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CN109348703A - 包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹或改善皮肤光老化效果的组合物 - Google Patents

包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹或改善皮肤光老化效果的组合物 Download PDF

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CN109348703A
CN109348703A CN201780038940.1A CN201780038940A CN109348703A CN 109348703 A CN109348703 A CN 109348703A CN 201780038940 A CN201780038940 A CN 201780038940A CN 109348703 A CN109348703 A CN 109348703A
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Plant Sensory Corp
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Abstract

本发明涉及包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的具有改善皮肤皱纹、改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、改善皮肤皱纹、抑制红斑及改善皮肤光老化效果的化妆品组合物、保健食品组合物、药物及准药物组合物，本发明的紫罗兰酮或其盐呈现出增强皮肤水分含量、减少皮肤水分蒸发量、增加前胶原蛋白分泌量、促进胶原蛋白生物合成、抑制胶原蛋白纤维损伤、抑制胶原蛋白纤维分解、抑制红斑及抑制皮肤表皮层的肥厚的活性，因此可有效利用于用于提供改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、改善皮肤皱纹、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的功能性化妆品、保健食品、药物或准药物等的材料。

Description

包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的具有改善皮肤保湿、去 除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹或改善 皮肤光老化效果的组合物
技术领域
本申请基于申请号为第10-2016-0077927号、申请日为2016年06月22日的韩国专利申请提出，并要求该韩国专利申请的优先权，该韩国专利申请的全部内容在此引入本申请作为参考。
本发明涉及包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的组合物，更详细地，可利用呈现出增强皮肤水分含量、减少皮肤水分蒸发量、增加前胶原蛋白分泌量、促进胶原蛋白生物合成、抑制胶原蛋白纤维损伤、抑制胶原蛋白纤维分解、抑制红斑及抑制皮肤表皮层的肥厚活性的紫罗兰酮或其盐来提供具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的化妆品组合物、保健食品组合物、药物及准药物组合物。
背景技术
近年来，因医疗技术的发展，平均寿命得以延长，并且随着生活质量得以提高且对健康美好的生活的向往的提高，对皮肤美容及健康的关注正在增加。由此，为了保持健康的皮肤而开发出了多种美容功能性化妆品，尤其正在积极开展着用于预防、缓解及改善皮肤皱纹的形成的研究。此外，在当今化妆品成分到达皮肤真皮层来供给营养成分的方面上存在局限性，并且随着在通过食品摄取来向皮肤供给营养成分或功能成分并呈现出皮肤美容增强效果的认识上的变化，还积极开展着发掘内在美食品材料的研究。
皮肤大致由表皮(epidermis)、真皮(dermis)、皮下脂肪(hypodermis)三层组成。表皮，尤其作为表皮的最外层的角质层起到皮肤屏障的作用，从而抑制皮肤中的水分和电解质的损失，另一方面，真皮层具有通过胶原蛋白与弹性蛋白的合成来保持皮肤弹性并支撑结构的作用。即，胶原蛋白和弹性蛋白为成纤维细胞中所出品的主要蛋白质，并参与皮肤的机械稳固性、组织的结合力及弹性等。胶原蛋白根据形态和结构特征来构成多种同种型(isoform)，在人体的组织中总共存在28种胶原蛋白同种型(isotype)，其中，已知存在于皮肤组织中的胶原蛋白为1型、3型、4型、6型、7型、13型、14型、17型等。1型和3型胶原蛋白形成真皮层的细胞间质组成成分，7型胶原蛋白为表皮与真皮连接区结构(dermal andepidermal junction)的主要组成物质。
在皮肤结缔组织中，I型胶原蛋白在细胞外基质蛋白质中存在的量最多，其他具有弹性蛋白、纤维连接蛋白(fibronectin)、整合素(integrin)、原纤维蛋白(fibrillin)、蛋白聚糖等的蛋白质。新合成的前胶原蛋白通过酶促反应向皮肤细胞的细胞外空间分泌之后，形成三螺旋结构(triple helix configuration)的微纤维(microfibril)，多个微纤维与富含亮氨酸低分子蛋白聚糖(leucine-rich small proteoglycans)相结合来形成原纤维(fibril)。最终，如此制备而成的多个原纤维聚集在一起形成用于提供皮肤结合力和弹性的胶原蛋白纤维。
据悉，皮肤老化是由作为皮肤真皮组织的胶原质中占据大部分的蛋白质的胶原蛋白含量减少而引起的，胶原蛋白可为皮肤赋予张力和强度，因此胶原蛋白的减少对皮肤老化及皱纹生成具有根深蒂固的关系。皮肤老化大致分为因生理性老化引起的内源性老化以及因持续暴露于紫外线(ultraviolet radiation，UV)而引起的光老化。反复暴露于紫外线会导致胶原蛋白降解酶增加、胶原蛋白纤维的变性及破坏，并降低皮肤弹性，促进皱纹的生成。即，持续性地暴露于紫外线的皮肤组织中会增加活性氧簇(ROS)的产生，而后者通过由表皮生长因子受体(growth factor receptor，EGF-R)，肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor(TNF)-receptor)等介导的信号传导系统来促进促炎细胞因子的生成。这些受体的活性化最终导致用于介导包含丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase，MAPK)的下游(downstream)信号传导的蛋白质活性化的连续性的磷酸化，最终，使如激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)、核因子κB(nuclear factorκB，NF-κB)等的转录因子活性化并诱导炎症反应，并且促进如基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)等的胶原蛋白降解酶(collagenase)的活性，从而使皮肤弹性减少并促进皱纹的生成。激活蛋白-1用于调节与细胞的生长及分化相关的诸多基因的表达，并且强烈调节一些基质金属蛋白酶的表达。众所周知，由激活蛋白-1来调节表达的基质金属蛋白酶中的基质金属蛋白酶-1为胶原酶1，并以1型和3型胶原蛋白作为基质。
另一方面，紫罗兰酮(ionone)为主要包含在覆盆子(Rubus idaeus，Raspberry，树莓)、黄胡萝卜(Daucus carota subsp.Sativus，Carrot，胡萝卜)、甜杏仁(Prunus dulcis，Almond，杏仁)、薄荷(Menta，Herb，香草)中的香气成分，主要产生花香。紫罗兰酮主要用作洗发剂、香皂、清洁用品、身体乳液、化妆品、沐浴乳、发胶的成分，并作为矮味剂来登载于韩国食品医药品安全厅(KFDA)及美国食品药品管理局(FDA)食品添加剂的数据库中，而且主要用于软饮料、冰淇淋、口香糖等。有关紫罗兰酮的生理活性的研究仅限于关于对人体有害的微生物菌的紫罗兰酮的很强的抗菌活性的唯一报道，对于其他生理活性完全无报道。
本发明人从副作用少的天然物质中研究开发抑制胶原蛋白降解酶的作用且促进胶原蛋白的合成而具有皱纹改善的效果的食品或化妆品材料的结果，确认紫罗兰酮(ionone)呈现出改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化的效果，并完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的化妆品组合物。
本发明的再一目的在于，提供具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的保健食品组合物。
本发明的另一目的在于，提供具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的药物或准药物组合物。
技术方案
本发明的目的在于，提供具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的化妆品组合物。
本发明的再一目的在于，提供具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的保健食品组合物。
本发明的另一目的在于，提供具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的药物或准药物组合物。
有益效果
本发明的包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的组合物的增强皮肤水分含量、减少皮肤水分蒸发量、增加前胶原蛋白分泌量、促进胶原蛋白生物合成、抑制胶原蛋白纤维损伤、抑制胶原蛋白纤维分解、抑制红斑及抑制皮肤表皮层的肥厚活性优秀，因此可有效利用于改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化。并且，本发明的紫罗兰酮为天然物质，因此对人体安全且副作用少，因此能够以多种方式用作化妆品、保健食品、药物或准药物等的材料。
附图说明
图1为示出以20mJ/cm2向人体皮肤成纤维细胞照射紫外线B(UVB)之后，将100μM的维生素C或α-紫罗兰酮处理24小时，然后通过酶联免疫吸附测定(ELISA)分析来测定前胶原蛋白分泌量的结果的图表(-紫外线B：未处理紫外线B的正常组，+紫外线B：处理紫外线B的对照组，IO：照射紫外线B之后，处理α紫罗兰酮的实验组，VitC：照射紫外线B之后，处理维生素C的对照组，IO+VitC：照射了紫外线B之后，一同处理α-紫罗兰酮和维生素C的实验组)。
图2为示出摄取了具有表1的组成的实验饮食的小鼠的体重增加量及饮食摄取量的图表，其中，图2的A部分：体重，图2的B部分：体重增加量，图2的C及D部分：饮食摄取量。
图3为示出摄取了具有表1的组成的实验饮食的小鼠的皮肤组织的图3的A部分的水分含量、图3的B部分的水分蒸发量、图3的C部分的弹性及图3的D部分的红斑指数的图表。
图4为示出摄取了具有表1的组成的实验饮食的各个小鼠的背部皮肤组织的照片。
图5为示出摄取了具有表1的组成的实验饮食的小鼠的背部皮肤组织的皱纹的形成程度的图5的A部分的照片及图5的B的图表。
图6为测定摄取了具有表1的组成的实验饮食的小鼠的皮肤厚度的图6的A部分的图表及图6的B部分的皮肤表皮层照片。
图7为观察摄取了具有表1的组成的实验饮食的小鼠的胶原蛋白纤维的量和形态变化的照片。
图8为示出利用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)在处理了α-紫罗兰酮的小裸鼠的背部组织测定胶原蛋白及基质金属蛋白酶基因的表达变化的结果。
具体实施方式
以下，进一步详细说明本发明。
如上所述，仅报道有紫罗兰酮对人体有害微生物菌呈现出很强的抗菌活性，对其他生理活性没有特别报道。
在这种背景条件下，本发明人确认了与皮肤健康相关的紫罗兰酮的新型活性，并开发了包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的化妆品组合物、保健食品组合物、药物及准药物组合物。
本发明所提供的组合物对增强皮肤水分含量、减少皮肤水分蒸发量、增加前胶原蛋白分泌量、促进胶原蛋白生物合成、抑制胶原蛋白纤维损伤、抑制胶原蛋白纤维分解、抑制红斑及抑制皮肤表皮层的肥厚活性优秀，因此可有效利用于改善皮肤皱纹，改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化。
因此，本发明提供包含紫罗兰酮或其化妆品学上可接受的盐作为有效成分的具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的化妆品组合物。
紫罗兰酮为酮(ketone)类化合物，结构式为C13H20O，并且分子量为192.3g/mol。紫罗兰酮总共具有3个异构体，根据分子结构分别被称为以下列化学式1、2及3表示的α紫罗兰酮(α-ionone)、β紫罗兰酮(β-ionone)及γ紫罗兰酮(γ-ionone)。α紫罗兰酮还被称为(3E)-4-(2，6，6-三甲基环己-2-烯-1-基)丁-3-烯-2-酮((3E)-4-(2，6，6-trimethylcyclohex-2-en-1-yl)but-3-en-2-one)、环柠檬叉丙酮(cyclocitrylideneacetone)、紫罗兰香酮(irisone)、紫罗兰酮(jonon)等。α紫罗兰酮为浅黄色的透明液体成分，熔点为-49℃，沸点为126-128℃。
化学式1
化学式2
化学式3
紫罗兰酮(ionone)为主要包含在覆盆子(Rubus idaeus，Raspberry，树莓)、黄胡萝卜(Daucus carota subsp.Sativus，Carrot，胡萝卜)、甜杏仁(Prunus dulcis，Almond，杏仁)、薄荷(Menta，Herb，香草)中的香气成分，主要产生花香。
本发明的紫罗兰酮的获得方法不作特别限定，可通过从含有上述紫罗兰酮的植物分离或利用公知的制备方法进行化学合成或使用市售品。
紫罗兰酮的可接受的每日摄入量(acceptable daily intake，ADI)值为0-0.1mg/kg(JECFA,Safety evaluation of certain food additives.WHO Food Additive Series42:335-352,1999)，半数致死量(LD50)值为2g/kg体重(body weight)，每日最大皮肤接触剂量为0.0002-0.331mg/kg/日。
并且，据报道，以32只大鼠为对象，以10mg/日的用量口服摄取紫罗兰酮8周时，未呈现出毒性，并且据另一研究中所报道，给72只的大鼠以3mg/鼠的用量溶解在油中两日一次口服摄取紫罗兰酮7周时，未呈现出毒性。
因此，以0.0002mg/kg至1500mg/kg，优选地，以0.1mg/kg至1000mg/kg来给药紫罗兰酮时毒性微小或无毒，因此，紫罗兰酮可在上述浓度范围内根据给药方法及给药目的以适当的浓度用于化妆品组合物、保健食品组合物、药物或准药物组合物等。
在本发明中，上述紫罗兰酮可无限制地包含α紫罗兰酮(α-ionone)、β紫罗兰酮(β-ionone)或γ紫罗兰酮(γ-ionone)，在具有与上述紫罗兰酮相同的功效的范围内，可包含紫罗兰酮水合物、紫罗兰酮衍生物等，并且可包含其的溶剂化物或立体异构体。
在本发明中，术语“改善皮肤皱纹”是指保持或加强与皮肤的皱纹及弹性相关的能力。皮肤真皮层的作为胶原纤维的胶原蛋白(collagen)和作为弹性纤维的弹性蛋白(elastin)为起到那种作用的主要蛋白质，并主管皮肤弹性，胶原蛋白的生物合成受到皮肤的内外影响。具体地，皮肤细胞因自然老化而细胞活性减少时胶原蛋白纤维减少或因外部因素如紫外线的过度照射或应激等生成的活性氧导致与蛋白质的硫醇基(thiol：-SH)反应来阻碍酶活性或者使胶原蛋白、弹性蛋白等的降解酶的表达增加来使皮肤的皱纹增加、弹性减少并使皮肤老化。
在本发明中，术语“化妆品学上可接受的盐”、“食品学上可接受的盐”、“药学上可接受的盐”或“其的盐”可以为由游离酸(free acid)形成的酸加成盐。酸加成盐可通过常规方法制备，例如，使化合物溶解于过量的酸性水溶液中，并利用与水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈沉淀该盐。并且，加热等摩尔量的化合物及水中的酸或醇(例如，乙二醇单甲醚)，接着，蒸发或干燥上述混合物或者可以对析出的盐进行抽滤。
上述游离酸可使用无机酸或有机酸。作为上述无机酸的非限制性例，可使用盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等，并且可将这些单独使用或混合两种以上使用。作为上述有机酸的非限制性例，可使用甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸(maleic acid)、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸(fumaric acid)、扁桃酸、丙酸(propionic acid)、柠檬酸(citric acid)、乳酸(lactic acid)、乙醇酸(glycollic acid)、葡萄糖酸(gluconicacid)、半乳糖醛酸(galacturonic acid)、谷氨酸、戊二酸(glutaric acid)、葡萄糖醛酸(glucuronic acid)、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等。可将这些单独使用或混合两种以上使用。
并且，上述紫罗兰酮可利用碱来制备化妆品学上或食品学上可接受的金属盐。碱金属盐或碱土金属盐可通过例如，将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，并过滤不溶性化合物盐之后，蒸发、干燥滤液而获得。优选地，尤其利用上述金属盐制备钠盐、钾盐或钙盐，但不限定于此。并且，与此对应的银盐可通过使碱金属盐或碱土金属盐与适当的银盐(例如，硝酸银)反应而获得。
除非另有说明，上述紫罗兰酮的盐均可包含能够存在于上述紫罗兰酮的化合物中的酸性基或碱性基的盐。例如，上述紫罗兰酮的盐可包含羟基的钠盐、钙盐及钾盐、氨基的其他化妆品学上可接受的盐可例举有氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、醋酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)及对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)等，并且可通过本发明所属技术领域中所周知的制备方法来制备。
本发明的化妆品组合物中，不特别限定紫罗兰酮或其化妆品学上可接受的盐的有效含量，可相对于组合物的总重量，包含0.0001重量百分比至20重量百分比。化妆品中小于0.0001重量百分比的紫罗兰酮或其盐因少量而不具有改善皱纹的效果，大于20重量百分比的紫罗兰酮或其盐可呈现出以往所周知的毒性。
在本发明一实施例中，向照射了紫外线的人体皮肤成纤维细胞进行α-紫罗兰酮处理时，确认了Ⅰ型前胶原C-肽(procollagen type IC-peptide，PIP)的分泌量与仅照射紫外线的对照细胞相比有所增加(图1)。
在本发明的再一实施例中，与紫外线照射一同，给裸鼠供给含有α-紫罗兰酮的表1的实验饮食10周，并测定了实验动物的皮肤水分含量、水分蒸发量、弹性、红斑指数、背部皮肤组织的皱纹、皮肤厚度变化、胶原纤维的量和形态变化及皮肤组织的1α1型、1α2型、3α1型胶原蛋白的表达和基质金属蛋白酶-1a、基质金属蛋白酶-1b、基质金属蛋白酶-3、基质金属蛋白酶-9基因表达。其结果，确认了α-紫罗兰酮使皮肤水分含量和弹性明显增加，并且使水分蒸发量和红斑指数明显减少(图3)。并且，α-紫罗兰酮使实验动物的背部皮肤组织皱纹得以改善(图4)，使皮肤皱纹面积、深度及长度明显减少，因此具有显著抑制皱纹生成的效果(图5)，并且还使因紫外线照射而变得肥厚的表皮层的厚度显著减少(图6)，并具有使胶原纤维的密度稠密且保持规律性排列的效果(图7)，使1α1型、1α2型及3α1型胶原蛋白的表达明显增加，使基质金属蛋白酶-1a、基质金属蛋白酶-1b、基质金属蛋白酶-3及基质金属蛋白酶-9的基因表达明显减少，从而使胶原蛋白蛋白质的合成增加且防止胶原蛋白纤维的分解，因此确认了可有效地抑制因紫外线照射引起的皱纹形成(图8)。
因此，本发明的包含紫罗兰酮或其盐的组合物可有效利用于提供改善皮肤皱纹、改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、改善皮肤皱纹、抑制红斑和/或改善皮肤光老化效果的功能性化妆品、保健食品、药物或准药物等的材料。
本发明中所使用的术语“化妆品组合物”为包含上述化合物的组合物，其剂型可以为任意形态。这种剂型的，例如，利用上述组合物制备而成的化妆品可以为乳膏类，如营养霜、眼霜、按摩霜、清洁霜；贴膜类；乳液类，如营养乳液；精华素类；化妆水类，如柔软化妆水、营养化妆水；粉类；粉底类；化妆品基料类等，为了实现本发明的目的，可制备成这种剂型中的任意形态并常规化，并不限定于上述例。并且，根据本发明的化妆品组合物中可通过常规的化妆品制备方法来进行剂型化。
具体地，本发明的化妆品可具有选自由润肤液、皮肤柔软剂、柔肤水、收敛剂、乳液、牛奶乳液、保湿乳液、营养乳液、按摩霜、营养霜、保湿霜、护手霜、精华素、贴膜、面膜、面膜纸、去角质剂、香皂、洗发剂、洁面剂、清洁乳液、清洁霜、身体乳液、身体清洁剂、润肤乳、粉饼、散粉及眼影组成的组中的一种剂型。
除了紫罗兰酮或其盐之外，本发明的化妆品组合物可包含赋形剂、载体等其他添加剂，可根据需要适当调配普通皮肤化妆品中所调配的普通成分。
具体地，本发明的化妆品组合物还可包含透皮渗透增强剂。本发明中所使用的术语-透皮渗透增强剂是指可使所需成分以高吸收率渗透至皮肤的血管细胞内的组合物。优选地，包含用于卵磷脂化妆品中的其他磷脂成分、脂质体成分等，但不限定于此。
并且，作为油态成分，主要可使用的油为选自由植物油、矿物油、硅油及合成油中的一种以上。更具体地，可使用矿物油、环甲硅油、角鲨烷、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯、橄榄油、葡萄籽油、澳洲坚果油、辛酸甘油酯、蓖麻油、异壬酸乙基己酯、聚二甲基硅氧烷、环戊硅氧烷、葵花籽油等。
并且，为了增强乳化能力，可添加0.1重量百分比至5重量百分比的表面活性剂、高级醇等。这种表面活性剂可使用如非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、阳性表面活性剂、磷脂等的常规的表面活性剂，具体地，可使用去水山梨糖醇单油酸酯-去水山梨糖醇二油酸酯、聚山梨醇酯60、硬脂酸甘油酯、亲油型硬脂酸甘油酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯、鲸蜡醇磷酸酯、脱水山梨糖醇硬脂酸酯/蔗糖椰子油、硬脂酸甘油酯/聚乙二醇-100硬脂酸、鲸蜡硬脂醇聚醚-6橄榄油酯、花生醇/苯乙醇/花生醇葡糖苷、聚丙二醇-26-丁醇聚醚-26/聚乙二醇-40氢化蓖麻油等。高级醇可单独或混合一种以上使用如十六醇、硬脂醇、辛基十二醇、异硬脂醇等的碳数为12至20的醇。
为了调节水相的粘度或硬度，水相成分还可添加入0.001重量百分比至5重量百分比的如卡波姆、黄原胶、膨润土、硅酸铝镁、纤维素胶、糊精棕榈酸酯等的一种以上的增稠剂。
并且，根据需要，本发明的化妆品组合物中还可添加如高级脂肪酸、维生素等的药效成分及防晒霜；抗氧化剂，如丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、异抗坏血酸、醋酸生育酚、丁基化羟基甲苯等；防腐剂，如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯氧乙醇、咪唑烷基脲、氯酚甘油醚等；着色剂；pH调节剂，如三乙醇胺、柠檬酸、柠檬酸、柠檬酸钠、苹果酸、苹果酸钠、富马酸、富马酸钠、琥珀酸、琥珀酸钠、氢氧化钠、磷酸一氢钠等；保湿剂，如甘油、山梨糖醇、丙二醇、丁二醇、己二醇、双甘油、甜菜碱、甘油聚醚-26、甲基葡糖醇聚醚-20等；润滑剂等成分。
并且，本发明的化妆品组合物还包含可辅助性地向皮肤提供所需营养成分的物质，优选地，可包含佐剂，上述佐剂包括但不限于天然香料、化妆品香料或韩方药材。
并且，本发明的化妆品组合物还可包含皮肤皱纹改善成分或增强皮肤弹性成分。其具体的皮肤皱纹改善成分或增强皮肤弹性成分可以为选自由维生素C、视黄酸、转化生长因子(TGF)、源自动物胎盘的蛋白质、桦木酸及小球藻提取物组成的组中的一种以上，最优选地，可以为维生素C。
在本发明一实施例中，当向照射了紫外线的人体皮肤成纤维细胞中将α-紫罗兰酮与维生素C一同进行处理时，与单独处理α-紫罗兰酮或维生素C的情况相比，测定出更高的胶原蛋白量，因此确认了呈现出提高效果(图1)。
本发明还提供包含紫罗兰酮或其食品学上可接受的盐作为有效成分的具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的保健食品组合物。
关于上述“紫罗兰酮”及“其的食品学上可接受的盐”的说明与上述说明相同。
在本发明中，术语“保健食品”是指利用具有有利于人体的功能性的原料或成分来制备及加工成片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液态及丸等的形态的食品。在这里，所谓“功能性”意味着获得对人体的结构及功能有利于如调节营养成分或生理作用等的保健用途的效果。本发明的保健食品可通过本发明所属技术领域中的常规使用方法来制备，并且制备时，可添加本发明所属技术领域中常规添加的原料及成分来制备。并且，只要是上述保健食品的剂型或认定为保健食品的剂型即可不受限制地制备。本发明的保健食品组合物与普通药品不同，以食品为原料，因此具有不存在长期服用药品时有可能产生的副作用等的优点，并且便携性优秀，可作为用于增强改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的佐剂摄取。
本发明的保健食品组合物可以为制备成选自由片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、液态的溶液及丸剂组成的组中的一种剂型。
根据本发明的保健食品组合物可包含紫罗兰酮作为有效成分，并以粉剂、液剂、片剂、软胶囊剂、颗粒剂、茶袋、速溶茶或饮料等的形态来进行剂型化。作为有效成分的紫罗兰酮的含量可根据其使用目的(预防或改善用)来适当决定。通常，含在保健食品组合物中的紫罗兰酮的量能够以食品的总重量的0.1重量百分比至90重量百分比来进行添加。然而，在以健康及卫生为目的或以健康调理为目的的长期摄取的情况下，上述量可以为上述范围以下。并且，优选地，除了紫罗兰酮之外，在不损伤本发明中作为目的的主要效果的范围内，根据本发明的保健食品组合物还可包含能够提高主要效果的其他成分，例如，维生素C等的用于改善皱纹的化合物或绿茶提取物、桑树提取物、甘草提取物、桑提取物、槟榔提取物、美黄岑提取物、山参提取物等的天然物质。
以如上所述的形态剂型化的保健食品组合物可直接添加于食品中或与其他食品或食品成分一同使用，可根据常规方法适当使用。作为食品的例，具有饮料、肉类、香肠、面包、饼干、年糕、巧克力、糖、零食、糖果、比萨饼、拉面、其他面条、口香糖、包括冰淇淋类的乳制品、各种汤、饮料、酒精饮料及维生素复合剂、乳制品及乳加工品等，在常规含义上的保健食品均包括。
本发明的保健食品组合物为饮料的情况下，以所指定的比例包含紫罗兰酮来作为必要成分，对于其他的以制备饮料作为目的而使用的其他成分无特别限定，可与普通饮料相同地包含各种香味剂或天然碳水化合物等作为添加成分。上述的天然碳水化合物的一例为单糖，例如，葡萄糖、果糖等；二糖，例如，麦芽糖、蔗糖等；以及多糖，例如，糊精、环糊精等的常规的糖及木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等的糖醇。除了上述的之外的香味剂，可使用天然香味剂及合成香味剂等。上述天然碳水化合物的比例通常为每100ml的本发明的组合物约1g至20g，优选地，约为5g至12g。
并且，本发明的保健食品组合物可包含各种营养剂、维生素、矿物质(电解质)、合成调味剂及天然调味剂等的调味剂、着色剂及加重剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、用于碳酸饮料的碳酸化剂等。此外，本发明的本发明的食品组合物可包含用于制备天然水果汁及水果汁饮料及蔬菜饮料的果肉。这种成分可单独地或组合使用。这种添加剂的比例不太重要，但通常每100重量份的本发明的紫罗兰酮约在0.1重量份至20重量份的范围进行选择。
本发明还提供包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的准药物或药物组合物。
对上述“紫罗兰酮”及“其盐”的说明如上所述。
当将本发明的紫罗兰酮或其药学上可接受的盐用作药物时，还可包含1种以上的呈现相同或相似的功能的有效成分。例如，可包含公知的皮肤皱纹改善成分或增强弹性成分。当额外地包含皮肤皱纹改善成分及增强弹性成分时，本发明的组合物的皱纹改善及弹性增强效果可进一步得以增强。当添加上述成分时，可考虑伴随着复合使用的皮肤安全性、剂型化的简便性、有效成分的稳定性。在本发明一实施例中，上述药物组合物为本发明所属技术领域中所公知的皱纹改善成分，并且还可包含选自由维生素C、视黄酸、转化生长因子、源自动物胎盘的蛋白质、桦木酸及小球藻提取物组成的组中的1种以上的皮肤皱纹改善成分。相对于组合物的总重量，额外的改善皮肤皱纹成分可包含0.0001重量百分比至10重量百分比，上述含量范围可根据胶原蛋白合成促进活性/皮肤安全性、上述化学式1的化合物的剂型化时的简便性等的因素而进行调节。
并且，本发明的皮肤皱纹改善及弹性增强用药物组合物在药学方面上还可包含可接受的载体。
药学上可接受的载体可包含缓冲液、注射用无菌水、普通生理盐水或磷酸盐缓冲盐水、蔗糖、组氨酸、盐及聚山梨醇酯等的各成分。
本发明的药物组合物可通过口服或非口服来进行给药，通常药物制剂的形态，例如，临床给药时能够以口服及非口服的各种剂型进行给药，但在制剂化的情况下，可利用通常所使用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等的稀释剂或赋形剂来进行调剂。
用于口服给药的固形制剂中包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固形制剂可通过向本发明的药物组合物中混合至少1种赋形剂，例如，淀粉、碳酸钙(Calciumcarbonate)、蔗糖(Sucrose)或乳糖(Lactose)、明胶等来进行调剂。
除了单纯的赋形剂之外，还使用如硬脂酸镁滑石粉等的润滑剂。用于口服的液体制剂包括悬浮剂、内用液剂、乳剂、糖浆等，除了作为常用的单纯稀释剂的水、液体石蜡之外，还可包含各种赋形剂，例如，润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。
用于非口服给药的制剂中包含灭菌水溶液、非水性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂及栓剂。作为非水性溶剂、悬浮溶剂，可使用丙二醇(Propyleneglycol)、聚乙二醇、橄榄油等的植物油、可注射的酯如油酸乙酯等。作为栓剂的基质，可使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可油、月桂酸油、甘油明胶等。
当包含有效量的紫罗兰酮或其药学上可接受的盐时，优选地，本发明的药物组合物可提供改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹或改善皮肤光老化效果。在本发明中，所谓“有效量”是指可抑制或防止皮肤的皱纹生成或缓解已生成的皱纹的化合物量。包含于本发明的组合物中的紫罗兰酮或其药学上可接受的盐的有效量可根据组合物产品化的形态、上述化合物适用于皮肤的方法及滞留于皮肤中的时间等而不同。例如，当上述组合物被产品化为用于皮肤的皱纹生成、弹性减少、黑斑等的皮肤科治疗的药物时，与通常被产品化为适用于皮肤的化妆品的情况相比，能够以高浓度包含紫罗兰酮或其药学上可接受的盐。
本发明中所使用的术语“准药物”是指在以诊断、治疗、改善、减轻、处置或预防人或动物的疾病为目的来使用的物品当中，比药物的作用更为轻微的物品，例如，根据药师法，所谓准药物是指除了用作药物的用途的物品，并包含人·动物的疾病治疗或预防中所使用的产品且对人体的作用轻微或不直接起到作用的产品等。
本发明的准药物组合物以改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化为目的来使用，在其剂型方面上，无特别限定，并且可以为例如，柔软化妆水、营养化妆水、按摩霜、营养霜、贴膜、面膜，面膜纸、凝胶或具有皮肤粘结型化妆品的剂型的化妆品组合物，并且，可以为如乳液、软膏、凝胶、霜剂、贴剂或喷雾剂等的经皮给药型剂型。
并且，在各个剂型方面，准药物组合物可与根据其他准药物的剂型或使用目来任意选择另一种成分并进行调配。有效成分的混合量根据使用目的(抑制或缓解)来适当决定。可使用例如，增稠剂、稳定剂、增溶剂、维生素、颜料及香料等的常规佐剂及载体等。
优选地，以准药物组合物的总重量为基准，本发明的紫罗兰酮或其盐的含量分别为0.0001重量百分比至20重量百分比。当超过20重量百分比时，制备组合物时颜色及稳定性降低，当小于0.0001％时，其作用效果微乎其微。
并且，在各个剂型的准药物组合物中，本发明所属技术领域的普通技术人员可简单地将上述的必要成分以外的其他成分可根据剂型或使用目的等来进行选定及调配。
以下，通过实施例来进一步详细地说明本发明。这些实施例仅用于例示本发明，本发明的范围不应受这些实施例的限制，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员而言是显而易见的。
实施例
1.利用人体皮肤成纤维细胞的α-紫罗兰酮的皱纹改善功效
1-1.实验方法
1)细胞培养
使用了从美国典型微生物菌种保藏中心(ATCC，马纳萨斯(Manassas)，费吉尼亚州(VA)，美国(USA))购入的人体皮肤成纤维细胞(primary dermalfibroblast，nor mal，human，neonatal，ATCC No.PCS-201-010)。利用成纤维细胞生长培养基(fibroblastgrowthmedium，德国Promo Cell公司出品，海德堡(Heidelberg))，将所购入的细胞在37℃，5％CO2培养箱中培养并用于实验。
2)Ⅰ型前胶原C-肽(Procollagen Type IC-peptide，PIP)浓度测定
为了研究胶原蛋白生物合成性能，将人成纤维细胞以1.0×106细胞/孔分注于12孔板(well-plate)中，并分别添加100μM浓度的α-紫罗兰酮和维生素C之后，在CO2培养箱中培养24小时。去除各孔的培养基之后，用磷酸缓冲盐溶液(PBS)清洗1次，再放入1ml的磷酸缓冲盐溶液之后，以20mJ/cm2的条件照射了紫外线B(ultraviolet B，UVB)。将各孔的磷酸缓冲盐溶液重新替换为培养基并培养24小时之后，利用前胶原C肽EIA试剂盒(procollagentype C-peptide EIAkit，宝生物工程株式会社(Takara Bio)出品，日本(Japan))测定了通过培养基分泌的前胶原蛋白量。将包含在胶原蛋白测定试剂盒中的标准溶液按照各浓度稀释，并在450nm测定吸光度之后，制成标准浓度曲线，并计算出了胶原蛋白生成量。
1-2.实验结果
1)前胶原蛋白分泌量变化
作为构成皮肤的主要蛋白质的胶原蛋白在存在于皮肤真皮中的成纤维细胞中合成为前胶原蛋白的形态之后，分泌到细胞外基质。分泌到细胞外基质的前胶原蛋白因存在于细胞表面的前胶原肽酶(procollagen peptidase)而C-末端被分解，并形成为活性型胶原蛋白，因此当测定C肽(C-peptide)含量时，可测定活性化的胶原蛋白含量。图1的各个值表示从3个独立的孔测定3次的平均值(means)±平均数标准误差(SEM)。以其他字母表示的平均值呈现出统计显着性(p<0.05)。
向人体皮肤成纤维细胞将药物与紫外线照射一同进行处理，并测定分泌到细胞外基质的前胶原蛋白、Ⅰ型前胶原C-肽(PIP)量的结果，照射了紫外线的对照细胞(+紫外线B)相比于正常细胞(-紫外线B)前胶原蛋白分泌量显著减少，与紫外线照射一同处理了α-紫罗兰酮的细胞(IO)相比于仅照射紫外线的对照细胞(+紫外线B)胶原蛋白量明显增加了37％。另一方面，将α-紫罗兰酮与维生素C一同处理的细胞(IO+VitC)相比于紫外线照射对照细胞(+紫外线B)胶原蛋白量明显增加了64％，这与单独处理维生素C(+37％)或α-紫罗兰酮(+37％)的细胞中所观察到的胶原蛋白量相比，为更高的数值(图1)。将这种结果代入科比(Colby)公式时，可确认到一同处理α-紫罗兰酮和维生素C的情况呈现出提高效果。因此，可知，α-紫罗兰酮使人体皮肤成纤维细胞中活性化的胶原蛋白量增加，并且这种胶原蛋白增加效果在与维生素C一同使用时更为有效。
实施例2.利用小鼠的α-紫罗兰酮的改善皮肤皱纹、保湿及弹性增强功效评估
2-1.实验方法
1)实验饮食的制备、实验动物的饲养及紫外线照射
本实施例中使用的5周龄雌性白化裸鼠(Skh-1)购自韩国奥科生物(OrientbioInc.，京畿道(Gyeonggi-do)，韩国(Korea))并用固体饲料经过了1周的适应期。实验动物分为4组，每组各分配5只来用于实验。所用实验组被分为未照射紫外线的正常对照组(-紫外线B)、紫外线照射组(+紫外线B)、与紫外线照射一同摄取α-紫罗兰酮(αIO)或维生素C(VitC)的组。饲养期间自由摄取饲料和水，温度保持为22±1℃，湿度保持为60±5％，每日将光周期和暗周期调节为12小时。
-紫外线B组和+紫外线B组摄取了基于AIN-93啮齿动物的饮食成分(AIN-93rodent饮食，Ree ves，PG et al.，J Nutr，123：1939-1951，1993)来调制的片剂饮食，αIO组的AIN-93片剂饮食中添加0.2％的α-紫罗兰酮(Sigma-Aldrich)，并且VitC组的AIN-93片剂饮食中添加0.2％的维生素C(Sigma-Aldrich)而制备的饮食供给了10周。详细的实验饮食的组成如下列表1所示。饮食在每日上午10～11点之间与水一同供给，并且每日测定了饮食摄取量。
表1
实验饮食组成表
在实验饲养期间，每周3次向裸鼠的背部照射了紫外线B(ultraviolet B)，紫外线照射量在第一周以73mJ/cm2照射，在第二周以146mJ/cm2照射，在第三周至第十周以219mJ/cm2照射。饲养期间每周测定了体重及皮肤厚度，在背部皮肤部位拍摄了照片。皮肤厚度利用数字微型卡尺(马拉松钟表有限公司(Marathon Watch Company Ltd)出品，安大略(Ontario)，加拿大(Canada))来在裸鼠的臀部进行了测定。测定时所使用的卡尺可测定至0.01mm，并且具有可向厚度施加规定力的调节功能，因此可在施加相同的力的状态下测定皮肤的厚度。
在实验饲养最后一日，将实验动物禁食6小时并麻醉，在此状态下采集了血液和背部皮肤组织。血液试样用注射器在腹锁骨下静脉采集并置于涂敷有乙二胺四乙酸(EDTA)的试管中，在2000×g离心分离15分钟之后，分离血浆并在-70℃冷冻储存直至分析。将背部皮肤组织的一部分立即存储于-70℃冷冻室，然后用于分子生物学检验，一部分固定于10％福尔马林溶液中用于免疫组织化学染色。
2)皮肤保湿、弹性及红斑指数的测定
实验动物的皮肤水分含量，水分蒸发量，弹性及红斑指数的测定分别利用皮肤水分测试仪皮肤水分流失测试仪皮肤弹性测试仪皮肤黑色素和血红素测试仪(德国CKElectronicsgmbH公司出品)在实验结束日测定了1次。测定时，记录了轻轻按压实验动物等的规定部分时所呈现出的数据。
3)背部皮肤组织的皱纹测定
对紫外线照射10周的裸鼠的皮肤用硅橡胶制作了模拟板来测定了皱纹的形成程度。在裸鼠的背部附着具有直径为1cm的圆形孔的圆盘之后，混合模拟板制造用试剂并薄薄地铺在裸鼠的背部，待完全干燥之后小心翼翼地剥离圆盘，以此制造了模拟板。模拟板的制造在温度为20～23℃且湿度为45～50％的恒温恒湿状态下进行，并且使用了模拟板制造用硅橡胶印模材料(Epigem公司出品，首尔(Seoul)，韩国(Korea))。所制造的模拟板的分析利用计算机图像分析仪(Visioline VL650，德国CK electronicgmbH公司出品，德国(Germany))来分析了皱纹的总面积(total wrinkle area)、最大皱纹深度(max wrinkledepth)、皱纹平均深度(mean depth)及平均长度(mean length)等的4种皱纹指标项目。
4)皮肤组织的免疫组织化学染色
摘除裸鼠的背部皮肤组织并固定在10％福尔马林之后，委托韩国清友公司(CFC，京畿道，韩国)将苏木精和伊红(Hema toxylin and eosin，H&E)和马松三色(Masson'strichrome，M&T)染色之后，利用光学显微镜(IX71，奥林巴斯(Olympus)出品，日本(JPN))观察，然后利用数码相机(digital camera，DP71，奥林巴斯(Olympus)出品，日本(JPN))拍摄了照片。
5)逆转录-聚合酶链反应表达分析
每0.1g的背部皮肤组织添加1ml的Trizol溶液来粉碎组织之后，在4℃，12,000×g条件下离心分离10分钟。将上清液移向新的试管之后，添加200μl氯仿(chloroform)，进行了涡旋混合(vortex)。将此过程重复两次之后，将上清液移入新的试管，然后以1：1的比例添加了异丙醇(isoprophanol)和上清液。用力摇晃10次之后在室温下放置15分钟，然后在12,000×g，4℃条件下离心分离10分钟，然后去除上清液，向残留的沉淀物中添加70％的乙醇(ethanol)1ml，然后在7,500×g，4℃条件下离心分离了5分钟。去除乙醇之后，将放置有核糖核酸(RNA)沉淀物的试管在室温下干燥15分钟，利用无核酸酶水(nuclease freewater)来溶解了核糖核酸颗粒(RNApellet)。利用紫外/可见光分光光度计(UV/VISspectrophotometer，美国贝克曼库尔特公司(Beckman coulter)出品，DU730)在260nm及280nm的波长测定提取的核糖核酸试样的浓度，并进行琼脂糖凝胶电泳(agarosegelelectrophoresis)确认了核糖核酸试样的完整性(integrity)。
以从背部皮肤组织提取的核糖核酸试样为对象，利用寡聚胸腺嘧啶引物(oligodT primer)和上标逆转录酶(superscript reverse transcriptase，GIBCO BRL，盖瑟斯堡(Gaithersburg)，马里兰州(MD)，美国(USA))来进行反转录(reverse transcription)，从而合成了互补脱氧核糖核酸(cDNA)。将通过反转录(Reverse transcription)取得的互补脱氧核糖核酸作为模板(template)，将待扩增的基因互补脱氧核糖核酸的5'和3'侧翼序列(flanking sequence)用作引物(primer)来进行聚合酶链式反应(PCR)，此时所使用的引物序列(primer sequence)为如表2中所示。将1μl的所扩增的聚合酶链式反应产物在1％琼脂糖凝胶(agarosegel)中电泳并确认了脱氧核糖核酸条带(DNA band)。
表2
用于逆转录-聚合酶链反应表达的引物序列
2-2.实验结果
1)裸鼠的体重及饮食摄取量
紫外线照射，α-紫罗兰酮及维生素C的摄取未对裸鼠小鼠的体重及饮食摄取量产生显著的影响(图2)。图2的多个值为5只小鼠的平均值±平均数标准误差。
2)紫外线照射的裸鼠皮肤组织的水分量、弹性及红斑指数的变化
受到紫外线照射10周的+紫外线B对照组与未受到紫外线照射的正常组(-紫外线B)相比，皮肤组织的水分含量及弹性明显减少，另一方面，水分蒸发量及红斑指数明显增加(图3)。并且确认了在摄取了α-紫罗兰酮的组(IO)的情况下，尽管受到了相同强度的紫外线(UV)照射，但与+紫外线B对照组相比，水分含量及弹性分别明显增加了78％及77％，水分蒸发量及红斑指数分别明显减少了46％及26％。这种α-紫罗兰酮的水分含量及弹性增强功效、红斑指数改善功效与因维生素引起的效果相似(图3)。图3的多个值为5只小鼠的平均值±平均数标准误差，柱(bar)上的字母表示邓肯多差距试验(Duncan's multiple rangetest)所伴随的单因素方差分析(one-way ANOVA)引起的显著差异(p<0.05)。
3)紫外线照射的裸鼠的皮肤皱纹生成变化
为了评估α-紫罗兰酮摄取对皮肤皱纹的形成程度所带来的影响，拍摄了实验动物的背部皮肤部位的照片。受到紫外线B的照射10周的+紫外线B对照组与未受到紫外线照射的正常组(-紫外线B)相比，可从肉眼观察到与多数的又粗且陷得又深的皱纹一同产生的细纹，在α-紫罗兰酮摄取组的情况下，与+紫外线B对照组相比，皱纹的粗度和深度显著降低，因此可确认了与从未受到紫外线照射的-紫外线B组观察到的皮肤状态相似的改善(图4)。
从受到紫外线照射10周的裸鼠的背部皮肤用硅橡胶制造模拟板并测定了皱纹的形成程度，其结果，+紫外线B对照组与未受到紫外线照射的正常组(-紫外线B)相比，可观察到与又粗且陷得又深的皱纹一同产生的细纹，α-紫罗兰酮摄取组尽管受到了相同强度的紫外线的照射，但与+紫外线B对照组相比，深陷的皱纹几乎消失等，皱纹的粗度和深度明显得以改善(图5A)。在利用计算机图像分析仪来在模拟板中将皱纹形成程度进行数据化的结果中，在α-紫罗兰酮的组的情况下，与+紫外线B组相比，总皱纹面积明显减少了60％，最大皱纹深度明显减少了49％，平均皱纹深度明显减少了39％以及平均皱纹长度明显减少了68％，这种α-紫罗兰酮的皱纹改善功效与在维生素C中所观察到的皱纹改善功效相似(图5B)。图5B的多个值为5只小鼠的平均值±平均数标准误差，棒(bar)上的字母表示邓肯多差距试验所伴随的单因素方差分析所引起的现出差异(p<0.05)。因此，α-紫罗兰酮的摄取具有显著抑制因紫外线照射引起的皱纹生成。
4)紫外线照射的裸鼠的皮肤厚度变化
当进行因紫外线等导致的光老化时，为了保护皮肤真皮层，角质层的形成增加且皮肤变厚，因此所谓因紫外线照射而皮肤表皮层的厚度变厚意味着因光老化所引起的皮肤损伤也大(Gail J Molecular mechanism of skin ageing Mech Ageing Dev 123：801-810，2002)。
实验饲养最后一日，利用数字微型卡尺来测定背部皮肤的厚度的结果，+紫外线B对照组与未受到紫外线照射的正常组(-紫外线B)相比，皮肤厚度明显增加，并且摄取了α-紫罗兰酮的组与+紫外线B对照组相比，皮肤厚度明显减少19％(图6A)。图6A的多个值为5只小鼠的平均值±平均数标准误差，柱(bar)上的字母表示邓肯多差距试验所伴随的单因素方差分析引起的显著差异(p<0.05)。
通过皮肤组织的苏木精和伊红染色并观察裸鼠的皮肤表皮层厚度的结果中也观察到了+紫外线B对照组与未受到紫外线照射的正常组(-紫外线B)相比皮肤表皮层变得肥厚的情况，另一方面，在IO组的情况下，因紫外线照射而导致肥厚的表皮层的厚度显著减少(图6B)。
5)紫外线照射的裸鼠的真皮层内胶原纤维(collagen fiber)的量和形态变化
在因紫外线照射而导致进行了光老化的皮肤的情况下，表皮-真皮结合部位的胶原纤维网受损，因此胶原纤维的量和形态被用作皮肤的光老化指标(Varani et al."Inhibition of type I procollagen synthesis by damaged collagen in photoagedskin and by collagenase-degraded collagen in vitro."The American journal ofpathology 158:931-942,2001)。对受到紫外线照射的裸鼠的皮肤组织进行马松三色染色之后观察胶原纤维(collagen fibers)染色程度的结果，-紫外线B组的表皮底部的真皮层中观察到了被苯胺蓝(aniline blue)强染的胶原纤维，但照射了紫外线B10周的+紫外线B组的胶原纤维被苯胺蓝弱染色。在既照射紫外线B10周又摄取了α-紫罗兰酮的小鼠的情况下，与仅照射了紫外线的对照组相比，真皮层胶原纤维的密度相对更稠密，排列更具规律性，由苯胺蓝引起的染色程度也更强，从而呈现了接近正常组(-紫外线B)的状态(图7)。
6)紫外线照射的裸鼠皮肤组织的基因表达变化
1型及3型胶原蛋白为形成真皮层的细胞间质构成成分的蛋白质，尤其，1型胶原蛋白为存在于皮肤结缔组织中的细胞外基质蛋白质中以最多量存在。另一方面，用于促进胶原蛋白分解的基质金属蛋白酶在哺乳类中以23种类型存在，其中，因紫外线而增加的基质金属蛋白酶类型为1、3及9，这三种类型的基质金属蛋白酶为分解1型及3型胶原蛋白的酶。已知在基质金属蛋白酶-1的情况下，用于切割胶原蛋白纤维的中间，而基质金属蛋白酶-3、基质金属蛋白酶-9用于对所切断的胶原蛋白纤维进行进一步细分化的切割(Quan T.etal.Elevated matrix metalloproteinases and collagen fragmentation inphotodamaged human skin:impact of altered extracellular matrixmicroenvironment on dermal fibroblast function.J Investigative Dermatology,133:1362，2013；Kondo S.The roles of cytokines in photoaging.J DermatologicalScience 23:S30-S36，2000)。
将皮肤组织作为对象，来通过逆转录-聚合酶链反应表达分析对基因表达变化进行评估的结果如下，即，在+紫外线B对照组的情况下，与未受到紫外线照射的正常组(-紫外线B)相比，皮肤组织的胶原蛋白1α1型及α2型，以及胶原蛋白3α1型的表达明显减少，基质金属蛋白酶-1a及-1b、基质金属蛋白酶-3以及基质金属蛋白酶-9的基因表达明显增加。另一方面，在α-紫罗兰酮摄取组的情况下，与+紫外线B对照组相比，胶原蛋白1α1型及α2型以及胶原蛋白3α1型的表达明显增加，基质金属蛋白酶-1a及-1b、基质金属蛋白酶-3以及基质金属蛋白酶-9的基因表达明显减少(图8)。因此，判断为α-紫罗兰酮使皮肤组织的胶原蛋白蛋白质合成增加，并阻碍胶原蛋白纤维的分解，从而抑制因紫外线照射引起的皱纹形成。
以上的结果提示了α-紫罗兰酮具有可预防或缓解因紫外线引起的皮肤皱纹的效果，这表示今后可有效利用于功能性化妆品、保健食品、药物或准药物的材料。
实施例3.改善皮肤皱纹、皮肤刺激及去除皮肤角质的官能试验
3-1.含有α-紫罗兰酮的营养霜剂(实验例1)和不含α-紫罗兰酮的营养霜剂(比较 例1)的制备
表3
在上述表3的以各个成分序号区别的成分中，首先，在70℃温度下加热溶解成分1至8之后，在使成分9至13溶解分散于成分14并加热至70℃的溶液之中进行乳化。然后，上述乳化物冷却至56℃的温度，之后添加溶解于分注的成分9中的成分15并搅拌，在室温下冷却，以此完成了制备。
相对于上述实验例1的比较例1被设定为除了作为成分15的α-紫罗兰酮以外的其余成分构成或制备方法均以相同的方法进行制备。
3-2.皱纹改善效果及皮肤刺激的官能试验
为了评估根据本发明的化妆品组合物的皮肤皱纹改善效果及皮肤刺激，利用在上述表3的实验例1及比较例1中所制备的营养霜来进行了官能试验。
具体地，当分别将表3中所记载的实验例1及比较例1的剂型的营养霜涂敷于皮肤时，为了测定皮肤的皱纹改善效果，使20名的20岁年龄段至50年龄段的女性在脸部左侧部分1日1次持续使用12周的表3的实验例1的营养霜(试验组)，在脸部右侧部分1日1次持续使用12周的表3的比较例1的营养霜(对照组)。
在官能试验中，以比较例的营养霜为基准，对于皮肤的皱纹改善效果项目相对评估了实验例1的营养霜所呈现的皱纹改善效果，对于皮肤刺激的官能评估进行了皮肤的瘙痒、刺痛及红斑等的现象的评估。评估基于非常优秀(5分)、优秀(4分)、普通(3分)、不好(2分)、非常不好(1分)的五分制标准来进行，并将其结果在下列表4中示出。表4中皮肤刺激的分数越高，表示皮肤刺激越小。
表4
如上述表4中所示，对于含有α-紫罗兰酮的实验例1的营养霜剂剂型的皮肤刺激评估分数以4.35分被评估为非常良好，皮肤刺激程度类似于得到4.4分的比较例1的营养霜剂剂型低，因此可确认出皮肤安全性优秀。
并且，相比于比较例1的营养霜剂剂型，含有α-紫罗兰酮的实验例1的营养霜剂剂型的相对性改善皮肤皱纹效果由4.5分的评估分数可知皱纹改善程度也非常优秀。
因此，包含本发明的紫罗兰酮或其化妆品学上可接受的盐作为有效成分的化妆品组合物不具有皮肤副作用，并且改善皮肤皱纹效果、胶原蛋白蛋白质的合成增加及胶原蛋白纤维的分解阻碍的效果优秀，因此在皮肤皱纹改善方面上是出色的。
3-3.皮肤保湿力增加测定试验
但分别将上述表3中所记载的实验例1及比较例1的剂型的营养霜涂敷于皮肤时，为了测定皮肤的水分保留能力，使20名的20岁年龄段至50年龄段的女性在脸部左侧部分以充分的量轻柔地按摩涂敷表3的实验例1的营养霜(试验组)，在脸部右侧部分以充分的量轻柔地按摩涂敷表3的比较例1的营养霜(对照组)。均匀地按摩约1分钟。
皮肤水分量的测定为在涂敷前的室内温度25℃及相对湿度45％的恒温恒湿室中利用水分含量测定仪测定了皮肤水分量，将上述表3的实验例1及比较例1的剂型分别涂敷于脸部的左侧及右侧之后经过10分钟的休息并测定了涂敷12小时后及涂敷24小时后的皮肤水分量。测定设备使用了通过测定基于皮肤的水分含量的皮肤的电容来测定保湿能力的水分含量测定仪(coneometer；CM820，CK(Courage Khazaka electronicgmbH)公司出品，德国(Germany))来测定了皮肤水分量。水分含量测定仪将存在于皮肤的表皮内的水分的量利用传感器来测定水分的离子程度之后，通过将其进行数据化并计算水分的量来测定保湿能力，测定方法如下。
1)将水分含量测定仪的探针放置于待测定的皮肤部位。
2)将探针按向皮肤并通过传感器使皮肤的电容(capacitance)数据化并表示在屏幕。
3)改变测定部位，重复测定。
4)测定一次之后，利用无尘擦拭纸之类的纸巾擦拭传感器之后，再次测定。
测定值以平均值的形式示于下列表5中。
表5
如上述结果中所示，在涂敷比较例1的营养霜剂的情况下，涂敷12小时后皮肤水分量增加一定程度，但经过24小时之后返回到与涂敷前的状态相似水平。反之，在涂敷含有α-紫罗兰酮的实验例1的营养霜剂的情况下，保湿能力持续24小时以上，皮肤水分量的增加效果也高于比较例1。
3-4.去除皮肤角质效果试验
当分别将上述表3中所记载的实验例1及比较例1的剂型的营养霜涂敷于皮肤上时，为了测定皮肤角质去除效果，使20名的20岁年龄段至50年龄段的女性在脸部左侧部分以充分的量轻柔地按摩涂敷表3的实验例1的营养霜(试验组)，在脸部右侧部分以充分的量轻柔地按摩涂敷表3的比较例1的营养霜(对照组)。均匀地按摩约1分钟。
皮肤角质的量的测定为在涂敷前室内温度25℃及相对湿度45％的恒温恒湿室中利用Charm view(Moritex公司出品，日本(Japan))来测定了初始皮肤角质的量，分别将上述表3的实验例1及比较例1的剂型涂敷于脸部左侧及右侧之后，测定24小时后的皮肤角质的量，并计算了皮肤角质减少量。将各个值以平均值的形式示于下列表6中。
表6
如上述的结果所示，可确认与不含有α-紫罗兰酮的比较例1的营养霜剂相比，含有α-紫罗兰酮的实验例1的营养霜剂的皮肤角质减少效果更优秀。随着向皮肤赋予保湿效果，角质的量减少，如在上述实施例3-3所证实，可判断出实验例1的营养霜剂因优秀的水分保留功能而比比较例1的营养霜剂呈现出更优秀的皮肤角质减少效果。
制备例1：化妆品的制备
1-1.柔软化妆水的制备
以下列表7的组成制备了含有α-紫罗兰酮的柔软化妆水。
表7
组成 制备例1-1(重量百分比)
α-紫罗兰酮 0.1
乙醇 10.0
聚氧乙烯脱水山梨糖醇聚月桂酸 1.0
对羟基苯甲酸甲酯 0.2
甘油 5.0
1，3-丁二醇 6.0
香料 适量
色素 适量
1-2.营养化妆水的制备
以下列表8的组成制备了含有α-紫罗兰酮的营养化妆水。
表8
1-3.营养霜剂的制备
以下列表9的组成制备了含有α-紫罗兰酮的营养霜剂。
表9
组成 制备例1-3(重量百分比)
α-紫罗兰酮 0.2
硬脂酸 15.0
鲸蜡醇 1.0
氢氧化钾 0.7
甘油 5.0
丙二醇 3.0
防腐剂 适量
香料 适量
纯净水 ～100
1-4.贴膜的制备
以下列表10的组成制备了含有α-紫罗兰酮的贴膜。
表10
1-5.精华素的制备
以下列表11的组成制备了含有α-紫罗兰酮的精华素。
表11
组成 制备例1-5(重量百分比)
α-紫罗兰酮 0.2
丙二醇 10.0
甘油 10.0
透明质酸钠水溶液(1％) 5.0
乙醇 5.0
聚氧乙烯硬化蓖麻油 1.0
对羟基苯甲酸甲酯 0.1
香料 适量
纯净水 ～100
制备例2：保健食品的制备
2-1.保健食品的制备
以下列表12的组成制备了含有α-紫罗兰酮的保健食品。
表12
上述维生素及矿物质混合物的组成比以比较适合保健食品的成分以优选实施例来混合组成，但其调配比例可任意改变实施，根据常规的保健食品制备方法混合上述的成分之后，制备颗粒剂，并根据常规的方法来用于保健食品组合物制备中。
2-2.健康饮料的制备
以下列表13的组成制备了含有α-紫罗兰酮的健康饮料。
表13
组成 制备例2-2(mg)
α-紫罗兰酮 1000mg
柠檬酸 1000mg
低聚糖 100g
青梅浓缩液 2g
牛磺酸 1g
纯净水 适量
根据常规的健康饮料制备方法混合上述的成分之后，在85℃温度下搅拌加热1小时，然后过滤所得的溶液，并收在21个灭菌容器中，密封灭菌之后冷藏存储之后用于本发明的健康饮料组合物的制备。上述组成比是以适合比较喜好的饮料中的成分作为优选实施例来混合组成，但可根据需求水平、所需国家、使用用途等地区、民族偏好来任意改变其调配比例。
2-3.片剂的制备
以下列表14的组成并根据常规的片剂制备方法通过射钉来制备了含有α-紫罗兰酮的片剂。
表14
组成 制备例2-3(mg)
α-紫罗兰酮 100mg
玉米淀粉 100mg
乳糖 100mg
硬脂酸镁 2mg
2-4.胶囊剂的制备
以下列表15的组成来根据常规的胶囊剂制备方法填充至明胶胶囊中以制备了含有α-紫罗兰酮的胶囊剂。
表15
2-5.丸的制备
以下列表16的组成并根据常规的丸制备方法制备了4g/丸规格的丸。
表16
组成 制备例2-5(mg)
α-紫罗兰酮 1g
乳糖 1.5g
甘油 1g
木糖醇 0.5g
2-6.颗粒剂的制备
以下列表17的组成添加30％的乙醇100mg并在摄氏60℃温度下干燥以形成颗粒剂之后，将其填充到气泡中以制备了颗粒剂。
制备例3：外用皮肤软膏的制备
以下列表18的组成制备了含有α-紫罗兰酮的外用皮肤软膏。
表18
组成 制备例3(重量百分比)
α-紫罗兰酮 0.5
癸二酸二乙酯 8.0
鲸蜡 5.0
聚氧乙烯油基醚磷酸酯 6.0
苯甲酸钠 适量
<110> 延世大学校产学协力团
<120> 包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹或改善皮肤光老化效果的组合物
<130> 1060482
<150> KR 10/2016/0077927
<151> 2016-06-22
<160> 16
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 胶原蛋白1型α1正向引物
<400> 1
ggcaacagtc gcttcaccta 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 胶原蛋白1型α1反向引物
<400> 2
agtccgaatt cctggtctgg 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 胶原蛋白1型α2正向引物
<400> 3
cggttctgtt ggtcctgttg 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 胶原蛋白1型α2反向引物
<400> 4
acccctgtgc cctttatcac 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 胶原蛋白3型α1正向引物
<400> 5
taaccaaggc tgcaagatgg 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 胶原蛋白3型α1反向引物
<400> 6
accagtgctt acgtgggaca 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基质金属蛋白酶-1a正向引物
<400> 7
ccctgtgttt cacaacggag 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基质金属蛋白酶-1a反向引物
<400> 8
cctcagcttt tcagccatca 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基质金属蛋白酶-1b正向引物
<400> 9
tttgctcatg cttttctgcc 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基质金属蛋白酶-1b反向引物
<400> 10
gaatgggaga gtccaaggga 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基质金属蛋白酶-3正向引物
<400> 11
tgctggtatg gagcttctgc 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基质金属蛋白酶-3反向引物
<400> 12
catctccaac ccgaggaact 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> MMP-9 正向引物
<400> 13
gtggaccatg aggtgaacca 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基质金属蛋白酶-9反向引物
<400> 14
actgcacggt tgaagcaaag 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3-磷酸甘油醛脱氢酶正向引物
<400> 15
ggagattgtt gccatcaacg 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 3-磷酸甘油醛脱氢酶反向引物
<400> 16
tgacaagctt cccattctcg 20

Claims (12)

1.一种具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹或改善皮肤光老化的效果的化妆品组合物，其特征在于，包含紫罗兰酮或其化妆品学上可接受的盐作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，相对于组合物的总重量，包含0.0001重量百分比至20重量百分比的上述紫罗兰酮或其化妆品学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，上述组合物制备成选自由润肤液、皮肤柔软剂、柔肤水、收敛剂、乳液、牛奶乳液、保湿乳液、营养乳液、按摩霜、营养霜、保湿霜、护手霜、精华素、贴膜、面膜、面膜纸、去角质剂、香皂、洗发剂、洁面剂、清洁乳液、清洁霜、身体乳液、身体清洁剂、润肤乳、粉饼、散粉及眼影组成的组中的一种剂型。
4.根据权利要求1所述的化妆品组合物，其特征在于，上述组合物还包含改善皮肤皱纹成分。
5.根据权利要求4所述的化妆品组合物，其特征在于，还包含的上述改善皮肤皱纹成分选自由维生素C、视黄酸、转化生长因子、源自动物胎盘的蛋白质、桦木酸及小球藻提取物组成的组中的一种以上。
6.一种具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹或改善皮肤光老化的效果的保健食品组合物，其特征在于，包含紫罗兰酮或其食品学上可接受的盐作为有效成分。
7.根据权利要求6所述的保健食品组合物，其特征在于，上述组合物制备成由片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、液态的溶液及丸剂组成的组中的一种剂型。
8.根据权利要求6所述的保健食品组合物，其特征在于，上述组合物还包含改善皮肤皱纹成分。
9.根据权利要求8所述的保健食品组合物，其特征在于，额外包含的上述改善皮肤皱纹成分为维生素C、视黄酸、转化生长因子、源自动物胎盘的蛋白质、桦木酸及小球藻提取物组成的组中的一种以上。
10.一种具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹或改善皮肤光老化的效果的准药物组合物，其特征在于，包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分。
11.一种用于改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化的方法，其特征在于，包括给药或服用包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的组合物。
12.一种包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹和/或改善皮肤光老化效果的组合物的用途。
CN201780038940.1A 2016-06-22 2017-06-22 包含紫罗兰酮或其盐作为有效成分的具有改善皮肤保湿、去除皮肤角质、增强皮肤弹性、抑制红斑、改善皮肤皱纹或改善皮肤光老化效果的组合物 Withdrawn CN109348703A (zh)

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