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KR20110014607A - 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 - Google Patents

이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 Download PDF

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KR20110014607A
KR20110014607A KR1020107026459A KR20107026459A KR20110014607A KR 20110014607 A KR20110014607 A KR 20110014607A KR 1020107026459 A KR1020107026459 A KR 1020107026459A KR 20107026459 A KR20107026459 A KR 20107026459A KR 20110014607 A KR20110014607 A KR 20110014607A
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KR
South Korea
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seq
binding
amino acid
acid sequence
chain amino
Prior art date
Application number
KR1020107026459A
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English (en)
Inventor
타릭 가유르
수잔 이. 모건-래프
에드워드 비. 레일리
질리언 에이. 킹스베리
앤드류 필립스
졔이 왕
랜디 엘. 벨
수잔 엠. 노벨
잉춘 리
쥔?? 류
화 잉
Original Assignee
아보트 러보러터리즈
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by 아보트 러보러터리즈 filed Critical 아보트 러보러터리즈
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Abstract

본 발명은 유전자조작된 다가 및 다중특이성 결합 단백질, 이의 제조방법, 및 특히 질병의 예방, 진단 및/또는 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도{Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof}
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2008년 4월 29일에 출원된 미국 임시출원번호 61/125,834, 2008년 7월 8일에 출원된 미국 임시출원번호 61/134,283, 2008년 10월 23일에 출원된 미국 임시출원번호 61/197,191 및 2008년 11월 12일에 출원된 미국 임시출원번호 61/199,009에 대한 우선권을 주장하는 정규 출원으로, 각 관련 출원의 내용은 본 발명에 참고인용되고 있다.
발명의 분야
본 발명은 다가(multivalent) 및 다특이적(multispecific) 결합 단백질, 이의 제조방법, 특히 급성 및 만성 염증 질환, 암 및 기타 질환의 진단, 예방 및/또는 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
유전자조작된 단백질, 예컨대 2종 이상의 항원에 결합할 수 있는 다특이적 항체는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 다특이적 결합 단백질은 세포 융합, 화학적 접합 또는 재조합 DNA 기술을 이용해 발생시킬 수 있다.
이특이적 항체는 이특이적 항체의 목적 특이성을 가진 쥐 모노클로날 항체(mAb)를 발현하는 2종의 다른 하이브리도마 세포주를 기초로 한 쿼드로마(quadroma) 기술(Milstein, C. and A.C. Cuello (1983) Nature 305(5934): 537-40)을 이용하여 생산하고 있다. 최종 하이브리드-하이브리도마(또는 쿼드로마) 세포주에서 2종의 다른 면역글로불린(Ig) 중쇄와 경쇄가 무작위 짝짓기(pairing)를 하기 때문에 최고 10종의 다른 Ig 종이 발생되고, 이 중 하나만이 기능적인 이특이적 항체이다. 부정-짝지어진 부산물의 존재, 및 현저히 감소된 생산 수율은 고도의 정제 절차가 필요하다는 것을 의미한다.
또한, 이특이적 항체는 2종의 다른 mAb를 화학적 접합시켜 생산할 수도 있다(Staerz, U.D. et al.(1985) Nature 314(6012): 628-31). 이러한 시도는 균질 제조물을 생산하지 않는다. 다른 시도는 2종의 다른 mAb 또는 이보다 작은 항체 단편의 화학적 접합을 이용했다(Brennan, M., et al.(1985) Science 229(4708): 81-3).
이특이적 항체를 생산하는데 사용된 다른 방법으로는 이종-이작용기성 가교제를 이용하여 2종의 모 항체를 커플링하는 방법이 있지만, 모 항체와 가교제의 반응이 부위-지향성이 아니기 때문에 최종 이특이적 항체는 상당한 분자 불균질성을 나타낸다. 이특이적 항체의 더욱 균질한 제조물을 얻기 위해 2종의 다른 Fab 단편을 이들의 힌지 시스테인 잔기에서 부위 지향 방식으로 화학 가교시켰다(Glennie, M.J. et al.(1987) J. Immunol. 139(7): 2367-75). 하지만, 이 방법은 완전한 IgG 분자가 아닌 Fab'2 단편을 생산한다.
다른 재조합 이특이적 항체는 매우 다양한 형식(format)이 개발되었다(Kriangkum, J., et al.(2001) Biomol. Eng. 18(2): 31-40). 이 중에서, 직렬 단일 쇄 Fv 분자 및 디아바디(diabody), 및 이의 다양한 유도체는 가장 널리 사용된다. 통상, 이 분자들의 작제는 다른 항원을 인식하는 2종의 단일 쇄 Fv(scFv) 단편에서 시작한다(Economides, A.N., et al.(2003) Nat. Med. 9(1): 47-52). 직렬 scFv 분자(taFv)는 단순히 2종의 scFv 분자를 추가 펩타이드 링커와 연결하는 간단한 형식을 나타낸다. 이러한 직렬 scFv 분자에 존재하는 2종의 scFv 단편은 단독 폴딩 실체를 형성한다. 2종의 scFv 단편과 길이가 최고 63잔기인 링커를 연결하는 데에는 다양한 링커가 사용될 수 있다(Nakanishi, K., et al.(2001) Ann Rev. Immunol. 19: 423-74). 모 scFv 단편은 보통 세균에서 가용성 형태로 발현될 수 있지만, 직렬 scFv 단편은 세균에서 불용성 응집물을 형성하는 것이 종종 발견된다. 따라서, 가용성 직렬 scFv 분자의 생산에는 통상적으로 재폴딩(refolding) 프로토콜이나 포유동물 발현 시스템의 이용이 적용된다. 최근 연구에서, CD28 및 흑색종-관련 프로테오글리칸에 대해 지향성인 직렬 scFv가 돌연변이 토끼 및 소에 의해 생체내 발현된다는 것이 보고되었다(Gracie, J.A., et al., (1999) J. Clin. Invest. 104(10): 1393-401). 이 작제물에서 2종의 scFv 분자는 CH1 링커에 의해 연결되었고 혈청 농도 100 mg/L 이하의 이특이적 항체가 발견되었다. 세균에서 가용성 발현을 가능하게 하기 위해 도메인 순서 변경 또는 다양한 길이 또는 유연성의 중간 링커의 이용을 비롯한 다양한 전략이 이용되었다. 몇몇 연구는 현재 매우 짧은 Ala3 링커 또는 긴 글리신/세린-풍부 링커를 이용하여 세균에서 가용성 직렬 scFv 분자의 발현에 대해 보고했다(Leung, B.P., et al.(2000) J. Immunol. 164(12): 6495-502; Ito, A., et al.(2003) J. Immunol. 170(9): 4802-9; Karni, A., et al.(2002) J. Neuroimmunol. 125(1-2): 134-40). 다른 최근 연구에서는 3 또는 6개 잔기 길이의 무작위적 중간 링커를 함유하는 직렬 scFv 레퍼토리의 파지 디스플레이를 이용하여 세균에서 가용성이며 활성인 형태로 생산되는 상기 분자를 농축시켰다. 이 시도는 6개 아미노산 잔기 링커를 보유한 직렬 scFv 분자의 분리를 초래했다(Arndt, M. and J. Krauss(2003) Methods Mol. Biol. 207: 305-21). 이 링커 서열이 직렬 scFv 분자의 가용성 발현에 대한 일반적인 해법을 나타내는지는 불분명하다. 그럼에도 불구하고, 이 연구는 지향성 돌연변이유발과 함께 직렬 scFv 분자의 파지 디스플레이가 세균에서 활성 형태로 발현될 수 있는 상기 분자를 농축시키는 강력한 도구임을 입증했다.
이특이적 디아바디(Db)는 디아바디 발현 형식을 이용한다. 디아바디는 VH 및 VL 도메인을 연결하는 링커의 길이를 약 5개 잔기로 감소시켜 scFv 단편으로부터 생산한다(Peipp, M. and T. Valerius(2002) Biochem. Soc. Trans. 30(4): 507-11). 이러한 링커 크기의 감소는 VH 및 VL 도메인의 교차 짝짓기(crossover pairing)에 의해 두 폴리펩타이드 쇄의 이량체화를 용이하게 한다. 이특이적 디아바디는 같은 세포 내에서 구조 VHA-VLB 및 VHB-VLA(VH-VL 형태), 또는 VLA-VHB 및 VLB-VHA(VL-VH 형태)의 2종의 폴리펩타이드 쇄를 발현시킴으로써 생산한다. 매우 다양한 여러 이특이적 디아바디가 과거에 생산되었고, 이 중 대부분은 세균에서 가용성 형태로 발현된다. 하지만, 최근 비교 연구에서는 가변 도메인의 배향이 활성 결합 부위의 형성 및 발현에 영향을 미칠 수 있음을 증명한다(Mack, M. et al.(1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92(15): 7021-5). 그럼에도 불구하고, 세균에서 가용성 발현은 직렬 scFv 분자에 비해 중요한 이점을 나타낸다. 하지만, 2종의 다른 폴리펩타이드 쇄가 단세포에서 발현되기 때문에 불활성 동종이량체가 활성 이종이량체와 함께 생산될 수 있다. 이것은 이특이적 디아바디의 균질한 제조물을 얻기 위해서는 추가 정제 단계의 실행을 필요하게 한다. 이특이적 디아바디를 생성시키는 1가지 시도는 노브-인투-홀(knob-into-hole) 디아바디의 생산이다(Holliger, P., T. Prospero, and G. Winter(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90(14): 6444-8.18). 이 시도는 HER2 및 CD3에 대해 지향성인 이특이적 디아바디에서 입증되었다. 큰 노브는 Val37을 Phe으로, Leu45를 Trp으로 교환하여 VH 도메인에 도입되었고, 상보성 홀은 항-HER2 또는 항-CD3 가변 도메인에 있는 Phe98을 Met으로, Tyr87을 Ala으로 돌연변이시켜 VL 도메인에 생성되었다. 이러한 시도를 이용하여 이특이적 항체의 생산은 모 디아바디 기준의 72%로부터 노브-인투-홀 디아바디 기준의 90% 이상으로 증가될 수 있다. 중요한 것은, 이러한 돌연변이의 결과로서 생산 수율이 약간 감소한다는 것이다. 하지만, 항원-결합 활성의 감소는 여러 작제물에서 관찰되었다. 따라서, 이 다소 복잡한 시도는 결합 활성이 변경되지 않은 헤테로이량체 분자를 생산하는 돌연변이를 동정하기 위해 다양한 작제물의 분석을 필요로 한다. 또한, 이 시도는 불변 영역에서 면역글로불린 서열의 돌연변이적 변형을 필요로 하여 항체 서열의 비자연 및 비천연 형태를 산출하고, 이것은 면역원성의 증가, 불량한 생체내 안정성 및 부적절한 약동학을 초래할 수 있다.
단일 쇄 디아바디(scDb)는 이특이적 디아바디-유사 분자의 형성을 향상시키는 대체 전략이다(Holliger, P. and G. Winter(1997) Cancer Immunol. Immunother. 45(3-4): 128-30; Wu, A.M., et al.(1996) Immunotechnology 2(1): p. 21-36). 이특이적 단일 쇄 디아바디는 2종의 디아바디-형성 폴리펩타이드 쇄를 약 15개 아미노산 잔기 길이의 추가 중간 링커와 연결시켜 생산한다. 결과적으로, 단량체 단일 쇄 디아바디에 해당하는 분자량(50-60kDa)을 가진 모든 분자는 이특이적이다. 여러 연구들은 이특이적 단일 쇄 디아바디가 정제된 분자 대부분이 단량체로 존재하는 가용성 및 활성 형태로 세균에서 발현된다는 것을 입증했다(Holliger, P. and G. Winter(1997) Cancer Immunol. Immunother. 45(3-4): 128-30; Wu, A.M., et al.(1996) Immunotechnol. 2(1): 21-36; Pluckthun, A. and P. Pack(1997) Immunotechnol. 3(2): 83-105; Ridgway, J.B., et al.(1996) Protein Engin. 9(7): 617-21). 단일 쇄 디아바디는 직렬 scFv의 장점(모든 단량체가 이특이적) 및 디아바디의 장점(세균에서 가용성 발현)을 조합한다.
더 최근에 디아바디를 Fc에 융합하여 디-디아바디(di-diabody)로 불리는 더욱 Ig-유사 분자를 생산했다(Lu, D., et al.(2004) J. Biol. Chem. 279(4): 2856-65). 또한, IgG1의 중쇄에 2개의 Fab 반복체를 함유하고 4개의 항원 분자를 결합시킬 수 있는 다가 항체 작제물이 기술된 바 있다(WO 0177342A1, 및 Miller, K., et al.(2003) J. Immunol. 170(9): 4854-61).
이에, 당업계에서는 2개 이상의 항원에 결합할 수 있는 개선된 다가 결합 단백질이 필요한 실정이다. 미국 특허출원 일련변호 11/507,050은 2종 이상의 항원을 높은 친화도로 결합시킬 수 있는, 이원 가변 도메인 면역글로불린(DVD-Ig™)으로 불리는 결합 단백질의 신규 패밀리를 제공한다. 본 발명은 추가로 2종 이상의 항원에 결합할 수 있는 신규 결합 단백질을 제공한다.
본 발명은 2종 이상의 항원에 결합할 수 있는 다가 결합 단백질에 관한 것이다. 본 발명은 높은 친화성으로 2종 이상의 항원에 결합할 수 있는 신규 결합 단백질 패밀리를 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 폴리펩타이드 쇄를 함유하는 결합 단백질로, 상기 폴리펩타이드 쇄가 VD1-(X1)n-VD2-C(X2)n을 포함하고, 여기서 VD1은 제1 가변 도메인이고, V2는 제2 가변 도메인이며, C는 불변 도메인이고, X1은 아미노산 또는 폴리펩타이드를 나타내고, X2는 Fc 영역을 나타내며, n은 0 또는 1이다. 한 양태에서, 결합 단백질의 VD1 및 VD2는 중쇄 가변 도메인이다. 다른 양태에서, 중쇄 가변 도메인은 쥐 중쇄 가변 도메인, 사람 중쇄 가변 도메인, CDR 이식된 중쇄 가변 도메인 및 사람화된 중쇄 가변 도메인으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또 다른 양태에서, VD1 및 VD2는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 다른 양태에서, VD1 및 VD2는 다른 항원에 결합할 수 있다. 또 다른 양태에서, C는 중쇄 불변 도메인이다. 예를 들어, X1은 링커지만, X1은 CH1은 아니다. 예를 들어, X1은 AKTTPKLEEGEFSEAR (서열번호 1); AKTTPKLEEGEFSEARV (서열번호 2); AKTTPKLGG (서열번호 3); SAKTTPKLGG (서열번호 4); SAKTTP (서열번호 5); RADAAP (서열번호 6); RADAAPTVS (서열번호 7); RADAAAAGGPGS (서열번호 8); RADAAAA(G4S)4 (서열번호 9); SAKTTPKLEEGEFSEARV (서열번호 10); ADAAP (서열번호 11); ADAAPTVSIFPP (서열번호 12); TVAAP (서열번호 13); TVAAPSVFIFPP (서열번호 14); QPKAAP (서열번호 15); QPKAAPSVTLFPP (서열번호 16); AKTTPP (서열번호 17); AKTTPPSVTPLAP (서열번호 18); AKTTAP(서열번호 19); AKTTAPSVYPLAP (서열번호 20); ASTKGP (서열번호 21); ASTKGPSVFPLAP (서열번호 22), GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호 23); GENKVEYAPALMALS (서열번호 24); GPAKELTPLKEAKVS (서열번호 25); GHEAAAVMQVQYPAS (서열번호 26)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 링커이다. 한 양태에서, X2는 Fc 영역이다. 다른 양태에서, X2는 변이체 Fc 영역이다.
한 양태에서, 본 명세서에 개시된 결합 단백질은 폴리펩타이드 쇄를 포함하고, 상기 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서 VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고, V2는 제2 중쇄 가변 도메인이며, C는 중쇄 불변 도메인이고, X1은 링커로, 단 CH1은 아니고, X2는 Fc 영역이다. 한 양태에서, 결합 단백질 중의 VD1 및 VD2는 경쇄 가변 도메인이다. 한 양태에서, 경쇄 가변 도메인은 쥐 경쇄 가변 도메인, 사람 경쇄 가변 도메인, CDR 이식된 경쇄 가변 도메인 및 사람화된 경쇄 가변 도메인으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 한 양태에서, VD1 및 VD2는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 다른 양태에서, VD1 및 VD2는 다른 항원에 결합할 수 있다. 한 양태에서, C는 경쇄 불변 도메인이다. 다른 양태에서, X1은 링커지만, X1은 CL1은 아니다. 예를 들어, X1은 AKTTPKLEEGEFSEAR (서열번호 1); AKTTPKLEEGEFSEARV (서열번호 2); AKTTPKLGG (서열번호 3); SAKTTPKLGG (서열번호 4); SAKTTP (서열번호 5); RADAAP (서열번호 6); RADAAPTVS (서열번호 7); RADAAAAGGPGS (서열번호 8); RADAAAA(G4S)4 (서열번호 9); SAKTTPKLEEGEFSEARV (서열번호 10); ADAAP (서열번호 11); ADAAPTVSIFPP (서열번호 12); TVAAP (서열번호 13); TVAAPSVFIFPP (서열번호 14); QPKAAP (서열번호 15); QPKAAPSVTLFPP (서열번호 16); AKTTPP (서열번호 17); AKTTPPSVTPLAP (서열번호 18); AKTTAP(서열번호 19); AKTTAPSVYPLAP (서열번호 20); ASTKGP (서열번호 21); ASTKGPSVFPLAP (서열번호 22), GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호 23); GENKVEYAPALMALS (서열번호 24); GPAKELTPLKEAKVS (서열번호 25); GHEAAAVMQVQYPAS (서열번호 26)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 링커이다. 한 양태에서, 결합 단백질은 X2를 포함하지 않는다.
한 양태에서, 가변 중쇄 및 가변 경쇄는 동일한 링커를 포함한다. 다른 양태에서, 가변 중쇄 및 가변 경쇄는 다른 링커를 포함한다. 다른 양태에서, 가분 중쇄 및 가변 경쇄는 짧은(약 6개 아미노산) 링커를 포함한다. 다른 양태에서, 가변 중쇄 및 가변 경쇄는 긴(6개 초과 아미노산) 링커를 포함한다. 다른 양태에서, 가변 중쇄는 짧은 링커를 포함하고, 가변 경쇄는 긴 링커를 포함한다. 다른 양태에서, 가변 중쇄는 긴 링커를 포함하고 가변 경쇄는 짧은 링커를 포함한다.
한 양태에서, 본 명세서에 개시된 결합 단백질은 폴리펩타이드 쇄를 포함하고, 이 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-(VD2)-C-(X2)n을 포함하되, VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며, C는 경쇄 불변 도메인이고, X1은 링커이지만, 단 CH1은 아니고, X2는 Fc 영역을 포함하지 않는다.
다른 양태에서, 본 발명은 2개의 폴리펩타이드 쇄를 함유하는 결합 단백질로, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하되, VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고,VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며, C는 중쇄 불변 도메인이고, X1은 링커이지만, CH1은 아니고, X2는 Fc 영역이고; 상기 제2 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하되, VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며, C는 경쇄 불변 도메인이고, X1은 링커이지만, 단 CH1은 아니고, X2는 Fc 영역을 포함하지 않는다. 특정 양태에서, 이원 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하되, 제1의 두 폴리펩타이드 쇄는 각각 VD1-(X1)n-VD2-C(X2)n[여기서, VD1은 제1 중쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 중쇄 가변 도메인이며, C는 중쇄 불변 도메인이고, X1은 링커이지만, CH1은 아니고, X2는 Fc 영역이다]를 포함하고; 제2의 두 폴리펩타이드 쇄는 각각 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n[여기서, VD1은 제1 경쇄 가변 도메인이고, VD2는 제2 경쇄 가변 도메인이며, C는 경쇄 불변 도메인이고, X1은 링커이지만, CH1은 아니고, X2는 Fc 영역을 포함하지 않는다]을 포함한다. 이러한 이원 가변 도메인(DVD) 단백질은 4개의 항원 결합 부위를 보유한다.
다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 결합 단백질은 하나 이상의 표적에 결합할 수 있다. 한 양태에서, 표적은 사이토킨, 세포 표면 단백질, 효소 및 수용체로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 다른 양태에서, 결합 단백질은 하나 이상의 표적의 생물학적 기능을 조절할 수 있다. 다른 양태에서, 결합 단백질은 하나 이상의 표적을 중화시킬 수 있다. 본 발명의 결합 단백질은 림포킨, 모노킨, 폴리펩타이드 호르몬, 수용체 또는 종양 마커로 이루어진 그룹 중에서 선택된 사이토킨에 결합할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 DVD-Ig은 다음 중 2가지 이상에 결합할 수 있다: CD-20, CD-19, CD-80, CD-22, CD-40, CD-3, 사람 표피 성장 인자 수용체 2(HER-2), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), 인슐린 유사 성장 인자 1,2(IGF1,2), 인슐린-유사 성장 인자 수용체(IGF1R), 대식세포 자극 단백질 수용체 티로신 키나제(RON), 간세포 성장 인자(HGF), 중간엽-상피 전이 인자(c-MET), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 초파리 델타 동족체 4(DLL4), 뉴로필린 1(NRP1), 태반 성장 인자(PLGF), v-erb-b2 조류 적혈모구 백혈병 바이러스 종양유전자 동족체 3(ErbB3)(표 2 참조)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 사이토킨에 결합할 수 있다. 특정 양태에서, 결합 단백질은 CD-20 및 CD-19; CD-20 및 CD-80; CD-20 및 CD-22; CD-20 및 CD-40; CD-3 및 HER-2; CD-3 및 CD-19; EGFR 및 HER-2; EGFR 및 CD-3; EGFR 및 IGF1,2; EGFR 및 IGF1R; EGFR 및 RON; EGFR 및 HGF; EGFR 및 c-MET; HER-2 및 IGF1,2; HER-2 및 IGF1R; RON 및 HGF; VEGF 및 EGFR; VEGF 및 HER-2; VEGF 및 CD-20; VEGF 및 IGF1,2; VEGF 및 DLL4; VEGF 및 HGF; VEGF 및 RON; VEGF 및 NRP1; CD-20 및 CD3; DLL-4 및 PLGF; VEGF 및 PLGF; ErbB3 및 EGFR; ErbB3 및 HGF; HER-2 및 ErbB3; c-Met 및 ErB3; PLGF 및 HER-2; HER-2 및 HER-2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 표적 쌍에 결합할 수 있다.
한 양태에서, CD-20 및 CD-19에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 99 및 서열번호 101로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 100 및 서열번호 102로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-20 및 CD-19에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 99의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 100의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-20 및 CD-19에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 101의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 102의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, CD-20 및 CD-3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 103 및 서열번호 105로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 104 및 서열번호 106으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-20 및 CD-3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 103의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 104의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-20 및 CD-3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 105의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 106의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, CD-20 및 CD-80에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 107 및 서열번호 109로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 108 및 서열번호 110으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-20 및 CD-80에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 107의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 108의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-20 및 CD-80에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 109의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 110의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, CD-20 및 CD-22에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 111 및 서열번호 113으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 112 및 서열번호 114로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-20 및 CD-22에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 111의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 112의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-20 및 CD-22에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 113의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 114의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, CD-20 및 CD-40에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 115 및 서열번호 117로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 116 및 서열번호 118로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-20 및 CD-40에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 115의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 116의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-20 및 CD-40에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 117의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 118의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, CD-3(서열 1) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 119 및 서열번호 121로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 120 및 서열번호 122로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-3(서열 1) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 119의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 120의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-3(서열 1) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 121의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 122의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, CD-3(서열 1) 및 CD-19에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 123 및 서열번호 125로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 124 및 서열번호 126으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-3(서열 1) 및 CD-19에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 123의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 124의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-3(서열 1) 및 CD-19에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 125의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 126의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 127 및 서열번호 129로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 128 및 서열번호 130으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 127의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 128의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 129의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 130의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 CD-3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 131 및 서열번호 133으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 132 및 서열번호 136으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 CD-3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 131의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 132의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 CD-3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 133의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 134의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 135 및 서열번호 137로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 136 및 서열번호 138로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 135의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 136의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 137의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 138의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 139 및 서열번호 140으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 141 및 서열번호 142로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 139의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 140의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 141의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 142의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 143 및 서열번호 145로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 144 및 서열번호 146으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 143의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 144의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 145의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 146의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 147 및 서열번호 149로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 148 및 서열번호 150으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 147의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 148의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 149의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 150의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 151 및 서열번호 153으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 152 및 서열번호 154로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 151의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 152의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 153의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 154의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 155 및 서열번호 157로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 156 및 서열번호 158로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 155의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 156의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 157의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 158의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 159 및 서열번호 161로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 160 및 서열번호 162로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 159의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 160의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 161의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 162의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 163 및 서열번호 165로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 164 및 서열번호 166으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 163의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 164의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 165의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 166의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 167 및 서열번호 169로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 168 및 서열번호 170으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 167의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 168의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 169의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 170의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 171 및 서열번호 173으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 172 및 서열번호 174로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 171의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 172의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 173의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 174의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 175 및 서열번호 177로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 176 및 서열번호 178로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 175의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 176의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 177의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 178의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 179 및 서열번호 181로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 180 및 서열번호 182로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 179의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 180의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 181의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 182의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 183 및 서열번호 185로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 184 및 서열번호 186으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 183의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 184의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 IGF1R(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 185의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 186의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 187 및 서열번호 189로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 188 및 서열번호 190으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 187의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 188의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 189의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 190의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 191 및 서열번호 193으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 192 및 서열번호 194로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 191의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 192의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 193의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 194의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 195 및 서열번호 197로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 196 및 서열번호 198로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 195의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 196의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 197의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 198의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 199 및 서열번호 201로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 200 및 서열번호 202로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 199의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 200의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 201의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 202의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 203 및 서열번호 205로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 204 및 서열번호 206으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 203의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 204의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 205의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 206의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 c-MET에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 207 및 서열번호 209로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 208 및 서열번호 210으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 c-MET에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 207의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 208의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 c-MET에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 209의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 210의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 IGF1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 211 및 서열번호 213으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 212 및 서열번호 214로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-1(서열 1) 및 IGF1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 211의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 212의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 IGF1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 213의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 214의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 IGF1R에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 215 및 서열번호 217로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 216 및 서열번호 218로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 IGF1R에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 215의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 216의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 IGF1R에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 217의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 218의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, RON(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 219 및 서열번호 221로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 220 및 서열번호 222로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, RON(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 219의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 220의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, RON(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 221의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 222의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 EGFR(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 223 및 서열번호 225로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 224 및 서열번호 226으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 EGFR(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 223의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 224의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 EGFR(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 225의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 226의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 227 및 서열번호 229로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 228 및 서열번호 230으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 227의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 228의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 229의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 230의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 CD-20에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 231 및 서열번호 233으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 232 및 서열번호 234로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 CD-20에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 231의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 232의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 CD-20에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 233의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 234의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 IGF-1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 235 및 서열번호 237로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 236 및 서열번호 238로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 IGF1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 235의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 236의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 IGF1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 237의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 238의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 239 및 서열번호 241로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 240 및 서열번호 242로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 239의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 240의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 241의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 242의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 243 및 서열번호 245로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 244 및 서열번호 246으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 243의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 244의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 245의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 246의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 247 및 서열번호 249로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 248 및 서열번호 250으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 247의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 248의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 249의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 250의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 251 및 서열번호 253으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 252 및 서열번호 254로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 251의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 252의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 253의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 254의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 255 및 서열번호 257로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 256 및 서열번호 258로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 255의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 256의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 257의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 258의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 259 및 서열번호 261로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 260 및 서열번호 262로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 259의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 260의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 261의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 262의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 NRP1(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 263 및 서열번호 265로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 264 및 서열번호 266으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 NRP1(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 263의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 264의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 NRP1(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 265의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 266의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, RON(서열 2) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 267 및 서열번호 269로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 268 및 서열번호 270으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, RON(서열 2) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 267의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 268의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, RON(서열 2) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 269의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 270의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, RON(서열 2) 및 EGFR(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 271 및 서열번호 273으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 272 및 서열번호 274로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, RON(서열 2) 및 EGFR(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 271의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 272의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, RON(서열 2) 및 EGFR(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 273의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 274의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, RON(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 275 및 서열번호 277로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 276 및 서열번호 278로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, RON(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 275의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 276의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, RON(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 277의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 278의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 279 및 서열번호 281로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 280 및 서열번호 282로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 279의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 280의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 281의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 282의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 CD-3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 283 및 서열번호 285로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 284 및 서열번호 286으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 CD-3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 283의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 284의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 CD-3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 285의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 286의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 IGF1R에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 287 및 서열번호 289로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 288 및 서열번호 290으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 IGF1R에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 287의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 288의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 IGF1R에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 289의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 290의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 291 및 서열번호 293으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 292 및 서열번호 294로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 291의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 292의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 RON(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 293의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 294의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 RON(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 295 및 서열번호 297로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 296 및 서열번호 298로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 RON(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 295의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 296의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 RON(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 297의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 298의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 299 및 서열번호 301로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 300 및 서열번호 302로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 299의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 300의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 HGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 301의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 302의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 c-MET에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 303 및 서열번호 305로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 304 및 서열번호 306으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 c-MET에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 303의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 304의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 c-MET에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 305의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 306의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 307 및 서열번호 309로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 308 및 서열번호 310으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 307의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 308의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 309의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 310의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, NRP1(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 311 및 서열번호 313으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 312 및 서열번호 314로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, NRP1(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 311의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 312의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, NRP1(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 313의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 314의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, CD-3(서열 2) 및 CD-20에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 315 및 서열번호 317로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 316 및 서열번호 318로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-3(서열 2) 및 CD-20에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 315의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 316의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-3(서열 2) 및 CD-20에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 317의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 318의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, CD-3(서열 2) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 319 및 서열번호 321로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 320 및 서열번호 322로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-3(서열 2) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 319의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 320의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-3(서열 2) 및 HER-2(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 321의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 322의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, CD-3(서열 2) 및 CD-19에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 323 및 서열번호 325로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 324 및 서열번호 326으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-3(서열 2) 및 CD-19에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 323의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 324의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-3(서열 2) 및 CD-19에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 325의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 326의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, CD-3(서열 2) 및 EGFR(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 327 및 서열번호 329로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 328 및 서열번호 330으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-3(서열 2) 및 EGFR(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 327의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 328의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-3(서열 2) 및 EGFR(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 329의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 330의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, CD-3(서열 2) 및 EGFR(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 331 및 서열번호 333으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 332 및 서열번호 334로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, CD-3(서열 2) 및 EGFR(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 331의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 332의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, CD-3(서열 2) 및 EGFR(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 333의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 334의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 IGF1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 335 및 서열번호 337로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 336 및 서열번호 338로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 IGF1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 335의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 336의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 IGF1,2에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 337의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 338의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, DLL-4(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 339 및 서열번호 341로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 340 및 서열번호 342로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, DLL-4(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 339의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 340의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, DLL-4(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 341의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 342의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 343 및 서열번호 345로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 344 및 서열번호 346으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 343의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 344의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 345의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 346의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 347 및 서열번호 349로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 348 및 서열번호 350으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 347의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 348의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 349의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 350의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 351 및 서열번호 353으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 352 및 서열번호 354로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 351의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 352의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 353의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 354의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 355 및 서열번호 357로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 356 및 서열번호 358로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 355의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 356의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 357의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 358의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 359 및 서열번호 361로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 360 및 서열번호 362로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 359의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 360의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 361의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 362의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 363 및 서열번호 365로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 364 및 서열번호 366으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 363의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 364의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 365의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 366의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 367 및 서열번호 369로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 368 및 서열번호 370으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 367의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 368의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 369의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 370의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 371 및 서열번호 373으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 372 및 서열번호 374로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 371의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 372의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 373의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 374의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 375 및 서열번호 377로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 376 및 서열번호 378로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 375의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 376의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 377의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 378의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HGF(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 379 및 서열번호 381로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 380 및 서열번호 382로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 379의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 380의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 381의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 382의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 383 및 서열번호 385로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 384 및 서열번호 386으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 383의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 384의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 385의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 386의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 387 및 서열번호 389로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 388 및 서열번호 390으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 387의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 388의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 389의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 390의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 391 및 서열번호 393으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 392 및 서열번호 394로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 391의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 392의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 393의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 394의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 395 및 서열번호 397로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 396 및 서열번호 398로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 395의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 396의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 397의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 398의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 399 및 서열번호 401로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 400 및 서열번호 402로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 399의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 400의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 401의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 402의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HGF(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 403 및 서열번호 405로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 404 및 서열번호 406으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 403의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 404의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 405의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 406의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 407 및 서열번호 409로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 408 및 서열번호 410으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 407의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 408의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 409의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 410의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 411 및 서열번호 413으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 412 및 서열번호 414로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 411의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 412의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 413의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 414의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 415 및 서열번호 417로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 416 및 서열번호 418로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 415의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 416의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 417의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 418의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 419 및 서열번호 421로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 420 및 서열번호 422로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 419의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 420의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 421의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 422의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 423 및 서열번호 425로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 424 및 서열번호 426으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 423의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 424의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 425의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 426의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 427 및 서열번호 429로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 428 및 서열번호 430으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 427의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 428의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 429의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 430의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 431 및 서열번호 433으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 432 및 서열번호 434로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 431의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 432의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 433의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 434의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 435 및 서열번호 437로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 436 및 서열번호 438로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 435의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 436의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 437의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 438의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 439 및 서열번호 441로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 440 및 서열번호 442로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 439의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 440의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 441의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 442의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 443 및 서열번호 445로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 444 및 서열번호 446로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 443의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 444의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 445의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 446의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 447 및 서열번호 449로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 448 및 서열번호 450으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 447의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 448의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 449의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 450의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 451 및 서열번호 453으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 452 및 서열번호 454로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 451의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 452의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 453의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 454의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 455 및 서열번호 457로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 456 및 서열번호 458로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 455의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 456의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 457의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 458의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 459 및 서열번호 461로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 460 및 서열번호 462로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 459의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 460의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 461의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 462의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 463 및 서열번호 465로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 464 및 서열번호 466으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 463의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 464의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 465의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 466의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 467 및 서열번호 469로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 468 및 서열번호 470으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 467의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 468의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 469의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 470의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 471 및 서열번호 473으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 472 및 서열번호 474로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 471의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 472의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 473의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 474의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 475 및 서열번호 477로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 476 및 서열번호 478로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 475의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 476의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 477의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 478의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 479 및 서열번호 481로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 480 및 서열번호 482로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 479의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 480의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 481의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 482의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 483 및 서열번호 485로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 484 및 서열번호 486로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 483의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 484의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 485의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 486의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 487 및 서열번호 489로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 488 및 서열번호 490으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 487의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 488의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 489의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 490의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 491 및 서열번호 493으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 492 및 서열번호 494로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 491의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 492의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 493의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 494의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 495 및 서열번호 497로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 496 및 서열번호 498로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 495의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 496의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 497의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 498의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 499 및 서열번호 501로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 500 및 서열번호 502로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 499의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 500의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 501의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 502의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 503 및 서열번호 505로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 504 및 서열번호 506으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 503의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 504의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 505의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 506의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 507 및 서열번호 509로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 508 및 서열번호 510으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 507의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 508의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 509의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 510의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 511 및 서열번호 513로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 512 및 서열번호 514로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 511의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 512의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 513의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 514의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 515 및 서열번호 517로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 516 및 서열번호 518로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 515의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 516의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 517의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 518의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 519 및 서열번호 521로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 520 및 서열번호 522로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 519의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 520의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 521의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 522의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 523 및 서열번호 525로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 524 및 서열번호 526으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 523의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 524의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 525의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 526의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 527 및 서열번호 529로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 528 및 서열번호 530으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 527의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 528의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 529의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 530의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 531 및 서열번호 533으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 532 및 서열번호 534로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 531의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 532의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 533의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 534의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 535 및 서열번호 537 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 536 및 서열번호 538로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 535의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 536의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 537의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 538의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 539 및 서열번호 541로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 540 및 서열번호 542로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 539의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 540의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 541의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 542의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 543 및 서열번호 545로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 544 및 서열번호 546으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 543의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 544의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 545의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 546의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 547 및 서열번호 549로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 548 및 서열번호 550으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 547의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 548의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 549의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 550의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 551 및 서열번호 553으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 552 및 서열번호 554로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 551의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 552의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 553의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 554의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 555 및 서열번호 557로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 556 및 서열번호 558로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 555의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 556의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 557의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 558의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 559 및 서열번호 561로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 560 및 서열번호 562로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 559의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 560의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 561의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 562의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 563 및 서열번호 565로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 564 및 서열번호 566으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 563의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 564의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 565의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 566의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 567 및 서열번호 569로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 568 및 서열번호 570으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 567의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 568의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 569의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 570의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 571 및 서열번호 573으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 572 및 서열번호 574로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 571의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 572의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 573의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 574의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 575 및 서열번호 577로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 576 및 서열번호 578로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 575의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 576의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 577의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 578의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 579 및 서열번호 581로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 580 및 서열번호 582로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 579의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 580의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 581의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 582의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 583 및 서열번호 585로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 584 및 서열번호 586으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 583의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 584의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 585의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 586의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 587 및 서열번호 589로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 588 및 서열번호 590으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 587의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 588의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 589의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 590의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 591 및 서열번호 593으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 592 및 서열번호 594로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 591의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 592의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 DLL-4(서열 4)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 593의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 594의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 595 및 서열번호 597로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 596 및 서열번호 598로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 595의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 596의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 597의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 598의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 599 및 서열번호 601로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 600 및 서열번호 602로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 599의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 600의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 601의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 602의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 603 및 서열번호 605로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 604 및 서열번호 606으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 603의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 604의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 605의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 606의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 607 및 서열번호 609로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 608 및 서열번호 610으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 607의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 608의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 609의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 610의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 611 및 서열번호 613으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 612 및 서열번호 614로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 611의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 612의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 613의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 614의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 615 및 서열번호 617로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 616 및 서열번호 618로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 615의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 616의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 617의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 618의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 619 및 서열번호 621로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 622 및 서열번호 624로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 619의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 620의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 621의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 622의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 623 및 서열번호 625로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 624 및 서열번호 626으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 623의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 624의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 625의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 626의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 627 및 서열번호 629으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 628 및 서열번호 630으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 627의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 628의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 629의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 630의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 631 및 서열번호 633으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 632 및 서열번호 634로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 631의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 632의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 633의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 634의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 635 및 서열번호 637으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 636 및 서열번호 638로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 635의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 636의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 637의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 638의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 639 및 서열번호 641로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 640 및 서열번호 642으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 639의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 640의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, EGFR(서열 2) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 641의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 642의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 643 및 서열번호 645로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 644 및 서열번호 646으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 643의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 644의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 645의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 646의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 647 및 서열번호 649로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 648 및 서열번호 650으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 647의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 648의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 649의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 650의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 651 및 서열번호 653으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 652 및 서열번호 654로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 651의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 652의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 653의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 654의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 655 및 서열번호 657로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 656 및 서열번호 658로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 655의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 656의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 ErbB3(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 657의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 658의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 659 및 서열번호 661로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 660 및 서열번호 662로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 659의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 660의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 661의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 662의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 663 및 서열번호 665로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 664 및 서열번호 666으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 663의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 664의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 665의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 666의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 667 및 서열번호 669로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 668 및 서열번호 670으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 667의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 668의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 669의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 670의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 671 및 서열번호 673으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 672 및 서열번호 674로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 671의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 672의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 673의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 674의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 675 및 서열번호 677로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 676 및 서열번호 678로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 675의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 676의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 677의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 678의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 679 및 서열번호 681로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 680 및 서열번호 682로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 679의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 680의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 681의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 682의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 683 및 서열번호 685로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 684 및 서열번호 686으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 683의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 684의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 685의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 686의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 687 및 서열번호 689로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 688 및 서열번호 690으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 687의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 688의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 2) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 689의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 690의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 691 및 서열번호 693로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 692 및 서열번호 694로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 691의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 692의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 693의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 694의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 695 및 서열번호 697로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 696 및 서열번호 698로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 695의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 696의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 697의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 698의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 699 및 서열번호 701로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 700 및 서열번호 702로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 699의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 700의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 701의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 702의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 703 및 서열번호 705로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 704 및 서열번호 706으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 703의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 704의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, VEGF(서열 3) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 705의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 706의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 707 및 서열번호 709로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 708 및 서열번호 710으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 707의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 708의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 709의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 710의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 711 및 서열번호 713으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 712 및 서열번호 714로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 711의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 712의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 713의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 714의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 715 및 서열번호 717로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 716 및 서열번호 718로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 715의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 716의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 717의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 718의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 719 및 서열번호 721로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 720 및 서열번호 722로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 719의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 720의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 721의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 722의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 723 및 서열번호 725로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 724 및 서열번호 726으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 723의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 724의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 725의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 726의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 727 및 서열번호 729로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 728 및 서열번호 730으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 727의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 728의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 729의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 730의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 731 및 서열번호 733로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 732 및 서열번호 734로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 731의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 732의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 733의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 734의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 735 및 서열번호 737로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 736 및 서열번호 738로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 735의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 736의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 737의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 738의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 739 및 서열번호 741로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 740 및 서열번호 742로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 739의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 740의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 741의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 742의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 743 및 서열번호 745로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 744 및 서열번호 746으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 743의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 744의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 745의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 746의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 747 및 서열번호 749로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 748 및 서열번호 750으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 747의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 748의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 749의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 750의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 751 및 서열번호 753으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 752 및 서열번호 754로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 751의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 752의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, PLGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 753의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 754의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 755 및 서열번호 757로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 756 및 서열번호 758로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 755의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 756의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 757의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 758의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 759 및 서열번호 761로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 760 및 서열번호 762로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 759의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 760의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 761의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 762의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 763 및 서열번호 765로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 764 및 서열번호 766으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 763의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 764의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 765의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 766의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 767 및 서열번호 769로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 768 및 서열번호 770으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 767의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 768의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 PLGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 769의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 770의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 771 및 서열번호 773으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 772 및 서열번호 774로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 771의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 772의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 773의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 774의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 775 및 서열번호 777로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 776 및 서열번호 778로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 775의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 776의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 777의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 778의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 779 및 서열번호 781로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 780 및 서열번호 782로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 779의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 780의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 781의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 782의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 783 및 서열번호 785로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 784 및 서열번호 786으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 783의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 784의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 785의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 786의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 787 및 서열번호 789로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 788 및 서열번호 790으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 787의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 788의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 789의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 790의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 791 및 서열번호 793로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 792 및 서열번호 794로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 791의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 792의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 793의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 794의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 795 및 서열번호 797로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 796 및 서열번호 798로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 795의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 796의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 797의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 798의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 799 및 서열번호 801로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 800 및 서열번호 802로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 799의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 800의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 1) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 801의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 802의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 803 및 서열번호 805로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 804 및 서열번호 806으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 803의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 804의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 805의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 806의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 807 및 서열번호 809로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 808 및 서열번호 810으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 807의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 808의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 809의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 810의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 811 및 서열번호 813으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 812 및 서열번호 814로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 811의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 812의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 813의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 814의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 815 및 서열번호 817로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 816 및 서열번호 818로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 815의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 816의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 1)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 817의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 818의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 819 및 서열번호 821로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 820 및 서열번호 822로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 819의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 820의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 821의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 822의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 823 및 서열번호 825로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 824 및 서열번호 826으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 823의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 824의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 825의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 826의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 827 및 서열번호 829로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 828 및 서열번호 830으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 827의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 828의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 829의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 830의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 831 및 서열번호 833으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 832 및 서열번호 834로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 831의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 832의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 833의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 834의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 835 및 서열번호 837로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 836 및 서열번호 838로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 835의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 836의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 837의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 838의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 839 및 서열번호 841로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 840 및 서열번호 842로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 839의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 840의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 841의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 842의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 843 및 서열번호 845로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 844 및 서열번호 846으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 843의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 844의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 845의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 846의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 847 및 서열번호 849로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 848 및 서열번호 850으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 847의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 848의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HGF(서열 2) 및 VEGF(서열 3)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 849의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 850의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 851 및 서열번호 853으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 852 및 서열번호 854로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 851의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 852의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 853의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 854의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제2 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 855 및 서열번호 857로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 856 및 서열번호 858로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 855의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 856의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 857의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 858의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제3 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 859 및 서열번호 861로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 860 및 서열번호 862로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 859의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 860의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 861의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 862의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
제4 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 863 및 서열번호 865로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 864 및 서열번호 866으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 서열번호 863의 DVD 중쇄 아미노산 서열, 및 서열번호 864의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 다른 양태에서, HER-2(서열 1) 및 HER-2(서열 2)에 결합할 수 있는 결합 단백질은 반대 배향이고, 서열번호 865의 DVD 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 866의 DVD 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 폴리펩타이드 쇄를 함유하는 결합 단백질로, 이 폴리펩타이드 쇄가 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하되, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이지만 CH1은 아니고, (X1)n은 존재하거나 부재하며; (X2)n은 Fc 영역이고, (X2)n은 존재하거나 부재한다. 한 양태에서, Fc 영역은 결합 단백질에서 부재한다.
다른 양태에서, 본 발명은 폴리펩타이드 쇄를 함유하는 결합 단백질로, 이 폴리펩타이드 쇄가 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하되, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이지만 CH1은 아니고, (X1)n은 존재하거나 부재하며; (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않고, (X2)n은 존재하거나 부재한다. 한 양태에서, Fc 영역은 결합 단백질에서 부재한다.
다른 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄를 함유하며, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄가 제1 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하되, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이지만 CH1은 아니고, (X1)n은 존재하거나 부재하며; (X2)n은 Fc 영역이고, (X2)n은 존재하거나 부재하며; 상기 제2 폴리펩타이드 쇄가 제2 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하되, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이지만 CH1은 아니고, (X1)n은 존재하거나 부재하며; (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않고, (X2)n은 존재하거나 부재한다. 다른 양태에서, 결합 단백질은 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄 및 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함한다. 또 다른 양태에서, (X2)n은 제2 폴리펩타이드에서 부재한다. 또 다른 양태에서, 제1 폴리펩타이드에 존재한다면 Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 서열 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 또 다른 양태에서, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE 및 IgD로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 4개의 폴리펩타이드 쇄를 함유하는 2개의 항원에 결합할 수 있는 DVD-Ig으로, 여기서 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하되, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이지만 CH1은 아니고, (X1)n은 존재하거나 부재하며; (X2)n은 Fc 영역이고, (X2)n은 존재하거나 부재하고; 상기 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄는 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하되, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이지만 CH1은 아니고, (X1)n은 존재하거나 부재하며; (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않고 (X2)n은 존재하거나 부재한다.
본 발명은 모 항체를 사전선택하여 DVD-Ig을 제조하는 방법을 제공한다. 한 양태에서, 2개의 항원에 결합할 수 있는 이원 가변 도메인 면역글로불린을 제조하는 방법은 a) 제1 항원에 결합할 수 있는 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부를 수득하는 단계; b) 제2 항원에 결합할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부를 수득하는 단계; c) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄를 작제하되, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이지만 CH1은 아니고, 이 (X1)n은 존재하거나 부재하고; (X2)n은 Fc 영역이고, 이 (X2)n은 존재하거나 부재하는 단계; d) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 작제하되, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이지만 CH1은 아니고, 이 (X1)n은 존재하거나 부재하고; (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않고, 이 (X2)n은 존재하거나 부재하는 단계; e) 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 발현하는 단계를 포함하여, 상기 제1 및 제2 항원에 결합할 수 있는 이원 가변 도메인 면역글로불린이 제조된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 목적 성질을 가진 2개의 항원에 결합할 수 있는 이원 가변 도메인 면역글로불린을 제조하는 방법으로, a) 제1 항원에 결합할 수 있고 이원 가변 도메인 면역글로불린에 의해 나타나는 적어도 하나의 목적 성질을 보유하는 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부를 수득하는 단계; b) 제2 항원에 결합할 수 있고 이원 가변 도메인 면역글로불린에 의해 나타나는 적어도 하나의 목적 성질을 보유하는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부를 수득하는 단계; c) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄를 작제하되, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 중쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 중쇄 가변 도메인이며; C는 중쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이지만 CH1은 아니고, 이 (X1)n은 존재하거나 부재하고; (X2)n은 Fc 영역으로, 이 (X2)n은 존재하거나 부재하는 단계; d) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 작제하되, VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 경쇄 가변 도메인이고; VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 경쇄 가변 도메인이며; C는 경쇄 불변 도메인이고; (X1)n은 링커이지만 CH1은 아니고, 이 (X1)n은 존재하거나 부재하고; (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않고, 이 (X2)n은 존재하거나 부재하는 단계; e) 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 발현하는 단계를 포함하여, 상기 제1 및 제2 항원에 결합할 수 있는 목적 성질을 가진 이원 가변 도메인 면역글로불린이 제조되는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 명세서에 개시된 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD1은 동일한 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득된다. 다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD1은 다른 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득된다. 다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD2는 동일한 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득된다. 다른 양태에서, 본 명세서에 개시된 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD2는 다른 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득된다.
한 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부, 및 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부는 동일한 항체이다. 다른 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부, 및 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부는 다른 항체이다.
한 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부는 제1 항원에 결합하고, 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부는 제2 항원에 결합한다. 특정 양태에서, 제1 및 제2 항원은 동일한 항원이다. 다른 양태에서, 모 항체는 동일한 항원 상의 다른 에피토프에 결합한다. 다른 양태에서, 제1 및 제2 항원은 다른 항원이다. 다른 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 제2 항원에 결합하는 효능과 다른 효능으로 제1 항원에 결합한다. 또 다른 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 제2 항원에 결합하는 친화성과 다른 친화성으로 제1 항원에 결합한다.
다른 양태에서, 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부, 및 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부는 사람 항체, CDR 이식된 항체 및 사람화된 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 한 양태에서, 항원결합부는 Fab 단편, F(ab')2 단편, 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, dAb 단편, 분리된 상보성 결정 영역(CDR), 단일 쇄 항체 및 디아바디로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부, 또는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 나타내는 적어도 하나의 목적 성질을 보유한다. 대안적으로, 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부 및 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부는 이원 가변 도메인 면역글로불린에 의해 나타나는 적어도 하나의 목적 성질을 보유한다. 한 양태에서, 목적 성질은 하나 이상의 항체 파라미터 중에서 선택된다. 다른 양태에서, 항체 파라미터는 항원 특이성, 항원에 대한 특이성, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약동학, 생체이용률, 조직 교차반응성 및 이종상동성(orthologous) 항원 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 한 양태에서, 결합 단백질은 다가(multivalent)이다. 다른 양태에서, 결합 단백질은 다특이적이다. 본 명세서에 기술된 다가 및/또는 다중특이적 결합 단백질은 특히 치료적 견지에서 바람직한 성질은 나타낸다. 예를 들어, 다가 및/또는 다특이적 결합 단백질은 (1) 항체들이 결합하는 항원을 발현하는 세포에 의해 2가 항체보다 빠르게 내재화(및/또는 이화)할 수 있고; (2) 작용제(agonist) 항체일 수 있으며; 및/또는 (3) 다가 항체가 결합할 수 있는 항원을 발현하는 세포의 아폽토시스 및/또는 세포사(cell death)를 유도할 수 있다. 다가 및/또는 다특이적 결합 단백질의 적어도 하나의 항원 결합 특이성을 제공하는 "모 항체"는 항체가 결합하는 항원을 발현하는 세포에 의해 내재화(및/또는 이화)될 수 있고; 및/또는 작용제, 세포사-유도 및/또는 아폽토시스-유도 항체일 수 있고, 본 명세서에 기술된 다가 및/다특이적 결합 단백질은 이러한 하나 이상의 성질의 향상(들)을 나타낼 수 있다. 더욱이, 모 항체는 상기 성질 중 하나 이상이 결여될 수 있으나, 본 명세서에 기술된 다가 결합 단백질로 작제되었을 때 그 성질이 부여될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 표면 플라스몬 공명으로 측정했을 때, 적어도 약 102M-1s-1; 적어도 약 103M-1s-1; 적어도 약 104M-1s-1; 적어도 약 105M-1s-1; 및 적어도 약 106M-1s-1로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 표적에 대한 온 속도 상수(on rate constant)(Kon)를 보유한다. 한 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 표면 플라스몬 공명으로 측정했을 때, 하나 이상의 표적에 대한 102M-1s-1 내지 103M-1s-1; 103M-1s-1 내지 104M-1s-1; 104M-1s-1 내지 105M-1s-1; 또는 105M-1s-1 내지 106M-1s-1의 온 속도 상수(Kon)를 보유한다.
다른 양태에서, 결합 단백질은 표면 플라스몬 공명으로 측정했을 때, 최대 약 10-3s-1; 최대 약 10-4s-1; 최대 약 10-5s-1; 최대 약 10-6s-1로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 오프 속도 상수(off rate constant)(Koff)를 보유한다. 한 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 표면 플라스몬 공명으로 측정했을 때, 하나 이상의 표적에 대한 10-3s-1 내지 10-4s-1; 10-4s-1 내지 10-5s-1; 또는 10-5s-1 내지 10-6s-1의 오프 속도 상수(Koff)를 보유한다.
다른 양태에서, 결합 단백질은 최대 약 10-7 M; 최대 약 10-8 M; 최대 약 10-9 M; 최대 약 10-10 M; 최대 약 10-11 M; 최대 약 10-12 M; 최대 약 10-13 M로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 표적에 대한 해리 상수(KD)를 나타낸다. 한 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 표적에 대한 해리 상수(KD)가 10-7 M 내지 10-8 M; 10-8 M 내지 10-9 M; 10-9 M 내지 10-10 M; 10-10 M 내지 10-11 M; 10-11 M 내지 10-12 M; 또는 10-12 M 내지 10-13 M이다.
다른 양태에서, 본 명세서에 기술된 결합 단백질은 추가로 면역부착 분자, 영상화제, 치료제 및 세포독성제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제제를 함유하는 접합체이다. 한 양태에서, 영상화제는 방사능표지, 효소, 형광 표지, 발광 표지, 생체발광 표지, 자성 표지 및 비오틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 다른 양태에서, 영상화제는 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho 및 153Sm으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방사능표지이다. 또 다른 양태에서, 치료제 또는 세포독성제는 항대사산물, 알킬화제, 항생제, 성장 인자, 사이토킨, 항혈관형성제, 항유사분열제, 안트라사이클린, 독소 및 아폽토시스제로 이루어지 그룹 중에서 선택된다.
다른 양태에서, 본 명세서에 기술된 결합 단백질은 결정화된 결합 단백질이며 결정으로 존재한다. 한 양태에서, 결정은 무담체 약제학적 조절 방출형 결정이다. 또 다른 양태에서, 결정화된 결합 단백질은 이 결합 단백질의 가용성 대응물보다 우수한 생체내 반감기를 나타낸다. 또 다른 양태에서, 결정화된 결합 단백질은 생물학적 활성을 보유한다.
다른 양태에서, 본 명세서에 기술된 결합 단백질은 글리코실화되어 있다. 예를 들어, 글리코실화는 사람 글리코실화 패턴이다.
본 발명의 한 관점은 본 명세서에 개시된 어느 하나의 결합 단백질을 암호화하는 분리된 핵산에 관한 것이다. 또 다른 양태는 본 명세서에 개시된 분리된 핵산을 함유하는 벡터를 제공하며, 이 벡터는 pcDNA; pTT(Durocher et al., Nucleic Acids Research 2002, Vol 30, No.2); pTT3(추가 다중 클로닝 부위를 보유하는 pTT); pEFBOS(Mizushima, S. and Nagata, S.,(1990) Nucleic Acids Research Vol 18, No. 17); pBV; pJV; pcDNA3.1 TOPO; pEF6 TOPO 및 pBJ로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다른 관점에서, 숙주 세포는 본 명세서에 개시된 벡터로 형질전환된다. 한 양태에서, 숙주 세포는 원핵생물 세포이다. 다른 양태에서, 숙주 세포는 이.콜라이(E. coli)이다. 관련 양태에서, 숙주 세포는 진핵 세포이다. 바람직하게, 진핵 세포는 원생생물 세포, 동물 세포, 식물 세포 및 진균 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게, 숙주 세포는 CHO, COS; NS0, SP2, PER.C6을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물 세포; 또는 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)와 같은 진균 세포 또는 Sf9과 같은 곤충 세포이다.
한 양태에서, 예를 들어, 상이한 특이성을 갖는 2개 이상의 DVD-Ig은 단일 재조합 숙주 세포에서 생산된다. 예를 들어, 항체의 혼합물의 발현은 OligoclonicsTM(Merus B.V., The Netherlands)로 불렸다(미국특허 7,262,028; 7,429,486).
본 발명의 또 다른 측면은 상기된 숙주 세포 중 임의의 하나를 결합 단백질을 생산하기에 충분한 조건하에 배양 배지에서 배양함을 포함하는, 상기된 결합 단백질을 제조하는 방법을 제공한다. 한 양태에서, 당해 방법에 의해 제조되는 결합 단백질중 50% 내지 75%는 이원 특이적 4가 결합 단백질이다. 특정 양태에서, 당해 방법에 의해 제조되는 결합 단백질 중 75% 내지 90%는 이원 특이적 4가 결합 단백질이다. 특정 양태에서, 제조되는 결합 단백질 중 90% 내지 95%는 이원 특이적 4가 결합 단백질이다.
하나의 양태는 결합 단백질 방출용 조성물을 제공하고 이때 당해 조성물은 상기된 바와 같은 결정화된 결합 단백질 및 성분 및 하나 이상의 중합체 담체를 포함하는 제형을 포함한다. 예를 들어, 중합체 담체는 폴리(아크릴산), 폴리 (시아노아크릴레이트), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(데프시펩타이드), 폴리(에스테르), 폴리(락트산), 폴리(락틱-코-글리콜산) 또는 PLGA, 폴리(b-하이드록시부티레이트), 폴리(카프로락톤), 폴리(디옥사논); 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리 (하이드록시프로필) 메타크릴아미드, 폴리[(오르가노)포스파젠], 폴리(오르토 에스테르), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐피롤리돈), 말레산 무수물-알킬 비닐 에테르 공중합체, 플루론산 폴리올, 알부민, 알기네이트, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 콜라겐, 피브린, 젤라틴, 하이알루론산, 올리고사카라이드, 글리카미노글리칸, 황화 폴리사카라이드, 이의 블렌드 및 공중합체로 이루어진 하나 이상의 그룹으로부터 선택된 중합체이다. 예를 들어, 당해 성분은 알부민, 수크로오스, 트레할로스, 락티톨, 젤라틴, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태는 상기된 유효량의 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기된 바와 같은 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 양태에서, 약제학적 조성물은 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 추가의 치료제를 포함한다. 예컨대, 추가의 제제는 치료제, 영상화제, 세포독성 제제, 혈관형성 저해제 (항-VEGF 항체 또는 VEGF-트랩을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 키나제 저해제 (KDR 및 TIE-2 저해제를 포함하지만 이에 제한되지 않음); 공동 자극 분자 차단제(항-B7.1, 항-B7.2, CTLA4-Ig, 항-CD20을 포함하지만 이에 제한되지 않음); 부착 분자 차단제(항-LFA-1 항체, 항-E/L 셀렉틴 항체, 소분자 저해제를 포함하지만 이에 제한되지 않음); 항-사이토킨 항체 또는 이의 기능성 단편(항-IL-18, 항-TNF, 항-IL-6/사이토킨 수용체 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않음); 메토트렉세이트; 사이클로스포린; 라파마이신; FK506; 검출가능한 표지 또는 리포터; TNF 길항제; 항류마티스제; 근육 이완제, 마약류, 비스테로이드 소염 약물(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근 차단제, 항 미생물성 제제, 건선치료제, 코르티코스테로이드, 동화작용 스테로이드, 에리트로포이에틴, 면역화제, 면역글로불린, 면역저해제, 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 방사선 약제, 항우울증제, 항정신병제, 자극제, 천식 약물, 베타 작용제, 흡입 스테로이드, 에피네프린 또는 유사체, 사이토킨 및 사이토킨 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기된 결합 단백질을 사람 피검체에 투여하여 사람 피검체내 표적 또는 표적들의 활성이 억제되어 치료가 달성됨을 포함하는, 상기된 결합 단백질이 결합할 수 있는 표적 또는 표적들이 해로운 장애를 앓는 사람 피검체를 치료하는 방법을 제공한다. 예컨대, 장애는 관절염, 골관절염, 연소성 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선 관절염, 반응성 관절염, 척추관절증, 전신 홍반성 낭창, 크론 질환, 궤양 대장염, 장 염증 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기성 질환, 건선, 피부경화증, 이식편 대 숙주 질환, 기관 이식 거부, 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 유육종증, 동맥경화증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키병, 그레이브병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활성 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질환, 기생충 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단성 척수염, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈, 악성 종양, 심부전증, 심근경색, 애디슨병, 산발성 질환, 다분비선 제I형 결핍증 및 다분비선 제II형 결핍증, 슈미트 증후군, 성인성(급성) 호흡 곤란 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청반응 음성 관절증, 관절증, 라이터병, 건선성 관절증, 궤양성 대장염성 관절증, 클라미디아증, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절증, 척추관절증, 죽종 질환/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유천포창, 선상 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 크움즈 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 연소성 악성 빈혈, 근통성 뇌염/로얄 프리(Royal Free) 질환, 만성 점막 피부 칸디다증, 거세포 동맥염, 원발성 경화성 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련 질환, B형 간염, C형 간염, 공통 가변성 면역결핍증(공통 가변성 감마글로불린저혈증), 확장형 심근증, 여성 불임증, 난소 부전증, 조숙 난소부전, 섬유성 폐 질환, 잠복성 섬유조직 폐포염, 후-염증성 간질성 폐질환, 간질성 폐렴, 결합 조직 질환 관련 간질성 폐 질환, 조합성 결합 조직 질환 관련 폐 질환, 전신성 경화증 관련 간질성 폐 질환, 류마티스성 관절염 관련 간질성 폐 질환, 전신 홍반성 낭창 관련 폐 질환, 피부근염/다발성 근염 관련 폐 질환, 쇼그렌 질환 관련 폐 질환, 강직성 척추염 관련 폐 질환, 혈관염 범발성 폐 질환, 혈철증 관련 폐 질환, 약물-유도된 간질성 폐 질환, 섬유증, 방사선 섬유증, 폐색성 세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구성 침윤성 폐 질환, 감염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(전형적 자가면역 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색 극세포증에 따른 B형 인슐린 내성, 부갑상선 기능저하증, 기관 이식과 관련된 급성 면역 질환, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질환, 골관절증, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구감소증, 자가면역 호중구감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원판양 홍반성 낭창, 남성 불임증 특발증 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 결합 조직 질환에 속발성인 폐 고혈압증, 구드패스튜어 증후군, 결절성 다발성 동맥염의 폐 징후, 급성 류마티스성 열, 류마티스성 척추염, 스틸씨 병, 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스 병/동맥염, 자가면역 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소증, 자가면역 갑상선 질환, 갑상선 기능항진증, 갑상선종증 자가면역 갑상선 기능저하증(하시모토 병), 위축성 자가 면역 갑상선 기능저하증, 원발성 점액수종, 수정체성 포도막염, 원발성 혈관염, 백반증 급성 간 질환, 만성 간질환, 알콜성 경변, 알콜 유도 간 손상, 콜레오사타티스(choleosatatis), 특이체질성 간 질환, 약물 유도 간염, 비알콜성 지방간염, 알레르기 및 천식, B 그룹 스트렙토코커스 (GBS) 감염, 정신 장애(예를 들어, 우울증 및 정신분열증), Th2 형 및 Th1 형 매개 질환, 급성 및 만성 통증(상이한 형태의 통증), 및 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암 및 직장암과 같은 암종 및 조혈 악성종양(백혈병 및 림프종), 아베타지방단백질혈증, 말초청색증, 급성 및 만성 기생충성 또는 감염성 과정, 급성 백혈병, 급성 림프성 모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 췌장염, 급성 신부전증, 선암종, 공기 이소성 심방박동, AIDS 치매 합병증, 알콜 유도 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 동종이식 거부, 알파-1-안티트립신 결핍, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 앙기나 협심증, 전각 세포 퇴화, 항 cd3 치료, 항 인지질 증후군, 항-수용체 과민성 반응, 대동맥 및 말초 결찰증, 대동맥 해부, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥 누공, 운동실조증, 심방세동 (지연 또는 발작성), 심방조동, 동정맥 막힘, B 세포 림프종, 골 이식 거부, 골수 이식 (BMT) 거부, 좌각차단, 버키트 림프종, 화상, 심장성 부정맥, 심장성 기절 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 우회 염증 반응, 연골 이식 거부, 소뇌피질 퇴화, 소뇌 장애, 혼란 또는 다초점 심방 빈맥, 화학치료 관련 장애, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 알콜증, 만성 염증 병리, 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 폐쇄 폐 질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 결장직장 암종, 울혈성 심부전, 결막염, 접촉성 피부염, 폐 심장, 관상 동맥 질환, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 질환, 배양 음성 패혈증, 낭섬유증, 사이토킨 치료 관련 장애, 권투선수치매(Dementia pugilistica), 탈수초성 질환, 댕기 출혈열, 피부염, 피부학적 증상, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 동맥경화 질환, 광범위 루이체 질환, 확장성 울혈성 심근증, 기저핵 장애, 중년 다운 증후군, CNS 도파민 수용체 차단 약물에 의해 유도된 약물 유도 운동 장애, 약물 과민증, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비질환, 후두개염, 엡스탄-바르 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 적혈구잠식성 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부, 프리드리히 운동실조증, 기능성 말초 동맥 장애, 진균 패혈증, 가스괴저, 위궤양, 사구체신염, 임의의 기관 또는 조직 이식 거부, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 기관으로 인한 육아종, 모발 세포 백혈병, 할레로르덴-스파츠 질환(Hallerrorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 고초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 혈액투석, 용혈성 요독증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증, 출혈, 간염(A), 히스 다발 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨 질환, 과운동성 장애, 과민성 반응, 과민성 폐렴, 고혈압, 운동 부족 장애, 시상하부-뇌하수체-부신피질계 평가, 특발성 애디슨 질환, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개 세포독성, 무력증, 유아 척추 근육 위축증, 대동맥 염증, 인플루엔자 a, 이온화 방사선 노출, 홍채섬모체염/자궁염/광학적 신경근염, 허혈 관류 손상, 허혈 뇌졸중, 연소성 류마티스 관절염, 연소성 척추 근육 위축증, 카포시 육종, 신장 이식 거부, 레지오넬라, 리슈마니아증, 나병, 피질척수계 병변, 지방부종, 간 이식 거부, 림프피부종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 수막염, 수막염 균혈증, 대사/특발성 질환, 편두통, 미토콘드리아 다중 시스템 장애, 복합 연결 조직 질환, 모노클로날 감마글로불린혈증, 다발성 골수종, 다발성 시스템 퇴화(만셀 데제린-토마스 쉬-드라거 및 마차도-조셉), 중증 근무력증, 세포내 마이코박테리움 감염증, 마이코박테리움 결핵, 골수이형성증후군, 심근 경색, 심근 허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신증, 신경퇴행성 질환, 신경성 I 근육 위축증, 호중구감소성 발열 , 비-호지킨 림프종, 복부 대동맥 및 이의 지류 폐색, 폐색성 동맥 질환, okt3 치료, 고환염/부고환염, 고환염/혈관절제술 반전 과정, 기비대, 골다공증, 췌장 이식 거부, 췌장 암종, 부수종양성 증후군/악성 고칼슘혈증, 부갑상선 이식 거부, 골반 염증 질환, 다년성 비염, 심막 질환, 말초 동맥경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성빈혈, 폐포자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군 (다발신경병증, 장기비대, 내분비질환, 모노클로날 감마글로불린혈증, 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI 후 심장절개 증후군, 자간전증, 전진적 상핵 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 치료, 레이노드 현상 및 질환, 레이노드 질환, 레프섬 질환, 일반 협소 QRS 심근증, 신혈관성고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 육종, 피부경화증, 노인 무도병, 루이체형 노인성 치매, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상적혈구 빈혈증, 피부 동종이식 거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부, 고형 종양, 특이적 부정맥, 척수운동실조, 척수소뇌 퇴화, 스트렙토코커스 근염, 소뇌 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 실신, 심혈관계 매독, 전신 아나팔락시스, 전신 염증 반응 증후군, 전신 개시 연소성 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 말초혈관 확장증, 폐색성 혈전 혈관염 , 혈소판감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, III형 과민성 반응, IV형 과민성, 불안정 앙기나, 요독증, 요로패혈증, 두드러기, 승모판 심장 질환, 하지 정맥, 혈관염, 정맥동 질환, 정맥종 혈전증, 심실 세동, 바이러스 및 진균 감염, 바이탈 뇌염/무균성 수막염, 바이탈-연관 적혈구식작용 증후군, 웨른니케-코르사코프 증후군, 윌슨 질환, 임의의 기관 또는 조직의 이종이식 거부, 급성 관상동맥 증후군, 급성 특발성 다발신경염, 급성 염증성 탈수초성 다발성신경병증, 급성 허혈, 성인 스틸씨병, 원형 탈모증, 아나필락시스, 항-인지질 항체 증후군, 재생불량성 빈혈, 동맥경화증, 아토피성 습진, 아토피성 피부염, 자가면역 피부염, 스트렙토코커스 감염과 관련된 자가면역 장애, 자가면역 장병증, 자가면역 청각 상실, 자가면역 림프증식 증후군(ALPS), 자가면역 심근염, 자가면역 조숙 난소 부전, 안검염, 기관지확장증, 수포성 유천포창, 심혈관 질환, 격변성 항인지질 증후군, 셀리악병, 경부척추증, 만성 허혈, 흉터성 유천포창, 다발경화증의 위험이 있는 임상 분리 증후군(cis), 결막염, 유년기 개시 정신병, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 누낭염, 피부근염, 당뇨 신장병, 진성 당뇨병, 추간판 헤르니아, 추간판 탈출증, 약물 유도 면역 용혈성 빈혈, 심내막염, 자궁내막증, 안구내염, 상공막염, 다형홍반, 주요 다형홍반, 임신성 유천포창, 길랑-바레 증후군(GBS), 건초열, 휴그 증후군, 특발성 파킨슨병, 특발성 사이질 폐렴, IgE-매개 알레르기, 면역 용혈성 빈혈, 봉입체 근염, 감염성 눈 염증, 염증성 탈수초성 질환, 염증성 심장 질환, 염증성 신장 질환, IPF/UIP, 홍채염, 각막염, 건성각막결막염, 쿠스마울 질환 또는 쿠스마울-마이어 질환, 랜드리 마비, 랑게르한스 세포 조직구증, 망상피반, 황반변성, 현미경적 다발혈관염, 베크테레브병, 운동 신경 장애, 점막 유천포창, 다발 기관 손상, 중증근무력증, 골수형성이상 증후군, 심근염, 신경근 장애, 신경병, 비-A. 비-B 간염, 시각신경염, 골용해, 난소암, 소수관절 JRA, 말초 동맥 폐색 질환(PAOD), 말초 혈관 질환(PVD), 말초 동맥 질환(PAD), 정맥염, 결절성 다발동맥염(또는 결절성 동맥주위염), 다발연골염, 류마티스성 다발근육통, 백모증, 다관절 JRA, 다중내분비 결핍 증후군, 다발근육염, 류마티스성 다발근육통(PMR), 펌프 후 증후군, 원발성 파킨슨증, 전립선 및 직장 암 및 조혈성 악성종양(백혈병 및 림프종), 전립샘염, 진정적혈구계 무형성, 부신피질부전, 재발 시신경척수염, 재협착증, 류마티스성 심장 질환, sapho(윤활막염, 여드름, 농포증, 뼈과다증 및 골염), 피부경화증, 2차 아밀로이드증, 쇼크 폐, 공막염, 좌골신경통, 2차 부신부전, 실리콘 관련 결합조직 질환, 스네던-윌킨슨 피부병, 강직 척추염, 스티븐슨-존슨 증후군(SJS), 전신 염증 반응 증후군, 관자동맥염, 톡소플라스마성 비염, 독소 표피 괴사용해, 횡단성 골수염, TRAPS(종양 괴사 인자 수용체, 1형 알레르기 반응, II형 당뇨병, 두드러기, 일반 사이질폐렴(UIP), 혈관염, 봄철 결막염, 바이러스 비염, 보그트-코야나기-하라다 증후군(VKH 증후군), 젖은 황반 변성, 상처 치유, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절병을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료되거나 진단될 수 있는 질환으로는 원발성 및 전이성 암, 예컨대 유방, 결장, 직장, 폐, 입인두, 후두인두, 식도, 위, 췌장, 간, 방광 및 담관, 소장, 요로(예컨대, 신장, 방광 및 요로상피), 여성 생식관(예컨대, 자궁경부, 자궁, 및 난소뿐만 아니라 융모막암종 및 임신영양막병), 남성 생식관(예컨대, 전립선, 정낭, 고환 및 생식세포종양), 내분비선(예컨대, 갑상선, 부신 및 뇌하수체), 및 피부의 암종뿐만 아니라 혈관종, 흑색종, 육종(예컨대, 카포시 육종뿐만 아니라 골조직 및 연조직 유래 육종), 뇌, 신경, 눈 및 수막의 종양(예컨대, 성상세포종, 신경아교종, 아교모세포종, 망막모세포종, 신경종, 신경모세포종, 슈반세포종, 수막종), 백혈병과 같은 조혈계 악성종양 유래의 고형암, 및 림프종(호지킨 및 비-호지킨 림프종)을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
한 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원결합부는 단독으로 또는 방사선요법 및/또는 다른 화학요법 제제와 함께 사용되어, 본 명세서에 기술된 종양 유래의 전이를 예방하거나 암을 치료하는데 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기된 결합 단백질 중 임의의 하나를 상기 논의된 바와 같은 제2 제제의 투여 전후 또는 동시에 투여하는 단계를 포함하는, 장애를 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 양태에서, 제2 제제는 부데노사이드, 상피 성장 인자, 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 설파살라진, 아미노살리실레이트, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 메트로니다졸, 리폭시게나제 저해제, 메살라민, 올살라진, 발살라지드, 항산화제, 트롬복산 저해제, IL-1 수용체 길항제, 항-IL-1β mAb, 항-IL-6 또는 IL-6 수용체 mAb, 성장 인자, 엘라스타제 저해제, 피리디닐-이미다졸 화합물, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, Il-13, IL-15, IL-16, IL-18, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF의 항체 또는 작용제, CD2, CD3, CD4, CD8, CD-19, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이의 리간드의 항체 또는 작용제, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 저해제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 저해제, 아드레날린 제제, IRAK, NIK, IKK, p38, MAP 키나제 저해제, IL-1β전환 효소 저해제, TNFα 전환 효소 저해제, T-세포 시그널 전달 저해제, 메탈로프로테이나제 저해제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 가용성 사이토킨 수용체, 가용성 p55 TNF 수용체, 가용성 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 소염 사이토킨, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 체강내, 소뇌내, 소뇌심실내, 결장내, 경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척추내, 활막내, 흉부내, 자궁내, 방광내, 일시주사, 질내, 직장, 협측, 설하, 비내 및 경피 투여로부터 선택되는 하나 이상의 방식으로 환자에게 투여된다.
본 발명의 한 측면은 본 발명의 하나 이상의 결합 단백질에 대한 하나 이상의 항-이디오타입(idiotype) 항체를 제공한다. 항-이디오타입 항체는 중쇄 또는 경쇄 또는 이의 리간드 결합부의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 골격 영역 또는 본 발명의 결합 단백질에 도입될 수 있는 이의 일부에 제한되지 않지만 이와 같은 하나 이상의 면역글로불린 분자 부분을 포함하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩타이드를 포함한다.
도 1A는 이원 가변 도메인(DVD)-Ig 작제물의 모식도로서, 두 모 항체로부터 DVD-Ig을 생성하는 전략을 도시한 것이다.
도 1B는 DVD1-Ig, DVD2-Ig, 및 하이브리도마 클론 2D13.E3(항-IL-1α) 및 13F5.G5(항-IL-1β) 유래의 2가지 키메릭 단일-특이성 항체를 모식적으로 도시한 것이다.
본 발명은 2개 이상의 항원과 결합할 수 있는 다가 및/또는 다특이적 결합 단백질에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이원 가변 도메인 면역글로불린(DVD-Ig) 및 이의 약제학적 조성물뿐만 아니라 DVD-Ig를 제조하기 위한 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포에 관한 것이다. 시험관내 또는 생체내에서 특이적 항원을 검출하는데 본 발명의 DVD-Ig를 사용하는 방법도 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 다른 표시가 없는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 및 기술적 용어들은 당업자가 일반적으로 알고 있는 의미를 나타낸다. 하지만, 용어들의 의미 및 범위는 어떠한 잠재적인 모호함이 있는 경우, 어떤 사전적 정의 또는 외적 정의보다 본 명세서에 제공된 정의가 우선되어야 한다. 또한, 정황상 다른 필요가 없는 한, 용어의 단수적 표현은 복수도 포함하며, 복수적 표현은 단수도 포함하는 것이다. 본 명세서에서, "또는"은 다른 표시가 없는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하는" 및 이러한 유형어, 예컨대 "포함한다" 및 "포함한" 등은 제한적 의미가 아니다. 또한, "요소" 또는 "성분" 등의 용어도 다른 구체적 표현이 없는 한, 하나의 유니트를 포함하는 요소 및 성분은 물론 하나 이상의 서브유니트를 포함하는 요소 및 성분들도 포함한다.
일반적으로, 본 명세서에 기술된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질과 핵산 화학 및 하이브리드화 등과 관련하여 사용된 용어들은 당업계에 공지되어 있고 공통적으로 사용되는 것이다. 본 발명의 방법 및 기술은 당업계에 공지되어 있고, 다른 표시가 없는 한 본 명세서 전체에서 인용되고 논의된 각종 일반 서적 및 구체적인 문헌들에 기술된 바와 같은 통상의 방법에 따라 일반적으로 수행된다. 효소 반응 및 정제 기술은 당업계에서 공통적으로 수행되거나 본 명세서에 기술된 바와 같이 제조자의 지침에 따라 수행한다. 본 명세서에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 및 약제 화학과 관련하여 사용된 용어 및 그 실험 절차 및 기술은 당업계에 공지되어 일반적으로 사용되는 것이다. 화학 합성, 화학 분석, 약제, 제형, 전달 및 환자 치료에 대해서도 표준 기술을 사용한다.
본 발명을 더 용이하게 이해할 수 있도록 이하에 사용된 용어들의 정의를 정리했다.
본 명세서에 사용된 "폴리펩타이드"란 용어는 아미노산의 임의의 중합체 쇄를 의미한다. "펩타이드" 및 "단백질"이란 용어는 폴리펩타이드란 용어와 혼용할 수 있는 것으로서, 이 역시 아미노산의 중합체 쇄를 의미한다. "폴리펩타이드"란 용어는 천연 또는 합성 단백질, 단백질 단편 및 단백질 서열의 폴리펩타이드 유사체를 포함한다. 폴리펩타이드는 단량체 또는 중합체일 수 있다. 본 명세서에서 "폴리펩타이드"의 사용은 정황상 다른 반대 언급이 없는 한 폴리펩타이드 및 이의 단편과 변형체(변형체의 단편을 포함해서)를 포함하고자 한다. 항원성 폴리펩타이드에서, 폴리펩타이드의 단편은 경우에 따라 폴리펩타이드의 적어도 하나의 근접 또는 비선형 에피토프를 함유한다. 적어도 하나의 에피토프 단편의 정확한 경계는 당업계의 통상의 기술을 이용하여 확인할 수 있다. 단편은 적어도 약 5개의 연속 아미노산, 예컨대 적어도 약 10개의 연속 아미노산, 적어도 약 15개의 연속 아미노산, 또는 적어도 약 20개의 연속 아미노산을 포함한다. 폴리펩타이드의 변형체는 본 명세서에 기술된 바와 같다.
"분리된 단백질" 또는 "분리된 폴리펩타이드"란 용어는 그 기원이나 파생급원에 따라서 자연 상태일 때 동반되던 자연 관련 성분과 관련되어 있지 않은 단백질 또는 폴리펩타이드이다. 즉, 동일한 종 유래의 다른 단백질이 실질적으로 없고; 다른 종 유래의 세포에 의해서 발현되거나; 자연에서 발생되지 않는 것이다. 즉, 자연적으로 생성하는 세포와 다른 세포 시스템에서 합성되거나 화학적으로 합성된 폴리펩타이드는 이의 자연 관련 성분에서 "분리된" 것이다. 또한, 단백질은 당업계에 공지된 단백질 정제 기술을 사용하여 분리를 통해 자연 관련 성분으로부터 실질적으로 유리될 수도 있다.
본 명세서에 사용된 "회수하는"이란 용어는 당업계에 공지된 단백질 정제 기술 등을 사용하여 분리에 의해 자연 관련 성분이 실질적으로 제거된 폴리펩타이드와 같은 화학종을 제공하는 과정을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "생물학적 활성"은 분자의 임의의 하나 이상의 고유 생물학적 성질(생체내에서 발견되는 것처럼 자연 존재하든지 또는 재조합 수단에 의해 제공되거나 가능해진 것이든지 간에)을 의미한다. 생물학적 성질은 수용체 결합; 세포 증식의 유도, 세포 성장의 억제, 기타 사이토킨의 유도, 아폽토시스의 유도 및 효소 활성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 생물학적 활성은 Ig 분자의 활성도 포함한다.
항체, 단백질 또는 펩타이드의 제2 화학종과의 상호작용과 관련하여 본 명세서에 사용된 "특이적 결합" 또는 "특이적으로 결합하는"이란 용어는 그 상호작용이 화학종 상의 특정 구조(예컨대, 항원 결정인자 또는 에피토프)의 존재에 따라 이루어진다는 것을 의미한다. 예컨대, 항체는 일반적으로 단백질보다는 특정 단백질 구조를 인식하여 여기에 결합한다. 항체가 에피토프 "A"에 특이적이라면, 표지된 "A"와 항체를 포함하는 반응에서 에피토프 A(또는 유리된 미표지 A)를 포함하는 분자의 존재는 항체에 결합된 표지된 A의 양을 감소시킬 것이다.
본 명세서에 사용된 "항체"란 용어는 4개의 폴리펩타이드 쇄, 즉 2개의 중쇄(H)와 2개의 경쇄(L)로 구성된 임의의 면역글로불린(Ig) 분자 또는 이러한 Ig 분자의 필수적인 에피토프 결합 특징을 갖는 임의의 기능성 단편, 돌연변이체, 변형체 또는 유도체를 의미한다. 이러한 돌연변이체, 변형체 또는 유도체 항체형은 당업계에 공지되어 있다. 이의 구체예에 대해서는 이하에 논의되나, 이에 국한되지는 않는다.
완전한 항체에서, 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 약어로 HCVR 또는 VH로 표시됨)과 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 약어로 LCVR 또는 VL로 표시됨)과 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 다시 상보성 결정 영역(CDR)이라 불리는 초가변성 영역들로 나뉠 수 있고, 여기에는 골격 영역(FR)이라는 더 보존적인 영역들이 산재되어 있다. 각 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 이들은 아미노 말단에서 카복시 말단으로 다음과 같은 순서에 따라 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 면역글로불린 분자는 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG 1, IgG2, IgG 3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스일 수 있다.
용어 "Fc 영역"은 온전한 항체의 파파인 분해에 의해 생성될 수 있는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하는데 사용된다. Fc 영역은 고유 서열 Fc 영역 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 면역글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하고 임의로 CH4 도메인을 포함한다. 항체 이펙터 기능을 변경시키기 위한 Fc 부 내의 아미노산 잔기의 치환은 당업계에 공지되어 있다(Winter et al., 미국 특허 5,648,260; 5,624,821). 항체의 Fc 부는 여러 중요한 이펙터 기능, 예컨대 사이토킨 유도, ADCC, 식세포작용, 보체 의존적 세포독성(CDC) 및 항체와 항원-항체 복합체의 반감기/제거율 등을 매개한다. 몇몇 경우에는 이러한 이펙터 가능이 치료 항체에 바람직하지만, 어떤 다른 경우에는 치료 목적에 따라서 불필요하거나 심지어 유해할 수도 있다. 특정 사람 IgG 이소타입, 구체적으로 IgG1 및 IgG3은 각각 FcγR 및 보체 C1q에 대한 결합을 통해 ADCC 및 CDC를 매개한다. 신생 Fc 수용체(FcRn)는 항체의 혈행 반감기를 결정하는 중요한 성분이다. 또 다른 양태에서는, 항체의 불변 영역, 예컨대 항체의 Fc 영역에 존재하는 적어도 하나의 아미노산 잔기가 치환되어 이펙터 기능이 변경된 항체가 제공된다. 면역글로불린의 2개의 동일한 중쇄의 이량체화는 CH3 도메인의 이량체화에 의해 매개되고 힌지 영역내에서 이황화 결합에 의해 안정화된다(문헌참조: Huber et al. Nature; 264: 415-20; Thies et al 1999 J Mol Biol; 293: 67-79.). 중쇄-중쇄 이황화 결합을 방지하기 위한 힌지 영역내 시스테인 잔기의 돌연변이는 CH3 도메인의 이량체화를 불안정화시킬 것이다. CH3 이량체화에 관여하는 잔기들은 동정되었다(문헌참조: Dall'Acqua 1998 Biochemistry 37: 9266-73.). 따라서, 1가의 반쪽 Ig를 생성시킬 수 있다. 흥미롭게도, 이들 1가의 반쪽 Ig 분자는 IgG 및 IgA 서브클래스 둘다에 대해 천연에서 발견되었다(Seligman 1978 Ann Immunol 129: 855-70.;Biewenga et al 1983 Clin Exp Immunol 51: 395-400). FcRn: Ig Fc 영역의 화학양론은 2:1인 것으로 측정되었고(문헌참조: West et al .2000 Biochemistry 39: 9698-708), 반쪽 Fc는 FcRn 결합을 매개하기에 충분하다(문헌참조: Kim et al 1994 Eur J Immunol; 24: 542-548.). CH3 이량체화에 중요한 잔기가 CH3 베타 쉬트 구조의 내부 접지면상에 존재하는 반면에, FcRn 결합에 관여하는 영역이 CH2-CH3 도메인의 외부 접지면상에 존재하기 때문에, CH3 도메인의 이량체화를 붕괴시키기 위한 돌연변이는 FcRn 결합에 대해 큰 역효과를 나타내지 않을 수 있다. 그러나, 반쪽 Ig 분자는 통상의 항체 크기보다 작기 때문에 조직 침투에 있어서 특정 이점을 가질 수 있다. 하나의 양태에서, 하나 이상의 아미노산 잔기는 본 발명의 결합 단백질의 불변 영역, 예를 들어, Fc 영역에서 치환되어 중쇄의 이량체화가 붕괴되어 반쪽 DVD Ig 분자가 생성된다. IgG의 소염 활성은 IgG Fc 단편의 N-연결된 글리칸의 시알릴화에 전적으로 의존한다. 소염 활성에 대한 정확한 글리칸 요건은 정확한 IgG1 Fc 단편이 산출될 수 있도록 측정되었고, 결과적으로 효능이 크게 향상된 완전 재조합 시알릴화된 IgG1 Fc가 수득되었다(Anthony, R.M., et al.(2008) Science 320: 373-376).
본 명세서에 사용된 항체의 "항원 결합부"(또는 간단히 "항체부")란 용어는 항원에 대한 특이적 결합능을 갖는 하나 이상의 항체 단편을 의미한다. 항체의 항원 결합 기능은 완전한 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 이러한 항체 양태들은 또한 이특이적, 이중특이 또는 다중특이 형일 수 있으며, 즉 2개 이상의 다른 항원에 특이적으로 결합할 수 있다. 항체의 "항원 결합부"라는 용어에 포함되는 결합 단편의 예에는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 일가 단편인 Fab 단편; (ii) 2개의 Fab 단편이 힌지(hinge) 영역에서 이황화 가교에 의해 결합되어 있는 이가 단편인 F(ab')2; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체 한쪽 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) 하나의 가변 도메인을 포함하는 dAb 단편(본원에 참조로서 인용되는, Ward et al.,(1989) Nature 341: 544-546; Winter et al., PCT 공보 WO90/05144 A1); 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 또한, Fv 단편의 두 도메인, VL 및 VH는 다른 유전자에 의해 암호화되지만, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 일가 분자(단일 쇄 Fv(scFv)로 알려진 것; 예컨대 Bird et al.(1998) Science 242: 423-426; 및 Huston et al.(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883)를 형성하고 있는 단일 단백질 쇄로서 제조될 수 있게 하는 합성 링커를 이용하여 VL 및 VH 영역은 재조합법으로 결합될 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체는 항체의 "항원 결합부"라는 용어에도 포함되는 것으로도 간주된다. 단일 쇄 항체의 다른 형태, 예컨대 디아바디(diabody)도 포함된다. 디아바디는 단일 폴리펩타이드 쇄에서 VH 및 VL 도메인이 발현되지만, 동일 쇄 상의 두 도메인 사이에 쌍 형성을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 사용하여 상기 도메인들이 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루어 2개의 항원 결합 부위를 생성하는 2가의 이특이적 항체이다(예컨대, Holliger, P., et al.(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak, R.J., et al.(1994) Structure 2: 1121-1123). 이러한 항체 결합부는 당업계에 공지되어 있다(Kontermann and Dubel eds., Antibody Engineering (2001) Springer-Verlag. New York. 790 pp. (ISBN 3-540-41354-5)). 추가로, 단일 쇄 항체는 또한 상보적 경쇄 폴리펩타이드와 함께 한쌍의 항원 결합 영역을 형성하는 한쌍의 탠덤 Fv 절편 (VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는 "선형 항체"를 포함한다(문헌참조: Zapata et al. Protein Eng. 8(10):1057-1062 (1995); 및 미국 특허 제 5,641,870호).
용어 "다가 결합 단백질"은 본원 명세서 전반에 걸쳐 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질을 지칭하는데 사용된다. 한 양태에서, 다가 결합 단백질은 바람직하게 3개 이상의 항원 결합 부위를 갖도록 가공되고 일반적으로 천연 항체이다. 용어 "다특이적 결합 단백질"은 2개 이상의 관련 또는 비관련 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 언급한다. 본 발명의 이원 가변 도메인 (DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하고 4가 또는 다가의 결합 단백질이다. DVD는 즉, 하나의 항원에 결합할 수 있는 일특이적이거나 2개 이상의 항원에 결합할 수 있는 다특이적일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig로 언급된다. DVD Ig의 각 반쪽은 하나의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 하나의 경쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 항원 결합 부위당 항원 결합에 관여하는 총 6개의 CDR을 갖는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이특이적 항체"는 쿼드로마 기술 (문헌참조: Milstein, C. and A.C. Cuello, Nature, 1983. 305(5934): p. 537-40), 2개의 상이한 mAb의 화학적 접합 (문헌참조: Staerz, U.D., et al., Nature, 1985. 314(6012): p. 628-31), 또는 Fc 영역에 돌연변이를 도입하는 크놉 인투 홀 또는 유사한 방법(문헌참조: Holliger, P., T. Prospero, and G. Winter, Proc Natl Acad Sci U S A, 1993. 90(14): p. 6444-8.18)에 의해, 다중의 상이한 면역글로빈 종(이 중에 하나만이 작용성 이특이적 항체이다)을 생성시킴으로써 제조되는 완전한 길이의 항체를 언급한다. 분자 기능에 의해, 이특이적 항체는 이의 2개의 결합 암(한쌍의 HC/LC) 중 하나상의 하나의 항원(또는 에피토프)에 결합하고 이의 2번째 암(다른 쌍의 HC/LC)상의 다른 항원(또는 에피토프)에 결합한다. 당해 정의에 따라, 이특이적 항체는 2개의 구분된 항원 결합 암(2개 특이성 및 CDR 서열로)을 갖고 이것이 결합하는 각각의 항원에 대해 1가이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "이원-특이적 항체"는 이의 결합 암(한 쌍의 HC/LC)의 각각에서 2개의 상이한 항원(또는 에피토프)와 결합할 수 있는 완전한 길이의 항체를 언급한다(문헌참조: PCT 공보 WO 02/02773). 따라서, 이원-특이적 결합 단백질은 동일한 특이성 및 동일한 CDR 서열을 갖는 2개의 동일한 항원 결합 암을 갖고 이것이 결합하는 각각의 항원에 대해 2가이다.
결합 단백질의 "작용성 항원 결합 부위"는 표적 항원에 결합할 수 있는 부위이다. 항원 결합 부위의 항원 결합 친화성은 근본적으로 항원 결합 부위가 유래된 모 항체 만큼 강하지 않지만 항원에 결합하는 능력은 항원에 결합하는 항체를 평가하기 위해 공지된 다수의 방법중 임의의 하나를 사용하여 측정가능해야만 한다. 더욱이, 본원에서 다가의 항체의 항원 결합 부위의 항원 결합 친화성은 정량적으로 동일할 필요는 없다.
용어 "사이토킨"은 세포간 매개체로서 다른 세포 집단에 작용하는 하나의 세포 집단에 의해 방출되는 단백질에 대한 일반적 용어이다. 당해 사이토킨의 예는 림포킨, 모노킨 및 통상적인 폴리펩타이드 호르몬이다. 사이토킨 중에는 사람 성장 호르몬, N-메티오닐 사람 성장 호르몬 및 소 성장 호르몬과 같은 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 렐락신; 프로렐락신; 난포 자극 호르몬(FSH), 갑상선 자극 호르몬(TSH) 및 황체 호르몬(LH)와 같은 당단백질 호르몬; 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프롤락틴; 태반 락토겐; 종양 괴사 인자-알파 및 - 베타 뮬러리안 억제 물질; 마우스 생식선자극호르몬 관련 펩타이드; 인히빈; 액티빈; 혈관 내피 성장 인자; 인테그린; 트롬보포이에틴 (TPO); NGF-알파와 같은 신경 성장 인자; 혈소판 성장 인자; TGF-알파 및 TGF-베타와 같은 전환 성장 인자 (TGF); 인슐린형 성장 인자 -1 및 -11; 에리트로포이에틴 (EPO); 골유도성 인자; 인터페론-알파, -베타 및 감마 콜로니 자극 인자(CSF)(예를 들어, 대식세포-CSF(M-CSF))와 같은 인터페론; 과립구 대식세포-CSF(GM-CSF); 및 과립구-CSF(G-CSF); IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, IL-33과 같은 인터류킨(IL); TNF-알파 또는 TNF-베타와 같은 종양 괴사 인자; 및 LIF 및 키트 리간드(KL)를 포함하는 기타 폴리펩타이드 인자가 포함된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 사이토킨은 천연 공급원 또는 재조합 세포 배양물 및 천연 서열 사이토킨의 생물학적 활성 등가물 기원의 단백질을 포함한다.
용어 "링커"는 펩타이드 결합에 의해 연결된 2개 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 폴리펩타이드를 지칭하는데 사용되고 하나 이상의 항원 결합부를 연결하는데 사용된다. 당해 링커 폴리펩타이드는 문헌(참조: Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak, R.J., et al. (1994) Structure 2:1121-1123)]에 널리 공지되어 있다. 예시적인 링커는 AKTTPKLEEGEFSEAR (서열번호 1); AKTTPKLEEGEFSEARV (서열번호 2); AKTTPKLGG (서열번호 3); SAKTTPKLGG (서열번호 4); SAKTTP (서열번호 5); RADAAP (서열번호 6); RADAAPTVS (서열번호 7); RADAAAAGGPGS (서열번호 8); RADAAAA(G4S)4 (서열번호 9); SAKTTPKLEEGEFSEARV (서열번호 10); ADAAP (서열번호 11); ADAAPTVSIFPP (서열번호 12); TVAAP (서열번호 13); TVAAPSVFIFPP (서열번호 14); QPKAAP (서열번호 15); QPKAAPSVTLFPP (서열번호 16); AKTTPP (서열번호 17); AKTTPPSVTPLAP (서열번호 18); AKTTAP (서열번호 19); AKTTAPSVYPLAP (서열번호 20); ASTKGP (서열번호 21); ASTKGPSVFPLAP (서열번호 22), GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호 23); GENKVEYAPALMALS (서열번호 24); GPAKELTPLKEAKVS (서열번호 25); GHEAAAVMQVQYPAS (서열번호 26)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"면역글로불린 불변 도메인"은 중쇄 또는 경쇄 불변 도메인을 언급한다. 사람 IgG 중쇄 및 경쇄 불변 도메인 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "모노클로날 항체" 또는 "mAb"는 실질적으로 균질의 항체 집단으로부터 수득된 항체를 언급하고, 즉, 집단을 구성하는 개개의 항체들은 최소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 고도로 특이적이고 단일 항원에 대해 지시된 것이다. 추가로, 전형적으로 상이한 결정인자(에피토프들)에 대해 지시된 상이한 항체들을 포함하는 폴리클로날 항체 집단과는 반대로, 각각의 mAb는 항원상의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 수식어 "모노클로날"은 임의의 특정 방법에 의해 항체 생성을 요구하는 것으로 해석되지 말아야 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사람 항체"는 사람 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래하는 가변 및 불변 영역을 보유하는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 사람 항체는 예를 들어, CDR 및 특히 CDR3에서 사람 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위 특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사람 항체"는 마우스와 같은 또 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래하는 CDR 서열이 사람 골격 서열상에 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "재조합 사람 항체"는 재조합 수단에 의해 생성되거나, 발현되거나, 제작되거나 분리된 모든 사람 항체, 예를 들어, 숙주 세포내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기 섹션 II C에서 추가로 기재됨), 재조합, 조합된 사람 항체 라이브러리로부터 유래된 항체 (Hoogenboom H.R., (1997) TIB Tech. 15:62-70; Azzazy H., and Highsmith W.E., (2002) Clin. Biochem. 35:425-445; Gavilondo J.V., and Larrick J.W. (2002) BioTechniques 29:128-145; Hoogenboom H., and Chames P. (2000) Immunology Today 21:371-378 ), 사람 면역글로불린 유전자로 유전자전이된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 분리된 항체(Taylor, L. D., et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295; Kellermann S-A., and Green L.L. (2002) Current Opinion in Biotechnology 13:593-597; Little M. et al (2000) Immunology Today 21:364-370) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열을 기타 DNA 서열로 스플라이싱함을 포함하는 임의의 기타 수단에 의해 생성되거나 발현되거나 제작되거나 분리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 당해 재조합 사람 항체는 사람 생식계열 면역 글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나 특정 양태에서, 당해 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발(또는 사람 Ig 서열로 유전자전이된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래하고 이와 관련된 것이지만 생체내 사람 항체 생식계열 레퍼토리내에 천연적으로 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
"친화성 성숙된" 항체는 하나 이상의 CDR에서 하나 이상이 변형되어 당해 변형된 것을 갖지 않는 모 항체에 비해 항원에 대한 항체의 친화성이 개선된 것이다. 바람직한 친화성 성숙된 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 또는 심지어 피코몰 친화성을 갖는다. 친화성 성숙된 항체는 당업계에 공지된 과정에 의해 생성된다. 문헌[참조: Marks et al. BidlTechnology 10:779-783 (1992)]은 VH 및 VL 도메인 셔플링에 의한 친화성 성숙화를 기재하고 있다. CDR 및/또는 골격 잔기의 무작위 돌연변이 유발은 문헌[참조: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci, USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147- 155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154(7):3310-9 (1995); Hawkins et al, J. Mol. BioL 226:889-896 (1992)]에 기재되어 있고 선택적 돌연변이유발 위치, 접촉 위치 또는 초돌연변이 위치에서 활성 증강성 아미노산 잔기로의 선택적 돌연변이는 미국 특허 US 6914128B1에 기술된 바와 같다.
"키메라 항체"란 용어는 한 종 유래의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열과 다른 종 유래의 불변 영역 서열을 포함하는 항체, 예컨대 쥐의 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 사람 불변 영역에 결합된 항체를 의미한다.
"CDR 이식된 항체"란 용어는 한 종에서 유래되는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만, VH 및/또는 VL의 하나 이상의 CDR 영역의 서열들이 다른 종의 CDR 서열로 교체된 항체를 의미하는 것으로서, 예컨대 쥐의 CDR의 하나 이상(예컨대, CDR3)이 사람 CDR 서열로 교체된 쥐의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 보유한 항체가 있다.
"사람화된 항체"란 용어는 사람을 제외한 종(예컨대, 마우스) 유래의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하지만 VH 및/또는 VL 서열의 적어도 일부가 더 "사람다운", 즉 사람 생식계열 가변 서열과 더 유사한 서열로 변경된 항체를 의미한다. 사람화된 항체의 일 형태는 사람 CDR 서열이 대응하는 비-사람 CDR 서열을 대신하기 위하여 비-사람 VH 및 VL 서열로 도입된 CDR 이식된 항체이다. 또한, "사람화된 항체"는 목적하는 항원과 면역특이적으로 결합하고 실질적으로 사람 항체의 아미노산 서열을 갖는 골격(FR) 영역 및 실질적으로 비-사람 항체의 아미노산 서열을 갖는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 항체 또는 변이 유도체, 유사체 또는 이의 단편이다. CDR과 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "실질적으로"는 비-사람 항체 CDR과 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 갖는 CDR을 언급한다. 사람화된 항체는 실질적으로 하나 이상 및 전형적으로 2개의 가변 도메인(Fab, Fab', F(ab') 2, FabC, Fv)를 포함하고 여기서, CDR 영역 모두 또는 실질적으로 모두는 비-사람 면역글로불린(즉, 공여자 항체)의 CDR에 상응하고 골격 영역의 모두 또는 실질적으로 모두는 사람 면역글로불린 컨센서스 서열의 CDR이다. 한 양태에서, 사람화된 항체는 또한 사람 면역글로불린의 전형적인 영역인 면역글로불린 불변 영역(Fc)의 하나 이상의 부분을 포함한다. 몇몇 양태에서, 사람화된 항체는 적어도 중쇄의 가변 도메인 뿐만 아니라 경쇄 둘다를 함유한다. 당해 항체는 또한 중쇄의 CH1, 힌지, CH2, CH3 및 CH4 영역을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 사람화된 항체는 사람화된 경쇄만을 함유한다. 몇몇 양태에서, 사람화된 항체는 사람화된 중쇄만을 함유한다. 특정 양태에서, 사람화된 항체는 경쇄 및/또는 사람화된 중쇄의 사람화된 가변 도메인만을 함유한다.
용어 "캐뱃(Kabat) 번호", "캐뱃 정의" 및 "캐뱃 표지"는 상호교환적으로 본원에서 사용된다. 이러한 용어는 당해 분야에서 인지되며 항체 또는 이의 항원 결합부의 중쇄 및 경쇄 가변 영역에서 다른 아미노산 잔기보다 더 가변적인(즉, 초가변성) 아미노산 잔기의 번호를 매기는 시스템을 의미한다[Kabat et al. (1971) Ann. NY Acad. Sci. 190: 382-391 및, kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242]. 중쇄 가변 영역에 있어서, 초가변 영역은 CDR1에 있어서 아미노산 31 내지 35 위치, CDR2에 있어서 아미노산 50 내지 65 위치, 및 CDR3에 있어서 아미노산 95 내지 102 위치의 범위이다. 경쇄 가변 영역에 있어서, 초가변 영역은 CDR1에 있어서 아미노산 24 내지 34 위치, CDR2에 있어서 아미노산 50 내지 56 위치, 및 CDR3에 있어서 아미노산 89 내지 97 위치의 범위이다.
용어 "CDR"은 항체 가변 서열내 상보성 결정 영역을 언급한다. 중쇄 및 경쇄 각각의 가변 영역에는 3개의 CDR이 있고 가변 영역 각각에 대해 CDR1, CDR2 및 CDR3으로서 명명된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "CDR 세트"는 항원에 결합할 수 있는 단일 가변 영역내 존재하는 3개의 CDR 그룹을 언급한다. 이들 CDR의 정확한 경계선은 상이한 시스템에 따라 상이하게 정의되었다. 문헌[Kabat (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987) and (1991))]에 기재된 시스템은 항체의 임의의 가변 영역에 적용될 수 있는 명확한 잔기 번호매김 시스템을 제공할 뿐만 아니라 3개의 CDR을 한정하는 정확한 잔기 경계선을 제공한다. 이들 CDR은 캐뱃 CDR로서 언급될 수 있다. 문헌[Chothia and coworkers (Chothia &Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987) 및 Chothia et al., Nature 342:877-883 (1989))]에서는, 아미노산 서열 수준에서 다양성이 크다 할지라도 캐뱃 CDR내에 특정 하위부위는 거의 동일한 펩타이드 골격 형태를 취하고 있음을 밝혔다. 이들 하위부위는 L1, L2 및 L3 또는 H1, H2 및 H3로서 명명되었고 여기서, "L" 및 "H"는 각각 경쇄 및 중쇄 영역을 지칭한다. 이들 영역은 초티아 CDR로서 언급될 수 있고 이는 캐뱃 CDR과 중복되는 경계선을 갖는다. 캐뱃 CDR과 중복하는 CDR을 한정하는 또 다른 경계선은 문헌[Padlan (FASEB J. 9:133-139 (1995)) 및 MacCallum (J Mol Biol 262(5):732-45 (1996)]에 기재되어 있다. 또 다른 CDR 경계선 한정은 상기 시스템 중 하나를 엄격하게 따르지는 않지만, 특정 잔기 또는 잔기 그룹 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 영향주지 않는다는 예측 또는 실험적 발견의 측면에서 이들이 단축되거나 연장될 수 있다하더라도 캐뱃 CDR과 중복된다. 본원에 사용된 방법은 당해 시스템 중 어느 하나에 따라 정의된 CDR을 사용할 수 있지만 바람직한 양태는 캐뱃 또는 초티아에 의해 정의된 CDR을 사용하는 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "골격" 또는 "골격 서열"은 CDR을 제외한 가변 영역의 나머지 서열을 언급한다. CDR 서열의 정확한 정의는 상이한 시스템에 의해 결정될 수 있기 때문에, 골격 서열의 의미는 이에 따라 상이하게 해석된다. 6개의 CDR (경쇄의 CDR-L1, -L2, 및 -L3 및 중쇄의 CDR-H1, -H2, 및 -H3)은 또한 경쇄 또는 중쇄상의 골격 영역을 각 쇄상에 4개의 서브-영역(FR1, FR2, FR3 및 FR4)으로 나누고 여기서, CDR1은 FR1과 FR2 사이에 위치되고, CDR2는 FR2와 FR3 사이에 위치되고 CDR3은 FR3과 FR4 사이에 위치된다. FR1, FR2, FR3 또는 FR4로서 특정 서브-영역으로 특정화하는 것 없이 다르게 언급된 골격 영역은 단일의 천연 면역글로불린 쇄의 가변 영역내에 조합 FR을 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같은 FR은 4개의 서브-영역중 하나를 나타내고 FR들은 골격 영역을 구성하는 4개의 서브-영역중 2개 이상을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은, "생식계열 항체 유전자" 또는 "유전자 단편"은 특정 면역글로불린의 발현을 위해 유전학적 재배열 및 돌연변이를 유발하는 성숙 과정을 거치지 않는 비-림프성 세포에 의해 암호화된 면역글로불린 서열을 언급한다[Shapiro et al., Crit. Rev. Immunol. 22(3): 183-200 (2002); Marchalonis et al., Adv Exp Med Biol. 484:13-30 (2001)]. 본 발명의 다양한 양태에 의해 제공되는 이점 중 하나는 생식계열 항체 유전자가 성숙 항체 유전자 보다 종에서 개체에 특징적인 필수 아미노산 서열을 보존할 가능성이 높음에 따라 당해 종에서 치료학적으로 사용되는 경우 외래 공급원으로서 인지될 가능성이 낮다는 사실에 기인한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "중화하는"은 결합 단백질이 사이토킨에 특이적으로 결합하는 경우 사이토킨의 생물학적 활성을 중화시킴을 언급한다. 바람직하게, 중화 결합 단백질은 사이토킨에 결합하여 약 20% 이상, 40% 이상, 60% 이상, 80% 이상 또는 85% 이상으로 사이토킨의 생물학적 활성을 감소시킨다.
용어 "활성"은 2개 이상의 항원에 대한 DVD-Ig의 결합 특이성/친화성과 같은 활성을 포함한다.
"에피토프"란 용어는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 특이적 결합이 가능한 임의의 폴리펩타이드 결정인자를 포함한다. 특정 양태에서, 에피토프 결정인자에는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설포닐과 같은 분자의 화학적 활성 표면 기가 포함되고, 다른 특정 양태에서는 특이적인 입체 구조 특징, 및/또는 특이적 하전 특징을 갖는 것일 수 있다. 에피토프는 항체에 의해 결합되는 항원의 일 영역이다. 특정 양태에서, 항체는 단백질 및/또는 거대분자의 배합 혼합물에서 자신의 표적 항원을 우선적으로 인식할 때 항원에 특이적으로 결합한다고 한다. 항체는 이 항체들이 교차 경쟁한다면(한 항체가 다른 항체의 결합 또는 조절 효과를 방해한다), "동일한 에피토프에 결합한다"고 말한다. 또한, 에피토프의 추가 구조 정의(중첩성, 유사성, 동일성)는 정보를 제공하지만, 기능적 정의가 구조적(결합) 및 기능적(조절, 경쟁) 파라미터를 포함하는 것으로 종종 더 적절하다.
본 명세서에 사용된 "표면 플라스몬 공명"이란 용어는 BIAcore®시스템(Pharmacia Biosensor AB, Uppsala, Sweden and Piscataway, NJ) 등을 이용하여 바이오센서 매트릭스 내의 단백질 농도의 변경을 검출하여 생체특이적 상호작용을 실시간 분석할 수 있는 광학 현상을 의미한다. 이에 대한 상세한 설명은 문헌[Jonsson, U., et al. (1993) Ann. Biol. Clin. 51: 19-26; Jonsson, U., et al. (1991) Biotechniques 11: 620-627; Johnsson, B., et al.(1995) J. Mol. Recognit. 8: 125-131; 및 Johnnson, B., et al. (1991) Anal. Biochem. 198: 268-277]에 기술되어 있다.
본 명세서에 사용된 "Kon"이란 용어는 당업계에 공지된 바와 같이 항체/항원 복합체를 형성하기 위한 항원에 대한 항체의 결합을 나타내는 온 속도 상수(on rate constant)를 의미하는 것으로 간주한다. 또한, "Kon"은 "결합 속도 상수" 또는 "ka"란 용어로도 알려져 있고, 본 명세서에 혼용된다. 이 값은 항체의 표적 항원에 대한 항체의 결합 속도 또는 항체와 항원 간에 복합체 형성 속도를 나타내는 것으로, 다음 식으로 표시된다:
항체("Ab") + 항원("Ag") → Ab-Ag
본 명세서에 사용된 "Koff"란 용어는 당업계에 공지된 바와 같이 항체/항원 복합체로부터 결합 단백질(예: 항체)의 해리를 나타내는 오프 속도 상수(off rate constant) 또는 "해리 속도 상수"를 의미하는 것으로 간주한다. 이 값은 항체 표적 항원으로부터 항체의 해리 속도 또는 Ab-Ag 복합체의 유리 항체 및 항원으로의 경시적인 분리를 나타내며, 하기 식으로 표시된다:
Ab + Ag ← Ab-Ag
본 명세서에 사용된 "KD"란 용어는 "평형 해리 상수"를 의미하는 것으로 간주하고, 평형 시 적정법에 의해 수득되는 값, 또는 해리 속도 상수(Koff)를 결합 속도 상수(Kon)로 나눈 값을 의미한다. 결합 속도 상수, 해리 속도 상수 및 평형 해리 상수는 항원에 대한 항체의 결합 친화성을 나타내는데 사용한다. 결합 속도 상수 및 해리 속도 상수를 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 형광 기반 기술의 사용은 높은 감도를 제공하고, 평형 시 생리학적 완충액에서 시료를 조사하는 능력을 제공한다. 다른 실험적 시도 및 기구, 예컨대 BIAcore®(생체분자 상호작용 분석) 분석도 사용할 수 있다(예: BIAcore International AB, GE Healthcare company, Uppsala, Sweden 에서 입수가능한 기구). 또한, Sapidyne Instruments(Boise, Idaho)에서 입수가능한 KinExA®(Kinetic Exclusion Assay) 분석도 사용할 수 있다.
"표지" 및 "검출가능 표지"는 항체 또는 피분석물과 같이 특정 결합 파트너에 부착된 부분을 의미하는 것으로, 예컨대 항체와 피분석물과 같은 특정 결합 쌍의 구성원들 간에 반응을 검출할 수 있게 하며, 이와 같이 표지화된 특정 결합 파트너, 예컨대 항체 또는 피분석물은 "검출가능하게 표지된"이라 언급한다. 즉, 본 명세서에 사용된 "표지된 결합 단백질"이란 용어는 결합 단백질을 식별할 수 있게 하는 표지(label)가 혼입되어 있는 단백질을 의미한다. 한 양태에서, 표지는 육안이나 기구에 의해 검출가능한 시그널을 생산할 수 있는 검출가능 마커이며, 예컨대 방사능표지화된 아미노산의 혼입 또는 비오틴 부분의 폴리펩타이드에 대한 부착은 표식된 아비딘에 의해 검출될 수 있다(예컨대, 형광 마커 또는 효소 활성을 함유하는 스트렙타비딘은 광학법 또는 비색법에 의해 검출될 수 있다). 폴리펩타이드에 대한 표지의 예에는 다음과 같은 것이 있으나, 이에 국한되지 않는다: 방사선동위원소 또는 방사선핵종(예: 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, 및 153Sm); 발색원, 형광 표지(예를 들어, FITC, 로다민, 란타니드 포스포르), 효소 표지(예: 양고추냉이 퍼옥시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제); 화학발광 마커; 비오틴 기; 2차 리포터(예컨대, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)에 의해 인식되는 소정의 폴리펩타이드 에피토프; 및 자성 제제, 예컨대 가돌리늄 킬레이트. 면역분석에 통용되는 표지의 대표예로는 빛을 생산하는 부분, 예컨대 아크리디늄 화합물, 및 형광을 생산하는 부분, 예컨대 플루오레세인을 포함한다. 다른 표지들도 본 명세서에 기술되어 있다. 이와 관련하여, 부분 자체는 검출가능하게 표지될 수 없지만, 또 다른 부분과 반응 후 검출가능할 수도 있다. "검출가능하게 표지된"의 사용은 이하 검출가능 표지화 종류도 포함하는 것으로 간주한다.
"접합체"란 용어는 제2 화학 잔기, 예컨대 치료제 또는 세포독성제에 화학적으로 결합된 결합 단백질, 예컨대 항체를 의미한다. 본 명세서에 사용된 "제제"라는 용어는 화학적 화합물, 화학적 화합물의 혼합물, 생물학적 거대분자 또는 생물학적 물질로부터 제조된 추출물을 의미한다. 한 양태에서, 치료제 또는 세포독성제는 백일해 독소, 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티디움 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포사이드, 테노포사이드, 빈크리스틴, 빈블라스튼, 콜히친, 독소루비신, 다우노루비신, 디하이드록시 안트라신 디온, 미토크산트론, 미트라마이신, 액티노마이신 D, 1-데하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤 및 퓨로마이신 및 이의 유사체 또는 동족체가 포함되나, 이에 국한되지 않는다. 면역분석의 상황에 이용될 때, 접합체 항체는 검출 항체로 이용된 검출가능하게 표지된 항체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "결정" 또는 "결정화된"은 결정 형태로 존재하는 결합 단백질(예: 항체) 또는 이의 항원 결합부를 의미한다. 결정은 고체 상태의 물질의 일 형태로서, 무정형 고체 상태 또는 액정 상태와 같은 다른 형태와 상이하다. 결정은 원자, 이온, 분자(예: 항체와 같은 단백질) 또는 분자 어셈블리(예: 항원/항체 복합체)의 규칙적이고 반복적인 입체 배열로 구성된다. 이러한 입체 배열은 당업계에 공지된 특이적인 수학적 관계에 따라 배열된다. 결정 중에서 반복되는 기본 유니트 또는 빌딩 블록은 비대칭 유니트라 한다. 배열내 비대칭 유니트의 반복은 분명한 소정의 결정학적 대칭과 일치하게 하여 결정의 "유니트 셀"을 제공한다. 모든 3차원에서 규칙적 해독에 의한 유니트 셀의 반복은 결정을 제공한다[Giege, R. and Ducruix, A. Barrett, Crystallization of Nucleic Acids and Proteins, a Practical Approach, 2nd ea., pp. 20 1-16, Oxford University Press, New York, New York (1999)].
본 명세서에 사용된 "폴리뉴클레오타이드"란 용어는 2개 이상의 뉴클레오타이드의 중합체 형태를 의미하는 것으로서, 리보뉴클레오타이드이거나 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 어느 한 뉴클레오타이드의 변형된 형태를 의미한다. 이 용어에는 일본쇄 및 이본쇄 형태의 DNA가 포함된다.
"분리된 폴리뉴클레오타이드"란 용어는 그 기원에 따라서, "분리된 폴리뉴클레오타이드"는 자연에서 발견되는 "분리된 폴리뉴클레오타이드"의 폴리뉴클레오타이드 전부 또는 일부와 관련되어 있지 않은 폴리뉴클레오타이드(예컨대, 게놈, cDNA 또는 합성 기원 또는 이의 일부 조합); 자연에서는 결합되어 있지 않은 폴리뉴클레오타이드에 작동가능하게 결합된 폴리뉴클레오타이드(예컨대, 게놈, cDNA 또는 합성 기원 또는 이의 일부 조합); 또는 더 큰 서열의 일부로서 자연에서 발생되지 않는 폴리뉴클레오타이드(예컨대, 게놈, cDNA 또는 합성 기원 또는 이의 일부 조합)이다.
본 명세서에 사용된 "벡터"라는 용어는 결합된 다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자를 의미하는 것으로 간주한다. 벡터의 한가지 형태는 추가 DNA 분절이 연결될 수 있는 원형의 이본쇄 DNA 루프를 의미하는 "플라스미드"이다. 다른 형태의 벡터는 추가 DNA 분절이 바이러스 게놈에 연결될 수 있는 바이러스 벡터이다. 특정 벡터는 도입된 숙주 세포에서 자율 복제할 수 있다(예컨대, 세균 복제 오리진을 보유한 세균 벡터 및 에피솜성 포유동물 벡터). 다른 벡터(예컨대, 비에피솜성 포유동물 벡터)는 숙주 세포에 도입 시 숙주 세포의 게놈으로 통합될 수 있고, 이로써 숙주 게놈에 따라 복제된다. 더욱이, 특정 벡터는 작동가능하게 결합된 유전자의 발현을 유도할 수 있다. 이러한 벡터는 본 명세서에서 "재조합 발현 벡터"(또는 간단히 "발현 벡터")라 한다. 일반적으로 재조합 DNA법에 유용한 발현 벡터는 흔히 플라스미드 형태이다. 따라서, 본 명세서에 사용된 "플라스미드" 및 "벡터"는 플라스미드가 벡터의 가장 일반적으로 사용되는 형태이기 때문에 대체될 수 있다. 하지만, 본 발명은 등가 기능을 하는 바이러스 벡터(예: 복제 결손성 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노관련 바이러스)와 같은 다른 형태의 발현 벡터도 포함한다.
"작동가능하게 결합된"이란 용어는 기술된 성분이 의도한 방식대로 기능할 수 있는 관계에 있는 병치 상태를 의미한다. 암호화 서열에 "작동가능하게 결합된" 조절 서열은 암호화 서열의 발현이 조절 서열에 적합한 조건 하에서 수행되도록 연결된다. "작동가능하게 결합된" 서열에는 당해 유전자에 근접한 발현 조절 서열 및 당해 유전자를 조절하기 위하여 트랜스로 작용하거나 일정 거리에 있는 발현 조절 서열이 포함된다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "발현 조절 서열"이란 용어는 이들이 연결된 암호화 서열의 발현과 프로세싱을 수행하는데 필요한 폴리뉴클레오타이드 서열을 의미한다. 발현 조절 서열에는 적당한 전사 개시, 종결, 프로모터 및 인핸서 서열; 이식된 및 폴리아데닐화 시그널과 같은 효과적인 RNA 프로세싱 시그널; 세포질 mRNA를 안정화시키는 서열; 해독 효율을 증강시키는 서열(즉, 코작(Kozak) 컨센서스 서열); 단백질 안정성을 증강시키는 서열; 필요한 경우 단백질 분비를 증강시키는 서열 등이 포함된다. 이러한 조절 서열의 성질은 숙주 유기체에 따라 다르며, 원핵생물인 경우, 이러한 조절 서열에는 일반적으로 프로모터, 리보솜 결합 부위 및 전사 종결 서열이 있고; 진핵생물인 경우, 이러한 조절 서열에는 프로모터 및 전사 종결 서열이 있다. "조절 서열"이란 용어는 그 존재가 발현 및 프로세싱에 필수적인 성분을 포함하는 것으로 간주하고, 리더 서열 번호 및 융합 파트너 서열과 같이 그 존재가 유리한 추가 성분을 포함할 수도 있다.
본 명세서에 정의된 바와 같은 "형질전환"은 외인성 DNA가 숙주 세포로 유입되는 임의의 공정을 의미한다. 형질전환은 당업계에 공지된 다양한 방법을 사용하여 자연 또는 인공 조건 하에서 실시될 수 있다. 형질전환은 이종 핵산 서열을 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포로 삽입하기 위한 임의의 공지된 방법에 따라 달라질 수 있다. 이러한 방법은 형질전환되는 숙주 세포에 따라 선택되는데, 그 예로는 바이러스 감염, 전기천공, 리포펙션 및 입자 충격이 있으나, 이에 국한되지는 않는다. 이러한 "형질감염된" 세포는 삽입된 DNA가 자율 복제성 플라스미드로서 또는 숙주 염색체의 일부로서 복제할 수 있는 안정적으로 형질전환된 세포를 포함한다. 또한, 이들 세포는 삽입된 DNA 또는 RNA를 한정된 시간 동안 일시적으로 발현하는 세포도 포함한다.
본 명세서에 사용된 "재조합 숙주 세포"(또는 간단히 "숙주 세포")란 용어는 외인성 DNA가 도입된 세포를 의미하는 것으로 간주한다. 이러한 용어는 특정 피검체 세포뿐만 아니라 이 세포의 자손도 의미하는 것으로 간주되어야 한다. 후속 세대에는 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 특정 변형이 일어날 수 있기 때문에, 상기 자손은 사실상 모세포와 동일하지 않지만 본 명세서에 사용된 "숙주 세포"란 용어의 범위에는 포함되는 것으로 간주한다. 한 양태에서, 숙주 세포는 임의의 생물계에서 선택되는 원핵생물 및 진핵생물 세포를 포함하는 것이 바람직하다. 다른 양태에서, 진핵생물 세포에는 원생생물, 진균, 식물 및 동물 세포가 포함된다. 다른 양태에서, 숙주 세포는 원핵생물 세포주 이.콜라이; 포유동물 세포주 CHO, HEK 293, COS, NS0, SP2 및 PER.C6; 곤충 세포주 Sf9; 및 진균 세포 사카로마이세스 세레비지애를 포함하지만, 이에 국한되지는 않는다.
재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성 및 조직 배양과 형질전환(예: 전기천공, 리포펙션)에는 표준 기술을 사용할 수 있다. 효소 반응과 정제 기술은 제조업자의 지침에 따라 수행하거나 당업계에서 일반적으로 수행하는 바와 같이 또는 본 명세서에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다. 상기 기술 및 절차들은 당업계에 공지된 통상의 방법에 따라 또는 본 명세서에서 인용되고 논의된 각종 일반 문헌 및 특정 문헌들에 기술된 바와 같이 일반적으로 수행할 수 있다[본원에 참고인용된 문헌 Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(1989)].
당업계에 공지되고 본 명세서에 사용된 바와 같은 "유전자전이 유기체"란 용어는 전이유전자(transgene)를 포함하는 세포를 가진 유기체를 의미하는 것으로서, 유기체(또는 이 유기체의 선조)에 도입된 전이유전자는 유기체에서 자연 발현되지 않는 폴리펩타이드를 발현한다. "전이유전자"는 유전자전이 유기체가 발생하는 세포의 게놈으로 안정적이고 작동가능하게 통합되어, 유전자전이 유기체의 하나 이상의 세포 형태 또는 조직에서 암호화된 유전자 산물의 발현을 유도하는 DNA 작제물이다.
본 명세서에 사용된 "조절하다" 및 "조정하다"란 용어는 호환 가능하며, 본 명세서에 사용된 바와 같이 당해 분자의 활성(예: 사이토킨의 생물학적 활성)에 있어서 변화 또는 변경을 의미한다. 조절은 당해 분자의 특정 활성 또는 기능의 정도(magnitude)에 있어서의 증가 또는 감소일 수 있다. 분자 활성 및 기능의 예에는 결합 특징, 효소 활성, 세포 수용체 활성화 및 시그널 전달 등이 있으나, 이에 국한되지는 않는다.
이와 마찬가지로, 본 명세서에 사용된 "조절인자"란 용어는 당해 분자의 활성 또는 기능(예: 사이토킨의 생물학적 활성)을 변화 또는 변경시킬 수 있는 화합물이다. 예를 들어, 조절인자는 이 조절인자의 부재 시 관찰되는 활성 또는 기능의 정도와 비교했을 때 분자의 특정 활성 또는 기능의 정도에 있어서의 증가 또는 감소를 유발할 수 있다. 특정 양태에서, 조절인자는 분자의 하나 이상의 활성 또는 기능의 정도를 감소시키는 저해제이다. 저해제의 예에는 단백질, 펩타이드, 항체, 펩티바디(peptibody), 탄수화물 또는 유기 소분자가 있으나, 이에 국한되지 않는다. 펩티바디는 WO 01/83525 등에 기술되어 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "작용제(agonist)"란 용어는 목적하는 분자와 접촉했을 때 작용제의 부재 시 관찰되는 활성 또는 기능의 정도와 비교했을 때 당해 분자의 특정 활성 또는 기능의 정도에 있어서의 증가를 유발하는 조절인자를 의미한다. 목적하는 작용제의 구체예에는 항원에 결합하는 폴리펩타이드, 핵산, 탄수화물 또는 임의의 다른 분자가 포함될 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 "길항제" 또는 "저해제"란 용어는 목적하는 분자와 접촉했을 때, 길항제의 부재 시 관찰되는 활성이나 기능의 정도와 비교했을 때 당해 분자의 특정 활성이나 기능의 정도에 있어서의 감소를 유발하는 조절인자를 의미한다. 목적하는 길항제의 구체예에는 항원의 생물학적 또는 면역학적 활성을 차단 또는 조절하는 물질이 포함된다. 항원의 길항제 및 저해제에는 항원에 결합하는 단백질, 핵산, 탄수화물 또는 임의의 다른 분자가 포함되나, 이에 국한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 경감시키거나 완화시키거나 장애의 진행을 차단하거나, 장애를 퇴화시키거나, 재발, 발병, 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 개시 또는 진행을 차단하거나, 장애를 검출하거나 또 다른 치료의 예방학적 또는 치료학적 효과(예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제)를 증진시키거나 개선시키는데 충분한 치료양을 언급한다.
"환자" 및 "피검체"는 본 명세서에서 호환 사용될 수 있는 것으로, 동물, 예컨대 포유동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 사람, 원숭이 및 침팬지), 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 낙타, 라마, 말, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 기니아 피그, 고양이, 개, 래트, 마우스, 고래), 새(예: 오리 또는 거위) 및 상어가 있다. 환자 또는 피검체는 사람, 예컨대 질환, 장애 또는 상태에 대해 치료 또는 평가되고 있는 사람, 질환, 장애 또는 상태의 위험이 있는 사람, 질환, 장애 또는 상태가 있는 사람, 및/또는 질환, 장애 또는 상태를 치료하고 있는 사람인 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 "시료"란 용어는 가장 광범위한 의미로 사용되고 있다. 본 명세서에 사용된 "생물학적 시료"는 생물체 또는 이전 생물체에서 유래하는 임의의 양의 물질을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 생물체에는 사람, 마우스, 래트, 원숭이, 개, 토끼 및 다른 동물이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 상기 물질에는 혈액(예: 전혈), 혈장, 혈청, 소변, 양수, 윤활액, 내피 세포, 백혈구, 단핵구, 다른 세포, 기관, 조직, 골수, 림프절 및 비장이 있으나, 이에 국한되지 않는다.
"성분", "성분들" 및 "적어도 하나의 성분"은 일반적으로 포획 항체, 검출 또는 접합 항체, 대조군, 캘리브레이터(calibrator), 일련의 캘리브레이터, 감응도 패널, 용기, 완충액, 희석제, 염, 효소, 효소와 같은 보조인자, 검출 시약, 전처리 시약/용액, 기질(예컨대, 용액으로), 중단 용액 및 본 명세서에 기술된 방법 및 당업계에 공지된 여타 방법에 따라 검사 시료, 예컨대 환자 소변, 혈청 또는 혈장 시료의 분석용 키트에 포함될 수 있는 이의 유사물을 의미한다. 따라서, 본 명세서의 문맥에서, "적어도 하나의 성분", "성분" 및 "성분들"은 폴리펩타이드 또는 전술한 바와 같은 다른 피분석물, 예컨대 항-피분석물(예: 항-폴리펩타이드) 항체에 대한 결합 등에 의해 고체 지지체 상에 선택적으로 고정화된 폴리펩타이드와 같은 피분석물을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다. 일부 성분은 용액 중이거나 동결건조되어 분석을 위해 재구성할 수 있다.
"대조군"은 피분석물을 포함하지 않는("음성 대조군") 또는 피분석물을 포함하는("양성 대조군") 것으로 알려진 조성물을 의미한다. 양성 대조군은 피분석물의 공지된 농도를 포함할 수 있다. "대조군", "양성 대조군" 및 "캘리브레이터"는 본 명세서에서 호환 사용될 수 있는 것으로, 공지된 농도의 피분석물을 함유하는 조성물을 의미한다. "양성 대조군"은 분석 성능 특징을 수립하는데 사용될 수 있고, 시약(예: 피분석물)의 완전성에 대한 유용한 지표인자이다.
"소정의 컷오프" 및 "소정의 수준"은 일반적으로 분석 결과를 소정의 컷오프/수준과 비교하여 진단/예후/치료 효능 결과를 평가하는데 사용되는 분석 컷오프 값을 의미하는 것으로, 소정의 컷오프/수준은 이미 다양한 임상 파라미터(예: 질환 중증도, 진행/비진행/호전 등)와 관련 또는 연관이 있는 것이다. 본 명세서는 소정의 수준의 예를 제공할 수 있지만, 컷오프 값은 면역분석의 특성(예: 이용된 항체 등)에 따라 달라질 수 있음은 잘 알려져 있다. 또한, 당업자라면 본 발명의 개시내용을 다른 면역분석을 위해 개조하여 본 개시내용을 바탕으로 한 다른 면역분석의 면역분석-특이적 컷오프 값을 충분히 수득할 수 있다. 소정의 컷오프/수준의 정확한 값은 분석마다 달라질 수 있지만, 본 명세서에 기술된 상관관계(존재한다면)는 일반적으로 적용될 수 있어야 한다.
본 명세서에 기술된 진단 분석에 사용된 "전처리 시약", 예컨대 용해, 침전 및/또는 가용화 시약은 임의의 세포를 용해하고/하거나 검사 시료에 존재하는 임의의 피분석물을 가용화하는 것이다. 전처리는 이하에 상세히 설명되는 바와 같이 모든 시료에 필요한 것은 아니다. 다른 것 중에서, 피분석물(예: 당해 폴리펩타이드)의 가용화는 시료에 존재하는 임의의 내인성 결합 단백질로부터 피분석물의 방출을 수반할 수 있다. 전처리 시약은 균질성(분리 단계가 필요 없음) 또는 불균질성(분리 단계가 필요함)일 수 있다. 불균질성 전처리 시약의 사용 시, 분석의 다음 단계로 진행하기 전에 검사 시료로부터 임의의 침전된 피분석물 결합 단백질은 제거한다.
본 명세서에 기술된 면역분석 및 키트의 문맥에서 "품질 조절 시약"은 캘리브레이터, 대조군 및 감응도 패널을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. "캘리브레이터" 또는 "표준물"이 일반적으로 사용되어(예컨대, 하나 이상, 예컨대 복수개) 항체와 같은 피분석물의 농도 내삽을 위한 캘리브레이션(표준) 곡선을 작도한다. 대안적으로, 소정의 양성/음성 컷오프에 가까운 단일 캘리브레이터가 사용될 수도 있다. 복수의 캘리브레이터(즉, 하나 이상의 캘리브레이터 또는 다양한 양의 캘리브레이터(들))는 "감응도 패널"을 구성하기 위해 동시에 사용할 수 있다.
"위험"은 현재 또는 미래 어느 시점에 발생할 특정 사건의 가능성 또는 확률을 의미한다. "위험 등급화"는 의사가 환자를 특정 질환, 장애 또는 상태가 발생할 위험이 낮은, 중간, 높은 또는 가장 높은 환자로 분류할 수 있게 하는 일련의 공지된 임상 위험률을 의미한다.
특정 결합 쌍의 구성원들(예: 항원(또는 이의 단편)과 항체(또는 이의 항원 반응성 단편)) 간에 상호작용의 상황에서 "특이적" 및 "특이성"은 상호작용의 선택적 반응성을 의미한다. "-에 특이적으로 결합한다"란 어구는 피분석물(또는 이의 단편)에 특이적으로 결합하고 다른 실체에는 특이적으로 결합하지 않는 항체(또는 이의 항원 반응성 단편)의 능력을 의미한다.
"특이적 결합 파트너"는 특이적 결합 쌍의 구성원이다. 특이적 결합 쌍은 화학적 또는 물리적 수단을 통해 서로 특이적으로 결합하는 2종의 다른 분자를 포함한다. 따라서, 일반 면역분석의 항원 및 항체 특이적 결합 쌍 외에, 다른 특이적 결합 쌍으로는 비오틴과 아비딘(또는 스트렙타비딘), 탄수화물과 렉틴, 상보성 뉴클레오타이드 서열, 이펙터 및 수용체 분자, 보조인자 및 효소, 효소 저해제와 효소 등을 포함할 수 있다. 또한, 특이적 결합 쌍은 원 특이적 결합 구성원의 유사체인 구성원을 포함할 수 있으며, 그 예로는 피분석물-유사체가 있다. 면역반응성 특이적 결합 구성원은 항원, 항원 단편 및 항체, 예컨대 모노클로날 및 폴리클로날 항체뿐만 아니라 복합체, 단편 및 이의 변형체(변형체의 단편도 포함)를 포함하며, 이는 분리물 또는 재조합 생산물이어도 상관없다.
본 명세서에 사용된 "변형체"는 주어진 폴리펩타이드(예: IL-18, BNP, NGAL 또는 HIV 폴리펩타이드 또는 항-폴리펩타이드 항체)에서 아미노산 서열이 아미노산의 첨가(예: 삽입), 결실 또는 보존적 치환에 의해 달라지지만, 주어진 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 유지하는(예컨대, 변형 IL-18은 IL-18에 결합하기 위해 항-IL-18 항체와 경쟁할 수 있다) 폴리펩타이드를 의미한다. 아미노산의 보존적 치환, 즉 유사한 성질(예: 친수성 및 하전 영역의 분포 및 정도)의 다른 아미노산으로의 교체는 일반적으로 미세한 변화를 수반하는 것으로 당업계에서 인식되어 있다. 이러한 미세한 변화는 당업계에 알려진 아미노산의 친수도 지수(hydropathic index)를 고려하여 부분적으로 확인할 수 있다(Kyte et al., J. Mol. Biol. 157: 105-132 (1982)). 아미노산의 친수도 지수는 이의 소수성 및 하전의 고려를 기초로 한다. 친수도 지수가 유사한 아미노산은 치환될 수 있고 여전히 단백질 기능을 유지하는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 한 관점에서, 친수도 지수가 ±2인 아미노산이 치환된다. 또한, 아미노산의 친수성을 이용하여 치환 후 생물학적 기능을 유지하는 단백질을 수득할 수도 있다. 펩타이드의 상황에서 아미노산 친수성의 고려는 그 펩타이드의 최대 국소 평균 친수성을 계산할 수 있게 해주는 것으로, 항원성 및 면역원성과 양호한 상관성이 있는 것으로 보고된 바 있는 유용한 척도이다(예컨대, 참고인용되는 미국 특허 4,554,101 참조). 친수성 값이 유사한 아미노산의 치환은 당업계에 알려진 바와 같이 면역원성과 같은 생물학적 활성을 유지하는 펩타이드를 산출할 수 있다. 한 관점에서, 친수성 값이 서로 ±2 이내인 아미노산으로 치환이 수행된다. 아미노산의 소수성 지수 및 친수성 값은 모두 아미노산의 특정 측쇄가 영향을 미친다. 이러한 관찰과 일치하게, 생물학적 기능과 융화성인 아미노산 치환은 아미노산의 상대적 유사성, 특히 아미노산 측쇄에 의존적인 것으로 이해되고 있으며, 이는 소수성, 친수성, 하전, 크기 및 다른 성질들에 의해 확인된다. 또한, "변형체"는 단백분해, 인산화 또는 다른 해독후 변형 등에 의해 다르게 가공되지만, 생물학적 활성 또는 항원 반응성, 예컨대 IL-18에 결합하는 능력은 유지하는 폴리펩타이드 또는 이의 단편을 나타내는 데에도 사용될 수 있다. 본 명세서에서 "변형체"의 사용은 문맥상 모순되지 않는 한, 변형체의 단편을 포함하고자 한다.
I. DVD 결합 단백질의 제조
본 발명은 하나 이상의 표적과 결합할 수 있는 이원 가변 도메인 결합 단백질 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 한 양태에서, 결합 단백질은 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n[여기서, VD1은 제1 가변 도메인이고, VD2는 제2 가변 도메인이고, C는 불변 도메인이고, X1은 아미노산 또는 폴리펩타이드이고, X2는 Fc 영역이고 n은 0 또는 1이다]를 포함하는 폴리펩타이드 쇄를 포함한다. 본 발명의 결합 단백질은 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본 발명은 발현 벡터, 숙주 세포 및 결합 단백질을 제조하는 방법을 제공한다.
A. 모 모노클로날 항체의 제조
DVD 결합 단백질의 가변 도메인은 목적하는 항원에 결합할 수 있는 폴리클로날 및 mAb를 포함하는, 모 항체로부터 수득될 수 있다. 이들 항체는 천연에 존재할 수 있거나 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다.
mAb는 하이브리도마, 재조합 및 파아지 디스플레이 기술 또는 이의 조합을 포함하는 당업계에 공지된 광범위한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, mAb는 당업계에 공지된 기술을 포함하여 예를 들어, 문헌[Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988); Hammerling, et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981) (본 문헌은 이의 전반전인 내용이 본원에 참고 인용된다)]에 교시된 하이브리도마 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "모노클로날 항체"는 하이브리도마 기술을 통해 생산된 항체에 제한되지 않는다. 용어 "모노클로날 항체"는 임의의 진핵, 원핵 또는 파아지 클론을 포함하여 단일 클론으로부터 유래되지만 이를 생성시키는 방법에 의해 유래되지 않는 항체를 언급한다. 하이브리도마는 하기 실시예 1에서 논의되는 바와 같이 선별하고 클로닝하고 추가로 강한 하이브리도마 성장, 고 항체 생산 및 목적하는 항체 특성을 포함하여 목적하는 특성에 대해 스크리닝한다. 하이브리도마는 동일유전자계 동물, 면역계가 결핍된 동물, 예를 들어, 누드 마우스와 같은 생체내에서 또는 시험관내 세포 배양에서 배양하고 증식시킬 수 있다. 하이브리도마를 선별하고 클로닝하고 증식시키는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 특정 양태에서, 하이브리도마는 마우스 하이브리도마이다. 다른 양태에서, 하이브리도마는 랫트, 양, 돼지, 염소, 소 또는 말과 같은 비-사람, 비-마우스 종에서 제조된다. 다른 양태에서, 하이브리도마는 사람 하이브리도마이고 이때 사람 비-분비 골수종이 특이 항원과 결합할 수 있는 항체를 발현하는 사람 세포와 융합된다.
재조합 모노클로날 항체는 문헌[미국특허 5,627,052, PCT 공보 WO 92/02551 및 Babcock, J.S. et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7843-7848]에 기재된 바와 같이 선택된 림프구 항체 방법(SLAM)과 같이 당업계에 언급된 과정을 사용하여 단일의 분리된 림프구로부터 생성된다. 본 방법에서, 목적하는 항체를 분비하는 단일 세포, 예를 들어, 면역화된 동물로부터 유래된 림프구는 동정되고, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 cDNA를 역전사효소 PCR에 의해 세포로부터 수득하고 이어서 이들 가변 영역을 적절한 면역글로불린 불변 영역(예를 들어, 사람 불변 영역)과 관련하여 COS 또는 CHO 세포와 같은 포유동물 숙주 세포에서 발현시킬 수 있다. 생체내 선별된 림프구로부터 유래된 증폭된 면역글로불린 서열로 형질감염된 숙주 세포를 이어서 추가 분석하고 예를 들어, 형질감염된 세포를 선별하여 목적하는 항원에 대한 항체를 발현하는 세포를 분리함에 의해 선별할 수 있다. 증폭된 면역글로불린 서열은 추가로 예를 들어, 문헌[PCT 공개번호 WO 97/29131 및 PCT 공개번호 WO 00/56772]에 기재된 바와 같은 시험관내 친화성 성숙화 방법에 의해 추가로 조작할 수 있다.
모노클로날 항체는 또한 사람 면역글로불린 좌의 일부 또는 전부를 포함하는 비-사람 동물을 목적하는 항원으로 면역화시켜 제조된다. 한 양태에서, 비-사람 동물은 사람 면역글로불린 좌의 대형 단편을 포함하고 마우스 항체 생산이 결핍된 유전자 조작된 마우스 계통인 XENOMOUSE 유전자전이 마우스이다. 문헌[Green et al. Nature Genetics 7: 13-21 (1994) 및 미국 특허 5,916,771, 5,939,598, 5,985,615, 5,998,209, 6,075,181, 6,091,001, 6,114,598 및 6,130,364]을 참조한다. 1991년 7월 25일에 공개된 WO 91/10741, 1994년 2월 3일에 공개된 WO94/02602, 1996년 10월 31일에 공개된 WO 96/34096 및 WO 96/33735, 1998년 4월 23일에 공개된 WO98/16654, 1998년 6월 11일에 공개된 WO 98/24893, 1998년 11월 12일에 공개된 WO 98/50433, 1999년 9월 10일에 공기된 WO 99/45031, 1999년 10월 21일에 공개된 WO 99/53049, 2000년 2월 24일에 공개된 WO 00 09560 및 2000년 6월 29일에 공개된 WO 00/037504도 참조한다. XENOMOUSE 유전자전이 마우스는 완전하게 사람 항체의 성인계 사람 목록을 생산하고, 항원 특이적인 사람 모노클로날 항체를 생성한다. XENOMOUSE 유전자전이 마우스는 사람 중쇄 좌 및 x 경쇄 좌의 메가염기 크기의 생식계열 형태 YAC 단편의 도입을 통해 사람 항체 목록의 약 80%를 포함한다[본원에 참고인용된 Mendez et al., Nature Genetics 15: 146-156 (1997), Green and Jakobovits J. Exp. Med. 188: 483-495(1998) 참조].
또한, 본 발명의 항체 제조에는 시험관내 방법도 사용할 수 있는데, 여기서 항체 라이브러리를 스크리닝하여 목적하는 결합 특이성을 갖는 항체를 동정한다. 재조합 항체 라이브러리를 선별하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 예컨대 문헌[Ladner et al. 미국 특허 5,223,409; Kang et al. PCT 공보 WO 92/18619; Dower et al. PCT 공보 WO 91/17271; Winter et al. PCT 공보 WO 92/20791; Markland et al. PCT 공보 WO 92/15679; Breitling et al. PCT 공보 WO 93/01288; McCafferty et al. PCT 공보 WO 92/01047; Garrard et al. PCT 공보 WO 92/09690; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9: 1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3: 81-85 ; Huse et al. (1989) Science 246: 1275-1281; McCafferty et al., Nature (1990) 348:552-554; Griffiths et al. (1993) EMBO J. 12: 725-734; Hawkins et al. (1992) J. Mol. Biol. 226: 889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89: 3576-3580; Garrad et al.(1991) Bio/Technology 9: 1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19: 4133-4137; 및 Barbas et al. (1991) PNAS 88: 7978-7982, 미국 특허출원 공보 20030186374, 및 PCT 공보 WO 97/29131(각각 본원에 참고인용됨)]등에 설명된 방법을 포함한다.
본 발명의 모 항체는 또한 당업계에 공지된 다양한 파아지 디스플레이 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 파아지 디스플레이 방법에서, 기능성 항체 도메인은 파아지 입자를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 갖는 파아지 입자 표면상에 나타난다. 특히, 당해 파아지는 레퍼토리 또는 조합 항체 라이브러리(예를 들어, 사람 또는 쥐)로부터 발현된 항원-결합 도메인을 나타내는데 사용될 수 있다. 목적하는 항원과 결합하는 항원 결합 도메인 발현 파아지는 예를 들어, 표지된 항원 또는 고형 표면 또는 비드에 결합되거나 포획된 항원을 사용하여 선별되거나 동정될 수 있다. 이들 방법에 사용되는 파아지는 전형적으로 파아지 유전자 III 또는 유전자 VIII 단백질에 재조합적으로 융합된 Fab, Fv 또는 이황화 안정화된 Fv 항체 도메인을 갖는 파아지로부터 발현된 fd 및 M13 결합 도메인을 포함하는 필라멘트형 파아지이다. 본 발명의 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 파아지 디스플레이 방법의 예는 문헌[Brinkman et al., J. Immunol. Methods 182:41-50 (1995); Ames et al., J. Immunol. Methods 184:177-186 (1995); Kettleborough et al., Eur. J. Immunol. 24:952-958 (1994); Persicet al., Gene 187 9-18 (1997); Burton et al., Advances in Immunology 57:191-280 (1994); PCT 출원번호 PCT/GB91/01134; PCT 공개번호 WO 90/02809; WO 91/10737; WO 92/01047; WO 92/18619; WO 93/11236; WO 95/15982; WO 95/20401; 및 미국 특허 5,698,426; 5,223,409; 5,403,484; 5,580,717; 5,427,908; 5,750,753; 5,821,047; 5,571,698; 5,427,908; 5,516,637; 5,780,225; 5,658,727; 5,733,743 및 5,969,108; 이의 각각의 전반적인 내용은 본원에 참조로서 인용된다]에 기재된 것들을 포함한다.
상기 문헌에 기재된 바와 같이, 파아지 선별 후, 파아지로부터 항체 암호화 영역을, 하기에 상세히 기재되는 바와 같이 분리할 수 있고 이를 사용하여 포유동물 세포, 곤충 세포, 식물 세포, 효모 및 세균을 포함하는 임의의 목적하는 숙주에서 발현되는 사람 항체 또는 임의의 다른 목적하는 항원 결합 단편을 포함하는 전체 항체를 생산할 수 있다. 예를 들어, Fab, Fab' 및 F(ab')2 단편을 재조합으로 생산하기 위한 기술은 또한 문헌[PCT 공개번호 WO 92/22324; Mullinax et al., BioTechniques 12(6):864-869 (1992); 및 Sawai et al., AJRI 34:26-34 (1995); 및 Better et al., Science 240:1041-1043 (1988) (당해 문헌은 이의 전반적인 냉용이 본원에 참조로서 인용된다)]에 기재된 것들과 같은 방법을 당업계에 공지된 방법을 사용하여 사용될 수 있다. 단일 쇄 Fv 및 항체를 생산하기 위해 사용될 수 있는 기술의 예는 문헌[미국 특허 4,946,778 및 5,258, 498; Huston et al., Methods in Enzymology 203:46-88 (1991); Shu et al., PNAS 90:7995-7999 (1993); 및 Skerra et al., Science 240:1038-1040 (1988)]에 기재된 것들을 포함한다.
파아지 디스플레이에 의한 재조합 항체 라이브러리의 스크리닝에 대한 대안으로, 대형 조합 라이브러리에 대해 당업계에 공지된 기타 방법을 적용하여 본 발명의 이원 특이성 항체를 동정할 수 있다. 한가지 유형의 또 다른 발현 시스템은 문헌[PCT 공보 WO 98/31700 (Szostak and Roberts), 및 Roberts, R.W. and Szostak, J.W. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:12297-12302]에 기재된 바와 같이 재조합 항체 라이브러리가 RNA 단백질 융합으로서 발현되는 것이다. 당해 시스템에서, 공유 융합은 mRNA 및 3' 말단에 푸로마이신, 펩티딜 수용체 항생제를 함유하는 합성 mRNA의 시험관내 해독에 의해, 암호화된 펩타이드 또는 단백질 사이에서 형성된다. 따라서, 특이적 mRNA는 암호화된 펩타이드 또는 단백질, 예를 들어, 항체 또는 이의 일부(예를 들어, 항체 결합부 또는 이의 일부)의 이원 특이성 항원에 대한 성질을 기준으로 mRNA의 배합 혼합물(예를 들어, 조합 라이브러리)로부터 집적될 수 있다. 당해 라이브러리의 스크리닝으로부터 회수된 항체 또는 이의 일부를 암호화하는 핵산 서열은 상기된 바와 같이(예를 들어, 포유동물 숙주 세포에서) 재조합 수단에 의해 발현될 수 있고 특히, 본래에 선별된 서열에 돌연변이가 도입된 mRNA-펩타이드 융합을 추가로 스크리닝함에 의해 또는 상기된 바와 같은 재조합 항체의 친화성 성숙화를 위한 기타 방법에 의해 친화성이 추가로 성숙화될 수 있다.
또 다른 방법에서, 본 발명의 항체는 또한 당업계에 공지된 효모 디스플레이 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 효모 디스플레이 방법에서, 유전학적 방법을 사용하여 항체 도메인을 효소 세포벽에 부착시키고 이들을 효모의 표면상에 나타나게 할 수 있다. 특히, 당해 효모를 사용하여 레퍼토리 또는 조합 항체 라이브러리(예를 들어, 사람 또는 쥐)로부터 발현되는 항원 결합 도메인이 나타나게 할 수 있다. 본 발명의 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 효모 디스플레이 방법의 예는 문헌[본원에 참조로서 인용된 Wittrup, et al. 미국 특허번호 6,699,658]에 기재된 것들을 포함한다.
상기된 항체는 추가로 변형시켜 CDR 이식된 및 사람화된 모 항체를 생성시킬 수 있다. CDR-이식된 모 항체는 사람 항체 기원의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열을 포함하고 이때, VH 및/또는 VL의 하나 이상의 CDR 영역은 목적하는 항원과 결합할 수 있는 쥐 항체의 CDR 서열로 대체된다. 임의의 사람 항체 기원의 골격 서열은 CDR 이식을 위한 주형으로서 작용할 수 있다. 그러나, 당해 골격상으로의 직쇄 대체는 흔히 항원에 대한 결합 친화성을 약간 손상시킨다. 사람 항체가 본래의 쥐 항체와 보다 동일할수록 쥐 CDR과 사람 골격의 조합이 CDR내에서 뒤틀림을 유발하여 친화성을 감소시킬 가능성이 보다 적어진다. 따라서, 한 양태에서, CDR을 제외한 쥐 가변 골격을 대체하도록 선택된 사람 가변 골격은 쥐 항체 가변 영역 골격과 65% 이상의 서열 동일성을 갖는다. 한 양태에서, CDR을 제외한 사람 및 쥐 가변 영역은 70% 이상의 서열 동일성을 갖는다. 특정 양태에서, CDR을 제외한 사람 및 쥐 가변 영역은 쥐 항체 가변 영역 골격과 75% 이상의 서열 동일성을 갖는다. 다른 양태에서, CDR을 제외한 사람 및 쥐 가변 영역은 쥐 항체 가변 영역 골격과 80% 이상의 서열 동일성을 갖는다. 당해 항체를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있고(문헌참조: EP 239,400; PCT 공개번호 WO 91/09967; 미국 특허 5,225,539; 5,530,101; 및 5,585,089), 베니어링(veneering) 또는 재표면화(문헌 참조: EP 592,106; EP 519,596; Padlan, Molecular Immunology 28(4/5):489-498 (1991); Studnicka et al., Protein Engineering 7(6):805-814 (1994); Roguska et al., PNAS 91:969-973 (1994)), 및 쇄 셔플링(미국 특허 제5,565,352호), 및 항-이디오타입 항체가 있다.
사람화된 항체는 비-사람 종 기원의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR) 및 사람 면역글로불린 분자 기원의 골격 영역을 갖는, 목적하는 항원에 결합하는 비-사람 종 항체 기원의 항체 분자이다. 공지된 사람 Ig 서열은 예를 들어, 본원에 전반적인 내용이 참조로서 인용되는 하기 인터넷 주소 및 문헌에 기재되어 있다: www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez-/query.fcgi; www.atcc.org/phage/hdb.html; www.sciquest.com/; www.abcam.com/; www.antibodyresource.com/onlinecomp.html; www.public.iastate.edu/.about.pedro/research_tools.html; www.mgen.uni-heidelberg.de/SD/IT/IT.html; www.whfreeman.com/immunology/CH- 05/kuby05.htm; www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html; www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/; www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/m- ikeimages.html; www.antibodyresource.com/; mcb.harvard.edu/BioLinks/Immuno- logy.html.www.immunologylink.com/; pathbox.wustl.edu/.about.hcenter/index.- html; www.biotech.ufl.edu/.about.hcl/; www.pebio.com/pa/340913/340913.html-; www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/; www.m.ehimeu.acjp/.about.yasuhito- /Elisa.html; www.biodesign.com/table.asp; www.icnet.uk/axp/facs/davies/links.html; www.biotech.ufl.edu/.about.fccl/protocol.html; www.isac-net.org/sites_geo.html; aximtl.imt.uni-marburg.de/.about.rek/AEP- Start.html; baserv.uci.kun.nl/.about.jraats/linksl.html; www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu/; www.mrc-cpe.cam.ac.uk/imt-doc/pu- blic/INTRO.html; www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html; imgt.cnusc.fr:8104/; www.biochem.ucl.ac.uk/.about.martin/abs/index.html; antibody.bath.ac.uk/; abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html; www.unizh.ch/.about.honegger/AHOsem- inar/Slide01.html; www.cryst.bbk.ac.uk/.about.ubcg07s/; www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm; www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/h- umanisation/TAHHP.html; www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html; www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html; www.cryst.bioc.cam.ac.uk/.abo- ut.fmolina/Webpages/Pept/spottech.html; www.jerini.de/fr roducts.htm; www.patents.ibm.com/ibm.html.Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Dept. Health (1983). 당해 입수된 서열을 사용하여 당업계에 공지된 바와 같이 면역원성을 감소시키거나 결합, 친화성, 온(on) 속도, 오프(off) 속도, 결합도(avidity), 특이성, 반감기 또는 임의의 기타 적합한 특징을 감소시키거나 증진시키거나 변형시킬 수 있다.
사람 골격 영역내 골격 잔기는 상응하는 CDR 공여자 항체로 대체하여 항원 결합을 변화, 바람직하게는 개선시킬 수 있다. 이들 골격 대체는 예를 들어, CDR 및 골격 잔기의 상호작용에 대해 모델링하여 항원 결합과 서열 비교에 중요한 골격 잔기를 동정하여 특정 위치에서의 특정 골격 잔기를 동정함에 의해 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 동정된다(Queen et al., 미국 특허번호 5,585,089; Riechmann et al., Nature 332:323 (1988), 이의 전반적인 내용이 본원에 참조로서 인용된다). 3차원 면역글로불린 모델은 통상적으로 유용하고 당업자에게 익숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 형태 구조를 설명하고 나타내는 컴퓨터 프로그램은 유용하다. 이들 디스플레이의 조사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에 있어서 가능한 잔기의 역할에 대한 분석, 즉, 항원에 결합하는 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, FR 잔기가 선별될 수 있고 컨센서스 및 입수 서열로부터 조합될 수 있어 표적 항원에 대한 증가된 친화성과 같은 목적하는 항체 특성이 달성된다. 일반적으로, CDR 잔기는 직접적으로 및 가장 실질적으로 항원 결합에 영향을 주는데 관여한다. 항체는 문헌[Jones et al., Nature 321:522 (1986); Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)), Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993), Padlan, Molecular Immunology 28(4/5):489-498 (1991); Studnicka et al., Protein Engineering 7(6):805-814 (1994); Roguska. et al. , PNAS 91:969-973 (1994); PCT 공보 WO 91/09967, PCT/: US98/16280, US96/18978, US91/09630, US91/05939, US94/01234, GB89/01334, GB91/01134, GB92/01755; WO90/14443, WO90/14424, WO90/14430, EP 229246, EP 592,106; EP 519,596, EP 239,400, 미국 특허 5,565,332, 5,723,323, 5,976,862, 5,824,514, 5,817,483, 5814476, 5763192, 5723323, 5,766886, 5,714,352, 6,204,023, 6,180,370, 5,693,762, 5,530,101, 5,585,089, 5,225,539; 4,816,567, 이의 각각의 전반적인 내용은 본원에 참조로서 인용된다]에 기재된 것들을 제한 없이 포함하는 당업계에 공지된 다양한 기술을 사용하여 사람화될 수 있다.
B. 모 모노클로날 항체의 선택 기준
본 발명의 한 양태는 DVD-Ig 분자에 필요한 하나 이상의 성질을 보유한 모 항체를 선택하는 것에 관한 것이다. 한 양태에서, 목적 성질은 하나 이상의 항체 파라미터로부터 선택된다. 다른 양태에서, 항체 파라미터는 항원 특이성, 항원에 대한 친화성, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 생산 효율, 면역원성, 약동학, 생체이용률, 조직 교차반응성 및 이종상동성(orthologous) 항원 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
B1. 항원에 대한 친화성
치료용 mAb의 필요한 친화성은 항원의 특성 및 필요한 치료 종점에 따라 달라질 수 있다. 한 양태에서, 모노클로날 항체는 보통 친화성 상호작용이 높은(예컨대, <pM 내지 <nM 범위) 사이토킨-사이토킨 수용체 상호작용을 차단할 때, 친화성이 더 높아진다(Kd = 0.01 내지 0.50 pM). 이러한 경우에, 표적에 대한 mAb 친화성은 사이토킨(리간드)의 이의 수용체에 대한 친화성보다 우수하거나 동일해야 한다. 한편, 친화성이 보다 낮은 mAb(>nM 범위)는 혈행의 잠재적 병원성 단백질을 제거하는 등에 치료적으로 효과적일 수 있으며, 그 예로는 혈행의 A-β 아밀로이드 종에 결합하고, 격리시켜 제거하는 모노클로날 항체가 있다. 다른 한편, 기존에 높은 친화성인 mAb의 친화성을 부위-지시된 돌연변이유발에 의해 감소시키거나, 또는 표적에 대한 친화성이 더 낮은 mAb를 사용하는 것은 잠재적인 부작용(예컨대, 높은 친화성의 mAb는 의도한 표적 전부를 격리/중화시킬 수 있어 표적화된 단백질의 기능(들)을 완전하게 고갈/없앨 수 있다)을 피하는데 사용할 수 있다. 이러한 시나리오에서, 낮은 친화성의 mAb는 질환 증상에 책임이 있을 수 있는 표적의 일부(병리학적 수준 또는 과잉생산된 수준)를 격리/중화시킬 수 있고, 이에 따라 표적의 일부는 정상적인 생리적 기능(들)을 계속해서 수행할 수 있다. 따라서, 용량을 조정하고/하거나 부작용을 줄이기 위해 Kd를 감소시키는 것이 가능할 수 있다. 모 mAb의 친화성은 원하는 치료 결과를 달성하기 위해 세포 표면 분자를 적당히 표적화하는데 역할을 할 수도 있다. 예를 들어, 표적이 암 세포에서는 높은 밀도로 발현되고 정상 세포에서는 낮은 밀도로 발현한다면, 친화성이 보다 낮은 mAb는 정상 세포보다 종양 세포에 존재하는 더 많은 수의 표적에 결합하여, ADCC 또는 CDC를 통해 종양 세포를 제거할 수 있으며, 이로써 치료적으로 바람직한 효과를 얻을 수 있다. 따라서, 바람직한 친화성의 mAb의 선택은 가용성 및 표면 표적 모두와 관련이 있을 수 있다.
리간드와 상호작용 후 수용체를 통한 시그널 전달은 수용체-리간드 상호작용의 친화성에 따라 달라질 수 있다. 이와 유사하게, mAb의 표면 수용체에 대한 친화성은 세포내 시그널 전달의 특성을 결정할 수 있고, mAb가 작용제 또는 길항제 시그널을 전달할 수 있는지 여부를 생각할 수 있다. mAb-매개 시그널 전달의 친화성 기반 특성은 그 부작용 프로필에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 치료용 모노클로날 항체의 바람직한 친화성 및 바람직한 기능은 시험관내 및 생체내 실험을 통해 조심스럽게 결정되어야 할 필요가 있다.
결합 단백질(예: 항체)의 바람직한 Kd는 원하는 치료 결과에 따라 실험적으로 결정될 수 있다. 한 양태에서, 특정 항원에 대한 친화성(Kd)이 동일 항원에 대한 DVD-Ig의 바람직한 친화성과 동일하거나, 이보다 우수한 모 항체를 선택한다. 항원 결합 친화성 및 동역학은 Biacore 또는 다른 유사 기술로 평가한다. 한 양태에서, 각 모 항체는 이의 항원에 대한 해리 상수(Kd)가 최대 약 10-7 M; 최대 약 10-8 M; 최대 약 10-9 M; 최대 약 10-10 M; 최대 약 10-11 M; 최대 약 10-12 M; 및 최대 약 10-13 M로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이다. VD1이 수득되는 제1 모 항체 및 VD2가 수득되는 제2 모 항체는 각 항원에 대한 친화성(KD)이 유사하거나 상이할 수 있다. 각 모 항체는 표면 플라스몬 공명으로 측정했을 때, 항원에 대한 온 속도 상수(Kon)가 적어도 약 102 M-1s-1; 적어도 약 103 M-1s-1; 적어도 약 104 M-1s-1; 적어도 약 105 M-1s-1; 및 적어도 약 106 M-1s-1로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이다. VD1이 수득되는 제1 모 항체 및 VD2가 수득되는 제2 모 항체는 각 항원에 대한 온 속도 상수(Kon)가 유사하거나 싱이할 수 있다. 한 양태에서, 각 모 항체는 표면 플라스몬 공명으로 측정했을 때 항원에 대한 오프 속도 상수(Koff)가 최대 약 10-3 s-1; 최대 약 10-4 s-1; 최대 약 10-5 s-1; 및 최대 약 10-6 s-1로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이다. VD1이 수득되는 제1 모 항체 및 VD2가 수득되는 제2 모 항체는 각 항원에 대한 오프 속도 상수(Koff)가 유사하거나 상이할 수 있다.
B2. 효능
모 모노클로날 항체의 바람직한 친화성/효능은 원하는 치료 결과에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 수용체-리간드(R-L) 상호작용에서, 친화성(kd)은 R-L kd(pM 범위)보다 우수하거나 동일하다. 병리학적 혈행 단백질의 간단한 제거 시, 예컨대 혈행 A-β 펩타이드의 다양한 종의 제거 시, kd는 낮은 nM 범위일 수 있다. 또한, kd는 표적이 동일한 에피토프의 다수의 카피를 발현하는지의 여부에 따라 달라질 것이며, 예컨대 Aβ 올리고머의 입체형태적 에피토프를 표적화하는 mAb가 있다.
VD1 및 VD2가 동일한 항원이지만, 상이한 에피토프에 결합하는 경우, DVD-Ig은 동일 항원에 대한 4개의 결합 부위를 함유하여 결합도 및 이에 따른 DVD-Ig의 겉보기 kd를 증가시킬 수 있다. 한 양태에서, 모 항체는 DVD-Ig에서 필요한 것보다 낮거나 동일한 kd를 보유한 모 항체가 선택된다. 모 mAb의 친화성 고려는 DVD-Ig이 4개 이상의 동일한 항원 결합 부위를 함유하는지(즉, 단일 mAb로부터의 DVD-Ig)의 여부에 의존할 수도 있다. 이러한 경우에, 겉보기 kd는 결합도로 인해 mAb보다 커질 수 있다. 이러한 DVD-Ig은 표면 수용체에 교차결합하고, 중화 효능을 증가시키며, 병리학적 단백질의 제거율을 증가시키는 등에 이용될 수 있다.
한 양태에서, 특정 항원에 대한 중화 효능이 동일 항원에 대한 DVD-Ig의 바람직한 중화 가능성보다 우수하거나 동일한 모 항체를 선택한다. 이 중화 효능은 적당한 종류의 세포가 표적 자극에 대한 반응에서 측정가능한 시그널(즉, 증식 또는 사이토킨 생산)을 생산하는 경우 표적-의존적 생물학적 정량으로 평가할 수 있고, mAb에 의한 표적 중화는 용량 의존적 방식으로 시그널을 감소시킬 수 있다.
B3. 생물학적 기능
모노클로날 항체는 잠재적으로 여러가지 기능을 수행할 수 있다. 이러한 기능 중 일부는 표 1에 열거했다. 이 기능들은 시험관내 분석(예: 세포 기반 및 생화학적 분석) 및 생체내 동물 모델에서 평가될 수 있다.
치료 항체들의 몇몇 잠재적 적용
표적(클래스) 작용 기전(표적)
가용성(사이토킨, 기타) 활성의 중화(예: 사이토킨)
제거율 향상(예: Aβ 올리고머)
반감기 증가(예: GLP1)
세포 표면
(수용체, 기타)		 작용제(예: GLP1 R; EPO R 등)
길항제(예: 인테그린 등)
세포독성(CD20 등)
단백질 침전물 제거/분해 향상(예: Aβ 플라크, 아밀로이드 침전물)
표 1에 열거된 본 명세서의 실시예에 기술된 기능이 상이한 mAb는 목적한 치료 결과를 달성하는 것으로 선택할 수 있다. 그 다음, 2가지 이상의 선택한 모 모노클로날 항체를 DVD-Ig 형식에 이용하여 단일 DVD-Ig 분자에 2가지 상이한 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, DVD-Ig은 특정 사이토킨의 기능을 중화시키는 모 mAb를 선택하고, 병리학적 단백질의 제거율을 향상시키는 모 mAb를 선택하여 수득할 수 있다. 이와 마찬가지로, 2가지 다른 세포 표면 수용체를 인식하는 2개의 모 모노클로날 항체, 즉 한 수용체에서 작용제 기능을 하는 mAb 및 다른 수용체에서 길항제 기능을 하는 mAb를 선택할 수 있다. 각각 상이한 기능을 보유하는 2개의 선택된 모노클로날 항체는 단일 분자에서 상기 선택된 모노클로날 항체의 2가지 다른 기능(작용제 및 길항제)을 보유하는 단일 DVD-Ig 분자를 작제하는데 이용될 수 있다. 이와 마찬가지로, 각 수용체 리간드(예: EGF 및 IGF)의 결합을 각각 차단하는 세포 표면 수용체에 대한 2개의 길항성 모노클로날 항체는 DVD-Ig 형식에 사용될 수 있다. 이에 반해, 길항성 항-수용체 mAb(예: 항-EGFR) 및 중화성 항-가용성 매개인자(예: 항-IGF1/2) mAb가 DVD-Ig을 제조하는데 선택될 수 있다.
B4. 에피토프 인식:
단백질의 다른 영역은 다른 기능을 수행할 수 있다. 예를 들어, 사이토킨의 특정 영역은 사이토킨 수용체와 상호작용하여 수용체 활성화를 유발할 수 있고, 이에 반해 단백질의 다른 영역은 사이토킨의 안정화에 필요할 수 있다. 이러한 경우에, mAb는 사이토킨 상의 수용체 상호작용 영역(들)에 특이적으로 결합하여 사이토킨-수용체 상호작용을 차단하는 mAb를 선택할 수 있다. 다수의 리간드에 결합하는 특정 케모킨 수용체와 같은 몇몇 경우에는, 하나의 리간드와만 상호작용하는 에피토프(케모킨 수용체 상의 영역)에 결합하는 mAb를 선택할 수 있다. 다른 경우, 모노클로날 항체는 단백질의 생리학적 기능에 직접적인 책임은 없지만, 이들 영역에 대한 mAb의 결합이 생리학적 기능(입체 장애)을 방해할 수 있거나, 단백질이 기능할 수 없도록 단백질의 입체형태를 변경시키는 표적 상의 에피토프에 결합할 수 있다(어떠한 리간드도 결합할 수 없도록 수용체 형태를 변경시키는 다수 리간드를 보유한 수용체에 대한 mAb). 또한, 수용체에 대한 사이토킨의 결합을 차단하지 않고 시그널 전달을 차단하는 항-사이토킨 모노클로날 항체도 동정되었다(예: 125-2H, 항-IL-18 mAb).
에피토프 및 mAb 기능의 예에는 수용체-리간드(R-L) 상호작용의 차단(R-상호작용 부위에 결합하는 중화성 mAb); R-결합을 감소시키거나 없애는 입체 장애를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. Ab는 수용체 결합 부위와 다른 부위에서 표적에 결합할 수 있지만, 여전히 입체형태 변화를 유도하여 수용체 결합 및 표적의 기능을 방해하고 기능을 없애고(예: Xolair), R에 결합하지만, 시그널 전달을 차단할 수 있다(125-2H).
한 양태에서, 모 mAb는 최대 효능을 위해 적당한 에피토프를 표적으로 삼아야 한다. 이러한 에피토프는 DVD-Ig에서 보존되어야 한다. mAb의 결합 에피토프는 여러 시도들, 예컨대 공동-결정학, mAb-항원 복합체의 제한적 단백분해 + 질량 분광측정 펩타이드 맵핑(Legros V. et al. 2000 Protein Sci. 9: 1002-10), 파지 디스플레이 펩타이드 라이브러리(O'Connor KH et al 2005 J Immunol Methods. 299: 21-35)뿐만 아니라 돌연변이유발(Wu C. et al. 2003 J Immunol 170: 5571-7)에 의해 결정될 수 있다.
B5. 이화학적 성질 및 약제학적 성질:
종종 항체를 이용한 치료적 처치는 고 용량, 종종 수 mg/kg의 투여를 필요로 한다(일반적으로 분자량이 커서, 그 결과 질량 대비 효능이 낮기 때문이다). 환자의 순응을 도모하고 만성 질환 치료법 및 외래 환자 치료에 적당하게 처리하기 위해서는 치료용 mAb의 피하(s.c.) 또는 근육내(i.m.) 투여가 바람직하다. 예를 들어, s.c. 투여에 바람직한 최대 용적은 약 1.0ml이고, 따라서 용량당 주사 횟수를 제한하기 위해 >100mg/ml의 농도가 필요하다. 한 양태에서, 치료용 항체는 단회 용량으로 투여한다. 하지만, 이러한 제형의 개발은 단백질-단백질 상호작용(예컨대, 면역원성 위험을 잠재적으로 증가시키는 응집) 및 프로세싱 및 전달 중의 제한(예: 점도)으로 인해 제약된다. 결과적으로, 임상 효능에 필요한 다량과 이와 관련된 개발 제약은 항체 제형의 가능성의 충분한 개척 및 고용량 용법으로의 s.c. 투여를 제한한다. 따라서, 단백질 분자 및 단백질 용액의 이화학적 성질 및 약제학적 성질, 예컨대 안정성, 가용성 및 점도 특징이 가장 중요하다는 것은 분명하다.
B5.1 안정성:
"안정한" 항체 제형은 당해의 항체가 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 보관 시에 본질적으로 유지하는 것이다. 안정성은 선택된 시간 기간 동안 선택된 온도에서 측정할 수 있다. 한 양태에서, 제형 중의 항체는 실온(약 30℃) 또는 40℃에서 적어도 1개월 동안 안정하고/하거나 약 2 내지 8℃에서 적어도 1년, 적어도 2년 동안 안정하다. 또한, 한 양태에서, 제형은 제형의 동결(예: -70℃) 및 해동(이하, "동결/해동 사이클"이라 불린다) 후에도 안정하다. 다른 예에서, "안정한" 제형은 이 제형에서 단백질의 약 10% 이하, 약 5% 이하가 응집물로 존재하는 것일 수 있다.
장기간 동안 다양한 온도에서 시험관내 안정한 DVD-Ig이 바람직하다. 이것은, 승온, 예컨대 40℃에서 2 내지 4주 동안 시험관내에서 안정한 모 mAb를 빠르게 선별하고, 그 후 안정성을 평가함으로써 수득할 수 있다. 2 내지 8℃에서 보관 동안, 단백질은 적어도 12개월, 예컨대 적어도 24개월 동안 안정성을 나타낸다. 안정성(단량체 무손상 분자의 %)은 양이온 교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, SDS-PAGE 뿐만 아니라 생체활성 검사와 같은 다양한 기술로 평가할 수 있다. 공유 및 형태적 변경을 분석하는데 이용할 수 있는 분석 기술에 대한 더 포괄적인 목록은 다음 문헌을 참조하기 바란다: Jones, A. J. S. (1993) Analytical methods for the assessment of protein formulations and delivery systems. In: Cleland, J. L.; Langer, R., editors. Formulation and delivery of peptides and proteins, 1st edition, Washington, ACS, pg. 22-45; 및 Pearlman, R.; Nguyen, T. H.(1990) Analysis of protein drugs. In: Lee, V. H., editor. Peptide and protein drug delivery, 1st edition, New York, Marcel Dekker, Inc., pg. 247-301.
불균질성 및 응집물 형성: 항체의 안정성은 제형에 응집물로 존재하는 GMP 항체 물질이 약 10% 이하, 한 양태에 따르면 약 5% 이하, 다른 양태에 따르면, 약 2% 이하, 또는 한 양태에 따르면 0.5% 내지 1.5% 범위 또는 그 이하로 나타나는 정도일 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피는 단백질 응집물 검출에 있어서 민감하고, 재현가능하고 매우 확고한 방법이다.
낮은 응집물 수준 외에, 항체는 한 양태에서 화학적으로 안정해야 한다. 화학적 안정성은 이온 교환 크로마토그래피(예: 양이온 또는 음이온 교환 크로마토그래피), 소수성 상호작용 크로마토그래피, 또는 다른 방법, 예컨대 등전 촛점 또는 모세관 전기영동에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 항체의 화학적 안정성은 2 내지 8℃에서 적어도 12개월 보관한 후 양이온 교환 크로마토그래피에서 미변형 항체를 나타내는 피크가 보관 검사 전인 항체 용액과 비교하여 20% 이하, 한 양태에 따르면 10% 이하, 또는 다른 양태에서 5% 이하로 증가할 수 있는 정도일 수 있다.
한 양태에서, 모 항체는 구조적 무결함; 정확한 이황화 결합 형성, 및 정확한 폴딩을 나타낸다: 항체의 2차 또는 3차 구조의 변화로 인한 화학적 안정성은 항체 활성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 항체의 활성에 의해 나타나는 안정성은 2 내지 8℃에서 적어도 12개월 동안 보관한 후 항체 활성이 보관 검사 전인 항체 용액과 비교하여 50% 이하, 한 양태에 따르면 30% 이하, 또는 심지어 10% 이하, 또는 한 양태에 따르면 5% 이하 또는 1% 이하 감소한 활성인 정도일 수 있다. 적당한 항원-결합 분석은 항체 활성을 측정하는데 이용될 수 있다.
B5.2 가용성:
mAb의 "가용성"은 정확하게 폴딩된 단량체 IgG의 생산과 상관성이 있다. 따라서, IgG의 가용성은 HPLC로 평가할 수 있다. 예를 들어, 가용성(단량체) IgG는 HPLC 크로마토그래피에서 단일 피크를 발생할 것인 반면, 불용성(예컨대, 다량체 및 응집물)은 다수의 피크를 발생할 것이다. 따라서, 당업자는 IgG의 가용성 증가 또는 감소를 통상의 HPLC 기술로 검출할 수 있다. 가용성 분석에 이용할 수 있는 분석 기술의 더 포괄적인 목록은 다음 문헌을 참조한다: Jones, A. G. Dep. Chem. Biochem. Eng., Univ. Coll. London, London, UK. Editor(s): Shamlou, P. Ayazi. Process. Solid-Liq. Suspensions (1993), 93-117. Publisher: Butterworth-Heinemann, Oxford, UK and Pearlman, Rodney; Nguyen, Tue H, Advances in Parenteral Sciences (1990), 4 (Pept. Protein Drug Delivery), 247-301. 치료용 mAb의 가용성은 적당한 용량투여에 종종 필요한 고 농도로의 제형화에 중요하다. 본 명세서에 개략된 바와 같이, >100mg/ml의 가용성은 효과적인 항체 용량투여를 도모하는데 필요할 수 있다. 예를 들어, 항체 가용성은 연구 단계 초기에는 약 5mg/ml 이상일 수 있고, 한 양태에서 첨단 공정 과학 단계에서 약 25mg/ml 이상, 또는 한 양태에서 약 100mg/ml 이상, 또는 한 양태에서 약 150mg/ml 이상일 수 있다. 당업자에게 자명하듯이, 단백질 분자의 고유 성질은 단백질 용액의 이화학적 성질, 예컨대 안정성, 가용성, 점도 등에 중요하다. 하지만, 당업자는 최종 단백질 제형의 특징에 유익한 영향을 미치는 첨가제로 사용할 수 있는 매우 다양한 부형제가 존재한다는 것을 알고 있다. 이러한 부형제로는, (i) 액체 용매, 공용매(예: 에탄올과 같은 알콜); (ii) 완충액(예: 인산염, 아세트산염, 시트르산염, 아미노산 완충액); (iii) 당 또는 당 알콜(예: 수크로오스, 트레할로스, 프럭토스, 라피노스, 만니톨, 소르비톨, 덱스트란); (iv) 계면활성제(예: 폴리소르베이트 20, 40, 60, 80 또는 폴록사머); (v) 등장성 조정제(예: 염, 예컨대 NaCl, 당, 당 알콜); 및 (vi) 기타(예: 보존제, 킬레이트화제, 항산화제, 킬레이트성 물질(예: EDTA), 생체분해성 중합체, 담체 분자(예: HSA, PEG)가 있다.
점도는 항체 제조 및 항체 가공(예: 정용여과/한외여과), 충전-마무리 공정(펌핑 측면, 여과 측면) 및 전달 측면(주사성, 정교한 장치 전달)과 관련하여 매우 중요한 파라미터이다. 낮은 점도는 항체의 액체 농도가 고농도일 수 있게 해준다. 이것은 동일 용량이 더 소량으로 투여될 수 있게 해준다. 소량의 주사 용량은 주사 감각에서 통증을 낮추는 장점을 부여하고 용액은 환자에게 주사 시에 통증을 줄이기 위해 등장성이어야 할 필요가 없다. 항체 용액의 점도는 100(l/s) 전단 속도에서 200mPa s이하, 한 양태에서 125mPa s 이하, 다른 양태에서 70 mPa s 이하, 또 다른 양태에서, 25 mPa s 이하 또는 10 mPa s 이하인 정도일 수 있다.
B 5.3 생산 효율
포유동물 세포, 예컨대 중국 햄스터 난소 세포(CHO)에서 효과적으로 발현되는 DVD-Ig의 생성은 한 양태에 따르면 포유동물 세포에서 효과적으로 자체 발현되는 2개의 모 모노클로날 항체를 필요로 할 것이다. 안정한 포유동물 계열(즉, CHO)의 생산 수율은 약 0.5g/L 이상, 한 양태에 따르면 약 1g/L 이상, 다른 양태에 따르면 약 2 내지 5 g/L 범위 또는 그 이상이어야 한다(Kipriyanov SM, Little M. 1999 Mol Biotechnol. 12: 173-201; Carroll S, Al-Rubeai M, 2004 Expert Opin Biol Ther. 4:1821-9).
포유동물 세포에서 항체 및 Ig 융합 단백질의 생산은 여러 요인들에 의해 영향받는다. 강한 프로모터, 인핸서 및 선택 마커의 혼입을 통한 발현 벡터의 유전자 조작은 통합된 벡터 카피로부터 당해 유전자의 전사를 최대화할 수 있다. 높은 수준의 유전자 전사를 허용하는 벡터 통합 부위의 확인은 벡터로부터 단백질 발현을 증대시킬 수 있다(Wurm et al., 2004, Nature Biotechnology, 2004, Vol/Iss/Pg. 22/11(1393-1398)). 또한, 생산 수준은 항체 중쇄 및 경쇄의 비 및 단백질 어셈블리 및 분비 과정에서 다양한 단계들에 의해 영향을 받는다(Jiang et al. 2006, Biotechnology Progress, Jan-Feb 2006, Vol. 22, no. 1, p.313-8).
B 6. 면역원성
치료용 mAb의 투여는 특정 빈도의 면역 반응(즉, 치료용 mAb에 대해 지향성인 내인성 항체의 형성)을 초래할 수 있다. 면역원성을 유도할 수도 있는 잠재적 요소들은 모 모노클로날 항체의 선택 동안 분석되어야 하고, 이러한 위험을 감소시키는 단계가 DVD-Ig 작제 전에 모 모노클로날 항체의 최적화를 위해 수행되어야 한다. 마우스 유래 항체는 환자 중에서 매우 면역원성인 것으로 밝혀져 있다. 마우스 가변 영역과 사람 불변 영역으로 구성된 키메라 항체의 생산은 치료용 항체의 면역원성을 감소하기 위한 필연적인 후속 단계이다(Morrison and Schlom, 1990). 대안적으로, 면역원성은 쥐 CDR 서열을 사람 항체 프레임워크 내로 전이시켜(재형성/CDR 이식/사람화) 감소시킬 수 있다(Riechmann et al., 1988에서 치료 항체에 대해 기술된 바와 같다). 다른 방법은 "재표면화" 또는 "베니어링(veneering)"으로 불리는 것으로, 설치류 가변 경쇄 및 중쇄 도메인으로 시작해서, 표면-접근가능한 프레임워크 아미노산만을 사람 것으로 변경시키고, CDR 및 매립된 아미노산은 모 설치류 항체의 것을 유지하는 방법이다(Roguska et al., 1996). 다른 종류의 사람화에서는 전체 CDR을 이식하는 대신에, 한 기술에서는 항체의 표적에 대한 결합에 관여하는 CDR 잔기의 서브세트로 정의된 "특이성 결정 영역(SDR)"만을 이식한다(Kashmiri et al., 2005). 이것은 이용가능한 항체-표적 복합체의 3차원 구조의 분석을 통한 또는 표적과 상호작용하는지를 결정하는 항체 CDR 잔기의 돌연변이 분석을 통한 SDR의 동정을 필요로 한다. 대안적으로, 완전한 사람 항체는 쥐, 키메릭 또는 사람화된 항체에 비해 감소된 면역원성을 나타낼 수 있다.
치료용 항체의 면역원성을 감소시키는 다른 시도는 면역원성인 것으로 예상되는 임의의 특정 서열의 제거이다. 한 시도에서, 1차 생성 후 생물제제는 사람에서 검사되고 허용할 수 없을 정도로 면역원성인 것으로 밝혀지면, B-세포 에피토프를 맵핑한 후, 면역 검출을 피하도록 변경할 수 있다. 다른 시도는 잠재적 T-세포 에피토프를 예측하여 제거하는 방법을 이용한다. 전산 방법은 MHC 단백질에 결합할 가능성이 있는 생물학적 치료제의 펩타이드 서열을 스캔하고 동정하기 위해 개발되었다(Desmet et al., 2005). 대안적으로, 사람 수지상 세포를 기반으로 한 방법은 잠재적 단백질 알레르기항원에 존재하는 CD4+ T-세포 에피토프를 동정하는데 사용될 수 있다(Stickler et al., 2005; S.L. Morrison and J. Schlom, Important Adv . Oncol. (1990), pp. 3-18; Riechmann, L., Clark, M., Waldmann, H. and Winter, G. "Reshaping human antibodies for therapy ." Nature (1988) 332: 323-327; Roguska-M-A, Pedersen-J-T, Henry-A-H, Searle-S-M, Roja-C-M, Avery-B, Hoffee-M, Cook-S, Lambert-J-M, Blatler -W-A, Rees -A-R, Guild -B-C. A comparison of two murine mAbs humanized by CDR-grafting and variable domain resurfacing.Protein engineering, {Protein-Eng}, 1996, vol. 9, p. 895-904; Kashmiri-Syed-V-S, De-Pascalis-Roberto, Gonzales-Noreen-R, Schlom-Jeffrey. SDR grafting--a new approach to antibody humanization. Methods (San Diego Calif.), {Methods}, May 2005, vol. 36, no. 1, p. 25-34; Desmet-Johan, Meersseman-Geert, Boutonnet-Nathalie, Pletinckx-Jurgen, De-Clercq-Krista, Debulpaep-Maja, Braeckman-Tessa, Lasters-Ignace. Anchor profiles of HLA-specific peptides: analysis by a novel affinity scoring method and experimental validation. Proteins, 2005, vol. 58, p. 53-69; Stickler-M-M, Estell -D-A, Harding -F-A. CD4+ T-cell epitope determination using unexposed human donor peripheral blood mononuclear cells. Journal of immunotherapy 2000, vol. 23, p. 654-60).
B 7. 생체내 효능
원하는 생체내 효능을 보유하는 DVD-Ig 분자를 제조하기 위해, 함께 제공했을 때 원하는 생체내 효능이 유사한 mAb를 제조하고 선택하는 것이 중요하다. 하지만, 몇몇 경우에, DVD-Ig은 2종의 다른 mAb의 병용에 의해 달성될 수 없는 생체내 효능을 나타낼 수 있다. 예를 들어, DVD-Ig은 두 표적을 밀접하게 하여 2가지 다른 mAb이 병용 시에 달성될 수 없는 활성을 초래할 수 있다. 또 다른 바람직한 생물학적 기능에 대해서는 섹션 B 3에 기술되어 있다. DVD-Ig 분자에서 필요한 특징을 보유하는 모 항체는 약동학 t ½; 조직 분포; 가용성 대 세포 표면 표적; 및 표적 농도-가용성/밀도-표면과 같은 인자를 기초로 하여 선택할 수 있다.
B 8. 생체내 조직 분포
원하는 생체내 조직 분포를 보유한 DVD-Ig 분자를 제조하기 위해, 한 양태로 원하는 생체내 조직 분포 프로필이 유사한 모 mAb를 선택해야 한다. 대안적으로, 이원-특이적 표적화 전략의 기전을 기초로 할 때, 다른 때에는 병용 사용 시 원하는 생체내 조직 분포가 유사한 모 mAb를 선택할 필요가 없을 수도 있다. 예를 들어, 하나의 결합 성분이 DVD-Ig을 특정 부위로 표적화하여 두번째 결합 성분을 동일 표적 부위로 가져오는 DVD-Ig인 경우이다. 예를 들어, DVD-Ig의 하나의 결합 특이성은 췌장(섬세포)를 표적으로 할 수 있고, 다른 특이성은 GLP1을 췌장으로 가져와 인슐린을 유도할 수 있다.
B 9. 이소타입 :
이소타입, 이펙터 기능 및 혈행 반감기를 비롯한, 이에 국한되지 않는 원하는 성질을 나타내는 DVD-Ig 분자를 제조하기 위해, 한 양태로 치료 유용성 및 원하는 치료 종점에 따라 적당한 Fc-이펙터 기능을 보유하는 모 mAb를 선택한다. 5종의 주요 중쇄 클래스 또는 이소타입이 있으며, 이 중 일부는 몇몇 서브타입을 나타내고, 이들은 항체 분자의 이펙터 기능을 결정한다. 이 이펙터 기능들은 힌지 영역, 항체 분자의 CH2 및 CH3 도메인에 존재한다. 하지만, 항체 분자의 다른 부분에 있는 잔기들도 마찬가지로 이펙터 기능에 영향을 미칠 수 있다. 힌지 영역 Fc-이펙터 기능으로는 (i) 항체-의존적 세포의 세포독성, (ii) 보체(C1q) 결합, 활성화 및 보체-의존적 세포독성(CDC), (iii) 항원-항체 복합체의 식세포작용/제거율, 및 (iv) 몇몇 경우에 사이토킨 방출을 포함한다. 이러한 항체 분자의 Fc-이펙터 기능은 클래스-특이적 세포 표면 수용체와 Fc-영역의 상호작용을 통해 매개된다. IgG1 이소타입의 항체는 가장 활성적이지만, IgG2 및 IgG4는 이펙터 기능을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. IgG 항체의 이펙터 기능은 3가지 구조적 상동성 세포의 Fc 수용체 타입(및 서브타입)(FcgR1, FcgRII 및 FcgRIII)과 상호작용을 통해 매개된다. 이러한 IgG1의 이펙터 기능은 FcgR 및 C1q 결합에 필요한 하위 힌지 영역(예: L234A, L235A)에 있는 특정 아미노산 잔기를 돌연변이시켜 제거할 수 있다. Fc 영역, 특히 CH2-CH3 도메인의 아미노산 잔기는 또한 항체 분자의 혈형 반감기를 결정한다. 이 Fc 기능은 항체 분자를 산성 리소좀으로부터 일반 혈행으로 다시 재순환시키는데 책임이 있는 신생 Fc 수용체(FcRn)에 대한 Fc-영역의 결합을 통해 매개된다.
mAb가 활성 또는 비활성 이소타입을 보유해야 하는지의 여부는 항체의 원하는 치료 종점에 따라 달라질 것이다. 이소타입의 사용 및 원하는 치료 결과의 일부 예는 이하에 열거한다:
a) 원하는 종점이 가용성 사이토킨의 기능적 중화라면, 비활성 이소타입이 사용될 수 있다;
b) 원하는 결과가 병리학적 단백질의 제거라면 활성 이소타입이 사용될 수 있다;
c) 원하는 결과가 단백질 응집물의 제거라면, 활성 이소타입이 사용될 수 있다.
d) 원하는 결과가 표면 수용체에 길항작용하는 것이라면 비활성 이소타입이 사용된다(Tysabri, IgG4; OKT3, 돌연변이된 IgG1);
e) 원하는 결과가 표적 세포를 제거하는 것이라면, 활성 이소타입이 사용된다(Herceptin, IgG1 및 증강된 이펙터 기능을 보유하는 것);
f) 원하는 결과가 CNS에 들어가지 않고 혈행으로부터 단백질을 제거하는 것이라면 IgM 이소타입이 사용될 수 있다(예: 혈행 Ab 펩타이드 종의 제거).
모 mAb의 Fc 이펙터 기능은 당업계에 공지된 다양한 시험관내 방법으로 결정할 수 있다.
논의한 바와 같이, 이소타입의 선택과 이에 따른 이펙터 기능은 원하는 치료 종점에 따라 달라질 것이다. 혈행 표적의 단순한 중화, 예컨대 수용체-리간드 상호작용의 차단이 필요한 경우에는, 이펙터 기능이 필요하지 않을 수 있다. 이러한 경우, 이펙터 기능을 제거하는 항체의 Fc-영역의 돌연변이 또는 이소타입이 바람직하다. 표적 세포의 제거, 예컨대 종양 세포의 제거가 치료 종점인 경우에는 이펙터 기능을 증강시키는 Fc 영역의 탈푸코실화 또는 돌연변이 또는 이소타입이 바람직하다(Presta GL, Adv. Drug Delivery Rev. 58:640-656, 2006; Satoh M., Iida S., Shitara K. Expert Opinion Biol. Ther. 6:1161-1173, 2006). 이와 유사하게, 치료 용도에 따라 항체 분자의 혈행 반감기는 Fc 영역에 특정 돌연변이를 도입시켜 항체-FcRn 상호작용을 조절하여 감소/연장시킬 수 있다(Dall'Acqua WF, Kiener PA, Wu H. J. Biol. Chem. 281:23514-23524, 2006; Petkova SB., Akilesh S., Sproule TJ. et al. Internat. Immunol. 18:1759-1769, 2006; Vaccaro C., Bawdon R., Wanjie S et al. PNAS 103:18709-18714, 2007).
정상 치료용 mAb의 다른 이펙터 기능에 영향을 미치는 다양한 잔기들에 대한 공개된 정보는 DVD-Ig에 대해 확인되어야 할 필요가 있다. DVD-Ig 방식에서, 모노클로날 항체 이펙터 기능의 조절에 대해 동정된 것 외에, 추가(다른) Fc-영역 잔기가 중요할 수도 있다.
종합해보면, Fc-이펙터 기능(이소타입)이 최종 DVD-Ig 형식에 중요할 것인지에 관한 결정은 질환 징후, 치료 표적, 원하는 치료 종점 및 안전성 고찰에 따라 달라질 것이다. 이하에는 적당한 중쇄 및 경쇄 불변 영역의 예를 예시했지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
o IgG1 - 동종이형(allotype): G1mz
o IgG1 돌연변이체 - A234, A235
o IgG2 - 동종이형: G2m(n-)
o 카파 - Km3
o 람다
Fc 수용체 및 C1q 연구: 세포 막에 존재하는 임의의 과발현된 표적에 대한 항체 복합체화에 의한 불필요한 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC) 및 보체-의존적 세포독성(CDC)의 가능성은 힌지 영역(예를 들어, L234A, L235A) 돌연변이에 의해 폐기될 수 있다. 이러한 치환된 아미노산은 mAb의 IgG1 힌지 영역에 존재하여 사람 Fc 수용체(FcRn은 아님)에 대한 mAb의 결합을 감소시킬 것으로 예상되는데, 그 이유는 FcgR 결합이 IgG1 힌지 영역 상의 오버랩핑 부위 내에서 일어나는 것으로 생각되기 때문이다. mAb의 이러한 특징인 야생형 IgG을 함유하는 항체보다 개선된 안전성 프로필을 산출할 수 있다. 사람 Fc 수용체에 대한 mAb의 결합은 세포주(예: THP-1, K562) 및 FcgRIIb(또는 다른 FcgR)를 발현하는 유전자조작된 CHO 세포주를 이용한 유세포분석 실험에 의해 측정될 수 있다. IgG1 대조용 모노클로날 항체와 비교했을 때, mAb는 FcgRI 및 FcgRIIa에 대한 감소된 결합을 나타내는 반면, FcgRIIb에 대한 결합은 영향을 받지 않는다. 항원/IgG 면역 복합체에 의한 C1q의 결합 및 활성화는 고전적 보체 캐스캐이드를 촉발하고 결과적으로 염증 반응 및/또는 면역조절 반응을 초래한다. IgG에 대한 C1q 결합 부위는 IgG 힌지 영역 내의 잔기들에 국재화되어 있다. mAb의 농도 증가에 따른 C1q 결합은 C1q ELISA로 평가했다. 그 결과, 야생형 대조용 IgG1의 결합과 비교했을 때 예상한 바와 같이 mAb가 C1q에 결합할 수 없다는 것을 증명한다. 종합하면, L234A, L235A 힌지 영역 돌연변이는 FcgRI, FcgRIIa 및 C1q에 대한 mAb의 결합을 없애지만, FcgRIIb와 mAb의 상호작용에는 영향을 미치지 않는다. 이 데이터는 생체내에서 돌연변이 Fc를 보유한 mAb가 일반적으로 저해성 FcgRIIb와 상호작용하지만, 활성화 FcgRI 및 FcgRIIa 수용체 또는 C1q와는 상호작용하지 못할 가능성이 있음을 시사한다.
사람 FcRn 결합: 신생 수용체(FcRn)는 태반을 통한 IgG의 수송 및 IgG 분자의 이화성 반감기 조절에 책임이 있다. 항체의 말기 반감기를 증가시켜 효능을 증가시키거나, 용량 또는 투여 빈도를 줄이거나, 또는 표적에 대한 국재화를 향상시키는 것이 바람직할 것이다. 대안적으로, 그 반대인 것이 유리할 수도 있는데, 즉 항체의 말기 반감기를 감소시켜 전신 노출을 줄이거나 또는 표적 대 비표적 결합 비를 향상시키는 것이 유리할 수 있다. IgG와 이의 재이용 수용체, FcRn 간에 상호작용의 조정은 IgG의 말기 반감기를 증가 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 혈행 중의 단백질, 예컨대 IgG는 혈관 내피 세포와 같은 특정 세포에 의한 미소세포 흡수 작용을 통해 유체 상 내에 흡수된다. IgG는 약간 산성 조건(pH 6.0 내지 6.5)에서 엔도솜 중의 FcRn에 결합하고 세포 표면으로 재순환할 수 있으며, 여기서 거의 중성 조건(pH 7.0 내지 7.4) 하에 방출된다. FcRn80, 16, 17 상의 Fc 영역 결합 부위의 맵핑은, 종을 따라 보존적인 2개의 히스티딘 잔기, His310 및 His435가 상기 상호작용의 pH 의존성에 책임이 있음을 보여주었다. 파지-디스플레이 기술을 이용하여 FcRn에 대한 결합을 증가시키고 마우스 IgG의 반감기를 연장시키는 마우스 Fc-영역 돌연변이가 동정되었다(Victor, G. et al.; Nature Biotechnology (1997), 15(7), 637-640)]. pH 7.4에서는 아니고 pH 6.0에서 FcRn에 대한 사람 IgG의 결합 친화성을 증가시키는 Fc-영역 돌연변이도 동정되었다(Dall'Acqua William F, et al., Journal of Immunology(2002), 169(9), 5171-80). 더욱이, 한 경우에 따르면 유사한 pH 의존적 결합 증가(최고 27배)가 리서스 FcRn에서 관찰되었고, 이것은 모 IgG와 비교했을 때 리서스 원숭이에서 2개 증가된 혈청 반감기를 초래했다(Hinton, Paul R. et al., Journal of Biological Chemistry (2004), 279(8), 6213-6216). 이러한 발견은 FcRn과 Fc 영역의 상호작용을 조정하여 항체 치료제의 혈장 반감기를 연장시키는 것이 가능하다는 것을 시사한다. 이에 반해, FcRn과의 상호작용을 약화시키는 Fc-영역 돌연변이는 항체 반감기를 감소시킬 수 있다.
B.10 약동학( PK ):
원하는 약동학 프로필을 가진 DVD-Ig 분자를 제조하기 위해, 한 양태에서는 원하는 약동학 프로필이 유사한 모 mAb를 선택한다. 1가지 고려할 사항은 모노클로날 항체에 대한 면역원성 반응(즉, HAHA, 사람 항-사람 항체 반응; HACA, 사람 항-키메라 항체 반응)이 이 치료제의 약동학을 더욱 복잡하게 한다는 것이다. 한 양태에서, 면역원성이 최소이거나 전혀 없는 모노클로날 항체가 DVD-Ig 분자를 작제하는데 사용되어 최종 DVD-Ig 역시 면역원성이 최소이거나 전혀 없을 것이다. mAb의 PK를 결정하는 일부 인자로는, mAb의 고유 성질(VH 아미노산 서열); 면역원성; FcRn 결합 및 Fc 기능을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
선택된 모 모노클로날 항체의 PK 프로필은 설치류에서 쉽게 측정할 수 있는데, 그 이유는 설치류의 PK 프로필 이 사이노몰거스 원숭이 및 사람의 모노클로날 항체의 PK 프로필과 양호한 상관성(또는 근접한 예측)이 있기 때문이다. PK 프로필은 실시예 섹션 1.2.2.3.A.에 기술되어 있다.
원하는 PK 특성(및 본 명세서에 논의된 다른 원하는 기능적 성질을 보유한 모 모노클로날 항체를 선택한 후, DVD-Ig을 작제한다. DVD-Ig 분자는 2개의 모 모노클로날 항체 유래의 2개의 항원-결합 도메인을 함유하므로, DVD-Ig의 PK 성질도 마찬가지로 평가했다. 따라서, DVD-Ig의 PK 성질을 측정하는 동안, PK 분석은 2개의 모 모노클로날 항체 유래의 2개의 항원-결합 도메인의 기능성을 기초로 하여 PK 프로필을 측정하는 PK 분석이 이용될 수 있다. DVD-Ig의 PK 프로필은 실시예 1.2.2.3.A에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다. DVD-Ig의 PK 프로필에 영향을 미칠 수 있는 추가 요인으로는 항원-결합 도메인(CDR) 배향; 링커 크기; 및 Fc/FcRn 상호작용을 포함한다. 모 항체의 PK 특징은 다음과 같은 파라미터, 흡수, 분포, 대사 및 배출을 평가하여 평가할 수 있다.
흡수: 지금까지 치료용 모노클로날 항체의 투여는 비경구 경로(예: 정맥내(IV), 피하(SC) 또는 근육내(IM))를 통해서이다. SC 또는 IM 투여 후 사이질 공간 유래의 전신 혈행 내로 mAb의 흡수는 주로 림프관 경로를 통해서이다. 포화성, 예비전신성(presystemic), 단백분해성 분해는 혈관외 투여 후 가변적인 절대 생체이용률을 초래할 수 있다. 보통, 모노클로날 항체의 용량 증가에 따른 절대 생체이용률의 증가는 더 높은 용량에서 포화된 단백분해능으로 인해 관찰될 수 있다. mAb의 흡수 과정은 림프액이 혈관계로 느리게 배출되기 때문에 보통 매우 느리며, 흡수 기간은 수시간 이상에서 수일까지 일어날 수 있다. SC 투여 후 모노클로날 항체의 절대 생체이용률은 일반적으로 50% 내지 100% 범위이다.
분포: IV 투여 후, 모노클로날 항체는 고속 분포 상으로 시작한 뒤, 느린 제거 상을 나타내는, 2상 혈청(또는 혈장) 농도-시간 프로필을 나타낸다. 일반적으로, 이러한 종류의 약동학 프로필은 이중지수적 약동학 모델이 가장 잘 설명한다. mAb의 중심 구역(Vc)에서 분포 용적은 혈장 용적(2 내지 3 리터)보다 약간 많거나 보통 동일하다. 혈청(혈장) 농도 대 시간 프로필의 상이한 2상 패턴은 다른 비경구 투여 경로, 예컨대 IM 또는 SC에서는 분명하지 않을 수 있는데, 그 이유는 혈청(혈장) 농도-시간 곡선의 분포 상이 긴 흡수 부위에 의해 가려진 때문이다. 많은 요인들, 예컨대 이화학적 성질, 부위-특이적 및 표적-지향성 수용체 매개 흡수, 조직의 결합능 및 mAb 용량은 mAb의 생체분포에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 요인 중 일부는 mAb의 생체분포의 비선형성에 기여할 수 있다.
대사 및 배출: 분자 크기 때문에, 무손상 모노클로날 항체는 신장을 통해 소변으로 배출되지 않는다. 이들은 주로 대사(예: 이화작용)에 의해 불활성화된다. IgG-기반의 치료용 모노클로날 항체에서 반감기는 보통 수 시간 또는 1 내지 2일 내지 20일 이상 범위이다. mAb의 제거는 많은 요인들, 예컨대 FcRn 수용체에 대한 친화성, mAb의 면역원성, mAb의 글리코실화 정도, mAb의 단백분해에 대한 민감도 및 수용체-매개 제거 등(이에 국한되지 않는다)에 의해 영향을 받을 수 있다.
B.11 사람 및 톡스 ( tox ) 종에서의 조직 교차반응성 패턴:
동일한 염색 패턴은 톡스(tox) 종에서 잠재적 사람 독성이 평가될 수 있음을 시사한다. 톡스 종은 관련없는 독성이 연구되는 동물이다.
다음 2가지 기준에 부합하는 각 항체를 선택한다. (1) 항체 표적의 공지된 발현에 적당한 조직 염색. (2) 동일 기관 유래의 톡스 종 조직 및 사람 조직 간에 유사한 염색 패턴.
기준 1: 면역화 및/또는 항체 분비는 일반적으로 재조합 또는 합성 항원(단백질, 탄수화물 또는 기타 분자)을 이용한다. 천연의 대응물에 대한 결합 및 무관련 항원에 대한 대비선별은 종종 치료 항체에 대한 선별 깔때기의 일부이다. 하지만, 다수의 항원에 대한 선별은 종종 비실용적이다. 따라서, 모든 주요 기관 유래의 사람 조직을 이용한 조직 교차반응성 연구는 임의의 무관련 항원에 대한 항체의 바람직하지 않은 결합을 제외시키는 작용을 한다.
기준 2: 사람과 톡스 종 조직(사이노몰거스 원숭이, 개, 가능하게는 설치류 및 기타, 동일한 36개 또는 37개 조직이 사람 연구에서와 같이 검사된다)을 이용한 비교 조직 교차반응성은 톡스 종의 선택을 확인하는데 도움을 준다. 동결 조직 절편에 대한 전형적인 조직 교차반응성 연구는 치료 항체의 공지된 항원에 대한 예상된 결합 및/또는 이보다 적은 낮은 수준의 상호작용(비특이적 결합, 유사 항원에 대한 낮은 수준의 결합, 낮은 수준의 하전 기반 상호작용 등)을 기초로 한 조직에 대한 결합도를 증명할 수 있다. 임의의 경우에, 가장 관련성이 있는 독성학 동물 종은 사람 및 동물 조직에 대한 최고의 일치 결합도를 나타내는 것이다.
조직 교차반응성 연구는 적당한 규제 지침에 따른다[예컨대, EC CPMP Guideline III/5271/94 "Production and quality control of mAbs" 및 1997 US FDA/CBER "Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use"]. 부검 또는 생검에서 수득한 사람 조직의 동결절편(5 ㎛)은 대물 유리에 고정 후 건조했다. 조직 절편의 퍼옥시다제 염색은 아비딘-비오틴 시스템을 이용하여 수행했다[FDA's Guidance " Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use"]. 관련 참고문헌으로는 Clarke J 2004, Boon L. 2002a, Boon L 2002b, Ryan A 1999를 포함한다.
조직 교차반응성 연구는 종종 2 단계로 수행되며, 제1 단계는 한 사람 공여자 유래의 32가지 조직의 동결절편을 포함한다(일반적으로, 부신, 위장관, 전립선, 방광, 심장, 골격근, 혈액 세포, 신장, 피부, 골수, 간, 척수, 유방, 폐, 비장, 소뇌, 림프절, 고환, 대뇌 피질, 난소, 흉선, 결장, 췌장, 갑상선, 내피, 부갑상선, 요관, 눈, 뇌하수체, 자궁, 팔로피안관 및 태반). 제2 단계는 3명의 무관련 성인으로부터 최대 38가지 조직으로 완전 교차반응성 연구가 수행된다(예컨대, 부신, 혈액, 혈관, 골수, 소뇌, 대뇌, 경부, 식도, 눈, 심장, 신장, 대장, 간, 폐, 림프절, 유방 유선, 난소, 난관, 췌장, 부갑상선, 말초 신경, 뇌하수체, 태반, 전립선, 침샘, 피부, 소장, 척수, 비장, 위, 횡문근, 정소, 흉선, 갑상선, 편도선, 요관, 방광 및 자궁). 연구는 일반적으로 최소한으로 2가지 용량 수준에서 수행한다.
치료 항체(즉, 검사 물품) 및 이소타입 부합된 대조용 항체는 아비딘-비오틴 복합체(ABC) 검출을 위해 비오티닐화할 수 있다; 다른 검출 방법으로는 FITC(또는 다르게) 표지화된 검사 물품에 대한 3차 항체 검출, 또는 미표지화된 검사 물품에 대한 표지화된 항-사람 IgG의 예비복합체화를 포함할 수 있다.
간략히 설명하면, 부검 또는 생검에서 수득한 사람 조직의 동결절편(약 5㎛)은 대물유리에 고정 후 건조한다. 조직 절편의 퍼옥시다제 염색은 아비딘-비오틴 시스템으로 수행한다. 먼저(예비복합체화 검출 시스템의 경우), 검사 물품은 2차 비오티닐화된 항-사람 IgG와 함께 항온처리하고 면역 복합체로 형성시킨다. 검사 물품의 최종 농도가 2 및 10 ㎍/ml인 면역 복합체를 대물유리 상의 조직 절편 상에 첨가한 다음, 조직 절편을 아비딘-비오틴-퍼옥시다제 키트와 30분 동안 반응시킨다. 이어서, 퍼옥시다제 반응의 기질인 DAB(3,3'-디아미노벤지딘)을 조직 염색을 위해 4분 동안 적용했다. 항원-세파로스 비드는 양성 대조용 조직 절편으로 사용했다.
임의의 특이적 염색은 당해 표적 항원의 공지된 발현을 기초로 하여 예상한 반응성(예컨대, 항원 발현이 일치함) 또는 예상치못한 반응성인지를 판단한다. 특이적으로 판단된 임의의 염색은 강도 및 빈도에 대해 채점한다. 항원 또는 혈청 경쟁 또는 차단 연구는 관찰된 염색이 특이적 또는 비특이적인지를 결정하는데 있어서 도움을 줄 수 있다.
2개의 선택된 항체가 선택 기준, 즉 적당한 조직 염색성, 사람 및 독성 동물 특이적 조질 간에 부합 염색성을 충족하는 것으로 발견되면, DVD-Ig 제조용으로 선택할 수 있다.
조직 교차반응성 연구는 최종 DVD-Ig 작제물을 이용하여 반복해야 하지만, 이 연구는 앞에서 개략한 동일 프로토콜을 따르면서 평가하기는 더욱 복잡한데, 그 이유는 임의의 결합이 두 모 항체 중 어느 하나로 인한 것일 수 있고, 설명되지 않는 모든 결합이 복잡한 항원 경쟁 연구로 확인되어야 하기 때문이다.
DVD-Ig과 같은 다특이적 분자를 이용한 조직 교차반응성 연구의 복잡한 수행은, 두 모 항체가 (1) 예상치 않은 조직 교차반응성의 결과의 결여 및 (2) 대응하는 사람 및 독성 동물 종 조직 간에 조직 교차반응성 결과의 적당한 유사성에 대해 선택된다면 매우 간단해진다.
B.12 특이성 및 선택성:
원하는 특이성 및 선택성이 있는 DVD-Ig 분자를 제조하기 위해서는 원하는 특이성 및 선택성 프로필이 유사한 모 mAb를 제조하고 선택해야만 한다.
DVD-Ig을 이용한 특이성 및 선택성에 대한 결합 연구는 각 항원당 각각 2개씩 4개 또는 그 이상의 결합 부위로 인해 복잡할 수 있다. 간략히 설명하면, ELISA, BIAcore.KinExA 또는 DVD-Ig과 다른 상호작용 연구를 이용한 결합 연구는 DVD-Ig 분자에 대한 하나 또는 2 이상의 항원의 결합을 모니터해야 한다. BIAcore 기술은 다수 항원들의 연속적이고 독립적인 결합을 분리할 수 있지만, ELISA를 비롯한 전통 방법 또는 KinExA와 같은 근대 기술은 그럴 수 없다. 따라서, 각 모 항체의 조심스런 특성화가 중요하다. 각 개별 항체를 특이성에 대해 특성화한 후, DVD-Ig 분자에 존재하는 각 결합 부위의 특이성 유지 확인은 매우 간단해진다.
DVD-Ig의 특이성을 측정하는 복잡한 작업은 2개의 모 항체가 DVD-Ig으로 조합되기 전에 특이성에 대해 선택된다면 매우 간단해진다는 것은 자명하다.
항원-항체 상호작용 연구는 다양한 형태일 수 있으며, 예컨대 많은 고전적 단백질 단백질 상호작용 연구, 예컨대 ELISA(효소 결합 면역흡착 분석법), 질량분광분석, 화학교차결합, 광산란을 이용한 SEC, 평형 투석, 젤 투과, 한외여과, 겔 크로마토그래피, 라지-존 분석 SEC, 미량제조용 한외여과(침전 평형), 분광검사 방법, 적정 미량열량계, 침전 평형(분석용 한외여과에서), 침전 속도(분석용 원심분리에서), 표면 플라스몬 공명(BIAcore 포함)을 포함한다. 관련 참조문헌은 다음과 같다["Current Protocols in Protein Science", John E. Coligan, Ben M. Dunn, David W. Speicher, Paul T, Wingfield (eds.) Volume 3, chapters 19 and 20, published by John Wiley & Sons Inc., 및 여기에 포함된 참고문헌 및 "Current Protocols in Immunology", John E. Coligan, Barbara E. Bierer, David H. Margulies, Ethan M. Shevach, Warren Strober (eds.) published by John Wiley & Sons Inc 및 여기에 포함된 관련 참고문헌].
전혈에서의 사이토킨 방출: 사람 혈액 세포와 mAb의 상호작용은 사이토킨 방출 분석에 의해 조사될 수 있다(Wing, M. G. Therapeutic Immunology (1995), 2(4), 183-190; "Current Protocols in Pharmacology", S.J. Enna, Michael Williams, John W. Ferkany, Terry Kenakin, Paul Moser, (eds.) published by John Wiley & Sons Inc; Madhusudan, S. Clinical Cancer Research (2004), 10(19), 6528-6534; Cox, J. Methods (2006), 38(4), 274-282; Choi, I. European Journal of Immunology (2001), 31(1), 94-106). 간략히 설명하면, mAb의 다양한 농도를 사람 전체 혈액과 24시간 동안 항온처리한다. 검사된 농도는 환자 중의 일반적인 혈액 수준과 유사한 최종 농도를 포함하는 넓은 범위를 포함해야 한다(예컨대, 100 ng/ml 내지 100 ㎍/ml 포함). 항온처리 후, 상청액과 세포 용해물은 IL-1Rα, TNF-α, IL-1b, IL-6 및 IL-8의 존재에 대해 분석했다. mAb에 대해 생성된 사이토킨 농도는 음성 사람 IgG 대조군 및 양성 LPS 또는 PHA 대조군에 의해 수득된 프로필과 비교했다. 세포 상청액과 세포 용해물 유래의 mAb에 의해 나타난 사이토킨 프로필은 대조용 사람 IgG와 비슷했다. 한 양태에서, 상기 모노클로날 항체는 염증성 사이토킨을 자발적으로 방출하는 사람 혈액 세포와 상호작용하지 않는다.
DVD-Ig의 사이토킨 방출 연구는 각 항원당 2개씩 4개 이상인 결합 부위로 인해 복잡하다. 간략히 설명하면, 본원에 기술한 사이토킨 방출 연구는 전체 혈액 또는 다른 세포계에 미치는 전체 DVD-Ig의 효과를 측정하지만, 분자의 어느 부위가 사이토킨 방출을 유발하는지를 분석할 수 있다. 사이토킨 방출이 검출되면, DVD-Ig 제조물의 순도가 확인되어야 하는데, 그 이유는 일부 공동정제한 세포 성분이 직접 사이토킨 방출을 유발할 수 있기 때문이다. 순도가 문제가 아니라면, DVD-Ig의 단편화(예컨대, Fc 부위의 제거, 결합 부위의 분리 등, 이에 국한되지 않는다), 결합 부위 돌연변이유발 또는 다른 방법을 임의의 관찰을 분석하는데 이용할 필요가 있다. 이러한 복잡한 일이 두 모 항체가 DVD-Ig으로 조합하기 전에 사이토킨 방출 결여에 대해 선택한다면 매우 간단해진다.
B.13 독성 연구를 위한 다른 종과의 교차반응성:
한 양태에서, 각 항체는 적당한 톡스 종, 예컨대 사이노몰거스 원숭이에 대한 충분한 교차반응성으로 선택했다. 모 항체는 이종상동성 종 표적(즉, 사이노몰거스 원숭이)에 결합하고 적절한 반응(조절, 중화, 활성화)을 유도할 필요가 있다. 한 양태에서, 이종상동성 종 표적에 대한 교차반응성(친화성/효능)이 사람 표적의 10배 이내여야 한다. 실제, 모 항체는 마우스, 래트, 개, 원숭이(및 다른 비-사람 영장류)뿐만 아니라 질환 모델 종(즉, 천식 모델의 경우 양)에 대해 평가한다. 모 모노클로날 항체 유래의 톡스 종에 대한 허용되는 교차반응성은 향후 동일 종에서 DVD-Ig-Ig의 독성학 연구를 가능하게 한다. 이러한 이유로, 두 모 모노클로날 항체는 공통 톡스 종에 대해 허용되는 교차반응성을 나타내야 하고, 이에 따라 동일 종에서 DVD-Ig의 독성학 연구가 가능하게 된다.
모 모노클로날 항체는 당업계에 널리 공지되어 있는, 특정 표적에 결합할 수 있는 다양한 모노클로날 항체로부터 선택될 수 있다. 이들은 항-TNF 항체(미국 특허 제6,258,562호), 항-IL-12 및/또는 항-IL-12p40 항체(미국 특허 제6,914,128호); 항-IL-18 항체 (US 2005/0147610 A1), 항-C5, 항-CBL, 항-CD147, 항-gp120, 항-VLA-4, 항-CD11a, 항-CD18, 항-VEGF, 항-CD40L, 항CD-40(예: WO 2007124299 참조), 항-Id, 항-ICAM-1, 항-CXCL13, 항-CD2, 항-EGFR, 항-TGF-베타 2, 항-HGF, 항 cMet, 항 DLL4, 항 NPR1, 항-PLGF, 항 ErbB3, 항-E-셀렉틴, 항-Fact VII, 항-Her2/neu, 항-F gp, 항-CD11/18, 항-CD14, 항-ICAM-3, 항-RON, 항 CD-19, 항-CD80 (예: WO 2003039486 참조), 항-CD4, 항-CD3, 항-CD23, 항-베타2-인테그린, 항-알파4베타7, 항-CD52, 항-HLA DR, 항-CD22(예: 미국 특허 5,789,554 참조), 항-CD20, 항-MIF, 항-CD64 (FcR), 항-TCR 알파 베타, 항-CD2, 항-Hep B, 항-CA 125, 항-EpCAM, 항-gp120, 항-CMV, 항-gpIIbIIIa, 항-IgE, 항-CD25, 항-CD33, 항-HLA, 항-IGF1,2, 항 IG FR, 항-VNR인테그린, 항-IL-1알파, 항-IL-1베타, 항-IL-1 수용체, 항-IL-2 수용체, 항-IL-4, 항-IL-4 수용체, 항-IL5, 항-IL-5 수용체, 항-IL-6, 항-IL-8, 항-IL-9, 항-IL-13, 항-IL-13 수용체, 항-IL-17 및 항-IL-23을 포함하지만 이에 제한되지 않는다(문헌참조: Presta LG. 2005 Selection, design, and engineering of therapeutic antibodies J Allergy Clin Immunol. 116:731-6 및 http://www.path.cam.ac.uk/~mrc7/humanisation/antibodies.html).
모 모노클로날 항체는 또한 임상적 시험용 또는 임상 사용 개발용으로 승인된 다양한 치료학적 항체로부터 선택될 수 있다. 당해 치료학적 항체는 리툭시마브 (Rituxan®, IDEC/Genentech/Roche) (문헌참조: 예를 들어 미국 특허 제5,736,137호), 비호지킨 림프종을 치료하기 위해 승인된 키메라 항-CD20 항체; HuMax-CD20, Genmab에 의해 현재 개발 중인 항-CD20, 미국 특허 제5,500,362호에 기재된 항-CD20 항체; AME-133 (Applied Molecular Evolution), hA20 (Immunomedics, Inc.), HumaLYM (Intracel), 및 PRO70769 (PCT/US2003/040426, 발명의 명칭: "Immunoglobulin Variants and Uses Thereof"), 트라스투즈마브 (Herceptin®, Genentech) (문헌참조: 예를 들어, 미국 특허 제5,677,171호), 유방암을 치료하기 위해 승인된 사람화된 항-Her2/neu 항체; Genentech에 현재 개발된 퍼투주마브 (rhuMab-2C4, Omnitarg®); 미국 특허 제4,753,894호에 기재된 항-Her2 항체; 세툭시마브(Erbitux®, Imclone) (미국 특허 제4,943,533호; PCT WO 96/40210), 다양한 암에 대해 임상 시험중인 키메라 항-EGFR; Abgenix-Immunex-Amgen에 의해 현재 개발 중인 ABX-EGF(미국 특허 제6,235,883호); Genmab에 의해 현재 개발된 HuMax-EGFr (미국 출원 번호 제10/172,317호); 425, EMD55900, EMD62000, 및 EMD72000 (Merck KGaA)(미국 특허 제5,558,864호; Murthy et al. 1987, Arch Biochem Biophys. 252(2):549-60; Rodeck et al., 1987, J Cell Biochem. 35(4):315-20; Kettleborough et al., 1991, Protein Eng. 4(7):773-83); ICR62 (Institute of Cancer Research) (PCT WO 95/20045; Modjtahedi et al., 1993, J. Cell Biophys. 1993, 22(1-3):129-46; Modjtahedi et al., 1993, Br J Cancer. 1993, 67(2):247-53; Modjtahedi et al, 1996, Br J Cancer, 73(2):228-35; Modjtahedi et al, 2003, Int J Cancer, 105(2):273-80); TheraCIM hR3 (YM Biosciences, Canada and Centro de Immunologia Molecular, Cuba (미국 특허번호 5,891,996; 미국 특허번호 6,506,883; Mateo et al, 1997, Immunotechnology, 3(1):71-81); mAb-806 (Ludwig Institue for Cancer Research, Memorial Sloan-Kettering) (Jungbluth et al. 2003, Proc Natl Acad Sci USA. 100(2):639-44); KSB-102 (KS Biomedix); MR1-1 (IVAX, National Cancer Institute) (PCT WO 0162931A2); 및 SC100 (Scancell) (PCT WO 01/88138); B-세포 만성 림프구 백혈병의 치료용으로 현재 승인된 사람화된 모노클로날 항체인 알렘투주마브 (Campath®, Millenium); 무로모나브-CD3 (Orthoclone OKT3®), Ortho Biotech/Johnson &Johnson에 의해 개발된 항-CD3 항체; 이브리투모마브 티욱세탄(Zevalin®), IDEC/Schering AG에 의해 개발된 항-CD20 항체; 젬투주마브 오조가미신(Mylotarg®), Celltech/Wyeth에 의해 개발된 항-CD33(p67 단백질) 항체; 알레파셉트(Amevive®), Biogen에 의해 개발된 항-LFA-3 Fc 융합체; Centocor/Lilly에 의해 개발된 아브식시마브(ReoPro®); Novartis에 의해 개발된 바실릭시마브(Simulect®); Medimmune에 의해 개발된 팔리비주마브(Synagis®); 인플릭시마브 (Remicade®), Centocor에 의해 개발된 항-TNF알파 항체; 아달리무마브 (Humira®), Abbott에 의해 개발된 항-TNF알파 항체; Humicade®, Celltech에 의해 개발된 항-TNF알파 항체; 골리무마브 (CNTO-148), Centocor에 의해 개발된 완전한 사람 TNF 항체; 에타네르셉트 (Enbrel®), Immunex/Amgen에 의해 개발된 p75 TNF 수용체 Fc 융합체; 레너셉트, Roche에 의해 종래 개발된 p55 TNF 수용체 Fc 융합체; ABX-CBL, Abgenix에 의해 개발된 항-CD147 항체; ABX-IL8, Abgenix에 의해 개발된 항-IL-8 항체; ABX-MA1, Abgenix에 의해 개발된 항-MUC18 항체; 펨투모마브(R1549, 90Y-muHMFG1), Antisoma에 의해 개발중인 항-MUC1; 테렉스 (R1550), Antisoma에 의해 개발된 항-MUC1 항체; Antisoma에 의해 개발된 AngioMab(AS1405); Antisoma에 의해 개발된 HuBC-1; Antisoma에 의해 개발된 티오플라틴 (AS1407); Antegren® (나탈리주마브), Biogen에 의해 개발된 항-알파-4-베타-1 (VLA-4) 및 알파-4-베타-7 항체; VLA-1 mAb, Biogen에 의해 개발된 항-VLA-1 인테그린 항체; LTBR mAb, Biogen에 의해 개발된 항 림포톡신 베타 수용체(LTBR) 항체; CAT-152, Cambridge Antibody Technology에 의해 개발된 항-TGF-β2 항체; ABT 874(J695), Abbott에 의해 개발된 항-IL-12 p40 항체; CAT-192, Cambridge Antibody Technology 및 Genzyme에 의해 개발된 항-TGFβ1 항체, CAT-213, Cambridge Antibody Technology에 의해 개발된 항-에오탁신1 항체; LymphoStat-B®, Cambridge Antibody Technology 및 Human Genome Sciences Inc.에 의해 개발된 항-Blys 항체; TRAIL-R1mAb, Cambridge Antibody Technology 및 Human Genome Sciences,Inc.에 의해 개발된 항-TRAIL-R1 항체; Avastin® 베바시주마브, rhuMAb-VEGF, Genentech에 의해 개발된 항-VEGF 항체; Genentech에 의해 개발된 항-HER 수용체 계열 항체; 항-조직 인자 (ATF), Genentech, Xolair 에 의해 개발된 항-조직 인자 항체; Xolair®(오말리주마브), Genentech에 의해 개발된 항-IgE 항체; Raptiva® (에팔리주마브), Genentech 및 Xoma에 의해 개발된 항-CD11a 항체; Genentech 및 Millenium Pharmaceuticals에 의해 개발된 MLN-02 항체(종래, LDP-02); HuMax CD4, Genmab에 의해 개발된 항-CD4 항체; HuMax-IL15, Genmab 및 Amgen에 의해 개발된 항-IL15 항체; Genmab 및 Medarex에 의해 개발된 HuMax-Inflam; HuMax-Cancer, Genmab 및 Medarex 및 Oxford GcoSciences에 의해 개발된 항-헤파라나제 I 항체; Genmab 및 Amgen에 의해 개발된 HuMax-림프종; Genmab에 의해 개발된 HuMax-TAC; IDEC-131, IDEC Pharmaceuticals에 의해 개발된 항-CD40L 항체; IDEC-151 (클레놀릭시마브), IDEC Pharmaceuticals에 의해 개발된 항-CD4 항체; IDEC-114, IDEC Pharmaceuticals에 의해 개발된 항-CD80 항체; IDEC-152, IDEC Pharmaceuticals에 의해 개발된 항-CD23; IDEC Pharmaceuticals에 의해 개발된 항-대식세포 이동 인자(MIF) 항체; BEC2, Imclone에 의해 개발된 항-이디오타입 항체; IMC-1C11, Imclone에 의해 개발된 항-KDR 항체; DC101, Imclone에 의해 개발된 항-flk-1; Imclone에 의해 개발된 항-VE 캐드헤린 항체; CEA-Cide® (라베투주마브), Immunomedics에 의해 개발된 항-암배아 항원(CEA) 항체; LymphoCide® (에프라투주마브), Immunomedics에 의해 개발된 항-CD22 항체; Immunomedics에 의해 개발된 AFP-Cide; Immunomedics에 의해 개발된 MyelomaCide; Immunomedics에 의해 개발된 LkoCide; Immunomedics에 의해 개발된 ProstaCide; MDX-010, Medarex에 의해 개발된 항-CTLA4 항체; MDX-060, Medarex에 의해 개발된 항-CD30 항체; Medarex에 의해 개발된 MDX-070; Medarex에 의해 개발된 MDX-018; Osidem®(IDM-1), 및 Medarex 및 Immuno-Designed Molecules에 의해 개발된 항-Her2 항체; HuMax®-CD4, Medarex 및 Genmab에 의해 개발된 항-CD4 항체; HuMax-IL15, Medarex 및 Genmab에 의해 개발된 항-IL15 항체; CNTO 148, Medarex 및 Centocor/J&J에 의해 개발된 항-TNFα 항체; CNTO 1275, Centocor/J&J에 의해 개발된 항-사이토킨 항체; MOR101 및 MOR102, MorphoSys에 의해 개발된 항-세포간 부착 분자-1(ICAM-1)(CD54) 항체; MOR201, MorphoSys에 의해 개발된 항-섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR-3); Nuvion®(비실리주마브), Protein Design Labs에 의해 개발된 항-CD3 항체; HuZAF®, Protein Design Labs에 의해 개발된 항-감마 인터페론 항체; Protein Design Labs에 의해 개발된 항-α5β1 인테그린, Protein Design Labs에 의해 개발된 항-IL-12; ING-1, Xoma에 의해 개발된 항-Ep-CAM 항체; Xolair® (Omalizumab), Genentech 및 Novartis에 의해 개발된 사람화된 항-IgE 항체; 및 MLN01, Xoma에 의해 개발된 항-베타2 인테그린 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않고 당해 인용된 문헌 모두는 특별히 본원에 참조 인용된다. 다른 양태로, 치료제는 KRN330 (Kirin); huA33 항체 (A33, Ludwig Institute for Cancer Research); CNTO 95 (알파 V 인테그린, Centocor); MEDI-522 (알파 V β3 인테그린, Medimmune); 볼로식시마브(알파 Vβ1 인테그린, Biogen/PDL); 사람 mAb 216 (B 세포 글리코솔화된 에피토프, NCI); BiTE MT103 (이특이적 CD19 x CD3, Medimmune); 4G7xH22 (이특이적 BcellxFcgammaR1, Medarex/Merck KGa); rM28 (이특이적 CD28 x MAPG, 미국 특허번호 EP1444268); MDX447 (EMD 82633) (이특이적 CD64 x EGFR, Medarex); 카투막소마브(레모바브) (이특이적 EpCAM x 항-CD3, Trion/Fres); 에르투마조마브(이특이적 HER2/CD3, Fresenius Biotech); 오레고보마브(OvaRex) (CA-125, ViRexx); Rencarex®(WX G250) (탄산 탈수소효소 IX, Wilex); CNTO 888 (CCL2, Centocor); TRC105 (CD105 (엔도글린), Tracon); BMS-663513 (CD137 작용제, Brystol Myers Squibb); MDX-1342 (CD19, Medarex); 시플리주마브(MEDI-507) (CD2, Medimmune); 오파투무마브(Humax-CD20) (CD20, Genmab); 리툭시마브(Rituxan) (CD20, Genentech); 벨투주마브(hA20) (CD20, Immunomedics); 에프라투주마브(CD22, Amgen); 루미릭시마브(IDEC 152) (CD23, Biogen); 무로모나브-CD3 (CD3, Ortho); HuM291 (CD3 fc 수용체, PDL Biopharma); HeFi-1, CD30, NCI); MDX-060 (CD30, Medarex); MDX-1401 (CD30, Medarex); SGN-30 (CD30, Seattle Genentics); SGN-33 (린투주마브) (CD33, Seattle Genentics); 자놀리무마브(HuMax-CD4) (CD4, Genmab); HCD122 (CD40, Novartis); SGN-40 (CD40, Seattle Genentics); Campath1h (알렘투주마브) (CD52, Genzyme); MDX-1411 (CD70, Medarex); hLL1 (EPB-1) (CD74.38, Immunomedics); 갈릭시마브(IDEC-144) (CD80, Biogen); MT293 (TRC093/D93) (절단된 콜라겐, Tracon); HuLuc63 (CS1, PDL Pharma); 이필리무마브(MDX-010) (CTLA4, Brystol Myers Squibb); 트레멜리무마브(Ticilimumab, CP-675,2) (CTLA4, Pfizer); HGS-ETR1 (Mapatumumab) (DR4 TRAIL-R1 작용제, Human Genome Science /Glaxo Smith Kline); AMG-655 (DR5, Amgen); 아포마브(DR5, Genentech); CS-1008 (DR5, Daiichi Sankyo); HGS-ETR2 (렉사투무마브) (DR5 TRAIL-R2 agonist, HGS); 세툭시마브(Erbitux) (EGFR, Imclone); IMC-11F8 (EGFR, Imclone); 니모투주마브(EGFR, YM Bio); 파니투무마브(Vectabix) (EGFR, Amgen); 잘루투무마브(HuMaxEGFr) (EGFR, Genmab); CDX-110 (EGFRvIII, AVANT Immunotherapeutics); 아데카투무마브(MT201) (Epcam , Merck); 에드레콜로마브(Panorex, 17-1A) (Epcam, Glaxo/Centocor); MORAb-003 (폴레이트 수용체 a, Morphotech); KW-2871 (강글리오사이드 GD3, Kyowa); MORAb-009 (GP-9, Morphotech); CDX-1307 (MDX-1307) (hCGb, Celldex); 트라스투주마브 (Herceptin) (HER2, Celldex); 퍼투주마브(rhuMAb 2C4) (HER2 (DI), Genentech); 아폴리주마브(HLA-DR beta chain, PDL Pharma); AMG-479 (IGF-1R, Amgen); 항-IGF-1R R1507 (IGF1-R, Roche); CP 751871 (IGF1-R, Pfizer); IMC-A12 (IGF1-R, Imclone); BIIB022 (IGF-1R , Biogen); Mik-beta-1 (IL-2Rb (CD122), Hoffman LaRoche); CNTO 328 (IL6, Centocor); Anti-KIR (1-7F9) (킬러 세포 Ig-유사 수용체(KIR), Novo); Hu3S193 (Lewis (y), Wyeth, Ludwig Institute of Cancer Research); hCBE-11 (LTβR, Biogen); HuHMFG1 (MUC1, Antisoma/NCI); RAV12 (N-결합된 탄수화물 에피토프, Raven); CAL (부갑상선 호르몬-관련 단백질(PTH-rP), University of California); CT-011(PD1, CureTech); MDX-1106 (ono-4538) (PD1, Medarex/Ono); MAb CT-011 (PD1, Curetech); IMC-3G3 (PDGFRa, Imclone); 바비툭시마브(포스파티딜세린, Peregrine); huJ591 (PSMA, Cornell Research Foundation); muJ591 (PSMA, Cornell Research Foundation); GC1008 (TGFb (pan) 억제제 (IgG4), Genzyme); 인플릭시마브(Remicade) (TNFa, Centocor); A27.15 (트랜스페린 수용체, Salk Institute, INSERN WO 2005/111082); E2.3 (트랜스페린 수용체, Salk Institute); 베바시주마브(Avastin) (VEGF, Genentech); HuMV833 (VEGF, Tsukuba Research Lab-WO/2000/034337, University of Texas); IMC-18F1 (VEGFR1, Imclone); IMC-1121 (VEGFR2, Imclone)을 포함한다.
B. DVD 분자의 작제 :
이원 가변 도메인 면역글로불린 (DVD-Ig) 분자는 2개 상이한 모 mAb 기원의 2개의 상이한 경쇄 가변 도메인(VL)이 직접적으로 탠덤으로 연결되거나 재조합 DNA 기술에 의해 짧은 링커를 통해 연결되고 이어서 경쇄 불변 도메인이 연결되도록 디자인한다. 유사하게, 중쇄는 탠덤으로 연결된 2개의 상이한 중쇄 가변 도메인(VH)에 이어서 불변 도메인 CH1 및 Fc 영역을 포함한다 (도 1A).
가변 도메인은 상기된 방법중 어느 하나에 의해 생성된 모 항체로부터 재조합 DNA 기술을 사용하여 수득될 수 있다. 한 양태에서, 가변 도메인은 쥐 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인이다. 다른 양태에서, 가변 도메인은 CDR 이식되거나 사람화된 가변 중쇄 또는 경쇄 도메인이다. 한 양태에서, 가변 도메인은 사람 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인이다.
하나의 양태에서, 제1 및 제2 가변 도메인은 재조합 DNA 기술을 사용하여 서로 직접적으로 연결된다. 또 다른 양태에서, 가변 도메인은 링커 서열을 통해 연결된다. 한 양태에서, 2개의 가변 도메인이 연결된다. 3개 이상의 가변 도메인은 또한 직접적으로 또는 링커 서열을 통해 연결될 수 있다. 가변 도메인은 동일한 항원에 결합할 수 있거나 상이한 항원에 결합할 수 있다. 본 발명의 DVD 분자는 수용체의 리간드 결합 도메인, 효소의 활성 도메인과 같은 하나의 면역글로불린 가변 도메인 및 하나의 비-면역글로불린 가변 도메인을 포함할 수 있다. DVD 분자는 또한 2개 이상의 비-Ig 도메인을 포함할 수 있다.
링커 서열은 단일 아미노산 또는 폴리펩타이드 서열일 수 있다. 한 양태에서, 링커 서열은 AKTTPKLEEGEFSEAR (서열번호 1); AKTTPKLEEGEFSEARV (서열번호 2); AKTTPKLGG (서열번호 3); SAKTTPKLGG (서열번호 4); SAKTTP (서열번호 5); RADAAP (서열번호 6); RADAAPTVS (서열번호 7); RADAAAAGGPGS (서열번호 8); RADAAAA(G4S)4 (서열번호 9); SAKTTPKLEEGEFSEARV (서열번호 10); ADAAP (서열번호 11); ADAAPTVSIFPP (서열번호 12); TVAAP (서열번호 13); TVAAPSVFIFPP (서열번호 14); QPKAAP (서열번호 15); QPKAAPSVTLFPP (서열번호 16); AKTTPP (서열번호 17); AKTTPPSVTPLAP (서열번호 18); AKTTAP (서열번호 19); AKTTAPSVYPLAP (서열번호 20); ASTKGP (서열번호 21); ASTKGPSVFPLAP (서열번호 22), GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호 23); GENKVEYAPALMALS (서열번호 24); GPAKELTPLKEAKVS (서열번호 25); GHEAAAVMQVQYPAS (서열번호 26)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 링커 서열의 선택은 여러 Fab 분자의 결정 구조 분석을 기초로 한다. Fab 또는 항체 분자 구조에서 가변 도메인과 CH1/CL 불변 도메인간에는 천연 유연성 연결이 있다. 당해 천연 연결체는 약 10 내지 12개의 아미노산 잔기를 포함하고, 이중 4 내지 6개의 잔기는 V 도메인의 C-말단으로부터 유래된 것이고 4 내지 6개의 잔기는 CL/CH1 도메인의 N-말단으로부터 유래된 것이다. 본 발명의 DVD Ig는 각각 DVD-Ig의 경쇄 및 중쇄에서 링커로서 CL 또는 CH1의 N-말단의 5 내지 6개의 아미노산 잔기 또는 11개 내지 12개의 아미노산 잔기를 사용하여 제조된다. CL 또는 CH1 도메인의 N-말단 잔기, 특히 처음 5개 내지 6개의 아미노산 잔기는 강한 2차 구조 없이 루프 형태를 취함에 따라서 2개의 가변 도메인간의 유연성 링커로서 작용할 수 있다. CL 또는 CH1 도메인의 N-말단 잔기는 천연 연장의 가변 도메인이고 이들은 Ig 서열의 일부이므로 링커 및 연결부로부터 잠재적으로 유발되는 면역원성을 크게 감소시킨다.
또 다른 링커 서열은 임의의 길이의 CL/CH1 도메인의 임의의 서열, 예를 들어, CL/CH1 도메인의 처음 5 내지 12개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있지만 CL/CH1 도메인의 모든 잔기를 포함하지는 않고, 경쇄 링커는 Cκ 또는 Cλ로부터 비롯될 수 있고; 중쇄 링커는 Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cα1, Cα2, Cδ, Cε, 및 Cμ를 포함하는 임의의 이소타입의 CH1로부터 비롯될 수 있다. 링커 서열은 또한 Ig-형 단백질 (예를 들어, TCR, FcR, KIR)과 같은 기타 단백질; G/S 기본 서열 (예를 들어, G4S 반복체); 힌지 영역 유래 서열 및 기타 단백질 기원의 기타 천연 단백질로부터 유래할 수 있다.
한 양태에서, 불변 도메인은 재조합 DNA 기술을 사용하여 2개의 연결된 가변 도메인에 연결한다. 한 양태에서, 연결된 중쇄 가변 도메인을 포함하는 서열은 중쇄 불변 도메인에 연결하고 연결된 경쇄 가변 도메인을 포함하는 서열은 경쇄 불변 도메인에 연결한다. 한 양태에서, 불변 도메인은 각각 사람 중쇄 불변 도메인 및 사람 경쇄 불변 도메인이다. 한 양태에서, DVD 중쇄는 추가로 Fc 영역에 연결한다. Fc 영역은 천연 서열 Fc 영역 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 다른 양태에서, Fc 영역은 사람 Fc 영역이다. 다른 양태에서, Fc 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE, 또는 IgD의 Fc 영역을 포함한다.
다른 양태에서, 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드는 조합되어 DVD-Ig 분자를 형성한다. 표 2는 질환 치료, 예컨대 암 치료에 유용한 표적에 대한 예시적 항체들의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열을 열거한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 표 2에 열거된 VH 및/또는 VL 영역 중 적어도 2개를 임의의 배향으로 포함하는 DVD를 제공한다.
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
특이적 표적에 결합할 수 있는 특이적 DVD-Ig 분자 및 이의 제조방법에 관한 상세한 설명은 이하 실시예 부분에 제공된다.
C. DVD 단백질의 제조
본 발명의 결합 단백질은 당업계에 공지된 임의의 다수의 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포로부터 발현되고 여기서, DVD 중쇄 및 DVD 경쇄를 암호화하는 발현 벡터는 표준 기술에 의해 숙주 세포로 형질감염된다. "형질감염"이란 용어의 다양한 형태는 원핵생물 또는 진핵생물 숙주 세포에 외인성 DNA를 도입시키는데 일반적으로 사용되는 다양한 기술, 예컨대 전기천공, 인산칼슘 침전, DEAE-덱스트란 형질감염 등을 포함하는 것으로 간주한다. 본 발명의 DVD 단백질은 원핵생물 숙주 세포 또는 진핵생물 숙주 세포에서 발현시킬 수 있지만, 진핵생물 세포에서의 DVD 단백질의 발현이 바람직하며, 특히 포유동물 숙주 세포에서의 발현이 가장 바람직한데, 그 이유는 이러한 진핵생물 세포(특히 포유동물 세포)가 적당한 폴딩을 이루어 면역학적 활성인 DVD 단백질을 어셈블리하여 분비하는데 원핵생물 세포보다 더 적당하기 때문이다.
본 발명의 재조합 항체를 발현하기에 바람직한 포유동물 숙주 세포에는 중국 햄스터 난소(CHO 세포)(예컨대, R.J.Kaufman and P.A.Sharp(1982) Mol. Biol. 159:601-621에 기술된 바와 같은 DHFR 선택성 마커와 함께 사용된, Urlaub and Chasin(1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220에 기술된 dhfr- CHO 세포), NS0 골수종 세포, COS 세포, SP2 및 PER.C6 세포가 있다. DVD 단백질을 암호화하는 재조합 발현 벡터가 포유동물 숙주 세포에 도입되면, DVD 단백질은 숙주 세포에서 DVD 단백질이 발현되기에 또는 바람직하게는 숙주 세포가 증식되는 배양 배지로 DVD 단백질이 분비되기에 충분한 시간 동안 숙주 세포를 배양하여 생산한다. DVD 단백질은 표준 단백질 정제법을 사용하여 배양 배지로부터 회수할 수 있다.
본 발명의 DVD 단백질을 재조합 발현하기 위한 예시적 시스템에서, DVD 중쇄 및 DVD 경쇄 둘다를 암호화하는 재조합 발현 벡터는 인산칼슘 매개 형질감염에 의해 dhfr- CHO 세포로 도입된다. 재조합 발현 벡터내에서, DVD 중쇄 및 경쇄는 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 인자에 각각 작동가능하게 결합되어 상기 유전자의 높은 전사율을 유도한다. 또한, 재조합 발현 벡터는 DHFR 유전자를 보유하며, 이 유전자는 메토트렉세이트 선별/증폭을 통해 상기 벡터로 형질감염된 CHO 세포를 선별할 수 있게 해준다. 선별된 형질전환 숙주 세포는 DVD 중쇄 및 경쇄를 발현할 수 있도록 배양하고, 이러한 배양 배지로부터 완전한 DVD가 회수된다. 재조합 발현 벡터 제조, 숙주 세포 형질감염, 형질전환체 선별, 숙주 세포 배양 및 배양 배지로부터 DVD의 회수에는 표준 분자 생물학 기술을 사용한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 숙주 세포를 본 발명의 DVD 단백질이 합성될 때까지 적당한 배양 배지에서 배양하여 본 발명의 DVD 단백질을 합성하는 방법을 제공한다. 이 방법은 추가로 배양 배지로부터 DVD 단백질을 분리하는 단계를 포함할 수 있다.
DVD-Ig의 중요한 특징은 이것이 통상적인 항체와 유사한 방법으로 제조되고 정제될 수 있다는 것이다. DVD-Ig의 제조는 목적하는 이원-특이적 활성을 갖는 균질의 단일 주요 생성물을 유도하고 불변 영역의 임의의 서열의 변형 또는 임의의 종류의 화학적 변형이 필요 없다. "이특이적", "다특이적" 및 "다특이적 다가"의 완전한 길이의 결합 단백질을 제조하는 종래 기술된 방법은 단일의 주요 생성물을 유도하지 못하고 대신 어셈블리된 불활성, 단일 특이적, 다특이적, 다가, 완전한 길이의 결합 단백질 및 상이한 결합 부위가 조합된 다가의 완전한 길이의 결합 단백질을 유도한다. 하나의 예로서, 문헌[참조: Miller 및 Presta (PCT 공개번호 WO2001/077342(A1)]에 기재된 디자인을 기초로, 16개의 가능한 중쇄 및 경쇄의 조합이 있다. 결과적으로 단백질의 단지 6.25%만이 목적하는 활성 형태로 존재할 가능성이 있고, 단일 주요 산물로서, 또는 여타 15개의 가능한 조합과 비교했을 때 단일 주요 산물로서 존재할 가능성이 없다. 전형적으로 대규모 제조에 사용되는 표준 크로마토그래피 기술을 사용한 불활성 및 부분 활성 형태의 단백질로부터 완전한 활성 형태의 단백질의 분리는 아직 입증되어야만 한다.
놀랍게도, 본 발명의 "이원 특이적 다가 완전한 길이의 결합 단백질"의 디자인은 주로 목적하는 "이원-특이적 다가의 완전한 길이의 결합 단백질"로 어셈블리하는 이원 가변 도메인 경쇄 및 이원 가변 도메인 중쇄를 유도한다.
어셈블리되고 발현된 이원 가변 도메인 면역글로불린 분자 중 50% 이상, 바람직하게는 75% 이상 및 보다 바람직하게는 90% 이상은 목적하는 이원-특이적 4가 단백질이다. 본 발명의 당해 측면은 특히, 본 발명의 상업적 이용도를 증진시킨다. 따라서, 본 발명은 "이원-특이적 4가 완전한 길이의 결합 단백질"의 단일 주요 생성물을 유도하는 단일 세포에서 이원 가변 도메인 경쇄 및 이원 가변 도메인 중쇄를 발현시키기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 단일 세포에서 "이원 특이적 4가의 완전한 길이의 결합 단백질"의 단일 "주요 생성물"을 유도하는, 이원 가변 도메인 경쇄 및 이원 가변 도메인 중쇄를 발현시키는 방법을 제공하고, 여기서 "주요 생성물"은 이원 가변 도메인 경쇄 및 이원 가변 도메인 중쇄를 포함하는, 50% 초과의 모든 어셈블리된 단백질이다.
본 발명은 단일 세포에서 "이원 특이적 4가의 완전한 길이의 결합 단백질"의 단일 "주요 생성물"을 유도하는, 이원 가변 도메인 경쇄 및 이원 가변 도메인 중쇄를 발현시키는 방법을 제공하고, 여기서 "주요 생성물"은 이원 가변 도메인 경쇄 및 이원 가변 도메인 중쇄를 포함하는, 75% 초과의 모든 어셈블리된 단백질이다.
본 발명은 단일 세포에서 "이원 특이적 4가의 완전한 길이의 결합 단백질"의 단일 "주요 생성물"을 유도하는, 이원 가변 도메인 경쇄 및 이원 가변 도메인 중쇄를 발현시키는 방법을 제공하고, 여기서 "주요 생성물"은 이원 가변 도메인 경쇄 및 이원 가변 도메인 중쇄를 포함하는, 90% 초과의 모든 어셈블리된 단백질이다.
II . 유도체화된 DVD 결합 단백질
일 양태는 본 발명의 결합 단백질이 유도체화되거나 또는 다른 기능성 분자(예컨대, 다른 펩타이드 또는 단백질)에 결합된 표지된 결합 단백질을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 표지된 결합 단백질은 본 발명의 결합 단백질(화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 연합 등에 의해)을 하나 이상의 다른 분자 실체, 예컨대 다른 항체(예: 이특이적 항체 또는 디아바디), 검출가능 제제, 세포독성제, 약제 및/또는 다른 분자와 결합 단백질의 연합을 매개할 수 있는 단백질이나 펩타이드(예컨대, 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그) 등에 기능적으로 연결시켜 수득할 수 있다.
본 발명의 결합 단백질이 유도체화될 수 있는 유용한 검출가능 제제에는 형광 화합물이 포함된다. 검출가능 형광 제제의 예에는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌설포닐 클로라이드, 피코에리트린 등이 있다. 또한, 결합 단백질은 검출가능 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 글루코스 옥시다제 등에 의해 유도체화될 수 있다. 결합 단백질이 검출가능 효소로 유도체화된 경우에는, 효소가 검출가능 반응 산물을 생산하기 위해 사용하는 추가 시약을 첨가하여 검출한다. 예를 들어, 검출가능 제제 서양고추냉이 퍼옥시다제가 존재하는 경우, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출가능한 발색 반응 생성물을 유도한다. 결합 단백질은 또한 비오틴으로 유도체화될 수 있고, 이 경우 아비딘이나 스트렙타비딘 결합의 간접 측정을 통해 검출한다.
본 발명의 다른 양태는 결정화된 결합 단백질, 및 이러한 결정을 포함하는 제형 및 조성물을 제공한다. 일 양태에서, 결정화된 결합 단백질은 이에 대응하는 가용성 결합 단백질보다 생체내 반감기가 더 길다. 다른 양태에서, 결합 단백질은 결정화 후 생물학적 활성을 보유한다.
본 발명의 결정화된 결합 단백질은 당업계에 공지되어 있고 본원에 참고인용된 WO 02072636에 개시된 바와 같이 생산할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 항체 또는 이의 항원 결합부가 하나 이상의 탄수화물 잔기를 포함하는 글리코실화된 결합 단백질을 제공한다. 생체내 생산된 초기 단백질은 해독후 변형으로 알려진 추가 프로세싱으로 처리될 수 있다. 구체적으로, 당(글리코실) 잔기는 글리코실화로 알려진 방법에 의해 효소적으로 첨가될 수 있다. 그 결과 수득되는 공유 결합된 올리고사카라이드 측쇄를 보유한 단백질은 글리코실화된 단백질 또는 당단백질로서 공지되어 있다. 항체는 가변성 도메인 뿐만 아니라 Fc 도메인에 하나 이상의 탄수화물 잔기를 갖는 당단백질이다. Fc 도메인내 탄수화물 잔기는 Fc 도메인의 이펙터 기능에 중요한 효과를 나타내고 항체의 항원 결합 또는 반감기에 최소의 효과를 나타낸다(R. Jefferis, Biotechnol. Prog. 21 (2005), pp. 11 - 16). 대조적으로, 가변성 도메인의 글리코실화는 항체의 항원 결합 활성에 효과를 가질 수 있다. 가변성 도메인내 글리코실화는 아마도 입체 장애로 인해 항체 결합 친화성에 대해 음성 효과를 나타낼 수 있고(Co, M.S., et al., Mol. Immunol. (1993) 30:1361- 1367), 또는 항원에 대한 친화성을 증가시킬 수도 있다(Wallick, S.C., et al., Exp. Med. (1988) 168:1099-1109; Wright, A., et al., EMBO J. (1991) 10:2717 2723).
본 발명의 한 측면은 결합 단백질의 O- 또는 N- 결합된 글리코실화 부위가 돌연변이된 글리코실화 부위 돌연변이체를 제조하는 것에 관한 것이다. 당업자는 널리 공지된 표준 기술을 사용하여 당해 돌연변이체를 제조할 수 있다. 생물학적 활성을 보유하지만 결합 활성이 증가되거나 감소된 글리코실화 부위 돌연변이체는 본 발명의 또 다른 목적이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원 결합부의 글리코실화는 변형된다. 예를 들어, 글리코실화되지 않은 항체가 제조될 수 있다(즉, 항체는 글리코실화되어 있지 않다). 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시키기 위해 글리코실화를 변경시킬 수 있다. 당해 탄수화물 변형은 예를 들어, 항체 서열내 하나 이상의 글리코실화 부위를 변경시킴에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 아미노산이 치환되어 하나 이상의 가변 영역 글리코실화 부위가 제거됨으로써 그 부위에서의 글리코실화가 제거된다. 당해 글리코실화 제거는 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시킬 수 있다. 당해 방법은 문헌[PCT 공개번호 WO2003016466A2, 및 미국 특허 5,714,350 및 6,350,861, 이의 전반적인 내용은 본원에 참조 인용된다]에 상세하게 추가로 기재되어 있다.
또한, 또는 대안적으로, 본 발명의 변형된 결합 단백질은 푸코실 잔기의 양이 감소된 저푸코실화된 항체(Kanda, Yutaka et al., Journal of Biotechnology(2007), 130(3), 300-310) 또는 GlcNAc 구조의 2등분이 증가된 항체와 같은 변형된 유형의 글리코실화를 가질 수 있다. 당해 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 활성을 증가시키는 것으로 입증되었다. 당해 탄수화물 변형은 예를 들어, 변경된 글리코실화 기구를 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현시켜 달성될 수 있다. 변경된 글리코실화 기구를 갖는 세포는 당업계에 보고되어 있고 본 발명의 재조합 항체를 발현시켜 변형된 글리코실화를 갖는 항체를 제조하기 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있다[Shields, R. L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740; Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-1, 및 유럽특허 EP 1,176,195; PCT 공개번호 WO 03/035835; WO 99/54342 80, 이의 각각의 전반적인 내용은 본원에 참조 인용된다].
단백질 글리코실화는 당해 단백질의 아미노산 서열, 및 단백질이 발현되는 숙주 세포에 따라 달라진다. 다른 유기체는 다른 글리코실화 효소(예컨대, 글리코실트랜스퍼라제 및 글리코시다제)를 생산하고, 이용할 수 있는 기질(뉴클레오타이드 당)이 다를 수 있다. 이러한 요인으로 인해, 단백질 글리코실화 패턴 및 글리코실 잔기의 조성은 특정 단백질이 발현되는 숙주계에 따라 다를 수 있다. 본 발명에 유용한 글리코실 잔기는 글루코스, 갈락토스, 만노스, 푸코스, n-아세틸글루코사민 및 시알산 등을 이에 국한됨이 없이 포함할 수 있다. 한 양태에서, 글리코실화된 결합 단백질은 글리코실화 패턴이 사람이도록 글리코실 잔기를 포함하는 것이 바람직하다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 상이한 단백질 글리코실화는 상이한 단백질 특징을 제공할 수 있다. 예를 들어, 효모와 같은 미생물 숙주에서 생산되고 효모 내인성 경로를 이용하여 글리코실화된 치료 단백질의 효능은 CHO 세포주와 같은 포유동물 세포에서 발현된 동일 단백질 효능에 비해 저하될 수 있다. 이러한 당단백질은 또한 사람 중에서 면역원성일 수 있고 투여 후 생체내 반감기가 감소될 수 있다. 사람 및 다른 동물에 존재하는 특정 수용체는 특정 글리코실화 잔기를 인식하고 혈류로부터 그 단백질의 신속 제거를 촉진할 수 있다. 다른 부작용으로는, 단백질 폴딩, 가용성, 프로테아제에 대한 민감성, 트래피킹(trafficking), 수송, 구획화, 분비, 다른 단백질이나 인자에 의해 인식, 항원성 또는 알레르기원성 등의 변화를 포함할 수 있다. 따라서, 당업자는 특정 조성과 글리코실화 패턴을 가진 치료 단백질, 예컨대 사람 세포 또는 의도된 피검체 동물의 종 특이적 세포에서 생산되는 것과 동일하거나 적어도 유사한 글리코실화 조성 및 패턴을 가진 치료 단백질을 선호할 수 있다.
숙주 세포와 상이한 글리코실화된 단백질의 발현은 숙주 세포의 유전자 변형을 통해 이종 글리코실화 효소를 발현하도록 함으로써 수득될 수 있다. 사람 단백질 글리코실화를 나타내는 항체 또는 항원 결합부는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 당업자라면 제조할 수 있다. 예를 들어, 효모 균주는 비자연발생의 글리코실화 효소를 발현하도록 유전자변형되어, 이 효모 균주에서 생산된 글리코실화된 단백질(당단백질)이 동물 세포, 특히 사람 세포에서 생산된 것과 동일한 단백질 글리코실화가 수득된 바 있다(미국 특허 출원 20040018590 및 20020137134 및 PCT 공개공보 WO2005100584 A2).
결합 단백질 외에도, 본 발명은 또한 본 발명의 당해 결합 단백질에 특이적인 항-이디오타입(항-Id) 항체에 관한 것이다. 항-Id 항체는 일반적으로 또 다른 항체의 항원 결합 영역과 연합된 유일한 결정인자를 인지하는 항체이다. 항-Id는 결합 단백질 또는 CDR 함유 영역으로 동물을 면역화시켜 제조될 수 있다. 면역화된 동물은 면역화 항체의 이디오타입 결정인자를 인지하고 이에 응답하여 항-Id 항체를 생산한다. DVD-Ig 분자에 혼입된 2종 이상의 모 항체에 대한 항-이디오타입 항체를 제조하는 것이 더 용이할 수 있다는 것은 쉽게 드러나며; 당업계에 공지된 방법(예: BIAcore, ELISA)에 의한 결합 연구를 통해 각 모 항체의 이디오타입에 특이적인 항-이디오타입 항체가 또한 DVD-Ig의 상황에서 이디오타입(예: 항원 결합부)을 인식한다는 것이 입증된다. DVD-Ig의 2종 이상의 항원 결합 부위 각각에 특이적인 항-이디오타입 항체는 환자 혈청 중의 사람 DVD-Ig의 DVD-Ig 농도를 측정하는 이상적인 시약을 제공하며; DVD-Ig 농도 분석은 제1 항원 결합 영역에 대한 항체를 고상(예: BIAcore 칩, ELISA 평판 등)에 코팅하고, 세정 완충액으로 세정하고, 혈청 시료와 항온처리하고, 다시 세정 단계 및 최종적으로 결합 반응의 정량분석을 위한 효소로 자체 표지화된, 다른 항원 결합 부위에 대한 다른 항-이디오타입 항체와 항온처리하는 "샌드위치 분석 ELISA 형식"을 이용하여 수립할 수 있다. 한 양태에서, 2개가 넘는 다른 결합 부위를 보유한 DVD-Ig의 경우에는, 2개의 최외각 결합 부위(불변 영역에서 가장 먼 부위 및 가장 가까운 부위)에 대한 항-이디오타입 항체가 사람 혈청 중의 DVD-Ig의 농도를 측정하는데 도움을 줄 뿐만 아니라, 생체내 분자의 완전성을 증명할 것이다. 또한, 항-Id 항체는 소위 항-항-Id 항체를 생산하는 또 다른 동물에서 면역반응을 유도하기 위한 "면역원"으로서 사용될 수 있다.
또한, 목적하는 단백질은 다양한 글리코실화 효소를 발현하도록 유전자 조작된 숙주 세포의 라이브러리를 사용하여 발현시킬 수 있음을 당업자라면 잘 알고 있을 것이며, 이에 따라 상기 라이브러리의 구성 숙주 세포는 변형된 글리코실화 패턴을 가진 당해의 단백질을 생산한다. 그 다음, 당업자는 새로운 특정 글리코실화 패턴을 가진 당해의 단백질을 선별하여 분리할 수 있다. 한 양태에서, 특별하게 선별된 신규 글리코실화 패턴을 가진 단백질은 생물학적 성질이 개선되거나 변경된 단백질이다.
III . DVD - Ig 의 용도
2개 이상의 항원에 결합하는 성질이 있다면, 본 발명의 결합 단백질은 통상의 면역분석법, 예컨대 효소 결합된 면역흡착분석법(ELISA), 방사선면역분석법(RIA) 또는 조직 면역조직화학법을 통해 항원(예컨대 혈청이나 혈장과 같은 생물학적 시료에서)을 검출하는데 사용할 수 있다. DVD-Ig는 결합 또는 미결합된 항체의 검출을 촉진시키기 위해 직간접적으로 검출가능 물질로 표지화된다. 적당한 검출가능 물질에는 각종 효소, 보결분자단, 형광 물질, 발광 물질 및 방사능 물질이 있다. 적당한 효소의 예에는 양고추냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제 또는 아세틸콜린에스터라제가 있고; 적당한 보결분자단 복합체의 예에는 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴이 있으며; 적당한 형광 물질의 예에는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린이 있고; 발광 물질의 예에는 루미놀이 있으며; 적당한 방사능 물질의 예에는 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, 및 153Sm이 있다.
한 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 시험관내 및 생체내 모두에서 항원의 활성을 중화시킬 수 있다. 따라서, 당해 DVD-Ig를 사용하여, 예를 들어, 항원을 함유하는 세포 배양물에서, 사람 피검체 또는 본 발명의 결합 단백질이 교차 반응하는 항원을 갖는 기타 포유동물 피검체에서 항원 활성을 억제할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 항원 활성이 해로운 질환 또는 장애를 앓는 피검체에서 항원 활성을 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 결합 단백질은 치료 목적을 위해 사람 피검체에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항원 활성이 해로운 장애"는 장애를 앓는 피검체에서 항원의 존재가 장애의 병리에 관여하거나 장애의 악화에 기여하는 인자이거나 의심되는 것으로 나타나는 질환 및 기타 장애를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 항원 활성이 해로운 장애는 항원 활성의 감소가 장애의 증상 및/또는 진행을 완화시킬 것으로 예상되는 장애이다. 당해 장애는 예를 들어, 장애를 앓는 피검체의 생물학적 유체중에 항원 농도를 증가시켜(예를 들어, 피검체의 혈청, 혈장, 윤활액중의 항원 농도의 증가) 입증될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질로 치료될 수 있는 장애의 비제한적인 예는 하기에서 및 본 발명의 항체의 약제학적 조성물에 관한 부분에서 논의되는 장애를 포함한다.
본 발명의 DVD-Ig는 하나의 항원 또는 다중 항원에 결합할 수 있다. 당해 항원은 본원에 참조로서 인용되는 하기의 데이터베이스에 열거된 표적물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이들 표적 데이터베이스는 하기와 같은 목록을 포함한다:
치료학적 표적 (http://xin.cz3.nus.edu.sg/group/cjttd/ttd.asp);
사이토킨 및 사이토킨 수용체 (http://www.cytokinewebfacts.com/, http://www.copewithcytokines.de/cope.cgi, 및 http://cmbi.bjmu.edu.cn/cmbidata/cgf/CGF_Database/cytokine.medic.kumamoto-u.ac.jp/CFC/indexR.html);
케모킨 (http://cytokine.medic.kumamoto-u.ac.jp/CFC/CK/Chemokine.html);
케모킨 수용체 및 GPCR (http://csp.medic.kumamoto-u.ac.jp/CSP/Receptor.html, http://www.gpcr.org/7tm/);
후각 수용체 (http://senselab.med.yale.edu/senselab/ORDB/default.asp);
수용체 (http://www.iuphar-db.org/iuphar-rd/list/index.htm);
암 표적 (http://cged.hgc.jp/cgi-bin/input.cgi);
잠재적 항체 표적으로서 분비된 단백질 (http://spd.cbi.pku.edu.cn/);
단백질 키나제 (http://spd.cbi.pku.edu.cn/), 및
사람 CD 마커 (http://content.labvelocity.com/tools/6/1226/CD_table_final_locked.pdf) 및 (Zola H, 2005 CD molecules 2005: human cell differentiation molecules Blood, 106:3123-6).
DVD-Ig는 효능/안정성을 증진시키고/시키거나 환자의 적용 범위를 증가시키기 위해 2개의 상이한 표적을 동시에 차단시키는 치료제로서 유용하다. 당해 표적은 가용성 표적 (TNF) 및 세포 표면 수용체 표적 (VEGFR 및 EGFR)을 포함할 수 있다. 이것은 또한 암 치료를 위해 종양 세포와 T 세포(Her2 및 CD3) 간에, 또는 자가면역 질환 또는 이식을 위해 자가반응성 세포와 이펙터 세포 간에, 또는 임의의 특정 질환에서 발병 세포를 제거하기 위한 임의의 표적 세포와 이펙터 세포간에 재지시된 세포독성을 유도하는데 사용될 수 있다.
추가로, 동일한 수용체상에 2개의 상이한 에피토프를 표적화하도록 디자인되는 경우, DVD-Ig는 수용체 클러스터링 및 활성화를 유도하기 위해 사용될 수 있다. 이것은 작용제성 및 길항성 항-GPCR 치료제를 제조하는데 이득일 수 있다. 이 경우에, DVD-Ig를 사용하여 클러스터링/시그널 전달(2개의 세포 표면 분자) 또는 시그널 전달(하나의 분자 상에)을 위해 하나의 세포에 대해 2개의 상이한 에피토프(루프 영역 및 세포외 도메인 상의 에피토프를 포함)를 표적화할 수 있다. 유사하게, DVD-Ig 분자는 CTLA-4 연결, 및 CTLA-4 세포외 도메인의 2개의 상이한 에피토프(또는 2개 카피의 동일한 에피토프)를 표적화함에 의한 음성 시그널을 유발하여 면역 반응을 하향 조절하도록 디자인될 수 있다. CTLA-4는 다수의 면역학적 장애의 치료를 위해 임상적으로 유효하다. CTLA-4/B7은 세포 주기 진행, IL-2 생성 및 활성화 후 T 세포의 증식을 약화시킴에 의해 T 세포 활성화를 음성으로 조절하고 CTLA-4 (CD152) 관여는 T 세포 활성화를 하향조절할 수 있고 면역 내성의 유도를 촉진시킬 수 있다. 그러나, CTLA-4의 작용제성 항체 관여에 의해 T 세포 활성화를 약화시키는 전략은 CTLA-4 활성화가 연결을 요구하기 때문에 성공적이지 못하였다. CTLA-4/B7의 분자 상호작용은 결정 구조 분석 (Stamper 2001 Nature 410:608)에 의해 입증된 바와 같이 "경사진 지퍼" 정렬로 있다. 그러나, 항-CTLA-4 mAb를 포함하는, 현재 시판되는 CTLA-4 결합 시약의 어떠한 것도 연결 성질을 갖지 않는다. 이러한 문제를 해결하기 위한 여러 시도가 있었다. 한 경우에, 세포 구성원 결합 단일쇄 항체가 제조되었고 마우스에서 동형접합성 거부를 억제하였다 (Hwang 2002 JI 169:633). 별도의 경우에, CTLA-4에 대한 인공 APC 표면 연결된 단일쇄 항체를 제조하고 T 세포 반응을 약화시키는 것으로 입증되었다(Griffin 2000 JI 164:4433). 두 경우에, CTLA-4 연결은 인공 시스템에서 막 결합 항체를 밀접하게 국소화시킴으로써 달성되었다. 당해 실험은 CTLA-4 음성 시그널 전달에 의해 면역을 하향조절한다는 개념의 증거를 제공하지만 이들 보고에 사용되는 시약은 치료학적 용도로서 적합하지 않다. 이를 위해, CTLA-4 연결은 CTLA-4 세포외 도메인의 2개의 상이한 에피토프(또는 2개 카피의 동일한 에피토프)에 표적화되는 DVD-Ig 분자를 사용함에 의해 달성될 수 있다. 추론적으로 IgG의 2개의 결합 부위간의 거리는 약 150-170Å으로서 CTLA-4의 활성 연결(2개의 CTLA-4 동종이량체 간에 30 내지 50Å)에 대해서 너무 크다. 그러나, DVD-Ig(하나의 암)상의 2개의 결합 부위간의 거리는 30 내지 50Å의 범위로서 훨씬 짧고 CTLA-4의 적당한 연결을 허용한다.
유사하게, DVD-Ig는 2개의 상이한 세포 표면 수용체 복합체의 구성원(예를 들어, IL12-R 알파 및 베타)을 표적화할 수 있다. 추가로, DVD-Ig는 CR1 및 가용성 단백질/병원체를 표적화하여 표적 가용성 단백질/병원체의 신속한 제거를 유도할 수 있다.
또한, 본 발명의 DVD-Ig는 세포내 전달(내재화 수용체 및 세포내 분자를 표적화하는) 또는 뇌 내부로의 전달(혈뇌 장벽을 통과하기 위해 트랜스페린 수용체 및 CNS 질환 매개체를 표적화)을 포함하는, 조직-특이적 전달(국소 PK가 증진됨에 따라 효능을 보다 증진시키고/시키거나 독성을 저하시키기 위한 조직 마커 및 질환 매개체를 표적화함)을 위해 사용될 수 있다. DVD-Ig는 또한 항원의 비중화 에피토프에 결합함으로써 특정 위치로 항원을 전달하고 또한 항원의 반감기를 증가시키는 캐리어 단백질로서 작용할 수 있다. 또한, DVD-Ig는 환자에게 이식된 의료 장치에 물리적으로 연결되거나 이들 의료 장치를 표적화하도록 디자인될 수 있다(문헌참조: Burke, Sandra E.; Kuntz, Richard E.; Schwartz, Lewis B., Zotarolimus eluting stents. Advanced Drug Delivery Reviews (2006), 58(3), 437-446; Surface coatings for biological activation and functionalization of medical devices, Hildebrand, H. F.; Blanchemain, N.; Mayer, G.; Chai, F.; Lefebvre, M.; Boschin, F., Surface and Coatings Technology (2006), 200(22-23), 6318-6324; Drug/ device combinations for local drug therapies and infection prophylaxis, Wu, Peng; Grainger, David W., Biomaterials (2006), 27(11), 2450-2467; Mediation of the cytokine network in the implantation of orthopedic devices., Marques, A. P.; Hunt, J. A.; Reis, Rui L., Biodegradable Systems in Tissue Engineering and Regenerative Medicine (2005), 377-397). 간략히 설명하면, 적당한 유형의 세포를 의학적 이식체 부위에 지시함으로써 정상적인 조직 기능을 치유하고 회복시킬 수 있다. 또는, 매개체(사이토킨을 포함하지만 이에 제한되지 않음)의 억제는 커플링된 DVD에 의한 장치 이식 즉시 또는 장치에 표적화되는 즉시 제공된다. 예를 들어, 스텐트는 차단된 동맥을 청소하고 심근으로의 혈류를 개선시키기 위해 개재 심장학에서 수년 동안 사용되어 왔다. 그러나, 통상적인 노출된 금속 스텐트는 몇몇 환자에서 재발협착증(처리된 영역에서 동맥의 재협소화)을 일으켜 혈액 응고를 유발할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 최근에, 항-CD34 항체 피복된 스텐트가 보고되었고 이는 혈액 전반에 걸쳐 순환하는 내피 선조 세포(EPC)를 포획함으로 인해 발생되는 혈액 응고를 방지하고 재발협착증을 감소시킨다. 내피 세포는 혈관을 따라 존재하여 혈류를 원할하게 하는 세포이다. EPC는 스텐트의 경표면에 부착하여 연한 층을 형성하고 치유를 촉진시킬 뿐만 아니라 이전에 스텐트의 사용과 연관된 합병증인 재발협착증 및 혈액 응고를 방지한다 (Aoji et al . 2005 J Am Coll Cardiol. 45(10):1574-9). 스텐트를 필요로 하는 환자에 대한 성과를 개선시킬 뿐만 아니라 심혈관 우회 수술을 필요로 하는 환자와도 관련이 있다. 예를 들어, 항-EPC 항체로 피복된 보족 혈관(인공 동맥)은 우회 수술 이식을 위해 환자 다리 또는 팔로부터 동맥을 사용할 필요가 없다. 이것은 수술 및 마취 시간을 감소시키고 이어서 관상 수술 사망을 감소시킬 것이다. DVD-Ig는 세포 보강을 촉진시키는 이식된 장치상에 피복된 단백질(또는 지질 및 폴리사카라이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 종류의 에피토프) 뿐만 아니라 세포 표면 마커(CD34와 같은)에 결합되도록 하는 방식으로 디자인된다. 당해 방법은 또한 일반적으로 기타 의학적 이식체에 적용될 수 있다. 또는, DVD-Ig는 의료 장치에 피복될 수 있고 이식 및 장치로부터 모든 DVD가 방출되는 즉시(또는 이미 로딩된 DVD-Ig의 노화 및 변성을 포함하는 추가의 신선한 DVD-Ig를 필요로 할 수 있는 임의의 기타 요구시), 당해 장치는 신선한 DVD-Ig를 환자에게 전신 투여하여 재로딩될 수 있고 이때, DVD-Ig는 목적하는 표적(사이토킨, 세포 표면 마커(예를 들어, CD34)등)에 결합하도록 디자인되고 이는 장치상에 피복된 표적(지질, 폴리사카라이드 및 중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 종류의 단백질, 에피토프를 포함함)에 대한 한 세트의 결합 부위와 다른 결합 부위를 갖는다. 당해 기술은 피복된 이식체의 유용성을 연장시키는 이점을 갖는다.
A. 다양한 질환에서 DVD - Ig 의 용도
본 발명의 DVD-Ig 분자는 또한 다양한 질환을 치료하기 위한 치료학적 분자로서 유용하다. 당해 DVD 분자는 특정 질환에 관련된 하나 이상의 표적에 결합할 수 있다. 다양한 질환에서 당해 표적의 예는 하기된 바와 같다.
1. 사람 자가면역 및 염증 반응
많은 단백질은 일반적인 자가면역 및 염증 반응에 연관되어 있고 다음을 포함한다: C5, CCL1 (I-309), CCL11 (에오탁신), CCL13 (mcp-4), CCL15 (MIP-1d), CCL16 (HCC-4), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL19, CCL2 (mcp-1), CCL20 (MIP-3a), CCL21 (MIP-2), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (MPIF-2 /에오탁신-2), CCL25 (TECK), CCL26, CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES), CCL7 (mcp-3), CCL8 (mcp-2), CXCL1, CXCL10 (IP-10), CXCL11 (I-TAC / IP-9), CXCL12 (SDF1), CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5 (ENA-78 / LIX), CXCL6 (GCP-2), CXCL9, IL13, IL8, CCL13 (mcp-4), CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CR1, IL8RA, XCR1 (CCXCR1), IFNA2, IL10, IL13, IL17C, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL22, IL5, IL8, IL9, LTA, LTB, MIF, SCYE1 (내피 단핵구 활성화 사이토킨), SPP1, TNF, TNFSF5, IFNA2, IL10RA, IL10RB, IL13, IL13RA1, IL5RA, IL9, IL9R, ABCF1, BCL6, C3, C4A, CEBPB, CRP, ICEBERG, IL1R1, IL1RN, IL8RB, LTB4R, TOLLIP, FADD, IRAK1, IRAK2, MYD88, NCK2, TNFAIP3, TRADD, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6, ACVR1, ACVR1B, ACVR2, ACVR2B, ACVRL1, CD28, CD3E, CD3G, CD3Z, CD69, CD80, CD86, CNR1, CTLA4, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, FCGR3A, GPR44, HAVCR2, OPRD1, P2RX7, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, BLR1, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCR4, GPR2, SCYE1, SDF2, XCL1, XCL2, XCR1, AMH, AMHR2, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, C19orf10 (IL27w), CER1, CSF1, CSF2, CSF3, DKFZp451J0118, FGF2, GFI1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IGF1, IL1A, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL2, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL4R, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL7, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R, IL10, IL10RA, IL10RB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17R, IL18, IL18R1, IL19, IL20, KITLG, LEP, LTA, LTB, LTB4R, LTB4R2, LTBR, MIF, NPPB, PDGFB, TBX21, TDGF1, TGFA, TGFB1, TGFB1I1, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, TH1L, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF7, TNFRSF8, TNFRSF9, TNFRSF11A, TNFRSF21, TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF11, VEGF, ZFPM2 및 RNF110 (ZNF144). 한 측면에서, 상기 열거된 하나 이상의 표적에 결합할 수 있는 DVD-Ig가 제공된다.
2. 천식
알레르기성 천식은 상승된 혈청 IgE 수준 뿐만 아니라 호산구증가증, 배상세포 이형성증, 상피 세포 변화, 기도 과민반응 (AHR), 및 Th2 및 Th1 사이토킨 발현의 존재를 특징으로 한다. 현재 기도 염증이, T 세포, B 세포, 호산구, 비만세포 및 대식세포의 복합 상호작용 및 사이토킨 및 케모킨을 포함하는 이들의 분비 매개체의 상호작용을 포함하는, 천식 병리학의 주요 인자인 것으로 광범위하게 수긍되고 있다. 코르티코스테로이드는 오늘날 천식에 대해 가장 중요한 소염 치료제이지만 이의 작용 기작은 비특이적이고 특히 어린 환자 집단에서 안전성 문제가 존재한다. 따라서 보다 특이적이고 표적화된 치료제의 개발이 요구된다. 마우스에서 IL-13이, 호산구 염증과는 무관하게, AHR, 점액 과분비 및 기도 섬유증을 포함하는 천식의 많은 특징을 모방하고 있다는 증거가 증가하고 있다 (Finotto et al., International Immunology (2005), 17(8), 993-1007; Padilla et al., Journal of Immunology (2005), 174(12), 8097-8105).
IL-13은 천식과 연관된 병리학적 반응을 유발하는데 주요 역할을 가짐으로서 관련되어 있다. 폐에서 IL-13의 효과를 감소시키는 항-IL-13 mAb 치료제 개발은 신규 천식 치료제의 개발을 위해 상당히 전망있는 흥미로운 신규 방법이다. 그러나, 상이한 면역학적 경로의 기타 매개체가 또한 천식 병리에 연관되어 있고 IL-13 뿐만 아니라 이들 매개체를 차단하는 것이 추가의 치료학적 이득들 제공할 수 있다. 당해 표적 쌍은 IL-13, 및 종양 괴사 인자-α (TNF-α)와 같은 염증촉진성 사이토킨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. TNF-α는 천식에서 염증 반응을 증폭시킬 수 있고 질환 중증도와 관련될 수 있다 (McDonnell, et al., Progress in Respiratory Research (2001), 31(New Drugs for Asthma, Allergy and COPD), 247-250.). 이것은 IL-13 및 TNF-α 둘다의 차단이 특히, 심각한 기도 질환에서 이로운 효과를 가질 수 있음을 시사한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 DVD-Ig는 표적 IL-13 및 TNFα에 결합하고 천식을 치료하기 위해 사용된다.
염증 및 AHR 둘다가 평가될 수 있는 OVA 유도된 천식 마우스 모델과 같은 동물 모델은 당업계에 공지되어 있고 천식을 치료하는 다양한 DVD-Ig의 능력을 측정하는데 사용될 수 있다. 천식을 연구하기 위한 동물 모델은 문헌[참조: Coffman, et al., Journal of Experimental Medicine (2005), 201(12), 1875-1879; Lloyd, et al., Advances in Immunology (2001), 77, 263-295; Boyce et al., Journal of Experimental Medicine (2005), 201(12), 1869-1873; 및 Snibson, et al., Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology (2005), 35(2), 146-52]에 기재되어 있다. 당해 표적 쌍의 통상적인 안전성 평가 뿐만 아니라, 면역억제 정도에 대한 특이적 시험이 요구될 수 있고 최상의 표적 쌍을 선별하는데 도움이 된다(문헌참조: Luster et al., Toxicology (1994), 92(1-3), 229-43; Descotes, et al., Developments in biological standardization (1992), 77 99-102; Hart et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology (2001), 108(2), 250-257).
상기된 추론 및 효능 및 안전성에 대한 동일한 평가 모델을 사용함을 기초로, DVD-Ig 분자가 결합할 수 있고 천식을 치료하는데 유용한 기타 표적 쌍을 측정할 수 있다. 바람직하게, 당해 표적은 IL-13과 IL-1베타(IL-1 베타는 또한 천식에서 염증 반응에 연관되어 있다); 염증에 관여하는 IL-13 및 사이토킨과 케모킨, 예를 들어 IL-13과 IL-9; IL-13과 IL-4; IL-13과 IL-5; IL-13과 IL-25; IL-13과 TARC; IL-13과 MDC; IL-13과 MIF; IL-13과 TGF-β; IL-13과 LHR 효능제; IL-13과 CL25; IL-13과 SPRR2a; IL-13과 SPRR2b; 및 IL-13과 ADAM8을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 하기의 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 천식에 연관된 하나 이상의 표적과 결합할 수 있는 DVD-Ig를 제공한다: CSF1 (MCSF), CSF2 (GM-CSF), CSF3 (GCSF), FGF2, IFNA1, IFNB1, IFNG, 히스타민 및 히스타민 수용체, IL1A, IL1B, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL8, IL9, IL10, IL11, IL12A, IL12B, IL13, IL14, IL15, IL16, IL17, IL18, IL19, KITLG, PDGFB, IL2RA, IL4R, IL5RA, IL8RA, IL8RB, IL12RB1, IL12RB2, IL13RA1, IL13RA2, IL18R1, TSLP, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL13, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL22, CCL24,CX3CL1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, XCL1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CX3CR1, GPR2, XCR1, FOS, GATA3, JAK1, JAK3, STAT6, TBX21, TGFB1, TNFSF6, YY1, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, LTB4R, TB4R2, LTBR, 및 키티나제.
3. 류마티스 관절염
전신성 질환인 류마티스 관절염(RA)는 관절 활막에서의 만성 염증 반응을 특징으로 하고 연골의 퇴화 및 관절 인접 골의 부식과 연관되어 있다. TNF, 케모킨 및 성장 인자를 포함하는 많은 염증 촉진 사이토킨은 환부 관절에서 발현된다. RA의 마우스 모델에 항-TNF 항체 또는 sTNFR 융합 단백질 융합 단백질의 전신성 투여는 소염 및 관절 보호성인 것으로 나타났다. RA 환자에서 TNF의 활성이 정맥내 투여되는 인플릭시마브에 차단된 임상적 연구 (Harriman G, Harper LK, Schaible TF. 1999 Summary of clinical trials in rheumatoid arthritis using infliximab, an anti-TNFalpha treatment. Ann Rheum Dis 58 Suppl 1:I61-4)에서, 키메라 항-TNF mAb는 TNF가 IL-6, IL-8, MCP-1 및 VEGF의 생산, 면역 및 염증 세포의 관절로의 보강, 혈관형성 및 매트릭스 메탈로프로테이나제-1 및 3의 혈액 수준의 감소를 조절한다는 증거를 제공했다. 류마티스 관절염에서 염증 경로의 보다 나은 이해를 통해 류마티스 관절염에 연관된 기타 치료학적 표적을 동정하게 되었다. 인터류킨-6 길항제(IL-6 수용체 항체 MRA, 개발자 Chugai, Roche (Nishimoto, Norihiro et al., Arthritis & Rheumatism (2004), 50(6), 1761-1769 참조), CTLA4Ig (아바타셉트, Genovese Mc et al 2005 Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med. 353:1114-23.), 및 항-B 세포 치료(리툭시마브, Okamoto H, Kamatani N. 2004 Rituximab for rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 351:1909)와 같은 전망있는 치료제가 지난해에 걸쳐 무작위 조절된 시험에서 이미 시험되었다. 인터류킨-15(치료용 항체 HuMax-IL_15, AMG 714; Baslund, Bo et al., Arthritis & Rheumatism (2005), 52(9), 2686-2692 참조), 인터류킨-17 및 인터류킨-18을 포함하는 기타 사이토킨이 동정되었고 동물 모델에서 이로운 것으로 나타났고 이들 제제의 임상적 시험이 진행중에 있다. 항-TNF와 또 다른 매개체를 병용하는 이원 특이적 항체 치료는 임상적 효능 및/또는 환자 보호에 큰 잠재력을 갖는다. 예를 들어, TNF 및 VEGF 둘다를 차단함으로써 RA의 병리생리학에 연관된 염증 및 혈관형성을 잠재적으로 박멸시킬 수 있다. TNF와 IL-18; TNF와 IL-12; TNF와 IL-23; TNF와 IL-1베타; TNF와 MIF; TNF와 IL-17; 및 TNF와 IL-15를 포함하지만 이에 제한되지 않는 RA에 연관된 기타 표적쌍을 특이적 DVD Ig로 차단시키는 것이 또한 고려된다. 이들 표적 쌍에 대한 통상적인 안전성 평가뿐만 아니라 면역 억제 정도에 대한 특정 시험이 요구될 수 있고 표적 쌍을 선별하는데 도움이 된다(문헌참조: Luster et al., Toxicology (1994), 92(1-3), 229-43; Descotes, et al., Developments in biological standardization(1992), 77 99-102; Hart et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology (2001), 108(2), 250-257). DVD Ig 분자가 류마티스 관절염 치료를 위해 유용할 것인지의 여부는 콜라겐 유도된 관절염 마우스 모델과 같은 임상전 동물 RA 모델을 사용하여 평가할 수 있다. 기타 유용한 모델은 또한 당업계에 널리 공지되어 있다(문헌 참조: Brand DD., Comp Med. (2005) 55(2):114-22). 사람 및 마우스 이종상동체에 대한 모 항체의 교차 반응성에 기초하여(예컨대, 사람 및 마우스 TNF, 사람 및 마우스 IL-15 등의 반응성), 마우스 CIA 모델에서 확인 연구는 "부합성 대리 항체(matched surrogate antibody)" 유래의 DVD-Ig 분자를 이용하여 수행할 수 있으며; 간략히 설명하면, 2종(또는 그 이상의) 마우스 표적 특이적 항체에 기초한 DVD-Ig은 사람 DVD-Ig 작제에 사용된 모 사람 또는 사람화된 항체의 특징에 가능한 정도로 부합될 수 있다(유사한 친화성, 유사한 중화 효능, 유사한 반감기 등).
4. SLE
SLE의 면역병리학적 특징은 폴리클로날 B 세포가 활성화되어 글로불린 과다 혈증, 자가항체 생산 및 면역 복합체의 형성이 유도된다는 것이다. 기본적인 비정상적 현상은 T 세포가, 일반화된 T 세포 조절불능으로 인해 막아야 될 B 세포 클론을 억제하지 못한다는 것이다. 또한, B 및 T-세포 상호작용은, 제2 시그널을 개시하는 CD40과 CD40L, B7과 CD28 및 CTLA-4와 같은 공동 자극 분자 뿐만 아니라 여러 사이토킨(예를 들어, IL-10)에 의해 촉진된다. 이들 상호작용은, 면역 복합체 및 아폽토시스 물질에 대한 식세포 제거의 손상과 함께 면역 반응을 존속시키고 조직 손상이 유발된다. 하기의 표적이 SLE에 연관될 수 있고 잠재적으로 치료학적 중재를 위한 DVD-Ig 방법(B 세포 표적 치료)을 위해 잠재적으로 사용될 수 있다: CD-20, CD-22, CD-19, CD28, CD4, CD80, HLA-DRA, IL10, IL2, IL4, TNFRSF5, TNFRSF6, TNFSF5, TNFSF6, BLR1, HDAC4, HDAC5, HDAC7A, HDAC9, ICOSL, IGBP1, MS4A1, RGS1, SLA2, CD81, IFNB1, IL10, TNFRSF5, TNFRSF7, TNFSF5, AICDA, BLNK, GALNAC4S-6ST, HDAC4, HDAC5, HDAC7A, HDAC9, IL10, IL11, IL4, INHA, INHBA, KLF6, TNFRSF7, CD28, CD38, CD69, CD80, CD83, CD86, DPP4, FCER2, IL2RA, TNFRSF8, TNFSF7, CD24, CD37, CD40, CD72, CD74, CD79A, CD79B, CR2, IL1R2, ITGA2, ITGA3, MS4A1, ST6GAL1, CD1C, CHST10, HLA-A, HLA-DRA, 및 NT5E.; 공동 자극 시그널: CTLA4 또는 B7.1/B7.2; B 세포 생존 억제: BlyS, BAFF; 보체 불활성화: C5; 사이토킨 조절. 주요 원리는 임의의 조직에서 총 생물학적 반응이 염증 촉진 또는 소염 사이토킨의 국소적 수준간에 이의 균형에 따른 결과인 것이다(문헌참조: Sfikakis PP et al 2005 Curr Opin Rheumatol 17:550-7). SLE는 혈청중에서 IL-4, IL-6, IL-10이 상승하는 것으로 입증된 Th-2 유발 질환인 것으로 간주된다. IL-4, IL-6, IL-10, IFN-α, 및 TNF-α로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 표적과 결합할 수 있는 DVD Ig가 또한 고려된다. 상기 논의된 표적의 조합은 SLE에 대한 치료학적 효능을 증진시킬 것이고 이것은 다수의 낭창 임상전 모델에서 시험될 수 있다(문헌참조: Peng SL (2004) Methods Mol Med.;102:227-72). 사람 및 마우스 이종상동체에 대한 모 항체의 교차 반응성에 기초하여(예컨대, 사람 및 마우스 CD20, 사람 및 마우스 인터페론 알파 등에 대한 반응성), 마우스 루프스 모델에서 확인 연구는 "부합성 대리 항체" 유래의 DVD-Ig 분자를 이용하여 수행할 수 있으며; 간략히 설명하면, 2종(또는 그 이상의) 마우스 표적 특이적 항체에 기초한 DVD-Ig은 사람 DVD-Ig 작제에 사용된 모 사람 또는 사람화된 항체의 특징에 가능한 정도로 부합될 수 있다(유사한 친화성, 유사한 중화 효능, 유사한 반감기 등).
5. 다발성 경화증
다발성 경화증 (MS)은 병인이 명백하게 미지인 복합 사람 자가면역형 질환이다. 신경계 전반에 걸친 미엘린 염기성 단백질(MBP)의 면역학적 파괴는 다발성 경화증의 주요 병리이다. MS는 CD4+ 및 CD8+ T 세포에 의한 침투를 포함하는 복합 병리 질환이고 중추 신경계내 반응 질환이다. 사이토킨, 반응성 질소 종 및 공동자극 인자 분자의 CNS내 발현은 모두 MS에서 기재되었다. 주로 고려되는 것은 자가면역 발병에 기여하는 면역학적 기작이다. 특히, 항원 발현, 사이토킨 및 백혈구 상호작용 및 조절 T-세포는 Th1 및 Th2 세포와 같은 기타 T-세포의 균형/조절을 도와주고 치료학적 표적 동정을 위해 중요한 영역이다.
IL-12는 염증 촉진 사이토킨이고 APC에 의해 생성되어 Th1 이펙터 세포의 분화를 촉진한다. IL-12는 MS를 앓는 환자 및 EAE에 걸린 동물의 발생 병변에서 생성된다. 이전에, IL-12 경로에서의 간섭은 설치류에서 EAE를 예방하고 항-IL-12 mAb를 사용한 IL-12p40의 생체내 중화는 통상의 마모셋에서 미엘린 유도된 EAE 모델에서 이로운 효과를 갖는 다는 것을 보여주었다.
TWEAK는 TNF 계열의 구성원이고, 염증 촉진, 증식 또는 아폽토시스 효과가 세포 유형에 의존하는 중추 신경계(CNS)내에서 항상성으로 발현된다. 이의 수용체인 Fn14는 내피 세포, 반응성 성상세포 및 뉴런에 의해 CNS에서 발현된다. TWEAK 및 Fn14 mRNA 발현은 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 동안에 척수에서 증가된다. C57BL/6 마우스에서 미엘린 올리고수지상세포 당단백질(MOG) 유도된 EAA에서 항-TWEAK 항체 처리는 마우스가 적응(priming) 기간 후 처리되는 경우 질환 중증도 및 백혈구 침투를 감소시킨다.
본 발명의 한 측면은 IL-12, TWEAK, IL-23, CXCL13, CD40, CD40L, IL-18, VEGF, VLA-4, TNF, CD45RB, CD200, IFN감마, GM-CSF, FGF, C5, CD52, 및 CCR2로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상, 예컨대 2개의 표적과 결합할 수 있는 DVD Ig 분자에 관한 것이다. 한 양태는 MS의 치료에 이로운 치료제로서 이원-특이적 항-IL-12/TWEAK DVD Ig를 포함한다.
MS를 치료하기 위한 DVD 분자의 유용성을 평가하기 위한 여러 동물 모델은 당업계에 공지되어 있다 (문헌참조: Steinman L, et al., (2005) Trends Immunol. 26(11):565-71; Lublin FD., et al., (1985) Springer Semin Immunopathol.8(3):197-208; Genain CP, et al., (1997) J Mol Med. 75(3):187-97; Tuohy VK, et al., (1999) J Exp Med. 189(7):1033-42; Owens T, et al., (1995) Neurol Clin.13(1):51-73; 및 't Hart BA, et al., (2005) J Immunol 175(7):4761-8). 사람 및 동물 종 이종상동체에 대한 모 항체의 교차 반응성에 기초하여(예컨대, 사람 및 마우스 IL-12, 사람 및 마우스 TWEAK 등의 반응성), 마우스 EAE 모델에서 확인 연구는 "부합성 대리 항체" 유래의 DVD-Ig 분자를 이용하여 수행할 수 있으며; 간략히 설명하면, 2종(또는 그 이상의) 마우스 표적 특이적 항체에 기초한 DVD-Ig은 사람 DVD-Ig 작제에 사용된 모 사람 또는 사람화된 항체의 특징에 가능한 정도로 부합될 수 있다(유사한 친화성, 유사한 중화 효능, 유사한 반감기 등). 이와 동일한 개념을 다른 비-설치류 종의 동물 모델에 적용하고, 여기서 "부합성 대리 항체" 유래의 DVD-Ig은 예상 약리학 및 가능하다면 안전성 연구로 선택할 수 있다. 또한, 이러한 표적 쌍의 통상적인 안전성 평가 외에, 면역억제 정도에 대한 특이적 검사는 최고의 표적 쌍을 선택하는데 도움이 되고 보증이 될 수 있다(문헌참조: Luster et al., Toxicology (1994), 92(1-3), 229-43; Descotes, et al., Developments in biological standardization (1992), 77 99-102; Jones R. 2000 Rovelizumab (ICOS Corp). IDrugs.3(4):442-6).
6. 패혈증
패혈증의 병태생리학은 그람 음성 유기체의 외막 성분(리포폴리사카라이드[LPS], 지질 A, 내독소) 및 그람 양성 유기체의 외막 성분(리포테이코산, 펩티도글리칸)에 의해 개시된다. 이들 외막 성분은 단핵구의 표면상의 CD14 수용체와 결합할 수 있다. 이어서 최근에 보고된 톨(toll)형 수용체에 의해, 시그널은 세포로 전달되어 결국 염증 촉진 사이토킨 종양 괴사 인자-알파(TNF-알파) 및 인터류킨-1(IL-1)의 생성을 유발한다. 압도적인 염증 및 면역 반응은 패혈성 쇼크의 필수적 특징이고 조직 손상, 다발성 기관 부전증 및 패혈증 유도된 사멸의 병리에 중추 역할을 한다. 사이토킨, 특히, 종양 괴사 인자 (TNF) 및 인터류킨 (IL)-1은 패혈성 쇼크의 중요한 매개체인 것으로 밝혀졌다. 이들 사이토킨은 조직에 대한 직접적인 독성 효과를 갖고 이들은 또한 포스포리파제 A2를 활성화시킨다. 이들 및 기타 효과는 혈소판 활성화 인자의 농도를 증가시키고 산화질소 신타제 활성을 촉진시키고 호중구에 의한 조직 침투를 촉진시키고 호중구 활성을 촉진시킨다.
패혈증 및 패혈성 쇼크의 치료는 임상적 난제로서 남아있고 염증 반응에 겨냥된 생물학적 반응 개질제(즉, 항-TNF, 항-MIF)를 사용한 최근 기대되는 시험이 단지 약간의 임상적 이득을 나타내었다. 최근에, 관심이 면역 억제의 수반된 기간을 역전시키는 것을 목표로 하는 치료쪽으로 전환되었다. 실험 동물 및 중증 환자에 대한 연구는 림프성 기관 및 몇몇 유조직의 증가된 아폽토시스가 당해 면역 억제, 아네르기 및 기관계 기능부전에 기여하는 것임을 입증하였다. 패혈증 증후군 동안에, 림프구 아폽토시스는 IL-12의 부재 또는 글루코코르티코이드, 그랜자임 또는 소위 '사멸' 사이토킨, 종양 괴사 인자 알파 또는 Fas 리간드의 방출에 의해 유발될 수 있다. 아폽토시스는 세포질 및/또는 미토콘드리아 카스파제의 자가 활성화를 통해 진행하고, 당해 카스파제는 Bcl-2 계열의 아폽토시스 촉진 및 항-아폽토시스 구성원에 의해 영향받을 수 있다. 실험적 동물에서, 아폽토시스의 억제제를 사용한 치료로 림프구 세포 아폽토시스를 방지할 수 있을 뿐만 아니라 이것은 또한 당해 결과를 개선시킬 수 있다. 항-아폽토시스 제제를 사용한 임상적 시도는 대부분 이들의 투여 및 조직 표적화와 연관된 기술적 어려움으로 인해 아득하지만 림프구 아폽토시스의 억제는 패혈성 환자에 대한 매력적인 치료학적 표적을 나타낸다. 또한, 염증 매개체 및 아폽토시스 매개체를 표적화하는 이원 특이적 제제는 부가 이득을 가질 수 있다. 본 발명의 한 측면은 하기의 표적으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 패혈증에 연관된 하나 이상의 표적, 바람직하게는 2개의 표적과 결합할 수 있는 DVD Ig에 관한 것이다: TNF, IL-1, MIF, IL-6, IL-8, IL-18, IL-12, IL-23, FasL, LPS, 톨형 수용체, TLR-4, 조직 인자, MIP-2, ADORA2A, CASP1, CASP4, IL10, IL1B, NFKB1, PROC, TNFRSF1A, CSF3, IL10, IL1B, IL6, ADORA2A, CCR3, IL10, IL1B, IL1RN, MIF, NFKB1, PTAFR, TLR2, TLR4, GPR44, HMOX1, 미드킨, IRAK1, NFKB2, SERPINA1, SERPINE1, 및 TREM1. 패혈증에 대한 당해 DVD Ig의 효능은 당업계에 공지된 임상전 동물 모델에서 평가될 수 있다(문헌참조: Buras JA, et al.,(2005) Nat Rev Drug Discov. 4(10):854-65 및 Calandra T, et al., (2000) Nat Med. 6(2):164-70).
7. 신경학적 장애
7.1. 신경퇴행성 질환
만성 신경퇴행성 질환은 일반적으로 연령 의존적 질환이고 신경 기능의 점진적인 상실(뉴런 세포사, 탈수초화), 운동성 상실 및 기억 상실을 특징으로 한다. 만성 신경퇴행성 질환(예를 들어, 알츠하이머 질환)을 뒷받침하는 기작에 대한 새로운 지식은 복합적 병인을 보여주고 다양한 인자, 예를 들어, 혈당 상태, 아밀로이드 생산 및 다량체화, 수용체 RAGE(AGE에 대한 수용체)에 결합하는 진전된 당화 최종 생성물의 축적, 증가된 뇌 산화 스트레스, 감소된 뇌 혈류, 염증성 사이토킨 및 케모킨을 포함하는 신경염증, 뉴런 기능부전 및 소교 세포 활성화가 이들의 발병 및 진행에 기여하는 것으로 인지되었다. 따라서, 이들 만성 신경퇴행성 질환은 다발성 세포 유형 및 매개체간에 복잡한 상호작용을 나타낸다. 당해 질환에 대한 치료 전략은 제한되고 대부분 비특이적 소염제(예를 들어, 코르티코스테로이드, COX 억제제)로 염증 과정을 차단하거나 당해 제제로 뉴런 상실 및/또는 시냅스 기능을 차단하는 것으로 구성된다. 이들 치료는 질환 진행을 중지시키는데 실패한다. 최근 연구는 가용성 A-b 펩타이드(A-b 올리고머 형태를 포함함)에 대한 항체와 같은 보다 표적화된 치료가 질환 진행의 중지를 도와줄 수 있을 뿐만 아니라 기억의 유지를 도와줄 수 있음을 시사한다. 이들 예비 관찰은 하나 이상의 질환 매개체(예를 들어, A-b, 및 TNF와 같은 염증 촉진 사이토킨)를 표적화하는 특정 치료가 단일 질환 기작(예를 들어, 가용성 A-b 단독)을 표적화하여 관찰되는 것보다 만성 신경퇴행성 질환에 대해 보다 우수한 치료학적 효능을 제공할 수 있음을 시사한다(문헌참조: C.E. Shepherd, et al, Neurobiol Aging. 2005 Oct 24; Nelson RB., Curr Pharm Des. 2005;11:3335; William L. Klein.; Neurochem Int. 2002 ;41:345; Michelle C Janelsins, et al., J Neuroinflammation. 2005 ;2:23; Soloman B., Curr Alzheimer Res. 2004;1:149; Igor Klyubin, et al., Nat Med. 2005;11:556-61; Arancio O, et al., EMBO Journal (2004) 1-10; Bornemann KD, et al., Am J Pathol. 2001;158:63; Deane R, et al., Nat Med. 2003;9:907-13; 및 Eliezer Masliah, et al., Neuron. 2005;46:857).
본 발명의 DVD-Ig 분자는 알츠하이머와 같은 만성 신경퇴행성 질환에 연관된 하나 이상의 표적에 결합할 수 있다. 당해 표적은 AD 병리학에 연관된 임의의 매개체, 가용성 또는 세포 표면, 예를 들어, AGE(S100 A, 암포테린), 염증 촉진 사이토킨(예를 들어, IL-1), 케모킨(예를 들어, MCP 1), 신경 재생을 억제하는 분자(예를 들어, Nogo, RGM A), 신경 성장을 증진시키는 분자(뉴로트로핀)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. DVD-Ig 분자의 효능은 아밀로이드 전구체 단백질 또는 RAGE를 과발현하고 알츠하이머 질환 유사 증상을 나타내는 유전자전이 마우스와 같은 임상전 동물 모델에서 유효할 수 있다. 또한, DVD-Ig 분자는 작제되고 동물 모델에서 효능에 대해 시험될 수 있고 사람 환자에서 시험하기 위한 최상의 치료학적 DVD-Ig가 선택될 수 있다. DVD-Ig 분자는 또한 파킨슨 질환과 같은 기타 신경퇴행성 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 알파-시누클레인은 파킨슨 병리학에 관여한다. 알파-시누클레인 및 염증 매개체(예를 들어, TNF, IL-1, MCP-1)를 표적화할 수 있는 DVD-Ig는 파킨슨 질환에 대해 효과적인 치료임을 입증할 수 있고 본 발명에 고려된다.
7.2 신경 재생 및 척수 손상
병리학적 기작의 지식이 증가했음에도 불구하고 척수 손상(SCI)은 여전히 황무지인 상태이고 고도의 의학적 요구를 특징으로 하는 의학적 징후를 나타낸다. 대부분의 척수는 타박상이거나 압착 손상이고 1차 손상은 일반적으로 2차 손상 기작(염증 매개체, 예를 들어, 사이토킨 및 케모킨)에 따른 것이고 이것은 초기 손상을 악화시키고 환부를, 때때로 10배 이상으로 증대시킨다. SCI에서 이들 1차 및 2차 기작은 기타 수단에 의해 유발되는 뇌손상, 예를 들어, 뇌졸중의 기작이 매우 유사하다. 어떠한 만족할만한 치료가 존재하지 않고 메틸프레드니솔론(MP)의 고 투여량의 일시 주사가 손상 후 8시간의 좁은 시간 범위에서만 사용되는 치료이다. 그러나, 당해 치료는 단지 임의의 상당한 기능적 회복 없이 2차 손상을 예방하기 위해 의도된다. 명백한 효능의 부재 및 후속 감염 및 중증 조직학적 근육 변형을 갖는 면역억제와 같이 중증 역효과 때문에 가혹하게 비판받고 있다. 내인성 소행 잠재력을 자극하는 어떠한 다른 약물, 생물학적 또는 소분자도 승인되지 않았지만 최근해에 SCI의 동물 모델에서 전망있는 치료 원리 및 약물 후보가 효능을 나타내었다. 사람 SCI에서 기능적 회복의 부재는 대부분, 환부, 상처 조직, 미엘린에서 및 손상 관련 세포상에서 신경돌기 성장을 억제하는 인자에 의해 유발된다. 당해 인자는 미엘린 연관 단백질 NogoA, OMgp 및 MAG, RGM A, 상처 연관 CSPG(콘드로이틴 설페이트 프로테오글리칸) 및 반응성 성상세포에 대한 억제 인자(몇몇 세마포린 및 에프린)이다. 그러나, 환부에는 성장 억제 인자뿐만 아니라 뉴로트로핀, 라미닌, L1 및 기타와 같은 신경돌기 성장 자극 인자가 존재한다. 신경돌기 성장 억제 및 성장 촉진 분자의 전체적 효과는 NogoA 또는 RGM A와 같은 단일 인자의 차단이, 억제 영향의 감소가 성장 억제로부터 성장 촉진으로의 균형을 전환시킬 수 있기 때문에, 설치류 SCI 모델에서 기능적으로 상당히 회복시킴을 설명할 수 있다. 그러나, 단일 신경돌기 과증식 억제 분자를 차단함으로써 관찰되는 회복은 완전하지 않다. 보다 신속하고 보다 명백한 회복을 달성하기 위해, Nogo 및 RGM A와 같은 2개의 신경돌기 과증식 억제 분자를 차단하거나 신경돌기 과증식 억제 분작를 차단하고 신경돌기 과증식 증진 분자(예를 들어, Nogo 및 뉴로트로핀)의 기능을 증진시키거나 신경돌기 과증식 억제 분자(Nogo 및 염증 촉진 분자, 예를 들어, TNF)를 차단하는 것이 바람직할 수 있다 (문헌참조: McGee AW, et al., Trends Neurosci. 2003;26:193; Marco Domeniconi, et al., J Neurol Sci. 2005;233:43; Milan Makwana1, et al., FEBS J. 2005;272:2628; Barry J. Dickson, Science. 2002;298:1959; Felicia Yu Hsuan Teng, et al., J Neurosci Res. 2005;79:273; Tara Karnezis, et al., Nature Neuroscience 2004; 7, 736; Gang Xu, et al., J. Neurochem.2004; 91; 1018).
한 측면에서, NgR과 RGM A; NogoA와 RGM A; MAG과 RGM A; OMGp와 RGM A; RGM A와 RGM B; CSPG와 RGM A; 아그레칸, 미드킨, 뉴로칸, 베르시칸, 포스파칸, Te38 및 TNF-α; Aβ 글로불로머 특이적 항체와 같은 표적 쌍과 결합할 수 있는 DVD-Ig가 수지상세포 및 액손 발아를 촉진하는 항체와 배합되어 제공된다. 수지상세포 병리는 AD에 대한 매우 조기 징후이고 NOGO A가 수지상세포 성장을 제한시키는 것으로 공지되어 있다. 당업자는 당해 유형의 ab를 SCI-후보물(미엘린-단백질) Ab와 배합할 수 있다. 기타 DVD-Ig 표적은 NgR-p75, NgR-Troy, NgR-Nogo66 (Nogo), NgR-Lingo, Lingo-Troy, Lingo-p75, MAG 또는 Omgp의 조합체를 포함할 수 있다. 추가로, 표적은 또한 신경돌기의 억제에 연관된 임의의 매개체, 가용성 또는 세포 표면, 예를 들어, Nogo, Ompg, MAG, RGM A, 세마포린, 에프린, 가용성 A-b, 염증 촉진 사이토킨(예를 들어, IL-1), 케모킨(예를 들어, MIP 1a), 신경 소행을 억제하는 분자를 포함할 수 있다. 항-nogo/항-RGM A 또는 유사한 DVD-Ig 분자의 효능은 척수 손상의 임상전 동물 모델에서 유효할 수 있다. 또한, 이들 DVD-Ig 분자가 작제될 수 있고 동물 모델에서 효능에 대해 시험될 수 있고 최상의 치료학적 DVD-Ig가 사람 환자에서 시험하기 위해 선택될 수 있다. 또한, 단일 수용체, 예를 들어, 3개의 리간드 Nogo, Ompg 및 MAG와 결합하는 Nogo 수용체 및 A-b 및 S100 A와 결합하는 RAGE상에 2개의 별도의 결합 부위를 표적화하는 DVD-Ig 분자가 작제될 수 있다. 추가로, 신경돌기 과증식 억제제, 예를 들어, nogo 및 nogo 수용체는 또한 다발성 경화증과 같은 면역학적 질환에서 신경 재생을 방지하는 역할을 한다. nogo-nogo 수용체 상호작용의 억제는 다발성 경화증의 동물 모델에서 회복을 증진시키는 것으로 나타났다. 따라서, 하나의 면역 매개체, 예를 들어, IL-12와 같은 사이토킨의 기능 및 신경돌기 과증식 억제제 분자, 예를 들어, nogo 또는 RGM의 기능을 을 차단할 수 있는 DVD-Ig 분자는 면역 또는 신경돌기 억제제 분자만을 차단하는 것보다 신속하고 보다 큰 효능을 제공할 수 있다.
8. 종양학적 장애
모노클로날 항체 치료는 암에 대한 중요한 치료학적 방식으로서 나타났다 (von Mehren M, et al 2003 Monoclonal antibody therapy for cancer. Annu Rev Med.;54:343-69). 항체는 아폽토시스, 재지시된 세포독성, 리간드-수용체 상호작용의 간섭을 유도하거나 신생물 표현형에 중요한 단백질의 발현을 차단함에 의해 항종양 효과를 발휘할 수 있다. 또한, 항체는 종양 미세환경의 성분을 표적화하여 종양 연관 혈관형성과 같은 중요한 구조물을 교란시킬 수 있다. 항체는 또한 리간드가 성장 인자인 수용체, 예를 들어, 상피 성장 인자 수용체를 표적화할 수 있다. 따라서, 당해 항체는 표적화된 종양 세포에 결합하여 세포 성장을 자극하는 중성 리간드를 억제한다. 또는, 항체는 항-이디오타입 네트워크, 보체 매개 세포독성 또는 항체 의존성 세포성 세포 독성(ADCC)를 유도할 수 있다. 2개의 별도의 종양 매개체를 표적화하는 이원-특이적 항체의 사용은 단일 특이적 치료에 비하여 추가의 이득을 제공한다. 종양학적 질환을 치료하기 위해 하기 쌍의 표적과 결합할 수 있는 DVD Ig가 또한 고려된다: IGF1과 IGF2; IGF1/2와 Erb2B; VEGFR과 EGFR; CD20과 CD3, CD138과 CD20, CD38과 CD20, CD38과 CD138, CD40과 CD20, CD138과 CD40, CD38과 CD40; CD-20과 CD-19; CD-20과 EGFR; CD-20과 CD-80; CD-20과 CD-22; CD-3과 HER-2; CD-3과 CD-19; EGFR과 HER-2; EGFR과 CD-3; EGFR과 IGF1,2; EGFR과 IGF1R; EGFR과 RON; EGFR과 HGF; EGFR과 c-MET; HER-2 및 IGF1,2; HER-2 및 IGF1R; RON 및 HGF; VEGF 및 EGFR; VEGF 및 HER-2; VEGF 및 CD-20; VEGF 및 IGF1,2; VEGF 및 DLL4; VEGF 및 HGF; VEGF 및 RON; VEGF 및 NRP1; CD20 및 CD3; VEGF 및 PLGF; DLL4 및 PLGF; ErbB3 및 EGFR; HGF 및 ErbB3, HER-2 및 ErbB3; c-Met 및 ErbB3; HER-2 및 PLGF; HER-2 및 HER-2.
다른 양태에서, 본 발명의 DVD는 VEGF 및 포스파티딜세린; VEGF 및 ErbB3; VEGF 및 PLGF; VEGF 및 ROBO4; VEGF 및 BSG2; VEGF 및 CDCP1; VEGF 및 ANPEP; VEGF 및 c-MET; HER-2 및 ERB3; HER-2 및 BSG2; HER-2 및 CDCP1; HER-2 및 ANPEP; EGFR 및 CD64; EGFR 및 BSG2; EGFR 및 CDCP1; EGFR 및 ANPEP; IGF1R 및 PDGFR; IGF1R 및 VEGF; IGF1R 및 CD20; CD20 및 CD74; CD20 및 CD30; CD20 및 DR4; CD20 및 VEGFR2; CD20 및 CD52; CD20 및 CD4; HGF 및 c-MET; HGF 및 NRP1; HGF 및 포스파티딜세린; ErbB3 및 IGF1R; ErbB3 및 IGF1,2; c-Met 및 Her-2; c-Met 및 NRP1; c-Met 및 IGF1R; IGF1,2 및 PDGFR; IGF1,2 및 CD20; IGF1,2 및 IGF1R; IGF2 및 EGFR; IGF2 및 HER2; IGF2 및 CD20; IGF2 및 VEGF; IGF2 및 IGF1R; IGF1 및 IGF2; PDGFRa 및 VEGFR2; PDGFRa 및 PLGF; PDGFRa 및 VEGF; PDGFRa 및 c-Met; PDGFRa 및 EGFR; PDGFRb 및 VEGFR2; PDGFRb 및 c-Met; PDGFRb 및 EGFR; RON 및 c-Met; RON 및 MTSP1; RON 및 MSP; RON 및 CDCP1; VGFR1 및 PLGF; VGFR1 및 RON; VGFR1 및 EGFR; VEGFR2 및 PLGF; VEGFR2 및 NRP1; VEGFR2 및 RON; VEGFR2 및 DLL4; VEGFR2 및 EGFR; VEGFR2 및 ROBO4; VEGFR2 및 CD55; LPA 및 S1P; EPHB2 및 RON; CTLA4 및 VEGF; CD3 및 EPCAM; CD40 및 IL6; CD40 및 IGF; CD40 및 CD56; CD40 및 CD70; CD40 및 VEGFR1; CD40 및 DR5; CD40 및 DR4; CD40 및 APRIL; CD40 및 BCMA; CD40 및 RANKL; CD28 및 MAPG; CD80 및 CD40; CD80 및 CD30; CD80 및 CD33; CD80 및 CD74; CD80 및 CD2; CD80 및 CD3; CD80 및 CD19; CD80 및 CD4; CD80 및 CD52; CD80 및 VEGF; CD80 및 DR5; CD80 및 VEGFR2; CD22 및 CD20; CD22 및 CD80; CD22 및 CD40; CD22 및 CD23; CD22 및 CD33; CD22 및 CD74; CD22 및 CD19; CD22 및 DR5; CD22 및 DR4; CD22 및 VEGF; CD22 및 CD52; CD30 및 CD20; CD30 및 CD22; CD30 및 CD23; CD30 및 CD40; CD30 및 VEGF; CD30 및 CD74; CD30 및 CD19; CD30 및 DR5; CD30 및 DR4; CD30 및 VEGFR2; CD30 및 CD52; CD30 및 CD4; CD138 및 RANKL; CD33 및 FTL3; CD33 및 VEGF; CD33 및 VEGFR2; CD33 및 CD44; CD33 및 DR4; CD33 및 DR5; DR4 및 CD137; DR4 및 IGF1,2; DR4 및 IGF1R; DR4 및 DR5; DR5 및 CD40; DR5 및 CD137; DR5 및 CD20; DR5 및 EGFR; DR5 및 IGF1,2; DR5 및 IGFR, DR5 및 HER-2, EGFR 및 DLL4에 결합할 수 있다. 기타 표적 조합은 EGF/erb-2/erb-3 계열의 하나 이상의 구성원을 포함한다. 종양학적 질환에 관련되고 DVD Ig가 결합할 수 있는 기타 표적(하나 이상)은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: CD52, CD20, CD19, CD3, CD4, CD8, BMP6, IL12A, IL1A, IL1B, IL2, IL24, INHA, TNF, TNFSF10, BMP6, EGF, FGF1, FGF10, FGF11, FGF12, FGF13, FGF14, FGF16, FGF17, FGF18, FGF19, FGF2, FGF20, FGF21, FGF22, FGF23, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, GRP, IGF1, IGF2, IL12A, IL1A, IL1B, IL2, INHA, TGFA, TGFB1, TGFB2, TGFB3, VEGF, CDK2, EGF, FGF10, FGF18, FGF2, FGF4, FGF7, IGF1, IGF1R, IL2, VEGF, BCL2, CD164, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CDKN3, GNRH1, IGFBP6, IL1A, IL1B, ODZ1, PAWR, PLG, TGFB1I1, AR, BRCA1, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK9, E2F1, EGFR, ENO1, ERBB2, ESR1, ESR2, IGFBP3, IGFBP6, IL2, INSL4, MYC, NOX5, NR6A1, PAP, PCNA, PRKCQ, PRKD1, PRL, TP53, FGF22, FGF23, FGF9, IGFBP3, IL2, INHA, KLK6, TP53, CHGB, GNRH1, IGF1, IGF2, INHA, INSL3, INSL4, PRL, KLK6, SHBG, NR1D1, NR1H3, NR1I3, NR2F6, NR4A3, ESR1, ESR2, NR0B1, NR0B2, NR1D2, NR1H2, NR1H4, NR1I2, NR2C1, NR2C2, NR2E1, NR2E3, NR2F1, NR2F2, NR3C1, NR3C2, NR4A1, NR4A2, NR5A1, NR5A2, NR6A1, PGR, RARB, FGF1, FGF2, FGF6, KLK3, KRT1, APOC1, BRCA1, CHGA, CHGB, CLU, COL1A1, COL6A1, EGF, ERBB2, ERK8, FGF1, FGF10, FGF11, FGF13, FGF14, FGF16, FGF17, FGF18, FGF2, FGF20, FGF21, FGF22, FGF23, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6, FGF7, FGF8, FGF9, GNRH1, IGF1, IGF2, IGFBP3, IGFBP6, IL12A, IL1A, IL1B, IL2, IL24, INHA, INSL3, INSL4, KLK10, KLK12, KLK13, KLK14, KLK15, KLK3, KLK4, KLK5, KLK6, KLK9, MMP2, MMP9, MSMB, NTN4, ODZ1, PAP, PLAU, PRL, PSAP, SERPINA3, SHBG, TGFA, TIMP3, CD44, CDH1, CDH10, CDH19, CDH20, CDH7, CDH9, CDH1, CDH10, CDH13, CDH18, CDH19, CDH20, CDH7, CDH8, CDH9, ROBO2, CD44, ILK, ITGA1, APC, CD164, COL6A1, MTSS1, PAP, TGFB1I1, AGR2, AIG1, AKAP1, AKAP2, CANT1, CAV1, CDH12, CLDN3, CLN3, CYB5, CYC1, DAB2IP, DES, DNCL1, ELAC2, ENO2, ENO3, FASN, FLJ12584, FLJ25530, GAGEB1, GAGEC1, GGT1, GSTP1, HIP1, HUMCYT2A, IL29, K6HF, KAI1, KRT2A, MIB1, PART1, PATE, PCA3, PIAS2, PIK3CG, PPID, PR1, PSCA, SLC2A2, SLC33A1, SLC43A1, STEAP, STEAP2, TPM1, TPM2, TRPC6, ANGPT1, ANGPT2, ANPEP, ECGF1, EREG, FGF1, FGF2, FIGF, FLT1, JAG1, KDR, LAMA5, NRP1, NRP2, PGF, PLXDC1, STAB1, VEGF, VEGFC, ANGPTL3, BAI1, COL4A3, IL8, LAMA5, NRP1, NRP2, STAB1, ANGPTL4, PECAM1, PF4, PROK2, SERPINF1, TNFαIP2, CCL11, CCL2, CXCL1, CXCL10, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL9, IFNA1, IFNB1, IFNG, IL1B, IL6, MDK, EDG1, EFNA1, EFNA3, EFNB2, EGF, EPHB4, FGFR3, HGF, IGF1, ITGB3, PDGFA, TEK, TGFA, TGFB1, TGFB2, TGFBR1, CCL2, CDH5, COL18A1, EDG1, ENG, ITGAV, ITGB3, THBS1, THBS2, BAD, BAG1, BCL2, CCNA1, CCNA2, CCND1, CCNE1, CCNE2, CDH1 (E-카드헤린), CDKN1B (p27Kip1), CDKN2A (p16INK4a), COL6A1, CTNNB1 (b-카테닌), CTSB (카텝신 B), ERBB2 (Her-2), ESR1, ESR2, F3 (TF), FOSL1 (FRA-1), GATA3, GSN (겔솔린), IGFBP2, IL2RA, IL6, IL6R, IL6ST (당단백질 130), ITGA6 (a6 인테그린), JUN, KLK5, KRT19, MAP2K7 (c-Jun), MKI67 (Ki-67), NGFB (NGF), NGFR, NME1 (NM23A), PGR, PLAU (uPA), PTEN, SERPINB5 (마스핀), SERPINE1 (PAI-1), TGFA, THBS1 (트롬보스폰딘-1), TIE (Tie-1), TNFRSF6 (Fas), TNFSF6 (FasL), TOP2A (토포이소머라제 Iia), TP53, AZGP1 (아연-a-당단백질), BPAG1 (플렉틴), CDKN1A (p21Wap1/Cip1), CLDN7 (클라우딘-7), CLU (클러스테린), ERBB2 (Her-2), FGF1, FLRT1 (피브로넥틴), GABRP (GABAa), GNAS1, ID2, ITGA6 (a6 인테그린), ITGB4 (b 4 인테그린), KLF5 (GC Box BP), KRT19 (케라틴 19), KRTHB6 (모발 특이적 II형 케라틴), MACMARCKS, MT3 (메탈로티오넥틴-III), MUC1 (뮤신), PTGS2 (COX-2), RAC2 (p21Rac2), S100A2, SCGB1D2 (리포필린 B), SCGB2A1 (맘마글로빈 2), SCGB2A2 (맘마글로빈 1), SPRR1B (Spr1), THBS1, THBS2, THBS4, 및 TNFAIP2 (B94), RON, c-Met, CD64, DLL4, PLGF, CTLA4, 포스파티딜세린, ROBO4, CD80, CD22, CD40, CD23, CD28, CD80, CD55, CD38, CD70, CD74, CD30, CD138, CD56, CD33, CD2, CD137, DR4, DR5, RANKL, VEGFR2, PDGFR, VEGFR1, MTSP1, MSP, EPHB2, EPHA1, EPHA2, EpCAM, PGE2, NKG2D, LPA, SIP, APRIL, BCMA, MAPG, FLT3, PDGFR 알파, PDGFR 베타, ROR1, PSMA, PSCA, SCD1, 및 CD59.
IV . 약제학적 조성물
또한, 본 발명은 본 발명의 결합 단백질과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물은 장애를 진단, 검출 또는 모니터링하거나 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 처리 또는 완화시키고/시키거나 연구에 사용하기 위한 것이다. 특정 양태에서, 조성물은 본 발명의 하나 이상의 결합 단백질을 포함한다. 또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 결합 단백질, 및 본 발명의 결합 단백질 이외에 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 예방제 또는 치료제를 포함한다. 한 양태에서, 예방제 또는 치료제는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 처리 또는 완화시키는데 유용한 것으로 공지되거나 이에 사용되었거나 현재 사용중인 것들이다. 이들 양태에 따라, 당해 조성물은 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 결합 단백질은 피검체에 투여하기에 적합한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 본 발명의 결합 단백질과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 담체"란 용어에는 생리학적으로 화합성인 임의의 모든 용매, 분산 매질, 피복, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예에는 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중의 하나 이상 또는 이의 배합물이 포함된다. 일부 양태에서, 조성물에 당과 같은 등장제, 만니톨, 소르비톨과 같은 폴리알콜 또는 염화나트륨이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 추가로 항체 또는 항체 일부의 저장 수명이나 효과를 증강시키는 습윤화제 또는 유화제, 보존제 또는 완충액과 같은 보조 물질을 소량 포함할 수도 있다.
다양한 전달 시스템이 공지되어 있고 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방하거나 처리하거나 치료하거나 완화시키는데 유용한 본 발명의 하나 이상의 항체 또는 본 발명의 조합된 하나 이상의 항체 및 예방제 또는 치료제를 투여하는데 사용될 수 있고, 리포좀내 캅셀화제, 미세입자, 미세캅셀제, 항체 또는 항체 단편을 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 세포내이입[Wu and Wu, J. Biol. Chem. 262:4429-4432 (1987)], 레트로바이러스 또는 기타 벡터 등의 일부로서 핵산의 작제를 예로 들 수 있다. 본 발명의 예방제 또는 치료제를 투여하는 방법은 비경구 투여(예를 들어, 피부내, 근육내, 복강내, 정맥내 및 피하), 뇌척수 경막외 투여, 종양내 투여 및 점막 투여 (예를 들어, 비내 및 경구 경로)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 흡입기 또는 분무기 및 분무제를 갖는 제형을 사용하는 폐 투여가 사용될 수 있다[미국특허 6,019,968, 5,985,320, 5,985,309, 5,934,272, 5,874,064, 5,855,913, 5,290,540, 및 4,880,078; 및 PCT 공보 WO 92/19244, WO 97/32572, WO 97/44013, WO 98/31346, 및 WO 99/66903, 각각의 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로서 인용된다]. 하나의 양태에서, 본 발명의 결합 단백질, 병용 치료제 또는 본 발명의 조성물은 Alkermes AIR®폐 약물 전달 기술 (Alkermes, Inc., Cambridge, Mass.)을 사용하여 투여된다. 특정 양태에서, 본 발명의 예방 또는 치료제는 근육내, 정맥내, 종양내, 경구적으로, 비내, 폐 또는 피하로 투여된다. 예방제 또는 치료제는 임의의 간편한 경로, 예를 들어, 주입 또는 일시 주사, 상피 또는 점막 내층(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장내 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 기타 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신성 또는 국소적일 수 있다.
한 양태에서, 시험관내 종양 세포에 대한 항체-커플링된 탄소 나노튜브(CNT)의 특이적 결합, 그 다음 근적외선(NIR) 광을 이용한 고특이적 절제는 종양 세포를 표적화하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 비오티닐화된 극성 지질은 안정한, 생체융화성, 비세포독성 CNT 분산액을 제조하는데 사용될 수 있고, 이 분산액은 하나 이상의 종양 항원(예: CD22)에 대해 지향성인 하나 또는 2종의 다른 뉴트랄라이트 아비딘-유도체화된 DVD-Ig에 부착된다(Chakravarty, P. et al.(2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 8697-8702).
특정 양태에서, 치료를 필요로 하는 영역에 본 발명의 예방제 또는 치료제를 국소적으로 투여하는 것이 요구될 수 있다. 이것은 예를 들어, 비제한적으로, 국소 주입, 주사 또는 임플란트에 의해 달성될 수 있고 당해 임플란트는 막 및 매트릭스, 예를 들어, 시알라스틱 막, 중합체, 섬유성 매트릭스(예를 들어, Tissuel®) 또는 콜라겐 매트릭스를 포함하는 다공성 또는 비-다공성 물질로 이루어진다. 한 양태에서, 본 발명의 길항제인 유효량의 하나 이상의 항체는 장애 또는 이의 증상을 예방, 치료, 처리 및/또는 완화시키기 위해 피검체의 환부에 국소적으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 유효량의 하나 이상의 항체는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 처리 및/또는 완화시키기 위해 본 발명의 피검체 외에도 유효량의 하나 이상의 치료제(예를 들어, 하나 이상의 예방제 또는 치료제)와 병용하여 피검체의 환부에 국소적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 예방제 또는 치료제는 조절 방출 또는 지연 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한 양태에서, 펌프를 사용하여 조절된 또는 지연된 방출을 달성할 수 있다(Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:20; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). 또 다른 양태에서, 중합재를 사용하여 본 발명의 치료제의 조절되거나 지연된 방출을 달성할 수 있다[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Fla. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; 및 Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 7 1:105); 미국 특허번호 5,679,377; 미국 특허번호 5,916,597; 미국 특허번호 5,912,015; 미국 특허번호 5,989,463; 미국 특허번호 5,128,326; PCT 공보 WO 99/15154; 및 PCT 공보 WO 99/20253]. 지연된 방출 제형에 사용되는 중합체의 예는 폴리(2-하이드록시 에틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴산), 폴리(에틸렌-코-비닐 아세테이트), 폴리(메타크릴산), 폴리글리콜리드(PLG), 폴리안하이드라이드, 폴리(N-비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 알콜), 폴리아크릴아미드, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리락티드(PLA), 폴리(락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 및 폴리오르토에스테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 양태에서, 지연된 방출 제형에 사용되는 중합체는 불활성이고, 누출되는 불순물이 없고, 저장시 안정하고 생분해성이다. 또 다른 양태에서, 조절되거나 지연된 방출 시스템은 예방제 또는 치료제와 근접하게 위치됨에 따라서 전신 투여량의 일부만을 필요로 한다(Goodson, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)).
조절된 방출 시스템은 문헌[Langer (1990, Science 249:1527-1533)]에서 논의되었다. 당업자에게 공지된 임의의 기술을 사용하여 본 발명의 하나 이상의 치료제를 포함하는 지연된 방출 제형을 제조할 수 있다[미국 특허 4,526,938, PCT 공개번호 WO 91/05548, PCT 공개번호 WO 96/20698, Ning et al., 1996, "Intratumoral Radioimmunotheraphy of a Human Colon Cancer Xenograft Using a Sustained-Release Gel," Radiotherapy &Oncology 39:179-189, Song et al., 1995, "Antibody Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions," PDA Journal of Pharmaceutical Science &Technology 50:372-397, Cleek et al., 1997, "Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application," Pro. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 24:853-854, 및 Lam et al., 1997, "Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery," Proc. Int'l. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 24:759- 760, 이의 각각의 전반적인 내용은 본원에 참조로서 인용된다].
본 발명의 조성물이 예방제 또는 치료제를 암호화하는 핵산인 특정 양태에서, 핵산은 생체내 투여되어 암호화된 예방제 또는 치료제의 발현을 촉진시킬 수 있고 당해 핵산은 적당한 핵산 발현 벡터의 일부로서 구성되고 이것이 세포내로 투여되도록 하며, 예를 들어, 레트로바이러스 벡터(미국 특허 4,980,286) 또는 직접 주사 또는 미세입자 충격(예를 들어, 유전자 총; 바이올리스틱, 듀퐁) 또는 지질 또는 세포 표면 수용체 또는 형질감염제로의 피복을 투여에 사용하거나 핵으로 진입하는 것으로 공지된 호메오박스형 펩타이드에 연결시켜 투여한다(Joliot et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:1864-1868). 또한, 핵산은 세포내로 도입되고 발현을 위해 상동 재조합에 의해 숙주 세포 DNA 내로 통합된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 양립할 수 있도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구, 비내(예를 들어, 흡입), 경피(예를 들어, 국소), 경점막 및 직장 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 양태에서, 당해 조성물은 사람에게 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비내 또는 경구 투여용으로 채택된 약제학적 조성물로서 통상적인 과정에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균 등장 수성 완충액중의 용액이다. 필요한 경우, 당해 조성물은 또한 가용화제 및 주사 부위에서 통증을 완화하기 위한 리그노캠과 같은 국소 마취제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물이 국소적으로 투여되어야만 하는 경우, 당해 조성물은 연고, 크림, 경피 패취, 로션, 젤, 샴푸, 분무제, 에어로졸 또는 당업자에게 널리 공지된 기타 형태로 제형화될 수 있다[Remington's Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 19th ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa. (1995)]. 한 양태에서, 분무 불가능한 국소 투여 형태를 위해, 통상적으로 국소 적용과 양립할 수 있는 담체 또는 하나 이상의 부형제를 포함하고 물보다 큰 역학 점도를 갖는 조성물이 사용될 수 있다. 적합한 제형은 제한없이 용제, 현탁제, 유제, 크림, 연고, 산제, 도찰제, 고약 등을 포함하고 경우에 따라 이들은 예를 들어, 삼투압과 같은 다양한 성질에 영향을 미치기 위해 보조제(예를 들어, 보존제, 안정화제, 습윤화제, 완충제 또는 염)과 함께 멸균되거나 혼합된다. 기타 적합한 국소 투여 형태는 바람직하게 고체 또는 액체 불활성 담체와 배합된 활성 성분이 가압된 휘발성 물질(예를 들어, 가스 분사제, 예를 들어, 프레온)과의 혼합물 또는 압착병에 팩키징된 분무 가능한 에어로졸 제제를 포함한다. 수분화제 또는 보습제가 또한 경우에 따라 약제학적 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 당해 추가의 성분의 예는 당업계에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 방법이 조성물의 비내 투여를 포함하는 경우, 당해 조성물은 에어로졸 형태, 분무, 연무 또는 적가 형태로 제형화될 수 있다. 특히, 본 발명에 다라 사용하기 위한 예방제 또는 치료제는 간편하게 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 제공 형태로 적합한 분사제(예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스)의 사용과 함께 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 용량 단위는 계량된 양이 전달되도록 밸브를 설치하여 측정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캅셀제 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 구성된)는 화합물 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 방법이 경구 투여를 포함하는 경우, 당해 조성물은 정제, 캅셀제, 카쉐제, 젤캡, 용제, 현탁제의 형태로 경구적으로 제형화될 수 있다. 정제 또는 캅셀제는 결합제(예를 들어, 예비젤화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전재(예를 들어, 락토스, 미세결정 셀룰로스 또는 인산수소칼슘); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 습윤화제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트)와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상적인 수단으로 제조될 수 있다. 정제는 당업자에게 널리 공지된 방법으로 피복될 수 있다. 경구 투여용 액상 제제는 제한 없이 용제, 시럽 또는 현탁제 형태를 취할 수 있거나 이들은 사용전에 물 또는 기타 적합한 비히클과의 구성을 위해 무수 생성물로서 제공될 수 있다. 당해 액상 제제는 현탁화제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 렉시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들어, 아몬드유, 오일 에스테르, 에틸 알콜 또는 분획화된 식물성 오일) 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용한 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 당해 제제는 또한 적절하게 완충염, 방향제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 제제는 적합하게 예방제 또는 치료제(들)의 느린 방출, 조절된 방출 또는 지연된 방출용으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 방법은 예를 들어, 흡입기 또는 분무기를 사용함에 의한, 분무화제로 제형화된 조성물의 폐 투여를 포함할 수 있다[미국 특허 6,019,968, 5,985,320, 5,985,309, 5,934,272, 5,874,064, 5,855,913, 5,290,540 및 4,880,078; 및 PCT 공보 WO 92/19244, WO 97/32572, WO 97/44013, WO 98/31346, 및 WO 99/66903, 이의 각각의 전반적인 내용은 본원에 참조로서 인용된다]. 특정 양태에서, 본 발명 항체, 병용 치료제 및/또는 본 발명의 조성물은 Alkermes AIR® 폐 약물 전달 기술(Alkermes, Inc., Cambridge, Mass.)을 사용하여 투여된다.
본 발명의 방법은 주사(예를 들어, 일시 주사 또는 연속 주입)에 의해 비경구 투여용으로 제형화된 조성물을 투여함을 포함할 수 있다. 주사용 제형은 보존제 첨가와 함께 단위 용량 형태(예를 들어, 앰플 또는 다용량 용기)로 제공될 수 있다. 당해 조성물은 현탁제, 용제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고 현탁화제, 가용화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 사용전에 적합한 비히클(예를 들어, 멸균 발연원 부재 물)과의 구성을 위해 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 방법은 추가로 데포(depot) 제조물로 제형화된 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식(예컨대, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 적당한 중합체 또는 소수성 물질(예: 허용성 오일 중의 에멀젼으로), 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나, 난용성 유도체(예: 난용성 염)로 제형화될 수 있다.
본 발명의 방법은 중성 형태 또는 염 형태로 제형화된 조성물의 투여를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염으로는 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등에서 유래되는 것과 같은 음이온에 의해 형성된 염; 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화제2철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등에서 유래되는 것과 같은 양이온에 의해 형성된 염을 포함한다.
일반적으로, 조성물의 성분은 별도로 또는 함께 혼합되어 단위 투약 형태, 예컨대 건조 동결건조된 분말 또는 무수 농축물 형태로, 활성제의 양을 나타내는 앰플 또는 사세트와 같은 용봉 용기에 공급된다. 투여 방식이 주입인 경우, 조성물은 멸균 약제학적 등급 수 또는 식염수를 함유하는 주입병에 분배될 수 있다. 투여 방식이 주입에 의한 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 제공되어 투여 전에 성분이 혼합될 수 있다.
구체적으로, 본 발명은 제제의 함량을 나타내는 앰플 또는 사세트와 같은 용봉된 용기에 포장된 하나 이상의 예방요법제 또는 치료요법제, 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 예방요법제 또는 치료요법제, 또는 약제학적 조성물은 건식멸균된 동결건조 분말로 제공되거나, 용봉된 용기에 무수 농축물로 제공되며, 피검체에게 투여하기에 적당한 농도로 재구성(예: 물 또는 식염수에 의해)될 수 있다. 한 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 예방요법제 또는 치료요법제 또는 약제학적 조성물은 용봉된 용기에 건식멸균된 동결건조 분말로서 적어도 5mg, 적어도 10mg, 적어도 15mg, 적어도 25mg, 적어도 35mg, 적어도 45mg, 적어도 50mg, 적어도 75mg, 또는 적어도 100mg의 단위 투약량으로 공급된다. 본 발명의 동결건조된 예방요법제 또는 치료요법제 또는 약제학적 조성물은 2℃ 내지 8℃ 사이에서 원 용기에 보관되어야 하며, 본 발명의 예방요법제, 치료요법제, 또는 약제학적 조성물은 재구성 후 1주 이내, 예컨대 5일 이내, 72시간 이내, 48시간 이내, 24시간 이내, 12시간 이내, 6시간 이내, 5시간 이내, 3시간 이내 또는 1시간 이내에 투여되어야 한다. 대안적 양태에서, 본 발명의 하나 이상의 예방요법적 또는 치료요법적 제제 또는 약제학적 조성물은 제제의 양 및 농도를 나타내는 용봉된 용기에 액체 형태로 공급된다. 한 양태에서, 투여된 조성물의 액체 형태는 용봉된 용기에 적어도 0.25mg/ml, 적어도 0.5mg/ml, 적어도 1mg/ml, 적어도 2.5mg/ml, 적어도 5mg/ml, 적어도 8mg/ml, 적어도 10mg/ml, 적어도 15mg/ml, 적어도 25mg/ml, 적어도 50mg/ml, 적어도 75mg/ml, 또는 적어도 100mg/ml로 공급된다. 액체 형태는 원 용기에서 2 내지 8℃에서 보관되어야 한다.
본 발명의 결합 단백질은 비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 한 양태에서, 항체 또는 항체부는 0.1 내지 250mg/ml 결합 단백질을 함유하는 주사용 용액으로 제조될 것이다. 주사용 용액은 플린트 또는 호박색 바이알에 액체 또는 동결건조 투약 형태로 구성될 수 있다. 완충액은 L-히스티딘(1 내지 50mM), 최적으로는 5 내지 10mM(pH 5.0 내지 7.0(최적은 pH 6.0))일 수 있다. 다른 적당한 완충액으로는, 석신산나트륨, 시트르산나트륨, 인산나트륨 또는 인산칼륨을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 염화나트륨은 0 내지 300mM(액체 투약 형태에는 최적은 150mM)의 농도로, 용액의 독성을 완화시키는데 사용될 수 있다. 동결건조된 투약 형태에는 동결방지제가 포함될 수 있고, 원칙적으로 0 내지 10% 수크로오스(최적은 0.5 내지 1.0%)가 포함될 수 있다. 다른 적당한 동결보호제로는 트레할로스 및 락토오스가 있다. 팽창제는 동결건조된 투약 형태에 포함될 수 있고, 원칙적으로 1 내지 10%(최적은 2 내지 4%) 만니톨이 있다. 안정제는 약체 및 동결건조된 투약 형태 모두에 사용될 수 있고, 원칙적으로 1 내지 50mM L-메티오닌(최적은 5 내지 10mM)이 있다. 다른 적당한 팽창제로는 글리신, 아르기닌이 있고, 0 내지 0.05% 폴리소르베이트-80(최적은 0.005 내지 0.01%)으로 포함될 수 있다. 추가 계면활성제로는 폴리소르베이트 20 및 BRIJ 계면활성제가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 비경구 투여용 주사 용액으로 제조된 본 발명의 결합 단백질을 함유하는 약제학적 조성물은 추가로 보강제로 유용한 제제, 예컨대 치료 단백질(예: 항체)의 흡수 또는 분산을 증가시키는데 사용되는 보강제로 유용한 제제를 포함할 수 있다. 특히 유용한 보강제는 히알우로니다제, 예컨대 Hylenex®(재조합 사람 히알우로니다제)이다. 주사용 용액에 히알우로니다제의 첨가는 비경구 투여 후, 특히 피하 투여 후 사람 생체이용률을 향상시킨다. 또한, 주사 부위 용량을 늘리면서(즉, 1ml 초과), 통증과 불안을 줄이고 주사 부위 반응의 발생을 최소화할 수 있다(참고 인용된 WO 2004078140 및 US2006104968 참조).
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 그 예로는 액체, 반고체 및 고체 투약 형태, 예컨대 액체 용액(예: 주사 용액 및 주입 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 분말, 리포좀 및 좌약을 포함한다. 선택되는 형태는 의도한 투여 방식 및 치료 적용에 따라 달라진다. 전형적인 조성물은 주사 용액 또는 주입 용액 형태로, 예컨대 다른 항체에 의한 사람의 수동 면역화에 사용된 것과 유사한 조성물이다. 선택된 투여 방식은 비경구(예: 정맥내, 피하, 복강내, 근육내) 방식이다. 한 양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 다른 양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
치료 조성물은 일반적으로 멸균되고 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포좀, 또는 고농도의 약물에 적합한 다른 규정된 구조로 제형화될 수 있다. 멸균 주사 용액은 활성 화합물(즉, 항체 또는 항체부)을 필요한 경우 본 명세서에 열거된 하나 또는 여러 성분들과 함께 적당한 용매에 필요한 양으로 첨가하는 단계, 및 그 다음 여과 멸균하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 본 명세서에 열거된 다른 필요 성분 및 염기성 분산 매질을 함유하는 멸균 비히클에 활성 화합물을 첨가하여 제조한다. 멸균된 주사 용액을 제조하기 위한 멸균된 동결건조 분말의 경우, 제조 방법은 앞서 멸균 여과 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가 필요 성분의 분말을 생산하는 진공건조 및 분무건조이다. 용액의 적당한 유동성은, 예컨대 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기 유지, 및 계면활성제의 사용 등에 의해 유지될 수 있다. 주사용 조성물의 지속적인 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 첨가함으로써 초래될 수 있다.
본 발명의 결합 단백질은 많은 치료요법적 적용에서이지만 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있고, 한 양태에 따르면, 투여 경로/방식은 피하 주사, 정맥내 주사 또는 주입이다. 당업자라면 이해할 수 있는 것처럼, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 양태에서, 활성 화합물은 빠른 방출에 대해 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있고, 그 예로는 이식, 경피 패치 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템과 같은 조절 방출형 제형이 있다. 생체분해성, 생체화합성 중합체가 사용될 수 있고, 그 예로는 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 있다. 이러한 제형을 제조하는 다수의 방법은 특허되어 있거나 당업자에게 공지된어 있다[예컨대, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978].
특정 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 예컨대 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 화합물(및 필요한 경우 다른 성분)은 또한 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐에 동봉되거나, 정제로 압축되거나, 또는 피검체의 식이에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여인 경우, 화합물은 부형제와 혼합될 수 있고 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘리시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 비경구 투여 외에 다른 방식으로 본 발명의 화합물을 투여하기 위해, 당해 화합물은 실활 방지제로 코팅하거나, 실활 방지제와 함께 공동투여할 필요가 있을 수 있다.
또한, 보충 활성 화합물도 조성물에 혼입될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 결합 단백질은 본 발명의 결합 단백질과 함께 장애를 치료하는데 유용한 하나 이상의 추가 치료제와 함께 공동제형화 및/또는 공동투여된다. 예를 들어, 본 발명의 결합 단백질은 다른 표적에 결합하는 하나 이상의 추가 항체(예: 다른 사이토킨에 결합하거나 세포 표면 분자에 결합하는 항체)와 함께 공동제형화 및/또는 공동투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 하나 이상의 항체는 전술한 치료제 2종 이상과 함께 사용될 수 있다. 이러한 병용 요법은 투여된 치료제의 낮은 투약량을 이용할 수 있게 하여 다양한 단독요법과 관련이 있는 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있어 유리할 수 있다.
특정 양태에서, 결합 단백질은 당업계에 공지된 반감기 연장 비히클에 결합된다. 이러한 비히클로는 Fc 도메인, 폴리에틸렌 글리콜 및 덱스트란을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 비히클은 모든 목적에서 참고 인용된 미국 특허출원 일련번호 09/428,082 및 PCT 출원 공개번호 WO 99/25044에 기술되어 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 결합 단백질 또는 본 발명의 다른 예방요법적 또는 치료요법적 제제를 암호화하는 핵산 서열은 유전자 요법에 의해 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 관리 또는 호전시키기 위해 투여한다. 유전자 요법은 발현된 핵산 또는 발현가능한 핵산을 피검체에게 투여하여 수행되는 치료법을 의미한다. 본 발명의 이러한 양태에서, 핵산은 이의 암호화된 항체 또는 예방요법적 또는 치료요법적 효과를 매개하는 본 발명의 예방요법적 제제 또는 치료요법적 제제를 생산한다.
당업계에서 이용할 수 있는 유전자 요법의 임의의 방법은 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 유전자 요법의 일반적인 검토에 대해서는 문헌[Goldspiel et al., 1993, Clinical Pharmacy 12:488-505; Wu and Wu, 1991, Biotherapy 3:87-95; Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596; Mulligan, Science 260:926- 932 (1993); 및 Morgan and Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217; May, 1993, TIBTECH 11(5):155-215]을 참조한다. 사용될 수 있는 재조합 DNA 기술 분야에 널리 공지된 방법은 문헌[Ausubel et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley &Sons, NY (1993); 및 Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual, Stockton Press, NY (1990)]을 참조한다. 유전자요법의 다양한 방법에 대한 상세한 설명은 본원에 참고인용된 US2005042664 A1에 개시되어 있다.
본 발명의 결합 단백질은 이 결합 단백질이 인식하는 표적이 유해한 다양한 질환을 치료하는데 유용하다. 이러한 질환으로는, 류마티스성 관절염, 골관절염, 연소성 만성 관절염, 패혈성 관절염, 라임 관절염, 건선 관절염, 반응성 관절염, 척추관절증, 전신 홍반성 낭창, 크론 질환, 궤양 대장염, 장 염증 질환, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 갑상선염, 천식, 알레르기성 질환, 건선, 피부경화증, 이식편 대 숙주 질환, 기관 이식 거부, 기관 이식과 관련된 급성 또는 만성 면역 질환, 유육종증, 동맥경화증, 파종성 혈관내 응고, 가와사키병, 그레이브병, 신증후군, 만성 피로 증후군, 베게너 육아종증, 헤노흐-쇤라인 자반증, 신장의 현미경적 혈관염, 만성 활성 간염, 포도막염, 패혈성 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 패혈증 증후군, 악액질, 감염성 질환, 기생충 질환, 후천성 면역결핍 증후군, 급성 횡단성 척수염, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중, 원발성 담즙성 간경변, 용혈성 빈혈, 악성 종양, 심부전증, 심근경색, 애디슨병, 산발성 질환, 다분비선 제I형 결핍증 및 다분비선 제II형 결핍증, 슈미트 증후군, 성인성(급성) 호흡 곤란 증후군, 탈모증, 원형 탈모증, 혈청반응 음성 관절증, 관절증, 라이터병, 건선성 관절증, 궤양성 대장염성 관절증, 장병증성 관절병증, 클라미디아증, 예르시니아 및 살모넬라 관련 관절증, 척추관절증, 죽종 질환/동맥경화증, 아토피성 알레르기, 자가면역 수포성 질환, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 유천포창, 선상 IgA 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 크움즈 양성 용혈성 빈혈, 후천성 악성 빈혈, 연소성 악성 빈혈, 근통성 뇌염/로얄 프리(Royal Free) 질환, 만성 점막 피부 칸디다증, 거세포 동맥염, 원발성 경화성 간염, 잠복성 자가면역 간염, 후천성 면역결핍 질환 증후군, 후천성 면역결핍 관련 질환, B형 간염, C형 간염, 공통 가변성 면역결핍증(공통 가변성 감마글로불린저혈증), 확장형 심근증, 여성 불임증, 난소 부전증, 조숙 난소부전, 섬유성 폐 질환, 잠복성 섬유조직 폐포염, 후-염증성 간질성 폐질환, 간질성 폐렴, 결합 조직 질환 관련 간질성 폐 질환, 조합성 결합 조직 질환 관련 폐 질환, 전신성 경화증 관련 간질성 폐 질환, 류마티스성 관절염 관련 간질성 폐 질환, 전신 홍반성 낭창 관련 폐 질환, 피부근염/다발성 근염 관련 폐 질환, 쇼그렌 질환 관련 폐 질환, 강직성 척추염 관련 폐 질환, 혈관염 범발성 폐 질환, 혈철증 관련 폐 질환, 약물-유도된 간질성 폐 질환, 섬유증, 방사선 섬유증, 폐색성 세기관지염, 만성 호산구성 폐렴, 림프구성 침윤성 폐 질환, 감염후 간질성 폐 질환, 통풍성 관절염, 자가면역 간염, 1형 자가면역 간염(전형적 자가 면역 또는 루포이드 간염), 2형 자가면역 간염(항-LKM 항체 간염), 자가면역 매개된 저혈당증, 흑색 극세포증에 따른 B형 인슐린 내성, 부갑상선 기능저하증, 기관 이식과 관련된 급성 면역 질환, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질환, 골관절증, 원발성 경화성 담관염, 1형 건선, 2형 건선, 특발성 백혈구감소증, 자가면역 호중구감소증, 신장 질환 NOS, 사구체신염, 신장의 현미경적 혈관염, 라임병, 원판양 홍반성 낭창, 남성 불임증 특발증 또는 NOS, 정자 자가면역, 다발성 경화증(모든 아형), 교감성 안염, 결합 조직 질환에 속발성인 폐 고혈압증, 구드패스튜어 증후군, 결절성 다발성 동맥염의 폐 징후, 급성 류마티스성 열, 류마티스성 척추염, 스틸씨 병, 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 다카야스 병/동맥염, 자가면역 혈소판감소증, 특발성 혈소판감소증, 자가 면역 갑상선 질환, 갑상선 기능항진증, 갑상선종증 자가면역 갑상선 기능저하증(하시모토 병), 위축성 자가면역 갑상선 기능저하증, 원발성 점액수종, 수정체성 포도막염, 원발성 혈관염, 백반증 급성 간 질환, 만성 간 질환, 알콜성 경변, 알콜 유도 간 손상, 콜레오사타티스(choleosatatis), 특이체질성 간 질환, 약물 유도 간염, 비알콜성 지방간염, 알레르기 및 천식, B 그룹 스트렙토코커스 (GBS) 감염, 정신 장애(예를 들어, 우울증 및 정신분열증), Th2 형 및 Th1 형 매개 질환, 급성 및 만성 통증(상이한 형태의 통증), 및 폐암, 유방암, 위암, 방광암, 결장암, 췌장암, 난소암, 전립선암 및 직장암과 같은 암종 및 조혈 악성종양(백혈병 및 림프종), 아베타지방단백질혈증, 말초청색증, 급성 및 만성 기생충성 또는 감염성 과정, 급성 백혈병, 급성 림프성모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병(AML), 급성 또는 만성 세균 감염, 급성 췌장염, 급성 신부전증, 선암종, 공기 이소성 심방박동, AIDS 치매 합병증, 알콜 유도 간염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 접촉 피부염, 알레르기성 비염, 동종이식 거부, 알파-l-안티트립신 결핍, 근위축성 측삭 경화증, 빈혈, 앙기나 협심증, 전각 세포 퇴화, 항 cd3 치료, 항 인지질 증후군, 항-수용체 과민성 반응, 대동맥 및 말초 결찰증, 대동맥 해부, 동맥 고혈압, 동맥경화증, 동정맥 누공, 운동실조증, 심방세동 (지연 또는 발작성), 심방조동, 동정맥 막힘, B 세포 림프종, 골 이식 거부, 골수 이식 (BMT) 거부, 좌각차단, 버키트 림프종, 화상, 심장성 부정맥, 심장성 기절 증후군, 심장 종양, 심근증, 심폐 우회 염증 반응, 연골 이식 거부, 소뇌피질 퇴화, 소뇌 장애, 혼란 또는 다초점 심방 빈맥, 화학치료 관련 장애, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 알콜증, 만성 염증 병리, 만성 림프성 백혈병(CLL), 만성 폐쇄 폐 질환(COPD), 만성 살리실레이트 중독, 결장직장 암종, 울혈성 심부전, 결막염, 접촉성 피부염, 폐 심장, 관상 동맥 질환, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob) 질환, 배양 음성 패혈증, 낭섬유증, 사이토킨 치료 관련 장애, 권투선수치매(Dementia pugilistica), 탈수초성 질환, 댕기 출혈열, 피부염, 피부학적 증상, 당뇨병, 진성 당뇨병, 당뇨병성 동맥경화 질환(diabetic ateriosclerotic disease), 광범위 루이체 질환, 확장성 울혈성 심근증, 기저핵 장애, 중년 다운 증후군, CNS 도파민 수용체 차단 약물에 의해 유도된 약물 유도 운동 장애, 약물 과민증, 습진, 뇌척수염, 심내막염, 내분비질환, 후두개염, 엡스탄-바르 바이러스 감염, 피부홍통증, 추체외로 및 소뇌 장애, 가족성 적혈구잠식성 림프조직구증, 태아 흉선 이식 거부, 프리드리히 운동실조증, 기능성 말초 동맥 장애, 진균 패혈증, 가스괴저, 위궤양, 사구체신염, 임의의 기관 또는 조직 이식 거부, 그람 음성 패혈증, 그람 양성 패혈증, 세포내 기관으로 인한 육아종, 모발 세포 백혈병, 할레로르덴-스파츠 질환(Hallerrorden-Spatz disease), 하시모토 갑상선염, 고초열, 심장 이식 거부, 혈색소증, 혈액투석, 용혈성 요독증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증, 출혈, 간염(A), 히스 다발 부정맥, HIV 감염/HIV 신경병증, 호지킨 질환, 과운동성 장애, 과민성 반응, 과민성 폐렴, 고혈압, 운동 부족 장애, 시상하부-뇌하수체-부신피질계 평가, 특발성 애디슨 질환, 특발성 폐 섬유증, 항체 매개 세포독성, 무력증, 유아 척추 근육 위축증, 대동맥 염증, 인플루엔자 A, 이온화 방사선 노출, 홍채섬모체염/자궁염/광학적 신경근염, 허혈 관류 손상, 허혈 뇌졸중, 연소성 류마티스 관절염, 연소성 척추 근육 위축증, 카포시 육종, 신장 이식 거부, 레지오넬라, 리슈마니아증, 나병, 피질척수계 병변, 지방부종, 간 이식 거부, 림프피부종, 말라리아, 악성 림프종, 악성 조직구증, 악성 흑색종, 뇌막염, 수막염 균혈증, 대사/특발성, 편두통, 미토콘드리아 다중 시스템 장애, 복합 연결 조직 질환, 모노클로날 감마글로불린혈증, 다발성 골수종, 다발성 시스템 퇴화(만셀 데제린-토마스 쉬-드라거 및 마차도-조셉), 중증 근무력증, 세포내 마이코박테리움 감염증, 마이코박테리움 결핵, 골수이형성증후군, 심근 경색, 심근 허혈 장애, 비인두 암종, 신생아 만성 폐 질환, 신염, 신증, 신경퇴행성 질환, 신경성 I 근육 위축증, 호중구감소성 발열 , 비-호지킨 림프종, 복부 대동맥 및 이의 지류 폐색, 폐색성 동맥 질환, okt3 치료, 고환염/부고환염, 고환염/절관절제술 반전 과정, 기비대, 골다공증, 췌장 이식 거부, 췌장 암종, 부수종양성 증후군/악성 고칼슘혈증, 부갑상선 이식 거부, 골반 염증 질환, 다년성 비염, 심막 질환, 말초 동맥경화 질환, 말초 혈관 장애, 복막염, 악성빈혈, 폐포자충 폐렴, 폐렴, POEMS 증후군 (다발신경병증, 장기비대, 내분비질환, 모노클로날 감마글로불린혈증, 및 피부 변화 증후군), 관류후 증후군, 펌프후 증후군, MI 후 심장절개 증후군, 자간전증, 전진적 상핵 마비, 원발성 폐 고혈압, 방사선 치료, 레이노드 현상 및 질환, 레이노드 질환, 레프섬 질환, 일반 협소 QRS 심근증, 신혈관성고혈압, 재관류 손상, 제한성 심근병증, 육종, 피부경화증, 노인 무도병, 루이체형 노인성 치매, 혈청음성 관절병증, 쇼크, 겸상적혈구 빈혈증, 피부 동종이식 거부, 피부 변화 증후군, 소장 이식 거부, 고형 종양, 특이적 부정맥, 척수운동실조, 척수소뇌 퇴화, 스트렙토코커스 근염, 소뇌 구조적 병변, 아급성 경화성 범뇌염, 실신, 심혈관계 매독, 전신 아나팔락시스, 전신 염증 반응 증후군, 전신 개시 연소성 류마티스 관절염, T-세포 또는 FAB ALL, 말초혈관 확장증, 폐색성 혈전 혈관염, 혈소판감소증, 독성, 이식, 외상/출혈, III형 과민성 반응, IV형 과민성, 불안정 앙기나, 요독증, 요로패혈증, 두드러기, 승모판 심장 질환, 하지 정맥, 혈관염, 정맥동 질환, 정맥종 혈전증, 심실 세동, 바이러스 및 진균 감염, 바이탈 뇌염/무균성 수막염, 바이탈-연관 적혈구식작용 증후군, 웨른니케-코르사코프 증후군, 윌슨 질환, 임의의 기관 또는 조직의 이종이식 거부를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다(Peritt et al. PCT 공개번호 WO2002097048A2, Leonard et al., PCT 공개번호 WO9524918 A1, 및 Salfeld et al., PCT 공개번호 WO00/56772A1 참조).
본 발명의 결합 단백질은 자가면역 질환, 구체적으로 염증 관련 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 척추염, 알레르기, 자가면역 당뇨병, 자가면역 포도막염 등을 앓고 있는 사람의 치료에 사용될 수 있다. 한 양태에서, 본 발명의 결합 단백질 또는 이의 항원 결합부는 류마티스성 관절염, 크론병, 다발성 경화증, 인슐린 의존 진성 당뇨병 및 건선의 치료에 사용되는 것이 바람직하다.
한 양태에서, 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료되거나 진단될 수 있는 질환으로는 원발성 및 전이성 암, 예컨대 유방, 결장, 직장, 폐, 입인두, 후두인두, 식도, 위, 췌장, 간, 방광 및 담관, 소장, 요로(예컨대, 신장, 방광 및 요로상피), 여성 생식관(예컨대, 자궁경부, 자궁, 및 난소뿐만 아니라 융모막암종 및 임신영양막병), 남성 생식관(예컨대, 전립선, 정낭, 고환 및 생식세포종양), 내분비선(예컨대, 갑상선, 부신 및 뇌하수체), 및 피부의 암종뿐만 아니라 혈관종, 흑색종, 육종(예컨대, 카포시 육종뿐만 아니라 골조직 및 연조직 유래 육종), 뇌, 신경, 눈 및 수막의 종양(예컨대, 성상세포종, 신경아교종, 아교모세포종, 망막모세포종, 신경종, 신경모세포종, 슈반세포종, 수막종), 백혈병과 같은 조혈계 악성종양 유래의 고형암, 및 림프종(호지킨 및 비-호지킨 림프종)을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
한 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원결합부는 단독으로 또는 방사선요법 및/또는 다른 화학요법 제제와 함께 사용되어, 본 명세서에 기술된 종양 유래의 전이를 예방하거나 암을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 항체 또는 이의 항원결합부는 항신생물제, 방사선요법, 화학요법, 예컨대 DNA 알킬화제, 시스플라스틴, 카르보플라틴, 항-튜불린 제제, 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁솔, 독소루비신, 젬시타빈, 젬자르, 안트라사이클린, 아드리아마이신, 토포이소머라제 I 저해제, 토포이소머라제 II 저해제, 5-플루오로우라실(5-FU), 류코보린, 이리노테칸, 수용체 티로신 키나제 저해제(예: 에를로티니브, 제피티니브), COX-2 저해제(예: 셀레콕시브), 키나제 저해제 및 siRNA를 포함하나, 이에 국한되지 않는 제제와 배합될 수 있다.
또한, 본 발명의 결합 단백질은 각종 질환의 치료에 유용한 하나 이상의 추가 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 결합 단백질은 전술한 질환의 치료에 단독으로 또는 배합물로서 사용될 수 있다. 당해 결합 단백질은 단독으로 사용되거나 또는 의도한 목적에 따라 당업자에 의해 선택된 추가 제제, 예컨대 치료제와 함께 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 추가 제제는 본 발명의 항체에 의해 치료되는 질환이나 증상의 치료에 유용한 것으로 당업계에서 인식된 치료제일 수 있다. 또한, 추가 제제는 치료 조성물에 유익한 특성을 부여하는 제제, 예컨대 조성물의 점도에 유효한 제제일 수 있다.
또한, 본 발명에 포함되어야 하는 배합물은 의도한 목적에 유용한 배합물로 이해되어야 한다. 이하에 설명되는 제제는 목적에 유용한 예시적 제제로서, 한정하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 일부인 배합물은 본 발명의 항체와 이하에 기술되는 목록 중에서 선택되는 하나 이상의 추가 제제일 수 있다. 이러한 배합물은 또한 하나 이상의 추가 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 형성된 조성물이 의도한 기능을 수행할 수 있을 정도의 배합이라면 2개 또는 3개의 추가 제제가 첨가될 수도 있다.
자가면역 및 염증 질환을 치료하기 위한 배합물은 이부프로펜과 같은 약물을 포함하는 NSAID로 언급되기도 하는 비스테로이드 소염 약물이다. 다른 바람직한 배합물은 프레드니솔론을 비롯한 코르티코스테로이드류이며; 본 발명의 DVD Ig와 함께 환자를 치료하는 경우, 필요한 스테로이드 용량이 점감되어 스테로이드 사용 시의 공지된 부작용이 저하되거나 심지어 제거될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항체부가 배합될 수 있는 류마티스성 관절염용 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 사이토킨 억제성 소염제(CSAID); 다른 사람 사이토킨 또는 성장 인자(예컨대, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-23, 인터페론, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF)에 대한 항체 또는 길항제. 본 발명의 결합 단백질 또는 이의 항원 결합부는 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80(B7.1), CD86(B7.2), CD90, CTLA와 같은 세포 표면 분자 또는 이들의 리간드, 예컨대 CD154(gp39 또는 CD40L)에 대한 항체와 배합될 수 있다.
치료제의 배합물은 자가면역 및 후속 염증 캐스캐이드의 여러 지점에서 방해할 수 있다; 그 예에는 TNF 길항제, 예를 들어, 키메라, 사람화된 또는 사람 TNF 항체, ADALIMUMAB, (PCT 공개번호 WO 97/29131), CA2(Remicade™), CDP571, 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체, (p75TNFR1gG (Enbrel™) 또는 p55TNFR1gG (Lenercept), 및 또한 TNFα 전환 효소(TACE) 저해제가 있고, 유사하게 IL-1 저해제(인터류킨-1-전환 효소 저해제, IL-1RA 등)는 동일 이유로 인해 유효할 수 있다. 다른 배합물에는 인터류킨 11이 포함된다. 또 다른 배합물은 IL-12 기능과 병행하거나, IL-12 기능에 의존적이거나 IL-12 기능과 협동적인 작용을 할 수 있는 자가면역 반응의 다른 주요 작용인자이다. 특히 IL-18 항체 또는 가용성 IL-18 수용체를 포함하는 IL-18 길항제 또는 IL-18 결합 단백질이 있다. 확인된 바에 따르면, IL-12와 IL-18이 중복되지만 독특한 기능을 보유하여, 이 둘에 대한 길항제의 배합물이 가장 효과적이었다. 또 다른 바람직한 배합물은 비고갈성 항-CD4 저해제이다. 또 다른 바람직한 배합물에는 공동자극 경로의 길항제 CD80(B7.1) 또는 CD86(B7.2), 예컨대 항체, 가용성 수용체 또는 길항제성 리간드 등이 포함된다.
본 발명의 결합 단백질은 또한 메토트렉세이트, 6-MP, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 오로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 콜히친, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 베타-2 아드레날린수용체 작용제(살부타몰, 터부탈린, 살메테랄), 크산틴(테오필린, 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트로퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 레플루노미드, NSAID, 예컨대 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론, 포스포디에스터라제 저해제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 저해제, 아드레날린작용제, 염증촉진성 사이토킨, 예컨대 TNF-α 또는 IL-1에 의한 시그널 전달을 방해하는 제제(예: IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 저해제), IL-1β 전환효소 저해제, TNFα 전환 효소(TACE) 저해제, T-세포 시그널 전달 저해제, 키나제 저해제, 메탈로프로테이나제 저해제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(Enbrel™ 및 p55TNFRIgG(Lenercept)), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ), 셀레콕시브, 엽산, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 로페콕시브, 에타너셉트, 인플릭시마브, 나프록센, 발데콕시브, 설파살라진, 메틸프레드니솔론, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 골드 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토나이드, 프로폭시펜 나프실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 hcl, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 사람 재조합체, 트라마돌 hcl, 살살레이트, 설린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레드니솔론, 몰핀 설페이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 인도메타신, 글루코사민 설프/콘드로이틴, 아미트립틸린 hcl, 설파디아진, 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜, 올로파타딘 hcl, 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 시클로포스파미드, 리툭시마브, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 항-IL-18, 항-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801 및 메소프람 등의 제제와도 배합될 수 있다. 배합물에는 메토트렉세이트 또는 레플루노미드가 포함되며, 보통 또는 중증 류마티스성 관절염 증례에는 사이클로스포린이 포함된다.
류마티스 관절염을 치료하기 위해 결합 단백질과 배합하여 사용될 수 있는 비제한적인 추가의 제제는 하기의 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 비-스테로이드 소염 약물(NSAID); 사이토킨 억제 소염 약물(CSAID); CDP-571/BAY-10-3356 (사람화된 항-TNFα 항체; Celltech/Bayer); cA2/인플릭시마브 (키메라 항-TNFα 항체; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/에타너셉트 (75 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Immunex; Arthritis & Rheumatism (1994) Vol. 37, S295; J. Invest. Med. (1996) Vol. 44, 235A); 55 kdTNF-IgG (55 kD TNF 수용체-IgG 융합 단백질; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (비-고갈 영장류화된 항-CD4 항체; IDEC/SmithKline; Arthritis & Rheumatism (1995) Vol. 38, S185); DAB 486-IL-2 및/또는 DAB 389-IL-2 (IL-2 융합 단백질; Seragen; Arthritis & Rheumatism (1993) Vol. 36, 1223); 항-Tac (사람화된 항-IL-2Rα; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (소염 사이토킨; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; 재조합 IL-10, 소염 사이토킨; DNAX/Schering); IL-4; IL-10 및/또는 IL-4 작용제 (예를 들어, 작용제 항체); IL-1RA (IL-1 수용체 길항제; Synergen/Amgen); 아나킨라(Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (가용성 TNF 결합 단백질; Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284; Amer. J. Physiol. - Heart and Circulatory Physiology (1995) Vol. 268, pp. 37-42); R973401 (포스포디에스테라제 IV형 저해제; Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282); MK-966 (COX-2 억제제; Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S81); 일로프로스트(Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S82); 메토트렉세이트; 탈리도미드 (Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282) 및 탈리도미드-관련 약물(예를 들어, Celgen); 레플루노미드 (소염 및 사이토킨 저해제; Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S131; Inflammation Research (1996) Vol. 45, pp. 103-107); 트라넥삼산(플라스미노겐 활성화 저해제; Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S284); T-614 (사이토킨 저해제; Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282); 프로스타글란딘 E1 (Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S282); 테니댑 (비스테로이드 소염 약물; Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S280); 나프록센(비스테로이드 소염 약물; Neuro Report (1996) Vol. 7, pp. 1209-1213); 멜록시캠(비스테로이드 소염 약물); 이부프로펜(비스테로이드 소염 약물); 피록시캠(비스테로이드 소염 약물); 디클로페낙 (비스테로이드 소염 약물); 인도메타신(비스테로이드 소염 약물); 설파살라진(Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S281); 아자티오프린(Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S281); ICE 저해제(효소 인터류킨-1β 전환 효소의 저해제); zap-70 및/또는 lck 저해제 (타이로신 키나제 zap-70 또는 lck의 저해제); VEGF 저해제 및/또는 VEGF-R 저해제 (혈관 내피 세포 성장 인자 또는 혈관 내피 세포 성장 인자 수용체의 저해제; 혈관형성의 저해제); 코르티코스테로이드 소염 약물(예를 들어, SB203580); TNF-컨버타제 저해제; 항-IL-12 항체; 항-IL-18 항체; 인터류킨-11 (Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S296); 인터류킨-13(Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S308); 인터류킨-17 저해제(Arthritis & Rheumatism (1996) Vol. 39, No. 9 (supplement), S120); 금; 페니실라민; 클로로퀸; 클로람부실; 하이드록시클로로퀸; 사이클로스포린; 사이클로포스파미드; 총 림프계 조사; 항-흉선 글로불린; 항-CD4 항체; CD5-독소; 경구 투여된 펩타이드 및 콜라겐; 로벤자리트 이나트륨; 사이토킨 조절제(CRA) HP228 및 HP466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); ICAM-1 안티센스 포스포로티오에이트 올리고-데옥시뉴클레오타이드(ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); 가용성 보체 수용체 1 (TP10; T Cell Sciences, Inc.); 프레드니손; 오르고테인; 글리코사미노글리칸 폴리설페이트; 미노사이클린; 항-IL2R 항체; 해양 및 식물 지질(어류 및 식물 종자 씨드 지방산; DeLuca et al. (1995) Rheum. Dis. Clin. North Am. 21:759-777); 아우라노핀; 페닐부타존; 메클로페남산; 플루페남산; 정맥내 면역글로불린; 질레우톤; 아자리빈; 마이코페놀산(RS-61443); 타크롤리무스(FK-506); 시롤리무스 (라파마이신); 아미프릴로스(테라펙틴); 클라드리빈(2-클로로데옥시아데노신); 메토트렉세이트; bcl-2 저해제(Bruncko, Milan et al., Journal of Medicinal Chemistry(2007), 50(4), 641-662); 항바이러스제 및 면역 조절제.
한 양태에서, 결합 단백질 또는 이의 항원 결합부는 류마티스 관절염 치료를 위해 하기의 제제 중 하나와 배합하여 투여된다: KDR의 소분자 저해제, Tie-2의 소분자 저해제; 메토트렉세이트; 프레드니손; 셀레콕시브; 엽산; 하이드록시클로로퀸 설페이트; 로페콕시브; 에타너셉트; 인플릭시마브; 레플루노미드; 나프록센; 발데콕시브; 설파살라진; 메틸프레드니솔론; 이부프로펜; 멜록시캠; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 금 나트륨 티오말레이트; 아스피린; 아자티오프린; 트리암시놀론 아세토니드; 프로프시펜 나프실레이트/apap; 폴레이트; 나부메톤; 디클로페낙; 피록시캠; 에토돌락; 디클로페낙 나트륨; 옥사프로진; 옥시코돈 hcl; 하이드로코돈 비타르트레이트/apap; 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨; 펜타닐; 아나킨라, 사람 재조합 트라마돌 hcl; 살살레이트; 설린닥; 시아노코발라민/fa/피리독신; 아세트아미노펜; 알렌드로네이트 나트륨; 프레드니솔론; 모르핀 설페이트; 리도카인 하이드로클로라이드; 인도메타신; 글루코사민 설페이트/콘드로이틴; 사이클로스포린; 아미트립틸린 hcl; 설파디아진; 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜; 올로파타딘 hcl; 미소프로스톨; 나프록센 나트륨; 오메프라졸; 미코페놀레이트 모페틸; 사이클로포스파미드; 리툭시마브; IL-1 TRAP; MRA; CTLA4-IG; IL-18 BP; IL-12/23; 항-IL 18; 항-IL 15; BIRB-796; SCIO-469; VX-702; AMG-548; VX-740; 로플루밀라스트; IC-485; CDC-801; 및 메소프람.
본 발명의 결합 단백질이 배합될 수 있는 염증장병에 유용한 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 부데노사이드; 표피 성장 인자; 코르티코스테로이드; 사이클로스포린, 설파살라진; 아미노살리실레이트; 6-머캅토퓨린; 아자티오프린; 메트로니다졸; 리폭시게나제 저해제; 메살라민; 올살라진; 발살라지드; 항산화제; 트롬복산 저해제; IL-1 수용체 길항제; 항-IL-1β mAb; 항-IL-6 mAb; 성장 인자; 엘라스타제 저해제; 피리디닐-이미다졸 화합물; 다른 사람 사이토킨 또는 성장 인자, 예컨대 TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF 등에 대한 항체 또는 길항제. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합부는 세포 표면 분자, 예컨대 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드에 대한 항체와 배합될 수도 있다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합부는 또한 제제, 예컨대 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예컨대 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론, 포스포디에스터라제 저해제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 저해제, 아드레날린작용제, TNFα 또는 IL-1과 같은 염증촉진성 사이토킨에 의한 시그널 전달을 방해하는 제제(예: IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 저해제), IL-1β 전환 효소 저해제, TNFα 전환 효소 저해제, T-세포 시그널 전달 저해제, 예컨대 키나제 저해제, 메탈로프로테이나제 저해제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ) 및 bcl-2 저해제와 배합될 수 있다.
결합 단백질이 배합될 수 있는 크론병 치료제의 바람직한 예에는 다음과 같은 것이 있다: TNF 길항제, 예컨대 항-TNF 항체, ADALIMUMAB(PCT 공보 WO 97/29131; HUMIRA), CA2(REMICADE), CDP 571, TNFR-Ig 작제물, (p75TNFR1gG (Enbrel) 및 p55TNFR1gG(Lenercept)) 저해제 및 PDE4 저해제. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합부는 코르티코스테로이드, 예컨대 부데노사이드 및 덱사메타손과 배합될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질 또는 이의 항원 결합부는 또한 설파살라진, 5-아미노살리실산 및 올살라진과 같은 제제, 및 염증촉진성 사이토킨, 예컨대 IL-1, 예를 들어 IL-1β 전환효소 저해제 및 IL-1ra의 합성 또는 작용을 방해하는 제제와 배합될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합부는 또한 T 세포 시그널 전달 저해제, 예컨대 타이로신 키나제 저해제 6-머캅토퓨린과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질 또는 이의 항원 결합부는 IL-11과 배합될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질 또는 이의 항원 결합부는 메살라민, 프레드니손, 아자티오프린, 머캅토퓨린, 인플릭시마브, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 디페녹실레이트/아트로프 설페이트, 로퍼아미드 하이드로클로라이드, 메토트렉세이트, 오메프라졸, 폴레이트, 시프로플록사신/덱스트로스-물, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 플루오시노나이드, 메트로니다졸, 티메로살/붕산, 콜레스티라민/슈크로스, 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 하이오시아민 설페이트, 메페리딘 하이드로클로라이드, 미다졸람 하이드로클로라이드, 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜, 프로메타진 하이드로클로라이드, 인산나트륨, 설파메톡사졸/트리메토프림, 셀레콕시브, 폴리카르보필, 프로폭시펜 나프실레이트, 하이드로코르티손, 멀티비타민, 발살라지드 이나트륨, 코데인 포스페이트/apap, 콜레세벨람 hcl, 시아노코발라민, 엽산, 레보플록사신, 메틸프레드니솔론, 나탈리주마브 및 인터페론-감마와 배합될 수 있다.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 다발성 경화증 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 코르티코스테로이드; 프레드니솔론; 메틸프레드니솔론; 아자티오프린; 사이클로포스파미드; 사이클로스포린; 메토트렉세이트; 4-아미노피리딘; 티자니딘; 인터페론-β1a(AVONEX; Biogen); 인터페론-β1b(BETASERON; Chiron/Berlex); 인터페론 α-n3(Interferon Sciences/Fujimoto), 인터페론-α(Alfa Wassermann/J&J), 인터페론 β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics), 페그인터페론 α2b(Enzon/Schering-Plough), 공중합체 1(Cop-1; COPAXONE; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈; 기타 사람 사이토킨 또는 성장 인자 및 이의 수용체, 예컨대 TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-23, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF에 대한 항체 또는 길항제. 본 발명의 결합 단백질은 CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90과 같은 세포 표면 분자 또는 이의 리간드에 대한 항체와 배합될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질은 또한 제제, 예컨대 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예컨대 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론, 포스포디에스터라제 저해제, 아데노신 작용제, 항혈전제, 보체 저해제, 아드레날린작용제, TNFα 또는 IL-1과 같은 염증촉진성 사이토킨에 의한 시그널 전달을 방해하는 제제(예: IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 저해제), IL-1β 전환 효소 저해제, TACE 저해제, T-세포 시그널 전달 저해제, 예컨대 키나제 저해제, 메탈로프로테이나제 저해제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 저해제, 가용성 사이토킨 수용체 및 이의 유도체(예: 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) 및 소염성 사이토킨(예: IL-4, IL-10, IL-13 및 TGFβ) 및 bcl-2 저해제와 배합될 수 있다.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 다발성 경화증 치료제의 예에는 인터페론 β, 예컨대 IFNβ1a 및 IFNβ1b; 코팍손, 코르티코스테로이드, 카스파제 저해제, 예컨대 카스파제-1 저해제, IL-1 저해제, TNF 저해제 및 CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체가 포함된다.
본 발명의 결합 단백질은 또한 제제, 예컨대 알렘투주마브, 드로나비놀, 유니메드, 다클리주마브, 미토크산트론, 크살리 프로덴 하이드로클로라이드, 팜프리딘, 글라티라머 아세테이트, 나탈리주마브, 신나비돌, a-임뮤노킨 NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, 케모킨 수용체 길항제, BBR-2778, 칼라구알린, CPI-1189, LEM(리포좀 캡슐화된 미토크산트론), THC.CBD(칸나비노이드 작용제) MBP-8298, 메소프람(PDE4 저해제), MNA-715, 항-IL-6 수용체 항체, 뉴로박스, 피르페니돈, 알로트랩 1258(RDP-1258), sTNF-R1, 탈람파넬, 테리플루노마이드, TGF-베타2, 티플리모타이드, VLA-4 길항제(예컨대, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), 인터페론 감마 길항제, IL-4 작용제와 배합될 수 있다.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 협심증 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 아스피린, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 메토프롤롤 석시네이트, 아테놀로, 메토프롤롤 타르트레이트, 암로디핀 베실레이트, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 클로피도그렐 비설페이트, 니페디핀, 이토바스타틴 칼슘, 염화칼륨, 후로세미드, 심바스타틴, 베라파밀 hcl, 디곡신, 프로프라놀롤, 하이드로클로라이드, 카베딜롤, 리시노프릴, 스피로노락톤, 하이드로클로로티아지드, 에나라프릴 말레이트, 나돌로, 라미프릴, 에녹사파린 나트륨, 헤라핀 나트륨, 발사르탄, 소탈롤 하이드로클로라이드, 페노피브레이트, 에제티미브, 부메타니드, 로사탄 포타슘, 리시노프릴/하이드로클로로티아지드, 펠로디핀, 캅토프릴, 비소프롤롤 푸마레이트.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 강직 척추염 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 이브푸로펜, 디클로페낙 및 미소프로스톨, 나프록센, 멜록시캄, 인도메타신, 디클로페낙, 셀레콕시브, 로페콕시브, 설파살라진, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 미노시클린, 프레드니손, 에타너셉트, 인플릭시마브.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 천식 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 알부테롤, 살메테롤/플루티카손, 몬텔루카스트 나트륨, 플루티카손 프로피오네이트, 부데소니드, 프레드니손, 살메테롤 크시나포에이트, 레발부테롤 hcl, 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 아지트로마이신, 피르부테롤 아세테이트, 프레드니솔론, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 클라리트로마이신, 자피르루카스트, 포르모테롤 푸마레이트, 인플루엔자 바이러스 백신, 메틸프레드니솔론, 아목시실린 트리하이드레이트, 플루니솔라이드, 알레르기 주사, 크로몰린 나트륨, 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 플루니솔라이드/멘톨, 아목시실린/클라불라네이트, 레보플록사신, 흡입기 보조 장치, 구아이페네신, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 목시플록사신 hcl, 독시사이클린 하이클레이트, 구아이페네신/d-메토판, p-에페드린/cod/클로페니르, 가티플록사신, 세테리진 하이드로클로라이드, 모메타손 퓨로에이트, 살메테롤 신나포에이트, 벤조나테이트, 세팔렉신, pe/하이드로코돈/클로르페니르, 세티리진 hcl/슈도에페드, 페닐에프린/cod/프로메타진, 코데인/프로메타진, 세프프로질, 덱사메타손, 구아이페네신/슈도에페드린, 클로페니라민/하이드로코돈, 네도크로밀 나트륨, 테르부탈린 설페이트, 에피네프린, 메틸프레드니솔론, 메타프로테레놀 설페이트.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 COPD 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 알부테롤 설페이트/이프라트로퓸, 이프라트로퓸 브로마이드, 살메테롤/플루티카손, 알부테롤, 살메테롤 크시나포에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 프레드니손, 무수 테오필린, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, 몬텔루카스트 나트륨, 부데소니드, 포르모테롤 푸마레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 레보플록사신, 구아이페네신, 아지트로마이신, 베클로메타손 디프로피오네이트, 레발부테롤 hcl, 플루니솔라이드, 세프트리악손 나트륨, 아목시실린 트리하이드레이트, 가티플록사신, 자피르루카스트, 아목시실린/클라불라네이트, 플루니솔라이드/멘톨, 클로르페니라민/하이드로코돈, 메타프로테레놀 설페이트, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, p-에페드린/cod/클로르페니르, 피르부테롤 아세테이트, p-에페드린/로라타딘, 테르부탈린 설페이트, 티오트로퓸 브로마이드, (R,R)-포르모테롤, TgAAT, 실로밀라스트, 로플루밀라스트.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 HCV 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 인터페론-알파-2a, 인터페론-알파-2b, 인터페론-알파 con1, 인터페론-알파-n1, 페길화된 인터페론-알파-2a, 페길화된 인터페론-알파-2b, 리바비린, 페그인터페론 알파-2b + 리바비린, 우르소데옥시콜린산, 글리시리진산, 티말파신, 막사민, VX-497 및 표적, 즉 HCV 폴리머라제, HCV 프로테아제, HCV 헬리카제, HCV IRES(내부 리보솜 진입 부위)의 간섭을 통해 HCV를 치료하는데 사용되는 임의의 화합물.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 특발폐섬유증 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 프레드니손, 아자티오프린, 알부테롤, 콜히친, 알부테롤 설페이트, 디곡신, 감마 인터페론, 메틸프레드니솔론 sod succ, 로라제팜, 후로세미드, 리시노프릴, 니트로글리세린, 스피로놀락톤, 시클로포스파미드, 이프라트로퓸 브로마이드, 악티노마이신 d, 알테플라스, 플루티카손 프로피오네이트, 레보플록사신, 메타프로테레놀 설페이트, 몰핀 설페이트, 옥시코돈 hcl, 염화칼륨, 트리암시놀론 아세토나이드, 무수 태크롤리무스, 칼슘, 인터페론-알파, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론-감마-1β.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 심근경색 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 아스피린, 니트로글리세린, 메토프롤롤 타르트레이트, 에녹사파린 나트륨, 헤파린 나트륨, 클로피도그렐 비설페이트, 카베딜롤, 아테놀롤, 몰핀 설페이트, 메토프롤롤 석시네이트, 워파린 나트륨, 리시노프릴, 이소소르비드 모노니트레이트, 디곡신, 후로세미드, 심바스타틴, 라미프릴, 테넥테플라스, 에나라프릴 말레이트, 토르세미드, 레타바스, 로사탄 포타슘, 퀴나프릴 hcl/mag carb, 부메타니드, 알테플라스, 아날라프릴라트, 아미오다론 하이드로클로라이드, 티로피반 hcl m-하이드레이트, 딜티아젬 하이드로클로라이드, 캡토프릴, 이르베사탄, 발사탄, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드, 호시노프릴 나트륨, 리도카인 하이드로클로라이드, 엡티피바타이드, 세파졸린 나트륨, 아트로핀 설페이트, 아미노카프린산, 스피로노락톤, 인터페론, 소탈롤 하이드로클로라이드, 염화칼륨, 도큐세이트 나트륨, 도부타민 hcl, 알프라졸람, 프라바스타틴 나트륨, 아토바스타틴 칼슘, 미다졸람 염산염, 메페리딘 하이드로클로라이드, 이소소르비드 디니트레이트, 에피네프린, 도파민 하이드로클로라이드, 비파리루딘, 로수바스타틴, 엑제티미브/심바스타틴, 아바시미브, 카리포라이드.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 건선 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: KDR의 소분자 저해제, Tie-2의 소분자 저해제, 칼시포트리엔, 클로베타솔 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 타자로텐, 메토트렉세이트, 플루오시노나이드, 베타메타손 diprop 보강형, 플루오시놀론 아세토나이드, 아시트레틴, 타르 샴푸, 베타메타손 발레레이트, 모메타손 후로에이트, 케토코나졸, 프라목신/플루오시놀론, 하이드로코르티손 발레레이트, 플루안드레놀라이드, 우레아, 베타메타손, 클로베타솔 프로피오네이트/에몰, 플루티카손 프로피오네이트, 아지트로마이신, 하이드로코르티손, 보습 포뮬라, 엽산, 데소니드, 피메크롤리무스, 콜타르, 디플로라손 디아세테이트, 에타너셉트 폴레이트, 락트산, 메톡살렌, hc/비스무스 subgal/znox/resor, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 선스크린, 할시노나이트, 살리실산, 안트랄린, 클로코르톨론 피발레이트, 석탄 추출물, 콜타르/살리실산, 콜타르/살리실산/황, 데속시메타손, 디아제팜, 피부연화제, 플루오시노나이드/피부연화제, 광유/피마자유/na lact, 광유/땅콩유, 석유/이소프로필 미리스테이트, 프소랄렌, 살리실산, 비누/트리브롬살란, 티메로살/붕산, 셀레콕시브, 인플릭시마브, 사이클로스포린, 알레파셉트, 에팔리주마브, 태크롤리무스, 피메크롤리무스, PUVA, UVB, 설파살라진.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 건선 관절염 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 메토트렉세이트, 에타너셉트, 로페콕시브, 셀레콕시브, 엽산, 설파살라진, 나프록센, 레플루노미드, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 인도메타신, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 프레드니손, 설린닥, 베타메타손 diprop 보강형, 인플릭시마브, 메토트렉세이트, 폴레이트, 트리암시놀론 아세토나이드, 디클로페낙, 디메틸설폭사이드, 피록시캄, 디클로페낙 나트륨, 케토프로펜, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론, 나부메톤, 톨메틴 나트륨, 칼시포트리엔, 사이클로스포린, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 플루오시노나이드, 글루코사민 설페이트, 골드 나트륨 티오말레이트, 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 이부프로펜, 리세드로네이트 나트륨, 설파디아진, 티오구아닌, 발데콕시브, 알레파셉트, 에팔리주마브 및 bcl-2 억제제.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 재협착증 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 시롤리무스, 파클리탁셀, 에버롤리무스, 태크롤리무스, 조타롤리무스, 아세트아미노펜.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 좌골신경통 치료제의 비제한적 예에는 다음과 같은 것이 있다: 하이드로코돈 비타르트레이트/apap, 로페콕시브, 시클로벤자프린 hcl, 메틸프레드니솔론, 나프록센, 이부프로펜, 옥시코돈 hcl/아세트아미노펜, 셀렉코시브, 발데콕시브, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 프레드니손, 코데인 포스페이트/apap, 트라마돌 hcl/아세트아미노펜, 메탁사론, 멜록시캄, 메토카르바몰, 리도카인 하이드로클로라, 디플로페낙 나트륨, 가바펜틴, 덱사메타손, 카리소프로돌, 케토롤락 트로메타민, 인도메타신, 아세트아미노펜, 디아제팜, 나부메톤, 옥시코돈 hcl, 티자니딘 hcl, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 프로폭시펜 냅실레이트/apap, asa/oxycod/옥시코돈 ter, 이부프로펜/하이드로코돈 bit, 트라마돌 hcl, 에토돌락, 프로폭시펜 hcl, 아미트립틸린 hcl, 카리소프로돌/코데인 phos/asa, 몰핀 설페이트, 멀티비타민, 나프록센 나트륨, 오르페나드린 시트레이트, 테마제팜.
본 발명의 결합 단백질과 배합될 수 있는 SLE(루푸스) 치료제의 바람직한 예에는 다음과 같은 것이 있다: NSAID, 예컨대 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 저해제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항말라리아제, 예컨대 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 부데노사이드, 덱사메타손; 세포독성제, 예컨대 아자티오프린, 시클로포스파미드, 미코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4 저해제 또는 퓨린 합성 저해제, 예컨대 셀레셉트. 본 발명의 결합 단백질은 또한 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, 이뮤란 및 IL-1과 같은 염증촉진성 사이토킨의 합성, 생산 또는 작용을 방해하는 제제, 예컨대 IL-1β 전환효소 저해제 및 IL-1ra와 같은 카스파제 저해제와 배합될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질은 또한 T 세포 시그널 전달 저해제, 예컨대 티로신 키나제 저해제; 또는 T 세포 활성화 분자를 표적으로 하는 분자, 예컨대 CTLA-4-IgG 또는 항-B7계 항체, 항-PD-1계 항체 등과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 결합 단백질은 IL-11 또는 항-사이토킨 항체, 예컨대 포노토리주마브(항-IFNg 항체) 또는 항수용체 항체, 예컨대 항-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 조합될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합부는 LJP 394(아베티무스), B-세포를 불활성화시키거나 고갈시키는 제제, 예컨대 리툭시마브(항-CD20 항체), 림포스태트-B(항-BlyS 항체), TNF 길항제, 예컨대 항-TNF 항체, 아달리무마브(PCT 공보 WO 97/29131; HUMIRA), CA2(REMICADE), CDP571, TNFR-Ig 작제물(P75TNFRIgG(ENBREL) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT)), 및 bcl-2 저해제와 함께 사용될 수 있으며, 그 이유는 돌연변이 마우스에서 bcl-2 과발현이 루푸스 유사 표현형을 유발하는 것으로 입증된 바 있어(Marquina, Regina et al., Journal of Immunology (2004), 172(11), 7177-7185), 저해가 치료 효과를 나타낼 것으로 생각된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 결합 단백질의 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료학적 유효량"이란 용어는 원하는 치료 결과를 수득하기 위한 투여량과 필요 기간 동안의 유효한 양을 의미한다. 상기 항체 또는 항체 일부의 치료학적 유효량은 당업자라면 결정할 수 있는 것으로서, 질환 상태, 연령, 성별 및 개체의 체중과 개체 내에서 원하는 반응을 유도하는 항체 또는 항체 일부의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료학적 유효량은 치료학적 유익 효과가 항체 또는 항체 일부의 임의의 독성 또는 유해 효과를 능가하는 양이다. "예방학적 유효량"은 원하는 예방학적 결과를 수득하기 위한 투여량 및 필요 기간 동안의 유효한 양을 의미한다. 일반적으로, 예방학적 용량은 질환의 초기 단계전이나 초기 단계에 피검체에 사용되기 때문에 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 적은 양일 것이다.
투여 계획은 원하는 최적 반응(예컨대, 치료학적 또는 예방학적 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 1회의 일시주사를 투여할 수도 있고, 여러 분할 용량을 경시적으로 투여할 수도 있으며 또는 치료 상황의 위급성에 따라 비례하여 감소 또는 증가된 용량을 투여할 수도 있다. 특히, 투여 용이성과 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 유리하다. 본 명세서에 사용된 투여 단위 형태는 치료하는 포유동물 피검체에 대하여 단일 투여량으로서 적당한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 따라서, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 소정의 양의 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 세부사항은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 수득하고자 하는 특정 치료 또는 예방학적 효과, 및 (b) 개체의 감응도 치료에 있어서 상기 활성 화합물을 배합하는 기술 고유의 제한에 따라 결정되고 직접 좌우된다.
본 발명의 결합 단백질의 치료학적 또는 예방학적 유효량에 대한 비제한의 예시적 범위는 0.1 내지 20mg/kg, 예컨대 1 내지 10mg/kg이다. 또한, 투여량 값은 개체의 필요 및 조성물 투여를 관리하거나 감독하는 자의 전문가적 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하며, 본 명세서에 제시된 투여량 범위는 예시적일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님을 명심해야 한다.
본원에 기재된 발명의 방법이 기타 적합하게 변형되고 적용될 수 있고 본 발명의 범위 또는 본원에 기재된 양태로부터 벗어나지 않고서도 적합한 등가물을 사용하여 변형되고 적용될 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 현재 본 발명을 상세하게 설명했고 이와 동일하게 하기의 실시예를 참조로 보다 명백하게 이해될 수 있을 것이고 당해 실시예는 설명을 목적으로 포함된 것이지 본 발명을 제한하고자 한 것은 아니다.
V. 진단학
또한, 본 발명은 진단 용도를 제공한다. 이것은 이하에 상세하게 설명된다.
1. 분석 방법
본 발명은 본원에 기술된 적어도 하나의 DVD-Ig을 이용하여 검사 시료에서 피분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도를 측정하는 방법을 제공한다. 당업계에 공지된 바와 같은 임의의 적당한 분석법을 본 방법에 사용할 수 있다. 그 예로는, 면역분석법, 예컨대 샌드위치 면역분석법(예: 모노클로날, 폴리클로날 및/또는 DVD-Ig 샌드위치 면역분석법, 또는 이의 임의의 변형법(예: 모노클로날/DVD-Ig, DVD-Ig/폴리클로날 등), 예를 들어 방사능동위원소 검출(방사능면역분석(RIA)) 및 효소 검출(효소 면역 분석법(EIA) 또는 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA)(예: Quantikine ELISA 분석, R&D Systems, Minneapolis, MN)), 경쟁적 저해 면역분석법(예: 정방향 및 역방향), 형광 편광 면역분석법(FPIA), 효소 배가된 면역분석 기술(EMIT), 생물발광 공명 에너지 전이(BRET), 및 균질 화학발광 분석 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. SELDI 기반 면역분석에서, 당해 피분석물(또는 이의 단편)에 특이적으로 결합하는 포획 시약은 예비활성화된 단백질 칩 어레이와 같은 질량분광분석 프로브의 표면에 부착된다. 그 다음, 피분석물(또는 이의 단편)은 바이오칩 위에 특이적으로 포획되고, 포획된 피분석물(또는 이의 단편)은 질량분광분석에 의해 검출된다. 대안적으로, 피분석물(또는 이의 단편)은 포획 시약으로부터 용출되어 통상의 MALDI(매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화) 또는 SELDI에 의해 검출될 수 있다. 화학발광 미량입자 면역분석, 특히 ARCHITECT® 자동 분석기(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)를 이용한 면역분석은 바람직한 면역분석의 한 예이다.
소변, 혈액, 혈청 및 혈장, 및 기타 체액을 수집, 취급 및 처리하는 당업계에 공지된 방법은 본 발명의 실시에서, 예를 들어 당해의 DVD-Ig을 면역진단 시약 및/또는 피분석물 면역분석 키트에 이용할 때 사용된다. 검사 시료는 항체, 항원, 합텐, 호르몬, 약물, 효소, 수용체, 단백질, 펩타이드, 폴리펩타이드, 올리고뉴클레오타이드 및/또는 폴리뉴클레오타이드와 같은 당해 피분석물 외에 추가 부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 시료는 피검체로부터 수득된 전체 혈액 시료일 수 있다. 검사 시료, 특히 전체 혈액은 본 명세서에 기술된 면역분석 전에, 전처리 시약 등으로 처리되는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 전처리가 필요하지 않은 경우(예컨대, 대부분의 소변 시료)에도 경우에 따라 전처리가 수행될 수 있다(예: 상업적 플랫폼에서 양생의 일부로서).
전처리 시약은 본 발명의 면역분석 및 키트와 함께 사용하기에 적합한 임의의 시약일 수 있다. 전처리는 경우에 따라 (a) 하나 이상의 용매(예: 메탄올 및 에틸렌 글리콜), 및 경우에 따라, 염, (b) 하나 이상의 용매 및 염, 및 경우에 따라 계면활성제, (c) 계면활성제, 또는 계면활성제 및 염을 포함한다. 전처리 시약은 당업계에 공지되어 있고, 이러한 전처리는 예컨대 Abbott TDx, AxSYM®, 및 ARCHITECT® 분석기(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)에서의 분석법에 사용했던 바와 같이(문헌, Yatscoff et al., Abbott TDx Monoclonal Antibody Assay Evaluated for Measuring Cyclosporine in Whole Blood, Clin. Chem. 36: 1969-1973 (1990), 및 Wallemacq et al., Evaluation of the New AxSYM Cyclosporine Assay: Comparison with TDx Monoclonal Whole Blood and EMIT Cyclosporine Assays, Clin. Chem. 45: 432-435 (1999)에 기술된 바와 같이), 및/또는 시중에서 입수가능한 것으로 이용할 수 있다. 또한, 전처리는 Abbott의 미국 특허 5,135,875, 유럽 특허 공개번호 0 471 293, 미국 임시 특허출원 60/878,017(2006.12.29) 및 미국 특허출원 공개번호 2008/0020401(전처리에 대한 교시내용은 전부 참고 인용됨)에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 전처리 시약은 불균질 제제 또는 균질 제제일 수 있다.
불균질 전처리 시약의 이용 시, 이 전처리 시약은 시료에 존재하는 피분석물 결합 단백질(예: 피분석물 또는 이의 단편에 결합할 수 있는 단백질)을 침전시킨다. 이러한 전처리 단계는 시료에 전처리 제제를 첨가하여 형성된 혼합물의 상청액을 침전된 피분석물 결합 단백질로부터 분리하여 임의의 피분석물 결합 단백질을 제거하는 단계를 포함한다. 이러한 분석에서, 임의의 결합 단백질이 없는 혼합물의 상청액을 분석에 사용하여 항체 포획 단계로 직접 진행시킨다.
균질 전처리 시약의 이용 시에는 상기 분리 단계가 없다. 검사 시료와 전처리 시약의 전체 혼합물을 피분석물(또는 이의 단편)에 대해 표지화된 특이적 결합 파트너, 예컨대 표지화된 항-피분석물 항체(또는 이의 항원 반응성 단편)와 접촉시킨다. 이 분석법에 이용된 전처리 시약은 1차 특이적 결합 파트너에 의한 포획 전이나 포획 중에, 전처리된 검사 시료 혼합물에 통상 희석한다. 이러한 희석에도 불구하고, 전처리 시약의 특정 양은 포획 동안 검사 시료 혼합물에 여전히 존재한다(또는 남는다). 본 발명에 따르면, 표지화된 특이적 결합 파트너는 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체, 또는 변형체의 단편)일 수 있다.
불균질 형식에서, 검사 시료를 피검체로부터 수득한 후, 1차 혼합물을 준비한다. 이 혼합물은 피분석물(또는 이의 단편)에 대해 평가되는 검사 시료 및 1차 특이적 결합 파트너를 함유하고, 이 1차 특이적 결합 파트너와 검사 시료에 함유된 임의의 피분석물은 1차 특이적 결합 파트너-피분석물 복합체를 형성한다. 1차 특이적 결합 파트는 항-피분석물 항체 또는 이의 단편인 것이 바람직하다. 1차 특이적 결합 파트너는 본 명세서에 기술된 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체, 또는 변형체의 단편)일 수 있다. 혼합물 형성을 위해 검사 시료와 1차 특이적 결합 파트너가 첨가되는 순서는 중요하지 않다. 1차 특이적 결합 파트너는 고상에 고정화되는 것이 바람직하다. 면역분석에 사용된 고상(1차 특이적 결합 파트너용, 및 경우에 따라 2차 특이적 결합 파트너용)은 당업계에 공지된 임의의 고상, 예컨대 자성 입자, 비드, 시험관, 미세역가 평판, 큐벳, 막, 스캐폴딩 분자, 필름, 여과지, 디스크 및 칩일 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
1차 특이적 결합 파트너-피분석물 복합체를 함유하는 혼합물이 형성된 후, 결합되지 않은 임의의 피분석물은 당업계에 공지된 임의의 기술로 복합체로부터 제거한다. 예를 들어, 결합되지 않은 피분석물은 세척에 의해 제거할 수 있다. 하지만, 검사 시료에 존재하는 모든 피분석물이 1차 특이적 결합 파트너에 의해 결합되도록 검사 시료에 존재하는 임의의 피분석물보다 과량으로 1차 특이적 결합 파트너가 존재하는 것이 적당하다.
결합되지 않은 임의의 피분석물을 제거한 후, 혼합물에 2차 특이적 결합 파트너를 첨가하여 1차 특이적 결합 파트너-2차 특이적 결합 파트너 복합체를 제조한다. 2차 특이적 결합 파트너는 1차 특이적 결합 파트너에 의해 결합된 피분석물 상의 에피토프와 다른, 피분석물 상의 에피토프에 결합하는 항-피분석물 항체인 것이 바람직하다. 또한, 2차 특이적 결합 파트너는 전술한 검출가능 표지로 표지화되거나 검출가능 표지를 함유하는 것이 바람직하다. 2차 특이적 결합 파트너는 본 명세서에 기술된 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체 또는 변형체의 단편)일 수 있다.
당업계에 공지된 임의의 적당한 검출가능 표지가 사용될 수 있다. 예를 들어, 검출가능 표지는 방사능활성 표지(예: 3H, 125I, 35S, 14C, 32P 및 33P), 효소 표지(예: 양고추냉이 퍼독시다제, 알칼리성 퍼옥시다제, 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소 등), 화학발광 표지(예: 아크리디늄 에스테르, 티오에스테르 또는 설폰아미드; 루미놀, 이소루미놀, 페난트리디늄 에스테르 등), 형광 표지(예: 플루오레세인(예: 5-플루오레세인, 6-카르복시플루오레세인, 3,6-카르복시플루오레세인, 5(6)-카복시플루오레세인, 6-헥사클로로-플루오레세인, 6-테트라클로로플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트 등)), 로다민, 피코빌리프로테인, R-피코에리트린, 양자 점(예: 황화아연-캡핑된 카드뮴 셀레나이드), 온도계상 표지, 또는 면역-폴리머라제 연쇄 반응 표지일 수 있다. 표지에 대한 서론, 표지화 절차 및 표지의 검출에 대해서는 문헌[Polak and Van Noorden, Introduction to Immunocytochemistry, 2nd ed., Springer Verlag, N.Y. (1997), 및 Haugland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals (1996), Molecular Probes, Inc.(Eugene, Oregon)에 의해 출판된 합동 핸드북 및 카타로그]에서 찾아볼 수 있다. 형광 표지는 FPIA에 사용될 수 있다(예컨대, 미국 특허 5,593,896, 5,573,904, 5,496,925, 5,359,093, 및 5,352,803, 전문이 참고인용됨). 아크리디늄 화합물은 균질 또는 비균질 화학발광 분석에서 검출가능 표지로 사용될 수 있다(예컨대, Adamczyk et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 16: 1324-1328 (2006); Adamczyk et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4: 2313-2317 (2004); Adamczyk et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 14: 3917-3921 (2004); 및 Adamczyk et al., Org. Lett. 5: 3779-3782 (2003) 참조).
바람직한 아크리디늄 화합물은 아크리디늄-9-카르복사미드이다. 아크리디늄 9-카르복사미드를 제조하는 방법은 문헌[Mattingly, J. Biolumin. Chemilumin. 6: 107-114 (1991); Adamczyk et al., J. Org. Chem. 63: 5636-5639 (1998); Adamczyk et al., Tetrahedron 55: 10899-10914 (1999); Adamczyk et al., Org. Lett. 1: 779-781 (1999); Adamczyk et al., Bioconjugate Chem. 11: 714-724 (2000); Mattingly et al., In Luminescence Biotechnology : Instruments and Applications; Dyke, K. V. Ed.; CRC Press: Boca Raton, pp. 77-105 (2002); Adamczyk et al., Org. Lett. 5: 3779-3782 (2003); 및 미국 특허 5,468,646, 5,543,524 및 5,783,699 (이에 대한 교시 내용이 전부 본원에 참고 인용됨)]에 기술되어 있다. 다른 바람직한 아크리디늄 화합물은 아크리디늄-9-카르복실레이트 아릴 에스테르이다. 아크리디늄-9-카르복실레이트 아릴 에스테르의 한 예는 10-메틸-9-(페녹시카르보닐)아크리디늄 플루오로설포네이트(Cayman Chemical, Ann Arbor, MI에서 입수가능함)이다. 아크리디늄 9-카르복실레이트 아릴 에스테르를 제조하는 방법은 문헌[McCapra et al., Photochem. Photobiol. 4: 1111-21 (1965); Razavi et al., Luminescence 15: 245-249 (2000); Razavi et al., Luminescence 15: 239-244 (2000); 및 미국 특허 5,241,070 (각 문헌은 그 방법에 관한 교시내용이 전부 참고인용됨)]에 기술되어 있다. 아크리디늄-9-카르복실레이트 아릴 에스테르 및 이의 사용에 대해서는 US 2008-0248493에 기술되어 있다.
화학발광 분석(예: 전술한 아크리디늄 또는 다른 화학발광제 사용)은 문헌[Adamczyk et al., Anal. Chim. Acta 579(1): 61-67 (2006)]에 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다. 임의의 적당한 분석 형식을 이용할 수 있으나, 미량평판 화학발광측정기(microplate chemiluminometer (Mithras LB-940, Berthold Technologies U.S.A., LLC, Oak Ridge, TN))는 소량의 여러 시료를 빠르게 분석할 수 있게 해준다.
화학발광 분석의 혼합물을 제조하기 위해 검사 시료와 특정 결합 파트너(들)를 첨가하는 순서는 중요하지 않다. 1차 특이적 결합 파트너가 아크리디늄 화합물과 같은 화학발광제로 검출가능하게 표지화되면, 검출가능하게 표지화된 1차 특이적 결합 파트너-피분석물 복합체가 형성된다. 대안적으로, 2차 특이적 결합 파트너가 사용되고 아크리디늄 화합물과 같은 화학발광제로 2차 특이적 결합 파트너가 검출가능하게 표지화되면, 검출가능하게 표지화된 1차 특이적 결합 파트너-피분석물-2차 특이적 결합 파트너 복합체가 형성된다. 표지화 여부에 관계없이 임의의 미결합된 특이적 결합 파트너는 세척과 같은 당업계에 공지된 임의의 기술로 혼합물로부터 제거할 수 있다.
과산화수소는 혼합물에서 동일계에서 생성될 수도 있고, 또는 전술한 아크리디늄 화합물의 첨가 전, 첨가와 동시에 또는 첨가 후에 혼합물에 제공 또는 공급될 수 있다(예컨대, 과산화수소의 급원은 과산화수소를 함유하는 것으로 알려진 하나 이상의 완충액 또는 다른 용액이다). 과산화수소는 당업자에게 자명한 것과 같은 다수의 방법으로 동일계에서 생성될 수 있다.
시료에 적어도 하나의 염기성 용액을 동시 첨가 또는 후속 첨가한 후, 피분석물의 존재를 표시하는 검출가능 시그널, 즉 화학발광 시그널이 생성된다. 염기성 용액은 적어도 하나의 염기를 함유하고, pH가 10 이상, 바람직하게는 12 이상이다. 염기성 용액의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화암모늄, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 및 중탄산칼슘을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 사용된 염기성 용액의 농도를 기초로 하여, 당업자는 시료에 첨가할 염기성 용액의 양을 쉽게 결정할 수 있다.
발생되는 화학발광 시그널은 당업자에게 통상적인 기술로 검출할 수 있다. 발생된 시그널의 강도를 기초로 하여, 시료에 존재하는 피분석물의 양을 정량분석할 수 있다. 구체적으로, 시료에 존재하는 피분석물의 양은 발생된 시그널의 강도에 비례한다. 존재하는 피분석물의 양은 발생된 광의 양을 피분석물의 표준곡선과 비교하거나, 참조 표준물과 비교하여 정량분석할 수 있다. 표준 곡선은 질량 분광분석법, 중량측정법 및 당업계에 공지된 기타 기술에 의해 피분석물의 공지된 농도의 용액 또는 연속 희석물을 이용하여 작도할 수 있다. 이상은 화학발광제로서 아크리디늄 화합물의 사용에 대해 비중을 두어 설명했지만, 당업자는 다른 화학발광제의 사용에도 본 설명을 쉽게 채택할 수 있다.
피분석물 면역분석은 일반적으로 당업계에 공지된 임의의 형식, 예컨대 샌드위치 형식으로 수행할 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 구체적으로, 하나의 면역분석 형식에서는 사람 피분석물과 같은 피분석물 또는 이의 단편을 시료에서 분리 및 정량분석하기 위해 적어도 2종의 항체를 이용한다. 더 구체적으로, 적어도 2종의 항체는 피분석물(또는 이의 단편) 상의 다른 에피토프에 결합하여 면역 복합체를 형성하고, 이는 "샌드위치"라고 불린다. 일반적으로, 면역분석법에서, 하나 이상의 항체는 검사 시료에 있는 피분석물(또는 이의 단편)을 포획하는데 사용될 수 있고(이 항체들은 종종 "포획" 항체 또는 "포획" 항체들이라 불린다), 하나 이상의 항체는 샌드위치에 검출가능(즉, 정량분석성) 표지를 결합시키는데 사용될 수 있다(이 항체들은 종종 "검출 항체", "검출 항체들", "접합체" 또는 "접합체들"이라 불리기도 한다). 따라서, 샌드위치 면역분석 형식과 관련하여, 본원에 기술된 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체 또는 변형체의 단편)은 포획 항체, 검출 항체 또는 둘다로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 피분석물(또는 이의 단편) 상의 제1 에피토프에 결합할 수 있는 도메인을 보유한 하나의 DVD-Ig은 포획 항체로 사용될 수 있고/있거나, 피분석물(또는 이의 단편) 상의 제2 에피토프에 결합할 수 있는 도메인을 보유한 다른 DVD-Ig은 검출 항체로 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 피분석물(또는 이의 단편) 상의 제1 에피토프에 결합할 수 있는 제1 도메인 및 피분석물(또는 이의 단편) 상의 제2 에피토프에 결합할 수 있는 제2 도메인을 보유하는 DVD-Ig은 포획 항체 및/또는 검출 항체로 사용될 수 있다. 대안적으로, 제1 피분석물(또는 이의 단편) 상의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 도메인 및 제2 피분석물(또는 이의 단편) 상의 에피토프에 결합할 수 있는 제2 도메인을 보유하는 하나의 DVD-Ig은 2종 이상의 피분석물을 검출하고, 경우에 따라 정량분석하는 포획 항체 및/또는 검출 항체로 사용될 수 있다. 피분석물이 하나보다 많은 형태, 예컨대 단량체 형태 및 이량체/다량체 형태(동종체 또는 이종체성일 수 있다)로 시료에 존재할 수 있는 경우, 단량체 형태에서 유일하게 노출된 에피토프에 결합할 수 있는 하나의 DVD-Ig 및 이량체/다량체 형태의 다른 부분에 있는 에피토프에 결합할 수 있는 도메인을 보유하는 다른 DVD-Ig을 포획 항체들 및/또는 검출 항체들로 이용하여, 주어진 피분석물의 여러 형태를 검출 및 선택적으로 정량분석할 수 있다. 또한, 단일 DVD-Ig 내에서 다른 친화성을 보유하는 DVD-Ig을 이용하고/하거나 DVD-Ig 간에 다른 친화성을 보유하는 DVD-Ig을 이용하면, 결합도 이점을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기술된 면역분석의 정황에서, DVD-Ig의 구조 내에는 하나 이상의 링커를 포함하는 것이 일반적으로 도움이 되거나 바람직할 수 있다. 존재할 때, 최적의 링커는 내부 도메인에 의한 에피토프의 결합뿐만 아니라 외부 도메인에 의한 다른 에피토프의 결합을 가능하게 하는 충분한 길이와 구조직 유연성이 있어야 한다. 이와 관련하여, DVD-Ig이 2가지 다른 피분석물에 결합할 수 있고, 하나의 피분석물이 다른 피분석물보다 크다면, 큰 피분석물이 외부 도메인에 의해 결합되는 것이 바람직하다.
일반적으로 말하면, 피분석물(또는 이의 단편)에 대해 검사되는(예컨대, 함유가 의심되는) 시료를 적어도 하나의 포획 항체(또는 항체들) 및 적어도 하나의 검출 항체(제2 검출 항체 또는 제3 검출 항체 또는 심지어 그 이상의 항체, 예컨대 포획 및/또는 검출 항체가 다수 항체를 포함하는 경우처럼)와 동시 또는 연속해서 임의의 순서로 접촉시킬 수 있다. 예를 들어, 검사 시료는 먼저 적어도 하나의 포획 항체와 접촉시킨 후, 그 다음(연속해서) 적어도 하나의 검출 항체와 접촉시킬 수 있다. 대안적으로, 검사 시료는 먼저 적어도 하나의 검출 항체와 접촉시키고, 그 다음(연속해서) 적어도 하나의 포획 항체와 접촉시킬 수 있다. 또 다른 대안으로, 검사 시료는 포획 항체 및 검출 항체와 동시에 접촉시킬 수 있다.
샌드위치 분석 형식에서, 피분석물(또는 이의 단편)을 함유하는 것으로 의심되는 시료를 먼저 적어도 하나의 제1 포획 항체와 제1 항체/피분석물 복합체의 형성을 허용하는 조건 하에 접촉시킨다. 하나보다 많은 포획 항체가 사용되면, 2종 이상의 포획 항체를 함유하는 제1 포획 항체/피분석물 복합체를 제조한다. 샌드위치 분석에서, 항체, 즉 바람직하게는 적어도 하나의 포획 항체는 검사 시료에서 예상된 피분석물(또는 이의 단편)의 최대량의 몰 과량으로 사용한다. 예를 들어, 완충액(예: 마이크로입자 코팅 완충액) 1ml당 항체 약 5 ㎍ 내지 약 1mg을 사용할 수 있다.
하나의 항체에 의한 결합만이 필요하기 때문에 소량의 피분석물을 측정하는데 종종 사용되는 경쟁적 저해 면역분석은 순차 형식 및 고전적 형식을 포함한다. 순차 경쟁적 저해 면역분석에서, 당해 피분석물에 대한 포획 항체가 미세역가 평판의 웰 또는 다른 고상 지지체 상에 코팅된다. 당해 피분석물을 함유하는 시료가 웰에 첨가되면, 당해 피분석물은 포획 항체에 결합한다. 세척 후, 공지 양의 표지화된(예: 비오틴 또는 양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)) 피분석물을 웰에 첨가한다. 효소적 표지의 기질은 시그널 생성에 필수적이다. HRP에 적당한 기질의 예는 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)이다. 세척 후, 표지화된 피분석물에 의해 생성된 시그널을 측정하고, 시료 중의 피분석물의 양에 반비례한다. 고전적 경쟁 저해 면역분석에서는 당해 피분석물에 대한 항체를 고상 지지체(예: 미세역가 평판의 웰) 위에 코팅한다. 하지만, 순차 경쟁적 저해 면역분석과 달리, 시료와 표지화된 피분석물을 동시에 웰에 첨가한다. 시료 중의 모든 피분석물은 포획 항체에 결합하기 위해 표지화된 피분석물과 경쟁한다. 세척 후, 표지화된 피분석물에 의해 생성된 시그널을 측정하고 시료에 있는 피분석물의 양에 반비례한다.
경우에 따라, 검사 시료를 적어도 하나의 포획 항체(예컨대, 제1 포획 항체)와 접촉시키기 전에, 적어도 하나의 포획 항체는 고상 지지체에 결합시킬 수 있는데, 이는 검사 시료로부터 제1 항체/피분석물(또는 이의 단편) 복합체의 분리를 촉진시킨다. 포획 항체가 결합되는 기질은 시료로부터 포획 항체/피분석물 복합체의 분리를 촉진하는 임의의 적합한 고상 지지체 또는 고상일 수 있다.
그 예로는, 평판, 예컨대 미세역가 평판의 웰, 시험관, 다공성 겔(예: 실리카겔, 아가로스, 덱스트란 또는 젤라틴), 중합체성 필름(예: 폴리아크릴아미드), 비드(예: 폴리스티렌 비드 또는 자성 비드), 필터/막(예: 니트로셀룰로스 또는 나일론)의 스트립, 마이크로입자(예: 라텍스 입자, 자성화성 마이크로입자(예: 산화제2철 또는 산화크롬 코어 및 동종중합체성 또는 이종중합체성 코트를 보유하고 약 1 내지 10 미크론의 반경을 보유하는 마이크로입자)를 포함한다. 기질은 항원에 결합하는 적당한 표면 친화성 및 검출 항체에 의한 접근을 허용하기에 충분한 다공성을 보유하는 적당한 다공성 재질을 포함한다. 수화된 상태의 젤라틴성 물질을 사용할 수 있지만, 마이크로다공성 재료가 일반적으로 바람직하다. 이러한 다공성 기질은 두께가 약 0.01 내지 약 0.5mm, 바람직하게는 약 0.1mm인 시트 형태인 것이 바람직하다. 기공 크기는 매우 다양할 수 있지만, 기공 크기는 0.025 내지 약 15 미크론 범위가 바람직하고, 약 0.15 내지 약 15 미크론 범위가 더 바람직하다. 이러한 기질의 표면은 기질에 대한 항체의 공유 결합을 유발하는 화학 공정에 의해 활성화될 수 있다. 기질에 대한 항체 또는 항원의 비가역적 결합, 일반적으로 소수성 힘을 통한 흡착에 의한 결합이 초래되고; 대안적으로, 화학적 커플링제 또는 다른 수단을 이용하여 항체를 기질에 공유 결합할 수 있으나, 단 이러한 결합은 피분석물에 결합하는 항체의 능력을 방해하지 않아야 한다. 대안적으로, 항체는, 사전에 스트렙타비딘(예: DYNAL® Magnetic Beads, Invitrogen, Carlsbad, CA) 또는 비오틴(예: Power-BindTM-SA-MP 스트렙타비딘-코팅된 마이크로입자(Seradyn, Indianapolis, IN) 또는 항-종-특이적 모노클로날 항체로 코팅된 마이크로입자에 결합될 수 있다. 필요하다면, 기질은 항체 상의 다양한 작용기와 반응성을 허용하도록 유도체화될 수 있다. 이러한 유도체화는 특정 커플링제의 사용을 필요로 하고, 그러한 커플링제의 예로는 말레산 무수물, N-하이드록시석신이미드, 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 필요하다면, 피분석물(들)에 각각 특이적인 하나 이상의 포획제, 예컨대 항체(또는 이의 단편)를 다른 물리적 또는 어드레스가능한 위치(예: 바이오칩 구성에서(예컨대, 미국 특허 6,225,047; 국제출원 공개번호 WO 99/51773; 미국 특허 6,329,209; 국제출원 공개번호 00/56934 및 미국 특허 5,242,828 참조))의 고상에 부착시킬 수 있다. 포획 시약이 고상 지지체로서 질량 분광분석 프로브에 부착되면, 프로브에 결합된 피분석물의 양은 레이저 탈착 이온화 질량 분광분석으로 검출할 수 있다. 대안적으로, 단일 컬럼이 여러 비드들로 충진될 수 잇고, 이 비드들은 하나 이상의 포획 시약으로 유도체화되어 단일 위치에서 피분석물을 포획할 수 있다(항체-유도체화된 비드계 기술, 예컨대 Luminex(Austin, TX)의 xMAP 기술을 참조).
피분석물(또는 이의 단편)에 대해 분석되는 검사 시료를 적어도 하나의 포획 항체(예컨대, 제1 포획 항체)와 접촉시킨 후, 혼합물은 제1 항체(또는 다중 항체)-피분석물(또는 이의 단편) 복합체를 형성하도록 항온처리한다. 항온처리는 약 4.5 내지 약 10.0의 pH, 약 2℃ 내지 약 45℃의 온도에서 적어도 약 1분 내지 약 18시간, 바람직하게는 약 1 내지 약 24분, 가장 바람직하게는 약 4 내지 약 18분 동안 수행할 수 있다. 본 명세서에 기술된 면역분석은 한 단계로 수행할 수 있고(이는 검사 시료, 적어도 하나의 포획 항체 및 적어도 하나의 검출 항체가 모두 반응기에 순차로 또는 동시에 첨가되는 것을 의미한다) 또는 2 이상의 단계, 예컨대 2 단계, 3 단계 등으로 수행할 수 있다.
포획 항체(제1 포획 항체 또는 다수의 포획 항체)/피분석물(또는 이의 단편) 복합체의 형성 후, 복합체는 그 후 (제1 또는 다수의) 포획 항체/피분석물(또는 이의 단편)/제2 검출 항체 복합체의 형성을 허용하는 조건 하에 적어도 하나의 검출 항체와 접촉시킨다. "제2" 항체(예컨대, 제2 검출 항체)와 같이 분명하게 캡션이 붙은 경우, 사실상 다수의 항체가 포획 및/또는 검출에 사용되는 경우, 적어도 하나의 검출 항체는 면역분석에 사용된 제2, 제3, 제4 항체 등일 수 있다. 포획 항체/피분석물(또는 이의 단편) 복합체가 하나보다 많은 검출 항체와 접촉되는 경우, (제1 또는 다수의) 포획 항체/피분석물(또는 이의 단편)/(다수의) 검출 항체 복합체가 형성된다. 포획 항체(예: 제1 포획 항체)와 관련하여, 적어도 하나(예컨대, 제2 및 임의의 후속) 검출 항체가 포획 항체/피분석물(또는 이의 단편) 복합체와 접촉하게 될 때, (제1 또는 다수의) 포획 항체/피분석물(또는 이의 단편)/(제2 또는 다수의) 검출 항체 복합체의 형성에는 전술한 것과 유사한 조건 하에 항온처리 기간이 필요하다. 적어도 하나의 검출 항체는 검출가능 표지를 함유하는 것이 바람직하다. 검출가능 표지는 (제1 또는 다수의) 포획 항체/피분석물(또는 이의 단편)/(제2 또는 다수의) 검출 항체 복합체의 형성 전, 동시 또는 형성 후에 적어도 하나의 검출 항체(예: 제2 검출 항체)에 결합될 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 검출가능 표지가 사용될 수 있다(앞에서 논한 설명 참조, 예컨대 Polak and Van Noorden(1997) 및 Haugland(1996) 참조문헌).
검출가능 표지는 커플링제를 통해 또는 직접 항체에 결합될 수 있다. 사용될 수 있는 커플링제의 예는 EDAC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 염산염)로, 이는 시그마-알드리치(St.Louis, MO)에서 구입할 수 있다. 사용될 수 있는 다른 커플링제는 당업계에 공지되어 있다. 검출가능 표지를 항체에 결합하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 또한, 많은 검출가능 표지는 항체에 대한 검출가능 표지의 커플링을 촉진하는 말단 기를 이미 함유하는 것으로 구입하거나 합성할 수 있으며, 예컨대 CPSP-아크리디늄 에스테르(즉, 9-[N-토실-N-(3-카르복시프로필)]-10-(3-설포프로필)아크리디늄 카르복사미드) 또는 SPSP-아크리디늄 에스테르(즉, N10-(3-설포프로필)-N-(3-설포프로필)-아크리디늄-9-카르복사미드)가 있다.
(제1 또는 다수의) 포획 항체/피분석물/(제2 또는 다수의) 검출 항체 복합체는 표지를 정량하기 전에 검사 시료의 나머지로부터 분리할 수 있지만, 반드시 분리해야 할 필요는 없다. 예를 들어, 적어도 하나의 포획 항체(예: 제1 포획 항체)가 고상 지지체, 예컨대 웰 또는 비드에 결합되어 있다면, 분리는 고상 지지체와 접촉으로부터 유체(검사 시료의 유체)를 제거하여 달성할 수 있다. 대안적으로, 적어도 하나의 제1 포획 항체가 고상 지지체에 결합되면, 동시에 피분석물 함유 시료 및 적어도 하나의 제2 검출 항체와 동시에 접촉시켜 제1(다수의) 항체/피분석물/제2(다수의) 항체 복합체를 형성할 수 있고, 그 후 고상 지지체와 접촉으로부터 유체(검사 시료)를 제거할 수 있다. 적어도 하나의 제1 포획 항체가 고상 지지체에 결합되어 있지 않다면, (제1 또는 다수의) 포획 항체/피분석물/(제2 또는 다수의) 검출 항체 복합체는 표지 양을 정량하기 위해 검사 시료로부터 제거해야 할 필요가 없다.
표지화된 포획 항체/피분석물/검출 항체는 복합체(예: 제1 포획 항체/피분석물/제2 검출 항체 복합체)의 형성 후, 복합체 중의 표지의 양은 당업계에 공지된 기술을 이용하여 정량분석한다. 예를 들어, 효소 표지가 사용되면, 표지화된 복합체를 발색과 같은 정량성 반응을 제공하는 표지의 기질과 반응시킨다. 표지가 방사능 표지인 경우, 표지는 신틸레이션 계수기와 같은 적당한 수단으로 정량한다. 표지가 형광 표지이면, 표지는 이 표지를 한 색의 빛("여기 파장"으로 알려진 빛)으로 자극하고, 자극에 대한 반응으로 표지에 의해 방출되는 다른 색("방출 파장"으로 알려진 빛)을 검출하여 정량한다. 표지가 화학발광 표지라면, 표지는 방출되는 빛을 육안으로 또는 발광계, x선 필름, 고속 사진 필름, CCD 카메라 등으로 검출하여 정량분석한다. 복합체 중의 표지의 양이 정량분석되면, 검사 시료에 있는 피분석물 또는 이의 단편의 농도를 적당한 수단으로, 예컨대 공지된 농도의 피분석물 또는 이의 단편의 연속 희석물을 이용해 만든 표준 곡선을 이용하여 측정한다. 피분석물 또는 이의 단편의 연속 희석물을 이용하는 것 외에, 표준 곡선은 중량분석, 질량 분광분석 및 당업계에 공지된 다른 기술로 만들 수 있다.
ARCHITECT® 분석기를 이용한 화학발광 마이크로입자 분석에서, 접합체 희석제 pH는 약 6.0 +/- 0.2이어야 하고, 마이크로입자 코팅 완충액은 대략 실온(즉, 약 17 내지 27℃)에서 유지되어야 하며, 마이크로입자 코팅 완충액 pH는 약 6.5 +/- 0.2이어야 하고, 마이크로입자 희석제 pH는 약 7.8 +/- 0.2이어야 한다. 고상은 바람직하게는 약 0.2% 미만, 예컨대 약 0.15% 미만, 약 0.14% 미만, 약 0.13% 미만, 약 0.12% 미만, 또는 약 0.11% 미만, 예컨대 약 0.10%이다.
FPIA는 경쟁적 결합 면역분석 원리를 기초로 한다. 형광 표지된 화합물은 선상 편광에 의해 여기될 때 편광도가 회전률에 반비례하는 형광을 방출한다. 형광 표지된 추적자-항체 복합체가 선상 편광에 의해 여기될 때, 방출 빛은 높은 편광을 유지하는데, 그 이유는 빛이 흡수되는 시간과 빛이 방출되는 시간 사이에 형광단이 회전 제약을 받기 때문이다. "유리" 추적자 화합물(즉, 항체에 결합되지 않는 화합물)이 선상 편광에 의해 여기될 때, 회전은 경쟁적 결합 면역분석에서 생산된 대응하는 추적자-항체 접합체보다 훨씬 빠르다. FPIA는 특별한 취급과 폐기를 필요로 하는 방사능 물질이 없는 만큼 RIA보다 유리하다. 또한, FPIA는 쉽고 빠르게 수행될 수 있는 균질 분석이다.
전술한 관점에서, 검사 시료 중의 피분석물(또는 이의 피분석물)의 존재, 양 또는 농도를 측정하는 방법이 제공된다. 이 방법은 (i) (i') 적어도 하나의 항체, 피분석물에 결합할 수 있는 항체의 단편, 피분석물에 결합할 수 있는 항체의 변형체, 피분석물에 결합할 수 있는 항체 변형체의 단편, 및 피분석물에 결합할 수 있는 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체 또는 변형체의 단편), 및 (ii') 적어도 하나의 검출가능 표지를 이용하고 (ii) 검사 시료 중의 피분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도의 직접 또는 간접 표시로서 검출가능 표지에 의해 생성된 시그널을 대조군 또는 캘리브레이터 중의 피분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도의 직접 또는 간접 표시로서 생성된 시그널과 비교하는 것을 포함하는 분석에 의해 피분석물(또는 이의 단편)에 대해 검사 시료를 분석하는 것을 포함한다. 캘리브레이터는 경우에 따라 일련의 캘리브레이터의 일부로서, 각 캘리브레이터는 피분석물의 농도가 다른 캘리브레이터와 다르다.
당해 방법은 (i) 항체, 피분석물에 결합할 수 있는 항체의 단편, 피분석물에 결합할 수 있는 항체의 변형체, 피분석물에 결합할 수 있는 항체 변형체의 단편 및 피분석물에 결합할 수 있는 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체, 또는 변형체의 단편)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피분석물(또는 이의 단편)의 적어도 하나의 제1 특이적 결합 파트너와 검사 시료를 접촉시켜 제1 특이적 결합 파트너/피분석물(이의 단편) 복합체를 형성시키는 단계, (ii) 검출가능하게 표지화된 항-피분석물 항체, 피분석물에 결합할 수 있는 항-피분석물 항체의 검출가능하게 표지화된 단편, 피분석물에 결합할 수 있는 항-피분석물 항체의 검출가능한 표지화된 변형체, 피분석물에 결합할 수 있는 항-피분석물 항체의 변형체의 검출가능하게 표지화된 단편, 및 검출가능하게 표지화된 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체 또는 변형체의 단편)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피분석물(또는 이의 단편)의 적어도 하나의 제2 특이적 결합 파트너와 제1 특이적 결합 파트너/피분석물(또는 이의 단편)을 접촉시켜 제1 특이적 결합 파트너/피분석물(또는 이의 단편)/제2 특이적 결합 파트너 복합체를 형성시키는 단계, 및 (iii) 상기 (ii)에서 형성된 제1 특이적 결합 파트너/피분석물(또는 이의 단편)/제2 특이적 결합 파트너 복합체에서 검출가능 표지에 의해 생성된 시그널을 검출하거나 측정하여 검사 시료 중의 피분석물의 존재, 양 또는 농도를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 피분석물(또는 이의 단편)의 적어도 하나의 제1 특이적 결합 파트너 및/또는 피분석물(또는 이의 단편)의 적어도 하나의 제2 특이적 결합 파트너가 본 명세서에 기술된 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체, 변형체의 단편)인 방법이 바람직할 수 있다.
대안적으로, 당해 방법은 항체, 피분석물에 결합할 수 있는 항체의 단편, 피분석물에 결합할 수 있는 항체의 변형체, 피분석물에 결합할 수 있는 항체 변형체의 단편, 및 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체, 변형체의 단편)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 피분석물(또는 이의 단편)의 적어도 하나의 제1 특이적 결합 파트너와 검사 시료를 접촉시키는 단계, 및 동시에 또는 순차로 어떤 순서든지, 적어도 하나의 제1 특이적 결합 파트너에 결합하기 위해 피분석물(또는 이의 단편)과 경쟁할 수 있고 검출가능하게 표지화된 피분석물, 제1 특이적 결합 파트너에 결합할 수 있는 피분석물의 검출가능하게 표지화된 단편, 제1 특이적 결합 파트너에 결합할 수 있는 피분석물의 검출가능하게 표지화된 변형체, 및 제1 특이적 결합 파트너에 결합할 수 있는 피분석물의 변형체의 검출가능하게 표지화된 단편으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 제2 특이적 결합 파트너와 검사 시료를 접촉시키는 단계를 포함할 수 있다. 검사 시료에 존재하는 임의의 피분석물(또는 이의 단편)과 적어도 하나의 제2 특이적 결합 파트너는 서로 경쟁하여 제1 특이적 결합 파트너/피분석물(또는 이의 단편) 복합체 및 제1 특이적 결합 파트너/제2 특이적 결합 파트너 복합체를 각각 형성한다. 당해 방법은 또한 (ii)에서 형성된 제1 특이적 결합 파트너/제2 특이적 결합 파트너 복합체 중의 검출가능 표지에 의해 생성된 시그널을 검출하거나 측정하여 검사 시료 중의 피분석물의 존재, 양 또는 농도를 측정하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 특이적 결합 파트너/제2 특이적 결합 파트너 복합체에서 검출가능 표지에 의해 생성된 시그널은 검사 시료 중의 피분석물의 양 또는 농도에 반비례한다.
상기 방법은 또한 검사 시료가 수득되는 환자의 치료요법적/예방요법적 치료 효능을 진단, 예후 또는 평가하는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법이 또한 검사 시료가 수득된 환자의 치료요법적/예방요법적 치료 효능을 평가하는 단계를 포함한다면, 이 방법은 경우에 따라 추가로 효능을 향상시키기 위해 필요한 경우, 환자의 치료요법적/예방요법적 치료를 조정하는 단계를 포함한다. 이 방법은 자동 시스템 또는 반자동 시스템에 사용하기 위해 조정할 수 있다.
분석 방법(및 이를 위한 키트)과 관련하여, 문헌에 기술된 바와 같이 항-피분석물의 생산 방법 또는 시판 항-피분석물 항체를 이용하는 것이 가능할 수 있다. 다양한 항체의 시판원으로는 Santa Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz, CA), GenWay Biotech, Inc.(San Diego, CA) 및 R&D Systems(RDS; Minneapolis, MN)을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
일반적으로, 예컨대 질환이나 질환의 위험을 검출하기 위해, 피분석물 또는 이의 단편에 대해 검사 시료를 분석할 때, 수득되는 결과를 평가하는 벤치마크로서 소정의 수준을 이용할 수 있다. 일반적으로, 이러한 비교 시, 소정의 수준은 질환, 장애 또는 상태의 특정 단계 또는 종점과 또는 특정 임상 지표와 피분석물 존재, 양 또는 농도의 연계 또는 관계가 이루어질 수 있도록 적당한 조건 하에 충분한 횟수로 특정 분석을 수행하여 수득한다. 일반적으로, 소정의 수준은 참조 피검체(또는 피검체 집단)의 분석으로 수득한다. 측정된 피분석물은 이의 단편, 이의 분해 산물 및/또는 이의 효소적 절단 산물을 포함할 수 있다.
특히, 질환 진행 및/또는 치료의 모니터 시에 이용된 소정의 수준과 관련하여, 피분석물 또는 이의 단편의 양 또는 농도는 "변화되지 않은", "바람직한"(또는 "바람직하게는 변경된") 또는 "바람직하지 않은" (또는 "바람직하지 않게 변경된") 것일 수 있다. "상승된" 또는 "증가된"은 전형적 또는 정상 수준 또는 범위(예: 소정의 수준)보다 높은, 또는 다른 참조 수준 또는 범위(예컨대, 이전 시료 또는 기준 시료)보다 높은 검사 시료 중의 양 또는 농도를 의미한다. "저하된" 또는 "감소된"이란 용어는 전형적 또는 정상 수준 또는 범위(예: 소정의 수준)보다 낮은, 또는 다른 참조 수준 또는 범위(예컨대, 이전 시료 또는 기준 시료)보다 낮은 검사 시료 중의 양 또는 농도를 의미한다. "변경된"이란 용어는 전형적 또는 정상 수준 또는 범위(예: 소정의 수준), 또는 다른 참조 수준 또는 범위(예컨대, 이전 시료 또는 기준 시료)에 비해 변경된(증가된 또는 감소된) 시료 중의 양 또는 농도를 의미한다.
피분석물의 전형적 또는 정상 수준 또는 범위는 표준 관례에 따라 정의한다. 일부 경우에 피분석물의 수준은 매우 낮을 것이기 때문에, 실험 오차 또는 시료 변화에 의해 설명할 수 없는, 전형적 또는 정상 수준 또는 범위, 또는 참조 수준 또는 범위와 비교하여 임의의 순 변화가 있을 때 소위 변경된 수준 또는 변경이 일어난 것으로 간주할 수 있다. 따라서, 특정 시료에서 측정된 수준은 소위 정상 피검체 유래의 유사 시료에서 측정된 수준 또는 수준 범위와 비슷할 것이다. 이러한 정황에서, "정상 피검체"는 예컨대 검출가능 질환이 없는 개체이며, "정상"(때로는 "대조군"이라 불림) 환자 또는 집단은 예컨대 검출가능 질환을 각각 전혀 나타내지 않는 환자 또는 집단이다. 또한, 피분석물의 사람 집단의 대부분에서 높은 수준으로 통상적으로 발견되지 않는다면, "정상 피검체"는 피분석물의 실질적으로 검출가능한 증가 또는 상승된 양 또는 농도가 전혀 없는 개체로 간주할 수 있고, "정상" (때로는 "대조군"이라 지칭됨) 환자 또는 집단은 실질적으로 검출가능한 증가 또는 감소된 양 또는 농도의 피분석물을 나타내지 않는 환자 또는 집단이다. "겉보기 정상 피검체"는 피분석물이 아직 평가되지 않았거나, 현재 평가되고 있는 피검체이다. 피분석물의 수준은 보통 검출할 수 없지만(예컨대, 정상 수준은 0 또는 정상 집단의 약 25 내지 약 75 백분위수 범위 이내이다), 검사 시료에서 검출될 때뿐만 아니라 검사 시료에서 정상 수준보다 높게 존재할 때 "상승된"이라고 말한다. 따라서, 특히 본 발명은 특정 질환, 장애 또는 상태가 있거나 또는 있을 위험이 있는 피검체를 선별하는 방법을 제공한다. 또한, 분석 방법은 다른 마커의 분석 등을 수반할 수도 있다.
따라서, 본 명세서에 기술된 방법은 또한 피검체가 주어진 질환, 장애 또는 상태를 보유하거나 또는 발생 위험이 있는지의 여부를 측정하는데 사용될 수 있다. 구체적으로, 이러한 방법은
(a) 피검체 유래의 검사 시료에서 피분석물(또는 이의 단편)의 농도 도는 양을 측정하는 단계(예컨대, 본 명세서에 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여); 및
(b) 단계 (a)에서 측정된 피분석물(또는 이의 단편)의 농도 또는 양을 소정의 수준과 비교하는 단계를 포함하며, 상기 단계 (a)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양이 소정의 수준에 비해 바람직하다면, 피검체는 주어진 질환, 장애 또는 상태를 보유하지 않거나 보유할 위험이 없는 것으로 결정한다. 하지만, 단계 (a)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양이 소정의 수준에 비해 바람직하지 않다면, 피검체는 주어진 질환, 장애 및 상태를 보유하거나 보유할 위험이 있는 것으로 판정한다.
또한, 본 발명은 피검체 중의 질환의 진행을 모니터하는 방법을 제공한다. 가장 적합하게는, 본 방법은
(a) 피검체 유래의 검사 시료에서 피분석물의 농도 또는 양을 측정하는 단계;
(b) 피검체의 이후 검사 시료에서 피분석물의 농도 또는 양을 측정하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양을 단계 (a)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양과 비교하고, 단계 (b)에서 측정된 농도 또는 양이 단계 (a)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양과 비교했을 때 변화되지 않거나 바람직하지 않은 것이라면, 이 피검체의 질환은 계속되고 있거나, 진행되고 있거나 또는 악화된 것이라 판정한다. 이에 비해, 단계 (b)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양이 단계 (a)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양에 비해 바람직한 것이라면, 피검체의 질환은 중지되거나, 퇴화되거나 개선된 것이라 판정한다.
경우에 따라, 이 방법은 추가로 단계 (b)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양을 소정의 수준과 비교하는 단계를 포함한다. 또한, 경우에 따라 이 방법은 비교 결과 단계 (b)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양이 예컨대 소정의 수준에 비해 바람직하지 않게 변경된 것으로 나타나면 일정 시간 동안 하나 이상의 약제학적 조성물로 검체를 치료하는 단계를 포함한다.
또한, 본 방법은 하나 이상의 약제학적 조성물로 치료를 받는 피검체의 치료를 모니터하는데 사용될 수 있다. 구체적으로, 이 방법은 피검체에게 하나 이상의 약제학적 조성물을 투여하기 전에 피검체로부터 제1 검사 시료를 준비하는 단계를 포함한다. 다음, 피분석물의 피검체로부터 제1 검사 시료에서 농도 또는 양을 측정한다(예컨대, 본 명세서에 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여). 피분석물의 농도 또는 양이 측정된 후, 경우에 따라 피분석물의 농도 또는 양을 소정의 수준과 비교한다. 제1 검사 시료에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양이 소정의 수준보다 낮다면, 피검체는 하나 이상의 약제학적 조성물로 치료하지 않는다. 하지만, 제1 검사 시료에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양이 소정의 수준보다 높다면, 피검체를 일정 기간 동안 하나 이상의 약제학적 조성물로 치료한다. 피검체가 하나 이상의 약제학적 조성물로 처리되는 기간은 당업자라면 결정할 수 있다(예컨대, 기간은 약 7일 내지 약 2년, 바람직하게는 약 14일 내지 약 1년일 수 있다).
하나 이상의 약제학적 조성물로 치료하는 과정 동안 제2 및 후속 검사 시료를 피검체로부터 수득한다. 검사 시료의 수 및 피검체로부터 검사 시료를 수득하는 시기는 중요하지 않다. 예컨대, 제2 검사 시료는 하나 이상의 약제학적 조성물을 피검체에게 처음 투여한 후 7일 후에 수득할 수 있고, 제3 검사 시료는 하나 이상의 약제학적 조성물을 피검체에게 처음 투여한 후 2주 후에 수득할 수 있으며, 제4 검사 시료는 하나 이상의 약제학적 조성물을 피검체에게 처음 투여한 후 3주 후에 수득할 수 있으며, 제5 검사 시료는 하나 이상의 약제학적 조성물을 피검체에게 처음 투여한 후 4주 후에 수득하는 등으로 할 수 있다.
각 제2 또는 후속 검사 시료를 피검체로부터 수득한 후, 제2 또는 후속 검사 시료 중의 피분석물의 농도 또는 양을 측정한다(예컨대, 본 명세서에 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 이용하여). 제2 검사 시료 또는 후속 검사 시료 각각에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양은 제1 검사 시료(예컨대, 초기에 선택적으로 소정의 수준과 비교했던 검사 시료)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양과 비교한다. 단계 (c)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양이 단계 (a)에서 측정된 피분석물의 농도 또는 양과 비교했을 때 바람직하다면, 피검체의 질환은 중단되거나, 퇴화되거나 개선된 것으로 판정하고, 단계 (b)의 하나 이상의 약제학적 조성물을 피검체에게 계속해서 투여해야 한다. 하지만, 단계 (c)에서 측정된 농도 또는 양이 단계 (a)에서 측정된 피분석물의 농도 도는 양에 비해 바람직하지 않다면, 피검체의 질환은 계속되고 있거나, 진행되거나 또는 악화된 것으로 판정하고, 피검체는 단계 (b)에서 피검체에게 투여했던 하나 이상의 약제학적 조성물을 더 높은 농도로 치료하거나, 또는 피검체는 단계 (b)에서 피검체에게 투여했던 하나 이상의 약제학적 조성물과 다른 하나 이상의 약제학적 조성물로 치료해야 한다. 구체적으로, 피검체는 이 피검체의 피분석물 수준을 감소시키거나 저하시키기 위해 종래 수용했던 하나 이상의 약제학적 조성물과 다른 하나 이상의 약제학적 조성물로 치료할 수 있다.
일반적으로, 반복 검사가 수행될 수 있는 분석(예컨대, 질환 진행 및/또는 치료에 대한 반응의 모니터링 시)에서, 제2 또는 후속 검사 시료는 피검체로부터 제1 검사 시료를 수득한 후 일정 시간 후에 수득한다. 구체적으로, 피검체로부터 제2 검사 시료는 피검체로부터 제1 검사 시료를 수득한 후 수분, 수시간, 수일, 수주 또는 수년 후에 수득할 수 있다. 예를 들어, 제2 검사 시료는 피검체로부터 제1 검사 시료를 수득한 후 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주, 약 21주, 약 22주, 약 23주, 약 24주, 약 25주, 약 26주, 약 27주, 약 28주, 약 29주, 약 30주, 약 31주, 약 32주, 약 33주, 약 34주, 약 35주, 약 36주, 약 37주, 약 38주, 약 39주, 약 40주, 약 41주, 약 42주, 약 43주, 약 44주, 약 45주, 약 46주, 약 47주, 약 48주, 약 49주, 약 50주, 약 51주, 약 52주, 약 1.5년, 약 2년, 약 2.5년, 약 3.0년, 약 3.5년, 약 4.0년, 약 4.5년, 약 5.0년, 약 5.5년, 약 6.0년, 약 6.5년, 약 7.0년, 약 7.5년, 약 8.0년, 약 8.5년, 약 9.0년, 약 9.5년 또는 약 10.0년 후에 피검체로부터 수득할 수 있다.
질환 진행을 모니터하기 위해, 상기 분석법은 급성 상태를 앓고 있는 피검체에서 질환의 진행을 모니터하는데 이용할 수 있다. 급성 상태는 집중 진료 상태로도 알려진 것으로, 예컨대 심혈관계 또는 배설계에 관련된 생명을 위협하는 급성 질환 또는 다른 치명적인 의학적 상태를 의미한다. 통상, 집중진료 상태는 입원 기초 환경(예컨대, 응급실, 중환자실, 트라우마 센터 또는 다른 응급진료 환경)에서 급성 의학적 중재를 필요로 하거나, 또는 의료보조원 또는 다른 분야의 의료인에 의한 투여를 필요로 하는 상태를 의미한다. 집중 진료 상태 시, 반복 모니터링은 보통 단시간 내에, 즉, 수분, 수시간 또는 수일(예컨대, 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 60분, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일 또는 약 7일) 내에 수행하고, 1차 분석은 마찬가지로 일반적으로 단기간 내에, 예컨대 질환 또는 상태 개시 후 약 수분, 수시간 또는 수일 내에 수행한다.
또한, 당해 분석은 만성 또는 비급성 상태를 앓고 있는 피검체에서 질환의 진행을 모니터하는데 사용될 수 있다. 비-집중진료 또는 비-급성 상태는 예컨대 심혈관계 또는 배설계에 관련된 생명을 위협하는 급성 질환 또는 다른 치명적인 의학적 상태 외의 다른 상태를 의미한다. 통상, 비-급성 상태는 장기간 또는 만성 기간인 상태를 포함한다. 비-급성 상태에서, 반복 모니터링은 보통 장시간, 예컨대 수시간, 수일, 수주, 수개월 또는 수년(예컨대, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 12주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주, 약 21주, 약 22주, 약 23주, 약 24주, 약 25주, 약 26주, 약 27주, 약 28주, 약 29주, 약 30주, 약 31주, 약 32주, 약 33주, 약 34주, 약 35주, 약 36주, 약 37주, 약 38주, 약 39주, 약 40주, 약 41주, 약 42주, 약 43주, 약 44주, 약 45주, 약 46주, 약 47주, 약 48주, 약 49주, 약 50주, 약 51주, 약 52주, 약 1.5년, 약 2년, 약 2.5년, 약 3.0년, 약 3.5년, 약 4.0년, 약 4.5년, 약 5.0년, 약 5.5년, 약 6.0년, 약 6.5년, 약 7.0년, 약 7.5년, 약 8.0년, 약 8.5년, 약 9.0년, 약 9.5년 또는 약 10.0년) 동안 수행하고 1차 분석은 마찬가지로 일반적으로 장기간 내에, 예컨대 질환 또는 상태 개시 후 약 수시간, 수일, 수개월 또는 수년 내에 수행한다.
또한, 상기 분석은 제1 검사 시료를 한 급원, 예컨대 소변, 혈청 또는 혈장에서 수득한 경우, 피검체로부터 수득한 제1 검사 시료를 이용하여 수행할 수 있다. 경우에 따라, 상기 분석은 그 다음 다른 급원에서 제2 검사 시료를 수득한 경우, 피검체로부터 수득한 제2 검사 시료를 이용하여 반복할 수 있다. 예를 들어, 제1 검사 시료가 소변에서 수득했다면, 제2 검사 시료는 혈청 또는 혈장에서 수득할 수 있다. 제1 검사 시료 및 제2 검사 시료를 이용하여 분석에서 수득한 결과를 비교할 수 있다. 이 비교는 피검체의 질환 또는 상태의 상황을 평가하는데 이용될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 주어진 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있거나 취약한 피검체가 치료로부터 유익을 얻을 것인지를 측정하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 피분석물 동반 방법 및 산물에 관한 것이다. 따라서, 본 명세서에 기술된 바와 같이 "피검체의 질환 치료를 모니터하는" 방법은 가장 적합하게는 치료 후보를 선택하거나 동정하는 방법을 포함할 수 있다.
따라서, 특정 양태에 따라 본 발명은 주어진 질환, 장애 또는 상태를 보유하거나 보유할 위험이 있는 피검체가 치료 후보인지를 판정하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 피검체는 주어진 질환, 장애 또는 상태의 일부 증상을 겪은 자, 또는 주어진 질환, 장애 또는 상태를 보유한 것으로 또는 보유할 위험이 있는 것으로 실제 진단된 자, 및/또는 본 명세서에 기술된 피분석물 또는 이의 단편의 바람직하지 않은 농도 또는 양을 입증하는 자이다.
본 방법은 경우에 따라, 피분석물이 하나 이상의 약제학적 조성물(예컨대, 특히 피분석물을 수반하는 작용 기전에 관련이 있는 약제)로, 면역억제 요법, 또는 면역흡수 요법으로 피검체를 치료하기 전 및 치료한 후에 평가되거나, 또는 피분석물이 이러한 치료 후 평가되어 피분석물의 농도 또는 양이 소정의 수준과 비교되는, 본 명세서에 기술된 분석법을 포함한다. 치료 후 관찰된 피분석물의 바람직하지 않은 농도 또는 양은 추가 치료 또는 지속적인 치료 후에도 유익하지 않을 것이지만, 치료 후 관찰된 피분석물의 바람직한 농도 또는 양은 피검체가 추가 치료 또는 지속적인 치료 후에 유익을 얻을 것을 확인시켜준다. 이러한 확인은 임상 연구 관리 및 호전된 환자 치료 제공을 돕는다.
물론, 본 명세서의 특정 양태는 본 명세서에서 논한 주어진 질환, 장애 또는 상태를 평가하는데 이용했을 때 유리하지만, 당해 분석 및 키트는 다른 질환, 장애 및 상태의 피분석물을 평가하는 데에도 이용될 수 있다. 또한, 분석 방법은 다른 마커 등의 분석법을 수반할 수도 있다.
또한, 당해 분석방법은 주어진 질환, 장애 또는 상태를 호전시키는 화합물을 동정하는데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 피분석물을 발현하는 세포를 후보 화합물과 접촉시킬 수 있다. 화합물과 접촉된 세포에서 피분석물의 발현 수준을 본 명세서에 기술된 분석 방법을 이용하여 대조 세포의 발현 수준과 비교할 수 있다.
II . 키트
검사 시료에서 피분석물(또는 이의 단편)의 존재, 양 또는 농도에 대해 검사 시료를 분석하는 키트도 제공한다. 이 키트는 검사 시료를 피분석물(또는 이의 단편)에 대해 분석하기 위한 적어도 하나의 성분 및 피분석물(또는 이의 단편)에 대해 검사 시료를 분석하는 사용설명서를 포함한다. 피분석물(또는 이의 단편)에 대해 검사 시료를 분석하기 위한 적어도 하나의 성분은 경우에 따라 고상에 고정화되는 항-피분석물 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체, 또는 변형체의 단편)을 함유하는 조성물을 포함할 수 있다.
키트는 면역분석법, 예컨대 화학발광 마이크로입자 면역분석법으로 피분석물에 대해 검사 시료를 분석하기 위한 적어도 하나의 성분, 및 면역분석법, 예컨대 화학발광 마이크로입자 면역분석법으로 피분석물에 대해 검사 시료를 분석하는 사용설명서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 피분석물에 대한 적어도 하나의 특이적 결합 파트너, 예컨대 항-피분석물, 모노클로날/폴리클로날 항체(또는 피분석물에 결합할 수 있는 단편, 피분석물에 결합할 수 있는 변형체, 또는 피분석물에 결합할 수 있는 변형체의 단편), 또는 항-피분석물 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체 또는 변형체의 단편)을 포함할 수 있으며, 이 둘 모두 검출가능하게 표지화될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 키트는, 고상 지지체에 고정될 수 있는, 항-피분석물 모노클로날/폴리클로날 항체(또는 피분석물에 결합할 수 있는 이의 단편, 피분석물에 결합할 수 있는 변형체, 피분석물에 결합할 수 있는 변형체의 단편) 또는 항-피분석물 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체 또는 변형체의 단편)에 결합하기 위해 검사 시료 중의 임의의 피분석물과 경쟁할 수 있는 검출가능하게 표지된 피분석물(또는 항-피분석물, 모노클로날/폴리클로날 항체 또는 항-피분석물 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체 또는 변형체의 단편)에 결합할 수 있는 단편)을 포함할 수 있다. 키트는 캘리브레이터 또는 대조군, 예컨대 분리 또는 정제된 피분석물을 포함할 수 있다. 키트는 분석을 수행하기 위한 적어도 하나의 용기(예컨대, 제1 특이적 결합 파트너로 이미 코팅되어 있을 수 있는 튜브, 미세역가 평판 또는 스트립), 및/또는 완충액, 예컨대 분석 완충액 또는 세척 완충액(이중 하나는 농축 용액으로 존재할 수 있다), 검출가능 표지(예: 효소 표지)용 기질 용액, 또는 정지 용액을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 키트는 분석을 수행하는데 필요한 모든 성분, 즉 시약, 표준물, 완충액, 희석제 등을 포함한다. 사용설명서는 종이 형태 또는 컴퓨터 판독가능 형태, 예컨대 디스크, CD, DVD 등일 수 있다.
임의의 항체, 예컨대 항-피분석물 항체 또는 항-피분석물 DVD-Ig, 또는 추적자는 본 명세서에 기술된 검출가능 표지, 예컨대 형광단, 방사능 부분, 효소, 비오틴/아비딘 표지, 발색단, 화학발광 표지 등을 포함할 수 있고, 또는 키트는 검출가능 표지화를 수행하기 위한 시약을 포함할 수 있다. 항체, 캘리브레이터 및/또는 대조군은 별도의 용기에 제공되거나, 적당한 분석 형식, 예컨대 미세역가 평판에 사전분배될 수 있다.
경우에 따라, 키트는 특성 조절 성분(예컨대, 감응도 패널, 캘리브레이터 및 양성 대조군)을 포함한다. 특성 조절 시약의 제조는 당업계에 공지되어 있고, 다양한 면역진단 제품의 인서트 시트에 설명되어 있다. 감응도 패널 구성원은 경우에 따라 분석 성능 특징을 수집하는데 사용되고, 또한 경우에 따라 면역분석 키트 시약의 무결성 및 분석 표준화의 유용한 지시인자이다.
또한, 키트는 진단 분석을 수행하거나 특성 조절 평가를 용이하게 하는데 필요한 다른 시약, 예컨대 완충액, 염, 효소, 효소 공동인자, 효소 기질, 검출 시약 등을 포함할 수 있다. 다른 성분, 예컨대 검사 시료(예: 전처리 시약)의 분리 및/또는 치료를 위한 완충액 및 용액도 키트에 포함될 수 있다. 키트는 추가로 하나 이상의 다른 대조군을 포함할 수 있다. 키트의 하나 이상의 성분은 동결건조될 수 있고, 이러한 경우 키트는 추가로 동결건조 성분의 재구성에 적합한 시약을 포함할 수 있다.
키트의 다양한 성분은 경우에 따라 필요한 경우, 미세역가 평판과 같은 적당한 용기에 제공된다. 키트는 추가로 시료를 수용하거나 보관하기 위한 용기(예컨대, 소변 시료용 용기 또는 카트리지)를 포함할 수도 있다. 적당한 경우, 키트는 경우에 따라 반응 용기, 혼합 용기 및 검사 시료 또는 시약 제조를 용이하게 하는 다른 성분을 포함할 수 있다. 또한, 키트는 검사 시료의 수득을 돕기 위한 하나 이상의 기구, 예컨대 주사기, 피펫, 집게, 계량 스푼 등을 포함할 수도 있다.
검출가능 표지가 적어도 하나의 아크리디늄 화합물이면, 키트는 적어도 하나의 아크리디늄-9-카르복사미드, 적어도 하나의 아크리디늄-9-카르복실레이트 아릴 에스테르, 또는 이의 임의의 배합물을 포함할 수 있다. 검출가능 표지가 적어도 하나의 아크리디늄 화합물이면, 키트는 추가로 과산화수소 급원, 예컨대 완충액, 용액 및/또는 적어도 하나의 염기성 용액을 포함할 수 있다. 필요하다면, 키트는 고상, 예컨대 자성 입자, 비드, 시험관, 미세역가 평판, 큐벳, 막, 스캐폴딩 분자, 필름, 여과지, 디스크 또는 칩을 포함할 수 있다.
III . 키트 및 방법의 개조
본 명세서에 기술된 면역분석법과 같은 분석법에 의해 검사 시료에서 피분석물의 존재, 양 도는 농도를 측정하는 방법뿐만 아니라 키트(또는 이의 성분들)는 미국 특허 5,089,424 및 5,006,309에 기술된 바와 같이 다양한 자동 시스템 및 반자동 시스템(예컨대, 고상이 마이크로입자를 포함하는 것) 또는 시판품, 예컨대 Abbott Laboratories(Abbott Park, IL)에서 판매하는 ARCHITECT®에 사용하도록 개조할 수 있다.
비자동 시스템(예: ELISA)과 비교했을 때 자동 또는 반자동 시스템 간의 일부 차이로는, 제1 특이적 결합 파트너(예컨대, 항피분석물, 모노클로날/폴리클로날 항체(또는 이의 단편, 변형체, 변형체의 단편) 또는 항-피분석물 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체, 또는 변형체의 단편)이 부착되고; 어떤 경우든지 샌드위치 형성 및 피분석물 반응성이 영향을 줄 수 있다)가 부착되는 기질, 및 포획, 검출 및/또는 임의의 선택적인 세척 단계의 시간 및 시기를 포함한다. 비-자동 형식, 예컨대 ELISA는 시료 및 포획 시약과 비교적 오랜 항온처리 시간을 필요로 할 수 있는 반면(예: 약 2시간), 자동 또는 반자동 형식(예: ARCHITECT®, Abbott Laboratories)은 비교적 짧은 항온시간(예컨대, ARCHITECT®의 경우 약 18분)을 필요로 할 수 있다. 이와 유사하게, 비-자동 형식, 예컨대 ELISA는 비교적 긴 항온처리 시간(예: 약 2시간) 동안 검출 항체, 예컨대 접합체 시약을 항온처리할 수 있는 반면, 자동 또는 반자동 형식(예: ARCHITECT®)은 비교적 짧은 항온처리 시간(예: ARCHITECT®의 경우 약 4분) 동안 항온처리할 수 있다.
Abbott Laboratories에서 입수할 수 있는 다른 플랫폼으로는 AxSYM®, IMx®(예컨대, 전문이 참고인용된 미국 특허 5,294,404), PRISM®, EIA(비드), 및 Quantum™ II뿐만 아니라 여타 플랫폼을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 분석법, 키트 및 키트 성분은 다른 형식, 예컨대 전기화학적 시스템 또는 다른 수동 또는 즉석 진단 분석 시스템에 이용될 수도 있다. 본 발명은 샌드위치 면역분석을 수행하는 시판 Abbott Point of Care(i-STAT®, Abbott Laboratories) 전기화학적 면역분석 시스템에 적용할 수 있다. 면역센서, 이의 제조방법 및 일회용 검사 장치에서의 작동에 대해서는 미국 특허 5,063,081, 미국 특허출원 공개번호 2003/0170881, 미국 특허출원 공개번호 2004/0018577, 미국 특허출원 공개번호 2005/0054078 및 미국 특허출원 공개번호 2006/0160164(이들에 대한 모든 교시내용은 전문이 첨고 인용됨)에 기술되어 있다.
특히, I-STAT® 시스템에 대한 피분석물 분석의 개조와 관련하여, 다음과 같은 구성이 바람직하다. 미세조립된 실리콘 칩을 한쌍의 금 전류법 작업 전극 및 은-염화은 참조 전극으로 제작한다. 작업 전극 중 하나에, 이 전극 상에 패턴화된 폴리비닐 알콜의 중합체 코팅에, 항-피분석물, 모노클로날/폴리클로날 항체(또는 이의 단편, 변형체 또는 변형체의 단편) 또는 항-피분석물 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체, 변형체의 단편)이 고정화된 폴리스티렌 비드(0.2mm 직경)를 부착시킨다 이 칩을 면역분석에 적합한 유체소자 형식인 I-STAT® 카트리지에 조립시킨다. 이 카트리지의 시료 수용 챔버의 벽 한 부분에, 검출가능하게 표지화될 수 있는 피분석물, 예컨대 항-피분석물, 모노클로날/폴리클로날 항체(또는 이의 단편, 변형체 또는 피분석물에 결합할 수 있는 변형체의 단편) 또는 항-피분석물 DVD-Ig(또는 이의 단편, 변형체 또는 피분석물에 결합할 수 있는 변형체의 단편)의 특이적 결합 파트너를 함유하는 층이 존재한다. 카트리지의 유체 파우치 내에는 p-아미노페놀 포스페이트를 포함하는 수성 시약이 존재한다.
작업 시, 피분석물을 함유할 것으로 의심되는 시료를 검사 카트리지의 수용 챔버에 첨가하고, 카트리지를 I-STAT® 판독기에 삽입한다. 피분석물의 특이적 결합 파트너를 시료에 용해한 후, 카트리지 내의 펌프 요소가 칩 함유 도관 내로 시료를 강제 유입시킨다. 이 때, 샌드위치의 형성을 촉진하기 위해 진동시킨다. 분석의 끝에서 두번째 단계에서, 유체는 파우치에서 도관 내로 강제 배출시켜 시료를 칩에서 세척해내고 폐기 챔버로 이동시킨다. 분석의 최종 단계에서, 알칼리성 포스파타제 표지는 p-아미노페놀 포스페이트와 반응하여 포스페이트 기를 절단하고, 방출된 p-아미노페놀은 작업 전극에서 전기화학적으로 산화되게 한다. 측정 전류에 기초하여, 판독기는 탑재된 알고리듬 및 공장-측정된 교정 곡선을 이용하여 시료 중의 피분석물의 양을 계산할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기술된 방법 및 키트는 면역분석을 수행하는 다른 시약 및 방법을 반드시 포함한다는 것은 말할 것도 없다. 예를 들어, 당업계에 공지되고/되거나 쉽게 제조할 수 있거나, 예컨대 세척을 위해 접합체 희석제, 마이크로입자 희석제 및/또는 캘리브레이터 희석제로 이용하기 위해 최적화할 수 있는 다양한 완충액이 포함된다. 접합체 희석제의 예로는 특정 키트(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)에 이용되고 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 염, 단백질 차단제, 항미생물제 및 계면활성제를 함유하는 ARCHITECT® 접합체 희석제이다. 캘리브레이터 희석제의 예는 특정 키트(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)에 이용되는 ARCHITECT® 사람 캘리브레이터 희석제로, MES, 다른 염, 단백질 차단제 및 항미생물제를 함유한다. 또한, 미국 특허출원번호 61/142,048(2008.12.31)에 기술된 바와 같이, 시그널 증폭제로서 시그널 항체에 결합된 핵산 서열을 이용하면 I-Stat 카트리지 형식 등에서 시그널 발생이 향상될 수 있다.
실시예
실시예 1: DVD - Ig 의 디자인, 작제 및 분석
실시예 1.1: 모 항체 및 DVD - Ig 의 동정 및 특성화에 사용되는 분석법
다음 분석법들은 다른 언급이 없는 한 모 항체 및 DVD-Ig을 동정 및 특성화하기 위해 본 실시예 전반에 사용되었다.
실시예 1.1.1: 모 항체 및 DVD - Ig 의 이들의 표적 항원(들)에 대한 결합 및 친화성을 측정하는데 사용되는 분석법
실시예 1.1.1A: 직접 결합 ELISA
원하는 표적 항원에 결합하는 항체를 선별하기 위한 효소 결합 면역흡착 분석법은 다음과 같이 수행했다. 고 결합성 ELISA 평판(Corning Costar #3369, Acton, MA)은 10㎍/ml의 원하는 표적 항원(R&D Systems, Minneapolis, MN) 또는 원하는 표적 항원 세포외 도메인/FC 융합 단백질(R&D Systems, Minneapolis, MN) 또는 모노클로날 마우스 항-폴리히스티딘 항체(R&D Systems #MAB050, Minneapolis, MN)를 함유한 인산염 완충 식염수(10X PBS, Abbott Bioresearch Center, Media Prep# MPS-073, Worcester, MA) 100 ㎕/웰로 4℃에서 밤새 코팅했다. 평판을 0.02% Tween 20을 함유하는 PBS로 4회 세척했다. 평판에 차단 용액(탈지분유 분말, 다양한 소매업체, PBS에 2%로 희석됨)을 첨가하여 실온에서 1/2시간 동안 차단했다. 0.02% Tween 20을 함유하는 PBS로 차단한 후 평판을 4회 세척했다.
대안적으로, 전술한 바와 같이 모노클로날 마우스 항-폴리히스티딘 항체로 코팅된 ELISA 평판에 10㎍/ml의 히스티딘(His) 태그화된 목적 표적 항원(R&D Systems, Minneapolis, MN) 100㎕/웰을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 웰은 0.02% Tween 20을 함유하는 PBS로 4회 세척했다.
전술한 차단 용액에 희석된 항체 또는 DVD-Ig 제조물 100㎕을 목적 표적 항원 평판 또는 목적 표적 항원/FC 융합 평판 또는 전술한 바와 같이 제조된 항-폴리히스티딘 항체/His 태그화된 목적 표적 항원 평판에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 웰은 0.02% Tween 20을 함유하는 PBS로 4회 세척했다.
목적 표적 항원 평판 또는 항-폴리히스티딘 항체/히스티딘 태그화된 목적 표적 항원 평판의 각 웰에 10ng/ml 염소 항-사람 IgG-FC 특이적 HRP 접합 항체(Southern Biotech #2040-05, Birmingham, AL) 100㎕를 첨가했다. 대안적으로, 목적 표적 항원/FC 융합 평판의 각 웰에 10ng/ml 염소 항-사람 IgG-카파 경쇄 특이적 HRP 접합 항체(Southern Biotech #2060-05, Birmingham, AL) 100㎕를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 평판은 0.02% Tween 20을 함유하는 PBS로 4회 세척했다.
강화 TMB 용액(Neogen Corp. #308177, K Blue, Lexington, KY) 100㎕를 각 웰에 첨가하고 실온에서 10분 동안 항온처리했다. 반응은 1N 황산 50㎕를 첨가하여 정지시켰다. 평판은 450nm 파장에서 분광광도계로 판독했다.
표 3은 직접 결합 분석에 사용된 항원의 목록이다.
표 4는 직접 결합 ELISA 분석에서 검사되는 항체 및 DVD-Ig 작제물의 결합 데이터(EC50, nM)를 포함한다.
직접 결합 ELISA에서 때로는 결합이 관찰되지 않았는데, 그 이유는 아마도 플라스틱 표면에 코팅될 때 항원이 "뒤틀리거나" 또는 표적 항원 상의 항체 결합 부위가 "차폐"되기 때문이다. DVD-Ig의 이의 표적에 대한 결합 불능은 또한 직접 결합 ELISA 형식에 의해 DVD-Ig에 가해지는 입체 제한 때문일 수 있다. 직접 결합 ELISA 형식에서 결합하지 않았던 모 항체 및 DVD-Ig은 다른 ELISA 형식, 예컨대 FACS, Biacore 또는 생물학적 정량에서 표적 항원에 결합했다. 또한, DVD-Ig의 비결합성은 앞에서 제시한 바와 같이 DVD-Ig의 두 가변 도메인 사이의 링커 길이를 조정해도 복원되었다.
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Figure pct00011
Figure pct00012
모든 DVD-Ig 작제물의 결합은 유지되었고 모 항체의 결합과 비슷했다. DVD-Ig 작제물 DVD009, DVD016, DVD018, DVD022, DVD024, DVD035, DVD37, DVD043, DVD044, DVD49, DVD257, DVD258 및 DVD259의 C-말단 가변 도메인뿐만 아니라 모든 N-말단 가변 도메인은 모 항체와 유사한 높은 친화성으로 결합되었다.
표 5 및 6은 3개의 VEGF 모 항체 및 모 VEGF 참조 항체(Ref. Ab.) AB014-VEGF(서열 1), AB071-VEGF(서열 2) 및 AB070-VEGF(서열 3)의 가변 도메인 유래의 C-말단(C-term.) 또는 N-말단(N-term.) 가변 도메인을 보유하는 96개 DVD-Ig 작제물의 VEGF 직접 결합 ELISA 데이터를 담고 있다. 이 가변 도메인들은 4가지 DLL-4 Ref. Ab.(AB015-DLL-4(서열 1), AB069-DLL-4(서열 2), AB073-DLL-4(서열 3) 및 AB072-DLL-4(서열 4) 유래의 4가지 DLL-4 가변 도메인과 짝을 짓는다. DVD-Ig 가변 도메인은 2개의 링커 길이(중쇄(HC 링커) 및/또는 경쇄(LC 링커)의 짧은 및 긴 링커)에 의해 연결되어 4가지 가능한 링커 조합을 산출한다: 짧은-짧은, 긴-긴, 짧은-긴 및 긴-짧은). 이러한 5가지 요인의 조합(3 VEGF 서열 x 2 배향 x 2 HC 링커 x 2 LC 링커 x 4 DLL-4 서열)은 96 DVD의 완전 계승(full factorial) 실험을 초래한다.
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
모든 DVD-Ig 작제물의 VEGF에 대한 결합은 유지되었고 모 항체의 결합과 비슷했다. 모든 N-말단 가변 도메인은 모 항체와 유사한 높은 친화성으로 결합되었다. 중쇄 및 경쇄의 일부 특정 링커 길이 조합은 모 항체와 비슷한 C-말단 도메인의 결합 친화성을 향상시켰다. 구체적으로, 경쇄에서 짧은 링커보다는 긴 링커가 C-말단 도메인의 친화성을 통계학상 유의적으로 향상시켰다(p=0.019).
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
모든 DVD-Ig 작제물의 DLL4에 대한 결합은 유지되었고 모 항체의 결합과 비슷했다. 모든 N-말단 가변 도메인은 모 항체와 유사한 높은 친화성으로 결합되었다. 중쇄 및 경쇄의 일부 특정 링커 길이 조합은 모 항체와 비슷한 C-말단 도메인의 결합 친화성을 향상시켰다. 구체적으로, 경쇄 및 중쇄 모두에서 짧은 링커보다는 경쇄 및/또는 중쇄에 긴 링커가 C-말단 도메인의 친화성을 향상시키는 경향이 있다.
실시예 1.1.1.B: 포획 ELISA - VEGF
ELISA 평판(Nunc, MaxiSorp, Rochester, NY)은 항-사람 Fc 항체(PBS 중에 5 ㎍/ml, Jackson Immunoresearch, West Grove, PA)로 4℃에서 밤새 항온처리했다. 평판을 세척 완충액(0.05% Tween 20 함유 PBS)으로 3회 세척하고, 차단 완충액(1% BSA 함유 PBS)으로 25℃에서 1시간 동안 차단시켰다. 웰을 3회 세척하고, 0.1% BSA 함유 PBS에 연속 희석한 각 항체 또는 DVD-Ig을 웰에 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 항온처리했다. 웰을 3회 세척하고, 비오티닐화된 VEGF(2nM)를 평판에 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 항온처리했다. 웰을 3회 세척한 뒤, 스트렙타비딘-HRP(KPL #474-3000, Gaithersburg, MD)와 25℃에서 1시간 동안 항온처리했다. 웰을 3회 세척하고, ULTRA-TMB ELISA(Pierce, Rockford, IL) 100 ㎕를 웰마다 첨가했다. 발색 후, 반응은 1N HCl로 정지시키고 450nm에서 흡광도를 측정했다. VEGF 포획 ELISA 데이터는 표 7에 제시했다.
실시예 1.1.1.C: IgG - Fc 포획 ELISA - RON
96웰 Nunc-Immuno 평판을 PBS(Gibco #10010-023, Invitrogen, Grand Island, NY) 중의 2㎍/ml 염소-항-사람 IgG Fc 특이적 항체(Jackson Immunoresearch #109-055-098, West Grove, PA, 50㎕/웰)로 코팅하고 4℃에서 밤새 항온처리했다. 평판을 세척 완충액(PBS, 0.05% Tween 20)으로 3회 세척하고, 이어서 100㎕/웰 차단 완충액(PBS, 2% BSA)으로 실온에서 1시간 동안 차단시켰다. 평판을 3회 세척하고, 적당한 항체 또는 DVD-Ig 1㎍/ml 용액 50㎕/웰와 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 1시간 항온처리 후, 평판을 3회 세척하고 his-태그화된 재조합 RON 단백질(R&D Systems #1947-MS, Minneapolis, MN, 1000nM → 0nM 최종 용량 범위) 50㎕/웰과 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 평판을 3회 세척하고, 토끼-항-His 태그-HRP 항체(Abcam ab1187, Cambridge, MA, 2% BSA/PBS 용액에 1:10,000으로 희석) 50 ㎕/웰을 첨가하고, 평판을 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 최종 세척 후, TMB 기질(Pierce #34028, Rockford, IL) 50㎕/웰을 첨가하고, 반응 종결은 5분 후 2N H2SO4 50㎕/웰로 실시했다. 흡광도는 450nm에서 판독했다(Spectra Max Plus 평판 판독기, Molecular Devices, Sunnyvale, CA). EC50은 GraphPad Prism 4.03으로 계산했다. RON 포획 ELISA 데이터는 표 7에 제시했다.
실시예 1.1.1.D: 포획 ELISA - IGF1 ,2
96웰 Nunc-Immuno 평판을 D-PBS(Gibco #14190, San Diego, CA) 중의 5㎍/ml 사람 IgG에 대한 항체(Fcγ 단편 특이적, Jackson Immunoresearch, West Grove, PA, #109-005-098, 100㎕/웰)로 코팅하고 4℃에서 밤새 항온처리했다. ELISA 평판을 세척 완충액(PBS, 0.05% Tween 20)으로 3회 세척하고, 이어서 200㎕/웰 차단 완충액(D-PBS, 1% BSA)으로 25℃에서 1시간 동안 차단시켰다. 평판을 세척하고, 100 ㎕/웰 항체 또는 DVD-Ig (차단 완충액 중에 0.01㎍/ml - 100㎍/ml)와 37℃에서 1시간 동안 항온처리했다. 그 후, 평판을 3회 세척하고 비오틴-표지화된 사람 IGF1 또는 IGF2(차단 완충액 중에 0.02 nM 내지 100 nM 용량 범위, 100 ㎕/웰)와 37℃에서 1시간 동안 항온처리했다. 평판을 3회 세척하고, HRP 접합된 스트렙타비딘(KPL #474-3000, Gaithersburg, MD, 차단 완충액에 1:10,000 희석, 100 ㎕/웰)과 25℃에서 1시간 동안 항온처리했다. 최종 세척 후, 평판을 ELISA 기질(1-Step Ultra TMB-ELISA, Pierce #340280, Rockford, IL) 100㎕/웰과 항온처리했다. 반응은 25℃에서 5분 후 2N H2SO4 100㎕/웰로 정지시키고, 흡광도는 450nm에서 판독했다. IGF1,2 포획 ELISA 데이터는 표 7에 제시했다.
실시예 1.1.1.E: 포획 ELISA - DLL4
96웰 Nunc-Immuno 평판 (#439454, Rochester, NY)을 D-PBS(Gibco #14190, Grand Island, NY) 중의 5㎍/ml 사람 IgG에 대한 항체(Fc 단편 특이적, Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA, #109-005-098, 100㎕/웰)로 코팅하고 4℃에서 밤새 항온처리했다. ELISA 평판을 세척 완충액(PBS, 0.05% Tween 20)으로 3회 세척하고, 이어서 200㎕/웰 차단 완충액(D-PBS, 1% BSA, 1mM CaCl2, 0.05% Tween 20)으로 25℃에서 1시간 동안 차단시켰다. 평판을 3회 세척하고, 100 ㎕/웰 DLL4 항체(0.0001-100nM, 차단 완충액 중에 10배 연속 희석물)와 25℃에서 1시간 동안 항온처리한 뒤, 다시 3회 세척했다. 포획된 DLL4 Ab를 함유하는 평판을 비오틴-표지화된 사람 DLL4 세포외 도메인(차단 완충액 중에 10nM, 100 ㎕/웰)과 25℃에서 1시간 동안 항온처리하고, 3회 세척한 뒤, HRP 접합된 스트렙타비딘(KPL #474-3000, Gaithersburg, MD, 차단 완충액에 1:10,000 희석, 100 ㎕/웰)과 25℃에서 1시간 동안 항온처리했다. 최종 세척 후, 평판을 ELISA 기질(1-Step Ultra TMB-ELISA, Pierce #340280, Rockford, IL) 100 ㎕/웰과 항온처리했다. 반응은 25℃에서 2분 후 2N H2SO4 100㎕/웰로 정지시키고, 흡광도는 450nm에서 판독했다. DLL4 포획 ELISA 데이터는 표 7에 제시했다.
실시예 1.1.1.F: 포획 ELISA - ErbB3 또는 EGFR
96웰 ELSIA 평판을 33nM 농도의 염소 항-사람 IgG Fc(Jackson Immunoresearch, PA)으로 코팅하고 4℃에서 밤새 항온처리했다. 평판을 0.05% Tween 20을 함유하는 PBS로 3회 세척하고, 1% BSA/PBS 200 ㎕/웰로 실온에서 1시간 동안 차단시켰다. 각 웰에 5 nM DVD-Ig 또는 항체 50㎕를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 평판을 세척한 후, 다양한 농도의 비오티닐화된 EGFR 또는 비오티닐화된 ErbB3 50㎕/웰과 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 다시 평판을 세척한 후, 스트렙타비딘-접합된 HRP(KPL #474-3000, Protein Research Products, MD) 50㎕/웰과 항온처리하고 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 웰을 3회 세척하고, ULTRA-TMB ELISA(Pierce, Rockford, IL) 100㎕를 웰마다 첨가했다. 발색 후, 반응은 1N HCl로 정지시키고 흡광도는 450nm에서 측정했다.
표 7은 VEGF, RON, EGFR, IGFR, IGF-1,2, HER-2, DLL4 및 ErbB3에서 모 항체 및 DVD-Ig 작제물의 친화성(EC50, nM)을 포함한다.
Figure pct00019
Figure pct00020
가용성 항원에 대한 모든 DVD-Ig 작제물의 결합은 유지되었고 모 항체와 비슷했다. DVD022, DVD038, DVD043, DVD048, DVD50 및 DVD260의 C-말단 가변 도메인뿐만 아니라 모든 N-말단 가변 도메인은 모 항체와 유사한 높은 친화성으로 결합되었다.
실시예 1.1.1.G: BIACORE 기술을 이용한 친화성 측정
Figure pct00021
BIACORE 방법:
BIACORE 분석(Biacore, Inc., Piscataway, NJ)은 결합속도(on-rate) 및 해리속도(off-rate) 상수의 반응속도론적 측정에 의해 항체 또는 DVD-Ig의 친화성을 측정한다. 항체 또는 DVD-Ig의 표적 항원(예컨대, 정제된 재조합 표적 항원)에 대한 결합은 25℃에서 전개 HBS-EP(10mM HEPES[pH 7.4], 150mM NaCl, 3mM EDTA, 및 0.005% 계면활성제 P20)를 사용하여 Biacore® 1000 또는 3000 기구(Biacore® AB, Uppsala, Sweden)를 이용한 표면 플라스몬 공명 기반 측정에 의해 측정된다. 모든 화학약품은 Biacore® AB(Uppsala, Sweden) 또는 교재에 설명된 다른 급원에서 입수했다. 예를 들어, 10mM 아세트산나트륨(pH 4.5)으로 희석한 약 5000 RU 염소 항마우스 IgG, (Fcγ), 단편 특이적 폴리클로날 항체(Pierce Biotechnology Inc, Rockford, IL)는 25㎍/ml로 제조업체의 지시 및 절차에 따라 표준 아민 커플링 키트를 이용해 CM5 연구용 바이오센서 칩을 따라 직접 고정시켰다. 바이오센서 표면의 미반응 부분은 에탄올아민으로 차단시켰다. 플로우셀(flowcell) 2 및 4의 변형 카르복시메틸 덱스트란 표면은 반응 표면으로 이용한다. 플로우셀 1 및 3에서 염소 항-마우스 IgG 없는 미변형 카르복시메틸 덱스트란은 참조 표면으로 이용한다. 반응속도론적 분석을 위해, Biaevaluation 4.0.1 소프트웨어를 이용해 총 8개 주입물의 결합상 및 해리상에 동시에 1:1 랭뮤어(Langmuir) 결합 모델로부터 유도된 속도 방정식을 적합시킨다(글로벌 적합 분석을 이용함). 정제된 항체 또는 DVD-Ig은 염소 항-마우스 IgG 특이적 반응 표면에 걸쳐 포획을 조사하기 위해 HEPES-완충 식염수에 희석한다. 리간드로서 포획될 항체 또는 DVD-Ig(25㎍/ml)은 5 ㎕/min의 유속으로 반응 매트릭스 위에 주입했다. 25 ㎕/min의 연속 유속 하에 결합속도상수 kon(M-1s-1) 및 해리속도상수 koff(s-1)를 측정한다. 속도상수는 10 내지 200 nM 범위의 여러 항원 농도에서 반응속도론적 결합을 측정하여 수득한다. 항체 또는 DVD-Ig과 표적 항원 간에 반응의 평형 해리 상수(M)는 다음 식, KD = koff/kon에 의해 반응속도론적 속도 상수로부터 계산한다. 결합은 시간의 함수로 기록하고 반응속도론적 속도 상수를 계산한다. 이 분석에서 106 M-1s-1만큼 빠른 결합속도와 10-6s-1만큼 느린 해리속도가 측정될 수 있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Biacore 기술에 의해 특성화된 모든 DVD-Ig의 결합은 유지되었고, 모 항체와 비슷했다. DVD-Ig 작제물 DVD022, DVD016, DVD042, DVD044, DVD043, DVD038, DVD049, DVD260, DVD299 및 DVD305의 C-말단 가변 도메인뿐만 아니라 모든 N-말단 가변 도메인은 모 항체와 유사한 높은 친화성으로 결합되었다.
실시예 1.1.2: 모 항체 및 DVD - Ig 의 기능적 활성을 측정하는데 사용되는 분석법
실시예 1.1.2.A: 사이토킨 생물학적 정량
항-사이토킨 또는 항-성장 인자 모 항체 또는 항-사이토킨 또는 항-성장 인자 서열을 함유하는 DVD-Ig이 표적 사이토킨 또는 성장 인자 생체활성을 저해하거나 중화하는 능력은 항체 또는 DVD-Ig의 저해능을 측정하여 분석한다. 예를 들어, IL-4 매개의 IgE 생산을 저해하는 항-IL-4 항체의 능력을 사용할 수 있다. 예를 들어, 사람 순수 B 세포는 말초 혈액과 백혈구 연층으로부터 각각 피콜-파크(Ficoll-paque) 밀도 원심분리, 그 다음 사람 sIgD FITC 표지된 염소 F(ab)2 항체에 특이적인 MACS 비드(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany), 그 다음 항-FITC MACS 비드를 이용한 자성 분리에 의해 분리한다. 자성 분리된 순수 B 세포는 XV15 중에 ml 당 3 x 105 세포로 조정하고, 평판의 중앙에 6x6 배열로 96웰 평판 웰당 100㎕씩 주입하고, 그 주위 웰에는 PBS를 주입하고 5% CO2 존재 하에 37℃에서 10일 동안 배양했다. 검사할 항체마다 하나의 평판은 미유도 대조군 및 유도 대조군 각각 3웰과 50 ㎕ 4배 농축된 예비희석액에 첨가된 7㎍/ml부터 3배 희석률로 29ng/ml 최종 농도까지 희석된 항체 적정물의 5중 반복물로 구성되게 준비했다. IgE 생산을 유도하기 위해, 20 ng/ml의 rhIL-4 및 0.5㎍/ml 최종 농도의 항-CD40 모노클로날 항체(Novartis, Basel, Switzerland)를 각각 50㎕씩 각 웰에 첨가하고, 표준 샌드위치 ELISA법으로 배양 기간 마지막에 IgE 농도를 측정했다.
실시예 1.1.2.B: 사이토킨 방출 분석
사이토킨 방출을 유발하는 모 항체 또는 DVD-Ig의 능력을 분석했다. 건강한 3명의 공여자로부터 정맥천자에 의해 헤파린처리된 진공시험관에 말초혈액을 회수했다. 전 혈액을 RPMI-1640 배지로 1:5배로 희석하고, 24웰 조직배양판에 웰당 0.5ml씩 주입했다. 항-사이토킨 항체(예: 항-IL-4)를 RPMI-1640으로 희석하고 평판에 0.5ml/웰씩 최종 농도가 200, 100, 50, 10 및 1 ㎍/ml이 되게 첨가했다. 배양판에 존재하는 전 혈액의 최종 희석률은 1:10이다. LPS 및 PHA는 사이토킨 방출의 양성 대조군으로서 2 ㎍/ml 및 5 ㎍/ml 최종 농도로 각 웰에 첨가한다. 폴리클로날 사람 IgG는 음성 대조용 항체로 사용한다. 실험은 2반복으로 수행했다. 평판은 5% CO2 하에 37℃에서 항온처리했다. 24시간 후, 웰의 내용물을 시험관에 옮겨 1200rpm에서 5분 동안 회전시켰다. 세포 제거된 상청액을 수집하여 사이토킨 분석을 위해 동결시켰다. 평판과 시험관에 남은 세포는 용해 용액 0.5ml로 용해시키고, -20℃에 넣어 둔 다음 해동시켰다. 배지 0.5ml를 첨가하고(용적을 세포 제거된 상청액 시료와 동일 수준으로 맞추기 위해), 세포 제조물을 수집하여 사이토킨 분석을 위해 동결시켰다. 세포 제거된 상청액 및 세포 용해물은 사이토킨 수준, 예컨대 IL-8, IL-6, IL-1β, IL-1RA 또는 TNF-α 수준에 대해 ELISA로 분석했다.
실시예 1.1.2.C: 사이토킨 교차반응성 연구
당해의 사이토킨(들)에 대해 지향성인 항-사이토킨 모 항체 또는 DVD-Ig이 다른 사이토킨과 교차반응하는 능력을 분석했다. 모 항체 또는 DVD-Ig은 Biacore 바이오센서 매트릭스 위에 고정시켰다. 이 매트릭스 위의 카르복시 기를 100mM N-하이드록시석신이미드(NHS) 및 400mM N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)로 1차 활성화시켜, 항-사람 Fc mAb를 덱스트란 매트릭스에 유리 아민 기를 통해 공유 결합시켰다. pH 4.5의 아세트산나트륨으로 희석한 25 ㎍/ml 농도의 각 항체 또는 DVD-Ig 제조물을 약 50㎕씩 활성화된 바이오센서를 따라 주입하고, 단백질 상의 유리 아민을 활성화된 카르복시 기에 직접 결합시켰다. 일반적으로, 5000 공명 단위(RU)가 고정된다. 미반응 매트릭스 EDC-에스테르는 1M 에탄올아민을 주입하여 실활시켰다. 참조 표준으로, 2차 플로우셀을 표준 아민 커플링 키트를 이용하여 사람 IgG1/K를 고정시켜 제조했다. SPR 측정은 CM 바이오센서 칩을 이용하여 수행했다. 바이오센서 표면에서 분석될 모든 항원은 0.01% P20을 함유하는 HBS-EP 전개 완충액에 희석했다.
사이토킨 결합 특이성을 조사하기 위해, 과량의 당해 사이토킨(100nM, 예컨대, 가용성 재조합 사람)을 항-사이토킨 모 항체 또는 DVD-Ig 고정된 바이오센서 표면을 따라 주입했다(접촉 시간 5분). 당해 사이토킨을 주입하기 전 및 직후에는 HBS-EP 완충액만을 각 플로우셀을 통해 유동시킨다. 기준선과 사이토킨 주입 완료 후 약 30초에 해당하는 지점 사이에 시그널의 최종 차이는 최종 결합값을 나타낸다. 다시 반응은 공명 단위로 측정한다. 바이오센서 매트릭스는 결합 사건이 관찰된 경우 다음 시료를 주입하기 전에 10mM HCl로 재생시키고, 그렇지 않으면 매트릭스 위에 전개 완충액을 주입했다. 또한, 동시에 사람 사이토킨(예: IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-22, IL-23, IL-27, TNF-α, TNF-β 및 IFN-γ)을 고정된 마우스 IgG1/K 참조 표면에 주입하여 임의의 비특이적 결합 배경을 기록했다. 참조 표면과 반응 표면을 준비하면, Biacore는 굴절률 변화 및 주입 노이즈의 대부분을 없애기 위해 반응 표면 데이터로부터 참조 표면 데이터를 자동 공제할 수 있다. 따라서, 실제 결합 반응이 항-사이토킨 항체 또는 DVD-Ig 결합 반응에 기인하는 것인지 확인이 가능하다.
당해 사이토킨이 고정된 항-사이토킨 항체를 따라 주입되었을 때, 유의적인 결합이 관찰된다. 10mM HCl 재생은 미공유결합된 단백질을 완전하게 제거한다. 센서그램 조사는, 고정된 항-사이토킨 항체 또는 DVD-Ig의 가용성 사이토킨에 대한 결합이 강하고 확고함을 보여준다. 당해 사이토킨에 의한 예상 결과를 확인한 후, 나머지 재조합 사람 사이토킨 패널을 각 항체 또는 DVD-Ig에 대해 각각 검사했다. 각 주입 사이클마다 항-사이토킨 항체 또는 DVD-Ig 결합된 사이토킨 또는 미결합된 사이토킨의 양을 기록한다. 각 항체 또는 DVD-Ig의 특이성 프로필을 측정하기 위해 3가지 독립 실험의 결과를 이용한다. 당해 사이토킨에는 예상 결합을 나타내고 다른 임의의 사이토킨에는 결합하지 않는 항체 또는 DVD-Ig을 선택한다.
실시예 1.1.2.D: 조직 교차반응성
조직 교차반응성 연구는 3단계로 실시하며, 제1 단계는 32개 조직의 동결절편을 포함하고, 제2 단계는 38개 이하의 조직을 포함하며, 3 단계는 이하에 기술된 바와 같이 3명의 무관련 성인 유래의 추가 조직을 포함한다. 연구는 2가지 용량 수준에서 통상적으로 수행한다.
단계 1: 사람 조직의 동결절편(약 5㎛)(한 사람 공여자로부터 부검 또는 생검에서 수득되는 32개 조직(일반적으로: 부신, 위장관, 전립선, 방광, 심장, 골격근, 혈액세포, 신장, 피부, 골수, 간, 척수, 유방, 폐, 비장, 소뇌, 림프절, 고환, 대뇌피질, 난소, 흉선, 결장, 췌장, 갑상선, 내피, 부갑상선, 수뇨관, 눈, 뇌하수체, 자궁, 나팔관 및 태반))을 대물경에 고정시키고 건조시켰다. 조직절편의 퍼옥시다제 염색은 아비딘-비오틴 시스템으로 수행했다.
단계 2: 사람 조직 38개 조직의 동결절편(약 5 ㎛)(3명의 무관련 성인으로부터 부검 또는 생검에서 수득되는 부신, 혈액, 혈관, 골수, 소뇌, 대뇌, 자궁경부, 식도, 눈, 심장, 신장, 대장, 간, 폐, 림프절, 유방 유선, 난소, 난관, 췌장, 부갑상선, 말초 신경, 뇌하수체, 태반, 전립선, 타액선, 피부, 소장, 척수, 비장, 위, 횡문근, 고환, 흉선, 갑상선, 편도선, 수뇨관, 방광 및 자궁 포함)을 대물경에 고정시키고 건조시켰다. 조직절편의 퍼옥시다제 염색은 아비딘-비오틴 시스템으로 수행했다.
단계 3: 사이노몰거스 원숭이 조직(3마리 무관련 성숙 원숭이로부터 부검 또는 생검에 의해 수득한 38가지 조직, 예컨대 부신, 혈액, 혈관, 골수, 소뇌, 대뇌, 자궁경부, 식도, 눈, 심장, 신장, 대장, 간, 폐, 림프절, 유방 유선, 난소, 난관, 췌장, 부갑상선, 말초 신경, 뇌하수체, 태반, 전립선, 타액선, 피부, 소장, 척수, 비장, 위, 횡문근, 고환, 흉선, 갑상선, 편도선, 수뇨관, 방광 및 자궁 포함)의 동결절편(약 5 ㎛)을 대물경에 고정시키고 건조시켰다. 조직절편의 퍼옥시다제 염색은 아비딘-비오틴 시스템으로 수행했다.
항체 또는 DVD-Ig은 2차 비오티닐화된 항-사람 IgG와 항온처리하고 면역 복합체로 발색시켰다. 항체 또는 DVD-Ig의 최종 농도가 2 및 10 ㎍/ml인 면역 복합체는 대물경 상의 조직 절편 위에 첨가하고, 그 후 조직 절편을 아비딘-비오틴-퍼옥시다제 키트와 30분 동안 반응시켰다. 이어서, 퍼옥시다제 반응의 기질인 DAB(3,3'-디아미노벤지딘)를 조직 염색을 위해 4분 동안 적용했다. 항원-세파로스 비드는 양성 대조용 조직 절편으로 사용했다. 표적 항원 및 사람 혈청 차단 연구는 추가 대조군으로 제공했다. 항체 또는 DVD-Ig 최종 농도가 2 및 10 ㎍/ml인 면역 복합체는 표적 항원(최종 농도 100 ㎍/ml) 또는 사람 혈청(최종 농도 10%)과 30분 동안 예비항온처리하고, 그 후 대물경 상의 조직 절편에 첨가한 뒤, 이 조직 절편을 아비딘-비오틴-퍼옥시다제 키트와 30분 동안 반응시켰다. 이어서, 퍼옥시다제 반응의 기질인 DAB(3,3'-디아미노벤지딘)를 조직 염색을 위해 4분 동안 적용했다.
임의의 특이적 염색은 당해 표적 항원의 공지된 발현에 기초하여 예상된 반응성(예컨대, 항원 발현과 일치함)이거나 예상치 못한 반응성인 것으로 판단한다. 특이적인 것으로 판단된 임의의 염색은 강도 및 빈도로 채점한다. 단계 2(사람 조직) 및 단계 3(사이노몰거스 원숭이 조직) 간에 조직 염색은 유사하거나 상이한 것으로 판단한다.
실시예 1.1.2.E: VEGF 모 항 체 및 DVD - Ig 작제물에 의한 HUVEC 증식/생존의 저해
본 분석을 위한 평판배양 전에, 정상인의 제대혈관 내피 세포 또는 HUVEC(계대 2 내지 6회)를 EBM-2 SingleQuots(Lonza-Clonetics, Walkersville, MD, #CC-4176)가 보충된 EBM-2(Lonza-Clonetics, Walkersville, MD)에서 유지시켰다. HUVEC 세포는 성장 인자 없이 0.1% FBS 함유 EMB-2(100㎕)가 담긴 콜라겐 코팅된 블랙 96웰 평판에 10,000 세포/웰씩 평판배양했다. 다음날 배지는 성장 인자 없는 0.1% FBS로 교체했다. 다음날 배지는 EMB-2(성장 인자 또는 혈청 없이) 100㎕로 교체하고 VEGF 및 항체/DVD-Ig을 첨가하기 전에 4시간 동안 항온배양했다 항-VEGF 모노클로날 항체 또는 DVD-Ig(최종 농도 67nM, 6.7nM 및 0.67nM)은 0.1% BSA 함유 EMB-2로 희석하고 재조합 사람 VEGF165 (50ng/ml)와 50㎕에서 25℃ 하에 1시간 동안 예비항온배양했다. 그 다음, 항체/DVD-Ig 및 VEGF 혼합물을 세포(50㎕)에 첨가하고, 평판을 가습된 5% CO2 대기 하에 37℃에서 72시간 동안 항온배양했다. 세포 생존/증식은 ATPlite 키트(Perkin Elmer, Waltham, MA)를 이용해 제조업자의 지시에 따라 ATP 수준을 평가하여 간접적으로 측정했다. 표 10은 HUVEC 증식/생존의 억제를 보여주는 데이터를 제공한다.
Figure pct00025
AB014 유래의 VD를 함유하는 모든 DVD-Ig은 VEGF에 의해 유발된 HUVEC 세포 증식을 억제했다. DVD044, DVD048, DVD040, DVD050은 DVD-Ig 67nM 농도에서 HUVEC 세포 증식을 >90% 억제했다.
실시예 1.1.2.F: 시험관내 IGF1 ,2 모노클로날 항체 또는 DVD - Ig 의 종양 세포 증식 억제 효과
D-PBS-BSA(0.1% BSA 함유 Dulbecco's 인산염 완충 식염수)에 희석된 IGF1,2 모노클로날 항체 또는 DVD-Ig 20 ㎕을 200㎕ 중의 최종 농도 0.01 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml로 사람 종양 세포에 첨가했다. 평판은 가습된 5% CO2 대기에서 37℃ 하에 3일 동안 항온배양했다. 각 웰에 생 세포의 수는 MTS 시약을 제조업자의 지시(Promega, Madison, WI)에 따라 사용하여 정량분석하여 종양 증식 억제율을 측정했다. 항체 처리되지 않은 웰은 억제율이 0%인 대조군으로 이용했고, 이에 반해 세포가 없는 웰은 100% 억제율을 나타내는 것으로 간주했다.
Figure pct00026
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB033, AB004, AB011 또는 AB010 유래의 VD를 함유하는 모든 DVD-Ig은 A431 세포 증식 분석에서 억제를 나타냈다.
실시예 1.1.2.G: 시험관내 EGFR 모노클로날 항체 또는 DVD - Ig 의 증식 억제 효과
D-PBS-BSA(0.1% BSA 함유 Dulbecco's 인산염 완충 식염수)에 희석된 EGFR 모노클로날 항체 또는 DVD-Ig 20 ㎕을 180㎕ 중의 최종 농도 0.01 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml로 사람 종양 세포에 첨가했다. 평판은 가습된 5% CO2 대기에서 37℃ 하에 3일 동안 항온배양했다. 각 웰에 생 세포의 수는 MTS 시약을 제조업자의 지시(Promega, Madison, WI)에 따라 사용하여 정량분석하여 종양 증식 억제율을 측정했다. 항체 처리되지 않은 웰은 억제율이 0%인 대조군으로 이용했고, 이에 반해 세포가 없는 웰은 100% 억제율을 나타내는 것으로 간주했다.
Figure pct00027
AB033, AB004, AB011, AB010, AB014 유래의 VD를 N-말단 또는 C-말단 위치에 함유하는 모든 DVD-Ig은 A431 세포 증식 분석에서 억제를 나타냈다.
Figure pct00028
AB033, AB004, AB011, AB010, AB014 유래의 VD를 N-말단 또는 C-말단 위치에 함유하는 모든 DVD-Ig은 GEO 세포 증식 분석에서 억제를 나타냈다.
실시예 1.1.2.H 시험관내 HER2 모 항체 또는 DVD - Ig 작제물의 종양 세포 증식 억제 효과
D-PBS-BSA(0.1% BSA 함유 Dulbecco's 인산염 완충 식염수)에 희석된 HER2 모노클로날 항체 또는 DVD-Ig 20 ㎕을 180㎕ 중의 최종 농도 0.01 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml로 HER2-발현 사람 종양 세포(BT474)에 첨가했다. 평판은 가습된 5% CO2 대기에서 37℃ 하에 3일 동안 항온배양했다. 각 웰에 생 세포의 수는 MTS 시약을 제조업자의 지시(Promega, Madison, WI)에 따라 사용하여 정량분석하여 종양 증식 억제율을 측정했다. 항체 처리되지 않은 웰은 억제율이 0%인 대조군으로 이용했고, 이에 반해 세포가 없는 웰은 100% 억제율을 나타내는 것으로 간주했다.
Figure pct00029
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB004 유래의 VD를 함유하는 모든 DVD-Ig은 BT474 세포 증식 분석에서 억제를 나타냈다.
실시예 1.1.2.I: DLL4 모 항 체 및 DVD - Ig 작제물에 의한 Eahy .926 세포내 Svegfr1(Sflt1)의 재조합 DLL4 -의존적 증가의 억제
96웰 조직배양판은 D-PBS(Gibco #14190, Grand Island, NY) 중에 5㎍/ml로 사람 DLL4 세포외 도메인 100㎕/웰로 코팅하고, 4℃에서 밤새 항온배양했다. 평판을 D-PBS로 1회 세척하고, 항체 또는 DVD-Ig의 존재 또는 부재 하에 4000 EA.hy926 세포/웰을 접종했다. 세포 증식은 4일 후에 CyQUANT Cell Proliferation Assay Kit(Invitrogen, #C35007, Eugene, OR)를 이용하여 측정했다. 조건 배지에서의 sVEGFR1 발현은 제조업자의 지시(R&D Systems #DVR100B, Minneapolis, MN)에 따라 ELISA 키트에 의해 검출했다. sVEGFR1의 수준은 세포 증식의 차이를 밝히기 위해 CyQUANT 분석에 의해 측정된 RFU로 표준화했다.
Figure pct00030
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB015 유래의 VD를 함유하는 DVD-Ig은 Eahy.926 세포로부터 DLL4에 의해 유도된 sFLT 방출의 용량 의존적 억제를 나타냈다.
실시예 1.1.2.J: 시험관내 모 항 체 또는 DVD - Ig 의 항종양 효과
종양 세포 상의 표적 항원에 결합하는 모 항체 또는 DVD-Ig은 항종양 활성에 대해 분석될 수 있다. 간략히 설명하면, 모 항체 또는 DVD-Ig은 D-PBS-BSA(0.1% BSA 함유 Dulbecco's 인산염 완충 식염수)에 희석하고, 최종 농도 0.01 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml(200㎕)로 사람 종양 세포에 첨가했다. 평판을 가습 5% CO2 대기에서 37℃로 3일 동안 항온배양했다. 각 웰의 생 세포수는 MTS 시약을 이용하여 제조업체의 지시(Promega, Madison, WI)에 따라 정량분석하여 종양 증식 억제율을 측정했다. 항체 처리되지 않은 웰은 0% 억제율의 대조군으로 이용하고 세포가 없는 웰은 100% 억제율을 나타내는 것으로 간주했다.
아폽토시스의 평가를 위해, 카스파제-3 활성화는 다음과 같은 프로토콜에 따라 측정했다: 96웰 평판에서 항체-처리된 세포를 1x 용해 완충액(1.67mM Hepes, pH 7.4, 7mM KCl, 0.83mM MgCl2, 0.11mM EDTA, 0.11mM EGTA, 0.57% CHAPS, 1mM DTT, 1x 프로테아제 억제제 칵테일 정제; EDTA 무함유; Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ) 120㎕에서 실온 하에 20분 동안 진탕시키면서 용해했다. 세포 용해 후, 카스파제-3 반응 완충액(48mM Hepes, pH 7.5, 252mM 수크로오스, 0.1% CHAPS, 4mM DTT 및 20 μM Ac-DEVD-AMC 기질; Biomol Research Labs, Inc., Plymouth Meeting, PA) 80㎕를 첨가하고, 평판을 37℃에서 2시간 동안 항온배양했다. 평판은 다음과 같이 세팅된 1420 VICTOR Multilabel Counter(Perkin Elmer Life Sciences, Downers Grove, IL)에서 판독했다: 여기 = 360/40, 방출 = 460/40. 이소타입 항체 대조군-처리된 세포 대비 항체-처리된 세포 유래의 형광 단위의 증가는 아폽토시스를 나타낸다.
실시예 1.1.2.K: HGF 모 항 체 및 DVD - Ig 작제물에 의한 U87 - MG 종양 세포 증식의 억제
U87-MG 사람 신경아교종 종양 세포는 5% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 배지가 담긴 96웰 디쉬에서 100㎕ 중에 2,000 세포/웰로 평판배양하고, 37℃, 5% CO2 하에 밤새 항온배양했다. 다음날, 세포는 항체 또는 DVD-Ig(0.013nM 내지 133nM 용량 범위)의 연속 희석물로 처리하고 가습 5% CO2 대기에서 37℃로 5일 동안 항온배양했다. 세포 생존/증식은 ATPlite 키트(Perkin Elmer, Waltham, MA)를 제조업체의 지시에 따라 이용하여 ATP 수준의 평가로 간접적으로 측정했다.
Figure pct00031
C-말단 위치 또는 N-말단 위치에 AB0123 유래의 VD를 함유하는 DVD-Ig은 U87-MG 종양 세포 증식을 억제했다.
실시예 1.1.2.L: 시험관내 RON 모 항 체 및 DVD - Ig 작제물에 의한 MSP1 과의 RON 상호작용의 억제
96웰 평판을 항-MSPα 쇄 항체(R&D Systems #MAB352, Minneapolis, MN, 2㎍/ml)로 코팅하고, 평판을 4℃에서 밤새 항온배양했다. 평판을 세척 완충액(0.05% Tween 20을 함유하는 PBS)에서 3회 세척하고, 이어서 100㎕/웰의 차단 완충액(2% BSA 함유 PBS)으로 25℃에서 1시간 동안 차단시켰다. 그 후, 평판을 3회 세척하고, 재조합 사람 MSP1(R&D Systems #352-MS, Minneapolis, MN) 10nM 용액 50㎕/웰와 25℃에서 1시간 동안 항온배양했다. 평판 항온배양 동안, 검사할 항체의 연속 10배 희석물(0nM 내지 1000 nM 용량 범위)을 10nM 재조합 His-RON 부분 ECD(R&D Systems #1947-MS, Minneapolis, MN)와 25℃에서 1시간 동안 예비항온처리했다. 재조합 사람 MSP1과 항온처리된 평판은 3회 세척하고, 그 후 항체/His-RON 복합체 50 ㎕/웰을 3반복으로 첨가했다. 25℃에서 1시간 항온처리한 후, 평판을 세척하고, TMB 기질(Pierce #34028, Rockford, IL) 50㎕/웰을 첨가하고 25℃에서 5분 동안 항온처리했다. 반응은 2N H2SO4 50 ㎕/웰을 이용하여 5분 후에 정지시켰다. 흡광도는 450nm(Spectra Max Plus 평판 판독기, Molecular Devices, Synnyvale, CA)에서 판독했다. EC50은 GraphPad Prism 4.03에서 계산했다. 결과는 이하 표 17에 제시했다.
실시예 1.1.2.M: VEGF 모 항 체 및 DVD - Ig 작제물은 VEGFR1 과의 VEGF 165 상호작용을 방해한다.
ELISA 평판(Nunc, MaxiSorp, Rochester, NY)은 재조합 VEGFR1 세포외 도메인-Fc 융합 단백질(5㎍/ml, R&D Systems, Minneapolis, MN)을 함유하는 PBS 100㎕로 4℃에서 밤새 항온처리했다. 평판을 세척 완충액(0.05% Tween 20을 함유하는 PBS)으로 3회 세척하고, 차단 완충액(1% BSA 함유 PBS)에서 25℃ 하에 1시간 동안 차단했다. 0.1% BSA를 함유하는 PBS에 각 항체/DVD-Ig을 연속 희석한 희석물을 2nM 비오티닐화된 VEGF 50㎕와 25℃에서 1시간 동안 항온처리했다. 그 다음, 항체/DVD-Ig-비오티닐화된 VEGF 혼합물(100㎕)을 VEGFR1-Fc 코팅된 웰에 첨가하고 25℃에서 10분 동안 항온처리했다. 웰을 3회 세척한 후, 스트렙타비딘-HRP(KPL #474-3000, Gaithersburg, MD) 100㎕와 25℃에서 1시간 동안 항온배양했다. 웰을 3회 세척하고, ULTRA-TMB ELISA(Pierce, Rockford, IL) 100㎕를 웰마다 첨가했다. 발색 후, 반응은 1N HCl로 정지시키고 450nm에서의 흡광도를 측정했다. 결과는 이하 표 17에 제시했다.
실시예 1.1.2.N: 시험관내 DLL4 모 항체 및 DVD - Ig 에 의한 Notch -1과의 DLL4 상호작용의 억제
96웰 Nunc-Immuno 평판(Nunc, #439454, Rochester, NY)을 16nM 사람 Notch-1(R&D Systems #3647-TK, Minneapolis, MN, D-PBS 중에 100 ㎕/웰)로 코팅하고, 4℃에서 밤새 항온처리했다. 평판을 그 다음 세척 완충액(PBS, 0.05% Tween 20)으로 1회 세척하고, 200 ㎕/웰 차단 완충액(D-PBS, 1% BSA, 1mM CaCl2, 0.05% Tween 20)으로 25℃에서 1시간 동안 차단시켰다. 차단 동안, 비오틴 표지화된 사람 DLL4 세포외 도메인(14nM) 300㎕를 항체 또는 DVD-Ig(3.4pM-66nM, 차단 완충액 중에 3배 연속 희석물)와 25℃에서 1시간 동안 혼합했다. 분석 평판을 차단 후 세척하고, DLL4 항체 또는 DVD-Ig 혼합물(100 ㎕/웰, 25℃ 1시간)과 항온처리했다. 평판을 다시 세척하고, HRP 접합된 스트렙타비딘(KPL #474-3000, Gaithersburg, MD, 차단 완충액에 1:10,000 희석) 100 ㎕/웰을 25℃에서 1시간 동안 첨가했다. 최종 세척 후, 평판을 100 ㎕/웰 기질(1-Step Ultra TMB-ELISA, Pierce #340280, Rockford, IL)을 이용하여 발색시키고 반응은 25℃에서 10 내지 20분 항온처리 후, 2N H2SO4 100 ㎕/웰로 정지시키고, 흡광도는 450nm에서 판독했다. 결과는 이하 표 17에 제시한다.
실시예 1.1.2.O: HGF 모 항체 및 DVD - Ig 작제물에 의한 c- Met 와의 HGF 상호작용의 억제
ELISA 평판(Nunc, MaxiSorp)은 재조합 사람 HGF(PBS 중에 HGF 2㎍/ml, R&D Systems) 100 ㎕/웰로 4℃에서 밤새 코팅했다. 각 항체/DVD-Ig와 2nM 가용성 c-Met Fc 융합체(R&D Systems) 연속 희석물(50 ㎕)을 공동항온처리하고, HGF 코팅된 웰에 첨가했다. c-Met 결합은 비오티닐화된 항-c-Met(BAF358, R&D Systems) 및 스트렙타비딘-HRP(KPL) 100 ㎕로 검출했다. 웰을 PBST(0.05% Tween 20 함유 PBS)로 3회 세척하고, ULTRA-TMB ELISA(Pierce) 100 ㎕를 웰마다 첨가했다. 발색 후, 반응은 1N HCl로 정지시키고 450nm에서 흡광도를 측정했다. 데이터는 최대 시그널(대조용 항체 또는 항체 무첨가)과 비교하여 억제율을 계산하여 평가하고 IC50 값을 계산했다.
다음 표는 전술한 RON, VEGF, DLL4 및 HGF의 리간드-수용체 결합 경쟁 ELSIA 분석에서 모 항체 및 DVD-Ig 작제물의 친화성 데이터(IC50, nM)를 포함한다.
Figure pct00032
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB005, AB015, AB015, AB012 유래의 VD를 함유하는 모든 DVD-Ig은 이들 각각의 수용체들에 대한 리간드의 억제를 나타냈다. DVD-Ig의 N-말단 도메인은 모 항체처럼 리간드-수용체 상호작용을 차단했다.
실시예 1.1.2.P: 시험관내 모 항체 또는 DVD - Ig 작제물에 의한 IGF -유도 IGFR 인산화의 억제
96웰 평판에 사람 암종 세포를 180 ㎕ 무혈청 배지(DMEM + 0.1% BSA) 중에 40,000 세포/웰로 평판배양하고 37℃, 5% CO2 하에 밤새 항온배양했다. Costar EIA 평판(Lowell, MA)을 IGFR 포획 Ab(R&D Systems cat #MAB391, Minneapolis, MN, 4 ㎍/ml 최종 농도) 100 ㎕/웰로 코팅하고 진탕 하에 실온에서 밤새 항온배양했다. 다음날, IGFR 항체-코팅된 ELISA 평판을 세척하고(PBST(0.05% Tween 20 함유 PBS, pH 7.2-7.4)로 3회), 차단 용액 200㎕를 첨가하여(1% BSA, 0.05% NaN3 함유 PBS, pH 7.2-7.4), 진탕기 상에서 실온 하에 2시간 동안 차단시켰다. 사람 종양 세포를 항체 또는 DVD-Ig 및 IGF 리간드와 함께 공동배양했다. IGF1,2 모노클로날 항체 또는 DVD-Ig을 D-PBS-BSA(둘베코 인산염 완충 식염수 + 0.1% BSA)에 희석한 희석물을 최종 농도 0.01 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml로 사람 암종 세포에 첨가했다. 증식 인자(IGF1 및 IGF2)는 1 내지 100 ng/ml 농도(200 ㎕)로 세포에 동시에 첨가하고, 세포를 37℃, 가습된 5% CO2 대기 하에서 1시간 동안 항온배양했다. 세포는 저온 세포 추출 완충액(10mM Tris, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1mM NaF, 1mM 나트륨 오르토바나데이트, 1% Triton X-100, 10% 글리세롤, 0.1% SDS 및 프로테아제 억제제 칵테일) 120 ㎕/웰에 용해시키고, 진탕 하에 20분 동안 4℃에서 항온처리했다. 세포 용해물(100㎕)을 ELISA 평판에 첨가하고, 저속 진탕 하에 4℃에서 밤새 항온처리했다. 다음날, ELISA 평판을 세척하고, pTyr-HRP 검출 Ab 100㎕/웰을 첨가하고(p-IGF1R ELISA 키트, R&D System #DYC1770, Minneapolis, MN), 평판을 암실에서 25℃ 하에 2시간 항온처리했다. 평판은 제조업체의 지시에 따라 포스포-IGF1R을 측정하기 위해 발색시켰다. 결과는 표 18과 19에 제시했다.
Figure pct00033
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB010 유래의 VD를 함유하는 DVD-Ig은 IGF1-유도된 IGF1R 수용체 인산화를 억제했다. DVD-Ig의 N-말단 위치에서 AB010의 VD는 모 항체 AB0101과 마찬가지로 수용체 인산화를 차단했다.
Figure pct00034
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB010 유래의 VD를 함유하는 DVD-Ig은 IGF2-유도 IGF1R 수용체 인산화를 억제했다. DVD-Ig의 N-말단 위치에서 AB010의 VD는 모 항체 AB010과 마찬가지로 수용체 인산화를 차단했다.
실시예 1.1.2.Q: HGF 모 항 체 및 DVD - Ig 작제물에 의한 Akt 의 HGF -매개 인산화의 억제
H1299 비-소세포 폐 종양 세포는 96웰 평판에 20,000 세포/웰(총 용적 100 ㎕)로 평판배양하고 37℃, 5% CO2 하에 18시간 동안 혈청 결핍시켰다. 항-HGF 모노클로날 항체 또는 DVD-Ig(최종 농도 67nM, 6.7nM 및 0.67nM)을 0.1% BSA 함유 둘베코 최소 필수 배지에 희석하고 재조합 사람 HGF(50ng/ml)(50㎕)와 25℃에서 1시간 동안 예비항온배양했다. 이 항체/DVD-Ig 및 HGF 혼합물(50㎕)을 세포에 첨가하고, 평판을 가습된 5% CO2 대기에서 37℃에서 약 15분 동안 항온배양했다. 그 다음, 세포는 동량의 7.6% 포름알데하이드를 각 웰에 첨가하여 고정시키고, 평판을 25℃에서 15분 동안 항온처리했다. 고정 후, 세포는 0.1% Triton X-100 함유 PBS로 5회 세척했다. 그 다음, 세포를 웰당 LI-COR Odyssey 차단 완충액(Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE) 150㎕로 처리하고, 저속 진탕 하에 실온에서 90분 동안 항온배양했다. 차단 완충액을 제거하고, 세포를 차단 완충액에 희석된 1차 항체(1:300 희석, Phospho Ser473-Akt, Cell Signaling Technology #4060, Boston, MA)와 4℃에서 밤새 항온처리했다. 그 다음, 웰을 0.1% Tween 20 함유 PBS로 5회 세척하고, 그 다음 1X PBS 중의 2차 항체(항-토끼 IRDye™ 680CW LI-COR(Li-Cor Biosciences, Lincoln, NE)의 0.2% Tween 20 함유 1X PBS 중의 1:400 희석물)와 25℃에서 1시간 동안 항온처리했다. 세포를 0.1% Tween 20 함유 PBS로 5회 세척하고, 오디세이(Odyssey) 적외선 영상화 시스템으로 영상화했다.
Figure pct00035
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB012 유래의 VD를 함유하는 DVD-Ig은 HGF-유도된 Akt 인산화의 양호한 억제를 나타냈다. DVD-Ig의 N-말단 위치에서 AB012의 VD는 모 항체 AB012와 마찬가지로 Akt 인산화를 차단했다.
실시예 1.1.2.R: VEGF 모 항 체 및 DVD - Ig 작제물에 의한 VEGFR2 ( KDR ) 인산화의 억제
사람 VEGFR2(KDR)를 발현하는 NIH3T3 세포는 10% FBS가 보충된 DMEM에서 20,000 세포/웰(100 ㎕)로 96웰 평판에서 평판배양했다. 다음날, 세포는 DMEM으로 2회 세척하고 FBS 없이 DMEM에서 3시간 동안 혈청 결핍시켰다. 0.1% BSA 함유 DMEM에 희석한 항-VEGF 모 항체 또는 DVD-Ig(최종 농도 67nM, 6.7nM 및 0.67nM)을 재조합 사람 VEGF165 (50ng/ml)와 25℃에서 1시간 동안 항온배양했다. 이 항체/DVD-Ig 및 VEGF 혼합물을 세포에 첨가하고, 평판을 37℃ 가습된 5% CO2 대기에서 10분 동안 항온처리했다. 세포를 빙냉 PBS로 2회 세척하고 0.1% NP40이 보충된 세포 용해 완충액(Cell Signaling, Bostin, MA)을 첨가하여 용해시켰다. 이반복 시료를 수집하여 앞서 항-VEGFR2 항체(R&D Systems, AF357, Minneapolis, MN)가 코팅된 ELISA 평판의 웰에 170㎕를 첨가하고, 저속 진탕 하에 25℃에서 2시간 동안 항온처리했다. 웰을 세척 완충액(0.05% Tween 20 함유 PBS)으로 5회 세척하고, 1:2000 희석률의 비오티닐화된 항-포스포티로신 항체(4G10; Millipore, Billerica, MA) 50 ㎕와 25℃에서 1시간 동안 항온배양했다. 웰을 0.05% Tween 20 함유 PBS로 5회 세척하고, 그 뒤, 스트렙타비딘-HRP(KPL # 474-3000, Gaithersburg, MD)와 25℃에서 1시간 동안 항온처리했다. 웰을 0.05% Tween 20 함유 PBS로 3회 세척하고 웰마다 ULTRA-TMB ELISA(Pierce, Rockford, IL) 100 ㎕를 첨가했다. 발색 후, 반응은 1N HCl로 정지시키고 450nm에서 흡광도를 측정했다. 결과는 표 21에 제시했다.
Figure pct00036
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB014 유래의 VD를 함유하는 DVD-Ig은 VEGF-유도된 KDR 인산화를 양호하게 억제했다. DVD-Ig의 N-말단 위치에 있는 AB014의 VD는 모 항체 AB014와 마찬가지로 KDR 인산화를 차단했다.
실시예 1.1.2.S: 시험관내 EGFR 모 항체 또는 DVD - Ig 작제물에 의한 EGF -유도 EGFR 인산화의 억제
EGFR 모노클로날 항체 또는 DVD-Ig은 D-PBS-BSA(0.1% BSA 함유 둘베코 인산염 완충 식염수)에 희석하여 최종 농도 0.01 ㎍/ml 내지 100 ㎍/ml(180㎕)로 사람 암종 세포에 첨가했다. 평판은 37℃, 가습된 5% CO2 대기 하에서 1시간 동안 항온처리했다. 증식 인자(EGF)는 1 내지 100 ng/ml 농도(20 ㎕)의 최종 농도로 세포에 5 내지 15분 동안 첨가하여 수용체(EGFR) 자기인산화를 자극했다. 항체 처리 없는 웰은 0% 억제율의 대조군으로 이용하고, 반면 증식 인자 자극 없는 웰은 100% 억제를 나타내는 것으로 간주했다. 세포 용해물은 세포 추출 완충액(10mM Tris, pH 7.4, 100 mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM EGTA, 1mM NaF, 1mM 나트륨 오르토바나데이트, 1% Triton X-100, 10% 글리세롤, 0.1% SDS 및 프로테아제 억제제 칵테일)과 항온처리하여 제조했다. 이 세포 용해물 중의 포스포-EGFR은 p-EGFR ELISA 키트(R&D Systems #DYC1095, Minneapolis, MN)를 제조업체의 지시에 따라 사용하여 측정했다. 결과는 표 22와 23에 제시한다.
Figure pct00037
N-말단 또는 C-말단 위치에서 AB033 유래의 VD를 함유하는 DVD-Ig은 EGF-유도된 EGFR 인산화를 양호하게 억제했다. DVD-Ig(DVD015, DVD021)의 N-말단 위치에 있는 AB033의 VD는 모 항체 AB033과 마찬가지로 EGFR 인산화를 차단했다.
N-말단 또는 C-말단 위치에 AB033 유래의 VD를 함유하는 DVD-Ig은 EGF 유도된 EGFR 인산화를 양호하게 억제했다. DVD-Ig(DVD023)의 N-말단 위치에 있는 AB033의 VD는 모 항체 AB033과 마찬가지로 EGFR 인산화를 차단했다.
실시예 1.1.2.T: 모 RON 항체 및 DVD - Ig 작제물에 의한 시험관내 MSP1 -유도된 ERK1/2 및 AKT 인산화의 억제
10% FBS/최소 필수 배지에서 증식시킨 준-융합성(sub-confluent) DU145 결장 종양 세포는 트립신처리하고 6웰 조직배양판(0.25 x 106 세포/2ml 최종 용적)에 접종하고, 37℃, 5% CO2에서 18 내지 24시간 동안 항온배양했다. 항온배양 후, 세포를 1X D-PBS로 2회 세척하고, 무혈청 배지에서 밤새 결핍시켰다. 다음날, 세포는 모노클로날 항체 또는 DVD-Ig 1μM 함유 무혈청 배지 900㎕와 37℃에서 1시간 동안 항온배양했다. 항체 항온배양 후, 세포를 13nM MSP1(37℃, 30분)로 처리했다. 세포를 빙냉 D-PBS로 2회 세척하고 100㎕ HALT® 포스파타제 억제제 칵테일(Thermo Scientific, Rockford, IL), Complete® EDTA-무함유 프로테아제 억제제 정제 1개(1 정제/10ml, Roche Diagnostic, Mannheim, Germany) 및 PMSF를 함유하는 150 ㎕ 세포 추출 완충액(Biosource International, Carlsbad, CA)에 수거했다. 세포 용해물은 간헐적으로 볼텍싱(vortexing)하면서 30분 동안 얼음 상에서 항온처리하고, 원심분리(10분, 14,000 RPM, 4℃)로 예비제거하고, 웨스턴 블롯 분석을 위해 처리했다. 총 15㎍의 세포 용해물은 4-12% NuPage Bis-Tris Gel을 이용한 SDS-PAGE에서 1X MOPS 전개 완충액(Invitrogen, Carlsbad, CA)으로 분리했다. 단백질은 니트로셀룰로스 막(Invitrogen, Carlsbad, CA)으로 전이시키고, TBS-T(1X TBS/0.1% Tween 20) 중의 5% 탈지분유로 실온에서 1시간 동안 차단시켰다. 차단 후, 막은 1:1000 희석률의 토끼 폴리클로날 포스포-p-44/42 MAPK(Thr202/Tyr204) 항체(Cell Signaling, Danvers, MA) 또는 토끼 모노클로날 포스포-AKT(Ser473) 항체(Cell Signaling, Danvers, MA)와 4℃에서 밤새 항온처리했다. 블롯은 3회 세척(1X TBS-T, 15분)하고, 1:5000 희석률의 항-토끼 IgG, HRP-접합된 2차 염소 항체(Jackson Immunoresearch, West Grove, PA)와 5% 탈지분유/TBS-T 용액에서 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 블롯은 3회 세척하고(1X TBS-T, 15분), 퍼옥시다제 접합된 2차 항체는 SuperSignal West Dura Luminol/Enhancer Solution®(Millipore, Temecula, CA)과 5분 항온처리하여 활성화시키고 화학발광은 발광 이미지 분석기 LAS-3000(FUJIFilm, Tokyo, Japan)로 검출하고 정량분석했다. 밴드 밀도는 MultiGauge Software(FUJIFilm, Tokyo, Japan)를 이용하여 측정하고 총 화학발광 시그널은 각 밴드마다 정량분석했다. 총 ERK1/2 및 AKT 수준을 측정하기 위해, 막은 1X Reblot Strong Solution®(Thermo Scientific, Rockford, IL)으로 15분 동안 박리시키고, 토끼 폴리클로날 p44/42 MAPK 항체(Cell Signaling, Danvers, MA) 또는 토끼 모노클로날 AKT 항체(Cell Signaling, Danvers, MA) 1:1000 희석물로 재탐침하고 포스포-항체를 위해 전술한 바와 같이 처리했다. ph-ERK 및 ph-Akt 수준은 각각 총 ERK 또는 총 Akt에 대해 표준화했다.
Figure pct00039
N-말단 위치에 AB005 유래의 VD를 함유하는 DVD-Ig은 MSP1-유도된 ERK1/2 인산화 억제가 우수했다. DVD024 및 DVD033의 억제 프로필은 모 항체 AB005의 억제 프로필과 유사했다.
실시예 1.1.2.U: 사람 암종 피하 옆구리 이종이식편의 성장에 미치는 DVD - Ig 의 효능
A-431 사람 표피모양 암종 세포는 조직배양 플라스크에서 99% 생육성, 85% 융합성(confluence)으로 시험관내에서 증식시켰다. 19-25g의 SCID 암컷 마우스(Charles Rivers Labs, Wilmington, MA)에게 1x106 사람 종양 세포(1:1 매트리겔)를 연구 0일째 오른쪽 옆구리에 피하 주사했다. 사람 IgG 대조군 또는 DVD-Ig의 투여(IP, QD, 3x/주)는 마우스를 평균 종양 용적이 약 200 내지 320 ㎣인 마우스 그룹에 크기별로 나눈 후에 개시했다. 종양은 종양 세포 주입 후 약 10일 후부터 주당 2회씩 측정했다.
종양 용적의 감소는 대조용 IgG만을 투여한 동물의 종양 대비 EGFR + IGF1/2 DVD Ig을 투여한 동물에서 관찰되었다. 2종의 상이한 EGFR+IGF1/2 DVD Ig 작제물의 경우, 3주 용량투여 단계가 끝나고 4일 후에 측정했을 때 TGI%가 69 및 64였다.
실시예 1.1.2.V: 유세포분석에 의해 평가된 사람 종양 세포주 표면에 대한 모노클로날 항체의 결합
당해의 세포 표면 항원 또는 사람 종양 세포주를 과발현하는 안정한 세포주는 조직배양 플라스크에서 수거하고 5% 소 태아 혈청(FBS) 함유 인산염 완충 식염수(PBS/FBS)에 재현탁시켰다. 염색 전에, 사람 종양 세포는 PBS/FCS 중의 5㎍/ml 사람 IgG(100㎕)과 얼음 상에서 항온처리했다. 1-5 x 105 세포는 PBS/FBS 중의 항체 또는 DVD-Ig(2 ㎍/ml)과 얼음 상에서 30 내지 60분 동안 항온처리했다. 세포는 2회 세척하고, F(ab')2 염소 항 사람 IgG, Fcγ-피코에리트린(PBS 중에 1:200 희석물)(Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA, Cat.#109-116-170) 100 ㎕를 첨가했다. 얼음에서 30분간 항온처리한 후, 세포는 2회 세척하고, PBS/FBS에 재현탁시켰다. 형광은 Becton Dickinson FACSCalibur(Becton Dickinson, San Jose, CA)를 이용하여 측정했다.
표 25는 DVD-Ig 작제물의 FACS 데이터를 나타낸다. 기하 평균은 n개의 형광 시그널의 곱셈값(a1 x a2 x a3...an)의 n제곱근이다. 로그-변형된 데이터와 함께 기하 평균은 데이터 분포의 가중치를 표준화하는데 사용된다. 다음 표는 모 항체 및 DVD-Ig 작제물의 FACS 기하 평균을 포함한다.
Figure pct00040
Figure pct00041
모든 DVD는 이들의 세포 표면 표적에 결합하는 것으로 나타났다. DVD의 N-말단 도메인은 모 항체만큼 또는 모 항체보다 우수하게 세포 표면 상의 표적에 결합했다. 결합은 링커 길이를 조정함으로써 복원시키거나 향상시킬 수 있다.
실시예 1.1.2.W: 유세포분석에 의해 평가된 사람 종양 세포주 표면에 대한 EGFR 모 항체 및 DVD - Ig 작제물의 결합
세포 표면 EGFR 또는 사람 종양 세포주를 과발현하는 안정한 세포주는 조직배양 플라스크에서 수거하고 1% 소 태아 혈청(FCS) 함유 둘베코 인산염 완충 식염수(DPBS/FCS)에 재현탁시켰다. 1-5 x 105 세포는 DPBS/FCS 중의 항체 또는 DVD-Ig(10 ㎍/ml) 100㎕와 얼음 상에서 30 내지 60분 동안 항온처리했다. 세포는 2회 세척하고, 염소 항-사람 IgG-피코에리트린(DPBS/BSA 중에 1:50 희석물)(Southern Biotech Associates, Birmingham, AL cat#2040-09) 50 ㎕를 첨가했다. 얼음에서 30 내지 45분간 항온처리한 후, 세포는 2회 세척하고, DPBS/FCS 중의 1% 포름알데하이드 125 ㎕/웰에 재현탁시켰다. 형광은 Becton Dickinson LSRII(Becton Dickinson, San Jose, CA)를 이용하여 측정했다.
Figure pct00042
모든 DVD는 자신의 세포 표면 표적에 결합했다. DVD의 N-말단 도메인은 모 항체와 마찬가지로 세포 표면 상의 표적에 결합했다.
Figure pct00043
모든 DVD는 자신의 세포 표면 표적에 결합했다. DVD의 N-말단 도메인은 모 항체와 마찬가지로 세포 표면 상의 표적에 결합했다.
실시예 1.2: 당해 사람 항원에 대한 모 모노클로날 항체의 생성
당해 사람 항원에 결합하고 이를 중화시킬 수 있는 모 마우스 mAb 및 이의 변형체는 다음과 같이 수득했다:
실시예 1.2.A: 당해의 사람 항원을 이용한 마우스의 면역화
완전 프로인트 보강제 또는 Immunoeasy 보강제(Qiagen, Valencia, CA)와 혼합한 20㎍의 재조합 정제된 사람 항원(예: IGF1,2)을 5마리의 6 내지 8주령 Balb/C, 5마리의 C57B/6 마우스, 및 5마리의 AJ 마우스에 1일째 피하 주사했다. 24일, 38일 및 49일에, 같은 마우스에게 불완전 프로인트 보강제 또는 Immunoeasy 보강제와 혼합된 재조합 정제된 사람 항원 변형체 20㎍을 피하 주사했다. 84일 또는 112일 또는 114일에, 마우스에게 당해 재조합 정제된 사람 항원 1㎍을 정맥내 주사했다.
실시예 1.2.B: 하이브리도마의 생성
실시예 1.2.A에 기술된 면역화된 마우스로부터 수득한 비장세포를 하이브리도마의 생성을 위해 문헌[Kohler, G. and Milstein (1975) Nature, 256:495]에 기술된 기존 방법에 따라 SP2/O-Ag-14 세포와 5:1의 비율로 융합시켰다. 융합 산물은 웰당 2.5x106 비장 세포의 밀도로 96웰 평판에서 아자세린 및 하이포잔틴 함유 선택 배지 중에서 평판배양했다. 융합 후 7일 내지 10일째, 육안으로 하이브리도마 콜로니가 관찰되었다. 하이브리도마 콜로니를 함유하는 각 웰의 상청액을 당해 항원에 대한 항체의 존재에 대해 ELISA로 검사했다(실시예 1.1.1.A에 기술되어 있음). 항원-특이적 활성을 나타내는 상청액은 그 다음 활성에 대해 검사했다(실시예 1.1.2의 분석법에 기술된 것, 예컨대 실시예 1.1.2.I에 기술된 바와 같은 생물학적 정량에서 당해 항원을 중화하는 능력).
실시예 1.2.C: 당해 사람 표적 항원에 대한 모노클로날 모 항체의 동정 및 특성화
실시예 1.2.C.1: 모노클로날 모 항체 중화 활성 분석
하이브리도마 상청액은 실시예 1.2.A 및 1.2.B에 따라 생성된 당해 항원에 결합하고 당해 항원의 변형체("항원 변형체")에 결합할 수 있는 모 항체의 존재에 대해 분석했다. 두 분석에서 양성인 항체를 보유한 상청액은 그 다음 예컨대 실시예 1.1.2.I의 사이토킨 생물학적 정량에서와 같이 항원 중화 효능에 대해 검사했다. 생물학적 정량에서 IC50 값이 1000 pM 미만, 한 양태에서 100 pM 미만인 항체를 생산하는 하이브리도마를 증량시키고 한계 희석으로 클로닝했다. 하이브리도마 세포는 10% 저농도 IgG 소 태아 혈청(Hyclone #SH30151, Logan, UT) 함유 배지에서 증식시켰다. 평균적으로 각 하이브리도마 상청액(클론 집단에서 유래된 것) 250 ml를 수거하고 농축한 뒤, 단백질 A 친화성 크로마토그래피로 문헌[Harlow, E. and Lane, D. 1988 "Antibodies: A Laboratory Manual"]에 기술된 바와 같이 정제했다. 정제된 mAb가 표적 항원의 활성을 억제하는 능력은, 예컨대 실시예 1.1.2.I에 기술된 바와 같은 사이토킨 생물학적 정량을 이용하여 측정한다.
실시예 1.2.C.2: 당해 사이노몰거스 표적 항원에 대한 모노클로날 모 항체 교차반응성 분석
본 명세서에 기술된 선택된 mAb가 당해의 사이노몰거스 항원을 인식하는지를 측정하기 위해, BIACORE 분석을 재조합 사이노몰거스 표적 항원을 이용하여 본 명세서에 기술된 바와 같이(실시예 1.1.1.G) 수행했다. 또한, 당해 재조합 사이노몰거스 항원에 대한 mAb의 중화 효능은 사이토킨 생물학적 정량으로 측정할 수도 있다(실시예 1.1.2.I). 양호한 사이노 교차반응성(한 양태에 따르면, 사람 항원에 대한 반응성의 5배 이내)을 갖는 mAb를 향후 특성화를 위해 선택했다.
실시예 1.2.D: 각 쥐 항-사람 모노클로날 항체의 가변 영역의 아미노산 서열의 결정
cDNA의 분리, 재조합 항-사람 마우스 mAb의 발현 및 특성화는 다음과 같이 수행했다. 각 아미노산 서열 결정을 위해, 약 1x106 하이브리도마 세포를 원심분리로 분리하고 총 RNA 분리를 위해 트리졸(Trizol)(Gibco BRL/Invitrogen, Carlsbad, CA)로 제조업체의 지시에 따라 처리했다. 총 RNA는 SuperScript First-Strand Synthesis System(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 제조업체의 지시에 따라 이용하여 제1 가닥 DNA 합성 처리했다. 올리고(dT)는 폴리(A)+ RNA의 선택을 위해 제1 가닥 합성을 프라이밍하는데 사용된다. 제1 가닥 cDNA 산물은 그 다음, 쥐 면역글로불린 가변 영역의 증폭을 위해 설계한 프라이머(Ig-프라이머 세트, Novagen, Madison, WI)를 이용하여 PCR로 증폭시켰다. PCR 산물은 아가로스 겔에서 분리하고, 절제하여, 정제한 뒤, TOPO 클로닝 키트로 pCR2.1-TOPO 벡터(Invitrogen, Carlsbad, CA)에 서브클로닝하고, TOP10 화학적 컴피턴트(chemically competent) 이.콜라이(E. coli)(Invitrogen, Carlsbad, CA)에 형질전환시켰다. 이 형질전환체에 콜로니 PCR을 수행하여 삽입체 함유 콜로니를 동정했다. 플라스미드 DNA는 QIAprep Miniprep 키트(Qiagen, Valencia, CA)를 이용하여 삽입체 함유 클론으로부터 분리했다. 플라스미드 내의 삽입체는 양 가닥을 서열분석하여, M13 정방향 및 M13 역방향 프라이머(Fermentas Life Sciences, Hanover MD)를 이용해 가변 중쇄 또는 가변 경쇄 DNA 서열을 결정했다. mAb의 가변 중쇄 및 경쇄 서열을 동정했다. 한 양태에서, 다음 단계 개발(사람화)을 위해 주도 mAb 패널에 대한 선택 기준으로는 다음을 포함한다:
· 항체는 CH2 내의 기준 부위 외에, 어떠한 N-결합 글리코실화 부위(NXS)도 포함하지 않는다.
· 항체는 모든 항체 내의 정상 시스테인 외에 어떠한 초과 시스테인을 포함하지 않는다.
· 항체 서열은 VH 및 VL에 대해 가장 근접한 사람 생식계열 서열과 정렬해서, 어떤 특이한 아미노산이 다른 천연 사람 항체에 존재하는지 점검해야 한다.
· N-말단 글루타민(Q)은 항체 활성에 영향을 미치지 않는다면 글루탐산(E)으로 변화시킨다. 이것은 Q의 폐환으로 인한 불균질성을 감소시킬 것이다.
· 효과적인 시그널 서열 절단은 질량분광광도계로 확인한다. 이것은 COS 세포 또는 293 세포 물질로 수행할 수 있다.
· 단백질 서열은 활성 상실을 초래할 수 있는 Asn의 탈아미드화 위험에 대해 점검한다.
· 항체는 낮은 응집도를 나타낸다.
· 항체는 >5 내지 10mg/ml의 용해도를 나타낸다(연구 단계에서); >25mg/ml
· 항체는 동적 광산란(DLS)에 의해 정상 크기(5-6nm)를 갖고 있다.
· 항체는 하전 불균질성이 낮다.
· 항체는 사이토킨 방출 결여성이다(실시예 1.1.2.B 참조)
· 항체는 의도한 사이토킨에 대한 특이성을 나타낸다(실시예 1.1.2.C 참조).
· 항체는 예상치 않은 조직 교차반응성이 없다(실시예 1.1.2.D 참조).
· 항체는 사람과 사이노몰거스 조직 교차반응성 간에 유사성을 나타낸다(실시예 1.1.2.D 참조).
실시예 1.2.2: 재조합 사람화된 모 항체
실시예 1.2.2.1: 재조합 키메릭 항 사람 모 항체의 작제 및 발현
쥐 항-사람 모 mAb의 중쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA는 세균에서 상동 재조합에 의해 2개의 힌지(hinge) 영역 아미노산 돌연변이를 함유하는 사람 IgG1 불변 영역을 암호화하는 cDNA 단편으로 교체했다. 이 돌연변이는 위치 234(EU 넘버링)에서 류신의 알라닌으로의 변화 및 위치 235에서 류신의 알라닌으로의 변화이다(Lund et al., 1991, J. Immunol., 147: 2657). 이 항체들 각각의 경쇄 불변 영역은 사람 카파 불변 영역으로 교체했다. pBOS 발현 플라스미드에 연결된 키메라 중쇄 및 경쇄 cDNA의 공동형질감염으로 전체 길이 키메라 항체를 COS 세포에서 일시적으로 발현시킨다(Mizushima and Nagata, Nucleic Acids, Research 1990, Vol 18, pg 5322). 재조합 키메라 항체를 함유하는 세포 상청액은 단백질 A 세파로스 크로마토그래피로 정제하고 결합된 항체는 산 완충액을 첨가하여 용출시켰다. 항체는 중화시키고 PBS에 투석했다.
키메라 mAb를 암호화하는 중쇄 cDNA는 이의 키메릭 경쇄 cDNA(둘다 pBOS 벡터에 연결됨)와 함께 COS 세포에 공동형질감염시켰다. 재조합 키메라 항체를 함유하는 세포 상청액은 단백질 A 세파로스 크로마토그래피로 정제하고 결합된 항체는 산 완충액을 첨가하여 용출시켰다. 항체는 중화시키고 PBS에 투석했다.
정제된 키메라 항-사람 모 mAb는 그 다음 결합능(Biacore에 의한) 및 기능적 활성, 예컨대 실시예 1.1.1.G 및 1.1.2.B에 기술된 바와 같이 IgE의 사이토킨 유도된 생산을 억제하는 활성에 대해 검사한다. 모 하이브리도마 mAb의 활성을 유지하는 키메라 mAb를 추가 개발을 위해 선택한다.
실시예 1.2.2.2: 사람화된 항 사람 모 항체의 작제 및 발현
실시예 1.2.2.2.A: 사람 항체 프레임워크의 선택
각 쥐 가변 중쇄 및 가변 경쇄 유전자 서열은 44가지 사람 면역글로불린 생식계열 가변 중쇄 또는 46가지 생식계열 가변 경쇄 서열(NCBI Ig Blast 웹사이트 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/retrieveig.html로부터 유도됨)에 대해 Vector NTI 소프트웨어를 이용해 각각 정렬시킨다.
사람화는 아미노산 서열 상동성, CDR 클러스터 분석, 발현된 사람 항체 중에서 사용 빈도 및 사람 항체의 결정 구조에 대한 이용가능한 정보에 기초한다. 항체 결합, VH-VL 짝짓기 및 다른 요인들에 미치는 가능한 영향을 고려하여, 몇개는 제외하고 쥐와 사람 프레임워크 잔기가 상이한 경우, 쥐 잔기를 사람 잔기로 돌연변이시킨다. 추가 사람화 전략은 쥐 항체 가변 영역의 실제 아미노산 서열과 고도의 상동성, 즉 서열 유사성을 보유하는 사람 생식계열 항체 서열 또는 이의 서브그룹에 대한 분석을 기초로 하여 설계한다.
상동성 모델링은 항체 결합 부위, CDR의 구조에 중요한 것으로 생각되는 쥐 항체 서열에 독특한 잔기를 동정하는데 사용된다. 상동성 모델링은 단백질에 대한 대략적인 3차원 좌표가 수득되는 계산적 방법이다. 초기 좌표의 급원 및 이들의 추가 개선을 위한 안내자는 3차원 좌표가 알려져 있고 서열이 제1 단백질 서열과 관련이 있는 참조 단백질인 제2 단백질이다. 두 단백질의 서열 간에 관계는 참조 단백질과 바람직한 좌표의 단백질, 즉 표적 단백질 사이에 상응성을 만들어내는데 사용된다. 참조 단백질과 표적 단백질의 1차 서열은 참조 단백질로부터 표적 단백질로 직접 전이된 두 단백질의 동일한 부분의 좌표를 이용하여 정렬한다. 잔기 돌연변이, 삽입 또는 결실로부터 두 단백질의 부정합된 부위의 좌표는 이미 전이된 모델 좌표와 일치하도록 개선된 일반적인 구조 주형과 에너지로부터 작제한다. 이 계산적 단백질 구조는 추가 개선되거나 또는 모델링 연구에 직접 이용될 수 있다. 모델 구조의 성질은 참조 단백질과 표적 단백질이 관련이 있다는 논쟁의 정확성 및 서열 정렬이 구축되는 정밀성에 의해 결정된다.
쥐 mAb의 경우, BLAST 조사 및 육안 검사의 조합은 적당한 참조 구조를 동정하는데 사용된다. 참조 아미노산 서열과 표적 아미노산 서열 간에 25%의 서열 동일성은 상동성 모델링 실행을 시도하는데 필요한 최소값인 것으로 생각된다. 서열 정렬은 수작업으로 구축하고 모델 좌표는 프로그램 Jackal(Petrey, D. et al.(2003) Proteins 53(Suppl. 6):430-435)로 수득한다.
선택된 항체의 쥐 및 사람 프레임워크 영역의 1차 서열은 상당한 동일성을 공유한다. 상이한 잔기 위치는 쥐 항체의 관찰된 결합능을 유지시키기 위해 사람화된 서열에 포함시켜야 할 쥐 잔기의 후보이다. 사람 및 쥐 서열 간에 상이한 프레임워크 잔기의 목록은 수작업으로 구축한다. 표 28은 본 연구를 위해 선택한 프레임워크 서열을 나타낸다.
Figure pct00044
주어진 프레임워크 잔기가 항체의 결합성에 영향을 미칠 가능성은 CDR 잔기에 대한 근접성에 좌우된다. 따라서, 모델 구조를 이용하여, 쥐 및 사람 서열간에 상이한 잔기는 CDR 내의 임의의 원자로부터의 거리에 따라 순위를 매긴다. 임의의 CDR 원자의 4.5Å 내에 속하는 잔기는 가장 중요한 것으로 확인되며 사람화된 항체에서 유지되어야 하는 쥐 잔기의 후보로 권장된다(즉, 역돌연변이).
컴퓨터 모의(in silico) 작제된 사람화된 항체는 올리고뉴클레오타이드를 이용하여 작제한다. 각 가변 영역 cDNA를 위해, 각각 60 내지 80개 뉴클레오타이드의 6가지 올리고뉴클레오타이드는 각 올리고뉴클레오타이드의 5' 및/또는 3' 말단에서 20개 뉴클레오타이드가 서로 중첩하도록 설계한다. 어닐링 반응에서, 6가지 올리고뉴클레오타이드를 전부 배합하고, 비등가열한 후, dNTP의 존재 하에 어닐링한다. 중첩 올리고뉴클레오타이드 간에 약 40bp 갭을 채우기 위해 DNA 폴리머라제 I, Large(Klenow) 단편(New England Biolabs #M0210, Beverley, MA.)을 첨가한다. PCR은 변형된 pBOS 벡터에서 다중 클로닝 부위에 상보적인 오버행 서열을 함유하는 최외각 프라이머를 이용하여 전체 가변 영역 유전자를 증폭시키기 위해 수행한다(Mizushima, S. and Nagata, S.(1990) Nucleic Acids Res. 18:17). 각 cDNA 어셈블리로부터 유도되는 PCR 산물은 아가로스 겔에서 분리하고, 예상 가변 영역 cDNA 크기에 해당하는 밴드를 잘라 정제한다. 가변 중쇄 영역은 세균에서 상동 재조합에 의해 2개의 힌지 영역 아미노산 돌연변이를 함유하는 사람 IgG1 불변 영역을 암호화하는 cDNA 단편에 인프레임(in-frame)식으로 삽입한다. 이 돌연변이는 위치 234(EU 넘버링)에서 류신의 알라닌으로의 변화 및 위치 235에서 류신의 알라닌으로의 변화를 포함한다(Lund et al.(1991) J. Immunol. 147: 2657). 가변 경쇄 영역은 상동 재조합에 의해 사람 카파 불변영역과 인프레임식으로 삽입된다. 세균 콜로니를 분리하고 플라스미드 DNA를 추출했다. cDNA 삽입체의 전체 서열을 분석했다.
각 항체에 상응하는 정확한 사람화된 중쇄 및 경쇄 서열을 이용하여 COS 세포를 공동형질감염시켜 전체 길이의 사람화된 항-사람 항체를 일시적으로 생산했다. 재조합 키메라 항체를 함유하는 세포 상청액은 단백질 A 세파로스 크로마토그래피로 정제하고 결합된 항체는 산 완충액을 첨가하여 용출시켰다. 항체를 중화하고 PBS 내로 투석했다.
실시예 1.2.2.3: 사람화된 항체의 특성화
기능적 활성을 억제하는 정제된 사람화된 항체의 능력은 예컨대 실시예 1.1.2.A에 기술된 바와 같은 사이토킨 생물학적 정량을 이용해서 측정했다. 재조합 사람 항원에 대한 사람화된 항체의 결합 친화성은 실시예 1.1.1.B에 기술된 바와 같이 표면 플라스몬 공명(Biacore®)을 이용하여 측정했다. 생물학적 정량에서 IC50 값 및 사람화된 항체의 친화성을 순위를 매겼다. 모 하이브리도마 mAb의 활성을 완전하게 유지하는 사람화된 mAb를 향후 개발을 위한 후보로서 선택했다. 최상위 2 내지 3개의 가장 유리한 사람화된 mAb를 추가로 특성화했다.
실시예 1.2.2.3.A: 사람화된 항체의 약동학 분석
약동학 연구는 Sprague-Dawley 래트 및 사이노몰거스 원숭이에서 수행했다. 수컷 및 암컷 래트 및 사이노몰거스 원숭이에게 4mg/kg mAb 단회 용량을 정맥내 또는 피하로 용량투여하고, 시료를 항원 포획 ELISA로 분석하고, 약동학 파라미터는 비구획(noncompartmental) 분석으로 측정했다. 간략히 설명하면, ELISA 평판은 염소 항-비오틴 항체(5mg/ml, 4℃, 밤새)와 코팅하고, Superblock(Pierce)으로 차단하고, 10% Superblock TTBS 중의 50ng/ml의 비오티닐화된 사람 항원과 실온에서 2시간 동안 항온처리했다. 혈청 시료를 연속 희석(TTBS 중의 5% 혈청, 10% Superblock)하고 평판에서 실온 하에 30분 동안 항온처리했다. 검출은 HRP-표지화된 염소 항 사람 항체로 실시하고, 표준 곡선의 도움으로 4가지 파라미터 로지스틱 적합을 이용하여 측정했다. 약동학 파라미터의 값은 비구획 모델로 WinNonlin 소프트웨어(Pharsight Corporation, Mountain View, CA)를 이용하여 측정했다. 약동학 프로필이 양호한 사람화된 mAb(T1/2이 8 내지 13일 또는 그 이상이고, 제거율이 낮고 우수한 생체이용률 50-100% 보유)를 선택한다.
실시예 1.2.2.3.B: 사람화된 모노클로날 항체의 이화학적 및 시험관내 안정성 연구
크기 배제 크로마토그래피
항체는 물로 2.5mg/ml로 희석하고, 20ml를 TSK 겔 G3000 SWXL 컬럼(Tosoh Bioscience, cat# k5539-05k)을 이용하여 Shimadzu HPLC 시스템으로 분석했다. 시료는 211mM 황산나트륨, 92mM 인산나트륨 pH 7.0으로 0.3ml/분의 유속으로 컬럼으로부터 용출시켰다. HPLC 시스템의 작동 조건은 다음과 같다:
이동상: 211mM Na2SO4, 92mM Na2HPO4*7H2O, pH 7.0
구배: 단일용매
유속: 0.3ml/분
검출기 파장: 280nm
오토샘플러 냉각기 온도: 4℃
컬럼 오븐 온도: 상온
실행 시간: 50분
표 29는 상기 프로토콜에 의해 측정된 바와 같은, 단량체(예상 분자량의 비응집 단백질) 백분율로 나타낸 모 항체 및 DVD-Ig 작제물의 순도 데이터를 포함한다.
Figure pct00045
Figure pct00046
DVD-Ig은 대부분의 DVD-Ig이 >90% 단량체를 나타내는 우수한 SEC 프로필을 보여주었다. 이 DVD-Ig 프로필은 모 항체에서 관찰되는 것과 유사하다.
SDS - PAGE
항체는 환원 및 비환원 조건 하에 나트륨 도데실 설페이트-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)으로 분석한다. 아달리무마브 로트 AFP04C는 대조군으로 사용했다. 환원 조건 하에, 시료는 100mM DTT 함유 2X 트리스 글리신 SDS-PAGE 시료 완충액(Invitrogen, cat#LC2676, lot# 1323208)과 1:1로 혼합하고 60℃에서 30분 동안 가열했다. 비환원 조건 하에서, 시료는 시료 완충액과 1:1로 혼합하고 100℃에서 5분 동안 가열했다. 환원 시료(레인당 10mg)는 12% 사전주조된 트리스-글리신 겔(Invitrogen, cat# EC6005box, 로트#6111021) 위에 로딩하고, 비환원 시료(레인당 10mg)는 8% 내지 16% 사전주조된 트리스-글리신 겔(Invitrogen, cat# EC6045box, lot#6111021) 위에 로딩했다. SeeBlue Plus 2(Invitrogen, cat#LC5925, lot#1351542)는 분자량 마커로 사용했다. 겔은 XCell SureLock 미니 셀 겔 박스(Invitrogen, cat#EI0001)에서 진행시키고 단백질은 먼저 겔에 시료를 적재하기 위해 전압 75를 가한 다음, 염료 시작부가 겔 바닥에 이를 때까지 125의 일정한 전압을 가해 분리했다. 사용된 전개 완충액은 10X 트리스 글리신 SDS 완충액(ABC, MPS-79-080106)으로 제조한 1X 트리스 글리신 SDS 완충액이다. 겔은 밤새 콜로이드성 청색 염료(Invitrogen cat#46-7015, 46-7016)로 염색하고 Milli-Q 물로 배경이 투명해질 때가지 탈색시켰다. 염색된 겔은 그 다음 Epson Expression 스캐너(모델 1680, S/N DASX003641)로 스캔했다.
침전 속도 분석
항체는 3개의 표준 2섹터 카본 에폰 센터피스 각각의 시료 챔버에 로딩했다. 이 센터피스는 광경로 길이가 1.2cm로, 사파이어 창으로 제작된 것이다. PBS는 참조 완충액으로 사용했고, 각 챔버는 140 ㎕를 함유했다. 모든 샘플은 Beckman ProteomeLab XL-I 분석 초원심분리기(시리얼 #PL106C1)에서 4-홀(AN-60Ti) 로터를 이용해 동시에 조사했다.
진행 조건을 프로그램화하고 원심분리 조절은 ProteomeLab(v5.6)으로 수행했다. 시료와 로터는 분석하기 전에 1시간 동안 열평형시켰다(20.0±0.1℃). 적당한 세포 로딩의 확인은 3000 rpm에서 수행하고, 각 셀마다 단회 스캔을 기록했다. 침전 속도 조건은 다음과 같다:
시료 셀 용적: 420ml
참조 셀 용적: 420ml
온도: 20℃
로터 속도: 35,000 rpm
시간: 8:00 시간
UV 파장: 280nm
래디얼 스텝(radial step) 크기: 0.003cm
데이터 수집: 시그널 평균화 없이 단계별 1개의 데이터 포인트
총 스캔 수: 100
무손상 항체의 LC - MS 분자량 측정
무손상 항체의 분자량은 LC-MS로 분석했다. 각 항체는 물로 약 1mg/ml로 희석한다. 단백질 마이크로트랩을 보유한 1100 HPLC(Agilent) 시스템(Michrom Bioresources, Inc., cat# 004/25109/03)을 이용하여 탈염하고 API Qstar pulsar i 질량 분광계(Applied Biosystems)에 시료 5mg을 유입시켰다. 시료의 용출에 짧은 구배를 이용했다. 구배는 이동상 A(HPLC 물 중의 0.08% FA, 0.02% TFA) 및 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.08% FA 및 0.02% TFA)로 50ml/분의 유속으로 전개시킨다. 질량 분광분석계는 2000 내지 3500 질량 대 하전 비의 스캔 범위 하에 4.5 킬로볼트의 분무 전압에서 작동시킨다.
항체 경쇄 및 중쇄의 LC - MS 분자량 측정
항체 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 및 탈글리코실화된 HC의 분자량은 LC-MS로 분석했다. 항체는 물로 1 mg/mL로 희석하고 샘플은 최종 농도 10 mM DTT로 30분 동안 37℃에서 LC 및 HC로 환원시켰다. 항체의 탈글리코실화를 위해, 항체 100 mg을 총 용적 100 mL 중의 PNGase F 2mL, 10% N-옥틸글루코시드 5mL로 밤새 37℃에서 항온처리했다. 탈글리코실화 후, 샘플은 최종 농도 10 mM DTT로 30분 동안 37℃에서 환원시켰다. C4 컬럼이 장착된 Agilent 1100 HPLC 시스템(Vydac, cat# 214TP5115, S/N 060206537204069)을 사용하여 샘플(5 mg)을 탈염시키고 API Qstar pulsar i 질량 분광계(Applied Biosystems)에 유입시켰다. 시료의 용출에 짧은 구배를 이용했다. 구배는 이동상 A(HPLC 물 중의 0.08% FA, 0.02% TFA) 및 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.08% FA 및 0.02% TFA)로 50ml/분의 유속으로 전개시킨다. 질량 분광분석계는 800 내지 3500 질량 대 하전 비의 스캔 범위 하에 4.5 킬로볼트의 분무 전압에서 작동시킨다.
펩타이드 맵핑
항체는 75mM 중탄산암모늄 중의 6M 구아니딘 염산염을 최종 농도로 하여 실온에서 15분 동안 변성시킨다. 변성된 시료를 최종 농도 10mM DTT로 37℃에서 60분 동안 환원시킨 뒤, 암실에서 50mM 요오도아세트산(IAA)으로 37℃에서 30분 동안 알킬화한다. 알킬화 후, 시료를 10mM 중탄산암모늄 4 리터에 대해 4℃에서 밤새 투석한다. 투석된 시료를 10mM 중탄산나트륨 pH 7.8로 1mg/ml로 희석하고 항체 100mg을 트립신(Promega, cat# V5111) 또는 Lys-C(Roche, cat# 11 047 825 001)로 1:20(w/w) 트립신/Lys-C:항체 비 하에 37℃에서 30분 동안 분해했다. 분해물을 1N HCl 1ml로 반응정지시켰다. 질량 분광계 검출을 이용한 펩타이드 맵핑을 위해, 분해물 40ml를 Agilent 1100 HPLC 시스템을 이용한 C18 컬럼(Vydac, cat# 218TP51, S/N NE9606 10.3.5) 상에서 역상 고성능 액체 크로마토그래피(RPHPLC)로 분리했다. 펩타이드 분리는 이동상 A(HPLC 등급 물 중의 0.08% FA 및 0.02% TFA) 및 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.08% FA 및 0.02% TFA)를 이용한 구배로 50ml/분의 유속으로 전개시킨다. API QSTAR Pulsar i 질량 분광분석계는 800 내지 2500 질량 대 하전 비의 스캔 범위 하에 4.5 킬로볼트의 분무 전압에서 포지티브 모드로 작동시킨다.
이황화 결합 맵핑
항체를 변성시키기 위해, 항체 100ml를 100mM 중탄산암모늄 중의 8M 구아니딘 HCl 300ml와 혼합했다. pH는 7 내지 8 사이가 되도록 점검하고, 시료는 6M 구아니딘 HCl의 최종 농도로 실온에서 15분 동안 변성시켰다. 변성된 시료 일부(100ml)를 Milli-Q 물 600ml로 희석하여 구아니딘-HCl을 최종 1M 농도로 제공했다. 시료(220mg)를 트립신(Promega, cat#V5111, lot#22265901) 또는 Lys-C(Roche, cat#11047825001, lot#12808000)를 1:50 트립신 또는 1:50 Lys-C:항체(w/w)비(4.4mg 효소: 220mg 시료)로 사용하여 37℃에서 약 16시간 동안 분해했다. 추가로 트립신 또는 Lys-C 5mg을 시료에 첨가하고, 37℃에서 추가 2시간 동안 분해를 진행했다. 분해는 각 시료에 TFA 1ml를 첨가하여 정지시켰다. 분해된 시료는 Agilent HPLC 시스템에서 C18 컬럼(Vydac, cat#218TP51 S/N NE020630-4-1A)을 이용하여 RPHPLC로 분리한다. 분리는 펩타이드 맵핑 시에 사용했던 동일 구배로 이동상 A(HPLC 물 중의 0.08% FA, 0.02% TFA) 및 이동상 B(아세토니트릴 중의 0.08% FA 및 0.02% TFA)를 50ml/분의 유속으로 이용하여 형성시킨다. HPLC 작업 조건은 펩타이드 맵핑 시에 사용했던 것과 동일하다. API QSTAR Pulsar i 질량 분광계는 800 내지 2500 질량 대 하전 비의 스캔 범위 하에 4.5 킬로볼트의 분무 전압에서 포지티브 모드로 작동했다. 디설파이드 결합은 펩타이드의 관측된 MW를 디설파이드 결합에 의해 연결된 트립신 또는 Lys-C 펩타이드의 예측된 MW와 매치시켜 배정했다.
유리 설프하이드릴 측정
항체에 존재하는 유리 시스테인을 정량분석하는데 사용한 방법은 특징적인 발색단 산물, 5-티오-(2-니트로벤조산)(TNB)을 발생시키는 설프하이드릴 기(SH)와 엘만(Ellman) 시약, 5,5￠-디티오-비스(2-니트로벤조산)(DTNB)의 반응을 기초로 한다. 이 반응은 다음 반응식으로 설명된다:
DTNB + RSH ® RS-TNB + TNB- + H+
TNB-의 흡광도는 Cary 50 분광광도계를 이용하여 412nm에서 측정한다. 흡광도 곡선은 유리 SH 표준물로서 2-머캅토에탄올(b-ME)의 희석물을 이용하여 플로팅하고 단백질에 존재하는 유리 설프하이드릴 기의 농도는 시료의 412nm에서의 흡광도로부터 측정한다.
b-ME 표준 스톡은 14.2M b-ME를 HPLC 등급 물로 0.142mM의 최종 농도로 연속 희석하여 준비했다. 그 다음, 각 농도마다 3반복의 표준물을 제조했다. 항체는 아미콘 울트라 10,000 MWCO 원심분리 필터(Millipore, cat#UFC801096, lot#L3KN5251)를 이용하여 10mg/ml로 농축하고 완충액은 아달리무마브용 조제 완충액(5.57mM 인산나트륨 일염기성, 8.69mM 인산나트륨 이염기성, 106.69mM NaCl, 1.07mM 시트르산나트륨, 6.45mM 시트르산, 66.68mM 만니톨, pH 5.2, 0.1%(w/v) Tween)으로 교환했다. 시료는 실온에서 20분 동안 진탕기에서 혼합했다. 그 후, 각 시료 및 표준물에 100mM Tris 완충액(pH 8.1) 180ml를 첨가하고, 그 다음 10mM 인산염 완충액(pH 8.1) 중의 2mM DTNB 300ml를 첨가했다. 충분히 혼합한 후, 시료와 표준물을 Cary 50 분광광도계에서 412nm에서의 흡광도를 측정했다. 표준 곡선은 유리 SH의 양과 b-ME 표준물의 OD412 nm를 플로팅하여 수득했다. 시료의 유리 SH 함량은 블랭크를 공제한 후 상기 곡선에 기초하여 계산했다.
약 양이온 교환 크로마토그래피
항체는 10mM 인산나트륨(pH 6.0)으로 1mg/ml로 희석했다. 하전 비균질성은 WCX-10 ProPac 분석 컬럼(Dionex, cat#054993, S/N 02722)을 보유한 Shimadzu HPLC 시스템으로 분석했다. 시료는 80% 이동상 A(10mM 인산나트륨, pH 6.0) 및 20% 이동상 B(10mM 인산나트륨, 500mM NaCl, pH 6.0)에서 컬럼 위에 로딩하고 1.0ml/분의 유속으로 용출시켰다.
올리고사카라이드 프로파일링
항체를 PNGase F 처리한 후 방출된 올리고사카라이드는 2-아미노벤즈아미드(2-AB) 표지화 시약으로 유도체화했다. 형광-표지된 올리고사카라이드는 정상상 크로마토그래피(NPHPLC)로 분리하고, 공지 표준물과 체류 시간 비교를 기초로 하여 여러 형태의 올리고사카라이드를 특성화했다.
항체는 먼저 PNGaseF로 분해하여 중쇄의 Fc 부로부터 N-결합된 올리고사카라이드를 절단했다. 이 항체(200mg)를 2ml PNGase F 및 3ml의 10% N-옥틸글루코사이드와 함께 500ml 에펜도르프 튜브에 넣었다. 인산염 완충 식염수를 최종 용적이 60ml가 되도록 첨가했다. 시료는 에펜도르프 가열혼합기 세트에서 700 RPM 하에 37℃에서 밤새 항온처리했다. 아달리무마브 로트 AFP04C는 또한 대조군으로서 PNGase F로 분해했다.
PNGase F 처리 후, 시료는 에펜도르프 가열혼합기 세트에서 750RPM 하에 95℃에서 5분 동안 항온처리하여 단백질을 침전시키고, 그 다음 시료를 에펜도르프 원심분리기에 넣고 10,000 RPM 하에 2분 동안 침전 단백질을 스핀다운시켰다. 올리고사카라이드를 함유하는 상청액은 500ml 에펜도르프 튜브로 옮기고 65℃, 스피드백(speed-vac)에서 건조시켰다.
올리고사카라이드는 프로자임(Prozyme, cat#GKK-404, lot# 132026)에서 구입한 2AB 표지화 키트를 이용하여 2AB로 표지화했다. 표지화 시약은 제조업체의 지시에 따라 제조했다. 아세트산(150ml, 키트에 구비된 것)은 DMSO 바이알(키트에 구비된 것)에 첨가하고 용액을 위아래로 여러번 피펫팅하여 혼합했다. 아세트산/DMSO 혼합물(100ml)을 2-AB 염료 바이알로 옮기고(사용 직전에) 염료가 완전 용해될 때까지 혼합했다. 그 다음, 염료 용액을 환원제(키트에 구비된 것) 바이알에 첨가하고 잘 혼합했다(표지화 시약). 표지화 시약(5ml)을 각각 건조된 올리고사카라이드 시료 바이알에 첨가하고, 충분히 혼합했다. 반응 바이알을 에펜도르프 가열혼합기 세트에 넣고 65℃, 700-800 RPM에서 2시간 동안 반응시켰다.
표지화 반응 후, 과량의 형광 염료는 프로자임의 GlycoClean S Cartridge(cat# GKI-4726)를 이용해 제거했다. 시료를 첨가하기 전에 카트리지는 milli-Q 물 1ml로 세척하고, 그 다음 30% 아세트산 용액 1ml로 5회 세척했다. 시료를 첨가하기 직전에 아세토니트릴 (Burdick and Jackson, cat# AH015-4) 1ml를 카트리지에 첨가했다.
카트리지를 통해 아세토니트릴을 모두 통과시킨 후, 시료를 갓 세척한 디스크 중심에 점적하고, 디스크 위에 10분 동안 흡착시켰다. 이 디스크를 1ml 아세토니트릴로 세척한 뒤, 96% 아세토니트릴 1ml로 5회 세척했다. 카트리지를 1.5ml 에펜도르프 튜브 위에 놓고 2-AB 표지된 올리고사카라이드를 milli Q 물로 3회(각 400ml) 용출시켰다.
올리고사카라이드는 Glycosep N HPLC(cat# GKI-4728) 컬럼을 Shimadzu HPLC 시스템과 연결시켜 분리했다. Shimadzu HPLC 시스템은 시스템 제어기, 탈기장치, 이원 펌프, 시료 냉각기와 오토샘플러, 형광 검출기로 구성되어 있다.
승온에서의 안정성
항체의 완충액은 5.57mM 일염기성 인산나트륨, 8.69mM 이염기성 인산나트륨, 106.69mM NaCl, 1.07mM 시트르산나트륨, 6.45mM 시트르산, 66.68mM 만니톨, 0.1%(w/v) Tween, pH 5.2; 또는 10mM 히스티딘, 10mM 메티오닌, 4% 만니톨, pH 5.9로, Amicon 초원심분리 필터를 이용하여 제조했다. 항체의 최종 농도는 적당한 완충액으로 2mg/ml로 조정했다. 항체 용액은 그 다음 필터 멸균하고 멸균 조건 하에 0.25ml 일정량을 준비했다. 일정량을 1, 2 또는 3주 동안 -80℃, 5℃, 25℃ 또는 40℃에서 방치했다. 항온처리 기간 마지막에 시료를 크기 배제 크로마토그래피 및 SDS-PAGE로 분석했다.
안정성 시료는 환원 및 비환원 조건 하에 SDS-PAGE로 분석했다. 사용된 절차는 본 명세서에 기술된 바와 같다. 겔은 콜로이드성 청색 염료(Invitrogen cat# 46-7015, 46-7016)로 밤새 염색하고 배경이 투명해질 때까지 Milli-Q 물로 탈색했다. 염색된 겔은 그 다음 Epson Expression 스캐너(모델 1680, S/N DASX003641)로 스캔했다. 우수한 감도를 얻기 위해, 시료 겔을 은 염색 키트(Owl Scientific)로 은 염색하고 제조업체가 권장하는 절차를 이용했다.
실시예 1.2.2.3.C: 사람 암종 이종이식편의 성장에 미치는 사람화된 모노 클로날 항체 단독 또는 화학요법과 병용 시의 효능
사람 암세포는 조직 배양 플라스크에서 99% 생육성, 85% 응집성으로 시험관내 증식시켰다. 19 내지 25g의 SCID 암컷 또는 수컷 마우스(Charles Rives Labs)에게 귀에 태그화하고 털을 깎았다. 그 후, 마우스의 오른쪽 옆구리에 사람 종양 세포(1:1 마트리겔) 2x106 0.2ml를 연구 0일째 피하 접종했다. 마우스를 평균 종양 용적이 약 150 내지 200 ㎣인 마우스 우리에 크기별로 분리한 후 비히클(PBS), 사람화된 항체 및/또는 화학요법의 투여(IP, Q3D/주)를 개시했다. 종양은 접종 후 약 10일부터 주당 2회씩 캘리퍼스 쌍으로 측정하고, 종양 용적은 식 V = L x W2/2 (V: 용적, ㎣; L: 길이, mm; W: 폭, mm)에 따라 계산했다. 종양 용적의 감소는 비히클 또는 이소타입 대조군 mAb만을 투여한 동물의 종양과 비교하여 mAb 단독 처리 동물 또는 화학요법과 병용 처리된 동물에서 관찰되었다.
실시예 1.2.2.3.D: FACS 기반의 재유도된 세포독성( rCTL ) 분석
사람 CD3+ T 세포는 종래 동결 분리된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 음성 선택 농축 컬럼(R&D Systems, Minneapolis, MN; Cat.#HTCC-525)에 의해 분리했다. T 세포는 D-PBS(Invitrogen, Carlbad, CA)에서 2㎍/ml 항-CD28(CD28.2, eBioscience, Inc, San Diego, CA) 및 10㎍/ml 항-CD3(OKT-3, eBioscience, Inc., San Diego, CA)으로 코팅한 플라스크(벤트 캡, Corning, Acton, MA)에서 4일 동안 자극하고, L-글루타민, 55mM β-ME, Pen/Strep, 10% FBS을 함유한 완전 RPMI 1640 배지(Invitrogen, Carlsbad, CA) 중의 30U/ml IL-2(Roche)에서 배양했다. 그 다음, T 세포는 분석에 사용하기 전에 30U/ml IL-2에서 밤새 안정시켰다. DoHH2 또는 Raji 표적 세포는 제조업체의 지시에 따라 PKH26(Sigma-Aldrich, St.Lousi, MO)으로 표지화했다. L-글루타민 및 10% FBS(Hyclone, Logan, UT)를 함유하는 RPMI 1640 배지(페놀 무함유, Invitrogen, Carlsbad, CA)는 rCTL 분석을 통해 사용했다(Dreier et al.(2002) Int J Cancer 100: 690).
이펙터 T 세포(E)와 표적(T)은 96웰 평판(Costar #3799, Acton, MA)에서 105 및 104 세포/웰의 최종 세포 농도로 각각 E:T 비가 10:1이 되도록 평판배양했다. DVD-Ig 분자는 희석하여 농도-의존적 적정 곡선을 수득했다. 밤새 항온배양한 후, 세포를 펠릿화하고 D-PBS로 1회 세척한 후, 0.1% BSA(Invitrogen, Carlsbad, CA), 0.1% 아지화나트륨 및 0.5㎍/ml 프로피듐 요오다이드(BD)를 D-PBS 중에 함유하는 FACS 완충액에 재현탁시켰다. FACS 데이터는 FACS Canto II 기기(Becton Dickinson, San Jose, CA)에서 수집하고 Flowjo(Treestar)에서 분석했다. DVD-Ig 처리된 시료 중의 생 표적 백분율을 총 표적(대조군, 무처리) 백분율로 나누어 특이적 용해율을 계산했다. IC50은 Prism(Graphpad)으로 계산했다.
CD3/CD19 DVD-Ig(AB sequence ID, AB002+AB006; 실시예 2.7)은 종양 세포 사멸의 재유도된 독성 분석에서 검사했다. 이 DVD-Ig은 IC50 = 5.0 pM에서 시험관내 종양 사멸을 나타냈다. CD3/CD20 DVD-Ig은 또한 재유도 독성에 대해 검사했고, IC50 = 325 pM에서 시험관내 종양 사멸을 나타냈다. 이 CD3/CD20 DVD-Ig의 서열은 미국 특허출원 일련번호 20070071675에 개시되어 있다.
실시예 1.4: DVD - Ig 의 생성
2개의 항원에 결합할 수 있는 DVD-Ig 분자는 본 명세서에 기술된 바와 같이 선택한 2개의 모노클로날 모 항체(하나는 사람 항원 A에 대한 것이고, 다른 하나는 사람 항원 B에 대한 것이다)를 이용하여 작제했다.
실시예 1.4.1: 2개의 링커 길이를 가진 DVD - Ig 의 제조
ADCC/CDC 이펙터 기능을 없애기 위해 234 및 235에 돌연변이를 보유한 μ1 Fc를 함유하는 불변 영역을 사용했다. 4가지 다른 항-A/B DVD-Ig 작제물을 다음과 같이 제조했다: 각각 2가지 다른 도메인 배향, 즉 VA-VB-C 및 VB-VA-C를 갖는 짧은 링커를 보유한 2가지 및 긴 링커를 보유한 2가지(표 30 참조). 사람 Cl/Ck 또는 CH1 도메인의 N-말단 서열 유래의 링커 서열은 다음과 같다:
DVDAB 작제물의 경우:
경쇄(항-A가 λ를 보유한다면): 짧은 링커: QPKAAP; 긴 링커: QPKAAPSVTLFPP
경쇄(항-A가 κ를 보유한다면): 짧은 링커: TVAAP; 긴 링커: TVAAPSFIFPP
중쇄(γ1): 짧은 링커: ASTKGP; 긴 링커: ASTKGPSVFPLAP
DVDBA 작제물의 경우:
경쇄(항-B가 λ를 보유한다면): 짧은 링커: QPKAAP; 긴 링커: QPKAAPSVTLFPP
경쇄(항-B가 κ를 보유한다면): 짧은 링커: TVAAP; 긴 링커: TVAAPSFIFPP
중쇄(γ1): 짧은 링커: ASTKGP; 긴 링커: ASTKGPSVFPLAP
중쇄 및 경쇄 작제물은 pBOS 발현 벡터에 서브클로닝하고 COS 세포에서 발현시킨 뒤, 단백질 A 크로마토그래피로 정제했다. 정제된 물질은 SDS-PAGE 및 SEC 분석으로 처리했다.
표 30은 각 항-A/B DVD-Ig 단백질을 발현하는데 사용된 중쇄 및 경쇄 작제물을 설명한다.
Figure pct00047
실시예 1.4.2: DVDABSL 및 DVDABLL 의 DNA 작제물의 분자 클로닝
중쇄 작제물 DVDABHC-LL 및 DVDABHC-SL을 제조하기 위해, A 항체의 VH 도메인을 특정 프라이머(3' 프라이머는 SL/LL 작제물을 위해 각각 짧은/긴 라이너(liner) 서열을 함유한다)을 이용해 PCR 증폭시키고; 반면 B 항체의 VH 도메인은 특정 프라이머(5' 프라이머는 SL/LL 작제물을 위해 짧은/긴 라이너 서열을 함유한다)를 이용하여 증폭시켰다. PCR 반응은 모두 표준 PCR 기술과 절차에 따라 수행했다. 두 PCR 산물은 겔 정제하고, 후속 중첩성 PCR 반응을 위한 중첩성 주형으로 함께 사용했다. 중첩성 PCR 산물은 Srf I 및 Sal I 이중 절단된 pBOS-hCγ1,z non-a 포유동물 발현 벡터(Abbott)에 표준 상동 재조합 시도를 이용해 서브클로닝했다.
경쇄 작제물 DVDABLC-LL 및 DVDABLC-SL을 제조하기 위해 A 항체의 VL 도메인을 특정 프라이머(3' 프라이머는 SL/LL 작제물을 위해 각각 짧은/긴 라이너 서열을 함유한다)을 이용해 PCR 증폭시키고; 반면 B 항체의 VL 도메인은 특정 프라이머(5' 프라이머는 SL/LL 작제물을 위해 짧은/긴 라이너 서열을 함유한다)를 이용하여 증폭시켰다. PCR 반응은 모두 표준 PCR 기술과 절차에 따라 수행했다. 두 PCR 산물은 겔 정제하고, 표준 PCR 조건을 이용하여 후속 중첩성 PCR 반응을 위한 중첩성 주형으로 함께 사용했다. 중첩성 PCR 산물은 Srf I 및 Not I 이중 절단된 pBOS-hCk 포유동물 발현 벡터(Abbott)에 표준 상동 재조합 시도를 이용해 서브클로닝했다. 유사한 시도를 이용하여 이하에 기술된 바와 같이 DVDBASL 및 DVDBALL을 제조했다:
실시예 1.4.3: DVDBASL 및 DVDBALL 의 DNA 작제물의 분자 클로닝
중쇄 작제물 DVDBAHC-LL 및 DVDBAHC-SL을 제조하기 위해, 항체 B의 VH 도메인을 특정 프라이머(3' 프라이머는 SL/LL 작제물을 위해 각각 짧은/긴 라이너 서열을 함유한다)을 이용해 PCR 증폭시키고; 반면 A 항체의 VH 도메인은 특정 프라이머(5' 프라이머는 SL/LL 작제물을 위해 짧은/긴 라이너 서열을 함유한다)를 이용하여 증폭시켰다. 두 PCR 반응은 표준 PCR 기술과 절차에 따라 수행했다. 두 PCR 산물은 겔 정제하고, 표준 PCR 조건 하에 후속 중첩성 PCR 반응을 위한 중첩성 주형으로 함께 사용했다. 중첩성 PCR 산물은 Srf I 및 Sal I 이중 절단된 pBOS-hCγ1,z non-a 포유동물 발현 벡터(Abbott)에 표준 상동 재조합 시도를 이용해 서브클로닝했다.
경쇄 작제물 DVDBALC-LL 및 DVDBALC-SL을 제조하기 위해, 항체 B의 VL 도메인을 특정 프라이머(3' 프라이머는 SL/LL 작제물을 위해 각각 짧은/긴 라이너 서열을 함유한다)을 이용해 PCR 증폭시키고; 반면 A 항체의 VL 도메인은 특정 프라이머(5' 프라이머는 SL/LL 작제물을 위해 짧은/긴 라이너 서열을 함유한다)를 이용하여 증폭시켰다. PCR 반응은 모두 표준 PCR 기술과 절차에 따라 수행했다. 두 PCR 산물은 겔 정제하고, 표준 PCR 조건 하에 후속 중첩성 PCR 반응을 위한 중첩성 주형으로 함께 사용했다. 중첩성 PCR 산물은 Srf I 및 Not I 이중 절단된 pBOS-hCk 포유동물 발현 벡터(Abbott)에 표준 상동 재조합 시도를 이용해 서브클로닝했다.
실시예 1.4.4.: 추가 DVD - Ig 의 작제 및 발현
실시예 1.4.4.1: DVD - Ig 벡터 작제물의 제조
DVD-Ig에 포함시키기 위한, 특정 항원 또는 이의 에피토프를 인식하는 특정 항체를 위한 모 항체 아미노산 서열은 전술한 바와 같이 하이브리도마를 제조해서 또는 공지의 항체 단백질 또는 핵산을 서열분석하여 수득할 수 있다. 또한, 공지된 서열은 문헌으로부터 수득할 수 있다. 서열은 표준 DNA 합성 또는 증폭 기술을 이용해 핵산을 합성하고, 세포에서 발현시키기 위해 표준 재조합 DNA 기술로 발현 벡터에 목적 항체 단편을 어셈블링하여 핵산을 합성하는데 사용될 수 있다.
예를 들어, 핵산 코돈은 아미노산 서열로부터 결정했고, 올리고뉴클레오타이드 DNA는 Blue Heron Biotechnology, Inc.(www.blueheronbio.com)(Bothell, WA USA)에서 합성했다. 이 올리고뉴클레오타이드들을 300-2,000 염기쌍 이본쇄 DNA 단편에 어셈블리하고, 플라스미드 벡터에 클로닝한 뒤, 서열 확인했다. 클로닝된 단편은 효소 과정을 이용해 완전한 유전자로 어셈블리하고 발현 벡터에 서브클로닝했다(7,306,914; 7,297,541; 7,279,159; 7,150,969; 20080115243; 20080102475; 20080081379; 20080075690; 20080063780; 20080050506; 20080038777; 20080022422; 20070289033; 20070287170; 20070254338; 20070243194; 20070225227; 20070207171; 20070150976; 20070135620; 20070128190; 20070104722; 20070092484; 20070037196; 20070028321; 20060172404; 20060162026; 20060153791; 20030215458; 20030157643 참조).
pHybE 벡터 그룹(미국 특허출원 일련번호 61/021,282)은 모 항체 및 DVD-Ig 클로닝에 사용했다. pJP183 유래의 V1; pHybE-hCg1,z,non-a V2는 야생형 불변 영역을 보유하는 항체 및 DVD 중쇄의 클로닝에 사용했다. pJP191 유래의 V2; pHybE-hCk V2는 카파 불변 영역을 보유하는 항체 및 DVD 경쇄의 클로닝에 사용했다. pJP192 유래의 V3; pHybE-hC1 V2는 람다 불변 영역을 보유하는 항체 및 DVD 경쇄의 클로닝에 사용했다. 람다 시그널 펩타이드 및 카파 불변 영역으로 제작된 V4는 람다-카파 하이브리드 V 도메인을 보유하는 DVD 경쇄의 클로닝에 사용했다. 카파 시그널 펩타이드 및 람다 불변 영역으로 제조된 V5는 카파-람다 하이브리드 V 도메인을 보유하는 DVD 경쇄의 클로닝에 사용했다. pJP183 유래의 V7; pHybE-hCg1,z,non-a V2는 (234,235 AA) 돌연변이 불변 영역을 보유하는 항체 및 DVD 중쇄의 클로닝에 사용했다.
표 31을 참조하여, 다수의 벡터를 모 항체 및 DVD-Ig VH 및 VL 쇄의 클로닝에 사용했다.
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
실시예 1.4.4.2: 293 세포에서의 형질감염 및 발현
DVD-Ig 벡터 작제물은 DVD-Ig 단백질을 생산하기 위한 293 세포에 형질감염시켰다. 사용된 293 일시적 형질감염 절차는 문헌(Durocher et al.(2002) Nucleic Acids Res. 30(2): E9 및 Pham et al.(2005) Biotech. Bioengineering 90(3): 332-44)에 공개된 방법의 변법이다. 형질감염에 사용된 시약으로는 다음을 포함했다:
· HEK 293-6E 세포(EBNA1을 안정하게 발현하는 사람 배아 신장 세포주; National Research Council Canada에서 입수), 가습 항온배양기 세트에서 일회용 에를렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크에서 130rpm, 37℃ 및 5% CO2 하에 배양함.
· 배양 배지: FreeStyle 293 발현 배지(Invitrogen 12338-018) + 25 ㎍/ml 제네티신(G418)(Invitrogen 10131-027) 및 0.1% Pluronic F-68(Invitrogen 24040-032).
· 형질감염 배지: FreeStyle 293 발현 배지 + 10mM HEPES(Invitrogen 15630-080).
· 폴리에틸렌이민(PEI) 스톡: 1mg/ml 멸균 스톡 용액, pH 7.0, 선형 25kDa PEI(Polysciences)로 제조되고 -15℃ 이하에서 보관됨.
· 트립톤 공급물 배지: FreeStyle 293 발현 배지에 트립톤 N1의 5% w/v 멸균 스톡(Organotechnie, 19554).
형질감염용 세포 제조: 형질감염하기 약 2 내지 4시간 전에, HEK 293-6E 세포를 원심분리하여 수거하고, 배양 배지에 ml당 약 1백만 생세포의 세포 밀도로 재현탁시켰다. 각 형질감염을 위해, 세포 현탁액 40ml를 일회용 250ml 에를렌마이어 플라스크로 옮기고 2 내지 4시간 동안 항온배양했다.
형질감염: 형질감염 배지 및 PEI 스톡은 실온(RT)으로 예온시켰다. 각 형질감염을 위해, 플라스미드 DNA 25㎍ 및 폴리에틸렌이민(PEI) 50㎍을 형질감염 배지 5ml에서 배합하여 RT에서 15 내지 20분 동안 항온처리하여 DNA:PEI 복합체를 형성시켰다. BR3-Ig 형질감염을 위해, BR3-Ig 플라스미드 25㎍을 형질감염마다 사용했다. 각 5ml DNA:PEI 복합체 혼합물을 사전에 준비한 40ml 배양물에 첨가하고, 130 rpm, 37℃ 및 5% CO2 하의 가습 항온배양기로 복귀시켰다. 20 내지 28 시간 후, 트립톤 공급물 배지 5ml를 각 형질감염에 첨가하고, 배양을 6일 동안 계속했다.
표 32는 293 세포에서 리터당 밀리그램으로 나타낸 모 항체 또는 DVD-Ig 작제물의 수율 데이터를 포함한다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
모든 DVD는 293 세포에서 잘 발현했다. DVD는 단백질 A 컬럼 상에서 쉽게 정제될 수 있었다. 대부분의 경우에 >5mg/L 정제된 DVD-Ig은 293 세포의 상청액으로부터 쉽게 수득될 수 있었다.
실시예 1.4.5: A/B DVD - Ig 의 특성화 및 주요 선택
항-A/B DVD-Ig의 결합 친화성은 단백질 A 및 단백질 B에 대하여 Biacore에서 분석했다. DVD-Ig의 4가 성질은 Biacore에서 다중 결합 연구를 통해 조사했다. 반면, 단백질 A 및 단백질 B에 대한 DVD-Ig의 중화 효능은 본 명세서에 기술된 생물학적 정량으로 각각 평가했다. 초기 모 mAb의 친화성 및 효능을 가장 잘 유지하는 DVD-Ig 분자는 각 mAb마다 본 명세서에 기술된 심도있는 이화학적 및 생체분석학적(래트 PK) 특성화를 위해 선택했다. 분석 수집물을 기초로 하여, 최종 주요 DVD-Ig을 CHO 안정한 세포주 개발로 진행시키고, CHO-유래 물질을 안정성, 약동학 및 사이노몰거스 원숭이에서의 효능 연구, 및 프리포뮬레이션 활성에 이용했다.
실시예 2: 이원 가변 도메인 면역글로불린( DVD - Ig )의 생성 및 특성화
공지된 아미노산 서열을 보유한 모 항체를 이용한 이원 가변 도메인 면역글로불린(DVD-Ig)은 DVD-Ig 가변 중쇄 및 DVD-Ig 가변 경쇄 서열을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 단편을 합성하고 이 단편을 실시예 1.4.4.1에 따라 pHybC-D2 벡터에 클로닝하여 제조했다. DVD-Ig 작제물은 실시예 1.4.4.2에 기술된 바와 같이 293 세포에 클로닝하고 발현시켰다. DVD-Ig 단백질은 표준 방법에 따라 정제했다. 기능 특성은 표시된 바와 같이 실시예 1.1.1 및 1.1.2에 기술된 방법에 따라 측정했다. 본 발명의 DVD-Ig을 위한 DVD-Ig VH 및 VL 쇄는 이하에 제시한다.
실시예 2.1: CD -20 및 CD -19 DVD - Ig 의 생성
표 33
Figure pct00060
실시예 2.2: CD -20 및 CD -3 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 34
Figure pct00061
실시예 2.3: CD -20 및 CD -80 DVD - Ig 의 생성
표 35
Figure pct00062
실시예 2.4: CD -20 및 CD -22 DVD - Ig 의 생성
표 36
Figure pct00063
실시예 2.5: CD -20 및 CD -40 DVD - Ig 의 생성
표 37
Figure pct00064
실시예 2.6: CD -3 (서열 1) 및 HER -2 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 38
Figure pct00065
실시예 2.7: CD -3 (서열 1) 및 CD -19 DVD - Ig 의 생성
표 39
Figure pct00066
실시예 2.8: EGFR (서열 2) 및 HER -2 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 40
Figure pct00067
실시예 2.9: EGFR (서열 2) 및 CD -3 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 41
Figure pct00068
실시예 2.10: EGFR (서열 2) 및 I GF1 ,2 DVD - Ig 의 생성
표 42
Figure pct00069
실시예 2.11: 링커 세트 1을 이용한 EGFR (서열 2) 및 IGF1R (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 43
Figure pct00070
실시예 2.12: 링커 세트 2를 이용한 EGFR (서열 2) 및 IGF1R (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 44
Figure pct00071
실시예 2.13: 링커 세트 3을 이용한 EGFR (서열 2) 및 IGF1R (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 45
Figure pct00072
실시예 2.14: 링커 세트 4를 이용한 EGFR (서열 2) 및 IGF1R (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 46
Figure pct00073
실시예 2.15: 링커 세트 1을 이용한 EGFR (서열 2) 및 IGF1R (서열 2) DVD - Ig 의 생성
표 47
Figure pct00074
실시예 2.16: 링커 세트 2를 이용한 EGFR (서열 2) 및 IGF1R (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 48
Figure pct00075
실시예 2.17: 링커 세트 3을 이용한 EGFR (서열 2) 및 I GF1R (서열 2) DVD - Ig 의 생성
표 49
Figure pct00076
실시예 2.18: 링커 세트 4를 이용한 EGFR (서열 2) 및 IGF1R (서열 2) DVD-Ig의 생성
표 50
Figure pct00077
실시예 2.19: 링커 세트 1을 이용한 EGFR (서열 2) 및 IGF1R (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 51
Figure pct00078
실시예 2.20: 링커 세트 2를 이용한 EGFR (서열 2) 및 IGF1R (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 52
Figure pct00079
실시예 2.21: 링커 세트 3을 이용한 EGFR (서열 2) 및 IGF1R (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 53
Figure pct00080
실시예 2.22: 링커 세트 4를 이용한 EGFR (서열 2) 및 IGF1R (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 54
Figure pct00081
실시예 2.23: 링커 세트 1을 이용한 EGFR (서열 2) 및 RON (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 55
Figure pct00082
실시예 2.24: 링커 세트 2를 이용한 EGFR (서열 2) 및 RON (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 56
Figure pct00083
실시예 2.25: 링커 세트 3을 이용한 EGFR (서열 2) 및 RON (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 57
Figure pct00084
실시예 2.26: 링커 세트 4를 이용한 EGFR (서열 2) 및 RON (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 58
Figure pct00085
실시예 2.27: EGFR (서열 2) 및 HGF (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 59
Figure pct00086
실시예 2.28: EGFR (서열 2) 및 c- MET DVD - Ig 의 생성
표 60
Figure pct00087
실시예 2.29: HER -2 (서열 1) 및 IGF1 ,2 DVD - Ig 의 생성
표 61
Figure pct00088
실시예 2.30: HER -2 (서열 1) 및 IGF1R DVD - Ig 의 생성
표 62
Figure pct00089
실시예 2.31: RON (서열 1) 및 HGF (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 63
Figure pct00090
실시예 2.32: VEGF (서열 1) 및 EGFR (서열 2) DVD - Ig 의 생성
표 64
Figure pct00091
실시예 2.33: VEGF (서열 1) 및 HER -2 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 65
Figure pct00092
실시예 2.34: VEGF (서열 1) 및 CD -20 DVD - Ig 의 생성
표 66
Figure pct00093
실시예 2.35: VEGF (서열 1) 및 IGF1 ,2 DVD - Ig 의 생성
표 67
Figure pct00094
실시예 2.36: VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 68
Figure pct00095
실시예 2.37: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 1) 및 HGF (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 69
Figure pct00096
실시예 2.38: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 1) 및 HGF (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 70
Figure pct00097
실시예 2.39: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 1) 및 HGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 71
Figure pct00098
실시예 2.40: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 1) 및 HGF (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 72
Figure pct00099
실시예 2.41: VEGF (서열 1) 및 RON (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 73
Figure pct00100
실시예 2.42: VEGF (서열 1) 및 NRP1 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 74
Figure pct00101
실시예 2.43: HGF (서열 1) 및 RON (서열 2) DVD - Ig 의 생성
표 75
Figure pct00102
실시예 2.44: EGFR (서열 2) 및 RON (서열 2) DVD - Ig 의 생성
표 76
Figure pct00103
실시예 2.45: VEGF (서열 1) 및 RON (서열 2) DVD - Ig 의 생성
표 77
Figure pct00104
실시예 2.46: EGFR (서열 1) 및 HER -2 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 78
Figure pct00105
실시예 2.47: EGFR (서열 1) 및 CD3 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 79
Figure pct00106
실시예 2.48: EGFR (서열 1) 및 IGF1R DVD - Ig 의 생성
표 80
Figure pct00107
실시예 2.49: EGFR (서열 1) 및 RON (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 81
Figure pct00108
실시예 2.50: EGFR (서열 1) 및 RON (서열 2) DVD - Ig 의 생성
표 82
Figure pct00109
실시예 2.51: EGFR (서열 1) 및 HGF (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 83
Figure pct00110
실시예 2.52: EGFR (서열 1) 및 c- MET DVD - Ig 의 생성
표 84
Figure pct00111
실시예 2.53: EGFR (서열 1) 및 VEGF (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 85
Figure pct00112
실시예 2.54: NRP1 (서열 2) 및 VEGF (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 86
Figure pct00113
실시예 2.55: CD3 (서열 2) 및 CD -20 DVD - Ig 의 생성
표 87
Figure pct00114
실시예 2.56: CD -3 (서열 2) 및 HER -2 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 88
Figure pct00115
실시예 2.57: CD -3 (서열 2) 및 CD -19 DVD - Ig 의 생성
표 89
Figure pct00116
실시예 2.58: CD -3 (서열 2) 및 EGFR (서열 2) DVD - Ig 의 생성
표 90
Figure pct00117
실시예 2.59: CD -3 (서열 2) 및 EGFR (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 91
Figure pct00118
실시예 2.60: EGFR (서열 1) 및 IGF1 ,2 DVD - Ig 의 생성
표 92
Figure pct00119
실시예 2.61: DLL -4 (서열 1) 및 PLGF (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 93
Figure pct00120
실시예 2.62: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 1) 및 PLGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 94
Figure pct00121
실시예 2.63: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 1) 및 PLGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 95
Figure pct00122
실시예 2.64: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 1) 및 PLGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 96
Figure pct00123
실시예 2.65: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 1) 및 PLGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 97
Figure pct00124
실시예 2.66: 링커 세트 1을 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 98
Figure pct00125
실시예 2.67: 링커 세트 2를 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 99
Figure pct00126
실시예 2.68: 링커 세트 3을 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 100
Figure pct00127
실시예 2.69: 링커 세트 4를 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 101
Figure pct00128
실시예 2.70: EGFR (서열 1) 및 ErbB3 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 102
Figure pct00129
실시예 2.71: HGF (서열 1) 및 ErbB3 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 103
Figure pct00130
실시예 2.72: 링커 세트 1을 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 104
Figure pct00131
실시예 2.73: 링커 세트 2를 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 105
Figure pct00132
실시예 2.74: 링커 세트 3을 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 106
Figure pct00133
실시예 2.75: 링커 세트 4를 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 107
Figure pct00134
실시예 2.76: EGFR (서열 1) 및 ErbB3 (서열 2) DVD - Ig 의 생성
표 108
Figure pct00135
실시예 2.77: HGF (서열 1) 및 ErbB3 (서열 2) DVD - Ig 의 생성
표 109
Figure pct00136
실시예 2.78: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 110
Figure pct00137
실시예 2.79: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 111
Figure pct00138
실시예 2.80: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 112
Figure pct00139
실시예 2.81: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 113
Figure pct00140
실시예 2.82: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 114
Figure pct00141
실시예 2.83: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 115
Figure pct00142
실시예 2.84: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 116
Figure pct00143
실시예 2.85: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 117
Figure pct00144
실시예 2.86: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 118
Figure pct00145
실시예 2.87: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 119
Figure pct00146
실시예 2.88: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 120
Figure pct00147
실시예 2.89: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 121
Figure pct00148
실시예 2.90: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 122
Figure pct00149
실시예 2.91: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 123
Figure pct00150
실시예 2.92: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 125
Figure pct00151
실시예 2.93: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 126
Figure pct00152
실시예 2.94: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 127
Figure pct00153
실시예 2.95: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 128
Figure pct00154
실시예 2.96: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 129
Figure pct00155
실시예 2.97: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 130
Figure pct00156
실시예 2.98: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 1) DVD - Ig 의 생성
표 131
Figure pct00157
실시예 2.99: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 132
Figure pct00158
실시예 2.100: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 133
Figure pct00159
실시예 2.101: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 134
Figure pct00160
실시예 2.102: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 135
Figure pct00161
실시예 2.103: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 136
Figure pct00162
실시예 2.104: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 137
Figure pct00163
실시예 2.105: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 138
Figure pct00164
실시예 2.106: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 139
Figure pct00165
실시예 2.107: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 140
Figure pct00166
실시예 2.108: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 141
Figure pct00167
실시예 2.109: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 142
Figure pct00168
실시예 2.110: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 143
Figure pct00169
실시예 2.111: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 144
Figure pct00170
실시예 2.112: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 145
Figure pct00171
실시예 2.113: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 146
Figure pct00172
실시예 2.114: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 147
Figure pct00173
실시예 2.115: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 148
Figure pct00174
실시예 2.116: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 1) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 149
Figure pct00175
실시예 2.117: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 150
Figure pct00176
실시예 2.118: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 151
Figure pct00177
실시예 2.119: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 152
Figure pct00178
실시예 2.120: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 2) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 153
Figure pct00179
실시예 2.121: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 154
Figure pct00180
실시예 2.122: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 155
Figure pct00181
실시예 2.123: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 156
Figure pct00182
실시예 2.124: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 3) 및 DLL4 (서열 4) DVD -Ig의 생성
표 157
Figure pct00183
실시예 2.125: 링커 세트 1을 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 1) DVD-Ig의 생성
표 158
Figure pct00184
실시예 2.126: 링커 세트 2를 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 1) DVD-Ig의 생성
표 159
Figure pct00185
실시예 2.127: 링커 세트 3을 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 1) DVD-Ig의 생성
표 160
Figure pct00186
실시예 2.128: 링커 세트 4를 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 1) DVD-Ig의 생성
표 161
Figure pct00187
실시예 2.129: 링커 세트 1을 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 2) DVD - Ig 의 생성
표 162
Figure pct00188
실시예 2.130: 링커 세트 2를 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 2) DVD-Ig의 생성
표 163
Figure pct00189
실시예 2.131: 링커 세트 3을 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 2) DVD-Ig의 생성
표 164
Figure pct00190
실시예 2.132: 링커 세트 4를 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 2) DVD-Ig의 생성
표 165
Figure pct00191
실시예 2.133: 링커 세트 1을 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 3) DVD-Ig의 생성
표 166
Figure pct00192
실시예 2.134: 링커 세트 2를 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 3) DVD-Ig의 생성
표 167
Figure pct00193
실시예 2.135: 링커 세트 3을 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 3) DVD-Ig의 생성
표 168
Figure pct00194
실시예 2.136: 링커 세트 4를 이용한 EGFR (서열 2) 및 ErbB3 (서열 3) DVD-Ig의 생성
표 169
Figure pct00195
실시예 2.137: 링커 세트 1을 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 3) DVD-Ig의 생성
표 170
Figure pct00196
실시예 2.138: 링커 세트 2를 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 3) DVD - Ig 의 생성
표 171
Figure pct00197
실시예 2.139: 링커 세트 3을 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 3) DVD-Ig의 생성
표 172
Figure pct00198
실시예 2.140: 링커 세트 4를 이용한 HER2 (서열 1) 및 ErbB3 (서열 3) DVD-Ig의 생성
표 173
Figure pct00199
실시예 2.141: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 1) 및 PLGF (서열 2) DVD-Ig의 생성
표 174
Figure pct00200
실시예 2.142: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 1) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 175
Figure pct00201
실시예 2.143: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 1) 및 PLGF (서열 2) DVD-Ig의 생성
표 176
Figure pct00202
실시예 2.144: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 1) 및 PLGF (서열 2) DVD-Ig의 생성
표 177
Figure pct00203
실시예 2.145: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 2) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 178
Figure pct00204
실시예 2.146: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 2) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 179
Figure pct00205
실시예 2.147: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 2) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 180
Figure pct00206
실시예 2.148: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 2) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 181
Figure pct00207
실시예 2.149: 링커 세트 1을 이용한 VEGF (서열 3) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 182
Figure pct00208
실시예 2.150: 링커 세트 2를 이용한 VEGF (서열 3) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 183
Figure pct00209
실시예 2.151: 링커 세트 3을 이용한 VEGF (서열 3) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 184
Figure pct00210
실시예 2.152: 링커 세트 4를 이용한 VEGF (서열 3) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 185
Figure pct00211
실시예 2.153: 링커 세트 1을 이용한 HER2 (서열 1) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 186
Figure pct00212
실시예 2.154: 링커 세트 2를 이용한 HER2 (서열 1) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 187
Figure pct00213
실시예 2.155: 링커 세트 3을 이용한 HER2 (서열 1) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 188
Figure pct00214
실시예 2.156: 링커 세트 4를 이용한 HER2 (서열 1) 및 PLGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 189
Figure pct00215
실시예 2.157: 링커 세트 1을 이용한 PLGF (서열 1) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 191
Figure pct00216
실시예 2.158: 링커 세트 2를 이용한 PLGF (서열 1) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 192
Figure pct00217
실시예 2.159: 링커 세트 3을 이용한 PLGF (서열 1) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 193
Figure pct00218
실시예 2.160: 링커 세트 4를 이용한 PLGF (서열 1) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 194
Figure pct00219
실시예 2.161: 링커 세트 1을 이용한 PLGF (서열 1) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 195
Figure pct00220
실시예 2.162: 링커 세트 2를 이용한 PLGF (서열 1) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 196
Figure pct00221
실시예 2.163: 링커 세트 3을 이용한 PLGF (서열 1) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 197
Figure pct00222
실시예 2.164: 링커 세트 4를 이용한 PLGF (서열 1) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 198
Figure pct00223
실시예 2.165: 링커 세트 1을 이용한 HER2 (서열 1) 및 PLGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 199
Figure pct00224
실시예 2.166: 링커 세트 2를 이용한 HER2 (서열 1) 및 PLGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 200
Figure pct00225
실시예 2.167: 링커 세트 3을 이용한 HER2 (서열 1) 및 PLGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 201
Figure pct00226
실시예 2.168: 링커 세트 4를 이용한 HER2 (서열 1) 및 PLGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 202
Figure pct00227
실시예 2.169: 링커 세트 1을 이용한 HGF (서열 1) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 203
Figure pct00228
실시예 2.170: 링커 세트 2를 이용한 HGF (서열 1) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 204
Figure pct00229
실시예 2.171: 링커 세트 3을 이용한 HGF (서열 1) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 205
Figure pct00230
실시예 2.172: 링커 세트 4를 이용한 HGF (서열 1) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 206
Figure pct00231
실시예 2.173: 링커 세트 1을 이용한 HGF (서열 1) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 207
Figure pct00232
실시예 2.174: 링커 세트 2를 이용한 HGF (서열 1) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 208
Figure pct00233
실시예 2.175: 링커 세트 3을 이용한 HGF (서열 1) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 209
Figure pct00234
실시예 2.176: 링커 세트 4를 이용한 HGF (서열 1) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 210
Figure pct00235
실시예 2.177: 링커 세트 1을 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 211
Figure pct00236
실시예 2.178: 링커 세트 2를 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 212
Figure pct00237
실시예 2.179: 링커 세트 3을 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 213
Figure pct00238
실시예 2.180: 링커 세트 4를 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 1) DVD -Ig의 생성
표 214
Figure pct00239
실시예 2.181: 링커 세트 1을 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 215
Figure pct00240
실시예 2.182: 링커 세트 2를 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 216
Figure pct00241
실시예 2.183: 링커 세트 3을 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 217
Figure pct00242
실시예 2.184: 링커 세트 4를 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 218
Figure pct00243
실시예 2.185: 링커 세트 1을 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 219
Figure pct00244
실시예 2.186: 링커 세트 2를 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 220
Figure pct00245
실시예 2.187: 링커 세트 3을 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 221
Figure pct00246
실시예 2.188: 링커 세트 4를 이용한 HGF (서열 2) 및 VEGF (서열 3) DVD -Ig의 생성
표 222
Figure pct00247
실시예 2.189: 링커 세트 1을 이용한 HER2 (서열 1) 및 HER2 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 223
Figure pct00248
실시예 2.190: 링커 세트 2를 이용한 HER2 (서열 1) 및 HER2 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 224
Figure pct00249
실시예 2.191 링커 세트 3을 이용한 HER2 (서열 1) 및 HER2 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 225
Figure pct00250
실시예 2.192: 링커 세트 4를 이용한 HER2 (서열 1) 및 HER2 (서열 2) DVD -Ig의 생성
표 226
Figure pct00251
실시예 2.193: 모 항체 및 DVD - Ig 서열을 클로닝하는데 사용된 클로닝 벡터 서열
표 226
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
본 발명은 분자 생물학 및 약물 전달 분야에 익히 공지된 기술을 전체적으로 참고 인용한다. 이 기술들은 다음 문헌들에 기술된 기술을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다:
Figure pct00266
참고 인용
본 출원에 인용될 수 있는 모든 인용문헌(문헌 참조, 특허, 특허출원 및 웹사이트 포함)의 내용은 본원에 인용된 문헌인 바, 전문이 참고인용된 것이 분명하다. 본 발명의 실시는 다른 언급이 없는 한, 당업계에 익히 공지된 면역학, 분자생물학 및 세포생물학의 통상의 기술을 이용할 것이다.
등가물
본 발명은 이의 취지 또는 필수 특성에서 벗어남이 없이 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 전술한 구체예들은 모든 면에서 본 명세서에 기술된 본 발명을 제한하기 보다는 예시하는 것으로 생각되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 이하 특허청구범위에 의해 표시되며, 이에 따라 특허청구범위의 등가 범위 및 의미에 속하는 모든 변화는 본 발명에 포함되는 것으로 간주된다.
<110> Abbott Laboratories <120> Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof <130> 9380.WO.01 <150> US 61/125,834 <151> 2008-04-29 <150> US 61/134,283 <151> 2008-07-08 <150> US 61/197,191 <151> 2008-10-23 <150> US 61/199,009 <151> 2008-11-12 <160> 873 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1 Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe Ser Glu Ala Arg 1 5 10 15 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Glu Glu Gly Glu Phe Ser Glu Ala Arg 1 5 10 15 Val <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Ala Lys Thr Thr Pro Lys Leu Gly Gly 1 5 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 4 Ser Ala Lys Thr 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 116 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Pro Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Thr Val Thr Pro Gly 115 120 125 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 130 135 140 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 145 150 155 160 Pro Gln Val Leu Ile Ser Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 165 170 175 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 180 185 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 124 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg Thr Val Ala Ala Pro 100 105 110 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 115 120 125 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 130 135 140 Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 145 150 155 160 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 165 170 175 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 180 185 190 Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 128 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 148 Asp Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Cys 85 90 95 Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro 115 120 125 Gly Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr 130 135 140 Asn Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu 145 150 155 160 Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu 180 185 190 Ser Glu 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 166 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Ser Glu Leu Thr Gln Asp Pro Ala Val Ser Val Ala Leu Gly 115 120 125 Gln Thr Val Arg Ile Thr Cys Gln Gly Asp Ser Leu Arg Ser Tyr Tyr 130 135 140 Ala Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Ile Leu Val Ile 145 150 155 160 Tyr Gly Glu Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly 165 170 175 Ser Ser Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala 180 185 190 Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Lys Ser Arg Asp Gly Ser 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 204 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser 130 135 140 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Gly 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polypeptide <400> 212 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly 115 120 125 Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Glu Asn 130 135 140 Asn His Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe 165 170 175 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu 180 185 190 Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Glu Thr Trp Asp Thr Ser 195 200 205 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 216 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn 130 135 140 Asp Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 220 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Phe Asn Tyr Val Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro His Leu Leu Ile Tyr Phe Gly Ser Tyr Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Arg Arg Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 115 120 125 Ser Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 130 135 140 Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 145 150 155 160 Lys Ala Pro Asn Leu Leu Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly 165 170 175 Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 180 185 190 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 228 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr 130 135 140 Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 236 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly 115 120 125 Gln Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Glu Asn 130 135 140 Asn His Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu 145 150 155 160 Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe 165 170 175 Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu 180 185 190 Gln Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Glu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 244 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser 130 135 140 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Glu Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 190 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr 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polypeptide <400> 259 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe 50 55 60 Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser 145 150 155 160 Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser 180 185 190 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu 195 200 205 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 274 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Ser Ser Leu Ser Ala Pro Pro Gly 115 120 125 Ala Ser Ala Ser Leu Thr Cys Thr Leu Arg Ser Gly Phe Asn Val Asp 130 135 140 Ser Tyr Arg Ile Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Pro Pro Gln 145 150 155 160 Tyr Leu Leu Arg Tyr Lys Ser Asp Ser Asp Lys Gln Gln Gly Ser Gly 165 170 175 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Lys Asp Ala Ser Ala Asn Ala Gly 180 185 190 Ile Leu Leu Ile Ser Gly Leu 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 290 Asp Ile Gln Met Thr Gln Phe Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp 20 25 30 Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Arg Leu His Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Cys 85 90 95 Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn 130 135 140 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 145 150 155 160 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln 180 185 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 322 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro 115 120 125 Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr 130 135 140 Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile 145 150 155 160 Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly 165 170 175 Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala 180 185 190 Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn 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Synthetic polypeptide <400> 326 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met 115 120 125 Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser 130 135 140 Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro 145 150 155 160 Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala 165 170 175 His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser 180 185 190 Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 339 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Asn 20 25 30 Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Pro Asn Ser Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Asn Phe Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Gln Val Gln Leu 115 120 125 Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Ile 130 135 140 Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Ile Asn Trp 145 150 155 160 Val Lys Leu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Trp Ile Tyr 165 170 175 Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Lys Ala 180 185 190 Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 358 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Val Thr Met Asn Cys Lys 130 135 140 Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Met Arg Lys Ser Phe Leu Ala 145 150 155 160 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp 165 170 175 Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly 180 185 190 Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 362 Asp Ile Leu Leu Thr Gln Ser Pro Val Ile Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Ser Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Thr Asn 20 25 30 Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn Asn Trp Pro Thr 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Glu Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu 115 120 125 Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr 130 135 140 Ser Ser Ser Asn Arg Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly 145 150 155 160 Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly 165 170 175 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 180 185 190 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 421 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe 50 55 60 Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ala 145 150 155 160 Tyr Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Ile Gly Tyr Ile Ser Ser Tyr Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Lys 180 185 190 Phe Lys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 432 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile Ser Phe Met Lys Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Gln Gly Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Lys 85 90 95 Glu Val Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 110 Thr Val Ala Ala Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu 115 120 125 Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln 130 135 140 Asp Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 145 150 155 160 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro 165 170 175 Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile 180 185 190 Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp 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Synthetic polypeptide <400> 451 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ala Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Ser Tyr Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Val Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln 115 120 125 Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg 130 135 140 Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Asn Ala Ser Trp Ile His 145 150 155 160 Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Ala Ile 165 170 175 Tyr Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg 180 185 190 Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 459 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Asn 20 25 30 Trp Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Pro Asn Ser Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Asn Phe Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 130 135 140 Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile 145 150 155 160 Ser Asp Tyr Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 165 170 175 Glu Trp Val Ala Gly Ile Thr Pro Ala Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala 180 185 190 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 513 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe 50 55 60 Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly 130 135 140 Ala Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser 145 150 155 160 Tyr Val Ile Asn Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Ile Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys 180 185 190 Phe Lys Val Lys Ala Thr Leu 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 517 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asp Tyr 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Gly Ile Thr Pro Ala Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Phe Val Phe Phe Leu Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val 115 120 125 Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser Val 130 135 140 Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr Val Ile 145 150 155 160 Asn Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Leu 165 170 175 Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Val 180 185 190 Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 544 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Tyr Leu Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gly Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Asp His Ile Asn Asn Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Gly Ala Thr Ser Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Lys Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln Thr 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Ile Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro 115 120 125 Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg 130 135 140 Ala Ser Gln Val Ile Arg Arg Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro 145 150 155 160 Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser 165 170 175 Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 180 185 190 Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 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polypeptide <400> 559 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Phe Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asn Tyr Asp Tyr Asp Gly Gly Cys Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val 115 120 125 Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 130 135 140 Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Gly Met 145 150 155 160 Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Trp 165 170 175 Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe Lys Arg 180 185 190 Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr Leu Gln 195 200 205 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 574 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly 115 120 125 Glu Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 130 135 140 Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr 145 150 155 160 Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly 180 185 190 Ala Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 578 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser 115 120 125 Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser 130 135 140 Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu 145 150 155 160 Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg 165 170 175 Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys 180 185 190 Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 582 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Arg Arg Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Thr Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly 115 120 125 Glu Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr 130 135 140 Ser Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr 145 150 155 160 Gly Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg 165 170 175 Phe Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly 180 185 190 Ala Gln 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 651 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 20 25 30 Val Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Trp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Leu Lys Met Ala Thr Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 130 135 140 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn 145 150 155 160 Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 165 170 175 Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr 180 185 190 Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 663 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Met Trp Ser Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Asp Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Arg Phe Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn 145 150 155 160 Tyr Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp 180 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polypeptide <400> 670 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Ser Ser Ser Phe Ser Val Ser Leu 115 120 125 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asp Ile Tyr Asn 130 135 140 Arg Phe Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ala Pro Arg Leu Leu 145 150 155 160 Ile Ser Gly Ala Ala Ser Leu Glu Ala Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 165 170 175 Gly Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Thr Leu Ser Ile Thr Ser Leu Gln 180 185 190 Thr Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Ser Thr Pro 195 200 205 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 695 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Met Trp Ser Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Asp Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Arg Phe Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Asn Ala 145 150 155 160 Ser Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Gly Ala Ile Tyr Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser 180 185 190 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 707 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Met Trp Ser Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Asp Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Arg Phe Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr 165 170 175 Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 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polypeptide <400> 711 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Met Trp Ser Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Asp Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Arg Phe Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp 145 150 155 160 Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser 180 185 190 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala 195 200 205 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 715 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Met Trp Ser Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Asp Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Arg Phe Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp 145 150 155 160 Thr Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser 180 185 190 Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 719 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Thr Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Met Trp Ser Gly Gly Asp Thr Asp Tyr Asp Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Gly Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Tyr Arg Phe Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr Pro Thr 165 170 175 Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 723 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Asn Trp Val Lys Leu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Val Arg Asp Ser Pro Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Leu 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asp Tyr Trp Ile His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Gly Ile Thr Pro Ala 165 170 175 Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile 180 185 190 Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn 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735 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 735 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Asn Trp Val Lys Leu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Val Arg Asp Ser Pro Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Leu 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Glu 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys 130 135 140 Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Asp Tyr Trp Ile His Trp Val Arg 145 150 155 160 Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Gly Ile Thr Pro Ala 165 170 175 Gly Gly Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 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743 <211> 250 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 743 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Asn Trp Val Lys Leu Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Val Arg Asp Ser Pro Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Leu 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 130 135 140 Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ile Asn Ala 145 150 155 160 Ser Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 165 170 175 Val Gly Ala Ile Tyr Pro Tyr Ser Gly Tyr Thr 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 750 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Arg Arg Ser 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Thr Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu 115 120 125 Gly Glu Arg Val Thr Met Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn 130 135 140 Ser Gly Met Arg Lys Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 145 150 155 160 Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly 165 170 175 Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 180 185 190 Thr Ile Ser Ser 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 867 gcgtcgacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60 ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 120 tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180 ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240 tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300 aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420 gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540 agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660 aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgcgaggag 720 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact 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ttcttcgcgg ggcagtgcat gtaatccctt cagttggttg gtacaacttg ccaactgggc 600 cctgttccac atgtgacacg gggggggacc aaacacaaag gggttctctg actgtagttg 660 acatccttat aaatggatgt gcacatttgc caacactgag tggctttcat cctggagcag 720 actttgcagt ctgtggactg caacacaaca ttgcctttat gtgtaactct tggctgaagc 780 tcttacacca atgctggggg acatgtacct cccaggggcc caggaagact acgggaggct 840 acaccaacgt caatcagagg ggcctgtgta gctaccgata agcggaccct caagagggca 900 ttagcaatag tgtttataag gcccccttgt taaccctaaa cgggtagcat atgcttcccg 960 ggtagtagta tatactatcc agactaaccc taattcaata gcatatgtta cccaacggga 1020 agcatatgct atcgaattag ggttagtaaa agggtcctaa ggaacagcga tatctcccac 1080 cccatgagct gtcacggttt tatttacatg gggtcaggat tccacgaggg tagtgaacca 1140 ttttagtcac aagggcagtg gctgaagatc aaggagcggg cagtgaactc tcctgaatct 1200 tcgcctgctt cttcattctc cttcgtttag ctaatagaat aactgctgag ttgtgaacag 1260 taaggtgtat gtgaggtgct cgaaaacaag gtttcaggtg acgcccccag aataaaattt 1320 ggacgggggg ttcagtggtg gcattgtgct atgacaccaa tataaccctc acaaacccct 1380 tgggcaataa 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acccccgaaa 2340 attaaacggg gctccacgcc aatggggccc ataaacaaag acaagtggcc actctttttt 2400 ttgaaattgt ggagtggggg cacgcgtcag cccccacacg ccgccctgcg gttttggact 2460 gtaaaataag ggtgtaataa cttggctgat tgtaaccccg ctaaccactg cggtcaaacc 2520 acttgcccac aaaaccacta atggcacccc ggggaatacc tgcataagta ggtgggcggg 2580 ccaagatagg ggcgcgattg ctgcgatctg gaggacaaat tacacacact tgcgcctgag 2640 cgccaagcac agggttgttg gtcctcatat tcacgaggtc gctgagagca cggtgggcta 2700 atgttgccat gggtagcata tactacccaa atatctggat agcatatgct atcctaatct 2760 atatctgggt agcataggct atcctaatct atatctgggt agcatatgct atcctaatct 2820 atatctgggt agtatatgct atcctaattt atatctgggt agcataggct atcctaatct 2880 atatctgggt agcatatgct atcctaatct atatctgggt agtatatgct atcctaatct 2940 gtatccgggt agcatatgct atcctaatag agattagggt agtatatgct atcctaattt 3000 atatctgggt agcatatact acccaaatat ctggatagca tatgctatcc taatctatat 3060 ctgggtagca tatgctatcc taatctatat ctgggtagca taggctatcc taatctatat 3120 ctgggtagca tatgctatcc taatctatat ctgggtagta tatgctatcc taatttatat 3180 ctgggtagca taggctatcc taatctatat ctgggtagca tatgctatcc taatctatat 3240 ctgggtagta tatgctatcc taatctgtat ccgggtagca tatgctatcc tcatgataag 3300 ctgtcaaaca tgagaatttt cttgaagacg aaagggcctc gtgatacgcc tatttttata 3360 ggttaatgtc atgataataa tggtttctta gacgtcaggt ggcacttttc ggggaaatgt 3420 gcgcggaacc cctatttgtt tatttttcta aatacattca aatatgtatc cgctcatgag 3480 acaataaccc tgataaatgc ttcaataata ttgaaaaagg aagagtatga gtattcaaca 3540 tttccgtgtc gcccttattc ccttttttgc ggcattttgc cttcctgttt ttgctcaccc 3600 agaaacgctg gtgaaagtaa aagatgctga agatcagttg ggtgcacgag tgggttacat 3660 cgaactggat ctcaacagcg gtaagatcct tgagagtttt cgccccgaag aacgttttcc 3720 aatgatgagc acttttaaag ttctgctatg tggcgcggta ttatcccgtg ttgacgccgg 3780 gcaagagcaa ctcggtcgcc gcatacacta ttctcagaat gacttggttg agtactcacc 3840 agtcacagaa aagcatctta cggatggcat gacagtaaga gaattatgca gtgctgccat 3900 aaccatgagt gataacactg cggccaactt acttctgaca acgatcggag gaccgaagga 3960 gctaaccgct tttttgcaca acatggggga tcatgtaact cgccttgatc gttgggaacc 4020 ggagctgaat gaagccatac caaacgacga gcgtgacacc acgatgcctg cagcaatggc 4080 aacaacgttg cgcaaactat taactggcga actacttact ctagcttccc ggcaacaatt 4140 aatagactgg atggaggcgg ataaagttgc aggaccactt ctgcgctcgg cccttccggc 4200 tggctggttt attgctgata aatctggagc cggtgagcgt gggtctcgcg gtatcattgc 4260 agcactgggg ccagatggta agccctcccg tatcgtagtt atctacacga cggggagtca 4320 ggcaactatg gatgaacgaa atagacagat cgctgagata ggtgcctcac tgattaagca 4380 ttggtaactg tcagaccaag tttactcata tatactttag attgatttaa aacttcattt 4440 ttaatttaaa aggatctagg tgaagatcct ttttgataat ctcatgacca aaatccctta 4500 acgtgagttt tcgttccact gagcgtcaga ccccgtagaa aagatcaaag gatcttcttg 4560 agatcctttt tttctgcgcg taatctgctg cttgcaaaca aaaaaaccac cgctaccagc 4620 ggtggtttgt ttgccggatc aagagctacc aactcttttt ccgaaggtaa ctggcttcag 4680 cagagcgcag ataccaaata ctgttcttct agtgtagccg tagttaggcc accacttcaa 4740 gaactctgta gcaccgccta catacctcgc tctgctaatc ctgttaccag tggctgctgc 4800 cagtggcgat aagtcgtgtc ttaccgggtt ggactcaaga cgatagttac cggataaggc 4860 gcagcggtcg ggctgaacgg ggggttcgtg cacacagccc agcttggagc gaacgaccta 4920 caccgaactg agatacctac agcgtgagct atgagaaagc gccacgcttc ccgaagggag 4980 aaaggcggac aggtatccgg taagcggcag ggtcggaaca ggagagcgca cgagggagct 5040 tccaggggga aacgcctggt atctttatag tcctgtcggg tttcgccacc tctgacttga 5100 gcgtcgattt ttgtgatgct cgtcaggggg gcggagccta tggaaaaacg ccagcaacgc 5160 ggccttttta cggttcctgg ccttttgctg gccttttgct cacatgttct ttcctgcgtt 5220 atcccctgat tctgtggata accgtattac cgcctttgag tgagctgata ccgctcgccg 5280 cagccgaacg accgagcgca gcgagtcagt gagcgaggaa gcggaagagc gcccaatacg 5340 caaaccgcct ctccccgcgc gttggccgat tcattaatgc agctggcacg acaggtttcc 5400 cgactggaaa gcgggcagtg agcgcaacgc aattaatgtg agttagctca ctcattaggc 5460 accccaggct ttacacttta tgcttccggc tcgtatgttg tgtggaattg tgagcggata 5520 acaatttcac acaggaaaca gctatgacca tgattacgcc aagctctagc tagaggtcga 5580 gtccctcccc agcaggcaga agtatgcaaa gcatgcatct caattagtca gcaaccatag 5640 tcccgcccct aactccgccc atcccgcccc taactccgcc cagttccgcc cattctccgc 5700 cccatggctg actaattttt tttatttatg cagaggccga ggccgcctcg gcctctgagc 5760 tattccagaa gtagtgagga ggcttttttg gaggcctagg cttttgcaaa aagctttgca 5820 aagatggata aagttttaaa cagagaggaa tctttgcagc taatggacct tctaggtctt 5880 gaaaggagtg ggaattggct ccggtgcccg tcagtgggca gagcgcacat cgcccacagt 5940 ccccgagaag ttggggggag gggtcggcaa ttgaaccggt gcctagagaa ggtggcgcgg 6000 ggtaaactgg gaaagtgatg tcgtgtactg gctccgcctt tttcccgagg gtgggggaga 6060 accgtatata agtgcagtag tcgccgtgaa cgttcttttt cgcaacgggt ttgccgccag 6120 aacacaggta agtgccgtgt gtggttcccg cgggcctggc ctctttacgg gttatggccc 6180 ttgcgtgcct tgaattactt ccacctggct gcagtacgtg attcttgatc ccgagcttcg 6240 ggttggaagt gggtgggaga gttcgaggcc ttgcgcttaa ggagcccctt cgcctcgtgc 6300 ttgagttgag gcctggcctg ggcgctgggg ccgccgcgtg cgaatctggt ggcaccttcg 6360 cgcctgtctc gctgctttcg ataagtctct agccatttaa aatttttgat gacctgctgc 6420 gacgcttttt ttctggcaag atagtcttgt aaatgcgggc caagatctgc acactggtat 6480 ttcggttttt ggggccgcgg gcggcgacgg ggcccgtgcg tcccagcgca catgttcggc 6540 gaggcggggc ctgcgagcgc ggccaccgag aatcggacgg gggtagtctc aagctggccg 6600 gcctgctctg gtgcctggcc tcgcgccgcc gtgtatcgcc ccgccctggg cggcaaggct 6660 ggcccggtcg gcaccagttg cgtgagcgga aagatggccg cttcccggcc ctgctgcagg 6720 gagctcaaaa tggaggacgc ggcgctcggg agagcgggcg ggtgagtcac ccacacaaag 6780 gaaaagggcc tttccgtcct cagccgtcgc ttcatgtgac tccacggagt accgggcgcc 6840 gtccaggcac ctcgattagt tctcgagctt ttggagtacg tcgtctttag gttgggggga 6900 ggggttttat gcgatggagt ttccccacac tgagtgggtg gagactgaag ttaggccagc 6960 ttggcacttg atgtaattct ccttggaatt tgcccttttt gagtttggat cttggttcat 7020 tctcaagcct cagacagtgg ttcaaagttt ttttcttcca tttcaggtgt cgtgaggaat 7080 tctctagaga tccctcgacc tcgagatcca ttgtgcccgg gcgccaccat ggagtttggg 7140 ctgagctggc tttttcttgt cgcgatttta aaaggtgtcc agtgc 7185 <210> 873 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 873 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5

Claims (40)

  1. 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질로서, 상기 폴리펩타이드 쇄가 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역이고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하며;
    상기 결합 단백질은 CD-20 및 CD-19; CD-20 및 CD-80; CD-20 및 CD-22; CD-20 및 CD-40; CD-3 및 HER-2; CD-3 및 CD-19; EGFR 및 HER-2; EGFR 및 CD-3; EGFR 및 IGF1,2; EGFR 및 IGF1R; EGFR 및 RON; EGFR 및 HGF; EGFR 및 c-MET; HER-2 및 IGF1,2; HER-2 및 IGF1R; RON 및 HGF; VEGF 및 EGFR; VEGF 및 HER-2; VEGF 및 CD-20; VEGF 및 IGF1,2; VEGF 및 DLL4; VEGF 및 HGF; VEGF 및 RON; VEGF 및 NRP1; CD-20 및 CD3; DLL-4 및 PLGF; VEGF 및 PLGF, ErbB3 및 EGFR, HER-2 및 ErbB3, ErbB3 및 HGF; HER-2 및 PLGF, 및 HER-2 및 HER-2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항원 쌍에 결합할 수 있는, 결합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, VD1 및 VD2가 서열번호 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91 및 93으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 결합 단백질.
  3. 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질로서, 상기 폴리펩타이드 쇄가 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역이고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하며;
    상기 결합 단백질은 CD-20 및 CD-19; CD-20 및 CD-80; CD-20 및 CD-22; CD-20 및 CD-40; CD-3 및 HER-2; CD-3 및 CD-19; EGFR 및 HER-2; EGFR 및 CD-3; EGFR 및 IGF1,2; EGFR 및 IGF1R; EGFR 및 RON; EGFR 및 HGF; EGFR 및 c-MET; HER-2 및 IGF1,2; HER-2 및 IGF1R; RON 및 HGF; VEGF 및 EGFR; VEGF 및 HER-2; VEGF 및 CD-20; VEGF 및 IGF1,2; VEGF 및 DLL4; VEGF 및 HGF; VEGF 및 RON; VEGF 및 NRP1; CD-20 및 CD3; DLL-4 및 PLGF; VEGF 및 PLGF, ErbB3 및 EGFR, HER-2 및 ErbB3, ErbB3 및 HGF; HER-2 및 PLGF, 및 HER-2 및 HER-2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항원 쌍에 결합할 수 있는, 결합 단백질.
  4. 제3항에 있어서, 상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인이 서열번호 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92 및 94로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 결합 단백질.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, (X2)n이 부재하는 결합 단백질.
  6. 제1 폴리펩타이드 쇄와 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질로서,
    상기 제1 폴리펩타이드 쇄가 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역이고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하며;
    상기 제2 폴리펩타이드 쇄가 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하며;
    상기 결합 단백질은 CD-20 및 CD-19; CD-20 및 CD-80; CD-20 및 CD-22; CD-20 및 CD-40; CD-3 및 HER-2; CD-3 및 CD-19; EGFR 및 HER-2; EGFR 및 CD-3; EGFR 및 IGF1,2; EGFR 및 IGF1R; EGFR 및 RON; EGFR 및 HGF; EGFR 및 c-MET; HER-2 및 IGF1,2; HER-2 및 IGF1R; RON 및 HGF; VEGF 및 EGFR; VEGF 및 HER-2; VEGF 및 CD-20; VEGF 및 IGF1,2; VEGF 및 DLL4; VEGF 및 HGF; VEGF 및 RON; VEGF 및 NRP1; CD-20 및 CD3; DLL-4 및 PLGF; VEGF 및 PLGF, ErbB3 및 EGFR, HER-2 및 ErbB3, ErbB3 및 HGF; HER-2 및 PLGF, 및 HER-2 및 HER-2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항원 쌍에 결합할 수 있는, 결합 단백질.
  7. 제6항에 있어서, 상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인이 서열번호 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91 및 93으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인이 서열번호 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92 및 94로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 결합 단백질.
  8. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, (X2)n이 서열번호 1 내지 26으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산 서열인 결합 단백질.
  9. 제6항에 있어서, 상기 결합 단백질이 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄와 2개의 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 결합 단백질.
  10. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 영역이 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 서열 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  11. 제10항에 있어서, 상기 Fc 영역이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE 및 IgD 유래의 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  12. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄의 VD1 및 상기 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD1이 동일한 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는, 결합 단백질.
  13. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄의 VD1 및 상기 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD1이 상이한 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는, 결합 단백질.
  14. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄의 VD2 및 상기 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD2가 동일한 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는, 결합 단백질.
  15. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 쇄의 VD2 및 상기 제2 폴리펩타이드 쇄의 VD2가 상이한 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는, 결합 단백질.
  16. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 모 항체 및 상기 제2 모 항체가 상기 항원 상의 상이한 에피토프에 결합하는, 결합 단백질.
  17. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부는, 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 상기 제2 항원에 결합하는 효능과 상이한 효능으로 상기 제1 항원에 결합하는, 결합 단백질.
  18. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부는, 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 상기 제2 항원에 결합하는 친화성과 상이한 친화성으로 상기 제1 항원에 결합하는, 결합 단백질.
  19. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부, 및 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 사람 항체, CDR 이식된 항체 및 사람화된 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  20. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부, 및 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 Fab 단편; F(ab')2 단편; 힌지(hinge) 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; dAb 단편; 분리된 상보성 결정 영역(CDR); 단일 쇄 항체; 및 디아바디(diabody)로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  21. 제1항, 제3항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합 단백질이 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부, 또는 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부에 의해 나타나는 적어도 하나의 목적 성질을 보유하는 결합 단백질.
  22. 제21항에 있어서, 상기 목적 성질이 하나 이상의 항체 파라미터 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  23. 제21항에 있어서, 상기 항체 파라미터가 항원 특이성, 항원에 대한 친화성, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약동학, 생체이용률, 조직 교차반응성 및 이종상동성(orthologous) 항원 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 결합 단백질.
  24. 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는, 2개의 항원에 결합할 수 있는 DVD-Ig으로서, 여기서
    제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄가 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역이고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하며;
    제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄가 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하며;
    상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인이 서열번호 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91 및 93으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인이 서열번호 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92 및 94로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, DVD-Ig.
  25. 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는, 2개의 항원에 결합할 수 있는 DVD-Ig으로서, 여기서
    제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄가 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역이고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하며;
    제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄가 VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하고, 여기서
    VD1은 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하며;
    상기 DVD-Ig이 CD-20, CD-19, CD-80, CD-22, CD-40, CD-3, HER-2, EGFR, IGF1,2, IGF1R, RON, HGF, c-MET, VEGF, DLL4, NRP1, PLGF, 및 ErbB3으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 적어도 하나의 항원에 결합하는 DVD-Ig.
  26. 2개의 항원에 결합할 수 있는 이원 가변 도메인 면역글로불린(Dual Variable Domain Immunoglobulin)을 생성하는 방법으로서,
    a) 제1 항원에 결합할 수 있는 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부를 수득하는 단계;
    b) 제2 항원에 결합할 수 있는 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부를 수득하는 단계;
    c) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계로서, 여기서
    VD1은 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역이고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하는 단계;
    d) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계로서, 여기서
    VD1은 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하는 단계;
    e) 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 발현하는 단계를 포함하여,
    상기 제1 및 상기 제2 항원에 결합할 수 있는 이원 가변 도메인 면역글로불린이 생성되고, 상기 결합 단백질이 CD-20 및 CD-19; CD-20 및 CD-80; CD-20 및 CD-22; CD-20 및 CD-40; CD-3 및 HER-2; CD-3 및 CD-19; EGFR 및 HER-2; EGFR 및 CD-3; EGFR 및 IGF1,2; EGFR 및 IGF1R; EGFR 및 RON; EGFR 및 HGF; EGFR 및 c-MET; HER-2 및 IGF1,2; HER-2 및 IGF1R; RON 및 HGF; VEGF 및 EGFR; VEGF 및 HER-2; VEGF 및 CD-20; VEGF 및 IGF1,2; VEGF 및 DLL4; VEGF 및 HGF; VEGF 및 RON; VEGF 및 NRP1; CD-20 및 CD3; DLL-4 및 PLGF; VEGF 및 PLGF, ErbB3 및 EGFR, HER-2 및 ErbB3, ErbB3 및 HGF; HER-2 및 PLGF, 및 HER-2 및 HER-2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항원 쌍에 결합할 수 있게 되는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 VD1 및 VD2 중쇄 가변 도메인이 서열번호 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91 및 93으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, 상기 VD1 및 VD2 경쇄 가변 도메인이 서열번호 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92 및 94로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부, 및 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 사람 항체, CDR 이식된 항체 및 사람화된 항체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  29. 제26항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부, 및 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 Fab 단편; F(ab')2 단편; 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; dAb 단편; 분리된 상보성 결정 영역(CDR); 단일 쇄 항체; 및 디아바디로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부가 상기 이원 가변 도메인 면역글로불린에 의해 나타나는 적어도 하나의 목적 성질을 보유하는, 방법.
  31. 제26항에 있어서, 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 상기 이원 가변 도메인 면역글로불린에 의해 나타나는 적어도 하나의 목적 성질을 보유하는, 방법.
  32. 제26항에 있어서, 상기 Fc 영역이 천연 서열 Fc 영역 및 변이체 서열 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  33. 제26항에 있어서, 상기 Fc 영역이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgM, IgE 및 IgD 유래의 Fc 영역으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  34. 제30항에 있어서, 상기 목적 성질이 하나 이상의 항체 파라미터 중에서 선택되는, 방법.
  35. 제31항에 있어서, 상기 목적 성질이 하나 이상의 항체 파라미터 중에서 선택되는, 방법.
  36. 제34항에 있어서, 상기 항체 파라미터가 항원 특이성, 항원에 대한 친화성, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약동학, 생체이용률, 조직 교차반응성 및 이종상동성 항원 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 항체 파라미터가 항원 특이성, 항원에 대한 친화성, 효능, 생물학적 기능, 에피토프 인식, 안정성, 가용성, 생산 효율, 면역원성, 약동학, 생체이용률, 조직 교차반응성 및 이종상동성 항원 결합으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는, 방법.
  38. 제26항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부는, 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 상기 제2 항원에 결합하는 친화성과 상이한 친화성으로 상기 제1 항원에 결합하는, 방법.
  39. 제26항에 있어서, 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부는, 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부가 상기 제2 항원에 결합하는 효능과 상이한 효능으로 상기 제1 항원에 결합하는, 방법.
  40. 목적 성질을 가진, 2개의 항원에 결합할 수 있는 이원 가변 도메인 면역글로불린을 생성하는 방법으로서,
    a) 제1 항원에 결합할 수 있고 상기 이원 가변 도메인 면역글로불린에 의해 나타나는 적어도 하나의 목적 성질을 보유하는, 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부를 수득하는 단계;
    b) 제2 항원에 결합할 수 있고 상기 이원 가변 도메인 면역글로불린에 의해 나타나는 적어도 하나의 목적 성질을 보유하는, 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부를 수득하는 단계;
    c) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제1 및 제3 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계로서, 여기서
    VD1은 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 중쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 중쇄 가변 도메인이며;
    C는 중쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역이고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하는 단계;
    d) VD1-(X1)n-VD2-C-(X2)n을 포함하는 제2 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 작제하는 단계로서, 여기서
    VD1은 상기 제1 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제1 경쇄 가변 도메인이고;
    VD2는 상기 제2 모 항체 또는 이의 항원결합부로부터 수득되는 제2 경쇄 가변 도메인이며;
    C는 경쇄 불변 도메인이고;
    (X1)n은 링커이며, 단, (X1)n이 CH1은 아니고, 여기서, 상기 (X1)n은 존재하거나 부재하고;
    (X2)n은 Fc 영역을 포함하지 않고, 여기서, 상기 (X2)n은 존재하거나 부재하는 단계;
    e) 상기 제1, 제2, 제3 및 제4 폴리펩타이드 쇄를 발현하는 단계를 포함하여,
    목적 성질을 가진, 상기 제1 및 상기 제2 항원에 결합할 수 있는 이원 가변 도메인 면역글로불린이 생성되고, 상기 결합 단백질이 CD-20 및 CD-19; CD-20 및 CD-80; CD-20 및 CD-22; CD-20 및 CD-40; CD-3 및 HER-2; CD-3 및 CD-19; EGFR 및 HER-2; EGFR 및 CD-3; EGFR 및 IGF1,2; EGFR 및 IGF1R; EGFR 및 RON; EGFR 및 HGF; EGFR 및 c-MET; HER-2 및 IGF1,2; HER-2 및 IGF1R; RON 및 HGF; VEGF 및 EGFR; VEGF 및 HER-2; VEGF 및 CD-20; VEGF 및 IGF1,2; VEGF 및 DLL4; VEGF 및 HGF; VEGF 및 RON; VEGF 및 NRP1; CD-20 및 CD3; DLL-4 및 PLGF; VEGF 및 PLGF, ErbB3 및 EGFR, HER-2 및 ErbB3, ErbB3 및 HGF; HER-2 및 PLGF, 및 HER-2 및 HER-2로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항원 쌍에 결합할 수 있게 되는 방법.
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