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KR20110031475A - 트리아졸로피리딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법 - Google Patents

트리아졸로피리딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법 Download PDF

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KR20110031475A
KR20110031475A KR1020117001402A KR20117001402A KR20110031475A KR 20110031475 A KR20110031475 A KR 20110031475A KR 1020117001402 A KR1020117001402 A KR 1020117001402A KR 20117001402 A KR20117001402 A KR 20117001402A KR 20110031475 A KR20110031475 A KR 20110031475A
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KR
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alkyl
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cancer
heterocyclyl
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KR1020117001402A
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빙-얀 주
마이클 시우
스티븐 알. 맥누손
리차드 패스토
헤 하이잉
시아오 이송
젱 지푸
수 싱
자오 준핑
웬디 리우
Original Assignee
제넨테크, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염은 JAK 키나제 억제제로서 유용하다. 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물, 및 환자에서 JAK 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법이 개시된다.
<화학식 I>
Figure pct00205

(여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의됨)

Description

트리아졸로피리딘 ＪＡＫ 억제제 화합물 및 방법 {TRIAZOLOPYRIDINE JAK INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS}
야누스(Janus) 키나제, 예를 들어 JAK2 키나제의 억제제인 화학식 I의 트리아졸로피리딘 화합물 및 또한 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 및 포유동물 세포의 시험관내, 계내 및 생체내 진단 또는 치료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 사용 방법이 제공된다.
골수증식성 장애 (MPD)는 조혈 줄기 세포에서 기원하며, 일차적으로는 골수 계통의 주로 정상 세포의 수 증가로 나타난다. 필라델피아(Philadelphia)-염색체 양성 (Ph+)과 필라델피아-염색체 음성 (Ph-) 사이에서 주된 차이가 생성될 수 있다. Ph+ MPD는 만성 골수성 백혈병을 야기하고, 조혈 세포 증식을 구동하는 bcr-abl 융합 단백질에 의해 구동된다. Ph- MPD는 관련된 다양성에 의해 3가지 별개의 장애, 즉 진성 적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET) 및 특발성 골수섬유증 (IMF)으로 추가로 하위분류될 수 있다 ([Dameshek, W., Blood 6(4):372-375 (1951)]). PV 환자는 적혈구의 수가 많아 고통을 받는 반면에, ET 환자는 순환 혈소판의 수준이 높다. 치료하지 않는 경우, 이러한 두가지 질환 모두 생명을 위협하는 혈전성 사건을 야기할 수 있다. IMF 환자에서는 골수의 섬유증이 일어나고 이후에 비장 및 간에서 조혈이 일어난다. 이것은 주로 비장비대증을 야기하고, 이후에 조혈이 비-생성적으로 됨에 따라 상기 질환의 후기 단계에서 빈혈이 야기된다. 이러한 환자는 특정 조건하에서는 동종이계 골수 이식의 수단에 의해 치유될 수 있지만 예후가 불량하다. Ph- MPD 질환을 위해 공지된 치유법은 없다.
티로신 키나제 JAK2에서의 활성화 돌연변이는 PV, ET, IMF 및 기타 질환과 관련이 있다. 사실상, 모든 PV 환자 및 약 50％의 ET 및 IMF 환자가 이러한 돌연변이를 보유한다 ([Morgan, K.J. and Gilliland, D.G., Ann. Rev. Med. 59:213-222 (2008)]). 상기 돌연변이는 성숙 인간 JAK2 단백질의 위치 617에서 발린에서 페닐알라닌으로 교환된 것이다 (V617F). 통상적으로 엑손 12에서 발견되고 엑손 12 돌연변이라 지칭되는 JAK2에서의 추가의 돌연변이 역시 활성화 효과를 가지며 MPD를 야기할 수 있다. 추가로, T875N 돌연변이는 거핵아구성 백혈병과 관련이 있었다. 마지막으로, JAK2 융합 단백질은 급성 백혈병에서 확인되었다.
V617F 돌연변이는 JAK2를 활성화하는 기능을 하며, 이것은 MPD를 야기한다. 돌연변이되지 않은 형태에서, JAK2는 사이토카인 수용체 (즉, EPO-R, TPO-R 등)에 결합되고, 상기 수용체 자체가 동족 사이토카인 리간드에 의한 자극으로 활성화되는 경우에만 활성화된다. 이후, 조혈은 전체적으로 리간드의 이용가능성을 통해 조절된다. 예를 들어, 사이토카인 에리트로포이에틴 (EPO)은 조혈 전구 세포를 자극하여 적혈구를 생성하게 한다. 따라서, EPO로부터 JAK2 활성화를 분리시키는 돌연변이는 증가된 수준의 적혈구를 야기한다. 유사하게, 트롬보포이에틴 (TPO)은 TPO-R에 결합하고 이것이 또한 이후에 JAK2를 통한 신호전달을 야기함으로써 혈소판 성장을 조절한다. 따라서, 증가된 수준의 혈소판은 또한 이상(aberrant) JAK2 활성화로 인한 것일 수 있다.
JAK2를 억제하는 화합물이 요구되며, 이것은 JAK2 구동된 골수증식성 장애, 및 또한 JAK2의 억제에 반응성인 다른 질환을 갖는 환자에게 유익할 것이다. 이러한 질환은 JAK2가 돌연변이 또는 증폭에 의해 활성화된 질환 및 또한 JAK2 활성화가 종양원성 캐스케이드의 일부인 질환 둘다를 포함한다. 수많은 종양 세포주 및 종양 샘플에서는 JAK2 표적 유전자인 포스포-STAT3의 수준이 높다.
JAK1은 신규 키나제를 위한 스크리닝에서 처음 확인되었다 ([Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607]). 유전학 및 생화학 연구는 JAK1이 유형 I 인터페론 (예를 들어, IFN알파), 유형 II 인터페론 (예를 들어, IFN감마), IL-2 및 IL-6 사이토카인 수용체 복합체와 기능적 및 물리적으로 관련이 있음을 밝혀냈다 ([Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24], [Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662], [O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.):S121-S131]). JAK1 넉아웃(knockout) 마우스는 LIF 수용체 신호전달의 결함으로 인해 출생 전후에 사망한다 ([Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24], [O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.):S121-S131]). JAK1 넉아웃 마우스에서 유래된 조직의 특징규명은 상기 키나제가 IFN, IL-10, IL-2/IL-4 및 IL-6 경로에서 중요한 역할을 수행함을 입증하였다. 최근, IL-6 경로를 표적으로 하는 인간화 모노클로날 항체 (토실리주마브(Tocilizumab))는 중등도 내지 중증의 류마티스양 관절염의 치료용으로 유럽 위원회(European Commission)의 승인을 받았다 ([Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274]).
JAK3은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 사이토카인 수용체 복합체에 존재하는 공통적인 감마 사이토카인 수용체 쇄와 독점적으로 결합한다. JAK3은 림프양 세포의 발생 및 증식에 중요하고, JAK3에서의 돌연변이는 중증 혼합 면역결핍 (SCID)을 야기한다 ([O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.):S121-S131]). 림프구 조절에 있어서의 역할을 기초로 하여, JAK3 및 JAK3-매개 경로는 면역억제제 적응증 (예를 들어, 이식 거부 및 류마티스양 관절염)의 표적이 되어 왔다 ([Baslund et al., 2005, Arthritis ＆ Rheumatism 52:2686-2692], [Changelian et al., 2003, Science 302:875-878]).
TYK2는 유형 I 인터페론 (예를 들어, IFN알파), IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 사이토카인 수용체 복합체와 결합한다 ([Kisseleva et al., 2002, gene 285:1-24], [Watford, W.T. ＆ O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697]). 이와 일치하게, TYK2 결핍 인간에서 유래된 초대 세포는 유형 I 인터페론, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 신호전달에 결함이 있다. 최근, IL-12 및 IL-23 사이토카인의 공유된 p40 서브유닛을 표적으로 하는 완전 인간 모노클로날 항체 (유스테키누마브(Ustekinumab))는 중등도 내지 중증의 판상 건선의 치료용으로 유럽 위원회의 승인을 받았다 ([Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92], [Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356]). 또한, IL-12 및 IL-23 경로를 표적으로 하는 항체에 대해 크론병 치료를 위한 임상 시험이 실시되었다 ([Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79]).
발명의 요약
한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00001
(여기서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의됨).
또다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
또다른 실시양태는 환자에서 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로부터 선택된 1종 이상의 야누스 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태는 환자에서 JAK2 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태는 JAK 키나제의 억제에 반응성인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트를 포함한다. 상기 키트는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물 및 사용 지침서를 포함한다.
발명의 상세한 설명
이하, 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 이의 예를 첨부하는 구조식 및 화학식으로 예시한다. 본 발명이 열거된 실시양태와 관련하여 기재되지만, 본 발명이 이러한 실시양태로 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함한다. 당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가의 많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 어떠한 방식으로도 본원에 기재된 방법 및 물질로 제한되지 않는다. 언급된 문헌, 특허 및 유사 물질 중의 하나 이상이 본 출원과 상이하거나 모순되는 경우 (정의된 용어, 용어 사용, 기재된 기술 등을 포함하지만 이에 제한되지 않음)에는 본 출원이 우선한다.
용어 "알킬"은 포화 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 한 예에서, 알킬 라디칼은 1개 내지 18개의 탄소 원자 (C1-C18)이다. 다른 예에서, 알킬 라디칼은 C0-C6, C0-C5, C0-C3, C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6, C1-C5, C1-C4 또는 C1-C3이다. 알킬기의 예는 C1-C8탄화수소 잔기, 예컨대 메틸 (Me, -CH3), 에틸 (Et, -CH2CH3), 1-프로필 (n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필 (i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸 (n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필 (i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸 (s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필 (t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸 (n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸 (-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸 (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸 (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸 (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실 (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸 (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함한다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알케닐 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있고, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 대안적으로는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 한 예에서, 알케닐 라디칼은 2개 내지 18개의 탄소 원자 (C2-C18)이다. 다른 예에서, 알케닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 이것의 예는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 프로프-1-에닐 (-CH=CHCH3), 프로프-2-에닐 (-CH2CH=CH2), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디엔, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥사-1,3-디에닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 여기서 알키닐 라디칼은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 한 예에서, 알키닐 라디칼은 2개 내지 18개의 탄소 원자 (C2-C18)이다. 다른 예에서, 알키닐 라디칼은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C3이다. 이것의 예는 에티닐 (-C≡CH), 프로프-1-이닐 (-C≡CCH3), 프로프-2-이닐 (프로파르길, -CH2C≡CH), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"시클로알킬"은 비-방향족의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 고리기를 지칭하고, 여기서 시클로알킬기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환될 수 있다. 한 예에서, 시클로알킬기는 3개 내지 12개의 탄소 원자 (C3-C12)이다. 다른 예에서, 시클로알킬은 C3-C10 또는 C5-C10이다. 다른 예에서, 모노사이클로서의 시클로알킬기는 C3-C6 또는 C5-C6이다. 또다른 예에서, 바이사이클로서의 시클로알킬기는 C7-C12이다. 모노시클릭 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 시클로헥실, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐, 1-시클로헥스-3-에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실을 포함한다. 7개 내지 12개의 고리 원자를 갖는 바이시클릭 시클로알킬의 예시적인 배열은 [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리계를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 가교된 바이시클릭 시클로알킬은 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄 및 바이시클로[3.2.2]노난을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"아릴"은 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된 시클릭 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 한 예에서, 아릴기는 6개 내지 20개의 탄소 원자 (C6-C20)이다. 또다른 예에서, 아릴기는 C6-C9이다. 또다른 예에서, 아릴기는 C6아릴기이다. 아릴기는 예시적인 구조에서 "Ar"로 표시될 수 있다. 아릴은 융합된 비-방향족 또는 부분 포화 고리를 갖는 방향족 고리를 포함하는 바이시클릭기를 포함한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디히드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"할로"는 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
"헤테로시클릴"은 1개 이상의 고리 원자가 질소, 산소, 인 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인, 포화 또는 부분 불포화 (즉, 고리 내에 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 가짐) 시클릭기를 지칭한다. 헤테로시클릴기는 하기 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 1개 내지 9개의 탄소 고리원 (C1-C9)을 갖는 모노사이클 또는 바이사이클을 포함한다. 다른 예에서, 헤테로시클릴은 C1-C5, C3-C5 또는 C4-C5를 갖는 모노사이클 또는 바이사이클을 포함한다. 바이사이클 시스템의 예는 [3,5], [4,5], [5,5], [3,6], [4,6], [5,6] 또는 [6,6] 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또다른 실시양태에서, 헤테로시클릴은 [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] 및 [4.1.0] 배열을 갖고 N, O, S 및 P로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 가교된 고리계를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 헤테로시클릴은 N, O, S 및 P로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 스피로기를 포함한다. 헤테로시클릴기는 탄소-연결된 기 또는 헤테로원자-연결된 기일 수 있다. "헤테로시클릴"은 시클로알킬기에 융합된 헤테로시클릴기를 포함한다.
예시적인 헤테로시클릴기는 옥시라닐, 아지리디닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 1,2-디티에타닐, 1,3-디티에타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 디티아닐, 디티올라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐 및 아자바이시클로[2.2.2]헥사닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 고리 원자가 옥소 (=O)로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 본원에서의 헤테로시클릴기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 문헌 [Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968)], 특히 제1장, 제3장, 제4장, 제6장, 제7장 및 제9장, ["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley ＆ Sons, New York, 1950 - 현재)], 특히 제13권, 제14권, 제16권, 제19권 및 제28권, 및 [J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자는 탄소인, 방향족 카르보시클릭 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴기는 본원에 기재된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 한 예에서, 헤테로아릴기는 1개 내지 9개의 탄소 고리 원자 (C1-C9)를 함유한다. 다른 예에서, 헤테로아릴기는 C1-C5, C3-C5 또는 C5-C10이다. 한 실시양태에서, 예시적인 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 5원, 6원 및 7원 고리를 포함한다. 또다른 실시양태에서, 예시적인 헤테로아릴기는 1개 이상의 방향족 고리가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 8개 내지 20개 원자의 융합된 고리계를 포함한다. "헤테로아릴"은 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 융합된 헤테로아릴기를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 C-부착된다. 제한되지 않는 예로서, 탄소 결합된 헤테로시클릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6, 피리미딘의 위치 2, 4, 5 또는 6, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6, 푸란, 테트라히드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라히드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5, 아지리딘의 위치 2 또는 3, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8에서의 결합 배열을 포함한다 (2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리딜, 6-피리딜).
특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 N-부착된다. 제한되지 않는 예로서, 질소 결합된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2, 모르폴린의 위치 4, 및 카르바졸 또는 β-카르볼린의 위치 9에서의 결합 배열을 포함한다.
화학식 I에 대한 한 실시양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 1개 이상의 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기 (여기서 Ra, Rc 및 Rd는 화학식 I에 대해 하기 정의됨)로 임의로 치환된다. 화학식 I에 대한 또다른 실시양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 1개 이상의 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬) (여기서 Ra, Rc 및 Rd는 화학식 I에 대해 하기 정의됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I에 대한 한 실시양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴은 ORa, 할로, CF3, NRcRd 및 C1-C4알킬 (여기서 Ra, Rc 및 Rd는 화학식 I에 대해 하기 정의됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 I에 대한 또다른 실시양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 아릴은 ORa, 할로, CF3, NRcRd 및 C1-C4알킬 (여기서 Ra, Rc 및 Rd는 화학식 I에 대해 하기 정의됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I에 대한 한 실시양태에서, 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 C1-C4알킬, (C0-C3알킬)ORc, 옥소, 할로, NRcRd 및 C4-C5헤테로시클릴 (여기서 Rc 및 Rd는 화학식 I에 대해 하기 정의됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 I에 대한 또다른 실시양태에서, 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 C1-C4알킬, (C0-C3알킬)ORc, 옥소, 할로, NRcRd 및 C4-C5헤테로시클릴 (여기서 Rc 및 Rd는 화학식 I에 대해 하기 정의됨)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I에 대한 한 실시양태에서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 할로, CH3, OH, NH2, C(O)O(C1-C6알킬) 및 C(O)NH(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다. 화학식 I에 대한 또다른 실시양태에서, 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 할로, CH3, OH, NH2, C(O)O(C1-C6알킬) 및 C(O)NH(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
"치료하다" 및 "치료"는 치료학적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치 둘다를 포함하고, 이것의 목적은 원치않는 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발생 또는 확산을 방지하거나 저속화하는 것 (줄이는 것)이다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 원하는 임상 결과는 검출가능하든 검출가능하지 않든 간에 증상의 호전, 질환 정도의 경감, 질환의 안정화된 상태 (즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 저속화, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 차도 (부분적 또는 전반적)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않은 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수도 있다. 치료를 필요로 하는 대상체는 이미 해당 상태 또는 장애가 있는 대상체 및 또한 이러한 상태 또는 장애를 갖기 쉬운 대상체 (예를 들어, 유전자 돌연변이에 의함), 또는 이러한 상태 또는 장애를 예방할 대상체를 포함한다.
어구 "치료 유효량"은 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 감쇠, 호전 또는 없애거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발현을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 치료 유효량의 약물은 암 세포의 수 감소, 종양 크기의 감소, 말초 장기로의 암 세포 침윤의 억제 (즉, 어느 정도 저속화되고 바람직하게는 멈추는 것), 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도 저속화되고 바람직하게는 멈추는 것), 종양 성장의 어느 정도의 억제 및/또는 암과 관련이 있는 하나 이상의 증상의 어느 정도의 경감을 유도할 수 있다. 약물이 기존 암 세포의 성장을 예방하고/하거나 암 세포를 사멸시킬 수 있는 정도라면, 이것은 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 효능은 예를 들어 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/하거나 반응률 (RR)을 결정하여 측정될 수 있다.
용어 "생체이용률"은 환자에게 투여된 소정량의 약물의 전신 이용률 (즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다. 생체이용률은 투여된 투여 형태로부터 일반적인 순환계에 도달하는 약물의 시간 (속도) 및 총량 (정도) 둘다의 측정치를 나타내는 절대적인 용어이다.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 상태를 지칭하거나 기재한다. "종양"은 1개 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 특별한 예는 편평 세포 암 (예를 들어, 상피성 편평 세포 암), 폐암, 예를 들어 소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암 및 폐의 편평 상피암, 복막암, 간세포 암, 위암(gastric cancer 또는 stomach cancer), 예를 들어 위장암, 췌장암, 교아세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장암(kidney cancer 또는 renal cancer), 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간성 암종, 항문 암종, 음경 암종 및 또한 두경부암을 포함한다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학요법제의 예는 에를로티니브 (타르세바(TARCEVA)®, 제넨테크, 인크.(Genentech, Inc.)/OSI 팜.(OSI Pharm.)), 트라스투주마브 (헤르셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨테크, 인크.); 베바시주마브 (아바스틴(AVASTIN)®, 제넨테크, 인크.); 리툭시마브 (리툭산(RITUXAN)®, 제넨테크, 인크./바이오젠 인데크, 인크.(Biogen Idec, Inc.)), 보르테조미브 (벨케이드(VELCADE)®, 밀레니엄 팜.(Millennium Pharm.)), 풀베스트란트 (파슬로덱스(FASLODEX)®, 아스트라제네카(AstraZeneca)), 수텐트 (SU11248, 화이자(Pfizer)), 레트로졸 (페마라(FEMARA)®, 노파르티스(Novartis)), 이마티니브 메실레이트 (글리벡(GLEEVEC)®, 노파르티스), PTK787/ZK 222584 (노파르티스), 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®, 사노피(Sanofi)), 5-FU (5-플루오로우라실), 류코보린, 라파마이신 (시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, 와이어쓰(Wyeth)), 라파티니브 (GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르니브 (SCH 66336), 소라페니브 (BAY43-9006, 바이엘 랩스(Bayer Labs)), 및 게피티니브 (이레사(IRESSA)®, 아스트라제네카), AG1478, AG1571 (SU 5271, 수젠(Sugen)), 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시톡산(CYTOXAN)® 시클로스포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토게닌 (특히, 불라탁신 및 불라탁시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이것의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 오메가I1 ([Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186]); 다이네미신, 예컨대 다이네미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 및 또한 네오카르지노스타틴 크로모포르 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 크로모포르), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아루트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르루이신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® (독소루비신), 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스유리딘; 안드로겐; 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스톨락톤; 항부신 작용제(anti-adrenal), 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS 내추럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 미국 오레곤주 유진 소재); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 탁솔(TAXOL)® (파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), 아브락산(ABRAXANE)® (크레모포르-무함유), 파클릭탁셀의 알부민-가공된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너즈(American Pharmaceutical Partners), 미국 일리노이주 샤움버그 소재), 및 탁소테레(TAXOTERE)® (도세탁셀, 롱-프랑 로리(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니 소재); 클로란부실; 겜자르(GEMZAR)® (겜시타빈); 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE)® (비노렐빈); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 크셀로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 이것들 중 임의의 제약상 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학요법제"의 정의에는 (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬 작용제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정자 (SERM), 예를 들어 타목시펜 (놀바덱스(NOLVADEX)®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 파레스톤(FARESTON)® (토레미핀 시트레이트), (ii) 부신에서의 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE)® (메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN)® (엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR)® (보로졸), 페마라® (레트로졸; 노파르티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX)® (아나스트로졸, 아스트라제네카), (iii) 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린 및 또한 트록사시타빈 (1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체), (iv) 단백질 키나제 억제제, (v) 지질 키나제 억제제, (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식과 관련이 있는 신호전달 경로에서의 유전자 발현을 억제하는 것, 예를 들어 PKC-알파, Ralf 및 H-Ras, (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 억제제 (예를 들어, 안지오자임(ANGIOZYME)®) 및 (viii) 백신, 예컨대 유전자요법 백신, 예를 들어 알로벡틴(ALLOVECTIN)®, 류벡틴(LEUVECTIN)® 및 박시드(VAXID)®; 프로류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 루르토테칸(LURTOTECAN)®; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH, (ix) 항혈관신생제, 및 (x) 이것들 중 임의의 제약상 허용가능한 염, 산 및 유도체가 포함된다.
본 발명의 야누스 키나제 억제제와 조합되어 작용제로서의 치료 잠재력을 갖는 인간화 모노클로날 항체는 다음을 포함한다: 아달리무마브, 에타네르셉트, 인플릭시마브, 알렘투주마브, 아폴리주마브, 아셀리주마브, 아틀리주마브, 바피뉴주마브, 베바시주마브, 비바투주마브 메르탄신, 칸투주마브 메르탄신, 세델리주마브, 세르톨리주마브 페골, 시드푸시투주마브, 시드투주마브, 다클리주마브, 에쿨리주마브, 에팔리주마브, 에프라투주마브, 에를리주마브, 펠비주마브, 폰톨리주마브, 겜투주마브 오조가미신, 이노투주마브 오조가미신, 이필리무마브, 라베투주마브, 린투주마브, 마투주마브, 메폴리주마브, 모타비주마브, 모토비주마브, 나탈리주마브, 니모투주마브, 놀로비주마브, 누마비주마브, 오크렐리주마브, 오말리주마브, 팔리비주마브, 파스콜리주마브, 펙푸시투주마브, 펙투주마브, 페르투주마브, 펙셀리주마브, 랄리비주마브, 라니비주마브, 레슬리비주마브, 레슬리주마브, 레시비주마브, 로벨리주마브, 루플리주마브, 시브로투주마브, 시플리주마브, 손투주마브, 타카투주마브 테트락세탄, 타도시주마브, 탈리주마브, 테피바주마브, 토실리주마브, 토랄리주마브, 트라스투주마브, 투코투주마브 셀모류킨, 투쿠시투주마브, 우마비주마브, 우르톡사주마브, 유스테키누마브, 비실리주마브, 및 인터류킨-12 p40 단백질을 인식하도록 유전자 변형된 오직 인간 서열의 재조합 전장 IgG1 λ 항체인 항-인터류킨-12 (ABT-874/J695, 와이어쓰 리써치 앤드 애보트 래보러토리즈(Wyeth Research and Abbott Laboratories)).
본 출원서에서 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 모 약물에 비해 환자에게 효능이 덜하거나 종양 세포에 덜 세포독성이고, 효소에 의해 또는 가수분해에 의해 더욱 활성인 모 형태로 활성화되거나 전환될 수 있는, 제약 활성 물질의 전구체 또는 유도체 형태를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)] 및 [Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al. (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)]을 참조한다. 본 발명의 전구약물은 포스페이트-함유 전구약물, 티오포스페이트-함유 전구약물, 술페이트-함유 전구약물, 펩티드-함유 전구약물, D-아미노산-변형된 전구약물, 글리코실화된 전구약물, β-락탐-함유 전구약물, 임의로 치환된 페녹시아세트아미드-함유 전구약물 또는 임의로 치환된 페닐아세트아미드-함유 전구약물, 5-플루오로시토신, 및 더욱 활성이고 세포독성이 없는 약물로 전환될 수 있는 기타 5-플루오로유리딘 전구약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 사용하기 위한 전구약물 형태로 유도체화될 수 있는 세포독성 약물의 예는 상기 기재된 화학요법제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"리포좀"은 약물 (예컨대 화학식 I의 화합물 및 임의로는 화학요법제)을 포유동물에게 전달하는데 유용한 다양한 유형의 지질, 인지질 및/또는 계면활성제로 구성된 작은 소포이다. 통상적으로, 리포좀의 성분들은 생물학적 막의 지질 배열과 유사한 이중층 형태로 배열되어 있다.
용어 "포장 삽입물"은 치료 제품의 시판되는 포장물 내에 통상적으로 포함되어 있으며 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 사용법, 용량, 투여, 금기 사항 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는 지침서를 지칭한다.
용어 "키랄"은 거울상 파트너와 중첩되지 못하는 특성을 갖는 분자를 지칭하고, 용어 "비-키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩될 수 있는 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 화학적 구성은 동일하지만 공간 내 원자 또는 기의 배열에서 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 2개 이상의 키랄 중심을 가지며 분자들이 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 물성, 예를 들어 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성이 상이하다. 부분입체이성질체들의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고 분해능 분석 절차하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩될 수 없는 거울상인, 화합물의 2가지 입체이성질체를 지칭한다.
본원에서 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York] 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 많은 유기 화합물들은 광학 활성 형태로 존재하며, 즉, 이것들은 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물을 기재하는데 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 분자의 절대 배위를 그의 키랄 중심(들) 주위에 대해 나타내는데 사용된다. 접두어 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 해당 화합물에 의한 평면-편광 회전의 표시를 나타내는데 사용되며, (-) 또는 l은 해당 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d의 접두어가 사용되는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에 있어서, 이러한 입체이성질체는 이것들이 서로의 거울상이라는 점을 제외하고는 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체라 지칭될 수도 있고, 이러한 이성질체들의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체라고 지칭되며, 이것은 화학 반응 또는 공정시에 입체선택성 또는 입체특이성이 없는 경우에 생성될 수 있다. 용어 "라세미 혼합물" 및 "라세미체"는 광학 활성이 없는, 2가지 거울상이성질체 종의 동몰 혼합물을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 어구 "제약상 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 술페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용가능한 염은 또다른 분자, 예컨대 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대 이온의 내포를 포함할 수 있다. 반대 이온은 모 화합물상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 잔기일 수 있다. 추가로, 제약상 허용가능한 염은 그의 구조 내에 1개 초과의 대전된 원자를 가질 수 있다. 여러 개의 대전된 원자가 제약상 허용가능한 염의 일부인 경우에는 다수 개의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 제약상 허용가능한 염은 1개 이상의 대전된 원자 및/또는 1개 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
"용매화물"은 1개 이상의 용매 분자 및 화학식 I의 화합물의 회합체 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
용어 "보호기" 또는 "Pg"는 특정 관능성을 차단하거나 보호하면서 화합물상의 다른 관능기를 반응시는데 통상적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 해당 화합물 내의 아미노 관능성을 차단하거나 보호하는, 아미노기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 프탈이미도, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 유사하게, "히드록시-보호기"는 히드록시 관능성을 차단하거나 보호하는, 히드록시기의 치환기를 지칭한다. 적합한 히드록시-보호기는 아세틸, 트리알킬실릴, 디알킬페닐실릴, 벤조일, 벤질, 벤질옥시메틸, 메틸, 메톡시메틸, 트리아릴메틸 및 테트라히드로피라닐을 포함한다. "카르복시-보호기"는 카르복시 관능성을 차단하거나 보호하는, 카르복시기의 치환기를 지칭한다. 통상적인 카르복시-보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)-에틸, 니트로에틸 등을 포함한다. 보호기 및 이것의 사용에 관한 일반적인 설명을 위해서는, 문헌 [T. W. Greene and P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, 1999] 및 [P. Kocienski, Protecting Groups, Third Ed., Verlag, 2003]을 참조한다.
용어 "환자"는 인간 환자 및 동물 환자를 포함한다. 용어 "동물"은 애완 동물 (예를 들어, 개, 고양이 및 말), 식품용 동물, 동물원 동물, 해양 동물, 조류 및 다른 유사한 동물 종을 포함한다.
어구 "제약상 허용가능한"은, 해당 물질 또는 조성물이 제제에 포함된 다른 성분들 및/또는 이것으로 치료할 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용가능해야 한다는 것을 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "이 발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물" 및 "화학식 I의 화합물"은 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질, 염 (예를 들어, 제약상 허용가능한 염) 및 전구약물을 포함한다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 1종 이상의 동위원소-풍부 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 1개 이상의 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "염증성 장애"는 과도하거나 조절되지 않는 염증 반응이 과도한 염증성 증상, 숙주 조직 손상, 또는 조직 기능의 손실을 유도하는 임의의 질환, 장애 또는 증후군을 지칭할 수 있다. "염증성 장애"는 또한 백혈구의 유입 및/또는 호중구 주화성에 의해 매개되는 병리적 상태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "염증"은 조직의 상해 또는 파괴에 의해 유발되는 국소화된 보호 반응을 지칭하며, 해로운 작용제 및 상해를 입은 조직 둘다를 파괴하거나 희석하거나 벗겨내는 (격리) 작용을 한다. 염증은 특히 백혈구의 유입 및/또는 호중구 주화성과 관련이 있다. 염증은 병원성 유기체 및 바이러스에 의한 감염 및 비-감염성 수단, 예컨대 외상 또는 심근 경색 후의 재관류 또는 졸중, 외래 항원에 대한 면역 반응, 및 자가면역 반응으로 인해 발생할 수 있다. 따라서, 화학식 I 화합물을 사용한 치료에 적용할 수 있는 염증성 장애는 특이적 방어 시스템의 반응 및 또한 비-특이적 방어 시스템의 반응과 관련이 있는 장애를 포함한다.
"특이적 방어 시스템"은 특정 항원의 존재에 반응하는 면역계 성분을 지칭한다. 특이적 방어 시스템의 반응으로 인한 염증의 예는 외래 항원에 대한 통상의 반응, 자가면역 질환, 및 T-세포에 의해 매개되는 지연형 과민 반응을 포함한다. 만성 염증성 질환, 고형물로서 이식된 조직 및 장기, 예를 들어 신장 및 골수 이식물의 거부, 및 이식편 대 숙주 질환 (GVHD)은 특이적 방어 시스템의 염증 반응에 대한 추가의 예가다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "비-특이적 방어 시스템"은 면역 기억이 불가능한 백혈구 (예를 들어, 과립구 및 대식세포)에 의해 매개되는 염증성 장애를 지칭한다. 적어도 부분적으로는 비-특이적 방어 시스템의 반응에 의해 야기되는 염증의 예는 성인 (급성) 호흡 곤란 증후군 (ARDS) 또는 다발성 장기 상해 증후군; 재관류 손상; 급성 사구체신염; 반응성 관절염; 급성 염증 성분을 갖는 피부병; 급성 화농성 수막염 또는 기타 중추신경계 염증성 장애, 예컨대 졸중; 열적 상해; 염증성 장 질환; 과립구 이입 관련 증후군; 및 사이토카인-유도된 독성과 같은 상태와 관련이 있는 염증을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "자가면역 질환"은 조직 상해가 신체 자신의 성분에 대한 체액성 또는 세포-매개 반응과 관련이 있는 임의의 군의 장애를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알레르기성 질환"은 알레르기로 인한 임의의 증상, 조직 손상, 또는 조직 기능의 손실을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "관절염 질환"은 다양한 병인에 기여하는 관절의 염증성 병변을 특징으로 하는 임의의 질환을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "피부염"은 다양한 병인에 기여하는 피부의 염증을 특징으로 하는 임의의 거대 부류의 피부 질환을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "이식 거부"는 이식된 조직 및 주변 조직의 기능 상실, 통증, 종창, 백혈구증가증 및 혈소판감소증을 특징으로 하는, 이식된 조직, 예컨대 장기 또는 세포 (예를 들어, 골수)에 대한 임의의 면역 반응을 지칭한다. 본 발명의 치료 방법은 염증 세포 활성화와 관련이 있는 장애의 치료 방법을 포함한다.
"염증 세포 활성화"는 자극 (사이토카인, 항원 또는 자가항체를 포함하지만 이에 제한되지 않음)에 의한 증식성 세포 반응의 유도, 가용성 매개자 (사이토카인, 산소 라디칼, 효소, 프로스타노이드 또는 혈관활성 아민을 포함하지만 이에 제한되지 않음)의 생성 또는 염증 세포 (단핵구, 대식세포, T 림프구, B 림프구, 과립구 (즉, 다형핵 백혈구, 예컨대 호중구, 호염기구 및 호산구), 비만 세포, 수지상 세포, 랑게르한스(Langerhans) 세포 및 내피 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않음)에서 새로운 또는 증가된 수의 매개자 (주요 조직적합 항원 또는 세포 부착 분자를 포함하지만 이에 제한되지 않음)의 세포 표면 발현을 지칭한다. 당업자는, 이러한 세포에서 이와 같은 표현형 중 하나 또는 조합의 활성화가 염증성 장애의 개시, 영구화 또는 악화에 기여할 수 있음을 알 것이다.
용어 "NSAID"는 "비-스테로이드성 소염 약물(non-steroidal anti-inflammatory drug)"에 대한 두문자어이고, 진통 효과, 해열 효과 (상승된 체온을 저하시키고 의식을 손상시키지 않으면서 통증을 경감시킴) 및 더 높은 용량에서는 소염 효과 (염증을 감소시킴)를 갖는 치료제이다. 용어 "비-스테로이드성"은 이러한 약물을 (광범위한 범위의 다른 효과 중에서) 유사한 에이코사노이드-저하 소염 작용을 갖는 스테로이드와 구별하는데 사용된다. 진통제로서의 NSAID는 이것들이 마약이 아니라는 점에서 독특하다. NSAID는 아스피린, 이부프로펜 및 나프록센을 포함한다. NSAID는 통증 및 염증이 존재하는 급성 또는 만성 상태의 치료에 통상적으로 처방된다. NSAID는 일반적으로 하기 상태의 증상 경감을 위해 처방된다: 류마티스양 관절염, 골관절염, 염증성 관절병증, 예를 들어 강직성 척추염, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 급성 통풍, 월경통, 전이성 골 통증, 두통 및 편두통, 수술후 통증, 염증 및 조직 상해로 인한 경증 내지 중등도의 통증, 발열, 장폐색 및 신장 산통. 대부분의 NSAID는 효소 시클로옥시게나제의 비-선택적인 억제제로서 작용하여, 시클로옥시게나제-1 (COX-1) 및 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 동위효소 둘다를 억제한다. 시클로옥시게나제는 아라키돈산 (이 자체는 세포의 인지질 이중층으로부터 포스포리파제 A2에 의해 유래됨)으로부터 프로스타글란딘 및 트롬복산이 형성되는 것을 촉매한다. 프로스타글란딘은 (특히) 염증 과정의 메신저 분자로서 작용한다. COX-2 억제제는 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브를 포함한다.
용어 "JAK 키나제" 및 "야누스 키나제"는 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2 단백질 키나제를 지칭한다.
트리아졸로피리딘 JAK 억제제 화합물
한 실시양태에서, JAK 키나제의 억제에 반응성인 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 유용한 화학식 I의 화합물 및 그의 제약 제제가 제공된다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 H, C(O)ORa, 페닐 또는 C1-C9헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개 내지 6개의 R6으로 임의로 치환되고,
R2는 페닐, C1-C9헤테로아릴 또는 C1-C9헤테로시클릴이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CF3, F 또는 Cl이지만, 단, R1이 H인 경우에는 R4가 H, CH3, CH2CH3, F 또는 Cl이고,
R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, 할로, CN, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb, NRaS(O)1-2Rb, NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, CF3, (C0-C5알킬)C1-C5헤테로아릴, (C0-C5알킬)C1-C5헤테로시클릴, (C0-C5알킬)C3-C6시클로알킬, (C0-C5알킬)C6-C9아릴, C(O)ORa, C(O)(C0-C5알킬)NRaRb, C(O)(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C3-C6시클로알킬), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로아릴), C(O)NRa(C1-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)NRa(C1-C5알킬)(C6아릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 ORa, NRcRd, 옥소, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 (C0-C5알킬)ORa, 옥소, 할로, CF3, (C0-C5알킬)NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)Rc로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고,
R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, (C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴, C(O)(C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴, (C0-C6알킬)(C6-C9아릴), 할로, CF3, OCF3, C(O)NRa(C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6알킬), SO2NRaRb, S(O)1-2Ra, S(O)NRaRb, NRaS(O)1-2Rb, CN 또는 니트로이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로시클릴은 ORa, 할로, CF3, NRcRd, 옥소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고,
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, ORc, C(O)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C6아릴 또는 C3-C6시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 C1-C4알킬, (C0-C3알킬)ORc, 옥소, 할로, NRcRd 및 C4-C5헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 옥소, 할로 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환된 C1-C5헤테로시클릴을 형성하며,
Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 할로, CH3, OH 또는 NH2, C(O)O(C1-C6알킬) 및 C(O)NH(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
또다른 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 포함한다:
<화학식 I>
Figure pct00003
한 실시양태에서,
R1은 H, C(O)ORa, 페닐 또는 C1-C9헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개 내지 6개의 R6으로 임의로 치환되고,
R2는 페닐, C1-C9헤테로아릴 또는 C1-C9헤테로시클릴이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1개 내지 6개의 R7로 임의로 치환되고,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CF3, F 또는 Cl이지만, 단, R1이 H인 경우에는 R4가 H, CH3, CH2CH3, F 또는 Cl이고,
R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, 할로, CN, C1-C5헤테로아릴, C1-C5헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, C6-C9아릴, C(O)ORa, C(O)(C0-C5알킬)NRaRb, C(O)(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C3-C6시클로알킬), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로아릴), C(O)NRa(C1-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)NRa(C1-C5알킬)(C6아릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고,
R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, (C0-C6알킬)(C6-C9아릴), 할로, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6알킬), SO2NRaRb, CN 또는 니트로이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴은 ORa, 할로, CF3, NRcRd 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고,
Ra 및 Rb는 독립적으로 H, ORc, C(O)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C6아릴 또는 C3-C6시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 C1-C4알킬, (C0-C3알킬)ORc, 옥소, 할로, NRcRd 및 C4-C5헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C5헤테로시클릴을 형성하며,
Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 할로, CH3, OH, NH2, C(O)O(C1-C6알킬) 및 C(O)NH(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 페닐 또는 C1-C9헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R1은 2개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R1은 1개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R1은 C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴)로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 옥소, C1-C3-알킬, C(O)(C1-C4알킬) 또는 플루오로로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태의 한 예에서, Ra는 H이고, C0-C5알킬은 C0-C3알킬이며, C1-C5헤테로시클릴은 옥소, C1-C3-알킬, C(O)(C1-C4알킬) 또는 플루오로로 임의로 치환된 피페리디닐, 피페리지닐 또는 모르폴리닐이다. 이러한 실시양태의 또다른 예에서, Ra는 H이고, C0-C5알킬은 C0알킬이며, C1-C5헤테로시클릴은 CH3으로 임의로 치환된 피페리디닐이다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 C1-C9헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, C1-C9헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 또는 푸로피리디닐이고, 이것 각각은 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 피리디닐이다.
한 실시양태에서, R1은 2개의 R6으로 임의로 치환된 피리디닐이다.
한 실시양태에서, R1은 1개의 R6으로 임의로 치환된 피리디닐이다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐 또는 C1-C5헤테로아릴이다. 한 예에서, R1은 1개 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리딜이다. 한 예에서, R1은 1개 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리딜이고, 여기서 R6은 독립적으로 C1-C6알킬, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, 할로, CF3, C(O)ORa, C(O)(C0-C5알킬)NRaRb, C(O)(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C3-C6시클로알킬), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로아릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)NRa(C1-C5알킬)(C6아릴)이고, 여기서 상기 알킬은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬, (C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다. 한 예에서, R1은 1개의 R6으로 임의로 치환된 페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는 피리딜이고, 여기서 R6은 독립적으로 C(O)ORa, C(O)(C0-C5알킬)NRaRb, C(O)(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C3-C6시클로알킬), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로아릴), C(O)NRa(C1-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)NRa(C0-C5알킬)(C6아릴)이고, 여기서 상기 알킬은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬, (C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 R6은 독립적으로 C1-C3알킬, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, 할로, CF3, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb, NRaS(O)1-2Rb, (C0-C5알킬)C1-C5헤테로시클릴 또는 C(O)ORa이고, 상기 알킬은 ORa, NRcRd, 옥소, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 (C0-C5알킬)ORa, 옥소, 할로, CF3, (C0-C5알킬)NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)Rc로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다. 한 예에서, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
(여기서, 물결선은 화학식 I에 대한 부착 지점을 나타냄).
한 실시양태에서, R1은 1개의 R6으로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 R6은 독립적으로 C(O)(C0-C5알킬)NRaRb, C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C3-C6시클로알킬), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로아릴), C(O)NRa(C1-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)NRa(C0-C5알킬)(C6아릴)이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬, (C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다. 한 예에서, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
(여기서, 물결선은 화학식 I에 대한 부착 지점을 나타냄).
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 C1-C5헤테로아릴이다. 한 예에서, R1은 1개 또는 2개의 R6으로 임의로 치환된 피라졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴이고, 여기서 R6은 C1-C6알킬 또는 (C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴이고, 상기 알킬은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬, (C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다. 한 예에서, 상기 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다. 한 예에서, R1은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00008
(여기서, 물결선은 화학식 I에 대한 부착 지점을 나타냄).
한 실시양태에서, R6은 독립적으로 C1-C6알킬, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, 할로, CN, C1-C5헤테로아릴, C4-C5헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, C6아릴, C(O)ORa, C(O)(C0-C5알킬)NRaRb, C(O)(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C3-C6시클로알킬), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로아릴), C(O)NRa(C1-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)NRa(C1-C5알킬)(C6아릴)이고, 여기서 상기 알킬은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R6은 OH, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 C4-C5헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오페닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 모르폴리닐, 피리디지닐 또는 헥사히드로피리미디닐이다.
한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 피페리디닐, 피페리지닐 또는 모르폴리닐이다.
한 실시양태에서, R6은 (C0-C6알킬)ORa 또는 (C0-C6알킬)NRaRb이다.
한 실시양태에서, R6은 (C0-C3알킬)ORa 또는 (C0-C3알킬)NRaRb이다.
한 실시양태에서, R6은 할로이다.
한 실시양태에서, R6은 F 또는 Cl이다.
한 실시양태에서, R6은 S(O)1-2NRaRb이다. 한 예에서, R6은 S(O)2NH2이다.
한 실시양태에서, R6은 NRaC(O)Rb이다. 한 예에서, R6은 NHCOCH3이다.
한 실시양태에서, R6은 C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C3-C6시클로알킬), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로아릴), C(O)NRa(C1-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)NRa(C1-C5알킬)(C6아릴)이고, 여기서 상기 알킬은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R6은 C(O)ORa, C(O)(C0-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R6은 독립적으로 C1-C6알킬, (C0-C6알킬)NRaRb, (C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴, (C0-C6알킬)C3-C6시클로알킬 또는 C(O)(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬, (C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다. 한 예에서, R6은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00009
(여기서, 물결선은 화학식 I에서의 부착 지점을 나타냄).
한 실시양태에서, R6은 ORa, 할로, CF3, NRcRd 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 (C0-C6알킬)C1-C5헤테로아릴이다. 한 예에서, R7은 ORa, 할로, CF3, NRcRd 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐이다.
한 실시양태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00010
(여기서, 물결선은 화학식 I에서의 부착 지점을 나타냄).
한 실시양태에서, R1은 H이다.
한 실시양태에서, R1은 C(O)ORa이고, 여기서 Ra는 독립적으로 H, ORc, C(O)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C6아릴 또는 C3-C6시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 C1-C4알킬, (C0-C3알킬)ORc, 옥소, 할로, NRcRd 및 C4-C5헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, CH3, CF3 또는 F이지만, 단, R1이 H인 경우에는 R4가 H, CH3 또는 F이다.
한 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 F이다.
한 실시양태에서, R3, R4 및 R5는 H이다.
한 실시양태에서, R3은 OCH3이다.
한 실시양태에서, R2는 페닐, C1-C9헤테로아릴 또는 C3-C5헤테로시클릴이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R2는 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R2는 1개 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R2는 2개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R2는 2개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, OCF3, OCH3, NH2, NO2, CH2NH2, F, Cl, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C3알킬), SO2NRaRb, CN, CF3, OCF3, C(O)Ra, C(O)ORa, (C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴, C(O)(C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴 또는 C(O)NRa(C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴이고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 C1-C4알킬로 임의로 치환된다. 한 예에서, R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
(여기서, 물결선은 화학식 I에서의 부착 지점을 나타냄).
한 실시양태에서, R2는 1개 또는 2개의 R7로 임의로 치환된 피라졸릴이고, 여기서 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, (C0-C6알킬)(C6-C9아릴), 할로, (C0-C6알킬)C1-C5헤테로아릴, (C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴 또는 (C0-C6알킬)C3-C6시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬은 옥소, NRaRb, ORa 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 및 시클로알킬은 ORa, 할로, CF3, NRcRd 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다. 한 예에서, R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00013
(여기서, 물결선은 화학식 I에서의 부착 지점을 나타냄).
한 실시양태에서, R2는 1개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R7은 독립적으로 C1-C6알킬, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, (C0-C6알킬)(C6-C9아릴), 할로, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6알킬), SO2NRaRb, CN 또는 니트로이고, 여기서 상기 알킬은 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴은 ORa, 할로, CF3, NRcRd 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R7은 독립적으로 C1-C4알킬, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, 할로, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6알킬), SO2NRaRb, CN 또는 니트로이다.
한 실시양태에서, R7은 독립적으로 C3-C6시클로알킬이다.
한 실시양태에서, R7은 독립적으로 NH2, OCH3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, NO2, OCF3, S(O)2N(CH3)2, S(O)2NH(CH(CH3)2), S(O)2NH(C(CH3)3), CN, CF3, F, Cl, NHC(O)CH3 또는 S(O)2CH3, C(O)N(CH3)2, CO2H, S(O)CH3, 시클로펜틸, 1-히드록시에틸, 1-아미노에틸 또는 CH2CF3이다.
한 실시양태에서, R2는 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 C1-C9헤테로아릴이다.
한 실시양태에서, C1-C9헤테로아릴은 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 또는 푸로피리디닐이고, 이것 각각은 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, R2는 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 피리디닐 또는 피라졸릴이다.
한 실시양태에서, R2는 1개 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 피리디닐 또는 피라졸릴이다.
한 실시양태에서, R2는 1개의 R7로 임의로 치환된 피리디닐 또는 피라졸릴이다.
한 실시양태에서, R2는 1H-인다졸릴이다.
한 실시양태에서, R7은 독립적으로 CH3, CH2(페닐), CH2CH(CH3)2 또는 CF3이다.
한 실시양태에서, R2는 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 C3-C5헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, R2는 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이다.
한 실시양태에서, R2는 1개 내지 3개의 R7로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이다.
한 실시양태에서, R2는 2개의 R7로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이다.
한 실시양태에서, R2는 1개의 R7로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이다.
한 실시양태에서, R7은 독립적으로 CH3, CH2CH3, OH 또는 OCH3이다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이고, R2는 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이고, R2는 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 피리딜이고, R2는 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 페닐이다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 피리딜이고, R2는 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
한 실시양태에서, 헤테로시클릴은 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐이다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이고, R2는 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환된 피리딜이다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 피리딜이고, R2는 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환된 피리딜이다.
한 실시양태에서, R1은 1개 내지 3개의 R6으로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 R6은 독립적으로 C1-C3알킬, 할로, CF3 또는 C(O)ORa이고, R2는 2개의 R7로 임의로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고, 여기서 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, OCF3, OCH3, NH2, CH2NH2, F, Cl, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C3알킬), SO2NRaRb, CN, CF3, OCF3, C(O)Ra 또는 C(O)ORa이다.
또다른 실시양태는 하기로부터 선택된 화합물을 포함한다:
Figure pct00014
Figure pct00015

Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
또다른 실시양태는 실시예 1 내지 438의 화합물로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 실시양태는 다른 야누스 키나제 활성 각각을 억제하는 것에 비해 1종의 야누스 키나제 활성을 억제하는 것에 있어서 적어도 15배, 대안적으로는 10배 또는 5배 또는 그보다 더 선택적인 Ki 및/또는 EC50을 갖는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 JAK1, JAK3 및 TYK2 중 1종 또는 이것들의 임의의 조합에 비해 JAK2 억제에 대해 적어도 약 10배 더 선택적인 Ki를 갖는다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물은 JAK1, JAK3 및 TYK2 모두에 비해 JAK2 억제에 대해 적어도 약 10배 더 선택적인 Ki를 갖는다. 또다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 JAK1, JAK3 및 TYK2 모두에 비해 JAK2 억제에 대해 적어도 약 8배 더 선택적인 Ki를 갖는다. 또다른 예에서, 화학식 I의 화합물은 JAK1, JAK3 및 TYK2 모두에 비해 JAK2 억제에 대해 적어도 약 5배 더 선택적인 Ki를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있어서, 여러가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체 및 또한 이것들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태는 본 발명의 일부를 구성한다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 이중 결합 또는 융합된 고리가 혼입된 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다 및 또한 이것들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 단일 위치 이성질체 및 예를 들어 피리미디닐 및 피로졸릴 고리의 N-산화로 생성된 위치 이성질체들의 혼합물, 또는 화학식 I의 화합물의 E 및 Z 형태 (예를 들어, 옥심 잔기) 역시 본 발명의 범위 내에 속한다.
본원에 도시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우에는 모든 입체이성질체가 본 발명의 화합물로 고려되고 포함된다. 입체화학이 특정 배위를 표시하는 쐐기형 실선 또는 파선으로 명시된 경우에는, 해당 입체이성질체가 그와 같이 명시되고 정의된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 또한 제약상 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 둘다를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 여러가지 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한, 양성자성 호변이성질체라고도 공지되어 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예를 들어 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 나타낸 것과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연계에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소가 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 화학식 I의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 화학식 I의 특정 동위원소 표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출성에 있어서 유용하다. 추가로, 중수소 (즉, 2H)와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 보다 높은 대사 안정성 (예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량의 감소)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있어서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 조사하는 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용하다. 일반적으로, 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 하기하는 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 하기 절차를 이용하고 동위원소 표지되지 않은 시약 대신에 동위원소 표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
트리아졸로피리딘 JAK 억제제 화합물의 합성
화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원의 기재에 추가하거나 이러한 기재에 비추어, 화학 업계에서 공지된 공정을 이용할 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals) (미국 위스콘신주 밀워키 소재)와 같은 시판업체로부터 입수할 수도 있고, 또는 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 쉽게 제조되기도 한다 (예를 들어 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)], [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한, 베일스타인(Beilstein) 온라인 데이타베이스로부터 이용할 수도 있음) 또는 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984]에 일반적으로 기재된 방법으로 제조함). 트리아졸로피리딘 합성 방법은 WO 02/38572 및 WO 2006/038116에도 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 제조될 수도 있고, 또는 화학식 I의 2종 이상, 예를 들어 5종 내지 1,000종의 화합물 또는 10종 내지 100종의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로서 제조될 수도 있다. 화학식 I의 화합물의 라이브러리는 조합적인 '분할 및 혼합' 접근법으로 제조될 수도 있고, 또는 당업자에게 공지된 절차로 용액 상 또는 고체 상 화학을 이용하여 다수의 대등한 합성으로 제조될 수도 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면에 따라, 화학식 I의 2종 이상의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염을 포함하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시를 위해서, 하기 도시한 반응식 1 내지 6은 본 발명의 화합물 및 또한 핵심 중간체를 합성하는 경로를 제공한다. 개개의 반응 단계에 관한 보다 상세한 설명을 위해서는 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수도 있다는 것을 알 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의되어 있지만, 다른 출발 물질 및 시약으로 쉽게 대체하여 각종 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기하는 방법으로 제조된 많은 화합물들이 당업자에게 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조할 때, 중간체에서 멀리 있는 관능기 (예를 들어 1급 또는 2급 아민)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 멀리 있는 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐 (BOC), 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이것의 사용에 관한 일반적인 설명에 관해서는, 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley ＆ Sons, New York, 1991]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 내지 6에 예시된 일반적 방법을 이용하여 쉽게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00028
예를 들어, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 합성될 수 있다. 공통 중간체, 5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (4)은 2-아미노-6-브로모피리딘 (2)으로부터 이용가능한데, 이것으로 팔라듐-촉매 커플링 반응, 예컨대 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용한 스즈끼(Suzuki) 반응을 실시하여 화학식 5의 화합물을 형성할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 트리아졸로피리딘아민 5로 팔라듐-촉매 아미노화하여 Ra, Rb, R1 및 R2가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물을 수득한다.
<반응식 2>
Figure pct00029
반응식 2는 화학식 1b 및 1c의 화합물의 합성을 예시한다. 메톡시카르보닐 치환된 페닐 할라이드 또는 메톡시카르보닐 치환된 헤테로아릴 할라이드 6을 트리아졸로피리딘아민 5로 팔라듐-촉매 아미노화하여 화학식 7의 화합물을 수득한다. 상응하는 메틸 에스테르의 가수분해로 카르복실산 1b를 수득하고, 이것으로 표준 아미드 형성 방법을 실시하여 Ra, Rb, R1 및 R2가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 아미드 1c를 수득할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00030
화학식 I의 화합물의 합성을 위한 대안적인 방법은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 2-요오도트리아졸로피리딘 8을 통해 진행된다. 트리아졸로피리딘아민 5의 디아조화 및 계내 요오다이드 치환은 요오도트리아졸로피리딘 8을 제공한다. 요오도트리아졸로피리딘 8을 아민으로 팔라듐-촉매 아미노화시켜서 R1 및 R2가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 1a의 화합물을 수득한다.
<반응식 4>
Figure pct00031
반응식 4는 화학식 1d의 화합물의 합성을 예시한다. 트리아졸로피리딘아민 5를 할로페닐 또는 할로헤테로아릴 치환된 N-메톡시-N-메틸 아미드로 팔라듐-촉매 아미노화하여 화학식 10의 화합물을 제공한다. N-메톡시-N-메틸 아미드 10의 수소화리튬알루미늄 환원으로 상응하는 알데히드 11을 제공한다. 알데히드 11을 아민 및 환원 시약, 예컨대 시아노수소화붕소나트륨으로 환원적 아미노화하여 Ra, Rb, R1 및 R2가 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 아민 1d를 수득한다.
<반응식 5>
Figure pct00032
순차적 팔라듐-촉매 아미노화에 의한 화학식 1e의 화합물의 합성을 반응식 5에 나타냈다. 5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (4)을 아민 RaRbNH로 팔라듐-촉매 아미노화하여 화학식 12의 아미노-치환된 화합물을 제공한다. 이후, 트리아졸로피리딘아민 12를 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드로 팔라듐-촉매 아미노화하여 Ra, Rb 및 R1이 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 1e의 화합물을 수득한다.
<반응식 6>
Figure pct00033
화학식 1f의 카르바메이트는 반응식 6에 예시한 바와 같이 트리아졸로피리딘아민 5를 클로로포르메이트로 처리하여 합성할 수 있다 (여기서, Ra 및 R2는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같음).
다양한 화학식의 화합물 또는 그의 제조에 사용되는 임의의 중간체에 적절한 관능기가 존재하는 경우에는 축합, 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 이용한 1종 이상의 표준 합성 방법에 의해 이것을 추가로 유도체화할 수 있음을 알 것이다. 특정 치환 접근법은 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화 및 커플링 절차를 포함한다.
추가의 예에서, 1급 아민 또는 2급 아민 기는 아실화를 통해 아미드기 (-NHCOR' 또는 -NRCOR')로 전환될 수 있다. 아실화는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 산 염화물과 반응시키거나, 적합한 커플링제, 예컨대 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 카르복실산과 반응시켜서 달성될 수 있다. 유사하게, 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 술포닐 클로라이드와 반응시켜 술폰아미드기 (-NHSO2R' 또는 -NR"SO2R')로 전환될 수 있다. 1급 또는 2급 아민기는 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 이소시아네이트와의 반응을 통해 우레아기 (-NHCONR'R" 또는 -NRCONR'R")로 전환될 수 있다.
아민 (-NH2)은 예를 들어 금속 촉매, 예컨대 탄소와 같은 지지체상의 팔라듐의 존재하에 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 알콜, 예컨대 메탄올 중에서 예를 들어 수소를 사용한 촉매적 수소화를 통해 니트로 (-NO2)기를 환원시켜 수득될 수 있다. 대안적으로, 상기 변환은 산, 예컨대 염산의 존재하에 예를 들어 금속, 예컨대 주석 또는 철을 사용한 화학적 환원을 통해 수행될 수 있다.
추가의 예에서, 아민 (-CH2NH2)기는 예를 들어 금속 촉매, 예를 들어 탄소와 같은 지지체상의 팔라듐 또는 라니(Raney) 니켈의 존재하에 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 적절한 온도, 예를 들어 약 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 예를 들어 수소를 사용한 촉매적 수소화를 통해 니트릴 (-CN)을 환원시켜 수득될 수 있다.
추가의 예에서, 아민 (-NH2)기는 카르복실산기 (-CO2H)로부터 상응하는 아실 아지드 (-CON3)로의 전환, 커르티우스(Curtius) 재배열 및 생성된 이소시아네이트 (-N=C=O)의 가수분해를 통해 수득될 수 있다.
알데히드기 (-CHO)는 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 또는 알콜, 예컨대 에탄올 중에 필요한 경우에는 산, 예컨대 아세트산의 존재하에 주위 온도 정도에서 아민 및 붕수소화물, 예를 들어 트리아세톡시수소화붕소나트륨 또는 시아노수소화붕소나트륨을 사용한 환원적 아미노화를 통해 아민기 (-CH2NR'R")로 전환될 수 있다.
추가의 예에서, 알데히드기는 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 적절한 포스포란 또는 포스포네이트를 사용한 비티그(Wittig) 또는 바드스워쓰-엠몬스(Wadsworth-Emmons) 반응을 이용하여 알케닐기 (-CH=CHR')로 전환될 수 있다.
알데히드기는 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수소화디이소부틸알루미늄을 사용하여 에스테르기 (예컨대 -CO2Et) 또는 니트릴 (-CN)을 환원시켜 수득될 수 있다. 대안적으로, 알데히드기는 당업자에게 공지된 임의의 적합한 산화제를 사용하여 알콜기를 산화시켜서 수득될 수 있다.
에스테르기 (-CO2R')는 R의 성질에 따라 산- 또는 염기-촉매된 가수분해를 통해 상응하는 산기 (-CO2H)로 전환될 수 있다. R이 t-부틸인 경우, 산-촉매된 가수분해는 예를 들어 수성 용매 중 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 처리, 또는 수성 용매 중 무기 산, 예컨대 염산의 처리를 통해 달성될 수 있다.
카르복실산기 (-CO2H)는 적합한 커플링제, 예컨대 HATU의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적절한 아민과의 반응을 통해 아미드 (CONHR' 또는 -CONR'R")로 전환될 수 있다.
추가의 예에서, 카르복실산은 상응하는 산 염화물 (-COCl)로 전환시킨 후에 아른트-아이스터트(Arndt-Eistert) 합성을 실시하여 1개 탄소만큼 동족체화 (즉, -CO2H → -CH2CO2H)될 수 있다.
추가의 예에서, -OH기는 예를 들어 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 중의 복합 금속 수소화물, 예컨대 수소화리튬알루미늄, 또는 용매, 예컨대 메탄올 중의 수소화붕소나트륨을 사용하여 상응하는 에스테르 (예컨대 -CO2R') 또는 알데히드 (-CHO)로부터 환원을 통해 생성될 수 있다. 대안적으로, 알콜은 예를 들어 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 수소화리튬알루미늄을 사용하거나 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 보란을 사용하여 상응하는 산 (-CO2H)을 환원시켜 제조될 수 있다.
알콜기는 당업자에게 공지된 조건을 이용하여 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 술포닐옥시기, 예컨대 알킬술포닐옥시, 예컨대 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시, 예컨대 p-톨루엔술포닐옥시 기로 전환될 수 있다. 예를 들어, 알콜은 할로겐화 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄) 중 염화티오닐과 반응시켜 상응하는 염화물을 수득할 수 있다. 염기 (예컨대 트리에틸아민)를 상기 반응에 사용할 수도 있다.
또다른 예에서, 알콜, 페놀 또는 아미드 기는 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀 및 활성화제, 예컨대 디에틸-, 디이소프로필 또는 디메틸아조디카르복실레이트의 존재하에 페놀 또는 아미드를 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 알콜과 커플링시켜 알킬화할 수 있다. 대안적으로, 알킬화는 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 탈양성자화한 후에 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드를 첨가하여 달성할 수 있다.
화합물 중의 방향족 할로겐 치환기는 임의로 저온, 예를 들어 -78℃ 정도에서 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 예를 들어 리튬 염기, 예컨대 n-부틸 또는 t-부틸 리튬으로 처리하여 할로겐-금속 교환을 실시한 후에, 친전자체로 켄칭(quenching)시켜 원하는 치환기를 도입할 수 있다. 따라서, 예를 들어 포르밀기는 N,N-디메틸포름아미드를 친전자체로 사용하여 도입될 수 있다. 대안적으로, 방향족 할로겐 치환기로 금속 (예컨대 팔라듐 또는 구리) 촉매된 반응을 실시하여 예를 들어 산, 에스테르, 시아노, 아미드, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 티오- 또는 아미노 치환기를 도입할 수 있다. 이용할 수 있는 적합한 절차는 헤크(Heck), 스즈끼, 스틸(Stille), 부흐발트(Buchwald) 또는 하르트빅(Hartwig)이 기재한 것들을 포함한다.
또한, 방향족 할로겐 치환기의 경우에는 적절한 친핵체, 예컨대 아민 또는 알콜과의 반응 이후에 친핵성 치환이 일어날 수도 있다. 유리하게는, 이러한 반응이 극초단파 조사의 존재하에 승온에서 수행될 수 있다.
분리 방법
각각의 예시적인 반응식에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물은 당업계 통상의 기술에 의해 원하는 정도의 균질성을 갖도록 분리되고/되거나 정제 (이하, 분리)된다. 전형적으로, 이러한 분리는 다단계 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 예를 들어 역상 및 정상 상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중압 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 기기; 소규모 분석 방법; 모사 이동층(Simulated Moving Bed, SMB) 및 정제용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 및 또한 소규모 박층 및 플래시(flash) 크로마토그래피 기술을 비롯한 임의의 수의 방법을 수반할 수 있다.
또다른 부류의 분리 방법은 혼합물을, 분리가능한 원하는 생성물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등과 결합하거나 다른 방식으로 그렇게 되도록 선택한 시약으로 처리하는 것을 포함한다. 이러한 시약은 흡착제 또는 흡수제, 예를 들어 활성탄, 분자 체, 이온 교환 매질 등을 포함한다. 대안적으로, 염기성 물질의 경우에 시약은 산일 수 있고, 산성 물질의 경우에는 염기일 수 있으며, 결합 시약, 예컨대 항체, 결합 단백질, 선택적 킬레이터, 예컨대 크라운 에테르, 액체/액체 이온 추출 시약 (LIX) 등일 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 관련 물질의 성질에 따라 달라진다. 예를 들어, 증류 및 승화의 경우에는 비점 및 분자량, 크로마토그래피의 경우에는 극성 관능기의 존재 또는 부재, 다단계 추출의 경우에는 산성 및 염기성 매질 중 물질의 안정성 등이다. 당업자는 원하는 분리를 달성할 가능성이 가장 높은 기술을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 이것들의 개개의 부분입체이성질체들의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이러한 개개의 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher's) 산 염화물)과의 반응으로 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하며, 개개의 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어 가수분해)하여 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어 치환된 바이아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수도 있다.
다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 단일 입체이성질체, 예를 들어 거울상이성질체는 광학 활성 분할제를 사용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법을 이용하여 라세미 혼합물을 분할하여 수득될 수 있다 ([Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994], [Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)]). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 사용한 이온성 부분입체이성질체 염의 형성, 및 분별 결정화 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 사용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리, 및 순수한 입체이성질체로의 전환, 및 (3) 키랄 조건하에 실질적으로 순수하거나 풍부한 입체이성질체의 직접 분리를 포함하는 임의의 적합한 방법으로 분리되고 단리될 수 있다. 문헌 [Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)]을 참조한다.
부분입체이성질체 염은 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민 (암페타민) 등을 카르복실산 및 술폰산과 같은 산성 관능기를 보유하는 비대칭 화합물과 반응시켜 형성될 수 있다. 부분입체이성질체 염이 분별 결정화 또는 이온성 크로마토그래피에 의해 분리되도록 유도할 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체를 분리하기 위해, 키랄 카르복실산 또는 술폰산, 예컨대 캄포르술폰산, 타르타르산, 만델산 또는 락트산을 첨가하여 부분입체이성질체 염이 형성되도록 할 수 있다.
대안적으로, 분할될 물질을 키랄 화합물의 한 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍이 형성되도록 한다 ([Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley ＆ Sons, Inc., New York, 1994, p. 322]). 비대칭 화합물을 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 후에 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수하거나 풍부한 거울상이성질체를 수득함으로써 부분입체이성질체 화합물을 형성할 수 있다. 광학 순도를 결정하는 방법은 염기, 또는 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트 ([Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)])의 존재하에 라세미 혼합물의 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예를 들어 (-)멘틸 클로로포르메이트를 제조하고, 2종의 회전장애이성질체형 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대하여 NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 포함한다. 회전장애이성질체 화합물의 안정적인 부분입체이성질체는 정상 상 및 역상 크로마토그래피 및 이후 회전장애이성질체 나프틸-이소퀴놀린의 분리 방법을 실시하여 분리되고 단리될 수 있다 (WO 96/15111). 방법 (3)에서, 2종의 거울상이성질체들의 라세미 혼합물은 키랄 정지 상을 이용한 크로마토그래피로 분리될 수 있다 ([Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)], [Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)]). 풍부한 또는 정제된 거울상이성질체는 비대칭 탄소 원자를 갖는 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예를 들어 광학 회전 및 원평광 이색성으로 구별할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 위치 이성질체, 예를 들어 E 및 Z 형태, 및 이것들의 합성을 위한 중간체는 특징규명 방법, 예컨대 NMR 및 분석용 HPLC로 관찰될 수 있다. 상호전환을 위한 에너지 장벽이 충분히 높은 특정 화합물의 경우에는, E 및 Z 이성질체를 예를 들어 정제용 HPLC로 분리할 수 있다.
생물학적 평가
이전의 연구는 인간 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2의 단리된 키나제 도메인이 시험관내 키나제 검정에서 펩티드 기질을 인산화한다는 것을 보여주었다 ([Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)]). 인간 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2의 촉매 활성 키나제 도메인을 인간 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 키나제 도메인을 코딩하는 재조합 바큘로바이러스 발현 벡터로 감염시킨 SF9 곤충 세포의 추출물로부터 정제하였다 (JAK1 아미노산 잔기 N852-D1154 (진뱅크(GenBank) 서열 관리 번호 P23458의 번호매김에 따름), JAK2 아미노산 잔기 D812-G1132 (진뱅크 서열 관리 번호 NP_004963.1의 번호매김에 따름), JAK3 아미노산 잔기 S783-S1124 (진뱅크 서열 관리 번호 P52333의 번호매김에 따름) 및 TYK2 아미노산 잔기 N873-C1187 (진뱅크 서열 관리 번호 P29597의 번호매김에 따름)). JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 키나제 도메인의 활성은, 인간 JAK3 단백질 유래의 펩티드 기질의 인산화를 정량하는 것을 포함하는 수많은 직접 및 간접적인 방법으로 측정할 수 있다 ([Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)]). JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 키나제 도메인의 활성을 캘리퍼(Caliper) LabChip 기술을 이용하여 JAK3 유래의 펩티드의 인산화를 모니터링함으로써 시험관내 측정하였다 (실시예 참조).
본원에 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물을 야누스 키나제 활성 및 활성화를 억제하는 능력 (1차 검정) 및 성장하는 세포에 대한 생물학적 효과 (2차 검정)에 대해 시험하였다. 적절한 야누스 키나제 활성 및 활성화 검정에서 IC50 10 μM 미만 (바람직하게는 5 μM 미만, 더욱 바람직하게는 1 μM 미만, 가장 바람직하게는 0.5 μM 미만) (실시예 A 및 B 참조)이고 적절한 세포 검정에서 EC50 20 μM 미만 (바람직하게는 10 μM 미만, 더욱 바람직하게는 5 μM 미만, 가장 바람직하게는 1 μM 미만) (실시예 C 참조)인 화합물이 야누스 키나제 억제제로서 유용하다.
트리아졸로피리딘 화합물의 투여
또다른 실시양태는 환자에서 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로부터 선택된 1종 이상의 야누스 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
또다른 실시양태는 환자에서 JAK2 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법을 포함한다. 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 암, 졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 건선, 알레르기성 장애, 염증, 신경계 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 상태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병리적 면역 상태, CNS 장애 또는 골수증식성 장애이다.
한 실시양태에서, 상기 질환 또는 상태는 암이다.
한 실시양태에서, 상기 질환은 골수증식성 장애이다.
한 실시양태에서, 상기 골수증식성 장애는 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)이다.
한 실시양태에서, 상기 암은 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 음경암, 비뇨생식관암, 정상피종, 식도암, 후두암, 위암(gastric cancer 또는 stomach cancer), 위장암, 피부암, 각화극세포종, 여포 암종, 흑색종, 폐암, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 폐 선암, 폐의 편평 상피암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 유두암, 방광암, 간암, 담즙 통로(biliary passage)암, 신장암(kidney cancer), 골암, 골수 장애, 림프양 장애, 모발 세포암, 협강암 및 인두(경구)암, 구순암, 설암, 구강암, 침샘암, 인두암, 소장암, 결장암, 직장암, 항문암, 신장암(renal cancer), 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 대장암, 자궁내막암, 자궁암, 뇌암, 중추신경계암, 복막암, 간세포암, 두부암, 경부암(neck cancer), 호지킨병 또는 백혈병이다.
한 실시양태에서, 상기 심혈관 질환은 재협착, 심장비대, 아테롬성동맥경화증, 심근 경색증 또는 울혈성 심부전이다.
한 실시양태에서, 상기 신경변성 질환은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병 및 대뇌 허혈, 및 외상성 상해로 인한 신경변성 질환, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증이다.
한 실시양태에서, 상기 염증성 질환은 류마티스양 관절염, 건선, 접촉성 피부염 또는 지연형 과민 반응이다.
한 실시양태에서, 상기 염증성 질환은 염증성 장 질환이다.
한 실시양태에서, 상기 자가면역 질환은 루푸스 또는 다발성 경화증이다.
본 발명의 화합물에 의한 약물-유도된 면역억제의 평가는 생체내 기능적 시험, 예컨대 유도된 관절염 및 치료학적 또는 예방적 치료의 설치류 모델을 이용하여 수행하여 질환 스코어, T 세포-의존적 항체 반응 (TDAR) 및 지연형 과민반응 (DTH)을 평가할 수 있다. 관찰된 면역억제의 성질 및 메카니즘을 해명하기 위해서 감염 또는 종양 내성에 대한 숙주 방어의 뮤린(murine) 모델 ([Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995])을 포함하는 다른 생체내 시스템이 고려될 수 있다. 생체내 시험 시스템은 면역 감응성의 평가를 위한 널리 확립된 시험관내 또는 생체외 기능적 검정으로 보완될 수 있다. 이러한 검정은 미토겐 또는 특정 항원에 대한 반응에서의 B 또는 T 세포 증식, B 또는 T 세포 또는 불멸화 B 또는 T 세포주에서 1종 이상의 야누스 키나제 경로를 통한 신호전달의 측정, B 또는 T 세포 신호전달에 대한 반응에서 세포 표면 마커의 측정, 천연 킬러 (NK) 세포 활성, 비만 세포 활성, 비만 세포 탈과립, 대식세포 식작용 또는 사멸 활성, 및 호중구 산화적 버스트(burst) 및/또는 주화성을 포함할 수 있다. 각각의 이러한 시험에서 특정 이펙터 세포 (예를 들어, 림프구, NK, 단핵구/대식세포, 호중구)에 의한 사이토카인 생성의 결정이 포함될 수 있다. 시험관내 및 생체외 검정은 림프양 조직 및/또는 말초혈을 사용하여 전임상 및 임상 시험 둘다에 적용될 수 있다 ([House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology" (1999) Methods 19:17-27], [Hubbard AK. "Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro" (1999) Methods;19:8-16], [Lebrec H, et al. (2001) Toxicology 158:25-29]).
인간 관절염을 모방하기 위해 자가면역 메카니즘을 이용한, 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)에 관한 6주의 상세한 연구; 래트 및 마우스 모델 (실시예 68). 콜라겐-유도된 관절염 (CIA)은 인간 류마티스양 관절염 (RA)의 가장 흔히 이용되는 동물 모델 중 하나이다. CIA를 갖는 동물에서 발생되는 관절 염증은 RA를 갖는 환자에서 관찰된 염증과 매우 유사하다. 종양 괴사 인자 (TNF)의 차단은 RA 환자의 치료에 효능이 높은 요법인 것처럼 CIA에 대해서도 효능이 있는 치료법이다. CIA는 T-세포 및 항체 (B-세포) 둘다에 의해 매개된다. 대식세포는 질환 발생 동안의 조직 손상을 매개하는데 중요한 역할을 수행한다고 여겨진다. CIA는 완전 프로인트(Freund's) 아주반트 (CFA) 중에 유화된 콜라겐으로 동물을 면역화하여 유도된다. 상기 질환은 DBA/1 마우스 계통에서 가장 흔히 유도되지만, 루이스(Lewis) 래트에서도 유도될 수 있다.
B-세포가 자가면역 및/또는 염증성 질환의 발병에서 핵심 역할을 수행한다는 양호한 증거가 있다. B 세포를 결핍시키는 단백질-기재의 처치제, 예컨대 리툭산은 자가항체-구동된 염증성 질환, 예컨대 류마티스양 관절염에 효과적이다 ([Rastetter et al. (2004) Annu Rev Med 55:477]). CD69는 T 세포, 흉선세포, B 세포, NK 세포, 호중구 및 호산구를 비롯한 백혈구에서 초기 활성화 마커이다. CD69 인간 전혈 검정 (실시예 69)은 표면 IgM을 염소 F(ab')2 항-인간 IgM으로 가교시켜 활성화한 인간 전혈 중의 B 림프구에 의한 CD69의 생성을 억제하는 화합물의 능력을 결정한다.
T-세포 의존적 항체 반응 (TDAR)은 화합물의 잠재적인 면역독성 효과가 연구될 필요가 있는 경우에 면역 기능 시험을 위한 예측 검정이다. 양 적혈구 (SRBC)를 항원으로 사용한 IgM-플라크 형성 세포 (PFC) 검정이 현재 널리 허용되고 검증된 표준 시험법이다. TDAR은 미국 국립 독성학 프로그램(US National Toxicology Program) (NTP) 데이터베이스를 기초로 하여 마우스에서 성체 노출 면역독성 검출을 위한 고도로 예측가능한 검정인 것으로 입증되었다 ([M.I. Luster et al. (1992) Fundam. Appl. Toxicol. 18:200-210]). 이 검정의 유용성은 이것이 면역 반응의 여러 중요 성분을 포함하는 전체적 측정이라는 사실에서 기인한다. TDAR은 하기하는 세포 구획의 기능에 의존적이다: (1) 항원-제시 세포, 예컨대 대식세포 또는 수지상 세포, (2) 반응의 생성 및 또한 이소형 스위칭(switching)에서 중요한 역할자인 T-헬퍼 세포, 및 (3) 궁극적인 이펙터 세포이고 항체 생성을 담당하는 B-세포. 임의의 한 구획에서 화학적으로-유도된 변화는 전반적인 TDAR에서 유의한 변화를 야기할 수 있다 ([M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp. 71-108]). 통상적으로, 이 검정은 가용성 항체의 측정을 위한 ELISA ([R.J. Smialowizc et al. (2001) Toxicol. Sci. 61:164-175]) 또는 플라크 (또는 항체) 형성 세포 검정 ([L. Guo et al. (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227])으로 수행되어 항원 특이적 항체를 분비하는 형질 세포를 검출한다. 선택된 항원은 온전한 세포 (예를 들어, 양 적혈구) 또는 가용성 단백질 항원이다 ([T. Miller et al. (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135]).
화학식 I의 화합물을 치료할 질환 또는 상태에 적절한 임의의 경로로 투여할 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외 포함), 경피, 직장, 비측(鼻側), 국소 (협측(頰側) 및 설하(舌下) 포함), 질, 복막내, 폐내 및 비강내를 포함한다. 국소 면역억제제 처치의 경우, 상기 화합물은 병변내 투여로 투여될 수 있는데, 이는 이식편을 이식 전에 해당 억제제로 관류시키거나 다른 방식으로 이와 접촉시키는 것을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라서 달라질 수 있다는 것을 알 것이다. 화학식 I의 화합물을 경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐제, 정제 등으로 제제화될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 비경구 투여하는 경우, 이는 제약상 허용가능한 비경구 비히클과 함께 하기 기재된 바와 같은 단위 투여량의 주사가능한 형태로 제제화될 수 있다.
인간 환자를 치료하기 위한 용량은 화학식 I의 화합물 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 전형적인 용량은 화학식 I의 화합물 약 100 mg 내지 약 300 mg일 수 있다. 용량은 약력학 및 약동학 특성, 예를 들어 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출에 따라 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID) 또는 보다 빈번하게 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자가 투여량 및 투약법에 영향을 줄 수도 있다. 경구 투여되는 경우, 환제, 캡슐제 또는 정제를 명시된 기간 동안 매일 섭취하거나 덜 빈번하게 섭취할 수 있다. 이러한 투약법을 여러 요법 주기 동안 반복할 수 있다.
본 발명의 측면의 또다른 실시양태는 본원에 기재된 질환 또는 상태로 고통받는 포유동물, 예컨대 인간에서 상기 질환 또는 상태의 치료에서의 약제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 본원에 기재된 질환 및 상태로 고통받는 온혈 동물, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에서 이러한 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다.
트리아졸로피리딘 화합물의 제약 제제
또다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 JAK2 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 제약 제제 및 제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클 중에 존재한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 JAK2 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 제약 제제 중에 존재하고, JAK1, JAK3 및 Tyk-2 활성 각각을 억제하는 것에 비해 JAK2 키나제 활성을 억제하는 것에 있어서 적어도 10배 또는 그보다 더 선택적이다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 야누스 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 제약 제제 중에 존재하고, 다른 JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 Tyk-2 활성 각각을 억제하는 것에 비해 1종의 야누스 키나제 활성을 억제하는 것에 있어서 적어도 15배, 대안적으로는 10배 또는 5배 또는 그보다 더 선택적이다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 이것은 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 용매는 포유동물로의 투여에 안전한 것으로 당업자에게 인식되는 (GRAS) 용매를 기초로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 비-독성 수성 용매, 예컨대 물 및 물에 가용성이거나 혼화성인 기타 비-독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 이것들의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 1종 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제(opaquing agent), 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 방향제(perfuming agent), 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)을 모양 좋게 제공할 수도 있고, 또는 제약 제품 (즉, 약제)의 제조를 도울 수도 있는 다른 공지의 첨가제를 포함할 수도 있다.
제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크(bulk) 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 안정화된 형태, 예컨대 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지의 복합체화제와의 복합체)를 상기한 1종 이상의 부형제의 존재하에 적합한 용매 중에 용해한다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 제약 투여 형태로 제제화하여 쉽게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고, 환자가 처방된 투약법에 순응할 수 있게 한다.
적용될 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 용품은 적절한 형태의 제약 제제가 안에 들어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사세, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 임의의 변경이 불가능한 조립물을 포함할 수도 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 제약 제제는 다양한 투여 경로 및 유형에 따라 제조될 수 있다. 원하는 정도의 순도를 갖는 화학식 I의 화합물은 동결건조된 제제, 분쇄된 산제 또는 수용액제의 형태로 제약상 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 임의로 혼합된다 ([Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.]). 제제화는 주위 온도에서 적절한 pH에서 원하는 정도의 순도로 생리적으로 허용가능한 담체, 즉, 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성인 담체와의 혼합으로 수행될 수 있다. 제제의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충제 중 제제가 적합한 실시양태이다.
본원에서 사용되는 억제 화합물은 멸균되는 것이 바람직하다. 화합물은 통상적으로는 고체 조성물로서 저장될 것이지만, 동결건조된 제제 또는 수용액제도 허용가능하다.
본 발명의 제약 조성물은 양호한 의료 관행과 일치하는 방식, 즉 양, 농도, 스케쥴, 기간, 비히클 및 투여 경로로 제제화되고 투약되며 투여될 것이다. 이와 관련하여 고려할 인자는 치료할 특정 장애, 치료받을 특정 포유동물, 개개의 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케쥴, 및 의료 전문인에게 공지된 기타 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "치료 유효량"은 이러한 고려사항에 따라 달라질 것이고, 해당 장애를 예방하거나 호전시키거나 치료하는데 필요한 최소량이다. 이러한 양은 숙주에 대해 독성인 양 미만인 것이 바람직하다.
일반적인 제안으로서, 비경구 투여되는 억제제의 1회 투여 당 초기 제약 유효량은 1일 약 0.01 내지 100 mg/kg, 즉 환자 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 20 mg의 범위일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일일 것이다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 사용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비-독성이고, 포스페이트, 시트레이트 및 다른 유기 산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제 (예컨대, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라진, 히스티딘, 아르기닌 또는 라이신과 같은 아미노산; 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 비롯한 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이팅제; 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염-형성 반대 이온; 금속 착물 (예를 들어 Zn-단백질 착물); 및/또는 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 활성 제약 성분은 또한 예를 들어 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합으로 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드상 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포좀, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼 내에 포획될 수도 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
지속 방출 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예는 화학식 I의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 상기 매트릭스는 성형 용품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속 방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 제3,773,919호), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 분해가능하지 않은 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포(LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
생체내 투여에 사용될 제제는 멸균되어야 하고, 이것은 멸균 여과 막을 통한 여과로 쉽게 수행된다.
제제는 본원에 상세하게 기재된 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제제는 편리하게 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 기술 및 제제는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 확인된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이것들 둘다와 균질하고 친밀하게 회합시킨 후에 필요한 경우에는 생성물을 성형시켜 제조된다.
경구 투여에 적합한 화학식 I의 화합물의 제제는 분리된 단위, 예컨대 소정량의 화학식 I의 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐제, 카세제 또는 정제로 제조될 수 있다.
압착 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 산제 또는 과립제와 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압착시켜 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화시킨 분말형 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형시켜 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있고, 이로부터의 활성 성분의 저속 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.
정제, 트로케제, 로젠지제, 수성 또는 오일 현탁액제, 분산가능한 산제 또는 과립제, 유화액제, 경질 또는 연질 캡슐제, 예를 들어 젤라틴 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭시르제가 경구용으로 제조될 수 있다. 경구용으로 의도된 화학식 I의 화합물의 제제는 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 미감이 좋은 제제를 제공하기 위해서 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 비롯한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용가능한 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용가능하다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅하지 않을 수도 있고, 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜서 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적으로 작용하도록 하는 미소피막화를 포함하는 공지의 기술로 코팅할 수도 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 사용하거나 왁스와 혼합하여 사용할 수 있다.
안구 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부 감염의 경우, 제제는 활성 성분(들)을 예를 들어 0.075 내지 20％ w/w 양으로 함유하는 국소 연고제 또는 크림제로서 적용되는 것이 바람직하다. 연고제로 제제화하는 경우, 활성 성분을 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분을 수중유 크림 기제와 함께 크림제로 제제화할 수 있다.
원하는 경우, 크림 기제의 수성 상은 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 이것들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 활성 성분이 피부 또는 기타 병든 부위로 흡수 또는 침투되는 것을 증진시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 유화액제의 유성 상은 공지의 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기 상이 단지 유화제 (에멀젼트(emulgent)라고 공지되기도 함)만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 1종 이상의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방과 오일 둘다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한, 오일과 지방을 둘다 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제(들)이 있거나 없는 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
본 발명의 수성 현탁액제는 활성 물질을 수성 현탁액제의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드 (예를 들어 레시틴), 알킬 옥시드 (예를 들어, 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드)와 지방산 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합 생성물, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)의 축합 생성물, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)를 포함한다. 수성 현탁액제는 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수도 있다.
화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액제는 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액제 또는 현탁액제, 예를 들어 1,3-부탄-디올 중의 용액제일 수도 있고, 또는 동결건조된 산제로서 제조될 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 특히 물, 링거액(Ringer's solution) 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균성 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산이 주사가능한 제제에 유사하게 사용될 수 있다.
단일 투여 형태를 제공하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하고자 하는 지속 방출 제제는 전체 조성물의 약 5 내지 약 95％ (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고도 편리한 양의 담체 물질과 함께 배합된 활성 물질을 대략 1 내지 1000 mg 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용으로 의도된 수용액제는 적합한 부피의 주입이 약 30 mL/시간의 속도로 이루어질 수 있도록 용액 1 밀리리터 당 활성 성분을 약 3 내지 500 ㎍ 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 해당 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액제, 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액제를 포함한다.
안구에 대한 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분을 적합한 담체, 특히 이러한 활성 성분을 위한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁시킨 점안제를 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 중에 0.5 내지 20％ w/w, 유리하게는 0.5 내지 10％ w/w, 특히 약 1.5％ w/w의 농도로 존재한다.
구강에 대한 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 향미 기제, 통상적으로는 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지제, 활성 성분을 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸제, 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세척제를 포함한다.
직장 투여용 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제를 수반하는 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입도 (예를 들어 0.5, 1, 30 마이크로미터, 35 마이크로미터 등의 마이크로미터 증가분의 0.1 내지 500 마이크로미터 범위의 입도 포함)를 가지며, 비측 통로를 통한 신속한 흡입으로 투여되거나, 또는 입을 통한 흡입으로 투여되어 폐포낭에 이르게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액제를 포함한다. 에어로졸 또는 건조 산제 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 하기하는 바와 같이 HIV 감염을 치료 또는 예방하기 위해서 기존에 사용되던 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 추가하여 당업계에서 적당한 것으로 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 질좌제, 탐폰제, 크림제, 겔제, 페이스트제, 발포제 또는 분무제로 제공될 수 있다.
제제는 단위 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사용 멸균 액체 담체, 예를 들어 물을 첨가할 것만 요구되는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉시투여용(extemporaneous) 주사 용액제 및 현탁액제는 앞서 기재한 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여량 제제는 활성 성분을 본원에서 상기 언급한 바와 같은 1일 용량 또는 단위 1일 분할용량 또는 그의 적절한 분획으로 함유하는 것이다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 1종 이상의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학 조성물을 제공한다. 수의학적 담체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 불활성이거나 수의학 분야에서 허용가능한 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용가능하다. 이러한 수의학 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 원하는 경로로 투여될 수 있다.
조합 요법
화학식 I의 화합물은 항과다증식성이거나 화학요법 특성을 갖고 JAK 키나제의 억제에 반응성인 질환 또는 장애, 예를 들어 과다증식성 장애 (예를 들어 암)의 치료에 유용하거나 본원에서 거명된 또다른 장애의 치료에 유용한 제2 화합물과 제약 조합 제제 중에 조합되거나 조합 요법으로서의 투약법으로 조합될 수 있다. 제약 조합 제제 또는 투약법의 제2 화합물은 조합물의 화학식 I의 화합물과 상보적인 활성을 가져서, 이것들이 서로 해로운 영향을 주지 않도록 하는 것이 바람직하다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합되어 존재하는 것이 적합하다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 단독으로 또는 본원에 기재된 질환 또는 장애, 예컨대 면역 장애 (예를 들어, 건선 또는 염증)의 치료를 위한 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 소염 활성을 갖거나 염증, 면역-반응 장애의 치료에 유용한 제2 치료 화합물과 제약 조합 제제 중에 조합되거나 조합 요법으로서의 투약법으로 조합된다. 제2 치료제는 NSAID 또는 기타 항염증제일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질 또는 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 치료제, 예컨대 NSAID와 조합하여 포함한다.
따라서, 또다른 실시양태는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 제2 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 환자에서 JAK2 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도를 치료하거나 감소시키는 방법을 포함한다.
조합 요법은 동시 또는 순차적 방식으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 조합물은 2회 이상 투여로 투여될 수 있다. 조합 투여는 별개의 제제 또는 단일 제약 제제를 사용한 동시투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 여기서, 바람직하게는 2가지 모든 (또는 모든) 활성제가 이것들의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는데에는 일정 시간이 소요된다.
임의의 상기 동시투여되는 작용제의 적합한 투여량은 현재 사용되는 양이고, 이는 새로 확인된 작용제 및 기타 화학요법제 또는 치료제의 조합 작용 (상승작용 효과)으로 인해 감소될 수 있다.
조합 요법은 "상승작용 효과"를 제공할 수 있고, "상승작용 효과를 갖는다"는 것이 입증될 수 있고, 즉 활성 성분들이 함께 사용되는 경우에 달성되는 효과가 이러한 화합물을 별개로 사용할 때 달성되는 효과의 합보다 더 우수하다. 상승작용 효과는 (1) 활성 성분들이 동시 제제화되어 투여되거나, 또는 조합된 단위 투여 제제 중에서 동시에 전달되는 경우, (2) 활성 성분들이 별개의 제제로서 교대로 전달되거나 대등하게 전달되는 경우, 또는 (3) 활성 성분들이 일부 다른 투약법으로 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달되는 경우의 상승작용 효과는 화합물들이 순차적으로 투여되거나 전달되는 경우, 예를 들어 별개의 시린지에서 상이한 주사로 순차적으로 투여되거나 전달되는 경우에 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안에는 유효 투여량의 각 활성 성분이 순차적으로, 즉 연속적으로 투여되지만, 조합 요법에서는 유효 투여량의 2종 이상의 활성 성분들이 함께 투여된다.
트리아졸로피리딘 화합물의 대사물질
또다른 실시양태는 투여된 화학식 I의 화합물의 생체내 대사 생성물을 포함한다. 이러한 생성물은 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소적 절단 등으로 생성될 수 있다.
전형적으로, 대사물질 생성물은 본 발명의 화합물의 방사성표지된 (예를 들어 14C 또는 3H) 동위원소를 제조하고, 이것을 검출가능한 용량 (예를 들어 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이와 같은 동물 또는 인간에게 비경구 투여하고, 충분한 시간 (전형적으로, 약 30초 내지 30시간) 동안 대사가 일어나게 하며, 이의 전환 생성물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 단리하여 확인된다. 이러한 생성물은 표지되었기 때문에 쉽게 단리된다 (다른 것들은 대사물질 중에 유지되는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 단리됨). 대사물질 구조는 통상적인 방식, 예를 들어 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 결정된다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업자에게 공지된 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행된다. 전환 생성물은 이것들이 생체내에서 달리 발견되지 않는 한은 화학식 I의 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 검정에 유용하다.
제조 용품
또다른 실시양태는 JAK 키나제의 억제에 반응성인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트를 포함한다. 상기 키트는 다음을 포함한다:
(a) 화학식 I의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물, 및
(b) 사용 지침서.
또다른 실시양태에서, 상기 키트는 다음을 추가로 포함한다:
(c) 화학요법제를 포함하는 제2 제약 조성물.
한 실시양태에서, 상기 지침서는 상기 제1 및 제2 제약 조성물을 이것의 투여가 필요한 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여하기 위한 지시내용을 포함한다.
한 실시양태에서, 상기 제1 및 제2 조성물은 별개의 용기 내에 함유된다.
한 실시양태에서, 상기 제1 및 제2 조성물은 동일 용기 내에 함유된다.
사용되는 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 상태의 치료에 효과적인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제제를 포함하고, 멸균 입구를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있음). 용기는 1종 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 라벨 또는 포장 삽입물은 해당 조성물이 선택된 상태, 예컨대 암의 치료에 사용된다는 것을 표시한다. 한 실시양태에서, 상기 라벨 또는 포장 삽입물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 표시한다. 또한, 상기 라벨 또는 포장 삽입물은 치료될 환자가 과다활성 또는 불규칙한 키나제 활성을 특징으로 하는 장애를 갖는 환자임을 표시할 수 있다. 상기 라벨 또는 포장 삽입물은 또한 상기 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 표시할 수도 있다.
제조 용품은 (a) 화학식 I의 화합물이 함유된 제1 용기, 및 (b) 제2 제약 제제가 함유된 제2 용기를 포함할 수 있고, 여기서 제2 제약 제제는 화학요법제를 포함한다. 본 발명의 이러한 실시양태에서, 제조 용품은 상기 제1 및 제2 화합물이 졸중, 혈전 또는 혈전증 장애의 위험이 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있음을 표시하는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 제조 용품은 제약상 허용가능한 완충제, 예컨대 주사용 정균수 (BWFI), 인산염-완충 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 (또는 제3) 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 기타 물질, 예를 들어 기타 완충제, 희석제, 필터, 바늘 및 시린지를 추가로 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 JAK 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제를 제어하는데 사용될 수 있다. 따라서, 이것들은 새로운 생물학적 시험 검정법을 개발하고 새로운 약리 작용제를 조사하는데 사용하기 위한 약리학적 표준물로서 유용하다.
화학식 I의 화합물은 JAK 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제의 활성을 시험관내 및 생체내 조정하는 능력에 대해 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 키나제 활성의 억제를 결정하는 생화학적 및 세포-기재 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 화학식 I의 화합물이 키나제에 결합하는 능력을 정량하며, 결합 전에 화학식 I의 화합물을 방사성표지하고, 화학식 I의 화합물/키나제 복합체를 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 결정하거나, 또는 화학식 I의 화합물을 공지의 방사성표지된 리간드와 인큐베이션하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다. 이들 및 다른 유용한 시험관내 검정은 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명을 예시하기 위해, 하기하는 실시예가 포함된다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니고, 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하는 것에 불과함을 이해해야 한다. 당업자는 기재된 화학 반응이 화학식 I의 다른 화합물을 제조하기 위해 쉽게 변형될 수 있고, 화학식 I의 화합물을 제조하는 대안적인 방법도 본 발명의 범위 내에 속한다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명의 예시되지 않은 화합물의 합성은 당업자에게 명백한 변형, 예를 들어 간섭기의 적절한 보호, 기재된 것 이외에 당업계 공지의 다른 적합한 시약의 사용, 및/또는 반응 조건의 통상적 변형을 통해 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응이 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위해 적용될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
생물학적 실시예
화학식 I의 화합물은 야누스 단백질 키나제, 티로신 키나제, 추가의 세린/트레오닌 키나제 및/또는 이중 특이성 키나제를 시험관내 및 생체내 조정하는 능력에 대해 검정될 수 있다. 시험관내 검정은 키나제 활성의 억제를 결정하는 생화학적 및 세포-기재 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 화학식 I의 화합물이 키나제에 결합하는 능력을 정량하며, 결합 전에 화학식 I의 화합물을 방사성표지하고, 화학식 I의 화합물/키나제 복합체를 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 결정하거나, 또는 화학식 I의 화합물을 공지의 방사성표지된 리간드와 인큐베이션하는 경쟁 실험을 수행함으로써 측정될 수 있다. 이들 및 다른 유용한 시험관내 검정은 당업자에게 공지되어 있다.
이전의 연구는 인간 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2의 단리된 키나제 도메인이 시험관내 키나제 검정에서 펩티드 기질을 인산화한다는 것을 보여주었다 ([Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)]). 인간 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2의 촉매 활성 키나제 도메인을 인간 JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 키나제 도메인을 코딩하는 재조합 바큘로바이러스 발현 벡터로 감염시킨 SF9 곤충 세포의 추출물로부터 정제하였다 (JAK1 아미노산 잔기 N852-D1154 (진뱅크 서열 관리 번호 P23458의 번호매김에 따름), JAK2 아미노산 잔기 D812-G1132 (진뱅크 서열 관리 번호 NP_004963.1의 번호매김에 따름), JAK3 아미노산 잔기 S783-S1124 (진뱅크 서열 관리 번호 P52333의 번호매김에 따름) 및 TYK2 아미노산 잔기 N873-C1187 (진뱅크 서열 관리 번호 P29597의 번호매김에 따름)). JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 키나제 도메인의 활성은, 인간 JAK3 단백질 유래의 펩티드 기질의 인산화를 정량하는 것을 포함하는 수많은 직접 및 간접적인 방법으로 측정할 수 있다 ([Saltzman et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)]). JAK1, JAK2, JAK3 또는 TYK2 키나제 도메인의 활성을 캘리퍼 LabChip 기술을 이용하여 JAK3 유래의 펩티드의 인산화를 모니터링함으로써 시험관내 측정하였다 (실시예 참조).
실시예 A
JAK2 억제 검정 프로토콜
단리된 JAK2 키나제 도메인의 활성을 캘리퍼 LabChip 기술 (캘리퍼 라이프 사이언시즈(Caliper Life Sciences), 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재)을 이용하여 5-카르복시플루오레세인으로 N-말단에서 형광 표지한 JAK3 유래의 펩티드
Figure pct00034
의 인산화를 모니터링하여 측정하였다. 실시예 1 내지 438 화합물의 억제 상수 (Ki)를 결정하기 위해서, 화합물을 DMSO 중에 계열 희석하고, 0.2 nM의 정제된 JAK2 효소, 100 mM Hepes (pH 7.2), 0.015％ Brij-35, 1.5 μM 펩티드 기질, 25 μM ATP, 10 mM MgCl2, 4 mM DTT를 함유하는 키나제 반응물 50 ㎕에 최종 DMSO 농도를 2％로 하여 첨가하였다. 상기 반응물을 384웰 폴리프로필렌 미량역가 플레이트에서 22℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후에 EDTA 함유 용액 (100 mM Hepes (pH 7.2), 0.015％ Brij-35, 150 mM EDTA) 25 ㎕를 첨가하여 정지시켜 최종 EDTA 농도가 50 mM이 되게 하였다. 키나제 반응의 종결 후, 인산화된 생성물의 비율을 캘리퍼 LabChip 3000을 제조업체의 설명서에 따라 사용하여 전체 펩티드 기질에 대한 분수로서 결정하였다. 이어서, Ki 값을 모리슨 밀착 결합 모델(Morrison tight binding model)을 이용하여 결정하였다 ([Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)], [William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)]).
실시예 B
JAK1 및 TYK2 억제 검정 프로토콜
단리된 JAK1 또는 TYK2 키나제 도메인의 활성을 캘리퍼 LabChip 기술 (캘리퍼 라이프 사이언시즈, 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재)을 이용하여 5-카르복시플루오레세인으로 N-말단에서 형광 표지한 JAK3 유래의 펩티드
Figure pct00035
의 인산화를 모니터링하여 측정하였다. 실시예 1 내지 438 화합물의 억제 상수 (Ki)를 결정하기 위해서, 화합물을 DMSO 중에 계열 희석하고, 1.5 nM JAK1, 0.2 nM의 정제된 JAK2 또는 1 nM의 정제된 TYK2 효소, 100 mM Hepes (pH 7.2), 0.015％ Brij-35, 1.5 μM 펩티드 기질, 25 μM ATP, 10 mM MgCl2, 4 mM DTT를 함유하는 키나제 반응물 50 ㎕에 최종 DMSO 농도를 2％로 하여 첨가하였다. 상기 반응물을 384웰 폴리프로필렌 미량역가 플레이트에서 22℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후에 EDTA 함유 용액 (100 mM Hepes (pH 7.2), 0.015％ Brij-35, 150 mM EDTA) 25 ㎕를 첨가하여 정지시켜 최종 EDTA 농도가 50 mM이 되게 하였다. 키나제 반응의 종결 후, 캘리퍼 LabChip 3000을 제조업체의 설명서에 따라 사용하여 인산화된 생성물의 비율을 전체 펩티드 기질에 대한 분수로서 결정하였다. 이어서, Ki 값을 모리슨 밀착 결합 모델을 이용하여 결정하였다 ([Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)], [William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)]).
실시예 C
JAK3 억제 검정 프로토콜
단리된 JAK3 키나제 도메인의 활성을 캘리퍼 LabChip 기술 (캘리퍼 라이프 사이언시즈, 미국 매사추세츠주 홉킨톤 소재)을 이용하여 5-카르복시플루오레세인으로 N-말단에서 형광 표지한 JAK3 유래의 펩티드
Figure pct00036
의 인산화를 모니터링하여 측정하였다. 실시예 1 내지 438 화합물의 억제 상수 (Ki)를 결정하기 위해서, 화합물을 DMSO 중에 계열 희석하고, 5 nM의 정제된 JAK3 효소, 100 mM Hepes (pH 7.2), 0.015％ Brij-35, 1.5 μM 펩티드 기질, 5 μM ATP, 10 mM MgCl2, 4 mM DTT를 함유하는 키나제 반응물 50 ㎕에 최종 DMSO 농도를 2％로 하여 첨가하였다. 상기 반응물을 384웰 폴리프로필렌 미량역가 플레이트에서 22℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후에 EDTA 함유 용액 (100 mM Hepes (pH 7.2), 0.015％ Brij-35, 150 mM EDTA) 25 ㎕를 첨가하여 정지시켜 최종 EDTA 농도가 50 mM이 되게 하였다. 키나제 반응의 종결 후, 캘리퍼 LabChip 3000을 제조업체의 설명서에 따라 사용하여 인산화된 생성물의 비율을 전체 펩티드 기질에 대한 분수로서 결정하였다. 이어서, Ki 값을 모리슨 밀착 결합 모델을 이용하여 결정하였다 ([Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)], [William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)]).
실시예 D
세포-기재의 약리 검정
화합물 1 내지 443의 활성을 야누스 키나제 의존적 신호전달을 측정하도록 디자인된 세포-기재 검정으로 측정하였다. 화합물은 DMSO 중에 계열 희석하고, JAK2V617F 돌연변이체 단백질을 발현하는 Set-2 세포 (저먼 콜렉션 오브 마이크로오가니즘즈 앤드 셀 컬쳐즈(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures) (DSMZ), 독일 브라운슈바이그 소재)와 함께 96웰 미량역가 플레이트에서 웰 1개 당 최종 세포 밀도 105개 세포 및 최종 DMSO 농도 0.57％가 되도록 하여 1시간 동안 37℃에서 RPMI 배지 중에 인큐베이션하였다. 이어서, 메조 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery) (MSD) 기술 (미국 메릴랜드주 가이터스부르크 소재)을 제조업체의 프로토콜에 따라 이용하여 STAT5 인산화에 대한 화합물-매개 효과를 인큐베이션된 세포의 용해물에서 측정하고, EC50 값을 결정하였다. 대안적으로, 계열 희석된 화합물을 96웰 미량역가 플레이트에서 RPMI 배지 중 웰 1개 당 최종 세포 밀도 105개 세포 및 최종 DMSO 농도 0.57％의 NK92 세포 (아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection) (ATCC), 미국 버지니아주 마나사스 소재)에 첨가하였다. 이어서, 인간 재조합 IL-12 (알앤디 시스템즈(R＆D systems), 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재)를 최종 농도 10 ng/mL로 하여 NK92 세포 및 화합물을 함유하는 상기 미량역가 플레이트에 첨가하고, 상기 플레이트를 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이어서, 메조 스케일 디스커버리 (MSD) 기술 (미국 메릴랜드주 가이터스부르크 소재)을 제조업체의 프로토콜에 따라 이용하여 STAT4 인산화에 대한 화합물-매개 효과를 인큐베이션된 세포의 용해물에서 측정하고, EC50 값을 결정하였다.
제조예
약어
CD3OD 중수소화 메탄올
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMSO 디메틸술폭시드
DMF 디메틸포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HCl 염산
HM-N 이솔루트(Isolute)® HM-N은 규조토의 변형된 형태임
IMS 공업용 메틸화 스피릿
MeOH 메탄올
POCl3 옥시염화인
NaH 수소화나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
NEt3 트리에틸아민
Pd2dba3 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Si-SPE 사전 팩킹된 이솔루트® 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지
Si-이스코(ISCO) 사전 팩킹된 이스코® 실리카 플래쉬 크로마토그래피 카트리지
THF 테트라히드로푸란
일반적인 실험 조건
1H NMR 스펙트럼은 삼중 공명 5 mm 프로브가 장착된 배리언(Varian) 유니티 이노바(Unity Inova) (400 MHz) 분광계를 사용하여 주위 온도에서 기록되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대하여 ppm으로 표기된다. 하기 약어가 사용되었다: br = 광폭 신호, s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선.
고압 액체 크로마토그래피 - 체류 시간 (RT) 및 관련 질량 이온을 결정하기 위한 질량 분광계측 (LCMS) 실험을 하기 방법 중 하나를 이용하여 수행하였다:
방법 A: 다이오드 어레이 검출기가 장착된 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스(Waters) 마이크로매스(Micromass) ZQ 사중극자 질량 분광계에서 실험을 수행하였다. 이 시스템은 히긴스 클리퓨스(Higgins Clipeus) 5 마이크로미터 C18 100×3.0 mm 컬럼 및 1 mL/분 유속을 이용하였다. 초기 용매 시스템은 처음 1분 동안은 0.1％ 포름산을 함유하는 물 (용매 A) 95％ 및 0.1％ 포름산을 함유하는 아세토니트릴 (용매 B) 5％였고, 이후에는 다음 14분에 걸쳐 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배를 이용하였다. 최종 용매 시스템을 5분 더 일정하게 유지하였다.
방법 B: 다이오드 어레이 검출기 및 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 30×4.6 mm 컬럼 및 2 mL/분 유속을 이용하는 100 위치 자동 샘플채취기가 장착된 휴렛 팩커드 HP1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼(Platform) LC 사중극자 질량 분광계에서 실험을 수행하였다. 용매 시스템은 처음 0.50분 동안은 0.1％ 포름산을 함유하는 물 (용매 A) 95％ 및 0.1％ 포름산을 함유하는 아세토니트릴 (용매 B) 5％였고, 이후에는 다음 4분에 걸쳐 5％ 용매 A 및 95％ 용매 B까지의 구배를 이용하였다. 최종 용매 시스템을 0.50분 더 일정하게 유지하였다.
극초단파 실험은 바이오티지 이니시에이터 60(Biotage Initiator 60)™ 또는 CEM 익스플로러(Explorer)®를 사용하여 수행하였다. 40℃ 내지 250℃의 온도를 달성할 수 있고, 최대 30 bar의 압력에 도달할 수 있다.
하기 기재된 실시예에서, 달리 언급하지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도로 표기된다. 시약은 시판 공급업체, 예컨대 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company), 랜캐스터(Lancaster), 티씨아이(TCI) 또는 메이브릿지(Maybridge)로부터 구입하여, 달리 언급하지 않는 한 추가의 정제 없이 사용하였다.
하기 기재된 반응은 일반적으로 질소 또는 아르곤의 양압 하에 또는 건조 튜브를 사용하여 (달리 언급하지 않는다면) 무수 용매 중에서 수행하였고, 반응 플라스크에는 전형적으로 시린지를 통해 기질 및 시약을 도입하기 위한 고무 격막이 장착되어 있었다. 유리 제품은 오븐 건조시키고/시키거나 가열 건조시켰다.
컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼을 갖는 콤비플래쉬(Combiflash) 시스템 (제조업체: 텔레다인 이스코(Teledyne Isco))에서 수행되었다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 작동하는 배리언 기기에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 참고 표준물질로서 클로로포름 (7.25 ppm)을 이용하여 CDCl3, d6-DMSO 또는 d4 MeOH 용액 (ppm으로 기록)으로서 수득하였다. 다중 피크가 기록되는 경우, 하기 약어를 사용하였다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), m (다중선), br (광폭), dd (이중선의 이중선), dt (삼중선의 이중선). 커플링 상수가 주어지는 경우, 이것은 헤르쯔 (Hz)로 보고하였다.
실시예 1
Figure pct00037
5-[3-(프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸피리딘-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00038
에틸 [(6-메틸피리딘-2-일)카르바모티오일]카르바메이트
디클로로메탄 (400 mL) 중 2-아미노-6-브로모피리딘 (25.0 g, 0.144 mmol, 1 당량)의 빙냉 용액에 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (19.9 g, 0.152 mmol, 1.05 당량)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 24℃로 가온시켰다. 21시간 후, 상기 반응 혼합물을 진공하 (약 20 mm Hg)에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (600 mL)로 희석하고, 생성된 유기 용액을 물 (2×200 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (200 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기물질을 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켜서 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (43.7 g).
Figure pct00039
5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
1:1 메탄올/에탄올 (500 mL) 중 에틸 [(6-메틸피리딘-2-일)카르바모티오일]카르바메이트 (43.7 g, 0.144 mmol, 1 당량), 히드록실아민 히드로클로라이드 (51.3 g, 0.738 mmol, 5.13 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (75.2 mL, 0.432 mmol, 3.00 당량)의 용액을 3.5시간 동안 70℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 24℃로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하였다. 고체를 냉수 (2×100 mL)로 세정하여 진공하 (약 1 mm Hg)에 건조시켜서 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (24.4 g, 79.5％).
Figure pct00040
Figure pct00041
5-[3-(프로판-2-일)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
아세토니트릴 (6 mL) 및 1.0 M 탄산나트륨 수용액 (6 mL) 중 5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (0.800 g, 3.76 mmol, 1.00 당량), 3-(2-프로필)페닐 보론산 (0.739 g, 4.51 mmol, 1.20 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.264 g, 0.376 mmol, 0.100 당량)의 2상 용액을 극초단파에서 2분 동안 160℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배하였다. 수집된 유기물질을 무수 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2.5％ 메탄올)로 정제하여 생성물을 점성 고체로서 수득하였다 (567 mg, 63％).
Figure pct00042
5-[3-(프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸피리딘-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 5-[3-(프로판-2-일)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (88.9 mg, 0.352 mmol, 1.00 당량), 4-클로로-2-메틸피리딘 (53.9 mg, 0.423 mmol, 1.20 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (17.6 mg, 0.0369 mmol, 0.105 당량), 탄산세슘 (237 mg, 0.727 mmol, 2.06 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (10.0 mg, 0.0109 mmol, 0.0310 당량)의 현탁액을 극초단파에서 20분 동안 210℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하 (약 1 mm Hg)에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기물질을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2×5 mL)로 추출하였다. 수집된 유기물질을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (65.5 mg, 54％).
Figure pct00043
실시예 2
Figure pct00044
4-(5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드
Figure pct00045
5-(3-클로로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (5.1 g, 24 mmol, 1 당량), 3-클로로페닐보론산 (3.8 g, 24 mmol, 1.0 당량), 탄산세슘 (9.4 g, 29 mmol, 1.2 당량), 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (2.7 g, 2.4 mmol, 0.1 당량)의 현탁액을 1시간 동안 극초단파 조사하에 150℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다 (3.5 g, 61％).
Figure pct00046
Figure pct00047
메틸 4-{[5-(3-클로로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}벤조에이트
1,4-디옥산 중 5-(3-클로로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (1.46 g, 5.97 mmol, 1 당량), 메틸 4-요오도벤조에이트 (1.57 g, 5.99 mmol, 1.00 당량), 팔라듐 디아세테이트 (134 mg, 0.597 mmol, 0.100 당량), 탄산세슘 (1.96 g, 6.02 mmol, 1.01 당량) 및 크산트포스(XantPhos) (173 mg, 0.299 mmol, 0.050 당량)의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 및 물로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물, 이소프로판올 및 헥산으로 세정하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다 (1.85 g, 80％).
Figure pct00048
Figure pct00049
4-{[5-(3-클로로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}벤조산
2 M 수산화나트륨 수용액 및 1,4-디옥산 중 메틸 4-{[5-(3-클로로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}벤조에이트 (0.50 g, 1.3 mmol, 1 당량)의 용액을 약 80℃ 내지 90℃에서 교반하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 6 N 수성 염산 용액을 사용하여 pH = 4 내지 5로 중화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물, 이소프로판올 및 헥산을 사용하여 순차적으로 세정하였다. 생성된 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다 (330 mg, >85％ 순도 (HPLC에 의함)).
Figure pct00050
4-(5-(3-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-(피페리딘-4-일)벤즈아미드
1:2 디클로로메탄/테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-{[5-(3-클로로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}벤조산 (182 mg, 0.499 mmol, 1 당량), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (228 mg, 0.600 mmol, 1.20 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (97 mg, 0.75 mmol, 1.5 당량)의 용액에 tert-부틸 4-아미노-1-피페리딘 카르복실레이트 (120 mg, 0.60 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하여 여과하고 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 1:1 트리플루오로아세트산/테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (39.5 mg, 17％).
Figure pct00051
실시예 3
Figure pct00052
5-(4-메톡시페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00053
5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
아세토니트릴 (10 mL) 및 1 M 수성 탄산나트륨 용액 (10 mL) 중 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (1.5 g, 7.0 mmol, 1 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (500 mg, 0.7 mmol 0.1 당량)의 용액을 3분 동안 극초단파에서 120℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 용액을 물 (2×) 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2％→10％ 메탄올)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1.4 g, 83％).
Figure pct00054
Figure pct00055
2-요오도-5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
아세토니트릴 (40 mL) 중 5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (825 mg, 3.43 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (1.77 g, 10.3 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중 요오드화칼륨 (1.42 g, 8.55 mmol) 및 아질산나트륨 (474 mg, 6.87 mmol)의 용액을 24℃에서 첨가하였다. 18시간 후, 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 물 (2×) 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기물질을 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 이스코 콤비플래쉬 (디클로로메탄 중 2％→5％ 메탄올)를 사용하여 정제하여 2-요오도-5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘을 수득하였다 (950 mg, 71％).
Figure pct00056
5-(4-메톡시페닐)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
디메틸포름아미드 (4 mL) 중 4-(4-아미노페닐)-1-메틸피페라진 (163 mg, 0.86 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (54 mg, 0.11 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (103 mg, 1 mmol) 및 2-요오도-5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (150 mg, 0.43 mmol)의 용액을 반응 용기를 배기시킨 후에 N2 퍼징(purging) (3×)을 실시하여 탈기시켰다. 상기 혼합물에 트리스디벤질리덴아세톤-비스팔라듐 (52 mg, 0.06 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 추가로 탈기시켰다. 상기 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 아세트산 (60 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다 (60 mg, 30％).
Figure pct00057
실시예 4
Figure pct00058
N-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00059
4-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드
에틸 아세테이트 (100 mL) 중 4-브로모벤조일 클로라이드 (4.67 g, 21.3 mmol), 디이소프로필에틸아민 (3.78 mL, 46.8 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 (2.18 g, 22.3 mmol)의 용액을 45℃로 가열하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 물 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 수집된 유기물질을 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다 (4.12 g, 79％).
Figure pct00060
Figure pct00061
N-메톡시-4-(5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드
실시예 1에서 5-[3-(프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸피리딘-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민의 제조에 대해 기재한 절차에 따르되 4-브로모-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 및 5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민을 치환시켜 제조하였다.
Figure pct00062
Figure pct00063
4-(5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)벤즈알데히드
Figure pct00064
(4-(5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)페닐)메탄올
수소화리튬알루미늄의 용액 (20 mmol, 테트라히드로푸란 중 1 M)에 -78℃에서 테트라히드로푸란 (4.5 mL) 중 N-메톡시-4-(5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)-N-메틸벤즈아미드 (215 mg, 0.53 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 잉여 수소화리튬알루미늄을 물 첨가로 켄칭시키고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 M 염산 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 순차적으로 세척하였다. 유기물질을 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산 중 에틸 아세테이트)로 정제하여 알데히드를 황색 고체로서 수득 (56 mg, 30％) (
Figure pct00065
)하고 알콜을 백색 고체로서 수득하였다 (10.8 mg, 9％) (
Figure pct00066
).
N-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)페닐)-5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 4-(5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)벤즈알데히드 (47 mg, 0.14 mmol) 및 2-메톡시에틸아민 (65 ㎕, 0.70 mmol) 및 4Å 분자 체의 용액을 24℃에서 교반하였다. 18시간 후, 시아노수소화붕소나트륨 (100 mg, 2 mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 1시간 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기물질을 분리하고, 포화 수성 염화나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 수집된 유기물질을 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 황갈색 고체를 수득하였다 (18.6 mg, 34％).
Figure pct00067
실시예 5
Figure pct00068
5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-N-(2-메틸피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00069
5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 5-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (69.2 mg, 0.325 mmol, 1 당량), 4-메톡시피페리딘 (150 mg, 1.3 mmol, 4.0 당량), 탄산세슘 (212 mg, 0.652 mmol, 2.00 당량), 엑스포스(XPhos) (16.9 mg, 0.0354 mmol, 0.109 당량) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (9.3 mg, 0.010 mmol, 0.031 당량)의 현탁액을 극초단파에서 15분 동안 180℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 용액 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 물질을 에틸 아세테이트 (2×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기물질을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (95:5 디클로로메탄/메탄올)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (557 mg, 67％).
Figure pct00070
5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-N-(2-메틸피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
실시예 1에서 5-[3-(프로판-2-일)페닐]-N-(2-메틸피리딘-4-일)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민의 제조에 대해 기재한 절차에 따르되 5-(4-메톡시피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민을 치환시켜 제조하였다.
Figure pct00071
실시예 6
Figure pct00072
[5-(3-이소프로필-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-카르밤산 메틸 에스테르
피리딘 중 5-[3-(프로판-2-일)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (23.6 mg, 0.0935 mmol, 1 당량)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (36.1 ㎕, 0.468 mmol, 5.00 당량)를 24℃에서 첨가하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 백색 고체를 수득하였다 (17.7 mg, 61％).
Figure pct00073
표 1에 나타낸 실시예 7 내지 230의 화합물은 일반적으로 상기한 실시예에 따라 제조되었다. 표 1에 나타낸 각 화합물에서, 이것이 따른 실시예 번호는 방법 컬럼에 제공된다.
Figure pct00074
Figure pct00075

Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
실시예 231
Figure pct00115
N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00116
4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린
DMF 중 4-(4-브로모벤질)모르폴린 (2.0 g, 7.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.4 g, 9.4 mmol), 아세트산칼륨 (1.1 g, 12 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 (660 mg, 0.1 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 포화 수성 염화나트륨 (3×50 mL)으로 세척하였다. 수집된 유기 분획물을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜서 원하는 생성물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다 (2 g, 84％ 수율).
Figure pct00117
5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
10:1 디메톡시에탄/물 (11 mL) 중 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)모르폴린 (1.9 g, 6.3 mmol), 5-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (1 g, 5 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드 (250 mg, 0.63 mmol) 및 탄산세슘 (4.1 g, 12.6 mmol)의 용액을 140℃에서 극초단파 조사하에 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르→에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (1 g, 69％ 수율).
Figure pct00118
Figure pct00119
N-(4-클로로페닐)-5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (50 mL) 중 5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (0.50 g, 1.6 mmol), 1-브로모-4-클로로벤젠 (340 mg, 1.8 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (147 mg, 0.16 mmol), 탄산세슘 (782 mg, 2.4 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (94 mg, 0.16 mmol)의 현탁액을 2일 동안 환류시까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고 생성된 현탁액을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르→에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (300 mg, 44％ 수율).
Figure pct00120
N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-(4-클로로페닐)-5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (300 mg, 0.7 mmol), 1-메틸피페라진 (356 mg, 3.6 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (65 mg, 0.07 mmol), 탄산세슘 (456 mg, 1.4 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (410 mg, 0.07 mmol)의 현탁액을 160℃로 20분 동안 가열하면서 극초단파 조사하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축시켜 흑색 잔류물을 수득하였고, 이것을 정제용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10％ 메탄올)로 정제하여 생성물을 수득하였다 (38.9 mg, 11％ 수율).
Figure pct00121
실시예 232
Figure pct00122
N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00123
5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
5-[3-(프로판-2-일)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민의 제조에 대해 기재한 절차에 따르고 중요하지 않은 변형을 도입하여 제조하였다.
Figure pct00124
4-(5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)벤즈알데히드
메틸 4-{[5-(3-클로로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}벤조에이트의 제조에 대해 기재한 절차에 따르고 중요하지 않은 변형을 도입하여 제조하였다.
N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
디클로로메탄 (50 mL) 중 4-(5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)벤즈알데히드 (150 mg, 0.38 mmol)의 용액에 디메틸아민 (THF 중 1 M) (3.6 g, 28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리아세톡시수소화붕소나트륨을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시켰다. 수집된 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (61 mg, 37％ 수율).
Figure pct00125
실시예 233
Figure pct00126
N-(4-(메톡시메틸)페닐)-5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00127
(4-(5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)페닐)메탄올
테트라히드로푸란 중 4-(5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)벤즈알데히드 (450 mg, 1.15 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨 (22 mg, 0.57 mmol)을 24℃에서 첨가하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하였고, 이것을 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (300 mg, 67％ 수율).
Figure pct00128
N-(4-(메톡시메틸)페닐)-5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
디메틸 술폭시드 (2 mL) 중 (4-(5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아미노)페닐)메탄올 (200 mg, 0.51 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (28 mg, 0.51 mmol) 및 요오도메탄을 순차적으로 첨가하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 수집된 유기 층을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (45 mg, 12％).
Figure pct00129
실시예 234
Figure pct00130
N-tert-부틸-3-(2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00131
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-tert-부틸벤젠술폰아미드
5-[3-(프로판-2-일)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민의 제조에 대해 기재한 절차에 따르고 중요하지 않은 변형을 도입하여 제조하였다.
Figure pct00132
3-(2-(4-브로모페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-tert-부틸벤젠술폰아미드
5N-(4-클로로페닐)-5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민의 제조에 대해 기재한 절차에 따르고 중요하지 않은 변형을 도입하여 제조하였다.
N-tert-부틸-3-(2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤젠술폰아미드
2-(피롤리딘-1-일)에탄올 (2 mL) 중 3-(2-(4-브로모페닐아미노)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-tert-부틸벤젠술폰아미드 (150 mg, 0.3 mmol) 및 요오드화구리(I) (57 mg, 0.3 mmol)의 용액을 140℃에서 질소 대기하에 가열하였다. 18시간 후, 상기 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 상기 용액을 물로 세척하였다. 수집된 유기물질을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (58.5 mg, 36％ 수율).
Figure pct00133
실시예 235
Figure pct00134
N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00135
N-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
5N-(4-클로로페닐)-5-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민의 제조에 대해 기재한 절차에 따르고 중요하지 않은 변형을 도입하여 제조하였다.
N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
1-메틸피페라진 (500 mg, 5 mmol) 중 N-(6-플루오로피리딘-3-일)-5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (250 mg, 0.65 mmol)의 용액을 140℃에서 가열하였다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 용액을 물로 세척하고, 수집된 유기물질을 농축시켰다. 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (101 mg).
Figure pct00136
실시예 236
Figure pct00137
2-메틸-N-(5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸-5-아민
Figure pct00138
2-아세트아미도-N-(5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드
피리딘 (10 mL) 중 N-아세틸글리신 (406 mg, 3.47 mmol, 5.00 당량)의 용액에 트리페닐포스핀 (910 mg, 3.47 mmol, 5.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 5분 후에, 사브롬화탄소 (1.15 g, 3.47 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 0℃에서 1.5시간 동안 유지시켰다. 이어서, 5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (0.200 g, 0.693 mmol, 1 당량)을 상기 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 5분 후에 상기 반응 혼합물을 24℃로 가온하고 밤새 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 클로로포름 및 메탄올을 순차적으로 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10％ 메탄올, 1％ 수산화암모늄)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (220 mg, 78％ 수율).
Figure pct00139
2-메틸-N-(5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸-5-아민
2-아세트아미도-N-(5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (46 mg, 0.12 mmol, 1 당량) 및 로웨슨(Lawesson's) 시약 (190 mg, 0.48 mmol, 4.0 당량)의 용액을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고 정제용 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다 (20 mg, 40％ 수율).
Figure pct00140
실시예 237
Figure pct00141
2-메틸-N-(5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)옥사졸-5-아민
피리딘 (0.5 mL) 중 트리페닐포스핀 (101 mg, 0.387 mmol, 5.00 당량)의 빙냉 용액에 요오드 (0.980 g, 0.387 mmol, 5.00 당량)를 첨가하였다. 30분 후에 피리딘 (0.5 mL) 중 2-메틸-N-(5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)티아졸-5-아민 (0.030 g, 0.08 mmol, 1 당량)의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시킨 후에 24℃로 가온시켰다. 2시간 후, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기물질을 수집하여 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10％ 메탄올, 1％ 수산화암모늄)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (6.0 mg, 20％ 수율).
Figure pct00142
실시예 238
Figure pct00143
5-(3-(메틸술포닐)페닐)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
Figure pct00144
4-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸
문헌 [Zabierek, A. A.; Konrad, K. M.; Haidle, A. M. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 2996]에 따라 변형시킨 절차를 이용하였다.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 (0.40 mg, 3.5 mmol, 1 당량), 4-히드록시-테트라히드로피란 (0.36 g, 3.6 mmol, 1.0 당량) 및 트리페닐포스핀 (1.1 g, 4.2 mmol, 1.3 당량)의 용액에 20℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 디벤질아조디카르복실레이트 (1.1 g, 4.6 mmol, 1.3 당량)를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 3시간 후, 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 40％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (568 mg, 81％ 수율).
Figure pct00145
Figure pct00146
1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민
메탄올 중 4-니트로-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸 (568 mg, 2.88 mmol, 1 당량)의 용액을 탄소상 팔라듐 촉매 카트리지가 장착된 에이치-큐브(H-Cube)® 연속-유동 수소화 반응기 (탈레스나노(ThalesNano))를 통해 50℃에서 순환시켰다. 수집된 용액을 진공하에 농축시켜서 생성물을 수득하였고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다 (458 mg, 95％ 수율).
Figure pct00147
Figure pct00148
2-요오도-5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘
2-요오도-5-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘의 제조에 대해 기재한 절차에 따르고 중요하지 않은 변형을 도입하여 제조하였다.
5-(3-(메틸술포닐)페닐)-N-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
디옥산 (2 mL) 중 1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-아민 (50.0 mg, 0.299 mmol, 1.2 당량), 2-요오도-5-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 (0.100 g, 0.249 mmol, 1 당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (17.0 mg, 0.019 mmol, 0.075 당량), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (21.6 mg, 0.037 mmol, 0.150 당량) 및 나트륨 tert-부톡시드의 현탁액을 160℃에서 15분 동안 극초단파 조사하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 절반의 포화 수성 염화나트륨 용액 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨에서 건조시켜 여과하고 농축시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 생성물을 수득하였다 (11.5 mg, 11％ 수율).
Figure pct00149
표 2에 나타낸 실시예 239 내지 438의 화합물은 일반적으로 상기한 실시예에 따라 제조되었다. 표 2에 나타낸 각 화합물에서, 이것이 따른 실시예 번호는 방법 컬럼에 제공된다.
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
본 발명을 어느 정도 상세하게 기재하고 예시하였지만, 본 개시내용은 단지 예시를 위한 것이며, 당업자는 특허청구범위에 의해 한정되는 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않으면서 일부 조합 및 배열에 수많은 변화를 가할 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (63)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00188

    상기 식에서,
    R1은 H, C(O)ORa, 페닐 또는 C1-C9헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개 내지 6개의 R6으로 임의로 치환되고,
    R2는 페닐, C1-C9헤테로아릴 또는 C1-C9헤테로시클릴이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고,
    R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CF3, F 또는 Cl이지만, 단, R1이 H인 경우에는 R4가 H, CH3, CH2CH3, F 또는 Cl이고,
    R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, 할로, CN, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb, NRaS(O)1-2Rb, NRaC(O)Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRb, CF3, (C0-C5알킬)C1-C5헤테로아릴, (C0-C5알킬)C1-C5헤테로시클릴, (C0-C5알킬)C3-C6시클로알킬, (C0-C5알킬)C6-C9아릴, C(O)ORa, C(O)(C0-C5알킬)NRaRb, C(O)(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C3-C6시클로알킬), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로아릴), C(O)NRa(C1-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)NRa(C1-C5알킬)(C6아릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 ORa, NRcRd, 옥소, S(O)1-2Ra, S(O)1-2NRaRb 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 (C0-C5알킬)ORa, 옥소, 할로, CF3, (C0-C5알킬)NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)Rc로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고,
    R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, (C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴, C(O)(C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴, (C0-C6알킬)(C6-C9아릴), 할로, CF3, OCF3, C(O)NRa(C0-C6알킬)C1-C5헤테로시클릴, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6알킬), SO2NRaRb, S(O)1-2Ra, S(O)NRaRb, NRaS(O)1-2Rb, CN 또는 니트로이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴 및 헤테로시클릴은 ORa, 할로, CF3, NRcRd, 옥소 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H, ORc, C(O)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C6아릴 또는 C3-C6시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 C1-C4알킬, (C0-C3알킬)ORc, 옥소, 할로, NRcRd 및 C4-C5헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 옥소, 할로 또는 C1-C3알킬로 임의로 치환된 C1-C5헤테로시클릴을 형성하며,
    Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 할로, CH3, OH 또는 NH2, C(O)O(C1-C6알킬) 및 C(O)NH(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I로부터 선택된 화합물, 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure pct00189

    상기 식에서,
    R1은 H, C(O)ORa, 페닐 또는 C1-C9헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개 내지 6개의 R6으로 임의로 치환되고,
    R2는 페닐, C1-C9헤테로아릴 또는 C1-C9헤테로시클릴이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환되고,
    R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, CH3, CH2CH3, CF3, F 또는 Cl이지만, 단, R1이 H인 경우에는 R4가 H, CH3, CH2CH3, F 또는 Cl이고,
    R6은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, 할로, CN, C1-C5헤테로아릴, C1-C5헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, C6-C9아릴, C(O)ORa, C(O)(C0-C5알킬)NRaRb, C(O)(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C3-C6시클로알킬), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로아릴), C(O)NRa(C1-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)NRa(C1-C5알킬)(C6아릴)이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고,
    R7은 독립적으로 H, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, (C0-C6알킬)(C6-C9아릴), 할로, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6알킬), SO2NRaRb, CN 또는 니트로이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴은 ORa, 할로, CF3, NRcRd 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고,
    Ra 및 Rb는 독립적으로 H, ORc, C(O)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C6아릴 또는 C3-C6시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 C1-C4알킬, (C0-C3알킬)ORc, 옥소, 할로, NRcRd 및 C4-C5헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되거나, 또는
    Ra 및 Rb는 이들이 부착된 원자와 함께 C1-C5헤테로시클릴을 형성하며,
    Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C3-C6시클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 상기 알킬, 시클로알킬 및 페닐은 할로, CH3, OH 또는 NH2, C(O)O(C1-C6알킬) 및 C(O)NH(C1-C6알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된다.
  3. 제1항에 있어서, R1이 페닐 또는 C1-C9헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1이 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 C1-C9헤테로아릴인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 C1-C9헤테로아릴이 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 또는 푸로피리디닐이고, 이것 각각은 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 C1-C9헤테로아릴이 1개 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 피리디닐인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, R6이 독립적으로 C1-C6알킬, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, 할로, CN, C1-C5헤테로아릴, C4-C5헤테로시클릴, C3-C6시클로알킬, C6아릴, C(O)ORa, C(O)(C0-C5알킬)NRaRb, C(O)(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C3-C6시클로알킬), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로아릴), C(O)NRa(C1-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)NRa(C1-C5알킬)(C6아릴)이고, 여기서 상기 알킬은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R6이 OH, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 C4-C5헤테로시클릴인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 헤테로시클릴이 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 1,1-디옥소테트라히드로티오페닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 테트라히드로피라닐, 티아닐, 모르폴리닐, 피리디지닐 또는 헥사히드로피리미디닐인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 헤테로시클릴이 피페리디닐, 피페리지닐 또는 모르폴리닐인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, R6이 (C0-C6알킬)ORa 또는 (C0-C6알킬)NRaRb인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R6이 (C0-C3알킬)ORa 또는 (C0-C3알킬)NRaRb인 화합물.
  14. 제8항에 있어서, R6이 할로인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R6이 F 또는 Cl인 화합물.
  16. 제8항에 있어서, R6이 C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C3-C6시클로알킬), C(O)NRa(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로아릴), C(O)NRa(C1-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)NRa(C1-C5알킬)(C6아릴)이고, 여기서 상기 알킬은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
  17. 제8항에 있어서, R6이 C(O)ORa, C(O)(C0-C5알킬)NRaRb 또는 C(O)(C0-C5알킬)(C1-C5헤테로시클릴)이고, 여기서 상기 알킬은 ORa, NRcRd, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 시클로알킬은 ORa, 옥소, 할로, CF3, NRcRd, C1-C4알킬 및 C(O)(C1-C4알킬)로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1이 C(O)ORa이고, 여기서 Ra는 독립적으로 H, ORc, C(O)O(C1-C6알킬), C1-C6알킬, C6아릴 또는 C3-C6시클로알킬이고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 시클로알킬은 C1-C4알킬, (C0-C3알킬)ORc, 옥소, 할로, NRcRd 및 C4-C5헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R3, R4 및 R5가 독립적으로 H, CH3, CF3 또는 F이지만, 단, R1이 H인 경우에는 R4가 H, CH3 또는 F인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R3, R4 및 R5가 독립적으로 H 또는 F인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R3, R4 및 R5가 H인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R2가 페닐, C1-C9헤테로아릴 또는 C3-C5헤테로시클릴이고, 여기서 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴은 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R2가 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R7이 독립적으로 C1-C6알킬, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, (C0-C6알킬)(C6-C9아릴), 할로, C(O)NRaRb, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6알킬), SO2NRaRb, CN 또는 니트로이고, 여기서 상기 알킬은 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 아릴은 ORa, 할로, CF3, NRcRd 및 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기로 임의로 치환된 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R7이 독립적으로 C1-C4알킬, (C0-C6알킬)ORa, (C0-C6알킬)NRaRb, 할로, NRaC(O)Rb, SO2(C1-C6알킬), SO2NRaRb, CN 또는 니트로인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, R7이 독립적으로 NH2, OCH3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, NO2, OCF3, S(O)2N(CH3)2, S(O)2NH(CH(CH3)2), S(O)2NH(C(CH3)3), CN, CF3, F, Cl, NHC(O)CH3 또는 S(O)2CH3인 화합물.
  28. 제23항에 있어서, R2가 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 C1-C9헤테로아릴인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 C1-C9헤테로아릴이 피리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 또는 푸로피리디닐이고, 이것 각각은 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 C1-C9헤테로아릴이 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 피리디닐 또는 피라졸릴인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R7이 독립적으로 CH3, CH2(페닐), CH2CH(CH3)2 또는 CF3인 화합물.
  32. 제23항에 있어서, 상기 R2가 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 C3-C5헤테로시클릴인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R2가 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐인 화합물.
  34. 제34항에 있어서, R7이 독립적으로 CH3, CH2CH3, OH 또는 OCH3인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, R1이 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이고, R2가 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, R1이 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이고, R2가 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 헤테로시클릴이 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, R1이 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 피리딜이고, R2가 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, R1이 1개 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 피리딜이고, R2가 1개 내지 5개의 R7로 임의로 치환된 헤테로시클릴인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 헤테로시클릴이 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페리지닐인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, R1이 1개 내지 5개의 R6으로 임의로 치환된 페닐이고, R2가 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, R1이 1개 내지 4개의 R6으로 임의로 치환된 피리딜이고, R2가 1개 내지 4개의 R7로 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
  43. 하기로부터 선택된 화합물:
    Figure pct00190

    Figure pct00191

    Figure pct00192

    Figure pct00193

    Figure pct00194

    Figure pct00195

    Figure pct00196

    Figure pct00197

    Figure pct00198

    Figure pct00199

    Figure pct00200

    Figure pct00201

    Figure pct00202

    Figure pct00203

    Figure pct00204
  44. 제1항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  45. 제43항에 있어서, 항증식제, 항염증제, 면역조절제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 간 질환 치료제, 항바이러스제, 혈액 장애 치료제, 당뇨병 치료제 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  46. JAK2 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양의 제1항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물.
  47. 제46항에 있어서, 상기 제1항의 화합물이 JAK2 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 존재하고, JAK1, JAK3 및 Tyk-2 활성 각각을 억제하는 것에 비해 JAK2 키나제 활성을 억제하는 것에 있어서 적어도 10배 또는 그보다 더 선택적인 조성물.
  48. 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 JAK2 키나제 활성의 억제에 반응성인 질환 또는 상태의 중증도의 치료 또는 감소 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 암, 졸중, 당뇨병, 간비대, 심혈관 질환, 다발성 경화증, 알쯔하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스성 질환, 자가면역 질환, 아테롬성동맥경화증, 재협착, 건선, 알레르기성 장애, 염증, 염증성 질환, 신경계 장애, 신경변성 질환, 호르몬-관련 질환, 장기 이식과 관련된 상태, 면역결핍 장애, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질환, 세포 사멸과 관련된 상태, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화를 수반하는 병리적 면역 상태, CNS 장애 또는 골수증식성 장애인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 암인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 상기 질환이 골수증식성 장애인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 골수증식성 장애가 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증 또는 만성 골수성 백혈병 (CML)인 방법.
  53. 제50항에 있어서, 상기 암이 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 음경암, 비뇨생식관암, 정상피종, 식도암, 후두암, 위암(gastric cancer 또는 stomach cancer), 위장암, 피부암, 각화극세포종, 여포 암종, 흑색종, 폐암, 소세포 폐 암종, 비-소세포 폐 암종 (NSCLC), 폐 선암, 폐의 편평 상피암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 유두암, 방광암, 간암, 담즙 통로(biliary passage)암, 신장암(kidney cancer), 골암, 골수 장애, 림프양 장애, 모발 세포암, 협강암 및 인두암 (경구), 구순암, 설암, 구강암, 침샘암, 인두암, 소장암, 결장암, 직장암, 항문암, 신장암(renal cancer), 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 대장암, 자궁내막암, 자궁암, 뇌암, 중추신경계암, 복막암, 간세포암, 두부암, 경부암(neck cancer), 호지킨병 또는 백혈병인 방법.
  54. 제49항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 재협착, 심장비대, 아테롬성동맥경화증, 심근 경색증 또는 울혈성 심부전인 방법.
  55. 제49항에 있어서, 상기 신경변성 질환이 알쯔하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴병 및 대뇌 허혈, 및 외상성 상해로 인한 신경변성 질환, 글루타메이트 신경독성 또는 저산소증인 방법.
  56. 제49항에 있어서, 상기 염증성 질환이 류마티스양 관절염, 건선, 접촉성 피부염 또는 지연형 과민 반응인 방법.
  57. 제48항에 있어서, 제2 화학요법제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인 방법.
  58. (a) 제1항의 화합물을 포함하는 제1 제약 조성물, 및
    (b) 사용 지침서
    를 포함하는, JAK 키나제의 억제에 반응성인 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트.
  59. 제58항에 있어서,
    (c) 화학요법제를 포함하는 제2 제약 조성물
    을 추가로 포함하는 키트.
  60. 제59항에 있어서, 상기 지침서가 상기 제1 및 제2 제약 조성물을 이것의 투여가 필요한 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여하기 위한 지시내용을 포함하는 키트.
  61. 제59항에 있어서, 상기 제1 및 제2 조성물이 별개의 용기 내에 함유된 키트.
  62. 제59항에 있어서, 상기 제1 및 제2 조성물이 동일 용기 내에 함유된 키트.
  63. 제1항에 있어서, 실시예 1 내지 438의 화합물로부터 선택된 화합물.
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200701232B (en) 2004-07-15 2008-08-27 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
MX2010014005A (es) * 2008-06-20 2011-02-15 Genentech Inc Compuestos de triazolopiridina inhibidores de jak y los metodos.
KR20110031475A (ko) 2008-06-20 2011-03-28 제넨테크, 인크. 트리아졸로피리딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
AU2011211410B2 (en) * 2009-02-13 2013-01-31 Fovea Pharmaceuticals Sa [1,2,4] triazolo [1,5-A] pyridines as kinase inhibitors
SG173610A1 (en) * 2009-02-13 2011-09-29 Fovea Pharmaceuticals Sa [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] pyridines as kinase inhibitors
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
MX2011011901A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril, heteroaril, y heterociclo sustituidas y uso de las mismas.
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
CA2763900A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Cephalon, Inc. Preparation and uses of 1,2,4-triazolo [1,5a] pyridine derivatives
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
EP2343294A1 (en) 2009-11-30 2011-07-13 Bayer Schering Pharma AG Substituted triazolopyridines
EP2588105A1 (en) * 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
MX2013002198A (es) 2010-08-27 2013-03-18 Merck Patent Gmbh Derivados de triazolopirazina.
JP6046633B2 (ja) * 2010-12-06 2016-12-21 セファロン、インク． １，２，４−トリアゾロ［１，５ａ］ピリジン誘導体を用いた慢性炎症の治療
JP6033230B2 (ja) * 2010-12-06 2016-11-30 セファロン、インク． 狼瘡の処置のためのヤーヌスキナーゼ２（ｊａｋ２）インヒビタ
JP6105578B2 (ja) 2011-07-21 2017-03-29 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式プロテインキナーゼ阻害剤
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
MA38884A1 (fr) * 2013-09-05 2017-06-30 Hoffmann La Roche Composé de triazolopyridine, compositions et procédés d'utilisation associés
WO2015089153A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Cephalon, Inc. Treatment of multiple sclerosis with a 1,2,4-triazolo [1,5a] pyridine derivative
GB201402071D0 (en) 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
GB201402070D0 (en) 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
CN106117202B (zh) * 2016-06-29 2018-06-26 四川大学华西医院 具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物晶型
WO2018000549A1 (zh) * 2016-06-29 2018-01-04 四川大学华西医院 [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其晶型
CN106188041B (zh) * 2016-06-29 2017-12-08 四川大学华西医院 [1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡啶衍生物
ES2934507T3 (es) 2017-05-31 2023-02-22 Chemocentryx Inc Anillos fusionados en 5-5 como inhibidores de C5a
WO2018222598A1 (en) 2017-05-31 2018-12-06 Chemocentryx, Inc. 6-5 FUSED RINGS AS C5a INHIBITORS
AU2018388657C1 (en) 2017-12-22 2023-03-23 Chemocentryx, Inc. Diaryl substituted 5,5-fused ring compounds as C5aR inhibitors
BR112020012270A2 (pt) 2017-12-22 2020-11-24 Chemocentryx, Inc. compostos de anel 6,5-fundido substituído por diarila como inibidores de c5ar
GB201801355D0 (en) * 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
AR114464A1 (es) 2018-04-02 2020-09-09 Chemocentryx Inc PROFÁRMACOS DE ANTAGONISTAS DE C5aR BICÍCLICOS FUSIONADOS
CN112236139A (zh) 2018-04-13 2021-01-15 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗骨髓增殖性肿瘤和与癌症相关的纤维化的pim激酶抑制剂
SG11202101751XA (en) 2018-09-04 2021-03-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc 5 to 7 membered heterocyclic amides as jak inhibitors
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
BR112021018168B1 (pt) 2019-03-21 2023-11-28 Onxeo Composição farmacêutica, combinação e kit compreendendo uma molécula dbait e um inibidor de quinase para o tratamento de câncer
CN113710661B (zh) * 2019-04-02 2022-11-22 上海睿跃生物科技有限公司 治疗癌症的化合物和方法
AU2020257301A1 (en) 2019-04-18 2021-11-11 The Johns Hopkins University Substituted 2-amino-pyrazolyl-(1,2,4)triazolo(1,5a) pyridine derivatives and use thereof
EP4011880A4 (en) * 2019-08-06 2023-09-13 Jiangsu Carephar Pharmaceutical Co., Ltd JAK KINASE INHIBITOR AND USE THEREOF
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US11149167B1 (en) 2020-04-10 2021-10-19 Formula No. 37, Llc Methods for preparing coating compositions for protecting oilfield operational components
BR112022022409A2 (pt) 2020-05-06 2023-02-07 Ajax Therapeutics Inc 6-heteroarilóxi benzimidazóis e azabenzimidazóis como inibidores de jak2
JP2023544892A (ja) * 2020-10-13 2023-10-25 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 置換４－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）チオフェン－２－カルボキサミド誘導体及びその使用
US20220275079A1 (en) * 2020-11-20 2022-09-01 The General Hospital Corporation Clonal Hematopoiesis and Risk of Chronic Liver Disease
WO2022140527A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
WO2023009708A1 (en) * 2021-07-29 2023-02-02 Ajax Therapeutics, Inc. Heteroaryloxy triazolo- and imidazo-azines as jak2 inhibitors
CA3234638A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
WO2024097653A1 (en) 2022-10-31 2024-05-10 Sumitomo Pharma America, Inc. Pim1 inhibitor for treating myeloproliferative neoplasms

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4847256A (en) * 1986-10-16 1989-07-11 American Cyanamid Company 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(1,5-A)-pyrimidines
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US6579857B1 (en) * 1999-06-11 2003-06-17 Evanston Northwestern Healthcare Research Institute Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors
US6355653B1 (en) * 1999-09-06 2002-03-12 Hoffmann-La Roche Inc. Amino-triazolopyridine derivatives
AU2002218007A1 (en) 2000-11-03 2002-05-21 Dow Agrosciences Llc N-((1,2,4)triazoloazinyl) thiophenesulfonamide compounds as herbicides
US6514989B1 (en) * 2001-07-20 2003-02-04 Hoffmann-La Roche Inc. Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives
US6693116B2 (en) 2001-10-08 2004-02-17 Hoffmann-La Roche Inc. Adenosine receptor ligands
CN1564686A (zh) * 2001-10-08 2005-01-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 8－氨基－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶－6－甲酰胺
EP1505068A4 (en) * 2002-04-23 2008-03-19 Shionogi & Co PYRAZOLO (1,5-a) PYRIMIDINE DERIVATIVE AND INHIBITOR OF NAD (P) H OXIDASE CONTAINING SAID DERIVATIVE
US7196078B2 (en) * 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) * 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7605155B2 (en) * 2002-09-04 2009-10-20 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US8580782B2 (en) * 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7161003B1 (en) * 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
TWI335913B (en) * 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
US20070270408A1 (en) * 2003-04-11 2007-11-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
RS20050868A (en) * 2003-05-27 2007-08-03 Altana Pharma Ag., Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility
US7132435B2 (en) * 2003-07-25 2006-11-07 Pfizer Inc. Compounds
JP4808628B2 (ja) 2003-12-03 2011-11-02 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド アゾール系キナーゼ阻害剤
MXPA06007640A (es) 2004-01-12 2007-04-17 Cytopia Res Pty Ltd Inhibidores de quinasa selectivos.
US7306631B2 (en) * 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
MXPA06014637A (es) * 2004-06-25 2007-02-12 Amgen Inc Triazoles e indazoles condensados utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas y otras enfermedades.
CA2582482A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Triazolopyridine derivatives as antibacterial agents
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
AU2006221065A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
US20060270694A1 (en) 2005-05-03 2006-11-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. JAK kinase inhibitors and their uses
EP1899370A4 (en) 2005-05-12 2009-11-11 Cytopia Res Pty Ltd CRYSTALLINE STRUCTURE AND USE THEREOF
JP5225079B2 (ja) 2005-06-08 2013-07-03 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
TWI553008B (zh) * 2005-12-13 2016-10-11 英塞特控股公司 作為傑納斯激酶(JANUS KINASE)抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并[2,3-b]吡啶及吡咯并[2,3-b]嘧啶
US7601713B2 (en) * 2005-12-15 2009-10-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
PE20070978A1 (es) 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
JP2009528388A (ja) 2006-03-02 2009-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｐｉ３キナーゼ阻害物質として用いられるチアゾロン
EP1873157A1 (en) 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
BRPI0716239A2 (pt) 2006-08-30 2013-08-13 Cellzome Ltd derivados de triazol como inibidores de cinase
EP2089393A1 (en) 2006-10-30 2009-08-19 Novartis AG Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2010524911A (ja) * 2007-04-18 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ ５−アミノピラゾール−３−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体と癌の治療のためのその使用
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
EA201070328A1 (ru) * 2007-08-31 2010-08-30 Мерк Сероно С.А. Соединения триазолопиридина и их применение в качестве ингибиторов ask
GB0719803D0 (en) * 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
EA017218B1 (ru) * 2008-03-11 2012-10-30 Инсайт Корпорейшн Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak-киназ
NZ588830A (en) * 2008-04-22 2012-11-30 Portola Pharm Inc Inhibitors of protein kinases
MX2010014005A (es) * 2008-06-20 2011-02-15 Genentech Inc Compuestos de triazolopiridina inhibidores de jak y los metodos.
KR20110031475A (ko) 2008-06-20 2011-03-28 제넨테크, 인크. 트리아졸로피리딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010186A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
CA2763900A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Cephalon, Inc. Preparation and uses of 1,2,4-triazolo [1,5a] pyridine derivatives
WO2013085802A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
GB201211309D0 (en) 2012-06-26 2012-08-08 Fujifilm Mfg Europe Bv Process for preparing membranes

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