4㎖)으로 반응 중지시키고 EA(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카(PE/EA = 100:0 내지 10:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 11B(2.0g, 45%)를 약간 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 427.
단계
3:
11C
의
합성
THF(50㎖) 중 화합물 11B(1g, 2.3 m㏖, 1.0 eq) 및 CH2ICl(2.07g, 11.8 m㏖, 5.1 eq)의 용액에 n-BuLi(1.8㎖, 4.6 m㏖, 2.0 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 2시간 후에, 이 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(4㎖)로 반응 중지시키고 EA(3 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카(PE/EA = 100:0 내지 10:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 11C(380㎎, 37%)를 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: [M+H]+: 441.
단계 4: 화합물
11'
의 합성
ACN(3㎖) 중 화합물 11C(190㎎, 0.432 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 3N NaOH(3㎖)를 실온에서 첨가하였다. 2시간 후에, 얻어진 혼합물에 TES(2㎖), TFA(5㎖) 및 i-BuB(OH)2(88㎎, 0.86 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, MeCN/물에 재용해시키고, 3N NaOH로 pH = 12로 조절하였다. 얻어진 용액을 분취-HPLC(C18, neutral)에 의해 정제시켜 이나트륨염 화합물 11'(40㎎, 37%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 0.68 (t, 2H), 0.56 (t, 2H), 0.45 (s, 2H). ESI-MS: [M+H]+: 249.
실시예 12
(
1aS,7bR
)-5-
플루오로
-2-
하이드록시
-
1a,7b
-
다이하이드로
-1H-
사이클로프로파
[c][1,2]
벤즈옥사보리닌
-4-
카복실산의
이나트륨염
(화합물
12'
)
단계
1:
12A
및
12B
의 합성
THF(30㎖) 중 화합물 4D(2.0g, 5.0 m㏖, 1.0 eq) 및 Pd(OAc)2(56㎎, 0.25 m㏖, 0.05 eq)의 용액에 다이아조메탄(200㎖, 새롭게 만든 것, 에터 중 약 0.2M, 10 eq)을 -20℃에서 2시간에 서서히 첨가하였다. 이 용액을 실온까지 서서히 가온시키고, 12시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc= 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 12A 및 12B의 혼합물(1.96g, 99%)을 황색 오일로서 제공하였다. 이들 두 이성질체를 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물 0.1 % HCOOH)에 의해 더욱 정제시켜 12A(650㎎, 31%) 및 12B(750㎎, 36%)를 백색 고체로서 제공하였다.
12A에 대한 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.37-7.33 (m, 1H), 6.73 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.87 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.17-1.13 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.69 (s, 3H), 0.56-0.53 (m, 1H), 0.52-0.49 (m, 1H). ESI-MS: [M+H]+: 415.
12B에 대한 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.32-7.25 (m, 1H), 6.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.75 (s, 8H), 1.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.21-1.19 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16-1.13 (m, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.53-0.47 (m, 2H). ESI-MS: [M+H]+: 415.
단계
2:
12
'
의 합성
다이옥산(4㎖) 및 3N NaOH(1.05㎖, 2 eq) 중 화합물 12A(650㎎, 1.6 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였으며, LC-MS는 출발 물질의 소멸을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TES(1㎖), TFA(5㎖) 및 i-BuB(OH)2(320㎎, 3.14 m㏖, 2 eq)를 순차로 첨가하였다. 얻어진 황색 맑은 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물/MeCN에 용해시키고, 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물 0.1% TFA)에 의해 정제시켜 화합물 12 유리산(132㎎)을 동결 건조 후에 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 MeCN/물에 용해시키고, 1N NaOH(1.02㎖)로 pH=9.5로 조절하였다. 동결 건조 후, 조질의 나트륨염을 2.0㎖의 물에 용해시키고 아세톤(50㎖)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤으로 2회 세척하여 이나트륨염 화합물 12'(146㎎)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR(D2O, 300 MHz): δ6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 1H), 0.14 (m, 2H). 19F NMR(D2O, 300 MHz): δ-124.9. ESI-MS: [M-H2O+H]+: 205.
실시예 13
(
1a
R
,7b
S
)-5-
플루오로
-2-
하이드록시
-
1a,7b
-
다이하이드로
-1H-
사이클로프로파
[c][1,2]
벤즈옥사보리닌
-4-
카복실산의
이나트륨염
(화합물
13'
)
다이옥산(4㎖) 및 3N NaOH(1.2㎖, 2 eq) 중 화합물 12B(750㎎, 1.8 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였으며, LCMS는 출발 물질의 소멸을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, TES(1㎖), TFA(5㎖) 및 i-BuB(OH)2(369㎎, 3.6 m㏖, 2 eq)를 순차로 첨가하였다. 얻어진 황색 맑은 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물/MeCN에 용해시키고 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물 0.1 % TFA)에 의해 정제시켜서 화합물 13 유리산(160㎎)을 동결 건조 후에 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 MeCN/물에 용해시키고 1N NaOH(1.38㎖)로 pH = 9.5로 조절하였다. 동결 건조 후, 조질의 나트륨염을 2.0㎖의 물에 용해시키고, 아세톤(50㎖)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤으로 2회 세척하여, 이나트륨염 화합물 13'(145㎎)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (D2O, 300 MHz): δ6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 1H), 0.14 (m, 2H). 19F NMR (D2O, 300 MHz): δ-124.9. ESI-MS: [M-H2O+H]+: 205.
대안적으로, 화합물 13'은 이하의 반응식에 나타낸 바와 같이 거울상이성질체 선택적 사이클로프로판화 방법을 이용해서 합성될 수 있다:
단계
1:
13A
의
합성
중간체 13A는 실시예 9의 단계 1에 기재된 방법을 이용해서 4D로부터 제조하였다.
단계
2:
13B
의
합성
아세톤(675㎖) 및 물(41㎖) 중 화합물 13A(23.5g, 67.5 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 아세트산암모늄 수용액(304㎖, 물 중 1M, 4.5 eq)을 첨가하고 나서, 과요오드산나트륨(43.4g, 203 m㏖, 3.0 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 40℃까지 가열하고, NMR 및 LCMS가 13A의 소멸을 나타낼 때까지(통상 24시간 걸림) 이 온도에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트을 통해 여과시키고 아세톤으로 세척하였다. 여과액을 약 250㎖로 농축시키고, 다이클로로메탄(300㎖) 및 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 나서 감압 하에 농축시켰다. 조질의 화합물 13B(12.0g)가 황색 고체로서 얻어졌으며, 이것은 정제 없이 다음 단계에 대해서 직접 사용되었다. ESI-MS: [M+H]+: 267.
단계
3:
13D
의
합성
다이클로로메탄(150㎖) 중 조질의 화합물 13B(12.0g, ~ 45 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 13C(11.0g, 54 m㏖, 1.2 eq) 및 MgSO4(12g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 나서, 질소 분위기 하에 여과시켰다. 여과액에 더 많은 13C(4.6g, 23 m㏖, 0.5 eq)를 첨가하였다. 13D의 얻어진 용액을 추가의 정제 없이 다음 단계를 위하여 직접 사용하였다. ESI-MS: [M-S4+H]+: 267.
단계
4:
13E
의
합성
다이에틸아연(360㎖, 헥산 중 1.0M 용액, 8.0 eq)의 용액을 다이클로로메탄(600㎖)에 -78℃에서 첨가하고 나서, 다이아이오도메탄(44㎖, 12 eq)을 적가하였다. 얻어진 백색 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고 나서 13D(대략 45 m㏖, -78℃로 사전 냉각된 이전의 단계로부터의 다이클로로메탄 용액)의 용액을 캐뉼라를 통해서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 4시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 서서히 가온시켰다. 반응은 포화 수성 염화암모늄(대략 1ℓ)으로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(500㎖) 및 에틸 아세테이트(500㎖)로 추출하였다. Na2SO4 위에서 건조 후, 유기층을 농축시켜 조질의 화합물 13E를 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 정제 없이 다음 단계에 대해서 직접 사용되었다. ESI-MS: [M-S4+H]+: 281.
단계
5:
12B
의
합성
THF(대략 150㎖) 중 조질의 화합물 13E(대략 45 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 (+)-피난다이올(23.0g, 135 m㏖, 3.0 eq) 및 MgSO4(20g)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 나서, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc= 5/1 내지 3/1)에 의해 정제시켜 화합물 12B(12.1g, 대략 90% 순도 및 대략 93% de)를 황색 고체로서 제공하였다. 생성물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트에서 재결정화에 의해 더욱 정제시켜, 6.8g의 순수한 12B(> 99% 순도 및 > 99% de)를 제공하였다. 12B에 대한 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.32-7.25 (m, 1H), 6.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 2.17-2.14 (m, 1H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.75 (s, 8H), 1.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 1.21-1.19 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.16-1.13 (m, 1H), 0.72 (s, 3H), 0.53-0.47 (m, 2H).
단계 6: 화합물
13'
의 합성
다이옥산(8㎖) 및 3N NaOH(4㎖, 6 eq) 중 화합물 12B(830㎎, 2 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였으며, LC-MS는 출발 물질의 소멸을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 6N HCl로 pH = 2 로 조절하고, i-BuB(OH)2(815㎎, 8 m㏖, 4 eq)를 순차 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 분취-HPLC(C18, 이동상으로서 아세토나이트릴 및 물 0.1% HCOOH)에 의해 직접 정제시켜 화합물 13 유리산(310㎎)을 동결건조 후에 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 MeCN/물에 용해시키고, 1N NaOH로 pH = 9.5로 조절하였다. 동결 건조 후, 조질의 나트륨염을 0.5㎖의 물에 용해시키고, 아세톤(25㎖)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 아세톤으로 2회 세척하여 13'(146㎎)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (D2O, 300 MHz): δ6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 1H), 0.14 (m, 2H). 19F NMR (D2O, 300 MHz): δ-124.9. ESI-MS: [M-H2O+H]+: 205.
실시예 14
4,4-
다이하이드록시스피로
[5-옥사-4-
보라누이다바이사이클로[4.4.0]데카
-1(6),7,9-트라이엔-2,1'-사이클로프로판]-7-카복실산의
이나트륨염
(화합물
14'
)
단계
1:
14A
의
합성
다이옥산(250㎖) 중 화합물 10E(10g, 35.46 m㏖, 1.0 eq), 비스[(+)-피난다이올라토]다이보론(15.2g, 42.55 m㏖, 1.2 eq) 및 PdCl2(dppf)(2.9g, 3.546 m㏖, 0.1 eq)의 용액에 KOAc(7.0g, 71 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE/EA, 100:1~10:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 14A(2.9g, 21%)를 제공하였다.
단계
2:
14C
의
합성
THF(25㎖) 중 화합물 14B(2.8g, 14.04 m㏖, 2.0 eq)의 용액을 -110℃로 냉각시키고, 이어서 n-BuLi(4.2㎖, 10.53 m㏖, 1.5 eq)를 서서히 첨가하고, -110℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(25㎖) 중 화합물 14A(2.5g, 7.02 m㏖, 1.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 이 혼합물을 aq. NH4Cl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시키고, 실리카겔(PE/EA, 5:1~10:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 14C(880㎎, 35%)를 제공하였다.
단계
3:
14D
의
합성
THF(15㎖) 중 화합물 14C(880㎎, 2.22 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 CH2ICl(2.0g, 11.11 m㏖, 5.0 eq)을 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi(2.7㎖, 6.66 m㏖, 3.0 eq)의 용액을 서서히 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 이 혼합물을 aq. NH4Cl에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시키고, 실리카겔(PE/EA, 5:1~10:1) 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 14D(110㎎, 25%)를 제공하였다.
단계 4: 화합물
14'
의 합성
H2O/CH3CN(0.5 ㎖/3㎖) 중 화합물 14D(100㎎, 0.24 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 2N NaOH(0.24㎖, 0.48 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 TFA/TES(4㎖/1㎖) 및 i-BuB(OH)2(48.9㎎, 0.48 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액을 1N NaOH로 pH~10으로 조절하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 14'(4㎎, 15%)를 제공하였다. LC-MS: 260[M+ACN+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41-6.24 (m, 1H), 0.85-0.76 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H), 0.56-0.51 (m, 2H).
실시예 15
8-
플루오로
-4,4-
다이하이드록시
-
스피로
[5-옥사-4-
보라누이다바이사이클로[4.4.0]데카
-1(6),7,9-트라이엔-2,1'-사이클로프로판]-7-카복실산의
이나트륨염
(화합물
15'
)
단계 1: 화합물
15A
의 합성
다이옥산(200㎖) 중 화합물 4A(7.0g, 25.44 m㏖, 1.0 eq), 비스[(+)-피난다이올라토]다이보론(10.9g, 30.52 m㏖, 1.2 eq) 및 PdCl2(dppf)(2.08g, 2.544 m㏖, 0.1 eq) 및 KOAc(5.0g, 50.88 m㏖, 2.0 eq)의 혼합물을 질소 분위기 하에 65℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE/EA, 100:1~10:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 15A(3.0g, 31%)를 제공하였다.
단계 2: 화합물
15B
의 합성
-110℃에서 THF(25㎖) 중 화합물 15A(3.19g, 16.02 m㏖, 2.0 eq)의 용액에 n-BuLi(2.5M, 4.8㎖, 12.01 m㏖, 1.5 eq)를 서서히 첨가하고, -110℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(25㎖) 중 화합물 14B(3.0g, 8.01 m㏖, 1.0 eq)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 이 혼합물을 aq. NH4Cl에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 화합물 15B(1.0g, 30%)를 제공하였다.
단계 3: 화합물
15C
의 합성
-78℃에서 THF(15㎖) 중 화합물 15B(800㎎, 1.93 m㏖, 1.0 eq) 및 CH2ICl(1.73g, 9.65 m㏖, 5.0 eq)의 용액에 n-BuLi(2.3㎖, 5.79 m㏖, 3.0 eq)를 서서히 첨가하고, -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 aq. NH4Cl에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 화합물 15C(100㎎, 12%)를 제공하였다.
단계 4: 화합물
15'
의 합성
H2O/CH3CN (0.5㎖/3㎖) 중 화합물 15C(100㎎, 0.23 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 2N NaOH(0.23㎖, 0.46 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 TFA/TES(4㎖/1㎖) 및 i-BuB(OH)2(46.8㎎, 0.46 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1N NaOH를 첨가하여 이 혼합물을 pH ~10으로 조절하고, 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 15'(6㎎, 11%)을 제공하였다. LC-MS: 278 [M+ACN+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 0.75-0.79 (m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H), 0.61-0.55 (m, 2H).
실시예 16
(
1aR,7bS
)-2,2-
다이하이드록시
-
1a,7b
-
다이하이드로
-1H-
사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌
-4-카복실산의
이나트륨염
(화합물
16'
)
단계 1:
화합물s
16A 및 16B
의 합성
THF(50㎖) -15℃에서 중 화합물 10I(2.9g, 7.59 m㏖, 1.0 eq) 및 Pd(OAc)2(85㎎, 0.37m㏖, 0.05 eq)의 혼합물에 다이아조메탄(200㎖)을 적가하였다e. 첨가 후, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 이어서 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 16A(860㎎, 28%) 및 화합물 16B(950㎎, 31%)를 제공하였다.
단계 2: 화합물
16
의 합성
ACN/H2O(6 ㎖/6㎖) 중 화합물 16B(950㎎, 2.3 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 0.5N NaOH를 첨가하여 pH 12로 조절하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 i-BuB(OH)2(480㎎, 4.6㏖, 2.0 eq)를 첨가하고, 3N HCl을 이용해서 pH~2로 조절하였다. 이 혼합물을 분취-HPLC에 의해 정제시키고 동결건조시켜 유리산을 제공하였으며, 이것을 ACN/물에 용해시켰다. 이 용액을 0.5N NaOH를 사용해서 pH 9로 조절하였다. 이 혼합물에 아세톤/물(50 ㎖/2㎖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 물로 세척하고, 건조시켜 16'(344㎎, 63%)을 제공하였다. LC-MS: 246 [M+ ACN +H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 1H), 0.41-0.36 (m, 1H), 0.34-0.28 (m, 1H).
실시예 17
5-(2-
플루오로에톡시
)-2,2-
다이하이드록시
-
1a,7b
-
다이하이드로
-1H-
사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌
-4-카복실산의
이나트륨염
(화합물
17'
)
단계 1: 화합물
17B
의 합성
0℃에서 DME(30㎖) 중 화합물 17A(8.0g, 51.9 m㏖, 1.0 eq), 아세톤(4.9㎖, 67.47 m㏖, 1.3 eq), 및 DMAP(316㎎, 2.595 m㏖, 0.05 eq)의 혼합물에 염화티오닐(4.85㎖, 67.47 m㏖, 1.3 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 그리고 실온에서 23시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 aq.NaHCO3에 의해 반응 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE/EA, 30:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 17B(7.1g, 70%)를 제공하였다.
단계 2: 화합물
17C
의 합성
DMF(10㎖) 중 화합물 17B(3.1g, 15.97 m㏖, 1.0 eq), 2-플루오로-1-아이오도-에탄(2.69g, 15.5 m㏖, 1.5 eq) 및 K2CO3(4.27g, 31 m㏖, 2.0 eq)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이어서 물을 첨가하고 PE:EA = 2:1로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켜 조질의 화합물 17C(3.9g, 100%)를 제공하였다.
단계 3: 화합물
17D
의 합성
CHCl3(20㎖) 중 화합물 17C(3.9g, 16 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 브로민(0.92㎖, 17.9 m㏖, 1.1 eq)을 첨가하였다. 이 반응물을 65℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA, 5:1)에 의해 정제시켜 화합물 17D(4.6g, 89%)를 제공하였다.
단계 4: 화합물
17E
의 합성
DMF(30㎖) 중 화합물 17D(4.1g, 11.6 m㏖, 1.0 eq), 아크릴산(1.68g, 23.3 m㏖, 2.0 eq), Pd(OAc)2(285㎎, 1.16 m㏖, 0.1 eq), P(O-톨릴)3(532㎎, 1.75 m㏖, 0.15 eq) 및 트라이에틸아민(4.87㎖, 3.49 m㏖, 3.0 eq)의 용액을 100℃에서 12시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 DCM/MeOH(10:1)으로 세척하고, 0.2N HCl을 이용해서 pH 4~5로 조절하였다. 이 혼합물을 여과시켜 고체를 수집하였으며, 이것을 건조시켜 화합물 17E(3.1g, 77%)를 제공하였다.
단계 5: 화합물
17F
의 합성
클로로폼(30㎖) 중 화합물 17E(3.0g, 9.7 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 브로민(0.54㎖, 10.6 m㏖, 1.1 eq)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시켜 조질의 화합물 17F(5.0g)를 제공하였다.
단계 6: 화합물
17G
의 합성
0℃에서 DMF(40㎖) 중 화합물 17F(5.0g, 9.7 m㏖, 1.0 eq)이 용액에 트라이에틸아민(2.7㎖, 19.4 m㏖, 2.0 eq). 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 PE:EA = 1:1로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE/EA, 30:1 - 7:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 17G(2.36g, 64%)를 제공하였다.
단계 7: 화합물
17H
의 합성
다이옥산(30㎖) 중 화합물 17G(2.46g, 7.15 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 N2로 탈기시켰다. 이어서 이 혼합물에 비스[(+)-피난다이올라토]다이보론(3.0g, 8.58 m㏖, 1.2 eq), PdCl2(dppf)(583㎎, 0.715 m㏖, 1.0 eq) 및 아세트산칼륨(2.1g, 2.14 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 58℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 17H(370㎎, 12%)를 제공하였다.
단계 8: 화합물
17I
의 합성
-30℃에서 건조 THF(2㎖) 중 화합물 17H(370㎎, 0.833 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 다이아조메탄(10㎖, 3.332 m㏖, 4.0 eq) 및 Pd(OAc)2(10.2㎎, 0.042 m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA, 1:1)에 의해 정제시켜 화합물 17I(340㎎, 89%)를 제공하였다.
단계 9: 화합물
17'
의 합성
ACN/H2O(1.5㎖/1.5㎖) 중 화합물 17I(340㎎, 0.74 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 2N NaOH(0.74㎖, 1.48 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 i-BuB(OH)2(151㎎, 1.48 m㏖, 2.0 eq) 및 ACN/THF(2㎖/2㎖)를 첨가하였다. 이 용액을 pH 2~3(3N HCl)로 조절하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, pH~10(1N NaOH)으로 조절하였다. 이 혼합물을 분취-HPLC(중성 상태)에 의해 정제시켜 17'(94㎎, 47%)을 제공하였다. LC-MS: 267[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 0.91-0.80 (m, 1H), 0.37-0.28 (m, 2H).
실시예 18
(
1aS,7bR
)-2,2-
다이하이드록시
-
1a,7b
-
다이하이드로
-1H-
사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌
-4-카복실산의
이나트륨염
(화합물
18'
)
ACN/H2O(6㎖/6㎖) 중 화합물 16A(860㎎, 2.1 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 0.5N NaOH를 첨가하여 pH 12로 조절하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 i-BuB(OH)2(480㎎, 4.6㏖, 2.2 eq)를 첨가하였다. 3.0N HCl을 이용해서, 이 용액을 pH~2로 조절하고, 분취-HPLC에 의해 정제시키고 동결건조시켜 유리산을 제공하였다. 이 산을 ACN/물에 용해시키고, 이 용액에 0.5N NaOH를 첨가하여 pH 9로 조절하였다. 이 혼합물에 아세톤/H2O(50 ㎖/2㎖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜 화합물 18'(340㎎, 69%)을 제공하였다. LC-MS: 246 [M+ACN+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 0.86-0.79 (m, 1H), 0.42-0.35 (m, 1H), 0.33-0.26 (m, 1H).
실시예 19
5,6-다이플루오로-2,2-다이하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실산의 이나트륨염(화합물 19')
단계 1: 화합물
19B
의 합성
THF(200㎖) 중 화합물 19A(20g, 154 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 Boc2O(40.2g, 185 m㏖, 1.2 eq) 및 DMAP(940㎎, 7.69 m㏖, 0.05 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 질소 분위기 하에 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE/EA, 1:0 - 10:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 19B(28g, 79%)를 제공하였다.
단계 2: 화합물
19C
의 합성
THF(20㎖) 중 화합물 19B(8.4g, 36.5 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 다이아이소프로필아민(4.1g, 40 m㏖, 1.1 eq)로부터 제조된 LDA 및 n-BuLi(2.5 M, 17.5㎖, 44 m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 질소 분위기 하에 교반하고, aq. NH4Cl로 반응 중지시키고, EA로 추출하고, 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE/EA, 100:0 - 100:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 19C(5.3g, 63%)를 제공하였다.
단계 3: 화합물
19D
의 합성
DCM(20㎖) 중 화합물 19C(5.3g, 23 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 NBS(4.3g, 24 m㏖, 1.05 eq) 및 다이아이소프로필아민(460㎎, 4.6 m㏖, 0.2 eq)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔(PE) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 19D(5.0g, 71%)를 제공하였다.
단계 4: 화합물
19E
의 합성
DCM(1㎖) 중 화합물 19D(4.0g, 12.9 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 TFA(2㎖)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시키고 정제시켜 화합물 19E(745㎎, 23%)를 제공하였다.
단계 5: 화합물
19F
의 합성
0℃에서 DMF(2㎖) 중 화합물 19E(200㎎, 0.79 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 수소화나트륨(133㎎, 60%, 1.98 m㏖, 2.5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 벤질 브로마이드(299㎎, 1.75 m㏖, 2.2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 염화암모늄 용액(1㎖)으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 PE:EA = 1:1로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 화합물 19F(100㎎, 29%)를 제공하였다.
단계 6: 화합물
19G
의 합성
건조 DMF(4㎖) 중 화합물 19F(500㎎, 1.4 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 아크릴산(0.19㎖, 2.8 m㏖, 2.0 eq), Pd(OAc)2(34.7㎎, 0.142 m㏖, 0.1 eq), P(O-톨릴)3(65㎎, 0.21 m㏖, 0.15 eq) 및 트라이에틸아민(0.59㎖, 4.26 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 진공 중 농축시켜, 화합물 19G(369㎎, 75%)를 제공하였다.
단계 7: 화합물
19H
의 합성
0℃에서 클로로폼(20㎖) 중 화합물 19G(2.33g, 5.49 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 브로민(0.31㎖, 6.04 m㏖, 1.1 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축시켜 조질의 화합물 19H(2.33g, 73%)를 제공하였다.
단계 8: 화합물
19I
의 합성
0℃에서 DMF(15㎖) 중 화합물 19H(2.33g, 5.49 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 트라이에틸아민(1.11g, 11.0 m㏖, 2.0 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE/EA, 3:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 19I(1.73g, 94%)를 제공하였다.
단계 9: 화합물
19J
의 합성
다이옥산(20㎖) 중 화합물 19I(1.68g, 3.67 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 비스[(+)-피난다이올라토]다이보론(1.57g, 4.4 m㏖, 1.2 eq), PdCl2(dppf)(299㎎, 0.37 m㏖, 0.1 eq) 및 KOAc(1.08g, 11 m㏖, 3.0 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 59℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC에 의해 정제시켜 화합물 19J(408㎎, 22%)를 제공하였다.
단계 10: 화합물
19K
의 합성
-40℃에서 건조 THF(2㎖) 중 화합물 19J(408㎎, 0.731 m㏖, 1.0 eq) 및 Pd(OAc)2(9㎎, 0.036 m㏖, 0.05 eq)의 용액에 다이아조메탄(20㎖, 2.92 m㏖, 4.0 eq)을 첨가하고 -40℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 화합물 19K(379㎎, 90%)를 제공하였다.
단계 11: 화합물
19'
의 합성
DCM(1㎖) 중 화합물 19K(375㎎, 0.66 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 DCM 중 트라이브로모보란 용액(1M, 6.6㎖, 6.6 m㏖, 10 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 아세토나이트릴 및 물(1㎖/1㎖)에 용해시키고, 분취-HPLC에 의해 정제시켜 유리산(28.7㎎)을 제공하였으며, MeCN/H2O 중 0.1N NaOH(2.0 eq)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 이 혼합물을 분취-HPLC에 의해 재차 정제시켜 19'(28.2㎎, 18%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 282 [M+MeCN+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.05-6.93 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 0.91-0.83 (m, 1H), 0.48-0.31 (m, 2H).
실시예 20
(
1aS,7bR
)-2-
하이드록시
-
1a,7b
-
다이하이드로
-1H-
사이클로프로파[6,7]옥사보리니노
[2,3-c]피리딘-4-카복실산의
이나트륨염
(화합물
20'
)
단계 1: 화합물
20B
의 합성
메탄올(1.5ℓ) 중 화합물 20A(100.0g, 0.719㏖, 1.0 eq)의 용액에 진한 황산(120㎖, 2.157㏖, 3.0 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류(83℃)시켰다. 용매를 진공 중 제거하고, 잔사를 물(1.5ℓ)로 희석시키고, 고체 K2CO3로 pH 8.5로 조절하고, 이어서 DCM(3 x 1ℓ)으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 화합물 20B(94g, 85%)를 약간 청색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)
단계 2: 화합물
20C
의 합성
10℃에서 물(8ℓ) 중 화합물 20B(114g, 0.745㏖, 1.0 eq)의 용액에 브로민(114.6㎖, 2.235㏖, 3.0 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(2 x 8ℓ)으로 추출하였다. 유기상을 분리시키고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 화합물 20C(186g, 81%)를 약간 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.35 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
단계 3: 화합물
20D
의 합성
0℃에서 DMF(2ℓ) 중 화합물 20C(186g, 0.631㏖, 1.0 eq) 및 탄산세슘(514.3g, 1.578㏖, 2.5 eq)에 벤질 브로마이드(89.1㎖, 0.757㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카(PE/EA = 20:1) 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 20D(199g, 83%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.52 -7.50 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.43 -7.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.13 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
단계 4: 화합물
20E
의 합성
질소 하에 DMF(2ℓ) 중 화합물 20D(199g, 0.499㏖, 1.0 eq), Pd(PPh3)4(28.8g, 0.025㏖, 0.05 eq) 및 폼산나트륨(37.3g, 0.549㏖, 1.1 eq)의 용액을 80℃에서 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 셀라이트의 패드를 통해서 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH/DCM/EA/PE(1:3:3:3, 2 x 2ℓ)에 배산시키고(triturate), 모액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카(PE/EA = 10:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 20E(78g, 49%)를 약간 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 -8.20 (m, 1H), 7.68 -7.65 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.37 -7.30 (m, 2H), 7.22 -7.20 (m, 3.0 Hz, 1H), 5.16 - 4.99 (m, 2H), 3.89 -3.88 (m, 3.0 Hz, 3H).
단계 5: 화합물
20F
의 합성
건조 DMF(800㎖) 중 화합물 20E(78g, 0.243㏖, 1.0 eq)의 용액에 화합물 아크릴산(26.3g, 0.364㏖, 1.5 eq), Pd(OAc)2(3.27g, 14.6 m㏖, 0.04 eq), P(o-톨릴)3(4.44g, 29.2 m㏖, 0.08 eq) 및 트라이에틸아민(152㎖, 1.09㏖, 3.0 eq)을 첨가하였다. N2 하의 이 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터링하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 고체를 PE:EA:MeOH = 3:3:1(2x)로 세척하고, 여과시켰다. 고체를 건조시켜 화합물 20F(60.2g, 79%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.40 -7.37 (m, 5H), 6.77 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 6: 화합물
20G
의 합성
5℃에서 아세트산(1.0ℓ) 중 화합물 20F(60.2g, 0.192㏖, 1.0 eq)의 용액에 브로민(19.7㎖, 0.384㏖, 2.0 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 화합물 20G(87g)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에 대해서 직접 사용되었다.
단계 7: 화합물
20H
의 합성
0℃에서 DMF(1.0ℓ) 중 조질의 화합물 20G(87g, 0.184 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 트라이에틸아민(76.8㎖, 0.552㏖, 3.0 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응은 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 이어서 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 실리카(PE/EA = 30:1-15:1-7:1) 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 20H(13.2g, 2단계에 걸쳐서 19%)를 갈색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.43 -7.37 (m, 5H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 8: 화합물
20I
의 합성
다이옥산(150㎖) 중 브로마이드 20H(14.8g, 42.6 m㏖, 1.0 eq), 비스(피나콜라토)다이보론(16.3g, 64 m㏖, 1.5 eq), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(5.2g, 6.4 m㏖, 0.15 eq), 아세트산칼륨(8.4g, 85.0 m㏖, 2.0 eq)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 충전시키고 50℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해서 여과시고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:2 내지 2:1 및 DCM: MeOH, 10:1)로 정제시켜 보론산 에스터 20I(14.6g, 87%)를 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 9: 화합물
20J
의 합성
THF(50㎖) 중 20I(4.75g, 12.0 m㏖, 1.0 eq) 및 (+)-피난다이올(4.08g, 24.0 m㏖, 2.0 eq)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 : 헥산 = 1:3 내지 1:2)에 의해 정제시켜 화합물 20J(4.0g, 75%)를 밝은 황색 오일로서 제공하였다.
단계 10:
화합물s
20K 및 20L
의 합성
-10℃(얼음-물 염욕)에서 THF(50㎖) 중 화합물 20J(4.0g, 8.95 m㏖, 1.0 eq) 및 팔라듐 아세테이트(60㎎, 0.268 m㏖, 0.03 eq)의 혼합물에 다이아조메탄 용액(에터 중 0.30M, 150㎖, 45 m㏖, 5.0 eq)을 30분에 걸쳐서 적가하였다. 갈색의 맑은 용액을 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:3 내지 1:2)에 의해 정제시켜 사이클로프로파뉼레이티드 이성질체 혼합물(3.37g, 82%)을 황색 오일로서 제공하였다. 부분입체이성질체 혼합물의 일부를 분취-HPLC(C18, 250x21㎜, 아세토나이트릴 및 물 둘 다 중 0.1% 폼산)로 정제시켜 이성질체 20K 및 순수한 이성질체 20L을 제공하였다.
단계 11: 화합물
20'
의 합성
-78℃에서 다이클로로메탄(6㎖) 중 20K(150㎎, 0.28 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 보론 트라이브로마이드(0.08㎖, 0.84 m㏖, 3.0 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 고체 잔사를 제공하였으며, 이것을 아세토나이트릴(5㎖)에 용해시켰다. 실온에서 이 용액에 3N HCl(1.5㎖) 및 아이소부틸보론산(114㎎, 1.12 m㏖, 4.0 eq)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 분취-HPLC(C18, 250 x 21㎜, 아세토나이트릴 및 물 둘 다 중 0.1% 폼산)에 의해 정제시켜 유리산 화합물 20(34㎎, 94%)을 제공하였다. 아세토나이트릴/물(1:2, 5㎖) 중 산 생성물(34㎎, 0.16 m㏖)을 0.1N NaOH(3.5㎖)로 처리하고, 4시간 동안 교반하고, 동결건조시켜 나트륨염 화합물 20'(50.6㎎)을 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS: 206 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 0.96 - 0.87 (m, 1H), 0.45-0.28 (m, 2H).
실시예 21
(
1aR,7bS
)-2-
하이드록시
-
1a,7b
-
다이하이드로
-1H-
사이클로프로파[6,7]옥사보리니노
[2,3-c]피리딘-4-카복실산의
이나트륨염
(화합물
21'
)
-78℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 화합물 20L(420㎎, 0.91 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 삼브로민화붕소(0.264㎖, 2.74 m㏖, 3.0 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 아세토나이트릴(10㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 실온에서 3N HCl(3㎖) 및 아이소부틸보론산(200㎎, 2.0 eq)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 아세토나이트릴 및 물에 용해시키고, 동결 건조시켜 조질의 생성물을 황갈색 고체로서 제공하였다. 이 조질의 생성물을 분취-HPLC(C18, 250 x 21㎜, 아세토나이트릴 및 물 둘 다 중 0.1% 폼산)에 의해 정제시켜 유리산 화합물 21(175㎎, 94%)을 제공하였다. 아세토나이트릴/물(1:2, 15mL) 중 산 생성물(175㎎, 0.85 m㏖)을 1N NaOH(0.85㎖)로 처리하고, 2시간 동안 교반하고, 동결건조시켜, 조질의 나트륨염을 밝은 황색 고체로서 제공하였다. 이 황색 고체를 물(2.2㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 아세톤(20㎖)을 첨가하였다. 아세톤 용액을 따라버리고, 고체를 아세톤(3x)으로 세척하였다. 물/아세톤 세척 과정을 반복하여, 순수한 생성물인 나트륨염 화합물 21'(150㎎, 78%)을 진공 중 건조 후 제공하였다. LC-MS: 206 [M+1]+. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 1H), 0.36-0.18 (m, 2H).
실시예 22
2,2-
다이하이드록시
-1a-(
하이드록시메틸
)-5-
메톡시
-1,7b-
다이하이드로사이클로프로파[c][1,2]
벤즈옥사보리닌-4-카복실산의
이나트륨염
(화합물
22
')
단계 1: 화합물
8A
의 합성
질소 하에 다이옥산(600㎖) 중 화합물 1C(60.0g, 0.210㏖, 1.0 eq), 칼륨 비닐트라이플루오로보레이트(42.2g, 0.315㏖, 1.5 eq), PdCl2(dppf)(17.0g, 0.021㏖, 0.1 eq), 및 트라이에틸아민(87.7㎖, 0.629㏖, 3.0 eq)의 혼합물을 하룻밤 95℃까지 가열하였다. TLC는 남아 있는 1C가 없는 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카(PE/EA/DCM = 2:1:1) 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 8A(43g, 87%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 17.6, 11.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.11 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.71 (d, J = 8.9 Hz, 6H).
단계 2: 화합물
8B
의 합성
-78℃에서 DCM(200㎖) 중 화합물 8A(23g, 0.098㏖, 1.0 eq)의 용액에, 이 용액의 색이 청색으로 변할 때까지 오존으로 버블링시켰다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. TLC는 남아 있는 8A가 없는 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물에 PPh3(15g, 0.057㏖, 0.6 eq)를 첨가하고, 실온까지 가온시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카(PE/EA/DCM = 3:1:1) 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 8B(15g, 64%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.22 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.79 (s, 6H).
단계 3: 화합물
22A
의 합성
건조 THF(200㎖) 중 화합물 8B(15g, 0.064㏖, 1.0 eq)의 용액에 2-(트라이페닐포스포라닐리덴)아세트알데하이드(35g, 0.115㏖, 1.8 eq)를 질소 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카(DCM/MeOH = 100:1) 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 22A(6.0g, 36%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 - 9.61 (m, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 6.78 - 6.62 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 6H).
단계 4: 화합물
22B
의 합성
-78℃에서 질소 하에 건조 DCM(120㎖) 중 화합물 22A(6.0g, 0.023㏖, 1.0 eq)의 용액에 브로민(1.17㎖, 0.023㏖, 1.0 eq)을 첨가하였다. 이 용액을 0.5시간 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(3.8㎖, 0.027㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카(DCM/MeOH = 300:1) 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 22B(6.2g, 80%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.77 (d, J = 16.3 Hz, 6H).
단계 5: 화합물
22C
의 합성
메탄올(60㎖) 중 화합물 22B(6.2g, 0.018㏖, 1.0 eq)의 용액에 NaBH4(0.69g, 0.018㏖, 1.0 eq)를 0℃에서 질소 하에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, TLC는 남아 있는 22B가 없는 것을 나타내었다. 이 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카(DCM/MeOH = 100:1) 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 22C(5.7g, 92%)를 백색 발포 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.98 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.72 (d, J = 1.8 Hz, 6H).
단계 6: 화합물
22D
의 합성
0℃에서 ACN(45㎖) 중 화합물 22C(4.5g, 0.013㏖, 1.0 eq) 및 피리딘(2.1㎖, 0.026㏖, 2.0 eq)의 용액에 질소 하에 TBSOTf(3.6㎖, 0.016㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. TLC는 남아 있는 22C가 없는 것을 나타내었다. 이어서 용매를 포화 NaHCO3(20㎖)로 반응중지시키고, EA(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카(PE/EA = 7:1) 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 22D(5.6g, 93%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.71 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
단계 7: 화합물
22E
의 합성
질소 하에 건조 다이옥산(60㎖) 중 화합물 22D(5.6g, 0.012㏖, 1.0 eq), 비스[(+)-피난다이올라토]다이보론(6.6g, 0.018㏖, 1.5 eq) 및 KOAc(3.6g, 0.037㏖, 3.0 eq) 및 PdCl2(dppf)(1.0g, 0.001㏖, 0.1 eq)의 혼합물. 이 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. TLC는 남아있는 22D가 없는 것을 나타내었다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 EA(3 x 150㎖)로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카(PE/EA = 10:1) 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 22E(5.5g, 81%)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 33.7, 22.5 Hz, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.70 (s, 6H), 1.36 (s, 3H), 1.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 0.94 (s, 15H), 0.11 (s, 6H).
단계 8: 화합물
22F
의 합성
-20℃에서 질소 하에 건조 THF(3㎖) 중 화합물 22E(200㎎, 0.360 m㏖, 1.0 eq) 및 Pd(OAc)2(4㎎, 0.018 m㏖, 0.05 eq)의 용액에 CH2N2(에터 중 0.277M, 19.5㎖, 5.4 m㏖, 15 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취-TLC(PE/EA = 3.5:1)에 의해 정제시켜 화합물 22F(90㎎, 43.9%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.04 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 1H), 3.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.59 (s, 1H), 1.27 (dd, J = 10.9, 6.9 Hz, 3H), 1.16 (s, 1H), 1.14 (s, 1H), 0.89 (s, 12H), 0.70 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 0.50 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 0.06 (d, J = 5.8 Hz, 6H).
단계 9: 화합물
22G
의 합성
MeOH/H2O(2㎖/0.4㎖) 중 화합물 22F(85㎎, 0.149 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 KHF2(76㎎, 0.974 m㏖, 7 eq)를 첨가하고, 30℃에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 반응물을 분취-HPLC(중성 조건 하)에 의해 정제시켜 화합물 22G(30㎎, 62.5%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H), 1.33 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 0.88 (dd, J = 8.1, 4.3 Hz, 1H).
단계 10: 화합물
22'
의 합성
ACN/H2O(0.5 ㎖/0.5㎖) 중 화합물 22G(30㎎, 0.093 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 3M NaOH(0.06㎖, 0.186 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응은 LCMS에 의해 모니터링하였다. 이 반응물을 분취-HPLC(중성 조건 하)에 의해 정제시켜 화합물 22'(9.5㎎, 39%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 0.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H).
실시예 23
(
3aS,9bS
)-4,4-
다이하이드록시
-7-
메톡시
-1,3,
3a,9b
-
테트라하이드로퓨로[3,4-c][1,2]
벤즈옥사보리닌-6-카복실산의
이나트륨염
(화합물
23'
)
단계 1: 화합물
23B
의 합성
THF(150㎖) 중 화합물 23A(15.0g, 174.8 m㏖, 10.0 eq), 1C(5.0g, 17.5 m㏖, 1.0 eq), X-Phos(5.0g, 10.49 m㏖, 0.6 eq), K3PO4(18.5g, 87.4 m㏖, 5.0 eq) 및 Pd2(dba)3(3.2g, 3.50 m㏖, 0.2 eq)의 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE/EA, 5:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 23B(1.1g, 22%)를 제공하였다.
단계 2: 화합물
23C
의 합성
-78℃에서 건조 THF(15㎖) 중 화합물 23B(440㎎, 1.5 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 LiHMDS(1.8㎖, 1.8 m㏖, 1.2 eq)를 적가하였다. 이 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 건조 THF(5㎖) 중 화합물 N-(5-클로로-2-피리딜)비스(트라이플루오로메탄설폰이미드)(650㎎, 1.66 m㏖, 1.1 eq)를 첨가하고 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에, 이 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE/EA, 1:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 22C(367㎎, 57%)를 제공하였다.
단계 3: 화합물
23D
의 합성
다이옥산(20㎖) 중 화합물 23C(400㎎, 1.06 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 화합물 비스(피나콜라토)다이보론(323㎎, 1.27 m㏖, 1.2 eq), PdCl2(dppf)(26㎎, 0.032 m㏖, 0.03 eq) 및 KOAc(312㎎, 3.18 m㏖, 3.0 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카겔(PE/EA, 1:1) 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 23D(310㎎, 81%)를 제공하였다.
단계 4: 화합물
23E
의 합성
메탄올(10㎖) 중 화합물 23D(90㎎, 0.22 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 Pd/C(9㎎, 10% w/w)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 화합물 23E(90㎎)를 제공하였다.
단계 5: 화합물
23'
의 합성
CH3CN/H2O(1㎖/1㎖) 중 화합물 23E(90㎎, 0.22 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 3.0N NaOH를 첨가하여 이 용액을 pH 9~10로 조절하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 23'(17.1㎎, 29%)을 제공하였다. LC-MS: 265 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 1.55-1.42 (m, 1H).
실시예 24
4,4-
다이하이드록시
-7-
메톡시
-1,3-
다이하이드로퓨로[3,4-c][1,2]벤즈옥사보리닌
-6-카복실산의
이나트륨염
(화합물
24'
)
단계 1: 화합물
24A
의 합성
CH3OH/H2O(1.5㎖/0.3㎖) 중 화합물 23D(150㎎, 0.373 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 KHF2(203㎎, 2.61㏖, 7.0 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 24A(25㎎, 21%)를 제공하였다.
단계 2: 화합물
24'
의 합성
CH3CN/H2O(1㎖/1㎖) 중 화합물 24A(47㎎, 0.14 m㏖, 1.0 eq)의 혼합물에 3.0N NaOH를 첨가하여 이 혼합물을 pH 10으로 조절하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 24'(20㎎, 52%)을 제공하였다. LC-MS: 263[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98-4.92 (m, 2H), 4.86-4.81 (m, 2H), 3.75 (s, 3H).
실시예 25
클로로메틸카보네이트
전구약물
전구체의 제조를 위한 일반적 절차
0℃(빙욕)에서 무수 다이클로로메탄(30㎖) 중 클로로메틸 클로로폼에이트(5.0 m㏖) 및 피리딘(5.1 m㏖)의 교반된 용액에 알코올(5.0 m㏖)를 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고 TLC 플레이트에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소비된 후에, 용매를 제거하여 잔사를 제공하였으며, 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 대응하는 염화물 전구약물 전구체를 제공하였다.
이하의 전구약물 전구체는 위에서 기재된 일반적 절차를 이용해서 합성되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.72 (s, 2H), 4.32 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 9.0 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.72 (s, 2H), 4.74-4.62 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.42-1.25 (m, 5H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 2H), 5.21-4.92 (m, 1H), 4.92-4.88 (m, 2H), 4.73-4.69 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.76 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.26 (dd, J =15.0, 및 6.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 9.0 Hz, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 2H), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.73 (s, 2H), 4.90-4.81 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.74 (s, 2H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.77 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (s, 3H).
클로로메틸아실옥시
에스터
전구약물
전구체의 제조를 위한 일반적 절차
물(2㎖) 및 DCM(4㎖) 중 산(5.0 m㏖) 및 수산화칼륨(5.1 m㏖) 황산수소테트라부틸암모늄(0.5 m㏖) 및 중탄산칼륨(50 m㏖)의 잘 교반된 용액에 클로로메탄설폰일 클로라이드(5.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 TLC 플레이트에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 완전히 소비된 후에, 이 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 용액을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 이 용액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중 10% DCM의 용리액에 의한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다.
이하의 전구약물 전구체는 위에서 기재된 일반적 절차를 이용해서 합성되었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.71 (s, 2H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ 5.71 (s, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 1.95-1.71 (m, 4H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.75 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.77 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.47 (s, 3H);
화합물 13
전구약물의
제조를 위한 일반적 절차
10㎖-플라스크는 진공 하에 화염-건조시키고, 질소로 도로 채우고, 실온으로 냉각시켰다. 이 플라스크에 화합물 13(100㎎, 0.45 m㏖, 1 eq.), 탄산칼륨(186㎎, 1.35 m㏖, 3 eq.), 및 요오드화칼륨(224㎎, 1.35 m㏖, 3 eq.)을 주입하였다. 이 반응 플라스크를 진공 하에 배치하고 질소로 3회 도로 채웠다. 무수 DMF(2㎖, 0.25 M)에 이어서 새롭게 제조된 염화물(0.90 m㏖, 2 eq.)을 질소 하에 시린지를 통해서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 질소 풍선 하에 교반하였다. 반응은 LCMS 및 HPLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 소비된 후에, 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 아세토나이트릴(1㎖) 및 물(2㎖)을 첨가하고, 맑은 용액을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 동결건조 후에 제공하였다.
이하의 전구약물 전구체는 위에서 기재된 일반적 절차를 이용해서 합성되었다.
아이소프로폭시카보닐옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 25):
LCMS: 676.0 [2M+1]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J = 8.4 및 6.3 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.98-4.92 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 8H), 0.69-0.61 (m, 1H), 0.48-0.43 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -117.4.
부타노일옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 26):
LCMS: 340.0 [M+H2O]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.67-0.57 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 1H); 19F (CDCl3, 282 MHz) δ -117.6.
사이클로프로폭시카보닐옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 27):
LCMS: 338.0 [M+ H2O]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.16-1.00 (m, 2H), 1.00-0.85 (m, 2H), 0.58-0.60 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H); 19F (CDCl3, 282 MHz) δ -117.6.
아세톡시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 28):
LCMS: 317.0 [M+Na]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.58-0.60 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H); 19NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -117.4.
에톡시카보닐옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 29):
LCMS: 646.7 [2M-H]-; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.41 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 1.20-1.12 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 1H), 0.27-0.21 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -117.2.
사이클로헥속시카보닐옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트 (화합물 30):
LCMS: 754.7 [2M-H]-; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J 1 =15.0 Hz, J 2 = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.42-1.20 (m, 4H), 0.67-0.61 (m, 1H), 0.48-0.43 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -117.6.
[2-(다이메틸아미노)-2-옥소-에틸] (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 31):
LCMS: 308.0 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J = 8.4 및 6.5 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H), 0.69-0.61 (m, 1H), 0.48-0.43 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -117.4.
옥세탄-3-일옥시카보닐옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 32):
LCMS: 351.0 [M-H2O]-; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (dd, J 1 =15.0 Hz, J 2 = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 4.79-4.70(m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.41 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 1.20-1.12 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 1H), 0.27-0.21 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -117.6.
(5-메틸-2-옥소-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 33):
LCMS: 352.0 [M+H2O]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 0.67-0.58 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -117.5.
1-에톡시카보닐옥시에틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 34):
LCMS: 356.0 [M+ H2O]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.27 (m, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.12-5.96 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.36 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.41-1.31 (m, 1H), 0.67-0.58 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -117.6, -117.8.
(2-에톡시-2-옥소-에톡시)카보닐옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 35):
LC-MS: 382.8 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J 1 =6.0, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.30 (t, J = 3.0 Hz, 3H), 0.68-0.63 (m, 1H), 0.49-0.45 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -117.8.
2-메톡시에톡시카보닐옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 36):
LCMS: 355.0 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J 1 =6.0, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J =9.3 Hz, 1H), 5.99 (d, J =6.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J =6.0 Hz, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -116.6.
테트라하이드로피란-4-일옥시카보닐옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 37):
LCMS: 759.7 [2M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (dd, J 1 =15.0 Hz, J 2 = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91-4.86 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 0.68-0.62 (m, 1H), 0.47-0.44 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -117.6.
[(1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카보닐]옥시메틸 (2R)-1-아세틸피롤리딘-2-카복실레이트(화합물 38):
LCMS: 392.1 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.30-2.32 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.58-0.60 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -119.3.
테트라하이드로피란-4-카보닐옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 39):
LCMS: 728.0 [2M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (dd, J 1 =6.0, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J = Hz, 1H), 5.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.38-1.33 (m, 1H), 0.67-0.58 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -114.6.
2-아세톡시에톡시카보닐옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 40):
LCMS: 763.90[2M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.58-0.60 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -116.9.
[2-(다이메틸아미노)-2-옥소-에톡시]카보닐옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 41):
LCMS: 399.05 [M+H2O]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J 1 =6.0, J 2 = 3.0 Hz, 1H), 6.71 (t, J =9.3 Hz, 1H), 6.03 (d, J =12.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 1H), 0.66-0.60 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -118.2.
(2-아세톡시아세틸)옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 42)
LCMS: 703.90 [2M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 1H), 0.67-0.58 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 1H). 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -117.8.
(2-메톡시아세틸)옥시메틸 (1aR,7bS)-5-플루오로-2-하이드록시-1a,7b-다이하이드로-1H-사이클로프로파[c][1,2]벤즈옥사보리닌-4-카복실레이트(화합물 43):
LCMS: 647.7 [2M+H]+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.35-1.34 (m, 2H), 0.67-0.58 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 1H); 19F NMR (CDCl3, 282 MHz) δ -116.9.
실시예 26. 아즈트레오남의 강화작용
β-락타마제 저해제(BLI)의 역가 및 범위는 각종 β-락타마제의 발현으로 인해 아즈트레오남에 대한 내성이 있는 각종 박테리아의 균주를 사용해서 용량 적정 강화작용 검정에서 그들의 아즈트레오남 강화작용 활성도를 평가함으로써 결정되었다. 아즈트레오남은 모노박탐 항생제이고 (B 또는 D 부류가 아니고) A 또는 C 부류에 속하는 대부분의 베타-락타마제에 의해 가수분해된다. 강화작용 효과는 하위-저해 농도의 아즈트레오남의 존재 하에 성장을 저해하는 BLI 화합물의 능력으로서 관찰되었다. 시험 균주에 대한 MIC는 64 ㎍/㎖에서부터 128 ㎍/㎖ 미만까지 다양하였다. 아즈트레오남은 시험 배지에서 4 ㎍/㎖로 존재하였다. 화합물은 최대 40 ㎍/㎖의 농도에서 시험되었다. 이 검정에서, 화합물의 역가는 4 ㎍/㎖의 아즈트레오남의 존재 하에 박테리아의 성장을 저해하는데 요구되는 최소 농도의 BLI(MPC@4)로서 보고되었다. 표 2는 A 부류(ESBL 및 KPC), 및 C 부류 베타-락타마제를 과발현시키는 각종 균주에 대한 아즈트레오남 강화작용의 BLI 역가(MPC@4)를 요약한다. 각 균주에 대한 아즈트레오남 MIC가 제시된다.
실시예 27. 티게모남의 강화작용
선택된 β-락타마제 저해제는 또한 모노박탐 티게모남을 강화시키는 그들의 능력에 대해서 시험되었다. 강화작용 효과는 하위-저해 농도의 티게모남의 존재 하에 성장을 저해하는 BLI 화합물의 능력으로서 관찰되었다. 시험 균주에 대한 MIC는 16 ㎍/㎖에서부터 64 ㎍/㎖ 미만까지 다양하였다. 티게모남은 시험 배지에서 4 ㎍/㎖로 존재하였다. 화합물은 최대 40 ㎍/㎖의 농도에서 시험되었다. 이 검정에서, 화합물의 역가는 4 ㎍/㎖의 티게모남의 존재 하에 박테리아의 성장을 저해하는데 요구되는 최소 농도의 BLI(MPC@4)로서 보고되었다. 표 3은 A 부류 (ESBL) 및 C 부류 베타-락타마제를 과발현시키는 각종 균주에 대한 티게모남 강화작용의 BLI 역가(MPC@4)를 요약한다. 각 균주에 대한 티게모남 MIC가 제시된다.
실시예 28. 바이아페넴의 강화작용
β-락타마제 저해제는 또한 A 부류(KPC) 및 D 부류(OXA-48) 카바페나마제를 생산하는 균주에 대한 카바페넴 바이아페넴을 강화시키는 능력에 대해서 시험되었다. 강화작용 효과는 하위-저해 농도의 바이아페넴의 존재 하에 성장을 저해하는 BLI 화합물의 능력으로서 관찰되었다. 시험 균주의 바이아페넴 MIC는 16 내지 32 ㎍/㎖였다. 바이아페넴은 시험 배지에서 1 ㎍/㎖로 존재하였다. 화합물은 최대 40 ㎍/㎖의 농도에서 시험되었다. 이 검정에서, 화합물의 역가는 1 ㎍/㎖의 바이아페넴의 존재 하에 박테리아의 성장을 저해하는데 요구되는 최소 농도의 BLI(MPC@1)로서 보고되었다. 표 4는 A 부류 (KPC) 및 D 부류 (OXA-48) 카바페나마제를 과발현하는 두 균주에 대한 바이아페넴 강화작용의 BLI 역가(MPC@1)를 요약한다. 각 균주에 대한 바이아페넴 MIC가 또한 제시된다.
실시예 29. 메로페넴의 강화작용
β-락타마제 저해제는 또한 D 부류(OXA-23 및 OXA-72) 카바페나마제를 생산하는 아시네토박터 바우마니이의 균주에 대한 카바페넴 메로페넴을 강화시키는 그들의 능력에 대해서 시험되었다. 강화작용 효과는 하위-저해 농도의 메로페넴의 존재 하에 성장을 저해하는 BLI 화합물의 능력으로서 관찰되었다. 시험 균주의 메로페넴 MIC는 32 내지 64 미만의 ㎍/㎖였다. 메로페넴은 시험 배지에서 8 ㎍/㎖로 존재하였다. 화합물은 최대 20 ㎍/㎖의 농도에서 시험되었다. 이 검정에서, 화합물의 역가는 8 ㎍/㎖의 메로페넴의 존재 하에 박테리아의 성장을 저해하는데 요구되는 최소 농도의 BLI(MPC@8)로서 보고되었다. 표 5는 OXA-72 및 OXA-23 카바페나마제를 과발현시키는 두 균주에 대한 메로페넴 강화작용의 BLI 역가(MPC@8)를 요약한다. 각 균주에 대한 메로페넴 MIC가 또한 제시된다.
실시예 30. 저해 활성도
정제된 A, C 및 D 부류 효소의 저해의 Ki값은 리포터 기질로서 나이트로세핀을 사용하여 분광광도법으로 결정되었다. 정제된 효소를 반응 완충제 중 각종 농도의 저해제와 혼합하고, 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 나이트로세핀을 첨가하고, 기질 절단 프로파일이 10분 동안 매10초마다 490㎚에서 기록되었다. 이들 실험의 결과는 표 6에 제시된다. 이들 실험은 기재된 화합물이 각종 β-락타마제를 향하여 광범위한 활성도를 갖는 저해제인 것을 확인해주었다.
정제된 B 부류 효소 NDM-1 및 IMP-1의 저해의 Ki값은 리포터 기질로서 이미페넴을 사용하여 분광광도법으로 결정되었다. 정제된 효소를 반응 완충제 중 각종 농도의 저해제와 혼합하고 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 이미페넴을 첨가하고, 기질 절단 프로파일이 37℃에서 30분 동안 매30초마다 294㎚에서 기록되었다. 이들 실험 결과는 표 7에 제시된다. 이들 실험은 기재된 화합물이 메탈로-베타-락타마제의 카바페넴 활성도를 저해하는 능력을 갖는 것을 더욱 확인해주었다.
실시예 31. BLI의 MexAB-OprM 의존적 유출물
MexAB-OprM 유출물 펌프에 의해 슈도모나스 아에루기노사로부터의 BLI의 유출물이 또한 평가되었다. KPC-2를 암호화하는 유전자를 발현하는 플라스미드를, 각각 MexAB-OprM을 과발현하거나 결여하는 슈도모나스 아에루기노사의 두 균주인 PAM1032 및 PAM1154에 도입하였다. KPC-2의 발현으로 인해, 두 균주는 바이아페넴에 대해 내성으로 되었다. 바이아페넴은 슈도모나스 아에루기노사의 유출물에 영향을 미치지 않고 두 균주는 32 ㎍/㎖의 동일한 바이아페넴 MIC를 가졌다. 이들 균주에서 바이아페넴을 강화시키는 BLI의 역가가 결정되었다. 역가는 바이아페넴의 MIC를 64-배, 32 ㎍/㎖에서부터 0.5 ㎍/㎖로 감소시키는 BLI의 능력 또는 MPC64로서 정의되었다. PAM1032/KPC-2(유출물 능통) 및 PAM1154/KPC-2(유출물 결여)에서의 각 BLI에 대한 MPC64값의 비는 표 8에 나타낸 바와 같이 유출물 지수(Efflux Index: EI)를 생성하도록 결정되었다.
이들 실험은, 기재된 화합물이 슈도모나스 아에루기노사로부터 MexAB-OprM 유출물 펌프에 의해 각종 정도로 영향을 미치고 MexAB-OprM 매개 유출물을 극복하는 것이 가능하다는 입증하였다.
실시예 32: 인간 혈청 내 화합물 13 전구약물의 안정성
13의 수종의 전구약물에 대한 가수분해율이 인간 혈청 및 인간 간 마이크로솜에서의 이들의 안정성을 측정함으로써 시험관내에서 평가되었다.
모든 혈청 안정성 실험은 1.5㎖ 에펜도르프 관에 95:5 물:아세토나이트릴 v/v 중 500 ㎍/㎖(10x 최종 농도)에서 10㎕의 시험 화합물을 분취함으로써 수행하였다. 각 관은 특정 시험: 0, 5, 10 또는 30분에 할당되었다. 관은 이어서 별도의 관 내 인간 혈청(Bioreclamations)과 함께 수욕에서 37℃로 가온시켰다. 사용된 혈청의 각각에 대한 혈청 에스테라제 활성도는 대조군으로서 비관련 에스터 전구약물을 검정함으로써 확립되었다. 반응을 개시시키기 위하여, 90㎕의 혈청을 반복-팁 피펫을 사용해서 모든 시점에 대해서 관에 첨가함으로써, 시험 화합물의 최종 농도를 50 ㎍/㎖로 그리고 아세토나이트릴의 최종 농도를 0.5% v/v로 만들었다. 각 시점에서, 반응을 중지시키고, 혈청 단백질을, 내부 표준으로서 25 ㎍/㎖ 다이클로페낙을 함유하는 동등한 용적의 냉 아세토나이트릴의 첨가를 통해서 석출시켰다. 이 혼합물을 이어서 와류처리하고 이어서 15,000 rpm에서 5분 동안 원심분리시켰다. 50㎕의 상청액을 이어서 유리 삽입물을 함유하는 호박색-유리 HPLC 바이알에서 100㎕의 물과 배합하고, 10.0㎕의 이 혼합물을 HPLC 상에 주입하였다.
혈청 안정성 실험에 대한 샘플 분석은, 286㎚(8㎚ 대역폭)에서의 흡광도를 모니터링하도록 설정된 다이오드 어레이 검출기가 장비된 Agilent 1100 바이너리 펌프 HPLC를 사용해서 수행되었다. 분리는, 5㎛ 입자를 가진 Waters XBridge BEH Shield 2.1x50㎜ 칼럼 및 Phenomenex Gemini 가드 칼럼 상에서 이동상 A에 대해서 수중 0.1% 트라이플루오로아세트산으로 그리고 이동상 B에 대해서 메탄올 중 0.1% 트라이플루오로아세트산으로 400 ㎕/분의 유량을 사용해서 달성되었다. 개시 조건은 80% 이동상 A, 20% 이동상 B였고, 10분에 분당 구배 6% 내지 80% B에 이어서, 개시 조건에서 재평형화를 수행하였다. 샘플은 특이성을 확보하기 위하여 적절한 블랭크와 함께 분석하였다.
크로마토그램은 시험 화합물이 활성으로 전환된 것을 확보하기 위하여 활성 약물(화합물 13)의 출현에 대해서 점검하였다. 활성 레이트는 다음과 같이 시험 화합물의 농도를 모니터링함으로써 결정되었다. 분석물에 대한 피크 면적은 내부 표준에 대한 피크 면적으로 나누어 면적비를 제공하였다. 각 시점에 대한 면적비는 시점 0에 대한 면적비로 나누어 각 시점에서 잔류하는 퍼센트를 제공하였다. 잔류 퍼센트 대 시간의 자연 대수는 마이크로소프트 엑셀을 사용해서 플로팅하고 선형 추세선에 적합화시켰다. 각 시험 화합물에 대한 반감기는 2의 자연 대수를 추세선의 기울기로 나누어서 추정하였다. 각 시험 화합물에 대한 잔류 퍼센트 및 계산된 반감기는 이하의 표 9에 제시된다.
실시예 33: 인간 간 마이크로솜(HLM) 내 화합물 13 전구약물의 안정성
모든 마이크로솜 안정성 실험은 시험 화합물을 3.3 mM MgCl2를 함유하는 50mM pH 7.4 인산칼륨 완충액 중에 2.00μM(2x 최종 농도)로 희석시킴으로써 수행하였다. 이어서 이 용액 50㎕를 하기 4개의 특정 시험에 대해서 시점단 2개씩 1.5㎖ 에펜도르프 관에 분취시켰다: 0, 5, 10 및 30분. 한편, 인간 간 마이크로솜(XenoTech, LLC)의 20.0 ㎎/㎖ 용액을 1.00 ㎎/㎖(2x 최종 농도)로 희석시켰다. 사용된 마이크로솜의 각 로트에 대한 에스테라제 활성도는 대조군으로서 비관련 에스터 전구약물을 검정함으로써 확립되었다. 이어서, 각 시점에 대한 에펜도르프 및 희석된 간 마이크로솜 둘 다를 수욕에서 37℃로 가온시켰다. 다른 보조인자-의존적효소(예컨대, CYP450 효소)에 의해 매개된 반응과 대조적으로 가수분해 반응만이 일어나는 것을 확인하기 위하여 보조인자(예컨대, NADPH)는 첨가하지 않았다.
반응을 개시시키기 위하여, 50㎕의 희석된 인간 간 마이크로솜을 반복-팁 피펫을 사용해서 모든 시점에 대해서 관에 첨가함으로써, 시험 화합물의 최종 농도를 1.00μM로 그리고 인간 간 마이크로솜의 최종 농도를 0.500 ㎎/㎖로 만들었다. 각 시점에서, 반응을 중지시키고, 단백질을, 내부 표준으로서 250 ng/㎖에서 비관련 에스터 전구약물을 함유하는 200㎕의 10:45:45 물:메탄올:아세토나이트릴 v/v/v의 첨가를 통해서 석출시켰다. 얻어진 혼합물을 와류처리하고 이어서 15,000 rpm에서 5분 동안 원심분리시키고, 이어서 100㎕의 상청액을 96-웰 플레이트로 옮기고, LC-MS 상에서의 분석에 대한 준비를 위하여 500㎕의 물과 배합하였다.
마이크로솜 안정성 실험에 대한 샘플 분석은 AB Sciex 3200 QTrap 질량 분광계에 결합된 Agilent 1100 바이너리 펌프 HPLC를 구비한 LEAP PAL 오토샘플러 상에서 20.0㎕ 주입을 사용해서 수행하였다. 분리는, 5㎛ 입자를 가진 Waters XBridge BEH Shield 2.1x50㎜ 칼럼 및 Phenomenex Gemini 가드 칼럼 상에서 이동상 A에 대해서 수중 0.1% 폼산으로 그리고 이동상 B에 대해서 아세토나이트릴 중 0.1% 폼산으로 400 ㎕/분의 유량을 사용해서 달성되었다. 구배는 목적하는 분할 및 가동 시간을 제공하기 위하여 필요에 따라서 조정하였다. 검출은 양의 모드였고; 소스 파라미터 및 부모-딸(parent-daughter) 이온 선택 기준은 적절한 검출 한계 및 신호-대-잡음비를 달성하기 위하여 각 화학식에 대해서 필요에 따라서 선택하였다. 샘플은 특이성을 확보하기 위하여 적절한 블랭크와 함께 분석하였다.
각 전구약물에 대한 가수분해율은 다음과 같이 시험 화합물의 농도를 모니터링함으로써 결정하였다. 분석물에 대한 피크 면적은 내부 표준에 대한 피크 면적으로 나누어 면적비를 제공하였다. 각 시점에서 2가지 반복물(replicate)에 대한 면적비는 시점 0에 대한 면적비로 나누어 각 시점에서 잔류하는 퍼센트를 제공하였다. 모든 반복물(replicate) 대한 잔류 퍼센트 대 시간의 자연 대수는 마이크로소프트 엑셀을 사용해서 플로팅하고 선형 추세선에 적합화시켰다. 각 시험 화합물에 대한 반감기는 2의 자연 대수를 추세선의 기울기로 나누어서 추정하였다. 각 시험 화합물에 대한 잔류 퍼센트 및 계산된 반감기는 이하의 표 10에 제시된다.
Claims (94)
- 하기 화학식 I 또는 II의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중,
Y1은 N 또는 CR4이고;
m은 0 또는 1의 정수이며;
(a)
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R1, R4, Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2-10 알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(b)
R3과 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R1, R2, Ra 및 Rb의 각각은 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(c)
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R3, R4, Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(d)
Ra와 Rb는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R1, R2, R3 및 R4의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(e)
Ra와 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R1, R2, R3 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 -Y5-(CH2)t-G이며;
t는 0 또는 1의 정수이고;
G는 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1-6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6- 10아릴 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R12로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, OH, -C(O)OR, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노, -N(OR8)R9, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티올, C-아미도, S-설폰아미도, CN, 설핀일, 설폰일 및 카복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)C2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)OC1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)OC2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4 알킬, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)OC1 -4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R12는 수소, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1-6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, 설피드릴, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc, -NRfS(O)2NRfORd 및 -(CH2)p-Y6-(CH2)qK로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Y2는 -O-, -S- 및 -NR9-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y3은 -OH, -SH 및 -NHR9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y4는 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y5는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg- 및 -NRg-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y5는 존재하지 않고;
Y6은 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg- 및 -NRf-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
K는 C-아미도; N-아미도; S-설폰아미도; N-설폰아미도; -NRfC(O)NRfRg; -NRfS(O)2NRfRg; -C(=NRe)Rc; -C(=NRe)NRfRg; -NRfCRc(=NRe); -NRfC(=NRe)NRfRg; C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴; 및 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
각각의 p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이다. - 제1항에 있어서, R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6 - 10아릴 및로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서, R은 -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴) 또는 -CR10R11OC(O)C2 - 8알콕시알킬인, 화합물.
- 제3항에 있어서, R의 상기 3 내지 7원 헤테로사이클릴은인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R은 -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)OC3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴) 또는 -CR10R11OC(O)OC2 - 8알콕시알킬인, 화합물.
- 제5항에 있어서, R의 상기 3 내지 7원 헤테로사이클릴인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R은 -CR10R11C(O)NR13R14인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R은 -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2 -3OC(O)C1-4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1 - 3OC(O)C1 -4 알킬 또는 -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)OC1 -4 알킬인, 화합물.
- 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia 또는 IIa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
. - 제10항에 있어서, 하기 화학식 Ib 또는 IIb의 구조를 갖는, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중, 각각의 J, L, M은 독립적으로 CR12 또는 N(질소)이다. - 제11항에 있어서, 하기 화학식 Ic 또는 IIc의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
. - 제11항 또는 제12항에 있어서, 각각의 J, L 및 M은 CR12인, 화합물.
- 제13항에 있어서, R12는 수소, 할로겐, C1-6 알콕시 또는 C1-6 할로알콕시인, 화합물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, J, L 및 M 중 적어도 하나는 N인, 화합물.
- 제15항에 있어서, M은 N인, 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하는, 화합물.
- 제17항에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴을 형성하는, 화합물.
- 제18항에 있어서, R2와 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 사이클로프로필, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵텐일, 테트라하이드로퓨란일, 또는 다이하이드로퓨란일을 형성하되, 이들의 각각은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되는, 화합물.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 하기 화학식 Id 또는 IId의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중, 사이클로프로필 모이어티는 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되는, 화합물. - 제20항에 있어서, 하기 화학식 Id-1, Id-2, IId-1 또는 IId-2의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 C1-6 하이드록시알킬인, 화합물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R3과 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하는, 화합물.
- 제24항에 있어서, R3과 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-7카보사이클릴을 형성하는, 화합물.
- 제25항에 있어서, R3과 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 사이클로프로필을 형성하는, 화합물.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인, 화합물.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -C(O)OR인, 화합물.
- 제29항에 있어서, R은 H인, 화합물.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -OH인, 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -O-인, 화합물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 -OH인, 화합물.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Y4는 -OH인, 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Y5는 존재하지 않고, t는 0이며, R5는 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아실, C-카복시, C-아미도, N-아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1-3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항에 있어서,
로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 하기 화학식 III 또는 IV의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중,
(a)
R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하고;
m은 0 또는 1의 정수이며; 그리고
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Rb는이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하거나; 또는
(b)
m은 1이고;
Ra 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하며;
각각의 R2 및 Rb는 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 -Y5-(CH2)t-G이며;
t는 0 또는 1의 정수이고;
G는 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1-6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되며;
A는 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6- 10아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R12로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리계이고;
R6은 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, OH, -C(O)OR, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노, -N(OR8)R9, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티올, C-아미도, S-설폰아미도, CN, 설핀일, 설폰일 및 카복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)C2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)OC1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)OC2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4 알킬, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)OC1 -4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R12는 수소, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬티올, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, 설피드릴, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc, -NRfS(O)2NRfORd, 및 -(CH2)p-Y6-(CH2)qK로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Y2는 -O-, -S-, 및 -NR9-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y3은 -OH, -SH, 및 -NHR9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y4는 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y5는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg-, 및 -NRg-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y5는 존재하지 않고;
Y6은 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg- 및 -NRf-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
K는 C-아미도; N-아미도; S-설폰아미도; N-설폰아미도; -NRfC(O)NRfRg; -NRfS(O)2NRfRg; -C(=NRe)Rc; -C(=NRe)NRfRg; -NRfCRc(=NRe); -NRfC(=NRe)NRfRg; C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C6-10 아릴; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴; C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴; 및 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 아미노, 할로겐, C-아미도, 및 N-아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환기로 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
각각의 p 및 q는 독립적으로 0 또는 1이다., 화합물. - 제37항에 있어서, R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6 - 10아릴 및로부터 선택되는, 화합물.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, 하기 화학식 IIIa 또는 IVa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중, 각각의 J, L, M은 독립적으로 CR12 또는 N이다., 화합물. - 제39항에 있어서, 하기 화학식 IIIb 또는 IVb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
. - 제39항 또는 제40항에 있어서, 각각의 J, L 및 M은 CR12인, 화합물.
- 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 할로겐, 또는 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소인, 화합물.
- 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -C(O)OR인, 화합물.
- 제44항에 있어서, R은 H인, 화합물.
- 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -OH인, 화합물.
- 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -O-인, 화합물.
- 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Y3은 -OH인, 화합물.
- 제37항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Y4는 -OH인, 화합물.
- 제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 수소, 할로겐 또는 C1-6 알콕시인, 화합물.
- 제37항에 있어서,
로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염. - 하기 화학식 V의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중,
Y1은 N 또는 CR4이고;
m은 0 또는 1의 정수이며;
r은 0 또는 1의 정수이고;
(a)
R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R1, R4, Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(b)
R3과 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R1, R2, Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc, 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(c)
R1과 R2는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R3, R4, Ra 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(d)
Ra와 Rb는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 및 3-10 원 헤테로사이클릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성하고, 그리고
R1, R2, R3 및 R4의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
(e)
Ra와 R4는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하고; 그리고
R1, R2, R3 및 Rb의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R5는 -Y5-(CH2)t-G이고;
t는 0 또는 1의 정수이며;
G는 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1-6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)OR 및 카복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되며;
n은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이고;
R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)C2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)OC1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)OC2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4 알킬, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)OC1 -4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7은 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
Y2는 -O-, -S-, 및 -NR9-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y5는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg- 및 -NRg-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y5는 존재하지 않고;
각각의 Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 그리고
각각의 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, 할로겐, 사이아노, 아미노, C-아미도, N-아미도, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rh 및 Ri는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성한다. - 제52항에 있어서, R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6 - 10아릴 및로부터 선택되는, 화합물.
- 제52항 또는 제53항에 있어서, 하기 화학식 Va의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
. - 제54항에 있어서, 하기 화학식 Vb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
. - 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 둘 다 H인, 화합물.
- 제52항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하는, 화합물.
- 제57항에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 C3-7카보사이클릴을 형성하는, 화합물.
- 제58항에 있어서, R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된 사이클로프로필을 형성하는, 화합물.
- 제52항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, r은 1이고, Rh 및 Ri는 둘 다 H인, 화합물.
- 제52항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -(CH2)nC(O)OR이고 n은 0인, 화합물.
- 제61항에 있어서, 하기 화학식 Vc의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중, 사이클로프로필 모이어티는 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환된다. - 제62항에 있어서, 하기 화학식 Vc-1 또는 Vc-2의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
. - 제52항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -O-인, 화합물.
- 제52항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -OH인, 화합물.
- 하기 화학식 VI의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중,
r은 0 또는 1의 정수이고;
(a)
R2 및 R3의 각각은 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 융합된 고리 또는 고리계를 형성하되, 이들 각각은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되며;
m은 0 또는 1의 정수이고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Ra와 Rb는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하되, 이들 각각은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되거나; 또는
(b)
m은 1이고;
Ra 및 R3은 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3- 7카보사이클릴 및 3-10 원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하되, 이들 각각은 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2 및 Rb는 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1-6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1- 6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1-6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1-3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 -Y5-(CH2)t-G이며;
t는 0 또는 1의 정수이고;
G는 H, 아미노, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환된 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환된 (C1-6 알콕시)C1-6 알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알켄일, 선택적으로 치환된 C2- 10알킨일, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 (C3- 7카보사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (3-10 원 헤테로사이클릴)C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 (C6- 10아릴)C1-6알킬, (C6- 10아릴)C1- 6알콕시, 선택적으로 치환된 (5-10 원 헤테로아릴)C1- 6알킬, 아실, C-카복시, O-카복시, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, -SRc, -C(O)(CH2)0- 3SRc, -C(O)(CH2)1- 3Rd, -NRfC(O)NRfRg, -NRfS(O)2NRfRg, -C(=NRe)Rc, -C(=NRe)NRfRg, -NRfCRc(=NRe), -NRfC(=NRe)NRfRg, -S(O)(CH2)1- 3Rc 및 -NRfS(O)2NRfORd로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R6은 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)OR 및 카복실산 등배전자체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 6으로부터 선택된 정수이며;
R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)C2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)OC1-9알킬, -CR10R11OC(O)OC3 - 7카보사이클릴, -CR10R11OC(O)O(3 내지 7원 헤테로사이클릴), -CR10R11OC(O)OC2 - 8알콕시알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6-10아릴, -CR10R11C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)NR13R14, -CR10R11OC(O)O(CH2)2-3OC(O)C1-4 알킬, -CR10R11OC(O)O(CH2)1 - 3C(O)OC1 -4 알킬, -CR10R11OC(O)(CH2)1-3OC(O)C1-4 알킬 및로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -OH, 선택적으로 치환된 C1-6 알콕시, 아미노 및 -N(OR8)R9로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R13 및 R14는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이며;
Y2는 -O-, -S- 및 -NR9-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y5는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O-, -CRfRg-, 및 -NRg-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Y5는 존재하지 않으며;
각각의 Rc, Rd, Re, Rf 및 Rg는 독립적으로 H, 할로겐, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
각각의 Rh 및 Ri는 독립적으로 H, 할로겐, 사이아노, 아미노, C-아미도, N-아미도, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C3-7 카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-10 원 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 및 선택적으로 치환된 5-10 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rh와 Ri는 이들이 부착되는 원자들과 함께 C3-7 카보사이클릴, 3-10 원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 및 5-10 원 헤테로아릴(각각 1개 이상의 R5로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 스피로환식 고리 또는 고리계를 형성한다. - 제66항에 있어서, R은 H, C1-9 알킬, -CR10R11OC(O)C1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)OC1 - 9알킬, -CR10R11OC(O)C6 - 10아릴, -CR10R11OC(O)OC6 - 10아릴 및로부터 선택되는, 화합물.
- 제66항 또는 제67항에 있어서, 하기 화학식 VIa의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
. - 제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rb는 둘 다 H인, 화합물.
- 제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, r은 1이고, Rh 및 Ri는 둘 다 H인, 화합물.
- 제66항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 -(CH2)nC(O)OR이고, n은 0인, 화합물.
- 제71항에 있어서, 하기 화학식 VIb의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
. - 제66항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -O-인, 화합물.
- 제66항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 -OH인, 화합물.
- 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염 또는 암모늄염인, 화합물.
- 제75항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염인, 화합물.
- 치료학적 유효량의 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제77항에 있어서, 추가의 약물을 더 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제78항에 있어서, 상기 추가의 약물은 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 및 항알러지제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제79항에 있어서, 상기 추가의 약물은 β-락탐 항세균제인, 약제학적 조성물.
- 제80항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아목시실린(Amoxicillin), 암피실린(Ampicillin)(피밤피실린(Pivampicillin), 헥타실린(Hetacillin), 바캄피실린(Bacampicillin), 메탐피실린(Metampicillin), 탈람피실린(Talampicillin)), 에피실린(Epicillin), 카베니실린(Carbenicillin)(카린다실린(Carindacillin)), 티카실린(Ticarcillin), 테모실린(Temocillin), 아즐로실린(Azlocillin), 피페라실린(Piperacillin), 메즐로실린(Mezlocillin), 메실리남(Mecillinam)(피브메실리남(Pivmecillinam)), 설베니실린(Sulbenicillin), 벤질페니실린(G), 클로메토실린(Clometocillin), 벤자틴 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 아지도실린(Azidocillin), 페나메실린(Penamecillin), 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린(Propicillin), 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린(Pheneticillin), 클록사실린(Cloxacillin)(디클록사실린(Dicloxacillin), 플루클록사실린(Flucloxacillin)), 옥사실린(Oxacillin), 메티실린(Meticillin), 나프실린(Nafcillin), 파로페넴(Faropenem), 토모페넴(Tomopenem), 라주페넴(Razupenem), 세파졸린(Cefazolin), 세파세트릴(Cefacetrile), 세파드록실(Cefadroxil), 세팔렉신(Cefalexin), 세팔로글라이신(Cefaloglycin), 세팔로늄(Cefalonium), 세팔로리딘(Cefaloridine), 세팔로틴(Cefalotin), 세파피린(Cefapirin), 세파트리진(Cefatrizine), 세파제돈(Cefazedone), 세파자플루르(Cefazaflur), 세프라딘(Cefradine), 세프록사딘(Cefroxadine), 세프테졸(Ceftezole), 세파클로르(Cefaclor), 세파만돌(Cefamandole), 세프미녹스(Cefminox), 세포니시드(Cefonicid), 세포라나이드(Ceforanide), 세포티암(Cefotiam), 세프프로질(Cefprozil), 세프부페라존(Cefbuperazone), 세푸록심(Ce퓨로xime), 세푸조남(Cefuzonam), 세폭시틴(Cefoxitin), 세포테탄(Cefotetan), 세프메타졸(Cefmetazole), 로라카베프(Loracarbef), 세픽심(Cefixime), 세프트리악손(Ceftriaxone), 세프카펜(Cefcapene), 세프달록심(Cefdaloxime), 세프디니어(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 세페타메트(Cefetamet), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포페라존(Cefoperazone), 세포탁심(Cefotaxime), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프피라마이드(Cefpir아마이드), 세프포독심(Cefpodoxime), 세프술로딘(Cefsulodin), 세프테람(Cefteram), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티올렌(Ceftiolene), 세프티족심(Ceftizoxime), 플로목세프(Flomoxef), 라타목세프(Latamoxef), 세페핌(Cefepime), 세포조프란(Cefozopran), 세프피롬(Cefpirome), 세프퀴놈(Cefquinome), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프타롤린(Ceftaroline), CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, 세프티오푸르(Ceftiofur), 세프퀴놈(Cefquinome), 세포벡신(Cefovecin), RWJ-442831, RWJ-333441 및 RWJ-333442로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제80항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 세프타지딤(Ceftazidime), 바이아페넴(Biapenem), 도리페넴(Doripenem), 에르타페넴(Ertapenem), 이미페넴(Imipenem), 메로페넴(Meropenem), 테비페넴(Tebipenem), 테비페넴 피복실(Tebipenem pivoxil), 아파페넴(Apapenem) 및 파니페넴(Panipenem)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제80항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아즈트레오남, 티게모남, BAL30072, SYN 2416 및 카루모남(Carumonam)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법법.
- 제84항에 있어서, 상기 대상체에게 추가의 약물을 투여하는 단계를 더 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제85항에 있어서, 상기 추가의 약물은 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제 또는 항알러지제인, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제86항에 있어서, 상기 추가의 약물은 β-락탐 항세균제인, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제87항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아목시실린, 암피실린(피밤피실린, 헥타실린, 바캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린), 에피실린, 카베니실린(카린다실린), 티카실린, 테모실린, 아즐로실린, 피페라실린, 메즐로실린, 메실리남(피브메실리남), 설베니실린, 벤질페니실린(G), 클로메토실린, 벤자틴, 벤질페니실린, 프로카인 벤질페니실린, 아지도실린, 페나메실린, 페녹시메틸페니실린(V), 프로피실린, 벤자틴 페녹시메틸페니실린, 페네티실린, 클록사실린(디클록사실린, 플루클록사실린), 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 파로페넴, 토모페넴, 라주페넴, 세파졸린, 세파세트릴, 세파드록실, 세팔렉신, 세팔로글라이신, 세팔로늄, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세파피린, 세파트리진, 세파제돈, 세파자플루르, 세프라딘, 세프록사딘, 세프테졸, 세파클로르, 세파만돌, 세프미녹스, 세포니시드, 세포라나이드, 세포티암, 세프프로질, 세프부페라존, 세푸록심, 세푸조남, 세폭시틴, 세포테탄, 세프메타졸, 로라카베프, 세픽심, 세프트리악손, 세프카펜, 세프달록심, 세프디니어, 세프디토렌, 세페타메트, 세프메녹심, 세포디짐, 세포페라존, 세포탁심, 세프피미졸, 세프피라마이드, 세프포독심, 세프술로딘, 세프테람, 세프티부텐, 세프티올렌, 세프티족심, 플로목세프, 라타목세프, 세페핌, 세포조프란, 세프피롬, 세프퀴놈, 세프토비프롤, 세프타롤린, CXA-101, RWJ-54428, MC-04,546, ME1036, 세프티오푸르, 세프퀴놈, 세포벡신, RWJ-442831, RWJ-333441 및 RWJ-333442로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제87항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 세프타지딤, 바이아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴, 테비페넴, 테비페넴 피복실, 아파페넴 및 파니페넴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제87항에 있어서, 상기 β-락탐 항세균제는 아즈트레오남, 티게모남, BAL30072, SYN 2416 및 카루모남으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제84항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 포유동물인, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제91항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제84항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염은 슈도모나스 아시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 에어로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로피덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로피덴시아 스투아르티(Providencia stuartii), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 보데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 보데텔라 파라 페르투시스(Bordetella para pertussis), 보데텔라 브론치셉티카(Bordetella bronchiseptica), 헤모필루스 두크레이(Haemophilus ducreyi), 파스테우렐라 물토시다(Pasteurella multocida), 파스테우렐라 해몰리티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타할리스(Branhamella catarrhalis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 킨젤라(Kingella), 가드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 3452A 호몰로지군(Bacteroides 3452A homology group), 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile), 마이코박테륨 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테륨 아비움(Mycobacterium avium), 마이코박테륨 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare), 마이코박테륨 레프래(Mycobacterium leprae), 코리네박테륨 디프테리아(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테륨 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 파이오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로박터 패시움(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로피티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이쿠스 아종. 하이쿠스(Staphylococcus hyicus subsp . hyicus), 스타필로코커스 헤몰리티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis) 및 스타필로코커스 사카롤리티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
- 제84항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감염은 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 프로인디(Citrobacter freundii), 살모넬라 티피무륨(Salmonella typhimurium), 살모넬라 티피(Salmonella typhi), 살모넬라 파라티피(Salmonella paratyphi), 살모넬라 엔테리티디스(Salmonella enteritidis), 시겔라 디센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 에어로제네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 해몰리티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투버쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 헤모필루스 파라인플루엔자(Haemophilus parainfluenzae), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 파라헤몰리티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 캄필로박터 페투스(Campylobacter fetus), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 캄필로박터 콜라이(Campylobacter coli), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 비브리오 파라헤몰리티쿠스, 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노시토제네스(Listeria monocytogenes), 나이세리아 고노로이애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌기티디스(Neisseria meningitidis), 모락셀라(Moraxella), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게티이(Bacteroides eggerthii) 및 박테로이데스 스플란치니쿠스(Bacteroides splanchnicus)로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아를 포함하는, 박테리아 감염을 치료하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662357165P | 2016-06-30 | 2016-06-30 | |
| US62/357,165 | 2016-06-30 | ||
| PCT/US2017/039787 WO2018005662A1 (en) | 2016-06-30 | 2017-06-28 | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190025953A true KR20190025953A (ko) | 2019-03-12 |
| KR102403296B1 KR102403296B1 (ko) | 2022-05-27 |
Family
ID=60785544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020197003015A Active KR102403296B1 (ko) | 2016-06-30 | 2017-06-28 | 보론산 유도체 및 이의 치료적 용도 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US10294249B2 (ko) |
| EP (1) | EP3478693B1 (ko) |
| JP (1) | JP7060245B2 (ko) |
| KR (1) | KR102403296B1 (ko) |
| CN (1) | CN109415386B (ko) |
| AU (1) | AU2017290060B2 (ko) |
| BR (1) | BR112018077015B1 (ko) |
| CA (1) | CA3026582A1 (ko) |
| CL (1) | CL2018003681A1 (ko) |
| CO (1) | CO2018013978A2 (ko) |
| DK (1) | DK3478693T3 (ko) |
| ES (1) | ES2894251T3 (ko) |
| IL (1) | IL263450B (ko) |
| MX (1) | MX389349B (ko) |
| MY (1) | MY196909A (ko) |
| PH (1) | PH12018502747A1 (ko) |
| PL (1) | PL3478693T3 (ko) |
| PT (1) | PT3478693T (ko) |
| SA (1) | SA518400742B1 (ko) |
| SG (1) | SG11201811549UA (ko) |
| UA (1) | UA124464C2 (ko) |
| WO (1) | WO2018005662A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201808327B (ko) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102205755B1 (ko) | 2010-08-10 | 2021-01-22 | 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 | 고리형 보론산 에스터 유도체의 결정 형태 |
| US9040504B2 (en) | 2013-01-10 | 2015-05-26 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| RU2686740C2 (ru) | 2014-06-11 | 2019-04-30 | Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. | Ингибиторы бета-лактамазы |
| US10662205B2 (en) | 2014-11-18 | 2020-05-26 | Qpex Biopharma, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2016149393A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| CN108472284A (zh) | 2015-09-11 | 2018-08-31 | 维纳拓尔斯制药公司 | β-内酰胺酶抑制剂 |
| EP3478693B1 (en) | 2016-06-30 | 2021-07-21 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| JOP20190188A1 (ar) | 2017-02-01 | 2019-08-01 | Rempex Pharmaceuticals Inc | جهاز وعملية تدفق مستمرة لإنتاج مشتق حمض بورونيك |
| SG11201908181XA (en) | 2017-03-06 | 2019-10-30 | Venatorx Pharmaceuticals Inc | Solid forms and combination compositions comprising a beta-lactamase inhibitor and uses thereof |
| WO2018218154A1 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
| CN110959008A (zh) | 2017-05-26 | 2020-04-03 | 维纳拓尔斯制药公司 | 青霉素结合蛋白抑制剂 |
| BR112020007138B1 (pt) | 2017-10-11 | 2023-03-21 | Qpex Biopharma, Inc | Derivados de ácido borônico, métodos de síntese, composição farmacêutica e uso dos mesmos |
| JP7329260B2 (ja) * | 2018-04-20 | 2023-08-18 | キューペックス バイオファーマ， インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 |
| WO2019226931A1 (en) | 2018-05-25 | 2019-11-28 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
| MA54319A (fr) * | 2018-11-29 | 2021-10-06 | Venatorx Pharmaceuticals Inc | Compositions mixtes comprenant un inhibiteur de bêta-lactamase et leurs utilisations |
| WO2020257306A1 (en) | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| TW202123945A (zh) * | 2019-09-13 | 2021-07-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 具有抗菌作用的醫藥組成物 |
| KR20220088736A (ko) | 2019-10-25 | 2022-06-28 | 스미토모 파마 가부시키가이샤 | 신규 치환 축환형 화합물 |
| CN116034109A (zh) * | 2020-03-18 | 2023-04-28 | Qpex生物制药有限公司 | 硼酸衍生物及其治疗用途 |
| IL297458A (en) * | 2020-05-05 | 2022-12-01 | Qpex Biopharma Inc | Boronic acid derivatives and their synthesis, polymorphic forms and medicinal uses |
| WO2022037680A1 (zh) | 2020-08-20 | 2022-02-24 | 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 | 硼酸类化合物 |
| CN117157078A (zh) * | 2021-04-05 | 2023-12-01 | Qpex生物制药有限公司 | 头孢布烯给药方案 |
| AU2022257156A1 (en) | 2021-04-13 | 2023-11-16 | Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. | BORIC ACID DERIVATIVE ACTING AS β-LACTAMASE INHIBITOR |
| CN113150022B (zh) * | 2021-04-23 | 2022-12-06 | 四川大学 | 3-取代五元环状硼酸酯衍生物及其药物组合物和制药用途 |
| TW202317085A (zh) * | 2021-10-19 | 2023-05-01 | 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 | 三環類硼酸衍生物及其製備方法和應用 |
| WO2023155869A1 (zh) * | 2022-02-18 | 2023-08-24 | 辉诺生物医药科技（杭州）有限公司 | 新的硼酸类化合物的晶型及其制备方法 |
| CN114716465B (zh) * | 2022-05-06 | 2024-05-24 | 上海中医药大学 | 一种双环硼酸酯类化合物的制备方法及其应用 |
| GB202306835D0 (en) | 2023-05-09 | 2023-06-21 | Adjutec Pharma As | Therapy |
| WO2025119216A1 (zh) * | 2023-12-04 | 2025-06-12 | 珠海联邦制药股份有限公司 | 硼酸类β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010130708A9 (en) * | 2009-05-12 | 2011-01-13 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Beta-lactamase inhibitors |
| KR20130099923A (ko) * | 2010-08-10 | 2013-09-06 | 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 | 고리형 보론산 에스터 유도체 및 이의 치료상 용도 |
| KR20150109348A (ko) * | 2012-12-07 | 2015-10-01 | 베나토알엑스 파마슈티컬스, 인크. | 베타-락타마제 억제제 |
| WO2016003929A1 (en) * | 2014-07-01 | 2016-01-07 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (108)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3686398A (en) * | 1970-07-20 | 1972-08-22 | Chevron Res | 10,9-boroxarophenanthrene as fungicides |
| US4194047A (en) | 1975-11-21 | 1980-03-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted N-methylene derivatives of thienamycin |
| US4260543A (en) | 1978-07-03 | 1981-04-07 | Merck & Co., Inc. | Crystalline N-formimidoyl thienamycin |
| US4409214A (en) | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4353807A (en) * | 1981-03-24 | 1982-10-12 | Mobil Oil Corporation | Lubricants and fuels containing boroxarophenanthrene compounds |
| FR2573070B1 (fr) | 1984-11-13 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de composes carbonyles |
| US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
| CA1283404C (en) | 1986-07-01 | 1991-04-23 | Shigeru Sanai | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents |
| ZA893284B (en) | 1988-05-04 | 1990-03-28 | Igen Inc | Peptide analogs and their use as haptens to elicit catalytic antibodies |
| US5442100A (en) | 1992-08-14 | 1995-08-15 | The Procter & Gamble Company | β-aminoalkyl and β-N-peptidylaminoalkyl boronic acids |
| US5888998A (en) | 1997-04-24 | 1999-03-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 2-oxo-1-azetidine sulfonic acid derivatives as potent β-lactamase inhibitors |
| WO1998056392A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Northwestern University | INHIBITORS OF β-LACTAMASES AND USES THEREFOR |
| US6184363B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-02-06 | Northwestern University | Inhibitors of β-lactamases and uses therefor |
| WO2000035905A1 (en) | 1998-12-16 | 2000-06-22 | Northwestern University | INHIBITORS OF β-LACTAMASES AND USES THEREFOR |
| AU3124300A (en) | 1998-12-16 | 2000-07-03 | Northwestern University | Inhibitors of beta-lactamases and uses therefor |
| CZ20021038A3 (cs) | 1999-09-25 | 2002-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Piperazinové deriváty jako antagonisté 5-HT1B |
| AU762935B2 (en) | 1999-10-28 | 2003-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel succinic acid metallo-beta-lactamase inhibitors and their use in treating bacterial infections |
| WO2002022137A1 (en) | 2000-09-12 | 2002-03-21 | Shoichet Brian K | β-LACTAM ANALOGS AND USES THEREFOR |
| US6916803B2 (en) | 2000-09-14 | 2005-07-12 | Pantherix, Ltd. | 3-(Heteroaryl acetamido)-2-oxo-azetidine-1-sulfonic acids derivatives as antibacterial agents |
| AU2002243508A1 (en) | 2001-01-10 | 2002-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company Patent Department | Alpha-aminoboronic acids prepared by novel synthetic methods |
| DE10118698A1 (de) | 2001-04-17 | 2002-11-07 | Jerini Ag | Verfahren zur Immobilisierung und damit hergestellte Anordnungen von Verbindungen auf einer planaren Oberfläche |
| AU2002360732A1 (en) * | 2001-12-26 | 2003-07-24 | Guilford Pharmaceuticals | Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv |
| FR2835186B1 (fr) | 2002-01-28 | 2006-10-20 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases |
| JP2003229277A (ja) | 2002-02-04 | 2003-08-15 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 発光素子材料およびそれを用いた発光素子並びに装置 |
| AUPS065102A0 (en) | 2002-02-20 | 2002-03-14 | Unisearch Limited | Fluorous acetalation |
| KR100863667B1 (ko) | 2002-09-11 | 2008-10-15 | 가부시끼가이샤 구레하 | 아민 화합물 및 그 용도 |
| KR101002822B1 (ko) | 2002-10-30 | 2010-12-21 | 스미또모 가가꾸 가부시키가이샤 | 고분자 화합물 및 이를 이용한 고분자 발광 소자 |
| US7439253B2 (en) | 2002-12-06 | 2008-10-21 | Novexel | Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors |
| US7271186B1 (en) | 2002-12-09 | 2007-09-18 | Northwestern University | Nanomolar β-lactamase inhibitors |
| AU2003300358A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Migenix Corp. | Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto |
| TW200418791A (en) | 2003-01-23 | 2004-10-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome |
| JP4233365B2 (ja) | 2003-03-25 | 2009-03-04 | 三井化学株式会社 | アザジオール錯体化合物、及び該化合物を用いる光記録媒体 |
| US7842941B2 (en) | 2003-10-06 | 2010-11-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Aromatic compound |
| ATE369370T1 (de) | 2003-10-10 | 2007-08-15 | Pfizer Prod Inc | Substituierte 2h-(1,2,4)triazolo(4,3-a)pyrazine als gsk-3-inhibitoren |
| AR046778A1 (es) * | 2003-11-12 | 2005-12-21 | Phenomix Corp | Compuestos heterociclicos de acido boronico. metodos de obtencion y composiciones farmaceuticas. |
| TW200600494A (en) | 2004-03-08 | 2006-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Bisphenyl compounds useful as vitamin d3 receptor agonists |
| US20060019116A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-01-26 | Eastman Kodak Company | White electroluminescent device with anthracene derivative host |
| TW200618820A (en) | 2004-11-05 | 2006-06-16 | Alza Corp | Liposome formulations of boronic acid compounds |
| US20060178357A1 (en) | 2005-02-10 | 2006-08-10 | Buynak John D | Chphalosporin-derived mercaptans as inhibitors of serine and metallo-beta-lactamases |
| SI2987796T1 (sl) | 2005-02-16 | 2018-11-30 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Halogen-substituirani boronoftalidi za zdravljenje okužb |
| WO2006091771A2 (en) | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of rosuvastatin |
| US9184428B2 (en) | 2005-03-15 | 2015-11-10 | Uchicago Argonne Llc | Non-aqueous electrolytes for lithium ion batteries |
| US7825139B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| TW200734311A (en) | 2005-11-21 | 2007-09-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| PT2308874E (pt) | 2005-12-07 | 2013-04-26 | Basilea Pharmaceutica Ag | Monobactamas ligadas por pontes, úteis como inibidores de beta-lactamase |
| PT1988779E (pt) | 2006-02-16 | 2015-09-04 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Moléculas pequenas contendo boro como agentes antiinflamatórios |
| JP2010504967A (ja) | 2006-09-27 | 2010-02-18 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 新規なβ−ラクタマーゼ阻害剤 |
| KR101320718B1 (ko) | 2007-03-23 | 2013-10-21 | 바실리어 파마슈티카 아게 | 세균 감염 치료용 조합 약제 |
| JP2010534240A (ja) * | 2007-07-23 | 2010-11-04 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ イリノイ | ボロン酸の反応性の調節系 |
| CN101939053A (zh) * | 2007-09-06 | 2011-01-05 | 默沙东公司 | 可溶性的鸟苷酸环化酶活化剂 |
| GB0719366D0 (en) | 2007-10-03 | 2007-11-14 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| US20100120715A1 (en) | 2007-11-13 | 2010-05-13 | Burns Christopher J | Beta-lactamase inhibitors |
| EA201000774A1 (ru) | 2007-11-13 | 2010-12-30 | Новартис Интернэшнл Фармасьютикл Лтд. | Ингибиторы бета-лактамазы |
| PT2231667E (pt) | 2008-01-18 | 2013-12-13 | Merck Sharp & Dohme | Inibidores de beta-lactamase |
| US8129398B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | HIV integrase inhibitors |
| US20100256092A1 (en) | 2008-05-12 | 2010-10-07 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| WO2009139834A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Poniard Pharmaceuticals, Inc. | Bioactive compounds for treatment of cancer and neurodegenerative diseases |
| WO2010075286A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-07-01 | University Of Washington | MOLECULAR ACTIVATORS OF THE Wnt/β-CATENIN PATHWAY |
| WO2010097675A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Dhanuka Laboratories Ltd. | An improved preparation process for cefpodoxime proxetil |
| WO2010104818A1 (en) * | 2009-03-09 | 2010-09-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| CA2764785C (en) | 2009-06-08 | 2015-10-27 | California Capital Equity, Llc | Triazine derivatives and their therapeutical applications |
| WO2011017125A1 (en) | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted boron-containing molecules |
| EP2539348A4 (en) | 2010-02-26 | 2013-07-24 | Gary Igor Dmitrienko | CEPHALOSPORIN DERIVATIVES AS BETA LACTAMASE HEMMER AND COMPOSITIONS THEREFOR AND METHOD FOR THEIR USE |
| US8513218B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-08-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid |
| US20110288063A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Novel fused bridged bicyclic heteroaryl substituted 6-alkylidene penems as potent beta-lactamase inhibitors |
| US8822516B2 (en) | 2010-06-10 | 2014-09-02 | Technion Research & Development Foundation Limited | Process for the preparation of iodides |
| DK2632927T3 (en) | 2010-10-26 | 2016-04-11 | Mars Inc | Boronates AS ARGINSASEINHIBITORER |
| AU2011329486A1 (en) | 2010-11-18 | 2013-04-18 | Glaxo Group Limited | Compounds |
| EP2487159A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-15 | MSD Oss B.V. | RorgammaT inhibitors |
| EP2508506A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-10 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Preparation of sitagliptin intermediates |
| CN102320960A (zh) | 2011-08-02 | 2012-01-18 | 安徽东健化工科技有限公司 | 一种6-氟水杨酸的制备方法 |
| US9012491B2 (en) | 2011-08-31 | 2015-04-21 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2013053372A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Therabor Pharmaceuticals | Boronic acid inhibitors of beta-lactamases |
| WO2013056163A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | The Regents Of The University Of California | Beta-lactamase inhibitors |
| MX352652B (es) | 2011-12-22 | 2017-12-04 | Ares Trading Sa | Inhibidores de inmunoproteasoma selectivos de derivados del acido alfa-amino boronico. |
| US20150018311A1 (en) | 2012-01-09 | 2015-01-15 | University of Tromsø | Therapeutic boron-containing compounds |
| EP2615080A1 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-17 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Preparation of Optically Pure ß-Amino Acid Type Active Pharmaceutical Ingredients and Intermediates thereof |
| WO2013122888A2 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating bacterial infections |
| US9156858B2 (en) | 2012-05-23 | 2015-10-13 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| US10561675B2 (en) | 2012-06-06 | 2020-02-18 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9101638B2 (en) | 2013-01-04 | 2015-08-11 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2014107536A1 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9241947B2 (en) | 2013-01-04 | 2016-01-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| WO2014107535A1 (en) | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9040504B2 (en) | 2013-01-10 | 2015-05-26 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| US9944658B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-17 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| SG11201506875YA (en) | 2013-03-15 | 2015-09-29 | Intrexon Corp | Boron-containing diacylhydrazines |
| HUE046836T2 (hu) | 2014-05-05 | 2020-03-30 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Boronát sók szintézise és alkalmazásuk |
| US9687497B1 (en) | 2014-05-05 | 2017-06-27 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| EA201691988A1 (ru) | 2014-05-19 | 2017-06-30 | Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. | Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение |
| RU2686740C2 (ru) | 2014-06-11 | 2019-04-30 | Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. | Ингибиторы бета-лактамазы |
| US9511142B2 (en) | 2014-06-11 | 2016-12-06 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| WO2016065282A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Nasal formulation, nasal kit, and method for enhancing nasal nitric oxide (no) levels |
| US10662205B2 (en) | 2014-11-18 | 2020-05-26 | Qpex Biopharma, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
| US20170252351A1 (en) | 2015-01-24 | 2017-09-07 | Wockhardt Limited | Antibacterial Compositions |
| WO2016149393A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| EP3285776B1 (en) | 2015-04-24 | 2022-12-21 | Melinta Therapeutics, Inc. | Dosage regimen of vaborbactam and meropenem for treating bacterial infections in subjects with reduced renal function |
| WO2017100537A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| EP3478693B1 (en) | 2016-06-30 | 2021-07-21 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| EP3484472A1 (en) | 2016-07-14 | 2019-05-22 | Achaogen, Inc. | Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections |
| SMT202200397T1 (it) | 2016-09-16 | 2022-11-18 | Entasis Therapeutics Ltd | Composti inibitori di beta-lattamasi |
| US10085999B1 (en) | 2017-05-10 | 2018-10-02 | Arixa Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors and uses thereof |
| BR112020007138B1 (pt) | 2017-10-11 | 2023-03-21 | Qpex Biopharma, Inc | Derivados de ácido borônico, métodos de síntese, composição farmacêutica e uso dos mesmos |
| WO2019093450A1 (ja) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | 塩野義製薬株式会社 | ジアザビシクロオクタン誘導体 |
| JP7329260B2 (ja) | 2018-04-20 | 2023-08-18 | キューペックス バイオファーマ， インコーポレイテッド | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 |
| MA54319A (fr) | 2018-11-29 | 2021-10-06 | Venatorx Pharmaceuticals Inc | Compositions mixtes comprenant un inhibiteur de bêta-lactamase et leurs utilisations |
| WO2020257306A1 (en) | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
| BR112022001344A2 (pt) | 2019-08-29 | 2022-06-07 | Arixa Pharmaceuticals Inc | Combinações de antibióticos beta-lactâmicos administrados por via oral e derivados de avibactam para tratamento de infecções bacterianas |
-
2017
- 2017-06-28 EP EP17821161.1A patent/EP3478693B1/en active Active
- 2017-06-28 WO PCT/US2017/039787 patent/WO2018005662A1/en active Application Filing
- 2017-06-28 AU AU2017290060A patent/AU2017290060B2/en active Active
- 2017-06-28 US US15/636,424 patent/US10294249B2/en active Active
- 2017-06-28 ES ES17821161T patent/ES2894251T3/es active Active
- 2017-06-28 UA UAA201812390A patent/UA124464C2/uk unknown
- 2017-06-28 PL PL17821161T patent/PL3478693T3/pl unknown
- 2017-06-28 MY MYPI2018002676A patent/MY196909A/en unknown
- 2017-06-28 KR KR1020197003015A patent/KR102403296B1/ko active Active
- 2017-06-28 JP JP2018565257A patent/JP7060245B2/ja active Active
- 2017-06-28 DK DK17821161.1T patent/DK3478693T3/da active
- 2017-06-28 MX MX2018015892A patent/MX389349B/es unknown
- 2017-06-28 BR BR112018077015-9A patent/BR112018077015B1/pt active IP Right Grant
- 2017-06-28 CN CN201780041247.XA patent/CN109415386B/zh active Active
- 2017-06-28 CA CA3026582A patent/CA3026582A1/en active Pending
- 2017-06-28 PT PT17821161T patent/PT3478693T/pt unknown
- 2017-06-28 SG SG11201811549UA patent/SG11201811549UA/en unknown
-
2018
- 2018-12-03 IL IL263450A patent/IL263450B/en unknown
- 2018-12-10 ZA ZA2018/08327A patent/ZA201808327B/en unknown
- 2018-12-19 CL CL2018003681A patent/CL2018003681A1/es unknown
- 2018-12-21 PH PH12018502747A patent/PH12018502747A1/en unknown
- 2018-12-21 CO CONC2018/0013978A patent/CO2018013978A2/es unknown
- 2018-12-25 SA SA518400742A patent/SA518400742B1/ar unknown
-
2019
- 2019-04-08 US US16/378,323 patent/US10570159B2/en active Active
-
2020
- 2020-02-18 US US16/793,965 patent/US11180512B2/en active Active
-
2021
- 2021-11-05 US US17/520,365 patent/US11999759B2/en active Active
-
2024
- 2024-04-17 US US18/638,558 patent/US20250034175A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010130708A9 (en) * | 2009-05-12 | 2011-01-13 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Beta-lactamase inhibitors |
| KR20130099923A (ko) * | 2010-08-10 | 2013-09-06 | 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 | 고리형 보론산 에스터 유도체 및 이의 치료상 용도 |
| KR20150109348A (ko) * | 2012-12-07 | 2015-10-01 | 베나토알엑스 파마슈티컬스, 인크. | 베타-락타마제 억제제 |
| WO2016003929A1 (en) * | 2014-07-01 | 2016-01-07 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11999759B2 (en) | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof | |
| JP6700203B2 (ja) | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 | |
| JP6672176B2 (ja) | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 | |
| KR20150103270A (ko) | 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도 | |
| US20190211037A1 (en) | Boronic acid derivatives and their therapeutic uses in antimicrobial treatment | |
| KR20150103269A (ko) | 보론산 유도체 및 그의 치료적 용도 | |
| JP7651203B2 (ja) | ボロン酸誘導体およびその治療的使用 | |
| WO2016081297A1 (en) | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof | |
| RU2773346C2 (ru) | Производные бороновой кислоты и их терапевтические применения | |
| HK40045753A (en) | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof | |
| HK40045753B (en) | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof | |
| NZ749864A (en) | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 20190129 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20200625 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20211122 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 20220427 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 20220525 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 20220525 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration |