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MXPA06007640A - Inhibidores de quinasa selectivos. - Google Patents

Inhibidores de quinasa selectivos.

Info

Publication number
MXPA06007640A
MXPA06007640A MXPA06007640A MXPA06007640A MXPA06007640A MX PA06007640 A MXPA06007640 A MX PA06007640A MX PA06007640 A MXPA06007640 A MX PA06007640A MX PA06007640 A MXPA06007640 A MX PA06007640A MX PA06007640 A MXPA06007640 A MX PA06007640A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
hetaryl
aryl
independently
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MXPA06007640A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher John Burns
Andrew Frederick Wilks
Xianyong Bu
Michelle Leanne Styles
Zengjun
Herbert Rudolf Treutlein
Marcel Robert Kling
Original Assignee
Cytopia Res Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2004900103A external-priority patent/AU2004900103A0/en
Application filed by Cytopia Res Pty Ltd filed Critical Cytopia Res Pty Ltd
Publication of MXPA06007640A publication Critical patent/MXPA06007640A/es

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Abstract

Se proporciona un compuesto de la formula general (I) o profarmacos, sales, hidratos, solvatos, forma de cristal o diastereomeros farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde A representa una variedad de anillos heterociclicos que contienen nitrogeno de seis miembros, Q es un enlace, halogeno, alquilo de C1-4, O, S, SO2, CO o CS y X1, X2, X3 y X4 estan opcionalmente sustituidos por 9 sustituyentes especificos o uno puede ser nitrogeno. Tambien se proporcionan composiciones que comprenden un portador y por lo menos un compuesto de la formula (I). Ademas se proporcionan metodos para tratar estados de enfermedad asociados con tirosina quinasa al administrar un compuesto de la formula (I) y metodos para suprimir el sistema inmune de un sujeto al administrar un compuesto de la formula (I) (ver formula (I)).

Description

INHIBIDORES DE QUINASA SELECTIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona al campo de inhibidores de tirosina quinasas de proteína en particular la familia JAK de tirosina quinasas de proteína. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quinasas de proteína son una familia de enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos en proteínas. En general las quinasas de proteína caen en varios grupos; aquellas que preferencialmente fosforilan residuos de serina y/o treonina, aquellas que preferencialmente fosforilan residuos de tirosina y aquellas que fosforilan tanto residuos de tirosina como de Ser/Thr. Las quinasas de proteína por lo tanto son elementos claves en las rutas de transducción de señal responsables para transducir señales extracelulares, incluyendo la acción de citoquinas sobre sus receptores, a los núcleos, activando varios eventos biológicos. Las muchas funciones de las quinasas de proteína en la fisiología de la célula normal incluyen el control del ciclo celular y el crecimiento celular, diferenciación, apoptosis, movilidad de la célula y mitogénesis. Las quinasas de proteína incluyen, por ejemplo, pero no limitadas a, miembros de la familia de Tirosina Quinasa de Proteína (PTKs), que a su vez pueden ser divididas en las PTKs citoplás icas y las PTKs de receptor (RTKs) . Las PTKS citoplás icas incluyen la familia SRC (incluyendo; BLK; FGR; FYN; HCK; LCK; LYN; SRC; YES y YRK) ; la familia BRK (incluyendo: BRK; FRK, SAD; y SRM) ; la familia CSK (incluyendo: CSK y CTK) ; la familia BTK, (incluyendo; BTK; ITK; TEC; MKK2 y TXK) , la familia de quinasa de Janus, (incluyendo: JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2) , la familia FAK (incluyedo; FAK e IYK2) ; la familia Fes (incluyendo; FES y FER) la familia ZAP70 (incluyendo; ZAP70 y SYK) , la familia ACK (incluyendo ACK1 y ACK2) ; y la familia Abl (incluyendo ABL y ARG) . La familia RTK incluye la familia de Receptor EGF (incluyendo, EGFR, HER2, HER3 y HER4) ; la familia de receptor de insulina (incluyendo INS-R e 1GF1-R) ; la familia de Receptor de PDGF (incluyendo PDGFRa; PDGFRß, CSF1R, KIT, FLK2) ; la familia de Receptor de VEGF (incluyendo; FLT1, FLK1 y FLT4) ; la familia de Receptor de PGF (incluyendo; FGFRl, FGFR2, FGFR3 y FGPR4 ) ; la familia CCK4 (incluyendo CCK4); la familia MET (incluyendo MET y RON) ; la familia TRK (incluyendo TAKA, TRKB y TRKC) ; la familia AXL (incluyendo AKL, MER y SKY) ; la familia TIE/TEK (incluyendo; TIE y TIE2/TEK) , la familia EPH (incluyendo EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6; la familia RYK (incluyendo RYK) ; la familia MCK (incluyendo MCK y TYRO10) ; la familia ROS (incluyendo ROS) ; la familia RET (incluyendo RET) ; la familia LTK (incluyendo LTK y ALK) ; la familia ROR (incluyendo y ROR1 y R0R2) ; la familia Musk (incluyendo Musk) la familia LMR (incluyendo LMR1, LMR2 y LMR3) ; y la familia SuRTKlOß (incluyendo SuRTKlOß) . De manera similar, las quinasas específicas de serina/treonina . comprenden un número de distintas subfamilias, incluyendo; las quinasas reguladas de señal intracelular (p42/ERK2 y p44/ERKI) ; la quinasa NH2-terminal c-Jun (JNK) ; las quinasas de proteína que enlazan el elemento responsivo de cAMP (CREBK) ; la quinasa dependiente de cAMP (CAPK) ; la quinasa de proteína activada con quinasa de proteína activada con mitógeno (MAPK y sus relacionados) ; la quinasa de proteína activada por estrés p38/SAPL2; y la quinasa activada por mitógeno y por estrés (MSK) ; las quinasas de proteína PKA, PKB y PKC inter alia. Adicionalmente, los genomas de un número organismos patogénicos poseen genes que codifican quinasas de proteína. Por ejemplo, el parásito malárico Plasmodium falciparum y virus tales como HPV y virus de hepatitis aparecen que llevan genes relacionados con quinasa. La actividad de la quinasa de proteína inapropiadamente alta se ha implicado en muchas enfermedades que resultan de la función celular anormal. Esto podría surgir ya sea directamente o indirectamente, por ejemplo mediante la falla de los mecanismos de control apropiados para la quinasa, relacionados por ejemplo a mutación, sobre-expresión o activación inapropiada de la enzima; o mediante la sobre- o sub-producción de citoquinas o factores de crecimiento que también participan en la transducción de señales corriente arriba o corriente abajo de la quinasa. En todos estos casos, la inhibición selectiva de la acción de la quinasa podría ser esperada que tenga un efecto benéfico. Las enfermedades donde la actividad de quinasa aberrante se ha implicado incluye: diabetes; restenosis; aterosclerosis; fibrosis del hígado y riñon; enfermedades oculares; enfermedades mielo- y linfoproliferativas; cáncer tal como cáncer de próstata, cáncer de colon, cáncer de seno, cáncer de cabeza y cuello, leucemia y linfoma; y enfermedades autoinmunes tales como Dermatitis Atópica, Asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, psoriasis, síndrome de Crouzon, acondroplasia y displasia tanatofórica. La familia JAK de tirosina quinasas de proteína (PTKs) desempeña una función central en la regulación dependiente de la citoquina de la proliferación y la función final de varios tipos de células importantes del sistema inmune . Una comparación directa de los cuatro miembros de familia JAK de mamífero actualmente conocidos revela la presencia de siete dominios altamente conservados (Harpur y colaboradores, 1992) . Al buscar una nomenclatura para las características de dominios altamente conservados de esta familia de PTKs, la clasificación utilizada fue guiada por el procedimiento de Pa son y colaboradores, (Sadowski y colaboradores, 1986) en su tratamiento de los dominios de homología de SRC (SH) . Los dominios se han enumerado por consiguiente con la mayor la parte del domino de homología C-terminal designado dominio de Homología KJAK 1 (JH1) . El siguiente dominio N-terminal a JH1 es el dominio relacionado con quinasa, designado aquí como el dominio JH2. Cada dominio luego es enumerado hacia arriba al JH7 localizado en el N-terminal. El alto grado de conservación de estos dominios de homología JAK (JH) sugiere que ellos son cada uno probablemente que desempeñan una función importante en los procesos celulares en los cuales operan estas proteínas. Sin embargo, los límites de los dominios de homología JAK son arbitrarios, y pueden o no pueden definir dominios funcionales. No obstante, su delineación es un dispositivo útil para ayudar a la consideración de la similitud estructural global de esta clase de proteínas. El aspecto más característico de la familia JAK de PTKs es la posesión de dos dominios relacionados con quinasa (JH1 y JH2) (Wilks y colaboradores, 1991) . El dominio PTK putativo de JAK1 (JH1) contiene porciones altamente conservadas típicas de los dominios PTK, incluyendo la presencia de un residuo de tirosina en la posición 1022 localizada 11 residuos C-terminal al subdominio VII que se considera diagnóstico del miembro de la clase específica de tirosina de quinasas de proteína. La alineación del dominio JAK1 PTK humano (255 aminoácidos) , con otros miembros de la clase PTK de proteínas reveló homología con otras PTKs funcionales (por ejemplo, 28% de identidad con c-fes (Wilks y Kurban, 1988) y 37% de homología a TRK (Koz a y colaboradores, 1988) . Los dominios JH1 de cada uno de los miembros de familia JAK poseen una idiosincrasia interesante dentro de la porción VIII del subdominio altamente conservados (residuos 1015 a 1027 en JAK2) que se cree que se encuentra cercano al sitio activo y define la especificidad del substrato. Los residuos de fenilalanina y tirosina que flanquean el triptofano conservado en esta porción son únicos a la familia JAK de PTKs. Además de este elemento, los dominios JH1 de cada uno de los miembros de la familia JAK son dominios de PTK típicos. Además, hay alta identidad de secuencia en la familia JAP particularmente en y alrededor del sitio de enlace de ATP (Figura) . La función central desempeñada por la familia JAK de tirosina quinasa de proteínas en la regulación dependiente de citoquina de la proliferación y la función final de varios tipos de células importantes significa que los agentes que inhiben JAK son útiles en la prevención y la quimioterapia de estados de enfermedad dependientes de estas enzimas. Los inhibidores potentes y específicos de cada uno de los cuatro miembros de familia JAK actualmente conocidos proporcionaron un medio para inhibir la acción de estas citoquinas que inducen patologías inmunes, tal como asma y como agentes inmunosupresivos para, entre otros transplantes de órgano, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de diabetes, cáncer, dermatitis atópica, desórdenes de tiroide autoinmunes, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer y leucemia/linfoma. La Ruta JAK/STAT La delineación de una ruta de transducción de señal particularmente elegante corriente abajo de los receptores de citoquina de tirosina quinasa no de proteína recientemente se ha logrado. En esta ruta los componentes claves son: (i) una cadena de receptor de citoquina (o cadenas) tales como el receptor de Interleucina-4 o el receptor de Interferona ?; (ii) un miembro (o miembros) de la familia JAK de TPKs; (iii) un (os) miembro (s) de la familia STAT de factores de transcripción y (iv) un elemento de DNA específico de secuencia al cual el STAT activado se enlazará. Una revisión de la literatura de JAK/STAT ofrece fuerte soporte a la noción de esta ruta es importante para el reclutamiento y ordenamiento de la respuesta inmune del hospedero a las lesiones ambientales, tal como la infección viral y bacteriana. Esto es bien e emplificado en la Tabla 1 y Tabla 2. La formulación acumulada de los experimentos de inactivación del gen han subrayado la importancia de los miembros de la familia JAK a la señalización intracelular activada por un número de citoquinas regulatorias inmunes importantes. Las posibilidades terapéuticas que dependen de la inhibición (o aumento) de la ruta de JAK/STAt son así grandemente en la esfera de modulación inmune, y como tales son probables que se han fármacos prometedores para el tratamiento de una gama de patologías en esta área. Además de las enfermedades listadas en las Tablas 1 y 2, los inhibidores de JKS podrían ser utilizados como agentes inmunosupresivos para trasplantes de órganos y enfermedades autoinmunes tal como lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, diabetes de Tipo I, desórdenes de tiroide autoinmune, enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades autoinmunes. Adicionalmente, el tratamiento de cánceres tal como el cáncer de próstata mediante inhibidores de JAK es indicado. Tabla 1- Activación de la ruta JAK/STAT en varias patologías Tabla 2 : Enfermedades Potencialmente Tratables Mediante las Terapias de Fármaco Basadas en JAK Señalización de Ja 3 Aunque los otros miembros de la familia Jak son expresados por esencialmente todos los tejidos, la expresión JAK3 aparece para ser limitada a células hematopoyéticas. Esto es consistente con su función esencial en la señalización a través de los receptores para IL-2, IL4, IL-7, IL-9 e IL-15 mediante la asociación no covalente de JAK3 con la cadena gamma común a estos receptores de multicadena. Los hombres con inmunodeficiencia combinada severa X-enlazada (XSCID) tienen defectos en el gen de cadena gamma del receptor de citoquina común (gamma c) que codifica un componente esencial, compartido de los receptores de interleucina-2 (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15) . Un síndrome XSCID en el cual los pacientes ya sea con niveles mutados o severamente reducidos de proteína JAK3 se ha identificado, sugiriendo que la inmunosupresión debe resultar del bloqueo de la señalización a través la ruta JAK3. Los estudios de inactivación de gen en ratones han sugerido que JAK3 no solamente desempeña un función crítica en la maduración de linfocito B y T, sino que JAK3 es constitutivamente requerido para mantener la función de la célula T. Tomados conjuntamente con la evidencia bioquímica para el involucramiento de JAK3 en eventos de señalización corriente abajo del receptor IL-12 y IL-4, estos estudios de mutación en humanos y ratones sugiere que la modulación de la actividad inmune a través de la inhibición de JAK3 podría probar ser útil en el tratamiento de desórdenes proliferativos de célula T y célula tal como el rechazo de transplante y las enfermedades autoinmunes . La in unomodulación prolongada a través de la inhibición de la señalización de JAK3 puede tener gran potencial terapéutico mientras que la inhibición de JAK3 se logre selectivamente y no esté acompañada por la inhibición de Otros procesos de señalización dependientes de quinasa. En particular, el alto grado de identidad de secuencia mantenido en común por los miembros de la familia JAK de quinasas eleva la posibilidad de que un compuesto que inhibe JAK3 también inhibiría otros miembros de la familia con consecuencias a largo plazo perjudiciales. Por ejemplo, la inhibición prolongada de Jka2 es probable conduzca a la eritropenia trombocitopenia, puesto que los receptores para tanto critropoyetina como trombopoyetina usan solamente JAK2 para la transmisión intracelular de señales. Inhibición Selectiva e Irreversible Una PTK cataliza la transferencia de un grupo fosfato de una molécula de ATP a un residuo de tirosina localizado sobre un substrato de proteína. Los inhibidores conocidos en la técnica son usualmente competitivos con ya sea el ATP o el substrato de proteína de la quinasa (Levitzki 2000) . Puesto que la concentración de ATP en una célula es normalmente muy alta (milimolar) , los compuestos que son competitivos con ATP pueden carecer de actividad in vivo puesto que es no probable que los compuestos puedan alcanzar las concentraciones dentro de la célula que son necesarias para desplazar el ATP de su sitio de enlace. Un procedimiento alternativo que se ha intentado en relación a EGFR es diseñado o seleccionar compuestos que enlazan EGFR TK de una manera irreversible. Tales compuestos son divulgados en Fry 1998; Discafani 1999; Smaill 1999; Smaill 2000; Tsou 2001; Smaill 2001; Wissner 2003. Estos compuestos funcionan como inhibidores irreversibles en virtud del hecho de que ellos pueden formar enlaces covalentes a residuos de aminoácido localizados en el sitio activo de la enzima que da por resultado la potencia incrementada de los compuestos in vi tro y en la inhibición de crecimiento de tumores humanos en modelos de in vivo de cáncer. Un beneficio adicional de tales inhibidores irreversibles cuando se compara con los inhibidores irreversibles, es que los inhibidores irreversibles pueden ser utilizados en la supresión prolongada de la tirosina quinasa, limitada solamente por la proporción normal del cambio del receptor. La alta homología entre los miembros de la familia JAK de quinasas hace el diseño de los compuestos, con selectividad aceptable altamente estimulante. Se cree que al explotar las diferencias menores en la secuencia de aminoácido entre los miembros de esta familia se puede permitir la identificación de inhibidores selectivos. La alineación de los cuatro miembros de la familia JAK de tirosina quinasas de proteína revela que dentro de los aminoácidos que comprenden la cavidad que enlaza ATP de estas quinasas hay muy pocas diferencias de aminoácidos que podrían ser utilizadas para dirigir los inhibidores potenciales hacia un miembro de familia u otro. De manera interesante, JAK3 solo entre esta subfamilia de quinasas posee un residuo de cisterna cercano al borde frontal de la cavidad que enlaza ATP. Se plantea como hipótesis que esto puede proporcionar un medio para desarrollar inhibidores de JAK3 irreversibles altamente específicos (Figura 2) , al dirigir estas cisteína con una funcionalidad que lleva un grupo de alquilación tal co o un aceptor de Michael. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han encontrado que un grupo de compuestos basados en una estructura heterocíclica disustituida que incluye un grupo de alquilación tal como un aceptor de Michael son inhibidores irreversibles y selectivos de la enzima Quinasa de Janus 3 y como encontrarán aplicaciones en la terapia como agentes inmunosupresivos para transplantes de órganos, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de diabetes, asma, dermatitis atópica, desórdenes de tiroide autoinmune, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y otras indicaciones donde sería deseable la inmunosupresión. Además se cree que estos compuestos pueden encontrar aplicación en tratamientos terapéuticos para enfermedades proliferativas y cánceres tal como leucemia y linfoma donde JKA3 es hiperactívado y en enfermedades tal como enfermedad de Alzheimer. Por consiguiente, en un primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general I o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Xi, A, X3, X4 son cada uno carbono donde uno es sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de X?r X2, X3, X4 es N y los otros son carbono donde un carbono es sustituido con Z y el resto independientemente con Y; A es un anillo seleccionado de: donde D es seleccionado de H, alquilo de C?_4, halógeno, amino; Q es un enlace, halógeno, alquilo de C?_ , O, S, SO, S02, CO, CS; W es: (i) NR1R2 donde Rl Y R2 son independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-CF3, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C1-4- hetarilo, cicloalquilo de C3-8, alquenilo de A-6, ciclohetalquilo, alquilo de C?_4-cicloalquilo, alquilo de C?_4-ciclohetalquilo, o Rl y R2 están unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de 0, S, NR3; y R3 es seleccionado de H, alquilo de C?_4, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?_4- hetarilo, C0R4 donde R4 es seleccionado de H, alquilo de C?_4, arilo, hetarilo; o (ii) H, alquilo de C?_4, arilo, hetarilo, cicloalquilo de C3-8, ciclohetalquilo, alquilo de C?_-arilo, alquilo de C?-4~hetarilo, cicloalquilo de C3-8 alquilo de C?_4~cicloalquilo, alquilo de C?_4- ciclohetalquilo; Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo de C?_4, alquilo de C?_-NR5R6, alquilo de C?_4-hetarilo, O-alquilo de C1-4, O-alquilo de C2-4-0-alquilo de C1-4, O-alquilo de C?_4~NR5R6, O-alquilo de C?_-hetarilo, O-alquiio de C?_4-ciclohetalquilo, S-alquilo de C?_4, S-alquilo de C2-4-0-alquilo de C?-4, S-alquilo de C?--NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5S02R6; y R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7 y R7 es seleccionado de H, alquilo de C1-4, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo; Z es seleccionado de: donde R8 es seleccionado de H, alquilo de C1-4; R9 y RIO son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-4, alquilo de C?-4-NR12R13, alquilo de C?_4_OR12, alquilo de C?_4-hetarilo o pueden ser unidos para formar un anillo de 5-8 miembros que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, SO, S02, NR14; Rll es seleccionado de OH, O-alquilo de Ci-4; NR12R13; n es 0-4; donde R12 y R13 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14 ; y R14 es seleccionado de H, alquilo de C1-4. En un segundo aspecto la presente invención consiste en una composición que comprende un portador y por lo menos un compuesto del primer aspecto de la invención. En un tercer aspecto la presente invención consiste en un método para tratar un estado de enfermedad asociado con tirosina quinasa, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto del primer aspecto de la invención o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición del segundo aspecto de la invención. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de los compuestos del primer aspecto o las composiciones del segundo aspecto en la preparación de medicamentos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con JAK3. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un método para suprimir el sistema inmune de un sujeto, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto del primer aspecto de la invención o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición del segundo aspecto de la invención. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la alineación de la secuencia de aminoácidos de las quinasas Jak seleccionadas. La Figura 2 muestra un modelo de la cavidad que enlaza ATP de quinasa Jak3 que exhibe el residuo de Císteína. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, en un primer aspecto la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula general I o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Xi, X2, X3, X4 son cada uno carbono donde uno es sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de Xi, X2, X3, X4 es N y los otros son carbono donde un carbono es sustituido con Z y el resto independientemente con Y; A es un anillo seleccionado de: en donde D es seleccionado de H, alquilo de C?_4/ halógeno, amino; Q es un enlace, halógeno, alquilo de C?_4/ O, S, SO, SO;, CO, CS; W es : (i) NR1R2 donde Rl Y R2 son independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C1--4-CF3, arilo, hetarilo, alquilo de C?--arilo, alquilo de C1-4- hetarilo, cicloalquilo de C3-8, alquenilo de C2-e, e ciclohetalquilo, alquilo de C?_4-cicloalquilo, alquilo de C?-4-ciclohetalquilo, o Rl y R2 están unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR3; y R3 es seleccionado de H, alquilo de C1-4, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de C1-4- hetarilo, COR4 donde R4 es seleccionado de H, alquilo de C1-4, arilo, hetarilo; o (ii) H, alquilo de C1-4, arilo, hetarilo, cicloalquilo de C3-8, ciclohetalquilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, cicloalquilo de C3-s, alquilo de C?_-cicloalquilo, alquilo de C1-4- ciclohetalquilo; Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo de C1-4-, alquilo de C1-4-NR5R6, alquilo de C?_4-hetarilo, O-alquilo de C?_4, O-alquilo de C2-4-O- alquilo de C1-4, O-alquilo de C?_4-NR5R6, O-alquilo de C^-hetarilo, O-alquilo de C?_4-ciclohetalquilo, S-alquilo de C?_4, S-alquilo de C2_4-0-alquilo de C?-4, S-alquilo de C?_4-NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5S02R6; y R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_ , o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que un opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7 y R7 es seleccionado de H, alquilo de C1-4, arilo, hetarilo, alquilo de C?- -arilo, alquilo de C^-hetarilo; Z es seleccionado de: donde R8 es seleccionado de H, alquilo de C?-4; R9 y RIO son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-4, alquilo de C?- -NR12R13, alquilo de C?_4~OR12, alquilo de C?_4-hetarilo o pueden ser unidos para formar un anillo de 5-8 mienbros que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, SO, S02, NR14; Rll es seleccionado de OH, O-alquilo de C]_4; NR12R13; n es 0-4; donde R12 y R13 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_4 o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; y R14 es seleccionado de H, alquilo de C?_ . En una modalidad preferida el compuesto se selecciona de compuestos de la fórmula general II. n o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Xi, X2, X3, 4 son cada uno carbono donde uno es sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de Xl f X2, X3, X4 es N y los otros son carbono donde un carbono es sustituido con Z y el resto independientemente con Y; A es un anillo seleccionado de: donde D es seleccionado de H, alquilo de C?_4, halógeno, amino; Q es un enlace, halógeno, alquilo de C?-4, 0, S, SO, SO , CO, CS; W es : (i) NR1R2 donde Rl Y R2 son independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-CF3, arilo, hetarilo, alquilo de C?~-arilo, alquilo de C?_4- hetarilo, cicloalquilo de C3-8, alquenilo de C2-6, e ciclohetalquilo, alquilo de C?_ -cicloalquilo, alquilo de C?_4-ciclohetalquilo, o Rl y R2 están unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR3; y R3 es seleccionado de H, alquilo de C1-4, arilo, hetarilo, alquilo de C?_-arilo, alquilo de C1-4- hetarilo, C0R4 donde R4 es seleccionado de H, alquilo de C?_4, arilo, hetarilo; o (ii) H, alquilo de C?_4, arilo, hetarilo, cicloalquilo de C3-8, ciclohetalquilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, cicloalquilo de C3-8, alquilo de C?-4-cicloalquilo, alquilo de C?_4- ciclohetalquilo; Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo de C?__-, alquilo de C_4-NR5R6, alquilo de C?_4-hetarilo, O-alquilo de C?_4, O-alquilo de C2-4-O- alquilo de C1-4, O-alquilo de C?--NR5R6, O-alquilo de C?-4-hetarilo, O-alquilo de C1-4- ciclohetalquilo, S-alquilo de C?_4, S-alquilo de CJ-4-0- alquilo de C?_4, S-alquilo de C?_4-NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6; y R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que un opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7 y R7 es seleccionado de H, alquilo de C?_4, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?_4-hetarilo; Z es seleccionado de: donde R8 es seleccionado de H, alquilo de C?_4; R9 y RIO son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_4, alquilo de C?~4-NR12R13, alquilo de C?--ORl2, alquilo de C?_4-hetarilo o pueden ser unidos para formar un anillo de 5-8 mienbros que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, SO, S02, NR14; Rll es seleccionado de OH, O-alquilo de C?_ ; NR12R13; n es 0-4; donde: R12 y R13 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcíonalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; y R14 es seleccionado de H, alquilo de C?_4. descripción anterior será apreciado que: alquilo de C?_4 significa una cadena de alquilo recta o ramificada no sustituida u opcionalmente sustituida. Arilo significa fenilo o naftilo no sustituido u opcionalmente sustituido. Hetarilo significa un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros no sustituido u opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S. Cicloalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros. Ciclohetalquilo significa un anillo saturado de 3-8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados de O, S, NR15, donde R15 es H, alquilo de C?-4, arilo, hetarilo. Los sustituyentes se seleccionan de halógeno, alquilo de C?_4, CF3, CN, arilo, hetarilo, OCF3, 0- alquilo de C?_4, O-alquilo de C?_4-NR16R17, O-arilo, CO2RI6, CONR17R17, nitro, NR16R17, NR16COR17, NR16S0R17; y R16 y R17 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, alquilo de Ci- 4-cicloalquilo, alquilo de C?-4-ciclohetalquilo, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, o pueden ser unidos para formar un anillo opcionalmente sustituido de 3-8 miembros que opcionalmente contiene un átomo seleccionado de O, S, NR18; y NR18 es seleccionado de H, alquilo de C?_ 4, arilo, hetarilo, alquilo de C_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo. Los compuestos de la fórmula I pueden irreversiblemente inhibir JAK3. Generalmente, la intensidad de enlace de los inhibidores reversibles de una enzima se mide por el valor de IC50 que es una reflexión de la constante de equilibrio de la interacción entre el inhibidor y el sitio activo de la enzima. Los inhibidores irreversibles exhiben una IC50 aparente debido a que una vez que el inhibidor es enlazado no dejara el sitio activo y el IC50 medido por lo tanto se mejora (es decir el número disminuirá) a través del tiempo. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 20 exhibe una "IC50" de ~40 nM después de la incubación de 20 con enzima (antes de la adición de ATP) mientras que la "IC50" desciende 7 nM después de la preincubación de 90 minutos. De preferencia, el compuesto de la fórmula I selectivamente inhibe JAK3 con respecto a JAK1 o JKA2. El término "selectivamente inhibe" se define para dar a entender que la IC5o aparente del compuesto para JAK3 es más de diez veces menor (es decir, más potente) que la IC50 para JAK1 o JAK2. Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo isómeros cis y trans) . Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se relaciona al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. Los compuestos de la fórmula I también pueden existir como tautómeros. Esta invención se relaciona al uso de todos los tautómeros de tal clase y mezclas de los mismos. Esta invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de compuestos de la fórmula I . Esta invención también comprende métodos para tratar o prevenir desórdenes que pueden ser tratados o prevenidos mediante la inhibición de quinasas de proteína, tal como JAK que comprende la administración de profármacos de compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I que tiene grupos libres amino, amido, hidroxi o carboxílicos pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido, o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácido que son unidos covalentemente a través de enlace de péptido a los grupos libres de amino, hidroxi y ácido carboxílico de compuestos de la fórmula I . Los residuos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos que ocurren naturalmente comúnmente designados por los símbolos de tres letras y también incluyen, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvlina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en donde los carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo que son covalentemente unidos a los sustituyentes de la fórmula I a través de la cadena lateral del profármaco del carbono de carbonilo. Los profármacos también incluyen derivados de fosfato de compuestos de la fórmula I (tales como ácidos, sales de ácidos o esteres) unidos a través de un enlace de fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de los compuestos de la fórmula I. Donde el compuesto posee un centro quiral y el compuesto se puede usar como un isómero purificado o como una mezcla de cualquier relación de isómeros. Sin embargo, se prefiere que la mezcla comprenda por lo menos 70%, 80%, 90%, 95% o 99% del isómero preferido. En una modalidad todavía preferida adicional, el compuesto se selecciona de los compuestos expuestos en los ejemplos. Más de preferencia, el compuesto se selecciona de los compuestos expuestos en la Tabla 3. En un segundo aspecto, la presente invención consiste en una composición que comprende un portador y por lo menos un compuesto del primer aspecto de la invención. En un tercer aspecto, la presente invención consiste en un método para tratar un estado de enfermedad asociado con tirosina quinasa, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto del primer aspecto de la invención o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición del segundo aspecto de la invención. En una modalidad preferida adicional el estado de enfermedad involucra JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. En una modalidad preferida de la presente invención, el estado de enfermedad se selecciona del grupo que consiste de Atopia, tal como Asma Alérgico, Dermatitis Atópica (Eczema) y Rinitis Alérgica; Hipersensibilidad Mediada por Célula; tal como la Dermatitis de Contacto Alérgica y la Pneumonitis de Hipersensibilidad; Enfermedades Reumáticas, tales como Lupus Eritomatoso Sitémico (SLE) , Artritis Reumatoide, Artritis Juvenil, Síndrome de Sjdgren, Escleroderma, Polimiositis, Espondilitis Anquilosante, Artritis Psoriática; Otras enfermedades autoinmunes tal como la diabetes de Tipo I, desórdenes de tiroide autoinmunes y enfermedad de Alzheimer; Enfermedades virales, tal como el Virus de Eptein Barr (EBV) , Hepatitis B, Hepatitis C, HIV, HTLV 1, Virus de Varicela-Zoster (VZV) , Virus de Papiloma Humano (HPV) ; Cáncer, tal como Leucemia, Linfoma y Cáncer de Próstata. Como se utiliza en la presente, el término "estado de enfermedad asociado con tirosina quinasa" se refiere aquellos desórdenes que resultan de la actividad de tirosina quinasa aberrante, en particular la actividad de JAK y/o que son aliviados mediante la inhibición de una o más de estas enzimas . En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de los compuestos descritos en la preparación de medicamentos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con JAK. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un método para suprimir el sistema inmune de un sujeto, el método que comprende administrar "una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto del primer aspecto de la invención en una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición del segundo aspecto de la invención. De preferencia, el método para suprimir el sistema inmune es para el tratamiento de estados de enfermedad seleccionados de lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, diabetes Tipo I y complicaciones de diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, desórdenes de tiroides autoinmunes, colitis ulcerativa, enfermedad de Crhn y enfermedad de Alzheimer. De preferencia, el método para suprimir el sistema inmune es para modificar la respuesta del sistema inmune a un trasplante en un sujeto. Más de preferencia, el trasplante es un trasplante de órgano o transplante de tejido. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos uno de los compuestos de la fórmula I o II capaces de tratar un desorden asociado con JAK3 en una cantidad efectiva para el mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable . Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como es descrito enseguida, y se pueden formular, por ejemplo, al emplear los vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservadores, estabilizadores, saborizantes, etc.) de acuerdo a técnicas tales como aquellas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. Los compuestos de la fórmula I o II se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, oralmente, tal como la forma de tabletas, cápsulas, granulos o polvos; sublingualmente; bucalmente, parenteralmente, tal como mediante la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intracisternal o técnicas de infusión (por ejemplo como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables, estériles) ; nasalmente tal como mediante el rocío de inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema o ungüento; o rectalmente tal como la forma de supositorios; en formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Los compuestos, pueden ser administrados, por ejemplo, en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada se puede lograr mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos, o particularmente en el caso de la liberación prolongada, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas . Además de primates, tales como humanos, una variedad de otros mamíferos pueden ser tratados de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, los mamíferos que incluyen, pero no limitados a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas u otras especies de bovino, ovino, equino, canino, felino, roedor o murino pueden ser tratados. Sin embargo, el método también puede ser practicado en otras especies, tales como especies de aves (por ejemplo pollos) . Las enfermedades y condiciones asociadas con la inflamación e infección se pueden tratar utilizando el método de la presente invención. En una modalidad preferida, la enfermedad o condición es una en la cual la acción de los eosinófilos y/o linfocitos van hacer inhibidas o promovidas, con el fin de modular la respuesta inflamatoria. Los sujetos tratados en los métodos anteriores, en quienes se desea la inhibición de JAK3, son mamíferos, incluyendo pero no limitados a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, ratas u otras especies de bovino, ovino, equino, canino, felino, roedor o murino y de preferencia un ser humano, hombre o mujer. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de la presente composición que inducirá la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscado por el investigador, veterinario, doctor médico u otro médico clínico. El término "composición" como se utiliza en la presente se propone para comprender un producto que comprende los ingredientes específicos en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se propone que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial al recibidor del mismo. Los términos "administración de" y/o "administrando un" compuesto debe ser entendido que significa la provisión de un compuesto de la invención al individuo en necesidad del tratamiento . Las composiciones farmacéuticas para la administración de los compuestos de esta invención convencionalmente se pueden presentar en forma unitaria de dosificación y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de llevar el ingrediente activo en asociación con el portador que constituye uno o más ingredientes adicionales. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan al llevar uniformemente e íntimamente el ingrediente activo en asociación con un portador líquido o un portador sólido finalmente dividido o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objetivo activo se incluye una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre en el proceso o la condición de enfermedad. Como se utiliza en la presente, el término "composición" se propone para comprender un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones propuestas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la manufactura de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes o agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos que son adecuados para la manufactura de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser no cubiertas o se pueden recubrir mediante técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo y diestearato de glicerilo también puede ser empleado. Ellos también pueden ser recubiertos para formar tabletas terapéuticas osmóticas para la liberación del control. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura y suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes que suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxi-propilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfátida que ocurre naturalmente, por ejemplo lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monoliato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina. Las suspensiones aceitosas se pueden formular al suspender el ingrediente activo a un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente de espesamiento, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente, y agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición „ de agua proporciona el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión son ejemplificados por aquellos ya mencionados en lo anterior. Los excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes colorantes, también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que ocurren naturalmente, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidas que ocurren naturalmente, por ejemplo, soya, lecitina y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitan y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa, tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservador y saborizantes y agentes colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que sean mencionado en lo anterior. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución 1,3-butano diol. Entre los vehículos aceptables y solventes que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles, convencionalmente se emplean como un solvente o medio de suspensión.. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles. Para uso tópico, las cremas, ungüentos, geles, soluciones o suspensiones, etc, que contienen los compuestos de la presente invención son empleados. (Para propósitos de esta aplicación, la aplicación tópica incluirá lavados bucales y gárgaras) . -Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como es conocido en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable, capaz de formar liposomas puede ser utilizado. Las presentes composiciones en forma de liposoma puede contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservadores, excipientes y los similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatidilcolinas, tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. La composición farmacéutica y método de la presente invención además puede comprender otros compuestos terapéuticamente activos como es mencionado en la presente y usualmente se aplican en el tratamiento de las condiciones patológicas mencionadas en lo anterior. Lá selección de los agentes apropiados para el uso en la terapia de combinación se puede hacer por uno de habilidad ordinaria en la técnica, de acuerdo con los principios farmacéuticos convencionales. La combinación de agentes terapéuticos puede actuar sinergísticamente para efectuar el tratamiento o la prevención de los diversos desórdenes descritos en lo anterior. Utilizando este procedimiento, se puede hacer capaz de lograr eficacia terapéutica con dosificaciones menores de cada agente, reduciendo de esta manera el potencial para efectos secundarios adversos. Ejemplos de otros agentes terapéuticos incluyen lo siguiente: ciclosporina (por ejemplo, ciclosporina A), anticuerpo CTLA4-Ig, tales como ICAM-3, receptor anti-IL-2 (Anti-Tac) , anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3, anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, agentes deque bloqueo en la interacción entre CD40 y gp39, tales como anticuerpos específicos para CD40 y/o gp39 (es decir, CD154) , proteínas de fusión construidas de CD40 y gp39 (CD401g y CD8gp39) , inhibidores, tales como los inhibidores de translocación nuclear, de la función NP-kappa B, tal como deoxiespergualina (DSG) , inhibidores de biosíntesis de colesterol tal como los inhibidores de HMG CoA reductasa (lovastatin y simvastatin) fármacos antiinflmatorios no esferoidales (NSAIDs) tales como ibuprofen, aspirina, acetaminofen leflunomida, deoxiespergualina, azatioprina e inhibidores de cicloxigenasa tales como rofecoxib y celecoxib, esteroides tales como prednisolona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos, tal como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf) , micofenolato mofetilo, fármacos citotóxicos tal como azatioprina, VP-16, etopósido, fludarabina, cisplatin y ciclofosfamida, inhibidores de TNF- a tal como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos. Cuando se emplean otros agentes terapéuticos en combinación con los compuestos de la presente invención, ellos se pueden utilizar por ejemplo en cantidades como es mencionado en la Physician Desk Referente (PDR) o como es determinado de otra manera por uno de habilidad ordinaria en la técnica. En el tratamiento o la prevención de condiciones que requieren la inhibición de la tirosina quinasa de proteína un nivel de dosificación apropiado generalmente será de aproximadamente 0.01 a 500 mg por kg de peso del cuerpo de paciente por día que puede ser administrado en dosis individuales o múltiples. De preferencia, el nivel de dosificación será de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 mg/kg por día; más de preferencia aproximadamente 0.5 a aproximadamente 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg por día, aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg por día o aproximadamente 0.1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo la dosificación puede ser 0.05, 0.5 a 0.5 o 5 a 50 mg/kg por día. Para la administración oral, las composiciones de preferencia se proporcionan en la forma de tabletas que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que es tratado. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, de preferencia una vez o dos veces por día. Sin embargo, será entendido que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede ser variado y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la edad, el peso cuerpo, la salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, proporción de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular y la terapia a la que se somete el hospedero. Con el fin de que la naturaleza de la presente invención pueda ser más claramente entendida, formas preferidas de la misma ahora serán descritas con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos. EJEMPLOS MATERIALES Y MÉTODOS Síntesis de Compuestos Los compuestos de la fórmula general I generalmente se preparan a partir de dihaloheterociclo. Cuando Q es un enlace y W es amino, la síntesis puede comenzar con una sustitución aromática nucleofílica para generar un intermediario de monoamino-monohalo. La sustitución aromática nucleofílica típicamente se lleva a cabo mediante la adición de una amina al heterociclo di-halogenado en un solvente tal como etanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, THF, DMF, tolueno o xileno. La reacción típicamente se realiza a temperatura elevada en la presencia de amino en exceso o una base no nucleofílica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o una base inorgánica tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. Alternativamente, el sustituyente de amino se puede introducir a través de una reacción de aminación catalizada con metal de transición. Los catalizadores típicos para tales transformaciones incluyen Pd (OAc) 2/P (t-Bu) 3, Pd: (dba) 3/BINAP y Pd (OAc)Ac) 2/BINAP. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en solventes tales como tolueno o dioxano, en la presencia de bases tales como carbonato de cesio o ter-butóxido de sodio o de potasio a temperaturas que varían de la temperatura ambiente al reflujo. Las aminas empleadas en la primera etapa de la síntesis de estos compuestos se obtienen comercialmente o se preparan utilizando métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. Cuando Q es un enlace y W es arilo, hetarilo u otros sistemas enlazados de carbono similares, la síntesis típicamente comienza con una reacción de acoplamiento cruzado entre el dihaloheterociclo y un asociado de acoplamiento adecuadamente funcionalizado. Los asociados de acoplamiento típicos son ácidos bubónicos o esteres (acoplamiento de Suzuki: ver por ejemplo Miyaura y de Suzuki 1995) estáñanos acoplamiento de Stille: ver por ejemplo, Stille 1986), reactivos de Grignard (acoplamiento de Kumada: Tomao y Sumitani 1988) o especies de organozinc (acoplamiento de Negishi 2002) . El acoplamiento de Suzuki es el método de acoplamiento preferido y típicamente se realiza en un solvente tal como DME, THF, DMF, etanol, propanol, tolueno, 1,4-dioxano en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidróxido de litio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, fluoruro de potasio o fosfato de potasio. La reacción se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas y el catalizador de paladio empleado puede ser seleccionado de Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, [PdCl2 (dppf) ] , Pd2 (dba) 3/P (t-Bu) 3. Donde Q es CO, la síntesis comienza con el ácido hetaril carboxílico necesario que lleva un grupo halo. Los derivados de amina del ácido se pueden formar fácilmente al acoplar una amina con ácido usando reactivos de acoplamiento tal como diciciohexilcarbodiimida, l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida o carbonildiimidazol en solventes tales como diclorometano, totrahidrofurano o 1,4-dioxano. Alternativamente, el ácido se puede convertir al cloruro de ácido respectivo utilizando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, bis (triclorometil) carbonato o cloruro cianúrico, o a las especies de anhídrido mezclado usando, por ejemplo, cloroformiato de t-butilo, utilizando procedimientos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica. El cloruro de ácido o derivados de anhídrido mezclado luego se pueden hacer reaccionar con la amina deseada de preferencia en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina o equivalente en fase sólida en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano o acetato de etilo a temperaturas ambientales o elevadas, para generar la amida. El cloruro de ácido también puede reaccionar con la amina requerida bajo condiciones acuosas de preferencia en la presencia de una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o carbonato de sodio para generar la amida deseada. Las tiomidas se pueden preparar a partir de las amidas formadas anteriormente por métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica e incluyen la reacción de la amida con el reactivo de Lawesson en un solvente tal como tolueno a temperatura elevada. La segunda etapa de la síntesis involucra una reacción de sustitución aromática nucleofílica del intermediario monohalo con un bencimidazol o azabencimidazol . La reacción típicamente se realiza al utilizar una sal del bencimidazol azabendimidazol en solventes tales como THF, DMF, DMA, NMP, tolueno o xileno de la temperatura ambiente al reflujo. La sal de bencimidazol o azabencimidazol se prepara mediante la reacción con un hidruro de metal tal como hidruro de sodio o de potasio o mediante la reacción con carbonato de cesio. Alternativamente, una reacción de acoplamiento catalizada por un metal se puede utilizar para introducir el anillo de bencimidazol o azabencimidazol. Los catalíticos de metal típicos incluye Pd (OAc) /dppf, PdCl2/dppe, Pd (OAC) 2/P (t-Bu) 3 (Cuota) 2*PhH. La reacción típicamente se realiza utilizando una base tal como carbonato de cesio, carbonato de rubidio, carbonato de potasio, ter-butóxido de sodio o fosfato de potasio en un solvente tal como xileno o tolueno o DMF de la temperatura al reflujo. Los reactivos auxiliares tales como agente de transferencia de fases (por ejemplo bromuro de cetrimonio) o agentes complejantes de cobre (por ejemplo fenantrolina) también se pueden emplear en la reacción. Alternativamente, la secuencia de reacción resumida en lo anterior se puede invertir comenzando con el acoplamiento de bencimidazol o azabencimidazol del dihaloheterociclo usando los métodos definidos en lo anterior, seguido por la introducción del segundo sustituyente sobre el núcleo heterocíclico utilizando los procedimientos resumidos en lo anterior. Una ruta alternativa a los compuestos de la fórmula general I involucra una reacción mediada por cobre entre un bencimidazol o azabencimidazol y un reactivo organometálico (ver por ejemplo Finet, 2002). Los reactivos organometálicos preferidos son ácidos borónicos. La porción reactiva de tiol (representada como parte de los sustituyentes Z) presente en los compuestos de la fórmula general I de la invención ya pueden estar presente en las funcionalidades empleadas en los procesos sintéticos descritos anteriormente o se pueden introducir en la etapa final del procedimiento sintético. Por ejemplo, la porción reactiva de tiol se puede introducir en compuestos que llevan un sustituyente libre de hidroxilo o amino mediante el acoplamiento con un ácido adecuado. Esto típicamente se realiza utilizando la técnica de acoplamiento tal como diciciohexilcarbodiimida, 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, diispropilcarbodiimida o carbonildiimidazol en solventes tales como diclorometano, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano. Alternativamente, las especies de anhídrido mezcladas adecuadas del ácido, formadas utilizando por ejemplo, cloroformiato de t-butilo, utilizando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, o un derivado de cloruro de ácido adecuado, se pueden hacer reaccionar con la porción de amina o alcohol en la presencia de una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina o equivalente en fase sólida en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, díoxano o acetato etilo a temperaturas ambientales o elevadas, para generar el compuesto deseado. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que el orden de las reacciones descritas para las síntesis anteriores se pueden cambiar en ciertas circunstancias y que ciertas funcionalidades pueden necesitar que sean derivadas (es decir, protegidas) en ciertos casos para las reacciones descritas en lo anterior para proceder con rendimiento y eficiencia razonables . Los tipos de funcionalidad de protección son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica y son descritos por ejemplo en Greene (Greene, 1999). Los productos formados de las secuencias de reacción descritas en lo anterior además pueden ser derivados utilizando técnicas bien conocidas para aquellos expertos en la técnica. Síntesis representativas se reportan enseguida Ejemplo 1 6-Cloro-N- [ (IR) -1 -f 'eniletil ]pirazin-2 -amina Una solución de R-a-metilbencilamina (0.57 g, 4.7 mmol) y 2, 6-dicloropirazina (0.6388 g, 4.29 mmol) en dioxano (2.5 L) se calentó a reflujo bajo N2 durante 48 horas. El solvente se removió y el producto se cristalizó a partir de tolueno-hexano (0.82 g, 82%). xH-n.m.r. (CDC13) d 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3) , 4.88 (m, ÍH, CH) , 5.07 (d, 1H, NH) , 7.24-7.36 (m, 5H, Ar-H), 7.61 (s, 1H, piraz-H) , 7.79 (s, 1H, piraz-H) . Ejemplo 2 N- (ter-butil) -6-cloropirazin-2-amina Una mezcla de ter-butilamina (14.9 g, 20 mmol), 2, 6-dicloropirazina (6.0 g, 40 mmol), base de Hünig (10 mL) y etoxietanol (6 mL) se calentó a 130°C en tubo sellado durante 18 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se tomó en CH2CI2 (100 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con H2O (2 x 20 mL) , salmuera y se secó (Na2S0 ) . La cromatografía fluyendo con CH2CI2 separó el producto como un sólido blanco (5.4 g, 72%) . ^-n.m.r. (CDC13) d 1.44 (s, 9H, CH3) , 4.68 (br s, 1H, NH) , 7.71 (s, ÍH, piraz-H), 7.72 (s, ÍH, piraz-H). Ejemplo 3 6-Cloro-N- [ (IR) -1- (3 -metoxi fenil) etil]pirazin-2-amina En un procedimiento análogo del Ejemplo 1, la reacción de .R-a-metilbencilamina (1.0 g, 6.6 mmol), y 2,6-dicloropirazina (0.440 g, 2.95 mmol) proporcionó el producto (517 mg, 67%) . ^-n.m.r. (CDCI3) d 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 3.81 (8, 3H, OCH3) , 4.87 (m, 1H, CH) , 5.47 (br ÍH, NH) , 6.79-7.30 (m, 4H, Ar-H) , 7 . 66 ( s , ÍH, piraz-H) , 7 . 79 ( s , ÍH, piraz-H) Ejemplo 4 6-Cloro-N-fenilpirazin-2-amina Una solución de 2, 6-dicloropirazina (1 g, 6.7 mmol) y anilina (1.25 g, 13.4 mmol) en etoxietanol (20 mL) que contiene DIPEA (2.5 mL, 13.4 mmol) se calentó a reflujo durante 3 días bajo N2. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mL) y se lavó sucesivamente con H20 (50 mL) , HCl 1M (2 x mL) , H0 (50 L) y salmuera (50 L) . Después del secado (?acS04) el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se cromatografió eluyendo con EtOAc-hexano (20:80-50:50) para separar el producto puro de las fracciones inferiores (230 mg, 17%) . A-n.m.r. (CDC13) d 6.62 (br s, ÍH, ?H) , 7.11-7.20 (m, 1H, ArH) , 7.38 (br s, 2H, ArH) , 7.40 (s, 2H, ArH) , 7.98 (s, ÍH, piraz-H), 8.11 (s, ÍH, piraz-H). Ejemplo 5 6-Cloro-N- { (IR) -1- (4-metilf enil] pirazín-2-amina En un procedimiento análogo al Ejemplo 1, la reacción de a- (R) -4-dimetilbencilamina (250 mg, 1.85 mmol) y 2, 6-dicloropirazina (0.251 g, 1.67 mmol) proporcionó el producto (199.5 mg, 48%) . xH-n.m.r. (CDC13) d 1.56 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) , 2.33 (s, 3H, CH3) , 4.84 (m, ÍH, CH) , 5. (br s, 1H, NH) , 7.15 (AA'XX', 2H, Ar-H), 7.24 (AA'XX', 2H, Ar-H), (s, 1H, piraz-H), 7.78 (s, ÍH, piraz-H) . Ejemplo 6 6-Cloro-N- (4 -morf 'olin-4-il fenil ) pirazin-2-amina En un procedimiento análogo al Ejemplo 1, la reacción de 4-morfolinoanilina (2.15 g, 12.1 mmol) y 2,6-dicloropirazina (0.756 g, 5.03 mmol) proporcionó el producto (0.54 g, 37%) . aH-n.m.r. (CDC13) d 3.85 (br s, 4H, CH2) 3.99 (br s, 4H, CH2) , 7.05-7.17 (m, 2H, ArH), 7.42-7.54 (m, 2H, ArH), 7.94 (s, 1H, piraz-H), 8.04 (s, ÍH, piraz-H), 8.06 (s, 1H, NH) . Ejemplo 7 6-Cloro-N- (2- fuz -ilmetil) irazin- 2 -amina En un procedimiento análogo al Ejemplo 1, la reacción de furfurilamina y 2, 6-dicloropirazina proporcionó el producto (98%) . A-n.m.r. (CDC13) d 4.57 (d, J = 5.7 Hz, 2H, NCH2) , 5.01 (s, amplio, 1H, NH) , 6.30 (d, J = 3.3 Hz, ÍH, furanil-H) , 6.35-6.33 (m, 2H, furanil-H), 7.81 (s, ÍH, piraz-H), 7.84 (s, ÍH, piraz-H) . Ejemplo 8 6-Cloro-N- (piridin-3 -ilmetil ) pirazin-2-amína Una mezcla de 2, 6-dicloropirazina (0.671 mmol) y 3-picolilamina (2.014 mmol) en xileno se calentó a reflujo durante la noche. El residuo obtenido después de la evaporación del solvente se suspendió entre CH2C1 (100 ml) y agua (100 ml) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 ml) , se secaron (Na2SO el solvente se removió in vacuo . El residuo luego se purificó mediante la cromatografía en columna fluyendo con una mezcla de gradiente de hexano : acetato de etilo para dar el producto deseado (93%) . A-n.m.r. (CDC13) d 4.61 (d, J = 5.7, 2H, NCH2) , 5.29 (s, amplio, 1H, NH) , 7.27 (m, 1H, pirid.-H), 7.30 (m, 1H, parid.-H) , 7.71 (d, J = 7.8 Hz, ÍH, pirid.-H), 7.85 (s, 1H, pirid- H) , 8 . 54 ( s , amplio , 1H, piraz . -H) , 8 . 61 (s , amplio , ÍH, piraz-H) . Ejemplo 9 N-Bencil-6-cloro-N-metilpirazin-2 -amina En un procedimiento análogo al Ejemplo 1, la reacción de N-metil bencilamina y 2, 6-dicloropirazina proporcionó el producto (70%) . ^-n. .r. (CDC13) d 3.11 (s, 3H, NCH3) , 4.78 (s, 2H, ArCH2CN) , 7.24 (d, J = 6.9 Hz, 2 ArH), 7.37-7.28 (m, 4H, ArH) , 7.81 (s, ÍH, piraz.-H), 7. 88 (s, ÍH, piraz.-H). Ejemplo 10 lH-Bencimidazol -5-amina Una solución de 5~nitrobecimidazol (10.0 g, 61.3 mmol) en metanol (250 mL) se hidrogenó en la presencia de Pd al 10%/C (0.40 g) a presión atmosférica durante 20 h. La mezcla se filtró a través de Celite el solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto puro (8.1 g, 100%) . 1H-n.m.r. (CDC13) d 6.75 (dd, ÍH, J = 8.4 y 2.0 Hz, bencimid- H) , 6 . 92 (d, 2 . 0 Hz, bencimid-H) , 7 . 36 (d, 1H, J = 8 . 4 Hz, bencimid-H) , 7 . 92 ( s , 1H, bencimid-H) . Ejemplo 11 1- [6- (ter-butílamino)pirazin-2-íl] -lH-bencimidazol-5-amina y 1 - [6- (ter-butilamino)pirazin-2-il] -lH-bencimidazol-6-amina Una mezcla de lH-bencimidazol-5-amina (2.93 g, 22 mmol), N- (ter-butil) -6-cloropirazin-2-amina (3.71 g, 20 mmol) y carbonato de cesio (9.12 g, 28 mmol) en DMF (20 L) se calentó bajo N2 durante 48 h. En el enfriamiento a RT la mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se extrajo con CHCI3 y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se cromatografió utilizando CH2Cl2-MeOH (98:2-93:7) para dar de las fracciones menos polares 1- [ 6- (ter-butilamino) pirazin-2-il] -lH-bencimidazol-6-amina (1.38 g) : ^-n. .r. (CDCI3) d 1.51 (s, 9H, C(CH3) ), 3.80 (br s, 2H, NH) , 4.84 (br s, ÍH, NH) , 6.74 (dd, 1H, J = 8.4, 2.2 Hz, bencimid-H), 7.21 (d, ÍH, J = 2.0 Hz, bencimid-H), 7.62 (d, ÍH, J = 9.2 bencimid-H), 7.79 (s, 1H, piraz-H), 8.07 (s, ÍH, piraz-H), 8.17 (s, ÍH, bencimid-H). y de las fracciones más polares 1- [6- ( ter-butilamino)pirazin- 2-il]-lH-bencimidazol-5~amina (1.54 g) : A-n.m.r. (CDC13) d 1.51 (s, 9H, C(CH3)3), 3.48 (br s, 2H, NH2), 4.86 (s, ÍH, NH) , 6.79 (dd, ÍH, J = 8.6 Hz, bencimid-H), 7.14 (d, 1H, J= 2.0 Hz, bencimid-H), 7.70 (d, ÍH, J = 8.6 Hz, bencimid-H), 7.78 (s, 1H, piraz-H), 8.07 (s, ÍH, piraz- H) , 8.47 (s, ÍH, bencimid-H) . Ejemplo 12 1- (6- ( [ (1S) -1-Feniletil] amino) pirazin-2-il) -IH-benzimidazol-5-amina y 1- (6- ( [ (1S) -1-f 'eniletil] amino) pirazin-2-il) -IH-benzimidazol- 6-amina A una solución agitada de 5-amino-bencimidazol (290 mg, 2.2 mmol) en DMF anhidro (10 mL) bajo N2 se adicionó carbonato de cesio (980 mg) . La mezcla resultante se agitó a 70°C durante 7 min. A esto se adicionó una solución de 6-cloro-N- [ (1S) -1-feniletil] pirazin-2-amina (470 mg) en DMF (5 L) y la mezcla resultante luego se calentó a reflujo durante 48 h. El DMF se removió bajo presión reducida y el residuo diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con Na2C03 acuoso, se secó (Na2S04) y el solvente se removió bajo presión reducida para producir el producto crudo. La cromatografía en columna utilizando diclorometano-metanol (95:5-92:8) como eluyente separó dos fracciones del material de partida sin reaccionar. La fracción Rf más alta fue asignada como el 6-isómero (276 mg, 42%) . ^-n.m.r. (CDC13) d 1.64 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) , 2.90 (br s, 2H, NH2) , 5.05 (m, 1H, CH) , 5.21 (d, ÍH, NH) , 6.70 (dd, ÍH, J = 8.7, 2.1 Hz, bencimid-H), 6.97 (d, ÍH, J = 1.8 Hz, bencimid-H), 7.28-7.43 (m, 5H, Ph-H), 7.58 (d, ÍH, J = 8.4 Hz, bencimid-H), 7.84 (s, piraz-H), 8.08 (s, ÍH, piraz-H), 8.21 (s, ÍH, bencimid-H). m/z (ES) 331 (Mt+H) . La fracción más baja fue asignada como el 5-isómero (170 mg, 26%), A-n.m.r. (CDC13) d 1.64 (d, 3H, J = 6.9 Hz, CH3) , 2.85 (br s, 2H, NH2) , 5.01 (m, 1H, CH) , 5.19 (d, 1H, NH) , 6.70 (dd, ÍH, J = 8.7, 2.1 Hz, bencimid-H), 7.11 (dd, ÍH, 1.8 Hz, bencimid-H), 7.29-7.40 (m, 5H, Ph-H), 7.51 (d, 1H, J = 8.7 Hz, bencimid-H), 7.81 (s, 1H, piraz-H), 8.10 (s, ( s, ÍH, bencimid-H) . m/ z (ES ) 331 (MAH) . Ejemplo 13 1 - (6-Cloropirazin-2-il) -lH-bencimidazol-5 -amina y 1 - (6-cloropirazin-2-íl) -lH-bencimidazol-6-amina Una mezcla de lH-bencimidazol-5-amina (0.8 g, 6 mmol), 2, 6-dicloropirazina (0.9 g, 6.0 mmol) y carbonato de cesio (2.73 g, 8,4 mmol) en DMF (6 mL) se calentó bajo N durante 6 h. El enfriamiento a RT la mezcla se diluyó con diclorometano (6:1, 30 mL) y se filtró y el filtrado se concentró in vacuo . El residuo se cromatografió utilizando CHCH2-MCOH (98:2 - 94:6) para dar de las fracciones menos polares 1- (6-cloropirazin-2-il) -lH-bencimidazol-6-amina (398 mg) : ^-n.m.r. (CDCI3) d 6.74 (dd, ÍH, J - 8.2, 2.2 Hz, bencimid-H) , 7.40 (d, 1H, J = 2.2 Hz, bencimid-H), 7.51 (d, ÍH, J = 8.2 Hz, bencimid-H), 8.40 (s, piraz-H), 8.48 (s, 1H, piraz-H) , 8.83 (s, bencimid-H). y de las fracciones más polares 1- (6-cloropirazin-2-il) -1H-bencimidazol-5-amina 1- ( 6-cloropirazin-2-il ) -lH-bencimidazol-5-amina (435 mg) ^-n.m.r. (CDCI3) d 6.79 (dd, ÍH, J = 8.8, 2.2 Hz, bencimid-H) , 7.03 (d, ÍH, J = 2.2 Hz, bencimid-H), 7.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz, bencimid-H), 8.44 (s, 1H, piraz-H), 8.52 (s, 1H, piraz-H) , 8 . 82 ( s, ÍH, bencimid-H) . Ejemplo 14 l - { 6- [ (Cicl opropilmetíl) amino]piraz-2-il] -lH-bencímidazol-6-amina Una solución de 1- ( 6-cloropirazin-2-il) -1H-bencimidazol-6-amina (100 mg, 0.41 mmol) y ciclopropilmetilamina (424 µL, 4.1 mmol) en etoxietanol (2 mL) que contiene DIPEA (140 µL) se calentó a reflujo durante la coche bajo N . La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó sucesivamente con H20 (20 mL) , HCl ÍM (2 x 20 mL) , H20 (20 L) y salmuera (20 mL) . Después del secado (Na2S04) el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se cromatografió fluyendo con diclorometano-metanol (9:1 - 94:6) para separar el producto puro de las fracciones más bajas (98 mg) A-n.m.r. (CDC13) d 0.28-0.36 ( , 2H, CH2) , 0.57-0.66 (m, 2H, CH2), 1.22 (m, ÍH, CH) , 3.27-3.34 ( , 2H, CH-) , 3.79 (br s, 2H, NH2) , 5.02 (m, ÍH, NH) , 6.74 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.2 Hz, bencimid-H), 7.84 (s, ÍH, J = 2.2 Hz, bencimid-H), 7.61 (d, ÍH, J = 9.2 Hz, bencimid-H), 7.84 (s, 1H, piraz-H), 8.10 (s, 1H, piraz-H), 8.35 (s, 1H, bencimid-H). Ejemplo 15 1 - [6- (Isopropilamino)pirazin-2-il] -lH-bencimidazol-6-amina Una solución de 1- ( 6-cloropirazin-2-il) -1H-bencimidazol-6-amina (100 mg, 0.41 mmol) e isoporpilamina (350 µL, 4.1 mmol) en etoxietanol (2 L) que contiene DIPEA ( (140 µL) , se calentó en un tubo sellado durante la noche bajo Ni . La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL) y se lavó sucesivamente con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL) . Después del secado (?a2S04) el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se cromatografió fluyendo con diclorometano-metanol (9:1 - 94:6) para separar el producto puro de las fracciones inferiores (102 mg) . xH-n.m.r. (CDC13) d 1.33 (d, 6H, J = 6.4 Hz, CH3) , 3.79 (br s, 2H, ?H2) , 4.05-4.21 (m, 1H, CH) , 4.72 (m, ÍH, J = 7.2 Hz, ?H) , 6.75 (s, ÍH, J= 8.6, 2.2 Hz, bencimid-H), 7.32 (d, ÍH, J = 2.0 Hz, bencimid-H), 7.61 (d, 1H, J = 8.4 Hz, bencimid-H) , 7 .79 ( s , ÍH, piraz-H) , 8 . 09 ( s , ÍH, piraz-H) , 8 .35 ( s , ÍH, bencimid-H) . Ejemplo 16 1 ~ [6- (Díetílamino) pixazin-2-il ] -lH-bencimidazol-6-amina Una solución de 1- (6-cloropirazin-2-il) -1H-bencimidazol-6-amina (100 mg, 0.41 mmol) y dietilamina (430 µL, 4.1 mmol) en etoxietanol (2 mL) contiene DIPEA (140 µL) se calentó en un tubo sellado durante la noche bajo N2. La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (20 mL) y se lavó sucesivamente con H20 (20 mL) y salmuera (20 mL) . Después del secado ( a2S04) el solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se cromatografió eluyendo con diclorometano-metanol (9:1 - 94:6) para separar el producto puro de las fracciones más bajas (110 mg) . A-n.m.r. (CDC13) d 1.28 (t, 6H, J = 7.1 Hz, CH3) , 3.61 (q, 4H, J = 7.1, CH2) , 3.78 (br s, 2H, NHC) , 6.74 (dd, ÍH, J = 8.6, 2.2 Hz, bencimid-H), 732 (d, ÍH, J = 2.4 Hz, bencimid-H), 7.61 (d, 1H, J = 8.8 Hz, bencimid-H), 7.91 (s, ÍH, piraz-H) , 8.06 (s, 1H, piraz-H), 8.36 (s, 1H, bencimid-H). Ejemplo 17 1 - (6-Piridin-4-ilpirazin-2-il) -lH-bencimidazol-6-amina Bajo una atmósfera de nitrógeno una mezcla de l-(6-cloropirazin-2-il) -lH-bencimidazol-6-amina (50 ' mg, 0.20 mmol), ácido 4-piridilborónico (30 mg, 0.24 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (23 mg, 0.02 mmol) en tolueno-n-propanol (2 mL, 3:1) se trató con una solución de carbonato de sodio acuosa 2M (0.14 L, 0.84 mmol). La mezcla resultante se agitó vigorosamente mientras que se calentó bajo reflujo durante la noche. En el enfriamiento, la mezcla se eluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con H20 (1 x 10 L) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 L) y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NaC03 0.5M, salmuera y luego se secaron (Na2S0) . La remoción del solvente in vacuo luego produjo el producto crudo, que se purificó mediante la la cromatografía en columna utilizando diclorometano-metanol (98:2-91:9) como eluyente para proporcionar el producto (32 mg) . ^-n.m.r. (CDC13) d 3.88 (s, amplio, 2H, NHJ , 6.80 (dd, ÍH, J = 8.6 y 2.0 Hz, bencimid-H), 7.46 (d, 1H, J = 2.0 Hz, bencimid-H), 7.67 (d, 1H, J = 8.6 Hz, bencimid-H), 7.98 -8.01, 2H, pirid-H) , 8.49 (s, ÍH, piraz-H), 8.87 (m, 2H, pirid-H) , 8.99 (s, 1H, piraz-H), 9.05 (s, ÍH, bencimid-H) . Ejemplo 18 N-{1- [6- (tez --Butilamino) pirazin-2-il] -IH-bencimidazol- 6-il}prop-2-inamida A una solución agitada de l-[6-(ter-butilamino)pirazin-2-il] -lH-bencimidazol-6-amina (70 mg, 0.25 mmol), en diclorometano anhidro (2.5 L) bajo N2 se adicionó trietilamina (86 µl) , EDAC.HCl (60 mg) , 4- (1-pirrolidino) piridina (4 mg) y ácido propiólico (18.5 µL) . la mezcla resultante luego se agitó a RT durante la noche y de diluyó con CH2C12 (10 mL) y se lavó con H20 (2 x 10 mL9, Na2C03 0.5M (10 mL) y se secó (Na2S04) . El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante al cromatografia en columna utilizando diclorometano-metanol (99:1 - 91:9) como eluyente para separar el producto puro (1.8 mg) . ^-n.m.r. (CDC13) d 1.52 (s, 9H, CH3) , 4.76 (br ÍH, NH) , 5.78 (bt s, ÍH, CH) , 6.75 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.2 Hz, ArH), 7.22 (d, ÍH, J = 2.2 Hz, ArH), 7.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.79 (s, 1H, piraz-H), 8.08 (s, 1H, piraz-H), 8.37 (s, 1H, bencimid-H) . Ejemplo 19 N-[l - (6-{ [ (1S) -1 -Feníletíl] amíno }pirazin-2-il-) -1H-bencimidazol - 6- il] acrilamida A una solución agitada de 1- (6-{ [ (1S) -1-feniletil] amino }pirazin-2-il) -lH-bencimidazol-6-amina (67 mg, 0.2 mmol) en THF anhidro (2 mL) bajo N; se adicionó trietilamina (67 µL, 0.48 mmol), EDA.CHC1 (46 mg, 0.24 mmol), 4- (1-pirrolidino) piridina (cat.) y ácido crílico (17 mg, 0.24 mmol) . La mezcla resultante luego se agitó a RT durante la noche y se diluyó con H20 (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con ?a2C03 acuoso, saturado, se secaron ( aS04) y el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando dicloro etano-metanol (98:2-94:6) como eluyente para separar el producto puro (25 mg) , ^-n.m.r. (CDC13) d 1.62 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3) , 5.01-5.13 (m, 1H, CH) , 5.38 (d, 1H, J= 6.4 Hz, ?H) , 5.78 (dd, ÍH, J = 9.8, 2.0 Hz, CH) , 6.24-6.52 (m, 2H, 2 x CH) , 7.29-7.44 (m, 6H, ArH), 7.70-7.74 (m, 2H, Ar-H), 7.82 (s, 1H, piraz-H), 8.11 (s, ÍH, piraz-H), 8.33 (s, ÍH, bencimid-H), 8.42 (s, ÍH, CO?H) . Ejemplo 20 N- {1- [6- (ter-Butilamino)pirazin-2-il] -lH-bencimidazol-6-il] acrilamida A una solución agitada de l-[6-(ter-butilamino) pirazin-2-il] -lH-bencimidazol-6-amina (22 mg, 08 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL) bajo N2 se adicionó trietilamina (33 uL, 0.24 mmol), EDAC.CHl (22 mg, 0.12 mmol), 4- (1-pirrolidino) piridina (cat.) y ácido acrílico (8 µL, 12 mmol) . La mezcla resultante luego se agitó a RT durante 3 días y se diluyó con H20 (10 L) , la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (NaS0 ) y el solvente se removió in vacuo . El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando diclorometano-metanol (98:2-93:7) como eluyente para separar el producto puro (10 mg) . A-n.m.r. (CDCI3) d 1.50 (s, 9H, CH3) , 4.89 (br s, ÍH, NH) , 5.77 (dd, ÍH, J = 10.0, 2.0 Hz, CH) , 6.24-6.51 ( , 2H, 2 x CH) , 7.25 (dd, 1H, J = 8.6, 2.0 Hz, ArH), 7.76 (d, 1H, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.83 (s, ÍH, piraz-H), 7.88 (br s, ÍH, CONH), 8.13 (s, ÍH, piraz-H), 8.52 (s, 1H, bencimid-H), 8.56 (s, ÍH, ArH) . Ejemplo 21 N- {1- [6- (ter-Butílamino)pírazin-2-íl] -lH-bencimidazol-5-il] acrilamida A una solución agitada de l-[6-(ter-butilamino)pirazin-2-il] -lH-bencimidazol-5-amina (20 mg, 0.08 mmol) en diclorometano anhidro (2 mL) bajo N2 se adicionó trietilamina (33 µL, 0.24 mmol), EDAC.HCl (22 mg, 12 mmol), 4- (1-pirrolidino) piridina (cat.) y ácido acrílico (8 µL, 0.12 mmol) . La mezcla resultante luego se agitó a RT durante 3 días y se diluyó con H20 (10 mL) , la fase orgánica se se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (10 L) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna utilizando diclorometano-metanol (98:2-92:8) como eluyente para separar el producto puro (10 mg) . xH-n.m.r. (CDCI3) d 1.52 (s, 9H, CH3) 4.87, (br s, ÍH, NH) , 5.77 (dd, 1H, J = 9.8, 2.0 Hz, CH) , 6.31 (dd, ÍH, J = 16.6, 9.8 Hz, =CH(H)) 6.48 (dd, ÍH, J = 16.6, 2.0 Hz, =CH(H)), 7.73-7.81 (m, 2H, piraz-H + ArH), 7.89 (d, 1H, J = 8.8 Hz, ArH), 8.01 (s, 1H, ArH), 8.10 (s, ÍH, piraz-H), 8.55 (s, 1H, bencimid-H) . Ejemplo 22 N- [1- [6- (ter-Butilamino)pirazin-2-il]-lH-bencimídazol-6-il } -2 -metil a cri 1 ami da Siguiendo un procedimiento idéntico al Ejemplo 21 sin embargo utilizando ácido acrílico en lugar de ácido acrílico, 1- [- (ter-butilamino) pirazin-2-il] -IH-bencimidazol-5-amina (57 mg) proporcionó N-{1- [6- (ter-butilamino) pirazin-2-il] -lH-bencimidazol-6-il 2-metilacrilamida - (54 mg) . A-n.m.r. (CDC13+ d4-NeID ( d 1.43 (s, 9H, CH3) , 2.00 (br s, 3H, CH3) , 5.42 (br s, ÍH, =CH(H)), 5.77 (br s, 1H, =CH(H)), 7.32 (dd, ÍH, J = 8.2, 2.0 Hz, ArH), 7.67 (d, 1H, J= 8.8 Hz, AeH) , 7.74 (s, ÍH, piraz-H), 7.99 (s, 1H, piraz-H), 8.38 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH), 8.46 (s, ÍH, bencimid-H). Ejemplo 23 l - { 6-1 - (2-Metil fenil) amino] pirazin-2-il ] -lH-bencimidazol-6-amina A una solución agitada de la cloropirazina (100 mg, 0.40 mmol) en tolueno (2 mL) , se adicionó o-toluidina (0.1 L, 0.93 mmol), Pd[P (t-Bu) 3] 2 (10 mg) y t-butóxido de sodio (58 mmol) . La solución se calentó a 80° durante la. noche y el enfriamiento a RT se diluyó con EtOAc (20 L) . La capa orgánica se recolectó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron (Na2S04) . La remoción del solvente bajo presión reducida de un residuo aceitoso que se cromatografió utilizando CH2Cl2-MeOH (98:2 — 94:6) para separar el producto deseado como un aceite amarillo pálido (52 mg, 41%) . ^•H-n.m.r. (CDC13) d 2.34 (s, 3H, CH3) , 3.70 (s, 2H, NH ) , 6.61 (s, 1H, NH) , 6.71 (dd ÍH, J = 8.6, 2.2 Hz, ArH), 7.19-7.36 (m, 4H, ArH), 7.53-7.60 (m, 2H, ArH), 7.99 (s, ÍH, piraz-H), 8.27 (s, ÍH, piraz-H), 8.36 (s, 1H, bencimid-H). Ejemplo 24 (2Z) -N- {l - [6- (ter-Buetilamino) pirazin-2-il [ -lH-bencimidazol-6-il } -3-piridin-3-ilacrilamida A una solución agitada del alquino (30 mg, 0. 07 mmol) en etanol anhidro (5 L) se adicionó catalizador Lindlar (3 mg) . La mezcla luego se purgó con gas hidrógeno y se agito bajo H2 a presión atmosférica durante 3 h. El catalizador se removió por filtración a través de Celite® y el solvente se removió in vacuo . La cromatografía con evaporación instantánea utilizando MeOH (9:1) separó el producto puro como un semi-sólido pegajoso (13 mg, 43%) . ^-n.m.r. (CDC13) d 1.50 (s, 9H, C(CH3)3)/ 4.93 (s, ÍH, NH) , 6.26 (d, 1H, J = 12.6 Hz, C=CH) , 6.82 (d, 1H, J = 12.6 Hz, C=CH) , 7.14 (dd, ÍH, J = 8.7, 2.1 Hz, (ArH), 25-7.29 ( , 1H, piridin-H) , 7.74 (d, 1H, J = 8.7 Hz, ArH), 7.82 (s, ÍH, piraz-H, 8.07 (br s, CONH), (s, piraz-H) . 8.13-8.16 ( , ÍH, piridin-H), 8.47 (m, ÍH, J = 1.8 Hz, piridin-H), 8.50 (s, 53 (m, 1H, piridin-H), 8.63 (d, 1H, J = 2.1 Hz, ArH) . m/z (El) : 413 (M+) . Ejemplo 25 N- (ter-Butil) -6-cloropirazin-2-carboxamida Cloruro de tionilo (1 mL, 13.7 mmol) se adicionó a una suspensión del ácido (315 mg, 2 mmol) en tolueno (5 mL) . Una gota de DMF luego se adicionó y después de la agitación a RT durante 10 min. la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió a RT y el tolueno y cloruro de tionilo en exceso se removieron bajo presión reducida. El tolueno (1 mL) luego se adicionó al residuo y este se removió bajo presión reducida. Este proceso se repitió, y luego CH2CI2 (10 mL) se adicionó y la solución resultante se enfrió a 0°C. t-Butilamina (0.45 mL, 4.3 mmol) y trietilamina (1.1 mL, 8.0 mmol) luego se adicionaron y la solución se agitó a RT durante la noche. La solución se diluyó con CH2CI2 (10 mL) y H2O (10 mL) y la capa orgánica se recolectó y se lavó con a2Co3 acuoso y luego se secó (Na2S0 ) . El solvente se removió in vacuo y la cromatografía con evaporación instantánea al residuo utilizando CH Cl2-MeOH (95:5) separó el producto puro como un aceite (290 mg, 68%) . xH-n.m.r. (CDC13) d 1.49 (s, 9H, C(CH3)3), 7.48 (br s, 1H, NH) , 8.72 (s, piraz-H), 9.27 (s, ÍH, piraz-H) . m/z (El) : 413 (M+) . Ejemplo 26 1- (6-Metoxipiridin-3-íl) -5-nitro-lH-bencimídazol y 1- (6-metoxipíridin-3-il ) -6-nítro-lH-bencimidazol Una mezcla de 5-nitrobencimidazol (650 mg, 4 mmol), ácido 2-metoxi-5-piridil borónico (420 mg, 6 mmol) , acetato de cobre (II) (1.09 g, 6 mmol) y tamicez de 4Á en polvo se agitración vigorosamente en CH2CI2 (40 mL) que contiene piridina (0.65 mL) se agitó en aire durante 3 días. La mezcla luego se filtró a través de Celite® y la almohadilla del filtro se lavó con CH2Cl2-MeOH (4:1). El filtrado y los lavados se combinaron, se concentraron in vacuo y el residuo se cromatografió utilizando CH2Cl2-MeOH (100:0 —» 95:5) para separar el producto (como una mezcla 1:1 de regiómeros) como un sólido blanco (272 mg, 37%) . m/z (El) : 270 (M+) . Ejemplo 27 1- (6-Metoxipiridin-3-il) -lH-bencimidazol-5-amína y 1- (6- metoxipiridin-3-il) -lH-bencimidazol-6-amina La mezcla de regioisómeros derivados del Ejemplo 26 (270 mg, 1 mmol) se hidrogenó siguiendo en procedimiento resumido en el Ejemplo 10. El producto crudo se cromatografió fluyendo con Ch2Cl2-MeOH (98:2 — 95:5) para separar el 6-isómero (84 mg) de las fracciones menos polares y el 5-isómero de las fracciones polares. (122 mg) . 6-isómero : -n.m.r. (CDC13) d 3.88 (br s, 2H, NH2) , 4.01 (s, 3H, OCH3) , 6.64 (d, ÍH, J = 2.1 Hz, bencimid-H), 6.72 (dd, ÍH, J = 8.7, 2.1Hz, bencimid-H), 6.92 (d, 1H, J = 9.0 Hz, bencimid-H), 7.61-7.68 (m, 2H, pir-H) , 7.82 (s, 1H, bencimid-H), 8.30 (d, 1H, J = 2.7 Hz, pir-H) . 5-isómero: ^?-n.m.r. (CDC13) d 3.11 (br s, 2H, NH2) , 4.01 (s, 3H, OCH3) , 6.75 (dd, ÍH, J = 8.4, 2.1 Hz, bencimid-H), 6.92 (d, 1H, J= 8.7 Hz, bencimid-H), 7.15 (d, ÍH, J = 2.1 Hz, bencimid-H), 7.18 (d, 1H, J = 8.7 Hz, pir-H), 7.68 (dd, ÍH, " = 8.7, 2.7 Hz, pir-H), 7.91 (s, 1H, bencimid-H), 8.31 (d, ÍH, J = 2.7 Hz, pir-H) . Ejemplo 28 1 - (5-Bromopiridin-3-il) -lH-bencimidazol-6-amina y 7- (5-bromopiridin-3-il) -lH-bencimidazol-5 -amina Una solución de 3, 5-dibromopiridina (2.37 g, 10 mmol), 5-arninobencimidazol (1.60 g, 12 mmol) y carbonato de cesio (4.9 g, 15 mmol) en DMSO (10 mL) se calentó a 150° durante 18 h. En el enfriamiento a RT la solución se diluyó con CHC13 (40 mL) y se filtró a través de Celite® Y el filtrado se concentró in vacuo . El residuo se cromatografió (pre-adsorción a sílice) eluyendo con EtOAc-MeOH (100:0 — 95:5) para separar, de las fracciones menos polares, el 6-isómero, y de las fracciones más polares el 5-isómero. 6-isómero: A-n.m.r. (CDC13) d 3.82 (br s, 2H, NH2) , 6.75-6.78 (m, 2H) , 7.64 (d, 1H, J = 9.0 Hz, bencimid-H), 7.89 (s, 1H) , 8.01 (dd, ÍH, J = 2.1 Hz, pir-H), 8.75 (br s, 2H) . 5-isómero: -n.m.r. (CDC13) d 3.74 (br s, 2H, NH2) , 6.79 (dd, ÍH, J = 8.7, 2.1 Hz, bencimid-H), 7.15 (d, 1H, J = 2.1 Hz, bencimid-H) , 7.31 (d, ÍH, J = 8.7 Hz, bencimid-H), 7.99 (s, 1H, bencimid-H), 8.01 (dd, ÍH, J = 2.1, 2.1 Hz, pir-H), 8.74-8.77 (m, 2H, pir-H) . Ejemplo 29 1- (6-Bromopirídin-2-il) -lH-bencimidazol-6-amina y 1 - (6-bromopiridin-2-il) -lH-bencimidazol-5 -amina Utilizando procedimientos idénticos a aquellos resumidos en el Ejemplo 28, la reacción de 2,6-dibromopiridina con 5-aminobencimidazol y carbonato de cesio en DMSO a 150 °C proporcionó los dos productos regioisoméricos que se separaron por cromatografía. 6-isómero : -n.m.r. (CDC13) d 3.83 (br s, 2H, NH2) , 6.75 (dd, ÍH J = 8.4, 2.1 Hz, bencimid.-H) , 7.42-7.47 (m, 3H) , 7.60 (d, ÍH, J = 8.4 Hz), 7.71 (dd, ÍH, J = 7.8. Hz) , 8.33 (s, 1H) . 5-isómero: ^?-n.m.r. (CDC13) d 6.81 (dd, ÍH, J = 8.7, 2.1 Hz, bencimid- H) , 7.12 (d, 1H, J = 8.1 Hz, bencimid-H), 7.40-7.48 ( , 2H) , 7.70 (dd, 1H, J = 7.8, 7.8 Hz, pir-H), 7.89 (d, ÍH, J = 8.7 Hz, bencimid-H), 8.46 (s, 1H) . Los siguientes compuestos se prepararon utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos en lo anterior: ÍH, 6.32- (dd, 1H, fe, 311, 6.92 lH, (s, (m, X 8.46 9H, 2 x ÍH, (d, CLASIFICACIÓN Dilusión del Compuesto Para propósitos de clasificación, los compuestos se deliyeron en placas de 96 cavidades en una concentración de 20 µM. Las placas se calentaron a 37 °C durante 30 minutos antes del ensayo. Producción del Dominio de Tirosina Quinasa JAK Los dominios de quinasa JAK se produjeron de la siguiente manera: JA 1 El dominio de quinasa de JAK1 humana se amplificó de U937mENA utilizando la reacción en cadena de polimerasa con los siguientes cebadores: XH0I-J1 5' -CCG CTC GAG ACT GAA. GTG GAC CCC AC CAT-3' Jl-KP?I 5' -CGG GGT ACC TTA TTT TAA AAG TGC TTC AAA-3' Los productos de PCR de JAK1 se clonaron en el vector de expresión pFastBac HTb (Gibco) por la via de los sitios Xho I y Kpn I. El plásmido JAK1 luego se transformo en células DHIOBac compententes (Gibco) y el baculovirus recombinante producido se preparó para la transfección en células de insectos Sf9. JAK2 El domino de quinasa de JAK2 humana se amplificó de U937mR?A utilizando la reacción en cadena de polimerasa con los siguientes cebadores: SALl-jk2 5' -ACG CGT CGA CGG TGC CTT TGA AGA CCG GGA T-3 jk2-?OTI 5' '-ATA GTT TAG CGG CCG CTC AGA ATG AAG GTC ATT T- 3' Los productos de PCR de JAK2 se clonaron en el vector de expresión pFastBac HTc (Gibco) por la via de los sitios Sal I y ?ot I. El plásmido JAK2 luego se transformó en células DHIOBac competentes (Gibco) y el baculovirus recombinante producido se preparó para la transfección en células de insectos Sf9. JAK3 El dominio de quinasa de JAK3 humana se amplificó de U937mRNA utilizando la reacción en cadena de polimerasa con los siguientes cebadores: XII0-J3 5' -CCG CTC GAG TAT GCC TGC CCA GAC CCC ACG-3' J3-KPNI 5' -CGG GGT ACC CTA TGA AAA GGA CAG GGA GTG-3' Los productos de PCR de JAK3 se clonaron en el vector de expresión pFastBac HTb (Gibco) por la via de los sitios Xho I y Kpn I. El plámido JAK3 luego se transformó en células DHIOBac competentes (Gibco) y el baculovirus recombinante producido se preparó para la transfección en células de insectos Sf9. TYK2 El dominio de quinasa de TYK2 humana se amplificó de A549mRNA utilizando la reacción en cadena de polimerasa con los siguientes cebadores: HT2EK 5' -GGA GCA CTC GAG ATG GTA GCA CAC AAC CAG GTG-3' ITY2.2R 5' -GGA GCA CGA ATT CCG GCG CTG CCG CTC AAA TCT GG- 3' Los productos de PCR de TYK2 se clonaron en pBlueBacHis2A (Invitrogen) por la via del sitio EcoRI . El baculovirus TYK2 recombinante producido se preparó para la transfección en células de insecto Sf . Producción a Gran Escala de los Dominios de Quinasa Las preparaciones de baculovirus de cada uno de los miembros de familia JAK se infectaron en cinco litros de células High Five (Invitrogen) cultivadas en el medio libre de suero High Five (Invitrogen) a una densidad de células de aproximadamente 1-2 X 106 células/ml. Las célualas se infectan con virus a un MOI de 0.8-3.0. Las células se recolectan y se lizan. Los dominios de quinasa de JAK se purificaron mediante la cromatografia de afinidad en una columna de afinidad de quelato de niquel Probond (Invotrogen) . Protocolos de Ensayo Los ensayos de quinasa se realizaron ya sea en un ensayo de ELISA basado en captura de 96 cavidades o en Optiplates de 384 cavidades (Packard) utilizando un equipo de Tirosina Quinasa de Proteina Alphascreen. En cualquier caso se utilizan aproximadamente 1.5 µg de dominio de PTK purificado con afinidad en la presencia de HEPES 50 mM, pH 7.5, MgCl2 10 mM, NaCl 150 mM y ATP 10 µM-1 mM. El substrato biotinilado biotin-EGPWLEEEEEAYG MDF-NH2 (concentración final 5 µM) se utilizó como el substrato. En el ensayo de ELISA la fosforilación de tirosina se cuantificó después de la transferencia a una placa de ELISA recubierta de avidin utilizando el anticuerpo PY20 de anti-fosfotirosina. Enlazada a peroxidasa. En el ensayo Alphascreen, las cuentas aceptoras de fosfotirosina Alphascreen seguidas por las cuentas donadoras de estraptavidina se adicionaron bajo luz subtenue. Las placas de ELISA se leyeron en un BMG Fluorostar, las placas Alphascreen se leyeron en un Packard Fusión Alpha. Los inhibidores se adicionaron a los ensayos quince minutos antes de la adición de ATP. Los inhibidores se adicionaron en DMSO acuoso, con las concentraciones de DMSO que nunca exceden 1%. Resultados La actividad de los compuestos seleccionados se muestra en la Tabla 3. Los compuestos que exhibieron una capacidad para inhibir 50% de la actividad de JAK en una concentración de 20 µM (medido bajo condiciones estándares, ver método) son designados como "+".
Tabla 3 Tabla 3 (cont.) Por toda esta especificación, la palabra "comprende" o variaciones tales como "se comprende" o "que comprende", será entendido que implica la inclusión de un elemento establecido, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas, pero no a la exclusión de cualquier elemento, número entero o etapa, o grupos de elementos, números enteros o etapas. Todas las publicaciones mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia. Cualquier discusión de los documentos, actos, materiales, dispositivos, anticules o los similares que se han incluido en la presente especificación es solamente para el propósito de proporcionar un contexto para la presente invención. No se va a tomar como una admisión de cualquiera o todas de estas materias forman parte de la base de la técnica previa o fueron del conocimiento como un general en el campo revelante de la presente invención como existió en Australia o en otra parte antes de la fecha de prioridad de cada reivindicación de esta solicitud. Será apreciado por las personas expertas en la técnica que numerosas variaciones y/o modificaciones se pueden hacer a la invención como es mostrado en las modalidades especificas sin apartarse del espíritu o alcance de la invención como es descrito ampliamente. Las presentes modalidades, por lo tanto, se van a considerar en todos los aspectos como ilustrativas y no restrictivas. REFERENCIAS 1. Discafani CM, Carroll ML, Floyd MB Jr, Hollander IJ, Husain Z, Johnson BD, Kitchen D, May MK, Malo MS, Minnick AA Jr, Nilakantan R, Shen R, Wang YF, Wissner A y Greenberger LM. 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Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula general I I o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado porque: Xi, X2, 3/- X4 son cada uno carbono donde uno es sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de Xi, X2 X3, X4 es N y los otros son carbono donde un carbono es sustituido con Z y el resto independientemente con Y; A es un anillo seleccionado de: donde D es seleccionado de H, alquilo de CL_ , halógeno, amino; Q es un enlace, halógeno, alquilo de C?-4, O, S, SO, S0 , CO, CS; W es : (i) NR1R2 donde Rl Y R2 son independientemente H, alquilo de C?_ , alquilo de C?_4-CF3/ arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?_4- hetarilo, cicloalquilo de C3_8, alquenilo de C2-6 ciclohetalquilo, alquilo de C?-4-cicloalquilo, alquilo de C?-4-ciclohetalquilo, o Rl y R2 están unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR3; y R3 es seleccionado de H, alquilo de Ct_4, arilo, hetarilo, alquilo de C?_-arilo, alquilo de C?-- hetarilo, C0R4 donde R4 es seleccionado de H, alquilo de C?_ / arilo, hetarilo; o (ii) H, alquilo de C?-4/ arilo, hetarilo, cicloalquilo de C3--8, ciclohetalquilo, alquilo de C?_-arilo, alquilo de C?--hetarilo, cicloalquilo de C3-8/ alquilo de C?-4-cicloalquilo, alquilo de C?-- ciclohetalquilo; Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo de C1-4, alquilo de C?_-NR5R6, alquilo de C?_-hetarilo, O-alquilo de C?_4, O-alquilo de C2-4-0-alquilo de C?_ , O-alquilo de C?_4-NR5R6, O.-alquilo de C?--hetarilo, O-alquilo de C?_-ciclohetalquilo, S-alquilo de C?_ , S-alquilo de C2--0-alquilo de C?_4, S-alquilo de C?_4-NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5S02R6; y R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C?_ , o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7 y R7 es seleccionado de H, alquilo de C?_4, arilo, hetarilo, alquilo de C?--arilo, alquilo de C?_4-hetarilo; Z es seleccionado de: donde R8 es seleccionado de H, alquilo de C?_ ; R9 y RIO son independientemente seleccionados de H, alquilo de C1-4, alquilo de C?-4-NR12R13, alquilo de C1-4-ORI2, alquilo de C?-4-hetarilo o pueden ser unidos para formar un anillo de 5-8 mienbros que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, SO, S02, NR14; Rll es seleccionado de OH, O-alquilo de C1-4, NR12R13; n es 0-4; donde R12 y R13 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_ / o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; y R14 es seleccionado de H, alquilo de C?_ .
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula I es un compuesto de la fórmula II : o profármacos, sales, hidratos, solvatos, formas de cristal o diastereómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde : Xi, X2, X3, X son cada uno carbono donde uno es sustituido con Z y el resto independientemente con Y; o uno de Xi, X2, X3, X4 es N y los otros son carbono donde un carbono es sustituido con Z y el resto independientemente con Y; A es un anillo seleccionado de: donde D es seleccionado de H, alquilo de C1-4, halógeno, amino; 0 es un enlace, halógeno, alquilo de C?-4, O, S, SO, S02, CO, CS; W es : (i) NR1R2 donde Rl Y R2 son independientemente H, alquilo de C?_4, alquilo de C?_4-CF3, arilo, hetarilo, alquilo de C?_4~arilo, alquilo de C1-4- hetarilo, cicloalquilo de C3_8/ alquenilo de C2-6 ciclohetalquilo, alquilo de C?~~cicloalquilo, alquilo de C?-4-ciclohetalquilo, o Rl y R2 están unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR3; y R3 es seleccionado de H, alquilo de C1-4, arilo, hetarilo, alquilo de C?-4-arilo, alquilo de C1-4- hetarilo, COR4 donde R4 es seleccionado de H, alquilo de C?_4, arilo, hetarilo; o (ii) W es H, alquilo de C?_4, arilo, hetarilo, cicloalquilo de C3_8, ciclohetalquilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?-4-hetarilo, cicloalquilo de C3-8, alquilo de C?-4-cicloalquilo, alquilo de Ci- 4-ciclohetalquilo; Y es H, halógeno, CN, CF3, nitro, OH, alquilo de C?_4 alquilo de C?-~NR5R6, alquilo de C?_4-hetarilo, O-alquilo de Ct.-4, O-alquilo de C2-4~0-alquilo de C?_4, O-alquilo de C?-4-NR5R6, O-alquilo de C?_4-hetarilo, O-alquilo de C?_4- ciclohetalquilo, S-alquilo de C1-4, S-alquilo de C2--0- alquilo de C1-4, S-alquilo de C?_4-NR5R6, NR5R6, NR5COR6, NR5SO2R6; y R5 y R6 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR7 y R7 es seleccionado de H, alquilo de C1- , arilo, hetarilo, alquilo de C?_4-arilo, alquilo de C?--hetarilo; Z es seleccionado de: donde R8 es seleccionado de H, alquilo de C?_ ; R9 y RIO son independientemente seleccionados de H, alquilo de A-4, alquilo de C?_4-NR12R13, alquilo de C1-4-ORI2, alquilo de C?-4-hetarilo o pueden ser unidos para formar un anillo de 5-8 mienbros que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, SO, S02, NR14; Rll es seleccionado de OH, O-alquilo de C?_4; NR12R13; n es 0-4; donde: R12 y R13 son independientemente seleccionados de H, alquilo de C?_4, o pueden ser unidos para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente un átomo seleccionado de O, S, NR14; y R14 es seleccionado de H, alquilo de C?_ .
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de:
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el compuesto irreversiblemente inhibe JAK-3.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto selectivamente inhibe JAK 3 con respecto a JAK1 o JAK2.
6. Una composición, caracterizada porque comprende un portador y por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. Un método para un estado de enfermedad asociado con tirosina quinasa, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 6.
8. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con JAK3.
9. Un método para suprimir el sistema inmune de un sujeto, el método caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 6.
10. Un inhibidor de JAK3 selectivo, caracterizado porque comprende una funcionalidad en donde la funcionalidad está ubicada para interactuar selectivamente con el residuo de Cisteina cercano al borde frontal de la cavidad que enlaza ATP de JAK3 (CYS909) mediante lo cual el inhibidor es selectivo para JAK3 con respecto a JAK2 y JAK1.
11. Un inhibidor de JAK3 selectivo de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la funcionalidad irreversiblemente se enlaza con el residuo de Cisteína.
12. Un inhibidor de JAK3 selectivo de conformidad con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, caracterizado porque la funcionalidad es un grupo de alquilación.
13. Un inhibidor de JAK3 selectivo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque la funcionalidad es un aceptor de Michael.
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