KR20150062443A

KR20150062443A - 아이오논(ionone) 유도체 화합물

Info

Publication number: KR20150062443A
Application number: KR1020130147098A
Authority: KR
Inventors: 최수정; 주영협; 우병영; 김혁; 한지원; 백흥수; 신송석; 박영호
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2013-11-29
Filing date: 2013-11-29
Publication date: 2015-06-08
Also published as: KR102175466B1

Abstract

본 발명은 일측면에서 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 다른 일측면에서 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 피부노화 방지용 조성물에 관한 것이다.

Description

아이오논(ionone) 유도체 화합물{IONONE DERIVATIVES COMPOUNDS}

본 발명은 아이오논(ionone) 유도체 화합물에 관한 것이다.

모든 생물체는 나이를 먹으면서 노화되며 피부도 마찬가지이다. 이러한 노화를 지연하고자 하는 노력은 끊임없이 이어져 왔으며, 이에 따라 노화의 본질이 무엇이며 노화가 왜 일어나는지에 대한 의문은 끊임없이 제기되고 있다. 피부 노화는 그 요인에 따라 크게 두 가지로 구분할 수 있다. 그 중 하나인 자연적인 노화(Intrinsic aging)는 피부의 구조와 생리적인 기능이 나이를 먹으면서 계속적인 감퇴를 일으키는 것이고, 다른 하나인 외적인 노화(Extrinsic aging)는 태양광선 등 누적된 외부 스트레스로 인해 발생하는 것이다. 특히 태양광은 잘 알려진 노화 원인의 하나로 장시간 자외선에 노출된 피부는 각질층이 두꺼워지고 콜라겐이 변성되어 피부의 탄력성을 잃어가게 된다. 이처럼 피부의 노화현상은 여러 가지 기능적, 구조적 변화를 수반한다.

우선 노화에 따른 피부의 구조적 변화를 살펴보면, 피부의 구성성분인 표피, 진피 및 피하조직의 두께가 얇아진다. 또한, 피부의 탄력과 인장을 담당하는 진피 조직의 세포외 기질(ECM; extracellular matrix) 성분이 변화하게 된다. ECM은 크게 두가지 성분으로 구성되어 있다. 하나는 ECM 전체의 약 2~4 %를 차지하는 탄력섬유인 엘라스틱 섬유(elastic fiber)이며, 또 다른 하나는 ECM 전체의 약 70~80 %를 차지하고 있는 콜라겐이다. 콜라겐은 노화과정을 겪으면서 생성이 급격히 저하되며, 이러한 콜라겐의 생성 저하는 생합성 과정 중 여러 가지 요인에 의해서 조절되는데, 콜라게네이즈(collagenase)와 같은 기질 메탈로 프로테아제(matrix metallo protease)의 발현으로 인하여 생성된 콜라겐이 분해되어 결과적으로 피부 내의 콜라겐 함량이 줄어드는 현상이 나타나게 된다. 진피에서 콜라겐이 줄어들면, 피부의 표피는 거칠어지며 노화현상인 주름이 나타난다.

미국 특허출원 제4,900,478호 한국 특허출원 제2000-0046873호

Dermatologoy therapy, 1998, 16, 357~364 FASEB J, 1996, 10, 1014-1024

주름의 원인이 되는 콜라겐의 감소를 억제하려는 목적으로 여러 가지 물질들이 개발되어 사용되고 있는데, 특히 레티놀과 레티노익산의 주름개선효과는 알려진 사실이다 (Dermatologoy therapy, 1998, 16, 357~364). 하지만 레티놀과 레티노익산은 주름개선이라는 긍정적인 효과와 더불어, 소량만을 피부에 적용하여도 자극이 나타난다는 단점을 가지고 있다. 또 지용성에 의한 낮은 흡수력과 불안전성으로 인하여 사용상에 제약이 있다.

이에 레티놀과 레티노익산의 피부자극은 감소시키면서 레티놀과 레티노익산의 효능은 그대로 유지되는 새로운 항노화 유도체를 필요로 한다. 이와 같은 목적으로 다양한 유도체들이 합성되었으나, 레티노익산 유도체의 경우 만족스럽지 않은 항노화 효과, 낮은 안정성, 피부 자극 때문에 활용도가 높지 않다. 따라서 기존의 레티노익산 유도체가 나타내는 효능은 그대로 유지하면서 레티노익산 유도체들의 단점인 안전성, 안정성이 향상된 항노화 물질의 개발이 필요한 실정이다.

이에 본 발명은 레티놀 및 레티노익산의 문제점인 피부 자극 및 변색, 변취등을 나타내지 않는 안전성과 안정성을 가진 화합물을 개발하고자 새로운 형태의 항노화 물질인 아이오논 유도체를 제공하고자 한다. 또한 본 발명의 또 다른 목적은 상기 아이오논 유도체를 유효성분으로 함유하는 피부 노화 방지용 피부외용제 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 아이오논 유도체 화합물은 일측면에서 하기 화학식 1의 구조를 포함하며,

[화학식 1]

상기 화학식 1에서

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 수소, 히드록시, C₁ 내지 C₅ 알킬, C₁ 내지 C₅ 알콕시, C₃ 내지 C₆ 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C₁ 내지 C₅ 할로알콕시, C₁ 내지 C₃ 알킬 에스테르 및 -COOH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 상기 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 둘 이상의 기는 탄소 또는 산소를 매개체로 한 부가적인 고리를 형성할 수 있으며,

X는 NH 또는 O이며,

n은 0 내지 5에서 선택된 정수인 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

다른 일측면에서 본 발명은:

N-(4-히드록시페닐)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-(4-히드록시벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-(2-(4-히드록시페닐)-에틸)-3-(2,6,6,-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-(3-히드록시-페닐)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-(3-히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-(2-히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-(3,4-디히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-[2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸]-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-(2,4-디히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-(4-메톡시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-(4-히드록시-3-메톡시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴이미드,

N-(3,4-디메톡시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-벤조[1,3]디옥솔-5-릴-메틸-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,

N-(4-히드록시-3-메틸페닐)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로1-헥세닐)-아크릴아미드,

3-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미노]-벤조익산- 에틸에스터,

3-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴로일아미노]-벤조익산-메틸에스터,

3-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴로일아미노]-벤조익산, 및

3-메틸-4-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴로일아미노]-벤조익산 메틸에스터로 이루어진 군에서 선택된 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

또 다른 일측면에서 본 발명은 상기의 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물, 및 피부노화 방지용 조성물을 제공한다.

본 발명에 의한 아이오논 유도체들은 콜라겐 분해 효소인 MMP-1(matrix metallo protease) 발현을 억제하는 효과를 나타내며, 피부 자극을 나타내지 않으므로, 노화 현상인 주름 및 탄력감소 개선을 목적으로 하는 의약품 및 피부 외용제로 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명은 일측면에서 레티놀과 레티노익산의 항노화 효능은 그대로 유지하면서 안전성 및 안정성이 향상된 물질에 관한 것으로서, 구체적으로는 베타-아이오논을 기본 골격으로 하고 레티노익산의 불안정한 불포화 탄소 결합을 벤젠 고리 또는 폴리페놀로 치환한 화합물에 관한 것이다. 상기의 아이오논 유도체들은 일측면에서 우수한 콜라겐 분해 효소인 기질 메탈로 프로테아제(matrix metallo protease) 발현 억제 효능을 가질 수 있으며, 종래에 사용되어 왔던 레티놀과 레티노익산이 갖는 피부 자극의 부작용을 상당 부분 감소시킬 수 있다.

정의

본 명세서에서 "피부"라 함은, 동물의 체표를 덮는 조직을 의미하는 것으로서, 얼굴 또는 바디 등의 체표를 덮는 조직뿐만 아니라, 두피와 모발을 포함하는 최광의 개념이다.

본 명세서에서 "알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일측면에서 "알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자("C₁ 내지 C₅ 알킬")를 가질 수 있고, 다른 일측면에서 1 내지 4개의 탄소 원자("C₁ 내지 C₄ 알킬")를 가질 수 있으며, 또 다른 일측면에서 1 내지 3개의 탄소 원자("C₁ 내지 C₃ 알킬")를 가질 수 있다. 구체적으로 “알킬”은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 t-아밀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 "알콕시"는 -OR 기를 의미하고, 여기서 R은 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 구체적으로 “알콕시”는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 또는 1,2-디메틸부톡시 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 "시클로알킬"은 시클릭 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. C 숫자는 고리를 형성하는 탄소 원자의 수에 상응하여 주어진 것으로, 시클로알킬기와 함께 언급하였다. 예컨대 "C₃ 내지 C₆ 시클로알킬"은 3 내지 6개의 고리 형성 C 원자를 갖는 시클로알킬을 의미한다. 본 발명의 일측면에서, "시클로알킬"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 다른 일측면에서, "시클로알킬" 기는 하나 이상의 알킬기, 예컨대, C₁ 내지 C₆ 알킬기, 바람직하게는 C₁ 내지 C₃ 알킬기, 특히 바람직하게는 메틸기로 치환될 수 있다. "시클로알킬"이 하나 이상의 치환기를 갖는다면 이들 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

본 명세서에서 "시클로알콕시"는 -OR 기를 의미하며, 여기서 R은 상기에서 정의된 "시클로알킬" 기를 의미한다.

본 명세서에서 "할로" 또는 "할로젠"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 포함한다. 본 발명의 일측면에서 할로기는 플루오로 또는 클로로일 수 있다.

본 명세서에서 "아릴"은 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. "아릴" 기의 예로 페닐, 나프틸, 인데닐, 아줄레닐 또는 트라센을 들 수 있으며, 이 중 페닐이 바람직할 수 있다.

본 명세서에서 "히드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.

본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물 뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 각도가 달라서 분자의 형태가 상이한 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.

본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 정부 또는 이에 준하는 규제 기구로부터 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 승인을 받았거나 승인을 받을 가능성이 있는 것, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전에 있는 것으로 인지되는 것을 의미한다.

본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 “프로드럭(prodrug)”은 어떤 약물을 화학적으로 변화시켜 물리적, 화학적 성질을 조절한 약물을 의미하며, 그 자체는 생리 활성을 나타내지 않지만 투여 후 체내에서 화학적 혹은 효소의 작용에 의해 원래의 약물로 바뀌어 약효를 발휘할 수 있다.

본 명세서에서 “수화물(hydrate)”은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.

본 명세서에서 “용매화물”은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R¹, R², R³ _,R⁴ 및 R⁵는 각각 수소, 히드록시, C₁ 내지 C₅ 알킬, C₁ 내지 C₅ 알콕시, C₃ 내지 C₆ 시클로알킬, 아릴옥시 및 C₁ 내지 C₅ 할로알콕시, C₁ 내지 C₃ 알킬 에스테르(예컨대, -COOCH₃, COOCH₂CH₃ 등) 및 -COOH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되며, 이때 상기 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 둘 이상의 기는 탄소 또는 산소를 매개체로 한 부가적인 고리를 형성할 수 있으며,

X는 NH 또는 O(산소)이며,

n은 0 내지 5에서 선택된 정수인 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.

본 발명은 다른 일측면에서, 상기 화학식 1의 구조를 포함하며, 상기 화학식 1에서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 수소, 히드록시, C₁ 내지 C₃ 알킬, C₁ 내지 C₃ 알콕시, C₃ 내지 C₆ 시클로알콕시, -COOCH₃, -COOCH₂CH₃ 및 -COOH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택될 수 있으며, 이때 상기 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 둘 이상의 기는 탄소 또는 산소를 매개체로 한 부가적인 고리를 형성할 수 있으며, X는 NH이며, n 은 0 내지 2에서 선택된 정수일 수 있다.

본 발명은 또 다른 일측면에서, 하기의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물일 수 있다:

3-메틸-4-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴로일아미노]-벤조익산 메틸에스터.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 아이오논 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 아이오논 유도체를 제조하는 방법은 일측면에서, i) 브롬과 수산화나트륨을 베타-아이오논과 반응시켜 베타-아이오논산을 합성하는 단계; ii) 상기의 베타-아이오논산과, 히드록시가 치환된 알킬페닐아민, 히드록시가 치환된 아닐린 또는 아미노-벤조익산-알킬 에스테르를 반응시켜 아이오논 유도체를 제조하는 단계를 포함할 수 있다.

상기 제조 방법은 아래 반응식 1로 도식화될 수 있다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서

R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 수소, 히드록시, C₁ 내지 C₅ 알킬, C₁ 내지 C₅ 알콕시, C₃ 내지 C₆ 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C₁ 내지 C₅ 할로알콕시, C₁ 내지 C₃ 알킬 에스테르 (예컨대, -COOCH₃, COOCH₂CH₃ 등) 및 -COOH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 상기 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 둘 이상의 기는 탄소 또는 산소를 매개체로 한 부가적인 고리를 형성할 수 있으며,

X는 NH 또는 O이며,

n은 0 내지 5에서 선택된 정수이다.

본 발명의 아이오논 유도체를 제조하는 방법은 다른 일측면에서, i) 수산화나트륨을 녹인 물 용매를 브롬과 반응시키고, 1,4-다이옥산에 녹인 베타-아이오논을 0℃에서 적가하여 베타-아이오논산을 합성하는 단계 ii) (O-(7-아자벤조트리아졸(azabenzotriazol)-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄(tetramethyluronium) 헥사플루오로포스페이트) (HATU) 혹은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI) 존재 하에, 상기 베타-아이오논산과, 히드록시가 치환된 알킬페닐아민, 히드록시가 치환된 아닐린, 또는 아미노-벤조익산-알킬 에스테르를 반응시켜 아이오논 유도체를 합성하는 단계를 포함할 수 있다.

본 발명의 일측면은 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부의 주름개선효과를 제공한다. 상기의 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 콜라겐을 분해하는 효소인 기질-메탈로 프로테아제(matrix metallo protease)의 발현 억제 효능이 있어 우수한 피부 주름개선 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 일측면에 따른 조성물은 조성물 전체 중량을 기초로 0.01 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 10 중량%, 더 구체적으로 0.5 중량% 내지 5 중량%로 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 범위로 포함할 경우 본 발명의 의도한 효과를 나타내기에 적절할 뿐만 아니라, 조성물의 안정성 및 안전성을 모두 만족할 수 있으며, 비용 대비 효과의 측면에서도 상기 범위로 포함하는 것이 적절할 수 있다. 구체적으로 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이 조성물 전체 중량 대비 0.01 중량% 미만인 경우 충분한 피부 주름개선효과를 얻을 수 없고, 20 중량%를 초과하는 경우 비용 대비 효과가 낮아 바람직하지 않을 수 있다.

본 발명의 일측면은 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 조성물 및 다른 일측면에서 피부 외용제용 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일측면은 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하고 우수한 피부 주름개선 효과를 나타낼 수 있는 화장료 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 화장료 조성물은 국소 적용에 적합한 모든 제형으로 제공될 수 있다. 예를 들면, 용액, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 유상에 수상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 고체, 겔, 분말, 페이스트, 포말(foam) 또는 에어로졸 조성물의 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 제형의 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 화장료 조성물은 일측면에서 상기한 물질 이외에 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서, 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분들을 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화장료 조성물의 피부 주름개선 효과를 상승시킬 수 있는 다른 기존의 주름 개선 성분들을 더 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 화장료 조성물은 보습제, 에몰리언트제, 계면 활성제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한(制汗)제를 더 포함할 수 있다. 상기 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.01 내지 5 중량%, 구체적으로 0.01 내지 3 중량%일 수 있다.

본 발명의 일측면은 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 뛰어난 피부 주름개선효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위한 제형은 정제(錠劑), 환제(丸劑), 연질 및 경질 캅셀제, 과립제(顆粒劑), 산제, 세립제, 액제, 유탁제(乳濁濟) 또는 펠렛제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여를 위한 제형은 용액제, 현탁제, 유액제, 겔, 주사제, 점적제, 좌제(坐劑), 패취 또는 분무제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제형은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있으며, 계면 활성제, 부형제, 수화제, 유화 촉진제, 현탁제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제, 착색제, 향신료, 안정화제, 방부제, 보존제 또는 기타 상용하는 보조제를 적당히 사용할 수 있다.

본 발명의 일측면에 따른 약학 조성물의 유효 성분은 투여 받을 대상의 연령, 성별, 체중, 병리 상태 및 그 심각도, 투여 경로 또는 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 적용량 결정은 통상의 기술자의 수준 내에 있으며, 이의 1일 투여 용량은 예를 들어 0.1mg/kg/일 내지 100mg/kg/일, 보다 구체적으로는 5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일이 될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

이하, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1] N-(4-히드록시페닐)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조

(1) 3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴릭산의 제조

수산화나트륨(51 g)을 물(200 ml) 에 녹이고 0 ℃로 온도를 낮추어 교반하면서 이에 브롬(51 g)을 적가한 후 0 ℃ 를 유지하며 1시간 동안 교반한다. 여기에 디옥산(30 ml) 에 녹인 ß-아이오논(13.5 g)을 적가한 후, 상온으로 온도를 올리며 4시간 동안 교반한다. 교반한 혼합 용액에 10% 중아황산나트륨 용액(300 ml)을 넣어준 후 에틸 에테르로 3번 정도 추출하여 불순물을 제거한다. 염기성인 물층을 농축된(conc) 염산 용액으로 산성화시켜 흰색 고체의 침전물을 얻어 물로 여러 번 씻어주면서 여과한 후, 에탄올과 물로 결정화 한 후 다시 여과하여 목적물 11 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.54(d, J=15.9Hz, 1H), 5.83(d, J=15.9Hz, 1H), 2.04(m, 2H), 1.75(s, 3H), 1.57(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.04(s, 6H)

(2) N-(4-히드록시페닐)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조

상기 (1)에서 수득한 3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴릭산(1g)을 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 녹인 후, HATU(2.35 g)을 넣고 교반한 다음, 4-아미노페놀(0.5 ml), 디아이소프로필에틸아민(1.1 ml) 을 적가하고 12시간 교반한다. 반응이 끝난 후 혼합용액에 1N 염산(HCl) 용액을 넣어 디클로로메탄으로 추출하고 유기 용액층을 다시 1N 염산 용액으로 두번 씻어 준다. 디클로로메탄층을 농축하여 디클로로메탄/헥산으로 재결정하여 흰색 고체의 목적물 0.9 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.38(d, J=15.9Hz, 1H), 6.78(d, J=8.7Hz, 2H), 5.98(d, J=15.9Hz, 1H), 2.05(m, 2H), 1.78(s, 3H), 1.62(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.08(s, 6H)

[실시예 2] N-(4-히드록시벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조

4-아미노페놀 대신 4-아미노메틸페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.1 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.34(d, J=15.6Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4Hz, 1H), 6.78(d, J=8.1Hz, 2H), 5.74(d, J=15.6Hz, 1H), 4.42(s, 2H), 2.02(m, 2H), 1.72(s, 3H), 1.62(m, 2H), 1.47(m, 2H), 1.04(s, 6H)

[실시예 3] N-(2-(4-히드록시페닐)-에틸)-3-(2,6,6,-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀대신 4-(2-아미노-에틸)-페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.05 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ8.01(s, O-H), 7.28(d, J=15.6Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 6.79(d, J=8.4Hz, 2H), 5.66(d, J=15.6Hz, 1H), 3.57(q, J=6.6Hz, 2H), 2.79(t, J=6.6Hz, 2H), 2.01(m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.59(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.03(s, 6H)

[실시예 4] N-(3-히드록시-페닐)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 3-아미노페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.89 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.47(s, 1H), 7.41(d, 1H), 7.13(t, J=8.1Hz, 1H), 6.83(d, J=7.8Hz, 1H), 6.60(d, J=7.8Hz, 1H), 5.97(d, J=15.9Hz, 1H), 2.07(m, 2H), 1.79(s, 3H), 1.63(m, 2H), 1.49(m, 2H), 1.08(s, 6H)

[실시예 5] N-(3-히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 3-아미노메틸-페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.2 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.35(d, J=15.6Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.17(t, J=7.8Hz, 1H), 6.78(d, J=7.2Hz, 2H), 5.75(d, J=15.6Hz, 1H), 4.44(s, 2H), 2.03(m, 2H), 1.73(s, 3H), 1.61(m, 2H), 1.46(m, 2H), 1.04(s, 6H)

[실시예 6] N-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 3-(2-아미노에틸)-페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.15 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.31(s, 1H), 7.28(d, 1H), 7.13(t, J=7.5Hz, 1H), 6.69(d, J=7.5Hz, 2H), 5.70(d, J=15.9Hz, 1H), 3.57(t, J=6.9Hz, 2H), 2.80(t, J=6.9Hz, 2H), 2.00(m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.60(m, 2H), 1.44(m, 2H), 1.03(s, 6H)

[실시예 7] N-(2-히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 2-아미노메틸-페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.1 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.65(s, O-H), 8.42(bs, N-H), 7.16(d, J=15.6Hz, 1H), 7.10(m, 2H), 6.78(m, 2H), 6.07(d, J=15.6Hz, 1H), 4.28(d, J=5.7Hz, 2H), 2.03(m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.03(s, 6H)

[실시예 8] N-(3,4-디히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 4-아미노메틸-벤젠-1,2-디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.2 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.35(d, J=15.6Hz, 1H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 6.67(d, J=8.1Hz, 1H), 5.86(bs, N-H), 5.74(d, J=15.6Hz, 1H), 4.41(s, 2H), 2.01(m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.57(m, 2H), 1.43(m, 2H), 1.01(s, 6H)

[실시예 9] N-[2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸]-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 4-(2-아미노-에틸)-벤젠-1,2-디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.3 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.28(d, J=15.9Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.78(d, J=8.1Hz, 1H), 6.59(d, J=8.1Hz, 1H), 5.86(bs, N-H), 5.68(d, J=15.9Hz, 1H), 3.58(q, J=6.9Hz, 2H), 2.74(t, J=6.9Hz, 2H), 2.02(m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.46(m, 2H), 1.43(m, 2H), 1.02(s, 6H)

[실시예 10] N-(2,4-디히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 4-아미노메틸-벤젠-1,3-디올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.14 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.40(d, J=15.9Hz, 1H), 6.95(d, J=8.1Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 6.31(dd, J=8.1Hz, 2.1Hz, 1H), 5.77(d, J=15.9Hz, 1H), 4.33(d, J=6Hz, 2H), 2.05(m, 2H), 1.71(s, 3H), 1.58(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.02(s, 6H)

[실시예 11] N-(4-메톡시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 4-메톡시-벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.5 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.35(d, J=15.9Hz, 1H), 7.25(d, J=5.4Hz, 2H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 5.75(d, J=15.9Hz, 1H), 5.63(bs, N-H), 4.47(d, J=5.7Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 2.02(m, 2H), 1.72(s, 3H), 1.58(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.04(s, 6H)

[실시예 12] N-(4-히드록시-3-메톡시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴이미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 4-아미노메틸-2-메톡시페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.9 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.35(d, J=15.6Hz, 1H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.81(d, J=8.1Hz, 1H), 5.76(d, J=15.6Hz, 1H), 4.46(d, J=5.1Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 2.02(m, 2H), 1.72(s, 3H), 1.58(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.04(s, 6H)

[실시예 13] N-(3,4-디메톡시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 3,4-디메톡시-벤질아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.4 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ8.37(bs, N-H), 7.14(d, J=15.9Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 6.78(d, J=8.1Hz, 1H), 6.02(d, J=15.9Hz, 1H), 4.28(d, J=5.7Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.03(m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.57(m, 2H), 1.43(m, 2H), 1.02(s, 6H)

[실시예 14] N-벤조[1,3]디옥솔-5-릴-메틸-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 C-벤조[1,3]디옥솔-5-릴-메틸아민 을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.6 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.35(d, J=15.9Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 6.82(s, 1H), 6.77(s, 1H), 5.94(s, 2H), 5.72(d, J=15.9Hz, 1H), 5.65(bs, N-H), 4.44(d, J=5.4Hz, 2H), 2.03(m, 2H), 1.73(s, 3H), 1.59(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.04(s, 6H)

[실시예 15] N-(4-히드록시-3-메틸페닐)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로1-헥세닐)-아크릴아미드의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 4-아미노-2-메틸페놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.8 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (DMSO, 300MHz): δ9.68(s, 1H), 7.35(s, 1H), 7.28(d, J=15.6Hz, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 1H), 6.70(d, J=8.4Hz, 2H), 6.15(d, J=15.6Hz, 1H), 3.32(s,3H), 2.06(m, 2H), 1.74(s, 3H), 1.57(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.06(s, 6H)

[실시예 16] 3-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미노]-벤조익산- 에틸에스터의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 3-아미노-벤조익산 에틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.3 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ8.06(s, 1H), 8.03(d, J=7.8Hz, 1H), 7.79(d, J=7.8Hz, 1H), 7.47(d, J=15.6Hz, 1H), 7.39(t, J=7.8Hz, 1H), 5.09(d, J=15.6Hz, 1H), 4.38(q, J=7.2Hz, 2H), 2.07(m, 2H), 1.78(s, 3H), 1.63(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.39(t, J=7.2Hz, 3H), 1.08(s, 6H)

[실시예 17] 3-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴로일아미노]-벤조익산-메틸에스터의 제조 방법

4-아미노페놀 대신 3-아미노-벤조익산 메틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 1.2 g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ8.11(s, 1H), 7.98(d, J=7.8Hz, 1H), 7.68(d, J=7.8Hz, 1H), 7.50(d, J=15.6Hz, 1H), 7.41(t, J=7.8Hz, 1H), 5.92(d, J=15.6Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.78(s, 3H), 1.61(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.08(s, 6H)

[실시예 18] 3-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴로일아미노]-벤조익산의 제조 방법

실시예 16의 화합물 3-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미노]-벤조익산- 에틸에스터(1 g) 을 테트라하이드라퓨란과 물 (2:1) 용매(10 ml) 에 녹인 뒤 수산화리튬(500 mg) 을 넣고 6시간 동안 교반한다. 반응이 완결된 후 산을 가하여 중화하고 반응액을 농축시킨 후 초산에틸로 녹이고 물로 씻어준 후 초산에틸층을 농축한다. 초산에틸과 헥산으로 결정화한 후 여과하여 미황색 고체의 목적물을 900 mg 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.2(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.90(d, J=8.1Hz, 1H), 7.61(d, J=7.8Hz, 1H), 7.43(t, J=8.1Hz, 1H), 7.32(d, J=15.9Hz, 1H), 6.21(d, J=15.9Hz, 1H), 2.07(m, 2H), 1.77(s, 3H), 1.57(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.08(s, 6H)

[실시예 19] 3-메틸-4-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴로일아미노]-벤조익산 메틸에스터의 제조 방법

4-아미노페놀대신 4-아미노-3-메틸-벤조익산 메틸에스터를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 (2)와 실질적으로 동일한 방법을 사용하여 흰색 고체의 목적물 0.8g을 수득한다. 생성되는 화합물의 ¹H NMR 측정 결과는 다음과 같았다.

¹H NMR (CDCl₃, 300MHz): δ7.91(s, 1H), 7.88(d, J=7.8Hz, 1H), 7.55(d, J=15.9Hz, 1H), 7.18(d, J=7.8Hz, 1H), 5.97(d, J=15.9Hz, 1H), 3.90(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.06(m, 2H), 1.79(s, 3H), 1.63(m, 2H), 1.50(m, 2H), 1.08(s, 6H)

[시험예 1] 자외선에 의한 타입 I 콜라게나아제(MMP-1) 발현 억제 효능 측정

인체 섬유아세포(fibroblast)(PromoCell, Germany)를 10⁴ 개의 농도로 96공 평판배양기에 배양하고, 24시간 후에 자외선 A 를 0.2 J/cm² 로 조사한 후, 상기 실시예 1~19 의 아이오논 유도체 화합물과 레티노익산을 10 μM, 1 μM 로 처리하였다. 배양 3일째 상등액을 수확해서 (harvest) ELISA (AP biotech RPN2610) 방법을 사용하여 생성된 타입 I 콜라게나아제 (MMP-1)의 양을 정량하였다. 그 결과는 자외선 대조군을 100으로 하여 비교치를 표 1 에 나타내었다.

물질	MMP-1 발현 정도 (%)		물질	MMP-1 발현 정도 (%)
	10 μM	1 μM		10 μM	1 μM
비처리군	100	100	실시예 10	67.1	61.6
레티노익산	37	57.4	실시예 11	40	60.8
실시예 1	82.8	92	실시예 12	62.1	98
실시예 2	69.3	62.7	실시예 13	57.5	63.8
실시예 3	61.4	73.5	실시예 14	67.8	81.9
실시예 4	29.3	95	실시예 15	88	91
실시예 5	50.2	65	실시예 16	46.7	89.4
실시예 6	57.5	74.9	실시예 17	29.7	82.4
실시예 7	38	72.5	실시예 18	57.2	54.9
실시예 8	3	75.5	실시예 19	35	67
실시예 9	40	79.1

이와 같은 상기 실시예 1 내지 19 에서 제조한 아이오논 유도체들은 대부분 10 μM 에서 타입 I 콜라게나아제(MMP-1) 발현 억제 효능을 나타내었으며 양성 대조군인 레티노익산과 유사한 효과를 나타내었다.

[시험예 2] 인체 첩포시험을 통한 피부 자극도 측정

아이오논 유도체들이 피부에 직접 영향을 주는 정도를 측정하기 위하여 직경 8mm의 스캔포어 테잎 위 핀 챔버(Epitest LtD Oy, Finland) 내의 필터 페이퍼 디스크를 인체 피부에 올려놓고, 그 위에 실시예 16 화합물 1 % 용액을 함유한 시료를 15 mL씩 로딩하였다. 구체적으로는 20 명의 피검자의 상박부(upper forearm)에 48시간 동안 폐쇄 첩포(occlusive patch)하고 첩포 제거 30분 후 (일과성 홍반 소실 후) ICDRG(International Contact Dermatitis Research Group) 자극 판정 기준에 따라 피부자극을 판정하였다. 첩포 제거 48시간 후 다시 첩포 부위의 피부 자극을 판정하여 알레르기성 반응 여부를 확인하고, 그 결과를 레티놀과 비교하여 아래 표 2 에 나타내었다.

자극성의 판정 기준 및 계산법은 아래와 같다.

평균 피부자극 범위(%)={∑(평균 기준 수치 x 해당 평가 수치의 인원수)/(총피검자 x 최고 평가기준수치)} x 100

시료	평가결과(개체수)					평균 피부 자극 범위(%)	자극성 판정
	+++	++	+	±	-		자극성 판정
레티놀	0	0	4	3	13	8.8	1
실시예 16	0	0	1	1	18	3.8	1

<평가기준수치>

+++: 2; ++: 1.5; +: 1; ±:0. 5; -:0

<첩포에 따른 피부 자극성 판정>

1: 최저 자극(10 이하); 2: 온화한 자극(10.1~20); 3: 보통 자극(20.1~30); 4: 심한자극(30.1 이상)

위 결과에서와 같이, 실시예 16 화합물은 레티놀보다 훨씬 자극이 작은 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 아이오논 유도체는 인체 자극 측면에서도 안전한 것으로 확인되었다.

이하, 본 발명의 일측면에 따른 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물의 제형예를 보다 상세하게 설명하나, 조성물은 여러가지 제형으로 응용 가능하고, 이의 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.

[제형예 1] 화장수

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 화장수를 제조한다.

성분	함량(중량%)
실시예 1~19의 아이오논 유도체 화합물	0.1
글리세린	3.0
부틸렌글리콜	2.0
프로필렌글리콜	2.0
카르복시비닐폴리머	0.1
PEG 12 노닐페닐에테르	0.2
폴리솔베이트 80	0.4
에탄올	10.0
트리에탄올아민	0.1
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 2] 영양 크림

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 영양 크림을 제조한다.

성분	함량(중량%)
실시예 1~19의 아이오논 유도체 화합물	2.0
폴리솔베이트 60	1.5
솔비탄세스퀴올리에이트	0.5
PEG 60 경화피마자유	2.0
유동파라핀	10.0
스쿠알란	5.0
카프릴릭/카프락트리글리세라이드	5.0
글리세린	5.0
부틸렌글리콜	3.0
프로필렌글리콜	3.0
트리에탄올아민	0.2
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 3] 마사지 크림

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 마사지 크림을 제조한다.

성분	함량(중량%)
실시예 1~19의 아이오논 유도체 화합물	1.0
밀납	10.0
폴리솔베이트 60	1.5
PEG 60 경화피마자유	2.0
솔비탄세스퀴올레이트	0.8
유동파라핀	40.0
스쿠알란	5.0
카프릴릭/카프릭트리글리세라이드	4.0
글리세린	5.0
부틸렌글리콜	3.0
프로필렌글리콜	3.0
트리에탄올아민	0.2
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 4] 팩

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 팩을 제조한다.

성분	함량(중량%)
실시예 1~19의 아이오논 유도체 화합물	0.2
폴리비닐알콜	13.0
소듐카르복시메틸셀룰로오스	0.2
글리세린	5.0
알란토인	0.1
에탄올	6.0
PEG 12 노닐페닐에테르	0.3
폴리솔베이트 60	0.3
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 5] 젤

아래 표에 기재된 조성으로 통상의 방법에 따라 젤을 제조한다.

성분	함량(중량%)
실시예 1~19의 아이오논 유도체 화합물	0.5
에틸렌디아민초산나트륨	0.05
글리세린	5.0
카르복시비닐폴리머	0.3
에탄올	5.0
PEG 60 경화피마자유	0.5
트리에탄올아민	0.3
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

[제형예 6] 연고

아래 표에 기재된 조성으로 통상적인 방법으로 연고를 제조하였다.

성분	함량(중량%)
실시예 1~19의 아이오논 유도체 화합물	1.5
글리세린	8.0
부틸렌글리콜	4.0
유동파라핀	15.0
베타글루칸	7.0
카보머	0.1
카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드	3.0
스쿠알란	1.0
세테아릴 글루코사이드	1.5
소르비탄 스테아레이트	0.4
세테아릴 알코올	1.0
밀납	4.0
방부제, 색소, 향료	적량
정제수	잔량

Claims

하기 화학식 1로 나타내는 아이오논(ionone) 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서,
R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 수소, 히드록시, C₁ 내지 C₅ 알킬, C₁ 내지 C₅ 알콕시, C₃ 내지 C₆ 시클로알콕시, 아릴옥시 및 C₁ 내지 C₅ 할로알콕시, C₁ 내지 C₃ 알킬 에스테르 및 -COOH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이때 상기 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 둘 이상의 기는 탄소 또는 산소를 매개체로 한 부가적인 고리를 형성할 수 있으며,
X는 NH 또는 O이며,
n은 0 내지 5에서 선택된 정수이다.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1에서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 각각 수소, 히드록시, C₁ 내지 C₃ 알킬, C₁ 내지 C₃ 알콕시, C₃ 내지 C₆ 시클로알콕시, -COOCH₃, -COOCH₂CH₃ 및 -COOH로 이루어진 군에서 독립적으로 선택될 수 있으며, 이때 상기 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 둘 이상의 기는 탄소 또는 산소를 매개체로 한 부가적인 고리를 형성할 수 있으며, X는 NH이며, n 은 0 내지 2에서 선택된 정수인, 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
제 1 항에 있어서,
상기 아이오논 유도체 화합물은:
N-(4-히드록시페닐)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-(4-히드록시벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-(2-(4-히드록시페닐)-에틸)-3-(2,6,6,-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-(3-히드록시-페닐)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-(3-히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-(2-히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-(3,4-디히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-[2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸]-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-(2,4-디히드록시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-(4-메톡시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-(4-히드록시-3-메톡시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴이미드,
N-(3,4-디메톡시-벤질)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-벤조[1,3]디옥솔-5-릴-메틸-3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미드,
N-(4-히드록시-3-메틸페닐)-3-(2,6,6-트리메틸-시클로1-헥세닐)-아크릴아미드,
3-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴아미노]-벤조익산- 에틸에스터,
3-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴로일아미노]-벤조익산-메틸에스터,
3-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴로일아미노]-벤조익산, 및
3-메틸-4-[3-(2,6,6-트리메틸-시클로-1-헥세닐)-아크릴로일아미노]-벤조익산 메틸에스터로 이루어진 군에서 선택된 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 조성물.
제4항에 있어서,
상기 조성물은 아이오논 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 프로드럭, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 조성물 전체 중량을 기초로 0.01 중량% 내지 20 중량% 포함하는 조성물.
제4항에 있어서,
상기 조성물은 피부노화 방지용인 조성물.
제4항에 있어서,
상기 조성물은 콜라겐 분해 효소인 기질 메탈로 프로테아제(matrix metallo protease) 발현을 억제하는 조성물.