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MX2010014005A - Compuestos de triazolopiridina inhibidores de jak y los metodos. - Google Patents

Compuestos de triazolopiridina inhibidores de jak y los metodos.

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Publication number
MX2010014005A
MX2010014005A MX2010014005A MX2010014005A MX2010014005A MX 2010014005 A MX2010014005 A MX 2010014005A MX 2010014005 A MX2010014005 A MX 2010014005A MX 2010014005 A MX2010014005 A MX 2010014005A MX 2010014005 A MX2010014005 A MX 2010014005A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound according
optionally substituted
ora
halo
alkyl
Prior art date
Application number
MX2010014005A
Other languages
English (en)
Inventor
Bing-Yan Zhu
Richard Pastor
Michael Siu
Jun Liang
Steven R Magnuson
He Haiying
Xiao Yisong
Zheng Jifu
Xu Xing
Zhao Junping
Wendy Liu
Joseph P Lyssikatos
Christopher A Hurley
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o las sales farmacéuticamente aceptables de ellos, donde R1, R2, R3, R4 y R5 están definidos aquí, son útiles como inhibidores de JAK quinasa. Se revelan una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la Fórmula I y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, y los métodos de tratamiento o de disminuir la severidad de una enfermedad o condición sensible de la actividad de JAK quinasa en un paciente. (Ver fórmula I).

Description

ESTOS DE TRIAZOLOPIRIDINA INHIBIDORES DE JAK Y LOS MEMORIA DESCRIPTIVA DE LA INVENCION s compuestos de triazolpiridina de la Fórmula I, los cuales son inhi e Janus, por ejemplo, quinasa JA 2, así como las composiciones con s y los métodos de uso incluyendo, pero no limitado a, el diagnóstico in l tratamiento de las células de mamíferos.
DENTES DE LA INVENCION S trastornos mieloproliferativos (MPD) originan en las células madre he tan primariamente en elevados conteos de la mayoría de las células nor Se puede hacer una distinción primaria entre el cromosoma Filadelfia p oma Filadelfia negativo (Ph-): Los trastornos mieloproliferativos co positivo tienen como resultado la leucemia mielógena crónica y es acci con mielofibrosis idiopática (IMF) experimentan fibrosis de la mé iento subsiguiente de hematopoyesis en el bazo y el hígado. Prima esplenomegalia, la cual es seguida por anemia en etapas posteriores de hematopoyesis se torna no productiva. Estos pacientes tienen un pro jo ciertas condiciones ellos pueden ser curados por medio de un traspla génico. No existen curas conocidas para las enfermedades ferativos con cromosoma Filadelfia negativo (MPD Ph-), a mutación activadora en la tirosina quinasa JA 2 está asociada con pol mía esencial (ET), mielofibrosis idiopática (IMF) y otras enfermedades. pacientes con policitemia vera (PV) y aproximadamente 50% de los mía (ET) y mielofibrosis idiopática (IMF) esconden esta mutación.
D.G., Ann. Rev. Med. 59:213-222 (2008). La mutación es un intercam a en la posición 617 en la proteína de JAK2 humana madura (V617F). L s en JA 2, comúnmente encontrada en exón 12 y referida a como mutac tonces regulada a través de la disponibilidad de los ligandos. Por ejempl tina (EPO) estimula las células progenitoras hematopoyéticas para ojos. Una mutación que desacopla la activación de JA 2 de citoquina r eso, conduce a elevados niveles de glóbulos rojos. Por analogía, la tr ula el crecimiento de plaquetas por enlace con el receptor de trombopoy u vez también señaliza a través de JAK2. Por eso, los niveles elevado ede ser el resultado de la activación de JAK2 aberrante. n necesarios los compuestos que inhiban JAK2, lo cual podría ser benefi con trastornos mieloproliferantes accionados por JAK2, así como, otras nsibles a la inhibición de JAK2. Tales enfermedades incluyen ambas en JAK2 es activada por mutación o amplificación, así como, las enfer ctivación de JA 2 es una parte de la cascada oncogénica. Numerosas lí as y muestras de tumores tienen niveles altos de fosfo-STAT3, que es u gene 285: 1 -24; O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). La idos derivados de los ratones knock-out con JA 1 demostraron papele sa en las vías IFN, IL-10, IL-2/IL-4, y IL-6. Un anticue O monoclon o las vías IL-6 (Tocilizumab) fue recientemente aprobado por la Com tamiento de la artritis reumatoide de moderada a severa (Scheinecker et Discov. 8:273-274).
C3 está asociada exclusivamente con la cadena receptora de citoquina c resente en los complejos de receptor de citoquina IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, crítica el desarrollo y la proliferación de células linfoides y las mutaci o resultado una inmunodefi ciencia combinada severa (SCID) (O'She (suppl.): S121-S 131). Basada en el papel de la regulación de linfo de JAK3 y JAK3 han sido objetivadas para indicaciones inmunos echazo de trasplante y artritis reumatoide) (Baslund et al., 2005, Artritis 692; Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878). :355-356). En adición, un anticuerpo objetivando las vías IL-12 y IL-23 línicos para tratar la enfermedad de Crohn (Mannon et al., 2004, N. 79).
DIO DE LA INVENCION a puesta en práctica incluye un compuesto de la Fórmula I: I ros, diasteriómeros, tautómeros o las sales farmacéuticamente acepta R2, R3, R4 y R5 están definidos aquí. administración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un I. a otra puesta en práctica incluye un método de tratamiento o de la dis de una enfermedad o condición sensible a la inhibición de la actividad un paciente. El método incluye la administración al paciente amente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. a otra puesta en práctica incluye un juego para el tratamiento de u o sensible a la inhibición de una quinasa JAK. El juego incluye ón farmacéutica comprendiendo un compuesto de la Fórmula I y las o.
CION DETALLADA DE LA INVENCION hará ahora referencia en detalle a ciertas puestas en práctica, los ejemplo rados en las estructuras y fórmulas acompañantes. Mientras la invenció to con las puestas en práctica enumeradas, quedará entendido que definidos, el uso de término, las técnicas descritas, o los similares término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente, de c , saturado, donde el radical alquilo puede estar opcionalme entemente por uno o más sustituyentes descritos aquí. En un ejemplo, el ieciocho átomos de carbono (C1 -C18). En otros ejemplos, el radical alq -C3, C1-C12, C1-C10, Ci-C8í Ci-C6, Ci-C5, C C4, ó C C3. Ejemplos luyen mitades de hidrocarburo Q-Cg tal como metilo (Me, -CH3), etilo ( (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3), 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1 CH2CH2CH2CH3), 2-metil-l -propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH(CH3)2), 2-b H(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 1-pentil H2CH2CH3), 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-pentilo (-CH(CH2CÍ -C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butilo (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-H(CH3)2), 2-metil- 1 -butilo(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1 -he H2CH2CH2CH3), 2-hexilo(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3 -h sustituyentes descritos aquí, e incluye los radicales que tienen las orient alternativamente, las orientaciones "E" y "Z". En un ejemplo, el radic iocho átomos de carbono (C2-C 18). En otros ejemplos, el radical alque - e, C2-C6 ó C2-C3. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, e 2), prop-l-enilo (-CH=CHCH3), prop-2-enilo (-CH2CH=CH2), 2-metilpro ut-2-enilo, but-3-enilo, buta-l,3-dienilo, 2-metilbuta-l,3-dieno, hex-1 -3-enilo, hex-4-enilo, hexa-l,3-dienilo. término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monoval con al menos un sitio de insaturación, por ejemplo, un enlace triple car adical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido independienteme uyentes descritos aquí. En un ejemplo, el radical alquinilo es dos a diecio 2-C18). En otros ejemplos, el radical alquinilo es C2-C12, C2-Cio, C2-Cs, los incluyen, pero no están limitados a¿ etinilo (-C=CH), prop-l-inil lo (propargilo, -CÜ2C=CH), but-l-inilo, but-2-inilo y but-3-inilo icloalquilo" se refiere a un grupo de anillo hidrocarburo saturado o ienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicl ilo. Las disposiciones ejemplares de cicloalquilos bicíclicos teniendo de ncluyen, pero no están limitados a, sistemas de anillo [4,4], [4,5], [5,5], alquilos bicíclicos puenteados ejemplares incluyen, pero no están .1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, y biciclo[3.2.2]nonano. xilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico aromático opcionalm ntemente por uno o más sustituyentes descritos aquí. En un ejemplo, el os de carbono (C6-C20). En un otro ejemplo, el grupo arilo es C6-C9 l grupo arilo es un grupo arilo Ce. Los grupos arilo pueden estar repres ejemplares como "Ar". Arilo incluye un grupo bicíclico comprendi con un anillo fundido no aromático o parcialmente saturado. Loe ej lo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftalenilo, antrace ,2-dihidronaptalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y los similares, alo" se refiere a F, Cl, Br o I. eterociclilo" se refiere a un grupo cíclico saturado o parcialme as de anillo puenteados que tienen disposiciones [2.2.1], [2.2.2], [3.2.2] y 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y P. En una otra pue ilo incluye grupos espiro teniendo de 1 hasta 3 heteroátomos seleccionad grupo heterociclilo puede ser un grupo enlazado de carbono o un grup o. "Heterociclilo" incluye un grupo heterociclilo fundido con un grupo c s grupos heterocíclico ejemplares incluyen, pero no están limitados , tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, 1,2-ditietanilo, 1,3-ditietanilo lo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, ho ridinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, anilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetr iopiranilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranil 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditianilo, ilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabicico[3.1.0]hexa [4.1.0]heptanilo y azabiciclo[2.2.2]hexanilo. Ejemplos de un grupo hete a hoy), en particular Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y Am. Che término "heteroarilo" se refiere a un radical carbocíclico aromático en el de anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado entre nitrÓ siendo carbono los átomos de anillo remanentes. Los grupos heteroaril ente sustituidos por uno o más sustituyentes descritos aquí. En un eje contiene de 1 hasta 9 átomos de anillo de carbono (C1-C9). En otro eroarilo es C1-C5, C3-C5 ó C5-C10. En una puesta en práctica, los gru s incluyen anillos de 5, 6 y 7 miembros monocíclicos y aromáticos cont oátomos independientemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y en práctica, los grupos heteroarilo ejemplares incluyen sistemas de anill átomos donde al menos un anillo aromático contiene uno o más entemente seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre. "Heteroaril teroarilo fundido con un grupo arilo, cicloalquilo o heterociclilo. Ej teroarilo incluyen, pero no están limitados a, piridinilo, imidazolilo, imi nes de enlace en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, posición 3, 4, , posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5, 6 6 de una pir de un f rano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirr un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4, ó 5 de un isoxazol, piraz ó 3 de una aziridina, posición 2, 3, ó 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, ina o posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, ó 8 de una isoquinolina. (2-piridilo, 3-piri 6-piridilo). ciertas puestas en práctica, el grupo heterociclilo o heteroarilo está en ejemplo y sin limitación, el grupo heterociclilo o heteroarilo enlazad disposiciones de enlace en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirr , 3-pirrolina, imidazol, imidazolidin, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pira a, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazola, po isoindolina, posición 4 de un morfolino, y posición 9 de un carbazol, o ß una puesta en práctica, para la Fórmula I, alquilo, alquenilo y a ente sustituidos por 1 a 5 sustituyentes independientemente seleccionad halo, CF3í NR°Rd, C1-C4 alquilo y C(0)(d-C4 alquilo), donde Ra, más adelante para la Fórmula I. una puesta en práctica, para la Fórmula I, alquilo, alquenilo y a ente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente y halo, y arilo está opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 entemente seleccionados entre ORa, halo, CF3, NRcRd y C1-C4 alquilo, definidos más adelante para la Fórmula I. En una otra puesta en a I, alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos tes independientemente seleccionados entre oxo y halo, y arilo está por 1 hasta 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre O 1-C4 alquilo, donde Ra, Rc y Rd están definidos más adelante para la Fór una puesta en práctica, para la Fórmula I, alquilo, arilo y cicl ente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente 4 alquilo, (C0-C3 alquil)ORc, oxo, halo, NRcRd y C4-C5 heterociclil definidos más adelante para la Fórmula I. En una otra puesta en stituyentes independientemente seleccionados entre halo, C¾ OH, N y C(0)NH(Ct-C6alquilo). ratar" y "tratamiento" incluye ambos, el tratamiento terapéutico y as o preventivas, donde el objetivo es el de prevenir o el de disminui cambio o trastorno fisiológico tal como el desarrollo o la propagación d itos de esta invención, Los resultados clínicos beneficiosos o deseados limitados a, la paliación de los síntomas, la disminución de la ex d, el estado estabilizado (por ejemplo, no empeoramiento) de la enferme de la progresión, mejora o paliación del estado de la enfermedad, y rer total), tanto detectable como indetectable. "Tratamiento" también pu ión de la supervivencia como comparado con la supervivencia esperad tratamiento. Aquellos en necesidad de tratamiento incluyen a aquellos o trastorno, así como aquellos propensos a tener la condición o el t través de una mutación genética) o aquellos en el cual la condición o el t ncerígenas dentro de los órganos periféricos; inhibir (por ejemplo, red preferiblemente detener) la metástasis tumorígena; inhibir, en algú to tumorígeno; y/o aliviar en alguna medida uno o más de los síntomas as n la medida que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o mat as existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia de cán r ejemplo, ser medida mediante la evaluación del tiempo respecto a la pr d (TTP) y/o determinando el índice de respuesta (RR). término "biodisponibilidad" se refiere a una disponibilidad sistémica e sangre/plasma) de una cantidad dada de fármaco administrado a ibilidad es un término absoluto que indica la medición de ambos, el tie d total (extensión) del fármaco que alcanza la circulación general desde n administrada.
S términos "cáncer" y "canceroso" se refieren o describen la condición feros que está típicamente caracterizada por el crecimiento celular no omprende una o más células cancerosas. Los ejemplos del cáncer inc la salival, cáncer al riñon o renal, cáncer prostático, cáncer a la vulv arcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma penil, así como cánce . "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamie los de los agentes quimioterapéuticos incluyen Erlotinib (TARCEVA harm.), Trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech, Inc.); bevacizumab , Inc.); Rituximab (RITUXAN®, Genentech, Inc./Biogen Idee, Inc. E®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Sut etrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de Imatinib (GLEEVE K 222584 (Novartis), Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5- n, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Lapatinib (GS 5 ine), Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs , AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271 ; Sugen), agentes alquila CYTOXAN® ciclosfosfamida; alquilsulfonatos tal como busulfan, ; aziridinas tal como benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa; novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uraci carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y s tal como los antibióticos de enedina (por ejemplo, calicheamicina, tina gammall y calicheamicina omegall (Angew Chem. Intl. Ed. 6); dinamicina, incluyendo dinamicina A; bisfosfonatos, tal como el iña; así como neocarzinostatina cromoforo y los cromoforos antibióticos elacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, cina, carabicina, carmínomicina, carzinofilina, cromomicinas, icina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo- L-norleucina, ADRIAMYCIN® (d -doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxor rrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, m itomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, iña, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, a, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabolitos tal como acilo (5-FU); análogos de ácido fólico tal como denopterina, metotrexat itansina y ansamitocinas; niitoguazona; mitoxantrona; mopidanm a; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2 na; PSK® complejo polisacárido (JHS Natural Products, Eugene, O izofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2',2"-triclo as (especialmente T-2 toxina, verracurina A, roridina A y anguid dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pípobroman a ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo, TAXO yers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (libre d nes de nanopartículas diseñadas con albúmina de paclitaxel (American P Schaumberg, Illinois), y TAXOTERE® (doxetaxel; Rhóne-Poulenc R loranbucilo; GEMZAR (gemeitabina); 6-tioguanina; mercaptopurina; de platino tal como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopo ; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorrelbina); novantron ; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT-1 1 ; rasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tal como á , la cual regula la producción de estrógeno en las glándulas adrenales, (5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), no; Pfizer), formestania, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMAR y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-andrógenos tal co , bicalutamida, leuprolida, y goserelina; así como troxacitabina (u ano nucleosida citosina); (iv) inhibidores de proteína quinasa; (v) inhibi (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos los cual de los genes en la señalización de las vías implicadas en la prolife tal como, por ejemplo, PKC-alfa, Ralf y H-Ras; (vii) ribozimas tal com (por ejemplo, ANGIOZYME®) y (viii) vacunas tal vacunas de terapia LLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEU IN® rIL-2; u rasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) cos; y (x) las sales farmacéuticamente aceptables, los ácidos y derivados anteriores. s anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico co , resyvizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, ab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefíbazumab, tocilizumab, ab, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, ab, visilizumab, adalimumab, etenercept, infliximab y el anti- /J695, Wyeth Research y Abbott Laboratories) el cual es un ente de secuencia humana, anticuerpo ? IgGl de largo complet ente para reconocer la pro teína p40 de interleukin-12. ino "profármaco" como es usado en esta solicitud se refiere a un prec e una sustancia farmacéuticamente activa, que es menos eficaz al pacien as tumorígenas, comparado con el fármaco original y el capaz de ser enzi amente activada o convertida en una forma original más activa. Véase "Prodrugs in Cáncer Chemotherapy" Biochemical Society Transact 615th Meeting Belfast (1986) y Stella et al., "Prodrugs: A Chemica rug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al, (ed.), pp. 247 85). Los profármacos de esta invención incluyen, pero no están incluyen, pero no están limitados a, aquellos agentes quimioterapéut nte. osoma" es una vesícula pequeña compuesta de varios tipos de lípidos, s los cuales son útiles para la entrega de un fármaco (tal como un co y, opcionalmente, un agente quimioterapéutico) a un mamífero. Los co están comúnmente dispuestos en una formación bicapa, similar a la d as membranas biológicas. ino "folleto informativo para el paciente" es usado para referirse a las incluidas en los paquetes comerciales de productos terapéuticos, qu ? sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindica as concernientes al uso de tales productos terapéuticos, ino "quiral" se refiere a las moléculas las cuales tienen la propiedad de l ión de la pareja de imagen invertida, mientras que el término "aquiral" las cuales son de superposición sobre la pareja de imagen invertida, ino "estereoisómeros" se refiere a los compuestos los cuales tienen un tiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto los cuale de superposición de imagen invertida del uno y el otro, finiciones y convenciones estereoquímicas usadas aquí generalmente s McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill B ; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds" ( estos orgánicos)^ John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Much existen en formas ópticamente activas, por ejemplo, ellos tienen la cap e la luz polarizada en el plano. Describiendo un compuesto ópticame y L, o R y S, son usados para denotar la configuración absoluta de la mol quiral o sus centros quirales. Los prefijos d y 1 o (+) y (-) son empleado e rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, significan puesto es levogiratorio. Un compuesto prefijado con (+) o d es dextro tura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto que ellos el uno del otro. Un .estereoisómero específico también puede ser ref ro, y una mezcla de tales isómeros es a menudo llamada una mezcla ena leato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, me nato, bencenosulfonato, -toluenosulfonato, y pamoato (por ejemplo, 1,1 -3-naftoato)). Una sal farmacéuticamente aceptable puede involucrar l ula tal como un ión de acetato, un ión de succinato u otro ión contador. cualquier mitad orgánica o inorgánica que estabiliza la carga en el comp na sal farmacéuticamente aceptable tiene más que un átomo cargado en cias donde múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticam tener múltiples iones contadores, Por céuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/ adores. olvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más molécul esto de la Fórmula I. Los ejemplos de los solventes que forman sol v están limitados a, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etil roxi protector" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que blo nalidad hidroxi. Los grupos hidroxi protectores adecuados inc ilo, dialquilfenilsililo, benzoilo, bencilo, benciloximetilo, metilo, lo, y tetrahidropiranilo. Un "grupo carboxi protector" se refiere a un s oxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos carbó incluyen -CH2CH2SO2PI1, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsil osulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo, ni Para una descripción general de los grupos protectores y su uso, véase T rotective Groups in Organic Synthesis, (Grupos protectores en síntesis o Wiley & Sons, New York, 1999; y P. Kocienski, Protecting Gr s), Third Ed., Verlag, 2003. ino "paciente" incluye los pacientes humanos y los pacientes anímal incluye anímales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos) entaria, animales de zoológico, animales marinos, aves y otras esp olamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enrí los compuestos de la Fórmula I, donde uno o más átomos de hi dos por deuterio o tritio, o uno o más átomos de carbono son reempl nriquecido 13C- ó 14C están dentro del alcance de esta invención, orno inflamatorio" como usado aquí, se refiere a cualquier enfermeda en el cual una respuesta inflamatoria excesiva o no regulada condu os excesivos, al daño del tejido del huésped o a la pérdida de la func inflamatorio" también se refiere a un estado patológico mediado por l y/o quimiotaxis neutrófila. ación" como usado aquí, se refiere a una respuesta protectora localiza ón o la destrucción del tejido, la cual sirve para destruir, diluir o separar perjudicial y el tejido perjudicado. La inflamación está notablemente a de leucocitos y/o quimiotaxis neutrófila. La inflamación puede resultar ismos patógenos y virus y de los medios no infecciosos tal como e n seguida por el infarto al miocardio o el ataque, la respuesta inmu ermedades inflamatorias crónicas, el rechazo del tejido y de los órganos or ejemplo, trasplantes de riñon y médula ósea, y el injerto versus la e GVHD), son, además, ejemplos de reacciones inflamatorias del siste . ino "sistema de defensa no específico" como usado aquí, se refiere a os que son mediados por leucocitos que son incapaces de la memoria lo, granulocitos, y macrófagos). Los ejemplos de inflamación que result na reacción de un sistema de defensa no específico incluye la inflamació iones tal como síndrome de dificultad respiratoria en adulto (agud d lesión orgánica múltiple; lesión de reperfusión; glomerulonefritis ermatosis con componentes inflamatorios agudos; meningitis purulenta inflamatorios del sistema nervioso central tal como ataque; lesión térmic inflamatoria; síndromes asociados a la transfusión de granulocitos; y toxi ina. medad autoinmune" como usado aquí, se refiere a cualquier grupo de tr o aquí, se refiere a cualquiera reacción inmune dirigida contra el tejid órganos o células (por ejemplo, médula ósea), caracterizado por una los tejidos circundantes e injertados, dolor, hinchazón, leucocitosis y tro os terapéuticos de la presente invención incluyen los métodos para el nos asociados con la activación celular inflamatoria, ación celular inflamatoria" se refiere a la inducción por un estímulo (in o a, citoquinas, antígenos o auto-anticuerpos) de una respuesta celular p de mediadores solubles (incluyendo pero no limitado a citoquinas, radi prostanoides, o aminas vasoactivas), o expresión superficial celular incrementados de mediadores (incluyendo, pero no limitado a, atibilidad mayor o moléculas de adhesión celular) en células inflamatori mitado a monocitos, macrófagos, linfocitos T, linfocitos B, granulocitos polimorfonucleares tal como neutrófilos, basófilos, y eosinófilos), mast s, células de Langerhans y células endoteliales). Será apreciado po tadas en el arte que la activación de una o una combinación de estos fen en que ellos son no narcóticos. Los NSAIDs incluyen la aspirina, . Los NSAIDs son útiles indicados para el tratamiento de las condici onde el dolor e inflamación están presentes. Los NSAIDs son generalm livio sintomático de las siguientes condiciones: artritis reumatoide, inflamatorias (por ejemplo, espondilitis anquilosante, artritis psoriática ta aguda, dismenorrea, dolor óseo metastático, cefalea y migraña, dolor moderado debido a la inflamación y la lesión tisular, pirexia, íleos y có e los NSAIDs actúa como inhibidores no selectivos de la enzima c ambas isoenzimas ciclooxigenasa-1 (COX-1) e isoenzimas cic La ciclooxigenasa cataliza la formación de las prostaglandinas y trombo ico (el mismo derivado de la bicapa fosfolípida celular por la fosfoli dinas actúan (entre otras cosas) como moléculas mensajeras en lo n. Los inhibidores COX-2 incluyen celecoxib, etoricoxib, lumiracox rofecoxib, y valdecoxib. ra puesta en práctica incluye los compuestos de la Fórmula I: I ros, diastereómeros, tautómeros o las sales farmacéuticamente acepta es H, C(0)ORa, fenilo, C1-C9 heteroarilo o C1-C9 heteroarilo, donde están opcionalmente sustituidos por 1 hasta 6 R6; es fenilo, C1-C9 heteroarilo o C1 -C9 heterociclilo, donde el fenilo, n ilo están opcionalmente sustituidos por 1 hasta 5 R ; R4 y R5 son independientemente H, CH3, CH2CH3, OCH3, CF3, F o Cl; ente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente selec cRd, oxo y halo, y dicho arilo, heterociclilo, heteroarilo y cicl ente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente selec il)ORa, oxo, halo, CF3, NRcRd, d-C4alquüo, (C0-C6alquil)Ci-C5h 4alquilo); , es independientemente H, Ci-Cealquilo, C2-C6alquenilo, il)ORa, (C0-C6alquil)NRaRb, (C0-C6alquil) (C6-C9arilo), halo, \ S02(Ci-C6alquilo), S02NRaRb, CN, CF3, CH2CF3, nitro, S(0)( b, NRaS(0)i.2Rb, C(0)Ra, C(0)ORa, (Co-C6alquii)Ci-C5heteroarilo, (C0-ilo o (Co-C6alquil)C3-C6cicloalquilo, donde dicho alquilo, alquenilo y ente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente selec R , OR , y halo, y dicho arilo, heteroarilo. heterociclilo y cicl ente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente selec CF3, NRcRd, y C C4alquilo; y Rb son independientemente H, ORc, C(0)0(Ci ^alquilo), Cj-C6alq a puesta en práctica incluye los compuestos de la Fórmula I: ros, diastereómeros, tautómeros o las sales farmacéuticamente acepta i es H, C(0)ORa, fenilo o donde dicho fenilo y het ente sustituidos por 1 hasta 6 R6; es fenilo, Ci-Cyheteroarilo o Ci-C9heterociclilo, donde el fenilo, lo están opcionalmente sustituidos por 1 hasta 6 R7; R4 y R5 son independientemente H, CH3, CH2CH3, CF3, F o Cl; es independientemente H, Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, stituyentes independientemente seleccionados entre ORa, oxo, halo, CF es independientemente H, Q-Cealquilo, C2-C6alquenilo, il)ORa, (C0-C6alquil)NRaRb, (C0-C6alquil)(C6-C9arilo), halo, C(0)NRaR alquilo), SO2NR R , CN, nitro, donde dicho alquilo, alquenilo y a ente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente selec o, y dicho y dicho arilo está opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 entemente seleccionados entre ORa, halo, CF3, NRcRd y Ci-C4alquilo; y Rb son independientemente H, ORc, C(0)0(Ci-C6alquilo), Ci-C6alq alquilo, donde dicho alquilo, arilo y cicloalquilo están opcionalmente su stituyentes independientemente seleccionados entre C ío lquilo, (Q NRcRd y C4-C5heterociclilo; o y Rbjimto con el átomo, al cual ellos están fijados, forman un Cj-Csheter son independientemente H, Ci-C3alquilo, C3-C6cicloalquilo o fenil icloalquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos por 1 hasta 5 una puesta en práctica, R1 es fenilo opcionalmente sustituido por 1 R6. una puesta en práctica, R1 es Ci-Colieteroarilo opcionalmente sustituido una puesta en práctica, Ci-C9heteroarilo es piridinilo, imidazolilo, imi o, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazo isotiazolilo, pirrolilo, quinolínilo, isoquinolinilo, indolilo, be ilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazini , purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, be nilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, n ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 R6 una puesta en práctica, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido por 1 ha una puesta en práctica, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido por 2 R6 una puesta en práctica, R1 es piridinilo opcionalmente sustituido por 1 R6 una puesta en práctica, R1 es H. una puesta en práctica, R1 es C(0)ORa, donde Ra es independíente Ci-C5heterociclilo), C(O)NRa(C0-C5alquil)(CrC5heterociclilo)} C3-C6cicloalquilo) , C(O)NRa(C0-C5alquil)(C i -C5heteroarilo), C R , C(0)NR (Ci-CsalquilXCearilo), donde dicho alquilo está opcionalm ta 5 sustituyentes independientemente seleccionado entre OR , NR R , , heterociclilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituido tes independientemente seleccionado entre ORa, oxo, halo, CF3, NRcRd, ilJCi-Csheterociclilo y C(0)(Ci-C4alquilo). En un ejemplo, R1 es fenil pcionalmente sustituido por 1 R6, donde R6 es independientemente C(0) RaRb, C(O)(C0-C5alquil)(Ci-C5heterociclilo), C(O)NRa(C0-C5 clilo), C(0)NRa(Co-C5alquil)(C3-C6cicloalquilo), C(O)NRa(C0-C5 rilo), C(0)NRa(Ct-C5alquil)NRaRb, C(O)NRa(C0-C5alquil)(C6arilo), stá opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 sustituyentes indep dos entre ORa, NR°Rd, oxo y halo, y dicho arilo, heterociclilo, lo están opcionalmente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes indep dos entre ORa, oxo, halo, CF3, NRcRd, Ci-C4alquilo, (C0-C6alquil)Ci-C5 uil)ORa, oxo, halo, CF3, (C0-C5alquil)NRcRd, Ci-C4alquilo y C(0)Rc. E ccionados entre lo siguiente: ??? la línea ondulada representa el punto de fijación a la Fórmula I. una puesta en práctica, R1 es fenilo o piridinilo, opcionalmente sustit 6 es independientemente C(O)(C0-C5alquil)NRaRb, C(O)NRa(C0- ilo), C(0)NRa(Co-C5alquil)(C3-C6cicloalquilo), C(0)NRa(Co- ), C(0)NRa(Ci-C5alquil)NRaRb, C(0)NRa(Co-C5alquil)(C6arilo), dond ilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos po tes independientemente seleccionados entre ORa, oxo, halo, CF3, NRcRd, uil)Ci-C5heterociclilo y C(0)(Ci-C4alquilo). En un ejemplo, R1 es selec te: ?? la línea ondulada representa el punto de fijación a la Fórmula I. una puesta en práctica, R1 es Ci-Csheteroarilo, opcionalmente sustituido ejemplo, R1 es pirazolilo o tiazolilo, opcionalmente sustituido por 1 ó 2 lquilo o (Co-Cealqui Ct-Csheterociclilo, donde dicho alquilo está por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre ORa, dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 ?? una puesta en práctica, R6 es independientemente H, C\-Ce alquilo, C2 inilo, (C0-C6 alquil)ORa, (C0-C6 alquil)NRaRb, halo, CN, CF3, S(0)i_2N Rb, NRaS(0)i.2NRb, (C0-C6 alquil)Ci-C5 heteroarilo, (C0-C6alquil)Ci-C il)C3-C6cicloalquilo, (Co-C6alquil)C6-C9 arilo, (C0-C6alquil)C(O)ORa aRb, C(O)(C0-C5alquil)(CrC5heterociclilo), C(O)NRa(C0-C5alquil)(C C5 Co-C5alquil)(C3-C6cicloalquilo), C(0)NRa(Co-C5alquil)(C C C5alquil)NRaRb o C(0)NRa(Ci-C5alquil)(C6arilo), donde dicho alquil están opcionalmente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes indep dos entre ORa, NRcRd, oxo y halo, y dicho arilo, heterociclilo, lo están opcionalmente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes indep dos entre ORa, oxo, halo, CF3, NRcRd, Ci-C4alquilo, (C0-C6alquil)Ci-C5h 4alquilo). una puesta en práctica, R6 es independientemente Ci-C alquilo, (Q il)NR R , halo, CN, Ci-Csheteroarilo, C4-C5heterociclilo, C3-C6cicloal C(O)(C0-C5alquil)NRaRb, C(O)(C0-C5alquil)(C,-C5heterociclilo), C una puesta en práctica, R es C-rC heterociclilo opcionalmente sustituid tes independientemente seleccionados entre OH, oxo, halo, CF3, NR R , 4alquilo). una puesta en práctica, heterociclilo es pirrolidinilo, tetr tiofenilo, 1,1-dioxotetrahidrotiofenilo, piperdinilo, piperizinilo, tetr rfolinilo, piridizinilo o hexahidropirimidinilo. una puesta en práctica, heterociclilo es piperdinilo, piperizinilo o morfoli una puesta en práctica, R6 es (Co-C6alquil)ORa o (Co-C6alquil)NRaRb. una puesta en práctica, R6 es (Co-C3alquil)ORa o (Co-C3alquil)NRaRb. una puesta en práctica, R6 es halo. una puesta en práctica, R6 es F o Cl. una puesta en práctica, R6 es S(0)i_2NRaRb. En un ejemplo, R6 es 8(0 una puesta en práctica, R6 es NRaC(0)Rb. En un ejemplo, R6 es NHCO una puesta en práctica, R6 es C(0)NRa(Co-C5alquil)(Ci-C5heterocicl tes independientemente seleccionados entre ORa, NRcRd, oxo y halo, ilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos po tes independientemente seleccionados entre OR , oxo, halo, CF3, NRcRd -C4alquilo). una puesta en práctica, R6 es independientemente Ci-C6alquilo, (Co-C uil)C 1 -Csheterociclilo, (Co-C6alquil)C3-C6cicloalquilo, o C(0)(Co-ilo), donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 entemente seleccionados entre ORa, NRcRd, oxo y halo, y dicho lo están opcionalmente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes indep dos entre ORa, oxo, halo, CF3, NR°Rd, CrC4alquilo, (C0-C6alquil)Ci-C5 4alquilo). En un ejemplo, R6 es seleccionados entre lo siguiente: una puesta en práctica, R6 es (Co-C6alquil)Ci-C5heteroarilo, por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados ent CR y Cj-C4alquilo. En un ejemplo, R es piridinilo, opcionalme ta 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre ORa, halo, ío. una puesta en práctica, R6 es seleccionados entre lo siguiente: ínea ondulada representa el punto de fijación en la Fórmula I.
*? A C una puesta en práctica, R , R y R son independientemente H, CH3, CF3 ? A C una puesta en práctica, R , R y R son independientemente H o F. una uesta n r i a R R R son H. una puesta en práctica, R es fenilo o piridinilo, opcionalmente sustit es independientemente Ci-Qalquilo, OCF3, OCH3, NH2, N02, C b, NRaC(0)Rb, S02(Ci-C3alquilo), S02NRaRb, CN, CF3, OCF3, C(0) uilJCi-Csheterociclilo, C(0)(Co-C6alquil)Ci-C5heterociclilo o C C heterociclilo, donde dicho heterociclilo está opcionalmente s ilo. En un ejemplo, R es seleccionados entre: ?? una puesta en práctica, R2 es pirazolilo, opcionalmente sustituido por 1 independientemente C i -Cealquilo, (Co-C6alquil)ORa, (CO-C il)(C -C9arilo), halo, (Co-C6alquilJCi-Csheteroarilo, (Co-C6alquil)Ci-C5 il)C3-C6CÍcloalquilo, donde dicho alquilo, está opcionalmente sustituido tes independientemente seleccionados entre oxo, NRaRb, ORa, y halo, , heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos po tes independientemente seleccionados entre ORa, halo, CF3, NRcRd y Cj-o, R2 es seleccionados entre tes independientemente seleccionados entre oxo y halo, y dic ente sustituido por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente selec , CF3, NRcRd y C C4alquilo. una puesta en práctica, R7 es independientemente Ci-C4alquilo, (Co-Cea RaRb, halo, NRaC(0)Rb, S02(Ci-C6alquilo), S02NRaRb, CN o nitro, una puesta en práctica, R7 es independientemente C3-C6cicloalquilo. una puesta en práctica, R es independientemente NH2, OCH3, , N02, OCF3, S(0)2N(CH3)2, S(0)2NH(CH(CH3)2), S(0)2NH(C(CH3)3) )CH3 ó S(0)2CH3. una puesta en práctica, R7 es independientemente NH2, OCH3, , N02, OCF3, S(0)2N(CH3)2, S(0)2NH(CH(CH3)2), S(0)2NH(C(CH3)3) (0)CH3, S(0)2CH3, C02H, S(0)CH3, ciclopentilo, 1-hidroxietilo, 1 una puesta en práctica, R2 es C1-C9 heteroarilo opcionalmente sustituid una puesta en práctica, R2 es piridinilo o pirazolilo opcionalmente s una puesta en práctica, R es piridinilo o pirazolilo opcionalmente s * una puesta en práctica, R es piridinilo o pirazolilo opcionalmente sustitu una puesta en práctica, R7 es independientemente C¾, Cfbífenilo), C una puesta en práctica, R2 es C3-C5 heterociclilo opcionalmente sustitui una puesta en práctica, R es piperidinilo, morfolinilo o piperizinilo por 1 hasta 5 R7. una puesta en práctica, R es piperidinilo, morfolinilo o piperizinilo por 1 hasta 3 R7. una puesta en práctica, R es piperidinilo, morfolinilo o piperizinilo una puesta en práctica, heterociclilo es piperidinilo, morfolinilo o piperiz una puesta en práctica, R1 es piridilo, opcionalmente sustituido por 1 h opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 R . una puesta en práctica, R1 es piridilo, opcionalmente sustituido por 1 h iclilo, opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 R7. una puesta en práctica, heterociclilo es piperidinilo, morfolinilo o piperi una puesta en práctica, R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por 1 hast pcionalmente sustituido por 1 hasta 4 R7. una puesta en práctica, R1 es piridilo, opcionalmente sustituido por 1 h n , opcionalmente sustituido por 1 hasta 4 R . una puesta en práctica, Rl es fenilo o piridinilo, opcionalmente sustituid R6 es independientemente Ci-C3alquilo, halo, CF3 ó C(0)ORa; y opcionalmente sustituido por 2 R7, donde R7 es independientemente H3, NH2, CH2NH2, F, Cl, C(0)NRaRb, NRaC(0)Rb, S02(Ci-C3alquilo), S 50 51 52 53 54 55 ?? ?? ?? 60 61 62 h C a otra puesta en práctica incluye un compuesto de la Fórmula I que tie menos 15 veces, alternativamente 10 veces, ó 5 veces o más selectivo e tividad de quinasa de Janus sobre la inhibición de cada una de las otras Janus. s compuestos de la Fórmula I pueden contener centros asimétricos existe en diferentes formas estereoisómeras. Está previsto que tod meras de los compuestos de la Fórmula I, incluyendo pero n eros, enantiómeros, y atropisómeros así como las mezclas entre sí acémicas, forman parte de la presente invención. En adición, la pres dos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, sí un co incorpora un enlace doble o un anillo fundido, ambos las formas cis- y t as, están abarcadas dentro del alcance de la invención. Ambos, es individuales y las mezclas de los isómeros posicionales, por ejemplo, on de N de los anillos pirimidinilo y pirrozolilo, o las formas E y Z de l ula I (por ejemplo, las mitades de oxima), también están dentro del s compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvat solvatada con solventes farmacéuticamente aceptables tal como agua, y está previsto que la invención, como definido por las reivindicaci formas solvatadas y no solvatadas. una puesta en práctica, los compuestos de la Fórmula I pueden existir tómeras, y todas tales formas están abarcadas dentro del alcance de la in or las reivindicaciones. El término "tautómero" o "forma tautómera" s estructurales de diferentes energías, lo cual es interconvertible a través ergía. Por ejemplo, los tautómeros protónicos (también conocidos co cos) incluyen las interconversiones a través de la migración de un protón iones queto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia rsiones por reorganización de alguno de los electrones de enlace, presente invención también abarca los compuestos marcados isotópi , los cuales son idénticos con aquellos enumerados aquí, pero por el he os son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un n pio, C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilida con isótopos más pesados tal como deuterio (por ejemplo, H) puede erapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica más grande semidesintegración in vivo incrementado o requerimientos de dosifica e ser preferido en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de posit 1 1 1 fi C, y F son útiles para los estudios de tomografía por emisión de po inar la cantidad ocupada de receptor de substrato. Los compues ente de la Fórmula I pueden, generalmente, ser preparados mediante entos análogos a aquellos revelados en los Esquemas y/o en los Ejemp ediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente por un rea camente.
DE LOS COMPUESTOS DE TRIAZOLOPIRIDINA INHIB JAK S compuestos de la Fórmula I puede ser sintetizados mediante rutas sint iertas puestas en práctica, los procesos bien conocidos en las artes quími lico Chemistry, (Química heterocíclica exhaustiva) Editors Katriz Press, 1984. Los métodos para la síntesis de triazolopiridina también e /38572 y WO 2006/0381 16.
S compuestos de la Fórmula I puede ser preparados individualmente o co estos comprendiendo al menos 2, por ejemplo, 5 a 1.000 compuesto s de la Fórmula I. Las bibliotecas de los compuestos de la Fórmula s por un acercamiento de separación y mezcla combinatoria o por si sando su fase de solución o química de fase sólida, mediante los p por aquellas personas experimentadas en el arte. Así, de acuerdo con u ención, se ha provisto una biblioteca de compuesto comprendiend s de la Fórmula I, enantiómeros, diasteriómeros, tautómeros icamente aceptables de ellos. ra propósitos ilustrativos, los esquemas de reacción 1 a 6 representados s rutas para la sintetización de los compuestos de la presente invención nte a la vista de esta revelación usando la química convencional bien ersonas experimentadas en el arte. la preparación de los compuestos de la presente invención, la pr dad remota (por ejemplo, amina primaria o secundaria) de los intermedi La necesidad para tal protección variará dependiendo de la nat dad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los s adecuados (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarb arbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La neces es fácilmente determinada por una persona experimentada en el n general de los grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protec ynthesis, (Grupos protectores en síntesis orgánica) John Wiley & So s compuestos de la invención pueden ser preparados a partir de los mate Catalizador Pd HATU ar los compuestos de la Fórmula 6, después de la remoción del grupo catalizada de paladio de haluros de arilo o de heteroarilo con triazolo compuestos de la Fórmula la. La animación catalizada de paladio de stituido por metoxicarbonilo, o los haluros 7 de heteroarilo s bonilo con triazolopiridinamina 6, provee los compuestos de la sis de los correspondientes ésteres Ib de metilo brinda los ácidos ca pueden ser sometidos a métodos de formación de amida estándares rá apreciado que donde existen grupos funcionales apropiados, los c uías o cualquiera de los intermediarios usados en su preparación puede nte por uno o más métodos sintéticos estándares empleando la , oxidación, reducción o reacciones de separación. Las aproximaciones s incluyen la alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, ión, nitración, formilación y procedimientos de acoplamiento, un otro ejemplo, los grupos amina primaria o amina secundari tal como trietilamina, en un solvente adecuado tal como os amina primario o secundario pueden ser convertidos en ÍR'R" o -NRCONR'R") mediante la puesta en reacción con un isocianat ia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un solvente adec tano. a amina (-N¾) puede ser obtenida mediante la reducción de un grupo ni ediante la hidrogenación catalítica, usando, por ejemplo, hidrógeno en ador metálico, por ejemplo, paladio en un soporte tal como carbono en u cetato o un alcohol, por ejemplo, metanol. Alternativamente, la transfo a a cabo mediante reducción química usando, por ejemplo, un metal, ierro, en la presencia de un ácido tal como el ácido clorhídrico, un otro ejemplo, los grupos amina (-CH2NH2) pueden ser obtenido de nitrilos (-CN), por ejemplo, mediante la hidrogenación catalític idrógeno en la presencia de un catalizador metálico, por ejemplo, paladi carbono, o níquel de Raney, en un solvente tal como un éter, por ej orohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un solvente ro halogenado, por ejemplo, diclorometano, o un alcohol tal como en la presencia de un ácido tal como ácido acético aproximadamente a un otro ejemplo, los grupos aldehido pueden ser convertidos en gr R') mediante el uso de una reacción de Wittig o de Wadsworth-Emm o fosfonato apropiado bajo las condiciones estándares conocidas por aqu tadas en el arte.
S grupos aldehido pueden ser obtenidos mediante la reducción de los g ^Et) o nitritos (-CN) usando hidruro de diisobutilaluminio en un solvent eno. Alternativamente, los grupos aldehido pueden ser obtenidos mediant pos alcohol usando cualquier agente de oxidación adecuado conocid xperimentadas en el arte.
S grupos éster (-CO2R') pueden ser convertidos en un correspondiente diante la hidrólisis catalizada de ácido o base, dependiendo de la natural un otro ejemplo, los ácidos carboxílicos pueden ser homologados media plo,-C02H a -CH2CO2H) mediante la conversión al correspondiente el uido por la síntesis de Arndt-Eistert. un otro ejemplo, los grupos -OH pueden ser generados del corresp plo, -CC^R'), o aldehido (-CHO) mediante la reducción usando, po de hidruro metálico, tal como hidruro alumínico de litio en ét furano, o borohidruro de sodio en un solvente tal como metanol. Altern ede ser preparado mediante la reducción del correspondiente ácido (-C ío, hidruro alumínico de litio en un solvente tal como tetrahidrofurano, un solvente tal como tetrahidrofurano. s grupos alcohol pueden ser convertidos en grupos salientes, tal co o los grupos sulfoniloxi, tal como un alquilsulfoniloxi, por ej etilsulfoniloxi o arilsulfoniloxi, por ejemplo, grupo es conocidas por aquellas personas experimentadas en el arte. Por ejem puesto en reacción con cloruro de tioilo en un hidrocarburo halogenado s sustituyentes de halógeno aromáticos en los compuestos pueden ser s io de metal y halógeno mediante el tratamiento con una base, por ejempl omo litio de n-butilo o litio de í-butilo, opcionalmente a una temper lrededor de -78 °C, en un solvente tal como tetrahidrofurano, y después filo para introducir el sustituyente deseado. Por eso, por ejemplo, un introducido mediante el uso de ?^?^-dimetilformamida como el e tes de halógeno aromáticos pueden alternativamente ser sometidos s de metal (por ejemplo, paladio o cobre), para introducir, por tes ácido, éster, ciano, amida, arilo, heteroarilo, alquenilo, alquinilo, tioa dimientos adecuados los cuales pueden ser empleados incluso aquellos uki, Stille, Buchwald o Hartwig. s sustituyentes halógenos aromáticos también pueden experimentar el d siguiendo por la puesta en reacción con un nucléofilo apropiado tal com . Ventajosamente, tal una reacción puede ser llevada a cabo a temperatur de irradiación de microondas. métodos incluyendo, por ejemplo, fase revertida y fase normal; exclusi Ío de iones; métodos y aparatos de cromatografía líquida de alta, media e escala pequeña; de lecho móvil simulado (SMB) y cromatografía prep gruesa, así como las técnicas de cromatografía instantánea y de capa delg ra clase de métodos de separación involucra el tratamiento de una leccionado para unir con o dejar de otra forma separable un producto dés reacción, reacción por producto, o los similares. Tales reactivos s o adsorbentes tal como el carbón activado, cribas moleculares, io de iones, o los similares. Alternativamente, los reactivos pueden ser ác erial básico, bases en el caso de un material ácido, los reactivos de enlac s, proteínas de enlace, queladores selectivos, tal como éteres corona de ión líquido/líquido (LIX), o los similares. selección de los métodos apropiados de separación depende de la nat a. Los enantiómeros pueden ser separados mediante la conversión ra en una mezcla diastereómera mediante la puesta en reacción con te activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcoh ido de Mosher), la separación de los diastereoisómeros y la conversión ión) de los diastereoisómeros individuales a los correspondientes enanti algunos de los compuestos de la presente invención puede ser atrop biarilos sustituidos) y están considerados como parte de esta i ros también puede ser separados mediante el uso de una columna de HP estereoisómero individual, por ejemplo, un enantiómero, sustancialme mero puede ser obtenido mediante la resolución de la mezcla racém l como la formación de diastereómeros usando agentes de resolució liel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, (Esté s orgánicos) John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmul gr., 113(3):283-302 (1975)). Las mezclas racémicas de los compuestos pueden ser separadas y aisladas mediante cualquier método adecuado, in s sales diastereómeras pueden ser formadas mediante la puesta en rea natiómeramente puras tal como brucina, quinina, efedrina, estricni ina (anfetamina), y los similares con los compuestos asimétri dad ácida, tal como el ácido carboxílico y el ácido sulfónico. Las sales r inducidas a separar mediante cristalización fraccionaria o cromatografí ión de los isómeros ópticos de los compuestos amino, la adición o quiral o sulfónico, tal como el ácido camforsulfónico, el ácido tart ) o el ácido láctico, pueden resultar en la formación de las sales diastereó ternativamente, el substrato a ser resuelto es puesto en reacción con un e esto quiral para formar un par diastereómero (Eliel, E. y Wilen, S., Ster ompounds, (Estereoquímica de compuestos orgánicos) John Wiley & S 4, p. 322). Los compuestos diastereómeros pueden ser formados median e los compuestos asimétricos con reactivos derivados quirales ena como los derivados de mentilo, seguido por la separación de los diaste para producir el enantiómero puro o enriquecido. Un método de deter de dos enantiómeros puede ser separada mediante cromatografía us a quiral (Chiral Liquid Chromatography {Cromatografía de líquido q d;, Chapman y Hall, New York, (1989); Okamoto, J. of Chromatogr. os enantiómeros enriquecidos o purificados pueden ser distinguidos po ra distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétrico ptica y el dicroísmo circular. s isómeros posicionales, por ejemplo, las formas E y Z, de los com , y los intermediarios para su síntesis, pueden ser observados mediante l ación tal como NMR y HPLC analítica. Para ciertos compuestos, dond ra la interconversión es suficientemente alta, los isómeros E y Z pueden ío, mediante HPLC preparativa.
CION BIOLOGICA s estudios previos han mostrado que los dominios de quinasa aislados de JAK1 , JAK2, JAK3 ó TYK2 humano, forma substratos en los ensa número P52333, y residuos de aminoácido de TYK2, N873-C1187 de ? de secuencia de acceso a GenBank, número P29597). La actividad d a JAK1, JAK2, JAK3 ó TY 2 pueden ser medidos por un número de m os, incluyendo la cuantificación de la fosforilación de los substratos pépt eína humana JAK3 (Saltzman et aL, Biochem. Biophys. Res. Commun a actividad de los dominios de quinasa JAK1, JAK2, JAK3 ó TYK2 fue iante el monitoreo de la fosforilación de los péptidos derivados de JA Caliper LabChip (véase Ejemplos). s compuestos de la presente invención son ensayados respecto a su a actividad de quinasa de Janus y la activación (ensayos primarios) y ológicos sobre las células en crecimiento (ensayos secundarios) como uestos que tienen un IC50 de menos que 10 µ? (preferiblemente menos ente menos que 1 µ?, mayormente preferible menos que 0.5 µ?) en Janus apropiada y el ensayo de activación (véase los Ejemplos A y B) e 20 µ? (preferiblemente menos que 10 µ?, más preferiblemente me administración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un a I. ra puesta en práctica incluye un método de tratamiento o de dism de una enfermedad o condición sensible para la inhibición de la actividad n paciente. El método incluye el paso de administración a un paciente d ámente efectiva de un compuesto de la Fórmula I. una puesta en práctica, la enfermedad o condición es cáncer, ata alia, enfermedad cardiovascular, esclerosis múltiple, enfermedad d uística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosi trastornos alérgicos, inflamación, trastornos neurológicos, enfermedade mona, condiciones asociadas con trasplante de órgano, trastornos inmu óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosa con muerte celular, agregado de plaquetas inducido por trombina, condiciones inmunes patológicas involucrando la activación de célula T, rvioso central (CNS) o un trastorno mieloproliferativo. escamosa del pulmón, colon, páncreas, tiroides, papilar, vejiga, hig n, óseo, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células capilares, ca ral), labios, lengua, boca, glándula salival, faringe, intestino delgado, col stata, vulva, tiroides, intestino grueso, endometno, útero, cerebro, sis ncer del peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer a la cabeza, cáncer al cu leucemia. una puesta en práctica, la enfermedad cardiovascular es restenosis, sis, infarto al miocardio o defecto congénito del corazón. una puesta en práctica, la enfermedad neurodegenerativa es la e , la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, e n e isquemia cerebral, y enfermedad neurodegenerativa causada por lesi idad de glutamato o hipoxia. una puesta en práctica, las enfermedades inflamatorias son artriti dermatitis de contacto o reacciones de hipersensibilidad retardadas, una puesta en práctica, la enfermedad inflamatoria es la enferme n Immunotoxicology, Vol. 1. {Métodos en inmunotoxicología) Wiley-Li de ser considerada para aclarar la naturaleza o los mecanismos de la in . Los sistemas de ensayo in vivo pueden ser complementados por ensay ex vivo bien establecidos para la evaluación de la competencia inmun ueden comprender la proliferación de célula B o T en respuesta a mitógen s, medición de la señalización a través de una o más vías de quinasa d o T o líneas de células B o T inmortalizadas, medición de los marcadore en respuesta a la señalización de célula B o T, actividad de célula asesina de célula madre, desgranulación de célula madre, fagocitosis macrófa estallido oxidante neutrófilo y/o quimiotaxis. En cada uno de estos ens a determinación de la producción de citoquina por células efectoras pa linfocitos, NK, monocitos/macrófagos, neutrófilos). Los ensayos in v r aplicados en ambos ensayos preclínicos y clínicos usando tejidos linfoi (House RV. "Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxi 9: 17-27; Hubbard A . "Effects of xenobiotics on macrophage function las células T y los anticuerpos (células B). Los macrófagos se cree qu mportante en la mediación del daño tisular durante el desarrollo de la en a por inmunización de animales con colágeno emulsificado en el Adyuv (CFA). Es el más comúnmente inducido en la cepa de ratón D d también puede ser inducida en las ratas de Lewis. iste buena evidencia que las células B desempeñan un papel clave en la dad autoinmune y/o inflamatoria. Los terapéuticos basados en pro teína tal como ituxan son efectivas contra las enfermedades inflamatorias erpos, tal como la artritis reumatoide (Rastetter et al. (2004) Annu Rev el marcador de activación temprana en los leucocitos incluyendo células B, células asesinas naturales, neutrófilos y eosinófilos. El ens humano de CD69 (Ejemplo 69) determina la capacidad de los compuest ión de CD69 por linfocitos B en sangre completa humana activada por superficie con IgM antihumana F(ab')2 de cabra.
Respuesta Anticuerpo Dependiente de célula T (TDAR) es un ensayo te de las funciones de los siguientes compartimentos celulares; (1) célul , tal como los macrófagos o células dendríticas; (2) células T auxiliares, ticos en la génesis de la respuesta, así como en la conmutación de i las cuales son las últimas células efectoras y son responsables para la s. Los cambios inducidos químicamente en cualquiera uno de los c sar cambios significativos en toda la TDAR (M.P. Holsapple In: G.R. .E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volunt en inmunotoxicología) Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), te, este ensayo es realizado ya sea como una ELISA para la medición de J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci. 61 :164-175) o como una placa l ensayo de célula (L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181: s células de plasma que secretan anticuerpos específicos de antígenos. El s ya sea las células completas (por ejemplo, eritrocitos de oveja) o lo luble (T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci. 42:129-135). compuesto de la Fórmula I puede ser administrado por cualquiera u psula, tableta, etc., con un portador o excipiente farmacéuticamente ace sto de la Fórmula I es administrado de forma parenteral, este puede ser lo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una dosificación especí , como se detalla más adelante. a dosis para tratar pacientes humanos puede estar en el rango desde apr sta aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la Fórmula I. U oximadamente de 100 mg hasta aproximadamente 300 mg de un cor . Una dosis puede ser administrada una vez al día (QD), dos veces po entemente, dependiendo de las propiedades farmacoquinéticas y farm o absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto os factores de toxicidad pueden influir sobre la dosificación y e ción. Cuando es administrado oralmente, la pildora, cápsula o tabl iariamente o menos frecuentemente por un período de tiempo especifica repetido para un número de ciclos de terapia. a otra puesta en práctica del aspecto de la invención de esta invenc ra puesta en práctica incluye una composición farmacéutica que incluye uía I y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, una puesta en práctica, la composición farmacéutica también inclu o adicional seleccionado entre un agente antiproliferativo, un agente an inmunomodulador, un factor neurotrópico, un agente para tratar l ular, un agente para tratar la enfermedad hepática, un agente antiviral, trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes o un agente de inmunodefi ciencia. una puesta en práctica, un compuesto de la Fórmula I está presente en u ica en una cantidad para detectablemente inhibir una o más de las Janus, seleccionadas entre JAKl, JAK2, JAK3 y TYK2, y un portado armacéuticamente aceptable. una puesta en práctica, un compuesto de la Fórmula I está presente en u ica en una cantidad para detectablemente inhibir la actividad de quina dyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. de quinasa de Janus sobre la inhibición de la actividad de cada una de l de Janus. una puesta en práctica, un compuesto de la Fórmula I está presente en u ica en una cantidad para detectablemente inhibir una actividad de quinas 15 veces, alternativamente 10 veces, ó 5 veces o más selectiva en la inh de quinasa de Janus sobre la inhibición de la actividad de cada uno de I K3 y/o Tyk-2. a formulación típica es preparada mediante la mezcla de un compuesto y un portador, diluyente o excipiente. Los portadores, diluyentes son bien conocidos por aquellas personas experimentadas en el arte tal como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchab o hidrófobos, gelatina, aceites, solventes agua y los similares. El portado particular usado dependerá de los medios y el propósito para lo cual el te invención está siendo aplicado. Los solventes son generalmente solventes reconocidos por personas experimentadas en el arte como seg ón elegante del fármaco (por ejemplo, un compuesto de la presente i ón farmacéutica de él) o ayuda en la producción del producto far edicamento). s formulaciones pueden ser preparadas usando la disolución conve entos de mezcla. Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (p de la presente invención o forma estabilizada del compuesto, tal com rivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido) es disuelto en la presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. enté invención está formulado típicamente en formas de dosificación far na dosificación fácilmente controlable del fármaco y de permitir el on el régimen prescrito. composición farmacéutica (o formulación) para la aplicación puede se dad de formas dependiendo del método usado para la administración ente, un artículo para la distribución incluye un contenedor teniendo dep ación farmacéutica en una forma apropiada. Los contenedores adecú eseado es opcionalmente mezclada con diluyentes, portadores, tes farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Scie icas de Remington)(\9S0) 16th edition, Osol, A. Ed.), en la forma de u , polvo molido o una solución acuosa. La formulación puede ser conduci a la temperatura ambiente con el pH apropiado y con el grado de purez ores fisiológicamente aceptables, por ejemplo, portadores que no son en las dosificaciones y concentraciones empleadas. El pH de la formul ente en el uso particular y la concentración del compuesto, y puede estar amente 3 hasta aproximadamente 8. La formulación en un tampón de ac sta en práctica adecuada. compuesto inhibitorio para usar aquí es preferiblemente estéril. ente será almacenado como una composición sólida, aunque las s o soluciones acuosas son aceptables. s composiciones farmacéuticas de la invención serán formuladas, ecesaria para prevenir, mejorar o tratar el trastorno. Tal cantidad es prefe la cantidad que es tóxica al huésped. rno una proposición general, la cantidad farmacéuticamente efecti administrado de forma parenteral, por dosis estará en el rango de apr mg/kg, es decir, aproximadamente desde 0.1 hasta 20 mg kg del peso or día, con el rango inicial típico del compuesto usado que es de .
S diluyentes, portadores, excipientes y estabilizadores aceptables son n en las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tamp trato, y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbic tes (tal como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexam onio, cloruro de bencetonio; fenol, butilo o alcohol bencílico; alquilpara en o propilparaben; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; os de bajo peso molecular (menos que aproximadamente 10 residuos); úmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas; polímeros hidrófi ulas de poli-(metilmetacilato), respectivamente, en sistemas de entre or ejemplo, liposomas, microesferes de albúmina, microemulsiones, na las) o en macroemulsiones. Tales técnicas están reveladas en utical Sciences (Ciencias farmacéuticas de Remingtoti) 16th edition, eden ser preparadas las preparaciones de liberación sostenida. Los ejem ciones de liberación sostenida incluyen las matrices semipermeables de s sólidos conteniendo un compuesto de la Fórmula I, cuyas matrices est os de forma, por ejemplo, películas o microcápsulas. Los ejemplos d sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxieti üalcohol)), poliláctidos (U.S. Patent No. 3,773,919), copolímeros de ácid il-L-glutamato, etilen-vinilacetato no degradable, copolímeros de ácid egradable tal como el LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables o de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y ácido írico l cual constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las fon llevando de forma uniforme e íntima a una asociación de ingrediente líquidos o los portadores sólidos finamente divididos o ambos, y e darle forma al producto. ' s formulaciones de un compuesto de la Fórmula I adecuadas para la admi r preparadas como unidades discretas tal como pildoras, cápsulas, obl onteniendo una cantidad predeterminada del compuesto de la Fórmula I. s tabletas comprimidas pueden ser preparadas mediante la compresión e el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polv ente mezclada con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inert e o activo de superficie. Las tabletas moldeadas pueden ser hechas medi áquina adecuada una mezcla del ingrediente activo pulverizado, hum líquido inerte. Las tabletas pueden opcionalmente ser recubiertas o ente son formuladas así como para proveer una liberación controla e activo de ellos. icamente aceptables no tóxicos, los cuales son adecuados para la pro n aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes ine de calcio o el carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato e granulación y desintegración, tal como el almidón de maíz, o el á s aglutinantes, tal como el almidón, la gelatina o la acacia; y agentes l stearato de magnesio, el ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden ser er cubiertas mediante técnicas conocidas incluyendo la microencap a. desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y así prov durante un período prolongado. Por ejemplo, un material de retardo de tie stearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo solo o con una ce . ra las infecciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, bo nes son aplicadas preferiblemente como un ungüento o crema local, e activo o los ingredientes activos en una cantidad de, por ejemplo, 0.07 úmedo. Cuando es formulado como un ungüento, los ingredientes acti de tales aumentadores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido os. fase aceitosa de las emulsiones de esta invención pueden ser constitui es conocidos en una manera conocida. Mientras la fase puede compren ficante (de otra forma conocido como un emulgente), es deseablemente q a de al menos un emulsificante con una grasa o un aceite o con ambos, feriblemente, un emulsificante hidrófilo es incluido junto con un emulsi ua como un estabilizador. También es preferido de incluir ambos un acei emulsificantes con o sin estabilizadores forman la así llamada cera emu con el aceite y la grasa hacen el así llamado base de ungüento emulsi fase dispersada aceitosa de las formulaciones de crema. Los emu ores de emulsión adecuados para usar en la formulación de la inve 60, Span® 80, alcohol de cetoestearilo, alcohol bencílico, alcohol rato de glicerilo y laurilsulfato de sodio. s suspensiones acuosas de la invención contienen los materiales activo ión de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga etilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con u e un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato eno). La suspensión acuosa también puede contener uno o más preserv -propilo, p-hidroxi-benzoato, uno o más agentes colorantes, uno o es y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina. a composición farmacéutica de un compuesto de la Fórmula I, puede est eparación inyectable estéril, tal como una suspensión oleaginosa acu sta suspensión puede ser formulada de acuerdo con el arte conocido US e dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión, los c os anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable solución en 1,3-butano-diol o preparada como un polvo liofilizado. Entr s aceptables que pueden ser empleados son el agua, la solución de Ringe tración oral a los seres humanos puede contener aproximadamente desde terial activo compuesto con una cantidad conveniente y apropiada de mat ede variar aproximadamente desde 5% hasta aproximadamente 95% de l so:peso). La composición farmacéutica puede ser preparada para pro v medibles para la administración. Por ejemplo, una solución acuosa p ntravenosa puede contener aproximadamente desde 3 hasta 500 µg d r mililitro de solución, con el fin que pueda ocurrir una infusión d a un caudal de aproximadamente 30 mL/hr. s formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen s acuosas y no acuosas estériles, las cuales pueden contener antioxidante tatos y solutos, los cuales otorgan a la formulación isotónica con la sang y las suspensiones acuosas y no acuosas las cuales pueden incluir l y agentes espesantes. s formulaciones adecuadas para la administración local en el ojo ta de ojo donde el ingrediente activo es disuelto o suspendido e s formulaciones para la administración rectal pueden ser presenta o con una base adecuada comprendiendo, por ejemplo, mantequilla d s formulaciones adecuadas para la administración intrapulmonar o n partícula, por ejemplo, en el rango de 0.1 hasta 500 micrones (incluyen n el rango entre 0.1 y 500 micrones en micrones incrementados tal co 35 micrones, etc.), las cuales son administradas por inhalación rápid nasal o mediante inhalado a través de la boca, así como para alea . Las formulaciones adecuadas incluyen las soluciones acuosas o e activo. Las formulaciones adecuadas para aerosol o la administración r preparada de acuerdo con los métodos convencionales y pueden ser tes terapéuticos tal como los compuestos previos usados en el tra de las infecciones de HIV como descrito más adelante, s formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden ser pre ampones, cremas, geles, pastas, espuma o formulaciones de nebulizació diaria o una subdosis diaria unitaria, como indicado anteriormente aquí, de ella, del ingrediente activo. invención provee, además, composiciones veterinarias comprendiendo e activo como definido anteriormente, junto con un portador veterina veterinarios son materiales útiles para el propósito de la adminis ón y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos, los cuales están eptables en el arte de la veterinaria y son compatibles con el ingredient ones veterinarias pueden ser administradas de forma parenteral, oralme otra ruta deseada.
DE COMBINACION compuesto de la Fórmula I puede ser combinado en una formulación d ica, o régimen de dosificación como terapia de combinación, co que tiene propiedades quimioterepéuticas o antihiperproliferativas, que nto de una enfermedad o trastorno sensible a la inhibición de una quinas quí, tal como un trastorno inmunológico (por ejemplo, psoriasis o inf estas en práctica, un compuesto de la Fórmula I es combinado en una f ?? farmacéutica, o régimen de dosificación como terapia de combin ompuesto terapéutico que es antiinflamatorio o que es útil para el trata ?, trastorno de respuesta inmune. El segundo agente terapéutico puede s te antiinflamatorio. En una puesta en práctica, una composición de e un compuesto de la Fórmula I, o un estereoisómero, isómero geométri etabolito o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de ella, e ente terapéutico tal como un NSAID. a otra puesta en práctica, por eso, incluye un método para el tra ón de la severidad de una enfermedad o condición sensible a la in de quinasa JAK2 en un paciente, comprendiendo la administración a dic ad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, y c administración de un segundo agente quimioterapéutico. terapia de combinación puede ser administrada como un régim a (sinergia) del agente recientemente identificado y otros agentes quimi os. terapia de combinación puede proveer "sinergia" y probar "sinergético" ogrado cuando los ingredientes activos usados juntos es más grande que e resultan de usar los compuestos separadamente. Un efecto sinergé cuando los ingredientes activos son; (1) co formulado y administrad ámente en una formulación de dosificación específica combinada; (2) n o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régim en terapia de alternación, un efecto sinergético puede ser obtenid s son administrados o entregados secuencialmente, por ejemplo, medi es en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternación, u e cada ingrediente activo es administrada de forma secuencial, e, mientras en la terapia de combinación, las dosificaciones efectivas es activos son administrados juntas. s productos de metabolito son identificados típicamente mediante la pre diomarcado (por ejemplo, ó ^H) de un compuesto de la invención, a mente en una dosis detectable (por ejemplo, más grande que aproxi un animal tal como una rata, ratón, cerdo de guinea, mono, a u do tiempo suficiente para que el metabolismo ocurra (típicamente aproxi hasta 30 horas) y aislando sus productos de conversión de la orina, biológicas. Estos productos son aislados fácilmente puesto que ellos e aislados mediante el uso de anticuerpos capaces de unir los epítopes so lismo). Las estructuras de metabolito están determinadas en forma co or análisis de MS, LC MS o NMR. En general, el análisis de los metab a forma como los estudio de metabolismo de fármacos convencionales ias personas experimentadas en el arte. Los productos de conversión, sie contrados de otra forma in vivo, son útiles en los ensayos de diag ón terapéutica de un compuesto de la Fórmula I. a puesta en práctica, el juego además incluye: una segunda composición farmacéutica, la cual incluye apéutico. una puesta en práctica, las instrucciones incluyen instrucciones para la a, secuencial o separada de dicha primera y segunda composiciones farm n necesidad de ello. una puesta en práctica, la primera y segunda composiciones están res separados. una puesta en práctica, la primera y segunda composiciones están co ntenedor.
S contenedores para usar incluyen, por ejemplo, botellas, redomas, je . Los contenedores pueden ser formados a partir de una variedad de o o plástico. El contenedor incluye un compuesto de la Fórmula I, o u ual es efectiva para el tratamiento de la condición y puede tener un pu r ejemplo, el contenedor puede ser una bolsa de solución intravenosa o u o para el paciente también indica que la composición puede ser usada p . artículo de la producción puede comprender (a) un primer conte de la Fórmula I contenido dentro de él: y (b) un segundo contenedor co n farmacéutica contenida en él, donde la segunda formulación e un agente quimioterapéutico. El artículo de la producción en esta pue ción puede comprender, además, un folleto informativo para el paciente y segundo componente pueden ser usados para tratar a los pacientes mbo o trastorno de trombosis. Alternativamente, o de forma adicional, e n puede comprender, además, un segundo (o tercero) contenedor com rmacéuticamente aceptable, tal como el agua bacteriostática para inye alina de tope de fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. os materiales deseados de un punto de vista comercial y de usuario, in diluyentes, filtros, agujas y jeringas. una puesta en práctica, los compuestos de la Fórmula I pueden se s bioquímicos y basados en células que determina la inhibición de l os ensayos in vitro alternados cuantifícan la capacidad del compuesto d r con quinasas y puede ser medido ya sea por radiomarcado del co antes del enlace, aislando el compuesto de la Fórmula I/complejo ndo la cantidad de radiomarcado enlazado, o mediante la puesta en to de competición donde un compuesto de la Fórmula I es incubado ados conocidos. Este y otros ensayos in vitro útiles son bien conocido xperimentadas en el arte. n el fin de ilustrar la invención, se han incluidos los siguientes ejemplos, ar entendido que estos ejemplos no limitan la invención y significan método para poner en práctica la invención. Las personas experiment án que las reacciones químicas descritas pueden ser adaptadas fácilment puestos de la Fórmula I, y los métodos alternativos para la prepa s de la Fórmula I están dentro del alcance de esta invención. Por ejempl uestos no ejemplificados de acuerdo con la invención, pueden OS BIOLOGICOS S compuestos de la Fórmula I puede ser sometidos a ensayo respecto a l actividad de las proteína quinasas de Janus, tirosina quinasas, serina/tre s, y/o quinasas de especificidad dual in vitro e in vivo. Los ensayos in ioquímicos y basados en células que determinan la inhibición de la os ensayos in vitro alternados cuantifican la capacidad del compuesto d r con quinasas y puede ser medido ya sea por radiomarcado del co I antes del enlace, aislando el compuesto de la Fórmula I /compl ndo la cantidad de radiomarcado enlazado, o por la puesta en to de competición donde un compuesto de la Fórmula I es incubado ados conocidos. Este y otros ensayos in vitro útiles son bien conocidos xperimentadas en el arte. udios previos han mostrado que los dominios de quinasa aislados de YK2 humano fosforilan los substratos péptidos en los ensayos de qui et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 246:627-633 (2004)). El domi n de secuencia de acceso a GenBank, número P29597). La actividad d JAKl , JAK2, JAK3 ó TYK2 pueden ser medidos por un número de m s, incluyendo la cuantificación de la fosforilación de los substratos pépt eína JAK3 humana (Saltzman et al, Biochem. Biophys, Res. Commun La actividad de los dominios de quinasa JAKl, JAK2, JAK3 ó TYK2 l monitoreo de la fosforilación de los péptidos derivados de JAK3 usand bChip (véase Ejemplos). de Ensayo de Inhibición de JAK2 actividad del dominio de quinasa aislado JAK2 fue medido mediante el ación de un péptido derivado de JAK3 (Val-Ala-Leu- Val-Asp-Gly-Tyr 1 marcado fluorescentemente en el término N con 5-carboxifluoresce Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Para I de inhibición (Ki) de los Ejemplos 1-304, los compuestos fueron dilu ! péptido total usando el Caliper LabChip 3000 de acuerdo con las especi i . Los valores Ki fueron entonces determinados usando el modelo "tig I J.F., Biocfcm. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. y I i wo/., 63 :4Í37-467 (1979). i I I de Ensayo de Inhibición de JAKl y TYK2 actividad ¡del dominio quinasa de JAKl ó TYK2 aislado fue medid ? de la fosforilación de un péptido derivado de JAK3 (Val-Ala-Leu- Val I eu-Thr-Thr) marcado fluorescentemente en el término N con 5-carbo i tecnología ^Caliper LabChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). P i ntes de inhibición (Ki) de los Ejemplos 1-312, los compuestos fueron dil I MSO y agregados a las reacciones de quinasa de 50 uL conteniendo 1.5 I K2 purificado ó 1 nM de enzima de TYK2 purificada, 100 mM de I e Brij-35, 1.5 uM de substrato péptido, 25 uM de ATP, 10 mM de i modelo tight binding de Morrison. Morrison, J.F., Biochim. Biophys. ; William, J.W. y Morrison, J.F., Meth. Enz moL, 63:437-467 (1979). de Ensayo de Inhibición de JAK3 actividad del dominio de quinasa JAK3 aislado fue medido mediante el ón de un péptido derivado de JAK3 (Leu-Pro-Leu- Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr fluorescentemente en el término N con 5-carboxifluoresceína usando abChip (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Para determinar las (Ki) de los Ejemplos 1-312, los compuestos fueron diluidos de forma se s a las reacciones de quinasa de 50 uL conteniendo 5 nM de enzima JA e Hepes pH 7.2, 0.015% de Brij-35, 1.5 uM substrato péptido, 5 uM de , 4 mM de DTT a una concentración final de DMSO de 2%. Las rea a 22 °C en placas micro titer de polipropileno de 384 pocilios durante tenidas mediante la adición de 25 uL de una solución conteniendo EDT O D armacológicos Basados en Células s actividades de los compuestos 1-312 fueron determinadas en ensay e están diseñados para medir la señalización dependiente de la quinasa s fueron diluidos serialmente en DMSO e incubados con células S of Microorganisms y Cell Cultures (DSMZ) {Colección alemana de mí de células); Braunschweig, Germany), los cuales expresan la pro 7F, en placas microtiter de 96 pocilios durante 1 hora a 37 °C en medi nal celular de 105 células por pocilio y una concentración final de DM s mediados por compuesto en la fosforilación STAT5 fueron entonces células incubadas usando la tecnología Meso Scale Discovery (MSD) de acuerdo con el protocolo del fabricante y fueron determinados los amenté, los compuestos diluidos serialmente fueron agregados a las Type Culture Collection (ATCC) (Colección de cultivos de tip VA) en placas microtiter de 96 pocilios en medio RPMI a una densid OS PREPARATIVOS ras Metanol deuterado Diclorometano Diisopropiletilamina Dimetilsulfóxido Dimetilformamida Etilacetato Etanol Acido clorhídrico Isolute® HM-N es una forma modificada de tierra de infusorios Espíritu metilado industrial Metanol Oxicloruro de fósforo Hidruro de sodio Tetrahidrofurano es Experimentales Generales espectro NMR fue registrado a la temperatura ambiente usando un ity Inova (400MHz) con una sonda de 5 mm de resonancia triple, stán expresados en ppm en relación al tetrametilsilano. Las siguientes ab s:: br = señal extensa, s = singulete, d = doblete, dd = doble doblete, t = multiplete. s experimentos de cromatografía líquida de alta presión - espectrom ara determinar los tiempos de retención (RT) y los iones de masas as usando uno de los siguientes métodos. todo A: Experimentos realizados en un espectrómetro de masas cuad s ZQ ligado a un sistema Hewlett Packard HP1 100 LC con detector de m a usa una columna Higgins Clipeus 5 micron C18 100 x 3.0 mm y . El sistema solvente inicial fue de 95% agua conteniendo ácido fór ) y 5% de acetonitrilo conteniendo ácido fórmico al 0,1% (solvente B) s 0,50 minutos seguido por un gradiente de hasta 5% solvente A y 9 s siguientes 4 minutos. El sistema solvente final fue mantenido constant tos. s experimentos de microonda fueron llevados a cabo usando un Biotage I lorer®. Las temperaturas de 40 °C a 250°C pueden ser logradas, y las pre adas hasta 30 bar. los ejemplos descritos más adelante, a menos que esté indicado de otra f ras son indicadas en grados Celsius. Los reactivos fueron adqu dores comerciales tal como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI sados sin otra purificación a menos que esté indicado de otra forma, s reacciones indicadas más adelante fueron hechas generalmente baj e nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que esté indicado tes anhidros, y los frascos de reacción fueron equipados típicamente c ra la introducción de los substratos y reactivos a través de una jeringa. L n secados en horno y/o secados con calor. doblete), dt (doble de triplete). Las constantes de acoplamiento, fiiero en Hertz (Hz).
EJEMPLO 1 in-4-il-4 8-(3-trifluorometil-enilH^ ido al vacío para proveer etil [(3-bromopiridin-2-il) carbamotioil]car 1 ,2,41tria2olo|"K5-¿¾1pirídin-2-amina una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (0,10 kg, 1,4 mol, 5,0 e ropiletilamina (112 g, 0,867 mol, 3,00 equivalentes ) en 1 :1 metanol / etil-[(3-bromopiridin-2-il)carbamotioil]carbamato (88 g, 0,29 mmol, 1 e n a la temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción ante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío, y se ultante. Los sólidos fueron filtrados y enjuagados de forma secuencial c ilico y éter dietílico para proveer el producto un sólido de color blanc til-(8-bromo[ 1 ,2,4"|triazolo[ 1 ,5-fl]piridin- 2-il)imidodicarbonato a solución de 8-bromo-[l,2,4]triazolo[l,5-úE]piridin-2-amina (10,6 g, lente), di-fór/-butildicarbonato (43,6 g, 0,200 mol, 4,01 eq minopiridina (0,61 g, 5,0 mmol, 0,10 equivalente) en piridina (200 mL) ante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada al vacío. El residuo entre agua y éter dietílico. La capa orgánica fue separada y depur . El filtrado de la capa orgánica a través de una almohadilla de 1eo éter / etilacetato) dispuso el producto crudo. (14,8 g, 72%). (400 MHz), DMSO-¿¾ d: 9,0 (m, 1 H), 8,1 (m, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 1,4 (s, y agua. La capa orgánica recolectada fue secada sobre sulfato de y concentrada. El purificado mediante cromatografía de column leo éter / etilacetato) dispuso di-ter¿-butil (8-(3-trifluorometilenil[ 1,2, -il)imido- dicarbonato (3,17 g, 83%). -íer/-butil-(8-(3-trifluorometilenil[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-#]piridin-2-il)imido- ,58 mmol, 1 equivalente) fue disuelto en una solución de cloruro de 50 mL). La mezcla de reacción fue mantenida a la temperatura ambie dioxano fue removido al vacío, y el residuo resultante fue disuelto en La capa orgánica fue depurada de forma secuencial con solución acuo o de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa bre sulfato de sodio anhidro, filtrada, y concentrada para produci I) m/z: 279,1. a suspensión de , 1 equivalente), metil-4-yodobenzoato (0,95 g, 3,6 mmol, 1,0 equiva (II) (0,080 g, 0,36 mmol, 0,10 equivalente), carbonato de cesio (2,34 lente), y Xantphos (0,10 g, 0,17 mmol, 0,047 equivalente) en 1,4-dio ada a 80 °C. Después de 16 horas, la mezcla de reacción fue c l residuo resultante fue diluido con metanol y agua. Los sólidos fuero o y enjuagados de forma secuencial con agua, isopropanol, y metil-4-(8-(3-(trifluorometü)enil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilar 7 g, 72%). l) m/z: 413,0; (400 MHz, DMSO-¿¾ ?: 10,29 (s, 1 H), 8,88 (m, 1 H), 8,63 (s, 1 H), H), 7,78-7,90 (m, 6 H), 7,20 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H). 1,4-dioxano (5 mL) fue calentada a 80 °C a 90 °C. Después de 3 horas, \ a a 0 °C y neutralizada mediante la adición de 6 M de HC1 hasta un pH = fue recolectado por filtrado y enjuagado de forma secuencial con agua, para disponer el ácido 4-(8-(3-(trifluorometil)enil)-[ 1,2,4] triazolo[l enzoico crudo (1,0 g, HPLC pureza: 89%).
Sl) m/z: 398,9; (400 MHz, DMSO-¿¾ ?: 12,45 (br s, 1 H), 10,22 (s, 1 H), 8,89 (d, J = H), 8,42 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,03 (m, 1 H), 7,77-7,84 (m, 6 H), 7,21 (t, in-4-il-4-[8-(3-trifluorometil-enil)-|" 1 ,2,41triazolo[l ,5-g]piridin-2-ilamino] una solución de ácido 4-(8-(3-(trifluorometil)enil)-[l ,2,4]triazolo[l enzoico (1 ,0 g, 2,5 mmol, 1 equivalente), hexafluorofosfato de <9-(7-Aza ,A/ etrametiluronio (1,14 g, 3,00 mmol, 1 ,2 equivalente), 7V,iV-diiso 3,74 mmol, 1 ,5 equivalente) en 2:1 tetrahidrofurano / diclorometano (50 r 4-amino-l-piperidincarboxilato (0,60 g, 3,0 mmol, 1 ,2 equivalente) a H), 7,15 (m, 1 H), 4,02 (m, 1 H), 3,27-3,32 (m, 2 H), 2,95-3,05 (m, 1,41-1,48 (m, 2 H).
EJEMPLO 2 Qxi-enilV[K2,41tríazolo L5-a1pirídin-2-il]-(2-metil-pirídin-4-i NH cho mediante el siguiente procedimiento descrito para la pr orometil)enil)-[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]piridin-2-amina pero sustituyend nilborónico y haciendo variaciones no críticas. oxi-eniD-G 1 ,2,41triazolor 1 ,5-a]piridin-2-il]-(2-metil-piridin-4-ilVamina a suspensión de 8-(3-metoxienil)-[l ,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ami ol, 1 equivalente), 4-bromo-2-metilpiridina (0,160 g, 0,935 mmol, 1 ,5 ilidenacetona)dipaladio (0) (27,5 mg, 0,03 mmol, 0,05 equivalente), te 90 g, 0,94 mmol, 1 ,5 equivalente), y 2,2'-bis[di(3,5-xilil)fosfino] 0,625 mmol, 0,1 equivalente) en tolueno (2 mL) fue purgada con nitróg a mezcla de reacción fiae calentada a 110 °C en un microondas durante 1 reacción fue diluida con etilacetato (50 mL) y filtrada a través celite. epurado con salmuera (3 x 20 mL), secado sobre sulfato de sodio anhi o. El purificado mediante HPLC preparativa dispuso 8-(3-me in-4-il)- [l ,2,4]triazolo[l ,5-fl]piridin-2-amina (80 mg, 39%). 8-( 1 -ciclopentil- 1 H-pirazol-4-il)-[ 1 ,2,4]tria2olo[ 1 ,5-a1piridin-2-ilamino)b -bromo-r 1 ,2,4"ltriazolof 1 ,5-alpiridin-2-ilamino)benzoato a suspensión de 8-bromo-[l,2,4]triazolo[l,5- ]piridin-2-amina (2,8 ente), metil-4-yodobenzoato (3,4 g, 13 mmol, 1,0 equivalente), carb 26 mmol, 2,0 equivalentes), 4,5-bis(dienilfosfino)-9,9-dimetilxante l, 0,10 equivalente), y acetato de paladio (II) (300 mg, 1,32 mmol, 0,10 100 mL) fue calentada a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción fu -( 1 -ciclopentil- 1 H-pirazol-4-ilV[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]piridin-2-ilamino)be a suspensión de metil^-ÍS-bromo-fl^^jtriazolotl^-aJpiridin^-ila 2,30 mmol, 1 equivalente), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2 4,60 mmol, 2,00 equivalentes), cloruro de l,r-bis(dienilfosfino)ferroc 0,461 mmol, 0,200 equivalente) y carbonato de cesio (1,50 g, al ente) en 5: 1 1,2-dimetoxietano / agua (6 mL) fue evacuado y rellenado La mezcla de reacción fue calentada a 140 °C durante 30 minutos en la mezcla de reacción mostró -60% de conversión, y fueron agregados de bis(dienilfosfino)ferrocenopaladio(II) (95 mg, 0, i val ente) y 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1 H-pirazol -( 1 -ciclopentil- 1 H-pirazol-4-il)- [ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]piridin-2-ilamino)be a suspensión de metil-4-(8-(l H-pirazol-4-il)-[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 enzoato (43 mg, 0,13 mmol, 1 equivalente), bromuro de ciclope l, 3,0 equivalentes) y carbonato de cesio (126 mg, 0,383 mmol, 3,0 eq tilformamida (1 mL) fue calentada a 100 °C. Después de 2 horas, la mez a con etilacetato, y la solución resultante fue depurada con solución acuo e sodio. La capa orgánica recolectada fue concentrada. El purifícad mediante cromatografía de columna instantánea (etilacetato al 20% en sólido de color blanco 23 5 m 45% rendimiento . cho mediante el siguiente procedimiento descrito para la preparación del etil)enil-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina-2-ilamino)benzoico y haciendo (400 MHz, DMSO-c5) d 12,43 (s, 1 H), 10,12 (s, 1 H), 8,74 - 8,60 (m, 2 t, J= 6,8 Hz, 3 H), 7,83 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,09 (s, 1 H), 4,81 (d, J H), 2,00 (m, 2 H), 1,94 - 1,79 (m, 2 H), 1,72 (dd, J= 14,6, 8,1 Hz, 2 H).
EJEMPLO 128 OCH3 xienil)-[ 1,2,4] tría2olo[K5-a]piridin-2-amina cho mediante el siguiente procedimiento descrito para la prepara etil)enil)-[ls2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-amina con ácido 4-metoxie ariaciones no críticas. nte) y ácido /?-toluenosulfónico (7,3 g, 38 mmol, 4,6 equivalentes) en spués de 19 horas, la mezcla de reacción fue diluida con etilacetato ( esultante fue depurada de forma secuencial con agua (2 x 120 mL) y s cloruro de sodio (120 mL). La capa orgánica recolectada fue secada s filtrada, y concentrada al vacío. El purificado mediante cromatografí a (etilacetato al 20— >30% en heptano) proveyó el producto como un s gero (1,92 g, 65% rendimiento). 400 MHz, CDCI3),?: 8,46 (dd, J = 6,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 7,5 H), 7,01-7,06 (m, 3 H), 3,86 (s, 3 H). re sulfato de sodio anhidro, filtrada, y concentrada. El residuo resultan I (4 mL) y circulado a través de un reactor de hidrogenación H-C ThalesNano) equipado con un cartucho catalizador paladio sobre carbo esultante fue concentrada al vacío para proveer el producto como un cual fue usado sin otra purificación. 500 IvlHz, CDC13),?: 7,17 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 4,00 (d 3,84 (dd, 7 = 13,8, 7,9 Hz, 1 H), 3,47 (s, 1 H), 3,15 (br s, 2 H), 1 ,18 (d, -(4-metoxienil)-f 1 A] triazolo[ 1 ,5-q]piridin-2-ilamino)- 1 H-pirazol- 1 -iU a suspensión de 2~yodo-8-(4-metoxienil)-[ 1 ,2,4]triazolo[ 1 ,5-a]piridi ??, 1 equivalente), (R)- l -(4-amino-l H-pirazol- 1 -il)propan-2-ol (27 m alentes), terí-butóxido de sodio (43,1 mg, 0,448 mmol, 2,94 nilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (15,2 mg, 0,0263 mmol, 0,172 e ilideneacetona)dipaladio (0) (10,5 mg, 0,01 15 mmol, 0,0751 equivalen (400 MHz, DMSO-¿6), ?: 9,32 (s, 1 H, NH), 8,64 (dd, /= 6,6, 0,9 Hz, , 2 H), 7,81 (s, 1 H), 7,74 (dd, J= 7,5, 0,9 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,08 (d t, J= 7,0 Hz, 1 H), 4,92 (d, J = 4..7 Hz, 1 H, OH), 3,96 (m, 3 H), 3,83 (s, , 3 H).
EJEMPLO 129 xienilVN-d -( tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1 H-pirazol-4-??-?" 1 ,2,41triazolo[" 1 , (tetrahidro-2H"piran-4-il)- 1 H-pirazol procedimiento adaptado de Zabierek, A. A.; Konrad, K. M; Haidle, A. , 49, 2996. una solución de 4-nitro-l H-pirazol (0,40 mg, 3,5 mmol, 1 equivalen irano (0,36 g, 3,6 mmol, 1,0 equivalente) y trienilfosfina (1,1 lentes) en tetrahidrofurano (10 mL) a 20 °C, se agregó dibencilazodicar 1,3 equivalentes) en tetrahidrofurano (2 mL) durante 5 minutos. Despué reacción fue concentrada al vacío, y el residuo resultante fue purifi afía de columna instantánea (etilacetato al 40% en hexanos) para dispo ólido de color blanco (568 mg, 81% rendimiento). 400 MHz, CD3OD) 5 8,64 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,15 - 3,94 , 2H), 2,24 - 1,95 (m, 4H). na solución de 4-nitro-l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol (568 lenté) en metanol fue circulado a través de un reactor de hidrogenad tinuo (ThalesNano) equipado con un cartucho catalizador paladio sobre ión recolectada fue concentrada al vacío para disponer el producto cor ado (458 mg, 95% rendimiento).
SI) m/z: 168,0. oxienil)-N-( 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-iD- 1 H-pirazol-4-il)-[h2,4]triazolo[ echo mediante el siguiente procedimiento descrito para la 8-(4-metoxienil)-[ 1 ,2,4] triazolof 1 ,5-a]piridin-2-ilamino)- 1 H-pirazol- 1 -? rahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-4-amina y haciendo variaciones no c (400 MHz, DMSO-^) d 9,31 (s, 1H); 8,64 (dd, 6,6, 0,9 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,08 (d, J= 8,9 Hz, 3 H), 4,3 3,4, 10,9 Hz, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,47 (m, 2 H), 1,93 (m, 4 H).
Acido 2,6-difluoro-4-(8-(4-metoxienil)-[ 1,2,4] triazolo[l ,5-a]piridin-2-ilamino)benzoico 8-(4-isocianoenil)-N-(l -metil- 1 H-pirazol-4-il)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-amina N-( 1 -metil- 1 H-pirazol-4-il)-8-(4- (metilsulfonil)enil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-amina (S)-4-(2-(l-(l- hidroxipropan-2-il)- 1 H- pirazol-4-ilamino)- 3 [l,2,4]triazolo[l,5-a] CN piridin-8-il)benzonitrilo Acido 4-(8-(4- metoxienil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] 3 piridin-2-ilamino)-2- metilbenzoico (S)-l-(4-(8-(4- metoxienil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] 3 piridin-2-ilamino)- 1 H- OCH3 HO pirazol- 1 -il)propan-2-ol 8-(4-(metilsulfonil)enil)- N-( 1 -(tetrahidrofurano-3 - il)-lH-pirazol-4-il)-[ 1,2,4] triazolo[ 1 ,5-a]piridin-2- amina 8-(4-isocianoenil)-N-( 1 - (tetrahidrofurano-3 -il)- lH-pirazol-4-il)-[ 1,2,4] triazolo[ 1 ,5-a]piridin-2- amina (4-(8-(4- (metilsulfonil)enil)- [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2- ilamino)enil)(pirrolidin-l - (R)-4-(2-(4-(3-hidroxipiperidin- 1 -carbonil)enilamino)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-8-il)benzonitrilo 8-(4-metoxienil)-N-(l-((tetrahidrofiirano-3 -il)metil)- 1 H-pirazol-4-il)-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-2-amina 8-(4-(metilsulfonil)enil)-N-( 1 -((tetrahidrofurano-3 -il)metil)- 1 H-pirazol-4-il)-[l,2,4]triazolo[l,5- (R)-4-(2-(4-(3-hidroxipirrolidin- 1 -carbonil)enilamino)- [l,2,4]triazolo[l ,5-a] piridin-8-il)benzonitrilo Acido 3-(8-(4-metoxienil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- ilamino)benzoico 8-(4-metoxienil)-N-(l- ((tetrahidro-2H-piran-4- il)metil)- 1 H-pirazol-4-il)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] 8-(4-metoxienil)-N-(l-((l-metilpiperidin-4-il)metil)- lH-pirazol-4-il)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-amina N-( 1 -(( 1 -metilpiperidin-4-il)metil)-l H-pirazol-4-il)- 8-(4-(metilsulfonil)enil)- [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-amina 4-(2-( 1 -(( 1 -metilpiperidin- 4-il)metil)- 1 H-pirazol-4- ilamino)- [ 1,2,4] triazolo[ 1,5- a]piridin-8-il)benzonitrilo Acido 3-(8-(3- isopropilenil)-[ 1 ,2,4] 3 r ii triazolo[ 1 ,5-a]piridin-2- CH3 ilamino)benzoico I (R)-4-(2-(l-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)metil)-lH- pirazol-4-ilamino)- 4 [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il)benzonitrilo (R)-4-(2-(l-((l- ??? metilpiperidin-2-il)metil)- ??^ 1 H-pirazol-4-ilamino)- 41 ? N [l,2,4]triazolo[l,5-a] N— ' piridin-8-il)benzonitrilo H3C' Acido 4-(2-(l-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-lH- pirazol~4-ilamino)-[l ,2,4] triazolo[l ,5-a]piridin-8- il)benzoico Acido 4-(8-(3-fluoroenil)- 6-metil- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- ilamino)benzoico Acido 4-(6-cloro-8-(3 - fluoroenilM 1,2,4] triazolo[l ,5-a]piridin-2- ilamino)benzoico (R).4-(2-(l- 4-(8-(3-fluoroenil)-7- metoxi- [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino)-N,N- dimetilbenzamida (4-(8-(4- (metilsulfinil)enil)- [l,2,4]triazolo[l,5- a]piridin-2-ilamino) enil)(morfolino) metanona Metil-4-(8-(l-(piridin-2- ilmetil)- 1 H-pirazol-4-il)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- 4-(8-(3-fluoroenil)-[l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino) benzonitrilo 4-(8-(3-fluoroenil)- [l,2s4]triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino) bencenosulfonamida N-(4-(aminometil)enil)-8-(3-fluoroenil)-[l,2,4] triazolofl ,5-a]piridin-2-amina 4-(6-fluoro-2-(l-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- [ 1,2,4] triazolof 1,5-a]piridin-2-amina Metil-4-(2-(l-((l-metilpirrolidin-3 -il)metil)- 1 H-pirazol-4-ilamino)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-8-il)benzoato Acido 4-(8-(3-(l-aminoetil) enil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2-ilamino)benzoico Acido 4-(8-(3-carbamoilenil)-[ 1 ,2,4] Acido 4-(2-(l-((l-metilpirrolidin-3-il)metil)- 1 H-pirazol-4-ilamino)- [ 1,2,4] triazolof 1,5-a]piridin-8-il)benzoico Acido ' 4-(8-(l- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)~ 1 H-pirazol-4-il)- [1,2,4] triazolo[l,5-a]piridin-2-ilamino)benzoico Acido 4-(8-(l -(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-pirazol- 4-il)-[l,2,4]tríazolo[l,5- Metil-4-(8-(6- metoxipiridin-3 -il)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] 3 piridin-2- ilamino)benzoato Acido 4-(8-(6- metoxipiridin-3 -il)- [l,2s4]triazolo[l,5-a] 3 piridin-2- ilamino)benzoico Metil-4-(8-(3,5- dimetoxienil)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] 4 piridin-2- ilamino)benzoato Acido 6-(8-(3- isopropilenil)-[ 1 ,2,4] triazolo[l ,5-a]piridin-2- ilamino)nicotínico Metil-4-(8-(3-tert-butil-5- metilenil)-[ 1,2,4] triazolo[l ,5-a]piridin-2- ilamino)benzoato Metil-4-(8-(3-cloro-5- metilenil)-[ 1,2,4] triazolo[ 1 ,5-a]piridin-2- ilamino)benzoato Acido 4-(8-(3-tert-butil-5- metilenil)-[ 1,2,4] triazolo[ 1 ,5-a]piridin-2- Metil-4-(8-( 1 -isopropil- lH-pirazol-4-il)-[ 1,2,4] triazolo[ 1 ,5-a]piridin-2- ilamino)benzoato Metil-4-(8-(l-ciclohexil- lH-pirazol-4-il)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- ilamino)benzoato Acido 4-(8-(l -isopropil- lH-pirazol-4-il)- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- ilamino)benzoico Acido 4-(8-(l -ciclohexil- nque la invención ha sido descrita e ilustrada con un cierto grado de ar entendido que la presente revelación ha sido hecha solamente a mane numerosos cambios en la combinación y disposición de las partes pueden las personas experimentadas en el arte sin abandonar el espíritu y , como definido por las reivindicaciones.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula I antiómeros, diastereómeros, tautómeros o las sales farmacéuticamente os, CARACTERIZADO porque: es H, C(0)ORa, fenilo, C1-C9 heteroarilo o C1-C9 heteroarilo, donde están opcionalmente sustituidos por 1 hasta 6 R6; C3-C6cicloalquilo), C(O)NRa(C0-C5alquil)(C i -C5heteroarilo), C aRb ó C(0)NRa(CrC5alquil)(C6arilo), donde dicho alquilo, alquenilo y ente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente selec oxo y halo, y dicho arilo, heterociclilo, heteroarilo y cicl ente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente selec uil)ORa, oxo, halo, CF3, NRcRd, CrC4alquilo, (C0 ¼alquil)Ci-C5h 4alquilo); es independientemente H, Ci-Cealquilo, C2-C6alquenilo, il)ORa, (C0-C6alquil)NRaRb, (C0-C6alquil)(C6-C9arilo), halo, C(0)NRaR 6alquilo), S02NRaRb, CN, CF3} CH2CF3, nitro, S(0)(CrC6alquilo) .2Rb, C(0)Ra, C(0)ORa, (Co-C6alquil)Ci-C5heteroarilo, (Co-C6alquil)C,-lquil)C3-C6CÍcloalquilo, donde dicho alquilo, alquenilo y alquinilo están s por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre oxo icho arilo, heteroarilo. heterociclilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituyentes independientemente seleccionados entre 0Ra, halo,. C entemente seleccionados entre halo, CH3 OH o N¾, C(0)0(C j-Cealquilo). 2. El compuesto según la reivindicación 1, selecció Fórmula I: I 1 antiómeros, diastereómeros, tautómeros o las sales farmacéuticamente os, CARACTERIZADO porque: a - ilo), C(O)NRa(C0-C5alquil)(Ci-C5heterociclilo), C(O)NRa(C0-lo), ! C(O)NRa(C0-C5alquil)(Ci-C5heteroarilo), C(0)NRa(Ci-e Ci-C5alquil)(C6arilo), donde dicho alquilo, alquenilo y alquinilo están s por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente seleccionado entre ORa, ho arilo, heterociclilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente su r ustituyentes independientemente seleccionados entre ORa, oxo, halo, ilo y C(0)(Ci-C4alquilo); es independientemente H, Ci-Cgalquilo, C2-C6alquenilo, il)ORa, (C0-C6alquil)NRaRb, (Co-C6alquil)(C6-C9arilo), halo, C(0)NRaR alquilo), S02NRaRb, CN, nitro, donde dicho alquilo, alquenilo y a ente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente selec o, y dicho y dicho arilo está opcionalmente sustituido por 1 hasta entemente seleccionados entre ORa, halo, CF3, NRcRd y Ci-C4alquilo; y Rb son independientemente H, ORc, C(0)0(Ci-C6alquilo), Ci-C6alq alquilo, donde dicho alquilo, arilo y cicloalquilo están opcionalmente su 3. El compuesto según la reivindicación 1, CAR rque R1 es fenilo o donde dicho fenilo y het cionalmente sustituidos por 1 hasta 5 R6. 4. El compuesto según la reivindicación 3, CAR rque R1 es fenilo opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 R6. 5. El compuesto según la reivindicación 3, CAR rque R1 es Ci-Cctheteroarilo opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 R6. 6. El compuesto según la reivindicación 5, CAR rque dicho Ci-C9heteroarilo es piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinil azolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazo tiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, nolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinil ridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolil zofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, inoxalinilo, naftiridinilo o furopiridinilo, cada uno de los cuales está uil)(CrC5heteroarilo), C(0)NRa(C,-C5alquil)NRaRb, C(0)N arilo), donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido por 1 hasta ependientemente seleccionados entre ORa, NRcRd, oxo y halo, y terociclilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos stituyentes independientemente seleccionados entre ORa, oxo, halo, CF3, uilo y C(0)(Ci-C4alquilo). 9. El compuesto según la reivindicación 8, CAR rque R6 es C-rCsheterociclilo opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 ependientemente seleccionados entre OH, oxo, halo, CF3, NRcRd, 0)(C C4alquilo). 10. El compuesto según la reivindicación 9, CAR rque dicho heterociclilo es pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetra -dioxotetrahidrotiofenilo, piperdinilo, piperizinilo, tetrahidropira rfolinilo, piridizinilo o hexahidropirimidinilo. 11. El compuesto según la reivindicación 9, CAR 15. El compuesto según la reivindicación 14, CAR rque R6 es F o Cl. 16. El compuesto según la reivindicación 8, CAR rque R6 es C(0)NRa(Co-C5alquil)(CrC5heterociclilo), C(O)NRa(C0- loalquilo), · CÍOÍNR^Co-CsalquilJíd-Csheteroarilo), C(0)NRa(C C 0)NRa(Ci-C5alquil)(C6arilo), donde dicho alquilo está opcionalmente s sta 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre ORa, NRcRd, ho arilo, heterociclilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente su sta 5 sustituyentes independientemente seleccionados entre ORa, oxo, hal -C4alquilo y C(0)(d-C4alquiló). 17. El compuesto según la reivindicación 8, CAR rque R6 es C(0)ORa, C(O)(C0-C5alquil)NRaRb o C(O)(C0-terociclilo), donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido p stituyentes independientemente seleccionados entre ORa, NRcRd, oxo y lo, heterociclilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituido cionalmente sustituidos por 1 hasta 5 sustituyentes independientemente tre Ci-C4alquilo, (Co-C3alquil)ORc, oxo, halo, NRcRd y C4-C5heterociclil 20. El compuesto según la reivindicación 1, CARA rque R3, R4 y R5 son independientemente H, CH3, CF3, ó F. 21. El compuesto según la reivindicación 1, CARA rque RJ, R y R son independientemente H o F. 22. El compuesto según la reivindicación 1, CARA rque R3, R4 y R5 son H. 23. El compuesto según la reivindicación 1, CARA rque R es fenilo, Ci-Cgheteroarilo o Ca-Csheterociclilo, donde el fenilo terociclilo están opcionalmente sustituidos por 1 hasta 5 R7. 24. El compuesto según la reivindicación 23, CARA 7 rque R es fenilo opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 R . 25. El compuesto según la reivindicación 24, CAR rque R es independientemente Cj-Cealquilo, (Co-C6alquil)ORa, (Co-C 27. El compuesto según la reivindicación 26, CARA rque R7 es independientemente NH2, OCH3, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2 )2N(CH3)2, S(0)2NH(CH(CH3)2), S(0)2NH(C(CH3)3), CN, CF3, F, Cl, )2CH3. 28. El compuesto según la reivindicación 23, CARA rque R es C|-C9heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 R . 29. El compuesto según la reivindicación 28, CARA rque dicho C i-C9heteroarilo es piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo azolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazol tiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, nolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo ridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolil zofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, inoxalinilo, naftiridinilo o furopiridinilo, cada uno de los cuales está n tituido por 1 hasta 5 R . 33. El compuesto según la reivindicación 32, CARA * rque R es piperidinilo, morfolinilo o pipenzinilo opcionalmente sustitui 7. 34. El compuesto según la reivindicación 33, CARA rque R7 es independientemente CH3, CH2CH3, OH u OCH3. 35. El compuesto según la reivindicación 1, CARA rque R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 R6; y cionalmente sustituido por 1 hasta 5 R7. 36. El compuesto según la reivindicación 1, CARA rque R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 R6; y R2 es cionalmente sustituido por 1 hasta 5 R . 37. El compuesto según la reivindicación 36, CARA rque dicho heterociclilo es piperidinilo, morfolinilo o piperizinilo. 38. El compuesto según la reivindicación 1, CARA rque R1 es piridilo, opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 R6; y 41. El compuesto según la reivindicación 1, CAR rque R1 es fenilo, opcionalmente sustituido por 1 hasta 5 R6; y cionalmente sustituido por 1 hasta 4 R7. 42. El compuesto según la reivindicación 1, CAR rque R1 es piridilo, opcionalmente sustituido por 1 hasta 4 R6; y cionalmente sustituido por 1 hasta 4 R . 43. Un compuesto, CARACTERIZADO porque es selecc 220 221 222 223 224 225 226 227 228 ?? 232 ??? 45. La composición según la reivindicación 44, CARA rque comprende, además, un agente terapéutico adicional seleccionado e i-proliferativo, un agente anti-inflamatorio, un agente inmunom tor neurotrópico, un agente para tratar la enfermedad cardiovascular, tar una enfermedad hepática, un agente antiviral, un agente para tr guíneos, un agente para tratar la diabetes, o un agente para tratar nunodeficiencia. 46. Una composición farmacéutica, CARACTERIZ prende un compuesto según la reivindicación 1, en una cantidad p vidad de inhibición de quinasa JAK2 y un portador, adyuvant macéuticamente aceptable. 47. Un método para el tratamiento o la disminución de l a enfermedad o condición sensible para la inhibición de la actividad de un paciente, CARACTERIZADO porque comprende la administr ciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compue ecciosas, condiciones asociadas con muerte celular, agregado de plaquet trombina, enfermedad hepática, condiciones inmunopatológicas vación de célula T, trastornos del sistema nervioso central (CNS) eloproliferativo. 49. El método según la reivindicación 48, CARACTERI ha enfermedad o condición es cáncer. 50. El método según la reivindicación 48, CARACTERI ha enfermedad es un trastorno mieloproliferativo. 51. El método según la reivindicación 50, CARACTERI ho trastorno mieloproliferativo es policitemia vera, trombocit elofibrosis o leucemia mielógena crónica (CML). 52. El método según la reivindicación 51, CARACTERI ho cáncer es de mamas, ovario, cerviz, próstata, testículo, pene, tracto inoma, esófago, laringe, gástrico, estomacal, gastrointestinal, eratoacantoma, carcinóma folicular, melanoma, pulmón, carcinoma pulm 53. El método según la reivindicación 48, CARACTERI ha enfermedad cardiovascular es restenosis, cardiomegalia, ateroscler ocardio o defecto congénito del corazón. 54. El método según la reivindicación 48, CARACTERI ha enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer, la rkinson, esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntingto rebral, y la enfermedad neurodegenerativa causada por lesió urotoxicidad de glutamato o hipoxia. 55. El método según la reivindicación 48, CARACTERI has enfermedades inflamatorias son la artritis reumatoide, psoriasis, ntacto o reacciones de hipérsensibilidad retardada. 56. El método según la reivindicación 47, CARACTERI mprende, además, la administración de un segundo agente quimioterapéu 57. Un juego para el tratamiento de una enfermedad o tra a inhibición de una quinasa JAK, CARACTERIZADO porque comprend 59. El juego según la reivindicación 58, CARACTERI has instrucciones comprenden las instrucciones para la administració uencial o separada de dicha primera y segunda composiciones farm ciente en necesidad de él. 60. El juego según la reivindicación 58, CARACTERI ha primera y segunda composiciones están contenidas en contenedores s 61. El juego según la reivindicación 58, CARACTERI ha primera y segunda composiciones están contenidas en el mismo conte 62. El compuesto según la reivindicación 1, CARA rque es seleccionado de un compuesto de los Ejemplos 1-312.
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