JP6421185B2 - ベンゾイミダゾール−プロリン誘導体の使用 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）の新規なベンゾイミダゾール−プロリン誘導体及び日没症候群の治療のための医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法及び式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物を含む関連した側面に関する。

日没症候群（Ｓｕｎｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）は、一般に何らかの形態の認知症を有する患者において、錯乱（ｃｏｎｆｕｓｉｏｎ）及び不穏が増強する日暮れ時概日症候群（ｌａｔｅ−ｄａｙｃｉｒｃａｄｉａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である。臨床的主徴候は、通常自然光が減衰し始めると進展する興奮の増強、一般的錯乱（ｇｅｎｅｒａｌ ｃｏｎｆｕｓｉｏｎ）及び気分変動を含む。午後の遅い時間又は夕方の早い時間に、認知症患者又は施設入居高齢患者の間で悪化するこの破壊的な挙動は、６０年を超える期間に渡って医学文献に報告されてきた（Ｂａｃｈｍａｎ ＆ Ｒａｂｉｎｓ、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．２００６。５７：４９９-５１１）。この現象を記述するのに用いられる用語は、日暮れ時兆候（ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ）、午後日暮れ時兆候（ａｆｔｅｒｎｏｏｎ ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ）、ｓｕｎｄｏｗｎｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ又は日暮れ時症候群（ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む。

一般に発現が急性であり、日内で変動するせん妄（ｄｅｌｉｒｉｕｍ）と対照的に、日没症候群はその一時的なパターン（日暮れ時の発現及び収束）により定義される。

日没症候群は、アルツハイマー認知症の中期段階の間により頻繁に起こるようである。患者は、一般にこの挙動パターンが異常であることを理解することができる。日没症候群は、患者の認知症の進行とともに弱まるようである。

認知症の約半分（４４％）は、アルツハイマー認知症（初老性認知症又は老年認知症）、皮質下痴呆（ｓｕｂｃｏｒｔｉｃａｌ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症を含むアルツハイマー型である。アルツハイマー型患者の約２０−４５％は、何らかの種類の日暮れ時錯乱を経験するだろう。さらに、認知症の４７％は、血管性認知症、多発梗塞性痴呆（ｍｕｌｔｉ−ｉｎｆａｒｃｔ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ認知症、拳闘家痴呆（ｂｏｘｅｒ’ｓ ｄｅｍｅｎｔｉａ）及び動脈硬化性痴呆（ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｄｅｍｅｎｔｉａ）を含む血管型である。残りの型の認知症（９％）は、麻痺性痴呆（ｐａｒａｌｙｔｉｃ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、物質誘発持続性認知症、透析性痴呆（ｄｉａｌｙｓｉｓ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、水頭症性痴呆（ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｉｃ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、腫瘍、硬膜下血腫、正常圧水頭症、血管炎、ビタミン欠乏症又は内分泌及び代謝疾患等の他の病因によるものである。

日没症候群の可能な病因は、認知症において、腹外側視索前野（ＶＬＰＯ）及び視交さ上核（ＳＣＮ）内で報告されている変性の特定の病理組織学的徴候を含む。ＳＣＮペースメーカーはアルツハイマー病において重篤な影響を受ける一方、松果腺は本質的に影響を受けない（Ｓｗａａｂ ＤＦ、Ｆｌｉｅｒｓ Ｅ、Ｐａｒｔｉｍａｎ ＴＳ．「Ｔｈｅ ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｅｘ， ａｇｅ ａｎｄ ｓｅｎｉｌｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ」。Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １９８５；３４２：３７−４４；Ｚｈｏｕ ＪＮ、Ｈｏｆｍａｎ ＭＡ、Ｓｗａａｂ ＤＦ。「ＶＩＰ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ＳＣＮ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｅｘ，ａｇｅ，ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」。Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ａｇｉｎｇ １９９５；１
６：５７１−５７６；Ｓｗａａｂ ＤＦ、Ｇｒｕｎｄｋｅ−Ｉｑｂａｌ Ｉ、Ｉｑｂａｌ
Ｋら、「Ｔａｕ ａｎｄ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」。Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １９９２；５９０：２３９−２４９；Ｓｔｏｐａ ＥＧ、Ｖｏｌｉｃｅｒ Ｌ、Ｋｕｏ−Ｌｅｂｌａｎｃ Ｖら、「Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｕｐｒａｃｈｉａｓｍａｔｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ ｉｎ ｓｅｖｅｒｅ ｄｅｍｅｎｔｉａ」。Ｊ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９９９；５８：２９−３９）。ＳＣＮは、概日リズムの維持による覚醒及び睡眠のパターンの制御に関連する。これらのリズムは、外部の明−暗シグナルと同期し、脳内の複雑な神経生物学的制御と関係する。ＳＣＮ等の脳の概日振動体（ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒｓ）の高齢者における障害の病理組織学的徴候は、数種の哺乳類に渡って観察されている。

日没症候群に対して最も広く行われている薬理学的治療−非定型抗精神病薬−は、攻撃性についての（６−１２週間に渡る）短期治療において温和だが顕著に有益な効果を有し、興奮症状についてはそれほど効果的ではなく、より長い期間の治療においては効果は限定される。これらの治療に伴う卒中及び死を含む深刻で有害な結果の潜在性に対する懸念が増大している（Ｂａｌｌａｒｄら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．５、２４５−２５５、２００９）。

過去の臨床的成果が公表されており、日没症候群患者における薬剤の効果を評価するための医学的技術をプロトコルとともに記述している；認知症における興奮及び攻撃性における試験及び方法論についての概説が、Ｂａｌｌａｒｄら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．５、２４５−２５５、２００９（特に表１を参照。）中に見いだされる。公表されている研究は、例えば下記の通りである：
ａ） Ｃｏｈｅｎ−Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ Ｊ、Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ Ｄ、Ｌｉｐｓｏｎ
Ｓ。Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｕｎｄｏｗｎｉｎｇ
ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐｅｒｓｏｎｓ ｗｉｔｈ ｄｅｍｅｎｔｉａ−ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｕｄｙ。Ａｒｃｈ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ Ｇｅｒｉａｔｒ ２０００；３１：６５-７６。
ｂ） Ｂｒｕｓｃｏ ＬＩ、Ｍａｒｑｕｅｚ Ｍ、Ｃａｒｄｉｎａｌｉ ＤＰ。Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔａｂｉｌｉｚｅｓ ｃｈｒｏｎｏｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ。Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｌｅｔｔ ２０００；２１：３９−４２。
ｃ） ｄｅ Ｊｏｎｇｈｅ Ａ、Ｋｏｒｅｖａａｒ ＪＣ、ｖａｎ Ｍｕｎｓｔｅｒ ＢＣ、ｄｅ Ｒｏｏｉｊ ＳＥ。Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ｍｅｌａｔｏｎｉｎ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｒｈｙｔｈｍ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅｓ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ。Ａｒｅ ｔｈｅｒｅ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｒｉｕｍ？ Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ。Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ。２０１０ Ｄｅｃ；２５（１２）：１２０１−８。
ｄ） Ｆａｌｓｅｔｔｉ ＡＥ。Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ａｇｉｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｅｍｅｎｔｉａ ｐａｔｉｅｎｔｓ。Ａｍ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍ。２０００ Ｍａｙ １；５７（９）：８６２−７０。

メラトニン又は明光暴露が、日没症候群の挙動症状を減じるのに部分的に効果的であることが報告されている。一貫した睡眠スケジュール及び日課も錯乱及び興奮を減少させえる。意図せずに睡眠を多く取りすぎることが夜間の睡眠に悪影響を与えるため、昼寝を減
らすことが推奨される。カフェイン摂取を減らすことが日没症候群患者に推奨される。

ニューロンの求心路及び遠心路（Ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｅｆｆｅｒｅｎｃｅｓ）は、視床下部オレキシンニューロンを、（昼−夜シグナルを受ける）概日リズム制御及び（覚醒（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を誘発し、維持する）皮質の活性化に関与する脳の領域に繋げる；オレキシンニューロンはまた、大脳辺縁の及び代謝性の原因による求心性生理学的及び情動的入力を受ける。従って、活性化されたオレキシンニューロンは、生物の環境及び概日要件への適合及び恒常性のバランスの正確な維持のために、覚醒を制御する（Ｓａｐｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ ４３７：１２５７、２００５）。腹外側視索前野（ＶＬＰＯ）及び視交さ上核（ＳＣＮ）は、夜間相の間、オレキシンニューロンの活動に対して主要な阻害を行う重要な脳の時計領域（ｃｌｏｃｋ ｒｅｇｉｏｎｓ）である。異常に多動性なオレキシンニューロン（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ ｏｒｅｘｉｎ ｎｅｕｒｏｎ）が、概日サイクル中の所定の時点において、皮質の過活動（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｏｖｅｒｄｒｉｖｅ）による過剰覚醒（ｈｙｐｅｒａｌｅｒｔｎｅｓｓ）に重要な寄与を行うことが仮定される。病理学的オレキシン多動（Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ
ｏｒｅｘｉｎ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）は、午後の遅い時間に徐々に確立されはじめられるべきＶＬＰＯ及びＳＣＮからの不十分な阻害入力の結果かもしれない。

カフェイン投与がラットの脳のオレキシンレベルを増大させる。カフェインは、視床下部オレキシンニューロンに対する不十分な阻害ＶＬＰＯ−ＳＣＮ入力を実験的に模倣するツールとして使用できるかもしれない。カフェイン、アデノシンＡ１及びＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、の薬理作用は、アデノシン作動性ニューロンがオレキシンニューロンに対して引き起こすアデノシン作動性阻害を遮断することである。

本発明のオレキシン受容体アンタゴニストは、午後のカフェイン投与により動物において模倣される日暮れ時の興奮を逆転するのかもしれない。脳波検査の記録は、ラット及び／又は犬に経口投与した場合、２種の例示化合物により減じられる興奮の挙動症状を追認している。

２−置換飽和環状アミド誘導体（２−置換ピロリジン−１−カルボキサミド類など）を含むオレキシン受容体アンタゴニストは、例えば、ＷＯ２００８／０２０４０５、ＷＯ２００８／０３８２５１、ＷＯ２００８／０８１３９９、ＷＯ２００８／０８７６１１、ＷＯ２００８／１１７２４１、ＷＯ２００８／１３９４１６、ＷＯ２００９／００４５８４、ＷＯ２００９／０１６５６０、ＷＯ２００９／０１６５６４、ＷＯ２００９／０４０７３０、ＷＯ２００９／１０４１５５、ＷＯ２０１０／００４５０７、ＷＯ２０１０／０３８２００、ＷＯ２００１／０９６３０２、ＷＯ２００２／０４４１７２、ＷＯ２００２／０８９８００、ＷＯ２００２／０９０３５５、ＷＯ２００３／００２５５９、ＷＯ２００３／０３２９９１、ＷＯ２００３／０４１７１１、ＷＯ２００３／０５１３６８、ＷＯ２００３／０５１８７３、ＷＯ２００４／０２６８６６、ＷＯ２００４／０４１７９１、ＷＯ２００４／０４１８０７、ＷＯ２００４／０４１８１６、ＷＯ２００９／００３９９３、ＷＯ２００９／００３９９７、ＷＯ２００９／１２４９５６、ＷＯ２０１０／０６０４７０、ＷＯ２０１０／０６０４７１、ＷＯ２０１０／０６０４７２、ＷＯ２０１０／０６３６６２、ＷＯ２０１０／０６３６６３、ＷＯ２０１０／０７２７２２、ＷＯ２０１０／１２２１５１、及びＷＯ２００８／１５０３６４により知られている。特定のピロリジン由来化合物が、オレキシン−１高選択性であることが、Ｌａｎｇｍｅａｄら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４１、３４０−３４６に開示されている。ＷＯ２００３／００２５６１には、オレキシン受容体アンタゴニストとして、ベンゾイミダゾール−２−イル−メチル置換ピロリジン誘導体を含む特定のＮ−アロイル環状アミン誘導体が開示されている。ＷＯ２００３／００２５６１には日没症候群の言及はない。先行技術として多数のオレキシン受容体アンタゴニスト化合物があり、それらの構造は多様である
にもかかわらず、すべての化合物は共通の構造上の特徴を有している。すなわち、飽和環状アミドの２位において、少なくともメチレン基（または−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＨ_２−ＮＨ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｓ−などのそれより長い基）といったリンカー基が、当該環状アミドをそれぞれの芳香環系置換基に結合している。驚くべきことに、２つの剛直な構造単位間のリンカーを除去すれば起こるであろう立体配置の変化にも関わらず、ピロリジンアミドの２位に直接結合したベンゾイミダゾール環を有する本発明の化合物は、有用なオレキシン受容体アンタゴニストであることがここに見出された。

図１は、ラットのカフェイン−誘導興奮モデルにおける実施例７の化合物の効果を示す。 図２は、ラットのカフェイン−誘導興奮モデルにおける実施例１１の化合物の効果を示す。 図３は、犬のカフェイン−誘導興奮モデルにおける実施例７の化合物の効果を示す。

本発明は、日没症候群の予防又は治療において使用するための、ヒトオレキシン受容体の有用な非ペプチド性アンタゴニストである特定のベンゾイミダゾール−プロリン誘導体をここに提供する。

１） 本発明の第１の側面は、日没症候群の予防又は治療において使用するための式（Ｉ）の化合物に関する：

式（Ｉ）の化合物は絶対（Ｓ）配置にあり；
式中、
Ａｒ^１は、

を表し；
Ａｒ^２は、

を表す。

２） 第２の態様は、態様１）に従う使用のための態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関し、当該化合物は：
［（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｓ）−２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
［（Ｓ）−２−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；又は
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−メチル−２−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−メタノンである。

３） 第３の態様は、態様１）に従う使用のための態様１）に従う化合物に関し、当該化合物は：
［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノンである。

４） 第４の態様は、態様１）に従う使用のための態様１）に従う化合物に関し、当該化合物は：
［（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノンである。

式（Ｉ）の化合物は、ピロリジン部分の２位の位置に少なくとも１個の立体中心を含む。本化合物のピロリジン部分の絶対配置は、式（Ｉ）に示す通りであり；すなわち当該キラル中心は絶対（Ｓ）配置である。

加えて、本化合物のベンゾイミダゾール部分Ａｒ^２は、互変異性体を表すことがよく知られている。従って、ベンゾイミダゾール部分の置換基は、オルト位において橋頭原子に結合（すなわち、４及び/又は７位において結合）し、及び/又はメタ位において橋頭原子に結合（すなわち、５及び/又は６位において結合）するかもしれない。２つのオルト及び２つのメタ位はそれぞれ等価とみなすものと理解される。例えば、基、５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルは、６−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、５−クロロ−４−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル及び６−クロロ−７−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルと同じ基を意味するものと理解される。

本出願において、点線は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基

は、５−メチル−２−（２−トリアゾリル）−フェニル基である。

化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。

式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも意味するものと解される。

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩である。

日没症候群は、一般に何らかの形態の認知症を有する患者において、錯乱及び不穏が増強する日暮れ時（すなわち、午後及び／又は夕方の時間、特に午後の時間）概日症候群と定義される。臨床的主徴候は、通常自然光が減衰し始めると進展する興奮の増強、一般的錯乱及び気分変動を含む。「日暮れ時（ｌａｔｅ ｄａｙ）」という用語は、本明細書において、午後及び夕方、特に約日没以降の時間（しかし、夜／就寝時を含まない。）；例えば、約４ｐｍから約１０ｐｍ、特に約４ｐｍから約９ｐｍの時間を意味する。副態様の１つにおいて、この用語は、午後、特に約４ｐｍから約７ｐｍまでを意味し；別の副態様において、この用語は、夕方、特に約７ｐｍから約１０ｐｍまでを意味する。

認知症は、特に：アルツハイマー認知症（初老性認知症又は老年認知症）、皮質下痴呆、レビー小体型認知症及び前頭側頭型認知症を含むアルツハイマー型の認知症を含む。認知症はさらに：血管性認知症、多発梗塞性痴呆、Ｂｉｎｓｗａｎｇｅｒ認知症、拳闘家痴呆、動脈硬化性痴呆等の血管型の認知症を含む。認知症の残りの型（９％）は、麻痺性痴呆、物質誘発持続性認知症、透析性痴呆、水頭症性痴呆並びに腫瘍、硬膜下血腫、正常圧水頭症、血管炎、ビタミン欠乏症又は内分泌及び代謝疾患に起因する認知症等の他の病因によるものである。本発明の文脈において、この用語は、好ましくは、アルツハイマー型の認知症、特にアルツハイマー認知症を意味する。認知症という用語は、上記の型の認知症のいかなる組み合わせをも含むものと理解される。

副態様において、認知症は、特に、アルツハイマー型の認知症の中期段階（とりわけアルツハイマー認知症の中期段階）（この段階において、日没症候群はより頻繁に起こるようである。）及び／又は混合認知症［（アルツハイマー認知症に関連する）神経病理学的タンパク沈着が血管型の認知症と合わさった認知症の形態］の中期段階を意味する。好ましい副態様において、認知症は、アルツハイマー型の認知症の中期段階（とりわけアルツハイマー認知症の中期段階）を意味する。

アルツハイマー型の認知症の段階は下記のように定義してもよい（上記のアルツハイマー型の認知症の中期段階（特にアルツハイマー認知症の中期段階）は、以下に定義する段階３〜６、好ましくは段階３〜５、特に段階３及び４を意味し、初老性認知症は、以下の段階１〜４、特に段階３及び４に対応するものと定義してもよい。）：
段階１：障害無し（正常な機能）；いかなる記憶上の問題を経験しない。医学専門家とのインタビューにおいて、認知症の徴候のいかなる証拠も示されない。段階２：（正常な加齢による変化又は例えばアルツハイマー型の認知症の最初期の徴候かもしれない）非常に軽い認知機能低下：彼又は彼女が記憶の欠落（例えば、使い慣れた単語又は日常の物の場所を忘れる）を有しているかのように感じるかもしれない。しかし、この段階では、医学検査において又は友人、家族若しくは同僚により認知症の症状は検出されない。段階３：軽い認知機能低下（これらの症状により、例えばアルツハイマー型の認知症と診断される場合もあるが、すべての個人がそのように診断されるわけではない。）：友人、家族又は同僚は問題に気付き始める。詳細な医学的インタビューにおいて、医者は、記憶又は集中力における問題を検出できるかもしれない。段階３に共通する問題は：正しい単語又は名前が出てこないことが顕著である；初対面の人々に紹介された場合に名前を記憶するのが困難である；社会又は職場環境において業務を行うことが著しく困難である；当人がたった今読んだ物を忘れる；貴重な物を紛失し又は置き忘れる；計画を立てる又は整理することにおける困難が増大する；ことを含む。段階４：中等度の認知機能低下：この段階では、注意深い医学的インタビューににおいて、いくつかの領域において明確な症状が検出できるはずである：最近の出来事の忘失；努力を要する暗算を行う能力が損なわれる；来
客のためにディナーを計画する、請求書を支払う、又は財政をきりもりする等の複雑な仕事を行うことが著しく困難である；自身の個人的来歴の忘失；特に社会的に又は精神的に努力を要する状況において憂うつ又は億劫になる。段階５：やや重篤な認知機能低下：記憶及び思考における欠落が顕著であり、日々の活動に補助を必要とし始める。この段階では、例えばアルツハイマー型の認知症を有する者は、自身の住所又は電話番号又は卒業した高校若しくは単科大学を思い出すことができないかもしれない；どこにいるか又は今日が何の日かについて錯乱を生じる；あまり努力を要しない暗算が困難である；季節又は状況に適切な衣服を選択するのに補助を要する；自身及び家族についての重要な詳細についてはまだ覚えている；食事又はトイレの使用については補助を必要としない。段階６：重篤な認知機能低下：記憶が悪化し続ける、人格の変化が起こるかもしれず、日常の活動に広範な補助を必要とする。この段階では、最近の経験並びに周囲についての認識を喪失するかもしれない；自身の名前は憶えているが、自身の来歴については困難である；馴れ親しんだ顔とそうでない顔を区別するが、配偶者又は介護者の名前を思い出すことが困難である；適切に衣服を着用するのに補助が必要であり、監督なしでは、日中の衣服の上にパジャマを着る又は誤った足に靴をはく等の間違いを犯すかもしれない；睡眠パターンに大きな変化を経験する（例えば、日中に睡眠を取ったり、夜に不穏になる。）；トイレに関する細かいことを扱うのに補助を必要とする；排尿又は排便のコントロールが困難になっていく；猜疑心及び（彼らの介護者が詐欺師であると信じる等の）妄想を含む人格及び挙動の大きな変化又は手を揉んだり若しくは紙をちぎる等の強迫的に繰り返す挙動を経験する；徘徊したり又は迷う傾向がある。段階７：非常に重篤な認知機能低下：例えばアルツハイマー認知症の最終段階においては、環境に反応し、会話を行い、最終的に動きを制御する能力を失う。語句を言うことはまだできるかもしれない。この段階では、食事又はトイレの使用を含む日常の個人的なケアの多くに補助を必要とする。微笑み、支えなしに座り、頭を上げたままにする能力も喪失するかもしれない。反応が異常になり、筋肉がこわばって、嚥下障害を有する。

５） 従って、第５の態様は、上記化合物が、何らかの形態の認知症を有する患者における日没症候群の予防又は治療のために使用される、態様１）に従う使用のための態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

何らかの形態の認知症を発現する当該患者における日没症候群の進展に寄与するかもしれない医学的因子は、（例えば、関節炎又は悪性腫瘍に起因する）慢性疼痛、臓器全身性障害（ｏｒｇａｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（例えば、鬱血性心不全、虚血性心疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、胃食道逆流、失禁、良性前立腺肥大）、精神病理学条件（例えば、うつ病、不安症、精神病）及び薬物治療の影響であってもよい。

６） さらなる態様は、当該患者がアルツハイマー型の認知症を有する、態様５）に従う使用のための態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

７） さらなる態様は、当該患者がアルツハイマー認知症を有する、態様５）に従う使用のための態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

８） さらなる態様は、当該患者が中期段階のアルツハイマー型の認知症（特に、中期段階のアルツハイマー認知症）を有する、態様５）に従う使用のための態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

９） さらなる態様は、当該日没症候群が、午後の日没症候群（ａｆｔｅｒｎｏｏｎ ｓｕｎｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（午後は、特に、約４ｐｍから約７ｐｍの間と定義される。）である、態様１）〜８）のいずれか１つに従う使用のための態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

１０） さらなる態様は、当該日没症候群が夕方の日没症候群（ｅｖｅｎｉｎｇ ｓｕｎｄｏｗｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（午後は、特に、約７ｐｍから約１０ｐｍの間と定義される。）である、態様１）〜８）のいずれか１つに従う使用のための態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。

従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜４）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び態様１）〜１０）のいずれか１つに従う日没症候群の治療における医薬としてのそのような化合物の使用に関する。いかなる疑義をも避けるために、従って、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに特に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、５＋４＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、６＋５＋４＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、７＋５＋４＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋５＋３＋１、８＋５＋４＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋４＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、９＋５＋４＋１、９＋６＋５＋１、９＋６＋５＋２＋１、９＋６＋５＋３＋１、９＋６＋５＋４＋１、９＋７＋５＋１、９＋７＋５＋２＋１、９＋７＋５＋３＋１、９＋７＋５＋４＋１、９＋８＋５＋１、９＋８＋５＋２＋１、９＋８＋５＋３＋１、９＋８＋５＋４＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋４＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋５＋４＋１、１０＋６＋５＋１、１０＋６＋５＋２＋１、１０＋６＋５＋３＋１、１０＋６＋５＋４＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋７＋５＋２＋１、１０＋７＋５＋３＋１、１０＋７＋５＋４＋１、１０＋８＋５＋１、１０＋８＋５＋２＋１、１０＋８＋５＋３＋１、１０＋８＋５＋４＋１。

上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１０＋７＋５＋１」は、態様１０）であって、態様７）に従属し、態様５）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１０＋７＋５＋１」は、態様５）、７）及び１０）のすべての特徴によりさらに限定された態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に相当する。

態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、日没症候群の予防又は治療のための医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜４）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、本明細書に記載した障害の予防又は治療方法にも関する。

本発明の好ましい態様において、態様１）〜４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）のそのような化合物の投与量としては、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、さらにとりわけ５ｍｇから２００ｍｇ／日の間が挙げられる。

数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘに渡る間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘに渡る間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃に渡る間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃に渡る間を表す。さらに、本明細書において使用される「室温」は約２５℃の温度を意味する。時点の特定の場合には、ある時点「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、この出願において、その時点Ｙ−１時間からＹ＋１時間に渡る間、好ましくはＹ−３０分からＹ＋３０分に渡る間を表す。

いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。

式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、以下の実験の部に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び／又は反応工程の実行順序を変更してもよい。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、Ａｒ^１及びＡｒ^２は式（Ｉ）について定義した通りである。包括的な基（Ｒ）_ｎは、式（Ｉ）の化合物について定義したベンゾイミダゾール基Ａｒ^２の置換基を意味する。

式（Ｉ）の化合物に対する２つの一般的合成アプローチがある。

第１の合成アプローチは、標準条件下における、例えば、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の溶媒中にプロリンａを溶解し、上記溶液に塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はａｑ．Ｎａ_２ＣＯ_３を添加し、次いでＢｏｃ_２Ｏを添加することによる、それぞれのプロリン誘導体ａのＢｏｃ−保護から始めてもよい。反応はＲＴにて行われ、通常、数時間以内に完了し、Ｂｏｃ−保護プロリン誘導体ｂが得られる。次いで、上記保護プロリン誘導体ｂ（市販もされている）を、標準的なアミドカップリング条件下、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、ＨＢＴＵ又はＴＢＴＵ等のカップリング試薬及び塩基、例えばＤＩＰＥＡ又はＴＥＡの存在下、適宜なフェニレン−ジアミン誘導体とカップリングし、化合物ｃを得る。ベンゾイミダゾール誘導体ｄを得るための閉環は、例えば、前駆体ｃをＡｃＯＨ中に溶解し、１００℃に１ｈ加熱することにより行われる。化合物ｄを、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ又はＤＣＭ中ＴＦＡ等の標準的な酸性条件下でＢｏｃ−脱保護して前駆体ｅを得、それを、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＣＭ等の溶媒中、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ等のカップリング試薬及びＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ又はＮ−メチルモルフォリン等の塩基の存在下、Ａｒ^１−ＣＯＯＨとのアミドカップリング反応により最終化合物ｆに変換する。

別の合成アプローチ２は、例えば、出発物質をＴＨＦ中に溶解し、５当量のそれぞれのアルコール（通常ＭｅＯＨ）を添加し、次いでＥＤＣ及びＤＭＡＰを添加することにより
、プロリン誘導体ａのエステル化（通常、メチルエステル形成）から始めてもよい。次いで、上記メチル−エステル誘導体ｇ（市販もされている）を、上記のような標準的なアミドカップリング条件を用いて、Ａｒ^１−ＣＯＯＨでアシル化し、中間体ｈを得る。標準的な条件下におけるエステル加水分解、例えば、エステル誘導体ｈをＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１／１中に溶解し、次いで２ｅｑの１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加することにより、カルボン酸誘導体ｉを得る。最終化合物ｆは、合成アプローチ１においてアミド−カップリング及び環化について記載したものと同じ条件を適用することにより、前駆体ｊを介して得られる。

式（Ｉ）の化合物が、特にエナンチオマー等の立体異性体の混合物の形態で得られる場合には常に、立体異性体は、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（５μｍ）カラム又は（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ及び／又はジエチルアミン等の塩基又はＴＦＡ等の酸の存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。

下記の実施例は、本発明を説明する目的で記載される。これらの実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形においても本発明を限定するものとは解釈されない。

実験の部
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ アセチル（例えばＯＡｃ＝アセテート）
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｎｈ． 無水
ａｑ． 水溶液
ａｔｍ 雰囲気
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ_２Ｏ ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ブチル、例えばｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル＝３級ブチル
ＣＣ シリカゲルカラムクロマトグラフィー
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ｃｏｎｃ． 濃縮した
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ ３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
ＥＬＳＤ 蒸発光散乱検出器
ｅｑ 当量
ＥＳ 電子スプレー
Ｅｔ エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 実施例（実施例の化合物）
ＦＣ シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
ＦＣＳ ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＳＳ ハンクス平衡塩溶液
ＨＢＴＵ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−エタンスルホン酸^１Ｈ−ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ． 文献
Ｍ （ＬＣ−ＭＳに対して使用するような）精密質量
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭＨｚ メガヘルツ
μｌ マイクロリットル
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
Ｎ 規定度
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ 酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＬ−ＨＣＯ_３ ポリマー担持炭酸水素塩
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ． 分取用
ＲＴ 室温
ｓａｔ． 飽和
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ トリフルオロメタンスルフォニル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｔ_Ｒ 保持時間
ＵＶ 紫外線
Ｉ． 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。化合物は、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＣ）又は分取用ＨＰＬＣで精製する。本発明に記載した化合物は、ＬＣ−ＭＳで特徴付ける（保持時間ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す；以下に記載した条件を用いて、質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。質量が検出できない場合、化合物は、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ：Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用す
る溶媒に対するｐｐｍで示す；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示す）によっても特徴づける。

化合物の精製のための分取用ＨＰＬＣ（条件Ｃ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５×３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］；勾配：６．５ｍｉｎ．に渡って９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ＋ＥＬＳＤ。

化合物の精製のための分取用ＨＰＬＣ（条件Ｄ）
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ＯＢＤ（１０μｍ、７５×３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＨＣＯＯＨ［溶出液Ｂ］；勾配：６．４ｍｉｎ．に渡って９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ＋ＥＬＳＤ。

酸性条件でのＬＣ−ＭＳ
装置：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ａｑ（３．５ｕｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

１） ５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸の合成
２−ヨード−５−メトキシ安息香酸（１５．０ｇ；５３．９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４５ｍｌ）中に溶解し、次いで１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（７．４５２ｇ；１０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３５．１５５ｇ；１０８ｍｍｏｌ）を添加する。炭酸セシウムの添加により、反応混合物の温度は４０℃に上昇し、反応混合物からガスが発生する。ヨウ化銅（Ｉ）（５１４ｍｇ；２．７ｍｍｏｌ）を添加する。これにより強い発熱反応が起こり、反応混合物の温度が数秒以内に７０℃に達する。撹拌を３０分間継続する。次いで、減圧下でＤＭＦを蒸発させ、次いで水（１７０ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）を添加する。混合物を激しく撹拌し、クエン酸一水和物の添加によりｐＨを３−４に調整する。沈殿物をろ過し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄し、廃棄する。ろ液を分液漏斗中に注ぎ、相を分離する。水相をＥｔＯＡｃで再び抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させて、７．１ｇの５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸を純度９４％の白色の粉末として得る（６％の不純物は、位置異性のＮ１−結合トリアゾロ−誘導体である。）；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．６０；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２０．２１。

２） （Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成
２−メチル−Ｌ−プロリン塩酸塩（９９．７ｇ；６０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ及び水の１／１−混合物（８００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２５４ｍｌ；１８１０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物の温度がわずかに上昇する。反応混合物を１０℃〜１５℃に冷却し、次いで、Ｂｏｃ_２Ｏ（１４５ｇ；６６２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２００ｍｌ）中に溶解したものを１０分に渡って注意深く添加する。撹拌をＲＴにて２時間継続する。減圧下でＭｅＣＮを蒸発させ、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ；２５０ｍｌ）を、反応混合物の残った水性部分に添加する。水層をＥｔ_２Ｏ（２ｘ３００ｍｌ）で洗浄し、次いで０℃に冷却し、ａｑ．ＨＣｌ（２５％）をゆっくりと注意深く添加してｐＨを２に調整する。こ
の手順の間に懸濁液が生成する。沈殿物をろ過し、ＨＶで乾燥し、１１０．９ｇの表題化合物をベージュ色の粉末として得る；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．６８；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３０．１４。

３） （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−アミノ−４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（６０ｇ；２６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１００ｇ；２６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６００ｍｌ）中に懸濁し、次いでＤＩＰＥＡ（８４．６ｇ；６５４ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−２，３−ジアミノトルエン（４１ｇ；２６２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣に水を添加し、次いで生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。有機層を合わせたものを塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１８５ｇの表題化合物を暗茶色がかったオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用する；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．８９；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６８．０１。

４） （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−アミノ−４−クロロ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（１８５ｇ；４２７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１００％；６１１ｍｌ）中に溶解し、１００℃に加熱し、撹拌を９０分間継続する。ＡｃＯＨを減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意深く添加する。相を分離し、水相をＤＣＭでもう一度抽出し、水相を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、１４２．９２ｇの表題化合物を暗茶色のオイルとして得、これをさらに精製することなく次の工程で使用する；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．６９；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５０．０４。

５） （Ｓ）−５−クロロ−４−メチル−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール 塩酸塩の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（３５５．５３ｇ；１．０２ｍｏｌ）をジオキサン（７５０ｍｌ）中に溶解し、次いでジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ；７５０ｍｌ；３．０５ｍｏｌ）を注意深く添加する。反応混合物を３時間撹拌し、次いでＥｔ_２Ｏ（８００ｍｌ）を添加し、それが生成物の沈殿を引き起こす。固形物をろ過し、高真空で乾燥して、２９８．８４ｇの表題化合物を赤味がかった粉末として得る；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．５９；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５０．２３。

６） ［（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノンの合成
（Ｓ）−５−クロロ−４−メチル−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール 塩酸塩（６２．８ｇ；１２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５０ｍｌ）中に溶解し、次いで５−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（６２．８ｇ；１２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０３ｍｌ；６０３ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を１０分間継続し、次いでＨＡＴＵ（４７ｇ；１２４ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をＲＴにて１６時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍｌ）中に溶解し、水（３ｘ７５０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２／１を用いてＣＣにより精製して、３６．６８ｇの表題化合物を非晶質の白色の粉末として得る。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．７３；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．９６。表題化合物は、
イソプロパノール／イソプロパノール中ＨＣｌ等の標準的な条件を用いて、対応する塩酸塩に変換することができる。

７） メチル ２−ヨード−５−メチルベンゾエートの合成
２−ヨード−５−メチル安息香酸（１０１ｇ；３８７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７００ｍｌ）中に溶解し、次いで濃硫酸（９７％；１０．４ｍｌ；１９３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を８３℃に１６時間加熱し、ＲＴに再び冷却し、次いで、ｐＨ８に到達するまで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液をゆっくりと注意深く添加する。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、残った水相をＤＣＭ（２ｘ３５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせたものを水（４００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、１０４．１３ｇの表題化合物を黄色の液体として得る。ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．８９；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝検出されず。

８） メチル ５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの合成
メチル ２−ヨード−５−メチルベンゾエート（１０４．１３ｇ；３５８ｍｍｏｌ）を不活性窒素雰囲気下でＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶解し、次いで、トリエチルアミン（１５０ｍｌ；１．０７ｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６８．８ｇ；５３７ｍｍｏｌ）を添加する。さらに窒素ガスを５ｍｉｎ通すことにより混合物を脱気する。次いで、トリ−（ｏ−トリル）−ホスフィン（５．４５ｇ；１７．９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０１ｇ；８．９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃に１時間加熱する。反応混合物を０℃に冷却し、次いで（ガスのさらなる発生が起きなくなるまで）飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を注意深く添加する。黒色の懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣に水を添加する。生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍｌ）で抽出する。ＥｔＯＡｃ層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９５／５を用いてＣＣで精製し、８２．７の表題化合物をわずかにオレンジ色の固体として得る；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．９２；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７７．２２。

９） メチル ５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエートの合成
５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（１６５．４５ｇ；５９９ｍｍｏｌ）を２−メチル−テトラヒドロフラン（９００ｍｌ）中に溶解する。２−クロロピリミジン（８２．３ｇ；７１９ｍｍｏｌ）、固体炭酸ナトリウム（１５９ｇ、１．５ｍｏｌ）及び水（２７５ｍｌ）を添加し、反応混合物を窒素ガスを５ｍｉｎ通すことにより脱気し、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＤＣＭとの錯体（ＣＡＳ：９５４６４−０５−４；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ｘＤＣＭ；３９．１ｍｇ；４７．９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を７５℃の内部温度に４０時間加熱し、次いでＲＴに冷却し、ろ過し、ろ液に水を添加し、次いで生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ７００ｍｌ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣をヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝２／１を用いてＣＣで精製し、８６．１３ｇの表題化合物をわずかに黄色の固体として得る；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．７２；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２９．１７。

１０） ５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸の合成
メチル ５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエート（８６．１ｇ；３７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）中に溶解し、次いで、水（３５０ｍｌ）及びａｑ．ＮａＯＨ（１９０ｍｌ；４Ｍ）を添加する。反応混合物を７０℃に４時間加熱する。有機溶媒を減圧下で溜去し、水相をＤＣＭで抽出する。次いで、水相を０℃に冷却し、２Ｍ塩酸水溶液を注意深く添加することによりｐＨをｐＨ＝１に調整し、これにより懸濁液が生成
する。固形物をろ過し、高真空にて乾燥し、５９．９８ｇの表題化合物をベージュ色の固体として得る；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．５８；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１５．１４。

１１） （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（２．５ｇ；１０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解し、ＨＡＴＵ（４．２ｇ；１１ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物にＤＩＰＥＡ（５．６ｍｌ、３２．７ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミンを添加する。反応混合物をＲＴにて１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶解し、水で洗浄する（３ｘ１５０ｍｌ）。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を高真空で乾燥し、５ｇの表題化合物を得る；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．９０；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１４．２５。

１２） （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２−アミノ−５−ブロモ−３−メチルフェニル）カルバモイル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（４．９７ｇ；１２．１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１００％；４１ｍｌ）中に溶解し、混合物を１００℃に加熱し、撹拌を１ｈ継続する。ＡｃＯＨを減圧下で蒸発させ、残渣に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５０ｍｌ）をゆっくりと注意深く添加する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ２５０ｍｌ）。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を高真空で乾燥し、４．３ｇの表題化合物を得る；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．７１；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９４．２７。

１３） （Ｓ）−５−ブロモ−７−メチル−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール 塩酸塩の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシレート（４．２６ｇ；１０．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３１ｍｌ）中に溶解し、塩酸をジオキサン中に溶解したもの（４Ｍ；３１ｍｌ；１３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加する。撹拌を２ｈ継続し、次いでＥｔ_２Ｏ（２５０ｍｌ）を添加すると白色の粉末が沈殿し、これをろ過し、Ｅｔ_２Ｏ（２５ｍｌ）で洗浄する。茶色がかった粉末をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解し、１ｇの活性炭（Ｎｏｒｉｔ）を添加し、撹拌を５分間継続し、次いで活性炭をセライト上でろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を高真空で乾燥し、３．９ｇの表題化合物をわずかに赤味がかった粉末として得る；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．６１；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．０９。

１４） ［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノンの合成
５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（１．４７ｇ；６．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解し、ジメチルアミノピリジン（１６８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１．４５ｇ；７．５５ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌を３０分間継続し、次いで、（Ｓ）−５−ブロモ−７−メチル−２−（２−メチルピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール 塩酸塩（２．２７ｇ；６．８６ｍｍｏｌ）を添加する。撹拌をＲＴにて１６時間継続する。酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を反応混合物に添加する。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。生成物を分取用ＨＰＬＣ（条件Ｃ）により精製し、２．０７ｇ
の表題化合物を白色の粉末として得る；ｔ_Ｒ［ｍｉｎ］＝０．７３；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９２．１４。

上記の手順と同様に、下記の実施例を製造する。

ＩＩ． 生物学的アッセイ
両オレキシン受容体に対する拮抗活性を、下記の手順を用いて各実施例化合物について測定した：
インヴィトロアッセイ：細胞内カルシウムの測定：
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ／ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ Ｆ−１２）で培養する。３８４ウェルの黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１ウェル当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ_２下、３７℃で一晩インキュベートする。

作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中に溶解した１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ_３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで、３ｎＭの最終濃度に希釈する。

アンタゴニストはＤＭＳＯ中に溶解した１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４ウェルのプレート中で、ＤＭＳＯを用いて希釈し、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ_３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中に希釈液を移す。アッセイ当日に、染色バッファー５０μｌ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ｌのＮａＨＣＯ_３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ−４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中に溶解した１ｍＭ保存溶液）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。その３８４ウェルセルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ_２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０分間、ＲＴにて平衡化する。

蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μＬの容量のアンタゴニストをプレートに添加し、１２０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μＬの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストをビヒクルに代えた約ＥＣ７０（例えば５ｎＭ）のオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。ＩＣ_５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定し、そして同じプレート上の対照化合物（ｏｎ−ｐｌａｔｅ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ
ｃｏｍｐｏｕｎｄ）について得られたＩＣ_５０値を用いて標準化してもよい。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立する。算出されるＩＣ_５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。数回の測定の平均ＩＣ_５０値を平均値として示す。

実施例化合物のＯｘ_１及びＯｘ_２受容体に対する拮抗活性を表２に示す。

ラット及び犬においてカフェインにより惹起される興奮に対する例示化合物の効果
神経生物学的及び神経薬理学的理論的根拠：
カフェインを、視床下部オレキシンニューロンに対する不十分な阻害ＶＬＰＯ−ＳＣＮ入力を模倣するツールとして使用する。アデノシン受容体（主にアデノシンＡ１及びＡ２Ａ受容体）は、上行性覚醒モノアミン作動性中脳−皮質系を補強することにより、覚醒を引き起こすオレキシンニューロンの発火を負に制御する。日中を通じてＡＴＰ代謝から内分泌性アデノシンが生成し、Ｇａｂａ及びメラトニンとともに、中脳オレキシン及びモノアミンニューロンのＶＬＰＯ−介在阻害を介して、徐々に睡眠圧の増大に寄与する。アデノシンＡ１及びＡ２Ａ受容体アンタゴニストであるカフェインは、オレキシンニューロンに対するアデノシン作動性阻害を遮断し、それによりオレキシン作動性活性化を補強し、覚醒を増大させる。これが、カフェインの覚醒特性（ａｌｅｒｔｉｎｇ ａｎｄ ａｗａｋｅｎｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）の神経生物学的メカニズムの１つを本質的に表している。

（昼行性種において）日暮れ時のカフェインの急性経口投与が、日没時の興奮を引き起こすＶＬＰＯ及びＳＣＮ求心路遮断を実験的に模倣するのに使用される；これはオレキシン作動性活性化及び覚醒の増強を引き起こした。正常なアデノシン緊張（ｔｏｎｅ）及び受容体を有する健常動物において興奮及び過剰覚醒を誘発させるには、通常、高用量のカフェインが必要である。

カフェインの消費は、日没症候群を患う高齢患者においては禁忌である。カフェインを含む飲料は、日没症候群の患者において興奮症状を悪化させることが疑われる。ＶＬＰＯ及びＳＣＮ求心路遮断並びに（ＡＴＰ代謝の減衰に起因する）低内分泌性アデノシン緊張（ｔｏｎｅ）（過敏性（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ））アデノシン受容体の上流制御を引き起こすのかもしれない。

ラット及び犬においてカフェインにより惹起される興奮のプロトコル：
脳波検査（Ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｐｈｙ）（ＥＥＧ）及び筋電検査（Ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｐｈｙ）（ＥＭＧ）シグナルを、ラジオテレメトリーインプラント（Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔ．）を用いて、テレメトリーで測定した。

（１） ラット（夜行性種）において：Ｅｘ．７の化合物、Ｅｘ １１の化合物及びカフェインを、示した用量及び時点にて、強制経口投与（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）にて与えた。

条件は下記の通りである：１１ａｍに消灯、４：３０ｐｍに薬剤又はビヒクル、５ｐｍにカフェイン又はビヒクル、１１ｐｍに点灯、数回の概日サイクルに渡るＥＥＧ、ＥＭＧ、体温調節及び運動活性（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）のオンライン継続ラジオテレメトリー記録。オレキシン受容体アンタゴニストの減弱効果を、電気生理学的マーカー上で有効性、効果、効果の発現について定量化する。

図１は、試験時間に渡る活動（分当たりのカウント、ｎ＝８動物数）を示す（灰色のゾーンは夜間の活動期間を示す。）。（２）にて示すカフェイン又はビヒクルの投与前３０分の薬剤又はビヒクルの投与を（１）で示す。曲線は：（Ａ）：（１）においてビヒクル及び（２）においてビヒクル；（Ｂ）：（１）においてＥｘ．７の化合物−ＨＣｌ塩（１０８ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）及び（２）においてビヒクル；（Ｃ）：（１）においてビヒクル及び（２）においてカフェイン；並びに（Ｄ）：（１）においてＥｘ．７の化合物−ＨＣｌ塩（１０８ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）及び（２）においてカフェインを示す。

図２は、試験時間に渡る活動（分当たりのカウント、ｎ＝８動物数）を示す（灰色のゾーンは夜間の活動期間を示す。）。（２）にて示すカフェイン又はビヒクルの投与前３０分の薬剤又はビヒクルの投与を（１）で示す。曲線は：（Ａ）：（１）においてビヒクル及び（２）においてビヒクル；（Ｂ）：（１）においてＥｘ．１１の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）及び（２）においてビヒクル；（Ｃ）：（１）においてビヒクル及び（２）においてカフェイン；並びに（Ｄ）：（１）においてＥｘ．１１の化合物（１００ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ．）及び（２）においてカフェインを示す。

（２） 犬（昼行性種）において：Ｅｘ．７の化合物及びカフェインを、示した用量及び時点にて、強制経口投与（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）にて与えた。

条件は下記の通りである：７ａｍに点灯、１：３０ｐｍに薬剤又はビヒクル、２ｐｍにカフェイン又はビヒクル、７ｐｍに消灯、ＥＥＧ、ＥＭＧ、体温調節及び運動活性（ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ）のオンライン２４ｈラジオテレメトリー記録（１０ａｍ−１０ａｍ）。カフェイン興奮及び過剰覚醒の犬の電気生理学的及び臨床マーカーに対する被験化合物の効果を、有効性、効果、効果の発現及び時間について定量化する。

図３は、（１ｐｍから７ａｍまでの）時間に渡る活動的覚醒に費やされた時間（総時間の％、ｎ＝８動物数）を示す（灰色のゾーンは７ｐｍから７ａｍまでの夜間の非活動期間を示す。）。（２）にて示すカフェイン又はビヒクルの投与前３０分の薬剤又はビヒクルの投与を（１）で示す。曲線は、（Ａ）：（１）においてビヒクル及び（２）においてビヒクル；（Ｂ）：（１）においてＥｘ．７の化合物（９０ｍｇ／犬）及び（２）においてビヒクル；（Ｃ）：（１）においてビヒクル及び（２）においてカフェイン；並びに（Ｄ）：（１）においてＥｘ．７の化合物（９０ｍｇ／犬）及び（２）においてカフェインを示す。

Claims (8)

1. 有効成分として、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、日没症候群の予防用又は治療用の医薬：
   式（Ｉ）の化合物は絶対（Ｓ）配置にあり；
   式中、
   Ａｒ^１は、
   
   を表し；
   Ａｒ^２は、
   
   を表す。
2. 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が：
   ［（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
   ［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
   ［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
   ［（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
   ［（Ｓ）−２−（６−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
   ［（Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
   ［（Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−ピラゾール−１−イル−フェニル）−メタノン；
   ［（Ｓ）−２−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
   ［（Ｓ）−２−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
   （５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−メチル−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン；若しくは
   （５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−メチル−２−（５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン、又はその薬学的に許容される塩、である、
   請求項１に記載の医薬。
3. 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が：［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−
   ７−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。
4. 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が：［（Ｓ）−２−（５−クロロ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬。
5. アルツハイマー型の認知症を有する患者における日没症候群の予防用又は治療用の、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
6. 当該患者が中期段階のアルツハイマー認知症を有する、請求項５に記載の医薬。
7. 当該日没症候群が、午後の日没症候群である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
8. 興奮の増強が予防又は治療される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬。