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JP2017505314A - Ｈｂｖ感染の治療のための併用療法 - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物及びペグインターフェロンα−２ａもしくは別のインターフェロン類似体を含む併用療法が本明細書に提供されている。当該併用療法は、ＨＢＶ感染の治療に有用である。式Ｉの化合物及びペグインターフェロンα−２ａもしくは別のインターフェロン類似体を含む組成物も本明細書に提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０１４年２月５日出願の米国仮出願第６１／９３６，２４２号に対する優先権を請求し、当該仮出願の全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染は、重要な地球規模の健康問題であり、世界の人口の５％超（世界中で３億５千万人超の人々及び米国内で１２５万人の個体）に影響を及ぼしている。
予防用ＨＢＶワクチンの入手可能性にもかかわらず、発展途上国のほとんどの部分における次善の治療選択肢及び持続した新たな感染の割合により、慢性ＨＢＶ感染の負担は、重要ないまだ対処されていない世界規模の医療問題であり続けている。現行治療は、治癒をまれにしか提供せず、２つのクラスの薬剤（インターフェロン及びヌクレオシド類似体／ウイルスポリメラーゼの阻害薬）にのみ制限されており、薬剤耐性、低い治癒率及び耐容性の問題は、当該薬剤の影響を制限している。ＨＢＶの低い治癒率は、ＨＢＶ複製の不完全な抑制及び感染した肝細胞の核における共有結合で閉じた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）の存在及び存続に少なくとも一部帰するとされることができる。しかしながら、ＨＢＶ ＤＮＡの持続的な抑制は、肝疾患の進行を遅延させ、肝細胞癌を予防するのを助ける。それゆえ、ＨＢＶ感染患者のための現行療法の目的は、低いまたは検出できないレベルまで血清ＨＢＶ ＤＮＡを減少させ、ならびに硬変症及び肝細胞癌の発症を究極的には低下または予防することに向けられる。
ＨＩＶ及びＨＣＶなどの他のウイルス疾患における組み合わせ投与計画から改善された効能の先例はあるが、既存のＨＢＶ薬の組み合わせは、改善された効能を示し損ねてきた。インターフェロンα（ＩＦＮ）及びヌクレオシド（ヌクレオチド）ポリメラーゼ阻害薬の組み合わせも、ヌクレオシド（ヌクレオチド）ポリメラーゼ阻害薬の組み合わせも単一療法と比較してＨＢＶを治療する上で改善された効能を提供していない。
米国特許第５，３８２，６５７号 米国特許第５，７６２，９２３号 ＷＯ０８／１４５３２３
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルベニア州イーストン市，１９８５，ｐ．１４１８ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７） Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．及びＳｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３（１９８１） Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．及びＭｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３〜３２６（１９２６） Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．及びＴａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５(１９８４)
それゆえ、ＨＢＶ感染を治療するための改善された療法について当該技術分野における需要が残っている。
カプシド集合体阻害薬及びインターフェロンを含む併用療法が本明細書に提供される。当該併用療法は、ＨＢＶ感染の治療に有用である。この組み合わせは予期せぬことに、インターフェロン、エンテカビルまたは式Ｉの化合物を用いた単一療法と比較して追加のＨＢＶウイルス複製抑制効能を提供する。
したがって、一態様において、ＨＢＶ感染を治療することを必要とする対象へ、カプシド集合阻害薬及びインターフェロンを投与することを含む、当該対象におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。一実施態様において、当該インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、組換えインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα２ａ、インターフェロンα−２ｂ、組換えインターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂＸＬ、ペグインターフェロンα−２ｂ、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｃ、組換えインターフェロンα−２ｃ、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、ペグインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンδ、インターフェロンλ、ペグインターフェロンλ−１、インターフェロンω、インターフェロンτ、γインターフェロン、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、アルブインターフェロンα−２ｂ、ＢＬＸ−８８３、ＤＡ−３０２１、ＰＥＧ−インファーゲン、及びＢＥＬＥＲＯＦＯＮからなる群から選択される。別の実施形態において、当該インターフェロンは、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンβ−１ａ、及びペグインターフェロンλ−１からなる群から選択される。特定の実施形態において、当該インターフェロンは、ペグインターフェロンα−２ａである。
当該方法の一実施形態において、カプシド集合阻害薬は、式Ｉ
Figure 2017505314
の化合物またはその医薬として許容され得る塩である。
別の態様において、ＨＢＶ感染を治療することを必要とする対象へ、ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉ
Figure 2017505314
の化合物またはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む、当該対象におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
一実施形態において、ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物は、単一の製剤または単位剤形にある。別の実施形態において、本方法はさらに、医薬として許容され得る担体を含む。さらに別の実施形態において、ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物は別個に投与される。なおも別の実施形態において、本方法は、ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物を実質的に同時に投与することを含む。
別の実施形態において、当該治療は、ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物を異なる時点で投与することを含む。一実施形態において、ペグインターフェロンα−２ａは、当該対象へ投与された後、式Ｉの化合物の投与が続く。別の実施形態において、式Ｉの化合物は当該対象へ投与されたのち、ペグインターフェロンα−２ａの投与が続く。なおも別の実施形態において、ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物は別個の製剤または単位剤形にある。
先の方法のいずれかの実施形態において、対象はヒトである。
一態様において、ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉ
Figure 2017505314
の化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む組成物が本明細書に提供される。
図１は、ＨＢＶ感染のｕＰａ−ＳＣＩＤヒト化マウスモデルにおける時間（日数、横軸）の関数として、基線からのウイルス量減少（Ｌｏｇ１０、縦軸）の線グラフである。ネズミ対象にカプシド阻害薬のみ、エンテカビル（ＥＴＶ）のみ、ペグ化インターフェロンα（ＩＦＮ）（ＰＥＧＡＳＹＳ）のみ、カプシド阻害薬及びエンテカビルの混合物（カプシド阻害薬＋ＥＴＶ）、またはカプシド阻害薬及びインターフェロンの混合物（カプシド阻害薬＋ＰＥＧ−ＩＦＮα）のいずれかの量を投与した。対照被験者にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のみを投与した。個体数は６とした。 図２は、ヒトキメラ肝のＨＢＶ遺伝子型Ｃ感染についてのネズミモデルにおける時間（日数、横軸）の関数としてのＨＢＶ ＤＮＡ（Ｌｏｇ１０コピー／ｍＬ、縦軸）の線グラフである。ネズミ被験者に、カプシド阻害薬のみ、ペグ化インターフェロンα（ＰＥＧ−ＩＦＮα）（ＰＥＧＡＳＹＳ）、またはカプシド阻害薬及びペグ化インターフェロンαの混合物（カプシド阻害薬＋ＰＥＧ−ＩＦＮα）のいずれかの量を投与した。
式Ｉの化合物またはその医薬として許容され得る塩とペグインターフェロンα−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）または別のインターフェロン類似体との組み合わせを投与することは、対象におけるＨＢＶ感染を治療するための驚くべき改善された効果を提供することが発見された。このようなアプローチ、つまり、２つの種類の薬剤の組み合わせまたは同時投与は、現に利用可能な療法に対して応答しないまたは耐性のあるＨＢＶ感染に罹患している個体を治療するのに有用であり得る。本明細書に提供される式Ｉの化合物及びペグインターフェロンα−２ａまたは別のインターフェロン類似体を含む併用療法はまた、効能を改善し及び／またはこのような療法に応答しない個体に対して現に利用可能なＨＢＶ療法の副作用を低下させるために有用である。
本明細書に使用するある一定の用語は下記に説明される。本発明の化合物は、標準的な命名法を用いて説明する。別段の定義がない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はすべて、本発明の属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
併用療法
ＨＢＶ感染を治療するための薬剤の組み合わせのための治療薬の組み合わせ及び投与方法が本明細書に提供される。本明細書で使用する場合、「薬剤の組み合わせ」及び類似の用語は、２種類の薬剤、すなわち（１）式Ｉの化合物またはその医薬として許容され得る塩と（２）及びペグインターフェロンα−２ａまたは別のインターフェロン類似体との組み合わせを指す。
ペグ化インターフェロンα２ａまたはペグインターフェロンα−２ａは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びインターフェロンα２ａからなる複合体である。ペグ化インターフェロンα２ａのための１つの商標名は、ＰＥＧＡＳＹＳである。ペグ化インターフェロンα２ａ組成物及び／またはペグ化インターフェロンα−２ａの生成方法は、例えば、米国特許第５，３８２，６５７号、米国特許第５，７６２，９２３号及びＷＯ０８／１４５３２３に開示されており、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる。ペグ化インターフェロンα２ａは、これらの参考文献において説明される手順を用いて調製され得る。
式Ｉの化合物は、ヒトにおけるＨＢＶの治療及び予防に有用である。一態様において、本発明の化合物は、ＨＢＶコアタンパク質へ結合すること、ならびにそれにより、正常なウイルスカプシド集合及び／または未成熟粒子もしくは成熟粒子の脱集合を崩壊させること、加速させること、遅延を低下させること及び／または阻害することなど、ＨＢＶの複製及び永続性においてＨＢＶコアタンパク質が担っている機能の全部または部分セットを不能にし、それにより異常なカプシド形態を誘導して、ビリオン集合及び／もしくは脱集合ならびに／またはビリオン成熟などの崩壊、ならびに／あるいはウイルスの放出、ならびに／あるいはｃｃｃＤＮＡの生成、維持、または転写、ならびに／あるいは宿主の生得的免疫応答の調節などの抗ウイルス効果をもたらすことによって、ＨＢＶ治療に有用である。
カプシド集合は、ＨＢＶゲノム複製において中心的な役割を担っている。ＨＢＶポリメラーゼはプレゲノムＨＢＶ ＲＮＡ（ｐｇＲＮＡ）を結合し、ｐｇＲＮＡカプシド形成は、ＨＢＶ ＤＮＡ合成に先立って生じなければならない。その上、ヌクレオシド抑制療法の存在下で慢性ＨＢＶ複製の維持の原因となるｃｃｃＤＮＡ複製中間体の核蓄積は、当該核へのＨＢＶ ＤＮＡのシャトリングのためにカプシドを必要とすることは十分確立されている。それゆえ、本発明のＨＢＶコア阻害薬またはカプシド集合崩壊薬は、単独で使用する場合またはインターフェロン及びヌクレオシド阻害薬（ヌクレオチド阻害薬）などの既存のＨＢＶ薬と併用する場合、ウイルスゲノム複製の改良された抑制を通じて及びｃｃｃＤＮＡの抑制を通じて、ＨＢＶの機能的な治癒速度を高める能力を有している。本発明のコア阻害薬またはカプシド集合崩壊薬は、正常なコアタンパク質の分解も変化させ得、変化したＭＨＣ−１抗原提示をもたらし、そのことは順に、免疫刺激活性を通じて抗体陽転／根絶速度を高め、感染した細胞をより効果的に取り除く。したがって、本発明の化合物は、ＨＢＶコアタンパク質へ結合する能力を有し得、ＨＢＶコアタンパク質を干渉し、ＨＢＶコアタンパク質と関係する機能を加速、減速、崩壊またはそうでなければ改変することによって、当該タンパク質の機能を変化させ得る。
本発明内で有用な化合物は、有機合成の分野で周知の技術を用いて合成され得る。当該合成に必要とされる出発材料及び中間体は、商業的な源から得られ得、または当業者に公知の方法によって合成され得る。
一態様において、当該併用療法は、式Ｉ
Figure 2017505314
の化合物またはその医薬として許容され得る塩を含み、
式中、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
式中、各Ｒ５は独立して、各発生において、ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）2、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル及び−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキルからなる群から選択され、
Ｌは独立して、各発生において、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価のラジカルであり、
各Ｒ８は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキル（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１１は、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、この中で、当該Ｃ１〜Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は独立して、各発生において、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、及びＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
ｗは０、１または２であり、
ｘの各発生は独立して、０、１、２、３及び４からなる群から選択され、
ｙの各発生は独立して、１、２、及び３からなる群から選択され、
ｚの各発生は独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
ｍの各発生は独立して、０、１または２である。
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は独立して、各発生において、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、及びＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
一実施形態において、式Iの化合物は、式ＩＶａ
Figure 2017505314
またはその医薬として許容され得る塩になる。
式Ｉまたは式ＩＶａの実施形態において、
各Ｒ５は独立して、各発生において、ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６及びトリハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環またはヘテロアリール環は任意に、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ１１は、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、この中で当該Ｃ１〜Ｃ３アルキレンは任意に、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で置換され、
Ｒ２は独立して、各発生において、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される。
式Ｉまたは式ＩＶａの他の実施形態において、各Ｒ５は独立して、各発生において、ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、及びトリクロロメチルからなる群から選択され、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ジフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環またはヘテロアリール環は任意に、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で置換され、
Ｒ１１は、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２は独立して、各発生において、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、及びＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６、及びＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシからなる群から選択される。
式Ｉ及び式ＩＶａの他の実施形態において、Ｒ５（すなわち、（Ｒ５）ｙ）は、３−Ｆ、３−Ｃｌ、３−ＣＨ３、３−ＣＨ２Ｆ、３−ＣＨＦ２、４−Ｆ、３−ＣＨ３−４−Ｆ、３−Ｃｌ−４−Ｆ、３−Ｂｒ−４−Ｆ、３，４，５−トリフルオロ、３，４，５−トリクロロ、または３−クロロ−４，５−ジフルオロである。別の実施形態において、ｗは１または２である。
式Ｉ及び式ＩＶａのさらに他の実施形態において、
Ｒ１１は、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ１０は、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはフェニルであり、この中で、当該Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはフェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、かつ
ｚは、０または１である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶｂ
Figure 2017505314
またはその医薬として許容され得る塩になり、
式中、Ｇ１は独立して、各発生において、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ハロ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及びＣＦ３から選択され、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロであり、
Ｇ３は、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、
Ｇ４は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６クロロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジクロロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリクロロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジフルオロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルキル、またはフェニルであり、この中で、当該フェニル基は任意に、ハロ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換され、かつ
ｙは、１、２、または３である。
式ＩＶｂの実施形態において、Ｇ１は独立して、各発生において、ハロ、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＣｌ２Ｈ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、及びＣＦ３から選択される。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＶｃ
Figure 2017505314
またはその医薬として許容され得る塩となり、
式中、Ｘはハロであり、
Ｇ１は、水素またはハロであり、
Ｇ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはハロであり、かつ
Ｇ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはＯＨである。
式ＩＶｃの一実施形態において、Ｇ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはハロであり、かつこの中で、Ｇ２は、当該フェニル環の２位、３位、または４位にある。
特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の表に提供される化合物、またはその医薬として許容され得る塩である。
Figure 2017505314
Figure 2017505314
Figure 2017505314
Figure 2017505314
式Ｉの化合物の例としては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６２９，２７４号に説明する化合物が挙げられる。先の表の化合物を含む式Ｉの化合物の製造方法は、米国特許第８，６２９，２７４号において認めることができる。
式Ｉの化合物は、スキーム１に示す反応シーケンスによって調製され得る。
Figure 2017505314
スキーム１由来の式（ＩＶ）の化合物は、クロロスルホン酸と反応して式（Ｖ）の塩化スルホニルを生じ得る。式（Ｖ）の化合物は、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エチルエーテルまたはこれらの混合物などだがそれらに限定しない溶媒中で、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどだがこれらに限定しない三級塩基の存在下で、式ＨＮＲ６Ｒ６の二級アミンまたは一級アミンと反応して、式（ＶＩ）の化合物を生じ得、これがアミド結合を介してアミンへカップリングして、式（ＩＩ）の化合物を生じ得る。アミドカップリングは、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスファート）、ＨＡＴＵ（２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム）、ＨＣＴＵ（（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート）、ＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、またはＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）などだがこれらに限定しないカップリング剤の存在下で、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物などだがそれらに限定しない溶媒中で、かつトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどだがこれらに限定しない三級塩基の任意の存在下で実施され得る。あるいは、式（Ｖ）の塩化スルホニルは、塩化チオニル、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンなどだがこれらに限定しない塩素化試薬と反応して、式（ＶＩＩ）の塩化アシルを生じ得る。式（ＶＩＩ）の化合物は次に、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エチルエーテルまたはこれらの混合物などだがそれらに限定しない溶媒中で、当該塩化スルホニル基と当該アミンとの反応を促進しない条件下で反応して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生じ得、これが次に、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、またはこれらの混合物などだがそれらに限定しない溶媒中で、かつトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどだがこれらに限定しない三級塩基の存在下でアミンＨＮＲ６Ｒ６と反応して、式（ＩＩ）の化合物を生じ得る。
本明細書で使用する場合、「Ｃｘ〜Ｃｙ−アルキル」（式中、ｘは１〜５でありかつｙは２〜１０である）という表現は、特定の範囲の炭素の特定のアルキル基（直鎖または分枝鎖）を示す。例えば、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルという表現には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びイソブチルが含まれるが、これらに限定しない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子、好ましくは５個の炭素原子からなる飽和または不飽和の単環式または二環式炭化水素基を指す。実例となる単環式炭化水素基には、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルが含まれるが、これらに限定しない。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、及びヨード基を指す。
薬剤は、ステレオジェン中心またはステレオジェン軸、例えば不斉炭素原子などの１つ以上の不斉要素を含有し得、それにより当該化合物は、異なる立体異性形態で存在することができる。これらの化合物は例えば、ラセミ化合物または光学活性形態であることができる。２つ以上の不斉要素を有する化合物については、これらの化合物は追加的に、ジアステレオマーの混合物であることができる。不斉中心を有する化合物については、当該光学異性体全部及びこの混合物が包含されることは理解されるべきである。加えて、炭素間二重結合を有する化合物は、Ｚ形態及びＥ形態で生じ得、当該化合物の異性体形態はすべて、本発明に含まれる。これらの状況において、単一の鏡像異性体（光学活性形態）は、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成によって、またはラセミ化合物の分割によって得ることができる。当該ラセミ体の分割は、例えば、分解剤の存在下での結晶化、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィーなどの従来法によって達成することもできる。
本文によって別段の具体的なまたは明確な記載がない限り、本発明の併用療法において有用な化合物に対する参照には、当該化合物の遊離塩基、及び当該化合物の医薬として許容され得る塩全部の両方が含まれる。
本明細書で使用する場合、「医薬として許容され得る塩」という用語は、開示した化合物の誘導体を指し、この中で、当該親化合物は、既存の酸部分または塩基部分をその塩形態へ転換することによって修飾される。医薬として許容され得る塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩、及びこれらに類するものなどが挙げられるが、それらに限定しない。本発明の医薬として許容され得る塩には、例えば非毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬として許容され得る塩は、従来の化学法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、このような塩は、水中でまたは有機溶媒中で、あるいはこれら２つの混合物中で、これらの化合物の遊離の酸形態または塩基形態を化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、レミントンの医薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７．付録第 版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルベニア州イーストン市，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）において認められ、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
式Ｉの化合物またはその医薬として許容され得る塩と、ＰＥＧＡＳＹＳとを含む併用療法が本明細書に提供される。この組み合わせの投与には、単一製剤または単位剤形での組み合わせの投与、この組み合わせの個々の薬剤の同時だが個別の投与、または任意の適切な経路によるこの組み合わせの個々の薬剤の連続的な投与が含まれる。この組み合わせの個々の薬剤の薬用量は、この組み合わせにおける他の薬剤（複数可）と比較して当該薬剤（複数可）のうちの１つのより頻繁な投与を必要としてもよい。それゆえ、適切な投薬を許容するために、包装された医薬品は、薬剤の組み合わせを含有する１つ以上の剤形、及び薬剤の組み合わせのうちの１つを含有するがこの組み合わせの他の薬剤（複数可）は含有しない１つ以上の剤形を含有してもよい。
本明細書で使用する「単一製剤」という用語は、有効量の両治療薬を患者へ送達するために製剤化された単一の担体またはビヒクルを指す。単一のビヒクルは、有効量の当該薬剤の各々を、任意の医薬として許容され得る担体または賦形剤とともに送達するよう設計されている。いくつかの実施形態において、当該ビヒクルは、錠剤、カプセル剤、丸剤、またはパッチ剤である。他の実施形態において、当該ビヒクルは、液剤または懸濁剤である。
「単位用量」という用語は、治療中の患者へ、１つの剤形で、両方の薬剤がともに同時に投与されることを意味するよう本明細書で使用する。いくつかの実施形態において、当該単位用量は、単一の製剤である。ある実施形態において、当該単位用量には、各ビヒクルが当該薬剤の少なくとも１つの有効量を医薬として許容され得る担体及び賦形剤とともに含むような１つ以上のビヒクルを含む。いくつかの実施形態において、当該単位用量は、患者へ同時に投与される１つ以上の錠剤、カプセル剤、丸剤、またはパッチ剤である。
「治療する」という用語は、対象における疾患の少なくとも１つの症状を緩和、低下または緩解させるよう意味するために本明細書で使用する。本発明の意味内で、「治療する」という用語は、疾患の発症（すなわち、疾患の臨床的発現または疾患の症状に先立つ期間）を捕捉、遅延させ、及び／または疾患の症状を発達もしくは悪化させる危険性を低下させることも示す。
「対象」という用語は、動物を含むよう企図する。対象の例としては、哺乳類動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及びトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。ある実施形態において、当該対象はヒト、例えば、ＨＢＶ感染に罹患しているヒト、ＨＢＶ感染に罹患する危険にあるヒト、またはＨＢＶ感染に罹患することが潜在的に可能なヒトである。
「約」または「およそ」という用語は通常、所与の値または範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、及び最も好ましくはなおも５％以内を意味する。あるいは、特に生物学的な系において、「約」という用語は、好ましくは所与の値のうちの２つの因子内の約１対数（すなわち、１つの桁）内を意味する。
「カプシド集合阻害薬」、「カプシド阻害薬」、「カプシド集合崩壊薬」、及び「コア阻害薬」という用語は、同じ作用様式を指す。任意の理論的説明によって制限されることなく、この作用様式は、本発明の化合物のＨＢＶコアタンパク質へ結合すること、ならびにＨＢＶコアタンパク質と関係する機能を干渉、加速、減速、崩壊またはそれに代わるものとして改変することによって当該タンパク質の機能を変化させることによって開始し得る。
「併用療法」という用語は、本開示において説明した治療上の容態または障害を治療するための２つ以上の治療薬の投与を指す。このような投与は、固定した比の有効成分を有する単一カプセル中でのまたは複数での、あるいは各有効成分について個別の容器（例えば、カプセル）などにおける、実質的に同時の様式におけるこれらの治療薬の同時投与を包含する。加えて、このような投与は、ほぼ同時または異なる時点のいずれかでの連続的な様式における各種類の治療薬の使用も包含する。いずれかの場合において、治療投与計画は、本明細書に説明する容態または障害を治療する上でこの薬剤の組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
本明細書に説明する薬剤の組み合わせは、個々の単一療法と比較して改善されたＨＢＶ抑制またはＨＢＶ治癒効能を提供する。ある実施形態において、本明細書に説明する薬剤の組み合わせは、相乗効果を示す。本明細書で使用する「相乗効果」という用語は、例えば式Ｉの化合物またはその医薬として許容され得る塩、及び例えば、単独で投与される各薬剤の効果の単純な相加よりも大きな、癌またはその症状の症候性進行を遅延させる効果を生じるＰｅｇａｓｙｓなど、２つの薬剤の作用を指す。相乗効果は、例えばＳｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．及びＳｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９〜４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ相加性の式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．及びＭｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３〜３２６（１９２６））及び中央値−効果式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．及びＴａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７〜５５(１９８４)）などの適切な方法を用いて算出することができる。先に参照した各式は、実験データへ適用して、対応するグラフを生じて、薬剤の組み合わせの効果を評価するのを支援することができる。先に参照する式と関係した対応するグラフはそれぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線及び併用指数曲線である。
一実施形態において、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを含む併用療法が本明細書に提供される。薬剤の組み合わせの「有効量」とは、この組み合わせで治療される障害の臨床的に観察可能な徴候及び症状の基線を上回る観察可能な改善を提供するのに十分な量である。
「経口剤形」には、経口投与のために処方または企図された単位剤形が含まれる。
治療方法
本発明の一態様において、ＨＢＶ感染を治療することを必要とする対象へ、カプシド集合阻害薬及びインターフェロンを投与することを含む、当該対象におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
一実施形態において、インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、組換えインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα２ａ、インターフェロンα−２ｂ、組換えインターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂＸＬ、ペグインターフェロンα−２ｂ、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｃ、組換えインターフェロンα−２ｃ、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、ペグインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンδ、インターフェロンλ、ペグインターフェロンλ−１、インターフェロンω、インターフェロンτ、γインターフェロン、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、アルブインターフェロンα−２ｂ、ＢＬＸ−８８３、ＤＡ−３０２１、ＰＥＧ−インファーゲン、及びＢＥＬＥＲＯＦＯＮからなる群から選択される。特定の実施形態において、当該インターフェロンは、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンβ−１ａ、及びペグインターフェロンλ−１からなる群から選択される。具体的な実施形態において、当該インターフェロンは、ペグインターフェロンα−２ａである。
なおも別の実施形態において、当該カプシド集合阻害薬は、式（Ｉ）の化合物である。
本発明には、ＨＢＶ感染の治療を必要とする個体へ、本発明の併用療法（すなわち、ペグインターフェロンα−２ａと組み合わせた式Ｉの化合物）を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が含まれる。
本発明には、ＨＢＶ感染と関係したウイルス量を減少させることを必要とする個体へ、本発明の併用療法を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染と関係したウイルス量の減少方法も含まれる。
本発明にはさらに、ＨＢＶ感染の再発を低下させることを必要とする個体へ、本発明の併用療法を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の再発の低下方法が含まれる。
本発明には、ＨＢＶ感染の生理学的衝撃を低下させることを必要とする個体へ、本発明の併用療法を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の生理学的衝撃の低下方法も含まれる。
本発明にはさらに、ＨＢＶ感染を低下、遅延、または阻害することを必要とする個体へ、本発明の併用療法を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の低下、遅延、または阻害方法が含まれる。
本発明には、ＨＢＶ感染由来の肝損傷の緩解を誘導することを必要とする個体へ、本発明の併用療法を投与することを含む、当該個体における当該肝損傷の緩解の誘導方法も含まれる。
本発明にはさらに、ＨＢＶ感染についての長期抗ウイルス療法の生理学的衝撃を低下させることを必要とする個体へ、本発明の併用療法を投与することを含む、当該個体における当該生理学的衝撃の低下方法が含まれる。
本発明にはまた、ＨＢＶ感染を根絶することを必要とする個体へ、本発明の併用療法を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の根絶方法も含まれる。
本発明にはさらに、ＨＢＶ感染を予防上治療する必要のある、潜伏性ＨＢＶ感染に罹患している個体へ、本発明の併用療法を投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の予防上の治療方法が含まれる。
一実施形態において、当該個体は、他の治療クラスのＨＢＶ薬（例えば、ＨＢＶポリメラーゼ阻害薬、インターフェロン、ウイルス侵入阻害薬、ウイルス成熟阻害薬、文献に説明されているカプシド集合調節薬、異なるまたは未知の機序の抗ウイルス化合物、及びこれらに類するもの、あるいはそれらの組み合わせ）に対して不応性または非応答性である。別の実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶ感染に罹患している個体におけるウイルス量を、他の治療クラスのＨＢＶ薬が当該個体におけるウイルス量を減少させる程度と比較して大きな程度まで減少させる。
一実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶ感染に罹患している個体におけるウイルス量を減少させ、したがって、使用することになっている併用療法のより少量の用量または変化する投与計画を可能にする。
一実施形態において、本発明の方法は、他のクラスのＨＢＶ薬と比較してウイルス突然変異及び／またはウイルス耐性のより低い発生率を生じ、それにより長期療法を可能にし、かつ治療投与計画の変更についての必要性を最低限にする。
一実施形態において、本発明の方法は、現行治療投与計画の抗体陽転率を超えて抗体陽転率を高める。
一実施形態において、本発明の方法は、正常な健康を亢進及び／または正常化及び／または回復させ、正常な健康の完全な回復を誘発し、平均余命を回復させ、ならびに／あるいはウイルス感染を解決することを必要とする個体において、正常な健康を亢進及び／または正常化及び／または回復させ、正常な健康の完全な回復を誘発し、平均余命を回復させ、ならびに／あるいはウイルス感染を解決する。
一実施形態において、本発明の方法は、ＨＢＶに感染した個体からＨＢＶを根絶し、それにより長期の及び／または生涯にわたる治療についての必要性を不要にし、あるいは治療の持続期間を短縮し、ならびに／あるいは他の抗ウイルス薬の投薬の減少を可能にする。
したがって、一実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の式ＩＶａの化合物またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の式ＩＶｂの化合物、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の式ＩＶｃの化合物、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物９６０、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物８９０、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物８９３、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物９４６、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物９２５、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１０８０、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１０８４、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１０８５、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１０８８、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１１００、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１１６１、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物９１６、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１０５７、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１０６０、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１０８１、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１１３０、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１１３５、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１０７３、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１０７７、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
別の実施形態において、ＨＢＶ感染を治療する必要のある個体へ、治療有効量の化合物１０７６、またはその医薬として許容され得る塩とＰＥＧＡＳＹＳとを投与することを含む、当該個体におけるＨＢＶ感染の治療方法が本明細書に提供される。
薬用量
疾患の治療のための薬剤の組み合わせの最適な用量は、公知の方法を用いて各個体について経験的に判断することができ、疾患の進行の程度、個体の年齢、体重、全身の健康状態、性別及び食事、投与の回数及び経路、ならびに個体が服用している他の薬剤を含むがこれらに限定しない種々の因子によるであろう。最適な薬用量は、当該技術分野で周知の所定の検査及び手順を用いて確立してもよい。
単回剤形を製造するために担体材料と組み合され得る薬剤の組み合わせの量は、治療する個体及び特定の投与様式に応じて変化するであろう。いくつかの実施形態において、本明細書に説明する薬剤の組み合わせを含有する単位剤形は、当該薬剤を単独で投与する場合に典型的に投与される、当該組み合わせのうちの各薬剤の量を含有する。
本明細書に提供する組み合わせの実施形態において、各薬剤は、当該薬剤のうちの１つまたは両方が単独で投与される場合には有効ではないであろうが、当該量が組み合わせでは有効である薬用量で投与される。例えば、一実施形態において、ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物は、ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物の１つまたは両方が単独で投与される場合には有効ではないであろうが、当該量が組み合わせでは有効である薬用量で投与される。
投薬の頻度は、使用する化合物及び治療または予防する特定の容態に応じて変化し得る。概して、有効な療法を提供するのに十分な最低限の薬用量の使用が好ましい。患者は概して、治療または予防中の容態に適した圧政を用いて治療の有効性をモニターし得、このことは、当業者になじみがあるであろう。
本明細書に提供する組み合わせの実施形態において、１つ以上の薬剤は、当該薬のいずれかが単独で投与される場合の持続期間と比較して短い持続期間で投与される。例えば、現行の治療指針は、１２か月間のインターフェロン治療を推奨する。本明細書に提供する組み合わせの実施形態（例えば、式Ｉの化合物及びインターフェロン）において、インターフェロン治療の持続期間は、１２か月以下、例えば、１１か月以下、例えば、１０か月以下、例えば９か月以下、例えば、８か月以下、例えば、７か月以下、例えば、６か月以下、例えば、５か月以下、例えば、４か月以下、例えば、３か月以下、例えば、２か月以下、例えば、１か月以下である。別の実施形態において、ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物の治療は、１２か月以下、例えば、１１か月以下、例えば、１０か月以下、例えば、９か月以下、例えば、８か月以下、例えば、７か月以下、例えば、６か月以下、例えば、５か月以下、例えば、４か月以下、例えば、３か月以下、例えば、２か月以下、例えば、１か月以下の間投与される。
剤形は、製剤の化学における当業者に容易に明白な種々の従来の混合、粉砕及び製造の技術によって調製することができる。
薬事あの組み合わせをまたは薬剤の組み合わせの個々の薬剤を含有する経口剤形は、カプセル、例えば、ゼラチンカプセルの内側に封入されたミクロ錠剤の形態であり得る。このため、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能なＣＡＰＳＵＧＥＬとして公知の硬質ゼラチンカプセルなど、医薬製剤において採用するようなゼラチンカプセルを使用することができる。
本明細書で有用な経口剤形の多くは、粒子の形態の薬剤の組み合わせまたは薬剤の組み合わせの個々の薬剤を含有する。矯味剤形、圧縮コーティング剤形、または腸溶コーティング剤形などのコーティングした剤形の中心要素に存在するこのような粒子は、錠剤へと圧縮され得、またはカプセル剤、浸透圧ポンプ剤形、もしくは他の剤形に含有され得る。
本発明の薬剤化合物は、１００：１〜１：１００の範囲の比で、本明細書に開示する組み合わせ、剤形、医薬組成物及び医薬製剤中に存在する。例えば、式Ｉの化合物：ペグインターフェロンα−２ａ（または別のインターフェロン類似体）の比は、１：１００〜１：１の範囲であることができ、例えば、１：１００、１：９０、１：８０、１：７０、１：６０、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：５、１：２、または１：１の式Ｉ：ペグインターフェロンα−２ａであり得る。別の例において、ペグインターフェロンα−２ａ：式Ｉの化合物の比は、１：１００〜１：１の範囲であることができ、例えば、１：１００、１：９０、１：８０、１：７０、１：６０、１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０、１：５、１：２、または１：１のペグインターフェロンα−２ａ：式Ｉの化合物であり得る。
毒性なしで効能を生じる薬剤化合物の最適比、個々の及び組み合わされた薬用量、ならびに濃度は、標的部位への有効成分の利用可能性の動態に基づいており、当業者に公知の方法を用いて判断される。
本明細書に提供する医薬組成物または組み合わせは、臨床試験において検査することができる。適切な臨床試験は例えば、増殖性疾患患者における非盲検の用量漸増試験であり得る。このような試験は、特に、本発明の組み合わせの有効成分の効能の改善を立証する。増殖性疾患に及ぼす有益な効果は、当業者にそれ自体公知のこれらの試験の結果を通じて直接判断され得る。このような試験は特に、当該有効成分を用いた単一療法の効果と本発明の組み合わせの効果とを比較するのに適し得る。
本発明の併用療法の投与は結果的に、本発明の組み合わせにおいて使用する医薬有効成分のうちのたった１つを適用する単一療法と比較して、有益な効果、例えば、症状の進行の寛解、遅延または症状の阻害に関して改善された治療効果を生じ得るだけでなく、さらなる驚くべき有益な効果、例えば、より少ない副作用、改善された生活の質または死亡率の低下も生じ得る。
さらなる利点は、本発明の組み合わせに関したより少量の有効成分が使用され得ることであり得、例えば、薬用量は、しばしばより少量を必要とするだけでなく、あまり頻繁に適用され得ず、そのことが副作用の発症または重症度を低下させ得ることもあり得ることであり得る。このことは、治療することになっている患者の要望及び必要条件に従っている。
ＨＢＶ感染を標的にするまたは予防する上でともに治療効果のあり得る量を含む医薬組成物を提供することは、本発明の１つの目的である。この組成物において、式Ｉの化合物及びペグインターフェロンα−２ａ（または別のインターフェロン類似体）は、１つの組み合わされた単位剤形においてまたは２つの別個の単位剤形において、一緒に、順次または別個に投与され得る。この単位剤形は、固定した組み合わせでもあり得る。
両方の化合物の個別の投与のための、または固定した組み合わせにおける投与のための医薬組成物、すなわち、本発明による両化合物を含む単一ガレン製薬組成物は、それ自体公知の様式で調製され得、ヒトを含む哺乳類動物（温血動物）への経口または直腸などの腸管投与、ならびに非経口投与に適した、先に示したような治療有効量の少なくとも１つの薬理学的に有効な組み合わせパートナーを単独で、または腸管もしくは非経口適用に特に適した１つ以上の医薬として許容され得る担体もしくは希釈剤との組み合わせを含む医薬組成物である。
製剤
本明細書に提供する薬剤の組み合わせは、医薬製剤の当業者に明白な種々の方法によって製剤化され得る。先に説明した種々の放出特性は、種々の異なる方法で達成され得る。適切な製剤には例えば、錠剤、カプセル剤、圧縮コート製剤、及び他の容易に投与される製剤が含まれる。
適切な医薬製剤は例えば、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の有効成分（複数可）を含有し得る。腸管投与または非経口投与のための併用療法のための医薬製剤は例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤、あるいはアンプル剤などの単位剤形中にある医薬製剤である。別段の記載がない場合、これらは、それ自体公知の様式で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥加工によって調製される。必要な有効量が複数の剤形の投与によって到達され得るので、各剤形の個々の用量に含有される組み合わせパートナーの単位含有量がそれ自体有効量を構成する必要がないことは明白であろう。
特に、本発明の組み合わせの組み合わせパートナーの各々の治療有効量は、同時にまたは連続的にかつ任意の順序で投与され得、当該成分は、別個にまたは固定した組み合わせとして投与され得る。例えば、本発明による疾患の治療方法は、同時にまたは任意の順序で連続的に、ともに治療有効量で、好ましくは改善された治療有効量で、例えば、本明細書に説明する量に対応する日用量または間欠的な薬用量での（ｉ）遊離のまたは医薬として許容され得る塩の形態の第一の薬剤の投与及び（ｉｉ）遊離のまたは医薬として許容され得る塩の形態の第二の薬剤の投与を含み得る。本発明の組み合わせの個々の組み合わせパートナーは、両方の時間経過の間の異なる時刻に別個に、または分割されたもしくは単回の組み合わせ形態で同時に投与され得る。さらに、投与することという用語は、それ自体組み合わせパートナーへインビボで転換する組み合わせパートナーのプロドラッグの使用も包含する。本発明はそれゆえ、同時のまたは交互の治療のこのような投与計画をすべて包含するものとして理解されることになっており、「投与すること」という用語は、それに応じて解釈されることになっている。
本発明の組み合わせにおいて採用する組み合わせパートナーの各々の有効薬用量は、採用する特定の化合物または医薬組成物、投与様式、治療中の容態、治療中の容態の重症度に応じて変化し得る。したがって、本発明の組み合わせの薬用量投与計画は、投与経路ならびに患者の腎機能及び肝機能を含む種々の因子に従って選択される。当業の臨床医または内科医は、当該容態の進行を寛解、対抗または停止するのに必要な単一の有効成分の有効量を容易に判断及び処方することができる。
本明細書に説明する治療において使用する化合物に好ましい適切な薬用量は、約１ｍｇ〜約６００ｍｇのオーダーであり、好ましくは合計約３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、９５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、５００、５２０、５４０、５６０、５８０〜約６００ｍｇである。
したがって、一実施形態において、インターフェロンと式Iの化合物とを含む組成物は本明細書に説明する。別の実施形態において、ペグインターフェロンα−２ａと式Ｉの化合物とを含む組成物は本明細書に説明する。一実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物９６０、化合物８９０、化合物８９３、化合物９４６、化合物９２５、化合物１０８０、化合物１０８４、化合物１０８５、化合物１０８８、化合物１１００、化合物１１６１、化合物９１６、化合物１０５７、化合物１０６０、化合物１０８１、化合物１１３０、化合物１１３５、化合物１０７３、化合物１０７７、または化合物１０７６である。なおも別の実施形態において、当該組成物はさらに、医薬として許容され得る担体を含む。
実験
図１は、ＨＢＶ感染のｕＰａ−ＳＣＩＤヒト化マウスモデルにおける時間（日数、横軸）の関数としての基線からのウイルス量減少（Ｌｏｇ１０、縦軸）の線グラフである。ネズミ対象には、複数の量のカプシド阻害薬のみ、エンテカビル（ＥＴＶ）のみ、インターフェロンα（ＩＦＮ）（ＰＥＧＡＳＹＳ）のみ、カプシド阻害薬及びエンテカビルからなる混合物（カプシド阻害薬＋ＥＴＶ）、またはカプシド阻害薬及びインターフェロンからなる混合物（カプシド阻害薬＋ＩＦＮ）のいずれかを投与した。対照対象には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のみを投与した。個体数は６であった。驚くべきことに、ＰＥＧＡＳＹＳとカプシド阻害薬との組み合わせは、ＰＥＧＡＳＹＳ、カプシド阻害薬、ＥＴＶ、またはＰＥＧＡＳＹＳと組み合わされたＥＴＶのいずれかを用いた治療と比較して改善された効能を示した。
図２は、ヒトキメラ肝のＨＢＶ遺伝子型Ｃ感染についてのネズミモデルにおける時間（日数、横軸）の関数としてのＨＢＶ ＤＮＡ（ｌｏｇ１０コピー／ｍｌ、縦軸）の線グラフである。ネズミ対象に、複数量のカプシド阻害薬のみ、ペグ化インターフェロンα（ＰＥＧ−ＩＦＮ）（ＰＥＧＡＳＹＳ）、またはカプシド阻害薬とペグ化インターフェロンαからなる混合物（カプシド阻害薬＋ＰＥＧ−ＩＦＮ）のいずれかを投与した。
Figure 2017505314
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２． ０．５％（ｗ／ｖ）メトセルＥ５０分散液の調製
１）１ｇのトゥイーン８０をビーカー（容器１）へと秤量し、７０℃±５℃の範囲へ事前に加熱しておいた４０ｍＬの精製水を容器１へ添加し、当該容器をこの温度で保持する。
２）容器１のトゥイーン８０を７０℃±５℃の範囲で３分間溶解して、透明な溶液を得る。
３）０．５ｇのメトセルＥ５０を秤量して、容器１のトゥイーン８０溶液へ１分間の期間にわたって添加し、この間、渦巻きを作るよう混合する。容器１中の内容物を７０℃±５℃の範囲で５分間混合して、メトセルＥ５０の均質な分散液を形成する。
４）大気温の５０ｍLの精製水を容器１へ添加する。当該内容物を過剰の発泡を回避しながら混合して、透明なメトセルＥ５０分散液を得る。その後、当該メトセルＥ５０分散液を撹拌しながら２０℃±３℃の範囲へ冷却する。冷水浴を使用して、冷却速度を上げてもよい。
５）容器１の内容物をメスシリンダへと移し、水で１００ｍＬへと調整する。当該シリンダを密封し、内容物を１分間、当該メスシリンダの反復した転倒によって１分間混合する。
６）０．５％（ｗ／ｖ）のメトセルＥ５０分散液を４℃で最長１週間保存する。
３．投薬製剤の調製
１）ＣＭＰ薬剤物質を秤量して、乳鉢へ移す。
２）１ｍＬの０．５％メトセルＥ５０分散液を滴下して添加し、カプシド阻害薬粉末を乳棒で混合してカプシド阻害薬ペーストを作る。
３）さらに４ｍＬの０．５％メトセルＥ５０分散液を滴下して添加し、この間、乳棒で混合して、注ぐことのできるカプシド阻害薬スラリーを作る。当該スラリーをタールガラスバイアルへと移す。
４）乳鉢及び乳棒を３．０ｍＬ容積の０．５％メトセルＥ５０分散液ですすぎ、このすすぎ液を当該カプシド阻害薬スラリーへ添加する。
５）最終重量を０．５％メトセルＥ５０分散液でタールガラスバイアル中で９．３３ｇへ調整する。
６）ホモジナイザー（ＭＨ−１０００、アズワン、日本国大阪府）を用いて、白色カプシド阻害薬懸濁液を８０００ｒｐｍで２分間混合する。
７）投与製剤は室温で２４時間保存し、投薬中に撹拌して、当該懸濁液の均質性を確実にする。
４．投薬投与
容量はすべて、投薬当日の初回（第一）の投与の前に測定するマウスの個々の体重を基に算出する。投与容積因子は、１０ｍＬ／ｋｇとする。対象マウスはすべて、経管栄養を介して１日２回（およそ午後８時及び午前８時、投薬時刻は記録する）、０〜２７日後の２８日間、使い捨てプラスチック製ゾンデ（フチガミ器械、日本国京都府）及び使い捨て１．０ｍLプラスチック製注射器（テルモ、日本国東京都）を用いて投薬製剤の経口投与を受ける。
５．残余の投薬製剤についての保管条件
投薬製剤は、毎日調製する。投薬後、残余の投薬製剤の約１００μＬの試料を、本試験由来の全データ分析の完了まで、２５℃未満で保存し、必要な場合、投薬したカプシド阻害薬の定量化を可能にする。任意の追加の未使用の投薬製剤は、ＰｈｏｅｎｉｘＢｉｏで化学廃棄物廃棄規制により廃棄する。
Figure 2017505314
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５．実験室での調査
血中ｈ−Ａｌｂ濃度は、ラテックス凝集免疫比濁法を用いてＰｈｏｅｎｉｘＢｉｏによって測定する（Ｉ．Ｘ試薬「栄研」Ａｌｂ ＩＩ、栄研化学株式会社、日本国東京都）。血清ＡＬＴ／ＡＳＴ活性は、Ｄｒｉｃｈｅｍ ７０００（富士フィルム、日本国東京都）を用いて測定する。
６．有害事象
開始体重の２０％を超える体重減少、瀕死または死亡などの予期せぬ異常が生活相の間に観察された場合、ＰｈｏｅｎｉｘＢｉｏは、 へこのような事象の詳細を報告する。
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Claims (18)

  1. ＨＢＶ感染を治療する必要のある対象へ、カプシド集合阻害薬及びインターフェロンを投与することを含む、前記対象におけるＨＢＶ感染の治療方法。
  2. 前記インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、組換えインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα２ａ、インターフェロンα−２ｂ、組換えインターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂＸＬ、ペグインターフェロンα−２ｂ、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｃ、組換えインターフェロンα−２ｃ、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、ペグインターフェロンβ−１ａ、インターフェロンδ、インターフェロンλ、ペグインターフェロンλ−１、インターフェロンω、インターフェロンτ、γインターフェロン、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、アルブインターフェロンα−２ｂ、ＢＬＸ−８８３、ＤＡ−３０２１、ＰＥＧ−インファーゲン、及びＢＥＬＥＲＯＦＯＮからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記インターフェロンは、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、グリコシル化インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンβ−１ａ、及びペグインターフェロンλ−１からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記インターフェロンは、ペグインターフェロンα−２ａである、請求項３に記載の方法。
  5. 前記カプシド集合阻害薬は、式Ｉ
    Figure 2017505314
     の化合物またはその医薬として許容され得る塩であり、
    式中、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    式中、各Ｒ５は独立して、各発生において、ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル及び−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｌは独立して、各発生において、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価のラジカルであり、
    各Ｒ８は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキル（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、この中で、当該Ｃ１〜Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ２は独立して、各発生において、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、及びＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    ｗは０、１または２であり、
    ｘの各発生は独立して、０、１、２、３及び４からなる群から選択され、
    ｙの各発生は独立して、１、２、及び３からなる群から選択され、
    ｚの各発生は独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
    ｍの各発生は独立して、０、１または２である、
    請求項１に記載の方法。
  6. ＨＢＶ感染を治療する必要のある対象へ、ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉ
    Figure 2017505314
     （式中、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    式中、各Ｒ５は独立して、各発生において、ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）2、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル及び−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｌは独立して、各発生において、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価のラジカルであり、
    各Ｒ８は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキル（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、この中で、当該Ｃ１〜Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ２は独立して、各発生において、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、及びＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    ｗは０、１または２であり、
    ｘの各発生は独立して、０、１、２、３及び４からなる群から選択され、
    ｙの各発生は独立して、１、２、及び３からなる群から選択され、
    ｚの各発生は独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
    ｍの各発生は独立して、０、１または２である）
    の化合物またはその医薬として許容され得る塩を投与することを含む、前記対象におけるＨＢＶ感染の治療方法。
  7. 前記ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物は、単一の製剤または単位剤形である、請求項６に記載の方法。
  8. 医薬として許容され得る担体をさらに含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物は、別個に投与される、請求項６または７のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記対象は、ヒトである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記治療は、前記ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物を実質的に同時に投与することを含む、請求項６に記載の方法。
  12. 前記治療は、前記ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物を異なる時点で投与することを含む、請求項６に記載の方法。
  13. 前記ペグインターフェロンα−２ａは、前記対象へ投与され、次いで式Ｉの化合物が投与される、請求項１２に記載の方法。
  14. 式Ｉの化合物は、前記対象へ投与され、次いで前記ペグインターフェロンα−２ａが投与される、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物は、別個の製剤中にまたは単位剤形中にある、請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物は、前記ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉの化合物の１つまたは両方が単独で投与される場合には有効ではないであろうが、その量が組み合わせにおいて有効である薬用量で投与される、請求項６〜１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. ペグインターフェロンα−２ａ及び式Ｉ
    Figure 2017505314
     （式中、
    Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    式中、各Ｒ５は独立して、各発生において、ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（Ｌ）ｍ−ＳＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−ＯＣＯ２Ｒ８、−（Ｌ）ｍ−Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）2、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ８）、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−（Ｌ）ｍ−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、−（Ｌ）ｍ−Ｃ（ＯＨ）（Ｒ８）２、−（Ｌ）ｍＣ（ＮＨ２）（Ｒ８）２、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ ジハロアルキル及び−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｌは独立して、各発生において、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレン）−、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−、または−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）ｍ−から選択される二価のラジカルであり、
    各Ｒ８は独立して、各発生において、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜４アルキル（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ２から選択される０〜５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１０は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（アリール）、または−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−（ヘテロアリール）であり、かつこの中で、当該アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール環またはヘテロアリール環は、Ｒ２から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１１は、結合またはＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、この中で、当該Ｃ１〜Ｃ３アルキレンは、Ｒ２から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ２は独立して、各発生において、ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ジハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６トリハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、及びＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
    ｗは０、１または２であり、
    ｘの各発生は独立して、０、１、２、３及び４からなる群から選択され、
    ｙの各発生は独立して、１、２、及び３からなる群から選択され、
    ｚの各発生は独立して、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
    ｍの各発生は独立して、０、１または２である）
    の化合物またはその医薬として許容され得る塩を含む、組成物。
  18. ＨＢＶ感染を治療する必要のある対象へ、有効量の請求項１７に記載の組成物を投与することを含む、前記対象におけるＨＢＶ感染の治療方法。
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