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KR20100041805A - 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 화합물 - Google Patents

3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 화합물 Download PDF

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KR20100041805A
KR20100041805A KR1020107002315A KR20107002315A KR20100041805A KR 20100041805 A KR20100041805 A KR 20100041805A KR 1020107002315 A KR1020107002315 A KR 1020107002315A KR 20107002315 A KR20107002315 A KR 20107002315A KR 20100041805 A KR20100041805 A KR 20100041805A
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KR
South Korea
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thiazole
bicyclo
carboxylic acid
aza
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KR1020107002315A
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English (en)
Inventor
아메드 애자위
크리슈토프 보쓰
마르쿠스 구데
랄프 코베르슈타인
띠에리 시페랑
Original Assignee
액테리온 파마슈티칼 리미티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체 및 오렉신 수용체 길항제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00077

[식 중, R1, R2, R3, 및 A 는 본 명세서에 기술된 바와 같음].

Description

3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 화합물 {3-AZA-BICYCLO[3.3.0]OCTANE COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 식 (I)의 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 화합물 및 의약품으로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 (I)의 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 특히 오렉신 수용체 길항제로서 이의 용도를 포함하는 관련 측면에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B)은 1998 년에 2 군데의 연구 집단에 의해 발견된 신규한 뉴로펩티드로서, 오렉신 A 는 33 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. 외, Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 개별 뉴런에서 생성되고, G-단백질-연결 수용체 (OX1 및 OX2 수용체)와 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1)는 OX-A 에 대해 선택적이며, 오렉신-2 수용체 (OX2)는 OX-A 및 OX-B 와 결합할 수 있다. 오렉신은 섭식 행동을 조절하는 중추 피드백 메카니즘에서 매개체로서의 상기 펩티드의 생리학적 역할을 제안하는, 래트에서 음식 소비를 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Sakurai T. 외, Cell, 1998, 92, 573-585). 한편, 또한 오렉신은 기면증 및 불면증 및 기타 수면 장애에 대한 가능성 있는 신규한 치료적 접근법을 개시하는, 수면 및 각성 상태를 조절하는 것으로 관찰되었다 (Chemelli R.M. 외, Cell, 1999, 98, 437-451).
오렉신 수용체는 포유동물 뇌에서 발견되며, 문헌으로부터 공지된 바와 같이 병리학에서 수많은 관련이 있을 수 있다.
본 발명은 인간 오렉신 수용체의 비(非)-펩티드 길항제인, 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 제공한다. 상기 화합물은 특히, 예컨대 식이 장애, 음주 장애, 수면 장애, 또는 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 장애의 치료에서의 사용에 가능성이 있다.
현재까지, 특히 OX1 또는 OX2, 또는 동시에 2 가지 수용체 모두를 길항시키는데 가능성이 있는 몇몇 저분자량 화합물이 공지되었다. 오렉신 수용체 길항제로서 유용한 피페리딘 유도체는 WO01/96302 에 개시되어 있다. 오렉신 수용체 길항제로서 유용한 모르폴린 유도체는 WO02/44172 에 개시되어 있다. 오렉신 수용체 길항제로서 유용한 N-아로일 시클릭 아민 유도체는 WO02/90355 에 개시되어 있다.
본 발명은 우선 오렉신 수용체 길항제로서 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 화합물을 기술한다.
i) 본 발명의 첫번째 측면은 식 (I)의 화합물로 이루어진다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 수소, (C1 -4)알킬 또는 불소를 나타내고;
R2 는 수소, (C1 -4)알킬 또는 불소를 나타내고;
R3 은 비(非)치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 아릴로서, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 아릴;
또는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 헤테로아릴로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 헤테로아릴을 나타내고;
A 는
Figure pct00002
를 나타내고;
R4 는 (C1 -4)알킬, 또는 -NR6R7 을 나타내고;
R5 는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R6 은 수소, 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R7 은 수소, 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
D 는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 아릴로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 아릴을 나타냄].
ii) 본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은, 구현예 i) 에 따른 식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
R1 은 수소, 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R2 는 수소, 또는 (C1 -4)알킬을 나타냄.
하기 단락에는 본 발명에 따른 화합물에 대한 각종 화학적 잔기의 정의를 제공하며, 이는 더 넓은 또는 더 좁은 정의로 설정되어 다르게 표현되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에 걸쳐 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 "(C1 -4)알킬" 은 탄소수 1 내지 4 인 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. (C1 -4)알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
용어 "(C1 -4)알콕시" 는 식 (C1 -4)알킬-O- 의 기를 의미하고, 이때 용어 "(C1 -4)알킬" 은 상기 제시된 의미를 갖는다. (C1 -4)알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시이다. 가장 바람직한 것은 메톡시이다.
용어 "아릴" 은 페닐, 나프틸, 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-, 또는 4H-벤조[1,3]디옥시닐기를 의미한다. 상기 아릴기는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐- 및 4H-벤조[1,3]디옥시닐기는 바람직하게는 비치환된다.
"D" 로 표시되는 "아릴" 은 바람직하게는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 (바람직하게는 단일- 또는 이중치환된) 페닐을 의미하고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. "D" 로 표시되는 "아릴" 의 예는 페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-에틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐이다.
"R3" 으로 표시되는 "아릴" 은 바람직하게는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 (바람직하게는 단일치환된) 페닐을 의미하고, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐 (특히는 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 또 다른 구현예에서, R3 으로 표시되는 "아릴" 은 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 벤조[1,3]디옥솔릴; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 또는 4H-벤조[1,3]디옥시닐 (특히는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐)을 의미한다. R3 으로 표시되는 "아릴" 의 예는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일, 3-메틸페닐, 3-브로모페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 및 3-트리플루오로메틸페닐이다. 상기 열거된 예들 이외에, 추가적인 예는 2,3-디히드로-벤조푸라닐이다.
용어 "헤테로아릴" 은 산소, 질소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜, 이미다조[1,2-a]피리딜 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴이다. 상기 열거된 예들 이외에, 추가적인 예는 피롤로[2,1-b]티아졸릴이다. 상기 언급된 헤테로아릴기는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 헤테로아릴기는 이속사졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴이고; 상기 열거된 바람직한 헤테로아릴기 이외에는, 벤조티아졸릴, 피롤로[2,1-b]티아졸릴, 및 이미다조[1,2-a]피리디닐이고, 이때 상기 3 개의 기들은 특별한 하위-구현예를 형성하며; 이때 상기 기들은 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환되고 (바람직하게는 비치환, 단일-, 또는 이중치환됨, 가장 바람직하게는 비치환, 또는 단일치환됨), 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸 (바람직하게는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 및 할로겐)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 치환되는 경우, 이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 및 이미다조[2,1-b]티아졸릴기는 바람직하게는 메틸로 단일- 또는 이중치환된다 (바람직하게는 단일치환됨). 치환되는 경우, 피리딜기는 바람직하게는 메틸, 메톡시, 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 단일- 또는 이중치환된다 (바람직하게는 단일치환됨). 치환되는 경우, 피롤로[2,1-b]티아졸릴기는 바람직하게는 메틸로 단일- 또는 이중치환된다 (바람직하게는 단일치환됨). 벤조티아졸릴 및 이미다조[1,2-a]피리디닐기는 바람직하게는 비치환된다. R3 으로 표시되는 "헤테로아릴" 의 예는 4-브로모-피리딘-2-일, 5-브로모-피리딘-3-일, 4-클로로-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-3-일, 4-메틸-피리딘-2-일, 5-메틸-피리딘-3-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 6-메톡시-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-일, 3,5-디메틸-이속사졸-4-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 2-메틸-벤조푸란-4-일, 벤조푸란-4-일, 벤조[d]이속사졸-3-일, 2-메틸-벤족사졸-4-일, 벤조[d]이소티아졸-3-일, 이미다조[2,1-b]티아졸-5-일, 이미다조[2,1-b]티아졸-6-일, 및 6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일이다. R3 으로 표시되는 "헤테로아릴" 의 상기 열거된 예들 이외에, 추가적인 예는 벤조티아졸-7-일, 3-메틸-벤조푸란-4-일, 6-메틸-피롤로[2,1-b]티아졸-7-일, 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일이다.
"NR6R7" 기의 예는 -NH2 (바람직한 것) 및 -N(CH3)2 이다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어 "아실" 은 아릴-CO-, 알킬-CO-, 또는 헤테로아릴-CO- 기, 예컨대, 예를 들어 A-CO-, 또는 R3-CO- 를 의미하고, 이때 A 및 R3 은 식 (I) 에서 제시된 의미를 갖는다.
iii) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 또는 ii) 에 따른 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 이때 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 잔기의 배열은 -CH2-NH-CO-R3 치환기 및 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 잔기의 시클로펜탄 고리가 트랜스 관계에 있는 배열이다 (상대적(relative) 배열 (1S*, 2S*, 5R*)).
iv) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 또는 ii) 에 따른 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 이때 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 잔기의 배열은 -CH2-NH-CO-R3 치환기 및 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 잔기의 시클로펜탄 고리가 시스 관계에 있는 배열이다 (상대적 배열 (1R*, 2S*, 5S*)).
v) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 iv) 에 따른 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 이때 -CH2-NH-CO-R3 기에 부착된 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 잔기의 탄소 중심의 절대적(absolute) 배열은 식 (IE1)에 도시된 바와 같다 (2S):
Figure pct00003
vi) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i), ii), iii) 또는 v) 에 따른 식 (I)의 화합물에 관한 것으로, 이때 절대적 배열은 식 (IE2)에 도시된 바와 같다:
Figure pct00004
vii) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R1 은 수소, 또는 메틸을 나타내고; R2 는 수소를 나타낸다.
viii) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 vii) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 A 는
Figure pct00005
를 나타낸다.
ix) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 viii) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 A 는
Figure pct00006
를 나타낸다.
x) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 ix) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R4 는 메틸, 또는 -NH2 를 나타낸다 (특히는 메틸).
xi) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 viii) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 A 는
Figure pct00007
를 나타낸다.
xii) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 xi) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 D 는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 페닐을 나타내고, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다 (특히 상기 페닐은 단일-, 또는 이중치환되고, 이때 치환기는 바람직하게는 3, 및/또는 4 위치에 존재한다).
xiii) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 xii) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R3 은, 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 페닐로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 페닐; 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 벤조[1,3]디옥솔릴; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 4H-벤조[1,3]디옥시닐; 또는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 이속사졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 또는 이미다조[2,1-b]티아졸릴기로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기를 나타낸다.
xiv) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 xiii) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R3 은, 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 페닐로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 페닐; 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 벤조[1,3]디옥솔릴; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 4H-벤조[1,3]디옥시닐; 또는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 이속사졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 또는 벤조이소티아졸릴기로서, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기를 나타낸다.
xv) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 xiii) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R3 은 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 이속사졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 또는 이미다조[2,1-b]티아졸릴기를 나타내고, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
xvi) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 xiii) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R3 은 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 페닐로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 페닐; 또는 비치환된 2,3-디히드로-벤조푸라닐-, 벤조[1,3]디옥솔릴-, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐-, 또는 4H-벤조[1,3]디옥시닐- 기 (특히는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐- 기)를 나타낸다.
xvii) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 xiii) 또는 xv) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R3 은 단일치환된
Figure pct00008
또는 피리딜을 나타내고, 이때 치환기는 메틸, 메톡시, 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
xviii) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 xiv) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R3 은
Figure pct00009
를 나타낸다.
xix) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 xiii), xv), 또는 xvii) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R3 은
Figure pct00010
를 나타낸다.
xx) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 xiii), xv), xvii), 또는 xix) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R3 은
Figure pct00011
를 나타낸다.
xxi) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 vi), ix), x) 또는 xii) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R1 및 R2 는 모두 불소를 나타낸다.
xxii) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 xii) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R3 은, 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 페닐로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 페닐; 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 벤조[1,3]디옥솔릴; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 4H-벤조[1,3]디옥시닐; 또는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 이속사졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 피롤로[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 또는 이미다조[2,1-b]티아졸릴기로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기를 나타낸다.
xxiii) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 i) 내지 xii), xxi) 또는 xxii) 중 어느 하나에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R3 은 단일치환된
Figure pct00012
또는 피리딜을 나타내고, 이때 치환기는 메틸, 메톡시, 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
xxiv) 본 발명의 추가적인 구현예는 구현예 xxi) 에 따른 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것으로, 이때 R3 은 2,3-디히드로-벤조푸란-4-일, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 벤조티아졸-7-일, 2-메틸-벤조푸란-4-일, 3-메틸-벤조푸란-4-일, 6-메틸-피롤로[2,1-b]티아졸-7-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 및 6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
xxv) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기 특징 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타내는, 구현예 i) 내지 vi) 에 따른 식 (I)의 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것이다:
- R1 은 수소, 또는 메틸을 나타내고;
- R2 는 수소를 나타내고;
- R3 은, 비치환, 단일-, 또는 이중치환된 페닐로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 페닐; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 비치환, 또는 단일치환된 이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 또는 이미다조[2,1-b]티아졸릴기로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기; 또는 비치환, 또는 단일치환된 피리딜로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 피리딜을 나타내고;
- A 는
Figure pct00013
를 나타내고;
- R4 는 (C1 -4)알킬, 또는 -NH2 를 나타내고;
- D 는 비치환, 단일-, 또는 이중치환된 아릴로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 아릴을 나타냄.
xxvi) 본 발명의 추가적인 구현예는 하기 특징 중 하나 이상, 바람직하게는 모두를 나타내는, 구현예 i) 내지 vi) 에 따른 식 (I)의 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체에 관한 것이다:
- R1 및 R2 는 모두 수소를 나타내거나; 또는 R1 은 메틸을 나타내고, R2 는 수소를 나타내거나; 또는 R1 및 R2 는 모두 불소를 나타내고;
- R3 은, 비치환, 단일-, 또는 이중치환된 페닐로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 페닐; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 비치환, 또는 단일치환된 이속사졸릴, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 피롤로[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 또는 이미다조[2,1-b]티아졸릴기로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 기; 또는 비치환, 또는 단일치환된 피리딜로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 피리딜을 나타내고;
- A 는
Figure pct00014
를 나타내고;
- R4 는 (C1 -4)알킬, 또는 -NH2 를 나타내고;
- D 는 비치환, 단일-, 또는 이중치환된 아릴로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 아릴을 나타냄.
식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 식 (I) 의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 또는 바람직하게는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업계의 숙련된 자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
화합물, 염, 약학적 조성물, 질환 등에 있어서 복수 형태가 사용된 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적합한 및 적절한 것으로서, 상기 화합물의 염 (및 특히는 약학적으로 허용가능한 염)을 또한 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비(非)독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다. 참고문헌으로는 ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217]을 들 수 있다.
xxvii) 구현예 i) 에 따른 식 (I)의 화합물의 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
(1S,2S,5R)-3-브로모-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-벤즈아미드;
(1S,2S,5R)-3-클로로-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-벤즈아미드;
(1S,2S,5R)-3-플루오로-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-벤즈아미드;
(1S,2S,5R)-3-메톡시-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-벤즈아미드;
(1S,2S,5R)-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
(1S,2S,5R)-3-메틸-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-벤즈아미드;
(1S,2S,5R)-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메톡시-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
4-브로모-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
4-클로로-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
4-메틸-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
(1S,2S,5R)-5-브로모-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-니코틴아미드;
(1S,2S,5R)-5-클로로-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-니코틴아미드;
(1S,2S,5R)-5-메틸-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-니코틴아미드;
벤조푸란-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
2-메틸-벤족사졸-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
1-메틸-인다졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
(1S,2S,5R)-2-메틸-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-이소니코틴아미드;
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드; 및
벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
이때 상기 열거된 화합물이 (1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 절대적 (1S,2S,5R,7R)- 또는 절대적 (1S,2S,5R,7S)-배열로 존재할 수 있다고 이해된다.
xxviii) 구현예 xxvii) 에 열거된 화합물 이외에, 구현예 i) 에 따른 식 (I)의 화합물의 추가적인 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-아미노-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(비페닐-2-카르보닐)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(4'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(4'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(3'-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(4'-클로로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(4'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(3'-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[2-아미노-5-(3-메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-아미노-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-아미노-5-(3-메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드; 및
이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
이때 상기 열거된 화합물이 (1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸 잔기를 함유하는 경우, 상기 잔기는 절대적 (1S,2S,5R,7R)- 또는 절대적 (1S,2S,5R,7S)-배열로 존재할 수 있다고 이해된다.
xxix) 구현예 xxvii) 및 xxviii) 에 열거된 화합물 이외에, 구현예 i) 에 따른 식 (I)의 화합물의 추가적인 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일메틸]-아미드;
3-메틸-벤조푸란-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
벤조티아졸-7-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
6-메틸-피롤로[2,1-b]티아졸-7-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
1-메틸-인다졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드; 및
6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드.
식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 장관내 또는 비경구적 투여를 위한 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학적 조성물의 제조는 당업계의 임의의 숙련된 자에게 익숙할 방식 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 출판] 참조)으로, 상기 기술된 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료적으로 유익한 물질과의 조합으로, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 요구되는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 약학적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급된 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
식 (I)에 따른 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위해 적합하고/하거나 이를 위해 사용될 수 있다: 주요 우울증 및 순환성 기분장애, 정동 신경증, 모든 유형의 조울증, 섬망, 정신병성 장애, 정신분열증, 긴장형 정신분열증, 망상성 편집증, 적응 장애 및 모든 종류의 인격 장애를 포함하는 기분부전 장애; 정신분열 정동장애; 범불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함하는 불안 장애; 분리 불안; 모든 정신활성 물질 사용, 남용, 추구(seeking) 및 복위(reinstatemant); 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독, 다중 인격 증후군 및 정신성 기억상실을 포함하는 해리 장애; 성기능 및 생식기능장애; 정신성적 기능장애 및 중독; 마약에 대한 내성 또는 마약으로부터의 금단; 증가된 마취 위험도, 마취 반응성; 시상하부-부신 기능장애; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경병증성 통증 및 하지 불안 증후군을 포함하는 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 수면 교란; 수면 무호흡; 기면증; 만성피로 증후군; 정신질환과 관련된 불면증; 모든 유형의 특발성 불면증 및 사건수면; 비행시차 증후군을 포함하는 수면-각성 일정 장애; 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능장애; 노화의 정신 기능장애; 모든 유형의 기억상실증; 중증 정신 지체; 운동이상증 및 근육 질환; 근 경련성, 떨림, 운동 장애; 자발적 및 약물-유발성 운동이상증; 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jacob)병, 알츠하이머병 및 뚜렛 증후군을 포함하는 신경변성 장애; 근위축성 측삭 경화증; 파킨슨병; 쿠싱(Cusshing) 증후군; 외상성 병변; 척수 외상; 머리 외상; 출생전후 저산소증; 난청; 이명; 탈수초성 질환; 척수 및 뇌 신경 질환; 안구 손상; 망막병증; 간질; 발작 장애; 소발작, 복합 부분 발작 및 대발작; 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군; 편두통 및 두통; 통증 장애; 마취 및 무통; 통증에 대한 강화된 또는 과장된 민감도, 예컨대 통각과민, 작열통, 및 이질통; 급성 통증; 타는듯한 통증; 비정형적 얼굴 통증; 신경병증성 통증; 등 통증; 복합 부위 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 치통; 예컨대 HIV 에 의한 감염과 관련된 통증; 화학요법후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 골관절염; 내장 통증과 관련된 상태, 예컨대 과민성 대장 증후군; 식이 장애; 당뇨병; 뇌 무산소증, 당뇨병 신경병증 및 알콜중독을 포함하는 독성 및 대사이상 장애; 식욕, 미각, 식이, 또는 음주 장애; 건강염려증을 포함하는 신체형 장애; 구토/구역; 입덧; 위장 운동장애; 위궤양; 칼만(Kallman) 증후군 (후각상실증); 내당성 장애; 장운동이상증; 시상하부 질환; 뇌하수체 질환; 고체온 증후군, 발열, 열성 발작, 특발성 성장 결핍; 왜소증; 거인증; 말단비대증; 호염기성 선종; 프로락틴종; 고프로락틴혈증; 뇌 종양, 선종; 양성 전립선 비대증, 전립선 암; 자궁내막, 유방, 결장 암; 모든 유형의 고환 기능장애, 출산 조절; 생식 호르몬 이상; 열감; 시상하부 생식샘저하증, 기능적 또는 심인성 무월경; 방광실금; 천식; 알러지; 모든 유형의 피부염, 여드름 및 포낭, 피지샘 기능장애; 심혈관 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울혈성 심장 기능상실; 저혈압; 고혈압; 이상지질혈증, 고지혈증, 인슐린 저항성; 요폐; 골다공증; 협심증; 심근 경색증; 부정맥, 관상동맥 질환, 좌심실 비대증; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막하 출혈, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 및 혈관 치매를 포함하는 모든 유형의 뇌혈관 장애; 만성 신부전증 및 기타 신장 질환; 통풍; 신장암; 요실금; 및 일반적인 오렉신계 기능장애와 관련된 기타 질환.
식 (I)의 화합물은 특히는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 적합하고/하거나 이를 위해 사용될 수 있다: 모든 유형의 수면 장애, 스트레스 관련 증후군, 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위, 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애, 식이 또는 음주 장애.
식이 장애는 대사 기능장애; 조절곤란한 식욕 억제; 강박성 비만; 에메토-불리미아(emeto-bulimia) 또는 신경성 식욕부진을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다. 병리학적으로 변성된 식품 섭취는 불량한 식욕 (식품에 대한 유인 또는 반감); 변경된 에너지 균형 (섭취 대 소비); 식품 품질에 대한 불량한 인식 (높은 지방 또는 탄수화물, 높은 식미(palatability); 불량한 식품 이용성 (비제한된 식이 또는 결핍) 또는 붕괴된 수분 균형으로부터 야기될 수 있다. 음주 장애는 정신질환에서의 다갈증 및 모든 기타 유형의 과도한 액체 섭취를 포함한다. 수면 장애는 모든 유형의 사건수면, 불면증, 기면증 및 과도한 졸림증, 수면 관련 근육긴장이상; 하지 불안 증후군; 수면 무호흡; 비행시차 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신질환과 관련된 불면증의 기타 장애들을 포함한다. 불면증은 노화와 관련된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황적 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기간 불면증; 침울; 통증 또는 질병을 포함하는 것으로서 정의된다. 불면증은 또한 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스 관련 증후군 및 기타 유형 및 아형의 불안 장애, 예컨대 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작 및 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함한다. 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위는 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이들과 관련된 내성 및 의존 성분으로서 정의된다. 인지 기능장애는 정상적인, 건강한, 젊은, 성인 또는 노인 집단에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하고, 또한 정신과적, 신경학적, 심혈관성 및 면역성 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의, 학습 및 기억 기능에서의 결손을 포함한다.
추가적인 바람직한 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 특히 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위해 적합하다: 불면증, 기면증 및 과도한 졸림증, 수면 관련 근육긴장이상, 하지 불안 증후군, 수면 무호흡; 비행시차 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신질환과 관련된 불면증의 기타 장애.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 특히 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 적합하고/하거나 이를 위해 사용될 수 있다: 정상적인, 건강한, 젊은, 성인 또는 노인 집단에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하고, 또한 정신과적, 신경학적, 심혈관성 및 면역성 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의, 학습 및 기억 기능에서의 결손을 포함하는 인지 기능장애.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 특히 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 적합하고/하거나 이를 위해 사용될 수 있다: 대사 기능장애; 조절곤란한 식욕 억제; 강박성 비만; 에메토-불리미아 또는 신경성 식욕부진을 포함하는 식이 장애.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 식 (I)의 화합물은 특히 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 적합하고/하거나 이를 위해 사용될 수 있다: 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이들과 관련된 내성 및 의존 성분을 포함하는 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위.
식(I)의 화합물의 제조:
본 발명의 추가적인 측면은 식 (I)의 화합물의 제조 방법이다. 본 발명의 식 (I)에 따른 화합물은 하기 반응식에 약술된 반응 순서에 따라 제조할 수 있고, 이때 A, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 식 (I)에서 정의된 바와 같다. 기타 사용된 약어는 실험편에 정의된 바와 같다. 일부 경우에 있어서, 통상적인 기 A, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 하기 반응식에 예시된 집합(assembly)과 상용가능하지 않기 때문에, 보호기 (PG)의 사용이 요구될 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999] 참조). 본 발명의 목적을 위하여, 요구되는 상기와 같은 보호기가 준비되어 있다고 추정될 수 있다. 일반적으로, 모든 화학적 변형은 문헌에 기술된 또는 하기 절차에 기술된 바와 같은 널리 공지된 표준방법에 따라 수행할 수 있다. 수득된 화합물은 원래 공지된 방식으로 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
식 (I)의 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 반응식 1 에 나타낸 바와 같이 구조 (1) 또는 구조 (2)의 보호된 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체로부터 제조한다. 구조 (1)의 화합물을 수소화분해를 통한 벤질 보호기의 Boc 기로의 대체 및 뒤이은 Boc2O 와의 반응에 의해 구조 (2)의 화합물로 변형시킨다. 알코올 (2)를, 예를 들어 Swern 조건 하에서 산화시켜, 해당 알데히드 (3)을 수득한다. 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3 의 존재 하에서, 벤질아민으로의 환원적 아민화 후, 수소화분해에 의한 벤질기의 제거에 의해, 1차 아민 (4)를 제공한다. 상기 순서의 첫번째 단계에서, 벤질아민 대신 시판되는 거울상 이성질체적으로 순수한 1-페닐-에틸아민의 사용, 당업계의 숙련된 자에게 공지된 방법에 의한 이와 같이 형성된 부분입체 이성질체의 분리 후, 기술된 바와 같은 수소화분해에 의한 1-페닐-에틸기의 제거를 통해, 해당 거울상 이성질체적으로 순수한 아민 (4)를 수득한다. 아민 (4)를 커플링화제, 예컨대 TBTU 의 존재 하에서, 카르복실산으로 아실화하여 아미드 (5)를 형성한 후, 산성 조건 하에서 Boc-기를 제거하고, 아미드 커플링화제, 예컨대 TBTU 를 사용하여 카르복실산 유도체 A-COOH 로 아실화하여, 식 (I)의 화합물을 수득한다.
Figure pct00015
반응식 1: 식(I)의 화합물의 합성, 이때 R1 및 R2 는 수소임
대안적으로는, 식 (I)의 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 구조 (4)의 아민으로부터 제조한다. 구조 (4)의 아민을 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서, 에틸 트리플루오로아세테이트와의 반응에 의해 보호하여, 트리플루오로아세트아미드 유도체 (6)을 수득한다. 산성 조건 하에서, 예컨대 DCM 중의 TFA 에서 Boc 보호기를 제거하여 아민 유도체 (7)을 수득한 후, 커플링화제, 예컨대 TBTU 의 존재 하에서, 카르복실산 유도체 A-COOH 와 커플링하여 아미드 유도체 (8)을 수득한다.
Figure pct00016
반응식 2: 식 (I)의 화합물의 합성
염기성 조건 하에서, 예컨대 MeOH/물 혼합물 중의 K2CO3 에서 트리플루오로아세트아미드의 탈보호화 후, 아민 유도체 (9)를 수득하고, 이를 커플링화제, 예컨대 TBTU 의 존재 하에서, 카르복실산 유도체 R3-COOH 와 커플링하여 식 (I)의 화합물을 수득한다.
구조 (1)의 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체 (이때 R1 및 R2 는 수소를 나타냄)를 문헌 (WO03/062265; Jao E. 외, Tetrahedron Letters , 2003, 44, 5033-5035)에 기술된 바와 같이 제조한다. 대안적으로는, 구조 (1)의 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체를 알킬화제로서, 예를 들어 벤질 브로마이드를 사용하여 아민을 벤질기로 보호하고, 당업계에 널리 공지된 방법, 예컨대 THF 중의 LAH 를 사용하여 카르복실산을 알코올로 환원시켜, 반응식 3 의 구조 (10)의 공지된 화합물로부터 제조한다 (Bergmeier S.C. 외, Tetrahedron 1999, 55, 8025-8038). 대안적으로는, 구조 (10)의 화합물을 Boc 기로 보호하고, 환원시켜 구조 (2)의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure pct00017
반응식 3: 구조 (1)의 화합물의 합성, 이때 R1 및 R2 는 수소를 나타냄
구조 (1)의 화합물 (이때 R1 은 메틸을 나타내고, R2 는 수소를 나타냄)을 반응식 5 에 나타낸 바와 같이 공지된 케텐 고리화부산물 (11) (Jao E. 외, Tetrahedron Letters , 2003, 44, 5033-5035)로부터 제조한다. 이중 결합을 수소화하여 중간체 (12)를 수득한 후, 이를 환류 조건 하에서, 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서, 과량의 LAH 를 사용하여, 구조 (1)의 목적하는 알코올 (이때 R1 은 메틸을 나타내고, R2 는 수소를 나타냄)로 변형시킨다.
Figure pct00018
반응식 5: 구조 (1)의 화합물의 합성, 이때 R1 은 메틸을 나타내고, R2 는 수소를 나타냄
대안적으로는, 구조 (1)의 화합물을 반응식 6 에 나타낸 바와 같이 구조 (13) (WO03/062265)의 공지된 케톤으로부터 제조한다. 널리 공지된 알킬 Wittig 시약을 사용하여 케톤을 변형시키고, 이어서 이와 같이 형성된 이중 결합을 환원시켜 중간체 (12) (이때 R2 는 수소를 나타냄)를 수득한다. 대안적으로는, 케톤을 [Reetz M.T. 외 Angewandte Chemie 1980, 92(11), 931-933; J. Org. Chem. 1983, 48, 254-255; Chemische Berichte 1985, 118(3), 1050-1057]에 기술된 바와 같이 알킬-아연 시약과 반응시켜, 구조 (12)의 화합물 (이때 R1 및 R2 는 (C1 -4)알킬을 나타냄)을 제공한다. 구조 (12)의 화합물을 상기 기술된 바와 같이 구조 (1)의 화합물로 변형시킬 수 있다.
Figure pct00019
반응식 6: 구조 (1)의 화합물의 합성
식 (I)의 3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄 유도체 (이때 R1 및 R2 는 모두 불소를 나타냄)를 문헌 (WO03/062265)에 기술된 바와 같이 또는 반응식 7 에 따라 제조한다.
Figure pct00020
반응식 7: 구조 (I)의 화합물의 합성
케톤 (13)을 비양성자성 용매, 예컨대 DCM 중에서, DAST 와의 반응에 의해 플루오르화하여 중간체 (14)를 수득한다. 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서 리튬 알루미늄 히드리드로 환원시켜 목적하는 알코올 (15)를 수득한다. 비양성자성 용매, 예컨대 THF 중에서, DEAD 및 트리페닐포스핀의 존재 하에서, 프탈리미드로 Mitsunobu 반응시켜 중간체 (16)을 수득한다. 암모늄 포르메이트 및 MeOH 중의 Pd-C 10% 를 사용하여, 전이(transfert) 수소화에 의해 벤질기를 절단하고, 이어서 커플링화제, 예컨대 TBTU 의 존재 하에서, 카르복실산 A-COOH 와 커플링하여 중간체 (17)을 수득한다. EtOH 중에서, 히드라진 모노히드레이트와의 반응에 의해 프탈리미드를 절단하고, 이어서 커플링화제, 예컨대 TBTU 의 존재 하에서, 카르복실산 R3-COOH 와의 커플링에 의해 목적하는 식 (I)의 화합물을 수득한다.
카르복실산 A- COOH 의 제조
식 A-COOH 의 산은 시판되거나 하기 기술된 방법에 따라 합성한다.
카르복실산 유도체 A-COOH (이때 A 는 티아졸-4-일 유도체를 나타냄)는 시판되거나 반응식 7 에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00021
반응식 7: 카르복실산 A-COOH 의 합성, 이때 A 는 티아졸-4-일 유도체를 나타냄
메틸 디클로로아세테이트 (14)를 비양성자성 극성 용매, 예컨대 THF 중에서, 염기, 예컨대 KOtBu 의 존재 하에서, RT 에서, 식 D-CHO 의 알데히드와 반응시켜, 3-클로로-2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (15)를 수득한다. 구조 (15)의 화합물을 용매, 예컨대 MeCN 중에서, RT 에서, 시판되는 티오아미드 또는 티오우레아 R2-C(S)-NH2 와의 반응에 의해 변형시켜, 티아졸-4-카르복실산 에스테르 유도체 (16)을 제공한다. 당업계에 공지된 방법, 예컨대 용매, 예컨대 MeOH 중에서, 염기, 예컨대 NaOH 로의 처리에 의해 에스테르 관능기를 비누화하여, 해당 티아졸-4-카르복실산 유도체 (17)을 제공한다. 식 D-CHO 의 알데히드는 시판되거나 당업계에 널리 공지되어 있다.
카르복실산 유도체 A-COOH (이때 A 는 티아졸-5-일 유도체를 나타냄)는 시판되거나 반응식 8 에 따라 합성한다.
Figure pct00022
반응식 8: 카르복실산 A-COOH 의 합성, 이때 A 는 티아졸-5-일 유도체를 나타냄
시판되는 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (18)을 용매, 예컨대 CHCl3 중에서 SO2Cl2 와 함께 환류시켜, 해당 2-클로로-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (19)를 수득할 수 있다. 구조 (19)의 화합물을 용매, 예컨대 THF 중에서, 염기, 예컨대 NaHCO3 의 존재 하에서, 환류 온도에서, 시판되는 티오아미드 또는 티오우레아 R2-C(S)-NH2 와의 반응에 의해 해당 티아졸-5-카르복실산 에스테르 유도체 (20)으로 변형시킬 수 있다. 당업계에 공지된 방법, 예컨대 용매, 예컨대 EtOH 중에서, 염기, 예컨대 KOH 으로의 처리에 의해, 에스테르 관능기를 비누화하여 해당 티아졸-5-카르복실산 유도체 (21)을 제공한다.
카르복실산 유도체 A-COOH (이때 A 는 옥사졸-4-일 유도체를 나타냄)는 시판되거나 반응식 9 에 따라 합성한다.
시판되는 3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (22)를 산, 예컨대 빙초산의 존재 하에서, 아질산 나트륨 수용액과 반응시켜, 해당 옥심 유도체 (23)을 수득할 수 있다. 2-아세트아미도-3-옥소-프로피온산 에스테르 유도체 (24)를 산, 예컨대 빙초산 및 촉매량의 금속 염화물, 예컨대 염화수은 및 아연 분말의 존재 하에서, 카르복실산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물을 사용하여, 구조 (24)의 화합물로부터 합성할 수 있다. 탈수 조건, 예컨대 클로로포름 중의 티오닐 클로라이드 하에서, 해당 옥사졸-4-카르복실산 에스테르 유도체 (25)로 고리화할 수 있다. 당업계에 공지된 방법, 예컨대 용매 혼합물, 예컨대 EtOH/물 중에서, 염기, 예컨대 NaOH 로의 처리에 의해, 에스테르 관능기를 비누화하여 해당 옥사졸-4-카르복실산 유도체 (26)을 제공한다.
Figure pct00023
반응식 9: 카르복실산 A-COOH 의 합성, 이때 A 는 옥사졸-4-일 유도체를 나타냄
카르복실산 유도체 A-COOH (이때 A 는 페닐-2-일 유도체를 나타냄)는 시판되거나 반응식 10 에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00024
반응식 10: 카르복실산 A-COOH 의 합성, 이때 A 는 페닐-2-일 유도체를 나타냄
시판되는 (2-카르복시페닐)-보론산 유도체 (27) 또는 이의 에스테르를 용매, 예컨대 톨루엔, 디옥산, THF 중에서, 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 및 염기, 예컨대 Na2CO3 의 존재 하에서, 가열 하에서, 식 D-Br 또는 D-I 의 시판되는 아릴-브로마이드 또는 아릴-요오다이드와 함께 반응시켜, 요구되는 경우, 널리 공지된 방법을 사용하여 에스테르의 비누화 후, 해당 페닐-2-카르복실산 유도체 (28)을 제공한다. 대안적으로는, 시판되는 2-브로모-, 또는 2-요오도-벤조산, 또는 이의 에스테르를 상기 기술된 조건을 사용하여, 식 D-B(OH)2 의 시판되는 보론산 유도체와 반응시켜, 해당 페닐-2-카르복실산 유도체 (28)을 제공한다.
카르복실산 R 3 - COOH 의 합성
식 R3-COOH 의 카르복실산은 시판되거나 당업계에 널리 공지되어 있다 (문헌, 예컨대 WO2001/96302; T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles: Structures, Reactions, Syntheses, and Applications", 2nd Edition 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3).
카르복실산 유도체 R3-COOH (이미다조[2,1-b]티아졸-2-카르복실산 또는 이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 유도체를 나타냄)는 시판되거나 반응식 11 에 따라 합성할 수 있다.
경로 A: 2-클로로-3-옥소-부티르산 메틸 에스테르 (29)를 티오우레아와 반응시켜, 아미노-티아졸 (30)을 수득할 수 있다. 브로모아세트알데히드 (산성 조건 하에서, 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈로부터 그 자리에서(in - situ ) 생성될 수 있음)를 사용하여, 에스테르 (31)로 변형시킬 수 있다. 염기, 예컨대 NaOH 를 사용하여 비누화 후, 목적하는 산 (32)를 수득할 수 있다.
경로 B: 구조 (33)의 화합물을 용매, 예컨대 톨루엔 중에서, N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 함께 가열하여 포름이미딘 유도체 (34)를 수득할 수 있다. 이를 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 해당 티아졸리윰 브로마이드 (35)를 수득할 수 있고, 이를 강염기, 예컨대 DBU 를 사용하여, 에스테르 (36)으로 고리화할 수 있다. 당업계에 공지된 방법, 예컨대 용매, 예컨대 EtOH/물 중에서, 염기, 예컨대 NaOH 로의 처리에 의해, 에스테르 관능기를 비누화하여 해당 이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 유도체 (37)을 제공한다. 반응식 11 에서, 바람직하게는 Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다.
Figure pct00025
반응식 11: 카르복실산 R3-COOH (이미다조[2,1-b]티아졸-2카르복실산 또는 이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 유도체를 나타냄)의 합성
카르복실산 유도체 R3-COOH (피롤로[2,1-b]티아졸-7-카르복실산 유도체를 나타냄)를 반응식 12 에 따라 합성할 수 있다.
2-메틸술파닐티아졸 (38)을 트리메틸실릴메틸 트리플루오로메탄술포네이트와 반응시킨 후, 수득한 티아졸리늄 염을 세슘 플루오라이드의 존재 하에서, 에틸 프로피올레이트와의 반응에 의해 고리화하여, 피롤로[2,1-b]티아졸 (39)를 수득할 수 있다. 당업계에 공지된 방법, 예컨대 용매, 예컨대 EtOH/물 중에서, 염기, 예컨대 NaOH 로의 처리에 의해, 에스테르 관능기를 비누화시켜 해당 피롤로[2,1-b]티아졸-7-카르복실산 유도체 (40)을 제공한다 (Berry C.R. 외, Organic Letters, 2007, 9, 21, 4099-4102).
Figure pct00026
반응식 12: 카르복실산 R3-COOH (피롤로[2,1-b] 티아졸-7-카르복실산 유도체를 나타냄)의 합성
(39)를 NBS 와의 반응에 의해 브롬화한 후, 수득한 미정제 에틸 6-브로모-피롤로[2,1-b]티아졸-7-카르복실레이트를 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2 의 존재 하에서, 디메틸아연과의 반응에 의해 메틸화하여 에스테르 (41)를 수득한다. 당업계에 공지된 방법, 예컨대 용매, 예컨대 EtOH/물 중에서, 염기, 예컨대 NaOH 로의 처리에 의해, 에스테르 관능기를 비누화하여 해당 6-메틸-피롤로[2,1-b]티아졸-7-카르복실산 유도체 (42)를 제공한다.
카르복실산 유도체 R3-COOH (벤조티아졸-7-카르복실산 유도체를 나타냄)를 반응식 13 에 따른 문헌에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00027
반응식 13: 카르복실산 R3-COOH (벤조티아졸-7-카르복실산 유도체를 나타냄)의 합성
메틸 3-아미노벤조에이트 (43)을 황산 및 크라운-에테르 18-C-6 의 존재 하에서, 칼륨 티오시아네이트와 반응시켜 티오우레아 (44) 를 수득할 수 있다. 아세트산 중에서, 브롬과의 반응에 의해 고리화하여 2-아미노벤조티아졸 유도체 (45)를 제공한다. 이소아밀 니트리트와의 반응에 의해 아미노기를 절단하여 에스테르 (46)을 수득한다 (WO2005/092890). 당업계에 공지된 방법, 예컨대 용매, 예컨대 MeOH/물 중에서, 염기, 예컨대 NaOH 로의 처리에 의해, 에스테르 관능기를 비누화하여 해당 벤조티아졸-7-카르복실산 유도체 (47)을 제공한다.
카르복실산 유도체 R3-COOH (벤조푸란-4-카르복실산 유도체를 나타냄)를 반응식 14 및 15 에 따른 문헌에 따라 합성할 수 있다.
Figure pct00028
반응식 14: 카르복실산 R3-COOH (3-메틸벤조푸란 및 2,3-디메틸벤조푸란-4-카르복실산 유도체를 나타냄)의 합성
메틸 3-히드록시벤조에이트 (48)을 3-클로로-2-부타논과 반응시켜, 에스테르 (49)를 수득할 수 있다. 황산으로의 고리화에 의해 2,3-디메틸벤조푸란 유도체 (50)을 제공한다 (Kawase Y. 외, Bulletin of the Chemical Sociaty of Japan, 1967, 40, 5, 1224-1231). 당업계에 공지된 방법, 예컨대 용매, 예컨대 MeOH/물 중에서, 염기, 예컨대 NaOH 로의 처리에 의해, 에스테르 관능기를 비누화하여 해당 2,3-디메틸벤조푸란-4-카르복실산 유도체 (51)을 제공한다. 한편, 메틸 3-히드록시벤조에이트 (58)을 크로틸 브로마이드와 반응시켜 에스테르 (52)를 수득한 후, 이를 N,N-디메틸아닐린 중에서 반응시켜 에스테르 (53)을 제공한다. 오존분해 후, PTSA 와 반응시켜 3-메틸벤조푸란 유도체 (54)를 수득한다 (Mohamadi F. 외, Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 37, 232-239 및 EP58906). 당업계에 공지된 방법, 예컨대 용매, 예컨대 MeOH/물 중에서, 염기, 예컨대 NaOH 로의 처리에 의해, 에스테르 관능기를 비누화하여 해당 3-메틸벤조푸란-4-카르복실산 유도체 (55)를 제공한다.
Figure pct00029
반응식 15: 카르복실산 R1-COOH (2-메틸벤조푸란-4-카르복실산 유도체를 나타냄)의 합성
2-알릴-3-히드록시벤즈알데히드 (56)을 1,4-벤조퀴논 및 LiCl 의 존재 하에서, 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐으로 고리화하여, 2-메틸벤조푸란 카르발데히드 (57)을 수득할 수 있다 (Danheiser R.L. 외, Organic Letters, 2005, 7, 18, 3905-3908). 알데히드 관능기를 소거제, 예컨대 2-메틸-2-부텐의 존재 하에서, 나트륨 클로리트로 산화시켜 해당 2-메틸벤조푸란-4-카르복실산 (58)을 수득한다.
식 (I)의 화합물을 거울상체의 혼합물의 형태로 수득하는 경우, 상기 거울상체를 당업계의 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 분리할 수 있다: 예컨대 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리 또는 카이랄 고정상, 예컨대 Regis Whelk-O1(R,R) (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 μm) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 μm) 또는 AD-H (5 μm) 컬럼 상에서의 HPLC. 카이랄 HPLC 의 통상적인 조건은 용리액 A (EtOH, 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디에틸아민의 존재 또는 부재 하에서) 및 용리액 B (헥산)의 등용매성 혼합물, 유량 0.8 내지 150 mL/분이다.
실험편
실시예
약어 (본원에서 사용된 바 ):
aq. 수성
anh. 무수
Boc tert .-부톡시카르보닐
Boc2O 디-tert .-부틸 디카르보네이트
BSA 소혈청 알부민
CHO 중국 햄스터 난소
DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
dppf 디페닐포스피노페로센
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스파닐)페로센
EA 에틸 아세테이트
eq 당량
ES 전자 분사
Et 에틸
ether 디에틸에테르
EtOH 에탄올
FC 플래시 크로마토그래피
FCS 소 태아 혈청
FLIPR 형광 이미지 플레이트 판독기
h 시간
HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄
헥사플루오로포스페이트
HBSS 행크(Hank) 평형 염 용액
HEPES 4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-에탄술폰산
HPLC 고 성능 액체 크로마토그래피
KOtBu 칼륨 tert. 부톡시드
LAH 리튬 알루미늄 히드리드
LC 액체 크로마토그래피
M 몰(몰농도)
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
M.S. 분자체
MS 질량 분석기
NaBH(OAc)3 나트륨 트리아세톡시보로히드리드
NBS N-브로모숙신이미드
org. 유기
Ph 페닐
prep. 제조용
PTSA p-톨루엔술폰산
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-
헥사플루오로포스페이트
RT 실온
sat. 포화(된)
sec. 2차
tR 체류 시간
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N' -테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
tert. 3차
TFA 트리플루오로아세트산
Tf 트리플루오로메탄술포닐
THF 테트라히드로푸란
TMS 트리메틸실릴
I-화학
모든 온도는 ℃ 로 나타냈다. 화합물들은 하기에 따라 특성화하였다:
1H-NMR (300 MHz: Varian Oxford 또는 400 MHz: Bruker Avance); 화학적 이동은 사용한 용매와 비교하여 ppm 으로 나타냄; 다중도: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, p = 오중선, hex = 육중선, hept = 칠중선, m = 다중선, br = 넓은, 커플링 상수는 Hz 로 나타냄;
LC-MS (HP 1100 Binary Pump 및 DAD 가 장착되고, 컬럼: 4.6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μm, 120 Å 이고, 하기 2 가지 조건을 사용하는 Finnigan Navigator: 산성: 용리액 A: MeCN, 용리액 B: 물 중의 TFA (0.4 mL/L), 5% 에서 95% CH3CN), tR 은 분으로 나타냄;
TLC (TLC-플레이트 (Merck 제조), Silica gel 60 F254); 또는 용융점. 화합물들을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (CC) 또는 제조용 HPLC (컬럼: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 μm, 구배: 0.5 % 의 포름산을 함유한 물 중의 10-95% MeCN)로 정제하였다.
하기 실시예는 본 발명의 약리학적 활성 화합물의 제조를 예시하는 것으로, 이는 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
전구체 및 중간체의 제조:
A.1 티아졸- 카르복실산 유도체의 합성
A.1.1 3- 클로로 -2-옥소-프로피온산 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 절차)
Figure pct00030
THF (100 mL) 중의 해당 알데히드 D-CHO (338 mmol, 1.0 eq) 및 메틸 디클로로아세테이트 (338 mmol, 1.0 eq)의 용액을 냉각된 (-60℃) THF (420 mL) 중의 KOtBu (335 mmol, 1.0 eq)의 현탁액에 적가하였다. 4 시간 후, 상기 혼합물을 RT 에 이르게 하고, 밤새 교반하고, 진공에서 농축시켰다. DCM 및 얼음-냉수을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 DCM 으로 2번 추출하였다. 통합한 유기층을 얼음-냉수 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 농축시켜, 해당 3-클로로-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 유도체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
3- 클로로 -2-옥소-3- 페닐 -프로피온산 메틸 에스테르
벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -2-옥소-3-m- 톨릴 -프로피온산 메틸 에스테르
3-메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -2-옥소-3-p- 톨릴 -프로피온산 메틸 에스테르
4-메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -3-(4-에틸- 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
4-에틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -3-(3- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-플루오로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -3-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
4-플루오로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -2-옥소-3-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르
3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -2-옥소-3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르
4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -3-(3- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-클로로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -3-(4- 클로로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
4-클로로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -3-(3- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3-메톡시-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -3-(4- 메톡시 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
4-메톡시-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -3-(3,4-디메틸- 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3,4-디메틸-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
3- 클로로 -3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르
3,4-디플루오로-벤즈알데히드와 메틸 디클로로아세테이트와의 반응에 의해 제조하였다.
A.1.2 2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 절차)
Figure pct00031
MeCN (250 mL) 중의 티오아세트아미드 (132 mmol, 1.0 eq)의 용액을 MeCN (60 mL) 중의 해당 3-클로로-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 유도체 (132 mmol, 1.0 eq) 및 분자체 (4Å, 12 g)의 혼합물에 첨가하였다. 5 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 얼음-배쓰 내에서 냉각시키고, 수득한 침전물을 여과하였다. 잔류물을 냉각된 MeCN 으로 세정, 건조 및 MeOH (280 mL) 중에 용해시키고, 50℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여, 해당 2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 유도체를 수득하였다.
5- 페닐 -2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-페닐-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 234.23.
2- 메틸 -5-m- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 248.0.
2- 메틸 -5-p- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-3-p-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 248.02.
5-(4-에틸- 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(4-에틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 262.1.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 252.1.
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드의 반응에 의해 제조하였다.
Figure pct00032
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 301.99.
2- 메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 301.99.
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 268.0.
5-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(4-클로로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 267.
5-(3- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-메톡시-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 263.87.
5-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 263.93.
2- 메틸 -5-(3,4-디메틸- 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3,4-디메틸-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 262.34.
2- 메틸 -5-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오아세트아미드와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 270.29.
A.1.3 2-아미노-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 절차)
아세톤 (25 mL) 중의 해당 3-클로로-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 유도체 (22.1 mmol, 1.0 eq)의 용액을 아세톤 (45 mL) 중의 티오우레아 (22.1 mmol, 1.0 eq)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 57℃ (배쓰 온도)까지 가열하고, 24 시간 동안 교반하고, 상기 부피의 절반으로 농축시켰다. 수득한 현탁액을 여과하고, 잔류물을 아세톤으로 세정하였다. 건조 후, 목적하는 아미노-티아졸 유도체를 고체로서 수득하였다.
2-아미노-5-m- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-2-옥소-3-m-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르와 티오우레아와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 249.0.
2-아미노-5-(3- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오우레아와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 252.9.
2-아미노-5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오우레아와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 253.
2-아미노-5- 페닐 -티아졸-4- 카르복실산 메틸 에스테르
3-클로로-3-페닐-2-옥소-프로피온산 메틸 에스테르와 티오우레아와의 반응에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 235.
A.1.4 티아졸-4- 카르복실산 유도체의 합성 (일반적인 절차)
Figure pct00033
THF (150 mL) 및 MeOH (50 mL)의 혼합물 중의 해당 티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (96.2 mmol)의 용액을 1M 수성 NaOH (192 mL)로 처리하였다. 3 시간 동안 교반 후, 백색 현탁액이 형성되면, 유기 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 남은 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 얼음-배쓰 내에서 냉각시키고, 1M 수성 HCl 을 첨가하여 산성화(pH = 3-4)하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 잔류물을 냉수로 세정하였다. 건조 후, 해당 티아졸-4-카르복실산 유도체를 수득하였다.
2- 메틸 -5- 페닐 -티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 220.01.
2- 메틸 -5-m- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 234.0.
2- 메틸 -5-p- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 234.0.
5-(4-에틸- 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 248.0.
5-(3- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 238.1.
5-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다.
Figure pct00034
5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 254.0.
5-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4- 카르복실산
5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 253.
2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 287.99.
2- 메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 287.99.
2- 메틸 -5-(3- 메톡시 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-(3-메톡시-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 250.04.
2- 메틸 -5-(4- 메톡시 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-(4-메톡시-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 250.04.
2- 메틸 -5-(3,4-디메틸- 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-(3,4-디메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 382.38.
2- 메틸 -5-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-메틸-5-(3,4-디플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 256.25.
2-아미노-5-m- 톨릴 -티아졸-4- 카르복실산
2-아미노-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.65 분; [M+H]+ = 235.0.
2-아미노-5-(3- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 239.1.
2-아미노-5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4- 카르복실산
2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.61 분; [M+H]+ = 239.
2-아미노-5- 페닐 -티아졸-4- 카르복실산
2-아미노-5-페닐-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르의 비누화에 의해 제조하였다. LC-MS: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 221.
A.2 (1S,2S,5R)-2- 아미노메틸 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3- 카르복실산 tert. -부틸 에스테르의 합성
Figure pct00035
A.2.1 (1S,2S,5R)-2- 히드록시메틸 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3- 카르복실산 tert . -부틸 에스테르의 합성
EA (14 mL) 중의 (1S,2S,5R)-3-벤질-2-히드록시메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄 (WO2003/062265 에 따라 합성) (350 mg), Pd-C (50% H2O) (300 mg), Boc2O (494 mg, 1.5 eq)의 혼합물을 수소 (1 bar) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해 여과 및 용매의 제거 후, 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00036
A.2.2 (1S,2S,5R)-2- 포르밀 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3- 카르복실산 tert. -부틸 에스테르의 합성
냉각된 (-60℃) 무수 DCM (3.7 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (0.14 mL, 1.2 eq)의 용액에, 무수 DCM (2.9 mL) 중의 DMSO (0.215 mL, 2.2 eq)의 용액을 4 분 내에 적가하였다. 10 분 후, 무수 DCM (1.7 mL) 중의 (1S,2S,5R)-2-히드록시메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르 (330 mg)를 5 분 동안 적가하였다. 2 분 후, 백색 현탁액이 형성되었다. -55℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, DIPEA (1.17 mL, 5 eq) (3A M.S. 상에서 건조시킨 것)를 3-4 분 동안 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 까지 이르게 하고, 물로 희석하고, DCM 으로 추출하였다. 통합한 유기 추출물을 시트르산 (5%) 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00037
A.2.3 (1S,2S,5R)-2-( 벤질아미노 - 메틸 )-3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3- 카르복실산 tert . -부틸 에스테르의 합성
벤질아민 (0.263 mL, 1.75 eq)을 클로로포름 (10 mL) 중의 (1S,2S,5R)-2-포르밀-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르 (330 mg, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 상기 혼합물을 NaBH(OAc)3 (292.25 mg, 1 eq)로 처리하고, 2 시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 2 번 추출하였다. 통합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 용액으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축시켜, 미정제 황색 오일을 수득하였다. FC (EA/n-헵탄: 3/7 에서 7/3)를 수행하여, 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 331.
A.2.4 (1S,2S,5R)-2- 아미노메틸 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르의 합성
EtOH (17 mL) 중의 (1S,2S,5R)-2-(벤질아미노-메틸)-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르 (354 mg)의 용액을 Pd/C 10% (141 mg)로 처리하고, 수소 (1 bar) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해 여과 및 용매의 제거 후, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00038
A.3 (1S,2S,5R)-2- 아미노메틸 -7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄 - 3- 카르복실산 tert . -부틸 에스테르의 합성
Figure pct00039
A.3.1 (1R,3 aS ,3 bS ,6 aR )-5- 메틸 -1- 페닐 - 헥사히드로 -2-옥사-7a- 아자 - 시클로 펜타[ a]펜탈렌 -7-온의 합성
Figure pct00040
EtOH (23 mL) 중의 (1R,3aS,3bS,6aR)-5-메틸-1-페닐-3a,3b,6,6a-테트라히드로-3H-2-옥사-7a-아자-시클로펜타[a]펜탈렌-7-온 (Jao E. 외 Tetrahedron Letters , 2003, 44, 5033-5035) (2.34 g)의 용액을 Pd/C 10% (456 mg)로 처리하고, 수소 (1 bar) 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해 여과 및 용매의 제거 후, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00041
A.3.2 (1S,2S,5R)-3-벤질-2- 히드록시메틸 -7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄의 합성
냉각된 (0℃) 무수 THF (7 mL) 중의 (1R,3aS,3bS,6aR)-5-메틸-1-페닐-헥사히드로-2-옥사-7a-아자-시클로펜타[a]펜탈렌-7-온 (470 mg)의 용액에, LAH (160 mg, 2.3 eq)를 소분할하여 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물 6 시간 동안 환류시킨 후, 0℃ 까지 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물에, 물 (0.3 mL), NaOH 수용액 (15%) (0.9 mL) 및 물 (0.3 mL)을 주의하여 첨가하였다. 수득한 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켜, 미정제 오일을 수득하였다. FC (DCM/MeOH: 97/3 에서 93/7)를 수행하여, 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 246.
A.3.3 (1S,2S,5R)-2- 히드록시메틸 -7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert . -부틸 에스테르의 합성
EA (13 mL) 중의 (1S,2S,5R)-3-벤질-2-히드록시메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄 (342 mg), Pd-C (50% H2O) (277 mg), Boc2O (456 mg, 1.5 eq)의 혼합물을 수소 (1 bar) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해 여과 및 용매의 제거 후, 상기 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00042
A.3.4 (1S,2S,5R)-2- 포르밀 -7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3- 카르복실산 tert . -부틸 에스테르의 합성
냉각된 (-60℃) 무수 DCM (2.2 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (0.081 mL, 1.2 eq)의 용액에, 무수 DCM (1.7 mL) 중의 DMSO (0.13 mL, 2.2 eq)의 용액을 4 분 내에 적가하였다. 10 분 후, 무수 DCM (1.2 mL) 중의 (1S,2S,5R)-2-히드록시메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르 (206 mg)를 5 분 동안 적가하였다. 2 분 후, 백색 현탁액이 형성되었다. -55℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, DIPEA (0.690 mL, 5 eq) (3A M.S. 상에서 건조시킨 것)를 3-4 분 동안 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 까지 이르게 하고, 물로 희석하고, DCM 으로 추출하였다. 통합한 유기 추출물을 시트르산 (5%) 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 증발시켜, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00043
A.3.5 (1S,2S,5R)-2-( 벤질아미노 - 메틸 )-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3- 카르복실산 tert . -부틸 에스테르의 합성
벤질아민 (0.155 mL, 1.75 eq)을 클로로포름 (6 mL) 중의 (1S,2S,5R)-2-포르밀-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르 (206 mg, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 상기 혼합물을 NaBH(OAc)3 (173 mg, 1 eq)로 처리하고, 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 2 번 추출하였다. 통합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 용액으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 진공에서 농축시켜, 미정제 황색 오일을 수득하였다. FC (EA/n-헵탄: 3/7 에서 7/3)를 수행하여, 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 345.
A.3.6 (1S,2S,5R)-2- 아미노메틸 -7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3- 카르복실산 tert . -부틸 에스테르의 합성
EtOH (12 mL) 중의 (1S,2S,5R)-2-(벤질아미노-메틸)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르 (264 mg)의 용액을 Pd/C 10% (100 mg)로 처리하고, 수소 (1 bar) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 셀리트를 통해 여과 및 용매의 제거 후, 상기 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00044
A.4 3-아실-치환 (1S,2S,5R)-2-(아미노- 메틸 )-3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄 유도체의 합성
A.4.1 (1S,2S,5R)-2-[(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )- 메틸 ]-7- 메틸 -3-아자- 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르의 합성
에틸 트리플루오로아세테이트 (0.7 mL, 1.4 eq)를 무수 THF (14 mL) 중의 (1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르 (1.1 g)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 에틸 트리플루오로아세테이트를 진공에서 증발시켰다. 그 후, 수득한 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 351.
A.4.2 N-[(1S,2S,5R)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-2,2,2-트 리플 루오로- 아세트아미드의 합성
냉각된 (0℃) DCM (13 mL) 중의 (1S,2S,5R)-2-[(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-메틸]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르 (1.51 g)의 용액에, TFA (3.31 mL, 10 eq)를 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 까지 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매 및 과량의 TFA 를 진공에서 제거하고, 상기 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 251.
A.4.3 2,2,2- 트리플루오로 -N-[(1S,2S,5R)-3-(2- 메틸 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]- 아세트아미드의 합성
무수 DMF (15 mL) 중의 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 (1 g, 1 eq), DIPEA (3.7 mL, 5 eq) 및 TBTU (1.4 g, 1 eq)의 용액을 RT 에서 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 무수 DMF (15 mL) 중의 N-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 (1.082 g, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, EA 로 희석하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켜, 미정제 황색 고체를 수득하였다. FC (EA/n-헵탄: 3/7 에서 7/3)를 수행하여, 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 466.
A.4.4 [(1S,2S,5R)-2- 아미노메틸 -7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -3-일]-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-일)- 메타논의 합성
Figure pct00045
2,2,2-트리플루오로-N-[(1S,2S,5R)-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아세트아미드 (1.96 g)를 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 포화 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 에테르를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 유기층을 수성 HCl (25%) 및 수성 HCl (1M)로 추출하였다. 유기상을 제거하고, 수성층을 수성 30% NaOH 로 염기성화한 후, DCM 으로 추출하였다. 통합한 유기 추출물을 NaHCO3 포화 수용액으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조, 여과 및 농축시켜, 상기 표제 화합물을 연한 주황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 370.
A.5 (1S,2S,5R)-2-( 아실아미노 - 메틸 )-3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄 유도체의 합성
A.5.1 (1S,2S,5R)-2-( 아실아미노 - 메틸 )-3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르 유도체의 합성 (일반적인 절차)
DMF (0.2 mmol/0.5 mL) 중의 해당 카르복실산 R3-COOH (1 eq)의 용액에, DIPEA (5 eq) 및 TBTU (1 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 15 분 동안 교반한 후, DMF (0.5 mL) 중의 (1S,2S,5R)-1-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르 유도체 (1 eq)의 용액을 첨가하였다. RT 에서 16 시간 동안 교반하고, 상기 반응 혼합물을 물에 붓고, EA 로 희석하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액 및 물로 세정하였다. 무수 MgSO4 상에서 건조 및 진공에서 용매의 제거 후, 목적하는 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
(1S,2S,5R)-2-{[(3,4- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-3-아자- 비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00046
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르와 시판되는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 403.
(1S,2S,5R)-2-{[(6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-3-아자- 비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00047
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르와 시판되는 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 405.
(1S,2S,5R)-2-{[( 벤조[ d ]이속사졸 -3-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00048
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르와 시판되는 벤조[d]이속사졸-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 386.
(1S,2S,5R)-2-{[( 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-3- 아자 -비시클로[ 3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00049
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르와 이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 (물/EtOH 의 혼합물 중에서, 해당 에틸 에스테르 유도체 (WO1995/029922)의 NaOH 로의 비누화에 의해 합성함)과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 391.
(1S,2S,5R)-2-{[( 벤조[ d ]이소티아졸 -3-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00050
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert .-부틸 에스테르와 벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (WO2004/029050)과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 402.
(1S,2S,5R)-2-{[6- 메틸 -( 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-7-메틸-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00051
(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르와 시판되는 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 419.
(1S,2S,5R)-2-{[(3,4- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-7-메틸-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00052
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르와 시판되는 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 417.
(1S,2S,5R)-2-{[( 벤조[ d ]이속사졸 -3-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-7- 메틸 -3- 아자 -비 시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00053
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르와 시판되는 벤조[d]이속사졸-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.06 분; [M]+ = 399.
(1S,2S,5R)-2-{[( 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-7- 메틸 -3-아자- 비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00054
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르와 이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산 (물/EtOH 의 혼합물 중에서, 해당 에틸 에스테르 유도체 (WO1995/029922)의 NaOH 로의 비누화에 의해 합성함)의 반응에 의해 제조하였다 .
LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 405.
(1S,2S,5R)-2-{[( 벤조[ d ]이소티아졸 -3-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00055
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르와 벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산 (WO2004/029050)과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 416.
(1S,2S,5R)-2-{[( 이미다조[2,1- b ]티아졸 -6-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-7- 메틸 -3-아자- 비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00056
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르와 시판되는 이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 405.
(1S,2S,5R)-2-{[(1- 메틸 -1 H - 인다졸 -3-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00057
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르와 시판되는 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.07 분; [M]+ = 528.
(1S,2S,5R)-2-{[(3,5-디메틸- 이속사졸 -4-카르보닐)-아미노]- 메틸 }-7- 메틸 -3-아자- 비시클로[3.3.0]옥탄 -3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르
Figure pct00058
(1S,2S,5R)-1-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르와 시판되는 3,5-디메틸-옥사졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 378.
A.5.2 (1S,2S,5R)-2-( 아실아미노 - 메틸 )-3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥탄-3- 카르복실산 tert .-부틸 에스테르 유도체의 탈보호화 (일반적인 절차)
냉각된 (0℃) DCM (1 mL/0.2 mmol) 중의 (1S,2S,5R)-2-(아실아미노-메틸)-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르 유도체의 용액에, TFA (5 eq)를 천천히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 5 시간 동안 교반시키고, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜, 해당 탈보호된 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
3,4- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
Figure pct00059
(1S,2S,5R)-2-{[(3,4-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.68 분; [M+H]+ = 303.
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
Figure pct00060
(1S,2S,5R)-2-{[(6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.56 분; [M+H]+ = 305.
벤조[ d ]이속사졸 -3- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2-일메틸]-아미드
Figure pct00061
(1S,2S,5R)-2-{[(벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 286.
이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
Figure pct00062
(1S,2S,5R)-2-{[(이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.57 분; [M+H]+ = 291.
벤조[ d ]이소티아졸 -3- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2-일 메 틸]-아미드
Figure pct00063
(1S,2S,5R)-2-{[(벤조[d]이소티아졸-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 302.
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
Figure pct00064
(1S,2S,5R)-2-{[(6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.62 분; [M+H]+ = 319.
3,4- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
Figure pct00065
(1S,2S,5R)-2-{[(3,4-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 317.
벤조[ d ]이속사졸 -3- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
Figure pct00066
(1S,2S,5R)-2-{[(벤조[d]이속사졸-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.72 분; [M+H]+ = 300.
이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
Figure pct00067
(1S,2S,5R)-2-{[(이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르보닐)-아미노]-메틸}-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 305.
벤조[ d ]이소티아졸 -3- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2-일 메 틸]-아미드
Figure pct00068
(1S,2S,5R)-2-{[(벤조[d]이소티아졸-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 316.
이미다조[2,1- b ]티아졸 -6- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
Figure pct00069
(1S,2S,5R)-2-{[(이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르보닐)-아미노]-메틸}-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 305.
1- 메틸 -1 H- 인다졸 --3- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
Figure pct00070
(1S,2S,5R)-2-{[(1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐)-아미노]-메틸}-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 313.
3,5-디메틸- 이속사졸 -4- 카르복실산 -[(1S,2S,5R)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
Figure pct00071
(1S,2S,5R)-2-{[(3,5-디메틸-옥사졸-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥탄-3-카르복실산 tert.-부틸 에스테르의 탈보호화에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 278.
A.6 (1S,2S,5R)-(2- 아미노메틸 -7,7- 디플루오로 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]- 옥트 -3-일)-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-일)- 메타논의 합성
Figure pct00072
A.6.1 (1S,2S,5R)-2-(3-벤질-7,7- 디플루오로 -3- 아자비시클로[3.3.0]옥트 -2-일 메 틸)- 이소인돌 -1,3- 디온의 합성
냉각된 무수 THF (90 mL) 중의 트리페닐포스핀 (1.8 g)의 용액에, 톨루엔 (3.15 mL) 중의 DEAD 40% 를 적가하였다. 그 후, 프탈리미드 (1.01 g) 및 무수 THF (10 mL) 중의 (3-벤질-7,7,-디플루오로-3-아자비시클로[3.3.0]옥트-2-일)-메탄올 (WO03/062265) (1.83 g)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하고, EA 로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기상을 NaHCO3 포화 용액으로 세정하고, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축시켜, 미정제 오일을 수득하였다. FC (n-헵탄/EA: 7/3 에서 1/1)를 수행하여, 1.73 g (64%)의 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: tR = 0.87 분; [M+H]+ = 397.47.
A.6.2 (1S,2S,5R)-2-(7,7- 디플루오로 -3- 아자비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 )- 이소인돌 -1,3- 디온의 합성
무수 MeOH (146 mL) 중의 (1S,2S,5R)-2-(3-벤질-7,7-디플루오로-3-아자비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 (1.73 g), Pd-C 10% (1.7 g)의 현탁액에, 암모늄 포르메이트 (1.38 g)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류에서 16 시간 동안 교반하고, RT 까지 냉각시키고, 셀리트 패드 상에서 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, DCM/물 사이에 분할하였다. 수성상을 농축시켜, 0.8 g (60%)의 상기 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
LC-MS: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 306.92.
A.6.3 (1S,2S,5R)-2-[3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-7,7- 디플루오로 -3- 아자비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]- 이소인돌 -1,3- 디온의 합성
무수 DMF (6 mL) 중의 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산 (208 mg), (1S,2S,5R)-2-(7,7-디플루오로-3-아자비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 (273 mg), DIPEA (0.41 mL)의 혼합물을 RT 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 곧바로 제조용 HPLC 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (130 mg, 28%)을 오일로서 수득하였다.
LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 521.99.
A.6.4 (1S,2S,5R)-(2- 아미노메틸 -7,7- 디플루오로 -3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-옥트-3-일)-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-일)- 메타논의 합성
EtOH (10 mL) 중의 (1S,2S,5R)-2-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-7,7-디플루오로-3-아자비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 (130 mg), 히드라진 모노히드레이트 (0.078 mL)의 혼합물을 환류에서 1 시간 45 분 동안 교반하였다. RT 까지 냉각 후, 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM 중에 용해시키고, 물, 염수로 2 번 세정, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축시켜, 상기 표제 화합물 (90 mg, 92%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LC-MS: tR = 0.79 분; [M+H]+ = 392.
실시예의 제조 (일반적인 절차 I)
DMF (0.6 mL/0.2 mmol) 중의 해당 카르복실산 유도체 A-COOH (1 eq)의 용액에, DIPEA (5 eq) 및 TBTU (1 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 에서 15 분 동안 교반한 후, DMF (0.6 mL/0.2 mmol) 중의 해당 (1S,2S,5R)-2-(아실아미노-메틸)-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄 유도체 (중간체 A.5, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 제조용 HPLC 로 정제하여, 해당 최종 화합물을 수득하였다.
하기 실시예의 화합물들을 일반적인 절차 I 을 사용하여 제조하였다.
실시예 1
2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
3,4-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 518.
실시예 2
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 520.
실시예 3
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m -톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 534.
실시예 4
2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m -톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
3,4-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.06 분; [M+H]+ = 532.
실시예 5
1- 메틸 - 인다졸 -3- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 528.
실시예 6
3,5-디메틸- 이속사졸 -4- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로 [3.3.0]-2- 일메틸 ]-아미드
3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 493.
실시예 7
벤조[ d ]이속사졸 -3- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 515.
실시예 8
벤조[ d ]이속사졸 -3- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
벤조[d]이속사졸-3-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 501.
실시예 9
벤조[ d ]이소티아졸 -3- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 531.
실시예 10
벤조[ d ]이소티아졸 -3- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 517.
실시예 11
이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 520.
실시예 12
이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 506.
실시예 13
이미다조[2,1- b ]티아졸 -6- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 520.
실시예의 제조 (일반적인 절차 II )
DMF (0.6 mL/0.2 mmol) 중의 해당 카르복실산 유도체 R3-COOH (1 eq)의 용액에, DIPEA (5 eq) 및 TBTU (1 eq)를 순차적으로 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, DMF (0.6 mL/0.2 mmol) 중의 해당 3-아실-치환 (1S,2S,5R)-2-(아미노-메틸)-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥탄 유도체 (중간체 A.4, 1 eq) 또는 (1S,2S,5R)-(2-아미노메틸-7,7-디플루오로-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일)-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논 (중간체 A.6, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 제조용 HPLC 로 정제하여, 해당 최종 화합물을 수득하였다.
하기 실시예의 화합물들을 일반적인 절차 II 를 사용하여 제조하였다.
실시예 14
(1S,2S,5R)-3- 브로모 - N -[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3-아자- 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]- 벤즈아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3-브로모-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 554.
실시예 15
(1S,2S,5R)-3- 클로로 - N -[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3-아자- 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]- 벤즈아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3-클로로-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.14 분; [M+H]+ = 509.
실시예 16
(1S,2S,5R)-3- 플루오로 - N -[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3-아자- 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]- 벤즈아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3-플루오로-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 492.
실시예 17
(1S,2S,5R)-3- 메톡시 - N -[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3-아자- 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]- 벤즈아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3-메톡시-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 504.
실시예 18
(1S,2S,5R)- N -[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-3- 트리플루오로메틸 - 벤즈아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3-(트리플루오로메틸)-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.15 분; [M+H]+ = 542.
실시예 19
(1S,2S,5R)-3- 메틸 - N -[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]- 벤즈아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3-메틸-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 488.
실시예 20
(1S,2S,5R)- N -[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-3- 트리플루오로메톡시 - 벤즈아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3-(트리플루오로메톡시)-벤조산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.17 분; [M+H]+ = 558.
실시예 21
6- 트리플루오로메틸 -피리딘-2- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m -톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.14 분; [M+H]+ = 543.
실시예 22
6- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 6-메틸-피리딘-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.14 분; [M+H]+ = 489.
실시예 23
6- 메톡시 -피리딘-2- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 6-메톡시-피리딘-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.13 분; [M+H]+ = 505.
실시예 24
4- 브로모 -피리딘-2- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 4-브로모-피리딘-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 555.
실시예 25
4- 클로로 -피리딘-2- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 4-클로로-피리딘-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 509.
실시예 26
4- 메틸 -피리딘-2- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 4-메틸-피리딘-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 489.
실시예 27
(1S,2S,5R)-5- 브로모 - N -[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3-아자- 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]- 니코틴아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 5-브로모-니코틴산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 555.
실시예 28
(1S,2S,5R)-5- 클로로 - N -[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3-아자- 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]- 니코틴아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 5-클로로-니코틴산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+ = 509.
실시예 29
(1S,2S,5R)-5- 메틸 - N -[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]- 니코틴아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 5-메틸-니코틴산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 489.
실시예 30
벤조푸란 -4- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 벤조푸란-4-카르복실산 (M.A. Eissenstat 외, J. Med . Chem . 1995, 38, 3094-3105)의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 514.
실시예 31
2- 메틸 - 벤조푸란 -4- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 (물/MeOH 의 혼합물 중에서, 해당 메틸 에스테르 유도체 (Ishikawa T. 외, Heterocycles 1994, 39, 1, 371-380)의 NaOH 로의 비누화에 의해 합성함)과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.14 분; [M+H]+ = 528.
실시예 32
2- 메틸 - 벤족사졸 -4- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2-메틸-벤족사졸-4-카르복실산 (물/MeOH 의 혼합물 중에서, 해당 메틸 에스테르 유도체 (Goldstein S 외, J. of Heterocyclic . Chem. 1990, 27, 2, 335-336)의 NaOH 로의 비누화에 의해 합성함)과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.12 분; [M+H]+ = 529.
실시예의 제조 (일반적인 절차 I)
하기 실시예의 화합물들을 상기 기술한 일반적인 절차 I 을 사용하여 제조하였다.
실시예 33
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 536.
실시예 34
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(3- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 550.
실시예 35
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[2- 메틸 -5-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 574.
실시예 36
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{7- 메틸 -3-[2- 메틸 -5-(3-트 리플루오로 메틸- 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2-일메틸}-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 588.
실시예 37
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(3- 플루오로 -페닐)-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 524.
실시예 38
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(3- 플루오로 -페닐)-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 538.
실시예 39
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- p -톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 534.
실시예 40
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(2- 메틸 -5- p - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 520.
실시예 41
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 540.
실시예 42
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 554.
실시예 43
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 536.
실시예 44
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(4- 메톡시 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+ = 550.
실시예 45
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-에틸- 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 548.
실시예 46
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{7- 메틸 -3-[2- 메틸 -5-(4-트 리플루오로 메틸- 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2-일메틸}-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 588.
실시예 47
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(4- 플루오로 -페닐)-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 538.
실시예 48
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{7- 메틸 -3-[2- 메틸 -5-페닐-티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 520.
실시예 49
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.98 분; [M+H]+ = 548.
실시예 50
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 534.
실시예 51
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 556.
실시예 52
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 542.
실시예 53
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(2-아미노-5- 페닐 -티아졸-4-카르보닐)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-아미노-5-페닐-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 521.
실시예 54
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(비페닐-2-카르보닐)-7- 메틸 -3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 시판되는 비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.96 및 1.01 분; [M+H]+ = 499.
실시예 55
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(3'- 메틸 -비페닐-2-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 시판되는 3'-메틸-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.98 및 1.04 분; [M+H]+ = 512.
실시예 56
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(4'- 메틸 -비페닐-2-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 시판되는 4'-메틸-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.99 및 1.05 분; [M+H]+ = 512.
실시예 57
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(4'- 플루오로 -비페닐-2-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 시판되는 4'-플루오로-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.96 및 1.01 분; [M+H]+ = 517.
실시예 58
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(3'- 메톡시 -비페닐-2-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 시판되는 3'-메톡시-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.95 및 1.01 분; [M+H]+ = 529.
실시예 59
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7- 메틸 -3-(4'- 클로로 -비페닐-2-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 시판되는 4'-클로로-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR =1.00 및 1.05 분; [M+H]+ = 533.
실시예 60
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(비페닐-2-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 시판되는 비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 485.
실시예 61
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(4'- 플루오로 -비페닐-2-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 시판되는 4'-플루오로-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.94 분; [M+H]+ = 485.
실시예 62
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(3'- 메틸 -비페닐-2-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 시판되는 3'-메틸-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+ = 499.
실시예 63
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(3'- 메톡시 -비페닐-2-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 시판되는 3'-메톡시-비페닐-2-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.94 및 1.01 분; [M+H]+ = 515.
실시예 64
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(2- 메틸 -5- 페닐 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 시판되는 2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+ = 506.
실시예 65
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(4- 플루오로 -페닐)-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 524.
실시예 66
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-에틸- 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 534.
실시예 67
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[5-(4- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+ = 540.
실시예 68
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[2- 메틸 -5-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 574.
실시예 69
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[2-아미노-5-(3-메틸- 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-아미노-5-(3-메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+ = 521.
실시예 70
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{3-[2-아미노-5-(3-플루오로- 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 525.
실시예 71
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(2-아미노-5- 페닐 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-아미노-5-페닐-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.80 분; [M+H]+ = 507.
실시예 72
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{7- 메틸 -3-[2-아미노-5-(3- 메틸 - 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-아미노-5-(3-메틸-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 535.
실시예 73
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{7- 메틸 -3-[2-아미노-5-(4- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+ = 539.
실시예 74
6- 메틸 - 이미다조[2,1- b ]티아졸 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-{7- 메틸 -3-[2-아미노-5-(3- 플루오로 - 페닐 )-티아졸-4-카르보닐]-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 }-아미드
6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+ = 539.
실시예 75
이미다조[2,1- b ]티아졸 -6- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산-[(1S,2S,5R)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드와 2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+ = 506.
실시예의 제조 (일반적인 절차 II )
하기 실시예의 화합물들을 상기 기술한 일반적인 절차 II 를 사용하여 제조하였다.
실시예 76
(1S,2S,5R)-2- 메틸 - N -[7- 메틸 -3-(2- 메틸 -5- m - 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]- 이소니코틴아미드
[(1S,2S,5R)-2-아미노메틸-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일]-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2-메틸-이소니코틴산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+ = 489.
실시예 77
2- 메틸 - 벤조푸란 -4- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7,7- 디플루오로 -3-(2- 메틸 -5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -3- 일메틸 ]-아미드
(1S,2S,5R)-(2-아미노메틸-7,7-디플루오로-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일)-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 (반응식 15 에 따라 제조)과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.05 분; [M+H]+ = 550.09.
실시예 78
3- 메틸 - 벤조푸란 -4- 카르복실산 -(1S,2S,5R)- [7,7- 디플루오로 -3-(2- 메틸 -5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -3- 일메틸 ]-아미드
(1S,2S,5R)-(2-아미노메틸-7,7-디플루오로-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일)-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 3-메틸-벤조푸란-4-카르복실산 (반응식 14 에 따라 제조)과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.03 분; [M+H]+ = 550.05.
실시예 79
2,3- 디히드로 - 벤조푸란 -4- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7,7- 디플루오로 -3-(2- 메틸 -5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
(1S,2S,5R)-(2-아미노메틸-7,7-디플루오로-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일)-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.01 분; [M+H]+ = 537.99.
실시예 80
2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7,7- 디플루오로 -3-(2-메틸-5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
(1S,2S,5R)-(2-아미노메틸-7,7-디플루오로-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일)-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+ = 553.97.
실시예 81
벤조티아졸 -7- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7,7- 디플루오로 -3-(2- 메틸 -5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
(1S,2S,5R)-(2-아미노메틸-7,7-디플루오로-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일)-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 벤조티아졸-7-카르복실산 (반응식 13 에 따라 제조)과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 553.07.
실시예 82
6- 메틸 - 피롤로[2,1- b ]티아졸 -7- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7,7- 디플루오로 -3-(2-메틸-5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
(1S,2S,5R)-(2-아미노메틸-7,7-디플루오로-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일)-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 6-메틸-피롤로[2,1-b]티아졸-7-카르복실산 (반응식 12 에 따라 제조)과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.99 분; [M+H]+ = 554.86.
실시예 83
이미다조[1,2- a ]피리딘 -3- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7,7- 디플루오로 -3-(2- 메틸 -5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
(1S,2S,5R)-(2-아미노메틸-7,7-디플루오로-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일)-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 536.06.
실시예 84
1- 메틸 -1 H - 인다졸 -3- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7,7- 디플루오로 -3-(2- 메틸 -5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
(1S,2S,5R)-(2-아미노메틸-7,7-디플루오로-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일)-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 1-메틸-1H-인다졸-3-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 1.02 분; [M+H]+ = 550.12.
실시예 85
6- 메틸 - 이미다조 [2,1- b ]-티아졸-5- 카르복실산 -(1S,2S,5R)-[7,7- 디플루오로 -3-(2-메틸-5-m- 톨릴 -티아졸-4-카르보닐)-3- 아자 - 비시클로[3.3.0]옥트 -2- 일메틸 ]-아미드
(1S,2S,5R)-(2-아미노메틸-7,7-디플루오로-3-아자-비시클로[3.3.0]-옥트-3-일)-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-일)-메타논과 6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산과의 반응에 의해 제조하였다.
LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+ = 556.04.
II . 생물학적 검정
시험관 내 검정
식 (I)의 화합물의 오렉신 수용체 길항적 활성을 하기 실험 방법에 따라 결정하였다.
세포내 칼슘 측정:
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 각각 발현하는, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포들을 300 μg/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신 및 10 % 열 불활성화(heat inactivated) 소 태아 혈청 (FCS)을 함유한 배양 배지 (L-글루타민을 포함한 Ham F-12) 내에서 성장시켰다. 상기 세포를 384-웰 흑색 투명 바닥 무균 플레이트 (Greiner) 내에 20'000 세포/웰로 씨딩하였다. 상기 씨딩된 플레이트를 5% CO2 중에서, 37℃ 에서 밤새 인큐베이션하였다.
아고니스트로서 인간 오렉신-A 를 MeOH: 물 (1:1) 중의 1 mM 저장 용액으로서 제조하고, 3 nM 의 최종 농도로 검정에서 사용하기 위해, 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유한 HBSS 중에 희석하였다.
길항제를 DMSO 중의 10 mM 저장 용액으로서 제조한 후, DMSO 를 사용하여 384-웰 플레이트 내에서 희석하고, 이어서 상기 현탁액을 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA), NaHCO3: 0.375g/l 및 20 mM HEPES 를 함유한 HBSS 내로 옮겼다. 검정 당일에, 50 μl 의 스테이닝(staining) 완충액 (1% FCS, 20 mM HEPES, NaHCO3: 0.375g/l, 5 mM 프로베네시드 (Sigma) 및 3 μM 의 형광 칼슘 지시약 fluo-4 AM (10% 플루론산이 함유된 DMSO 중의 1 mM 저장 용액)을 함유한 HBSS)을 각각의 웰에 첨가하였다. 상기 384-웰 세포-플레이트를 5% CO2 중에서, 37℃ 에서 50 분 동안 인큐베이션한 후, RT 에서 측정 전 30 - 120 분 동안 평형화시켰다.
형광 이미지 플레이트 판독기 (FLIPR2 또는 FLIPR Tetra, Molecular Devices) 내에서, 길항제를 10 μl/웰의 부피로 상기 플레이트에 첨가하고, 10 분 동안 인큐베이션하고, 최종적으로 10 μl/웰의 아고니스트를 첨가하였다. 형광을 각각의 웰에 대하여 1 초 간격으로 측정하고, 각각의 형광 피크의 높이를 길항제 대신 비히클이 포함된 3 nM 오렉신-A 에 의해 유도된 형광 피크의 높이와 비교하였다. 각각의 길항제에 대하여, IC50 값 (아고니스트적 반응의 50 % 를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 결정하였다. FLIPR Tetra 를 이용하여, 비(非)-최적화 및 최적화 조건을 사용하였다. 최적화 조건은 피펫팅 속도의 조정 및 세포 스플리팅(splitting) 방법에 의해 수득하였다. 상기 화합물의 계산된 IC50 값은 매일 세포 검정 성능에 따라 유동적일 수 있다. 이러한 종류의 변동은 당업계의 숙련된 자에게 공지되어 있다.
모든 예시된 화합물들의 길항적 활성 (IC50 값)은 OX1 수용체에 대하여 2-1640 nM 의 범위에 있었고, OX2 수용체에 대하여 3-2516 nM 의 범위에 있었다. 선택된 화합물의 길항적 활성은 표 1 에 나타냈다.
[표 1]
Figure pct00073

Claims (11)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    Figure pct00074

    [식 중,
    R1 은 수소, (C1 -4)알킬 또는 불소를 나타내고;
    R2 는 수소, (C1 -4)알킬 또는 불소를 나타내고;
    R3 은 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 아릴로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 아릴;
    또는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 헤테로아릴로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 헤테로아릴을 나타내고;
    A 는
    Figure pct00075
    를 나타내고;
    R4 는 (C1 -4)알킬, 또는 -NR6R7 을 나타내고;
    R5 는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    R6 은 수소, 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    R7 은 수소, 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    D 는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 아릴로서, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 아릴을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 식 중
    R1 은 수소, 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
    R2 는 수소, 또는 (C1 -4)알킬을 나타내는, 식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 중
    A 는
    Figure pct00076
    를 나타내는, 식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중
    R4 는 메틸, 또는 -NH2 를 나타내는, 식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중
    D 는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 페닐을 나타내고, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중
    R3 은, 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 페닐로서, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 페닐; 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 벤조[1,3]디옥솔릴; 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐; 4H-벤조[1,3]디옥시닐을 나타내거나; 또는 비치환, 단일-, 이중-, 또는 삼중치환된 이속사졸릴, 피리딜, 인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 또는 이미다조[2,1-b]티아졸릴기로서, 이때 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 기를 나타내는, 화합물 또는 상기 화합물의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 상기 화합물의 염:
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    (1S,2S,5R)-3-브로모-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-벤즈아미드;
    (1S,2S,5R)-3-클로로-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-벤즈아미드;
    (1S,2S,5R)-3-플루오로-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-벤즈아미드;
    (1S,2S,5R)-3-메톡시-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-벤즈아미드;
    (1S,2S,5R)-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    (1S,2S,5R)-3-메틸-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-벤즈아미드;
    (1S,2S,5R)-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-3-트리플루오로메톡시-벤즈아미드;
    6-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메톡시-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    4-브로모-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    4-클로로-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    4-메틸-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    (1S,2S,5R)-5-브로모-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-니코틴아미드;
    (1S,2S,5R)-5-클로로-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-니코틴아미드;
    (1S,2S,5R)-5-메틸-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-니코틴아미드;
    벤조푸란-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    2-메틸-벤족사졸-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    1-메틸-인다졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    3,5-디메틸-이속사졸-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    벤조[d]이속사졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    (1S,2S,5R)-2-메틸-N-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-이소니코틴아미드;
    벤조[d]이속사졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    벤조[d]이소티아졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-피리딘-2-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-p-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4-디메틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-아미노-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(비페닐-2-카르보닐)-7-메틸-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(4'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(4'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(3'-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7-메틸-3-(4'-클로로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(4'-플루오로-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(3'-메틸-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(3'-메톡시-비페닐-2-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-에틸-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[5-(4-클로로-페닐)-2-메틸-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[2-메틸-5-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[2-아미노-5-(3-메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{3-[2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-아미노-5-페닐-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-아미노-5-(3-메틸-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    6-메틸-이미다조[2,1-b]티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-{7-메틸-3-[2-아미노-5-(3-플루오로-페닐)-티아졸-4-카르보닐]-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸}-아미드;
    이미다조[2,1-b]티아졸-6-카르복실산-(1S,2S,5R)-[3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    2-메틸-벤조푸란-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일메틸]-아미드;
    3-메틸-벤조푸란-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-3-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조푸란-4-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    벤조티아졸-7-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    6-메틸-피롤로[2,1-b]티아졸-7-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드;
    1-메틸-인다졸-3-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드; 및
    6-메틸-이미다조[2,1-b]-티아졸-5-카르복실산-(1S,2S,5R)-[7,7-디플루오로-3-(2-메틸-5-m-톨릴-티아졸-4-카르보닐)-3-아자-비시클로[3.3.0]옥트-2-일메틸]-아미드.
  8. 활성 성분으로서, 제 1 항에 따른 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약학적 조성물.
  9. 약제로서 사용을 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 모든 유형의 수면 장애, 스트레스 관련 증후군, 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위, 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애, 식이 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 모든 유형의 수면 장애, 스트레스 관련 증후군, 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위, 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 기능장애, 식이 또는 음주 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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