TW202123945A

TW202123945A - 具有抗菌作用的醫藥組成物

Info

Publication number: TW202123945A
Application number: TW109131135A
Authority: TW
Inventors: 増田真奈美
Original assignee: 日商鹽野義製藥股份有限公司
Priority date: 2019-09-13
Filing date: 2020-09-10
Publication date: 2021-07-01
Also published as: WO2021049600A1

Abstract

本發明提供對於各種β-內醯胺酶產生菌有效的醫藥組成物。

本發明係提供一種組合式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽，及式(II)或(III)表示之化合物或此等之製藥上容許之鹽的醫藥組成物。

Description

具有抗菌作用的醫藥組成物

本發明係有關細菌感染症治療或預防用的醫藥。更詳細而言，係有關組合頭孢地爾(cefiderocol)及具有硼酸構造之β-內醯胺酶抑制劑之具有抗菌作用的醫藥。

至今己開發各種β-內醯胺藥，β-內醯胺藥於臨床上成為非常重要之抗菌藥。惟，藉由產生將β-內醯胺藥分解之β-內醯胺酶，導至對於β-內醯胺藥產生抗藥性之菌種增加。

根據安布勒(Ambler)之分子分類法，β-內醯胺酶可分為4大類。亦即為類別A(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型等)、類別B(NDM型、IMP型、VIM型、L-1型等)、類別C(AmpC型、ADC型等)、類別D(OXA型等)。已知此等中類別A，C，D型大致分為絲胺酸-β-內醯胺酶及類別B型大致分為金屬-β-內醯胺酶，藉由各個不同機制將β-內醯胺藥水解。

近年來除了擴大基質區之類別A型(ESBL)之外，將碳青黴烯藥分解之類別A(KPC型等)或類別D(OXA-48等)絲胺酸-β-內醯胺酶及類別B金屬-β-內醯胺酶稱為碳青黴烯酶，藉由此等之產生，於包含對於革蘭氏陰性菌感染症治療賦予重要位置之碳青黴烯系抗菌藥之幾乎所有β-內醯胺藥有高度抗藥性化之革蘭氏陰性菌存在，成為臨床上之問題。

頭孢地爾(Cefiderocol)為頭孢子菌素系抗菌劑，為式(I)表示之化合物：

亦稱為S-649266、(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2-羧基丙烷-2-基)氧基]亞胺基}乙醯胺]-3-({1-[2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基]吡咯啶-1-鎓-1-基}甲基)-8-側氧基-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。於本專利申請人之專利文獻1中記載有頭孢地爾以甜菜鹼之形態揭示，由於具有廣範圍之抗菌譜，尢其是對於β-內醯胺酶產生菌顯示強抗菌活性，作為感染症之治療或預防劑有用。

於非專利文獻1有報告指出頭孢地爾為對於產生ESBL或碳青黴烯酶之革蘭氏陰性菌以單劑顯示抗菌活性之頭孢子菌素系β-內醯胺抗菌藥，對於產生包含KPC或NDM之各種(類別A，B，C，D)β-內醯胺酶之腸內細菌科細菌、綠膿桿菌或不動桿菌(Acinetobacter)之多數革蘭氏陰性菌具有強抗菌活性者。惟，於非專利文獻2有報告指出於全球監控(Global surveillance)中，此等菌株中亦有不少頭孢地爾低感受性株存在，為了治療藉由此等多重抗藥菌株之感染症，必需有改善頭孢地爾之抗菌活性之手段等新的治療藥。

已知含有β-內醯胺抗菌藥(具有1個或複數個β-內醯胺骨架之抗菌藥，例如盤尼西林系、碳青黴烯系、頭孢子菌素系等)的醫藥組成物以改善抗菌活性為目的，可與β-內醯胺酶抑制劑一起投予。

於專利文獻2記載有於頭孢地爾中，為了增強活性可與β-內醯胺酶抑制劑併用。又，於專利文獻3記載有頭孢地爾與具有克拉維酸(Clavulanic acid)、他唑巴坦(tazobactam)、阿維巴坦(Avibactam)或二氮雜雙環辛烷骨架之化合物之β-內醯胺酶抑制劑併用，惟，藉由此等併用對於頭孢地爾低感受性株顯示有效抗菌活性則未揭示。

於β-內醯胺酶抑制劑至今亦有多數之研究，於非專利文獻3有報告指出特徵不同之多數β-內醯胺酶抑制劑。又，於2019年6月20日至24日召開之ASM Microbe 2019之學會有報告指出包含以下QPX7728之各種β-內醯胺酶抑制劑(非專利文獻4)。

於專利文獻3至31揭示一種具有硼酸構造之β-內醯胺酶抑制劑，記載有該β-內醯胺酶抑制劑對各種β-內醯胺酶具有活性抑制作用。惟，於此等文獻中並未記載本發明。

[先前技術文獻]

[非專利文獻]

[非專利文獻1]Antimicrobial Agents Chemotherapy. January 2018, volume 62, issue 1. “In Vitro Antibacterial Properties of Cefiderocol, a Novel Siderophore Cephalosporin, against Gram-Negative Bacteria.”, DOI: 10.1128/AAC.01454-17.

[非專利文獻2]Antimicrobial Agents Chemotherapy. February 2018, volume 62, issue 2. “In Vitro Activity of the Siderophore Cephalosporin, Cefiderocol, against Carbapenem-Nonsusceptible and Multidrug-Resistant Isolates of Gram-Negative Bacilli Collected Worldwide in 2014 to 2016.”, DOI: 10.1128/AAC.01968-17.

[非專利文獻3]Drug Resistance Updates, vol.36, p13-29, 2018.

[非專利文獻4]QPEX BIOPHARMA主頁、“2019 ASM Microbe Meeting, June 20-24, 2019, San Francisco, CA”、[online]、[2019年9月4日檢索]、網址<URL：https：//www.qpexbio.com/copy-of-our-mission>

[專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2010/050468號

[專利文獻2]國際公開第2016/035845號

[專利文獻3]國際公開第2009/064413號

[專利文獻4]國際公開第2009/064414號

[專利文獻5]國際公開第2010/056827號

[專利文獻6]國際公開第2010/130708號

[專利文獻7]國際公開第2012/021455號

[專利文獻8]國際公開第2012/109164號

[專利文獻9]國際公開第2013/033461號

[專利文獻10]美國專利申請公開第2013/0316978號

[專利文獻11]國際公開第2014/089365號

[專利文獻12]國際公開第2014/107535號

[專利文獻13]國際公開第2014/107536號

[專利文獻14]國際公開第2014/110442號

[專利文獻15]國際公開第2014/151958號

[專利文獻16]國際公開第2015/171430號

[專利文獻17]國際公開第2015/179308號

[專利文獻18]國際公開第2015/191907號

[專利文獻19]美國專利申請公開第2015/0361106號

[專利文獻20]國際公開第2016/003929號

[專利文獻21]國際公開第2016/081297號

[專利文獻22]國際公開第2016/149393號

[專利文獻23]國際公開第2017/044828號

[專利文獻24]國際公開第2017/100537號

[專利文獻25]國際公開第2018/005662號

[專利文獻26]國際公開第2016/003929號

[專利文獻27]國際公開第2013/122888號

[專利文獻28]國際公開第2013/184845號

[專利文獻29]國際公開第2015/171398號

[專利文獻30]國際公開第2016/100043號

[專利文獻31]國際公開第2016/172208號

本發明之目的為提供對各種產生β-內醯胺酶之多重抗藥菌株有效之抗菌藥。較佳為提供用於治療及/或預防藉由包含多重抗藥菌之抗藥菌引起之細菌感染症的醫藥組成物。又，作為其他之較佳態樣，除了類別B之β-內醯胺酶之外，提供用於治療及/或預防複數產生之類別A，C及/或D之β-內醯胺酶之多重抗藥性革蘭氏陰性菌引起之細菌感染症的醫藥組成物。

本發明提供以下表示之發明。

(項目1)一種醫藥組成物，為含有(a)式(I)：

表示之化合物或其製藥上容許之鹽，及(b)式(II)或(III)表示之化合物或其製藥上容許之鹽：

(式中，

R¹、R³及R⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、氰基、羥基、取代或未取代之C_1-6烷基、取代或未取代之C_1-6烷基氧基、取代或未取代之C_1-6鹵烷基氧基、取代或未取代之(C_1-6烷基氧基)C_1-6烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至10員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基、取代或未取代之5至10員芳族雜環基、取代或未取代之(C_3-7碳環)C_1-6烷基、取代或未取代之(3至10員雜環)C_1-6烷基、取代或未取代之(C_6-10芳族碳環)C_1-6烷基、取代或未取代之(C_6-10芳族碳環)C_1-6烷基氧基、取代或未取代之(5至10員雜環)C_1-6烷基、醯基、羧基、-C(O)NR^aR^b、-N(R^a)C(O)R^b、-S(O)₂NR^aR^b、-N(R^a)S(O)₂R^b、-SR^c、-C(O)(CH₂)_0-3SR^c、-C(O)(CH₂)_1-3R^d、-NR^fC(O)NR^fR^g、-NR^fS(O)₂NR^fR^g、-C(=NR^e)R^c、-C(=NR^e)NR^fR^g、-NR^fCR^c(NR^e)、-NR^fC(=NR^e)NR^fR^g、-S(O)(CH₂)_1-3R^c或-NR^fS(O)₂NR^fOR^d；

R^a及R^b各自獨立地為氫原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7非芳族碳環基、C_6-10芳族碳環基、5至10員芳族雜環基或5至10員非芳族雜環基；

R^c、R^d、R^e、R^f及R^g各自獨立地為氫原子、鹵素、取代或未取代之C_1-4烷基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至10員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族雜環基；

R²為氫原子、鹵素、氰基、羥基、羧基、醯基、-C(O)NR^aR^b、-N(R^a)C(O)R^b、-S(O)₂NR^aR^b、-N(R^a)S(O)₂R^b或-Y¹-(CR⁸R⁹)_n-G；

R⁸及R⁹各自獨立地為氫原子、羥基、取代或未取代之C_1-10烷基氧基、取代或未取代之C_1-10烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至8員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族雜環基；

Y¹為單鍵、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-CR^fR^g-或-NR^g-；

n為0至3之整數；

G為-NR¹¹R¹²、-N₃、-C(O)NR¹¹R¹²、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-SR¹³，-OR¹³、-CH₂NR¹¹C(O)R¹⁵、-C(=NOR¹³)-X、C(=NOR¹³)-Z、-C(O)OR¹³、-S(O)₂R¹³、-C(O)NR¹¹C(O)R¹⁵、-NR¹¹(OR¹³)、-NR¹¹C(O)R¹⁵、-NR¹¹C(O)NR¹²R^11a、-NR¹¹C(O)OR¹³、-NR¹¹S(O)₂R¹³、-NR¹¹S(O)₂NR¹²R^11a、-C(O)NR¹¹NR¹²R^11a、-S(O)₂NR¹¹NR¹²R^11a、-C(=NR¹¹)R¹⁵、-C(=NR¹¹)NR¹²R^11a、-NR¹¹CR¹⁵(=NR¹²)、-NR¹¹C(=NR¹²)NR^11aR^12a、取代或未取代之C_1-10烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之5至10員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族雜環基；

R¹¹，R¹²，R^11a及R^12a各自獨立地為氫原子、取代或未取代之C_1-10烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至8員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族雜環基；

R¹³為氫原子、取代或未取代之C_1-10烷基、取代或未取代之C_1-10烷基羧基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至8員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族碳環基；

R¹⁵為氫原子、羥基、取代或未取代之C_1-6烷基氧基、取代或未取代之C_1-10烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至8員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族雜環基；

X為氫或取代或未取代之C_1-6烷基；

Z為取代或未取代之C_3-8非芳族碳環基、取代或未取代之非芳族雜環基、取代或未取代之芳族碳環基或取代或未取代之芳族雜環基；

R²及R³可與各自結合之碳原子一起形成選自C_3-7非芳族碳環、3至10員非芳族雜環、C_6-10芳族碳環及5至10員芳族雜環之單環或2環以上之環，此處，該環可經1個以上選自R⁵之基取代；R⁵為選自鹵素、胺基、氰基、羥基、取代或未取代之C_1-6烷基、醯基、羧基、-C(O)NR^aR^b、-N(R^a)C(O)R^b、-S(O)₂NR^aR^b、-N(R^a)S(O)₂R^b、-SR^c、-C(O)(CH₂)_0-3SR^c、-NR^fC(=NR^c)NR^fR^g，-S(O)(CH₂)_1-3R^c及-NR^fS(O)₂NR^fOR^d之基；

R²及R³可一起形成單鍵；

R^6a，R^6b及R^6c各自獨立地為氫原子、胺基、羥基、鹵素、氰基、取代或未取代之C_1-6烷基、取代或未取代之C_1-6鹵烷基、取代或未取代之C_1-6烷基氧基、取代或未取代之C_1-6鹵烷基氧基、取代或未取代之(C_1-6烷基氧基)C_1-6烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至10員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基、取代或未取代之5至10員芳族雜環基、取代或未取代之(C_3-7非芳族碳環)C_1-6烷基、取代或未取代之(3至10員非芳族雜環)C_1-6烷基、取代或未取代之(3至10員非芳族雜環)C_1-6烷基、取代或未取代之(C_6-10芳族碳環)C_1- ₆烷基、(C_6-10芳族碳環)C_1-6烷基氧基、取代或未取代之(5至10員非芳族雜環)C_1-6烷基、醯基、羧基、-C(O)NR^aR^b、-N(R^a)C(O)R^b、-S(O)₂NR^aR^b、-N(R^a)S(O)₂R^b、-SH、-C(O)(CH₂)_0-3SR^c、-C(O)(CH₂)_1-3R^d、-NR^fC(O)NR^fR^g、-NR^fS(O)₂NR^fR^g、-C(=NR^e)R^c、-C(=NR^e)NR^fR^g、-NR^fCR^c(=NR^e)、-NR^fC(=NR^e)NR^fR^g、-S(O)(CH₂)_1-3R^c、-NR^fS(O)₂NR^fOR^d或-(CH₂)_p-Y¹-(CH₂)_qK；

K為-C(O)NR^aR^b、-N(R^a)C(O)R^b、-S(O)₂NR^aR^b、-N(R^a)S(O)₂R^b、-NR^fC(O)NR^fR^g、可經1或2個選自取代基群(C_1-4烷基氧基、胺基、鹵素及-C(O)NR^fR^g)之基取代之C_1-4烷基、可經1或2個選自取代基群(C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、胺基、鹵素及-C(O)NR^fR^g)之基取代之C_6-10芳族碳環基、可經1或2個選自取代基群(C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、胺基、鹵素、-C(O)NR^aR^b及-N(R^a)C(O)R^b)之基取代之C_3-7非芳族碳環基、可經1或2個選自取代基群(C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、胺基、鹵素、-C(O)NR^aR^b及-N(R^a)C(O)R^b)之基取代之5至10員芳族雜環基或可經1或2個選自取代基群(C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、胺基、鹵素、-C(O)NR^aR^b及-N(R^a)C(O)R^b)之基取代之3至10員非芳族雜環基；

p及q各自獨立地為0或1之整數)。

(項目2)如項目1所述的醫藥組成物，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。

(項目3)如項目1所述的醫藥組成物，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。

(項目4)一種醫藥組成物，為含有用於與(a)式(I)：

表示之化合物或其製藥上容許之鹽併用並投予之(b)式(II)或(III)：

(式中，各符號與項目1同義)表示之化合物或其製藥上容許之鹽。

(項目5)如項目4所述的醫藥組成物，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。

(項目6)如項目4所述的醫藥組成物，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。

(項目7)一種醫藥組成物，為含有用於與(b)式(II)或(III)：

(式中，各符號與項目1同義)表示之化合物或其製藥上容許之鹽併用並投予之

(a)式(I)：

表示之化合物或其製藥上容許之鹽。

(項目8)如項目7所述的醫藥組成物，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。

(項目9)如項目7所述的醫藥組成物，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。

(項目10)一種細菌感染症之治療及/或預防方法，為將(a)式(I)：

表示之化合物或其製藥上容許之鹽，及(b)式(II)或(III)：

(式中，各符號與項目1同義)表示之化合物或其製藥上容許之鹽組合投予。

(項目11)如項目10所述之細菌感染症之治療及/或預防方法，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。

(項目12)如項目10所述之細菌感染症之治療及/或預防方法，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。

本發明的醫藥組成物係將屬於β-內醯胺藥之式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽及屬於β-內醯胺酶抑制劑之式(II)或(III)表示之化合物或其製藥上容許之鹽併用或組合使用，相較於式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽單獨使用時，顯示特別優異之抗菌作用，再者，其效果與式(II)或(III)表示之化合物不同之β-內醯胺酶抑制劑併用或組合使用時比較，亦發揮特別優異抗菌作用之優異效果。

又，本發明的醫藥組成物於具有以下之至少一種特徵之點，係可作為醫藥品使用。

A)對於革蘭氏陰性菌之各種細菌顯示良好之抗菌譜。

B)對於各種產生β-內醯胺酶之菌(尤其是產生金屬型β-內醯胺酶及絲胺酸型β-內醯胺酶(例：類別A，C，D)之複數β-內醯胺酶之菌)具有有效之抗菌作用。

C)對於多重抗藥菌顯示強力抗菌活性。

D)對於基質特異性擴張型β-內醯胺酶(ESBL)產生菌顯示強力抗菌活性。

E)對於碳青黴烯抗藥菌顯示強力抗菌活性。

F)對於市售藥中具有抗藥性之腸內細菌科細菌顯示強力抗菌活性。

G)對於產生克雷伯氏肺炎桿菌碳青黴烯酶(Klebsiella pneumoniae Carbapenemase(KPC))或新德里金屬-β-內醯胺酶(New Delhi metallo-beta-lactamase(NDM))等碳青黴烯酶之碳青黴烯抗藥性腸內細菌科細菌(CRE)顯示強力抗菌活性。

H)與既存之β-內醯胺抗菌藥，尤其是與頭孢烯系抗菌藥及/或碳青黴烯系抗菌藥未顯示交叉抗藥性。

I)於活體內投予後未顯示發燒等副作用。

J)化合物之安定性(例如於各種液性之溶液安定性、光安定性等)及/或對水之溶解性高。

K)對CYP酵素(例如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等)之抑制作用弱。

L)代謝安定性高。

M)不會引起消化道障礙(例如腹瀉、出血性腸炎、消化道潰瘍、消化道出血等)。

N)不會引起腎毒性、肝毒性、心臟毒性(例如QTc延長等)、痙攣等。

以下，將本發明相關之發明之實施形態加以說明。本說明書整體中單數形之表現(例如於英語時之「a」、「an」、「the」等、對應其他語言之冠詞、形容詞等)除非特別提起，應可理解為包含其複數形之概念。又，說明書中使用之用語除非特別提起，應可理解為使用於該技術領域中一般使用之涵義。因此，除非另有其他定義，本說明書中使用之所有術語及化學技術用語為具有與本發明所屬技術領域中具有一般知識者一般所理解之相同涵義，如有矛盾，則以本說明書(包含定義)為優先。以下，記載於本說明書中具體使用之用語之具體定義。

「由..組成」用語係指只具有構成要件。

「包含」用語係指未限定於構成要件，未排除未記載之要素

於本說明書使用時，「a」及「b」為整數之「C_a至C_b」或C_a-b係指於特定之基之碳原子數。亦即，其基可具有「a」至「b」(包含「a」及「b」)之碳原子。因此，例如「C₁至₄烷基」或「C_1-4烷基」基係指所有具有1至4個碳原子之烷基。

本說明書中之各用語除非另有說明，單獨或與其他用語組合以如下所述定義之。對於「取代或未取代之」之取代基為可經1個以上之下述例示之基取代。又，以複數取代基取代時，取代基可相同亦可不同。

「鹵素」或「鹵」係指氟、氯、溴或碘，較佳為氟及氯。

「烷基」係指完全飽和(亦即，完全未具有雙鍵或三鍵)直鏈或分支狀烴鏈。烷基可具有1至20個碳原子(其在本說明書中出現時，「1至20」等數值範圍係指所給予之範圍中之各整數，例如「1至20個碳原子」係指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等包含20個之至20個為止之碳原子構成，惟，本定義亦擴及未指定數值範圍之「烷基」之用語)。烷基亦可為具有1至9個碳原子之中間大小之烷基。烷基亦可為具有1至4個碳原子之低級烷基。又，烷基之碳原子數亦可指定為例如「C1至4烷基」，該烷基係指碳原子數1至4個之直鏈或分岐狀烴鏈，亦即，「C1至4烷基」為選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基所成群組之基。較佳之烷基並無特別限定，可列舉如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三級丁基、戊基、己基等。

「雜烷基」係指鏈之骨架上具有1個或複數個雜原子，亦即雖無限定，惟係指具有包含N，O及S之碳原子以外的元素之直鏈或分岐狀烴鏈。雜烷基較佳可具有1至20個碳原子，惟，本定義亦擴及到未指定數值範圍之「雜烷基」。雜烷基亦可為具有1至9個碳原子之中間大小之雜烷基。雜烷基亦可為具有1至4個碳原子之低級雜烷基。化合物的雜烷基之碳原子數可指定為例如「C_1-4雜烷基」，該基係指於雜烷基鏈中1至4個碳原子及鏈之骨架中含有追加之1個或複數個雜原子。

「烯基」係指於任意位置具有1或2個以上雙鍵之直鏈或分岐狀烴鏈。烯基可具有2至20個碳原子，本定義亦擴及到未指定數值範圍之「烯基」之用語。烯基亦可為具有2至9個碳原子之中間大小之烯基。烯基亦可為具有2至4個碳原子之低級烯基。烯基之碳原子數可指定為例如「C2至4烯基」，該烯基係指碳原子數為2至4個之於任意位置具有1或2個以上雙鍵之直鏈或分枝狀之烴鏈。亦即，「C2至4烯基」為選自由乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基及丁-1,2-乙烯-4-基所成群組之基。較佳之烯基並無特別限定，可列舉如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基等。

「炔基」係指於任意位置具有1或2個以上的三鍵之直鏈或分岐狀烴鏈。炔基可具有2至20個碳原子，本定義亦擴及未指定數值範圍之「炔基」之用語。炔基亦可為具有2至9個碳原子之中間大小之炔基。炔基亦可為具有2至4個碳原子之低級炔基。又，炔基之碳原子數可指定為例如「C2至4炔基」，該炔基係指碳原子數為2至4個之於任意位置具有1或2個以上的三鍵之直鏈或分枝狀烴鏈。亦即，「C2-4炔基」為選自由乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基及2-丁炔基所成群組之基。較佳之炔基並無特別限定，可列舉如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等。

「芳族」表示具有共軛π電子系之環或環系。此用語雖包含單環式或稠環多環式(亦即，共有離接之原子對之環)基，惟，條件係全體環系為芳族者。

「芳族碳環基」係指單環或2環以上之環狀芳族烴基。芳族碳環基可具有6至18個碳原子，惟，本定義亦擴及未指定數值範圍之「芳族碳環基」。又，芳族碳環基之碳原子數可指定為例如「C_6-10芳族碳環基」，係指該基為碳原子數6至10個之單環或2環以上之環狀芳族烴基。芳族碳環基之例並無特別限定，可列舉如：苯基、萘基、蒽基、菲基等。

「芳族碳環」係指由上述「芳族碳環基」衍生之環。

「芳族雜環基」係指於環內具有1或2個以上包含O，S及N之任意選自碳原子以外之元素之相同或不同之雜原子之單環或2環以上之芳族環式基。為2環以上時，系中之所有環全為芳族。2環以上之芳族雜環基亦包含於單環或2環以上之芳族雜環基，上述「芳族碳環基」中之環稠合者。芳族雜環基亦可具有5至18員(亦即，含有碳原子及雜原子，構成環骨架之原子數)，惟，本定義亦擴及至未指定數值範圍之「芳族雜環基」。較佳之實施態樣為5至10員或5至7員。芳族雜環基之例並無特別限定，可列舉如：呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、異吲哚基及苯并噻吩基。

「芳族雜環」係指從上述「芳族雜環基」衍生之環。

「非芳族碳環基」係指單環或2環以上之環狀飽和烴基或環狀非芳族不飽和烴基。2環以上之「非芳族碳環基」亦包含於單環或2環以上之非芳族碳環基中，於上述「芳族碳環基」中之環稠合者。又，鍵結鍵可出自任一個環。2環以上之環式基亦包含以稠環、交聯或螺結合樣式一起連結之環式基。非芳族碳環基之條件為環系中至少有1個環不為芳族，可具有任意之飽和度。因此，碳環基包含環烷基、環烯基及環炔基。非芳族碳環基可具有3至20個碳原子，本定義亦擴及至未指定數值範圍之「非芳族碳環基」。非芳族碳環基亦可為具有3至10個碳原子之中間大小之非芳族碳環基。非芳族碳環基亦可為具有3至6個碳原子之非芳族碳環基。例如非芳族碳環基之碳原子數可指定為如「C3至6碳環基」，該基係指碳數3至6個之單環或2環以上之環狀飽和烴基或環狀非芳族不飽和烴基。非芳族碳環基之例並無特別限定，可列舉如：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、2,3-二氫-茚、雙環[2.2.2]辛基、金鋼烷基及螺[4.4]壬基。

「非芳族碳環」係指從上述「非芳族碳環基」衍生之環。

「非芳族雜環基」係指於環內具有1或2個以上包含O，S及N之任意選自碳原子以外之雜原子之相同或不同之雜原子之單環或2環以上之環狀非芳族環基。2環以上之非芳族雜環基亦包含於單環或2環以上之非芳族雜環基中，上述「芳族碳環基」、「非芳族碳環基」及/或「芳族雜環基」中各個環經稠合者。再者，2環以上之非芳族雜環基亦包含於上述「非芳族碳環基」中上述「芳族雜環基」中之環稠合者。又，鍵結鍵可出自任一個環。非芳族雜環基之條件為環系中至少有1個環非為芳族，可具有任意之飽和度。雜原子可存在於非芳族或芳族之任一個環。非芳族雜環基可具有3至20個環員(亦即，含有碳原子及雜原子，構成環骨架之原子數)，本定義亦擴及至未指定數值範圍之「非芳族雜環基」。非芳族雜環基亦可為3至10員中間大小之非芳族雜環基。非芳族雜環基亦可為3至6員非芳族雜環基。較佳之6員單環式非芳族雜環基中，雜原子為1個至3個選自O、N或S，較佳之5員單環式非芳族雜環基中，雜原子為1個或2個選自O、N或S之雜原子。非芳族雜環基之例並無特別限定，可列舉如：氮呯基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊環基、咪唑啉基、咪唑啶基、嗎啉基、環氧乙基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、哌啶基、六氫吡嗪基、二側氧基六氫吡嗪基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啶二酮基、4-六氫吡啶酮基、吡唑啉基、吡唑啶基、1,3-二氧雜環己二烯基、1,3-二噁烷基、1,4-二氧雜環己二烯基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫雜環己基、1,4-氧硫雜環己烯基、1,4-氧硫雜環己基、2H-1,2-噁嗪基、三噁烷基、六氫-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧環戊二烯基、1,3-二氧雜環戊基、1,3-二硫環戊二烯基、1,3-二硫雜環戊基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑啶基、1,3-氧硫雜環戊基、吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫硫苯基、四氫噻喃基、四氫-1,4-噻嗪基、硫代嗎啉基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基及四氫喹啉。

「非芳族雜環」係指從上述「非芳族雜環基」衍生之環。

「醯基」係指-C(=O)R(此處，R係如本說明書中所定義之氫、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7非芳族碳環基、芳族碳環基、5至10員非芳族雜環基及5至10員芳族雜環基)。作為非限定之例可列舉如：甲醯基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基及丙烯醯基。

於本說明書中使用時，經取代之基為源自1個或複數個氫原子與其他原子或基交換之非取代親基。除非另有說明，基被認為是「經取代」時，係指此基經1個或複數個獨立選自C_1-6烷基、C_1-6烯基、C_1-6炔基、C_1-6雜烷基、C_3-7碳環基(未取代或經選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基及C_1-6鹵烷基氧基之基取代)、C_3-7碳環C_1-6烷基(未取代或經選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基、C_1-6鹵烷基及C_1-6鹵烷基氧基之基取代)、5至10員雜環基(未取代或經選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基、C_1-6鹵烷基及C_1-6鹵烷氧基之基取代)、5至10員雜環C_1-6烷基(未取代或經選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基、C_1-6鹵烷基及C_1-6鹵烷基氧基之基取代)、芳族碳環基(未取代或經選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基、C_1-6鹵烷基及C_1-6鹵烷基氧基之基取代)、芳族碳環(C_1-6)烷基(未取代或經選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基、C_1-6鹵烷基及C_1-6鹵烷基氧基之基取代)、5至10員芳族雜環基(未取代或經選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基、C_1-6鹵烷基及C_1-6鹵烷基氧基之基取代)、5至10員芳族雜環(C_1-6)烷基(未取代或經選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基、C_1-6鹵烷基及C_1-6鹵烷基氧基之基取代)、鹵素、氰基、羥基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基氧基(C_1-6)烷基、芳族碳環氧基、硫醇基(巰基)、鹵(C_1-6)烷基(例如-CF₃)、鹵(C_1-6)烷基氧基(例如-OCF₃)、C_1-6烷硫基、芳族碳環硫基、胺基、胺基(C_1-6)烷基、硝基、-OC(=O)NR_AR_B、-N(R_A)OC(=O)R_B、-OC(=S)NR_AR_B、-N(R_A)OC(=S)R_B、-C(=O)NR_AR_B、-N(R_A)C(=O)R_B、-SO₂NR_AR_B、-N(R_A)SO₂R_B、-OC(=O)R、-C(=O)OR、醯基、氰氧基、異氰氧基、氰硫基、異氰硫基、亞磺醯基、磺醯基及側氧基之取代基取代。此處，R_A、R_B及R各自獨立地為選自氫原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7非芳族碳環基、C_6-10芳族碳環基、5至10員非芳族雜環基及5至10員芳族雜環基之基。取代基亦有以「根據情況取代」記載之情況，此基亦可經上述取代基取代。

「製藥上容許之鹽」可列舉例如：鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀等)、鹼土金屬(例如鈣、鋇等)、鎂、過渡金屬(例如鋅、鐵等)、氨、有機鹼(例如三甲胺、三乙胺、二環己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)及胺基酸之鹽或無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸、碳酸、氫溴酸、磷酸、氫碘酸等)及有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、馬來酸、富馬酸、苦杏仁酸、戊二酸、蘋果酸、苯甲酸、苯二甲酸、抗壞血酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸酸等)之鹽。此等鹽可藉由一般進行之方法形成。

式(II-2)表示之化合物或其立體異構物之較佳鹽可列舉例如以下表示之鈉鹽。

於本說明書揭示之化合物並無限定特定之異構物，包含所有可能之異構物(例如酮-烯醇異構物、亞胺-烯胺異構物、非鏡像異構物、光學異構物、旋轉異構物等)、消旋體或此等之混合物。

例如於本說明書揭示之化合物至少具有1個掌性中心時，此等亦可作為包含各別之鏡像異構物及非鏡像異構物或消旋化合物之異構物之混合物存在。各別異構物之分離或各別異構物之選擇性合成可應用藉由於該技術領域之專家周知之各種方法進行。除非另有說明、如此等之異構物及此等之混合物全體都包含於本說明書揭示之化合物之範圍。再者，於本說明書揭示之化合物亦可用1種或複數種晶質或非晶質形態存在。除非另有說明，如此等之所有形態包含任意之多形形態，包含於本說明書中揭示之化合物之範圍。再者，於本說明書揭示之化合物中之一部分亦可形成水合物或與一般有機溶劑之溶劑化物。除非另有說明，如此等之溶劑化物亦包含於本說明書中揭示之化合物之範圍。

於本說明書揭示之化合物或其製藥上容許之鹽有形成前驅藥物之情況，本發明亦包含如此等之各種前驅藥物。前驅藥物為具有可於化學性或代謝性分解之基之本發明化合物之衍生物，藉由溶劑分解或在生理學條件下於活體內可成為藥學活性之本發明化合物之化合物。前驅藥物包含於活體內之生理條件下受到酵素性氧化、還原、水解等，轉換為本說明書揭示之化合物之化合物、藉由胃酸等水解，轉換為本說明書揭示之化合物之化合物等。適當的前驅藥物衍生物之選擇方法及製造方法記載於例如”Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam,1985”。前驅藥物其本身含有具活性之情況。

於本說明書揭示之化合物或其製藥上容許之鹽具有羥基時，係例示例如藉由將具有羥基之化合物與適當之醯基鹵化物、適當之酸酐、適當之磺醯氯、適當之磺醯酐及混合酐進行反應或使用縮合劑進行反應製造之醯基氧基衍生物或如磺醯氧基衍生體之前驅藥物。可列舉例如：CH₃COO-、C₂H₅COO-、tert-BuCOO-、C₁₅H₃₁COO-、PhCOO-、(m-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH₂CH₂COO-、CH₃CH(NH₂)COO-、CH₂N(CH₃)₂COO-、CH₃SO₃-、CH₃CH₂SO₃-、CF₃SO₃-、CH₂FSO₃-、CF₃CH₂SO₃-、p-CH₃O-PhSO₃-、PhSO₃-、p-CH₃PhSO₃-。

於一部分之實施形態，為了使硼酸酯容易交換，本說明書中記載之硼化合物可以如下式轉換為交替形態或與此以平衡狀態存在。因此，本說明書中記載之硼化合物即使以任何一方之形態表示，亦包含以各個形態及各形態組合存在之情況。例如如以下所述，於本說明書揭示之硼化合物可作為如式(II)之環狀硼酸鹽單酯之環狀形態或作為如式(III)之硼酸之非環狀形態存在(Biochemistry、2000年、39、5312至21頁)，亦可因應介質作成此等2種形態之混合物存在。

例如式(II-1)表示之化合物：

係如下式所述，可與式(III-1)表示之化合物轉換為交替形態，或是可與此以平衡狀態存在。因此，式(II-1)表示之化合物包含式(III-1)表示之化合物及此等組合之混合物。

於一部分之實施形態，本說明書中式(II)或(III)表示之硼化合物如以下所述，可以如式C之環狀二聚物形態或如式D之三聚物形態、如式E之四聚物形態或非環狀之二聚物、三聚物或四聚物形態等存在。於式C、式D及式E中，環A係指苯環。

於本說明書揭示之化合物的1個以上之氫、碳及/或其他原子各個可用氫、碳及/或其他原子之同位素取代。此等同位素之例，如各個²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I及³⁶Cl，包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯。式(I)，(II)或(III)表示之化合物亦包含以此等同位素取代之化合物。以該同位素取代之化合物亦可作為醫藥品使用，包含式(I)，(II)或(III)表示之化合物之所有放射性標記。

式(I)、(II)或(III)表示之化合物之放射性標記可於該技術領域以習知方法調製。例如於式(I)、(II)或(III)表示之氚標記化合物可藉由使用氚之觸媒脫鹵反應，於式(I)、(II)或(III)表示之特定化合物中導入氚而調製。此方法係包含於適當之觸媒，例如於Pd/C存在下，於鹼存在下或不存在下，使式(I)、 (II)或(III)表示之化合物與適當之經鹵素取代之前驅物及氚氣反應者。用於調製氚標記化合物之其他適當方法可參照“Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987年)”。¹⁴C-標記化合物可藉由使用具有¹⁴C碳之原料調製。

本說明書中使用之「對象」係指哺乳類，亦即人類或非人類哺乳動物，例如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、羊、豬、山羊、非人類靈長類或鳥，例如不僅是雞，亦為其他任意之脊椎動物或非脊椎動物。

本說明書中使用之「有效量」或「治療有效量」係指可將1個或複數個可發病之疾病或狀態之症狀以某種程度減輕或降低(包含將疾病或狀態治癒者)之有效治療劑之量。「治癒」係指除去疾病或狀態之症狀，僅管如此，於獲得治癒後仍有某一長期或永續之作用存在(擴及到廣範圍之組織之損傷等)。

本說明書中使用之「進行處置」、「處置」或「進行處置者」係指以預防及/或治療為目的而投予醫藥組成物者。「治療」係指於己罹患疾病或狀態之病患實施處置。「預防」係指對於尚未呈現疾病或狀態之症狀但容易罹患特定疾病或狀態或即非如此，但有其危險性之對象進行處置，藉由此，其處置可減低病患疾病或狀態發病之可能性。

本說明書中使用時之「細菌感染」係指不論此生物為脊椎動物、無脊椎動物、魚、植物、鳥或哺乳動物，病原性細菌侵入宿主生物，藉由增殖引起之各種疾病。該等疾病雖無特別限定，可列舉例如：氣道感染、尿道感染、呼吸道感染、腹腔內感染、敗血症、腎盂腎炎、膽嚢炎、口腔內感染、心內膜炎、肺炎、脊髓炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、伺機性感染等。作為其他態樣，於本說明書提供之任意醫藥組成物可於治療及/或預防複雜性尿道感染(cUTI)或烷內感染肺炎/人工呼吸器相關肺炎(HABP/VABP)使用。該病原性細菌並無特別限定，較佳為革蘭氏陰性菌，更佳為腸內細菌科之革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、克雷伯氏菌(Klebsiella)、黏質沙雷氏菌(Serratia)、腸桿菌(Enterobacter)、檸檬酸桿菌(Citrobacter)、摩根氏桿菌(Morganella)、普羅威登斯菌(Providencia)、變形桿菌(Proteus)等)、寄存於呼吸道之革蘭氏陰性菌(嗜血桿菌(Haemophilus)、莫拉菌(Moraxella)等)及葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌(綠膿桿菌以外之假單孢菌(Pseudomonas)、寡養單胞菌(Stenotrophomonas)、伯克氏菌(Burkholderia)、不動細菌(Acinetobacter)等)等。其他之較佳態樣可列舉如：嗜氧性革蘭氏陰性菌。其他之較佳態樣可列舉如：藉由選自由大腸桿菌(Escherichia coli)，陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae)及肺炎桿菌(克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae))所成群組之細菌引起之細菌感染症。又，其他之態樣可列舉除了類別B之β-內醯胺酶之外，藉由產生複數類別A，C，及/或D之β-內醯胺酶之多重抗藥性革蘭氏陰性菌引起之細菌感染。又，其他之較佳態樣可列舉產生VIM或NDM之類別B之β-內醯胺酶及產生1或2種以上選自CTX-M、TEM、SHV、VEB、ACC、MIR、DHA、CMY及OXA之類別A，C，D之β-內醯胺酶之多重抗藥性革蘭氏陰性菌引起之細菌感染。

本說明書中之「併用」或「組合投予」係指不限定投予時期、投予形態，將2種以上之藥劑合併投予。亦即，2種以上之藥劑於投予對象可同時投予，亦可在不同時間分別投予。又，可作成含有2種以上藥劑之單一製劑投予，亦可作成含有各個活性成分之2種以上之製劑投予。

再者，本發明只要是將屬於上述(a)成分之式(I)表示之化合物或其製藥上容許之鹽及屬於(b)成分之式(II)或(III)表示之化合物或此等之製藥上容許之鹽組合即可，並無特別限定，在不損及本發明效果之範圍，以增強或強化抗菌作用或減低投予量等為目的，可與其他藥劑(例如抗菌藥、β-內醯胺酶抑制劑等)併用，亦即可組合使用。此等含量並無特別限定。

作為其他之製劑原料係可含有賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、螯合劑、抗氧化劑、冷卻劑、塗覆劑、穩定劑、流化劑、黏稠劑、助溶劑、增稠劑、緩衝劑、香料、著色劑、吸附劑、濕潤劑、防濕劑、抗靜電劑、塑化劑、消泡劑、界面活性劑、乳化劑等添加劑。具體而言，可列舉如：黏合劑(例如玉米澱粉等)、填充劑(例如乳糖、微結晶性纖維素等)、崩散劑(例如羥乙酸澱粉鈉等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)等。此等之含量並無特別限定。

本說明書中揭示之實施形態係包含含有治療有效量之於本說明書揭示之化合物及藥學上容許之添加劑的醫藥組成物。

本發明的醫藥組成物可用經口、非經口之任一種方法投予。非經口投予之方法可列舉如：經皮、皮下、靜脈內、動脈內、肌肉內、腹腔內、經黏膜、吸入、經鼻、點眼、點耳、陰道內投予等。為經口投予時，本發明化合物可作成通常之製劑，例如錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等固形劑、水劑、油性懸浮劑、糖漿劑或酏劑等液劑之任一種劑型使用。藉由非經口投予時，本發明化合物可作成水性或油性懸浮注射劑、點鼻液使用。其調製時可任意使用慣用之賦形劑、黏合劑、潤滑劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、懸浮劑、保存劑、穩定劑等。本發明之製劑可藉由將治療有效量之本發明化合物與製藥上容許之載體或稀釋劑一起組合(例如混合)製造。

本發明化合物可作成注射劑、膠囊劑、錠劑、顆粒劑，以非經口或經口投予，較佳為作成注射劑投予。投予量通常係以病患或動物體重每1kg約0.1至100mg/日，較佳為約0.5至50mg/日，可依照所期望，1日分成2至4次投予。作成注射劑使用時之載體例如為蒸餾水、生理食鹽水等，又，亦可使用用於調整pH值之鹼等。作成膠囊劑、顆粒劑、錠劑使用時之載體為公知之賦形劑(例如：澱粉、乳糖、白糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、黏合劑(例：澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素等)、潤滑劑(例如：硬脂酸鎂、滑石等)等。

於本發明化合物之有效量中必要時可將適合其劑型之賦形劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑等各種醫藥用添加劑混合，作成醫藥組成物。再者，該醫藥組成物可藉由將本發明化合物之有效量、劑型及/或各種醫藥用添加劑適當變更，作成小兒用、高齡者用、重症病患用或手術用的醫藥組成物。小兒用醫藥組成物係以對12歲或未滿15歲之病患進行投予者為佳。又，小兒用醫藥組成物可對出生後未滿27日、出生後28日至23個月、2歲至11歲或12歲至17歲或18歲之病患投予。高齡者用醫藥組成物較佳者係對65歲以上之病患投予。

本發明化合物之投予量以在考量病患之年齡、體重、疾病種類或程度、投予路徑等條件下設定者為理想，如為經口投予時，通常為0.5至300mg/kg/日，較佳係在1至50mg/kg/日之範圍內。如為非經口投予時，雖依投予路徑而大為不同，惟關於各個化合物通常為0.5至300mg/kg/日，較佳在1至50mg/kg/日之範圍內。又，所需投予量可一次投予，亦可分次投予。

本發明中式(II)及(III)表示之化合物之R¹，R²，R³，R⁴，Y¹，R⁸，R⁹，G，n，R^6a，R^6b及R^6c之較佳態樣係如以下所示，惟，本發明之範圍不限定於下述之記載。式(II)及(III)表示之化合物可例示以下所示之具體例之所有組合態樣。

R¹較佳為氫原子。

R³較佳為氫原子。

R⁴較佳為氫原子。

R²較佳為-Y¹-(CR⁸R⁹)_n-G。

Y¹較佳為-S-。R⁸及R⁹較佳為氫原子。n較佳為0。

G較佳為取代或未取代之5至10員芳族雜環基。更佳為取代或未取代之5員含氮芳族雜環基。再佳為取代或未取代之噻二唑。最佳為下式：

R²及R³之其他較佳態樣可列舉R²及R³各自結合之碳原子一起形成C_3-7非芳族碳環之情況。

較佳為下式：

再佳為下式：

R^6a較佳為氫原子。

R^6b較佳為氫原子。

R^6c較佳為氫原子、鹵素、或是取代或未取代之C_1-6烷基氧基。更佳為氟原子或甲基氧基。再佳為氟原子。

本發明之式(II)表示之化合物之較佳具體實施形態可列舉下式(II-1)：

本發明之式(II)表示之化合物之其他較佳具體實施形態可列舉下式(II-2-1)：

更佳為下式(II-2)：

本發明之式(III)表示之化合物之較佳具體實施形態可列舉下式(III-1)：

本發明之式(III)表示之化合物之其他較佳具體實施形態可列舉下式(III-2-1)：

更佳為下式(III-2)：

本發明之式(II)表示之化合物之其他較佳具體實施形態可列舉選自下式之化合物。

以下，列舉試驗例對本發明作更詳細之說明，惟本發明不限定於此等。

試驗例1：併用效果(MIC)

評估對於細菌，式(I)表示之化合物及式(II)表示之化合物併用之效果。測定將式(II)表示之化合物併用時式(I)表示之化合物之最小抑菌濃度(MIC：μg/mL)。MIC之測定係依照CLSI(臨床與實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute))法進行，接種菌量為5×105cfu/mL，以試驗培養基使用藉由螯合樹脂將陽離子除去後添加鈣離子，鎂離子及鋅離子之ID-CAMHB(Iron-depleted Cation-adjusted Mueller Hinton broth)之微量液體稀釋法進行試驗。於培養基中添加式(II)表示之化合物使成為4μg/mL。測定作為比較對象只使用式 (I)表示之化合物時及只使用式(II)表示之化合物時之MIC。測定方法以與上述相同之方法實施。

使用之菌株如以下之表所示。

試驗結果如以下所示。表中，「只有化合物(I)」、「只有化合物(II-1)」、「只有化合物(II-2-1)」及「只有化合物(II-2)」係指各個化合物單獨使用，係指各個化合物之MIC。又，表中MIC數值之單位為μg/mL。

[產業上之可利用性]

本發明為對於產生各種β-內醯胺酶之多重抗藥性菌具有有效的活性抑制作用，為於治療及/或預防細菌感染，尤其是藉由含有多重抗藥菌之抗藥菌引起之細菌感染有用的醫藥。

Claims

一種醫藥組成物，為含有(a)式(I)：

表示之化合物或其製藥上容許之鹽，及(b)式(II)或(III)表示之化合物或其製藥上容許之鹽：

式中，

R¹、R³及R⁴各自獨立地為氫原子、鹵素、氰基、羥基、取代或未取代之C_1-6烷基、取代或未取代之C_1-6烷基氧基、取代或未取代之C_1-6鹵烷基氧基、取代或未取代之(C_1-6烷基氧基)C_1-6烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至10員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基、取代或未取代之5至10員芳族雜環基、取代或未取代之(C_3-7碳環)C_1-6烷基、取代或未取代之(3至10員雜環)C_1-6烷基、取代或未取代之(C_6-10芳族碳環)C_1-6烷基、取代或未取代之(C_6-10芳族碳環)C_1-6烷基氧基、取代或未取代之(5至10員雜環)C_1-6烷基、醯基、羧基、-C(O)NR^aR^b、-N(R^a)C(O)R^b、-S(O)₂NR^aR^b、-N(R^a)S(O)₂R^b、-SR^c、-C(O)(CH₂)_0-3SR^c、-C(O)(CH₂)_1-3R^d、-NR^fC(O)NR^fR^g、-NR^fS(O)₂NR^fR^g、- C(=NR^e)R^c、-C(=NR^e)NR^fR^g、-NR^fCR^c(NR^e)、-NR^fC(=NR^e)NR^fR^g、-S(O)(CH₂)_1-3R^c或-NR^fS(O)₂NR^fOR^d；

R^a及R^b各自獨立地為氫原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7非芳族碳環基、C_6-10芳族碳環基、5至10員芳族雜環基或5至10員非芳族雜環基；

R^c、R^d、R^e、R^f及R^g各自獨立地為氫原子、鹵素、取代或未取代之C_1-4烷基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至10員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族雜環基；

R²為氫原子、鹵素、氰基、羥基、羧基、醯基、-C(O)NR^aR^b、-N(R^a)C(O)R^b、-S(O)₂NR^aR^b、-N(R^a)S(O)₂R^b或-Y¹-(CR⁸R⁹)_n-G；

R⁸及R⁹各自獨立地為氫原子、羥基、取代或未取代之C_1-10烷基氧基、取代或未取代之C_1-10烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至8員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族雜環基；

Y¹為單鍵、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-CR^fR^g-或-NR^g-；

n為0至3之整數；

G為-NR¹¹R¹²、-N₃、-C(O)NR¹¹R¹²、-S(O)₂NR¹¹R¹²、-SR¹³，-OR¹³、-CH₂NR¹¹C(O)R¹⁵、-C(=NOR¹³)-X、C(=NOR¹³)-Z、-C(O)OR¹³、-S(O)₂R¹³、-C(O)NR¹¹C(O)R¹⁵、-NR¹¹(OR¹³)、-NR¹¹C(O)R¹⁵、-NR¹¹C(O)NR¹²R^11a、-NR¹¹C(O)OR¹³、-NR¹¹S(O)₂R¹³、-NR¹¹S(O)₂NR¹²R^11a、-C(O)NR¹¹NR¹²R^11a、-S(O)₂NR¹¹NR¹²R^11a、-C(=NR¹¹)R¹⁵、-C(=NR¹¹)NR¹²R^11a、-NR¹¹CR¹⁵(=NR¹²)、- NR¹¹C(=NR¹²)NR^11aR^12a、取代或未取代之C_1-10烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之5至10員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族雜環基；

R¹¹，R¹²，R^11a及R^12a各自獨立地為氫原子、取代或未取代之C_1-10烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至8員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族雜環基；

R¹³為氫原子、取代或未取代之C_1-10烷基、取代或未取代之C_1-10烷基羧基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至8員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族碳環基；

R¹⁵為氫原子、羥基、取代或未取代之C_1-6烷基氧基、取代或未取代之C_1-10烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至8員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基或取代或未取代之5至10員芳族雜環基；

X為氫或取代或未取代之C_1-6烷基；

Z為取代或未取代之C_3-8非芳族碳環基、取代或未取代之非芳族雜環基、取代或未取代之芳族碳環基或取代或未取代之芳族雜環基；

R²及R³可與各自結合之碳原子一起形成選自C_3-7非芳族碳環、3至10員非芳族雜環、C_6-10芳族碳環及5至10員芳族雜環之單環或2環以上之環，此處，該環可經1個以上選自R⁵之基取代；R⁵為選自鹵素、胺基、氰基、羥基、取代或未取代之C_1-6烷基、醯基、羧基、-C(O)NR^aR^b、-N(R^a)C(O)R^b、-S(O)₂NR^aR^b、-N(R^a)S(O)₂R^b、-SR^c、-C(O)(CH₂)_0-3SR^c、-NR^fC(=NR^c)NR^fR^g，-S(O)(CH₂)_1-3R^c及-NR^fS(O)₂NR^fOR^d之基；

R²及R³可一起形成單鍵；

R^6a，R^6b及R^6c各自獨立地為氫原子、胺基、羥基、鹵素、氰基、取代或未取代之C_1-6烷基、取代或未取代之C_1-6鹵烷基、取代或未取代之C_1-6烷基氧基、取代或未取代之C_1-6鹵烷基氧基、取代或未取代之(C_1-6烷基氧基)C_1-6烷基、取代或未取代之C_2-10烯基、取代或未取代之C_2-10炔基、取代或未取代之C_3-7非芳族碳環基、取代或未取代之3至10員非芳族雜環基、取代或未取代之C_6-10芳族碳環基、取代或未取代之5至10員芳族雜環基、取代或未取代之(C_3-7非芳族碳環)C_1-6烷基、取代或未取代之(3至10員非芳族雜環)C_1-6烷基、取代或未取代之(3至10員非芳族雜環)C_1-6烷基、取代或未取代之(C_6-10芳族碳環)C_1-6烷基、(C_6-10芳族碳環)C_1-6烷基氧基、取代或未取代之(5至10員非芳族雜環)C_1-6烷基、醯基、羧基、-C(O)NR^aR^b、-N(R^a)C(O)R^b、-S(O)₂NR^aR^b、-N(R^a)S(O)₂R^b、-SH、-C(O)(CH₂)_0-3SR^c、-C(O)(CH₂)_1-3R^d、-NR^fC(O)NR^fR^g、-NR^fS(O)₂NR^fR^g、-C(=NR^e)R^c、-C(=NR^e)NR^fR^g、-NR^fCR^c(=NR^e)、-NR^fC(=NR^e)NR^fR^g、-S(O)(CH₂)_1-3R^c、-NR^fS(O)₂NR^fOR^d或-(CH₂)_p-Y¹-(CH₂)_qK；

K為-C(O)NR^aR^b、-N(R^a)C(O)R^b、-S(O)₂NR^aR^b、-N(R^a)S(O)₂R^b、-NR^fC(O)NR^fR^g、可經1或2個選自取代基群(C_1-4烷基氧基、胺基、鹵素及-C(O)NR^fR^g)之基取代之C_1-4烷基、可經1或2個選自取代基群(C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、胺基、鹵素及-C(O)NR^fR^g)之基取代之C_6-10芳族碳環基、可經1或2個選自取代基群(C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、胺基、鹵素、-C(O)NR^aR^b及- N(R^a)C(O)R^b)之基取代之C_3-7非芳族碳環基、可經1或2個選自取代基群(C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、胺基、鹵素、-C(O)NR^aR^b及-N(R^a)C(O)R^b)之基取代之5至10員芳族雜環基或可經1或2個選自取代基群(C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、胺基、鹵素、-C(O)NR^aR^b及-N(R^a)C(O)R^b)之基取代之3至10員非芳族雜環基；

p及q各自獨立地為0或1之整數。
如請求項1所述的醫藥組成物，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。
如請求項1所述的醫藥組成物，其中，(b)為式

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。
一種醫藥組成物，為含有用於與(a)式(I)：

表示之化合物或其製藥上容許之鹽併用並投予之(b)式(II)或(III)表示之化合物或其製藥上容許之鹽：

式中，各符號與請求項1同義。
如請求項4所述的醫藥組成物，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。
如請求項4所述的醫藥組成物，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。
一種醫藥組成物，為含有用於與(b)式(II)或(III)表示之化合物或其製藥上容許之鹽併用並投予之

(a)式(I)：

表示之化合物或其製藥上容許之鹽，

式中，各符號與請求項1同義。
如請求項7所述的醫藥組成物，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。
如請求項7所述的醫藥組成物，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。
一種細菌感染症之治療及/或預防方法，為將(a)式(I)：

表示之化合物或其製藥上容許之鹽，及(b)式(II)或(III)表示之化合物或其製藥上容許之鹽組合投予：

式中，各符號與請求項1同義。
如請求項10所述之細菌感染症之治療及/或預防方法，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。
如請求項10所述之細菌感染症之治療及/或預防方法，其中，(b)為式：

表示之化合物、其立體異構物或其製藥上容許之鹽。