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KR20180094028A - 혈장 칼리크레인 저해제 및 유전성 혈관부종 발작을 치료하기 위한 이의 용도 - Google Patents

혈장 칼리크레인 저해제 및 유전성 혈관부종 발작을 치료하기 위한 이의 용도 Download PDF

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KR20180094028A
KR20180094028A KR1020187019751A KR20187019751A KR20180094028A KR 20180094028 A KR20180094028 A KR 20180094028A KR 1020187019751 A KR1020187019751 A KR 1020187019751A KR 20187019751 A KR20187019751 A KR 20187019751A KR 20180094028 A KR20180094028 A KR 20180094028A
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KR
South Korea
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hae
seizure
antibody
treatment
subject
Prior art date
Application number
KR1020187019751A
Other languages
English (en)
Inventor
제니퍼 슈란츠
버트 아델만
영 정
Original Assignee
다이액스 코포레이션
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이액스 코포레이션 filed Critical 다이액스 코포레이션
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Abstract

활성 혈장 칼리크레인에 결합하는 혈장 칼리크레인 항체 및 유전성 혈관부종 발작을 치료하거나 예방하는 것에 있어서 이러한 항체를 사용하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 이러한 방법은 제1 치료 기간 및 임의로, 제2 치료 기간을 수반할 수 있다. 또한 이전의 HAE 치료를 겪은 대상체에 대한 항체의 단일 용량, 이어서 대상체가 단일 용량 후 HAE 발작을 경험하는 경우 동일한 항체의 다중 용량을 수반하는, 유전성 혈관부종을 치료하는 것에 있어서 이러한 항체를 사용하는 방법이 제공된다.

Description

혈장 칼리크레인 저해제 및 유전성 혈관부종 발작을 치료하기 위한 이의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2015년 12월 11일자에 출원된 미국 가출원 제62/266,175호, 2015년 12월 11일자에 출원된 미국 가출원 제62/266,192호 및 2016년 9월 16일자에 출원된 미국 가출원 제62/395,833호(각각의 이들 언급된 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함됨)의 출원일의 이익을 주장한다.
혈장 칼리크레인은 접촉 시스템의 세린 단백분해효소 성분 및 상이한 염증성, 심혈관, 감염성 (패혈증) 및 종양학 질환에 대한 잠재적 약물 표적이다(Sainz I.M. et al., Thromb Haemost 98, 77-83, 2007). 접촉 시스템은 외래 또는 음으로 하전된 표면에 노출 시 XIIa 인자에 의해 또는 프롤릴카복시펩티다제에 의해 내피 세포 표면에서 활성화된다(Sainz I.M. et al., Thromb Haemost 98, 77-83, 2007). 혈장 칼리크레인의 활성화는 XII 인자의 이의 피드백 활성화를 통해 내재 응고를 증폭시키고, 전염증성 노나펩타이드 브래디키닌의 생성을 통해 염증을 증대시킨다. 순환에서 주요 키니노게나제로서, 혈장 칼리크레인은 맥관구조에서의 브래디키닌의 생성을 주로 담당한다. 혈장 칼리크레인의 주요 천연 저해제인, C1-저해제 단백질(C1-INH)에서의 유전자 결핍증은 유전성 혈관부종(hereditary angioedema: HAE)을 발생시킨다. HAE를 갖는 환자는 미공지 촉발 인자가 대개 참여하는 통증 있는 부종의 급성 발작을 겪는다(Zuraw B.L. et al., N Engl J Med 359, 1027-1036, 2008).
활성 형태로 인간 혈장 칼리크레인(pKal)에 결합하고 이를 저해할 수 있는 항체, 예를 들어 DX-2930과 동일한 에피토프(SHP643으로도 공지됨)에 결합하거나 활성 인간 pKal에 대한 결합에 대해 DX-2930에 대해 경쟁하는 항체를 사용하여 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키거나, HAE 발작을 차단하기 위한 섭생이 본 명세서에 제공된다.
몇몇 양태에서, 본 개시내용은 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 단일 및/또는 다중 용량에서 본 명세서에 기재된 임의의 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930)를 이를 요하는 대상체에게 (예를 들어, 피하로) 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 제1 치료 기간, 예를 들어 26주에 다중 용량으로 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 투여된다. 예를 들어, 항체는 제1 치료 기간에 2주마다 약 300㎎, 4주마다 약 300㎎ 또는 4주마다 약 150㎎으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법은 제1 치료 기간 후 제2 치료 기간(예를 들어, 26주) 동안 항체를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제2 치료 기간의 제1 용량은 제1 치료 기간의 마지막 용량 후 약 2주이다. 몇몇 실시형태에서, 제2 치료 기간은 예를 들어 26주 동안 2주마다 약 300㎎의 항체의 다중 용량을 포함한다.
대안적으로, 상기 방법은 제1 치료 기간 후 항체의 단일 용량(예를 들어, 약 300㎎)을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 단일 용량은 HAE 발작이 단일 용량 후 발생하는 경우 항체의 하나 이상의 용량(예를 들어, 2주마다 약 300㎎)이 후행할 수 있다. 후속 치료(follow-on)의 제1 용량은 HAE 발작 후 1주 내일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 후속 치료의 단일 용량 및 제1 용량은 적어도 10일 떨어진다.
본 개시내용의 다른 양태는 HAE의 이전의 치료를 겪은 대상체에서 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 (ⅰ) 약 300㎎의 단일 용량의 본 명세서에 기재된 임의의 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930)를 이를 요하는 대상체에게 (예를 들어, 피하로) 투여하는 것; 및 (ⅱ) 대상체가 (ⅰ) 후 HAE 발작을 경험하는 경우 2주마다 약 300㎎의 다중 용량의 항체를 대상체에게 추가로 투여하는 것을 포함한다. 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 제1 HAE 치료를 겪을 수 있다. 예를 들어, 제1 HAE 치료는 동일한 항체(예를 들어, DX-2930)를 수반하는 치료일 수 있다. 몇몇 예에서, 제1 HAE 치료는 4주마다 약 150㎎ 또는 300㎎의 다중 용량의 항체를 투여하는 것 또는 2주마다 약 300㎎의 다중 용량의 항체를 투여하는 것을 수반한다. 대안적으로 또는 게다가, 다중 용량의 제1 용량은 HAE 발작 후 1주 내에 대상체에게 주어진다.
본 명세서에 기재된 임의의 치료 방법에서, 대상체는 HAE를 갖거나 갖는 것으로 의심되거나 이의 위험에 있는 인간 환자일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 I형 또는 II형 HAE를 갖는 인간 환자이다. 예를 들어, 대상체는 제1 치료 기간의 제1 용량 전의 4주에 적어도 1회의 HAE 발작 또는 제1 치료 기간의 제1 용량 전의 8주에 적어도 2회의 HAE 발작을 가질 수 있다. 다른 예에서, 대상체는 치료 전에 매년 적어도 2회의 HAE 발작을 경험하는 인간 환자일 수 있다. 대안적으로 또는 게다가, 대상체는 제1 치료 기간의 제1 용량 전의 적어도 2주와 같은 이전의 치료가 없는 인간 환자이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 또한 기재된 바와 같은 임의의 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930)의 사용을 수반하는 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 의해 치료하고자 하는 대상체는 항-pKal 항체의 제1 용량 전에 하나 이상의 HAE 치료를 받는다. 이러한 이전의 HAE 치료제는 C1-저해제(예를 들어, C1-INH), 혈장 칼리크레인 저해제(예를 들어, 에칼란타이드), 브래디키닌 수용체 길항제(예를 들어, 이카티반트), 약독화된 안드로겐(예를 들어, 다나졸), 섬유소용해방지제(anti-fibrinolytic agent)(예를 들어, 트라넥삼산) 또는 이들의 조합을 수반할 수 있다. 이러한 대상체는 이전의 HAE 치료로부터 본 명세서에 기재된 항-pKal 항체 치료로 점진적으로 이행하는 테이퍼링 기간(tapering period)을 겪을 수 있다. 몇몇 예에서, 테이퍼링 기간은 2주 내지 4주의 범위일 수 있다. 이전의 HAE 치료는 항-pKal 항체의 제1 용량이 대상체에 주어진 후 3주 내에 항-pKal 항체의 제1 용량 전에 종료할 수 있다. 대안적으로, 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같이 임의의 이전의 HAE 치료로부터 항-pKal 항체 치료로 바로 이행할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 대상체는 제1 치료 기간 전에, 제1 치료 기간 동안에, 및/또는 제2 치료 기간 동안에, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 에스트로겐 함유 약제 또는 안드로겐을 수반하는, HAE에 대한 장기간 예방 또는 HAE 치료가 없다.
본 명세서에 기재된 치료 섭생에서 사용하기 위한 항-pKal 항체는 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 DX-2930과 동일한 CDR을 포함할 수 있다. 일례에서, 항체는 DX-2930이다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법에서, 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 중에 제제화될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물은 인산나트륨, 시트르산, 히스티딘, 염화나트륨 및 Tween 80을 포함한다. 일례에서, 인산나트륨은 약 30mM의 농도이고/이거나, 시트르산은 약 19mM의 농도이고/이거나, 히스티딘은 약 50mM의 농도이고/이거나, 염화나트륨은 약 90mM의 농도이고/이거나, 폴리소르베이트 80은 약 0.01%이다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 상세내용이 하기 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징 또는 이점은 하기 도면 및 몇몇 실시형태의 상세한 설명, 및 또한 첨부된 청구범위로부터 명확할 것이다.
도 1은 환자가 2주마다 300㎎, 4주마다 300㎎ 또는 4주마다 150㎎의 용량의 DX-2930이 투여되는 제1 치료 기간을 포함하는 예시적인 투약 섭생을 보여준다.
도 2는 제1 치료 기간 후의 제2 치료 기간을 포함하는 예시적인 투약 섭생을 보여준다. 제2 치료 기간에서, 환자는 300㎎의 DX-2930의 단일 용량이 투여된다. 환자가 HAE 발작을 경험하는 경우, 항체는 후속하여 2주마다 300㎎의 용량으로 투여된다.
도 3은 웨스턴 블롯 분석에 의해 검출된 바대로 표시된 용량(30㎎, 100㎎, 300㎎ 또는 400㎎)에서 표시된 일자에 DX-2930에 의해 치료되는 HAE 환자로부터의 혈장 샘플에서의 2-사슬 고분자량 키니노겐(HMWK)을 보여준다. 건강한 대상체에서 검출된 2-사슬 HMWK의 기준선은 점선으로 표시된다. 각각의 일자 동안, 열은 왼쪽으로부터 오른쪽으로 위약, 30㎎, 100㎎, 300㎎ 및 400㎎에 상응한다.
정의
편의를 위해, 본 발명의 추가의 설명 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 소정의 용어가 본 명세서에 정의되어 있다. 다른 용어는 본 명세서에 나타난 것처럼 정의된다.
단수 형태 "일", "하나" 및 "이것"은 문맥이 명확히 다르게 나타내지 않는 한 복수 언급을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바대로, 용어 "약"은 특정한 값±5%를 의미한다. 예를 들어, 약 300㎎의 항체는 285㎎ 내지 315㎎의 임의의 양의 항체를 포함한다.
용어 "항체"는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 표적, 예컨대 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 지질, 폴리펩타이드 등에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자를 의미한다. 항체는 중쇄 면역글로불린 가변 도메인(VH)을 포함하는 적어도 1개의 중쇄(H), 경쇄 면역글로불린 가변 도메인(VL)을 포함하는 적어도 1개의 경쇄, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체는 중쇄(H) 가변 영역(본 명세서에서 VH 또는 HV라 축약) 및 경쇄(L) 가변 영역(본 명세서에서 VL 또는 LV라 축약)을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 항체는 2개의 중쇄(H) 가변 영역 및 2개의 경쇄(L) 가변 영역을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "항체"는 온전한(즉, 전장) 다중클론 또는 단일클론 항체뿐만 아니라, 이의 항원 결합 단편(예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단쇄(scFⅴ), 도메인 항체(dAb) 단편(de Wildt et. al., Euro. J. Immunol . (1996) 26(3): 629-639), 임의의 이들의 돌연변이체, 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 인간화 항체, 키메라 항체, 다이아바디, 선형 항체, 단쇄 항체, 다중특이적 항체(예를 들어, 이중특이적 항체) 및 필요한 특이성의 항원 인식 부위를 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성, 예를 들어 항체의 글라이코실화 변이체, 항체의 아미노산 서열 변이체, 및 공유로 변형된 항체를 포함한다. 항체는 임의의 종류의 항체, 예컨대 IgD, IgE, IgG, IgA 또는 IgM(또는 이의 하위종류)을 포함하고, 항체는 임의의 특정한 종류일 필요는 없다. 중쇄의 불변 도메인의 항체 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 상이한 종류로 배정될 수 있다. IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM의 면역글로불린의 5개의 주요 종류가 존재하고, 이들 중 몇몇은 하위종류(아이소타입), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 분할될 수 있다. 면역글로불린의 상이한 종류에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤라 불린다. 면역글로불린의 상이한 종류의 아단위 구조 및 3차원 구성은 널리 공지되어 있다. 항체는 임의의 공급원 유래일 수 있지만, 영장류(인간 및 비인간 영장류) 및 영장류화가 바람직하다.
VH 및/또는 VL 영역은 천연 발생 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열은 1개, 2개 또는 이것 초과의 N 또는 C 말단 아미노산을 생략할 수 있거나, 내부 아미노산은 1개 이상의 삽입 또는 추가 말단 아미노산을 포함할 수 있거나, 다른 변경을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 폴리펩타이드는 혈장 칼리크레인과 우선적으로 상호작용하는 구조와 같은 항원 결합 부위를 형성하기 위해 또 다른 면역글로불린 가변 도메인 서열과 회합할 수 있다.
VH 및 VL 영역은, "프레임워크 영역"("framework region: FR")이라 칭하는, 더 보존된 영역에 의해 끼인, "상보성 결정 영역"("complementarity determining region: CDR")이라 칭하는, 초가변의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 프레임워크 영역 및 CDR의 정도는 정의되어 있다(문헌[Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication 91-3242호, 및 Chothia, C. et al. (1987) J. Mol . Biol . 196:901-917] 참조). 카밧 정의가 본 명세서에 사용된다. 각각의 VH 및 VL은 통상적으로, 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된, 3개의 CDR 및 4개의 FR로 이루어진다.
VH 또는 VL 영역 이외에, 항체의 중쇄 또는 경쇄는 중쇄 또는 경쇄 불변 영역의 전부 또는 일부를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 항체는 2개의 중쇄 면역글로불린 사슬 및 2개의 경쇄 면역글로불린 사슬의 사합체이고, 중쇄 및 경쇄 면역글로불린 사슬은 예를 들어 이황화 결합에 의해 상호 연결된다. IgG에서, 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 면역글로불린 도메인을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 CL 도메인을 포함한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 통상적으로 전통적인 보체 시스템의 제1 성분(Clq) 및 면역계(예를 들어, 효과기 세포)의 다양한 세포를 포함하는, 숙주 조직 또는 인자에 대한 항체의 결합을 매개한다. 면역글로불린의 경쇄는 카파 또는 람다의 유형일 수 있다. 일 실시형태에서, 항체는 글라이코실화된다. 항체는 항체 의존적 세포독성 및/또는 보체 매개 세포독성에 대해 기능적일 수 있다.
항체의 하나 이상의 영역은 인간 또는 효과적으로 인간일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 가변 영역은 인간 또는 효과적으로 인간일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 CDR은 인간, 예를 들어 HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, 및/또는 LC CDR3일 수 있다. 각각의 경쇄(LC) 및/또는 중쇄(HC) CDR은 인간일 수 있다. HC CDR3은 인간일 수 있다. 하나 이상의 프레임워크 영역은 인간, 예를 들어 HC 및/또는 LC의 FR1, FR2, FR3, 및/또는 FR4일 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 인간일 수 있다. 일 실시형태에서, 모든 프레임워크 영역은 인간이고, 예를 들어 인간 체세포, 예를 들어 면역글로불린을 생성하는 조혈 세포 또는 비조혈 세포로부터 유래한다. 일 실시형태에서, 인간 서열은 예를 들어 생식선 핵산에 의해 코딩된 생식선 서열이다. 일 실시형태에서, 선택된 Fab의 프레임워크(FR) 잔기는 가장 유사한 영장류 생식선 유전자, 특히 인간 생식선 유전자에서의 상응하는 잔기의 아미노산 유형으로 전환될 수 있다. 하나 이상의 불변 영역은 인간 또는 효과적으로 인간일 수 있다. 예를 들어, 면역글로불린 가변 도메인, 불변 영역, 불변 도메인(CH1, CH2, CH3, 및/또는 CL1), 또는 전체 항체의 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 98% 또는 100%는 인간 또는 효과적으로 인간일 수 있다.
항체는 면역글로불린 유전자 또는 이의 분절에 의해 코딩될 수 있다. 예시적인 인간 면역글로불린 유전자는 카파, 람다, 알파(IgA1 및 IgA2), 감마(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), 델타, 엡실론 및 뮤 불변 영역 유전자, 및 많은 면역글로불린 가변 영역 유전자를 포함한다. 전장 면역글로불린 "경쇄"(약 25KDa 또는 약 214개의 아미노산)는 NH2 말단(약 110개의 아미노산)에서 가변 영역 유전자에 의해 코딩되고, COOH 말단에서 카파 또는 람다 불변 영역 유전자에 의해 코딩된다. 전장 면역글로불린 "중쇄"(약 50KDa 또는 약 446개의 아미노산)는 유사하게 가변 영역 유전자(약 116개의 아미노산) 및 다른 상기 언급된 불변 영역 유전자 중 하나, 예를 들어 (약 330개의 아미노산을 코딩하는) 감마에 의해 코딩된다. HC CDR3이 약 3개의 아미노산 잔기로부터 35개 초과의 아미노산 잔기로 변하므로, 인간 HC의 길이가 상당히 변한다.
전장 항체의 용어 "항원 결합 단편"은 관심 있는 표적에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 전장 항체의 하나 이상의 단편을 의미한다. 전장 항체의 용어 "항원 결합 단편" 내에 포함되고, 기능성을 보유하는 결합 단편의 예는 (ⅰ) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ⅱ) 힌지 영역에서 다이설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (ⅲ) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (ⅳ) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (ⅴ) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (ⅵ) 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 더욱이, VL 및 VH인 Fv 단편의 2개의 도메인이 별개의 유전자에 의해 코딩되더라도, 이들이, 단쇄 Fv(scFv)로서 공지된 1가 분자를 형성하도록 VL 및 VH 영역이 쌍을 지은, 단일 단백질 사슬을 만들게 하는, 합성 링커에 의해 재조합 방법을 이용하여 이들은 연결될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,260,203호, 제4,946,778호 및 제4,881,175호; 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:5879-5883]을 참조한다. 항체 단편은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 종래의 기술을 포함하는 임의의 적절한 기술을 이용하여 얻어질 수 있다.
용어 "단일특이적 항체"는 특정한 표적, 예를 들어 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체를 의미한다. 이 용어는 "단일클론 항체" 또는 "단일클론 항체 조성물"(이는 항체가 어떻게 생성되는지와 무관하게 본 명세서에 사용된 바대로 단일 분자 조성물의 항체 또는 이의 단편의 제제를 의미함)을 포함한다. 항체는, 결합 특성이 실질적으로 보유되는 한, 프레임워크 영역에서의 하나 이상의 비생식선 아미노산을 항체의 상응하는 생식선 아미노산으로 복귀시킴으로써 "생식선화"된다.
저해 상수(Ki)는 저해제 효력의 측정치를 제공하고; 이것은 효소 활성을 반으로 감소시키는 데 필요한 저해제의 농도이고, 효소 또는 기질 농도에 의존하지 않는다. 겉보기 Ki(Ki,app)는 반응의 정도(예를 들어, 효소 활성)에 대한 상이한 농도의 저해제(예를 들어, 저해 결합 단백질)의 저해 효과를 측정함으로써; 모리슨 식(Morrison equation)(식 1)에 대한 저해제 농도의 함수가 겉보기 Ki 값의 예측치를 생성하면서, 유사-1차 속도 상수의 변화를 맞춤으로써, 상이한 기질 농도에서 얻어진다. Ki는 기질 농도에 대한 Ki,app의 선도의 선형 회귀 분석으로부터 추출된 y 절편으로부터 얻어진다.
[식 1]
Figure pct00001
식 중, ν = 측정된 속도; ν0 = 저해제의 부재 하의 속도; Ki,app = 겉보기 저해 상수; I = 전체 저해제 농도; 및 E = 전체 효소 농도.
본 명세서에 사용된 바와 같은, "결합 친화도"는 겉보기 결합 상수 또는 KA를 의미한다. KA는 분해 상수(KD)의 역수이다. 결합 항체는, 예를 들어 특정한 표적 분자, 예를 들어 혈장 칼리크레인에 대해 적어도 105, 106, 107, 108, 109, 1010 및 1011M-1의 결합 친화도를 가질 수 있다. 제2 표적에 비해 제1 표적에 대한 결합 항체의 더 높은 친화도 결합은 제2 표적의 결합에 대한 KA(또는 숫자 값 KD)보다 제1 표적의 결합에 대한 더 높은 KA(또는 더 적은 숫자 값 KD)로 표시될 수 있다. 이러한 경우에, 결합 항체는 제2 표적(예를 들어, 제2 입체구성의 동일한 단백질 또는 이의 모방체; 또는 제2 단백질)에 비해 제1 표적(예를 들어, 제1 입체구성의 단백질 또는 이의 모방체)에 대해 특이성을 가진다. (예를 들어, 특이성 또는 다른 비교에 대한) 결합 친화도의 차이는 적어도 1.5배, 2배, 3배, 4배, 5배, 10배, 15배, 20배, 30배, 40배, 50배, 70배, 80배, 90배, 100배, 500배, 1000배, 10,000배 또는 105배일 수 있다.
결합 친화도는 평형 투석, 평형 결합, 겔 여과, ELISA, 표면 플라스몬 공명 또는(예를 들어, 형광 검정을 이용한) 분광법을 포함하는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 결합 친화도를 평가하기 위한 예시적인 조건은 HBS-P 완충제(10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.005% (v/v) 계면활성제 P20) 중에 있다. 이 기술은 결합 단백질(또는 표적) 농도의 함수로서 결합된 결합 단백질 및 유리 결합 단백질의 농도를 측정하도록 이용될 수 있다. 결합된 결합 단백질의 농도([결합])는 유리 결합 단백질의 농도([유리]) 및 표적에서의 결합 단백질에 대한 결합 부위의 농도와 관련되고, 여기서 (N)은 하기 식에 의해 표적 분자마다 결합 부위의 수이다:
Figure pct00002
.
KA를 정확히 결정하는 것이 항상 필요한 것이 아니더라도, 이것이 때때로 예를 들어 ELISA 또는 FACS 분석과 같은 방법을 이용하여 측정된 친화도의 정량적 측정을 얻기에 충분하므로 KA에 비례하고, 따라서 친화도의 정성적 측정을 얻도록, 또는 실험실내 또는 생체내 검정과 같은 기능적 검정에서, 예를 들어 활성에 의해 친화도의 추론을 얻도록, 더 높은 친화도가 예를 들어 2배 더 높은지를 결정하는 것과 같은 비교에 사용될 수 있다.
용어 "결합 항체"(또는 본 명세서에서 상호 호환되어 사용된 "결합 단백질")는 표적 분자와 상호작용할 수 있는 항체를 의미한다. 이 용어는 "리간드"와 상호 호환되어 사용된다. "혈장 칼리크레인 결합 항체"는 혈장 칼리크레인과 상호작용(예를 들어, 이것에 결합)할 수 있는 항체를 의미하고, 특히 혈장 칼리크레인과 우선적으로 또는 특이적으로 상호작용하고/하거나 이를 저해하는 항체를 포함한다. 항체는 동일한 조건 하에 항체의 부재 하에 혈장 칼리크레인의 활성과 비교하여 혈장 칼리크레인의 활성을 감소시키는 경우 혈장 칼리크레인을 저해한다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기에 의해 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당해 분야에 정의되어 있다. 이 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄(예를 들어, 글라이신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 타이로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 타이로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다.
결합 단백질의 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 아미노산 잔기가 본 명세서에 기재된 결합 단백질에 대해 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환 또는 비필수 아미노산의 치환), 삽입 또는 결실)를 포함할 수 있다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 본 명세서에 기재된 결합 단백질에 대해 돌연변이(예를 들어, 치환(예를 들어, 보존적 치환 또는 비필수 아미노산의 치환), 삽입 또는 결실)(예를 들어, 적어도 1개, 2개, 3개 또는 4개 및/또는 15개 미만, 12개, 10개, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개 또는 2개의 돌연변이), 예를 들어 단백질 기능에 실질적인 효과를 가지지 않는 돌연변이를 가질 수 있다. 돌연변이는 프레임워크 영역, CDR, 및/또는 불변 영역에 존재할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 돌연변이는 프레임워크 영역에 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 돌연변이는 CDR에 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 돌연변이는 불변 영역에 존재한다. 특정한 치환이 허용되든 또는 허용되지 않든, 즉 생물학적 특성에 부정적으로 영향을 미치지 않든, 예컨대 결합 활성은 예를 들어 돌연변이가 보존적인지를 평가함으로써 또는 문헌[Bowie, et al. (1990) Science 247:1306-1310]의 방법에 의해 예측될 수 있다.
"효과적으로 인간" 면역글로불린 가변 영역은, 면역글로불린 가변 영역이 정상 인간에서 면역원성 반응을 발생시키지 않도록, 충분한 수의 인간 프레임워크 아미노산 위치를 포함하는 면역글로불린 가변 영역이다. "효과적으로 인간" 항체는, 항체가 정상 인간에서 면역원성 반응을 발생시키지 않도록, 충분한 수의 인간 아미노산 위치를 포함하는 항체이다.
"에피토프"는 결합 단백질(예를 들어, 항체, 예컨대 Fab 또는 전장 항체)에 의해 결합된 표적 화합물 상의 부위를 의미한다. 표적 화합물이 단백질인 경우, 이 부위는 전부 아미노산 성분으로 이루어지거나, 전부 단백질의 아미노산의 화학 변형(예를 들어, 글라이코실 모이어티)으로 이루어지거나, 이들의 조합으로 이루어질 수 있다. 중첩하는 에피토프는 적어도 하나의 공통의 아미노산 잔기, 글라이코실기, 포스페이트기, 설페이트기 또는 다른 분자 특징을 포함한다.
제1 결합 항체가 제2 결합 항체가 결합하는 표적 화합물 상의 동일한 부위에 결합하거나, 제2 결합 항체가 결합하는 부위와 중첩(예를 들어, 아미노산 서열 또는 다른 분자 특징(예를 들어, 글라이코실기, 포스페이트기 또는 설페이트기)의 면에서, 예를 들어 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중첩)하는 부위에 결합하는 경우, 제1 결합 항체는 제2 결합 항체와 "동일한 에피토프에 결합한다".
에피토프에 대한 제1 결합 항체의 결합이 에피토프에 결합하는 제2 결합 항체의 양을 (예를 들어, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 이것 초과) 감소시키는 경우, 제1 결합 항체는 제2 결합 항체와 "결합에 대해 경쟁한다". 경쟁은 직접적(예를 들어, 제1 결합 항체는 제2 결합 항체가 결합한 에피토프와 동일하거나 이와 중첩하는 에피토프에 결합함) 또는 간접적(예를 들어, 에피토프에 대한 제1 결합 항체의 결합은 에피토프에 결합하는 제2 결합 항체의 능력을 감소시키는 표적 화합물의 입체 변화를 발생시킴)일 수 있다.
2개의 서열 사이의 "상동성" 또는 "서열 동일성"(이 용어는 본 명세서에서 상호 호환되어 사용됨)의 계산을 하기와 같이 수행한다. 최적 비교 목적을 위해 서열을 정렬한다(예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 아미노산 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에서 갭이 도입될 수 있고, 비교 목적을 위해 비상동성 서열을 버릴 수 있음). 최적 정렬은 12의 갭 패널티(gap penalty), 4의 갭 연장 패널티(gap extend penalty) 및 5의 프레임 시프트 갭 패널티(frameshift gap penalty)를 갖는 블러섬(Blossum) 62 스코어링 매트릭스를 갖는 GCG 소프트웨어 패키지에서 GAP 프로그램을 이용하여 최고의 점수로서 결정된다. 이후, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오타이드 위치에서의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드를 비교한다. 제1 서열에서의 위치를 제2 서열에서의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드가 점유하는 경우, 분자는 그 위치에서 동일하다(본 명세서에 사용된 바대로 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 동일함). 2개의 서열 사이의 동일성의 백분율은 서열이 공유한 동일한 위치의 수의 함수이다.
바람직한 실시형태에서, 비교 목적을 위해 정렬된 기준 서열의 길이는 기준 서열의 길이의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 더 바람직하게는 적어도 50%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 60%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 100%이다. 예를 들어, 기준 서열은 면역글로불린 가변 도메인 서열의 길이일 수 있다.
"인간화" 면역글로불린 가변 영역은, 면역글로불린 가변 영역이 정상 인간에서 면역원성 반응을 발생시키지 않도록, 충분한 수의 인간 프레임워크 아미노산 위치를 포함하도록 변형된 면역글로불린 가변 영역이다. "인간화" 면역글로불린의 상세내용은 예를 들어 미국 제6,407,213호 및 미국 제5,693,762호를 포함한다.
"단리된" 항체는 단리된 항체가 얻어질 수 있는 천연 샘플의 적어도 하나의 성분의 적어도 90%로부터 제거된 항체를 의미한다. 관심 있는 종 또는 종의 집단이 중량-중량 기준으로 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 80%, 90%, 92%, 95%, 98% 또는 99% 순수한 경우, 항체는 "적어도" 소정의 정도의 순도일 수 있다.
본 방법에 의해 치료하고자 하는 "환자", "대상체" 또는 "숙주"(이들 용어는 상호 호환되어 사용됨)는 인간 또는 비인간 동물을 의미할 수 있다. 대상체는 HAE에 대한 이전의 치료, 예컨대 본 명세서에 기재된 항체를 수반하는 치료를 겪은 대상체일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 소아 대상체(예를 들어, 유아, 어린이 또는 청소년 대상체)이다.
용어 "프리칼리크레인" 및 "혈장 프리칼리크레인"은 본 명세서에서 상호 호환되어 사용되고, 프리칼리크레인으로도 공지된 활성 혈장 칼리크레인의 지모겐 형태를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "실질적으로 동일한"(또는 "실질적으로 상동성")은 제1 아미노산 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열이 유사한 활성, 예를 들어 결합 활성, 결합 선호도 또는 생물학적 활성을 갖도록(또는 이를 갖는 단백질을 코딩하도록), 제2 아미노산 또는 핵산 서열과 동일한 또는 동등한(예를 들어, 유사한 측쇄, 예를 들어 보존된 아미노산 치환을 가짐) 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드의 충분한 수를 함유하는 제1 아미노산 또는 핵산 서열을 의미하도록 본 명세서에 사용된다. 항체의 경우에, 제2 항체는 동일한 특이성 및 동일한 항원에 비해 적어도 50%, 적어도 25% 또는 적어도 10%의 친화도를 가진다.
본 명세서에 개시된 서열에 유사하거나 상동성인 서열(예를 들어, 적어도 약 85%의 서열 동일성)은 또한 본원의 일부이다. 몇몇 실시형태에서, 서열 동일성은 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 이것 초과일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 본 명세서에 기재된 항체와 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 이것 초과의 서열 동일성을 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 HC 및/또는 LC 프레임워크 영역(예를 들어, HC 및/또는 LC FR 1, 2, 3 및/또는 4)에서 본 명세서에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)와 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 이것 초과의 서열 동일성을 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 HC 및/또는 LC CDR(예를 들어, HC 및/또는 LC CDR1, 2 및/또는 3)에서 본 명세서에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)와 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 이것 초과의 서열 동일성을 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 불변 영역(예를 들어, CH1, CH2, CH3 및/또는 CL1)에서 본 명세서에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)와 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 이것 초과의 서열 동일성을 가질 수 있다.
게다가, 핵산 분절이 가닥의 보체에 선택적 하이브리드화 조건(예를 들어, 매우 엄격한 하이브리드화 조건) 하에 하이브리드화할 때 실질적인 동일성이 존재한다. 핵산은 전체 세포 중에, 세포 용해물 중에 또는 부분 정제된 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다.
임의의 분야 공지된 방법에 의해 통계 유의성을 결정할 수 있다. 예시적인 통계 시험은 스튜던트 T-시험, 만 휘트니(Mann Whitney) U 비모수 시험 및 윌콕손(Wilcoxon) 비모수 통계 시험을 포함한다. 약간 통계학적으로 유의적인 관계는 0.05 또는 0.02 미만의 P 값을 가진다. 특정한 결합 단백질은, 통계학적으로 유의적인(예를 들어, 0.05 또는 0.02 미만의 P 값)인, 예를 들어 특이성 또는 결합의 차이를 나타낼 수 있다. 2개의 상태 사이의 구별 가능한 정성적 또는 정량적 차이를 나타내는 예를 들어 용어 "유도한다", "저해한다", "강화한다", "상승시킨다", "증가시킨다", "감소시킨다" 등은 2개의 상태 사이의 차이, 예를 들어 통계학적으로 유의적인 차이를 의미할 수 있다.
"치료학적 유효 투약량"은 바람직하게는 치료되지 않은 대상체에 비해 통계학적으로 유의미한 정도로 또는 적어도 약 20%, 더 바람직하게는 적어도 약 40%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 60%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 80%로 측정 가능한 매개변수, 예를 들어 혈장 칼리크레인 활성을 조절한다. 측정 가능한 매개변수, 예를 들어 질환 관련 매개변수를 조절하는 화합물의 능력은 인간 장애 및 병태에서 효능을 예견하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.　대안적으로, 상기 조성물의 이 특성은 실험실내 매개변수를 조절하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 용어 "치료하는"은, 질환, 질환의 증상 또는 질환에 대한 소인을 치유하거나 힐링하거나 완화하거나 경감시키거나 변경하거나 고치거나 없애거나 개선하거나 영향을 미칠 목적으로, 알레르기 질환, 알레르기 질환의 증상 또는 알레르기 질환에 대한 소인을 갖는 대상체에 대한 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 조성물의 도포 또는 투여를 의미한다. "예방 치료"로 또한 공지된 "예방학적 치료"는 사람이 노출됐거나 노출될 수 있는 질환으로부터 사람을 보호하거나 이 질환의 위험을 감소시키는 것을 목표로 하는 치료를 의미한다.
용어 대상체에서 질환을 "예방하는"은 질환의 적어도 하나의 증상이 예방되도록 약제학적 치료로의 대상체의 처리, 예를 들어 약물의 투여를 의미하고, 즉 원치않는 병태(예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치않는 상태)의 임상 출현 전에 투여되어서, 이것은 원치않는 병태가 발생하는 것에 대해 숙주를 보호한다. 질환을 "예방하는"은 "예방책" 또는 "예방학적 치료"라 또한 칭해질 수 있다.
"예방학적 유효량"은 원하는 예방학적 결과를 달성하는 데 필요한 투약량에서 및 기간 동안 효과적인 양을 의미한다. 통상적으로, 예방학적 용량이 질환 전에 또는 이의 초기 병기에서 대상체에서 사용되므로, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 낮을 것이다.
혈장 칼리크레인( pKal )에 결합하는 항체
본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 혈장 칼리크레인 결합 항체(항-pKal 항체)는 전장(예를 들어, IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA(예를 들어, IgA1, IgA2), IgD 및 IgE)일 수 있거나, 오직 항원 결합 단편(예를 들어, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)을 포함할 수 있다. 결합 항체는 2개의 중쇄 면역글로불린 및 2개의 경쇄 면역글로불린을 포함할 수 있거나, 단쇄 항체일 수 있다. 혈장 칼리크레인 결합 항체는 재조합 단백질, 예컨대 인간화된, CDR 그래프팅화된, 키메라, 탈면역화된 또는 시험관내 생성된 항체일 수 있고, 임의로 인간 생식선 면역글로불린 서열로부터 유래한 불변 영역을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 단일클론 항체이다.
일 양태에서, 본 개시내용은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 쥣과 칼리크레인)에 결합하고, 적어도 하나의 면역글로불린 가변 영역을 포함하는 항체(예를 들어, 단리된 항체)를 특징으로 한다. 예를 들어, 항체는 중쇄(HC) 면역글로불린 가변 도메인 서열 및/또는 경쇄(LC) 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체는 혈장 칼리크레인, 예를 들어 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 쥣과 칼리크레인에 결합하고 이를 저해한다.
항체는 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (a) 인간 CDR 또는 인간 프레임워크 영역; (b) HC 면역글로불린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR과 적어도 85%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 CDR을 포함하는 특징; (c) LC 면역글로불린 가변 도메인 서열이 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR과 적어도 85%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 CDR을 포함하는 특징; (d) LC 면역글로불린 가변 도메인 서열이 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인(예를 들어, 전체 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서)과 적어도 85%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 특징; (e) HC 면역글로불린 가변 도메인 서열이 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인(예를 들어, 전체 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서)과 적어도 85%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일한 특징; (f) 항체가 본 명세서에 기재된 항체에 의해 결합된 에피토프에 결합하거나, 본 명세서에 기재된 항체에 의한 결합에 경쟁하는 특징; (g) 영장류 CDR 또는 영장류 프레임워크 영역; (h) HC 면역글로불린 가변 도메인 서열이 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR1과 적어도 1개의 아미노산, 그러나 2개 또는 3개 이하의 아미노산이 다른 CDR1을 포함하는 특징; (i) HC 면역글로불린 가변 도메인 서열이 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR2와 적어도 1개의 아미노산, 그러나 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개 이하의 아미노산이 다른 CDR2를 포함하는 특징; (j) HC 면역글로불린 가변 도메인 서열이 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR3과 적어도 1개의 아미노산, 그러나 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 이하의 아미노산이 다른 CDR3을 포함하는 특징; (k) LC 면역글로불린 가변 도메인 서열이 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR1과 적어도 1개의 아미노산, 그러나 2개, 3개, 4개 또는 5개 이하의 아미노산이 다른 CDR1을 포함하는 특징; (l) LC 면역글로불린 가변 도메인 서열이 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR2와 적어도 1개의 아미노산, 그러나 2개, 3개 또는 4개 이하의 아미노산이 다른 CDR2를 포함하는 특징; (m) LC 면역글로불린 가변 도메인 서열이 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR3과 적어도 1개의 아미노산, 그러나 2개, 3개, 4개 또는 5개 이하의 아미노산이 다른 CDR3을 포함하는 특징; (n) LC 면역글로불린 가변 도메인 서열이 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인(예를 들어, 전체 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서)과 적어도 1개의 아미노산, 그러나 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이하의 아미노산이 다른 특징; 및 (o) HC 면역글로불린 가변 도메인 서열이 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인(예를 들어, 전체 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서)과 적어도 1개의 아미노산, 그러나 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개 이하의 아미노산이 다른 특징.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 단리된 항체(예를 들어, 다른 단백질이 적어도 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 없음)일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체, 또는 이의 조성물은 혈장 칼리크레인 결합 항체와 비교하여 불활성 또는 부분으로 활성(예를 들어, 5000nM 이상의 Ki , app로 혈장 칼리크레인에 결합)인 항체 절단 단편(예를 들어, DX-2930)으로부터 단리된다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 이러한 항체 절단 단편을 적어도 70% 비함유하고; 다른 실시형태에서, 결합 항체는 활성 또는 부분으로 활성인 항체 절단 단편으로부터 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 심지어 100% 비함유한다.
혈장 칼리크레인 결합 항체는 혈장 칼리크레인, 예를 들어 인간 혈장 칼리크레인을 추가로 저해할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 프리칼리크레인(예를 들어, 인간 프리칼리크레인 및/또는 쥣과 프리칼리크레인)에 결합하지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 쥣과 칼리크레인)의 활성 형태에 결합한다.
소정의 실시형태에서, 항체는 혈장 칼리크레인의 촉매 도메인, 또는 이의 단편의 활성 부위에서 또는 이의 근처에서 결합하거나, 혈장 칼리크레인의 활성 부위와 중첩되는 에피토프에 결합한다.
몇몇 양태에서, 항체는 동일한 에피토프에 결합하거나, 본 명세서에 기재된 항체와 결합에 대해 경쟁한다.
항체는 적어도 105, 106, 107, 108, 109, 1010 및 1011M-1의 결합 친화도로 혈장 칼리크레인, 예를 들어 인간 혈장 칼리크레인에 결합할 수 있다. 일 실시형태에서, 항체는 1x10-3, 5x10-4초-1, 또는 1x10-4초-1보다 느린 Koff로 인간 혈장 칼리크레인에 결합한다. 일 실시형태에서, 항체는 1x102, 1x103, 또는 5x103M-1초-1보다 빠른 Kon으로 인간 혈장 칼리크레인에 결합한다. 일 실시형태에서, 항체는 혈장 칼리크레인에 결합하지만, 조직 칼리크레인 및/또는 혈장 프리칼리크레인에 결합하지 않는다(예를 들어, 항체는 혈장 칼리크레인에 결합하는 것보다 조직 칼리크레인 및/또는 혈장 프리칼리크레인에 덜 효과적으로 결합한다(예를 들어, 음성 대조군과 비교하여 예를 들어 5배, 10배, 50배, 100배 또는 1000배 덜 결합하거나 전혀 결합하지 않음)).
일 실시형태에서, 항체는 예를 들어 10-5 미만, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9 및 10-10M의 Ki로 인간 혈장 칼리크레인 활성을 저해한다. 항체는 예를 들어 100nM 미만, 10nM, 1, 0.5 또는 0.2nM의 IC50을 가질 수 있다. 예를 들어, 항체는 (예를 들어, XII 인자로부터의) 혈장 칼리크레인 활성, 및 XIIa 인자 및/또는 (예를 들어, 고분자량 키니노겐(HMWK)으로부터의) 브래디키닌의 제조를 조절할 수 있다. 항체는 (예를 들어, XII 인자로부터의) 혈장 칼리크레인 활성 및/또는 XIIa 인자 및/또는 (예를 들어, 고분자량 키니노겐(HMWK)으로부터의) 브래디키닌의 제조를 저해할 수 있다. 인간 혈장 칼리크레인에 대한 항체의 친화도는 100nM 미만, 10nM 미만, 5nM 미만, 1nM 미만, 0.5nM 미만의 KD를 특징으로 할 수 있다. 일 실시형태에서, 항체는 혈장 칼리크레인을 저해하지만, 조직 칼리크레인을 저해하지 않는다(예를 들어, 항체는 혈장 칼리크레인을 저해하는 것보다 조직 칼리크레인을 덜 효과적으로 저해한다(예를 들어, 음성 대조군과 비교하여 예를 들어 5배, 10배, 50배, 100배 또는 1000배 덜 저해하거나 전혀 저해하지 않음)).
몇몇 실시형태에서, 항체는 1000 미만, 500, 100, 5, 1, 0.5 또는 0.2nM의 겉보기 저해 상수(Ki,app)를 가진다.
혈장 칼리크레인 결합 항체는 단일 폴리펩타이드(예를 들어, scFv) 내에, 또는 상이한 폴리펩타이드(예를 들어, IgG 또는 Fab) 상에 포함된 이의 HC 및 LC 가변 도메인 서열을 가질 수 있다.
일 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 동일한 폴리펩타이드 사슬의 성분이다. 또 다른 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 상이한 폴리펩타이드 사슬의 성분이다. 예를 들어, 항체는 IgG, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 항체는 가용성 Fab일 수 있다. 다른 실행에서, 항체는 Fab2', scFv, 미니바디, scFv::Fc 융합, Fab::HSA 융합, HSA::Fab 융합, Fab::HSA::Fab 융합, 또는 본 명세서에서 결합 단백질 중 하나의 항원 조합 부위를 포함하는 다른 분자를 포함한다. 이 Fab의 VH 및 VL 영역은 IgG, Fab, Fab2, Fab2', scFv, PEG화 Fab, PEG화 scFv, PEG화 Fab2, VH::CH1::HSA+LC, HSA::VH::CH1+LC, LC::HSA + VH::CH1, HSA::LC + VH::CH1, 또는 다른 적절한 구성으로서 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, 항체는 인간 또는 인간화 항체이거나, 인간에서 비면역원성이다. 예를 들어, 항체는 하나 이상의 인간 항체 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 인간 프레임워크 영역, 또는 인간 프레임워크 영역과 적어도 85%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 프레임워크 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체는 인간 Fc 도메인, 또는 인간 Fc 도메인과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 항체는 영장류 또는 영장류화 항체이거나, 인간에서 비면역원성이다. 예를 들어, 항체는 하나 이상의 영장류 항체 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 영장류 프레임워크 영역, 또는 영장류 프레임워크 영역과 적어도 85%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 동일한 프레임워크 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 항체는 영장류 Fc 도메인, 또는 영장류 Fc 도메인과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 Fc 도메인을 포함한다. "영장류"는 인간(호모 사피엔스(Homo sapiens)), 침팬치(판 트로글로다이테스(Pan troglodytes) 및 판 파니스쿠스(Pan paniscus)(보노보스)), 고릴라(고릴라 고릴라(Gorilla gorilla)), 긴팔원숭이, 원숭이, 여우원숭이, 다람쥐원숭이(다우벤토니아 마다가스카리엔시스(Daubentonia madagascariensis)) 및 안경원숭이를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 인간 혈장 칼리크레인에 대한 영장류 항체의 친화도는 1000 미만, 500, 100, 10, 5, 1, 0.5nM, 예를 들어 10nM 미만, 1nM 미만, 또는 0.5nM 미만의 KD를 특징으로 한다.
소정의 실시형태에서, 항체는 마우스 또는 토끼 유래의 서열을 포함하지 않는다(예를 들어, 쥣과 또는 토끼 항체가 아님).
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에서 사용된 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 DX-2930 또는 이의 기능성 변이체, 또는 DX-2930과 동일한 에피토프에 결합하거나, 활성 혈장 칼리크레인에 대한 결합에 대해 DX-2930과 경쟁하는 항체일 수 있다.
일례에서, DX-2930의 기능성 변이체는 DX-2930과 동일한 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 또 다른 예에서, DX-2930의 기능성 변이체는 DX-2930의 VH 및 VL에서의 것과 비교하여 VH 또는 VL의 FR에서의 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 보존적 치환)를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 돌연변이는, 일상적인 기술에 의해 결정될 수 있는, 하나 이상의 CDR과 상호작용하는 것으로 예측된, 잔기에서 발생하지 않는다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 기능성 변이체는 DX-2930의 하나 이상의 CDR 영역 내에 1개 이상(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개)의 돌연변이를 함유한다. 바람직하게는, 이러한 기능성 변이체는 모체로서 항원 결합을 담당하는 동일한 영역/잔기를 보유한다. 훨씬 다른 실시형태에서, DX-2930의 기능성 변이체는 DX-2930의 VH의 것과 적어도 85%(예를 들어, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 사슬 및/또는 DX-2930의 VL의 것과 적어도 85%(예를 들어, 90%, 92%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 아미노산 서열을 갖는 VL 사슬을 포함할 수 있다. 이 변이체는 혈장 칼리크레인의 활성 형태에 결합할 수 있고, 바람직하게는 프리칼리크레인에 결합하지 않는다.
2개의 아미노산 서열의 "동일성 백분율"은, 문헌[Karlin and Altschul Proc . Natl. Acad . Sci . USA 90:5873-77, 1993]에서처럼 변형된, 문헌[Karlin and Altschul Proc . Natl . Acad . Sci . USA 87:2264-68, 1990]의 알고리즘을 이용하여 결정된다. 이러한 알고리즘은 문헌[Altschul, et al. J. Mol . Biol . 215:403-10, 1990]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램(버전 2.0)으로 통합된다. BLAST 단백질 조사는 관심 있는 단백질 분자에 상동성인 아미노산 서열을 얻도록 XBLAST 프로그램(점수 = 50, 워드길이 = 3)에 의해 수행될 수 있다. 2개의 서열 사이에 갭이 존재하는 경우, 문헌[Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402, 1997]에 기재된 바대로 갭핑된 BLAST를 이용할 수 있다. BLAST 및 갭핑된 BLAST 프로그램을 이용할 때, 각각의 프로그램(예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 매개변수를 이용할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에서 사용된 항체는 DX-2930 항체일 수 있다. DX-2930에 대한 중쇄 및 경쇄 완전 및 가변 서열은 하기 제공되고, 신호 서열은 이탤릭체이다. CDR은 볼드체이고 밑줄 그어진다.
DX-2930 중쇄 아미노산 서열(451개의 아미노산, 49439.02Da)
Figure pct00003
DX-2930 경쇄 아미노산 서열(213개의 아미노산, 23419.08Da)
Figure pct00004
DX-2930 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열
Figure pct00005
DX-2930 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열
Figure pct00006
Figure pct00007
항체 제조
본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Harlow and Lane, (1988) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York and Greenfield, (2013) Antibodies: A Laboratory Manual, Second edition, Cold Spring Harbor 실험실 Press]을 참조한다.
관심 있는 항체, 예를 들어 DX-2930을 코딩하는 서열은 숙주 세포에서 벡터에서 유지될 수 있고, 숙주 세포는 이후 증식되고 미래의 사용을 위해 동결될 수 있다. 대안에서, 폴리뉴클레오타이드 서열은 항체를 "인간화"하거나, 친화도(친화도 성숙), 또는 항체의 다른 특징을 개선하도록 유전 조작에 사용될 수 있다. 예를 들어, 항체가 임상 실험 및 인간에서의 치료에 사용될 때, 불변 영역은 면역 반응을 피하도록 더 닮은 인간 불변 영역으로 조작될 수 있다. 표적 항원에 대한 더 높은 친화도 및 PKal의 활성을 저해하는 데 있어서 더 높은 효능을 얻기 위해 항체 서열을 유전자 조작하는 것이 바람직할 수 있다. 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드 변화가 항체에 이루어질 수 있고, 표적 항원에 대한 이의 결합 특이성을 여전히 유지시킨다는 것이 당해 분야의 숙련자에게 명확할 것이다.
다른 실시형태에서, 완전 인간 항체는 특이적 인간 면역글로불린 단백질을 발현하도록 조작된 상업적으로 구입 가능한 마우스를 사용함으로써 얻어질 수 있다. 더 바람직한(예를 들어, 완전 인간 항체) 또는 더 튼튼한 면역 반응을 제조하도록 설계된 형질전환 동물은 인간화 또는 인간 항체의 생성에 또한 사용될 수 있다. 이러한 기술의 예는 Amgen, Inc.(캘리포니아주 프리몬트)의 제노마우스(Xenomouse)(등록상표) 및 Medarex, Inc.(뉴저지주 프린스턴)의 HuMAb-마우스(등록상표) 및 TC 마우스(등록상표)이다. 또 다른 대안에서, 항체는 파지 디스플레이 또는 효모 기술에 의해 재조합으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,565,332호; 제5,580,717호; 제5,733,743호; 및 제6,265,150호; 및 문헌[Winter et al., (1994) Annu . Rev. Immunol . 12:433-455]을 참조한다. 대안적으로, 파지 디스플레이 기술(McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-553)은 비면역화된 도너로부터의 면역글로불린 가변(V) 도메인 유전자 레퍼토리로부터 시험관내 인간 항체 및 항체 단편을 제조하도록 사용될 수 있다.
온전한 항체(전장 항체)의 항원 결합 단편은 일상적인 방법을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 단편은 항체 분자의 펩신 분해에 의해 제조될 수 있고, Fab 단편은 F(ab')2 단편의 다이설파이드 브릿지를 환원시킴으로써 생성될 수 있다.
유전자 조작된 항체, 예컨대 인간화 항체, 키메라 항체, 단쇄 항체 및 이중특이적 항체는 예를 들어 종래의 재조합 기술을 통해 제조될 수 있다. 일례에서, 표적 항원에 특이적인 단일클론 항체를 코딩하는 DNA는 용이하게 단리되거나 합성될 수 있다. DNA는 하나 이상의 발현 벡터에 위치할 수 있고, 이것은 이후, 재조합 숙주 세포에서 단일클론 항체의 합성을 얻도록, 숙주 세포, 예컨대 이. 콜라이 세포, 유인원 COS 세포, 중국 햄스터 난소(Chinese hamster ovary: CHO) 세포, 또는 면역글로불린 단백질을 달리 제조하지 않는 골수종 세포로 형질감염된다. 예를 들어, PCT 공보 WO 제87/04462호를 참조한다. 이후, 예를 들어 상동성 쥣과 서열 대신에 인간 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 대한 코딩 서열을 치환함으로써(Morrison et al., (1984) Proc . Nat. Acad . Sci . 81:6851), 또는 비면역글로불린 폴리펩타이드에 대한 코딩 서열의 전부 또는 일부를 면역글로불린 코딩 서열로 공유로 연결함으로써 DNA는 변형될 수 있다. 이러한 방식으로, 표적 항원의 결합 특이성을 가지는, 유전자 조작된 항체, 예컨대 "키메라" 또는 "하이브리드" 항체를 제조할 수 있다.
"키메라 항체"의 제조를 위해 개발된 기법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Morrison et al. (1984) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 81, 6851; Neuberger et al. (1984) Nature 312, 604; 및 Takeda et al. (1984) Nature 314:452]을 참조한다.
인간화 항체를 작제하는 방법은 당해 분야에 또한 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Queen et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 86:10029-10033 (1989)]을 참조한다. 일례에서, 모 비인간 항체의 VH 및 VL의 가변 영역은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 3차원 분자 모델링 분석으로 처리된다. 다음에, 동일한 분자 모델링 분석을 이용하여 정확한 CDR 구조의 형성에 중요한 것으로 예측된 프레임워크 아미노산 잔기를 확인한다. 동시에, 조사 쿼리로서 모 VH 및 VL 서열을 사용하여 임의의 항체 유전자 데이터베이스로부터 모 비인간 항체의 것에 상동성인 아미노산 서열을 갖는 인간 VH 및 VL 사슬을 확인한다. 이후, 인간 VH 및 VL 억셉터 유전자를 선택한다.
선택된 인간 억셉터 유전자 내에 CDR 영역은 모 비인간 항체 또는 이의 기능성 변이체로부터 CDR 영역에 의해 대체될 수 있다. 필요할 때, CDR 영역과 상호작용하는 데 있어서 중요한 것으로 예측된 모 사슬의 프레임워크 영역 내의 잔기(상기 설명 참조)는 인간 억셉터 유전자에서의 상응하는 잔기를 치환하도록 사용될 수 있다.
중쇄 가변 영역에 대해 코딩하는 뉴클레오타이드 서열 및 경쇄 가변 영역에 대해 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 연결함으로써 재조합 기술을 통해 단쇄 항체를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 2개의 가변 영역 사이에 가요성 링커가 혼입된다. 대안적으로, 단쇄 항체의 제조에 기재된 기법(미국 특허 제4,946,778호 및 제4,704,692호)은 파지 또는 효모 scFv 라이브러리를 제조하도록 수정될 수 있고, PKal에 특이적인 scFv 클론은 일상적인 절차 후 라이브러리로부터 확인될 수 있다. 양성 클론은 PKal 활성을 저해하는 것을 확인하도록 추가의 스크리닝으로 처리될 수 있다.
몇몇 항체, 예를 들어 Fab는 박테리아 세포, 예를 들어 이. 콜라이 세포에서 제조될 수 있다. (예를 들어, 문헌[Nadkarni, A. et al., 2007 Protein Expr Purif 52(1):219-29] 참조). 예를 들어, Fab가 디스플레이 집합체와 박테리오파지 단백질(또는 이의 단편) 사이의 억제 가능한 중지 코돈을 포함하는 파지 디스플레이 벡터에서 서열에 의해 코딩되는 경우, 벡터 핵산은 중지 코돈을 억제할 수 없는 박테리아 세포로 전달될 수 있다. 이러한 경우에, Fab는 유전자 III 단백질에 융합되지 않고, 주변세포질 및/또는 배지로 분비된다.
항체는 진핵 세포에서 또한 제조될 수 있다. 일 실시형태에서, 항체(예를 들어, scFv)는 효모 세포, 예컨대 피치아(Pichia)(예를 들어, 문헌[Powers et al., 2001, J. Immunol . Methods. 251:123-35; Schoonooghe S. et al., 2009 BMC Biotechnol. 9:70; Abdel-Salam, HA. et al., 2001 Appl Microbiol Biotechnol 56(1-2):157-64; Takahashi K. et al., 2000 Biosci Biotechnol Biochem 64(10):2138-44; Edqvist, J. et al., 1991 J Biotechnol 20(3):291-300] 참조), 한세울라(Hanseula) 또는 사카로마이세스(Saccharomyces)에서 발현된다. 당해 분야의 숙련자는 예를 들어 산소 조건(예를 들어, 문헌[Baumann K., et al. 2010 BMC Syst. Biol . 4:141] 참조), 삼투압농도(예를 들어, 문헌[Dragosits, M. et al., 2010 BMC Genomics 11:207] 참조), 온도(예를 들어, 문헌[Dragosits, M. et al., 2009 J Proteome Res. 8(3):1380-92] 참조), 발효 조건(예를 들어, 문헌[Ning, D. et al. 2005 J. Biochem . and Mol . Biol . 38(3): 294-299] 참조), 효모의 균주(예를 들어, 문헌[Kozyr, AV et al. 2004 Mol Biol (Mosk) 38(6):1067-75; Horwitz, AH. et al., 1988 Proc Natl Acad Sci USA 85(22):8678-82; Bowdish, K. et al. 1991 J Biol Chem 266(18):11901-8) 참조], 항체 제조를 증대시키기 위한 단백질의 과발현(예를 들어, 문헌[Gasser, B. et al., 2006 Biotechol . Bioeng . 94(2):353-61] 참조), 배양물의 산도의 수준(예를 들어, 문헌[Kobayashi H., et al., 1997 FEMS Microbiol Lett 152(2):235-42] 참조), 기질 및/또는 이온의 농도(예를 들어, 문헌[Ko JH. et al., 2996 Appl Biochem Biotechnol 60(1):41-8] 참조)를 최적화함으로써 효모에서 항체 제조를 최적화할 수 있다. 게다가, 효모 시스템은 연장된 반감기를 갖는 항체를 제조하도록 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Smith, BJ. et al. 2001 Bioconjug Chem 12(5):750-756] 참조).
하나의 바람직한 실시형태에서, 항체는 포유동물 세포에서 제조된다. 클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 발현하기 위한 바람직한 포유동물 숙주 세포는 중국 햄스터 난소(CHO 세포)(예를 들어, 문헌[Kaufman and Sharp, 1982, Mol . Biol. 159:601 621]에 기재된 바와 같은 DHFR 선택 가능한 마커와 사용되는, 문헌[Urlaub and Chasin, 1980, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 77:4216-4220]에 기재된 dhfr- CHO 세포 포함), 림프구 세포주, 예를 들어 NS0 골수종 세포 및 SP2 세포, COS 세포, HEK293T 세포(J. Immunol . Methods (2004) 289(1-2):65-80), 및 형질전환 동물, 예를 들어 형질전환 포유동물로부터의 세포를 포함한다. 예를 들어, 세포는 유방 상피 세포이다.
몇몇 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 항체는 식물 또는 세포 비함유 기반 시스템에서 제조된다(예를 들어, 문헌[Galeffi, P., et al., 2006 J Transl Med 4:39] 참조).
다각화된 면역글로불린 도메인을 코딩하는 핵산 서열 이외에, 재조합 발현 벡터는 부가적인 서열, 예컨대 숙주 세포에서 벡터의 복제를 조절하는 서열(예를 들어, 복제 기원) 및 선택 가능한 마커 유전자를 보유할 수 있다. 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선택이 수월하게 한다(예를 들어, 미국 특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호 참조). 예를 들어, 통상적으로 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포에서 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 내성을 부여한다. 바람직한 선택 가능한 마커 유전자는 (메토트렉세이트 선택/증폭에 의한 dhfr - 숙주 세포에서의 사용을 위한) 엽산 환원효소(DHFR) 유전자 및 (G418 선택을 위한) neo 유전자를 포함한다.
항체, 또는 이의 항원 결합 부분의 재조합 발현을 위한 예시적인 시스템에서, 항체 중쇄 및 항체 경쇄 둘 다를 코딩하는 재조합 발현 벡터는 인산칼슘 매개 형질감염에 의해 dhfr - CHO 세포로 도입된다. 재조합 발현 벡터 내에, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자는 각각 인핸서/촉진자 조절 유전요소(예를 들어, SV40, CMV, 아데노바이러스 등, 예컨대 CMV 인핸서/AdMLP 촉진자 조절 유전요소 또는 SV40 인핸서/AdMLP 촉진자 조절 유전요소로부터 유래)에 작동적으로 연결되어서, 유전자의 높은 수준의 전사를 추진시킨다. 재조합 발현 벡터는 또한 DHFR 유전자를 보유하고, 이것은 메토트렉세이트 선택/증폭을 사용하여 벡터에 의해 형질감염된 CHO 세포의 선택을 허용한다. 선택된 형질전환체 숙주 세포는 항체 중쇄 및 경쇄의 발현을 허용하도록 배양되고, 온전한 항체는 배양 배지로부터 회수된다. 표준 분자 생물학 기법은 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙주 세포를 형질감염시키고, 형질감염체를 선택하고, 숙주 세포를 배양하고, 배양 배지로부터 항체를 회수하기 위해 사용된다. 예를 들어, 몇몇 항체는 단백질 A 또는 단백질 G 커플링된 기질을 갖는 친화도 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
Fc 도메인을 포함하는 항체의 경우, 항체 제조 시스템은 Fc 영역이 글라이코실화된 항체를 제조할 수 있다. 예를 들어, IgG 분자의 Fc 도메인은 CH2 도메인에서 297번 아스파라긴에서 글라이코실화된다. 이 아스파라긴은 2안테나(biantennary) 유형 올리고사카라이드에 의한 변형에 대한 부위이다. 이 글라이코실화가 Fcg 수용체 및 보체 C1q에 의해 매개되는 효과기 기능에 필요한 것으로 입증되었다(Burton and Woof, 1992, Adv . Immunol . 51:1-84; Jefferis et al., 1998, Immunol . Rev. 163:59-76). 일 실시형태에서, Fc 도메인은 297번 아스파라긴에 상응하는 잔기를 적절하게 글라이코실화하는 포유동물 발현 시스템에서 제조된다. Fc 도메인은 다른 진핵생물 번역 후 변형을 또한 포함할 수 있다.
항체는 형질전환 동물에 의해 또한 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,849,992호는 형질전환 동물의 유선에서 항체를 발현하는 방법을 기재한다. 젖 특이적 촉진자 및 관심 있는 항체를 코딩하는 핵산 및 분비를 위한 신호 서열을 포함하는 전이유전자가 작제된다. 이러한 형질전환 포유동물의 암컷에 의해 제조된 젓은, 내부에 분비된, 관심 있는 항체를 포함한다. 항체는 젓으로부터 정제될 수 있거나, 몇몇 분야에 대해, 바로 사용될 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)는 조성물, 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 조성물 또는 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제제화될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 30㎎ 내지 400㎎의 DX-2930 항체가, 임의로 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 조성물, 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 조성물 또는 약제학적 조성물에 존재한다.
약제학적으로 허용 가능한 담체는 생리학적으로 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의한) 피하, 정맥내, 근육내, 비경구, 척추 또는 표피 투여에 적합하지만, 흡입 및 비강 투여에 적합한 담체가 또한 고려된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 중의 약제학적으로 허용 가능한 담체는 1종 이상의 완충제, 아미노산 및 등장성 변형제를 포함할 수 있다. 임의의 적합한 완충제 또는 완충제의 조합은 조성물의 적절한 pH를 유지시키거나 유지시키는 것을 돕도록 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 완충제의 비제한적인 예는 인산나트륨, 인산칼륨, 시트르산, 숙신산나트륨, 히스티딘, Tris 및 아세트산나트륨을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 완충제는 약 5 내지 100mM, 5 내지 50mM, 10 내지 50mM, 15 내지 50mM 또는 약 15 내지 40mM의 농도일 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 완충제는 약 15mM, 16mM, 17mM, 18mM, 19mM, 20mM, 21mM, 22mM, 23mM, 24mM, 25mM, 26mM, 27mM, 28mM, 29mM, 30mM, 31mM, 32mM, 33mM, 35mM, 36mM, 37mM, 38mM, 39mM 또는 약 40mM의 농도일 수 있다. 몇몇 예에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 각각 약 30mM 및 약 19mM의 농도일 수 있는 인산나트륨 및 시트르산을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 투여 전의 저장 동안 항체의 응집을 감소시키고/시키거나 항체의 안정성을 증가시킬 수 있는 1종 이상의 아미노산을 포함한다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용하기 위한 예시적인 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 글라이신, 히스티딘, 라이신, 프롤린 또는 세린을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 예에서, 약제학적 조성물 중의 아미노산의 농도는 약 5 내지 100mM, 10 내지 90mM, 20 내지 80mM, 30 내지 70mM, 40 내지 60mM 또는 약 45 내지 55mM일 수 있다. 몇몇 예에서, 아미노산(예를 들어, 히스티딘)의 농도는 약 40mM, 41mM, 42mM, 43mM, 44mM, 45mM, 46mM, 47mM, 48mM, 49mM, 50mM, 51mM, 52mM, 53mM, 54mM, 55mM, 56mM, 57mM, 58mM, 59mM 또는 약 60mM일 수 있다. 일례에서, 약제학적 조성물은 약 50mM의 농도로 히스티딘을 함유한다.
임의의 적합한 등장성 변형제는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 등장성 변형제는 염 또는 아미노산이다. 적합한 염의 예는, 제한 없이, 염화나트륨, 숙신산나트륨, 황산나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 황산마그네슘 및 염화칼슘을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물 중의 등장성 변형제는 약 10 내지 150mM, 50 내지 150mM, 50 내지 100mM, 75 내지 100mM 또는 약 85 내지 95mM의 농도일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 등장성 변형제는 약 80mM, 81mM, 82mM, 83mM, 84mM, 85mM, 86mM, 87mM, 88mM, 89mM, 90mM, 91mM, 92mM, 93mM, 94mM, 95mM, 96mM, 97mM, 98mM, 99mM 또는 약 100mM의 농도일 수 있다. 일례에서, 등장성 변형제는 약 90mM의 농도일 수 있는 염화나트륨일 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물 중의 약제학적으로 허용 가능한 담체는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 약물학적 불활성 물질이다. 부형제의 비제한적인 예는 락토스, 글라이세롤, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 말토스, 이노시톨, 트레할로스, 글루코스, 소 혈청 알부민(BSA), 덱스트란, 폴리비닐 아세테이트(PVA), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리에틸렌이민(PEI), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 폴리에틸렌 글라이콜(PEG), 에틸렌 글라이콜, 글라이세롤, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이메틸폼아마이드(DMF), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(Tween-20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(Tween-80), 황산 도데실 나트륨(SDS), 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 공중합체, 인산칼륨, 아세트산나트륨, 황산암모늄, 황산마그네슘, 황산나트륨, 트라이메틸아민 N-옥사이드, 베타인, 아연 이온, 구리 이온, 칼슘 이온, 망간 이온, 마그네슘 이온, CHAPS, 수크로스 모노라우레이트 및 2-O-베타-만노글라이세레이트를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약 0.001% 내지 0.1%, 0.001% 내지 0.05%, 0.005% 내지 0.1%, 0.005% 내지 0.05%, 0.008% 내지 0.05%, 0.008% 내지 0.03% 또는 약 0.009% 내지 0.02%의 부형제를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 부형제는 약 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% 또는 약 0.1%이다. 몇몇 실시형태에서, 부형제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(Tween-80)이다. 일례에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 0.01% Tween-80을 함유한다.
몇몇 예에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 본 명세서에 또한 기재된 바와 같은 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930), 및 인산나트륨(예를 들어, 제2인산나트륨 2수화물), 시트르산(예를 들어, 시트르산 1수화물), 히스티딘(예를 들어, L-히스티딘), 염화나트륨 및 폴리소르베이트 80 중 하나 이상을 포함한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 항체, 인산나트륨, 시트르산, 히스티딘, 염화나트륨 및 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 몇몇 예에서, 항체는 약 30mM 인산나트륨, 약 19mM 시트르산, 약 50mM 히스티딘, 약 90mM 염화나트륨 및 약 0.01% 폴리소르베이트 80 중에 제제화된다. 상기 조성물 중의 항체(예를 들어, DX-2930)의 농도는 약 150㎎/㎖ 또는 300㎎/㎖일 수 있다. 일례에서, 상기 조성물은 1㎖의 용액당 약 150㎎의 DX-2930, 약 30mM 제2인산나트륨 2수화물, 약 19mM(예를 들어, 19.6mM) 시트르산 1수화물, 약 50mM L-히스티딘, 약 90mM 염화나트륨 및 약 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하거나, 이들로 이루어진다. 또 다른 예에서, 상기 조성물은 1㎖의 용액당 약 300㎎의 DX-2930, 약 30mM 제2인산나트륨 2수화물, 약 19mM(예를 들어, 19.6mM) 시트르산 1수화물, 약 50mM L-히스티딘, 약 90mM 염화나트륨 및 약 0.01% 폴리소르베이트 80을 포함하거나, 이들로 이루어진다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하고 임의의 원치 않는 독성학적 효과를 부여하지 않는 염이다(예를 들어, 문헌[Berge, S.M., et al., 1977, J. Pharm . Sci . 66:1-19] 참조). 이러한 염의 예는 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 산 부가염은 비독성 무기산, 예컨대 하이드로염산, 질산, 인산, 황산, 하이드로브롬산, 하이드로요오드산, 인 등, 및 비독성 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등으로부터 유래한 것을 포함한다. 염기 부가염은 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등, 및 비독성 유기 아민, 예컨대 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 프로카인 등으로부터 유래한 것을 포함한다.
상기 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이것은 예를 들어 액체, 반고체 및 고체 제형, 예컨대 액체 용액(예를 들어, 주사용 및 주입용 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 분말, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 형태는 의도된 투여 방식 및 치료학적 용도에 따라 달라질 수 있다. 많은 조성물은 주사용 또는 주입용 용액, 예컨대 항체에 의한 인간의 투여에 사용된 것과 유사한 조성물의 형태이다. 예시적인 투여 방식은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 근육내 주사에 의해 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 피하 주사에 의해 투여된다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 복강내 주사에 의해 투여된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은, 구절 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된다"는 장용 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 보통 주사에 의한 것을 의미하고, 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 관절내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관지경, 피하, 각피내, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 피하로 투여된다.
상기 조성물은 용액, 마이크로에멀션, 분산액, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 순서화된 구조로서 제제화될 수 있다. 무균 주사용 용액은 필요한 바대로 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이의 조합에 의해 적절한 용매 중에 필요한 양으로 결합 단백질을 혼입한 후 제조될 수 있고, 이후 무균 여과된다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 필요한 다른 성분을 함유하는 무균 비히클로 활성 화합물을 혼입함으로써 제조된다. 무균 주사용 용액의 제조를 위한 무균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 이의 이전에 무균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 부가적인 원하는 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결 건조이다. 용액의 적절한 유동성은 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 조성물에서 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 주사용 조성물의 연장 흡수가 생길 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)는 다양한 방법, 예컨대 정맥내 주사, 피하 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 치료학적 분야에 대해, 항체는 30 미만, 20, 10, 5, 또는 1㎎/분의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여되어서 약 1 내지 100㎎/㎡ 또는 7 내지 25㎎/㎡의 용량에 도달할 수 있다. 투여의 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 변할 것이다. 소정의 실시형태에서, 활성 화합물은 신속한 방출에 대해 화합물을 보호하는 담체, 예컨대 제어 방출 제제, 예컨대 임플란트, 및 마이크로캡슐화 전달 시스템에 의해 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글라이콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 이러한 제제의 많은 제조 방법이 이용 가능하다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., 1978, Marcel Dekker, Inc., New York]을 참조한다.
약제학적 조성물은 의학 장치에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 장치, 예를 들어 무침 피하 주사 장치, 펌프 또는 임플란트에 의해 투여될 수 있다.
소정의 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)는 생체내 적절한 분포를 보장하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽(BBB)은 많은 매우 친수성인 화합물을 배제한다. 본 명세서에 개시된 치료학적 화합물이 (원하는 경우) BBB를 횡단한다는 것을 보장하기 위해, 이것은 예를 들어 리포솜에서 제제화될 수 있다. 리포솜의 제조의 방법에 대해, 예를 들어 미국 특허 제4,522,811호; 제5,374,548호; 및 제5,399,331호를 참조하다. 리포솜은 특정한 세포 또는 장기로 선택적으로 수송되어서, 표적화된 약물 전달을 증대시키는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있다(예를 들어, 문헌[V.V. Ranade, 1989, J. Clin. Pharmacol. 29:685] 참조).
투약량 섭생은 최적 원하는 반응(예를 들어, 치료학적 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스를 투여할 수 있고, 몇몇 분할된 용량을 시간에 걸쳐 투여할 수 있거나, 용량은 치료학적 상황의 응급상황에 의해 표시된 바대로 비례하여 감소하거나 증가할 수 있다. 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 단위 제형에서 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 바대로 단위 제형은 치료되는 대상체에 대한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 분량을 함유한다. 단위 제형에 대한 사양은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성되는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개인에서 감수성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물의 배합하는 것의 분야에 고유한 제한에 의해 기술되고 직접적으로 이에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료학적 또는 예방학적 유효량에 대한 예시적인 비제한적인 범위는 약 150㎎ 또는 300㎎이다. 당해 분야의 숙련자에 의해 이해되는 것처럼, 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 성인 대상체보다 소아 대상체에 대해 더 낮을 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 소아 대상체에게 투여되는 유효량은 고정된 용량 또는 중량 기준 용량이다. 몇몇 실시형태에서, 약 150㎎ 또는 300㎎ 미만인 유효량이 소아 대상체에게 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 제1 치료 기간 동안 2주마다 또는 4주마다 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 제2 치료 기간 동안 대상체에게 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제1 치료 기간 내의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 제2 치료 기간 내의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량과 다르다. 몇몇 실시형태에서, 제1 치료 기간 내의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 150㎎이고, 제2 치료 기간 내의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 300㎎이다. 몇몇 실시형태에서, 제1 치료 기간 내의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 제2 치료 기간 내의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량과 동일하다. 일례에서, 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간 내의 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 300㎎이다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료학적 또는 예방학적 유효량에 대한 예시적인 비제한적인 범위는 약 300㎎이다. 몇몇 실시형태에서, 항체의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 단일 용량으로 투여된다. 대상체가 HAE 발작을 경험하는 경우, 항체는 다중 용량, 예컨대 2주마다 투여되는 약 300㎎의 용량으로 대상체에게 추가로 투여될 수 있다.
키트
본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)는 예를 들어 키트의 성분으로서 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 키트는 (a) DX-2930 항체, 예를 들어 항체를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물), 및, 임의로 (b) 정보 자료를 포함한다. 정보 자료는, 본 명세서에 기재된 방법 및/또는 예를 들어 본 명세서에 기재된 방법에 대한 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)의 사용에 관한, 서술적, 지도적, 마케팅 또는 다른 자료일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 키트는 DX-2930의 하나 이상의 용량을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 용량은 150㎎ 또는 300㎎이다.
키트의 정보 자료는 이의 형태가 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 정보 자료는 화합물의 제조, 화합물의 분자량, 농도, 만료 일자, 배취 또는 제조 사이트 정보 등에 관한 정보를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 정보 자료는 장애 및 병태, 예를 들어 혈장 칼리크레인 연관 질환 또는 병태의 진단, 또는 이 질환 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한 항체의 사용에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 정보 자료는 본 명세서에 기재된 방법을 수행하기에 적합한 방식으로, 예를 들어 적합한 용량, 제형, 투여 방식 또는 투약 스케줄(예를 들어, 본 명세서에 기재된 용량, 제형, 투약 스케줄 또는 투여 방식)로 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)를 투여하기 위한 복약지도를 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 정보 자료는 적합한 대상체, 예를 들어 인간, 예를 들어 혈장 칼리크레인 연관 질환 또는 병태를 갖거나 이의 위험이 있는 인간에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)를 투여하기 위한 복약지도를 포함할 수 있다. 예를 들어, 자료는 예를 들어 본 명세서에 기재된 투약 스케줄에 따라 본 명세서에 기재된 장애 또는 병태, 예를 들어 혈장 칼리크레인 연관 질환을 갖는 환자에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)를 투여하기 위한 복약지도를 포함할 수 있다. 키트의 정보 자료는 이의 형태가 제한되지 않는다. 많은 경우에, 정보 자료, 예를 들어 복약지도는 프린트로 제공되지만, 또한 다른 포맷, 예컨대 컴퓨터 판독 가능한 자료일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)는 임의의 형태, 예를 들어 액체, 건조 또는 동결건조 형태로 제공될 수 있다. 항체가 실질적으로 순수하고/하거나, 무균인 것이 바람직하다. 항체가 액체 용액 중에 제공되는 경우, 액체 용액은 바람직하게는 수용액이고, 무균 수용액이 바람직하다. 항체가 건조 형태로서 제공될 때, 재구성은 일반적으로 적합한 용매의 첨가에 의한다. 용매, 예를 들어 무균수 또는 완충제는 임의로 키트에 제공될 수 있다.
키트는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)를 함유하는 조성물을 위한 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 키트는 조성물 및 정보 자료를 위한 별개의 용기, 분리장치 또는 구획을 함유한다. 예를 들어, 상기 조성물은 병, 바이알 또는 주사기에 함유될 수 있고, 정보 자료는 용기와 연관되어 함유될 수 있다. 다른 실시형태에서, 키트의 별개의 부재는 단일의 미분할 용기 내에 함유된다. 예를 들어, 상기 조성물은 라벨의 형태로 정보 자료가 부착된 병, 바이알 또는 주사기에 함유된다. 몇몇 실시형태에서, 키트는 개별 용기의 다수(예를 들어, 팩)를 포함하고, 각각은 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)의 하나 이상의 단위 제형(예를 들어, 본 명세서에 기재된 제형)을 함유한다. 예를 들어, 키트는 복수의 주사기, 앰플, 호일 패킷 또는 블리스터 팩을 포함하고, 예를 들어 각각은 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)의 단일 단위 용량을 함유한다. 키트의 용기는 기밀(air tight), 방수(예를 들어, 수분의 변화 또는 증발에 불투과성) 및/또는 광 차단(light-tight)일 수 있다.
키트는 임의로 상기 조성물의 투여에 적합한 장치, 예를 들어 주사기 또는 임의의 이러한 전달 장치를 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 장치는 항체의 계량 용량을 분배하는 이식형 장치이다. 본 개시내용은 또한 예를 들어 본 명세서에 기재된 성분을 조합함으로써 키트를 제공하는 방법을 특징으로 한다.
치료
몇몇 양태에서, 본 개시내용은 HAE를 치료하는 데 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)의 용도를 제공한다.
(ⅰ) 유전성 혈관부종
유전성 혈관부종(HAE)은 또한 "퀸케(Quincke) 부종", C1 에스터라제 저해제 결핍증, C1 저해제 결핍증 및 유전성 혈관신경성 부종(HANE)으로 공지되어 있다. HAE는 예를 들어 사지, 얼굴, 생식기, 위장관 및 기도에 영향을 미칠 수 있는 심각한 피하 또는 점막하 종창(혈관부종)의 예상치 못한 재발성 발작을 특징으로 한다. HAE의 증상은 예를 들어 팔, 다리, 입술, 눈, 혀 및/또는 목의 종창; 목 종창 및 갑작스런 목쉼을 포함할 수 기도 폐색 및/또는 질식으로부터의 원인 사망을 포함한다(Bork et al., 2012; Bork et al., 2000). 모든 HAE 환자 중 대략 50%는 평생 후두 발작을 경험할 것이고, 어떤 환자가 후두 발작의 위험에 있는지를 예측할 방식이 없다(Bork et al., 2003; Bork et al., 2006). HAE 증상은 또한 명확한 원인이 없는 복부 경련의 반복 삽화; 및/또는 장의 종창(중증일 수 있고, 복부 경련, 구토, 탈수, 설사, 통증, 쇼크를 발생시킬 수 있음), 및/또는 불필요한 수술을 야기할 수 있는 복부 비상사태를 닮은 장 증상을 포함한다(Zuraw, 2008). 종창은 5일까지 또는 초과로 지속할 수 있다. 이 HAE를 갖는 개인의 약 ⅓은 발작 동안 윤곽성 홍반(erythema marginatum)이라 불리는 가렵지 않은 발진을 발생시킨다. 대부분의 환자는 매년 다수의 발작을 경험한다.
HAE는 고아 장애이고, 이의 정확한 유병률은 공지되어 있지 않지만, 현재 예상치는 10,000명의 사람마다 1회 내지 150,000명의 사람마다 1회의 범위이고, 많은 저자는 50,000명당 1회가 아마도 가장 가까운 예상치라는 것에 동의한다(Bygum, 2009; Goring et al., 1998; Lei et al., 2011; Nordenfelt et al., 2014; Roche et al., 2005).
혈장 칼리크레인은 HAE 발작의 발병에서 중요한 역할을 한다(Davis, 2006; Kaplan and Joseph, 2010). 정상 생리학에서, C1-INH는 혈장 칼리크레인의 활성, 및 다양한 다른 단백분해효소, 예컨대 C1r, C1s, XIa 인자 및 XIIa 인자를 조절한다. 혈장 칼리크레인은 고분자량 키니노겐(HMWK)으로부터의 브래디키닌의 방출을 조절한다. HAE에서의 C1-INH의 결핍증 때문에, 조절되지 않는 혈장 칼리크레인 활성이 발생하고, 브래디키닌을 과도하게 생성시킨다. 브래디키닌은 국부 종창, 염증 및 통증의 특징적인 HAE 증상을 담당하는 것으로 생각되는 혈관확장제이다(Craig et al., 2012; Zuraw et al., 2013).
기도의 종창은 삶을 위협할 수 있고, 몇몇 환자에서 사망을 야기한다. 사망률은 15 내지 33%로 추정된다. HAE는 매년 약 15,000 내지 30,000회의 응급실 방문을 발생시킨다.
외상 또는 스트레스, 예를 들어 치아 시술, 질병(예를 들어, 바이러스 질병, 예컨대 감기 및 독감), 월경 및 수술은 혈관부종의 발작을 촉발할 수 있다. HAE의 급성 발작을 예방하기 위해, 환자는 이전에 야기된 발작을 갖는 특수 자극을 피하도록 시도할 수 있다. 그러나, 많은 경우에, 공지된 촉발물질 없이 발작이 발생한다. 통상적으로, HAE 증상은 처음에 어린이에서 나타나고, 사춘기 동안 악화된다. 대체로, 치료되지 않은 개인은 1주 내지 2주마다 발작을 갖고, 대부분의 삽화는 약 3일 내지 4일 동안 지속한다(ghr.nlm.nih.gov/condition/hereditary-angioedema). 발작의 빈도 및 기간은 유전성 혈관부종을 갖는 사람 중에서, 심지어 동일한 가족의 사람 중에서 크게 변한다.
I형, II형 및 III형으로 공지된 3개의 유형의 HAE가 존재하고, 이들 모두는 본 명세서에 기재된 방법에 의해 치료될 수 있다. HAE가 50,000명 중 1명의 사람에게 영향을 미치고, I형이 사례의 약 85%를 차지하며, II형이 사례의 약 15%를 차지하고, III형이 매우 희귀한 것으로 추정된다. III형이 가장 새로 기재된 형태이고, 원래 여성에게만 발생하는 것으로 생각되었지만, 이환된 남성을 갖는 가족이 확인되었다.
HAE는 상염색체 우성 패턴으로 유전되어서, 이환된 사람은 1명의 이환된 부모로부터 돌연변이를 유전 받을 수 있다. 유전자에서의 새로운 돌연변이가 또한 발생할 수 있고, 이에 따라 HAE는 이의 가족에서 장애의 병력을 갖지 않은 사람에서 또한 발생할 수 있다. 사례의 20% 내지 25%는 새로운 자발적인 돌연변이로부터 생기는 것으로 예상된다.
SERPING1 유전자의 돌연변이는 유전성 혈관부종 I형 및 II형을 발생시킨다. SERPING1 유전자는 염증을 조절하는 데 중요한 C1 저해제 단백질을 만드는 명령을 제공한다. C1 저해제는 염증을 촉진하는 소정의 단백질의 활성을 차단한다. 유전성 혈관부종 I형을 발생시키는 돌연변이는 혈액 중 C1 저해제의 수치를 감소시킨다. 반대로, II형을 발생시키는 돌연변이는 비정상적으로 작용하는 C1 저해제를 생성시킨다. 대략 85%의 환자가 기능적으로 정상인 C1-INH 단백질의 매우 낮은 생성을 특징으로 하는 I형 HAE를 갖는 한편, 남은 대략 15%의 환자는 II형 HAE을 갖고, 기능적으로 손상된 C1-INH의 정상 또는 상승 수치를 생성한다(Zuraw, 2008). 적절한 수치의 기능적 C1 저해제 없이는, 과도한 양의 브래디키닌이 고분자량 키니노겐(HMWK)으로부터 생성되고, 내피 세포의 표면에서 B2 수용체(B2-R)에 결합하는 브래디키닌에 의해 매개된 혈관 누출이 증가한다. 브래디키닌은 혈관벽을 통해 신체 조직으로 유체의 누출을 증가시킴으로써 염증을 촉진한다. 신체 조직에서의 과도한 유체 축적은 유전성 혈관부종 I형 및 II형을 갖는 개인에서 보이는 종창의 삽화를 발생시킨다.
F12 유전자의 돌연변이는 유전성 혈관부종 III형의 몇몇 경우와 연관된다. F12 유전자는 응고 XII 인자를 만드는 명령을 제공한다. 혈액 응고(응혈)에서 중요한 역할을 하는 것 이외에, XII 인자는 또한 염증의 중요한 자극제이고, 브래디키닌의 생성에 관여한다. F12 유전자의 소정의 돌연변이는 활성이 증가한 XII 인자를 생성시킨다. 그 결과, 더 많은 브래디키닌이 생성되고, 혈관벽은 더 누출이 되어, 종창의 삽화를 발생시킨다. 유전성 혈관부종 III형의 다른 사례의 원인은 공지되지 않은 채 있다. 하나 이상의 아직 확인되지 않은 유전자의 돌연변이는 이 사례에서 장애에 원인일 수 있다.
HAE는 알레르기 또는 다른 의학 병증으로부터 생긴 혈관부종의 다른 형태와 유사하게 존재할 수 있지만, 이것은 원인 및 치료에서 상당히 다르다. 유전성 혈관부종이 알레르기로 오진이 될 때, 이것은 항히스타민, 스테로이드 및/또는 에피네프린(통상적으로 HAE에서 비효과적이지만, 에피네프린은 삶을 위협하는 반응에 사용될 수 있음)으로 가장 흔히 치료된다. 오진은 또한 복부 종창을 갖는 환자에 대해 불필요한 시험적 수술을 발생시키고, 몇몇 HAE 환자에서 복부 통증은 정신신체증(psychosomatic)으로 부정확하게 진단된다.
성인과 같이, HAE를 갖는 어린이는 재발성 및 쇠약성 발작을 겪을 수 있다. 증상은 어린이에서 매우 초기에 존재할 수 있고, 상기도 혈관부종은 3세와 같이 어린 HAE 환자에서 보고되었다(Bork et al., 2003). 49명의 소아 HAE 환자의 하나의 사례 연구에서, 23명은 18세에 기도 혈관부종의 적어도 하나의 삽화를 겪었다(Farkas, 2010). 질환이 사춘기 후 흔히 악화하므로, HAE를 갖는 어린이, 특히 청소년 중에서 중요한 충족되지 않은 의학 수요가 존재한다(Bennett and Craig, 2015; Zuraw, 2008).
C1 저해제 치료, 및 HAE에 대한 다른 치료제는 문헌[Kaplan, A.P., J Allergy Clin Immunol , 2010, 126(5):918-925]에 기재되어 있다.
HAE 발작의 급성 치료는 가능한 빨리 부종의 진행을 중지시키도록 제공된다. 정맥내 투여되는 공여자 혈액으로부터의 C1 저해제 농축물은 하나의 급성 치료제이지만; 이 치료제는 많은 나라에서 이용 가능하지 않다. C1 저해제 농축물이 이용 가능하지 않은 응급 상황에서, 새로 냉동된 혈장(fresh frozen plasma: FFP)이 또한 C1 저해제를 함유하므로, 이를 대안으로서 사용할 수 있다.
유럽에서 1979년 이후로 인간 혈액으로부터 유래한 정제된 C1 저해제가 사용되었다. 몇몇 C1 저해제 치료제가 미국에서 현재 이용 가능하고, 2종의 C1 저해제 제품이 캐나다에서 현재 이용 가능하다. 급성 발작을 위해 2009년에 식품의약청(F.D.A.)이 살균된 베리네트(Berinert) P(CSL Behring)를 허가하였다. 예방을 위해 2008년에 식품의약청이 나노여과된 신리지(Cinryze)(ViroPharma)를 허가하였다. 루신(Rhucin)(Pharming)은 인간 혈액 매개 병원균으로 인해 감염성 질환 전달의 위험을 보유하지 않는 개발 중인 재조합 C1 저해제이다.
급성 HAE 발작의 치료는 또한 통증 경감을 위한 약제 및/또는 IV 유체를 포함할 수 있다.
다른 치료 양상은 C1 저해제의 합성을 자극하거나 C1 저해제 소비를 감소시킬 수 있다. 안드로겐 약제, 예컨대 다나졸(danazol)은 C1 저해제의 생성을 자극함으로써 발작의 빈도 및 중증도를 감소시킬 수 있다.
헬리코박터 파일로리(helicobacter pylori)는 복부 발작을 촉발할 수 있다. 에이치. 파일로리를 치료하는 항생제는 복부 발작을 감소시킬 것이다.
더 새로운 치료는 접촉 캐스케이드를 공격한다. 에칼란타이드(KALBITOR(등록상표), DX-88, Dyax)는 혈장 칼리크레인을 저해하고, 미국에서 승인되었다. 이카티반트(Icatibant)(FIRAZYR(등록상표), Shire)는 브래디키닌 B2 수용체를 저해하고, 유럽 및 미국에서 승인되었다.
HAE의 진단은 예를 들어 가족 병력 및/또는 혈액 시험에 의존할 수 있다. HAE I형, II형 및 III형과 연관된 실험실 발견은 예를 들어 문헌[Kaplan, A.P., J Allergy Clin Immunol , 2010, 126(5):918-925]에 기재되어 있다. I형 HAE에서, C4의 수치와 같이 C1 저해제의 수치가 감소하지만, C1q 수치는 정상이다. II형 HAE에서, C1 저해제의 수치는 정상이거나 증가하지만; C1 저해제 기능은 비정상이다. C4 수치는 감소하고, C1q 수치는 정상이다. III형에서, C1 저해제, C4 및 C1q의 수치는 모두 정상일 수 있다.
HAE의 증상은, 예를 들어 질의서, 예를 들어 환자, 임상의 또는 가족 구성원이 완료한 질의서를 사용하여 평가될 수 있다. 이러한 질의서는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 육안 아날로그 스케일을 포함한다. 예를 들어, 문헌[McMillan, C.V. et al. Patient. 2012; 5(2):113-26]을 참조한다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 HAE I형 또는 HAE II형을 가진다. HAE I형 또는 HAE II형은 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여, 예컨대 HAE와 일치하는 임상 병력(예를 들어, 피하 또는 점막, 비소양성 종창 삽화) 또는 진단학적 시험(예를 들어, C1-INH 기능적 시험 및 C4 수치 평가)에 의해 진단될 수 있다.
(ⅱ) 항- PKal 항체에 의한 HAE의 치료
본 개시내용은 예를 들어 본 명세서에 기재된 투약 스케줄에 따라 HAE를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 대상체에게 본 명세서에 기재된 항체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항체의 치료학적 유효량)를 투여함으로써 유전성 혈관부종(HAE)을 치료(예를 들어, 하나 이상의 증상을 경감, 안정화 또는 제거)하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 투약 스케줄에 따라 또는 예를 들어, 본 명세서에 기재된 제2 치료제, 예를 들어 다른 물질과 조합하여 본 명세서에 기재된 항체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항체의 치료학적 유효량)를 투여함으로써 HAE를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 본 개시내용은 또한 예를 들어 본 명세서에 기재된 투약 스케줄에 따라 HAE를 발생시킬 위험에 있는 대상체(예를 들어, HAE 또는 이에 대한 유전자 소인을 갖는 가족 구성원을 갖는 대상체)에게 본 명세서에 기재된 항체(예를 들어, 본 명세서에 기재된 항체의 예방학적 유효량)를 투여함으로써 HAE 또는 이의 증상을 예방하는 방법을 제공한다. 몇몇 예에서, 대상체는 치료의 시간에 HAE 증상을 가지지 않는 인간 환자일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 HAE I형 또는 HAE II형을 갖는 인간 환자이다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 치료 전의 해에 적어도 2회(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 이것 초과)의 HAE 발작을 경험하는 인간 환자이다.
치료하는 것은 장애, 장애의 증상 또는 장애에 대한 소인을 완화하거나 경감시키거나 변경하거나 고치거나 없애거나 개선하거나 영향을 미치기에 효과적인 양을 투여하는 것을 포함한다. 치료는 또한 질환 또는 병태의 발생을 지연, 예를 들어 발생을 예방하거나 악화를 예방할 수 있다.
DX-2930 항체를 투여하는 방법은 "약제학적 조성물"에 또한 기재되어 있다. 사용된 항체의 적합한 투약량은 대상체의 연령 및 체중 및 사용된 특정한 약물에 따라 달라질 수 있다. 항체는 예를 들어 혈장 칼리크레인과 이의 기질(예를 들어, XII 인자 또는 HMWK) 사이의 바람직하지 않은 상호작용을 저해하거나 감소시키는 경쟁 물질로서 사용될 수 있다. 항체의 용량은 환자, 특히 질환의 부위에서 혈장 칼리크레인의 활성의 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 99% 또는 99.9%를 차단하기에 충분한 양일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 150㎎ 또는 300㎎의 항체가 2주마다 또는 4주마다 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 300㎎의 항체가 단일 용량으로 투여된다. 대상체가 단일 용량 후 HAE 발작을 경험하는 경우, 항체는 2주마다 300㎎으로 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 항체는 예를 들어 생체내 혈장 칼리크레인의 활성을 저해(예를 들어, 혈장 칼리크레인의 적어도 하나의 활성을 저해, 예를 들어 XIIa 인자 및/또는 브래디키닌 제조를 감소)하도록 사용된다. 결합 단백질은 홀로 사용되거나 세포독성 약물, 세포독소 효소, 또는 방사성 동위원소와 같은 물질에 접합될 수 있다.
항체는 천연 보체 의존적 세포독성(complement-dependent cytotoxicity: CDC) 또는 항체 의존적 세포 세포독성(antibody dependent cellular cytotoxicity: ADCC)을 통해 항원 제시 세포를 제거하도록 생체내 직접적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 항체는 보체 결합 효과기 도메인, 예컨대 IgG1, -2, 또는 -3으로부터의 Fc 부분 또는 보체에 결합하는 IgM의 상응하는 부분을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 표적 세포의 집단은 본 명세서에 기재된 항체 및 적절한 효과기 세포에 의해 생체외 치료된다. 치료는 보체 또는 보체를 함유하는 혈청의 첨가에 의해 보충될 수 있다. 추가로, 본 명세서에 기재된 항체에 의해 코팅된 표적 세포의 식균작용은 보체 단백질의 결합에 의해 개선될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 보체 결합 효과기 도메인을 포함하는 항체에 의해 코팅된 표적 세포는 보체에 의해 용해된다.
DX-2930 항체를 투여하는 방법은 "약제학적 조성물"에 기재되어 있다. 사용된 분자의 적합한 투약량은 대상체의 연령 및 체중 및 사용된 특정한 약물에 따라 달라질 것이다. 항체는 예를 들어 천연 물질 또는 생리학적 물질과 혈장 칼리크레인 사이의 바람직하지 않은 상호작용을 저해하거나 감소시키기 위한 경쟁물질로서 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 항체의 치료학적 유효량은 HAE를 갖거나 갖는 것으로 의심되거나 이의 위험이 있는 대상체에게 투여될 수 있어서, 장애를 치료(예를 들어, 장애의 증상 또는 특징을 경감시키거나 개선하거나, 질환 진행을 느리게 하고/하거나 안정화시키고/시키거나 중지)한다.
본 명세서에 기재된 항체는 치료학적 유효량으로 투여될 수 있다. 항체의 치료학적 유효량은, 이러한 치료의 부재 하에 예상된 것을 넘는 정도로, 대상체에게 단일 또는 다중 용량 투여 시 대상체를 치료하는, 예를 들어 대상체에서의 장애의 적어도 하나의 증상을 치유하거나 경감시키거나 완화하거나 개선하는 데 효과적인 양이다.
투약량 섭생은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료학적 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스를 투여할 수 있고, 몇몇 분할된 용량을 시간에 걸쳐 투여할 수 있거나, 용량은 치료학적 상황의 응급상황에 의해 표시된 바대로 비례하여 감소하거나 증가할 수 있다. 다른 예에서, 용량은 여러 용량으로 분할되고 시간에 걸쳐 투여될 수 있다. 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 단위 제형에서 비경구 조성물을 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 단위 제형은 치료되는 대상체에 대한 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 분량을 함유한다.
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체는 제1 치료 기간 투약량 섭생으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 다중 용량으로 제1 치료 기간에 투여된다. 이 기간에, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 약 150㎎ 또는 300㎎일 수 있고, 1주마다, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다 또는 이것 초과마다 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 치료학적 또는 예방학적 유효량은 약 150㎎ 또는 300㎎일 수 있고, 2주마다 또는 4주마다 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 치료학적 또는 예방학적 유효량은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회, 또는 이것 초과의 횟수로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 제1 치료 기간은 26주이다. 몇몇 실시형태에서, 치료학적 또는 예방학적 유효량은 150㎎이고, 4주마다(예를 들어, 전체 7회 용량의 전달을 발생시키는 26주 동안 4주마다) 대상체에게 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 치료학적 또는 예방학적 유효량은 300㎎이고, 2주마다(예를 들어, 전체 13회 용량의 전달을 발생시키는 26주 동안 2주마다) 대상체에게 투여된다.
일례에서, 제1 치료 기간은 26주이고, 항체는 0일, 28일, 56일, 84일, 112일, 140일 및 168일에 투여된다. 또 다른 예에서, 제1 치료 기간은 26주이고, 항체는 0일, 14일, 28일, 42일, 56일, 70일, 84일, 98일, 112일, 126일, 140일, 154일, 및 168일에 투여된다. 당해 분야의 숙련자에 의해 기재된 치료 스케줄이 ±4일(예를 들어, ±3일, ±2일, 또는 ±1일) 윈도우를 허용하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 10일 내지 18일에 주어진 용량은 상기 기재된 14일의 용량에 의해 포함될 것이다.
몇몇 실시형태에서, 치료학적 또는 예방학적 유효량은 제1 치료 기간 후 제2 치료 기간 동안 투약량 섭생으로 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 치료학적 또는 예방학적 유효량은 제1 치료 기간 및 제2 치료 기간에 다르다. 몇몇 실시형태에서, 제2 치료 기간에 대한 치료학적 또는 예방학적 유효량은 약 300㎎이다. 이 기간 동안, 항체는 약 300㎎의 다중 용량, 예컨대 2주마다 투여되는 300㎎으로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 제2 치료 기간에, 항체의 다중 용량은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 제2 치료 기간은 26주이다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 26주 동안 2주마다 약 300㎎의 용량으로 투여된다(예를 들어, 13회 용량의 전달을 발생시킴). 몇몇 실시형태에서, 제2 치료 기간의 단일 제1 용량은 제1 치료 기간의 마지막 용량 후 약 2주에 투여된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, 항체의 투여의 시기는 근사치이고, 표시된 일자 전 3일 및 표시된 일자 후 3일을 포함할 수 있다(예를 들어, 2주마다의 투여는 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일 또는 17일에서의 투여를 포함함).
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체는 이전의 HAE 치료제(제1 치료제), 예컨대 본 명세서에 기재된 바와 같은 동일한 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930)에 의한 다중 용량 치료를 겪은 대상체에게 약 300㎎의 단일 용량으로 투여된다. 대상체가 단일 용량 후 HAE 발작을 경험하는 경우, 대상체는 적합한 기간, 예를 들어 26주 동안 2주마다 약 300㎎의 다중 용량에 대해 항체에 의해 치료될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 다중 용량의 처음은 HAE 발작의 1주 내에(예를 들어, HAE 발작의 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일 내에) 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회, 또는 이것 초과의 횟수로 투여된다.
이전의 HAE 치료제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 동일한 항체(예를 들어, DX-2930)를 수반할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 이전의 HAE 치료제는 2주마다 또는 4주마다 DX-2930의 다중 용량을 수반할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, DX-2930은 2주마다 150㎎, 2주마다 300㎎ 또는 4주마다 300㎎으로 (예를 들어, 피하로) 대상체에게 주어진다. 일례에서, 대상체는 항체의 단일 용량의 투여 전 26주 동안 2주 또는 4주마다 항체가 이전에 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 이전의 치료의 항체의 다중 용량은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 항체는 0일, 28일, 56일, 84일, 112일, 140일 및 168일에 이전에 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 항체의 약 300㎎의 단일 용량은 이전의 치료의 마지막 용량 후 약 2주에 투여된다. 일례에서, 제2 치료 기간의 단일 용량은 제1 치료 기간의 182일에 투여된다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에서, 항체의 투여의 시기는 근사치이고, 표시된 일자 전 3일 및 표시된 일자 후 3일을 포함할 수 있다(예를 들어, 2주마다의 투여는 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일 또는 17일에서의 투여를 포함함).
몇몇 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 방법에 따른 항체를 투여하는 것 전에, 대상체는 기준치 HAE 발작률을 확립하도록 평가될 수 있다. 이러한 평가 기간은 "런인 기간(run-in period)"이라 칭해질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 기준치 HAE 발작률은 주어진 시간 기간에 HAE 발작의 최소 수를 충족하거나 초과해야 한다. 일례에서, 대상체는 항체의 제1 투여 전에 4주 런인 기간에 적어도 1회의 HAE 발작을 경험한다. 또 다른 예에서, 대상체는 항체의 제1 투여 전에 8주 런인 기간에 적어도 2회의 HAE 발작을 경험한다.
본 명세서에 기재된 임의의 대상체는 HAE의 이전의 치료, 예컨대 HAE의 예방학적 또는 치료학적 치료를 겪을 수 있다. 본 개시내용의 양태는 또한 HAE에 대한 하나 이상의 이전의 치료를 받은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)를 투여하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, HAE의 이전의 치료는 본 명세서에 기재된 항체(예를 들어, DX-2930)를 수반하는 치료이다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 2주마다 또는 4주마다 DX-2930의 다중 용량이 이전에 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 2주마다 150㎎의 DX-2930이 이전에 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 2주마다 300㎎의 DX-2930이 이전에 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 4주마다 300㎎의 DX-2930이 이전에 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 이전의 치료의 항체의 다중 용량은 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 8회, 적어도 9회, 적어도 10회, 적어도 11회, 적어도 12회, 적어도 13회 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 대상체는 당해 분야에 공지된 HAE에 대한 임의의 치료제를 수반할 수 있는 HAE에 대한 하나 이상의 이전의 치료를 받는다. 예시적인 항-HAE 물질은 C1-저해제(예를 들어, Cinryze(등록상표), Berinert(등록상표) 또는 Ruconest(등록상표)), 혈장 칼리크레인 저해제(예를 들어, Kalbitor(등록상표)), 브래디키닌 수용체 저해제(예를 들어, Firazyr(등록상표)), 약독화된 안드로겐(예를 들어, 다나졸) 및 섬유소용해방지제(예를 들어, 트라넥삼산)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 몇몇 예에서, 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-pKal 항체 치료를 받기 전에 테이퍼링 기간을 겪을 수 있다. 테이퍼링 기간은, 항-pKal 항체 치료 전에, 대상체가 이전의 HAE 치료로부터 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-pKal 항체 치료로 점진적으로 이행할 수 있도록, 항-HAE 치료(예를 들어, C1-INH, 경구 안드로겐, 및/또는 경구 섬유소용해방지제) 중에 있는 대상체가 항-HAE의 투약량, 빈도, 또는 둘 다를 점진적으로 감소시키는 기간을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 테이퍼링은 이전의 치료의 투약량 및/또는 이전의 치료가 투여되는 빈도를 감소시키는 것의 점진적 또는 단계별 방법을 수반한다. 테이퍼링 기간은 2주 내지 4주 지속할 수 있고, 개별 환자의 인자에 따라 변할 수 있다. 몇몇 예에서, 이전의 치료는 항-pKal 항체 치료가 시작하기 전에 종료한다. 다른 예에서, 이전의 치료는 대상체가 항-pKal 항체의 제1 용량이 주어지기 전에 적합한 기간(예를 들어, 2주, 3주 또는 4주) 내에 종료할 수 있다.
대안적으로, 이전의 HAE 치료 중인 대상체는 테이퍼링 기간 없이 직접적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-pKal 항체 치료로 이행할 수 있다.
다른 실시형태에서, 대상체는 제1 치료, 제1 치료 기간, 및/또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 후속 단일 및 다중 용량 치료(제2 치료 기간) 전에 HAE의 임의의 이전의 치료가 없다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 제1 치료 기간 동안 및/또는 제2 치료 기간 동안 본 명세서에 기재된 항체에 의한 것 이외의 임의의 치료가 없다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 제1 치료 또는 제1 치료 기간 동안, 제1 치료 또는 제1 치료 기간 동안, 및/또는 제2 치료 기간 동안 적어도 2주(예를 들어, 적어도 2주, 3주, 4주, 5주 또는 이것 초과) 동안 HAE의 임의의 이전의 치료가 없다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 제1 치료 또는 제1 치료 기간 전 적어도 2주 동안, 제1 치료 기간 동안, 및/또는 제2 치료 기간 동안 HAE에 대한 장기간 예방(예를 들어, C1 저해제, 약독화된 안드로겐, 섬유소용해방지제)이 없다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 제1 치료 또는 제1 치료 기간 전 적어도 4주, 제1 치료 기간 동안, 및/또는 제2 치료 기간 동안 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제를 수반하는 HAE 치료가 없다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 제1 치료 또는 제1 치료 기간 전 적어도 4주, 제1 치료 기간 동안, 및/또는 제2 치료 기간 동안 에스트로겐 함유 약제가 없다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 제1 치료 또는 제1 치료 기간 전 적어도 2주, 제1 치료 기간 동안 및/또는 제2 치료 기간 동안 안드로겐(예를 들어, 스타노졸롤, 다나졸, 옥산드롤론, 메틸테스토스테론, 테스토스테론)이 없다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법은 치료 전에 및 후에 또는 치료의 과정 동안에 부작용(예를 들어, 크레아티닌 포스파타제 수치의 상승) 및/또는 항체에 의한 pKal의 저해 수준(예를 들어, 항체의 혈청 또는 혈장 농도 또는 pKal 활성 수준)에 대해 환자를 모니터링하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 하나 이상의 부작용이 관찰되는 경우, 항체의 용량은 감소할 수 있거나, 치료는 종결될 수 있다. 저해 수준이 최소 치료 수준보다 낮은 경우, 항체의 추가의 용량은 환자에게 투여될 것이다. 환자는 또한 투여된 항체에 대한 항체의 생성; C1-저해제, C4, 및/또는 C1q의 활성; 삶의 질; 임의의 HAE 발작의 발병률, 건강 관련 삶의 질, 불안 및/또는 우울증(예를 들어, 병원 불안 및 우울증 스케일(Hospital Anxiety and Depression Sc: HADS)), 일 생산성(예를 들어, 일 생산성 및 활동 손상 질의서(Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: WPAI)), 다른 주사제에 대한 항체(예를 들어, D-2930)의 피하 투여의 선호, 삶의 질(예를 들어, 혈관부종-삶의 질(AE-QOL), EuroQoL Group 5차원 리포트)에 대해 평가될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 혈장 또는 혈청 농도는 치료의 효능을 평가하기 위해 치료의 과정 동안(예를 들어, 초기 투약 후) 측정될 수 있다. 항체의 혈장 또는 혈청 농도가 약 80nM 미만인 경우, 추적관찰 투약량이 필요할 수 있고, 이는 초기 투약량과 동일하거나 이보다 높을 수 있다. 항체의 혈장 또는 혈청 농도는 예를 들어 면역 검정 또는 MS 검정에 의해 혈장 또는 혈청 대상체로부터 얻은 샘플에서 항체의 단백질 수치를 결정함으로써 측정될 수 있다. 항체의 혈장 또는 혈청 농도는 또한 항체에 의해 치료된 혈장 또는 혈청 대상체로부터 얻은 샘플에서의 pKal의 저해 수준을 결정함으로써 측정될 수 있다. 이러한 검정은 본 명세서에 기재된 바와 같은 절단된 키니노겐을 측정하기 위한 합성 기질 검정 또는 웨스턴 블롯 검정을 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 게다가, 크레아티닌 키나제의 혈장 또는 혈청 수치 및/또는 하나 이상의 응고 매개변수(예를 들어, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time: aPTT), 프로트롬빈 시간(PT), 출혈 사건)는 치료의 과정 동안 모니터링될 수 있다. 크레아티닌 키나제의 혈장 또는 혈청 수치가 치료 동안 상승한 것으로 발견된 경우, 항체의 투약량은 감소할 수 있거나, 치료는 종결될 수 있다. 유사하게, 하나 이상의 응고 매개변수가 치료 동안 유의미하게 영향을 받는 것으로 발견된 경우, 항체의 투약량은 변형될 수 있거나, 치료는 종결될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 항체(예를 들어, DX-2930)의 최적 투약량(예를 들어, 최적 예방학적 투약량 또는 최적 치료학적 투약량)은 하기한 바대로 결정될 수 있다. 항체는 초기 용량에서의 치료를 요하는 대상체에게 주어진다. 대상체에서의 항체의 혈장 농도가 측정된다. 혈장 농도가 80nM보다 낮은 경우, 항체의 용량은 후속하는 투여에서 증가한다. 약 80nM 초과로 항체 혈장 농도를 유지시키는 항체의 투약량은 대상체에 대한 최적 투약량으로서 선택될 수 있다. 대상체의 크레아티닌 포스포키나제 수치는 치료의 과정 동안 모니터링될 수 있고, 그 대상체에 대한 최적 투약량은 크레아티닌 포스포키나제 수치에 기초하여 추가로 조정될 수 있고, 예를 들어 항체의 투약량은 감소할 것이고, 크레아티닌 포스포키나제의 상승이 치료 동안 관찰된다.
(ⅲ) 병용 치료
본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)는 혈장 칼리크레인 활성과 연관된 질환 또는 병태, 예를 들어 본 명세서에 기재된 질환 또는 병태를 치료하기 위해 하나 이상의 다른 치료제와 병용되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)는 또 다른 항-혈장 칼리크레인 Fab 또는 IgG(예를 들어, 본 명세서에 기재된 또 다른 Fab 또는 IgG), 또 다른 혈장 칼리크레인 저해제, 펩타이드 저해제, 소분자 저해제, 또는 수술에 의해 치료학적으로 또는 예방학적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 항체와 병용 치료에서 사용될 수 있는 혈장 칼리크레인 저해제의 예는 예를 들어 WO 제95/21601호 또는 WO 제2003/103475호에 기재된 혈장 칼리크레인 저해제를 포함한다.
1종 이상의 혈장 칼리크레인 저해제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)와 병용되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 병용은 부작용이 감소하도록 필요한 저해제의 용량을 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 항체(예를 들어, DX-2930)는 HAE를 치료하기 위해 하나 이상의 현재의 치료제와 병용되어 투여될 수 있다. 예를 들어, DX-2930 항체는 제2의 항-HAE 치료제, 예컨대 에칼란티드, C1 에스터라제 저해제(예를 들어, CINRYZE(상표명)), 아프로티닌(TRASYLOL(등록상표)), 및/또는 브래디키닌 B2 수용체 저해제(예를 들어, 이카티반트(FIRAZYR(등록상표)))와 동시 사용될 수 있다.
용어 "병용"은 동일한 환자를 치료하기 위한 2개 이상의 물질 또는 치료제의 사용을 의미하고, 물질 또는 치료제의 사용 또는 작용은 시간이 중첩한다. 물질 또는 치료제는 동시에(예를 들어, 환자에게 투여되는 단일 제제로서 또는 함께 투여되는 2개의 별개의 제제로서) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적 투여는 상이한 시간에 주어된 투여이다. 하나의 물질과 또 다른 물질의 투여 사이의 시간은 분, 시간, 일 또는 주일 수 있다. 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 항체의 사용은, 예를 들어 투여되는 또 다른 물질과 연관된 부작용을 감소시키기 위해, 또 다른 치료제의 투약량을 감소시키도록 또한 사용될 수 있다. 따라서, 병용은 혈장 칼리크레인 결합 항체의 부재 하에 사용되는 것보다 적어도 10%, 20%, 30% 또는 50% 낮은 투약량으로 제2 물질을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 대상체는 본 명세서에 기재된 바와 같은 항-pKal 항체(예를 들어, DX-2930)의 제1 용량과 동시에 로딩 IV 용량 또는 SC 용량으로서 C1-저해제가 주어질 수 있다. 이후, 대상체는 항-pKal 항체 치료(C1-저해제의 추가의 용량 없이)를 계속할 수 있다.
병용 치료는 다른 치료의 부작용을 감소시키는 물질을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 이 물질은 혈장 칼리크레인 연관 질환 치료의 부작용을 감소시키는 물질일 수 있다.
(ⅳ) 치료 섭생을 평가하기 위한 검정
본 명세서에 기재된 임의의 치료 방법의 효능을 평가하기 위한 검정 방법이 본 개시내용의 범위 내에 또한 있다. 몇몇 실시형태에서, HAE와 연관된 1종 이상의 바이오마커(예를 들어, 2-사슬 HMWK)의 혈장 또는 혈청 농도는 치료의 효능을 평가하기 위한 치료 전에 및/또는 이의 과정 동안(예를 들어, 초기 투약 후에) 측정될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 투약량의 투여 후 시점에 얻은 HAE와 연관된 1종 이상의 바이오마커의 혈장 또는 혈청 농도(수치)는 투약량의 투여 후 이른 시점에 또는 초기 투약량의 투여 전에 얻은 샘플 내의 바이오마커의 농도와 비교된다. 몇몇 실시형태에서, 바이오마커는 2-HMWK이다.
바이오마커의 수치는 바이오마커를 특이적으로 검출하는 항체를 사용하여 예를 들어 면역검정, 예컨대 웨스턴 블롯 검정 또는 ELISA에 의해 혈장 또는 혈청 대상체로부터 얻은 샘플 중의 바이오마커를 검출함으로써 측정될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 혈장 또는 혈청 대상체로부터 얻은 샘플 중의 2-HWMK의 수치는 면역검정에 의해 평가된다. 2-HWMK의 검출을 위해 면역검정에서 사용하기 위한 항체는 당해 분야에 공지되어 있고, 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 이러한 항체의 선택은 당해 분야의 숙련자에게 명확할 것이다.
추가의 노력 없이, 당해 분야의 숙련자는, 상기 설명에 기초하여, 본 발명을 이의 가장 완전한 정도로 이용할 수 있다고 믿는다. 따라서, 하기 구체적인 실시형태는 단지 예시적이고, 무엇이든 임의의 방식으로 본 개시내용의 나머지를 제한하지 않는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 인용된 모든 공보는 본 명세서에 언급된 목적 또는 대상을 위해 참고로 포함된다.
실시예
실시예 1: 다중 용량을 사용하여 DX -2930의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 이중 맹검 연구
연구 개관
3상, 다기관, 무작위화, 이중 맹검, 위약 조절 실험은 I형 및 II형 HAE를 갖는 환자에서 급성 발작을 예방하는 데 있어서의 DX-2930의 효능 및 안전성을 평가하도록 기술된다. 이 이중 맹검 연구는 후속하는 치료 기간이 후행할 수 있다. 일반적으로, 런인 기간 동안 4주마다 적어도 1건의 발작을 경험하는 I형 또는 II형 HAE의 진단이 보고된 12세 이상의 대상체가 포함된다.
장기간 예방학적 ( LTP ) 치료 휴약
서면 동의 후, 대상체는 스크리닝 평가로 처리된다. HAE에 대한 장기간 예방학적 치료 중인 스크리닝된 대상체는 런인 기간의 시작 전에 최소 2주 휴약 기간을 겪을 것이 요구된다. LTP 휴약은 이렇게 하는 것이 대상체를 어떠한 부당한 안전성 위험에 있게 하지 않는다고 조사자가 결정하는 한 허용되고, 대상체는 적어도 18세이다. 이 기준은 LTP에 있어야 하는 환자가 이 연구 동안 휴약하지 않지만, 일시적 중단(time off)의 LTP를 최소화하면서 중증의 질환을 갖는 적절한 환자의 등록을 허용하도록 보장한다. 현재의 치료 가이드라인은, LTP 및 요구 시 치료를 포함하는, HAE를 치료하기 위한 치료관리 접근법의 2개의 상이한 표준을 인식한다(Cicardi et al., 2012; Craig et al., 2012; Zuraw et al., 2013). 연구에 걸쳐, 대상체는 급성 HAE 발작을 치료하도록 허용된다. 따라서, 연구에 진입하도록 LTP를 중단하고 후속하여 위약 그룹에 무작위화되는 이 대상체는 여전히 치료관리 표준의 감소 없이 해나간다. 대상체가 성공적으로 2주 휴약 기간을 완료한다는 확인은 이들이 런인 기간에 진입할 수 있기 전에 필요하다.
런인 기간
HAE에 대한 장기간 예방학적 치료에 없거나 필요한 휴약 기간을 완료한 스크리닝된 대상체는 기준 HAE 발작률을 결정하기 위해 4주의 런인 기간으로 처리된다. 4주마다 적어도 1건의 확인된 최소 기준 HAE 발작률을 충족시킨 대상체만이 등록 및 무작위화에 적격이다. 4주의 종료 전에 3건 이상의 확인된 발작을 경험하는 대상체는 일찍 런인 기간을 빠져나가고, 등록 및 무작위화로 진행할 수 있다. 4주의 런인 후 적어도 1건의 확인된 발작이 없는 대상체는 또 다른 4주 동안 연장된 런인 기간을 갖고, 이 기간 동안 이들은 등록 및 무작위화로 진행하도록 적어도 2건의 확인된 발작을 가질 필요가 없다.
등록에 적격이도록, 연장된 런인을 갖는 대상체는 치료 기간에 진입하기 전에 완전 8주 런인 기간을 완료해야 한다. 런인 동안 최소 발작률을 충족시키지 않거나, 그렇지 않으면 스크리닝 평가로 인해 부적격인 것으로 결정된 대상체는 스크린이 실패한 것으로 생각되고, 연구로 재스크리닝되도록 허용되지 않는다.
치료 기간
적격성의 검증 후, 대상체는 이중 맹검 방식으로 DX-2930 또는 위약의 반복 피하(SC) 투여를 받도록 2:1 무작위화되었다. DX-2930에 무작위화된 대상체는 3개의 용량 섭생 중 하나로 1:1:1 비율로 배정되었다: 2주마다 300㎎, 4주마다 300㎎ 또는 4주마다 150㎎. 모든 치료 그룹으로의 무작위화는 미경험 대 경험 대상체(프로토콜 DX-2930-02에서 활성 연구 약물을 받는 대상체), 및 하기 그룹으로 런인 기간 동안 관찰된 기준 발작률에 의해 차단되었다: 4주마다 1회 내지 2회 미만의 발작, 4주마다 2회 내지 3회 미만의 발작 및 4주마다 3회 이상의 발작.
각각의 대상체는 0일에 제1 용량의 일자로부터 최종 용량 후 2주에 걸친 26주의 기간 동안 맹검인 조사 중인 의학 제품(Investigational Medicinal Product: IMP)의 13회 용량으로 이루어진 치료 기간으로 처리된다. 4개의 치료 아암 중 하나로 무작위화된 대상체는 표 2에서의 투약 스케줄에 따라 DX-2930 또는 위약 용량을 받는다.
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치료의 설명
DX-2930
DX-2930은 무균의 보존제가 없는 주사용수(pH 6.0)이다. DX-2930인 활성 성분은 하기 공정서 성분을 사용하여 제제화된다: 30mM 제2인산나트륨 2수화물, 19.6mM 시트르산 1수화물, 50mM L-히스티딘, 90mM 염화나트륨, 0.01% 폴리소르베이트 80. 각각의 바이알은 1㎖의 용액 중에 150㎎의 DX-2930 활성 성분의 공칭 농도를 함유한다. 시험 제품은 맹검 방식으로 상완에 피하 주사로 투여된다.
DX-2930의 각각의 300㎎ 용량에 대해, 각각의 대상체는 DX-2930의 2개의 별개의 1.0㎖의 SC 주사로 분할된 전체 2㎖를 받는다. 2회의 주사는, 각각의 주사 부위 사이에 적어도 2㎝ 분리되어 동일한 상완에 주어진다. DX-2930의 각각의 150㎎ 용량에 대해, 각각의 대상체는 2개의 별개의 1.0㎖의 피하 주사로 분할된 전체 2㎖를 받고, 1회의 주사는 DX-2930이고, 다른 1회는 위약이다. 2회의 주사는, 각각의 주사 부위 사이에 적어도 2㎝ 분리되어 동일한 상완에 주어진다.
위약
위약은 시험 제품의 불활성 제제로 이루어진다: 30mM 제2인산나트륨 2수화물, 19.6mM 시트르산 1수화물, 50mM L-히스티딘, 90mM 염화나트륨(pH 6.0)과 0.01% 폴리소르베이트 80. 위약 용량은 표 1에서의 투약 스케줄에 따라 위약 치료 아암으로 무작위화된 대상체로 4주 치료 아암마다 300㎎ 또는 150㎎의 DX-2930으로 무작위된 대상체에 대해 DX-2930의 용량 사이에 투여된다.
각각의 위약 용량에 대해, 각각의 대상체는 위약의 2개의 별개의 1.0㎖의 피하 주사로 분할된 전체 2㎖를 받았다. 2회의 주사는, 각각의 주사 부위 사이에 적어도 2㎝ 분리되어 동일한 상완에 주어진다.
추적관찰 기간
대상체는 8주 추적관찰 기간 동안 추가로 안전성 및 부가적인 평가(즉, 약물동력학적 및 약력학 평가)를 겪을 수 있다. 대상체(또는 간병인)는 최종 추적관찰 방문 전에 이들이 경험하는 임의의 HAE 발작의 부위를 알도록 지시된다.
중단 규칙
용량 그룹이 중요한 안전성 신호 때문에 탈락해야 한다는 것이 임의의 시간에 결정되는 경우, 남은 등록하지 않은 대상체는 남은 더 낮은 DX-2930 투약 아암(들) 또는 위약으로 재무작위화되고, 이중 맹검 방식으로 연구의 나머지 동안 계속해서 등록할 수 있다. 이 대상체에 대한 데이터는 효능 분석 및 이의 전부에서 안전성 분석에서 용량을 낮추는 것이 결정되는 시간까지 사용된다.
임의의 개별 대상체에 대한 투약은 대상체가 DX-2930 관련된 중증의 부작용(또는 DX-2930 관련된, 임상학적으로 유의미한 심각하지 않은 부작용)을 경험하는 경우 중단되고, 이 부작용은, 조사자의 평가로, 그 대상체의 웰빙에 대해 추가의 투약으로부터의 중단을 보장한다. 조사자는 이러한 문제에 의해 의학 모니터를 접촉하고 상담할 능력을 가진다. 대상체는, 이들이 연구로부터 중단되는 것이 요청되지 않는 한, 모든 스케줄 된 방문의 완료를 통해 따라간다. 추가의 투약을 중단한 대상체는 오픈 라벨 연장(open label extension: OLE)에서 참여하기에 적격이지 않을 것이다.
연구 집단
연구는 120명 이하의 대상체가 등록하여 108명의 완료한 대상체를 제공한다. 대상체는 런인 기간 동안 4주마다 적어도 1건의 확인된 발작을 경험하는 HAE(I형 또는 II형)의 진단이 확인된 12세 이상이다. 연구는 12세 내지 17세인 적어도 5명의 대상체가 등록하는 것을 목표로 한다. HAE 진단은 스크리닝 방문 전에 또는 동안에 수행되는 HAE 및 진단학적 시험과 일치하는 기록된 임상 병력을 통해 확인된다.
대상체 포함 기준
하기 기준을 충족한 환자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료로 처리된다:
1. 스크리닝의 시기에 12세 이상의 남성 및 여성.
2. 하기 모두를 기준으로 HAE(I형 또는 II형)의 진단 기록:
- HAE와 일치하는 임상 병력 기록(두드러기를 동반하지 않는, 피하 또는 점막, 비소양성 종창 삽화)
- HAE I형 또는 II형을 확인시키는 스크리닝 동안 얻은 진단학적 시험 결과: 정상 수치의 40% 미만의 C1 저해제(C1-INH) 기능적 수치. 정상 수치의 40% 내지 50%의 기능적 C1-INH 수치를 갖는 대상체는, 이들이 또한 정상 범위보다 낮은 C4 수치를 갖는 경우, 등록할 수 있다. 대상체는 이 진단학적 결과가 이용 가능하기 전에 런인 기간에 참여하기 시작할 수 있다. 대상체는 결과가 임상 병력과 맞지 않거나, 최근의 LTP 사용에 의해 틀렸다고 생각되는 경우, 재시험될 수 있다.
- 하기 중 적어도 하나: 30세 이하의 제1 혈관부종 증상의 보고된 발병 시 연령, HAE I형 또는 II형과 일치하는 가족 병력, 또는 정상 범위 내의 C1q.
3. 런인 기간 동안 확인된 바대로 4주마다 적어도 1건의 조사자 확인된 기준 HAE 발작률을 경험함.
4. 성인 대상체 및 18세 미만의 대상체의 간병인은 피험자 동의서를 읽고, 이해하고, 서명하려고 하고, 이렇게 할 수 있다. 간병인이 서전동의를 제공한 12세 내지 17세의 대상체는 어린이 승낙서를 읽고, 이해하고, 서명하려고 하고, 이렇게 할 수 있다.
5. 가임성이고, 성 활동하는 남성 및 여성은 하기와 같은 연구의 기간 동안 피임 요건을 고수해야 한다:
- 임신 가능성의 여성은 금욕이어야 하는 것에 동의하거나, 스크리닝으로부터 최종 연구 방문 후 30일에 걸쳐 피임의 매우 효과적인 형태를 사용하는 것이 추천된다. 이것은 배란의 저해와 연관된 프로게스틴으로만 된 경구 피임제(경구, 주사 또는 이식 가능), 자궁내 장치(IUD, 모든 유형) 또는 자궁내 호르몬 방출 시스템(IUS)을 포함한다. 남성 파트너가 정관 수술한 여성은 의학적으로 허용 가능한 피임 중 하나의 추가 형태를 사용하는 것에 동의해야 한다. 살정제 또는 자궁경부 캡, 살정제와 함께 격막 또는 스펀지 또는 조합(이중 장벽 방법)과 함께 또는 이것 없이 남성 콘돔의 사용은 매우 효과적인 것으로 생각되지 않는다.
- 수술로 불임(자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관결찰 후 상태)으로 제한된 임신 가능성이 없거나 폐경후 적어도 12개월 동안의 여성은 연구 동안 피임을 요하지 않는다.
- 수술로 불임인 남성을 포함하는 남성(정관 수술 후), 임신 가능성의 여성 파트너는 스크리닝으로부터 최종 연구 방문 후 60일에 걸쳐 금욕이거나 그 외 의학적으로 허용 가능한 피임 형태를 사용하는 것에 동의해야 한다.
대상체 배제 기준
하기 기준 중 하나 이상을 갖는 환자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료로부터 배제될 수 있다:
1. 만성, 재발성 혈관부종의 또 다른 형태, 예컨대 후천성 혈관부종(AAE), 정상 C1-INH를 갖는 HAE(HAE III형으로도 공지됨), 특발성 혈관부종, 또는 두드러기와 연관된 재발성 혈관부종의 동시 진단.
2. 스크리닝 전 4주 내에 조사 중인 약물에 의한 투약 또는 조사 중인 장치에 대한 노출.
3. 스크리닝 전 4주 내에 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해 또는 전신 흡수를 갖는 임의의 에스트로겐 함유 약제(예컨대, 경구 피임제 또는 호르몬 대체 치료)에 대한 노출.
4. 런인 기간에 진입하기 전 2주 내에 안드로겐(예를 들어, 스타노졸롤, 다나졸, 옥산드롤론, 메틸테스토스테론, 테스토스테론)에 대한 노출.
5. 런인 기간에 진입하기 전 2주 내에 HAE에 대한 장기간 예방학적 치료(C1-INH, 약독화된 안드로겐 또는 섬유소용해방지제)의 사용.
6. 런인 기간에 진입하기 전 7일 내에 HAE에 대한 단기간 예방의 사용. 단기간 예방은 의학적으로 표시된 시술로부터 혈관부종 합병증을 피하기 위해 사용된 C1-INH, 약독화된 안드로겐 또는 섬유소용해방지제로서 정의됨.
7. 임의의 하기 간 기능 시험 비정상: 정상의 3x 상한 초과의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 또는 정상의 3x 상한 초과의 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 또는 정상의 2x 상한 초과의 전체 빌리루빈(빌리루빈 상승이 길버트 증후군의 결과가 아닌 경우).
8. 임신 또는 수유.
9. 대상체는 안전성 또는 순응도를 손상시키고, 연구의 성공적인 수행을 불가능하게 하거나, 결과의 해석을 방해하는 것으로 생각될 수 있는 임의의 병태를 가진다(예를 들어, 약물 남용 또는 의존성의 병력, 유의미한 기존의 질병 또는 조사자가 생각하기에 연구 결과의 해석을 잘못하게 할 수 있는 다른 주요 동시이환).
1차 및 2차 종점
14일 내지 182일에 하기 1차 및 2차 효능 종점을 평가한다:
연구의 1차 종점은 HAE 발작의 수이다.
2차 종점은 순위 순서로 하기를 포함한다:
1. 급성 치료를 요하는 HAE 발작의 수
2. 보통 내지 중증의 HAE 발작의 수
조사 효능 종점
1. 14일 후 제1 발작까지의 시간, 즉 대상체가 제1 발작까지 14일 후 발작 무인 기간.
2. 고이환율 HAE 발작의 주마다의 수; 고이환율 HAE 발작은 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는 임의의 발작으로 정의된다: 중증, 입원(24시간 미만의 관찰 동안 입원 제외), 혈류역학적으로 유의미한(90 미만의 수축기 혈압은 IV 수화를 요하거나, 실신 또는 실신과 비슷한 증상과 연관됨) 또는 후두를 발생시킴.
임상 실험실 시험
임상 연구에 관여한 대상체는 일반적인 안전성 매개변수(혈액학, 응고, 요검사 및 혈청 화학), 혈청학, 임신 시험, C1-INH 기능적 검정, C4 검정, C1q 검정, PK 샘플, 혈장 항약물 항체 시험 및 PD 샘플을 포함하는 실험실 시험으로 처리된다. 모든 실험실 시험은 확립되고 검증된 방법을 이용하여 수행된다.
실시예 2: DX -2930의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 오픈 라벨 연구
연구 개관
3상, 다기관, 무작위화, 오픈 라벨, 연장 실험은 DX-2930을 수반하는 이전의 HAE 치료를 겪은 I형 및 II형 HAE를 갖는 환자에서 급성 혈관부종 발작을 예방하는 데 있어서의 조사 중인 의학 제품(IMP)인 DX-2930의 효능 및 안전성을 평가하도록 기술된다. 이 연구는 일반적으로 4주마다의 약 150㎎ 또는 300㎎의 DX-2930 또는 2주마다의 300㎎의 DX-2930의 다중 용량을 수반하는 이전의 HAE 치료 섭생을 따른다. 일반적으로, 런인 기간 동안 4주마다 적어도 1건의 발작을 경험하는 DX-2930에 의한 치료 전에 I형 또는 II형 HAE의 진단이 기록된 12세 이상의 대상체(롤오버 환자, 예를 들어 실시예 1에 개시된 섭생에 따라 DX-2930에 의해 치료된 환자, 또는 비롤오버 환자, 예를 들어 DX-2930에 의해 결코 치료되지 않은 환자)가 포함된다.
이 연구에 대한 대상체는 DX-2930을 수반하는 이전의 HAE 치료 전에 4주마다 적어도 1건의 확인된 발작을 경험하는 HAE(I형 또는 II형)의 진단이 확인된 12세 이상이다. HAE 진단은 HAE와 일치하는 기록된 임상 병력 및 스크리닝 방문 전에 또는 동안에 수행되는 진단학적 시험을 통해 확인된다.
치료 기간
(ⅰ) 롤오버 대상체
각각의 롤오버 대상체(예를 들어, 상기 실시예 1에서, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 치료 섭생을 따라 DX-2930에 의해 치료된 인간 환자)는 0일에 피하로(SC) 투여되는 300㎎의 DX-2930의 단일 오픈 라벨 용량을 받는다. 대상체는 제1의 보고된 및 조사자 확인된 HAE 발작까지 임의의 추가 DX-2930 용량을 받지 않을 것이다. 제1 오픈 라벨 용량과 제1의 보고된 HAE 발작 사이의 시간의 기간은 롤오버 대상체마다 변한다. 롤오버 대상체가 제1 HAE 발작을 보고할 때까지, 이들은 하기 시험 및 평가가 수행되어야 하는 연구 방문의 스케줄이 된다: 임신 시험, 임상 실험실 시험, 신체 검사, 12-Lead ECG, QoL, PK, PD 및 항약물 항체 샘플 수집.
롤오버 대상체가 제1 HAE 발작을 보고하면, 대상체는 대상체 및 사이트 스케줄이 허용하는 한 빨리 DX-2930의 제2 오픈 라벨 용량에 대해 조상 중 사이트에 출석한다. DX-2930의 제2 오픈 라벨 용량이 투여되는 방문 시, 대상체는 활력 징후에 대한 투약전 평가, 신체 검사, 임상 실험실 시험 및 PK, PD에 대한 혈액 샘플링, 및 항약물 항체 평가를 겪는다. 활력 징후는 투약 후 1시간에 얻어진다.
롤오버 대상체의 제1 HAE 발작이 언제 일어나는지와 무관하게, 제1 오픈 라벨 용량과 제2 오픈 라벨 용량 사이의 최소 10일이 있을 것이다. 제2 용량 후, 롤오버 대상체는 스케줄이 된 투약마다 치료 기간의 남은 기간 동안 2주마다 오픈 라벨 300㎎의 DX-2930의 반복 SC 투여를 계속해서 받을 것이다. 치료 기간은 제1 오픈 라벨 용량의 날짜로부터 350일 지속한다. 이 기간 동안 투여되는 용량의 수는 각각의 대상체의 제2 용량의 날짜를 기준으로 대상체마다 변하지만, 26회 용량을 초과하지 않을 것이다.
(ⅱ) 비롤오버 대상체
모든 스크리닝 평가가 완료되고 적격성이 확인되면, 비롤오버 대상체는 연구 사이트에 도착하고, 투약전 평가 후, 0일에 SC 투여된 300㎎의 DX-2930의 오픈 라벨 용량을 받는다. 비롤오버 대상체는 스케줄이 된 투약마다 치료 기간의 기간에 걸쳐 2주마다 오픈 라벨 300㎎의 DX-2930의 SC 투여를 계속해서 받는다. 전체 26회 용량은 350일 연구 방문 시 투여되는 마지막 용량으로 투여된다.
(ⅲ) 모든 대상체 :
모든 용량(롤오버 대상체에 대한 제2 용량을 제외)은 투여 사이에 최소 10일 및 최대 18일을 요하고, 연구 방문 주위에 허용된 ±4일 윈도우 내에 해당해야 한다. 대상체가 조사자의 의견으로 의학 중재를 요하는 연구 동안 임의의 시간에 급성 혈관부종 발작을 경험하는 경우, 치료관리 치료의 표준은 국소로 허가된 제품 정보에 따라 대상체의 의학 병력에 기초하여 제공되어야 한다.
DX-2930의 투여 및 연구 절차는, 대상체가 연구 약물의 스케줄 된 용량의 일자(자가투여인 경우) 또는 스케줄 된 연구 방문에 돌파(breakthrough) 혈관부종 발작에 대한 치료를 받더라도, 프로토콜 연구 활동 스케줄의 변경 없이 계속된다.
(ⅳ) 치료의 기간:
모든 대상체는 350일 치료 기간 동안 오픈 라벨 DX-2930을 받는다. 롤오버 대상체가 이 기간 동안 받는 용량의 수는 대상체마다 변하지만, 26회 용량을 초과하지 않는다. 이 대상체에게 투여되는 오픈 라벨 DX-2930의 마지막 용량은 350일 연구 방문 시 주어질 수 있다.
비롤오버 대상체는 전체 26회 용량 동안 2주마다 300㎎의 DX-2930을 받고, 제1 용량은 0일에 투여되고, 최종 용량은 350일 연구 방문에 투여된다.
각각의 연구 방문 주위에 ±4일 윈도우가 존재한다. 임의의 2개의 용량 사이는 최소 10일이다. 롤오버 대상체에 대한 제1 및 제2 오픈 라벨 용량 사이의 간격을 배제하고, 임의의 2개의 용량 사이는 최대 18일이다. 대상체는 스케줄 된 연구 사이트 방문에 대해 용량 후 1시간에 걸쳐 연구 사이트에서 모니터링된다. 활력 징후의 모니터링은 조사 중인 사이트로부터 멀리 자가투여하도록 선출된 대상체에 대해 수행되지 않는다.
시험 제품; 용량; 및 투여 방식:
DX-2930(DX-2930)은 무균 비보존제 주사용 용액(pH 6.0)이다. DX-2930인 활성 성분은 하기 공정서 성분을 이용하여 제제화된다: 30mM 제2인산나트륨 2수화물, 19.6mM 시트르산(예를 들어, 시트르산 1수화물), 50mM 히스티딘(예를 들어, L-히스티딘), 90mM 염화나트륨, 0.01% 폴리소르베이트 80. 각각의 바이알은 1㎖의 용액 중에 150㎎의 DX-2930 활성 성분의 공칭 농도를 함유한다. 시험 제품은 맹검 방식으로 상완에 피하 주사로 투여된다.
DX-2930의 각각의 300㎎ 용량에 대해, 각각의 대상체는 DX-2930의 2개의 별개의 1.0㎖의 SC 주사로 분할된 전체 2㎖를 받는다. 2회의 주사는, 각각의 주사 부위 사이에 적어도 2㎝ 분리되어 동일한 상완에 주어진다.
DX-2930의 각각의 150㎎ 용량에 대해, 각각의 대상체는 2개의 별개의 1.0㎖의 SC 주사로 분할된 전체 2㎖를 받고, 1회의 주사는 DX-2930이고, 다른 1회는 위약이다. 2회의 주사는, 각각의 주사 부위 사이에 적어도 2㎝ 분리되어 동일한 상완에 주어진다.
DX-2930은 대상체가 조사자 또는 설계자에 의한 적절한 훈련을 받은 후 감독(청소년 대상체에 필요한 부모 감독) 없이 자가투여될 수 있고, 이들의 이해는 확인된다. 대상체는 연구 사이트에서 DX-2930의 제1의 2회 용량을 받은 후 자가투여를 개시하도록 허용되고, 모든 후속하는 용량을 계속해서 자가투여할 수 있다. 본 명세서의 설명을 또한 참고한다.
추적관찰 기간
대상체는 8주 추적관찰 기간 동안 안전성 및 추가 평가(즉, 약물동력학적 및 약력학 평가)로 처리된다. 대상체(또는 간병인)는 최종 추적관찰 방문 후 이들이 경험하는 임의의 HAE 발작의 부위를 알도록 지도된다.
중단 규칙
용량이 중요한 안전성 신호를 가진다는 것이 임의의 시간에 결정되는 경우, DX-2930의 임의의 용량은 감소할 수 있다. 임의의 개별 대상체에 대한 투약은, DX-2930 관련된 중증의 부작용(또는 DX-2930 관련된, 임상학적으로 유의미한 심각하지 않은 부작용)을 경험하는 경우 중단되고, 이 부작용은 대상체가 그 대상체의 웰빙에 대해 추가의 투약으로부터의 중단을 보장한다.
대상체 포함 기준
하기 기준을 충족한 환자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료로 처리된다:
1. 스크리닝의 시기에 12세 이상의 남성 및 여성.
2. 하기 모두를 기준으로 HAE(I형 또는 II형)의 진단 기록:
- HAE와 일치하는 임상 병력 기록(두드러기를 동반하지 않는, 피하 또는 점막, 비소양성 종창 삽화)
- HAE I형 또는 II형을 확인시키는 스크리닝 동안 얻은 진단학적 시험 결과: 정상 수치의 40% 미만의 C1 저해제(C1-INH) 기능적 수치. 정상 수치의 40% 내지 50%의 기능적 C1-INH 수치를 갖는 대상체는, 이들이 또한 정상 범위보다 낮은 C4 수치를 갖는 경우, 등록할 수 있다. 대상체는 이 진단학적 결과가 이용 가능하기 전에 런인 기간에 참여하기 시작할 수 있다. 대상체는 결과가 임상 병력과 맞지 않거나, 최근의 LTP 사용에 의해 틀렸다고 생각되는 경우, 재시험될 수 있다.
- 하기 중 적어도 하나: 30세 이하의 제1 혈관부종 증상의 보고된 발병 시 연령, HAE I형 또는 II형과 일치하는 가족 병력, 또는 정상 범위 내의 C1q.
3. 런인 기간 동안 확인된 바대로 4주마다 적어도 1건의 조사자 확인된 기준 HAE 발작률을 경험함.
4. 성인 대상체 및 18세 미만의 대상체의 간병인은 피험자 동의서를 읽고, 이해하고, 서명하려고 하고, 이렇게 할 수 있다. 간병인이 서전동의를 제공한 12세 내지 17세의 대상체는 어린이 승낙서를 읽고, 이해하고, 서명하려고 하고, 이렇게 할 수 있다.
5. 가임성이고, 성 활동하는 남성 및 여성은 하기와 같은 연구의 기간 동안 피임 요건을 고수해야 한다:
- 임신 가능성의 여성은 금욕이어야 하는 것에 동의하거나, 스크리닝으로부터 최종 연구 방문 후 30일에 걸쳐 피임의 매우 효과적인 형태를 사용해야 한다. 이것은 연구 스크리닝 전 3개월 동안 배란의 저해와 연관된 조합된 에스트로겐 및 프로게스틴 함유 호르몬 피임(경구, 주사 또는 이식 가능), 배란의 저해와 연관된 프로게스틴으로만 된 호르몬 피임, 자궁내 장치(IUD, 모든 유형) 또는 자궁내 호르몬 방출 시스템(IUS)의 안정한 용량을 포함한다. 남성 파트너가 정관 수술한 여성은 의학적으로 허용 가능한 피임 중 하나의 추가 형태를 사용하는 것에 동의해야 한다는 것에 주목해야 한다. 또한, 살정제 또는 자궁경부 캡, 살정제와 함께 격막 또는 스펀지 또는 조합(이중 장벽 방법)과 함께 또는 이것 없이 남성 콘돔의 사용은 매우 효과적인 것으로 생각되지 않는다.
- 수술로 불임(자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관결찰 후 상태)으로 제한된 임신 가능성이 없거나 폐경후 적어도 12개월 동안의 여성은 연구 동안 피임을 요하지 않는다.
- 수술로 불임인 남성을 포함하는 남성(정관 수술 후), 임신 가능성의 여성 파트너는 스크리닝으로부터 최종 연구 방문 후 60일에 걸쳐 금욕이거나 그 외 의학적으로 허용 가능한 피임 형태를 사용하는 것에 동의해야 한다.
대상체 배제 기준
하기 기준 중 하나 이상을 갖는 환자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료로부터 배제될 수 있다:
1. 만성, 재발성 혈관부종의 또 다른 형태, 예컨대 후천성 혈관부종(AAE), 정상 C1-INH를 갖는 HAE(HAE III형으로도 공지됨), 특발성 혈관부종, 또는 두드러기와 연관된 재발성 혈관부종의 동시 진단.
2. 스크리닝 전 4주 내에 (DX-2930 또는 다른 HAE 치료 이외의) 조사 중인 약물에 의한 투약 또는 조사 중인 장치에 대한 노출.
3. 스크리닝 전 4주 내에 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해 또는 전신 흡수를 갖는 임의의 에스트로겐 함유 약제(예컨대, 경구 피임제 또는 호르몬 대체 치료)에 대한 노출.
4. 임의의 하기 간 기능 시험 비정상: 정상의 3x 상한 초과의 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 또는 정상의 3x 상한 초과의 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 또는 정상의 2x 상한 초과의 전체 빌리루빈(빌리루빈 상승이 길버트 증후군의 결과가 아닌 경우).
5. 임신 또는 수유.
6. 대상체는 안전성 또는 순응도를 손상시키고, 연구의 성공적인 수행을 불가능하게 하거나, 결과의 해석을 방해하는 것으로 생각될 수 있는 임의의 병태를 가진다(예를 들어, 약물 남용 또는 의존성의 병력, 유의미한 기존의 질병 또는 조사자가 생각하기에 연구 결과의 해석을 잘못하게 할 수 있는 다른 주요 동시이환).
금지된 동시 치료
하기 치료의 사용은 연구 동안 허용되지 않을 것이다:
- LTP가 (DX-2930의 제1 용량 후 3주 내) 중단되면 HAE에 대한 장기간 예방(LTP)(예를 들어, 장기간 예방을 위한 C1-INH, 약독화된 안드로겐 또는 섬유소용해방지제의 사용).
- 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제.
- 전신 흡수를 갖는 에스트로겐 함유 약제(예컨대, 경구 피임제 또는 호르몬 대체 치료).
- 비-HAE 관련된 의학 병태 또는 제1의 3주 동안 중단 후 HAE에 대해 안드로겐(예를 들어, 스타노졸롤, 다나졸, 옥산드롤론, 메틸테스토스테론, 테스토스테론)의 사용.
- 임의의 다른 조사 중인 약물 또는 장치.
임상 실험실 시험
임상 연구에 관여한 대상체는 일반적인 안전성 매개변수(혈액학, 응고, 요검사 및 혈청 화학), 혈청학, 임신 시험, C1-INH 기능적 검정, C4 검정, C1q 검정, PK 샘플, PD 샘플 및 혈장 항약물 항체 시험을 포함하는 실험실 시험을 겪을 것이다. 모든 실험실 시험은 확립되고 검증된 방법을 이용하여 수행될 것이다.
자가 투여
적합한 후보자(즉, 학습의 비신체적 및 정신적 능력을 갖고 훈련받고자 하는 사람)인 것으로 생각되는 모든 대상체(청소년 또는 성인)는 치료를 자가투여하는 것이 허용된다. 대상체는 조사자 또는 설계자에 의해 적절한 훈련을 완료해야 하고, 훈련의 이해는 조사자 또는 설계자에 의해 확인되어야 한다.
대상체는 연구 사이트에서 DX-2930의 제1의 2회 용량을 받은 후 자가투여를 개시하는 것이 허용된다. 개시되면, 대상체는 조사 중인 사이트(방문이 스케줄 된 연구 사이트 방문일 때) 또는 대상체의 집 또는 다른 동의된 위치(연구가 오프 사이트 투약을 허용하는 경우)에서 DX-2930의 후속하는 용량을 자가투여하는 것이 허용된다. 조사 중인 제품을 자가투여하는 청소년 대상체는 부모/법정 후견인/간병인에 의해 지도된다. 대안적으로, 부모/법정 후견인/간병인은 적절한 훈련을 마친 후 연구 사이트 감시 직원 없이 청소년에게 DX-2930을 투여하는 것이 허용된다. 사이트 직원은 투여가 발생하는 것을 보장하기 위해, 부작용(AE), 동반 약제를 수집하기 위해, 모든 발작이 적절하게 기록된다는 것을 보장하기 위해 계획된 오프 사이트 자가투여 후 대상체를 불렀다.
효능 평가:
효능 종점에 대한 추가 기준은 하기를 포함한다:
- 롤오버 대상체에 대한 제1 HAE 발작까지의 시간(제1 HAE 발작까지 제1 오픈 라벨 연구 용량으로부터의 시간에 기초함)
- 치료 기간 동안 조사자 확인된 HAE 발작의 수
- 치료 기간 동안 급성 치료를 요하는 조사자 확인된 HAE 발작의 수
- 치료 기간 동안 보통 또는 중증의 HAE 발작의 수
- 치료 기간 동안 고이환율 HAE 발작의 수; 고이환율 HAE 발작은 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는 임의의 발작으로 정의된다: 중증, 입원(24시간 미만의 관찰 동안 입원 제외), 혈류역학적으로 유의미한(90 미만의 수축기 혈압은 IV 수화를 요하거나, 실신 또는 실신과 비슷한 증상과 연관됨) 또는 후두를 발생시킴.
부가 측정치는 하기를 포함한다:
- 항약물 항체 개발
- 약물동력학적(PK)
- 약력학(PD) 효과
- 삶의 질 평가
- DX-2930 주사 보고서
- DX-2930 자가투여 및 피하 주사 수술
실시예 3: DX -2930 치료 후 HMWK의 평가
HAE 환자는 상이한 투약량 그룹(30㎎, 100㎎, 300㎎, 및 400㎎)을 포함하는 활성 약물(DX-2930)을 받는 그룹 및 위약을 받는 그룹으로 무작위화되고, 위약 또는 DX-2930(DX-2930)의 피하 용량이 투여된다. 혈장 샘플은 용량을 받기 전("투약전") 및 8일, 22일, 50일, 64일, 92일 및 120일에 투여 후의 시점에 수집된다.
혈장 샘플은 환자 혈장에서의 DX-2930의 약력학 활성을 평가하도록 바이오마커 검정으로 처리된다. 특히, 2-사슬 HMWK에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 검정에서 2-사슬 HMWK의 존재에 대해 샘플을 평가한다.
도 3에 도시된 바대로, DX-2930의 투여는 DX-2930, 예를 들어 300㎎ 또는 400㎎의 DX-2930을 받는 환자에서 2-사슬 HMWK의 수치를 감소시킨다. 이 대상체에서의 2-사슬 HMWK 수치는 투여 후 8일 및 22일에 건강한 대상체에서 검출된 2-사슬 HMWK의 수치에 접근하고, 투여 후 적어도 92일에 여전히 감소한다.
이 결과는 DX-2930에 의한 투여가 2-사슬 HMWK(혈장 칼리크레인 불안정성을 평가하고, Dx-2930의 효과를 안정화하기 위한 바이오마커)의 수치를 감소시킨다는 것을 나타내고, 이는 투여 후 수개월 동안 검출될 수 있다. 2-사슬 HMWK는 또한 혈장 칼리크레인을 평가하기 위한 바이오마커로서 사용된다.
다른 실시형태
본 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 대안적인 특징에 의해 대체되어 동일한, 동등한 또는 유사한 목적을 제공할 수 있다. 따라서, 달리 명확히 기재되지 않은 한, 개시된 각각의 특징은 오직 동등한 또는 유사한 특징의 총체적 시리즈의 예이다.
상기 설명으로부터, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 필수적인 특징을 쉽게 확신할 수 있고, 이의 정신 및 범위를 벗어남이 없이, 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 다양한 용법 및 조건에 적용하도록 이것을 만들 수 있다. 따라서, 다른 실시형태가 또한 청구범위 내에 있다.
균등물
본 발명의 몇몇 실시형태가 본 명세서에서 기재되고 예시되어 있지만, 당해 분야의 숙련자는 기능을 수행하고/하거나, 본 명세서에 기재된 이점 중 하나 이상 및/또는 결과를 얻기 위해 다양한 다른 수단 및/또는 구조를 용이하게 고안할 것이고, 이러한 변경 및/또는 변형의 각각은 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 더 일반적으로, 당해 분야의 숙련자는, 본 명세서에 기재된 모든 매개변수, 치수, 재료 및 구성이 예시적인 것으로 의도되고, 실제 매개변수, 치수, 재료 및/또는 구성이 본 발명의 교시내용이 사용되는 특정한 출원 또는 출원들에 의존할 것이라는 것을 용이하게 이해할 것이다. 당해 분야의 숙련자는, 단지 일상적 실험을 이용하여, 본 명세서에 기재된 특정한 본 발명의 실시형태에 대한 많은 균등물을 인식하거나, 확신할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 실시형태가 오직 예로서 제시되고, 첨부된 청구범위 및 이의 균등물의 범위 내에, 본 발명의 실시형태가 구체적으로 기재되고 청구된 것과 달리 실행될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용의 본 발명의 실시형태는 본 명세서에 기재된 각각의 개별적인 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 2개 이상의 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법의 임의의 조합은, 이러한 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법이 서로 불일치하지 않는 경우, 본 개시내용의 본 발명의 범위 내에 포함된다.
모든 정의는, 본 명세서에서 정의되고 사용되는 바대로, 사전적 정의에 비해 지배적인 것으로 이해되어야 하고, 문헌 내의 정의는 참조문헌 및/또는 정의된 용어의 일반 의미로 포함된다.
본 명세서 및 청구범위에서 본 명세서에 사용된 바와 같은 부정 관사 "일" 및 "하나"는 명확히 반대로 표시되지 않는 한, "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서 및 청구범위에서 본 명세서에 사용된 바와 같은 구절 "및/또는"은, 이렇게 결합된 구성요소의 "어느 하나 또는 둘 다"를 의미하는 것으로 이해되어야 하고, 즉 구성요소는 몇몇 경우에 공동으로 존재하고 다른 경우에 분리하여 존재한다. "및/또는"과 함께 기재된 다수의 구성요소는 동일한 방식으로, 즉 이렇게 결합된 구성요소의 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. 다른 구성요소는, 구체적으로 확인된 이 구성요소와 관련되든 또는 관련되지 않든, "및/또는" 절에 의해 구체적으로 확인된 구성요소 이외에 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및/또는 B"의 언급은, "포함하는"과 같은 개방 말단 언어과 함께 사용될 때, 일 실시형태에서, A 단독(B 이외의 구성요소를 임의로 포함); 또 다른 실시형태에서, B 단독(A 이외의 구성요소를 임의로 포함); 훨씬 또 다른 실시형태에서, A 및 B 둘 다(다른 구성요소를 임의로 포함); 등을 의미할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에서 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "또는"은 상기 정의된 바대로 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인, 즉 구성요소의 번호 또는 목록, 및 임의로, 부가적인 목록에 없는 항목 중 적어도 하나의 포함, 및 이들 중 하나 초과의 포함인 것으로 해석되어야 한다. "중 오직 하나" 또는 "중 정확히 하나", 또는, 청구범위에서 사용될 때, "이루어지는"과 같은, 명확히 반대로 표시된 용어만이 구성요소의 번호 또는 목록 중 정확히 하나의 구성요소의 포함을 의미할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "또는"은 "어느 하나", "중 하나", "중 오직 하나", 또는 "중 정확히 하나"와 같은 배타성의 용어가 선행할 때, 배타적인 대안(즉 "하나 또는 다른 하나 및 둘 다")을 표시하는 것으로 오직 해석되어야 한다. "필수적으로 이루어진"은, 청구범위에서 사용될 때, 특허법의 범위에서 사용되는 이의 통상적인 의미를 가져야 한다.
본 명세서 및 청구범위에서 본 명세서에 사용된 바와 같은 구절 "적어도 하나"는, 하나 이상의 구성요소의 목록을 참조하여, 구성요소의 목록에서 구성요소 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 구성요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 구성요소의 목록 내에 구체적으로 기재된 각각의 및 모든 구성요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하지 않고 구성요소의 목록에서 구성요소의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 이 정의는 또한, 구체적으로 확인된 이 구성요소와 관련되든 또는 관련되지 않든, 구절 "적어도 하나"가 언급하는 구성요소의 목록 내에 구체적으로 확인된 구성요소 이외에 구성요소가 임의로 존재할 수 있도록 허용한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는, 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는, 동등하게, "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 실시형태에서, B가 존재하지 않으면서 하나 초과의 A를 임의로 포함(및 B 이외의 구성요소를 임의로 포함)하는 적어도 하나; 또 다른 실시형태에서, A가 존재하지 않으면서 하나 초과의 B를 임의로 포함(및 A 이외의 구성요소를 임의로 포함)하는 적어도 하나; 훨씬 또 다른 실시형태에서, 하나 초과의 A, 및 적어도 하나를 임의로 포함하고, 하나 초과의 B를 임의로 포함(및 구성요소를 임의로 포함)하는 적어도 하나; 등을 의미할 수 있다.
명확히 반대로 표시되지 않는 한, 하나 초과의 단계 또는 조항을 포함하는 본 명세서에 청구된 임의의 방법에서, 방법의 단계 또는 조항의 순서가 방법의 단계 또는 조항이 기재된 순서로 반드시 제한되지는 않는 것으로 또한 이해되어야 한다.
청구범위 및 상기 명세서에서, "포함하는", "포함", "보유하는", "가지는", "함유하는", "수반하는", "갖는", "이루어진" 등과 같은 모든 전환 구절은 개방 말단인 것으로, 즉 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "이루어진" 및 "본질적으로 이루어진"의 전환 구절만이, 특허 심사 절차의 미국 특허청 매뉴얼, 부문 2111.03에 기재된 바대로, 각각 폐쇄 또는 반폐쇄 전환 구절이어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Dyax Corp. <120> PLASMA KALLIKREIN INHIBITORS AND USES THEREOF FOR TREATING HEREDITARY ANGIOEDEMA ATTACK <130> WO2017/100679 <140> PCT/US2016/065980 <141> 2016-12-09 <150> US 62/395,833 <151> 2016-09-16 <150> US 62/266,175 <151> 2015-12-11 <150> US 62/266,192 <151> 2015-12-11 <160> 10 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 469 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Polypeptide <400> 1 Met Gly Trp Ser Cys Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly Ala 1 5 10 15 His Ser Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 20 25 30 Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser 35 40 45 His Tyr Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 50 55 60 Trp Val Ser Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp 65 70 75 80 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr 85 90 95 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 100 105 110 Tyr Cys Ala Tyr Arg Arg Ile Gly Val Pro Arg Arg 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Claims (59)

  1. 유전성 혈관부종(hereditary angioedema: HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법으로서,
    제1 치료 기간에 다중 용량에서 DX-2930과 동일한 에피토프에 결합하거나 활성 혈장 칼리크레인에 대한 결합에 대해 DX-2930에 대해 경쟁하는 항체를 HAE 발작의 치료 또는 HAE 발작률의 감소를 요하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되;
    상기 항체는 상기 제1 치료 기간에 약 150㎎ 또는 약 300㎎의 다중 용량으로 투여되는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체는 DX-2930과 동일한 CDR을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체는 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 항체는 DX-2930인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 2주마다 또는 4주마다 약 300㎎의 다중 용량으로 투여되는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 4주마다 약 150㎎의 다중 용량으로 투여되는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 중에 제제화되는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 인산나트륨, 시트르산, 히스티딘, 염화나트륨 및 폴리소르베이트 80을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 인산나트륨은 약 30mM의 농도이고, 상기 시트르산은 약 19mM의 농도이고, 상기 히스티딘은 약 50mM의 농도이고, 상기 염화나트륨은 약 90mM의 농도이고, 상기 폴리소르베이트 80은 약 0.01%인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 피하로 투여되는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 HAE를 갖거나 갖는 것으로 의심되거나 HAE의 위험에 있는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 대상체는 I형 또는 II형 HAE를 갖는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제1 치료 기간 전에 매년 적어도 2회의 HAE 발작을 경험하는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제1 치료 기간 전에 하나 이상의 이전의 HAE 치료를 받은 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 이전의 HAE 치료는 C1-저해제, 혈장 칼리크레인 저해제, 브래디키닌 수용체 길항제, 안드로겐, 항트라넥삼산, 또는 이들의 조합을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 이전의 HAE 치료는 C1-INH, 에칼란타이드, 이카티반트, 다나졸, 트라넥삼산, 또는 이들의 조합을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 하나 이상의 이전의 HAE 치료 동안 테이퍼링 기간(tapering period)을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 테이퍼링 기간은 약 2주 내지 4주인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 이전의 HAE 치료는 상기 항체의 제1 용량 전에 또는 상기 항체의 제1 용량 후 3주 내에 종료하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전의 HAE 치료가 없는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 대상체는 상기 항체의 제1 용량 전 적어도 2주에 이전의 HAE 치료가 없는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제1 치료 기간의 제1 용량 전의 4주에 적어도 1회의 HAE 발작 또는 상기 제1 치료 기간의 제1 용량 전의 8주에 적어도 2회의 HAE 발작을 갖는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 치료 기간은 26주 이상인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 제1 치료 기간 후 제2 치료 기간 동안 상기 항체를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 제2 치료 기간의 제1 용량은 상기 제1 치료 기간의 마지막 용량 후 약 2주인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 제2 치료 기간은 26주 이상인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 치료 기간은 약 300㎎의 항체의 하나 이상의 용량을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 제2 치료 기간은 2주마다의 약 300㎎의 항체의 다중 용량을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제1 치료 기간 전에, 상기 제1 치료 기간 동안에, 및/또는 상기 제2 치료 기간 동안에, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 에스트로겐 함유 약제 또는 안드로겐을 수반하는, HAE에 대한 장기간 예방 또는 HAE 치료가 없는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 제1 치료 기간 후 약 300㎎의 단일 용량의 항체를 이를 요하는 대상체에게 투여하는 단계; 및
    (b) 상기 대상체가 (a) 후 HAE 발작을 경험하는 경우, 약 300㎎의 하나 이상의 용량의 항체를 상기 대상체에게 추가로 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 단계 (b)에서, 상기 대상체는 2주마다의 약 300㎎의 다중 용량에 대해 상기 항체가 투여되는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 단계 (b)의 상기 제1 용량은 상기 HAE 발작 후 1주 내인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, (a)의 상기 단일 용량 및 (b)의 상기 제1 용량은 적어도 10일 떨어진, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  34. 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법으로서,
    (ⅰ) 약 300㎎의 단일 용량의 항체를 유전성 혈관부종(HAE) 발작의 치료 또는 HAE 발작률의 감소를 요하는 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 항체는 DX-2930과 동일한 에피토프에 결합하거나 활성 혈장 칼리크레인에 대한 결합에 대해 DX-2930에 대해 경쟁하고, 상기 대상체는 제1 HAE 치료를 겪는, 상기 투여하는 단계; 및
    (ⅱ) 상기 대상체가 (a) 후 HAE 발작을 경험하는 경우, 약 300㎎의 하나 이상의 용량의 항체를 상기 대상체에게 추가로 투여하는 단계를 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 제1 HAE 치료는 동일한 항체를 수반하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, 단계 (ⅱ)에서, 상기 대상체는 2주마다 약 300㎎의 항체의 다중 용량이 투여되는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ⅱ)의 상기 제1 용량은 상기 HAE 발작 후 1주 내인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, (ⅰ)의 상기 단일 용량 및 (ⅱ)의 상기 제1 용량은 적어도 10일 떨어진, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 HAE 치료는 약 150㎎ 또는 300㎎의 다중 용량으로 상기 대상체에게 상기 항체를 투여하는 것을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 제1 HAE 치료는 2주마다 또는 4주마다 약 300㎎의 다중 용량으로 또는 4주마다 약 150㎎의 다중 용량으로 상기 대상체에게 상기 항체를 투여하는 것을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  41. 제34항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 DX-2930과 동일한 CDR을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  42. 제34항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 전장 항체 또는 이의 항원 결합 단편인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 항체는 DX-2930인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  44. 제34항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 중에 제제화된, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 인산나트륨, 시트르산, 히스티딘, 염화나트륨 및 폴리소르베이트 80을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 항체는 약 30mM 인산나트륨, 약 19mM 시트르산, 약 50mM 히스티딘, 약 90mM 염화나트륨 및 약 0.01% 폴리소르베이트 80 중에 제제화된, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  47. 제34항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 피하로 투여되는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  48. 제34항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 HAE를 갖거나 갖는 것으로 의심되거나 HAE의 위험에 있는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  49. 제34항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 I형 또는 II형 HAE를 갖는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  50. 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제1 HAE 치료 전에 매년 적어도 2회의 HAE 발작을 경험하는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  51. 제34항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제1 HAE 치료 전에 하나 이상의 이전의 HAE 치료를 받는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 이전의 HAE 치료는 C1-저해제, 혈장 칼리크레인 저해제, 브래디키닌 수용체 길항제, 안드로겐, 항트라넥삼산, 또는 이들의 조합을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 이전의 HAE 치료는 C1-INH, 에칼란타이드, 이카티반트, 다나졸, 트라넥삼산, 또는 이들의 조합을 포함하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 하나 이상의 이전의 HAE 치료 동안 테이퍼링 기간을 겪는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 테이퍼링 기간은 약 2주 내지 4주인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  56. 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 이전의 HAE 치료는 상기 제1 HAE 치료에서의 상기 항체의 제1 용량 전에 또는 상기 제1 HAE 치료에서의 상기 항체의 제1 용량 후 3주 내에 종료하는, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  57. 제34항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제1 HAE 치료 전 적어도 2주에 이전의 치료가 없는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
  58. 제34항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제1 HAE 치료 전의 4주에 적어도 1회의 HAE 발작 또는 상기 제1 HAE 치료 전의 8주에 적어도 2회의 HAE 발작을 갖는 인간 환자인, 유전성 혈관부종(HAE) 발작을 치료하거나, HAE 발작률을 감소시키는 방법.
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