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KR20160128305A - Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 - Google Patents

Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법 Download PDF

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Publication number
KR20160128305A
KR20160128305A KR1020167021799A KR20167021799A KR20160128305A KR 20160128305 A KR20160128305 A KR 20160128305A KR 1020167021799 A KR1020167021799 A KR 1020167021799A KR 20167021799 A KR20167021799 A KR 20167021799A KR 20160128305 A KR20160128305 A KR 20160128305A
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KR
South Korea
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alkyl
heterocycloalkyl
cycloalkyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
KR1020167021799A
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Inventor
조지 디. 하트만
Original Assignee
노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20160128305A publication Critical patent/KR20160128305A/ko

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Abstract

본 명세서에 화학식 I의 화합물 및 페그인터페론 알파-2a, 또는 또 다른 인터페론 유사체를 포함하는 병용 요법이 제공된다. 병용 요법은 HBV 감염의 치료에 유용하다. 또한 본 명세서에 화학식 (I)의 화합물 및 페그인터페론 알파-2a, 또는 또 다른 인터페론 유사체를 포함하는 조성물이 제공된다.

Description

HBV 감염의 치료를 위한 병용 요법 {COMBINATION THERAPY FOR TREATMENT OF HBV INFECTIONS}
관련 출원
본 출원은 2014년 2월 5일자 미국 가출원 번호 제 61/936,242호의 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 전체 내용은 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.
만성 B형 간염 바이러스 (HBV) 감염은 세계 인구의 5% 이상에 영향을 미치는 중대한 전세계적 건강 문제이다(전세계적으로 3억 5000만, 및 미국 내 125만 이상).
예방의 HBV 백신의 유용성에도 불구하고, 만성 HBV 감염의 부담은 개발 도상국의 대부분의 지역에서는 차선의 치료 옵션 및 지속되는 새로운 감염 속도로 인하여, 충족되지 않는 중대한 전세계적인 의료 문제로 지속된다. 현재 치료는 치유법을 거의 제공하지 않으며 단지 두 종류의 제제(인터페론 및 뉴클레오사이드 유사체/바이러스 폴리머레이즈의 억제제)로 제한되고; 약물 내성, 낮은 치유율, 및 내약성 문제가 이들의 영향력을 제한한다. HBV의 낮은 치유율은 적어도 부분적으로는 복제의 불완전한 억제 및 감염된 간세포의 핵에서 공유 결합 폐환형 DNA (cccDNA)의 존재 및 지속성에 기인할 수 있다. 그러나, HBV DNA의 지속적인 억제는 간 질환 진행을 늦추고 간세포 암종을 예방하는데 도움을 준다. 따라서, HBV-감염 환자에 대한 현재 치료 목적은 혈청 HBV DNA를 낮은 또는 감지 불가능한 수준까지 감소시키고, 궁국적으로 간경변 및 간세포 암종의 발생을 감소시키거나 예방하는데 관련된다.
바이러스성 질환, 예컨대 HIV 및 HCV에서의 병용 치료로부터 개선된 효능에 대한 선례가 존재하지만, 기존의 HBV 약물의 병용은 개선된 효능을 보이는데 실패하였다. 인터페론 α (IFN)과 뉴클레오사(타)이드 폴리머레이즈 억제제의 병용도, 또는 뉴클레오사(타)이드 폴리머레이즈 억제제의 병용도 단일 요법과 비교하여 HBV 치료에 있어 개선된 효능을 제공하지 못했다.
따라서, 분야 내 HBV 감염 치료를 위한 개선된 요법의 필요성이 남아있다.
본 명세서에 캡시드 조립 억제제 및 인터페론을 포함하는 병용 요법이 제공된다. 병용 요법은 HBV 감염의 치료에 유용하다. 인터페론, 엔테카비르, 또는 화학식 I의 화합물을 사용하는 단일 요법과 비교하여, 이러한 병용은 예상치 못하게 추가적인 HBV 바이러스 복제 억제 효능을 제공한다.
따라서, 하나의 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 이는 대상에게 캡시드 조립 억제제 및 인터페론을 투여하는 것을 포함한다. 하나의 구체예에서, 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 재조합 인터페론 알파-2a, 페그인터페론-알파 2a, 인터페론 알파-2b, 재조합 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b XL, 페그인터페론 알파-2b, 글리코실화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2c, 재조합 인터페론 알파-2c, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 페그인터페론 베타-1a, 인터페론 델타, 인터페론 람다, 페그인터페론 람다-1, 인터페론 오메가, 인터페론 타우, 감마 인터페론, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-nl, 인터페론 알파-n3,알빈테르페론 알파-2b, BLX-883, DA-3021, PEG-인퍼젠(Infergen), 및 벨레로폰(BELEROFON)으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 인터페론은 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 글리코실화된 인터페론 알파-2b, 페그인터페론 베타-1a, 및 페그인터페론 람다-1로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 인터페론은 페그인터페론 알파-2a이다.
상기 방법의 하나의 구체예에서, 캡시드 조립 억제제는 화학식 I의 화합물:
Figure pct00001
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 이는 대상에게 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00002
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
하나의 구체예에서, 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물은 단일 제제 또는 단위 투여 형태에 존재한다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다. 또 다른 구체예에서, 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물은 개별적으로 투여된다. 또 다른 구체예에서, 상기 방법은 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물을 실질적으로 동일한 시간에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 상기 치료는 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물을 상이한 시간에 투여하는 것을 포함한다. 하나의 구체예에서, 페그인터페론 알파-2a가 대상에게 투여되고, 화학식 I의 화합물의 투여가 이어진다. 또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 대상에게 투여되고, 페그인터페론 알파-2a의 투여가 이어진다. 또 다른 구체예에서, 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물은 별도의 제제 또는 단위 투여 형태에 존재한다.
상기 임의의 방법의 하나의 구체예에서, 대상은 인간이다.
하나의 양태에서, 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물:
Figure pct00003
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다.
도 1은 HBV 감염의 uPa-SCID 인간화 마우스 모델에서 시간의 함수로서 (일; 가로 좌표) 초기로부터 바이러스 부하 감소 (Log10; 세로 좌표)의 선 그래프이다. 마우스 대상은 다음 중 하나의 양으로 투여된다: 오직 캡시드 억제제; 오직 엔테카비르 (ETV); 페길화된 오직 인터페론 α (IFN) (PEGASYS); 캡시드 억제제 및 엔테카비르의 혼합 (캡시드 억제제 + ETV); 또는 캡시드 억제제 및 인터페론의 혼합 (캡시드 억제제 + PEG-IFNα). 대조 대상은 오직 다이메틸 설폭사이드 (DMSO) 만이 투여된다. N=6
도 2는 인간 키메라 간의 HBV 유전자형 C형 감염을 위한 마우스 모델에서 시간의 함수로서 (일; 가로 좌표) HBV DNA (log10 복사체/ml; 세로 좌표)의 선 그래프이다.. 마우스 대상 다음 중 하나의 양으로 투여된다: 오직 캡시드 억제제; 페길화된 인터페론 α (PEG-IFNα) (PEGASYS); 또는 캡시드 억제제 및 페길화된 인터페론 α의 혼합물 (캡시드 억제제 + PEG-IFNα).
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 페그인터페론 알파-2a (PEGASYS), 또는 또 다른 인터페론 유사체 조합물의 투여가, 대상에서 HBV 감염 치료에 있어 놀라운, 개선된 영향을 제공하는 것이 발견되었다. 그러한 접근법 - 두 가지 유형의 제제의 병용 또는 공동-투여 -은 현재-사용 가능한 요법에 반응하지 않거나 내성이 있는, HBV 감염을 겪는 개체를 치료하는데 유용할 수 있다. 본 명세서에 제공된 화학식 I의 화합물 및 페그인터페론 알파-2a, 또는 또 다른 인터페론 유사체를 포함하는 병용 요법은 그러한 요법에 반응하지 않는 개체를 위해 현재-사용 가능한 HBV 요법의 효능을 향상시키고 및/또는 부작용을 감소시키는데 또한 유용하다.
본 명세서에 사용된 특정 용어가 아래에 기재된다. 본 발명의 화합물은 표준 명칭을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야 내 숙련가에게 공통적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다.
병용 요법
HBV 감염을 치료하기 위해 치료제의 조합물 및 제제의 조합물을 위한 투여 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 사용 시, “제제의 조합물” 및 유사한 용어는 다음의 두 가지 유형의 제제의 조합물을 지칭한다: (1) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (2) 및 페그인터페론 알파-2a 또는 또 다른 인터페론 유사체.
페길화된 인터페론 알파 2a(Pegylated interferon alpha 2a) 또는 페그인터페론 알파-2a는 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 및 인터페론 알파 2a의 콘쥬게이트이다. 페길화된 인터페론 알파 2a의 하나의 상표명은 PEGASYS이다. 페길화된 인터페론 알파 2a 조성물 및/또는 페길화된 인터페론 알파-2a의 제조 방법은 예로서 US 5,382,657, US 5,762,923 및 WO 08/145323에 개시되고, 상기 문헌 전체는 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다. 페길화된 인터페론 알파 2a는 이러한 참조 문헌에 기재된 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 인간의 HBV 치료 및 예방에 유용하다. 하나의 양태에서, 본 발명의 화합물은 HBV 코어 단백질에 결합하고, 예컨대 미성숙하거나 성숙한 입자의 일반적인 바이러스성 캡시드 조립 및/또는 분해를 방해, 가속화, 감소, 지연 및/또는 억제함으로써 HBV 복제 및 지속성에 작용하는 HBV 코어 단백질의 기능을 무력화시키고, 따라서 이상적인 캡시드 모폴로지를 유도하고 항바이러스 효과, 예컨대 비리온 조립 및/또는 분해 및/또는 비리온 성숙, 및/또는 바이러스 배출, 및/또는 cccDNA 제조, 유지 또는 전사, 및/또는 숙주 내재 면역 반응의 조절의 중단을 초래함으로써 HBV 치료에 유용하다.
캡시드 조립은 HBV 게놈 복제에 중심적 역할을 한다. HBV 폴리머레이즈는 예비-게놈 HBV RNA (pgRNA)을 결합시키고, pgRNA 캡시드화는 HBV DNA 합성 전에 일어나야 한다. 게다가, 뉴클레오사이드 억제 요법의 존재하에서 만성 HBV 복제의 유지에 원인이 되는, cccDNA 복제 중간체의 핵의 축적은 HBV DNA를 핵으로 운반하기 위해 캡시드를 필요로 하는 것이 입증되었다. 따라서, 본 발명의 HBV 코어 억제제 또는 캡시드 조립 저해제s 은 단독으로 또는 기존의 HBV 약물 예컨대 인터페론 및 뉴클레오사(타)이드 억제제와의 조합으로 사용되는 경우, 바이러스 게놈 복제의 개선된 억제를 통해 및 cccDNA의 억제를 통해 HBV 기능적 치유율을 증가시키는 잠재성을 가진다. 본 발명의 코어 억제제 또는 캡시드 조립 저해제는 또한 정상적인 코어 단백질 분해를 변경하여, 잠재적으로 변경된 MHC-1 항원 제시를 초래할 수 있고, 이는 결과적으로 면역-촉진 활성을 통해 혈청전환/퇴치율을 증가시켜, 더욱 효과적으로 감염된 세포를 제거할 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 화합물은 HBV 코어 단백질에 관련된 기능을 방해, 가속화, 감속화, 중단하거나 그렇지 않으면 변형시킴으로써 HBV 코어 단백질에 결합하고 상기 단백질의 기능을 변경시키는 잠재성을 가질 수 있다.
본 발명 내에서 유용한 화합물은 유기 합성 분야에 공지된 기법을 사용하여 합성될 수 있다. 합성에 요구되는 출발 물질 및 중간체는 상업적 공급자로부터 획득될 수 있거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다.
하나의 양태에서, 병용 요법은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00004
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고;
여기서
R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
여기서 각각의 R5 는 각각의 경우에 CH3, C1-C6 알콕시, 할로, -CN, -NO2, -(L)m-SR9, -(L)m-S(=O)R9, -(L)m-S(=O)2R9, -(L)m-NHS(=O)2R9, -(L)m-C(=O)R9, -(L)m-OC(=O)R9, -(L)mCO2R8, -(L)m-OCO2R8, -(L)m-N(R8)2, -(L)m-C(=O)N(R8)2, -(L)m-OC(=O)N(R8)2, -(L)m-NHC(=O)NH(R8), -(L)m-NHC(=O)R9, -(L)m-NHC(=O)OR9, -(L)m-C(OH)(R8)2, -(L)mC(NH2)(R8)2, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬 및 -C1-C6 트리할로알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L은 각각의 경우에, 독립적으로, -(C1-C3 알킬렌)-, -(C3-C7 사이클로알킬렌)-, -(C1-C3 알킬렌)m-O-(C1-C3 알킬렌)m-, 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-NH-(C1-C3 알킬렌)m-으로부터 선택된 이가 라디칼이고;
각각의 R8 은 각각의 경우에, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬(헤테로아릴)이고이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 R2로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 치환되고;
R9 은 C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 R2로부터 선택된 0-5 개의 치환기로 치환되고;
R10 은 OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 R2로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 치환되고;
R11 은 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고, 여기서 C1-C3 알킬렌은 선택적으로 R2로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 각각의 경우에 OH, 할로, -CN, -NO2, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, -C1-C6 헤테로알킬, 및 C(O) -C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
w는 0, 1 또는 2이고;
각 경우의 x 는 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우의 y 는 1, 2, 및 3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우의 z 는 0, 1, 2, 및 3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 경우의 m 은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
화학식 I의 하나의 구체예에서, R2 는 각각의 경우에 할로, -CN, -NO2, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, -C1-C6 헤테로알킬, 및 C(O) -C1-C6 알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IVa:
Figure pct00005
( IVa )
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I 또는 Iva의 구체예에서,
각각의 R5 는 각각의 경우에 CH3, C1-C6 알콕시, 할로, -CN, -NO2, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 및 트리할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10 은 OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 클로로알킬, -C1-C6 다이클로로알킬, -C1-C6 트리클로로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, -C1-C6 다이플루오로알킬, -C1-C6 트리플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 R2로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 치환되고;
R11 은 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고, 여기서 C1-C3 알킬렌은 선택적으로 R2로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 치환되고;
R2 는 각각의 경우에 할로, -CN, -NO2, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 플루오로알킬, -C1-C6 헤테로알킬, C(O)-C1-C6 알킬, 및 C(O)-C1-C6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 또는 IVa의 다른 구체예에서, 각각의 R5 는 각각의 경우에 CH3, C1-C6 알콕시, 할로, 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 및 트리클로로메틸 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R10 은 OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, C1-C6 플루오로알킬, C1-C6 다이플루오로알킬, C1-C6 트리플루오로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 R2로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 치환되고;
R11 은 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
R2 는 각각의 경우에 할로, -CN, -NO2, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 플루오로알킬, -C1-C6 헤테로알킬, 및 C(O) -C1-C6 알킬, 및 C(O) -C1-C6 알콕시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 및 IVa의 다른 구체예에서, R5 (즉, (R5)y)는 3-F, 3-Cl, 3-CH3, 3-CH2F, 3-CHF2, 4-F, 3-CH3-4-F, 3-Cl-4-F, 3-Br-4-F, 3,4,5-트리플루오로, 3,4,5-트리클로로, 또는3-클로로-4,5-다이플루오로이다. 또 다른 구체예에서, w 는 1 또는 2이다.
화학식 I 및 IVa의 또 다른 구체예에서,
R11 은 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고;
R10 은 OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 클로로알킬, -C1-C6 다이클로로알킬, -C1-C6 트리클로로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, -C1-C6 다이플루오로알킬, -C1-C6 트리플루오로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 또는 페닐이고, 여기서 C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 또는 페닐 기는 선택적으로 할로, -C1-C6 알킬, 및 -C1-C6 알콕시로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 치환되고; 및
z 는 0 또는 1이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IVb:
Figure pct00006
( IVb )
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고;
여기서 G1 은 각각의 경우에 CH3, OCH3, 할로, CF3, CCl3, CH2Cl, CCl2H, CF2H, CH2F, 및 CF3 로부터 독립적으로 선택된다;
G2 는 H, C1-C4 알킬, 또는 할로이고;
G3 는 OH, CH2OH, 또는 CH2CH2OH이고;
G4 는 H, OH, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 클로로알킬, -C1-C6 다이클로로알킬, -C1-C6 트리클로로알킬, -C1-C6 플루오로알킬, -C1-C6 다이플루오로알킬, -C1-C6 트리플루오로알킬, 또는 페닐이고, 여기서 페닐 기는 선택적으로 할로, -C1-C6 알킬, 및 -C1-C6 알콕시로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 독립적으로 치환되고; 및
y 는 1, 2, 또는 3이다.
화학식 IVb의 하나의 구체예에서, G1 은 각각의 경우에 할로, CF3, CCl3, CH2Cl, CCl2H, CF2H, CH2F, 및 CF3 로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 IVc:
Figure pct00007
( IVc )
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고;
여기서 X 는 할로이고;
G1 은 수소 또는 할로이고;
G2 는 H, C1-C4 알킬, 또는 할로이고; 및
G4 는 H, 할로, C1-C4 알킬, 또는 OH이다.
화학식 IVc의 하나의 구체예에서, G2 는 C1-C4 알킬 또는 할로이고, 여기서 G2 는 페닐 고리의 2, 3, 또는 4 위치에 있다.
특정 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음의 표에 제공되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
구조
MS(M+ H) + 		Cmp . ID 구조
MS(M+ H) + 		Cmp . ID
Figure pct00008

451

960_D1
Figure pct00009

451

960_D2
Figure pct00010

433

890
Figure pct00011


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893
Figure pct00012

463

946_D1
Figure pct00013

946_D2
Figure pct00014

429
925
Figure pct00015

479/481
1080
Figure pct00016

493/495
1084_D1
Figure pct00017

493/495
1084_D2
Figure pct00018

477/479
1085
Figure pct00019

493/495
1088
Figure pct00020

495/497
1100
Figure pct00021

447
1161
Figure pct00022

463
916
Figure pct00023

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Figure pct00024

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1060
Figure pct00025

477/479
1081_D1
Figure pct00026

477/479
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Figure pct00027

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Figure pct00028

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 1135_D1
Figure pct00029

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Figure pct00030

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Figure pct00032

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Figure pct00033

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화학식 I의 화합물의 예시는 U.S 특허 제 8,629,274호에 기재된 화합물을 포함하며, 상기 문헌은 전체가 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다. 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 비롯한, 상기 표의 화합물은 U.S 특허 제 8,629,274호 에서 찾을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 반응 순서에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00034
반응식 1.
반응식 1로부터의 화학식 (IV)의 화합물은 클로로설폰산과 반응하여 화학식 (V)의 설포닐 클로라이드를 수득할 수 있다. 화학식 (V)의 화합물은 화학식 HNR6R6의 2차 또는 1차 아민과, 용매, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 에틸 에터 또는 이의 혼합물에서, 바람직하게 3차 염기, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 트리에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 반응하여, 화학식 (VI) 의 화합물을 수득할 수 있고, 이는 아마이드 결합을 통해 아민과 커플링하여, 화학식 (II) 의 화합물을 수득할 수 있다. 아마이드 커플링은 커플링제, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, DCC (N,N'-다이사이클로헥실 카보다이이미드), DIC (N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드), EDC (1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드), HBTU (O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트), HATU (2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄), HCTU ((2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트), TBTU (O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트), 또는 PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트)의 존재하에, 용매, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 또는 이의 혼합물에서, 그리고 3차 염기, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 트리에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 선택적인 존재하에 수행될 수 있다. 택일적으로, 화학식 (V)의 설포닐 클로라이드는 염소화 시약, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 싸이오닐 클로라이드, 포스겐, 다이포스겐 또는 트리포스겐과 반응하여, 화학식 (VII)의 아실 클로라이드를 수득할 수 있다. 화학식 (VII) 의 화합물은 이후 용매, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메테인, 에틸 에터 또는 이의 혼합물에서, 설포닐 클로라이드 기와 아민의 반응을 촉진하지 않는 조건하에서 아민과 반응하여, 화학식 (VIII)의 화합물을 수득할 수 있고, 이는 이후 용매, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 다이클로로메테인, 또는 이의 혼합물에서, 3차 염기, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 트리에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 아민 HNR6R6과 반응하여, 화학식 (II)의 화합물을 수득할 수 있다.
본 명세서에 사용 시, 어구 “Cx-Cy-알킬”(여기서 x 는1-5이고 y는 2-10임)은 특정 범위의 탄소의 특정 알킬 기(직선형- 또는 분지형 -사슬)를 지시한다. 예를 들어, 어구 C1-C4-알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸, 아이소프로필, tert-뷰틸 및 아이소뷰틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용 시, 용어 “C3-6 사이클로알킬”은 3-6개의 탄소 원자, 바람직하게 5개의 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 모노사이클릭 탄화수소 기는, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 및 사이클로펜틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 “할로겐” 또는 “할로”는 클로로, 브로모, 플루오로, 및 아이오도 기를 지칭한다.
제제(Agent)는 하나 이상의 비대칭 원소, 예컨대 입체 생성 중심 또는 입체 생성 축, 예로서, 비대칭 탄소 원자를 포함하여, 화합물이 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있도록 할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들어, 라세미 화합물 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 둘 이상의 비대칭 원소를 가지는 화합물에 있어서, 이러한 화합물은 추가적으로 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 가지는 화합물에 있어서, 모든 광학 이성질체 및 이의 혼합물이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 화합물은 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있다; 화합물의 모든 이성질체 형태가 본 발명에 포함된다. 이러한 경우에, 단일 거울상 이성질체(광학적 활성 형태)는 비대칭 합성, 광학적으로 수순한 전구체로부터 합성, 또는 라세미 화합물의 분할(resolution)에 의해 획득될 수 있다. 라세미 화합물의 분할은 예를 들어, 종래의 방법, 예컨대 분할제(resolving agent)의 존재하에 결정화, 또는예를 들어 카이랄 HPLC 컬럼을 사용하는 크로마토 그래피에 의해 또한 달성될 수 있다.
본문에 의해 달리 명확하게 명시되거나 지시되지 않는 한, 본 발명의 병용 요법에 유용한 화합물에 관한 언급은 상기 화합물의 자유 염기, 및 상기 화합물의 모든 약제학적으로 허용 가능한 염 둘 모두를 포함한다.
본 명세서에 사용 시, 용어 “약제학적으로 허용 가능한 염”은 모체 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형되는, 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예로는, 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카복실산의 알칼리 또는 유기 염; 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 무독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된, 모체 화합물의 종래의 무독성 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모체 화합물로부터 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이러한 화합물의 자유 산 또는 염기 형태와 화학량론적 양의 적당한 염기 또는 산을 물 또는 유기 용매에서, 또는 상기 둘의 혼합물에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 아세토나이트릴이 바람직하다. 적절한 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.sup.th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에서 찾을 수 있고, 상기 문헌 각각은 전체가 본 명세서에 참조 문헌으로 포함된다.
본 명세서에 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS을 포함하는 병용 요법이 제공된다. 상기 조합의 투여는 includes 단일 제제 또는 단위 투여 형태로 상기 조합의 투여, 상기 조합의 개별적인 제제의 동시, 그러나 개별적인 투여, 또는 상기 조합의 개별적인 제제의 임의의 적절한 경로에 의해 순차적인 투여. 상기 조합의 개별적인 제제의 투여량은 상기 조합의 다른 제제(들)과 비교하여, 제제(들) 중 하나의 더욱 빈번한 투여를 필요로 할 수 있다. 따라서, 적절한 투여를 허용하기 위해서, 포장된 약제학적 제품은 제제의 조합물을 포함하는 하나 이상의 투여 형태, 및 제제의 조합물 중 하나를 포함하지만, 상기 조합의 다른 제제(들)은 포함하지 않는 하나 이상의 투여 형태를 포함할 수 있다.
용어 “단일 제제”는 본 명세서에 사용 시, 유효량의 두 치료제를 환자에게 전달하기 위해 배합된 단일 담체 또는 비히클을 지칭한다. 단일 비히클은 임의의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 함께, 제제 각각의 유효량을 전달하도록 설계된다. 일부 구체예에서, 비히클은 정제, 캡슐제, 환제, 또는 패치이다. 다른 구체예에서, 비히클은 용액 또는 현탁액이다.
본 명세서에서 용어 “단위 투여”는 치료되는 환자에게 두 제제를 함께 하나의 투여 형태로 동시 투여함을 의미하도록 사용된다. 일부 구체예에서, 단위 투여는 단일 제제이다. 특정 구체예에서, 단위 투여는 하나 이상의 비히클을 포함하여 각각의 비히클이 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 함께, 적어도 제제 중 하나의 유효량을 포함한다. 일부 구체예에서, 단위 투여는 동시에 환자에게 투여되는 하나 이상의 정제, 캡슐제, 환제, 또는 패치이다.
본 명세서에서 용어 “치료하다”는 대상의 질환의 증상 중 적어도 하나를 경감, 감소 또는 완화함을 의미하도록 사용된다. 본 발명의 의미내에서, 용어 “치료하다”는 또한 발병(즉, 질환의 임상적 징후 또는 질환의 증상 이전의 기간)을 저지, 연장하고 및/또는 질환의 증상을 나타내거나 악화되는 위험을 감소시키는 것을 나타낸다.
용어 “대상”은 동물을 포함하도록 의도된다. 대상의 예로는 포유 동물, 예로서, 인간, 개, 소, 말, 돼지, 앵, 염소, 고양이, 생쥐, 토끼, 쥐, 및 형질 전환 비인간 동물을 포함한다. 특정 구체예에서, 대상은 인간, 예로서, HBV 감염을 겪거나, 잠재적으로 겪을 수 있는 위험을 겪는 인간이다.
용어 “약” 또는 “대략”은 보통 주어진 값 또는 범위의 20% 내, 더욱바람직하게 10% 내, 및 가장 바람직하게 5% 내를 의미한다. 택일적으로, 특히 기관계에서, 용어 “약”은 약 로그 (즉, 자리 수) 이내, 바람직하게 주어진 값의 두배 이내를 의미한다.
용어 “캡시드 조립 억제제,” “캡시드 억제제,” “캡시드 조립 저해제,” 및 “코어 억제제”는 동일한 작용 모드를 지칭한다. 임의의 이론적 설명에 제한되지 않고, 이러한 작용 모드는 본 발명의 화합물이 HBV 코어 단백질에 결합하고 HBV 코어 단백질에 관련된 기능을 방해, 가속화, 감속화, 중단하거나 그렇지 않으면 기능을 변형시킴으로써 상기 단백질의 기능을 변경함으로써 개시될 수 있다
용어 “병용 요법”은 본 개시에 기재된 치료학적 병태 또는 장애를 치료하기 위해 둘 이상의 치료제의 투여를 지칭한다. 그러한 투여는 실질적으로 동시인 방식, 예컨대 고정비의 활성 성분을 가지는 단일 또는 다중 캡슐제로, 또는 각각의 활성 성분에 대하여 각각의 용기(예로서, 캡슐제)로, 상기 치료제의 공동-투여를 포함한다. 또한, 상기 투여는 또한 순차적인 방식으로, 대략 동시에 또는 상이한 시간에 각각의 유형의 치료제의 사용을 포함한다. 어떤 경우든, 치료 요법은 본 명세서에 기재된 병태 또는 장애를 치료하는데 약물 조합물의 유리한 영향을 제공할 것이다.
본 명세서에 기재된 제제의 조합물은 각각의 단일 요법과 비교하여 개선된 HBV 억제 또는 HBV 치유 효능을 제공한다. 특정 구체예에서, 본 명세서에 기재된 제제의 조합물은 상승 효과를 나타낸다. 용어 “상승 효과”는 본 명세서에 사용 시, 예를 들어, 암 또는 이의 증상의 증후성 진행을 늦추는 작용을 생성하고, 이는 그들 각각의 약물 투여의 효과의 간단한 가산보다 더 큰, 두 제제, 예컨대, 예를 들어, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS의 작용을 지칭한다. 상승 효과는 예를 들어, 적절한 방법, 예컨대 Sigmoid-Emax 방정식 (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), Loewe 덧셈 공식 (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) 및 중간-효과 방정식 (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))을 사용하여 계산될 수 있다. 상기에 인용된 각각의 관계식은 약물 조합물의 효과를 평가하는 것을 돕기 위하여 해당하는 그래프를 산출하기 위한 실험적인 데이터에 적용될 수 있다. 상기에 인용된 관계식과 관련있는 해당 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 아이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선의 조합이다.
하나의 구체예에서, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS을 포함하는 병용 요법이 본 명세서에 제공된다. 상기 제제의 조합물의 “유효량”은 기준의 임상적 관찰 가능한 조합물로 치료되는 장애의 징후 및 증상에 관찰 가능한 개선을 제공하기에 충분한 양이다.
“경구 투여 형태”는 경구 투여를 위해 처방되거나 의도된 단위 투여 형태를 포함한다.
치료의 방법
본 발명의 하나의 양태에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 이는 대상에게 캡시드 조립 억제제 및 인터페론을 투여하는 것을 포함한다.
하나의 구체예에서, 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 재조합 인터페론 알파-2a, 페그인터페론-알파 2a, 인터페론 알파-2b, 재조합 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b XL, 페그인터페론 알파-2b, 글리코실화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2c, 재조합 인터페론 알파-2c, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 페그인터페론 베타-1a, 인터페론 델타, 인터페론 람다, 페그인터페론 람다-1, 인터페론 오메가, 인터페론 타우, 감마 인터페론, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-nl, 인터페론 알파-n3,알빈테르페론 알파-2b, BLX-883, DA-3021, PEG-인퍼젠, 및 벨레로폰으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 인터페론은 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 글리코실화된 인터페론 알파-2b, 페그인터페론 베타-1a, 및 페그인터페론 람다-1로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 구체예에서, 인터페론은 페그인터페론 알파-2a이다.
또 다른 구체예에서, 캡시드 조립 억제제는 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명은 HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염의 치료 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 병용 요법 (즉, 화학식 I의 화합물과 페그인터페론 알파-2a의 조합물)을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 HBV 감염과 관련된 바이러스 부하(바이러스 viral load)의 감소를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염과 관련된 바이러스 부하를 감소시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 병용 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 HBV 감염의 재발을 감소를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염의 재발을 감소시키는 방법을 추가로 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 병용 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 HBV 감염의 생리학적 영향의 감소를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염의 생리학적 영향을 감소시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 병용 요법을 개체에게 투여함을 또한 포함한다.
본 발명은 HBV 감염의 감소, 둔화, 또는 억제를 필요로 하는 개체에서 추가로 HBV 감염을 감소, 둔화, 또는 억제하는 방법을 추가로 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 병용 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 HBV 감염으로부터 간 손상의 회복의 유도를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염으로부터 간 손상의 회복을 유도하는 방법을 또한 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 병용 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 HBV 감염에 대한 장기적 항바이러스 요법의 생리학적 영향의 감소를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염에 대한 장기적 항바이러스 요법의 생리학적 영향을 감소시키는 방법을 추가로 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 병용 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 HBV 감염의 전멸을 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 전멸시키는 방법을 또한 포함하며, 상기 방법은 본 발명의 병용 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 HBV 감염의 예방학적 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 예방학적 치료하는 방법을 추가로 포함하며, 여기서 개체는 잠재적인 HBV 감염을 앓고있으며, 상기 방법은 본 발명의 병용 요법을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
하나의 구체예에서, 개체는 다른 치료학적 클래스의 HBV 약물 (예로서, HBV 폴리머레이즈 억제제, 인터페론, 바이러스 침입 억제제, 바이러스 성숙 억제제, 문헌에 기재된 캡시드 조립 모듈레이터, 별개의 또는 알려지지 않은 메커니즘의 항바이러스 화합물, 등, 또는 이의 조합)에 내성이 있거나 반응하지 않는다 . 또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 HBV 감염을 겪는 개체에서, 다른 치료학적 클래스의 HBV 약물이 개체에서 바이러스 부하를 감소시키는 정도와 비교하여 더 많은 정도로 바이러스 부하를 감소시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 HBV 감염을 겪는 개체에서 바이러스 부하를 감소시켜, 더 적은 투여량 또는 병용 요법의 다양한 요법이 사용되도록 한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 다른 클래스의 HBV 약물과 비교하여 더 적은 빈도의 바이러스 돌연변이 및/또는 바이러스 내성을 야기시켜, 장기적 요법을 가능하도록 하며 치료 요법의 변화의 필요성을 최소화한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 현재 치료 요법 이상으로 혈청전환 비율을 증가시킨다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 그를 필요로 하는 개체에서 정상적인 건강을 증가 및/또는 정상화 및/또는 회복시키고, 정상적인 건강의 완전한 회복을 유도해내고, 기대 수명을 회복하고, 및/또는 바이러스 감염을 해결한다.
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법은 HBV에 감염된 개체로부터 HBV를 전멸시켜, 장기적 및/또는 평생 동안의 치료의 필요성을 제거하거나, 또는 치료 기간을 단축, 및/또는 다른 항바이러스 제제의 투여를 감소하도록 한다.
따라서, 하나의 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물Va, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물Vb, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물Vc, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 960, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 890, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 893, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 946, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 925, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1080, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1084, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1085, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1088, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1100, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1161, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 916, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1057, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1060, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1081, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1130, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1135, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1073, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1077, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서, HBV 감염의 치료를 필요로 하는 개체에서 HBV 감염을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되며, 상기 방법은 개체에게 치료학적 유효량의 화합물 1076, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 PEGASYS를 투여하는 것을 포함한다.
투여량
질환의 치료를 위한 제제의 조합물의 최적의 투여량은 각각의 개체에 대하여 공지된 방법을 사용하여 경험적으로 결정될 수 있으며, 이에 제한되지는 않지만, 질환의 진척도; 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 개체의 식습관; 투여 시간 및 경로; 및 개체가 받고 있는 다른 약물 치료를 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다. 최적의 투여량은 기술 분야 내 공지된 일상적인 테스트 및 절차를 사용하여 확립될 수 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 제제의 조합물의 양은 치료되는 개체 및 특정 투여 모드에 의존하여 달라질 것이다. 일부 구체예에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 제제의 조합물을 포함하는 단위 투여 형태는 제제가 단독으로 투여될 때 전형적으로 투여되는, 조합물의 각각의 제제의 양을 포함할 것이다.
본 명세서에 제공되는 조합물의 하나의 구체예에서, 각각의 제제는 제제 중 하나 또는 둘 모두가 단독으로 투여되는 경우 유효하지 않지만, 조합으로 유효한 양의 투여량으로 투여된다. 예를 들어, 하나의 구체예에서, 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물은 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물 중 하나 또는 둘 모두가 단독으로 투여되는 경우 유효하지 않지만 조합으로 유효한 양의 투여량으로 투여된다.
투여의 빈도는 사용되는 화합물 및 치료 또는 예방되어야 하는 특정 병태에 의존하여 달라질 수 있다. 일반적으로, 유효한 요법을 제공하기에 충분한 최소 투여의 사용이 바람직하다. 환자는 치료학적 유효성을 위해 일반적으로 치료 또는 예방되는 병태에 적합한 분석을 사용하여 모니터링될 수 있고, 이는 당업자에게 익숙할 것이다.
본 명세서에 제공되는 조합물의 하나의 구체예에서, 하나 이상의 제제는 제제 중 하나가 단독으로 투여되는 경우와 비교하여 더 짧은 기간 동안 투여된다. 예를 들어, 현재의 치료 지침은 12 개월 동안의 인터페론 치료를 추천한다. 본 명세서에 제공되는 조합물의 하나의 구체예에서 (예로서, 화학식 I의 화합물 및인터페론), 인터페론 치료의 지속 기간은 12 개월 이하, 예로서, 11 개월 이하, 예로서, 10 개월 이하, 예로서, 9 개월 이하, 예로서, 8 개월 이하, 예로서, 7 개월 이하, 예로서, 6 개월 이하, 예로서, 5 개월 이하, 예로서, 4 개월 이하, 예로서, 3 개월 이하, 예로서, 2 개월 이하, 예로서, 1 개월 이하이다. 또 다른 구체예에서, 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물의 치료는 12 개월 이하, 예로서, 11 개월 이하, 예로서, 10 개월 이하, 예로서, 9 개월 이하, 예로서, 8 개월 이하, 예로서, 7 개월 이하, 예로서, 6 개월 이하, 예로서, 5 개월 이하, 예로서, 4 개월 이하, 예로서, 3 개월 이하, 예로서, 2 개월 이하, 예로서, 1 개월 이하 동안 투여된다.
투여 형태는 약물 제제화의 화학 분야 내 숙련가에게 명백한, 종래의 다양한 혼합, 분쇄 및 제조 기술에 의해 제조될 수 있다.
제제의 조합물 또는 제제의 조합물의 개별적인 제제를 포함하는 경구 투여 형태는 캡슐제, 예로서, 젤라틴 캡슐제 내에 동봉된 마이크로-정제의 형태일 수 있다. 이를 위해, 젤라틴 캡슐제가 약제학적 제제에 그대로 사용될 수 있고, 예컨대 Pfizer로부터 입수 가능한 CAPSUGEL로서 공지된 경질 젤라틴 캡슐제가 사용될 수 있다.
본 명세서에 유용한 다수의 경구 투여 형태는 제제의 조합물 또는 제제의 조합물의 개별적인 제제를 입자의 형태로 포함한다. 그러한 입자는 정제로 압축되고, 코팅된 투여 형태, 예컨대 풍미-차단된 투여 형태, 압축 코팅 투여 형태, 또는 장용 코팅 투여 형태의 핵심 요소로 존재할 수 있거나, 또는 캡슐제, 삼투압 펌프 투여 형태, 또는 다른 투여 형태에 포함될 수 있다.
본 발명의 약물 화합물은 100:1 내지 1:100의 범위의 비율로 본 명세서에 개시된 조합물, 투여 형태, 약제학적 조성물 및 약제학적 제제 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 : 페그인터페론 알파-2a (또는 또 다른 인터페론 유사체)의 비율은 1:100 내지 1:1, 예를 들어, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:2, 또는 1:1 의 화학식 I : 페그인터페론 알파-2a의 범위일 수 있다. 또 다른 예시에서, 페그인터페론 알파-2a : 화학식 I의 화합물의 비율은 1:100 내지 1:1, 예를 들어, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10, 1:5, 1:2, 또는 1:1의 페그인터페론 알파-2a : 화학식 I의 화합물의 범위일 수 있다.
독성 없이 효능을 수득하는 최적의 비율, 개체 및 조합된 투여량, 및 약물 화합물의 농도는 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용도의 동역학에 기초하며, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 결정된다.
본 명세서에 제공되는 약제학적 조성물 또는 조합물은 임상 연구에서 테스트될 수 있다. 적절한 임상 연구는 예를 들어, 증식성 질환을 가지는 환자에서 공개형(open label), 용량 증량 연구(dose escalation 연구)일 수 있다. 그러한 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 효능 개선을 증명한다. 증식성 질환에 대한 유리한 효과는 그 자체로 당업자에게 공지된 이러한 연구의 결과로부터 직접적으로 측정될 수 있다. 그러한 연구는 특히 본 발명의 활성 성분 및 조합물을 사용하는 단일 요법의 효과와 비교하기에 적당할 수 있다.
본 발명의 병용 요법의 투여는 본 발명의 조합물에 사용되는 약제학적 활성 성분 중 오직 하나를 적용하는 단일 요법과 비교하여, 유익한 효과, 예로서 증상의 진행의 완화, 지연 또는 억제와 관련된 예로서 개선된 치료학적 효과, 뿐만 아니라 또한 놀라운 유익한 효과, 예로서 더 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 감소된 이환율을 추가로 야기할 수 있다.
추가의 이점은 본 발명의 조합물의 활성 성분의 더 적은 투여량이 사용될 수 있고, 예를 들어, 더 적은 투여량이 필요할 뿐만 아니라 덜 빈번하게 적용될 수 있는 것이며, 이는 부작용의 빈도 또는 중증도를 감소시킬 수 있다. 이는 치료받을 환자의 소망 및 요구 사항에 따르는 것이다.
본 발명의 하나의 목적은 HBV 감염을 표적화 또는 예방하는데 함께 치료학적으로 유효할 수 있는 양을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 이러한 조성물에서, 화학식 I의 화합물 및 페그인터페론 알파-2a (또는 또 다른 인터페론 유사체)는 함께, 차례대로 또는 개별적으로 하나의 조합된 단위 투여 형태로 또는 두 개별적인 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정 복합물(fixed combination)일 수 있다.
두 화합물의 개별적인 투여를 위한, 또는 고정 복합물로의 투여를 위한 약제학적 조성물, 즉, 본 발명에 따른 두 화합물 모두를 포함하는 단일 생약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 이는 인간을 비롯한 포유 동물 (온혈 동물)에게, 경구 또는 직장과 같은 소화관, 및 소화관외 투여에 적합한 것들이며, 이는 치료학적 유효량의, 적어도 하나의 약물학적 활성 조합anf 파트너를, 예로서 상기 지시된 바와 같이 단독으로, 또는 특히 소화관 또는 소화관외 적용에 적합한, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제의 조합으로 포함한다.
제제
본 명세서에 제공되는 약물 조합물은 약제학적 제제 분야의 숙련가에게 명백한 다양한 방법에 의해 제제화될 수 있다. 상기 기재된 다양한 방출 특성은 다양한 상이한 방법으로 달성될 수 있다. 적절한 제제는 예를 들어, 정제, 캡슐제, 압축 코팅 제제, 및 용이하게 투여되는 다른 제제를 포함한다.
적절한 약제학적 제제는 예를 들어, 약 0.1 % 내지 약 99.9%, 바람직하게 약 1 % 내지 약 60 %의 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 소화관 또는 소화관외 투여를 위한 병용 요법용 약제학적 제제는 예를 들어, 단위 투여 형태, 예컨대 당-코팅 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제, 또는 앰플의 형태이다. 달리 명시되지 않는 경우, 이들은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결 건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 복수의 투약 단위의 투여에 의해 필수적인 유효량에 도달할 수 있기 때문에, 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 포함되는 조합 파트너의 단위 함량은 유효량을 구성하는 그 자체가 될 필요는 없음을 인식할 것이다.
특히, 본 발명의 조합물의 각각의 조합 파트너의 치료학적 유효량은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있고, 성분은 개별적으로 또는 고정 복합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 질환 치료 방법은 (i) 유리 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의 제1 제제의 투여 및 (ii) 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 공동의 치료학적 유효량으로, 바람직하게 개선된 치료학적 유효량, 예로서 본 명세서에 기재된 양에 해당하는 일일 또는 간헐적 투여량으로, 유리 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의 제2 제제의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별적 조합 파트너는 요법의 과정 동안 상이한 시간에 개별적으로 또는 동시에 분할 또는 단일 조합물 형태로 투여될 수 있다. 게다가, 용어 투여하는은 또한 생체 내에서 조합 파트너 자체로 전환하는 조합 파트너의 프로-드러그의 사용을 포함한다. 따라서. 따라서 본 발명은 모든 동시의 상기 요법을 푸괄하거나 치료를 교대하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 “투여하는”은 이에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 각각의 조합 파트너의 유효량은 사용되는 특정 화합물 또는 약제학적 조성물, 투여 모드, 치료되는 병태, 치료되는 병태의 중증도에 의존하여 달라질 수 있다. 이에 따라, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 비롯한 다양한 요인에 따라 선택된다. 통상의 지식을 가지는 임상의 또는 의사는 병태의 진행을 완화, 대응 또는 저지하기 위해 필요로 하는 유효량의 단일 활성 성분을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 명세서에 기재된 치료에 사용되는 화합물의 바람직한 적당한 투여량은 약 1 mg 내지 약 600 mg의 순서에 따라, 바람직하게 약 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 480, 500, 520, 540, 560, 580 내지 총 약 600 mg이다.
따라서, 하나의 구체예에서, 인터페론 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 또 다른 구체예에서, 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 960, 화합물 890, 화합물 893, 화합물 946, 화합물 925, 화합물 1080, 화합물 1084, 화합물 1085, 화합물 1088, 화합물 1100, 화합물 1161, 화합물 916, 화합물 1057, 화합물 1060, 화합물 1081, 화합물 1130, 화합물 1135, 화합물 1073, 화합물 1077, 또는 화합물 1076이다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.
실험
도 1은 HBV 감염의 uPa-SCID 인간화 마우스 모델에서 시간의 함수로서 (일; 가로 좌표) 초기로부터 바이러스 부하 감소(Log10; 세로 좌표)의 선 그래프이다. 마우스 대상은 다음 중 하나의 양으로 투여된다: 오직 캡시드 억제제; 오직 엔테카비르 (ETV); 오직 인터페론 α (IFN) (PEGASYS); 캡시드 억제제 및 엔테카비르의 혼합물 (캡시드 억제제 + ETV); 또는 캡시드 억제제 및 인터페론의 혼합물 (캡시드 억제제 + IFN). 대조 대상은 오직 다이메틸 설폭사이드 (DMSO) 만을 투여하였다. N=6. 놀랍게도, PEGASYS와 캡시드 억제제의 조합물이 PEGASYS, 캡시드 억제제, ETV, 또는 PEGASYS와 ETV의 조합 중 하나를 사용하는 치료와 비교하여 개선된 효능을 나타냈다.
도 2는 인간 키메라 간의 HBV 유전자형 C형 감염을 위한 마우스 모델에서 시간의 함수로서 (일; 가로 좌표) HBV DNA (log10 복사체/ml; 세로 좌표)의 선 그래프이다. 마우스 대상 다음 중 하나의 양으로 투여된다: 오직 캡시드 억제제; 페길화된 인터페론 α (PEG-IFN) (PEGASYS); 또는 캡시드 억제제 및 페길화된 인터페론 α의 혼합물 (캡시드 억제제 + PEG-IFN).
마우스 연구 프로토콜
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
연령 : 제 0일 에 12 내지 16-주
체중 : 제 -1일에 15.6 g 이상
혈중 h-Alb 농도 : (PXB-마우스에 대하여) -7일에 7.0 mg/mL 이상
(비-PXB 등급 마우스에 대하여) -7일 에 7.0 mg/mL 미만
간세포의 공여:
투여
1. 그룹 조성
Figure pct00038
2. 0.5% w/v 메토셀 E50 분산액의 제조
1) 1 g의 Tween 80을 비커 (용기 1) 내에서 칭량하고, 70℃ ± 5℃ 범위로 예비-가열된 40 mL의 정제수를 용기 1에 첨가하고 용기를 상기 온도에서 유지한다.
2) 용기 1 내의 Tween 80을 70℃ ± 5℃ 범위에서 3 분안에 용해시켜 투명한 용액을 획득한다.
3) 0.5 g의 메토셀 E50을 칭량하고 1 분의 기간에 걸쳐 용기 1 중의 Tween 80 용액에 혼합하여 와류를 형성하면서 첨가한다. 용기 1 중의 내용물을 5 분간 70℃ ± 5℃ 범위에서 혼합하여 메토셀 E50의 균질 분산액을 형성한다.
4) 50 mL의 정제수를 주위 온도에서 용기 1에 첨가한다. 내용물을 과도한 거품을 피하면서 혼합하여 투명한 메토셀 E50 분산액을 획득한다. 그 이후 메토셀 E50 분산액을 교반하면서 20℃ ± 3℃ 범위로 냉각한다. 냉수 배스를 사용하여 냉각 속도를 가속화할 수 있다.
5) 용기 1의 내용물을 눈금이 있는 메스 실린더로 옮기고 물로 100 mL까지 조정한다. 실린더를 밀봉하고 메스 실린더의 반전을 반복함으로써 내용물을 1 분간 혼합한다.
6) 0.5% w/v 메토셀 E50 분산액을 4℃에서 최대 1 주 동안 저장한다.
3. 투여 제제의 제조
1) CMP 의약 물질을 칭량하고 막자 사발로 옮긴다.
2) 1 mL의 0.5% 메토셀 E50 분산액을 적가하고 캡시드 억제제 분말을 막자로 혼합하여 캡시드 억제제 페이스트를 제조한다.
3) 추가의 4 mL의 0.5% 메토셀 E50 분산액을 막자로 혼합하면서 적가하여 부을 수 있는 캡시드 억제제 슬러리를 제조한다. 슬러리를 칭량한 유리 바이알로 옮긴다.
4) 막자 사발 및 막자를 3.0 mL 부피의 0.5% 메토셀 E50 분산액으로 세정하고 세정물을 캡시드 억제제 슬러리에 첨가한다.
5) 0.5% 메토셀 E50 분산액을 사용하여 최종 중량을 칭량한 유리 바이알에서 9.33 g로 조정한다.
6) 균질화기(MH-1000, As One Corporation, 오사카, 일본)를 사용하여, 백색의 캡시드 억제제 현탁액을 2 분간 8000 rpm에서 혼합한다.
7) 투여 제제를 실온에서 24 시간 동안 저장하고, 현탁액의 균질성을 확실하기 하기위해 투여하는 동안 교반한다.
4. 복용량 투여
투여일의 제1 (첫 번째) 투여 이전에 측정된, 마우스의 개별 체중을 기준으로 모든 투여량을 계산한다. 투여 체적 인자는 10 mL/kg이다. 모든 대상의 마우스는 제 0일부터 제 27일까지 28 일간, 하루에 두 번 (대략 오후 8시 및 오전 8시; 투여 시간은 기록) 일회용 플라스틱 존대(Fuchigami Kikai Co., 교토, 일본) 및 일회용 1.0 mL 플라스틱 주사기(Terumo Corporation, 도쿄, 일본)를 사용하여 위관을 통해 투여 제제의 경구 투여를 받는다.
5. 잔여 투여 제제의 저장 조건
투여 제제를 매일 제조한다. 필요한 경우, 투여된 캡시드 억제제를 정량화할 수 있도록, 연구로부터의 모든 데이터 분석을 마칠 때까지 투여 이후 나머지 투여 제제의 ~100 μL 샘플을 <섭씨 25 도에서 저장한다. 사용되지 않은 임의의 추가적인 투여 제제는 PhoenixBio에서 화학 폐기물 처리 규정에 따라 처리한다.
Figure pct00039
Figure pct00040
5. 실험실 조사
혈중 h-Alb 농도는 라텍스 응집 반응 (I.X Re Reagent “Eiken” Alb II, Eiken Chemical Co., Ltd., 도쿄, 일본)을 사용하여 PhoenixBio 에 의해 측정한다. 혈청 ALT/AST 활성도는 Drichem 7000 (Fujifilm, 도쿄, 일본)을 사용하여 측정한다.
6. 이상 반응
생존 단계 동안 예기치 않은 이상 반응, 예컨대 초기 체중의 20% 초과의 체중 감소가, 빈사(moribundity) 또는 사망이 관찰되는 경우, PhoenixBio 는 사건의 세부 사항을 보고한다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044

Claims (18)

  1. HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서 HBV 감염을 치료하는 방법, 상기 방법은 대상에게 캡시드 조립 억제제 및 인터페론을 투여하는 것을 포함함.
  2. 제1항에 있어서, 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 재조합 인터페론 알파-2a, 페그인터페론-알파 2a, 인터페론 알파-2b, 재조합 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b XL, 페그인터페론 알파-2b, 글리코실화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2c, 재조합 인터페론 알파-2c, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 페그인터페론 베타-1a, 인터페론 델타, 인터페론 람다, 페그인터페론 람다-1, 인터페론 오메가, 인터페론 타우, 감마 인터페론, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파-nl, 인터페론 알파-n3, 알빈테르페론 알파-2b, BLX-883, DA-3021, PEG-인퍼젠, 및 벨레로폰으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 인터페론은 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 글리코실화된 인터페론 알파-2b, 페그인터페론 베타-1a, 및 페그인터페론 람다-1로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 인터페론은 페그인터페론 알파-2a인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 캡시드 조립 억제제는 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00045

    (I)
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방법;
    여기서
    R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R5는 각각의 경우에 CH3, C1-C6 알콕시, 할로, -CN, -NO2, -(L)m-SR9, -(L)m-S(=O)R9, -(L)m-S(=O)2R9, -(L)m-NHS(=O)2R9, -(L)m-C(=O)R9, -(L)m-OC(=O)R9, -(L)mCO2R8, -(L)m-OCO2R8, -(L)m-N(R8)2, -(L)m-C(=O)N(R8)2, -(L)m-OC(=O)N(R8)2, -(L)m-NHC(=O)NH(R8), -(L)m-NHC(=O)R9, -(L)m-NHC(=O)OR9, -(L)m-C(OH)(R8)2, -(L)mC(NH2)(R8)2, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬 및 -C1-C6 트리할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 각각의 경우에, 독립적으로, -(C1-C3 알킬렌)-, -(C3-C7 사이클로알킬렌)-, -(C1-C3 알킬렌)m-O-(C1-C3 알킬렌)m-, 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-NH-(C1-C3 알킬렌)m-로부터 선택된 이가 라디칼이고;
    각각의 R8은 각각의 경우에, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 R2로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 치환되고;
    R9은 C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 R2로부터 선택된 0-5 개의 치환기로 치환되고;
    R10 은 OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 R2로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 치환되고;
    R11 은 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고, 여기서 C1-C3 알킬렌은 선택적으로 R2로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 치환되고;
    R2 는 각각의 경우에 OH, 할로, -CN, -NO2, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, -C1-C6 헤테로알킬, 및 C(O) -C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    각 경우의 x는 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 y 는 1, 2, 및 3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 z 는 0, 1, 2, 및 3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 m 은 독립적으로 0, 1 또는 2임.
  6. HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서 HBV 감염을 치료하는 방법, 상기 방법은 대상에게 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00046

    (I)
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함함;
    여기서
    R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R5 는 각각의 경우에 CH3, C1-C6 알콕시, 할로, -CN, -NO2, -(L)m-SR9, -(L)m-S(=O)R9, -(L)m-S(=O)2R9, -(L)m-NHS(=O)2R9, -(L)m-C(=O)R9, -(L)m-OC(=O)R9, -(L)mCO2R8, -(L)m-OCO2R8, -(L)m-N(R8)2, -(L)m-C(=O)N(R8)2, -(L)m-OC(=O)N(R8)2, -(L)m-NHC(=O)NH(R8), -(L)m-NHC(=O)R9, -(L)m-NHC(=O)OR9, -(L)m-C(OH)(R8)2, -(L)mC(NH2)(R8)2, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬 및 -C1-C6 트리할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 각각의 경우에, 독립적으로, -(C1-C3 알킬렌)-, -(C3-C7 사이클로알킬렌)-, -(C1-C3 알킬렌)m-O-(C1-C3 알킬렌)m-, 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-NH-(C1-C3 알킬렌)m-으로부터 선택되는 이가 라디칼이고;
    각각의 R8 은 각각의 경우에, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 R2로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 치환되고;
    R9 은 C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 R2로부터 선택된 0-5 개의 치환기로 치환되고;
    R10 은 OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 R2로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 치환되고;
    R11 은 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고, 여기서 C1-C3 알킬렌은 선택적으로 R2로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 치환되고;
    R2 는 각각의 경우에 OH, 할로, -CN, -NO2, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, -C1-C6 헤테로알킬, 및 C(O) -C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    각 경우의 x는 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 y 는 1, 2, 및 3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 z 는 0, 1, 2, 및 3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 m 은 독립적으로 0, 1 또는 2임.
  7. 제6항에 있어서, 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물은 단일 제제 또는 단위 투여 형태로 존재하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물은 개별적으로 투여되는 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상은 인간인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 치료는 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물을 실질적으로 동일한 시간에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  12. 제6항에 있어서, 치료는 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물을 상이한 시간에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 대상에게 페그인터페론 알파-2a가 투여되고, 화학식 I의 화합물의 투여가 이어지는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 대상에게 화학식 I의 화합물이 투여되고, 페그인터페론 알파-2a의 투여가 이어지는 방법.
  15. 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물은 별도의 제제 또는 단위 투여 형태에 존재하는 방법.
  16. 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물은 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물 중 하나 또는 둘 모두가 단독으로 투여되는 경우 유효하지 않지만, 조합인 경우 유효한 양인 투여량으로 투여되는 방법.
  17. 페그인터페론 알파-2a 및 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00047

    (I)
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물;
    여기서
    R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R5 는 각각의 경우에 CH3, C1-C6 알콕시, 할로, -CN, -NO2, -(L)m-SR9, -(L)m-S(=O)R9, -(L)m-S(=O)2R9, -(L)m-NHS(=O)2R9, -(L)m-C(=O)R9, -(L)m-OC(=O)R9, -(L)mCO2R8, -(L)m-OCO2R8, -(L)m-N(R8)2, -(L)m-C(=O)N(R8)2, -(L)m-OC(=O)N(R8)2, -(L)m-NHC(=O)NH(R8), -(L)m-NHC(=O)R9, -(L)m-NHC(=O)OR9, -(L)m-C(OH)(R8)2, -(L)mC(NH2)(R8)2, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬 및 -C1-C6 트리할로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L 은 각각의 경우에, 독립적으로, -(C1-C3 알킬렌)-, -(C3-C7 사이클로알킬렌)-, -(C1-C3 알킬렌)m-O-(C1-C3 알킬렌)m-, 또는 -(C1-C3 알킬렌)m-NH-(C1-C3 알킬렌)m- 으로부터 선택되는 이가 라디칼이고;
    각각의 R8 은 각각의 경우에, 독립적으로, H, C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 선택적으로 R2로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 치환되고;
    R9 은 C1-C6 알킬, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 R2로부터 선택된 0-5 개의 치환기로 치환되고;
    R10 은 OH, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-OH, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, C1-C6 헤테로알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C1-C4 알킬-(C3-C10 사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(C3-C10 헤테로사이클로알킬), -C1-C4 알킬-(아릴), 또는 -C1-C4 알킬-(헤테로아릴)이고, 여기서 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 선택적으로 R2로부터 선택된 1-5 개의 치환기로 치환되고;
    R11 은 결합 또는 C1-C3 알킬렌이고, 여기서 C1-C3 알킬렌은 선택적으로 R2로부터 선택된 1-3 개의 치환기로 치환되고;
    R2 는 각각의 경우에 OH, 할로, -CN, -NO2, -C1-C6 알킬, -C1-C6 알콕시, -C1-C6 할로알킬, -C1-C6 다이할로알킬, -C1-C6 트리할로알킬, -C1-C6 헤테로알킬, 및 C(O) -C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    w는 0, 1 또는 2이고;
    각 경우의 x는 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 y 는 1, 2, 및 3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 z 는 0, 1, 2, 및 3으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 경우의 m 은 독립적으로 0, 1 또는 2임.
  18. HBV 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서 HBV 감염을 치료하는 방법, 상기 방법은 제17항의 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함함.

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