KR20150016245A

KR20150016245A - 피롤로벤조디아제핀

Info

Publication number: KR20150016245A
Application number: KR1020147032595A
Authority: KR
Inventors: 필립 윌슨 하워드; 데이비드 서스턴; 콘드아케르 미라주르 라만
Original assignee: 스피로즌 살; 유씨엘 비즈니스 피엘씨
Priority date: 2012-04-30
Filing date: 2013-04-30
Publication date: 2015-02-11
Also published as: HK1208444A1; AU2013255613B2; BR112014027143A2; EP2855482B1; CN104684914B; KR101960129B1; MX2014013098A; MX369715B; US9376440B2; AU2013255613A1; BR112014027143B1; WO2013164593A1; JP2015515972A; CN104684914A; JP6157596B2; US20150133435A1; CA2871172C; IN2014MN02092A; EP2855482A1; ES2623042T3

Abstract

아미노 잔기를 기본으로 하는 (1-메틸-1H-피롤-3-일)페닐을 갖는 피롤로벤조디아제핀(PBD)는 개선된 세포독성 및 DNA 결합 성질을 갖는 매우 효과적인 화합물인 것으로 밝혀졌다.

Description

피롤로벤조디아제핀 {PYRROLOBENZODIAZEPINES}

본 발명은 피롤로벤조디아제핀 (PBD)에 관한 것이며, 특히 4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)벤질계 아미노산 잔기 함유 치환기를 갖는 PBD 단량체 및 PBD 단량체의 합성방법에 관한 것이다.

일부 피롤로벤조디아제핀(PBD)은 DNA의 특이적 서열을 인식하고 이에 결합할 수 있는 능력을 가지며, 바람직한 서열은 PuGPu이다. 제1 PBD 항종양성 항생물질, 즉 안트라마이신은 1965년에 개발되었다 (Leimgruber, et al ., J. Am . Chem . Soc ., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al ., J. Am . Chem . Soc ., 87, 5791-5793 (1965)). 그 이후로, 다수개의 천연 발생 PBD가 보고되었고, 다양한 유사체에 대한 10개 이상의 합성경로가 개발되었다 (Thurston, et al ., Chem . Rev . 1994, 433-465 (1994)). 패미리 멤버는 압베이마이신(abbeymycin) (Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987)), 키카마이신(chicamycin) (Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984)), DC-81 (Japanese Patent 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992)), 마제트라마이신(mazethramycin) (Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980)), 네오트라마이신 A 및 B (Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976)), 포로트라마이신 (Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373 (1988)), 포트라카르신 (Shimizu, et al, J. Antibiotics, 35, 972-978 (1982); Langley and Thurston, J. Org . Chem ., 52, 91-97 (1987)), 시바노마이신 (DC-102)(Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988)), 시비로마이신 (Leber, et al ., J. Am . Chem . Soc., 110, 2992-2993 (1988)) 및 토마마이신(Arima, et al ., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972))을 포함한다. PBD는 하기 일반식을 갖는다:

이들은 이들의 방향족 A 환 및 피롤로 C 환에서 치환기의 수, 형태 및 위치, 및 C환의 포화도가 다르다. B환에는 DNA 알킬화를 담당하는 친전자성 중심인 N10-C11위치에서 이민(N=C), 카르비놀아민(NH-CH(OH)), 또는 카르비놀아민 메틸 에테르(NH-CH(OMe))가 있다. 공지된 천연 산물의 모두는 A환을 향하여 C환으로부터 보았을 때 우측 꼬임을 제공하는 키랄 C11a 위치에서 (S)-구조를 갖는다. 이것은 이들 산물에 B형 DNA의 마이너 그루브(minor groove)를 갖는 아이소헤리시티(isohelicity)를 위해 적절한 3차원 형상을 제공하여, 결합부위에 스너그 피트(snug fit)를 유도한다 (Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc . Chem . Res ., 19, 230-237 (1986)). 마이너 그루브에서 부가물을 형성할 수 있는 능력은 이들이 DNA 프로세싱을 간섭할 수 있으며, 따라서 항종양제로서 이들의 사용을 가능하게 한다. 상기 화합물의 합성은 Thurston, D.E., et al ., Chem . Rev ., 1994, 94, 433-465 및 Thurston, D.E., et al., Chem. Rev., 2011, 111, 2815-2864에서 검토되었다.

피롤 및 이미다졸과의 다수의 PBD 접합체가 보고되었다. 예를 들면:

여기서, n = 1-3 (Damayanthi, Y., et al., Journal of Organic Chemistry, 64(1), 290-292 (1999));

여기서, n=1-3 및

여기서, n=1-2 (Kumar, R. and Lown, J.W. Oncology Research, 13(4), 221-233 (2003)); Kumar, R., et al., Heterocyclic Communications, 8(1), 19-26 (2002));

여기서, n = 1-4, (Baraldi, P.G., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 42(25), 5131-5141 (1999));

여기서, n=3, (Wells, G., et al., Proc. Am. Assoc. Canc. Res., 2003, 44, 452).

WO 2007/039752 및 Wells, G, et al., Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49, 5442-5461에는, 하기 화합물(GWL-78) 및 관련 구조들이 본 발명자들의 일부에 의한 작업에서 개시되었다.

이 화합물은 그의 구성분 PBD 및 디피롤 성분들에 비하여 DNA 결합 친화성의 50배 이하 증가를 나타냈다.

WO 2005/085177에서,본 발명자들의 일부는 DNA 결합에서 유용한 성질을 가질 수 있는 비아릴 코어를 포함하는 아미노산을 기술하였다.

본 발명자들은 선행기술 PBD 접합체의 성질, 특히 세포독성 및 DNA 결합이 개선될 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명은 PBD 접합체내에 단일 헤테로아릴계 아미노산 잔기와 함께 단일의 4-(1-메틸-1H-피롤-3-일)벤질계 아미노산 잔기의 도입이 매우 효과적인 화합물을 생성하는 것에 관한 것이다.

본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 제공한다:

상기 식에서,

점선 이중결합은 C2와 C3 사이에 단일 또는 이중결합의 존재를 나타내고;

R²는 -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, 할로, 디할로, =CHR, =CHRR', -O-SO₂-R, CO₂R 및 COR로부터 선택되고;

R⁷은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', 니트로, Me₃Sn 및 할로로부터 선택되고;

여기서 R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C_1-7알킬, C_3-20헤테로사이클릴 및 C_5-20아릴기로부터 선택되고;

R¹⁰ 및 R¹¹는 함께 이중결합을 형성하거나, 또는 각각 H 및 QR^Q로부터 선택되고, 여기서 Q는 O, S 및 NH로부터 선택되고 R^Q는 H 또는 C_1-7알킬 또는 H 및 SO_xM이고, 여기서 x는 2 또는 3이고, M은 약제학적으로 허용가능한 일가 양이온이고;

A는 하기 (A1) 또는 (A2)이며:

여기서 X 및 Y는 CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;

B는 단일결합 또는 하기 (B1)이며;

여기서 X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고; 또한

R¹은 C_1-4알킬이다.

따라서 B1은 다음과 같은 구조식을 가질 수 있다:

본 발명의 제2 측면은 화학식 I의 화합물의 합성방법을 제공한다.

본 발명의 제3 측면은 본 발명의 제1 측면의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 제4 측면은 치료요법에서 사용하기 위한 본 발명의 제1 측면의 화합물을 제공한다.

본 발명의 제 4측면은 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 제1 측면의 화합물의 용도를 제공한다. 이러한 측면은 또한 증식성 질환의 치료방법에서 사용하기 위한 제1 측면의 화합물을 제공한다.

본 발명의 제 6측면은 증식성 질환으로 고통하는 환자에게 제1 측면의 화합물 또는 제3 측면의 조성물의 치료학적 허용량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 화합물의 치료방법을 제공한다.

본 발명의 제4 내지 제6 측면에서, 본 발명의 화합물은 치료하려는 증상에 따라 단독으로 또는 다른 치료와 함께 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 제3 측면에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 (예를 들면, 2, 3 또는 4개) 추가 활성제를 포함할 수 있다.

정의

치환기

본 명세서에서 사용되는 문구 "임의로 치환된"은 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는 모체기와 관계가 있다.

별도로 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치환기"는 하나 또는 그 이상의 치환기를 갖는 모체기와 관계가 있다. 본 명세서에서 용어 "치환기"는 통상적인 의미로 사용되며 또한 모체기에 공유결합되거나 또는 필요에 따라 융합되는 화학적 부위를 언급한다. 광범위하게 다양한 치환기들이 잘 알려져 있으며, 또한 다양한 모체기 내에 이들의 형성 및 도입 방법도 잘 알려져 있다.

치환기의 예는 이하에 더욱 상세하게 설명된다.

C_1-7 알킬: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C_1-7 알킬"은 지방족 또는 지환족일 수 있고 또한 포화 또는 불포화 (예를 들면, 부분 불포화, 완전 불포화)될 수 있는, 1 내지 7개의 탄소원자를 갖는 탄화수소 화합물의 탄소원자로부터 수소원자를 제거함으로써 얻어진 일가 부분과 관계가 있다. 따라서 용어 "알킬"은 이하에 논의되는 서브-클래스 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 등을 포함한다.

포화된 알킬기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), 프로필(C₃), 부틸(C₄), 펜틸(C₅), 헥실(C₆) 및 헵틸(C₇)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.

포화된 선형 알킬기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), n-프로필(C₃), n-부틸(C₄), n-펜틸(아밀)(C₅), n-헥실(C₆) 및 n-헵틸(C₇)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

포화된 분지형 알킬기의 예는 이소-프로필(C₃), 이소-부틸(C₄), sec-부틸(C₄), tert-부틸(C₄), 이소-펜틸(C₅), 및 네오-펜틸(C₅)을 포함한다.

C_2-7 알케닐: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C_2-7 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 알킬기와 관계가 있다.

불포화된 알케닐기의 예는 에테닐(비닐, -CH=CH₂), 1-프로페닐(-CH=CH-CH₃), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH₂), 이소프로페닐 (1-메틸비닐, -C(CH₃)=CH₂), 부테닐(C₄), 펜테닐(C₅), 및 헥세닐(C₆)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

C_2-7 알키닐: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C_2-7 알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 알킬기와 관계가 있다.

불포화된 알키닐기의 예는 에티닐(에티닐, -C≡CH) 및 2-프로피닐 (프로파길, -CH₂-C≡CH)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

C₃ _-7 사이클로알킬: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₃ _-7 사이클로알킬"은 또한 사이클릭기인 알킬기, 즉 사이클릭 탄화수소 (카르보사이클릭) 화합물의 알리사이클릭 환으로부터 수소원자를 제거함으로써 얻어진 일가 부분과 관련이 있으며, 이 부분은 3 내지 7개의 환원자를 포함하는 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는다.

사이클로알킬기의 예는 하기 화합물들로부터 유래된 것을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:

포화된 모노사이클릭 탄화수소 화합물:

사이클로프로판(C₃), 사이클로부탄 (C₄), 사이클로펜탄(C₅), 사이클로헥산(C₆), 사이클로펩탄(C₇), 메틸사이클로프로판(C₄), 디메틸사이클로프로판(C₅), 메틸사이클로부탄(C₅), 디메틸사이클로부탄(C₆), 메틸사이클로펜탄(C₆), 디메틸사이클로펜탄(C₇) 및 메틸사이클로헥산(C₇);

불포화된 모노사이클릭 탄화수소 화합물:

사이클로프로펜(C₃), 사이클로부텐(C₄), 사이클로펜텐(C₅), 사이클로헥센(C₆), 메틸사이클로프로펜(C₄), 디메틸사이클로프로펜(C₅), 메틸사이클로부텐(C₅), 디메틸사이클로부텐(C₆), 메틸사이클로펜텐(C₆), 디메틸사이클로펜텐(C₇) 및 메틸사이클로헥센(C₇); 및

포화된 폴리사이클릭 탄화수소 화합물:

노르카란(C₇), 노르피난(C₇), 노르보난(C₇).

C₃ _-20 헤테로사이클릴: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₃ _-20 헤테로사이클릴"은 헤테로사이클릭 화합물의 환 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 일가 부분과 관계가 있으며, 이 부분은 3 내지 20개의 환 원자를 가지며, 이중 1 내지 4개는 헤테로원자이다. 바람직하게 각각의 환은 3 내지 7개 환 원자를 가지며, 이중 1 내지 4개는 환 헤테로원자이다.

이것과 관련하여, 접두사(예를 들면, C_3-20, C_3-7, C_5-6, 등)은 탄소원자든 헤테로원자든간에 환원자의 수, 또는 환원자 수의 범위를 나타낸다. 예를 들면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "C_5-6 헤테로사이클릴"은 5 또는 6개의 환원자를 갖는 헤테로사이클릴기와 관계가 있다.

모노사이클릭 헤테로사이클릴기의 예는 하기 그룹으로부터 유래된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:

N₁: 아지리딘(C₃), 아제티딘(C₄), 피롤리딘(테트라하이드로피롤)(C₅), 피롤린 (예, 3-피롤린, 2,5-디하이드로피롤)(C₅), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸)(C₅), 피페리딘(C₆), 디하이드로피리딘(C₆), 테트라하이드로피리딘(C₆), 아제핀(C₇);

O₁: 옥시란(C₃), 옥세탄(C₄), 옥솔란(테트라하이드로푸란)(C₅), 옥솔(디하이드로푸란)(C₅), 옥산(테트라하이드로피란)(C₆), 디하이드로피란(C₆), 피란(C₆), 옥세핀(C₇);

S₁: 티이란(C₃), 티에탄(C₄), 티오란(테트라하이드로티오펜)(C₅), 티안(테트라하이드로티오피란)(C₆), 티에판(C₇);

O₂: 디옥솔란(C₅), 디옥산(C₆), 및 디옥세판(C₇);

O₃: 트리옥산(C₆);

N₂: 이미다졸리딘(C₅), 피라졸리딘(디아졸리딘)(C₅), 이미다졸린(C₅), 피라졸린(디하이드로피라졸)(C₅), 피페라진(C₆);

N₁O₁: 테트라하이드로옥사졸(C₅), 디하이드로옥사졸(C₅), 테트라하이드로이속사졸(C₅), 디하이드로이속사졸(C₅), 모르폴린(C₆), 테트라하이드로옥사진(C₆), 디하이드로옥사진(C₆), 옥사진(C₆);

N₁S₁: 티아졸린(C₅), 티아졸리딘(C₅), 티오모르폴린(C₆);

N₂O₁: 옥사디아진(C₆);

O₁S₁: 옥사티올(C₅) 및 옥사티안 (티옥산) (C₆); 및,

N₁O₁S₁: 옥사티아진 (C₆).

치환된 모노사이클릭 헤테로사이클릴기의 예는 사이클릭 형태의 사카라이드로부터 유래된 것들, 예를 들면 퓨라노오스(C₅), 예컨대 아라비노퓨라노오스, 리소퓨라노오스, 리보퓨라노오스, 및 자일로퓨라노오스(xylofuranse), 및 피라노오스 (C₆), 예컨대 알로피라노오스, 알트로피라노오스, 글루코피라노오스, 만노피라노오스, 구로피라노오스, 요오도피라노오스, 갈락토피라노오스,및 탈로피라노오스를 포함한다.

C₅ _-20 아릴: 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₅ _-20 아릴"은 방향족 화합물의 방향족 환원자로부터 수소원자를 제거함으로써 얻어진 일가 부분과 관계가 있으며, 이 부분은 3 내지 20개 환원자를 갖는다. 바람직하게는, 각각의 환은 5 내지 7개의 환원자를 갖는다.

이와 관련하여, 접두사(예, C₃ _-20, C₅ _-7, C₅ _-6 등)는 탄소원자든 헤테로원자든 간에 환원자의 수, 또는 환원자의 수의 범위를 나타낸다. 예를 들면, 본 명세서에서 사용되는 용어 "C_5-6아릴"은 5 또는 6개의 환원자를 갖는 아릴기와 관계가 있다.

환원자는 "카르보아릴기"에서와 같은 모든 탄소원자일 수 있다. 카르보아릴기의 예는 벤젠(즉, 페닐) (C₆), 나프탈렌(C₁₀), 아줄렌(C₁₀), 안트라센(C₁₄), 펜안트렌(C₁₄), 나프타센(C₁₈), 및 피렌(C₁₆)으로부터 유래된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

융합된 환을 포함하고, 이중 적어도 하나가 방향족환인 아릴기의 예는 인단(예, 2,3-디하이드로-1H-인덴)(C₉), 인덴(C₉), 이소인덴(C₉), 테트라린(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(C₁₀), 아세나프펜(C₁₂), 플루오렌(C₁₃), 펜알렌(C₁₃), 아세펜안트렌(C₁₅), 및 아세안트렌(C₁₆)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

대안적으로, 환원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴기의 예는 하기 그룹으로부터 유래된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:

N₁: 피롤(아졸)(C₅), 피리딘(아진)(C₆);

O₁: 푸란(옥솔)(C₅);

S₁: 티오펜 (티올)(C₅);

N₁O₁: 옥사졸(C₅), 이속사졸(C₅), 이속사진(C₆);

N₂O₁: 옥사디아졸(퓨라잔) (C₅);

N₃O₁: 옥사트리아졸(C₅);

N₁S₁: 티아졸(C₅), 이소티아졸(C₅);

N₂: 이미다졸(1,3-디아졸) (C₅), 피라졸(1,2-디아졸)　(C₅), 피리다진(1,2-디아진) (C₆), 피리미딘(1,3-디아진)(C₆) (예를 들면, 시스토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4-디아진)(C₆);

N₃: 트리아졸(C₅), 트리아진(C₆); 및,

N₄: 테트라졸(C₅).

융합된 환을 포함하는 헤테로아릴의 예는 하기 그룹을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:

벤조푸란(O₁), 이소벤조푸란(O₁), 인돌(N₁), 이소인돌(N₁), 인돌리진(N₁), 인돌린(N₁), 이소인돌린(N₁), 퓨린(N₄) (예, 아데닌, 구아닌), 벤즈이미다졸(N₂), 인다졸 (N₂), 벤즈옥사졸(N₁O₁), 벤즈이속사졸(N₁O₁), 벤조디옥솔(O₂), 벤조퓨라잔(N₂O₁), 벤조트리아졸(N₃), 벤조티오푸란(S₁), 벤조티아졸(N₁S₁), 벤조티아디아졸(N₂S)로부터 유래된 C₉(2개의 융합된 환을 가짐);

크로멘(O₁), 이소크로멘 (O₁), 크로만(O₁), 이소크로만(O₁), 벤조디옥산(O₂), 퀴놀린(N₁), 이소퀴놀린(N₁), 퀴놀리진(N₁), 벤즈옥사진(N₁O₁), 벤조디아진(N₂), 피리도피리딘(N₂), 퀴녹살린(N₂), 퀴나졸린(N₂), 신놀린(N₂), 프탈아진(N₂), 나프티리딘 (N₂), 프테리딘(N₄)으로부터 유래된 C₁₀ (2개의 융합된 환을 가짐);

벤조디아제핀(N₂)으로부터 유래된 C₁₁ (2개의 융합된 환을 가짐);

카르바졸(N₁), 디벤조푸란(O₁), 디벤조티오펜(S₁), 카르볼린(N₂), 페리미딘 (N₂), 피리도인돌(N₂)로부터 유래된 C₁₃ (3개의 융합된 환을 가짐);

아크리딘(N₁), 잔텐(O₁), 티옥산텐(S₁), 옥산트렌(O₂), 페녹산티인(O₁S₁), 펜아진(N₂), 펜옥사진(N₁O₁), 페노티아진(N₁S₁), 티안트렌(S₂), 펜아트리딘(N₁), 펜안트롤린(N₂), 펜아진(N₂)으로부터 유래된 C₁₄ (3개의 융합된 환을 가짐).

상기 기들은, 단독이든 또 다른 치환기의 일부이든간에, 그들 자체로부터 선택된 하나 이상의 기들 및 하기 나열된 추가 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

할로: -F, -Cl, -Br, 및 -I.

하이드록시: -OH.

에테르: -OR, 여기서 R은 에테르 치환기, 예를 들면, C₁ _-7알킬기 (또한 하기에 논의된 C₁ _-7알콕시기로 언급됨), C₃ _-20헤테로사이클릴기 (또한 C₃ _-20헤테로사이클릴옥시기로 언급됨), 또는 C_5-20아릴기 (또한 C_5-20아릴옥시기로 언급됨), 바람직하게는 C₁ _- ₇알킬기이다.

알콕시: -OR, 여기서 R은 알킬기, 예를 들면 C_1-7알킬기이다. C_1-7 알콕시기의 예는 -OMe (메톡시), -OEt (에톡시), -O(nPr) (n-프로폭시), -O(iPr) (이소프로폭시), -O(nBu) (n-부톡시), -O(sBu) (sec-부톡시), -O(iBu) (이소부톡시), 및 -O(tBu) (tert-부톡시)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

아세탈: -CH(OR¹)(OR²), 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아세탈 치환기, 예를들면, C₁ _-7알킬기, C₃ _-20헤테로사이클릴기, 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬기이거나, 또는 "사이클릭" 아세탈기의 경우에, R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 2개의 산소원자와 함께, 4 내지 8개의 환원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 아세탈기의 예는 -CH(OMe)₂, -CH(OEt)₂, 및 -CH(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

헤미아세탈: -CH(OH)(OR¹), 여기서 R¹은 헤미아세탈 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 헤미아세탈기의 예는 -CH(OH)(OMe) 및 -CH(OH)(OEt)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

케탈: -CR(OR¹)(OR²), 여기서 R¹ 및 R²는 아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 이외의 케탈 치환기, 예를 들면 C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 케탈기의 예는 -C(Me)(OMe)₂, -C(Me)(OEt)₂, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)₂, -C(Et)(OEt)₂, 및 -C(Et)(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

헤미케탈: -CR(OH)(OR¹), 여기서 R¹는 헤미아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 이외의 헤미케탈 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C₅ _- ₂₀아릴기, 바람직하게는 C₁ _- ₇알킬기이다. 헤미아세탈기의 예는 -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt), 및 -C(Et)(OH)(OEt)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

옥소 (케토, -온): =O.

티온 (티오케톤): =S.

이미노(이민): =NR, 여기서 R은 이미노 치환기, 예를 들면, 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7알킬기이다. 에스테르기의 예는 =NH, =NMe, =NEt, 및 =NPh을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

포르밀 (카르발데히드, 카르복살데히드): -C(=O)H.

아실(케토): -C(=O)R, 여기서 R은 아실 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기 (또한 C_1-7알킬아실 또는 C_1-7알카노일로 언급됨), C_3-20헤테로사이클릴기(또한 C_3-20헤테로사이클릴아실로 언급됨), 또는 C₅ _-20아릴기(또한 C₅ _-20아릴아실로 언급됨), 바람직하게는 C₁ _-7알킬기이다. 아실기의 예는 -C(=O)CH₃ (아세틸), -C(=O)CH₂CH₃ (프로피오닐), -C(=O)C(CH₃)₃ (t-부티릴), 및 -C(=O)Ph (벤조일, 페논)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

카르복시(카르복실산): -C(=O)OH.

티오카르복시(티오카르복실산): -C(=S)SH.

티올로카르복시(티올로카르복실산): -C(=O)SH.

티오노카르복시(티오노카르복실산): -C(=S)OH.

이미드산: -C(=NH)OH.

하이드록삼산: -C(=NOH)OH.

에스테르 (카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 에스테르기의 예는 -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃, 및 -C(=O)OPh를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

아실옥시(리버스 에스테르): -OC(=O)R, 여기서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 아실옥시기의 예는 -OC(=O)CH₃ (아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph, 및 -OC(=O)CH₂Ph를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

옥시카르보닐옥시: -OC(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기이다. 에스테르기의 예는 -OC(=O)OCH₃, -OC(=O)OCH₂CH₃, -OC(=O)OC(CH₃)₃, 및 -OC(=O)OPh를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

아미노: -NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들면, 수소, C_1-7 알킬기 (또한 C_1-7알킬아미노 또는 디-C_1-7알킬아미노로 언급됨), C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7알킬기이거나, 또는, "사이클릭" 아미노기의 경우에 R¹ 및 R²는 이들이 부착된 질소원자와 함께 4 내지 8개의 환원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 아미노기는 일차(-NH₂), 이차 (-NHR¹), 또는 삼차 (-NHR¹R²)일 수 있으며, 또한 양이온 형태에서는 사차(-⁺NR¹R²R³)일 수 있다. 아미노기의 예는 -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂,및 -NHPh일 수 있다. 사이클릭 아미노기의 예는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피레리디노, 피페라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

아미도 (카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미노기의 예는 -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃, 및 -C(=O)N(CH₂CH₃)₂뿐만 아니라 R¹ 및 R²가 이들이 부착되는 질소원자와 함께 예를 들면 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 및 피페라지노카르보닐에서와 같은 헤테로사이클릭 구조를 형성하는 아미도기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

티오아미도(티오카르바밀): -C(=S)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미도기의 예는 -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂, 및 -C(=S)NHCH₂CH₃를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

아실아미도(아실아미노): -NR¹C(=O)R², 여기서 R¹는 아미드 치환기, 예를 들면 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7알킬기이며, 또한 R²는 아실 치환기, 예를 들면 C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7알킬기이다. 아실아미드기의 예는 -NHC(=O)CH₃ , -NHC(=O)CH₂CH₃, 및 -NHC(=O)Ph를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. R¹　및 R²는 함께 예를 들면 숙신이미딜, 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에서와 같은 사이클릭 구조를 형성할 수 있다:

아미노카르보닐옥시: -OC(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미노카르보닐옥시기의 예는 -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe₂, 및 -OC(=O)NEt₂를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

우레이도: -N(R¹)CONR²R³, 여기서 R² 및 R³는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이고, R¹은 우레이도 치환기, 예를 들면, 수소, C₁ _-7알킬기, C₃ _-20헤테로사이클릴기, 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-7알킬기이다. 우레이도기의 예는 -NHCONH₂, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe₂, -NHCONEt₂, -NMeCONH₂, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe₂, 및 -NMeCONEt₂를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

구아니디노: -NH-C(=NH)NH₂.

테트라졸릴: 4개의 질소원자 및 하나의 탄소원자를 갖는 5원 방향족환,

이미노: =NR, 여기서 R은 이미노 치환기, 예를 들면, 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7알킬기이다. 이미노기의 예는 =NH, =NMe, 및 =NEt를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

아미딘(아미디노): -C(=NR)NR₂, 여기서 각각의 R은 아미딘 치환기, 예를 들면 수소, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7알킬기이다. 아미딘기의 예는 -C(=NH)NH₂, -C(=NH)NMe₂, 및 -C(=NMe)NMe₂를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

니트로: -NO₂.

니트로소: -NO.

아지도: -N₃.

시아노(니트릴, 카르보니트릴): -CN.

이소시아노: -NC.

시아나토: -OCN.

이소시아나토: -NCO.

티오시아노(티오시아나토): -SCN.

이소티오시아노 (이소티오시아나토): -NCS.

설프히드릴(티올, 머르캅토): -SH.

티오에테르(설파이드): -SR, 여기서 R은 티오에테르 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기 (또한 C_1-7알킬티오기로 언급됨), C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. C_1-7알킬티오기의 예는 -SCH₃ 및 -SCH₂CH₃를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

디설파이드: -SS-R, 여기서 R은 디설파이드 치환기, 예를 들면 C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기(또한 본 명세서에서 C_1-7알킬 디설파이드로 언급됨)이다. C_1-7알킬 디설파이드기의 예는 -SSCH₃ 및 -SSCH₂CH₃를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

설핀(설피닐, 설폭사이드): -S(=O)R, 여기서 R은 설핀 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설핀기의 예는 -S(=O)CH₃ 및 -S(=O)CH₂CH₃를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

설폰(설포닐): -S(=O)₂R, 여기서 R은 설폰 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이고, 예를 들면 플루오로화 또는 퍼플루오로화 C_1-7알킬기를 포함한다. 설폰기의 예는 -S(=O)₂CH₃ (메탄설포닐, 메실), -S(=O)₂CF₃ (트리플일), -S(=O)₂CH₂CH₃ (에실), -S(=O)₂C₄F₉ (노나플일), -S(=O)₂CH₂CF₃ (트레실), -S(=O)₂CH₂CH₂NH₂ (타우릴), -S(=O)₂Ph (페닐설포닐, 베실), 4-메틸페닐설포닐(토실), 4-클로로페닐설포닐(클로실), 4-브로모페닐설포닐(브로실), 4-니트로페닐(노실), 2-나프탈렌설포네이트(나프실), 및 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-일설포네이트 (단실)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

설핀산 (설피노): -S(=O)OH, -SO₂H.

설폰산 (설포): -S(=O)₂OH, -SO₃H.

설피네이트(설핀산 에스테르): -S(=O)OR; 여기서 R은 설피네이트 치환기, 예를 들면, C₁ _-7알킬기, C₃ _-20헤테로사이클릴기, 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬기이다. 설피네이트기의 예는 -S(=O)OCH₃ (메톡시설피닐; 메틸설피네이트) 및 -S(=O)OCH₂CH₃ (에톡시설피닐; 에틸 설피네이트)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

설포네이트(설폰산 에스테르): -S(=O)₂OR, 여기서 R은 설포네이트 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설포네이트기의 예는 -S(=O)₂OCH₃ (메톡시설포닐; 메틸 설포네이트) 및 -S(=O)₂OCH₂CH₃ (에톡시설포닐; 에틸설포네이트)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

설피닐옥시: -OS(=O)R, 여기서 R은 설피닐옥시 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설피닐옥시기의 예는 -OS(=O)CH₃ 및 -OS(=O)CH₂CH₃를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

설포닐옥시: -OS(=O)₂R, 여기서 R은 설포닐옥시 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설포닐옥시기의 예는 -OS(=O)₂CH₃ (메실레이트) 및 -OS(=O)₂CH₂CH₃ (에실레이트)를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

설페이트: -OS(=O)₂OR; 여기서 R은 설페이트 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설페이트기의 예는 -OS(=O)₂OCH₃ 및 -SO(=O)₂OCH₂CH₃를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

설파밀 (설파모일; 설핀산 아미드; 설핀아미드): -S(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 설파밀기의 예는 -S(=O)NH₂, -S(=O)NH(CH₃), -S(=O)N(CH₃)₂, -S(=O)NH(CH₂CH₃), -S(=O)N(CH₂CH₃)₂, 및 -S(=O)NHPh를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

설폰아미도(설핀아모일; 설폰산 아미드; 설폰아미드): -S(=O)₂NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 설폰아미도기의 예는 -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NH(CH₃), -S(=O)₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂NH(CH₂CH₃), -S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂, 및 -S(=O)₂NHPh를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

설파미노: -NR¹S(=O)₂OH, 여기서 R¹는 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이다. 설파미노기의 예는 -NHS(=O)₂OH 및 -N(CH₃)S(=O)₂OH를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

설폰아미노: -NR¹S(=O)₂R, 여기서 R¹는 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기, 예를 들면 C₁ _-7알킬기, C₃ _-20헤테로사이클릴기, 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 C₁ _-7알킬기이다. 설폰아미노기의 예는 -NHS(=O)₂CH₃ 및 -N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

설핀아미노: -NR¹S(=O)R, 여기서 R¹는 아미노기에 대해 정의된 바와 같은 아미노 치환기이고, R은 설핀아미노 치환기, 예를 들면, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기이다. 설핀아미노기의 예는 -NHS(=O)CH₃ 및 -N(CH₃)S(=O)C₆H₅를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

포스피노 (포스핀): -PR₂, 여기서 R은 포스피노 치환기, 예를 들면, -H, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7알킬기, 또는 C_5-20아릴기이다. 포스피노기의 예는 -PH₂, -P(CH₃)₂, -P(CH₂CH₃)₂, -P(t-Bu)₂, 및 -P(Ph)₂를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

포스포: -P(=O)₂.

포스피닐(포스핀 옥사이드): -P(=O)R₂, 여기서 R은 포스피닐 치환기, 예를 들면 C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 C_1-7알킬기 또는 C_5-20아릴기이다. 포스피닐기의 예는 -P(=O)(CH₃)₂, -P(=O)(CH₂CH₃)₂, -P(=O)(t-Bu)₂, 및 -P(=O)(Ph)₂를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

포스폰산 (포스포노): -P(=O)(OH)₂.

포스포네이트 (포스포노 에스테르): -P(=O)(OR)₂, 여기서 R은 포스포네이트 치환기, 예를 들면, -H, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7알킬기, 또는 C_5-20아릴기이다. 포스포네이트기의 예는 -P(=O)(OCH₃)₂, -P(=O)(OCH₂CH₃)₂, -P(=O)(O-t-Bu)₂, 및 -P(=O)(OPh)₂를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

인산(포스포노옥시): -OP(=O)(OH)₂.

포스페이트(포스포노옥시 에스테르): -OP(=O)(OR)₂, 여기서 R은 포스페이트 치환기, 예를 들면 -H, C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7알킬기, 또는 C_5-20아릴기이다. 포스페이트기의 예는 -OP(=O)(OCH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)₂, -OP(=O)(O-t-Bu)₂, 및 -OP(=O)(OPh)₂를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

아인산: -OP(OH)₂.

포스파이트: -OP(OR)₂, 여기서 R은 포스파이트 치환기, 예를 들면 -H, C_1-7알킬기, C₃ _-20헤테로사이클릴기, 또는 C₅ _-20아릴기, 바람직하게는 -H, C₁ _-7알킬기, 또는 C₅ _-20아릴기이다. 포스파이트기의 예는 -OP(OCH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)₂, -OP(O-t-Bu)₂, 및 -OP(OPh)₂를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

포스포르아미다이트: -OP(OR¹)-NR² ₂, 여기서 R¹ 및 R²는 포스포르아미다이트 치환기, 예를 들면, -H, (임의로 치환된) C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C₁ _-7알킬기, 또는 C₅ _-20아릴기이다. 포스포르아미다이트의 예는 -OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂, 및 -OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

포스포르아미데이트: -OP(=O)(OR¹)-NR² ₂, 여기서 R¹ 및 R²는 포스포르아미데이트 치환기, 예를 들면 -H, (임의로 치환된) C_1-7알킬기, C_3-20헤테로사이클릴기, 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7알킬기, 또는 C_5-20아릴기이다. 포스포르아미데이트기의 예는 -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂, 및 -OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

질소 보호기

질소보호기는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 바람직한 질소보호기는 하기 일반식을 갖는 카르바메이트 보호기이다.

다수개의 가능한 카르바메이트 질호 보호기는 본 명세서에 참고로 인용되는 Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Edition, Wiley-Interscience, 2007의 706 내지 771 페이지에 나열되어 있다.

특히 바람직한 보호기는 Alloc, Troc, Teoc, BOC, Doc, Hoc, TcBOC, Fmoc, 1-Adoc 및 2-Adoc를 포함한다.

하이드록실 보호기

하이드록실 보호기는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 다수개의 적절한 기는 본 명세서에서 참고로 인용되는 Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Edition, Wiley-Interscience, 2007의 16 내지 366 페이지에 기술되어 있다.

특별한 목적의 클래스는 실릴에테르, 메틸에테르, 알킬에테르, 벤질에테르, 에스테르, 벤조에이트, 카르보네이트 및 설포네이트를 포함한다.

특히 바람직한 보호기는 THP를 포함한다.

증식성 질환

당업자는 후보 화합물이 임의의 특별한 세포 유형의 증식성 질환을 치료하는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들면, 특별한 화합물에 의해 제공된 활성을 평가하는데 편리하게 사용될 수 있는 분석은 이하 실시예에서 기술되어 있다.

용어 "증식성 질환"은 시험관내이든 생체내이든 간에 신생물 또는 과다형성 성장과 같은 원하지 않는 과잉 또는 이상 세포의 원치않거나 또는 비조절된 세포증식과 관련이 있다.

증식성 증상의 예는 양성, 전악성 및 악성 세포증식, 예를 들면, 제한되지 않지만, 신생물 및 종양 (예를 들면, 조직구종, 신경아교종, 성상세포증, 골연화증), 암 (예를 들면, 폐암, 소세포 폐암, 간세포암, 위장관암을 포함한 위암(gastric or stomach cancer), 장암, 결장암, 간암, 유방암, 신경교아종, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 정소암, 간장암, 직장암, 대장암, 자궁내막암 또는 자궁암, 수액선암, 신장암 또는 신암, 전립선암, 외음암, 갑상선암, 간장암, 항문암, 음경암, 두경부암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시육종, 흑색종), 백혈병, 건선, 골질환, (예를 들어, 결합조직의) 섬유증식성 질환, 및 아테롬성 동맥경화증을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특별한 목적의 암은 백혈병 및 난소암을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

이들로 제한되지 않지만, 폐, 위장관 (예를 들면, 장, 결장을 포함함), 유방(젖샘), 난소, 전립선, 간장(간), 신장(신), 방광, 췌장, 뇌 및 피부를 포함하는 모든 유형의 세포가 치료될 수 있다.

특별한 목적의 암은 유방암(ER 양성 및 ER 음성), 췌장암, 폐암 및 백혈병을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

치료방법

상술한 바와 같이, 본 발명은 치료방법에서 본 발명의 제1 측면의 화합물의 용도를 제공한다.

용어 "치료학적 유효량"은 환자에게 유익을 나타내는데 충분한 양이다. 이러한 유익은 적어도 하나의 증상의 적어도 개선일 수 있다. 투여된 실제량, 및 투여 속도 및 시간은 치료되는 것의 성질 및 증증도에 의존할 것이다. 치료 처방, 예를 들면 투여량 결정은 일반 개업의사 및 다른 의사의 책임에 속한다.

화합물은 단독으로 또는 다른 치료와 함께, 치료되는 증상에 따라 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다. 치료 및 치료방법의 예는 화학요법 (예를 들어 약물을 포함하는 활성제의 투여); 수술 및 방사선요법을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

화학요법제의 예는 엘로티닙(erlotinib) (TARCEVA® Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀(TAXOTERE® Sanofi-Aventis), 5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 겜시타빈 (GEMZAR® Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴(시스-디아민, 디클로로플라티늄(II), CAS No. 15663-27-1), 카르보플라틴 (CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀 (TAXOL® Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 트라스투주맙(trastuzumab) (HERCEPTIN® Genentech), 테모조로미드 (4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비시클로[4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카르복사미드, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL® Schering Plough), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-엔일)펜옥시]-N,N-디메틸에탄아민, NOLVADEX® ISTUBAL® VALODEX®), 및 독소루비신 (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신을 포함한다.

화학요법제의 추가 예는 옥살리플라틴(ELOXATIN® Sanofi), 보르테조밉 (VELCADE® Millennium Pharm.), 수텐트 (sutent) (SUNITINIB® SU11248, Pfizer), 레트로졸 (FEMARA® Novartis), 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC® Novartis), XL-518 (Mek 억제제, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K 억제제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K 억제제, Novartis), XL-147 (PI3K 억제제, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), 풀베스트란트 (FASLODEX® AstraZeneca), 류코보린 (폴린산), 라파마이신(시로리무스, RAPAMUNE® Wyeth), 라파티닙(TYKERB® GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙 (SARASAR® SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙 (NEXAVAR® BAY43-9006, Bayer Labs), 게피티닙(IRESSA® AstraZeneca), 이리노테칸 (CAMPTOSAR® CPT-11, Pfizer), 티피파르닙 (ZARNESTRA® Johnson & Johnson), ABRAXANE^TM (Cremophor-free), 파클리탁셀의 알부민 조작된 나노입자 제제 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), 반데타닙(rINN, ZD6474, ZACTIMA® AstraZeneca), 클로람부실(chloranmbucil), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 템시로리무스(TORISEL® Wyeth), 파조파닙(GlaxoSmithKline), 칸포스파미드(TELCYTA® Telik), 티오테파 및 사이클로스파미드(CYTOXAN®, NEOSAR®); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보퀴온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜아민, 예를 들어 알트레파민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타신온); 캄포토테신 (합성 유사체 토포테칸을 포함함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1를 포함함); 에류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴(spongistatin); 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라머스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜파란, 노벰비친(novembichin), 펜에스테린, 프레드니머스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르머스틴, 클로로조토신(chlorozotocin), 포테머스틴, 로머스틴, 니머스틴, 및 라니머스틴; 항생물질, 예컨대 엔내디인(enediyne) 항생물질(예를 들면, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 디네미신, 디네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신 뿐만 아니라; 네오카르지노스타틴 크로모포어 및 관련 색소 단백질 에네디인 항생물질 크로모포러), 아크라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신C, 미코페놀산, 노가라마이신, 올리보마이신, 펩로마이신, 포르피로마이신, 푸로마이신, 퀴엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토족신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 풀루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 프록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 폴산 보충액, 예컨대 프로린산; 아세글락톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트라세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지퀴온; 엘포르니틴; 엘리피늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 마이탄시노이드(maytansinoid), 예컨대 마이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 록소잔트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체(JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지퀴온; 2,2',2''-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 톡신, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 아구이딘); 우레탄; 빈데신; 데카르바진; 만노머스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 플라티늄 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®, Roche); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티논산; 및 상기의 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.

또한 "화학요법제"의 정의에는 (i) 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)와 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제, 예를 들면 타목시펜 (NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트를 포함함), 라록시펜, 드로록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON®(토레미핀 시트레이트)를 포함함: (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하고 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들면, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE®(메게스트롤 아세테이트), AROMASIN®(엑세메스탄; Pfizer), 포르메스탄(formestanie), 파드로졸, RIVISOR®(보로졸), FEMARA®(레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐 예를 들면 플루타미드, 니루타미드, 비카루타미드, 류프로리드, 및 고세렐린은 물론, 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 억제제 예를 들어 MEK 억제제(WO 2007/044515); (v) 지질 키나제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식에 연루된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것들, 예를 들면 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨데 오브리메르센 (GENASENSE® Genta Inc.); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제 (예를 들면, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; (viii) 유전자 요법 백신과 같은 백신, 예를 들면, ALLOVECTIN®; LEUVECTIN® 및 VAXID®; PROLEUKIN®IL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX®rmRH; (ix) 혈관신생 억제제, 예컨대 베바시주맙 (AVASTIN® Genentech); 및 상기중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체가 포함된다. 또한 "화학요법제"의 정의에는 치료항체, 예컨대 아렘투주맙 (Campath), 베바시주맙(AVASTIN® Genentech); 세투시맙(ERBITUX® Imclone); 파니투무맙(VECTIBIX® Amgen), 리투시맙(RITUXAN® Genentech/Biogen Idec), 페르투주맙(OMNITARG® 2C4, Genentech), 트라스투주맙(HERCEPTIN® Genentech), 토시투모맙(Bexxar, Corixia), 및 항체 의약 접합체, 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARG® Wyeth)가 포함된다.

본 발명의 접합체와 함께 화학요법제로서 치료 효능을 갖는 인간화 모노클로날 항체는 아렘투주맙(alemtuzumab), 아포리주맙, 아셀리주맙, 아트리주맙, 바피네우주맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 칸투주맙 메르탄신, 세데리주맙, 세르토리주맙 페골, 시드푸시투주맙, 시드투주맙, 다크리주맙, 에쿠리주맙, 에파리주맙, 에프라투주맙, 에르리주맙, 펠비주맙, 폰토리주맙, 겜투주맙 오조가미신, 이노투주맙 오조가미신, 이피리무맙, 라베투주맙, 린투주맙, 마투주맙, 메포리주맙, 모타비주맙, 모토비주맙, 나타리주맙, 니모투주맙, 노로비주맙, 누마비주맙, 오크레리주맙, 오마리주맙, 파리비주맙, 파스코리주맙, 펙푸시투주맙, 펙투주맙, 페르투주맙, 페세리주맙, 라리비주맙, 라니비주맙, 레스리비주맙, 레스리주맙, 레시비주맙, 로베리주맙, 루프리주맙, 시브로투주맙, 시프리주맙, 손투주맙, 타카투주맙 테트라세탄, 타도시주맙, 타리주맙, 테피바주맙, 토시리주맙, 토라리주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투쿠시투주맙(tucusituzumab), 우마비주맙, 우르톡사주맙 및 비시리주맙을 포함한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은, 활성성분 즉 화학식I의 화합물 외에도, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 완충제, 안정화제 또는 당업자들에게 잘 알려진 다른 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 비독성이어야 하며 또한 활성성분의 효과를 방해해서는 않된다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 성질은 경구, 또는 주사, 예를 들면 피부, 피하 또는 정맥내일 수 있는 투여경로에 따라 달라질 것이다.

경구투여용 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고체 담체 또는 보조제를 포함할 수 있다. 액체 약학적 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예컨대 물, 석유, 동물성 또는 식물성 오일, 광물성 오일 또는 합성 오일을 포함한다. 생리적 식염수, 덱스트로스 또는 다른 사카라이드 용액 또는 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 캡슐은 젤라틴과 같은 고형담체를 포함할 수 있다.

정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 고통부위에 주사의 경우, 활성성분은 피로겐을 함유하지 않고 적절한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구적으로 허용가능한 수용액 형태일 것이다. 당업계의 기술자들은 예를 들면 등장성 매개체, 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 락테이티드 링거 주사액을 사용하여 적절한 용액을 제조할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 다른 첨가제가 필요에 따라 포함될 수 있다.

투여량

화합물의 적절한 투여량은 환자마다 다를 수 있는 것으로 당업자에게 이해될 것이다. 최적 투여량을 결정하는 것은 일반적으로 임의의 위험 또는 해로운 부작용에 대하여 치료 유익의 수준을 균형화하는 것을 포함할 것이다. 선택된 투여량 수준은 다양한 인자들, 예를 들면, 이들로 제한되지 않지만, 특별한 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배출속도, 치료 기간, 다른 약물, 화합물, 및/또는 조합 사용되는 물질, 증상의 중증도, 및 환자의 종, 성, 나이, 체중, 상태, 일반적 건강, 및 이전의 병력에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 투여량은 실질적으로 해로운 또는 유해한 부작용이 생기지 않고 원하는 효과를 달성하는 작용부위에서 국부적 농도를 달성하기 위해 선택될 것이지만, 최종적으로 화합물의 양 및 투여 경로는 내과의사, 수의사, 또는 임상의사의 재량으로 정해질 것이다.

투여는 치료과정 전체를 통하여 일회용으로, 연속적으로 또는 간헐적으로 (예를 들면, 적절한 간격으로 분할 투여량으로) 수행할 수 있다. 투여의 가장 유효과적인 수단 및 투여량을 결정하는 방법은 당해 분야의 기술자에게 잘 알려져 있으며 또한 치료방법에 사용되는 제형, 치료방법의 목적, 치료되는 표적 세포(들) 및 치료되는 대상에 따라 변할 것이다. 단일 또는 복수 투여는 치료하는 내과의사, 수의사 또는 임상의사에 의해 선택되는 투여 수준 및 형태로 수행할 수 있다.

일반적으로, 활성화합물의 적절한 투여량은 하루에 대상체의 체중 킬로그램당 약 100　ng 내지 약 25 mg (더욱 전형적으로 약 1 ㎍ 내지 약 10 mg) 범위이다. 활성화합물이 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물 또는 유사물인 경우, 투여된 양은 모체 화합물을 기준으로 하여 계산되며, 따라서 사용되는 실제량은 비례적으로 증가한다.

하나의 실시형태에서, 활성 화합물은 다음의 투여계획에 따라: 매일 약 100 mg, 3 번 인간 환자에게 투여된다.

하나의 실시형태에서, 활성 화합물은 다음의 투여계획에 따라: 매일 약 150 mg, 2번 투여한다.

하나의 실시형태에서, 활성 화합물은 다음의 투여계획에 따라: 매일 약 200 mg, 2번 투여한다.

질환의 예방 또는 치료를 위하여, 본 발명의 화합물의 적절한 투여량은 상술한 바와 같이 치료되는 질환의 유형, 질환의 중증도 및 과정, 분자가 예방 또는 치료 목적으로 투여되는지 여부, 이전의 치료방법, 환자의 병력 및 항체에 대한 반응, 및 참여하는 내과의사의 판단에 따라 달라질 것이다. 분자는 환자에게 한 번 또는 일련의 치료에 걸쳐 적절하게 투여된다. 질환의 유형 및 중증도에 따라서, 분자의 약 1 μg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들면. 0.1-20 mg/kg)이 예를 들면 하나 이상의 별개 투여이든 연속 주입이든간에, 환자에게 투여를 위한 초기 후보 투여량이다. 전형적인 일일 투여량은 상기 언급된 인자들에 따라 약 1 ㎍/kg 내지 100 mg/kg 이상 범위일 수 있다. 환자에게 투여될 화합물의 모범적인 투여량은 환자 체중의 약 0.1 내지 약 10 mg/kg 범위이다. 수일 또는 그 이상에 걸쳐 반복되는 투여의 경우, 증상에 따라, 치료는 질환 증상의 원하는 억제가 발생할 때까지 지속된다. 모범적인 투여 계획은 화합물의 약 4 mg/kg의 최초 부하 투여량 이어서 매주, 2주 또는 3주 투가 투여량으로 투여하는 과정을 포함한다. 다른 투여량 계획이 유용할 수 있다. 이러한 치료방법의 진행은 통상적인 기술 및 분석에 의해 용이하게 모니터링 할 수 있다.

다른 형태를 포함한다

별도의 언급이 없는 한, 상기에는 잘 알려진 이온, 염, 용매화물, 및 이들 치환의 보호 형태가 포함된다. 예를 들면, 카르복실산 (-COOH)에 대한 언급은 또한 음이온 (카르복실레이트) 형태 (-COO^-), 그의 염 또는 용매화물은 물론 통상적인 보호 형태를 포함한다. 유사하게, 아미노기에 대한 언급은 보호된 형태 (-N⁺HR¹R²), 아미노기의 염 또는 용매화물, 예를 들면, 염산염은 물론 아미노기의 통상적인 보호 형태를 포함한다. 유사하게, 하이드록실기에 대한 언급은 또한 음이온 형태(-O^-), 그의 염 또는 용매화물은 물론 통상적인 보호된 형태를 포함한다.

이성질체, 염 및 용매화물

특정의 화합물은 하나 이상의 기하 이성, 광학 이성, 거울상이성, 부분입체이성, 에피머, 아트로프, 입체이성, 호변이성, 구조, 또는 아노머 형태로 존재하며, 시스- 및 트랜스-형태; E- 및 Z-형태; c-, t-, 및 r-형태; 엔도- 및 엑소-형태; R-, S-, 및 메소-형태; D- 및 L-형태; d- 및 l-형태; (+) 및 (-) 형태; 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태; 신- 및 안티-형태; 신클리날- 및 안티클리날-형태; α 및 β 형태; 축 및 적도 형태; 보트-, 체어-, 트위스트-, 엔벨로프-, 및 하프체어-형태; 및 이의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이하 종합적으로 "이성질체" (또는 "이성질 형태")로 언급된다.

바람직하게, 본 발명의 화합물은 C11 위치에서 다음과 같은 입체화학을 갖는다.

다만 호변이성 형태에 대해 이하 언급된 바와 같이, 구조 (또는 구성) 이성질체 (즉 단순히 공간 원자의 위치에 의해서 보다는 원자들 사이에 연결이 다른 이성체들)는 본 명세서에서 사용되는 용어 "이성질체"로부터 구체적으로 제외된다는 것을 주의한다. 예를 들면, 메톡시기 -OCH₃에 대한 언급은 그의 구조 이성질체, 하이드록시메틸기 -CH₂OH에 대한 언급으로 해석되지 않는다. 유사하게, 오르토-클로로페닐에 대한 언급은 그의 구조 이성질체, 메타-클로로페닐에 대한 언급으로 해석되지 않는다. 그러나, 어떤 부류의 구조에 대한 언급은 그런 부류에 속하는 구조적 이성질체 형태를 포함할 것이다 (예를 들면, C₁ _-7알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, iso-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하고; 메톡시페닐은 오르토-, 메타-, 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).

상기 예외는 예를 들면 다음과 같은 호변이성질체 쌍: 케토/에놀 (이하에 예시됨), 이민/엔아민, 아미드/이미노 알코올, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔에티올, N-니트로소/하이드록시아조, 및 니트로/아시-니트로에서와 같은 호변이성 형태, 예를 들면 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형태와 관련되지 않는다.

용어 "이성질체"에는 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물이 구체적으로 포함된다는 것을 주지한다. 예를 들면, H는 ¹H, ²H (D), 및 ³H (T)를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있으며, C는 ¹²C, ¹³C, 및 ¹⁴C를 포함하는 임의의 동원원소 형태일 수 있으며, O는 ¹⁶O 및 ¹⁸O를 포함하는 임의의 동위원소 형태일 수 있다.

별도의 언급이 없는 한, 특별한 화합물에 대한 언급은 (전부 또는 일부) 라세미체 및 그의 다른 혼합물를 포함하는 모든 이러한 이성질체 형태를 포함한다. 이러한 이성질체 형태의 제조 (예를 들면, 비대칭 합성) 및 분리 (예를 들면, 분별결정 및 크로마토그라피 수단) 방법은 당해 분야에 알려져 있거나 또는 본 명세서에서 교시된 방법, 또는 공지된 방법에 의해 공지된 방식으로 용이하게 얻어진다.

별도의 언급이 없는 한, 특별한 화합물에 대한 언급은 또한 예를 들면 이하에 논의되는 바와 같은 이온성, 염, 용매화물, 및 그의 보호된 형태를 포함한다.

활성 화합물의 상응하는 염, 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하고, 정제하고 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 Berge, et al., J.　Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)에 논의되고 있다.

예를 들면, 화합물이 음이온성이거나 음이온성일 수 있는 작용기를 가진다면 (예를 들면, -COOH는 -COO^-일 수 있음), 염은 적절한 양이온으로 형성될 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예는 Na⁺ 및 K⁺와 같은 알칼리금속 이온, Ca²⁺ 및 Mg²⁺와 같은 알칼리토류 양이온 및 Al³⁺와 같은 기타 양이온을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 유기 양이온의 예는 암모늄 이온(즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온(예를 들면, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺)을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 적절한 치환된 암모늄 이온의 예는 에틸아민, 디에틸아민, 디사이클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메그루민, 및 트로메타민은 물론 아미노산, 예컨대 라이신 및 아르기닌으로부터 유래된 것들이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 통상의 4차 암모늄 이온의 일예는 N(CH₃)₄ ⁺이다.

화합물이 양이온성이거나 또는 양이온성일 수 있는 작용기를 갖는다면 (예를 들면 -NH₂는 -NH₃ ⁺일 수 있음), 염은 적절한 음이온으로 형성될 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예는 다음과 같은 무기산: 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산으로부터 유래된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

적절한 유기 음이온의 예는 다음과 같은 유기산: 2-아세톡시벤조산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤조산, 캠포설폰산, 신남산, 시트르산, 에데트산, 에탄디설폰산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루켑톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프탈렌 카르복실산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 점액산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 페닐설폰산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설파닐산, 타타르산, 톨루엔설폰산, 및 발레산으로부터 유래된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적절한 중합체 유기 음이온의 예는 다음과 같은 중합체 산: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로오스로부터 유래된 것들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

활성 화합물의 상응하는 용매화물을 제조하고, 정제하고 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "용매화물"은 통상적인 의미에서 용질 (예를 들면, 활성 화합물, 활성화합물의 염) 및 용매의 복합체를 의미하는 것으로 사용된다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 편리하게는 수화물, 예를 들면 1-수화물, 2-수화물, 3-수화물 등으로 언급될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 친핵성 용매 (H₂O, R^AOH, R^ANH₂, R^ASH)가 PBD 부위의 이민 결합에 걸쳐 부가되는 화합물들을 포함하며, 이것은 이하에 예시되며, 여기서 용매는 물 또는 알코올이다(R^AOH, 여기서 R^A는 상술한 바와 같은 에테르 치환기이다):

이들 형태는 PBD의 카르비놀아민 및 카르비놀 아민 에테르로 불리울 수 있다. 이들 평형의 균형은 화합물이 발견되는 조건은 물론 부위 차제의 성질에 의존한다.

이들 화합물은 예를 들면 동결건조에 의해 고체 형태로 분리될 수 있다.

일반적 합성 경로

R¹⁰ 및 R¹¹가 함께 이중결합을 형성하는 화학식 I의 화합물은 화학식 2의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 2

R'¹⁰은 질소 보호기이며 또한 R'¹¹은 O-R¹²이며, 여기서 R¹²는 H 또는 하이드록시 보호기이다. 이러한 기술은 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 또한 예를 들면 Wuts, P.G.M. and Greene, T.W., Protective Groups in Organic Synthesis, 4^th Edition, Wiley-Interscience, 2007에 기술되어 있다. 질소 및 하이드록시 보호기가 둘다 존재한다면, 이들은 바람직하게는 동일한 조건에 의해 제거 가능한 것으로 선택할 수 있다.

이러한 탈보호가 식 HQR^Q의 용매 중에서 수행된다면, R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 H 및 QR^Q일 것이다. 대안적으로, 이들 기는 탈보호가 수행되는 것과 상이한 용매에 상기 화합물을 첨가함으로써 도입될 수 있다.

상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 SO_xM로서 R¹¹을 갖는 화합물로의 전환은 적절한 중아황산염 또는 설핀산염의 첨가 후 정제 단계에 의해 달성할 수 있다. 추가의 방법들은 본 명세서에서 참고로 도입되는 GB 2 053 894에 기술되어 있다.

화학식 2의 화합물은 표준 아미드 결합 형성 조건하에, 예를 들면 HOBt 또는 DMAP 및 EDCl의 존재하에, 하기 화학식 3 및 화학식 4의 화합물의 커플링에 의해 제조할 수 있다:

화학식 3

화학식 4

화학식 3의 화합물은 하기 화학식 5의 화합물로부터 합성할 수 있다:

화학식 5

상기식에서,

R'⁸은 C_1-4 알킬기, 예를 들면 메틸기이다. 카르복실기의 이러한 탈보호는 표준 수단을 사용하여, 예를 들면 염기로 처리하여, 수행할 수 있다.

화학식 5의 화합물은 일반적으로 본 명세서에서 참고로 도입되는 WO 00/12506 및 WO 2007/039752에 기술된 방법에 따라 합성할 수 있다. 특히, 부탄산 측쇄는 합성의 임의의 단계에서, 통상 제자리에 적절한 보호기와 함께 도입될 수 있다. 예를 들면 측쇄는 예를 들면 미쯔노부 커플링을 사용하여 벤젠 환상의 하이드록실기에 보호된 또는 전구체 형태를 커플링시켜 형성될 수 있다.

화학식 4의 화합물은 본 명세서에서 참고로 도입되는 WO 2005/085177에 기술된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 또한 WO 2007/039752의 기술내용을 참조할 수 있다.

DNA 결합

DNA 및 특히 올리고뉴클레오티드에 결합할 수 있는 화합물의 능력은 Rahman, K. M., et al., Journal of the American Chemical Society 2009, 131, 13756 및 Narayanaswamy, M., et al., Analytical Biochemistry 2008, 374, 173에 기술된 바와 같이 이온쌍 역상 HPLC 분석을 사용하여 측정할 수 있다. DNA 결합 친화성은 또한 Wells, G., et al ., Journal of Medicinal Chemistry 2006, 49, 5442; Jenkins, T. C., et al., Journal of Medicinal Chemistry 1994, 37, 4529; 및 Gregson, S. J., et al., Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44, 737에 기술된 바와 같이 소 흉선 DNA 열변성 분석을 사용하여 평가할 수 있다.

추가 바람직한 것들

C2

실시형태의 임의의 것에서는 C2 탄소가 sp²중심이고, 따라서 R²가 다음 기들: -H, -OH, -CN, -R, -OR, 할로, -O-SO₂-R, -CO₂R 및 -COR중의 임의의 것으로부터 선택되는 경우 C2와 C3 사이에 이중결합이 존재하는 것이 바람직할 수 있다

R²가 다음의 기들: =O, =CH₂, =CHR, =CHRR'의 임의의 것으로부터 선택되는 경우, C2와 C3 사이에 이중결합이 존재하지 않을 수 있다.

추가의 실시형태에서는, C2와 C3 사이에 이중결합이 없으며 또한 R²는 H이다.

R ²

R²는 -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, 할로, 디할로, =CHR, =CHRR', -O-SO₂-R, CO₂R 및 COR로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, R²는 -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, -OR, =CHR, =CHRR', -O-SO₂-R, -CO₂R 및 -COR로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, R²는 -H, =CH₂, -R, =CHR, 및 =CRR'로부터 선택될 수 있다.

하나의 실시형태에서, R²은 H이다.

하나의 실시형태에서, R²는 =O이다.

하나의 실시형태에서, R²는 =CH₂이다.

하나의 실시형태에서, R²는 =CHR이다. PBD 화합물 중에서, 기 =CHR은 하기에 나타낸 구조를 가질 수 있다.

하나의 실시형태에서, 상기 구조는 구조 (C1)이다.

하나의 실시형태에서, R²는 =CRR'이다.

하나의 실시형태에서, R²는 =CF₂이다.

하나의 실시형태에서, R²는 R이다.

하나의 실시형태에서, R²는 임의로 치환된 C_5-20 아릴이다.

R²가 임의로 치환된 C_5-20아릴인 경우에는, 임의로 치환된 C_5-7 아릴 또는 C_8-10 아릴이 바람직할 수 있다. R²는 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐일 수 있다. 이들 기중에서, 임의로 치환된 페닐이 가장 바람직하다.

R²가 임의로 치환딘 C_5-20 아릴인 경우에는, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있으며, 이때 1 및 2개가 더욱 바람직하며, 또한 단일 치환된 기들이 가장 바람직하다. 치환기들은 임의의 위치에 있을 수 있다.

R²가 C_5-7아릴기인 경우, 단일 치환기는 바람직하게는 나머지 화합물에 인접한 결합이 없는 환원자상에 있다. 즉 나머지 화합물에 대한 결합으로 β 또는 γ가 바람직하다. 따라서 C₅ _-7 아릴기가 페닐인 경우, 치환기는 바람직하게는 메타- 또는 파라-위치이며, 더욱 바람직하게는 파라-위치이다.

하나의 실시형태에서, R²는 하기식의 기들로부터 선택된다:

상기 식에서, 별표는 부착점을 나탄내다.

R²가 C_8-10아릴기, 예를 들면 퀴놀린일 또는 이소퀴놀린일인 경우, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환의 임의의 위치에서 임의의 수의 치환기를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 1, 2 또는 3개 치환기를 가지며, 또한 이들은 근위 및 원위 환 또는 둘 다(하나 이상의 치환기인 경우)에 있을 수 있다.

R²가 임의로 치환된 C_5-20 아릴인 경우, 치환기는 할로, 하이드록실, 에테르, 포르밀, 아실, 카르복시, 에스테르, 아실옥시, 아미노, 아미도, 아실아미도, 아미노카르보닐옥시, 우레이도, 니트로, 시아노 및 티오에테르로부터 선택될 수 있다.

R²가 임의로 치환된 C_5-20 아릴인 경우, 치환기는 R, OR, SR, NRR', NO₂, 할로, CO₂R, COR, CONH₂, CONHR, 및 CONRR'로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.

R²상의 치환이 할로인 경우, 바람직하게는 F 또는 Cl, 더욱 바람직하게는 Cl이다.

R²상의 치환이 에테르인 경우, 일부 실시형태에서는 알콕시기, 예를 들면 C_1-7 알콕시기(예를 들면, 메톡시, 에톡시)일 수 있거나 또는 일부 실시형태에서는 C₅ _-7 아릴옥시기 (예를 들면, 펜옥시, 피리딜옥시, 퓨라닐옥시)일 수 있다.

R²상의 치환이 C_1-7 알킬인 경우, 바람직하게는 C_1-4 알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸)일 수 있다.

R²상의 치환이 C_3-7 헤테로사이클릴인 경우, 일부 실시형태에서 C₆ 질소 함유 헤테로사이클릴기, 예를 들면, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐일 수 있다. 이들 기는 질소원자를 통해 PBD의 나머지에 결합될 수 있다. 이들 기는 예를 들면 C_1-4 알킬기에 의해 추가로 치환될 수 있다.

R²상의 치환이 비스-옥시-C_1-3 알킬렌인 경우, 이것은 바람직하게는 비스-옥시-메틸렌 또는 비스-옥시-에틸렌이다.

R²에 대해 특히 바람직한 치환은 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 비스-옥시-메틸렌, 메틸-피페라지닐, 모르폴리노 및 메틸-티에닐을 포함한다.

특히 바람직한 치환된 R²기는 4-메톡시-페닐, 3-메톡시페닐, 4-에톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-비스옥시메틸렌-페닐, 4-메틸티에닐, 4-시아노페닐, 4-펜옥시페닐, 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-6-일, 2-티에닐, 2-퓨라닐, 메톡시나프틸, 및 나프틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

하나의 실시형태에서, R²는 임의로 치환된 C_1-12 알킬이다.

R²가 임의로 치환된 C_1-12 알킬인 경우에는, 하기 (a) 내지 (e)로부터 선택될 수 있다:

(a) C_1-5 포화 지방족 알킬;

(b) C_3-6 포화 사이클로알킬;

(c)

여기서 R²¹, R²² 및 R²³는 각각 독립적으로 H, C_1-3 포화된 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 R¹²기에서 탄소원자의 총수는 5 이하임;

(d)

, 여기서 R^25a 및 R^25b중 하나는 H이고 나머지 하나는 할로 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택됨; 및

(e)

, 여기서 R²⁴는 H; C_1-3 포화된 알킬; C_2-3 알케닐; C_2-3 알키닐; 사이클로프로필; 할로 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임으로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택됨.

R²가 C₁ _-5 포화 지방족 알킬인 경우에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸일 수 있다. 일부 실시형태에서, 메틸, 에틸 또는 프로필(n-펜틸 또는 이소프로필)일 수 있다. 이들 실시형태의 일부에서는 메틸일 수 있다. 다른 실시형태에서는 부틸 또는 펜틸일 수 있으며, 이것은 선형 또는 분지형일 수 있다.

R²가 C_3-6 포화된 사이클로알킬인 경우에는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실일 수 있다. 일부 실시형태에서는 사이클로프로필일 수 있다.

R²가

인 경우, R²¹, R²² 및 R²³은 각각 독립적으로 H, C_1-3 포화 알킬, C_2-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되며, 여기서 R²기에서 탄소원자의 총수는 5 이하이다. 일부 실시형태에서, R²기에서 탄소원자의 총수는 4 이하 또는 3 이하이다.

일부 실시형태에서, R²¹, R²² 및 R²³중 하나는 각각 H이고, 나머지 2개의 기는 H, C₁ _-3 포화된 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, R²¹, R²² 및 R²³중 두 개는 H이고, 나머지 기는 H, C_1-3 포화된 알킬, C_2-3 알케닐, C_2-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, H가 아닌 기는 메틸 및 에틸로부터 선택된다. 이들 실시형태의 일부에서 H가 아닌 기는 메틸이다.

일부 실시형태에서, R²¹는 H이다.

일부 실시형태에서, R²²는 H이다.

일부 실시형태에서, R²³은 H이다.

일부 실시형태에서, R²¹ 및 R²²는 H이다.

일부 실시형태에서, R²¹ 및 R²³는 H이다.

일부 실시형태에서, R²² 및 R²³는 H이다.

R²가

인 경우, R^25a 및 R^25b중 하나는 H이고 나머지 하나는 할로 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, H가 아닐 기는 임의로 치환된 페닐이다. 페닐 임의의 치환기가 할로인 경우에, 바람직하게는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, 페닐기는 비치환된다.

R²가

인 경우, R²⁴는 H; C_1-3 포화된 알킬; C_2-3 알케닐; C_2-3 알키닐; 사이클로프로필; 할로 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택된다. 페닐 임의의 치환기가 할로인 경우, 바람직하게는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, 페닐기는 비치환된다. 일부 실시형태에서, R²⁴는 H, 메틸, 에틸, 에테닐 및 에티닐로부터 선택된다. 이들 실시형태의 일부에서 R²⁴는 H 및 메틸로부터 선택된다.

하나의 실시형태에서, R²는 할로 또는 디할로이다. 하나의 실시형태에서, R²는 -F 또는 -F₂이고, 이러한 치환기는 하기에 (C3) 및 (C4)로서 각각 예시된다.

R²는 바람직하게는 =CH₂, =CH-R (여기서 R은 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 C_1-4 알킬기임) 및 -R (여기서 R은 더욱 바람직하게는 임의로 치환된 C_5-20 아릴기임)으로부터 선택될 수 있다. R²에 대해 특히 바람직한 기는 =CH₂, =CH-Me, 및 임의로 치환된 페닐기를 포함한다.

R⁷

R⁷는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', 니트로, Me₃Sn 및 할로로부터 선택된다.

R⁷은 바람직하게는 H, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR' 및 할로부터 선택될 수 있다.

R⁷은 더욱 바람직하게는 H 및 OR로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, R⁷은 OR, 및 더욱 특히 OR^7A (여기서 R^7A는 독립적으로 임의로 치환된 C_1-7　알킬이다)이다.

R^7A는 임의로 치환된 C_1-7알킬 및 임의로 치환된 C_2-4 알케닐로부터 선택될 수 있다.

R^7A는 바람직하게는 Me, CH₂Ph 및 알릴로부터 선택될 수 있다.

R¹⁰/R¹¹

R¹⁰ 및 R¹¹은 함께 이중 결합을 형성하거나 또는 각각 H 및 QR^Q(여기서 Q는 O, S 및 NH로부터 선택되고 R^Q는 H 또는 C_1-7 알킬 또는 H임) 및 SO_xM (여기서 x는 2 또는 3이고 M은 약제학적으로 허용가능한 일가 양이온임)으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, R¹⁰ 및 R¹¹는 함께 이중결합을 형성한다.

일부 실시형태에서, R¹⁰은 H이고 R¹¹은 OR^Q이다. 이들 실시형태에서, R^Q는 바람직하게는 H 또는 Me로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, R¹⁰은 H이고 R¹¹은 SO_xM이다. x는 바람직하게는 3일 수 있으며, M은 바람직하게는 Na⁺일 수 있다.

R ¹

R¹은 C_1-4알킬이다.

R¹은 바람직하게는 C_1-2 알킬, 및 더욱 바람직하게는 메틸일 수 있다.

A

A는 하기 (A1) 또는 (A2)이다:

상기 식에서,

X 및 Y는 CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택된다.

일부 실시형태에서 A는 A1이다.

일부 실시형태에서 A는 A2이다.

이들 실시형태의 어느 하나에서, X 및 Y는 바람직하게는 CH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; 및 N 및 S로부터 선택된다. X 및 Y는 더욱 바람직하게는 CH 및 NMe; 및 N 및 NMe로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서 X 및 Y는 CH 및 NMe이다.

일부 실시형태에서 X 및 Y는 N 및 NMe이다.

B

B는 단일 결합 또는 하기 (B1)이다:

상기 식에서,

X 및 Y는 상기 정의된 바와 같지만, 독립적으로 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, B는 단일결합이다.

일부 실시형태에서, B는 B1이다.

이들 실시형태중 어느 하나에서, X 및 Y는 바람직하게는 CH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; 및 N 및 S로부터 선택될 수 있다. X 및 Y는 더욱 바람직하게는 CH 및 NMe; 및 N 및 NMe로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, X 및 Y는 CH 및 NMe이다.

일부 실시형태에서 X 및 Y는 N 및 NMe이다.

도 1A 및 1B는 본 발명의 두 가지 화합물의 최대 내성용량에 대한 평가의 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 화합물의 생체내 활성을 결정하기 위한 평가의 결과를 나타낸다.
도 3은 도 2에서와 같은 화합물의 생체내 활성을 결정하기 위한 다른 평가의 결과를 나타낸다.

실시예

일반적 방법

광학적 회전은 ADP 220 편광계(Bellingham Stanley Ltd)상에서 측정하고 농도(c)는 g/100mL로 나타낸다. 융점은 디지탈 융점장치(Electrothermal)를 사용하여 측정하였다. IR 스펙트럼은 퍼킨 엘머 스펙트럼 1000 FT IR 스펙트로미터상에 기록하였다. ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 각각 400 및 100 MHz에서 브루커 어드반스 NMR 스펙트로미터를 사용하여 얻었다. 화학적 이동은 TMS (δ= 0.0 ppm)에 대하여 기록하고 시그날은 s (일중선), d (이중선), t (삼중선), dt (이중성의 삼중선), dd (이중선의 이중선), ddd (이중선의 이중 이중선) 또는 m (다중선)으로 지정하고, 결합상수는 헤르쯔(Hz)로 나타낸다. 프로-PBD 넘버링 시스템은 합성 중간체에 대한 탄소 및 프로톤 어사인먼트(proton assignment)을 위해 사용한다(즉, 최종 트리사이클릭 PBD 링 시스템을 기본으로 함). 질량 분석 데이터는 Waters 2996 PDA와 함께 Waters 2695 HPLC에 결합된 Waters Micromass ZQ 기구를 사용하여 수집하였다. 사용된 Waters Micromass ZQ 파라미터는 모세관(kV), 3.38; 원추 (V), 35; 추출기 (V), 3.0; 소스 온도 (℃), 100; 탈용매화 온도(℃), 200; 원추 유량 (L/h), 50; 탈용매화 유량 (L/h), 250이었다. 고해상도 질량분석 데이터는 시료들을 기구내에 도입하기 위하여 금속 코팅 보로실리케이트 글래스 팁(metal-coated borosilicate glass)을 사용하여 포지티브 W-모드로 Waters Micromass QTOF Global상에 기록하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 알루미늄 플레이트 (Merck 60, F₂₅₄)상에서 수행하고, 플래시 크로마토그래피는 실리카 겔(Merck 60, 230-400 메시 ASTM)을 사용하였다. 병렬반응은 Radleys^TM Green House Synthesizer를 사용하여 수행하고, 병렬 정제는 IST Vacmaster^TM를 사용하여 수행하였다. 병렬로 수행된 반응을 위해, 용매는 Genevac VC 2000D (Genevac Technologies, 영국)를 사용하여 증발시켰다. 정제된 화합물은 Heto-Lyolab 3000 동결건조기를 사용하여 건조시켰다. 수소화 반응은 Parr 수소화 장치에 부착된 UHP-60H 수소 발생기를 사용하여 수행하였다. 합성 빌딩 블록은 Maybridge Chemicals (영국), Bachem Chemicals (미국) 및 Sigma-Aldrich (영국)로부터 구입하였다. 시약 및 용매는 Sigma-Aldrich (영국)로부터 구입하였다.

중요한 중간체의 합성

(a) 메틸 4-(4-(터트-부톡시카르보닐아미노)페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트( 5 )

(i) 2-(트리클로로아세틸)-1-메틸 피롤 ( 2 )

건조 에테르 (350 mL)중 N-메틸피롤(1)(113.06 g, 1.39 mol, 1.0 당량)의 용액을 2 L, 3 구 플라스크 속에서 건조 에테르(350 mL)중에 트리클로로아세틸 클로라이드(254 g, 1.39 mol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1시간 10분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응에서 생성된 HCl 가스는 질소로 플러싱하여 제거하였다. 반응 혼합물은 1.5 시간 동안 교반시키고 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 규칙적으로 모니터링 하였다. 1.5 시간 후에 반응물은 1M K₂CO₃ 용액을 사용하여 퀀칭하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x)로 추출하고 유기층을 결합하고 진공하에 농축시켰다. 결정성 잔사를 n-헥산으로 세척하고 최종적으로 진공하에 건조시켰다. 수율-281.18g, 79.5%, 문헌과 비교한 NMR

IR, (FTIR, V_max/cm^-1) 3299, 3121, 3008, 2954, 1789, 1674, 1521, 1406, 1206, 1100, 980, 881, 757; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.42 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz), 6.97 (1H, t, J = 1.6 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 4.4, 2.4 Hz) 3.97 (3H, s); ¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 133.6, 124.0, 122.4, 108.9, 38.5.

(ii) 1-(4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-일)-2,2,2-트리클로로에탄온( 3 )

NBS (N-브로모숙신이미드, 2.36 g, 13.24 mmol, 1.0 당량)을 -10℃에서 무수THF (35 mL)중에 2-(트리클로로아세틸)-1-메틸피롤(2) (3 g, 13.24 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2 시간 동안 유지시킨 다음 방치하여 실온에 도달하게 했다(ca. 4 시간). 과량의 THF를 진공하에 증발시키고 고체를 EtOAc/n-헥산(1:9)의 혼합물 중에 재용해시켰다. 수득된 혼합물은 실리카 플러그를 통하여 여과하고 여과물은 진공하에 증발시켰다. 수득된 고체는 n-헥산으로부터 재결정화하여 3 (3.55 g, 88%)을 생성시켰다. IR (FTIR, V_max /cm^-1):

3148, 2956, 1669 (C=O),1458, , 1215, 1189, 1062, 923, 842, 823, 748, 678; ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 1.6 Hz) 3.95 (3H, s); ¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz): δ 172.4, 132.8, 124.6, 132.2, 96.1, 38.7; EIMS m/z (+EI) 계산치 C₇H₅BrCl₃NO (M)⁺ 305.38, LCMS 분석: 실측치 306.86 (M+H)⁺

(iii) 메틸 4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트( 4 )

건조 MeOH (30 mL)중에 1-(4-브로모-1-메틸-1H-피롤-2-일)-2,2,2-트리클로로-에탄온 (3)(3.28 g, 10.74 mmol, 1 당량)의 교반용액에, 소듐 메톡사이드 용액 (0.5 mL)을 시린지로 첨가하였다. 소듐 메톡사이드 용액을 광물오일 (43 mg, 1.07 mmol, 0.1 당량)중에 NaH 60%로부터 제조하였고, 이것은 n-헥산으로 미리 세척하였다. 용액을 TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때 30분의 기간에 걸쳐 가열 환류시켰다. 농축된 H₂SO₄의 몇 방울을 용액에 첨가하고 염기(pH 2)를 중화시켰다. 과량의 MeOH를 진공하에 증발시키고 수득된 오일을 EtOAc (50 mL)중에 재용해시키고 물(40 mL)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고 유기상을 결합하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에 농축시켜 연한 백색 고체로서 생성물을 제공하였다. (2.28 g, 97%). IR (FTIR, V_max /cm^-1): 3138, 2948, 1692, 1472, 1334, 1245, 1115, 1082, 921, 823, 753; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.89 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ160.8, 128.7, 122.9, 119.2, 95.1, 51.2, 36.9; EIMS m/z (+EI) 계산치 C₇H₈BrNO₂ (M)⁺ 218.05 실측치 219.26 (M+H)⁺

(iv) 메틸 4-(4-(터트-부톡시카르보닐아미노)페닐)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 ( 5 )

촉매량의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, Pd(PPh₃)₄ (0.477g, 0.413, 0.06 당량)을 자석 교반기를 함유하는 10-20 mL 마이크로파 바이얼 속에서 K₂CO₃ (2.856 g, 3 당량)의 존재하에 EtOH, 톨루엔 및 물의 9:3:1 결합물(13.5 ml)중에 4 (1.5 g, 6.88 mmol, 1 당량) 및 (4-((터트-부톡시카르보닐)아미노)페닐)보론산 (1.57 g, 6.88 mmol, 1.20 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기는 각 첨가 중에 질소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 불활성 N₂ 분위기하에 밀봉하고 100℃에서 12분 동안 EMRYS^TM Optimizer Microwave Station (Personal Chemistry)에서 마이크로파 방사선으로 가열하였다. LCMS 및 TLC 분석이 반응 종결을 나타낸 후에, 냉각된 반응 혼합물은 물(50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하고, 여과물을 결합시키고, MgSO₄로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 수득된 오일을 플래시 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc 9:1)하여 5 (수율 - 2.2 g, 97%)를 생성시켰다. IR (FTIR, V_max/cm^-1): 3353, 2975, 1696, 1521, 1441, 1366, 1264, 1235, 1209, 1058, 822, 799, 657; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.40 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.33 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 2.0 Hz,), 7.02 (d, 1H, J = 2.0), 6.45 (br s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.52 (s, 9H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ161.7, 152.8, 136.5, 129.5, 125.9, 125.6, 123.7, 123.0, 119.0, 114.6, 80.5, 51.1, 36.9, 28.4; EIMS m/z (+EI) 계산치 C₁₈H₂₂N₂O₄ (M)⁺ 330.38 실측치 330.46 (M+H)⁺

(b) 4-(4-( 터트 - 부톡시카르보닐아미노 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실산 ( 6 )

NaOH (2.0 당량)의 0.5 M 용액을 디옥산(40 mL)중 5 (1.0 g, 3.027 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시키고, 이때 TLC는 반응의 종료를 나타냈다. 과량의 1,4-디옥산을 진공하에 증발시키고 잔사를 물로 희석시켰다. 수득된 용액을 0.5 M HCl로 산성화시켰다. 생성물을 2 x 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 물로부터 추출하고 유기층을 결합시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (에틸/n-헥산 2:8)을 사용하여 정제하였다. 수율 - 0.92 g, 96.8%. IR (FTIR, V^max/cm^-1): 3371, 2979, 1698, 1671, 1522, 1445, 1367, 1285, 1161, 1112, 1047, 823, 803, 762, 714, 631; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 8.33 (1H, s), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.50 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 2.0 Hz,), 7.22 (d, 1H, J = 2.0), 3.97 (s, 3H), 1.50 (s, 9H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 162.3, 153.7, 138.6, 123.0, 127.1, 126.0, 124.4, 124.0, 119.5, 115.1, 79.9, 36.9, 28.6; EIMS m/z (+EI) 계산치 C₁₇H₂₀N₂O₄ (M)⁺ 316.35 실측치 315.16 (M+H)⁺

(c)

(i) 메틸 4-(4- 아미노페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 7 )

5 (1g, 3.027 mmol)을 소용적의 MeOH중에 용해시키고 및 디옥산(15 mL)중에 4M HCl를 교반용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반시키고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 과량의 용매를 진공하에 증발시켜 갈색 고체 7을 얻었다. 고체 생성물을 플래시 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc 9:1)하여 순수한 7 (065 g, 94.2%)을 얻었다. IR (FTIR, V^max/cm^-1): 3366, 2987,1688, 1629, 1566, 1422, 1372, 1262, 1181, 1103, 1067, 951, 821, 784, 756; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.68 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 161.7, 144.7, 126.2, 125.4 , 125.2, 115.5, 114.4, 51.0, 36.8; EIMS m/z (+EI) 계산치 C₁₃H₁₄N₂O₂ (M)⁺ 230.26 실측치 231.1 (M+H)⁺

( ii ) 메틸 4-(4-(4-(4- 아미노페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복사미도 ) 페닐 )-1-메틸-1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 8 )

0.2 g boc 보호된 6 (0.63 mmol, 1.2 당량)을 DMF (5 mL)중에 용해하고 여기에 2.0 당량의 EDCI 및 2.5 당량의 DMAP를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 이때 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (80.9 mg, 0.52 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 더 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 얼음/물 혼합물 상에 부어서 퀀칭한 다음 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 포화된 수성 NaHCO₃ (50 mL), 물 (50 mL), 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하고 최종적으로 MgSO₄로 건조시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압하에 회전식 증발기로 증발시키고 조생성물을 boc 탈보호 단계를 위해 사용하여 추가의 정제 없이 8을 생성시켰다. boc 탈보호를 위해, 조생성물은 소용적의 MeOH중에 용해하고 디옥산(5 mL)중 4M HCl를 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 과량의 용매를 진공하에 증발시켜 갈색 고체(8)를 생성시켰다. 고체 생성물을 플래시 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc 9:1)하여 순수한 8을 생성시켰다. 수율 0.21 gm, 77%.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz, 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.92 (1H, s). m/z (+EI) 계산치 C₂₅H₂₄N₄O₃ (M)⁺ 428.48 실측치 429.26 ([M+H]⁺

(d)

(i) 메틸 4-(4-(4- 아미노페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복사미드 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 9 )

2 당량의 EDCI 및 2.5 당량의 DMAP를 DMF (8 mL)중에 6 (0.45 gm, 1.2 당량)의 교반 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 그 후 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(0.18 g, 1.18 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 더 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 얼음/물의 혼합물 위에 부어서 퀀칭하고, 수득된 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 시트르산 (100 mL), 포화된 수성 NaHCO₃ (100 mL), 물 (100 mL), 염수(100 mL)로 연속적으로 세척하고, 최종적으로 MgSO₄로 건조시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압하에 회전식 증발기로 증발시키고 조생성물 9a (0.58 gm, 수율 90.6%)을 boc 탈보호 단계를 위해 사용하여 추가의 정제 없이 9를 생성시켰다. boc 탈보호를 위해, 0.29 gm의 9a를 소용적의 MeOH중에 용해시키고 디옥산(15 mL)중 4M HCl를 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 6시간 동안 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 과량의 용매를 진공하에 증발시켜 갈색 고체(9)를 생성시켰다. 고체 생성물을 플래시 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc 9:1)하여 순수한 9를 생성시켰다. 수율 0.21 gm, 95%.

( ii ) 메틸 4-(4-(4-(4- 아미노페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복사미도 )-1- 메틸 l-1H-피롤-2- 카르복사미도 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 10 )

수산화 리튬(68 mg, 1.65 mmol, 3 당량)을 실온에서 수성 디옥산(8 ml 디옥산, 4 ml 물)중 9a (0.25 g, 0.55 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 디옥산을 고 진공하에 증발시키고 잔사를 물로 희석시켰다. 수득된 용액을 1M 시트르산으로 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고 최종적으로 감압하에 회전식 증발기를 사용하여 농축시켜 백색 고체로서 가수분해된 산 형태의 9a (수율 0.23 g, 91.6%)를 얻었다. DMF중 백색 고체 (0.23 gm, 0.52 nmol)의 교반 용액에, 2.0 당량의 EDCI 및 2.5 당량의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 상업적으로 입수가능한 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (80.1 mg, 0.52 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 더 교반시키고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 얼음/물의 혼합물 위에 부어서 퀀칭하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 세척하였다. 결합된 추출물을 포화된 수성 NaHCO₃ (50 mL) 및 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하고 최종적으로 MgSO₄로 건조시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압하에 회전식 증발기로 증발시키고 조생성물을 boc 탈보호 단계를 위해 사용하여 10을 생성시켰다. boc 탈보호를 위해 조 중간체는 소용적의 MeOH중에 용해하고 디옥산(5 mL)중 4M HCl를 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 과량의 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 고체(10)를 생성시켰다. 고체 생성물을 플래시 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc 8:2)하여 순수한 10을 생성시켰다. 수율 0.20 gm, 2단계에 걸쳐 83%.

¹H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 9.72 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.0), 7.19 (1H, d, J = 2.0), 7.03 (1H, dd, J = 4.0, 1.6 Hz), 7.00 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.10 (1H, m), 3.89 (3H, s). m/z (+EI) 계산치 C₂₅H₂₆N₆O₄ (M)⁺ 474.51 실측치 475.35 ([M+H]⁺

(e)

메틸 4-(4-(4- 아미노페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복사미도 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸-2- 카르복실레이트 (11)

0.3gm의 boc 보호된 6 (0.94 mmol, 1.2 당량)을 DMF (5 mL)중에 용해시키고 여기에 2.0 당량의 EDCI 및 2.5 당량의 DMAP를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시키고 그 후 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (0.121 g, 0.79 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 더 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 얼음/물의 혼합물 위에 부어서 퀀칭하고 수득된 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 포화된 수성 NaHCO₃ (50 mL), 물 (50 mL), 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하고, 최종적으로 MgSO₄로 건조시켰다. 과량의 에틸아세테이트를 감압하에 회전식 증발시고 증발시키고 조생성물 11a (0.48 gm)를 boc 탈보호 단계를 위해 사용하여 11을 생성시켰다. boc 탈보호를 우해, 조중간체는 소용적의 MeOH중에 용해시키고 디옥산(5 mL)중 4M HCl를 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시키고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 과량의 용매를 진공하에 증발시켜 갈색 고체 (11)를 생성시켰다. 고체 생성물을 플래시 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc 9:1)하여 순수한 11을 생성시켰다. 수율 0.35 gm, 2단계에 걸쳐 81%.

¹ H - NMR (DMSO, 400 MHz): 9.75 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz, 7.53 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.0), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s). m/z (+EI) 계산치 C₁₈H₁₉N₅O₃ (M)⁺ 353.38 실측치 354.42 ([M+H]⁺

(f) 4-(10-( 알릴옥시카르보닐 )-7- 메톡시 -5-옥소-11-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일옥시)-2,3,5,10,11,11a- 헥사하이드로 -1H- 피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -8-일옥시)부탄산 (13)

NaOH의 0.5M 용액(1.4135g의 NaOH로부터 제조)을 실온에서 디옥산중 12 (화합물 18, WO 2007/039752)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시키고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 디옥산을 고 진공하에 증발시키고 잔사를 물로 희석하였다. 수득된 용액을 1M 시트르산으로 산성화시킨 다음 에틸아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 최종적으로 감압하에 회전식 증발기를 사용하여 농축시켰다. 수율 - 8.7 g, (94%), ¹H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.2 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.58 (1H, s), 5.85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.73 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.03-5.13 (m, 6H), 4.68-4.35 (m, 4H), 4.09-4.01 (m, 4H), 3.91-3.82 (m, 8H), 3.69-3.46 (m, 8H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.18-2.00 (m, 10H), 1.76-1.55 (m, 4H), 1.53-1.43 (m, 8H); ¹³C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 177.6, 167.6, 149.8, 132.1, 131.9, 126.7, 117.3, 114.9, 110.8, 100.7, 96.0, 91.7, 88.5, 67.9, 66.6, 63.6, 60.1, 56.1, 46.5, 31.1, 30.3, 28.8, 25.2, 24.1, 23.2, 20.0; EIMS m/z (+EI) 계산치 C26H34N2O9 (M)⁺ 518.56 실측치 519.26 (M+H)⁺

(g) 메틸 4-[[4-[[4-(4- 아미노페닐 )-1- 메틸 -피롤-2-카르보닐]아미노]-1- 메틸 -이 미다졸 -2-카르보닐]아미노]-1- 메틸 -피롤-2- 카르복실레이트 (19)

수산화 리튬(40 mg, 1.65 mmol, 3 당량)을 실온에서 수성 디옥산 (8 ml 디옥산, 4 ml 물)중 11a (0.25 g, 0.55 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 디옥산을 고진공하에 증발시키고 잔사를 물로 희석하였다. 수득된 용액을 1M 시트르산으로 산성화시킨 다음 에틸아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합시키고 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고 최종적으로 감압하에 회전식 증발기를 사용하여 농축시켜 백색 고체로서 가수분해된 산 형태의 17 (수율 0.235 g, 97%)를 생성시키고, 임의의 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. DMF중 교반 용액 17 (0.235 gm, 0.54 nmol)에, 2.0 당량의 EDCI 및 2.5 당량의 DMAP를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후에, 상업적으로 입수가능한 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르복실레이트 (100.00 mg, 0.54 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 더 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 얼음/물 혼합물위에 부어서 퀀칭하고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 포화된 수성 NaHCO₃ (50 mL) 및 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하고, 최종적으로 MgSO₄로 건조시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압하에 회전식 증발기로 증발시키고 조생성물을 boc 탈보호 단계를 위해 사용하여 18을 생성시키고, 소용적의 MeOH중에 용해하고 디옥산(5 mL)중 4M HCl를 교반 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 과량의 용매를 감압하에 증발시켜 갈색 고체(19)를 생성시켰다. 고체 생성물을 플래시 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc 8:2)하여 순수한 19를 생성시켰다. 수율 0.22 gm, 2단계에 걸쳐 85%.

¹ H - NMR (DMSO, 400 MHz): 10.09 (1H, s), d 9.89 (1H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.8), 7.68 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 8.64), 7.35 (1H, d, J = 1.6), 7.21 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.97 (6H, s), 3.90 (3H, s), 3.84 (3H, s)m/z (+EI) 계산치 C₂₃H₂₃N₇O₄ (M)⁺ 461.47 실측치 462.17 ([M+H]⁺

실시예 1

* 비교실시예

(a) (S)- 메틸 4-(4-(4-(7- 메톡시 -5-옥소-2,3,5,11a- 테트라하이드로 -1H- 피롤로[ 2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -8- 일옥시 ) 부탄아미도 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트( 16a )

(i) (11 aS )-알릴 7- 메톡시 -8-(4-(4-(5-( 메톡시카르보닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-3-일) 페닐아미노 )-4- 옥소부톡시 )-5-옥소-11-( 테트라하이드로 -2H-피란-2- 일옥시 )-2,3,11,11a-헥사하이드로-1H- 피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -10(5H)- 카르복실레이트( 15a )

Alloc-THP 보호된 PBD 산 13 (3.72 g, 7.16 mmol, 1.2 당량)의 용액을 DMF중에 용해시켰다. EDCI (2.49 g, 13.02 mmol, 2.0 당량) 및 DMAP (1.989 g, 16.28 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 13의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 MPB-에스테르 7 (1.5 g, 6.514 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 더 교반시키고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 얼음/물 혼합물 위에 부어서 퀀칭하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 포화된 수성 NaHCO₃ (250 mL), 물 (250 mL), 염수 (250 mL)로 연속적으로 세척하고, 최종적으로 MgSO₄로 건조시켰다. 과량의 아세테이트를 감압하에 회전식 증발기로 증발시키고 조생성물을 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(MeOH: CHCl₃ _,20:80)하여 백색 거품상 고체 15a를 생성시켰다, 수율 - 4.05 g, 85.5%. (FTIR, V_max/cm^-): 2949, 2362, 1704, 1600, 1514, 1436, 1372, 1269, 1203, 1107, 1021, 964, 765. (¹H NMR, 400 MHz, CDCl₃): δ 7.82 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.93-5.65 (2H, m), 5.09-5.4.97 (m, 4H), 4.68-4.32 (m, 4H), 4.15-4.10 (m, 4H), 3.94-3.82 (m, 12H), 3.68 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 6H), 2.60-2.57 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 8H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.79- 1.70 (6H), 1.60-1.44 (m, 12H); (¹³C NMR, 100 MHz, CDCl₃): δ 177.1, 170.5, 167.3, 161,6, 149.1, 136.3, 132.1, 131.9, 130.4, 128.9, 127.1, 125.9, 125.4, 123.5, 123.1, 120.3, 117.3, 114.6, 110.8, 91.5, 88.6, 68.2, 66.5, 64.3, 63.6, 60.3, 56.0, 51.1, 46.4, 36.8, 31.1, 30.9, 29.1, 25.1, 24.6, 23.2, 21.0, 20.1; m/z (+EI) 계산치 C₃₉H₄₆N₄O₁₀ (M)⁺ 730.80 실측치 731.67 ([M+H]⁺

(ii) (S)- 메틸 4-(4-(4-(7- 메톡시 -5-옥소-2,3,5,11a- 테트라하이드로 -1H- 피롤로[ 2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -8- 일옥시 ) 부탄아미도 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트( 16a )

팔라듐 테트라키스[트리페닐포스핀] (5.60 mg, 4.8 μM, 0.05 당량)을 DCM (5 mL)중 Alloc-THP-PBD 접합체 15a (70 mg, 0.097 mmol), 피롤리딘 (8.36 mg, 0.117 mmol, 1.2 당량) 및 트리페닐포스핀 (8.62 mg, 0.25 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 과량의 DCM를 감압하에 회전식 증발에 의해 제거하고 수득된 잔사를 진공하에 건조시켜 피롤리돈을 제거하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피(n-헥산으로 용출 65%, EtOAc 35%)하여 황색 고체로서 생성물 3.37 (40 mg, 77%)을 얻었다.

[α]^22.7 _D + 165^o(c = 0.046, CHCl3); IR (FTIR, V^max/cm^-1): 3297, 2944, 2358, 1701, 1598, 1567, 1508, 1442, 1374, 1264, 1212, 1181, 1106, 1072, 824, 730; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.68 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.5 Hz, H-11), 7.52 (1H, s, H-6), 7.46 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2Ar-H), 7.40 (2H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2Ar-H), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.82 (1H, s, H-9), 4.12-4.20 (2H, m, CH2 측쇄 링커), 3.94 (3H, s, N-CH3), 3.88 (3H, s, O-CH3), 3.68-3.71 (1H, m, H-11a), 3.50-3.60 (2H, m, H2-3), 2.58-2.62 (2H, m, CH2), 2.26-2.31 (4H, m, CH2), 1.50-1.54 (2H, m, CH2); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 164.5, 162.4, 161.6, 150.5, 147.8, 140.7, 125.9, 125.5 (2C), 123.6, 123.1, 120.3, 114.6, 111.8, 111.0, 94.4 (2C), 68.0, 63.7, 56.1, 53.7, 51.0, 46.6, 36.8, 31.9, 29.6, 25.2, 24.8, 24.1, 20.2; HRMS m/z (+EI) 계산치 C₃₀H₃₂N₄O₆ (M+H)⁺ 545.2400 실측치 545.2422 (M+H)⁺, δ 4ppm

화합물 15b-d, g, h 및 16b-d, g, h는 화합물 A를 13과 반응시킨 다음 탈보호하여 유사한 방식으로 제조하였다.

(b) (S)- 메틸 4-(4-(4-(4-(4-(7- 메톡시 -5-옥소-2,3,5,11a- 테트라하이드로 -1H-피 롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제 핀-8- 일옥시 ) 부탄아미도 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2-카르복사미도) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 16b )

[α]^22.7 _D+ 134^o(c = 0.038, CHCl₃)_;IR (FTIR, V_max/cm^-1): 3850.89, 3732, 3619, 2443, 2354, 2228, 2169, 2091, 1971,1859, 1729, 1679, 1521,1265, 734, 629; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.72 (1H, s, NH), 7.69 (1H, s, NH), 7.66 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-11), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.53 (1H, s, H-6), 7.46 (4H, d, J = 8.0 Hz, 4Ar-H), 7.41 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.20 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.06 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.92 (1H, s, Py-H), 6.84 (1H, s, H-9), 4.12-4.20 (2H, m, CH₂ 측쇄 링커), 4.00 (3H, s, N-CH₃), 3.96(3H, s, N-CH₃), 3.88 (3H, s, O-CH-₃), 3.84 (3H, s, O-CH₃), 3.70-3.73 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.61 (2H, m, H₂-3), 2.58-2.62 (2H, m, CH₂), 2.29-2.31 (2H, m, CH₂), 1.93-2.06 (4H, m, CH₂); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 164.5, 162.4, 161.7, 150.7, 147.3, 139.2, 126.0, 125.6, 125.4 (2C), 125.2 (2C), 123.0, 120.4 (2C), 114.6 (2C), 111.4, 94.6 (2C), 68.3, 63.7, 56.1, 51.6 (2C), 41.0, 36.9, 31.9, 29.6, 25.2, 24.2, 24.1, 20.2; HRMS m/z (+EI) 계산치 C₄₂H₄₂N₆O₇ (M+H)⁺ 743.3193 실측치 743.3193 ([M+H]⁺, δ 0.3 ppm)

(c) (S)- 메틸 4-(4-(4-(4-(7- 메톡시 -5-옥소-2,3,5,11a- 테트라하이드로 -1H- 피롤로[ 2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -8- 일옥시 ) 부탄아미도 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복사미도 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 16c )

[α]^22.7 _D+ 128^o(c = 0.037, CHCl₃); IR (FTIR, V_max/cm^-1): 3321, 2237, 2107, 2041,1967,1860, 1685,1517,1435, 1254, 1180, 1118, 749, 722, 696, 667; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.98 (1H, s, NH), 7.88 (1H, s, NH), 7.68 (1H, s, H-6), 7.65 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-11), 7.64 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.54 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.52 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 6.97 (1H, s, Py-H), 6.89 (1H, s, H-9), 4.08-4.18 (2H, m, CH₂), 3.97 (3H, s, N-CH₃), 3.89 (3H, s, N-CH-₃), 3.84 (3H, s, O-CH₃), 3.79 (3H, s, O-CH₃), 3.66-3.70 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.60 (2H, m, H₂-3), 2.56-2.61 (2H, m, CH₂), 2.23-2.32 (4H, m, CH₂), 2.00-2.05 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 162.5, 161.6, 159.1, 150.4, 147.7, 138.4, 132.8, 132.1 131.9 (2C), 128.6, 128.4 (2C), 125.4(2C), 124.8, 123.0, 121.0, 120.4 (2C), 116.2, 114.6 (2C), 109.9, 94.2, 67.4, 63.6, 57.1, 53.7, 51.1, 46.7, 36.9, 36.7, 34.0, 29.6, 24.2; HRMS m/z (+EI) 계산치 C₃₆H₃₈N₆O₇ (M)⁺ 667.2880 실측치 667.2881 ([M+H]⁺, δ 0.1 ppm)

(d) (S)-에틸 4-(4-(4-(4-(7- 메톡시 -5-옥소-2,3,5,11a- 테트라하이드로 -1H- 피롤로[ 2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -8- 일옥시 ) 부탄아미도 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카 르복사미도)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카르복실레이트 ( 16d )

[α]^22.7 _D+ 122^o(c = 0.028, CHCl₃)_,IR (FTIR, V_max/cm^-1): 3324, 2355, 2157, 2109, 2032, 1913, 1600,1533, 1465, 1262, 1179, 1109, 751; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.47 (1H, s, NH), 7.72 (1H, s, NH), 7.66 (1H, d, J = 4.0 Hz, H-11), 7.55 (1H, s, H-6), 7.52 (1H, d, J = 2.0, Py-H), 7.49 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.37 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H),7.03 (1H, s, Im-H), 6.91 (1H, s, H-9), 4.39-4.43 (2H, m, O-CH₂) 4.13-4.22 (2H, m, CH₂), 4.01 (3H, s, N-CH₃), 3.99 (3H, s, N-CH-₃), 3.83 (3H, s, O-CH₃), 3.68-3.72 (1H, m, H-11a) , 3.55-3.60 (2H, m, H₂-3), 2.58-2.63 (2H, m, CH₂), 2.24-2.32 (4H, m, CH₂), 2.00-2.07 (2H, m, H₂-1), 141-1.45 (3H, m, CH₃); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 163.1, 162.5, 158.7, 150.4, 147.7, 140.7, 137.2, 131.5, 125.6(2C), 125.4 (2C), 123.8, 123.0, 120.4 (2C), 114.5, 111.6, 110.8, 109.9, 100.0, 67.4, 61.5, 56.1, 53.7, 51.1, 46.7, 37.0, 36.0, 34.0, 29.6, 24.8, 24.2, 14.4; HRMS m/z (+EI) 계산치 C₃₆H₃₉N₇O₇ (M)⁺ 682.2989 실측치 682.2986 ([M+H]⁺, δ - 0.4 ppm).

(e) (S)- 메틸 4-(4-(4-(4-(4-(7- 메톡시 -5-옥소-2,3,5,11a- 테트라하이드로 -1H-피 롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제 핀-8- 일옥시 ) 부탄아미도 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2-카르복사미도)-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복사미도 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 16g )

[α]^22.7 _D+149^o(c = 0.054, CHCl₃); IR (FTIR, V_max /cm^-1): 3310, 2947, 2358, 2168, 2153, 2132, 2070, 2011, 1989, 1651, 1538, 1434, 1402, 1257, 1107, 753; ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.02 (1H, s, NH), 7.88 (1H, d, J = 5.2 Hz, H-11), 7.68 (1H, s, H-6), 7.67 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.53(2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 7.31 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.20 (1H, s, Py-H), 6.96 (1H, s, Py-H), 6.89 (1H, bs, NH), 6.81 (1H, s, H-9), 6.78 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.71 (1H, bs, NH), 4.11-4.16 (2H, m, CH₂), 3.97 (3H, s, N-CH₃), 3.92 (3H, s, N-CH-₃), 3.88 (3H, s, N-CH-₃), 3.84 (3H, s, N-CH-₃), 3.79 (3H, s, O-CH₃), 3.68-3.71 (1H, m, H-11a), 3.55-3.60 (2H, m, H₂-3), 2.56-2.61 (2H, m, CH₂), 2.22-2.28 (4H, m, CH₂), 1.99-2.04 (2H, m); HRMS m/z (+EI) 계산치 C₄₁H₄₃N₉O₈ (M)⁺ 790.3313 실측치 790.3314 [M+H]⁺, δ 0.1 ppm.

(f) (S)- 메틸 4-(4-(4-(4-(4-(7- 메톡시 -5-옥소-2,3,5,11a- 테트라하이드로 -1H-피 롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제 핀-8- 일옥시 ) 부탄아미도 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2-카르복사미도)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카르복사미도 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 16h )

[α]^22.7 _D+ 142^o (c = 0.043, CHCl₃); IR (V_max cm^-1): 3408, 2358, 2168, 2148, 2019, 1978,1938, 1718, 1534, 1260, 1118, 757; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.72 (1H, s, NH), 8.12 (1H, s, NH), 7.71 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.53 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 1.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.95 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.6 Hz,), 4.12-4.21 (2H, m), 4.07 (3H, s), 4.00 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.69-3.72 (1H, m) , 3.55-3.61 (2H, m), 2.58-2.63 (2H, m), 2.26-2.32 (4H, m, CH₂), 2.02-2.07 (2H, m,); HRMS (EI, m/z): 계산치 C₄₁H₄₃N₉O₈ (MH⁺): 790.3313. 실측치, 790.3314.

실시예 2

(a)

(i) 4-(4-(((11S,11 aS )-10-(( 알릴옥시 )카르보닐)-7- 메톡시 -5-옥소-11-(( 테트라하이드로-2H-피란-2-일) 옥시 )-2,3,5,10,11,11a- 헥사하이드로 -1H- 벤조[e]피롤로 [1,2-a][1,4]디아제핀-8-일) 옥시 ) 부탄아미도 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실산 ( 14a )

Alloc-THP 보호된 PBD 산 13 (1.85 g, 3.57 mmol, 1.2 당량)의 용액을 DMF중에 용해하였다. EDCI (1.24 g, 6.48 mmol, 2.0 당량) 및 DMAP (0.99 g, 8.1 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 13의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후 메틸 4-아미노-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트(0.5 g, 3.243 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 더 교반시키고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 얼음/물 혼합물 위에 부어서 퀀칭하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 시트르산(200 mL), 포화된 수성 NaHCO₃ (250 mL), 물 (250 mL), 염수 (250 mL)로 연속적으로 세척하고 최종적으로 MgSO₄로 건조시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압하에 회전식 증발기로 증발시키고 조 생성물(1.88 gm)을 가수분해 반응을 위해 사용하여 14a를 생성시켰다. 가수분해를 위해, 수산화 리튬(0.24 g, 5.71 mmol, 3 당량)을 실온에서 수성 디옥산 (75 ml 디옥산, 11.5 ml 물)중 조생성물(1.88 g, 2.87 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 디옥산을 고진공하에 증발시키고 잔사를 물로 희석하였다. 수득된 용액을 1M 시트르산으로 산성화시킨 다음 에틸아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 결합하고 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 최종적으로 감압하에 회전식 증발기를 사용하여 백색 고체로서 14a (수율, 1.68 gm, 2단계에 걸쳐 74.0%)를 생성시켰다.

¹H-NMR δ 9.09 (1H, s, NH), 7.39 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.14 (1H, s, H-6), 7.12 (1H, s, H-6), 6.96 (1H, s, H-9), 6.76 (1H, d, J= 2.0 Hz, Py-H), 5.86-5.75 (2H, m, H-11), 5.13-4.84 (3H, m), 4.61-4.21 (2H,m), 4.06-3.88 (3H, m, 측쇄 H-1, 피란 H-6), 3.87 (3H, s, O/NCH3), 3.87 (3H, s, O/NCH3), 3.86 (3H, s), 3.53-3.44 (3H, m), 2.55-2.45 (2H, m), 2.13-1.88 (6H, m), 1.70-1.39 (6H). m/z (+EI) 계산치 C₃₂H₄₀N₄O₁₀ (M)⁺ 640.68 실측치 641.57 ([M+H]⁺

( ii ) (11S,11aS)-알릴 7-메톡시-8-(4-((5-((4-(5-(메톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피롤-3-일)페닐)카바모일)-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노)-4-옥소부톡시)-5-옥소-11-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-2,3,11,11a-테트라하이드로-1H-벤조[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아제핀-10(5H)-카르복실레이트 (15e)

Alloc-THP 보호된 PBD-Py 산 14a (150 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액을 DMF중에 용해시켰다. EDCI (2.49 g, 13.02 mmol, 2.0 당량) 및 DMAP (1.989 g, 16.28 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 13의 교반 용액에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반한 후, MPB-에스테르 7 (67.83 mg, 0.29 mmol, 1.25 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 더 교반시키고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 반응물을 얼음/물 혼합물 위에 부어서 퀀칭하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하였다. 결합된 추출물을 시트르산 (50 mL), 포화된 수성 NaHCO₃ (50 mL), 물 (50 mL), 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하고 최종적으로 MgSO₄로 건조시켰다. 과량의 에틸 아세테이트를 감압하에 회전식 증발기로 증발시키고 조생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. m/z (+EI) 계산치 C₄₅H₅₂N₆O₁₁ (M)⁺ 852.93 실측치 854.87 ([M+H]⁺

( iii ) (S)- 메틸 4-(4-(4-(4-(7- 메톡시 -5-옥소-2,3,5,11a- 테트라하이드로 -1H- 피롤로[ 2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -8- 일옥시 ) 부탄아미도 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복사미도 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 16e )

팔라듐 테트라키스[트리페닐포스핀] (12.17 mg, 10.5 μM, 0.05 당량)을 DCM (5 mL)중 Alloc-THP-PBD 접합체 15e (179 mg, 0.21 mmol), 피롤리딘 (17.91 mg, 0.25 mmol, 1.2 당량) 및 트리페닐포스핀 (13.81 mg, 0.25 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 이때 TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 과량의 DCM은 감압하에 회전식 증발기로 제거하고 수득된 잔사를 진공하에 건조시켜 피롤리돈을 제거하였다. 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(1% TFA에 의한 아세톤 : 물 구배로 용출)로 정제하여 연한 황색 고체로서 생성물 16e (48 mg, HPLC 정제 후 34%)을 얻었다.

[α]^22.7 _D + 197^O(c = 0.052, CHCl₃) _, IR (FTIR, V_max /cm^-1): 3330, 2360, 2214, 2180, 2041, 2020, 1999, 1967, 1698, 1517, 1438, 1265, 1180, 1119, 756, 722, 696, 667,630; ¹ H - NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 7.77 (1H, s, NH), 7.68 (1H, s, H-6), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.64 (1H, d, J = 5.0 Hz, H-11), 7.55 (2H, d, J = 8.0 Hz, 2Ar-H), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.43 (1H, s, NH), 7.18 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.09 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.05, (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 6.83 (1H, s, H-9), 4.09-4.16 (2H, m, CH₂), 3.95 (3H, s, N-CH₃), 3.90 (6H, s, N-CH-₃, O-CH₃), 3.84 (3H, s, O-CH₃), 3.67-3.71 (1H, m, H-11a) , 3.54-3.57 (2H, m, H₂-3), 2.53-2.56 (2H, m, CH₂), 2.23-2.30 (4H, m, CH₂), 2.00-2.05 (2H, m); ¹³ C- NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 169.8, 164.5, 162.6, 161.6, 159.5, 150.7, 147.9, 140.8, 133.1, 132.2, 132.1, 131.9, 131,7, 128.5, 128.4, 125.9, 125.5, 123.7, 123.1, 121.5, 120.7, 120.4, 119.7, 114.7, 112.0, 111.4, 103.9, 68.1, 56.2, 53.7, 51.0, 46.7, 36.8, 33.2, 29.6, 25.1, 24.1; HRMS m/z (+EI) 계산치 C₃₆H₃₈N₆O₇ (M)⁺ 667.2880 실측치 667.2882 ([M+H]⁺, δ 0.3 ppm).

화합물 14b, 15f 및 16f는 화합물 13을 이미다졸릴 빌딩 블록과 반응시킨 다음 MPB 빌딩 블록과 반응시키고 최종적으로 탈보호함으로써 유사한 방식으로 제조하였다.

(b) (S)- 메틸 4-(4-(4-(4-(7- 메톡시 -5-옥소-2,3,5,11a- 테트라하이드로 -1H- 피 롤로[ 2,1-c][1,4]벤조디아제핀 -8- 일옥시 ) 부탄아미도 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카르복사미도 ) 페닐 )-1- 메틸 -1H-피롤-2- 카르복실레이트 ( 16f )

[α]^22.7 _D+ 188^o (c = 0.052, CHCl₃)_,IR (FTIR, V_max/cm^-1): 3301, 2169, 2136, 2018,1978, 1937, 1680, 1564, 1518, 1439, 1265, 1181, 1108, 750, 722; ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 8.90 (1H, s, NH), 7.98 (1H, s, NH), 7.67 (1H, s, H-6), 7.63 (1H, d, J = 4.4 Hz, H-11), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2Ar-H), 7.46 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2Ar-H), 7.42 (1H, s, Im-H), 7.19 (1H, d, J = 2.0 Hz, Py-H), 7.06 (1H, d, J = 1.6 Hz, Py-H), 6.83 (1H, s, H-9), 4.10-4.22 (2H, m, CH₂), 4.07 (3H, s, N-CH₃), 3.96 (6H, s, N-CH-₃, O-CH₃ ), 3.84 (3H, s, O-CH₃), 3.67-3.70 (1H, m, H-11a), 3.54-3.58 (2H, m, H₂-3), 2.57-2.67 (2H, m, CH₂), 2.26-2.31 (4H, m, CH₂), 1.98-2.05 (2H, m); ¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ 169.5, 164.5, 162.5, 161.6, 156.4, 150.4, 147.8, 135.6, 132.1, 131.9 (2C), 128.5, 128.4, 126.0, 125.6, 123.5, 123.1, 121.5, 119.7, 114.6(2C), 111.6, 111.0, 67.7, 56.1, 53.7, 51.1, 46.6, 36.9, 35.8, 33.9, 29.6, 24.7, 24.1; HRMS m/z (+EI) 계산치 C₃₅H₃₇N₇O₇ (M)⁺ 668.2833 실측치 668.2838 [M+H]⁺, δ 0.5 ppm.

실시예 3

본 발명의 화합물 16c-h의 세포독성 잠재성은 이하에 기술된 바와 같이 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 비색분석법을 사용하여 96 시간 노출 후 다수의 종양 세포주 및 비-암세포주 WI38에서의 비교 화합물 16a, 16b 및 GWL-78과 비교하였다.

유표피종(A431), 폐(A549), 난소 (A2780) 및 유방 (MCF7 및 MDAMB-231)을 포함한 여러 유형의 인간 세포주의 패널 뿐만 아니라 비종양 세포주 WI38의 패널을 사용하여 화합물의 세포독성을 결정하였다. 세포들은 10% 소태아 혈청(Biosera, 영국), 1% L-글루타민, 1% 비-필수아미노산 및 0.05% 하이드로코르티손(Gibco, Invitrogen, 미국)으로 보충된, 둘베코 변형 이글배치 또는 변형 이글 배지(세포주에 따름)에서 5% CO₂ 가습 분위기하에 37℃에서 정상 조건에서 성장하였다. 이어서 세포들을 160㎕의 총 용적으로 96-웰 플레이트 내에 파종하고, 실험을 시작하기 전에 30-40% 합류점 정도에 도달시켰다. 리간드는 100μM의 최대 농도에서 살균된 초고순도의 물속에 용해하고, 단계 십진 희석액을 준비하였다. 이들을 세포에 40㎕의 용적으로 첨가하였다. 각각의 리간드에 연속적 노출 96 시간 후에, 세포독성은 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) (Lancaster 　Synthesis Ltd, 영국) 비색 분석법 (Skehan P, S. R., et al ., Journal of the National Cancer Institute 1990, 82, 1107)으로 측정하였다. 흡수도는 λ = 570 nm에서 분광광도법으로 정량하였다 (ELx808, Bio-Tek Instruments, Inc., 미국). IC₅₀ 값은 Origin 6.0^TM 소프트웨어를 사용하여 용량 반응 분석으로 계산하였다.

* 비교 화합물

본 발명의 화합물 16c-h의 세포독성 잠재력은 이하에 기술된 바와 같이 Annexin V 분석을 사용하여 일차 CLL 세포주에서의 비교 화합물 16a, 16b 및 GWL-78과 비교하였다(van Engeland, M, et al., Cytometry 1998, 31, 1-9).

새로 분리된 말초 혈액 CLL 세포 (1 x 10⁶ mL^-1)을 100 U/mL 페니실린, 100 mg/mL 스트렙토마이신, 및 10% 소태아 혈청으로 보충된, RPMI 배지 (Invitrogen, Paisley, 영국)에서 배양하였다. 세포들은 각각의 화합물의 존재하에 가습된 5% CO₂ 분위기에서 37℃에서 배양하였다. 모든 화합물은 DMSO중에 용해하고 일차 CLL 세포에 대하여 단계 희석법으로 평가하였다. 그 외에, 대조 배양을 수행하고 여기에 약물을 첨가하지 않았다. 화합물의 세포독성 효과는 annexin V/프로피듐 요다이드 유세포 분석법(Bender Medsystems, Vienna, 오스트리아)을 사용하여 정량하였다. 모든 분석은 두번 수행하고, LD₅₀ 값은 Prism 6.0 소프트웨어(Graphpad Software Inc., San Diego, CA)을 사용하여 S자형 용량 반응 곡선으로부터 계산하였다. S자형 용량 반응 곡선은 상기 농도에 의해 유발된 % 세포자멸사에 대하여 log (화합물 농도)를 플롯하여 유도하였다. 광범위한 농도를 사용하여 각각의 개개 화합물의 생물학적으로 활성범위를 설정하였다.

실시예 4

16e 및 16f는 유방암 및 췌장암의 마우스 모델에서 생체내 이종이식편 연구에서 시험하였다.

처음에 소듀모 연구는 복강내 투여(IP)를 사용하여 스위스 웹스터 마우스에서 MTD (최대내성용량)를 결정하기 위하여 수행하였다. 화합물은 일반적으로 독성의 어떠한 징후 없이 잘 내성화되었다. 그러나, 소량 손실은 16e에 대해 400 ㎍/kg/일의 용량수준에서 관찰되었다 (도 1A). 또한 16f에 대한 약간의 대수롭지 않은 중량 손실은 동일한 용량 수준에서 관찰되었다. 350 ㎍/kg/일에서 단지 16f를 사용하는 반복 MTD 실험은 어떠한 체중 손실 또는 독성의 다른 징후를 나타내지 않았다(도 1B). 16f는 MTD 연구에서 미미하게 더 양호한 독성 프로파일을 제공하였기 때문에, 분자에 대한 더욱 광범위한 생체내 이종이식편 연구를 수행하기로 결정하였다.

ER-네거티브 MDA MB 231 유방암 이종이식편 연구

16f의 활성의 생체내 연구는 마우스 모델에서 ER-네거티브 MDA MB 231 유방암 이종이식편에서 수행하였다. 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231 (5x10⁶ 세포)는 2-3개월된 체중 20-25kg의 암컷 MF1 누드 마우스의 측면에서 이종이식편을 확립하기 위해 사용하였다. 이후의 처리는 작은 종양편(대략 1 mm³)을 측면에 피하 매립에 의해 이루어졌다. 종양이 대략 0.06㎤ (3주 후 매립)에 도달하였을 때, 종양은 4 마리 마우스의 3개 그룹으로 나누었다. 약물 처리 그룹은 투여량이 중단된 시점에서 연속 5일간, 이어서 3일 동안 약물 없는 2일간, 이어서 4주에 연속 2일 250 ㎍/kg/일 또는 300 ㎍/kg/일의 (DMSO중) IV 용량으로 투여하였다. 도 2에 도시된 바와 같이, 16f는 독성의 어떠한 징후 없이 250 ㎍/kg/(◆) 및 300 ㎍/kg/(■) 용량 수준에서 대조 마우스(▲)에 비하여 두드러진 생체내 항종양 활성을 생기게 하였다 (도 2, 화살표는 마지막 주사된 용량을 나타낸다). 종양은 300㎍/kg/일의 경우에 마지막 IV 용량의 투여 후 3주까지 다시 성장하지 않았다.

마우스 모델에서 Mia Paca 2 췌장암 이종이식편

16f의 생체내 연구는 상기와 유사한 방법으로 췌장암 이종이식편 마우스 모델에서 수행하였다. 약물(16f) 처리 그룹은 연속 5일 이어서 약물 없는 2일 300 ㎍/kg/일의 IV 용량으로 투여하고, 주기를 3주간 계속하였다. 16f는 독성의 어떠한 징후 없이 300 ㎍/kg/ 용량 수준에서 대조 마우스에 비하여 두드러진 항종양 활성을 생기게 하였다 (도 3: ◆ 300 ㎍/kgg 16f; ■ 대조). 약물을 회수한 직후에 다시 성장하는 종양의 무능력은 현저하였으며, 마지막 투여 용량 후 21일까지 성장은 관찰되지 않았다. 종양 및 대조 조직으로부터 단면은 면역 조직화학적 염색을 하였고 검사결과는 대조군에 비하여 실험 동물에서 NFkB 억제와 일치하였다.

실시예 5

16f는 HeLa 세포주를 사용하여 상업적 전사인자 활성화 프로파일링 배열 분석^TM(Signosis)으로 평가하였다. 이 분석에서 48개 전사 인자들의 활성은 개개 전사인자 DNA-결합 부위의 공통 서열을 기본으로 바이오틴-표지 DNA 프로브의 수집을 사용하여 동시에 모니터링 할 수 있었다. 활성들이 4일간 10 nM의 농도로 7h에 의해 적어도 30% 하향 조절된 상부 5개 전사 인자들은 NFAT, EGR, NF-kB, SMAD 및 OCT-4이었다. NF-κB의 활성은 거의 50%로 감소하였다.

16f가 NF-kB의 동족 DNA 서열에 결합하여 NF-κB-의존 유전자(예, IkB, BCL2, BCLX_L)의 발현을 하향 조절하여 전자인자 단백질의 상호작용을 차단하고 다수의 유전자의 전사를 억제할 수 있다는 가설에 입각하여, NF-κB 신호전달이 활성인 것으로 알려지고 악성의 개시 및 진행과 밀접하게 관련이 있는 CLL세포에서 이러한 가능성을 검토하기로 결정하였다. 대조군으로서 액틴 단백질에 비하여 NF-κB 활성의 대용약으로서 포스포릴화된 IkB 및 p65의 수준을 사용하는 경우, 웨스턴 블롯팅은 24 시간 배양후 16f가 포스포릴화-p65에 대해서는 단지 미미한 효과를 나타내고, 0.1 nM 이하의 농도에서 포스포릴화 NF-κB의 현저한 억제의 원인이 되었다는 것을 나타냈다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물:

상기 식에서,
점선 이중결합은 C2와 C3 사이에 단일 또는 이중결합의 존재를 나타내고;
R²는 -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, OR, 할로, 디할로, =CHR, =CHRR', -O-SO₂-R, CO₂R 및 COR로부터 선택되고;
R⁷은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', 니트로, Me₃Sn 및 할로로부터 선택되고;
여기서 R 및 R'는 독립적으로 임의로 치환된 C_1-7알킬, C_3-20헤테로사이클릴 및 C_5-20아릴기로부터 선택되고;
R¹⁰ 및 R¹¹는 함께 이중결합을 형성하거나, 또는 각각 H 및 QR^Q로부터 선택되고, 여기서 Q는 O, S 및 NH로부터 선택되고 R^Q는 H 또는 C_1-7알킬 또는 H 및 SO_xM이고, 여기서 x는 2 또는 3이고, M은 약제학적으로 허용가능한 일가 양이온이고;
A는 하기 (A1) 또는 (A2)이며:

여기서 X 및 Y는 CH 및 NMe; COH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; N 및 S로부터 선택되고;
B는 단일결합 또는 하기 (B1)이며;

여기서, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고; 또한
R¹은 C_1-4알킬이다.
제1항에 있어서, 그룹 A에서, X 및 Y는 CH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; 및 N 및 S로부터 선택된 화합물.
제2항에 있어서, 그룹 A에서, X 및 Y는 CH 및 NMe; 및 N 및 NMe로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 단일 결합인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, B가 B1이고, B1에서 X 및 Y가 CH 및 NMe; CH 및 S; N 및 NMe; 및 N 및 S로부터 선택된 화합물.
제5항에 있어서, 그룹 B1에서 X 및 Y가 CH 및 NMe; 및 N 및 NMe로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷이 H, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR' 및 할로로부터 선택된 화합물.
제7항에 있어서, R⁷이 H 및 OR로부터 선택된 화합물.
제8항에 있어서, R⁷이 OR^7A이고, 여기서 R^7A이 임의로 치환된 C_1-7　알킬인 화합물.
제9항에 있어서, R^7A가 Me, CH₂Ph 및 알릴로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰ 및 R¹¹이 함께 이중결합을 형성하는 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰이 H이고 R¹¹이 OR^Q인 화합물.
제12항에 있어서, R^Q가 H 또는 Me로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R¹⁰이 H이고 R¹¹이 SO₃M인 화합물.
제14항에 있어서, M이 Na⁺인 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 C_1-2 알킬인 화합물.
제16항에 있어서, R¹이 메틸인 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R²이 -H, -OH, =O, =CH₂, -CN, -R, -OR, =CHR, =CRR', -O-SO₂-R, -CO₂R 및 -COR로부터 선택된 화합물.
제18항에 있어서, R²가 -H, =CH₂, -R, =CHR, 및 =CRR'로부터 선택된 화합물.
제18항에 있어서, R²가 하기 구조 C1인 것인 화합물:
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 임의로 치환된 C_5-20 아릴인 화합물.
제21항에 있어서, R²가 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로부터 선택된 화합물.
제21항 또는 제22항에 있어서, R² 기가 1 내지 3개의 치환기를 갖는 화합물.
제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임의의 치환기가 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 비스-옥시-메틸렌, 메틸-피페라지닐, 모르폴리노 및 메틸-티에닐로부터 선택된 화합물.
제21항 또는 제22항에 있어서, R²가 4-메톡시-페닐, 3-메톡시페닐, 4-에톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-비스옥시메틸렌-페닐, 4-메틸티에닐, 4-시아노페닐, 4-페녹시페닐, 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-6-일, 2-티에닐, 2-퓨라닐, 메톡시나프틸 및 나프틸로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 하기 (a) 내지 (e)로부터 선택된 화합물:
(a) C_1-5 포화 지방족 알킬;
(b) C_3-6 포화 사이클로알킬;
(c)
여기서 R²¹, R²² 및 R²³는 각각 독립적으로 H, C_1-3 포화된 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택되고, 여기서 R¹²기에서 탄소원자의 총수는 5 이하임;
(d)
, 여기서 R^25a 및 R^25b중 하나는 H이고, 나머지 하나는 할로 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택됨; 및
(e)
, 여기서 R²⁴는 H; C₁ _-3 포화된 알킬; C₂ _-3 알케닐; C₂ _-3 알키닐; 사이클로프로필; 할로 메틸, 메톡시로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환된 페닐; 피리딜; 및 티오페닐로부터 선택됨.
제26항에 있어서, R²가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸로부터 선택된 화합물.
제26항에 있어서, R²가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택된 화합물.
제26항에 있어서, R²가
이고, R²기에서 탄소원자의 총수가 4 이하인 화합물.
제26항 또는 제29항에 있어서, R²¹, R²² 및 R²³중 하나가 H이고, 나머지 2개의 기는 H, C₁ _-3 포화된 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택된 화합물.
제26항 또는 제29항에 있어서, R²¹, R²² 및 R²³중 두 개는 H이고, 나머지 기는 H, C₁ _-3 포화된 알킬, C₂ _-3 알케닐, C₂ _-3 알키닐 및 사이클로프로필로부터 선택된 화합물.
제30항 또는 제31항에 있어서, H가 아닌 기가 메틸 및 에틸로부터 선택된 화합물.
제26항에 있어서, R²가
이고, H가 아닌 기가 임의로 치환된 페닐인 화합물.
제26항에 있어서, R²가
이고, R²⁴가 H 및 메틸로부터 선택된 화합물.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 -H, -OH, -CN, -R, -OR, 할로, -O-SO₂-R, -CO₂R 및 -COR 중 어느 하나로부터 선택되는 경우, C2와 C3 사이에 이중결합이 존재하는 것인 화합물.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 =O, =CH₂, =CHR, =CHRR'로부터 선택되는 경우, C2와 C3 사이에 단일결합이 존재하는 것인 화합물.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, C2와 C3 사이에 이중 결합이 존재하지 않고 R²가 H인 화합물.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
치료방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
증식성 질환의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
증식성 질환의 치료방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제38항에 따른 화합물의 치료학적 허용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 증식성 질환의 환자를 치료하는 방법.