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KR20090087009A - 아이.에이. 다임본 및 도레페질을 사용하여 알츠하이머 병을 치료하기 위한 조합 요법 - Google Patents

아이.에이. 다임본 및 도레페질을 사용하여 알츠하이머 병을 치료하기 위한 조합 요법 Download PDF

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KR20090087009A
KR20090087009A KR1020097010803A KR20097010803A KR20090087009A KR 20090087009 A KR20090087009 A KR 20090087009A KR 1020097010803 A KR1020097010803 A KR 1020097010803A KR 20097010803 A KR20097010803 A KR 20097010803A KR 20090087009 A KR20090087009 A KR 20090087009A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
activity
indole
pyrido
amount
tetrahydro
Prior art date
Application number
KR1020097010803A
Other languages
English (en)
Inventor
데이비드 티. 훙
앤드류 애셔 프로터
Original Assignee
메디베이션 뉴롤로지 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메디베이션 뉴롤로지 인코퍼레이티드 filed Critical 메디베이션 뉴롤로지 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌(예를 들어, 다임본)을 다른 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 사용하여 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료 및/또는 예방 및/또는 지연시키기 위한 방법 및 조합 요법 또는 알츠하이머병을 위한 요법을 제공한다.
알츠하이머병, 조합 요법, 다임본

Description

알츠하이머병을 치료하기 위한 방법 및 조합 요법{METHODS AND COMBINATION THERAPIES FOR TREATING ALZHEIMER'S DISEASE}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 그것 전체가 본원에 참고로써 포함되는 2006년 10월 27일 출원된 미국의 가특허출원 No. 60/854,866에 대해 우선권을 주장한다.
연방 정부 지원의 연구하에서 이루어진 발명들에 대한 권리의 진술
적용가능하지 않음.
기술분야
본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌을 포함하는 제 1 요법 및 하나 이상의 다른 화합물 또는 앞서 언급한 것의 어떤 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 요법을 개인에게 투여함으로써 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연하는데 유용한 방법 및 조합 요법에 관한 것이다.
알츠하이머병 병리학의 개요
알츠하이머병은 현재 가장 중하며 가장 널리 퍼진 신경퇴행성 질병이다. 알츠하이머병은 임상적으로 점진적인 기억력 감퇴, 착란, 행동장애, 자신을 돌보는 것에 무력, 점진적인 신체의 퇴보 및 궁극적으로 죽음을 특징으로 하는 퇴행성 뇌 장애이다. 대략 1천 5백만명의 전세계의 사람들이 알츠하이머병에 의해 영향을 받으며, 이 수는 수명 증가에 따라서 극적으로 증가하는 것으로 예상된다. 역사적으로, 본 질병은 초로성 반점을 특징으로 하며, 연합 피질, 변연계 및 기저핵에서 주로 발견된다. 이들 플라그의 주요 구성성분은 아밀로이드 베타 펩티드(Aβ)인데, 이는 베타 아밀로이드 전구체 단백질(βAPP 또는 APP)의 분할산물이다. APP는 넓은 이소성(ectopic) N-말단 도메인, 막관통 도메인 및 소세포질 C-말단 꼬리를 함유하는 1형 막관통 글리코단백질이다. 또 다르게는 염색체 21 상의 단일 APP 유전자의 전사의 스플리싱은 아미노산의 수가 다른 다수의 동형(isoform)을 야기한다.
Aβ는 알츠하이머병의 신경병리학에서 중추 역할을 가지는 것으로 나타난다. 질병의 가족형은 APP에서 돌연변이 및 프리시닐린 유전자와 관련되었다(Tanzi et al, 1996, Neurobiol . Dis ., 3:159-168; Hardy, 1996, Ann . Med ., 28:255-258). 이들 유전자에서 질병-관련 돌연변이는 Aβ의 42-아미노산 형태의 증가된 생산을 초래하며, 우세한 형태는 아밀로이드 플라그에서 발견되었다.
현재, 알츠하이머병의 치료법은 없다. 현재 이용가능한 요법은 알츠하이머병과 관련된 증상을 치료하는 것에 관한 것이다.
수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 유도체의 개요
테트라- 및 헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 유도체 류의 공지된 화합물은 생물학적 활성의 광역 스펙트럼을 나타낸다. 일련의 2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도 [4,3-b] 인돌에서, 하기 종류의 활성이 발견되었다: 항히스타민 활성(1968년 12월 6일 출원된 DE 1,813,229; 1969년 10월 20일 출원된 DE 1,952,800), 중추 억제 및 항염증 활성(1970년 12월 3일 출원된 미국 특허 No. 3,718,657), 신경이완 활성(Herbert C. A., Plattner S. S., Welch W. M., Mol. Pharm. 1980, Vol.17, No. 1, p.38-42) 및 기타. 2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 유도체는 향정신성(Welch W.M., Harbert C.A., Weissman A., Koe B. K., J.Med.Chem.,1986, Vol.29, No. 10, p.2093-2099), 항공격적, 항부정맥 및 다른 종류의 활성을 보여준다.
테트라- 또는 헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 유도체를 기초로 한 다수의 약물, 예로써 디아졸린(멥하이드롤린), 다임본, 도라스틴, 카르비딘(디카르빈), 스토바딘 및 게보트롤린이 제조되어 공지되었다. 디아졸린(2-메틸-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 디히드로클로라이드) (Klyuev M. A., Drugs, "Medical Pract.", USSR, Moscow, "Meditzina" Publishers, 1991, p.512에서 사용됨) 및 다임본 (2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 디히드로클로라이드) (M.D. Mashkovsky, "Medicinal Drugs" in Vol. 1, 12th Edition, Moscow, "Meditzina" Publishers, 1993, p.383) 및 도라스틴(2-메틸-8-클로로-5-[2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 디히드로클로라이드) (USAN and USP dictionary of drug names (United States Adopted Names, 1961-1988, current US Pharmacopoeia and National Formula for Drugs and other nonproprietary drug names), 1989, 26th Edition., p.196)은 항히스타민 약물로서 공지되어 있고; 카르비딘(디카르빈) (시스(±)-2,8-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 디히드로클로 라이드)은 항우울 효과를 가지는 신경이완제이고(L.N. Yakhontov, R.G. Glushkov, Synthetic Drugs, ed. by A. G. Natradze, Moscow, "Meditzina" Publishers, 1983, p.234-237), 그것의 (-) 이성질체 스토바딘은 항부정맥제로서 공지되어 있고(Kitlova M., Gibela P., Drimal J., Bratisl. Lek.Listy, 1985, Vol.84, No.5, p.542-549); 게보트롤린 8-플루오로-2-(3-(3-피리딜)프로필)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 디히드로클로라이드는 항정신성 및 불안완화제이다(Abou - Gharbi M., Patel U. R., Webb M. B., Moyer J. A., Ardnee T. H., J. Med. Chem., 1987, vol.30, p.1818-1823). 다임본은 항알레르기제로서 의약에서 20년 이상 러시아에서 사용되었다(1985년 2월 7일 공개된 발명자 인증 번호 1138164, IP Class A61K 31/47,5, C07D 209/52).
미국 특허 번호 6,187,785에서 기술된, 수소화된 피리도[4,3-b]인돌 유도체, 예로써, 다임본은 NMDA 길항제 특성을 가지는데, 이는 그것들이 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질병을 치료하는데 유용하게 한다. 또한 미국 특허 번호 7,071,206 참조. WO 2005/055951에서 기술된, 수소화된 피리도[4,3-b]인돌 유도체, 예로써, 다임본은, 예를 들어, 피부-모발 외피에서 교란, 시각장애 및 체중감소를 포함하는 연령-연관 또는 관련 징후 및/또는 병리 또는 질환의 개시 및/또는 발생을 지연시킴으로써 인간 또는 수의학의 노인보호자로서 유용하다. 2006년 10월 4일 출원된 미국 가특허출원 No. 60/723,403 및 2006년 10월 4일 출원된 미국 특허 출원 No. 11/543,529는 헌팅턴 질병의 진행 또는 개시 및/또는 발생을 치료 및/또는 예방 및/또는 늦추는데 유용한 신경보호자로서 수소화된 피리도[4,3-b] 인돌 유도체, 예로 써 다임본을 개시한다. 또한 "Agent for Treatment of Schizophrenia Based on Hydrogenated Pyrido[4,3-b]indoles(Variations), a Pharmacological Agent Based on it, and a Method of Using it."의 영문 명칭을 가지는 2006년 1월 25일 출원된 RU 출원 참조.
중요한 의학적 필요
알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키기 위한 추가 또는 다른 요법에 대한 중요한 관심 및 필요가 있다. 바람직하게는, 치료제는 근원적인 질병 진행 및/또는 과정을 변형시키고, 또는 알츠하이머병을 가지는 환자에 대해 삶의 질을 개선시키고 및/또는 생존 시간을 연장시킬 수 있다.
발명의 개요
수소화된 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 알츠하이머병을 위한 요법을 사용하여 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료 및/또는 예방 및/또는 지연시키기 위한 방법, 조합요법, 약학 조성물 및 키트가 기술된다. 본 방법, 조합 요법, 약학 조성물 및 키트는 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물 또는 요법과 함께 화합물 다임본 (2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 디히드로클로라이드)을 제한 없이 포함하여 본원에 상술되는 화합물을 포함할 수 있다. 신경보호 약물, 예로써, 다임본, 예를 들어, 뉴런의 생존 능력을 보호하는데 유익한 효과를 가지는 약물은, 예를 들어, 더 작은 또는 신경보호성이 아닌 것 중의 하나이며 또는 알츠하이머병의 치료를 위한 다른 생화학적 메커니즘에 의해 작동하는 요법과 함께 사용될 때, 다른 치료제와 조합요법에서 사용을 위해 매우 유리한 것을 믿어진다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법과 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 기타 화합물을 포함하는 제 2 요법의 조합의 유효한 양을 개인에게 투여함으로써 그것을 필요로하는 개인에서 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여함으로써 알츠하이머병과 관련된 돌연변이 또는 비정상 유전자(예를 들어, APP 돌연변이, 프리세닐린 돌연변이 및/또는 ApoE4 대립 유전자)를 가지는 개인에서 알츠하이머 질병의 개시 및/또는 발생을 예방 또는 늦추는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도(4,3-b) 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여함으로써 알츠하이머병으로 진단된 개인에서 알츠하이머병의 진행을 늦추는 방법을 제공한다. 다른 구체예에서,본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도(4,3-b) 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여함으로써 알츠하이머병이 진행하는 위험(예를 들어, APP 돌연변이를 가지는 개인, 프리세닐린 돌연변이 및/또는 ApoE4 대립 유전자)에 있는 개인에서 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 예방 또는 늦추는 방법을 제공한다.
어떤 상기 방법의 다양한 구체예에서, 제 2 요법은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부티릴콜린에스테라아제 억제제 또는 아세틸콜린 수용체 작용제), NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, 포스포디에스테라아제 5(PDE5) 억제제, 포스포디에스테라아제 4 (PDE4) 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사물, ADNF 작용제 또는 유사물, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L-형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 또는 항염제를 포함한다. 다양한 구체예에서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 다임본이다. 제 2 치료제는 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 예로써, (a) 도네페질 (2-[(1-벤질-4-피페리딜)메틸]-5,6-디메톡시-2,3-디히드로인덴-1-온) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 예로써 아리셉트(Aricept®)라는 명칭하에 시판되는 도네페질염산염(본원에서 사용되는 아리셉트®는 도네페질염산염과 같은 화학적 존재의 도네페질을 의도하며 아리셉트라는 명칭하에 시판되는 화합물로 제한되지 않는다)일 수 있고; (b) 리바스티그민 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 예로써, 엑셀론(Exelon®)이라는 명칭하에 시판되는 리바스티그민 타르트레이트(본원에서 사용되는 엑셀론®는 리바스티그민 타르트레이트와 같은 화학적 존재의 리바스티그민을 의도하며 엑셀론®이라는 명칭하에 시판되는 화합물로 제한되는 것은 아니다) 일 수 있고, (c) 갈란타민 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 예로써, 라자딘(Razadyne®)이라는 명칭하에 시판되는 갈란타민염산염(본원에서 사용되는, 라자딘®는 갈란타민염산염과 같은 화학적 존재의 갈란타민을 의도하며, 라자딘®이라는 명칭하에 시판되는 화합물로 제한되는 것은 아니다)일 수 있다. 제 2 치료제는 NMDA 수용체 길항제, 예로써, 메만틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 예로써, 나멘다(Namenda®)라는 명칭하에 시판되는 메만틴 염산염(본원에서 사용되는, 나멘다는 메만틴염산염과 같은 화학적 존재의 메만틴을 의도하며 나멘다®라는 명칭하에 시판되는 화합물로 제한되는 것은 아니다)일 수 있다. 본원에서 사용되는 화합물 아리셉트®, 엑셀론®, 라자딘® 및 나멘다®는 아리셉트®, 엑셀론®, 라자딘® 및 나멘다®라는 명칭하에 시판되는 화합물 및 미국 FDA 시장 승인을 받은 화합물과 동일 또는 생물학적으로 동일할 수 있는 것을 인식된다.
다른 양태에서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법, (ii) 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법 및 (iii) 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 약학 조성물을 제공한다. 다양한 구체예에서, 제 2 요법은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물 (예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부티르일콜린에스테라아제 억제제 또는 아세틸콜린 수용체 작용제), NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, PDE5 억제제, PDE4 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사체, ADNF 작용제 또는 유사체, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L-형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 또는 항염제을 포함한다. 다양한 구체예에서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 다임본이며; 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 아리셉트, 엑셀론, 또는 라자딘이고, 및/또는 NMDA 수용체 길항제는 나멘다이다. 일부 구체예에서, 제 1 요법, 제 2 요법 또는 조합한 요법의 양은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키고, 아세틸콜린에스테라아제 또는 부티르일콜린에스테라아제의 활성을 감소시키고, 아세틸콜린 수용체의 활성을 증가시키고, NMDA 수용체의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 Aβ 펩티드의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 플라그의 양을 감소시키고, PDE5 또는 PDE4의 활성을 감소시키고, 모노아민 옥시다아제의 활성을 감소시키고, VEGF 단백질의 활성 또는 양을 증가시키고, 트로픽 성장 인자의 활성 또는 양을 증가시키고, HIF의 활성을 증가시키고, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소시키고, ADNP의 활성 또는 양을 증가시키고, ADNF의 활성 또는 양을 증가시키고, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 1A 수용체의 활성을 감소시키고, 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시키고, 뉴런 L-형 칼슘 채널의 활성을 조절하고, 5-HT4 수용체의 활성을 증가시키고, 염증의 양을 감소시키고 및/또는 신경보호 효과(예를 들어, 세포 죽음을 억제)를 가지는데 충분한 양이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 이들 활성은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 증상과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 증상과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 변화한다. 일부 구체예에서, 제 1 요법, 제 2 요법 또는 조합된 요법의 양은 요망되는 치료 성과(예를 들어, 알츠하이머병의 중증도 및/또는 지속의 감소, 중증도의 안정화 또는 하나 이상의 증상의 제거)를 만드는데 충분한 양이다. 다양한 구체예에서, 제 1 요법, 제 2 요법, 또는 조합된 요법의 양은 알츠하이머병의 여지가 있거나 및/또는 진행될 수 있는 개인에게 투여될 때 알츠하이머병의 중증도 및/또는 하나 이상의 미래 증상의 개시를 예방 또는 감소시키는데 충분한 양이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법, (ii) 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 화합물을 포함하는 제 2 요법 및 (iii) 알츠하이머병의 진행을 늦추거나 또는 개시 및/또는 발생을 지연시키는 치료, 예방에서 사용을 위한 설명서를 가지는 키트를 포함한다. 다양한 구체예에서, 제 2 요법은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부티르일콜린에스테라아제 억제제, 또는 아세틸콜린 수용체 작용제), NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, PDE5 억제제, PDE4 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사체, ADNF 작용제 또는 유사체, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L-형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 또는 항염제를 포함한다. 다양한 구체예에서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 다임본이며; 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 아리셉트, 엑셀론, 또는 라자딘이고 및/또는 NMDA 수용체 길항제는 나멘다이다. 일부 구체예에서, 제 1 요법, 제 2 요법 또는 조합된 요법의 양은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키고, 아세틸콜린에스테라아제 또는 부티르일콜린에스테라아제의 활성을 감소시키고, 아세틸콜린 수용체의 활성을 증가시키고, NMDA 수용체의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 Aβ 펩티드의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 플라그의 양을 감소시키고, PDE5 또는 PDE4의 활성을 감소시키고, 모노아민 옥시다아제의 활성을 감소시키고, VEGF 단백질의 활성 또는 양을 증가시키고, 트로픽 성장 인자의 활성 또는 양을 증가시키고, HIF의 활성을 증가시키고, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소시키고, ADNP의 활성 또는 양을 증가시키고, ADNF의 활성 또는 양을 증가시키고, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 1A 수용체의 활성을 감소시키고, 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시키고, 뉴런 L형 칼슘 채널의 활성을 조절하고, 5-HT4 수용체의 활성을 증가시키고, 염증의 양을 감소시키고 및/또는 신경보호 효과(예를 들어, 세포 죽음을 억제)를 가지는데 충분한 양이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 이들 활성은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 증상과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 증상과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로 변화한다. 일부 구체예에서, 제 1 요법, 제 2 요법 또는 조합된 요법의 양은 요망되는 치료 성과(예를 들어, 알츠하이머병의 중증도 또는 지속의 감소, 중증도의 안정화 또는 하나 이상의 증상의 제거)를 만드는데 충분한 양이다. 다양한 구체예에서, 제 1 요법, 제 2 요법, 또는 조합된 요법의 양은 알츠하이머병의 여지가 있거나 및/또는 발생할 수 있는 개인에게 투여될 때 알츠하이머병의 하나 이상의 미래 증상의 중증도를 예방 또는 감소시키는데 충분한 양이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용 및/또는 약제의 제조를 위한 사용에 관해 본원에 기술된 어떤 사용을 위해 기술된 어떤 조성물을 제공한다(예를 들어, 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물 또는 요법).
발명의 상세한 설명
정의
달리 명확하게 나타나지 않는다면, 단수의 용어는 하나 이상을 말한다.
달리 명확하게 나타나지 않는다면, 본원에 사용되는 "개인"은 인간에 제한되지 않고, 포유동물을 의도한다. 개인은 알츠하이머병을 가지는 것으로 진단되거나 또는 의심되는 인간일 수 있다. 개인은 알츠하이머병과 관련되는 하나 이상의 증상을 나타내는 인간일 수 있다. 개인은 알츠하이머병과 관련된 돌연변이 또는 비정상 유전자를 가지지만 알츠하이머병으로 진단되지 않은 인간일 수 있다. 개인은 알츠하이머병이 발생하는 것에 유전적인 또는 기타 병에 걸리기 쉬운 인간일 수 있다. 다른 변형에서, 개인은 헌팅턴병 또는 정신분열증으로 진단되지 않았고 및/또는 이것들이 발생하는 위험에 있는 것으로 고려되지 않는 인간이다. 한 변형에서, 개인은 노화와 관련된 인지장애를 가지지 않고 또는 노화 과정과 관련된 생명을 위협하지 않는 질환(예로써, 시력 상실(백내장), 두피의 약화(탈모) 또는 노화와 관련된 근육 및 지방 세포의 죽음에 기인하는 체중의 감소) 또는 그것의 조합을 가지고 있지 않은 인간이다
본원에 사용되는, "치료" 또는 "치료하는"은 임상적 결과를 포함하는 유익한 또는 요망되는 결과를 얻기 위한 접근이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 요망되는 결과는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 하기를 포함한다: 아밀로이드 플라그의 형성을 억제, 아밀로이드 플라그의 감소 또는 제거, 인지 개선 또는 인식력 감퇴 역행, 생물학적 유체에서 순환하는 가용성 Aβ 펩티드를 격리, 조직(예를 들어, 뇌)에서 Aβ 펩티드 감소, 뇌에서 Aβ 펩티드의 축적의 억제 및/또는 감소, 조직(예를 들어, 뇌)에서 Aβ 펩티드의 독성 효과를 억제 및/또는 감소, 뇌 위축을 감소, 질병으로부터 초래되는 하나 이상의 증상(예를 들어, 기억, 문제 해결, 언어, 계산, 공간시간의 인식, 판단 및/또는 거동의 이상, 스스로를 돌보는 것에 무력)을 감소, 삶의 질을 향상, 질병을 치료하는데 요구되는 하나 이상의 다른 약제의 투약을 감소, 질병의 진행을 지연, 잠재적인 질병 진행 및/또는 과정을 변형, 및/또는 수명을 연장. 일부 구체예에서, 조합 요법은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 증상과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 증상과 비교하여 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%로써 알츠하이머병과 관련된 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시킨다.
본원에 사용되는, 알츠하이머병의 발생을 "지연시키는 것"은 일단 그것이 발생되면, 질병의 발생을 막고, 방해하고, 늦추고, 지체시키고, 안정화하고 및/또는 연기하는 것 및/또는 진행을 늦추거나 또는 잠재적인 질병 진행 및/또는 과정을 변경하는 것을 의미한다. 이 지연은 질병력 및/또는 치료되는 개인에 따라서 다양한 시간의 길이일 수 있다. 충분한 또는 상당한 지연은, 사실상 개인이 질병을 발생시키지 않는다는 점에서 예방을 포함할 수 있음은 당업자에게 자명하다. 알츠하이머병의 발생을 "지연하는" 방법은 본 방법을 사용하지 않고 비교할 때 질병으로부터 초래되는 하나 이상의 증상(비정상적인 기억, 문제 해결, 언어, 계산, 공간 시각에 관한 인식, 판단 및/또는 거동, 스스로를 돌보는 것에 무력)을 안정화시키는 것을 포함하여, 주어진 시간 프레임 안에서 질병 발생의 가능성을 감소시키고 및/또는 주어진 시간 프레임에서 질병의 정도를 감소시키는 방법이다. 이러한 비교는 전형적으로 통계학적으로 유의한 수의 피험자를 사용하여 임상적 연구를 기초로 한다. 알츠하이머병 발생은 표준 임상 기법, 예로써, 표준 신경 시험, 환자 인터뷰, 뇌영상, 혈청 또는 뇌척수액에서 특이적 수준의 단백질의 검출 변경(예를 들어, 아밀로이드 펩티드 및 타우), 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명이미징(MRI)을 사용하여 검출가능할 수 있다. 발생은 또한 처음에 검출불가능할 수 있고 발생, 재발 및 개시를 포함할 수 있는 질병 진행을 말할 수 있다.
본원에서 사용되는, "위험에 있는" 개인은 알츠하이머병의 발생의 위험에 있는 개인이다. "위험에 있는" 개인은 검출가능한 질병을 가질 수도 또는 가지지 않을 수도 있고, 본원에 기술된 치료 방법 전에 검출가능한 질병을 나타낼 수도 나타내지 않을 수도 있다. "위험에 있는"은 개인이 하나 이상의 소위 위험 인자를 가지는 것을 의미하는데, 이는 알츠하이머병의 발생과 상관 있는 측정가능한 변수이다. 하나 이상의 이들 위험 인자를 가지는 개인은 이들 위험 인자(들)이 없는 개인보다 알츠하이머병을 발생시키는 더 높은 가능성을 가진다. 이들 위험 인자는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 연령, 성별, 인종, 식이 요법, 이전의 질병력, 전구체 질병의 존재, 유전적(즉, 대물림되는) 고려사항, 및 환경적 노출을 포함한다. 알츠하이머병에 대한 위험에 있는 개인은, 예를 들어, 질병을 경험한 친척이 있는 사람, 위험이 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정되는 사람, 임상적 알츠하이머의 진단을 예측하는 것으로 알려진 혈청 및/또는 뇌척수액("CSF")에서 존재하는 어떤 신호 단백질에 대한 혈액 검사에서 양성 결과인 사람(예를 들어, S. Ray et al., "Classification and prediction of clinical Alzheimer's diagnosis based on plasma signaling proteins," Nature Medicine, published online October 14, 2007 참조) 및 후각 상실을 경험하는 개인을 포함한다. 알츠하이머병에 대한 위험의 유전적 마커는 APP 유전자에서 돌연변이, 특히 각각 하디 및 스웨덴 돌연변이로서 언급되는 위치 717 및 위치 670 및 671에서 돌연변이를 포함한다(Hardy, Trends Neurosci., 20:154-9, 1997). 위험의 다른 마커는 프리시닐린 유전자(예를 들어, PS1 또는 PS2)에서 돌연변이, ApoE4 대립 유전자, 알츠하이머병의 가족력, 과콜레스테롤혈 및/또는 아테롬성 동맥 경화증이다.
본원에 사용되는, "아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물"은 아세틸콜린의 수준 또는 활성을 증가시키는 화합물, 예로써 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 아세틸콜린 수용체 작용제, 또는 아세틸콜린의 방출을 촉진하는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 화합물은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 수준 또는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 수준 또는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상으로 아세틸콜린의 수준 또는 활성을 증가시킨다.
본원에 사용되는, "아세틸콜린에스테라아제 억제제"는 신경전달물질 아세틸콜린의 콜린 및 아세트산으로의 가수분해와 같이 아세틸콜린에스테라아제("AChE")의 활성을 감소 또는 제거하는 화합물이다. 아세틸콜린의 가수분해는 활성화 후 그것의 남은 상태로 되돌리기 위한 콜린 뉴런을 허용하는데 필요하다. 일부 구체예에서, AChE 억제제는 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 아세틸콜린에스테라아제의 활성을 감소시킨다. 대표적인 AChE 억제제는 아리셉트® (도네페질), 엑셀론® (리바스티그민 타르트레이트), 라자딘® (레미닐, 갈란타민), 라도스티길 및 타크린® (코그넥스, 9-아미노-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘 염산염)을 포함한다.
본원에서 사용되는, "부티르일콜린에스테라아제 억제제"는 신경전달물질 아세틸콜린의 콜린 및 아세트산으로의 가수분해와 같이 부티르일콜린에스테라아제("BChE")의 활성을 감소 또는 제거하는 화합물이다. 아세틸콜린의 가수분해는 활성화 후 그것의 남은 상태로 되돌리기 위한 콜린 뉴런을 허용하는데 필요하다. 특정 구체예에서, BChE 억제제는 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 부티르일콜린에스테라아제의 활성을 감소시킨다. 대표적인 BChE 억제제는 엑셀론® (리바스티그민 타르트레이트) 및 심세린(cymserine) 유사체, 예로써, (-)-N1-펜에틸노르심세린 (PEC) 및 (-)-N 1,N 8-비스노르심세린(BNC)을 포함한다.
본원에서 사용되는, "아세틸콜린 수용체 작용제"는 아세틸콜린 수용체, 예로써, 뉴런 니코틴 아세틸콜린 수용체의 활성을 증가시키는 화합물이다. 일부 구체예에서, 활성제는 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%로써 아세틸콜린 수용체 (예를 들어, 뉴런 니코틴 아세틸콜린 수용체)의 활성을 증가시킨다. 대표적인 화합물은 TC-1734 (Targacept)이며, 이는 항울성, 신경보호성 및 장기간 지속성의 인식 효과를 가지는 경구적으로 활성인 뉴런 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제이다. 미세투석 연구는 피질로부터 아세틸콜린의 방출을 향상시키는 TC-1734를 나타낸다.
본원에서 사용되는, "NMDA 수용체 길항제"는 N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체의 활성을 감소 또는 제거하는 화합물이며, 이는 글루타메이트에 대해 이온성 수용체이다. NMDA 수용체는 글루타메이트와 공동-작용 글리신 둘 다에 결합한다. 따라서, NMDA 수용체 길항제는 NMDA 수용체를 활성화시키기 위한 글루타메이트 및/또는 글리신의 능력을 억제할 수 있다. 일부 구체예에서, NMDA 수용체 길항제는 NDMA 수용체 (예를 들어, 글루타메이트 및/또는 글리신에 대한 결합 자리)의 활성 자리에 결합하고 또는 수용체 상의 알로스테릭 자리에 결합한다. NMDA 수용체 길항제와 NMDA 수용체 사이의 상호작용은 가역적 또는 비가역적일 수 있다. 일부 구체예에서, 길항제는 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 NMDA 수용체의 활성을 감소시킨다. 대표적인 NMDA 수용체 길항제는 메만틴 (Forest제의 나멘다®, Merz제의 악슈라®, Merz제의 아카티놀®, Lundbeck제의 에빅사®), 네라멕산 (Forest Labs), 아만타딘, AP5 (2-아미노-5-포스포노펜타노에이트, APV), 덱스트로판, 케타민, MK-801 (dizocilpine), 펜사이클리딘, 릴루졸 및 7-클로로키누레네이트를 포함한다. 네라멕산의 구조는 나멘다의 그것과 다르지만 그것들은 약학적으로 동등하다.
본원에 사용되는, "아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제"는 β-아밀로이드 전구체 단백질(β-APP)의 형성을 감소 또는 제거하고, Aβ42의 형성을 감소 또는 제거하고, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 활성을 감소 또는 제거하고, Aβ 올리고머 형성에 포함된 단백질을 가지는 금속의 상호작용을 감소 또는 제거하고, 아밀로이드 플라그(예를 들어, 뇌의 아밀로이드 플라그)의 형성을 감소 또는 제거하고, 아밀로이드 플라그(예를 들어, 뇌의 아밀로이드 플라그)의 제거를 증가 또는 촉진하고, 아밀로이드 플라그 (예를 들어, 뇌의 아밀로이드 플라그)에 결합하고, β-아밀로이드 펩티드에 대한 면역반응을 자극 또는 증가시키고, 아밀로이드 케스케이드를 감소 또는 제거하고 및/또는 Aβ 펩티드-유도된 독성 또는 세포 죽음을 감소 또는 제거하는 화합물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 양과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 양과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 β-APP, Aβ42, 아밀로이드 플라그 (예를 들어, 뇌의 아밀로이드 플라그), Aβ 펩티드-유도된 독성 또는 세포 죽음의 양을 감소시킨다. 대표적인 화합물은 Neurochem제의 3-아미노-1-프로판술폰산 (Tramiprosate, Alzhemed™)(Gervais et al. , "Targeting soluble Abeta peptide with Tramiprosate for the treatment of brain amyloidosis," Neurobiol Aging, May 1, 2006), Posiphen™ (Axonyx), 플루리잔 (Myriad), 키악타 또는 피브릴렉스 (NC-503, 에프로디세이트 2나트륨, 1,3-프로판디술포네이트 나트륨, 1,3-프로판디술폰산, 1,3-PDS), PBT-2 (Prana), 멤라이트(Memryte (leuprolide) (Voyager)), AN-1792 (Elan/Wyeth), AAB-OO1 (Elan/Wyeth), 및 ACC-001 (Elan/Wyeth)를 포함한다. 이들 화합물의 작용의 메커니즘은 하기에 추가로 기술된다.
본원에 사용되는, "cGMP-특이적 포스포디에스테라아제 5형 (PDE5) 억제제"는 cGMP-특이적 포스포디에스테라아제 5형(PDE5), 예로써 cGMP의 가수분해의 활성을 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, PDE5 억제제는 적어도 또는 약 2, 5, 10, 100, 500, 1000, 2000, 3000, 40000-배 또는 그 이상으로 PDE5의 활성을 감소시키며, 이는 심장 수축의 조절에 포함되는 PDE3의 활성 또는 망막의 광전도에 포함되는 PDE6의 활성을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 억제제는 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 PDE5의 활성을 감소시킨다. 대표적인 PDE5 억제제는 1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-메틸피페라진 시트레이트(Pfizer제의 silednafil, Viagra), (6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-피라지노[1',2':1,6] 피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (LillylCOS제의 tadalafil, Cialis), 레비트라(Bayer Pharmaceutical 및 Glaxo-Smith-Kline-Beecham/Schering Plough제의 vardenafil) 및 자프리나스트(Nakamizo et al, "Phosphodiesterase inhibitors are neuroprotective to cultured spinal motor neurons," J Neurosci. Res., 71(4):485-95, Feb, 15, 2003)이다. 비아그라는 PDE3에 대해서보다 PDE5에 대해서 대략 4,000-배 더 효과적이고, PDE6에 대해서보다 PDE5에 대해서 10-배 더 효과적이다.
본원에서 사용되는 "모노아민 옥시다아제 억제제"는 모노아민 신경전달물질의 탈아민화와 같이 모노아민 옥시다아제의 활성을 감소 또는 제거하는 화합물을 의미한다. 모노아민 옥시다아제, MAO-A 및 MAO-B의 2개의 동형이 있다. MAO-A는 바람직하게는 세로토닌, 멜라토닌, 아드레날린 및 노르아드레날린을 탈아민화한다. MAO-B는 바람직하게는 페닐에틸아민 및 미량 아민을 탈아민화한다. 도파민은 두 개의 종류 모두에 의해 동등하게 탈아민화된다. 일부 구체예에서, 억제제는 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%의 활성을 감소시킨다. 대표적인 모노아민 옥시다아제 억제제는 5-(N-메틸-N-프로파르길아미노메틸)-8-히드록시퀴놀린이며, 또한 바람직하게는 M30으로서 언급된다. 이 화합물은 다기능의 MAO-B 억제제, 신경보호, 철 킬레이터이다(Zheng et al., "Novel multifunctional neuroprotective iron chelator-monoamine oxidase inhibitor drugs for neurodegenerative diseases: in vitro studies on antioxidant activity, prevention of lipid peroxide formation and monoamine oxidase inhibition. J Neurochem., 2005년 10월; 95(1):68-78). 다른 대표적인 모노아민 옥시다아제 억제제는 이소카르복사지드(Marplan), 모클로베마이드(Aurorix, Manerix, Moclodura®), 페넬진(Nardil), 트라닐시프로민(Parnate), 셀레길린 (Selegiline, Eldepryl), 엠삼, 니알라미드, 이프로니아지드 (Marsilid, Iprozid, Ipronid, Rivivol, Propilniazida), 이프로클로지드, 라도스티길 및 톨록사톤을 포함한다. 다수의 트립타민, 예로써, 하르민, AMT, 5-MeO-DMT 및 5-MeO-AMT는 모노아민 옥시다아제 억제제 특성을 가진다.
본원에 사용되는, "혈관내피성장인자(VEGF)"는 VEGF 단백질 또는 그것의 분획, 예로써 단일, 8개의 엑손, VEGF 유전자 또는 그것의 상동체로부터 mRNA의 또 다른 스플리싱으로부터 초래되는 어떤 단백질을 의미한다. 다른 VEGF 스플라이스 변이체는 그것들이 함유하는 아미노산의 수로써 언급된다. 인간에서, 동형은 VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189 및 VEGF206이고; 이들 단백질의 설치류의 올소로그는 1개 미만의 아미노산을 함유한다. 이들 단백질은 VEGF 유전자의 엑손 6a, 6b 및 7로 코딩되는 짧은 C-말단 도메인의 존재 또는 부재에 의해 다르다. 이들 도메인은 헤파린 술페이트 프로테오글리칸과 세포 표면 상의 뉴로필린 공동-수용체의 상호작용을 매개함으로써 VEGF 스플라이스 변이체에 대해 중요한 기능적 결과를 가지며, VEGF 신호 수용체를 결합 및 활성화하는 그것의 능력을 향상시킨다. VEGF는 그것의 세포 표면 수용체 Flk-1를 통해 신경보호 효과를 발휘한다. Flk-1는 신경보호 효과를 발휘하기 위해 PI3 키나아제/ AKT 및 ERK를 활성화한다(Matsuzaki et al. , "Vascular endothelial growth factor rescues hippocampal neurons from glutamate-induced toxicity: signal transduction cascades," FASEB J., 2001 May;15(7):1218-20). 다양한 구체예에서, VEGF 단백질 또는 단백질 분획의 아미노산 서열은 인간 VEGF 단백질의 대응하는 영역의 그것과 적어도 또는 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 동일하다. 일부 구체예에서, VEGF 분획은 전장 VEGF 단백질로부터 적어도 25, 50, 75, 100, 150 또는 200개의 인접하는 아미노산을 함유하며, 대응하는 전장 VEGF 단백질의 적어도 또는 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 활성을 가진다.
본원에서 사용되는, "트로픽 성장 인자"는 세포 증식, 세포 분화 및/또는 세포 생존을 자극하는 화합물을 의미한다. 대표적인 트로픽 성장 인자는 IGF-1, FGF, NGF, BDNF, GCS-F, GMCS-F, 그것의 모방체 및 분획을 포함한다. 다양한 구체예에서, 트로픽 성장 인자의 아미노산 서열 또는 그것의 분획은 인간 성장 인자의 대응하는 영역의 그것과 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 동일하다. 일부 구체예에서, 성장 인자 분획은 전장 성장 인자로부터 적어도 25, 50, 75, 100, 150 또는 200개의 인접하는 아미노산을 함유하고, 대응하는 전장 성장 인자의 적어도 또는 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 활성을 가진다.
본원에서 사용되는 "저산소증 유발 인자(HIF)활성제"는 HIF의 활성을 증가시키는 화합물을 의미한다. HIF는 산소의 감소 또는 저산소증과 같은 세포내 환경에서 이용가능한 산소를 변화시키도록 반응하는 전사 인자이다. 일부 구체예에서, 활성제는 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상으로써 HIF의 활성을 증가시킨다.
본원에서 사용되는, "HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제"는 HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소 또는 제거하는 화합물을 의미한다. HIF-1의 알파 서브유닛은 HIF 프로필-히드록실라아제에 의한 프롤릴 히드록실화에 대한 표적이며, 이는 E3 유비퀴틴 리가아제 복합체에 의한 분해를 위한 표적으로 HIF-1 알파를 만든다. 일부 구체예에서, 억제제는 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소시킨다.
본원에서 사용되는, "항사멸 화합물"은 프로그램된 세포 죽음을 감소 또는 제거하는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 화합물은, 세포 죽음(예를 들어, 뇌 또는 뇌의 영역에서 뉴런 세포 죽음)을 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 세포 죽음과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 세포 죽음과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 감소시킨다.
본원에서 사용되는, "활성-의존성 신경보호 단백질(ADNP) 작용제 또는 유사체"는 ADNP의 활성을 증가 또는 모방하는 화합물을 의미한다. ADNP는 신경보호 활성을 가지는 아교세포 유도된 단백질로서 확인되었다. 일부 구체예에서, 화합물은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상으로써 ADNP의 활성을 증가시킨다. 다양한 구체예에서, ADNP 작용제 또는 유사체의 아미노산 서열은 인간 ADNP의 대응하는 영역의 그것과 적어도 또는 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 동일하다. 일부 구체예에서, ADNP 작용제 또는 유사체는 전장 ADNP로부터 적어도 또는 약 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150 또는 200개의 인접하는 아미노산을 함유하며 대응하는 전장 ADNP의 적어도 또는 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 활성을 가진다. 대표적인 ADNP 유사체는 AL-108 (Allon)이며, 이는 ADNP의 비강으로 제형화된 8개의 아미노산 신경보호 펩티드이다.
본원에서 사용되는, "활성-의존성 신경영양인자(ADNF)작용제 또는 유사체"는 ADNF의 활성을 증가시키거나 또는 모방하는 화합물을 의미한다. ADNF는 신경보호 활성을 가지는 아교세포 유도 인자로서 확인되었다. 일부 구체예에서, 화합물은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 이상으로써 ADNF의 활성을 증가시킨다. 다양한 구체예에서, ADNF 작용제 또는 유사체의 아미노산 서열은 인간 ADNF의 대응하는 영역의 그것과 적어도 또는 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 동일하다. 일부 구체예에서, ADNF 작용제 또는 유사체는 전장 ADNF로부터 적어도 또는 약 5, 10, 25, 40, 또는 50개의 인접하는 아미노산을 함유하며, 대응하는 전장 ADNF의 적어도 또는 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 활성을 가진다. 대표적인 ADNF 펩티드 작용제는 AL-208 (Allon)이며, 이는 신경보호 활성을 가지는 9개의 아미노산 펩티드, Ser-Ala-Leu-Leu-Arg-Ser-Ile-Pro-Ala (SALLRSIPA)이다.
본원에서 사용되는, "AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제 또는 포지티브 모듈레이트"는 AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시키는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 활성제는 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상으로써 AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시킨다. CX717 (Cortex) 및 CX516 (Cortex)는 AMPA-형 글루타메이트 수용체의 대표적인 양성 조절자이다.
본원에서 사용되는, "세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제"는 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시키는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 화합물은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상으로써 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시킨다. 잘리프로덴(Xaliproden)(Sanofi-Aventis) [SR 57746A, Xaliprodene; Xaprila]은 또한 신경 성장 인자의 효과를 모방하는 대표적인 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제이다.
본원에 사용되는 바와 같은, "세로토닌 1A 수용체 길항제"는 세로토닌 1A 수용체의 활성을 감소 또는 제거하는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 억제제는 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%의 활성을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 세로토닌 1A 수용체 길항제는 세로토닌 1A 수용체 (예를 들어, 리간드에 대한 결합 자리)의 활성 자리에 결합하고 또는 수용체의 알로스테릭 자리에 결합한다. 세로토닌 1A 수용체 길항제와 세로토닌 1A 수용체 사이의 상호작용은 가역적 또는 비가역적일 수 있다. 레코조탄 (SRA-333, Wyeth)은 해마에서 글루타메이트 및 아세틸콜린의 자극된 방출을 향상시키고 인지-향상 특성을 가지는 대표적인 선택적 세로토닌 1A 수용체 길항제이다.
본원에서 사용되는, "니코틴 알파-7 수용체 작용제"는 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시키는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 본 화합물은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상으로써 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시킨다. 대표적인 화합물은 MEM 3454 (Memory Pharma)이며, 이는 니코틴 알파-7 수용체의 부분적인 작용제이다.
본원에서 사용되는, "뉴런 L형 칼슘 채널 조절자"는 뉴런 L형 칼슘 채널의 활성을 증가 또는 감소시키는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 본 화합물을 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상으로써 뉴런 L형 칼슘 채널의 활성을 변형한다. 대표적인 화합물은 MEM 1003 (Memory Pharma)이다.
본원에서 사용되는, "5-HT4 수용체 작용제"는 5-HT4 수용체의 활성을 증가시키는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 본 화합물은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상으로써 5-HT4 수용체의 활성을 증가시킨다. 대표적인 화합물은 PRX-03140 (Predix)이며, 이는 매우 선택적이며, 소분자인 작용제이다.
본원에서 사용되는, "항염제"는 염증을 감소 또는 제거하는 화합물을 의미한다. 일부 구체예에서, 본 화합물은 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 염증을 감소시킨다. 대표적인 화합물은 VP-025 (Vasogen)을 포함하며, 이는 면역계의 대식세포 및 기타 세포와 상호작용하며, 항염증반응을 일으키는 이중층의 인지질 극미립자이다.
본원에서 사용되는, "조합 치료"는 하나 이상의 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법과 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법 또는 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 요법들(예를 들어, 외과적 과정)(예를 들어, 하나 이상의 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부티르일콜린에스테라아제 억제제 및/또는 NMDA 수용체 길항제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)을 함께 의미한다. 다른 화합물과 "함께"의 투여는 순차적으로, 동시에 또는 연속해서 중의 하나로 동일 또는 다른 조성물로 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 조합 치료는 하나 이상의 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부티르일콜린에스터라아제 억제제, 또는 아세틸콜린 수용체 작용제s), NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, PDE5 억제제, PDE4 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사체, ADNF 작용제 또는 유사체, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 항염제 및/또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 조합 요법은 하나 이상의 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부티르일콜린에스테라아제 억제제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구체예에서, 조합 요법은 하나 이상의 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 NMDA 수용체 길항제 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 다양한 구체예에서, 조합 요법은 하나 이상의 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 하나 이상의 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부티르일콜린에스테라아제 억제제, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 NMDA 수용체 길항제 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 변형에서, 조합 요법은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제, 비-약학적으로 활성인 화합물, 및/또는 비활성물질을 포함한다.
본원에서 사용되는, "약학적으로 활성인 화합물", "약리학적으로 활성인 화합물" 또는 "활성 성분"은 요망되는 효과, 예를 들어, 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료 및/또는 예방 및/또는 지연시키는 것을 유발하는 화학적 화합물을 의미한다.
용어 "유효한 양"은 효능 및 독성의 변수와의 조합에서 및 실행하는 전문가의 지식을 기초로 하여 화합물(예를 들어, 본 발명의 조합 치료의 성분) 또는 조합 요법이 주어진 치료적 형태에서 유효하게 되는 그러한 양을 의도한다. 당업계에서, 유효한 양은 요망되는 치료 종점을 달성하는데 필요로될 수 있는 한 번 이상의 투약, 즉, 단일 투약 또는 다중 투약일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 요법, 제 2 요법, 또는 조합 요법의 양은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키고, 아세틸콜린에스테라아제 또는 부티르일콜린에스테라아제의 활성을 감소시키고, 아세틸콜린 수용체의 활성을 증가시키고, NMDA 수용체의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 Aβ 펩티드의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 플라그의 양을 감소시키고, PDE5 또는 PDE4의 활성을 감소시키고, 모노아민 옥시다아제의 활성을 감소시키고, VEGF 단백질의 활성 또는 양을 증가시키고, 트로픽 성장 인자의 활성 또는 양을 증가시키고, HIF의 활성을 증가시키고, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소시키고, ADNP의 활성 또는 양을 증가시키고, ADNF의 활성 또는 양을 증가시키고, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 1A 수용체의 활성을 감소시키고, 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시키고, 뉴런 L형 칼슘 채널의 활성을 조절하고, 5-HT4 수용체의 활성을 증가시키고, 염증의 양을 감소시키고 및/또는 신경보호 효과(예를 들어, 세포 죽음을 억제)를 가지는데 충분한 양이다. 일부 구체예에서, 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 변화한다. 표준 방법은 정제된 효소를 가지는 시험관 내 분석, 세포-기반 분석, 동물 모델, 또는 인간 시험과 같이 이 효과의 등급을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
임상적 문맥에서 이해되는, 약물, 화합물 또는 화학식 1 또는 화학식 2로 기술되는 화합물 또는 본원에 기술되는 어떤 화합물(예를 들어, 화학식 A 또는 B로 기술되는 화합물)을 함유하는 약학 조성물의 효과적인 투약은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 하나 이상의 화합물 (예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부티르일콜린에스테라아제 억제제 또는 아세틸콜린 수용체 작용제), NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, PDE5 억제제, PDE4 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사체, ADNF 작용제 또는 유사체, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 항염제 및/또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 다른 약물, 화합물 또는 약학 조성물과 함께 달성될 수 있다. 따라서, 유효한 양은 하나 이상의 치료제를 투여하는 문맥에서 고려될 수 있고, 단일 약제는, 만약 하나 이상의 다른 약제와 함께, 요망되는 또는 유익한 결과가 있거나 달성될 수 있다면 유효한 양으로 주어지는 것이 고려될 수 있다. 본 발명의 조합 요법에서 화합물은 각 화합물에 대해 동일 또는 다른 투여 경로를 사용하여 순차적으로, 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 따라서, 조합 치료의 유효한 양은 순차적으로, 동시에 또는 연속적으로 투여될 때 요망되는 결과를 만드는 제 1 요법의 양 및 제 2 요법의 양을 포함한다. 어떤 공동투여되는 화합물의 적당한 용량은 화합물의 조합된 작용(예를 들어, 부가 또는 상승 효과)에 기인하여 선택적으로 낮춰질 수 있다.
다양한 구체예에서, 제 1과 제 2 요법의 조합으로 치료는 요법 단독의 투여와 비교하여 부가 또는 심지어 상승(예를 들어, 부가보다 더 큰) 결과를 초래할 수 있다. 일부 구체예에서, 더 낮은 양의 각각의 약학적으로 활성인 화합물은 개별 요법에 대해 일반적으로 사용된 양과 비교되는 조합요법의 부분으로서 사용된다. 바람직하게는, 동일 또는 더 큰 치료적 이점은 어떤 개별 화합물 단독을 사용하는 것보다 조합 요법을 사용하여 달성된다. 일부 구체예에서, 동일 또는 더 큰 치료적 이점은 개별 요법에 대해 일반적으로 사용되는 양보다 조합 치료에서 더 적은 양의 약학적으로 활성인 화합물(예를 들어, 더 낮은 용량 또는 더 적은 빈도의 투약 스케줄)을 사용하여 달성된다. 바람직하게는, 소량의 약학적으로 활성인 화합물의 사용은 화합물과 관련된 하나 이상의 부작용의 수, 중증도, 빈도 또는 지속의 감소를 야기한다.
"치료적으로 유효한 양"은 요망되는 치료 결과(예를 들어, 알츠하이머병의 중증도 또는 지속을 감소, 중증도를 안정화 또는 하나 이상의 증상을 제거)에 충분한 화합물 또는 조합 요법의 양을 말한다. 치료적 사용을 위해, 유익한 또는 요망되는 결과는, 예를 들어, 아밀로이드 플라그의 형성을 억제, 아밀로이드 플라그를 제거, 인지 개선 또는 인식력 감퇴 역행, 생물학적 유체에서 순환하는 가용성 Aβ 펩티드를 격리, 질병의 발생 동안 나타나는 그것의 합병증 및 중간 병리적 표현형을 포함하는 질병(생화학적, 조직적 및/또는 행동적)으로부터 초래되는 하나 이상의 증상을 감소, 질병으로부터 고통받는 삶의 질을 향상, 질병을 치료하는데 요구되는 하나 이상의 다른 약제의 투약을 감소, 다른 약제의 효과를 향상, 질병의 진행을 지연, 잠재적인 질병 진행 및/또는 수명을 연장하는 것과 같은 임상적 결과를 포함한다.
"예방적으로 유효한 양"은 알츠하이머병의 여지가 있고 및/또는 발생할 수 있는 개인에게 투여될 때 알츠하이머병의 하나 이상의 미래의 증상의 중증도를 예방 또는 감소시키는데 충분한 화합물 또는 조합 치료의 양을 말한다. 예방적 사용을 위해, 유익한 또는 요망되는 결과는, 예를 들어, 위험을 제거 또는 감소, 보다적은 중증도, 또는 질병 개시를 지연시키는 것과 같은 결과를 포함하며, 그것의 합병증 및 중간 병리적 표현형은 질병의 발생 동안 나타난다.
본원에 사용되는 용어 "동시 투여"는 조합 요법에서 제 1 요법과 제 2 요법이 약 15분 이하, 예로써, 약 10, 5, 또는 1분 이하의 시간 간격으로 투여됨을 의미한다. 화합물이 동시에 투여될 때, 제 1 및 제 2 요법은 동일한 조성물로(예를 들어, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌과 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 NMDA 수용체 길항제 둘 다를 포함하는 조성물) 또는 개별 조성물로(예를 들어, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌은 하나의 조성물에 함유되고 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 NMDA 수용체 길항제는 다른 조성물에 함유된다) 함유될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "순차적인 투여"는 조합 요법에서 제 1 요법과 제 2 요법이 약 15분 이상, 예로써, 임의의 약 20, 30, 40, 50, 60분 또는 그 이상보다 더 긴 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 제 1 요법 또는 제 2 요법 중 하나가 첫번째로 투여될 수 있다. 제 1 요법 및 제 2 요법은 별개의 조성물로 함유되는데, 이는 동일 또는 다른 패키지 또는 키트에 함유될 수 있다.
용어 "조절된 방출"은 약물의 방출이 즉시, 즉 "조절된 방출"제형이 아닌 약물-함유 제형 또는 그것의 부분을 말하며, 투여는 약물의 흡수 풀에의 즉시 방출을 초래하지 않는다.
본원에서 사용되는, "약학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한"은 생물학적으로 또는 다른 원치않는 물질, 예를 들어, 어떤 중요한 원치않는 생물학적 효과를 야기하거나 또는 그것이 함유되는 조성물의 어떤 다른 성분과 해로운 방법으로 상호작용하는 것 없이 환자에게 투여되는 약학 조성물에 포함될 수 있는 물질을 말한다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 바람직하게는 요구되는 표준의 독물학 및 제조 시험을 만나며 및/또는 미국 식품의약품안전청에 의해 만들어진 불활성 성분 가이드(Inactive Ingredient Guide)에 포함된다.
알츠하이머병을 치료 하기 위한 방법.
본원에 기술되는 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌은 인간과 같은 포유동물에서 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키기 위해 사용될 수 있다. 실시예 1에서 예시되는, 다임본은 경증-중간 정도의 알츠하이머병이 있는 환자에서 인지, 기능 및 거동이 개선된 우수한 내성이 있는 약물이다.
수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 알츠하이머병을 위한 다른 화합물을 포함하는 조합 요법은 알츠하이머병의 개시 및/또는 진행을 치료, 예방 및/또는 지연시키기 위한 향상된 활성을 가질 수 있다. 특히, 이들 조합 요법은 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물(예를 들어, 하나 이상의 아세틸콜린에스테라아제 억제제, NMDA 수용체 길항제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염) 또는 요법과 함께 하나 이상의 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 조합 요법을 사용하는 방법은 요법 단독의 투여와 비교하여 부가 또는 심지어 상승(예를 들어, 부가보다 더 큼) 결과를 야기할 수 있다. 개선된 결과는 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌이 알츠하이머병에 유용한 다른 화합물과 다른 메커니즘을 통해 적어도 부분적으로 작용하는 것으로 보이기 때문에 조합 요법을 사용하는 것이 기대된다. 예를 들어, 다임본은 뉴런 세포 죽음을 억제하는 신경보호 효과를 가진다. 이런 질병-완화 효과는 일부 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 NMDA 수용체 길항제로부터 초래되는 세포 죽음에서 감소가 없는 증상에서의 개선과 다르다. 다임본의 신경보호 효과는 또한 VEGF와 다른 메커니즘을 포함할 수 있다. 특히, VEGF에 의한 Flk-1의 활성화는 그것의 신경보호 효과를 위해 많은 VEGF 단백질을 필요로 한다. 따라서, 소분자 다임본은 뉴런 세포 죽음을 억제하기 위한 그것의 능력의 부분으로서 Flk-1을 직접 활성화시킬 수 없다. 추가적으로, 실시예 1에서 보고되는 알츠하이머병을 치료하는 다임본의 효과의 등급은 다른 알츠하이머 화합물의 그것보다 더 크다. 요약하면, 다임본의 신경보호 작용은 다른 종류의 알츠하이머병 약물과 구별되는 작용의 메커니즘을 나타낸다(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및 NDMA 수용체 길항제).
따라서, 다른 알츠하이머병 요법과 함께 다임본과 같은 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌을 투여하는 것은 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 다중 매커니즘을 통해 요법의 조합된 효과에 기인하여 향상된 결과를 초래하도록 기대된다. 예를 들어, 조합 요법은 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌의 사용 없이 달성되지 않는 뉴런 세포 죽음의 억제를 야기할 수 있다. 또한, 단독으로 투여될 때 일부 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 NMDA 수용체 길항제의 효능이 시간에 걸쳐 감소되기 때문에, 조합 요법은 증상에서 개선의 더 긴 지속을 초래할 수 있다. 알츠하이머병을 치료, 안정화, 지연 및/또는 예방하기 위한 조합 요법의 능력을 결정하기 위한 대표적인 방법은 실시예 1-3에서 기술된다.
조합 요법은 획득될 수 있는 개선된 임상적 결과 때문에 요망된다. 또한, 조합 요법은 개별 요법이 단독으로 주어진다면 필요로 된 것보다 개별 요법의 더 낮은 용량을 필요로 할 수 있다. 이 감소된 투약량은 요법들과 관련되는 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 각각의 약학적으로 활성인 화합물의 더 낮은 양은 개별 요법에 대해 일반적으로 사용되는 양과 비교하여 조합 요법의 부분으로서 사용된다. 일부 구체예에서, 동일 또는 더 큰 치료적 이점은 개별 요법에 대해 일반적으로 사용되는 양보다 조합 요법에서 약학적으로 활성인 화합물의 더 적은 양(예를 들어, 더 낮은 용량 또는 더 적은 빈도의 투약 스케쥴)을 사용하여 달성된다. 바람직하게는, 약학적으로 활성인 화합물의 소량의 사용은 화합물과 관련된 하나 이상의 부작용의 수, 중증도, 빈도 또는 지속에서 감소를 야기한다.
따라서, 본 발명은 "발명의 개요" 및 본 명세서의 어디에서나 기술되는 것과 같이 조합 요법을 사용하는 다양한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 본원에 기술된 화합물을 사용한다. 예를 들어, 한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 (예를 들어, 다임본) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 그것을 필요로하는 환자에서 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 (예를 들어, 다임본) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병으로 진단된 개인에서 알츠하이머병의 증상의 강도 또는 중증도를 감소시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 (예를 들어, 다임본) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병으로 진단된 개인의 생존 시간을 증가시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 (예를 들어, 다임본) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병으로 진단된 개인의 삶의 질을 향상시키는 방법을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 (예를 들어, 다임본) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병이 발생하는 위험에 있는 것으로 고려되는 개인(예를 들어, 알츠하이머병을 가지는 한 명 이상의 가족 구성원인 개인 또는 알츠하이머병과 관련된 유전적 돌연변이를 가지는 것으로 진단된 개인)에서 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 (예를 들어, 다임본) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병에 유전적으로 걸리기 쉬운 개인에서 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 (예를 들어, 다임본) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병과 관련된 돌연변이 또는 비정상 유전자를 가지지만 알츠하이머병으로 진단되지않은 개인에서 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 지연시키는 방법을 제공한다. 알츠하이머병의 개시를 지연시키는 방법의 다양한 구체예에서, 본 방법은 질병의 하나 이상의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 질병의 하나 이상의 합병증 및/또는 질병의 발생 동안 나타나는 중간 병리적 표현형을 지연 또는 예방한다.
한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 (예를 들어, 다임본) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병과 관련된 돌연변이 또는 비정상 유전자를 가지지만 알츠하이머병으로 진단되지 않은 개인에서 알츠하이머병을 예방하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 (예를 들어, 다임본) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물을 포함하는 제 2 요법의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병에 유전적으로 걸리기 쉬운 것으로서 확인되지 않은 개인에서 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 예방하는 방법을 제공한다. 한 변형에서, 본 방법은 어떤 상기 방법에서, 예를 들어, 인간에서 알츠하이머병의 개시 또는 발생을 치료 및/또는 예방 및/또는 지연시키는 사용을 위한 약제의 제조를 포함한다.
상기 방법의 다양한 구체예에서, 제 2 요법은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물 (예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부티르일콜린에스테라아제 억제제 또는 아세틸콜린 수용체 작용제), NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, PDE5 억제제, PDE4 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사체, ADNF 작용제 또는 유사체, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 또는 항염제를 포함한다. 다양한 구체예에서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 다임본이며; 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 아리셉트, 엑셀론, 또는 라자딘이고, 및/또는 NMDA 수용체 길항제는 나멘다이다.
본 방법, 조합 요법, 제형, 키트 및 발명에서 사용을 위한 화합물을 본원에 개시한다
본원에서 기술되는 조합 요법은 하나 이상의 치료제를 사용한다. 기술되는 조합 요법은 본원에서 기술되는 모든 이용가능한 조합, 예를 들어, 표제 "제 1 요법에서 사용을 위한 수소화된 피리도[4,3-b]인돌" 하에서 기술되는 하나 이상의 화합물 및 표제 "제 2 또는 부가 요법에서 사용을 위한 화합물" 하에서 기술되는 하나 이상의 화합물을 의도하고 포함한다. 예를 들어, 화합물 다임본은 표제 "제 1 요법에서 사용을 위한 수소화된 피리도[4,3-b]인돌" 및 표제 "제 2 또는 부가 요법에서 사용을 위한 화합물" 하에서 선택될 수 있다. 조합 요법은 2개 이상의 치료제를 포함할 수 있는 것으로 인식된다. 조합 요법은 표제 "제 1 요법에서 사용을 위한 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌" (예를 들어, 다임본)하에서 기술되는 하나의 화합물 및 표제 "제 2 또는 추가 요법에서 사용을 위한 화합물" 하에서 기술되는 작용의 메커니즘에 의해 결정되는 동일 또는 다른 화학적 종류의 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있다. 각각의 이러한 조합은 각각의 및 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 열거되는 바와 같은 동일한 정도로 본원에 기술된다. 예를 들어, 조성물은 다임본과 나멘다와 아레셉트 또는 다임본과 나멘다와 엑셀론으로 구성될 수 있다.
상표명, 예를 들어, 나멘다로 본원에 열거되는 각 화합물에 대해, 이러한 열거는 활성 성분 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 화학적 존재를 의도하고 포함하며, 단지 언급된 상표명하에서 판매되는 화합물로 제한되는 것은 아니고; 열거된 상표명과 동일 또는 생물학적으로 동일한 화합물이 포함되고 의도된다.
제 1 요법에서 사용을 위한 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌
특정 수의 탄소를 가지는 유기 잔기 또는 모이어티에 대해 만들어질 때, 달리 언급되지 않는다면, 그것의 모든 기하학적 이성질체를 의도한다. 예를 들어, "부틸"은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "알킬"은 선형, 분지된 또는 고리 탄화수소 구조 및 그것의 조합을 의도하고 포함한다. 바람직한 알킬기는 20개의 탄소 원자(C20) 또는 그 미만을 가지는 것이다. 더 바람직한 알킬기는 15 미만 또는 10 미만 또는 8 미만의 탄소 원자를 가지는 것이다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자의 알킬기를 말한다.
저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등을 포함한다. 저급 알킬은 알킬의 서브세트이다.
용어 "아릴"은 단일 환(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합환(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)을 가지는 6 내지 14개의 탄소 원자의 불포화 방향족 카르보고리기를 말하며, 다중 축합환은 방향족(예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사인-3(4H)-온-7-일) 등일 수도 아닐 수도 있다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 환 내의 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자의 방향족 카르보고리기를 말한다. 이러한 헤테로아릴기는 단일환(예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중축합환(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 예를 들어, 이미다졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 티오펜일, 티아졸릴, 푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴 및 피라졸릴을 포함한다.
용어 "아랄킬"은 알킬 잔기를 통해 모 구조에 부착되는 아릴 모이어티 내 잔기를 말한다. 예는 벤질, 펜에틸 등이 있다.
용어 "헤테로아랄킬"은 알킬 잔기를 통해 모 구조에 부착되는 헤테로아릴 모이어티 내 잔기를 말한다. 예는 푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 피리미디닐에틸 등을 포함한다.
용어 "치환된 헤테로아랄킬"은 1 내지 3개의 치환기, 예로써, 히드록시, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 카르복실, 할로, 니트로 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기로 치환되는 헤테로아릴기를 말한다.
용어 "치환된 아랄킬"은 1 내지 3개의 치환기, 예로써, 히드록시, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아릴, 카르복실, 할로, 니트로 및 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되는 잔기로 치환되는 아랄킬기를 말한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다.
수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌
본원에서 기술되는 시스템 내 사용을 위한 화합물, 방법, 조합 요법 및 키트는 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 예로써, 그것의 산 또는 염기염을 포함한다. 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌은 테트라히드로 피리도 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌은 또한 헥사히드로 피리도 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 비록 비치환 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 화합물 또는 3개 이상의 치환기를 가지는 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 화합물이 생각되더라도 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 화합물은 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다. 적당한 치환기는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알킬, 저급 알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 치환된 헤테로아랄킬, 치환된 아랄킬, 및 할로를 포함한다.
특정 수소화된 피리도-([4,3-b]) 인돌은 화학식 A 및 B로 예시되며:
Figure 112009031826092-PCT00001
또는
Figure 112009031826092-PCT00002
상기식에서 R1은 알킬, 저급 알킬 및 아랄킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, R2는 수소, 아랄킬 및 치환된 헤테로아랄킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 알킬, 저급 알킬 및 할로로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 변형에서, R1은 알킬, 예로써, C1-C15알킬, C10-C15알킬, C1-C10알킬, C2-C15알킬, C2-C10알킬, C2-C8알킬, C4-C8알킬, C6-C8알킬, C6-C15알킬, C15-C20알킬, C1-C8알킬 및 C1-C6알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 알킬이다. 한 변형에서, R1은 아랄킬이다. 한 변형에서, R1은 저급 알킬, 예로써, C1-C2알킬, C1-C4알킬, C2-C4 알킬, C1-C5 알킬, C1-C3알킬, 및 C2-C5알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 저급 알킬이다.
한 변형에서, R1은 직쇄 알킬기이다. 한 변형에서, R1은 분지된 알킬기이다. 한 변형에서, R1은 고리 알킬기이다.
한 변형에서, R1은 메틸이다. 한 변형에서, R1은 에틸이다. 한 변형에서, R1은 메틸 또는 에틸이다. 한 변형에서, R1은 메틸 또는 벤질과 같은 아랄킬기이다. 한 변형에서, R1은 에틸 또는 벤질과 같은 아랄킬이다.
한 변형에서, R1은 아랄킬기이다. 한 변형에서, R1은 아랄킬 기이며, 앞선 단락에서 열거된 알킬 또는 저급 알킬 치환기 중 어떤 하나는 아릴기로 추가로 치환된다(예를 들어, Ar-C1-C6알킬, Ar-C1-C3알킬 또는 Ar-C1-C15알킬). 한 변형에서, R1은 아랄킬기이며, 앞선 단락에서 열거된 알킬 또는 저급 알킬 치환기 중 어떤 하나는 단일 환 아릴 잔기로 치환된다. 한 변형에서, R1은 아랄킬기이며 앞선 단락에서 열거된 알킬 또는 저급 알킬 치환기 중 어떤 하나는 페닐기(예를 들어, Ph-C1-C6알킬 또는 Ph-C1-C3 알킬, Ph-C1-C15알킬)로 추가로 치환된다. 한 변형에서, R1은 벤질이다.
R1에 대한 모든 변형은 R1, R2 및 R3가 구체적이고 개별적으로 각각 및 모든 조합에 열거되는 것과 동일하게 하기 R2 및 R3에 언급되는 어떤 변형과 조합되는 것으로 의도되고 본원에서 명확하게 기술된다.
한 변형에서, R2는 H이다. 한 변형에서, R2는 치환된 헤테로아랄킬기이다. 한 변형에서, R2는 수소 또는 아랄킬기이다. 한 변형에서, R2는 수소 또는 치환된 헤테로아랄킬기이다. 한 변형에서, R2는 아랄킬기 또는 치환된 헤테로아랄킬기이다. 한 변형에서, R2는 수소, 아랄킬기 및 치환된 헤테로아랄킬기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 변형에서, R2는 아랄킬 기이며, R1에 대해 열거된 각각의 및 모든 아랄킬 변형이 R2에 대해 각각 및 개별적으로 열거되는 것과 동일하게, R2는 상기 R1에 대해 주목된 아랄킬 기 중 어떤 하나일 수 있다.
한 변형에서, R2는 치환된 헤테로아랄킬기이며, 헤테로아랄킬의 알킬 모이어티는 R1에 대해 상기 열거된 것과 같은 어떤 알킬 또는 저급 알킬기일 수 있다. 한 변형에서, R2는 치환된 헤테로아랄킬이며, 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 C1-C3 알킬 치환기(예를 들어, 6-메틸-3-피리딜에틸)로 치환된다. 한 변형에서, R2는 치환된 헤테로아랄킬기이며, 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 메틸기이다. 한 변형에서, R2는 치환된 헤테로아랄킬기이고, 헤테로아릴기는 하나의 저급 알킬 치환기로 치환된다. 한 변형에서, R2는 치환된 헤테로아랄킬기이고, 헤테로아릴기는 하나의 C1-C3 알킬 치환기로 치환된다. 한 변형에서, R2는 치환된 헤테로아랄킬기이고, 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 메틸기로 치환된다. 한 변형에서, R2는 치환된 헤테로아랄킬기이고, 헤테로아릴기는 하나의 메틸기로 치환된다.
다른 변형에서, R2는 바로 앞선 단락에서 어떤 하나의 치환된 헤테로아랄킬기이며, 헤테로아랄킬기의 헤테로아릴 모이어티는 단일 환 헤테로아릴기이다. 다른 변형에서, R2는 바로 앞선 단락에서 어떤 하나의 치환된 헤테로아랄킬기이며, 헤테로아랄킬기의 헤테로아릴 모이어티는 다중 축합 환 헤테로아릴 기이다. 다른 변형에서, R2는 바로 앞선 단락에서 어떤 하나의 치환된 헤테로아랄킬기이며, 헤테로아랄킬 모이어티는 피리딜기(Py)이다.
한 변형에서, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-이다. 이 모이어티를 함유하는 화합물의 예는 다임본이다.
한 변형에서, R3는 수소이다. 한 변형에서, R3는 상기 R1에 대해 주목된 어떤 하나 이상의 알킬기이며, R1에 대해 열겨된 각각 및 모든 알킬이 R3에 대해 각각 및 개별적으로 열거된 것과 동일하다. 다른 변형에서, R3는 할로기이다. 한 변형에서, R3은 수소 또는 알킬기이다. 한 변형에서, R3은 할로 또는 알킬기이다. 한 변형에서 R3은 수소 또는 할로기이다. 한 변형에서, R3은 수소, 알킬 및 할로로 구성되는 군으로부터 선택된다. 한 변형에서, R3는 Br이다. 한 변형에서, R3은 I이다. 한 변형에서, R3은 F이다. 한 변형에서, R3은 Cl이다.
특정 변형에서, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다.
수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌은 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있고, 이는 당업자에게 용이하게 알려져 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 염을 포함한다. 특정의 약학적으로 허용가능한 염의 예는 염산염 또는 디히드로클로라이드 염을 포함한다. 특정 변형에서, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌, 예로써 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 디히드로클로라이드 (다임본)의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정의 수소화된 피리도-([4,3-b]) 인돌은 또한 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 기술될 수 있다:
Figure 112009031826092-PCT00003
Figure 112009031826092-PCT00004
상기 치환기의 어떤 조합에서 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물에 대해,
R1은 -CH3, CH3CH2-, 또는 PhCH2-(벤질)을 나타내고;
R2는 -H, PhCH2-, 또는 6CH3-3-Py-(CH2)2-이고;
R3는 -H, -CH3, 또는 -Br이다. 모든 가능한 화학식 1과 2의 치환기의 조합은 각각의 단일 및 개별 화합물이 화학명으로써 열거되는 것과 동일하게 특이적 및 개별적 화합물로서 생각된다. 또한 상기 열거된 치환기로부터 하나 이상의 가능한 모이어티의 어떤 결실로, 화학식 1 또는 2의 화합물이 생각된다: 예를 들어, R1은 -CH3를 나타낸다. 한 변형에서, R2는 -H, PhCH2-, 또는 6CH3-3-Py-(CH2)2-이고; R3은 -H, -CH3, 또는 -Br이고, 또는 R1은 -CH3를 나타내고; R2는 6CH3-3-Py-(CH2)2-이고; R3는 -H, -CH3, 또는 -Br을 나타낸다.
상기 및 본원의 어떤 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 및 4가화된 유도체의 형태일 수 있다.
본 화합물은 화학식 1일 수 있고, R1은 -CH3이고, R2는 -H이고, R3는 -CH3이다. 본 화합물은 화학식 2일 수 있고, R1은 -CH3, CH3CH2-, 또는 PhCH2-로 나타나고; R2는 -H, PhCH2-, 또는 6CH3-3-Py-(CH2)2-이고; R3는 -H, -CH3, 또는 -Br이다. 화합물은 R1은 CH3CH2- 또는 PhCH2-이고, R2는 -H이고, R3은 -H인 화학식 2 또는 R1은 -CH3이고, R2는 PhCH2-이고, R3는 -CH3인 화합물; 또는 R1은 -CH3이고, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-이고, R3는 -CH3인 화합물; 또는 R1은 -CH3이고, R2는 -H이고, R3은 -H 또는 -CH3인 화합물; 또는 R1은 -CH3이고, R2는 -H이고, R3는 -Br인 화합물일 수 있다.
본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있는 문헌으로부터 공지된 화합물은 하기의 특정 화합물을 포함한다:
1. 시스(±) 2,8-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 및 그것의 디히드로클로라이드;
2. 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
3. 2-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
4. 2,8-디메틸-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 및 그것의 디히드로클로라이드;
5. 2-메틸-5-(2-메틸-3-피리딜)에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 및 그것의 세스퀴술페이트;
6. 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도 [4,3-b]인돌 및 그것의 디히드로클로라이드 (다임본);
7. 2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
8. 2,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 및 그것의 메틸 요오드화물;
9. 2-메틸-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 및 그것의 염산염.
한 변형에서, 화합물은 화학식 A 또는 B(R1은 저급 알킬 또는 벤질로부터 선택되고; R2는 수소, 벤질 또는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-으로부터 선택되고 R3은 수소, 저급 알킬 또는 할로로부터 선택된다), 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 변형에서, R1은 -CH3, CH3CH2-, 또는 벤질로부터 선택되고; R2는 -H, 벤질, 또는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-로부터 선택되고; R3은 H, -CH3 또는 -Br로부터 선택되며, 또 는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다. 다른 변형에서, 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다: 라세미 혼합물로서 시스(±) 2,8-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 또는 실질적으로 순수한 (+) 또는 실질적으로 순수한 (-) 형태; 2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 2-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 2,8-디메틸-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 2-메틸-5-(2-메틸-3-피리딜)에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 2,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌; 또는 2-메틸-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 또는 어떤 앞서 언급한 것의 어떤 약학적으로 허용가능한 염. 한 변형에서, 본 화합물은 화학식 A 또는 B(R1은 -CH3이고, R2는 -H이고 R3은 -CH3이고) 또는 그것의 어떤 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 화합물은 화학식 A 또는 화학식 B(R1은 CH3CH2- 또는 벤질이고, R2는 -H이고, R3은 -CH3이다) 또는 그것의 어떤 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 본 화합물은 화학식 A 또는 B(R1은 -CH3이고, R2는 벤질이고, R3은 -CH3이다) 또는 그것의 어떤 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 본 화합물은 화학식 A 또는 B(R1은 -CH3이고, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-이고, R3은 -H이다) 또는 그것의 어떤 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 본 화합물은 화학식 A 또는 B(R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-이다) 또는 그것의 어떤 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 본 화합물은 화학식 A 또는 B(R1은 -CH3이고, R2는 -H이고, R3는 -H 또는 -CH3이다) 또는 그것의 어떤 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 본 화합물은 화학식 A 또는 B(R1은 -CH3이고, R2는 -H이고, R3는 -Br이다) 또는 그것의 어떤 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 본 화합물은 화학식 A 또는 B(R1은 저급 알킬 또는 아랄킬로부터 선택되고, R2는 수소, 아랄킬 또는 치환된 헤테로아랄킬이고, R3는 수소, 저급 알킬 또는 할로로부터 선택된다) 또는 그것의 어떤 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 시스템 및 방법에서 사용을 위한 화합물은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 또는 그것의 어떤 약학적으로 허용가능한 염, 예로써 그것의 산 염, 염산염 또는 2염산염일 수 있다.
피리도[4,3-b] 인돌 환 구조에서 2개의 입체중심(예를 들어, 화합물 1의 탄소 4a 및 9b)을 가지는 본원에 개시되는 어떤 화합물은 입체 중심이 시스 또는 트랜스 형태에 있는 화합물을 포함한다. 조성물은 실질적으로 순수한 S,S 또는 R,R 또는 S,R 또는 R,S 화합물의 조성물과 같이 실질적으로 순수한 형태로 이러한 화합 물을 포함할 수 있다. 실질적으로 순수한 화합물의 조성은 조성물이 다른 입체화학적 형태로 15% 이하 또는 10% 이하 또는 5% 이하 또는 3% 이하 또는 1% 이하의 화합물의 불순물을 함유하는 것을 의미한다. 예를 들어, 실질적으로 순수한 S,S 화합물의 조성은 조성물이 화합물의 R,R 또는 S,R 또는 R,S 형태의 15% 이하 또는 10% 이하 또는 5% 이하 또는 3% 이하 또는 1% 이하를 함유하는 것을 의미한다. 조성물은 이러한 입체 이성질체의 혼합물로서 화합물을 함유할 수 있고, 혼합물은 동일 또는 동일하지 않은 양으로 광학이성질체(예를 들어, S,S 및 R,R) 또는 부분입체이성질체 (예를 들어, S,S 및 R,S 또는 S,R)일 수 있다. 조성물은 입체이성질체의 어떤 비율로 2 또는 3 또는 4개의 이러한 입체이성질체의 혼합물로서 화합물을 함유한다. 피리도 [4,3-b] 인돌 환 구조를 제외한 입체 중심을 가지는 본원에 개시되는 화합물은 이러한 화합물의 모든 입체화학적 변형을 의도하지만, 광학이성질체와 부분입체이성질체를 어떤 비율로 제한하지 않고 포함하며, 라세미 및 광학이성질체가 풍부하며 다른 가능한 혼합물을 포함한다. 구조에서 입체화학이 명확하게 나타나지 않는다면, 구조는 기술되는 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
문헌으로부터 화합물 1-9로서 상기 열거된 화합물은 하기 문헌에서 상술된다. 시스(±) 2,8-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 및 그것의 디히드로클로라이드에 대한 신경이완 특성에서 합성 및 연구는, 예를 들어 하기 문헌에서 보고된다: Yakhontov, L.N., Glushkov, R.G., Synthetic therapeutic drugs. A.G. Natradze, the editor, Moscow Medicina, 1983, p. 234-237. 상기 화 합물 2,8 및 9의 합성 및 세로토닌 길항제로서 그것의 특성상의 데이터는, 예를 들어, CJ. Cattanach, A. Cohen & B. H. Brown in J. Chem. Soc. (Ser.C) 1968, p. 1235-1243에서 보고된다. 상기 화합물 3의 합성은 예를 들어, 상기 화합물 4의 합성을 기술하는 문헌 N.P.Buu-Hoi, O.Roussel, P.Jacquignon, J. Chem. Soc, 1964, N 2, p. 708-71 1. N.F. Kucherova and N.K. Kochetkov (General chemistry (russ.), 1956, v. 26, p. 3149-3154)에서 보고된다. 상기 화합물 5 및 6의 합성은 A.N. Kost, M. A. Yurovskaya, T. V. MeFnikova, in Chemistry of heterocyclic compounds, 1973, N 2, p. 207-212로써 문헌에서 기술된다. 상기 화합물 7의 합성은 상기 화합물 8의 요오드화 메틸의 합성을 기술하는 U,Horlein in Chem. Ber., 1954, Bd. 87, hft 4, 463-p. 472. M. Yurovskaya and I. L. Rodionov in Chemistry of heterocyclic compounds (1981, N 8, p. 1072-1078)로써 기술된다.
제 2 또는 부가 요법에서 사용을 위한 화합물
아세틸콜린에스테라아제 억제제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 요법 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 아세틸콜린에스테라아제 억제제를 포함할 수 있다. 알츠하이머 종류의 치매의 병리학적 변화는 기저전뇌로부터 대뇌피질 및 해마에 돌출된 콜린성 뉴런 경로를 포함한다. 이들 경로는 기억, 주의, 학습 및 기타 인지 과정에서 복잡하게 포함된 것으로 생각된다. 콜린에스테라아제 억제제는 콜린 기능을 향상시킴으로써 그것의 치료 효과를 발휘하는 것으로 일반적으로 믿어진다. 이 결과는 아세틸콜린에스테라아제에 의해 그것의 가수분해의 가역적 억제를 통해 아세틸콜린의 농도를 증가시킴 으로써 수행된다. 따라서, 콜린계는 알츠하이머병 환자에서 악화되기 때문에, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 아세틸콜린을 가수분해하기 위한 아세틸콜린에스테라아제의 능력을 억제함으로써 알츠하이머병의 증상을 개선시키는데 유용하다(Volger, "Alternatives in the treatment of memory loss in patient with Alzheimer's disease," Clinical Pharmacy , (6): 447-56, 1991년 6월 10일). 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 대표적인 및 비제한적 열거는 아리셉트 (도네페질), 엑셀론 (리바스티그민 타르트레이트), 라자딘 (레미닐, 갈란타민) 및 Tacrine (Cognex, 9-아미노-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘 염산염)을 포함한다. Ladostigil (TEVA, TV3326)은 아세틸콜린에스테라아제 억제 활성 및 뇌-선택적 MAO-억제 활성 및 신경보호 활성을 가진다. 라도스티길(Ladostigil)은 장기간 배양에 반응하여 아포토시스 세포 죽음(인간 신경아세포종 SK-N-SH)을 감소시키고, 할로-APP 단백질의 아포토시스-유발된 수준을 감소시키고 포스포 PKC 및 비아밀로이드 형성 아밀로이드 단백질의 방출을 증가시킨다(Yogev - Falach et al . , 2006 FASEB J Bar, Am et al., 2004 J Neurochem, 89: 1119-25).
한 변형에서, 아세틸콜린 에스터라아제 억제제는 화학식 Z로서 하기 나타내는 갈란타민이다:
Figure 112009031826092-PCT00005
이는 어떤 이용가능한 화학적 또는 물리적 형태로 투여될 수 있다. 갈란타민은 약학적으로 허용가능한 염, 예로써 그것의 브롬화수소, 염화수소, 메틸술페이트 또는 메트요오다이드 염으로서 투여될 수 있다. 한 변형에서, 갈란타민은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 투여된다. 한 변형에서, 갈란타민은 약학적으로 허용가능한 담체로 투여되며, 상기 담체는 희석제로서 락토오스 모노히드레이트와 미정질 셀룰로오스(75:25)의 스프레이-건조된 혼합물 및 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 한 변형에서, 갈란타민은 희석제로서 락토오스 무수물 또는 락토오스 모노히드레이트 중 하나를 사용하고, 붕해제로서 분말 셀룰로오스 또는 미정질 셀룰로오스를 사용하여 투여된다. 갈란타민은 활성 성분으로서 갈란타민 브롬화수소의 치료적으로 유효한 양(1:1) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 정제로 투여될 수 있으며, 상기 담체는 희석제 및 붕해제로서 락토오스 모노히드레이트와 미정질 셀룰로오스(75:25)의 스프레이-건조된 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하고, 이는 예를 들어, 크로스폴리비돈 또는 크로스카르멜로오스와 같은 불용성 또는 난용성인 가교된 폴리머 붕해제일 수 있다. 상기 정제는 30분 후 적어도 80%의 용해를 가진다. 한 변형에서, 정제는 추가로 활택제 및 윤활제를 포함한다. 활택제는 콜로이드 무수 실리카일 수 있고 윤활제는 스테아린산마그네슘일 수 있다. 한 변형에서, 갈란타민은 (i) 활성 성분, 불용성 또는 난용성인 가교 폴리머 붕해제 및 락토오스 모노히드레이트와 미정질 셀룰로오스(75:25)의 스프레이-건조된 혼합물을 포함하는 희석제를 가지는 선택적 활택제를 건조 혼합하는 단계; (ii) 선택적으로 윤활제를 단계 (i)에서 얻은 혼합물과 혼합하는 단계; (iii) 단계 (i) 또는 단계 (ii)에서 얻은 혼합물을 건조 상태에서 정제로 압착하는 단계; (iv) 선택적으로 단계 (iii)에서 얻은 정제를 필름-코팅하는 단계로 구성되는 속방형 갈란타민 브롬화수소(1:1) 정제로 제형으로 된다. 갈란타민 및 갈란타민을 포함하는 제형을 만들고 사용하는 방법은 예를 들어, 그것 전체가 본원에 참고로써 포함되는 미국 특허 4,663,318, 6,099,863 및 6,358,527에서 기술된다.
한 변형에서, 자유 염기 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 예로써 그것의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에서, 아세틸콜린 에스터라아제 억제제는 화학식 Y의 화합물이다:
Figure 112009031826092-PCT00006
상기식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 시클로헥실, 알릴 또는 벤질이고; R2는 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필, 또는 R1 및 R2는 그것들이 부착되는 질소와 함께 모르폴리노 또는 피페리디노 라디칼을 형성하고; R3는 수소 또는 저급 알킬이고; R4 및 R5는 동일 또는 다르고 각각은 저급알킬이며, 디알킬아미노알킬기는 메타, 오르토 또는 파라 위치에 있다. 한 변형에서, 디알킬아미노알킬기는 메타 위치에 있고, R4 및 R5는 둘 다 메틸이다. 한 변형에서, R1 및 R3는 각각 H이고, R2, R4 및 R5는 각각 메틸이며, 화합물은 Miotine®이다. 한 변형에서, R1 및 R2는 메틸이고, R3는 H이고 R4 및 R5는 메틸이다. 한 변형에서, R1은 H이고 R2, R3, R4 및 R5는 -CH3이다. 한 변형에서, 아세틸콜린 에스터라아제 억제제는 N-에틸-3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 카르바메이트, N-프로필-3[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 카르바메이트, N-알릴-3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 카르바메이트, N-에틸, N-메틸-3[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 카르바메이트, N,N-디에틸-3[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 카르바메이트, N-부틸-3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 카르바메이트, N-메틸, N-프로필-3[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 카르바메이트 및 N-에틸, N-메틸-3[1-(디메틸아미노)이소프로필]페닐 카르바메이트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 예로써, 아세테이트, 살리실레이트, 푸마레이트, 포스페이트, 술페이트, 말레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 프로피오네이트 및 그것의 부티레이트 염으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 한 변형에서, 아세틸콜린 에스터라아제 억제제는 N-시클로헥 실-3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 카르바메이트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 변형에서, 아세틸콜린 에스터라아제 억제제는 N-알릴-3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 카르바메이트 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 변형에서, 아세틸콜린 에스테라아제 억제제는 N-에틸, N-메틸-3-[1-(디메틸아미노)에틸]페닐 카르바메이트 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 변형에서, 화합물은 자유 염기 또는 산 부가 염 형태로 화학식 X의 (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트이다:
Figure 112009031826092-PCT00007
한 변형에서, 화합물은 (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트의 타르타르산수소염이다. 한 변형에서, 화합물은 그것의 (R) 이성질체가 실질적으로 없는 화학식 X의 (S)-[N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트] 광학이성질체이다. (S) 이성질체를 포함하는 조성물은 (R) 이성질체가 99% 없고 또는 (R) 이성질체가 약 95% 없고 또는 (R) 이성질체가 약 90% 없고 또는 (R) 이성질체가 약 80% 없을 수 있다. 한 변형에서, 화합물은 그것의 염산염의 형태로 (±)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카르바메이트의 라세미 혼합물이다. 한 변형에서, 제 2 요법은 도네페질을 포함한다. 한 변형에서, 제 2 요법은 도네페질 및 토실산, 메실산, 벤조산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산 및 그것의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 유기산을 포함하며, 유기산은 염을 형성하기 위해 부가되지 않는다. 한 변형에서, 유기산은 1중량부의 도네페질에 대해 0.2 내지 5 중량부이다. 한 변형에서, 유기산의 양은 1중량부의 도네페질에 대해 0.2 내지 2 중량부이다. 본 단락의 화합물 및 그것의 제형을 제조하고 사용하는 방법은 그것 전체가 본원에 참고로써 포함되는 미국 특허 4,948,807, 5,602,176 및 6,372,760에서 기술된다.
한 변형에서, 아세틸콜린 에스테라아제 억제제는 화학식 W의 화합물이다
Figure 112009031826092-PCT00008
상기식에서, J는 :(a) (1) 페닐, (2) 피리딜, (3) 피라질, (4) 퀴놀릴, (5) 시클로헥실, (6) 퀴녹살릴 및 (7) 푸릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기; (b) 페닐이 (1) 인다닐, (2) 인다노일, (3) 인데닐, (4) 인데노닐, (5) 인다디오닐, (6) 테트라로닐, (7) 벤조수베로닐, (8) 인다놀일 및 (9) C6H5--CO--CH(CH3)--로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기(들)을 가질 수 있는 1가 또는 2가의 기;(c) 고리 아미드 화합물로부터 유도된 1가기; (d) 저급 알킬 또는 (e) R21--CH=CH--의 기, R21은 수소 또는 저급 알콕시카르보닐이다; 상기식에서, B는 -(CHR22)r, -CO-(CHR22)r, -NR4-(CHR22)r이고, R4는 수소, 저급 알킬, 아실, 저급 알킬술포닐, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 치환된 벤질, -CO-NR5-(CHR22)r이고, R5는 수소, 저급 알킬 또는 페닐, -CH=CH-(CHR22)r, -OCOO-(CHR22)r,-OOC-NH-(CHR22)r-, -NH-CO-(CHR22)r-, -CH2-CO-NH-(CHR22)r-, -(CH2)2-NH-(CHR22)r-, -CH(OH)-(CHR22)r-이고, r은 0 또는 1 내지 10의 정수이고, R22는 수소 또는 메틸이어서, 하나의 알킬렌기는 메틸 가지가 없거나 또는 하나 이상의 메틸 가지, =(CH--CH=CH)b-(b는 1 내지 3의 정수이다), =CH-(CH2)C-(c는 0 또는 1 내지 9의 정수이다), =(CH-CH)d=(d는 0 또는 1 내지 5의 정수이다); -CO-CH=CH-CH2-, -CO-CH2-CH(OH)-CH2-, -CH(CH3)-CO-NH-CH2-, -CH=CH-CO-NH-(CH2)2-, -NH-, -0-, -S-, 디알킬아미노알킬카르보닐 또는 저급 알콕시카르보닐을 가질 수 있고; T는 질소 또는 탄소이고; Q는 질소, 탄소 또는 N→O이고; q는 1 내지 3의 정수이고; K는 수소, 페닐, 치환된 페닐, 아릴알킬이며, 페닐은 치환기, 신남일, 저급 알킬, 피리딜메틸, 시클로알킬알킬, 아다만탄메틸, 푸릴멘틸, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐 또는 아실을 가질 수 있고;
Figure 112009031826092-PCT00009
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다. 한 변화에서, J는 (a) 또는 (b)이다. 한 변형에서 (b)의 1가의 기는 (2), (3) 또는 (5)이다. 한 변형에서 (b)의 2가의 기는 (2)이다. 한 변형에서, B는 -(CHR22)r, =(CH-CH=CH)b-, =CH-(CH2)C- 또는 =(CH-CH)d=이다. 한 변형에서, (B)의 기는 J의 (b), 특히 (b)의 (2)와 연결될 수 있다. 한 변형에서, Q는 질소이고, T는 탄소이고, q는 1 또는 3이고; Q는 탄소이고, T는 질소이고 q는 2이다. 한 변형에서, Q는 질소이고, T는 탄소이고 q는 2이다. 한 변형에서, K는 페닐알킬 또는 페닐 상에 치환기를 가지는 페닐알킬이다. 한 변형에서, 제 2 요법의 화합물은 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일리덴일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5-메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5,6-디에톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5,6-메틸렌디옥시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-(m-니트로벤질)-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-시클로헥시메틸-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-(m-플로로벤질)-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)프로필피페리딘, 1-벤질-4-((5-이소프로폭시-6-메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘 및 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-옥소인다논)-2-일)프포페닐피페리딘으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 제 2 요법에서 사용을 위한 부가 화합물은 미국 특허 No. 4,895,841의 화합물, 예로써, 그것의 컬럼 3-12 및 표 4-9에서 개시되는 화합물을 포함한다. 제 2 요법의 화합물은 화학식 U의 화합물:
Figure 112009031826092-PCT00010
(상기식에서, r은 1 내지 10의 정수이고, R22는 수소 또는 메틸이고, R22 라디칼은 r이 2 내지 10일 때 동일 또는 다를 수 있고; K는 페닐알킬 또는 페닐환 상에 치환기를 가지는 페닐알킬이고; S는 수소 또는 페닐 환 상의 치환기이고, t는 1 내지 4의 정수이고, 단, (S)t는 페닐 환의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된 메틸렌디옥시 기 또는 에틸렌디옥시기일 수 있고; q는 1 내지 3의 정수이다) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 한 변형에서, q는 2이다. 한 변형에서, K는 벤질, m-니트로벤질 또는 m-플루오로벤질이다. 한 변형에서, K는 벤질이다. 한 변형에서, S는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 저급 알콕시이다. 한 변형에서, S는 메톡시이고 t는 1 내지 3개의 정수이다. 한 변형에서, r은 1 내지 3개의 정수이다. 한 변형에서, 화합물은 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다. 한 변형에서, 화합물은 1-벤질-4-((5-메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5,6-디에톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5,6-메틸렌디옥시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-(m-니트로벤질)-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘, 1-(m-플루오로벤질)-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2- 일)메틸피페리딘, 1-벤질-4-((5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일)프로필피페리딘 및 1-벤질-4-((5-이소프로폭시-6-메톡시-1-인다논)-2-일)메틸피페리딘 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된다. 화학식 W 및 U의 화합물과 같은 화합물을 제조하고 사용하는 방법은 그것 전체가 본원에 참고로써 포함되는 미국 특허 No. 4,895,841에서 기술된다.
한 변형에서, 제 2 요법의 화합물은 도네페질 염산염, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 염산염, (II), (IV) 및 (V)로 구성되는 군으로부터 선택되는 폴리모프의 형태를 포함하는 어떤 형태이며, 각 폴리모프는 하기에서 x-레이 분말 회절 패턴에서 I/Io에 대하여 하기 나타내는 강도를 가지는 회절 정도를 나타내는 피크에 의해 구체화되며, 하기는 역수 센티미터로 브롬화칼륨의 적외선 흡수 스펙트럼에서의 흡수 피크를 나타낸다:
Figure 112009031826092-PCT00011
Figure 112009031826092-PCT00012
Figure 112009031826092-PCT00013
Figure 112009031826092-PCT00014
Figure 112009031826092-PCT00015
한 변형에서, 도네페질 염산염은 폴리몰프(II)의 형태로 있다. 한 변형에서 도네페질 염산염은 폴리몰프(IV)의 형태로 있다. 한 변형에서, 도네페질 염산염은 폴리몰프(V)의 형태로 있다. 도네페질 및 그것의 폴리몰프를 제조하고 사용하는 방법은 그것 전체가 본원에 참고로써 포함되는 미국 특허 No. 5,985,864에서 기술된다.
한 변형에서, 제 2 요법의 화합물은 X-레이 분말 회절 패턴에서 I/IO 에 대해 강도를 나타낸 하기와 역수 센티미터에 대해 브롬화칼륨의 적외선 흡수 스펙트럼에서 흡수 피크를 나타낸 하기로 회절 정도를 나타낸 하기에서 피크에 의해 구체화되는 폴리몰프의 형태인, 화합물 도네페질 염산염, 1-벤질-4-[(5,6-디메톡시-1-인다논)-2-일]메틸피페리딘 염산염이며: 분말 X-레이 회절 패턴에서 폴리몰프 (III) 진열 피크는 하기와 같다:
Figure 112009031826092-PCT00016
Figure 112009031826092-PCT00017
이러한 화합물을 제조하고 사용하는 방법은 그것 전체가 본원에 참고로써 포함되는 미국 특허 No.6,140,321에서 기술된다.
한 변형에서, 제 2 요법의 화합물은 하기 화학식으로 나타내는 도네피질의 폴리몰프 결정 (A) 이며:
Figure 112009031826092-PCT00018
그것의 분말 X-레이 회절 패턴에서 하기 회절각(2θ)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 한다;
Figure 112009031826092-PCT00019
Figure 112009031826092-PCT00020
한 변형에서, 제 2 요법의 화합물은 도네페질의 폴리몰프 결정 (B)이다. 도네페질의 폴리몰프 결정은 그것의 분말 X-레이 회절 패턴 중 하기 회절각(2θ)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 한다;
Figure 112009031826092-PCT00021
한 변형에서, 제 2 요법의 화합물은 도네페질의 폴리몰프 결정 (C)이다. 도네페질의 폴리몰프 결정 (C)는 그것의 분말 X-레이 회절 패턴에서 하기의 회절각(2θ)에서 피크를 가지는 것을 특징으로 한다.
Figure 112009031826092-PCT00022
이러한 폴리몰프 결정을 제조하고 사용하는 방법은 그것 전체가 참고로써 본원에 포함되는 미국 특허 No. 6,245,911에서 기술된다.
아세틸콜린 수용체 작용제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 요법 및 키트를 위한 화합물은 아세틸콜린 수용체 작용제, 예로써, 뉴런 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제를 포함할 수 있다. 콜린계는 알츠하이머병 환자에서 손상되기 때문에, 아세틸콜린 수용체 작용제는 알츠하이머병의 증상을 개선하는데 유용하다. 대표적인 작용제는 TC-1734 (Targacept)이며, 이는 항우울제, 신경보호 및 장기간에 걸치 인지 효과를 가지는 경구적으로 활성인 뉴런 니코틴 아세틸콜린 수용체 조절자(작용제)이다. 이 화합물 은 뉴런 니코틴 수용체에 대해 높은 선택성을 가진다. 미량투석 연구는 TC-1734가 대뇌피질로부터 아세틸콜린의 방출을 향상시킴을 나타낸다.
NMDA 수용체 길항제
본원에서 기술된 시스템, 방법, 조합 요법 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 수용체 길항제를 포함할 수 있으며, 이는 NMDA 수용체의 활성을 감소 또는 억제시킨다. 알츠하이머병은 글루타메이트 및 아스파르테이트와 같은 신경중재 흥분성 아미노산의 흥분독성과 관련되어 있다(Excitatory amino acids and Drug Research, Ed. by M. R. Szewczak N. I. Hrib Alan R. Liss, Inc., New York, 1989, p.380; The NMDA 수용체. Eds. Watkins & Collingridge G., 1989, IRL Press). 이 메커니즘에 따라서, 글루타메이트와 함께 그것의 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체의 연장된 활성에 기인하는 뉴런의 과도한 흥분은 세포안으로 칼륨 이온의 과도한 유입을 초래한다. 칼륨 이온에서의 증가는 다수의 병적인 대사 과정을 개시하고, 최종적으로 신경세포의 죽음을 야기한다(Mattson, Neuron, 1990, v.2, p.105, Mill S. Kater, Neuron, 1990, v.2, p.149; Saitch et al , Lab Suvest., 1991, v.64, p.596). β-아밀로이드는 NMDA-수용체 시스템을 통해 글루타메이트의 흥분독성 효과를 상당히 향상시킨다(Koh et al , Brain Res., 1990, v.533, p.315; Mattson et al., J. Neurosci ., 1992, v. 12, p.376). 그 결과, 정상 조건하에서 비독성인 농도에서 글루타메이트 매개자는 β-아밀로이드를 발생시키는 조건하에서 뉴런에 대해 독성이 되고 그것의 죽음을 야기한다. NMDA 수용체 길항제의 대표적이고 비제한적인 열거는 메만틴 (Forest제 나멘다®, Merz제 악슈라(Axura)®, Merz제 아카티 놀(Akatinol)®, Lundbeck제 에빅사(Ebixa)®), 네라멕산 (Forest Labs), 아만타딘, AP5 (2-아미노-5-포르포노펜타노에이트, APV), 덱스트로판, 케타민, MK-801 (디조실핀), 펜사이클리딘, 릴루졸 및 7-클로로키누레네이트(7-chlorokynurenate)을 포함한다. 네라멕산의 구조는 나멘다와는 다르지만 그것을은 약리학적으로 동일하다.
한 변형에서, 제 2 요법은 화학식 V의 NMDA 수용체 길항제:
Figure 112009031826092-PCT00023
(상기식에서, R1 및 R2는 동일 또는 다르며, 수소 또는 1 내지 6개의 C 원자의 직쇄 또는 분지된 알킬기, 또는 N과 함께 5 또는 6개의 환 C 원자를 가지는 헤테로고리기를 나타내며; R3 및 R4는 동일 또는 다르며, 수소 또는 1 내지 6개의 C 원자의 직쇄 또는 분지된 알킬기, 5 또는 6개의 C 원자를 가지는 시클로알킬기이고; R5는 수소 또는 직선의 또는 분지된 C1-C6 알킬기이다) 또는 그것의 약리학적으로 허용가능한 염이 개시되는 것을 포함한다. 화학식 V에 대하여, 분지된 또는 직선의 C1-C6 알킬기는 각각 메틸, 에틸, 이소- 및 n-프로필, n-, 이소- 및 t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 및 그것의 이성질체를 포함한다. 한 변형에서, R1, R2 및 R5는 수 소이다. 한 변형에서, R1, R2 및 R5는 수소이고, R3 및 R4는 메틸이다. 한 변형에서, R1, R2 및 R5는 수소이고, R3 및 R4는 에틸이다. 한 변형에서 R1, R2, R4 및 R5는 수소이고, R3은 에틸, 이소프로필, 또는 시클로헥실이다. 한 변형에서, R2 및 R5는 수소이다. 한 변형에서, R3 및 R4는 메틸이고, R2 및 R5는 수소이고 R1은 메틸 또는 에틸이다. 한 변형에서 R1 및 R2는 수소이다. 한 변형에서 R1 및 R2는 수소이고, R3은 에틸이고, R5 및 R4는 메틸이다. 한 변형에서, 제 2 요법은 1-아미노 아다만틴, 1-아미노-3-페닐 아다만탄, 1-아미노-메틸-아다만탄, 1-아미노-3,5-디메틸 아다만탄, 1-아미노-3-에틸 아다만탄, 1-아미노-3-이소프로필 아다만탄, 1-아미노-3-n-부틸 아다만틴, 1-아미노-3,5-디에틸 아다만탄, 1-아미노-3,5-디이소프로필 아다만틴, 1-아미노-3,5-디-n-부틸 아다만틴, 1-아미노-3-메틸-5-에틸 아다만틴, 1-N-메틸아미노-3,5-디메틸 아다만탄, 1-N-에틸아미노-3,5-디메틸 아다만탄, 1-N-이소프로필-아미노-3,5-디메틸 아다만틴, 1-N,N-디메틸-아미노-3,5-디메틸 아다만틴, 1-N-메틸-N-이소프로필-아미노-3-메틸-5-에틸 아다만틴, 1-아미노-3-부틸-5-페닐 아다만틴, 1-아미노-3-펜틸 아다만틴, 1-아미노-3,5-디펜틸 아다만틴, 1-아미노-3-펜틸-5-헥실 아다만틴, 1-아미노-3-펜틸-5-시클로헥실 아다만틴, 1-아미노-3-펜틸-5-페닐 아다만틴, 1-아미노-3-헥실 아다만틴, 1-아미노-3,5-디헥실 아다만틴, 1-아미노-3-헥실-5-시클로헥실 아다만틴, 1-아미노-3-헥실-5-페닐 아다만틴, 1-아미노-3-시클로헥실 아다만탄, 1-아미노-3,5-디시클로헥실 아다만틴, 1-아미노-3-시클로헥실-5-페 닐 아다만틴, 1-아미노-3,5-디페닐 아다만틴, 1-아미노-3,5,7-트리메틸 아다만틴, 1-아미노-3,5-디메틸-7-에틸 아다만탄, 1-아미노-3,5-디에틸-7-메틸 아다만틴, 1-N-피롤리디노 및 1-N-피페리딘 유도체, 1-아미노-3-메틸-5-프로필 아다만틴, 1-아미노-3-메틸-5-부틸 아다만틴, 1-아미노-3-메틸-5-펜틸 아다만틴, 1-아미노-3-메틸-5-헥실 아다만틴, 1-아미노-3-메틸-5-시클로헥실 아다만틴, 1-아미노-3-메틸-5-페닐 아다만틴, 1-아미노-3-에틸-5-프로필 아다만틴, 1-아미노-3-에틸-5-부틸 아다만틴, 1-아미노-3-에틸-5-펜틸 아다만틴, 1-아미노-3-에틸-5-헥실 아다만틴, 1-아미노-3-에틸-5-시클로헥실 아다만틴, 1-아미노-3-에틸-5-페닐 아다만틴, 1-아미노-3-프로필-5-부틸 아다만틴, 1-아미노-3-프로필-5-펜틸 아다만틴, 1-아미노-3-프로필-5-헥실 아다만틴, 1-아미노-3-프로필-5-시클로헥실 아다만틴, 1-아미노-3-프로필-5-페닐 아다만틴, 1-아미노-3-부틸-5-펜틸 아다만틴, 1-아미노-3-부틸-5-헥실 아다만틴, 1-아미노-3-부틸-5-시클로헥실 아다만틴, 및 그것의 N-메틸, N,N-디메틸, N-에틸, N-프로필 유도체 및 그것의 산 부가 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 한 변형에서 R1 및 R2는 수소이며, 예를 들어, 1-아미노-3-에틸-5,7-디메틸 아다만탄, 및 상기식에서, R1, R2, R4 및 R5가 수소인 화합물, 예를 들어, 1-아미노-3-시클로헥실 아다만탄 및 1-아미노-3-에틸 아다만탄이다. 한 변형에서 R1, R2 및 R5는 예를 들어, 1-아미노-3-메틸-5-프로필 또는 5-부틸 아다만탄, 1-아미노-3-메틸-5-헥실 또는 시클로헥실 아다만탄, 또는 1-아미노-3-메틸-5-페닐 아다만탄이다. 한 변형에서, 화합물은 1-아미노-3,5-디메틸 아다만탄, 1-아미노-3,5- 디에틸 아다만탄, 즉, R1, R2 및 R5는 수소이고, R1 및 R5는 수소이고, R2는 메틸 또는 에틸이고, R3 및 R4는 메틸인 화합물, 예로써, 1-N-메틸아미노-3,5-디메틸 아다만탄 및 1-N-에틸아미노-3,5-디메틸 아다만탄으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 한 변형에서, 유도체는 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 술페이트, 아세테이트, 숙시네이트 또는 타르트레이트 또는 푸마르산, 말레산, 시트르산 또는 인산과 함께 그것의 산 부가 염을 포함하는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 형태로서 사용될 수 있다. 이러한 화합물을 제조하고 사용하는 방법은 그것 전체가 본원에 참고로써 포함되는 미국 특허 No. 5,061,703에서 기술된다.
한 변형에서, 제 2 요법은 화학식 T의 NMDA 수용체 길항제:
Figure 112009031826092-PCT00024
또는 그것의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기식에서, R1은 아미노기를 포함하고, R2-R17은 독립적으로 H 또는 1-5개의 탄소를 포함하는 단쇄 지방족기이고, R4 및 R10은 (독립적으로) 할로겐(특히, 플루오르, 염소 또는 브롬) 또는 아실기 일 수 있다. 한 변형에서 R1은 NH2이고, 화합물은 바람직하게는 아만타딘이다. 한 변형에서 R4는 메틸기이다. 한 변형에서 R4는 메틸기이고 R1은 NH2이다. 한 변형에서 R10은 메틸기이다. 한 변형에서 R10은 메틸기이고 R1은 NH2이다. 한 변형에서, R4 및 R10은 메틸기이다. 한 변형에서 R4 및 R10은 메틸기이고, R1은 NH2이다. 한 변형에서, 상기 화합물은 메만틴이다. 한 변형에서, R1은:
Figure 112009031826092-PCT00025
이고,
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 1-5개의 탄소를 포함하는 단쇄 지방족기이다. 한 변형에서 X1 및 X2는 각각 H 및 CH3이고 또는, X1 및 X2는 각각 CH3 및 H이다. 한 변형에서, 화합물은 리만타딘이다. 한 변형에서 R1은:
Figure 112009031826092-PCT00026
이고,
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 1-5개의 탄소를 포함하는 단쇄 지방족기이고, R4는 메틸기이다. 한 변형에서 R1은:
Figure 112009031826092-PCT00027
이고,
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 1-5개의 탄소를 포함하는 단쇄 지방족기이고, R10은 메틸기이다. 한 변형에서 R1은:
Figure 112009031826092-PCT00028
이고,
X1 및 X2는 독립적으로 H 또는 1-5개의 탄소를 포함하는 단쇄 지방족기이고, R4 및 R10은 메틸기이다. 이러한 화합물을 제조하고 사용하는 방법이 그것 전체가 본원에 참고로써 포함되는 미국 특허 No. 5,614,560에서 기술된다.
아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 요법 및 키트를 위한 화합물은 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, 예로써, β-아밀로이드 전구체 단백질(β-APP)의 형성을 감소 또는 제거, Aβ42의 형성을 감소 또는 제거, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 활성을 감소 또는 제거, Aβ 올리고머 형성에 포함되는 단백질과 금속의 상호작용을 감소 또는 제거, 아밀로이드 플라그(예를 들어, 뇌에서 아밀로이드 플라그)의 형성을 감소 또는 제거, 아밀로이드 플라그(예를 들어, 뇌에서 아밀로이드 플라그)의 제거를 증가 또는 촉진, 아밀로이드 플라그(예를 들어, 뇌에서 아밀로이드 플라그)에 결합, β-아밀로이드 펩티드에 대한 면역 반응을 자극 또는 증가, 아밀로이드 캐스케이드를 감소 또는 제거 및/또는 Aβ 펩티드-유발된 독성 또는 세포 죽음을 감소 또는 제거하는 화합물를 포함할 수 있다. 아밀로이드 플라그의 양을 감소시키는 것은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방시키는 것으로 기대된다. 일부 구체예에서, 화합물은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험 자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 0%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 β-APP, Aβ42, 아밀로이드 플라그 (예를 들어, 뇌에서 아밀로이드 플라그), Aβ 펩티드-유발된 독성 또는 세포 죽음의 양을 감소시킨다. 대표적인 억제제는 Neurochem제의 3-아미노-1-프로판술폰산(Tramiprosate, Alzhemed™)이다(Gervais et al ., "Targeting soluble Abeta peptide with Tramiprosate for the treatment of brain amyloidosis," Neurobiol Aging, 2006년 5월 1일). Alzhemed™는 가용성 아밀로이드 β(Aβ) 펩티드에 결합하고 아밀로이드 캐스케이드를 방해한다. Posiphen (Axonyx) Posiphen™은 β-아밀로이드 전구체 단백질(β-APP) 및 아밀로이드의 형성을 감소시키고 따라서 알츠하이머병 진행을 억제할 수 있다. Posiphen™은 펜세린의 포지티브 이성질체이다. 그러한 것으로서, β-APP의 메신저 RNA에 영향을 주고 β-세크레타아제를 억제하는 것으로 나타나며, 이것에 의해, 증상이 나타나기 전 β-아밀로이드의 신경독성 수준은 감소된다. Flurizan (Myriad)은 배양된 인간세포 및 동물 세포에서 독성 펩티드 아밀로이드 베타 42(Aβ42)의 수준을 감소시키는 선택적 아밀로이드 강하제(SALA)이다. Aβ42는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 신경독성 및 아밀로이드 플라그 발생의 1차적 개시자이다. Kiacta 또는 Fibrillex (NC-503, 에프로디세이트 2나트륨, 1,3-프로판디술포네이트 나트륨, 1,3-프로판디술폰산, 1,3-PDS)는 아밀로이드 침전을 억제하는 경구적으로 활성인 아밀로이드 전구체 단백질 길항제이다. 보고에 따르면 PBT-2 (Prana)는 알츠하이머병을 가지는 환자의 특징인 뇌에서 독성 Aβ 올리고머를 유발하는 금속과 단백질의 병리학적 상호작용을 감소시킨다. Memryte (leuprolide) (Voyager)는 마우스에서 뇌 Aβ42의 농도를 극적이고 상당하게 감소시킨 것으로 나타난다. 이 결과는 비정상 성선 자극 호르몬 수준이 또한 β-아밀로이드 생산에 기여하는 가설과 일치한다. 특히, 류프롤라이드는 인간에서 뇌하수체 상에서 주로 작용하는 성선 자극 호르몬 방출 호르몬의 합성 유사체이다. 연속 치료는 FSH 및 LH(3-4 일)의 초기 자극 후 캐스케이드 또는 폐경기후 수준(2-4 개월)에 대한 생식선 호르몬의 감소를 가지는 억제를 만든다. 수컷에서, 네트 효과는 2 내지 4주 내에 거세 수준에 대한 테스토스테론의 감소이다. 암컷에서, 난소 에스트로겐과 안드로겐 합성은 둘 다 억제된다.
AN-1792 (Elan/Wyeth)은 β-아밀로이드 펩티드의 합성 형태이다. 과학자들은 β-아밀로이드 펩티드를 가지는 면역요법이 차례로, β-아밀로이드 펩티드 및 알츠하이머병에 의해 영향을 받는 것의 뇌에서 플라그의 제거를 발생시키는(활성 면역조치) 펩티드에 대한 면역반응을 자극할 수 있다는 것을 이론화하였다. AAB-001 (Elan/Wyeth)은 β-아밀로이드 펩티드에 결합하고 제거하는 인간화된 단일클론 항체이다. β-아밀로이드에 대한 이 항체는 환자에게 투여되어 환자는 β-아밀로이드에 대한 그 자신의 개인적 면역 반응을 시작하는 것이 요구되지 않는다. 따라서, 이 접근은 β-아밀로이드에 대한 면역 반응을 시작하는 환자에 대해 필요를 제거할 수 있다. ACC-001 (Elan/Wyeth)은 단계 I 임상적 시행에서 현재 β-아밀로이드 관련된 활성 면역 접근이다. 이 접근은 β-아밀로이드에 대한 매우 특이적인 항체 반응을 유발하도록 의도된다. 목표는 중추신경계의 염증과 같은 부작용을 최소화하는 동안 β-아밀로이드를 제거하는 것이다.
cGMP -특이적 포스포디에스테라아제 5 형( PDE5 ) 억제제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 cGMP-특이적 포스포디에스테라아제 5 형(PDE5) 억제제를 포함할 수 있고, 이는 cGMP의 가수분해와 같은 PDE5의 활성을 감소 또는 억제시킨다. 고리 GMP가 신경보호 효과를 가질 수 있기 때문에, PDE5 억제제는 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. 일부 구체예에서, PDE5 억제제는 심장 수축의 조절에 포함되는 PDE3 또는 망막의 광전도에 포함되는 PDE6의 활성을 적어도 또는 약 2, 5, 10, 100, 500, 1000, 2000, 3000, 40000-배 또는 그 이상으로써 PDE5의 활성을 감소시킨다. 대표적인 억제제는 1-[[3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]술포닐]-4-메틸피페라진 시트레이트(Pfizer제의 silednafil, 비아그라), (6R-트랜스)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-피라지노 [1',2':1,6] 피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온, (LillylCOS제의 tadalafil, 시알리스), Levitra (Bayer Pharmaceutical 및 Glaxo-Smith-Kline-Beecham/ Schering Plough 제의 바데나필) 및 zaprinast (Nakamizo et al ., "Phosphodiesterase inhibitors are neuroprotective to cultured spinal motor neurons," J. Neurosci . Res ., 71(4):485-95, Feb, 15, 2003)이다. 비아그라는 PDE3와 비교하여 PDE5에 대해 대략 4,000-배 효과적이고, PDE6와 비교하여 PDE5에 대해 10-배 효과적이다.
모노아민 옥시다아제 억제제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물 은 모노아민 옥시다아제 억제제, 예로써, 모노아민 옥시다아제에 의해 모노아민 신경전달물질의 결정을 억제하는 화합물을 포함할 수 있다. 대표적인 모노아민 옥시다아제 억제제는 5-(N메틸-N-프로파르기아미노메틸)-8-히드록시퀴놀린이며, 또한 M30으로서 언급된다. 이 화합물은 다기능성 MAO-B 억제제, 신경보호, 철 킬레이터이다(Zheng et al ., "Novel multifunctional neuroprotective iron chelator-monoamine oxidase inhibitor drugs for neurodegenerative diseases: in vitro studies on antioxidant activity, prevention of lipid peroxide formation and monoamine oxidase inhibition. J Neurochem ., 2005 Oct;95(1):68-78). 다른 대표적인 모노아민 옥시다아제 억제제는 이소카복사지드(Marplan), 모클로베마이드 (Aurorix, Manerix, Moclodura®), 페넬진 (Nardil), 트라닐시프로민 (Parnate), 셀레길린 (Selegiline, Eldepryl), 엠삼, 니알라미드, 이프로니아지드(Marsilid, Iprozid, Ipronid, Rivivol, Propilniazida), 이프로클로자이드(iproclozide) 및 톨록사톤을 포함한다. 하르민, AMT, 5-MeO-DMT, 및 5-MeO-AMT과 같은 다수의 트립타민은 모노아민 옥시다아제 억제제 특성을 가진다. Ladostigil (TEVA, TV3326)은 뇌-선택적 MAO-억제를 만든다.
혈관 내피 세포 성장인자
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 혈관 내피 세포 성장인자 (VEGF) 또는 그것의 분획을 포함할 수 있다. VEGF가 신경보호 효과를 가질 수 있기 때문에, VEGF 화합물은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. 대표적인 VEGF 분자는 VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189, VEGF206, 기타 유전자 동형 및 그것의 분획을 포함한다(Sun FY, Guo X. "Molecular and cellular mechanisms of neuroprotection by vascular endothelial growth factor," J Neurosci Res ., 2005년 1월 1-15;79(1-2): 180-4). 일부 구체예에서, VEGF 분획은 전장 VEGF 단백질로부터 적어도 25, 50, 75, 100, 150 또는 200개의 인접하는 아미노산을 함유하며, 대응하는 전장 VEGF 단백질의 활성의 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%를 함유한다.
트로픽 성장 인자
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 트로픽 성장 인자(예를 들어, IGF-1, FGF, NGF, BDNF, GCS-F 및/또는 GMCS-F) 및 그것의 효과를 모방하는 화합물을 포함할 수 있다. GCS-F 및 GMCS-F는 새로운 뉴런 성장을 자극한다. 트로픽 성장 인자가 세포 성장을 자극할 수 있기 때문에, 그것들은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. 다임본 및 트로픽 성장 인자와 같은 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌의 조합은 새로운 세포 성장 자극으로 보여진 아포토시스 속도를 감소시킬 수 있다. 신경 성장 인자의 효과를 모방하는 대표적인 화합물은 잘리프로덴(Xaliproden)(Sanofi- Aventis) [SR 57746A, xaliprodene; Xaprila]이다.
저산소증 유발 인자 활성제 및 HIF 프롤릴 4- 히드록실라아제 억제제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 저산소증 유발 인자(HIF)를 활성화하는 화합물을 포함할 수 있고 및/또는 HIF 프롤릴 4-히드록실라아제를 억제할 수 있다. 저산소증 유발 인자 활성제 및 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제가 신경보호 효과를 가질 수 있기 때문에, 이들 화합물은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. (Siddiq et al. , "Hypoxia-inducible factor prolyl 4-hydroxylase inhibition. A target for neuroprotection in the central nervous system," J Biol Chem., 2005년 12월 16일;280(50):41732-43. Epub 2005년 10월 13일)
항사멸 또는 신경보호 화합물
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 항사멸 화합물 또는 신경보호 화합물을 포함할 수 있다. Ladostigil (TEVA, TV3326)는 신경보호 활성을 가진다.
활성-의존성 신경보호 단백질 작용제 및 유사체
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 활성-의존성 신경보호 단백질(ADNP) 작용제 및 유사체를 포함할 수 있다. ADNP는 신경보호 활성을 가지는 아교세포 유도된 단백질로서 확인되었다. ADNP 펩티드 작용제 및 유사체가 신경보호 효과를 가지기 때문에, 그것들은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. 대표적인 ADNP 유사체는 AL-108 (Allon)이며, 이는 비강내로 제형화된 ADNP의 8개의 아미노산 신경보호 펩티드 유사체이다. AL-108은 다수의 독소 및 알츠하이머병 신경독(β-아밀로이드 펩티드), 흥분독성(N-메틸-D-아스파르테이트)을 포함하는 세포내 스트레스, HIV (gpl20)의 독성 표면 단백질, 전기적 차단(테트로도톡신), 산화적 스트레스(과산화 수소), 도파민 독성, 감소된 글루타티온 및 종양괴사인자(TNF)-관련 독성에 대해 뉴런을 보호한다. 성상세포에서, 뇌 성분, AL-108의 크고 중요한 부분을 구성하는 세포 모집단은 미세소관 기능 장애와 관련된 죽음에 대항하여 보호한다. AL-108은 튜뷸린에 결합하고 미세소관의 조립을 촉진하는데, 이는 신경계 중 세포 골격의 중요한 요소로 구성된다.
활성-의존성 신경영양 인자 작용제 및 유사체
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 활성-의존성 신경영양 인자 (ADNF) 작용제 및 유사체를 포함할 수 있다. ADNF는 신경보호 활성을 가지는 아교세포 유도된 인자로서 확인되었다. ADNF 펩티드 작용제 및 유사체는 신경보호 효과를 가지기 때문에, 그것들은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. 대표적인 ADNF 펩티드 작용제는 AL-208 (Allon)인데, 이는 신경보호 활성을 가지는 9개의 아미노산 펩티드, Ser-Ala-Leu-Leu-Arg-Ser-Ile-Pro-Ala (SALLRSIPA)이다.
AMPA -형 글루타메이트 수용체의 활성제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제/양성 조절자를 포함할 수 있다. 이들 화합물은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. CX717 (Cortex) 및 CX516 (Cortex)은 AMPA-형 글루타메이트 수용체의 대표적인 양성 조절자이다.
세로토닌 5- HT1A 수용체 작용제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제를 포함할 수 있다. 이들 화합물은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. 잘리프로덴(Sanofi-Aventis) [SR 57746A, xaliprodene; Xaprila]은 대표적인 세로토닌 5-HT1 A 수용체 작용제이고, 이는 또한 신경 성장 인자의 효과를 모방한다.
세로토닌 1A 수용체 길항제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 세로토닌 1A 수용체 길항제를 포함할 수 있다. 이들 화합물은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. Lecozotan (SRA-333, Wyeth)은 해마에서 글루타메이트 및 아세틸콜린의 자극된 방출을 향상시키고 인지-향상 특성을 가지는 대표적인 선택적 세로토닌 1A 수용체 길항제이다
니코틴 알파-7 수용체 작용제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 니코틴 알파-7 수용체의 작용제를 포함할 수 있다. 이들 화합물은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. 대표적인 화합물은 MEM 3454 (Memory Pharma)이며, 이는 니코틴 알파-7 수용체의 부분적인 작용제이다.
뉴런 1-형 칼슘 채널 조절자
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 뉴런 L형 칼슘 채널 조절자를 포함할 수 있다. 이들 화합물은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. 대표적인 화합물은 MEM 1003 (Memory Pharma)을 포함한다.
5- HT4 수용체 작용제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 5-HT4 작용제를 포함할 수 있다. 이들 화합물은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. 대표적인 화합물은 PRX-03140 (Predix)이며, 이는 알츠하이머병의 치료에 유용한 5-HT4로서 알려진 특이적 GPCR의 매우 선택적인 소분자 작용제이다.
항염제
본원에 기술되는 시스템, 방법, 조합 치료 및 키트에서 사용을 위한 화합물은 항염제를 포함할 수 있다. 이들 화합물은 알츠하이머병을 개선, 안정화, 제거, 지연 또는 예방하는 것으로 기대된다. 대표적인 화합물은 VP-025 (Vasogen)를 포함하며, 이는 항면역 반응을 일으키는 면역계의 대식세포 및 기타 세포와 상호작용하는 2중층의 인지질 극미립자이다
화합물의 투여, 제형 및 용량
달리 명확하게 나타나지 않는다면, 조합 요법에서 화합물은 어떤 이용가능한 투약 형태로 개인에게 투여될 수 있다. 한 변형에서, 조합 요법에서 하나 이상의 화합물은 통상적인 즉시 방출 투약 형태로서 개인에게 투여된다. 한 변형에서, 조합 요법에서 하나 이상의 화합물은 서방출성 형태 또는 서방출성 시스템의 일부, 예로써 요망되는 지속동안 개인에게 하나 이상의 화합물의 전달의 속도를 유지할 수 있는 시스템으로서 투여되는데, 이는 동일한 양(예를 들어, 중량 또는 몰)의 화합물(들)을 방출시키는 대응하는 즉시-방출 투약 형태에 대해 요구되는 시간보다 더 긴 지속과 같은 연장된 지속일 수 있고, 시간 또는 일일 수 있다. 요망되는 지속은 적어도 투여되는 화합물의 하나 이상의 약물 제거 반감기일 수 있고 예를 들어 적어도 약 6시간 또는 적어도 약 12시간 또는 적어도 약 24시간 또는 적어도 약 30시간 또는 적어도 약 48시간 또는 적어도 약 72 시간 또는 적어도 약 96시간 또는 적어도 약 120 시간 또는 적어도 약 144시간 또는 그 이상 중 어떤 시간일 수 있고, 적어도 약 1 주, 적어도 약 2 주, 적어도 약 3 주, 적어도 약 4 주, 적어도 약 8 주, 또는 적어도 약 16 주 또는 그 이상일 수 있다. 한 변형에서, 조합 요법에서 하나 이상의 화합물은 통상적인 즉시 방출 투약 형태로서 투여되고, 조합 요법에서 하나 이상의 다른 화합물은 서방출성 형태로서 투여된다.
조합 치료에서 화합물은 경구, 점막(예를 들어, 비강, 혀 밑, 질, 볼밑 또는 직장), 비경구(예를 들어, 근육내, 피하 또는 정맥내), 국소 또는 경피 전달 형태를 포함하는 즉시 또는 지연된 방출로 어떤 이용가능한 전달 경로를 위해 제형으로 될 수 있다. 화합물은 전달 형태를 제공하기 위해 적당한 담체와 함께 제형으로 될 수 있지만, 서방출성 형태로 될 것으로 요구되는 것은 아니며, 하기를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 정제, 캐플릿, 캡슐(예로써, 경질 젤라틴 캡슐 및 연질 탄성 젤라틴 캡슐), 카셰(cachet), 트로키, 로젠지, 검, 분산, 좌약, 연고, 습포제(찜질약), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 용액, 패치, 에어로졸(예를 들어, 비강 스프레이 또는 흡입기), 겔, 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비-수성 액체 현탁 액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르. 투여 및 전달 형태의 동일 또는 다른 경로는 조합 요법에서 화합물에 대해 사용될 수 있다.
하나 이상의 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 다른 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 조합된 투여 또는 알츠하이머병에 대한 요법은 임의의 순서로 분리 제형 또는 단일 약학 제형 또는 동시 투여를 사용하여, 예를 들어, 공동투여 또는 동시 투여를 포함할 수 있다. 동시 투여의 일부 구체예에 대해, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌의 투여는 다른 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 다른 화합물의 투여, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 알츠하이머병에 대한 요법(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 NMDA 수용체 길항제)과 중복된다. 다른 구체예에서, 투여는 동시발생이 아니다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌의 투여는 다른 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 또는 알츠하이머병에 대한 요법(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 NMDA 수용체 길항제)이 투여되기 전에 종료된다. 일부 구체예에서, 다른 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 또는 알츠하이머병에 대한 요법(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 부티르일콜린에스테라아제 억제제 및/또는 NMDA 수용체 길항제)은 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌이 투여되기 전에 종료된다. 순차적인 투여 동안, 바람직하게는 둘 다(또는 모든)의 약학적으로 활성인 화합물이 동시에 그것들의 생물학적 활성을 발휘하는 동안의 시간 기간이다. 따라서, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌은 다른 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 또는 알츠하이머병에 대한 요법 전, 동안, 또는 후 에 투여될 수 있다(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 부티르일콜린에스테라아제 억제제 및/또는 NMDA 수용체 길항제). 다양한 구체예에서, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌의 적어도 한 번의 투여와 다른 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 알츠하이머병에 대한 요법(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 부티르일콜린에스테라아제 억제제 및/또는 NMDA 수용체 길항제) 의 적어도 한 번의 투여 사이의 시간은 약 1 개월 이하, 약 2주 이하, 약 1주 이하, 약 3일 이하, 약 1일 이하, 약 12 시간 이하, 약 6시간 이하, 약 4시간 이하, 또는 약 2시간 이하이다. 다른 구체예에서, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 다른 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 알츠하이머병에 대한 요법(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 부티르일콜린에스테라아제 억제제 및/또는 NMDA 수용체 길항제)은 단일 제형 또는 별개 제형으로 환자에게 동시에 투여된다.
조합 요법의 전달 형태에서 각각의 약학적으로 활성인 화합물(예를 들어, 다임본, 아리셉트, 엑셀론, 라자딘, 또는 나멘다)의 양은, 예를 들어, 약 10ng 내지 약 1,500 mg 또는 그 이상일 수 있는 어떤 유효한 양일 수 있다.
수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 다른 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)에 대한 대표적인 투약은 현재 사용되는 것이며 조합 요법 내 화합물의 조합된 작용(예를 들어, 부가 또는 시너지 효과)에 기인하여 선택적으로 저하될 수 있다. 따라서, 조합 요법에서 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 다른 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)에 대해 요구된 용량은 각 화합물이 단독으로 사용될 때 정상적으로 요구되는 것보다 낮을 수 있다(그러나 반드시 그렇지 않음). 따라서, 일부 구체예에서, 조합 요법에서 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 기타 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)의 저용량이 투여된다. "저용량" 또는 "저용량 수준"은 치료적 양보다 적은 양, 즉, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 다른 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)이 단독으로 사용될 때 정상적으로 사용되는 양 미만을 말한다. 감소는 주어진 투여에서 투여되는 양 및/또는 주어진 시간의 기간(감소된 빈도)에 걸쳐 투여되는 양에 대하여 반영될 수 있다. 일부 구체예에서, 충분한 다른 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)이 투여되어 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 이상으로써 동일한 정도의 치료를 달성하도록 요구되는 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌의 정상 용량의 감소에 따른다. 일부 구체예에서, 충분한 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌이 투여되어 다른 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)의 정상 용량의 감소를 허용하여 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 이상으로써 동일한 정도의 치료를 달성하도록 요구된다. 일부 구체예에서, 투여마다 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 다른 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)의 용량은 그것이 단독으로 투여될 때, 화합물에 대한 최대내약용량의 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 18%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 미만이다. 한 변형에서, 전달 형태, 예로써, 서방출성 시스템은 각 약학적으로 활성인 화합물의 약 30mg 미만을 포함한다.
한 변형에서, 전달 형태, 예로써, 멀티데이 투여가 가능한 단일의 지속된 방출 시스템은 화합물의 일일 용량이 약 30 mg의 화합물 미만인 화합물의 양을 포함한다. 조합 요법에서 화합물의 투약 형태를 포함하는 치료 섭생은, 즉시 방출 또는 서방출 시스템이든 아니든, 체중의 약 0.1 내지 약 10 mg/kg의 용량으로, 적어도 1일 1회 및 치료 효과를 얻기 위해 필요로 되는 시간 기간 동안 개인에게 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 변형에서, 본원에서 기술되는 수소화된 피리도[4,3-b]인돌 및 다른 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)의 1일 투약량은 약 0.1 내지 약 8 mg/kg; 또는 약 0.1 내지 약 6 mg/kg; 또는 약 0.1 내지 약 4 mg/kg; 또는 약 0.1 내지 약 2 mg/kg; 또는 약 0.1 내지 약 1 mg/kg; 또는 약 0.5 내지 약 10 mg/kg; 또는 약 1 내지 약 10 mg/kg; 또는 약 2 내지 약 10 mg/kg; 또는 약 4 내지 약 10 mg/kg; 또는 약 6 내지 약 10 mg/kg; 또는 약 8 내지 약 10 mg/kg; 또는 약 0.1 내지 약 5 mg/kg; 또는 약 0.1 내지 약 4 mg/kg; 또는 약 0.5 내지 약 5 mg/kg; 또는 약 1 내지 약 5 mg/kg; 또는 약 1 내지 약 4 mg/kg; 또는 약 2 내지 약 4 mg/kg; 또는 약 1 내지 약 3 mg/kg; 또는 약 1.5 내지 약 3 mg/kg; 또는 약 2 내지 약 3 mg/kg; 또는 약 0.01 내지 약 10 mg/kg; 또는 약 0.01 내지 4 mg/kg; 또는 약 0.01 mg/kg 내지 2 mg/kg; 또는 약 0.05 내지 10 mg/kg; 또는 약 0.05 and 8 mg/kg; 또는 약 0.05 내지 4 mg/kg; 또는 약 0.05 내지 4 mg/kg; 또는 약 0.05 내지 약 3 mg/kg; 또는 약 10 kg 내지 약 50 kg; 또는 약 10 내지 약 100 mg/kg 또는 약 10 내지 약 250 mg/kg; 또는 약 50 내지 약 100 mg/kg 또는 약 50 내지 200 mg/kg; 또는 약 100 내지 약 200 mg/kg 또는 약 200 내 지 약 500 mg/kg; 또는 약 100 mg/kg 이상의 투약; 또는 약 500 mg/kg이상의 투약이다. 일부 구체예에서, 다임본, 아리셉트, 엑셀론, 라자딘, 및/또는 나멘다의 1일 투약은 각 투여되는 화합물의 1일 투약량이 약 0.1 mg/kg 미만이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약 0.05 mg/kg의 1일 투약량을 포함하여 투여된다.
일부 구체예에서(동시와 순차적 투여 둘 다에 대해), 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 기타 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)은 미리결정된 비율로 투여된다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌의 중량 대 다른 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)의 중량의 비는 약 1 대 1이다. 일부 구체예에서, 중량비는 약 0.001 대 약 1 및 약 1000 대 약 1, 또는 약 0.01 대 약 1 및 100 대 약 1일 수 있다. 일부 구체예에서, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌의 중량 대 다른 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)의 중량비는 약 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 및 1:1 미만이다. 일부 구체예에서, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 기타 약학적으로 활성인 화합물(또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염)의 중량비는 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1 이상이다. 다른 비율이 생각된다.
화합물, 예로써, 수소화된 피리도[4,3-b]인돌 (예를 들어, 다임본) 및 알츠하이머병을 치료하는데 유용한 다른 화합물(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 부티르일콜린에스테라아제 억제제 및/또는 NMDA 수용체 길항제)은 예로써, 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 6 개월, 또는 적어도 약 12 개월 또는 그 이상으로 시간 또는 지속의 요망되는 기간 동안 효과적인 투약 섭생에 따라서 개인에게 투여될 수 있다. 한 변형에서, 화합물은 개인의 생명의 지속 동안 1일의 또는 간헐적인 스케쥴로 투여된다. 조합 요법에서 화합물은 동일 또는 다른 지속 동안 투여될 수 있다.
투약 빈도는 1주에 약 1회 투약일 수 있다. 투약 빈도는 1일에 약 1회 투약일 수 있다. 투약 빈도는 1주에 약 1회 이상의 투약일 수 잇다. 투약 빈도는 1일 3회 미만의 투약일 수 있다. 투약 빈도는 1일에 약 3회 미만의 투약일 수 있다. 투약 빈도는 1주에 약 3회의 투약일 수 있다. 투약 빈도는 1주에 약 4회의 투약일 수 있다. 투약 빈도는 1주에 약 2회의 투약일 수 있다. 투약 빈도는 1주에 약 1회 이상일 수 있지만 1일 투약에 대해서 보다 적다. 투약 빈도는 1개월에 약 1번의 투약일 수 있다. 투약 빈도는 1 주에 약 2회의 투약일 수 있다. 투약 빈도는 1개월에 약 1회 이상의 투약이지만 1주에 약 1회의 투약 미만이다. 투약 빈도는 간헐적일 수 있다(예를 들어, 7일 동안 1일 1회 투약 후 7일 동안 투약하지 않음, 임의의 14일의 시간 기간, 예로써, 약 2 개월, 약 4 개월, 약 6개월 이상 동안 반복). 투약 빈도는 연속적일 수 있다(예를 들어, 연속하는 주 동안 1주 1회 투약). 어떤 투약 빈도들은 본원에 기술되는 어떤 투약량과 함께 본원에 기술되는 어떤 화합물을 사용할 수 있다, 예를 들어, 투약 빈도는 각각의 다임본과 알츠하이머병에 유용한 화합물(예로써, 아리셉트, 엑셀론, 라자딘 및/또는 나멘다)의 0.1 mg/kg 미만 또는 약 0.05 mg/kg의 1일 1회 투약일 수 있다.
동일 또는 다른 투약 빈도는 조합 요법에서 화합물에 대해 사용될 수 있다. 분리되어 투여될 때, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 다른 화합물, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 알츠하이머병에 대한 요법(예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 부티르일콜린에스테라아제 억제제 및/또는 NMDA 수용체 길항제)은 다른 투약 빈도 또는 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌은 주마다 투여될 수 있고, 한편, 다른 약학적으로 활성인 화합물은 더 많은 또는 더 적은 빈도로 투여될 수 있다.
수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 및 다른 약학적으로 활성인 화합물의 투약량 또는 투약 빈도는 투여하는 전문의의 판단을 기초로 치료과정에 걸쳐 적용될 수 있다.
약학 제형
본원에 기술되는 하나 또는 다수의 화합물은 활성 성분으로서 화합물 또는 화합물들을 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체와 조합함으로써 제형, 예로써 약학적 제형의 제조에 사용될 수 있다. 시스템의 치료 형태(예를 들어, 경피 패치 vs. 경구 정제)에 의존하여, 담체는 다양한 형태로 있을 수 있다. 게다가, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 재-습윤제, 유화제, 감미제, 염료, 조절제, 삼투압의 조절을 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 조합 요법을 포함하는 제제는 가치있는 치료적 특성을 가지는 다른 물질을 또한 함유할 수 있다. 조합 요법에서 약학적으로 활성인 화합물은 함께 또는 분리되어 투여되는 동일 또는 다른 제형의 부분으로서 제조될 수 있다. 치료적 형태는 보통의 표준 투여에 의해 나타날 수 있고 공지된 약학적 방법으로 제조될 수 있다. 공동투 여되는 화합물의 어떤 적당한 투여는 화합물의 합쳐진 작용(예를 들어, 부가 또는 상승 효과)에 기인하여 선택적으로 낮춰질 수 있다. 적당한 제형은, 예를 들어, 본원에 참고로써 포함되는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20th ed. (2000)에서 발견될 수 있다.
일부 구체예에서, 제 1 요법, 제 2 요법, 또는 약학 조성물에서 조합된 요법의 양은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키고, 아세틸콜린에스테라아제의 활성을 감소시키고, 아세틸콜린 수용체의 활성을 증가시키고, NMDA 수용체의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 Aβ 펩티드의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 플라그의 양을 감소시키고, PDE5 또는 PDE4의 활성을 감소시키고, 모노아민 옥시다아제의 활성을 감소시키고, VEGF 단백질의 활성 또는 양을 증가시키고, 트로픽 성장 인자의 활성 또는 양을 증가시키고, HIF의 활성을 증가시키고, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소시키고, ADNP의 활성 또는 양을 증가시키고, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 1A 수용체의 활성을 감소시키고, 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시키고, 뉴런 L형 칼슘 채널의 활성을 조절하고, 5-HT4 수용체의 활성을 증가시키고, 염증의 양을 감소시키고 및/또는 신경보호 효과(예를 들어, 세포 죽음을 억제)를 가지기에 충분한 양이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 이들 활성은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 변화한다. 일부 구체예에서, 제 1 요법, 제 2 요법 또는 약학 조성물에서 조합 요법의 양은 요망되는 치료적 성과를 만들기에 충분한 양이다(예를 들어, 알츠하이머병의 중증도 또는 지속을 감소시키고, 중증도를 안정화시키고, 또는 하나 이상의 증상을 제거). 다양한 구체예에서, 제 1 요법, 제 2 요법 또는 약학 조성물에서 조합 요법의 양은 알츠하이머병에 걸리기 쉽거나 및/또는 알츠하이머병이 발생할 수 있는 개인에게 투여될 때, 알츠하이머병의 하나 이상의 추가 증상의 중증도를 예방 또는 감소시키기에 충분한 양이다.
조합 요법의 제 1 및 제 2 화합물은 약학 조성물을 제조하기 위해 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 조합될 수 있다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 조합 요법의 제 1 및 제 2 화합물이 단위 투약 형태로 존재하는 조합 요법 투약 형태를 포함한다. 본원에 사용된, 용어 "단위 투약 형태"는 제 1 화합물(예로써, 다임본 또는 다른 수소화된 [4,3-b] 인돌)의 미리 결정된 양, 및 제 2 화합물(예로써, 도네페질, 다른 AChE 억제제, 또는 BuChE 억제제)의 미리 결정된 용량을 함유하는 조합 요법 제형을 말한다. 조합 요법 단위 투약의 제 1 및 제 2 화합물은 AD를 치료하는데 효과적인 양으로 존재한다.
키트
본 발명은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 본원에 기재되는 어떤 화합물 및 사용을 위한 설명서를 사용할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 하나 이상의 수소화된 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지 연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물 또는 요법들을 포함한다. 한 변형에서, 키트는 다임본을 사용한다. 화합물은 어떤 허용가능한 형태로 제형으로 될 수 있다. 키트는 본원에 기술되는 어떤 하나 이상의 사용에 대해 사용될 수 있고, 따라서, 어떤 하나 이상의 언급된 사용들(예를 들어, 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료 및/또는 예방 및/또는 지연시키는 것)에 대한 설명서를 함유한다
다양한 구체예에서, 키트는 아세틸콜린 (예를 들어, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부티르일콜린에스테라아제 억제제 또는 아세틸콜린 수용체 작용제), NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, PDE5 억제제, PDE4 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록ㅅ실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사체, ADNF 작용제 또는 유사체, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 및/또는 항염제의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트에서 제 1 요법, 제 2 요법의 양 또는 조합된 요법은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키고, 아세틸콜린에스테라아제 또는 부티르일콜린에스테라아제의 활성을 감소시키고, 아세틸콜린 수용체의 활성을 증가시키고, NMDA 수용체의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 Aβ 펩티드의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 플라그의 양을 감소시키고, PDE5 또는PDE4의 활성을 감소시키고, 모노아민 옥시다아제의 활성을 감소시키고, VEGF 단백질의 활성 또는 양을 증가시키고, 트로픽 성장 인자의 활성 또는 양을 증 가시키고, HIF의 활성을 증가시키고, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소시키고, ADNP의 활성 또는 양을 증가시키고, ADNF의 활성 또는 양을 증가시키고, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 1A 수용체의 활성을 감소시키고, 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시키고, 뉴런 L형 칼슘 채널의 활성을 조절하고, 5-HT4 수용체의 활성을 증가시키고,염증의 양을 감소시키고 및/또는 신경보호 효과(예를 들어, 세포 죽음을 억제)를 가지는데 충분한 양이다. 일부 구체예에서, 이들 활성의 하나 이상은 치료 전 동일 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 또는 조합 요법을 받지 않은 다른 피험자에서 대응하는 활성과 비교하여 적어도 또는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%로써 변화한다. 일부 구체예에서, 제 1 요법, 제 2 요법 또는 키트에서 조합된 요법의 양은 요망되는 치료적 결과(예를 들어, 알츠하이머병의 중증도 또는 지속을 감소, 중증도를 안정화, 또는 하나 이상의 증상을 제거)를 만들기에 충분한 양이다. 다양한 구체예에서, 키트에서 제 1 요법, 제 2 요법 또는 조합된 요법의 양은 알츠하이머병에 걸리기 쉽거나 및/또는 발생할 수 있는 개인에게 투여될 때, 알츠하이머병의 하나 이상의 미래의 증상의 중증도를 예방 또는 감소시키기에 충분한 양이다.
키트는 일반적으로 적당한 패키지를 포함한다. 키트는 본원에 기술되는 어떤 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 적당한 패키지는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 바이알, 병, 항아리, 유연포장(예를 들어, 플라스틱 백) 등을 포함한다. 각 성분(만약 하나 이상의 성분이 있다면)은 교차-반응 및 보관 수명 이 허용하는 경우 하나의 용기에서 합쳐질 수 있는 개별 용기 또는 일부 성분으로 포장될 수 있다. 키트는 선택적으로 완충제와 같은 부가 성분을 제공할 수 있다.
키트는 선택적으로 설명서 세트, 비록 설명서를 함유하는 전자적 저장 매체(예를 들어, 자기 디스크 또는 광디스크)가 허용될 수 있음에도 불구하고 일반적으로 문서화된 설명서를 포함하며, 본 발명의 방법의 성분(들)의 사용(예를 들어, 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연)에 관한 것이다. 설명서는 투약에 관한 정보, 투약 스케줄 및 투여 경로와 같은 성분 및 그것의 개인에 대한 투여에 관한 정보를 일반적으로 포함한다.
용기는 단위 투약 형태, 벌크 패키지(예를 들어, 다-용량 패키지) 또는 서브 유닛 용량일 수 있다. 예를 들어, 키트는 1주, 2 주, 3 주, 4 주, 6 주, 8 주, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 또는 그 이상과 같은 연장된 기간 동안 개인의 효과적인 치료를 제공하기 위해 본원에 개시되는 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌, 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및/또는 알츠하이머병에 유용한 제 2의 약학적으로 활성인 화합물의 충분한 투약을 함유할 수 있다. 키트는 화합물의 다중 단위 용량과 사용을 위한 설명서를 포함할 수 있고 약국(예를 들어, 병원 약국 및 조제 약국)에서 저장 및 사용에 충분한 양으로 포장된다.
하기 실시예는 예시를 위해 제공되며 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 다임본을 사용하는 무작위, 이중맹검 , 위약-조절된 알츠하이머병 연구
다임본, 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)-에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도(4,3-b)인돌 디히드로클로라이드를 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌의 대표적인 화합물로서 사용하였고, 알츠하이머병을 가지는 인간 환자의 인지, 기능 및 거동을 개선시킨 것을 발견하였다.
Figure 112009031826092-PCT00029
상기식에서, R1 및 R3는 메틸이고, R2는 2-(6-메틸-3-피리딜)-에틸이다.
본 연구에서, 경증 내지 중간 정도의 알츠하이머병을 가지는 183명의 환자를 다임본(20mg 경구로 1일 3회) 또는 위약으로 6개월 동안 무작위화 하였다. 환자를 기준선, 12주 및 26주에서 ADAS-cog (1차 종점), CIBIC-plus, MMSE, NPI 및 ADL로 평가하였다. 알츠하이머병 평가 스케일-인지 서브스케일(ADAS-cog) 점수는 시간에 걸쳐 기억과 인지를 평가한다. 간이정신상태검사(Mini Mental State Exam)(MMSE)는 또한 기억과 인지를 평가한다. ADCS-CGIC(Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of Change)(또한 CIBIC-plus로 불림)는 시간에 걸쳐 환자의 전반적 상태를 측정한다. 이는 기억, 인지, 거동 및 운동 장애를 고려한다. 신경정신행동검사(Neuropsychiatric Inventory, NPI)는 망상, 환각, 흥분/공격, 우울/정신불안, 불안, 들뜸/도취, 무감정/무관심, 탈억제, 과민성/불안정성, 행동 장애, 야간 행동, 및 식욕/먹기를 포함하는 12개의 범위에서 환자의 행동 및 정신병적 장애를 측정한다. ADL 조사는 일상 생활의 활동에서 인지 장애의 영향을 평가한 다. 환자의 84%가 실험을 완료하였다(다임본 87.6; 위약 81.9). 등록된 모든 피험자는 치료 의도 분석(Intention-to-treat analysis)에 포함되었다. 따라서, 분석은 모든 무작위의 환자들, 심지어 연구 완료 전 연구를 중단한 환자도 포함한다. 다임본으로 치료는 26주에 위약에 대해 ADAS-cog, CIBIC-plus, MMSE, NPI 및 ADL 스코어에서 통계적으로 유의한 개선을 야기하였다. 다임본을 평가하는데 사용된 스케일은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, Delegarza, V. W., 2003, American Family Physician, 68:1365-1372 및 Tariot, P.N. et al ., 2000, Neurology, 54:2269-2276로써 기술된다.
26주에, 평균 스크리닝은 18.3(SD 3.3)이었다. 평균 약물-위약 차이는 ADAS-cog (4.0 단위, p < 0.0001); CIBIC-plus (0.61 단위, pO.0001); MMSE (2.24 단위, p < 0.0001); NPI (3.57 단위, p = 0.006) 및 ADL (3.35 단위, p = 0.0016)를 포함하였다. 평균 기준선 스코어를 26 주 스코어와 비교하였을 때, 다임본으로 치료는 또한 모든 5개의 종점에서 유의한 개선을 야기하였다. 다임본-치료된 환자는 위약 환자보다 심각한 부작용을 거의 경험하지 않았다(2.2% vs. 7.4%). 다임본-치료된 환자에서 가장 흔한 부작용은 구강건조증이었다(13.5%). 환자 중 < 3%에서 모든 다른 위장 내 조합된 부작용이 발생하였다. 52주에, 평균 약물-위약 차이는 ADAS-cog (6.9 단위, p < 0.0001); CIBIC-plus (0.80 단위, p = 0.0058); MMSE (2.3 단위, p < 0.0009); NPI (3.5 단위, p = 0.04) 및 ADL (5.2 단위, p = 0.004)를 포함하였다. 평균 기준선 스코어를 52 주 스코어와 비교하였을 때, 다임본으로 치료는 또한 모든 5개의 종점에서 유의한 개선을 야기하였다. 다임본-치료된 환자는 위약 환자 보다 심각한 부작용을 거의 경험하지 않았다(3.4 % vs. 11.7 %). 다임본-치료된 환자에서 가장 흔한 부작용은 구강건조증이었다(18%). 환자 중 < 3%에서 모든 다른 위장 내 조합된 부작용이 발생하였다.
다임본-치료된 환자는 모든 5개의 종점에서 위약 환자와 비교하여 유의하게 개선되었다. 게다가, 다임본-처리된 환자는 본 시행의 시작시의 평균 기준선 평가와 비교하여 6 개월(즉, 26주) 및 12 개월(즉, 52 주)에서 모든 5개의 종점에서 유의하게 개선되었다. 다임본은 경증-중간 정도의 알츠하이머병을 가지는 환자에서 인지, 기능 및 거동을 개선한 우수한 내약성의 약물이다.
실시예 2. 알츠하이머병의 치료를 위해 경구 투여된 다임본과 도네페질을 가지는 조합 요법의 확장된 안정성, 내약성 및 예비효능 평가를 얻기 위한 이중맹검 , 위약조절, 무작위화된 연구.
하기 연구는 2 부분으로 수행한다. 첫번째는 아세틸콜린에스테라아제 억제제 도네페질을 받은 알츠하이머병("AD") 환자에서 경구적으로 투여된 다임본의 안전성, 내약성 및 약물 동력학의 위약-조절되고, 무작위화된 환자내 용량 조절 연구이다. 두번째는 도네페질을 받은 AD 환자에서 경구적으로 투여된 다임본의 연장된 안전성, 내약성 및 예비 효능 평가를 얻기 위한 이중맹검, 위약-조절되고, 무작위화된 연구이다.
연구의 첫 번째 부분의 한 가지 목적은 또한 도네페질(상표명 아리셉트®하에서 판매됨)의 안정한 투약을 받은 환자에서 경구적으로 투여된 다임본의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 본 연구의 첫 번째 부분의 추가 목적은 (1) 도네페질의 안정한 투약을 받은 AD를 가지는 환자에서 경구적으로 투여된 다임본의 약물 동력학을 평가하는 것; (2) 1일 당 10mg의 용량으로 경구적으로 투여되고, 환자내 다임본의 용량 조절 동안 AD를 가지는 환자에 1일 1회 투여되는 약물 동력학을 평가하는 것이다.
연구의 두 번째 부분의 한 가지 목적은 도네페질의 안정한 투약을 받은 AD를 가지는 환자에서 3개월 이하 동안 투약된 경구적으로 투여된 다임본의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 본 연구의 제 2 부분의 추가 목적은 정상 상태의 혈장 도네페질 농도에서 다임본 공동투여의 연장된 기간의 영향을 추정하는 것이다. 본 연구의 제 2 부분의 추가 목적은 경구적으로 투여된 다임본이 하기 평가를 수행함으로써 결정되는 도네페질의 안정한 투약량을 AD 환자에게 제공하는 부가적인 치료적 이점의 예비적 평가를 얻는 것이다: (1) 알츠하이머병 평가 스케일, 인식 서브스케일("ADAS-cog"); (2) 임상의의 인터뷰를 기초로한 인상의 변화 + 돌보는 사람으로부터의 정보("CIBIC-plus"); (3) 최소신경상태검사("MMSE"); (4) 일상 생활의 알츠하이머병 협동연구("ADCS-ADL"); 및 (5) 신경 정신행동 평가 ("NPI").
파트 1: 도네페질을 받은 알츠하이머병 환자에서 경구적으로 투여된 다임본의 안전성, 내약성 및 약물 동력학의 환자내 용량 조절 연구.
경구적으로 투여되는 다임본의 안전성, 내약성 및 약물 동력학을 평가하기 위해, 1 단계 이중맹검, 위약조절, 무작위화된 연구는 도네페질의 안정한 투약(10mg 1일 1회)을 받는 AD 환자에서 수행한다.
연구 참가자들은 연구 장소에서 1 상 단위에 스크리닝 방문한 후에 선택된다. 스크리닝 방문 동안, 통지한 서면 동의를 받고; 스크리닝 수를 할당하고; 선정 및 탈락 기준을 재검토하고; 포괄적인 AD 평가를 ADAS-cog, CIBIC-plus, MMSE, ADCS-ADL, 및 NPI를 사용하여 수행하고; 병력을 기록하고(카페인, 알코올 및 흡연력을 포함); 환자가 섭취한 다른 약물을 기록하고; 바이탈 사인을 측정하고; 체중, 신장 및 BMI를 결정하고; 신체검사를 수행하고; 약물 검사를 위해 소변 표본을 수집하고; 공복혈액 및 소변 표본(밤새 또는 8시간 동안)을 수집하고; 필요하다면 참고기준으로서 사용하기 위해 현장에서 혈액 및 혈장 샘플을 수집하고 냉동보존하고; 12-유도 심전도를 얻고(피험자가 기록전 적어도 5분 동안 반듯이 드러누워 쉰 후); 도네페질의 저녁 투약 및 부작용("AE")의 기록에 대한 설명서를 제공한다.
연구 참가자들은 모든 하기 기준을 충족시키는 것이다: (1) 연령 (50 세 이상); (2) 신경 및 의사 전달 장애와 뇌졸중-알츠하이머 국립연구소(Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer's Disease) 및 추정 AD(probable AD)에 대한 관련 장애 협회의 기준 또는 정신 장애의 진단 및 통계 편람, 4판 및 AD에 대한 개정 기준; (3) 연구 제 1 일까지 적어도 60일 동안 10 mg의 도네페질 투약; (4) 연구 제 1 일 전 적어도 3일 동안 도네페질에 대해 저녁 투약 섭생 및 어떤 위장의 부작용의 부존재를 포함하는 우수한 내약성; 및 (5) 기타 일반적으로 우수한 건강 및 보행 가능.
하기 사건은, 연구로부터 피험자의 철수를 영구적으로 또는 문제의 병인이 확인되고 해결될 때까지 초래할 수 있다: (1) 피험자, 연구자 또는 의학 모니터 요 원에 의해 평가되는 다임본 과민증; (2) 발작; (3) 2 mg/dL 이상의 크레아티닌 수준; (4) ULN의 3배 이상의 수준을 나타내는 간기능검사(AST 또는 ALT); (5) 1000/μL 미만의 전체 호중구 수치; 또는 (6) 100,000/ μL 미만의 혈소판 농도. 어떤 이유로 본 연구를 중단하는 환자들은 정기적 진단 방문을 통해 안전한 데이타의 수집에 따른다. 피험자가 어떤 추가 방문을 위해 돌아오는 것을 거절한다면, 정기적 진단 방문에 대한 과정은 가능하다면 종료한다. 추가 임상적 연구 방문을 거절하는 피험자들에 대해, 연구 약물의 마지막 투약 후 AE의 7일 동안 재검토를 위해 문서화된 전화 접촉을 시도한다.
21명의 환자를 2:1의 비율(14 다임본:7 위약)로 다임본 또는 위약을 받도록 무작위화하였다. 위약군으로 할당된 환자는 맹검을 용이하게 하기 위해 위약 캡슐을 매칭한 것을 제공한다. 투약량은 1일 3회 2.5mg에서 시작하여 3주의 기간에 걸쳐 각 환자에서 매주 2-배 증가로 적정하고, 최대 20 mg TID의 투약량까지 적정한다.
환자에서 다임본의 용량적정은, 환자가 참을 수 없는 부작용을 경험하거나 또는 최대 20 mg TID의 투약량에 도달할 때까지 매주 수행한다. 연구, 안전성 및 내약성을 통해 부작용("AE"), 바이탈 사인, 12-유도 심전도(ECG)를 모니터링함으로써, 그리고 규칙적인 신체 검사 및 실험 연구를 수행함으로써 평가한다. 경구적으로 투여된 다임본의 약물동력학("PK") 프로파일링은 각 투약량이 투여되고 투약의 완전한 3일 후 수행한다.
연구를 시작하기 전 날("연구일-1"), 환자들에게 저녁에 10 mg 용량의 도네 페질을 제공한다. 연구의 처음 7일 동안("연구일 1-7"), 환자들에게 1일 3회("TID") 2.5 mg의 용량으로 다임본 또는 위약을 그리고 저녁에 10 mg의 도네페질을 제공한다. 연구의 두 번째 7일 동안("연구일 8-14"), 환자들에게 5 mg TID의 용량으로 다임본 또는 위약을 저녁에 10mg 용량의 도네페질을 제공한다. 연구의 세 번째 7일 동안("연구일 15-21"), 환자들에게 10 mg TID의 용량으로 다임본 또는 위약을 저녁에 10mg 용량의 도네페질을 제공한다. 연구의 네 번째 및 최종 7일 동안("연구일 22-28"), 환자들에게 20 mg TID의 용량으로 다임본 또는 위약을 저녁에 10mg 용량의 도네페질을 제공한다. 환자들에게 적절한 투약 강도와 위약 매칭으로 다임본의 단일 캡슐로 투약한다.
PK 분석에 대한 다중 혈액 샘플을 연구 제 3, 10, 17 및 24일에 수집한다. 혈장 다임본 농도를 측정하기 위한 단일 혈액 샘플을 제 4, 11, 18, 및 25일에 수집한다. CYP2D6과 CYP2C 활성 수준 사이의 잠재적 관계 및 PK 변수를 조사하기 위해, 지시된다면 연구일-1에 단일 혈액 샘플을 하나 이상의 CYP2D6, CYP2C9, 및 CYP2C19을 포함하는 시토크롬 P450 (CYP) 동형의 유전자형에 대해 수집한다. 환자들에게 다임본 투약을 시작하기 전 날인 연구일-1에 1 상 단위로 허용한다.
각각 7일의 다임본 투약 기간(즉, 연구일 1-7. 8-14, 15-21 및 22-28)의 처음 3일 동안, 환자들에게 투약의 처음 3일(1 내지 3일 모두, 및 각 7일의 투약 기간 동안 4일 아침) 동안 환자 내 임상적 모니터링을 위한 연구 장소에서 1 상 단위를 허용한다. 각 7일의 투약 기간의 제 4 일에, 발작 예방조치로 환자들을 집으로 보낸다(운전 금지, 중장비 작동 금지, 관찰하에 있지 않은 물의 신체에 접근 금지, 불면 금지, 및 과도한 알코올 섭취 금지). 환자들에게 각 7 일의 투약 기간을 통해 동일한 투약 스케줄로 다임본 또는 위약 + 도네페질을 투여한다. 환자들을 다임본 또는 위약의 용량이 증가하기 전날인, 각각의 투약 기간의 제 7 일에 연구 장소에서 1 상 단위로 재허용한다. 환자들을 투약의 최종일을 완료하기 위해 연구 28일에 연구 자리에서 1 상 단위로 복귀한다. 또 다르게는 다임본 또는 위약의 7일 투약 기간 마다 4일 입원 및 3일 퇴원의 스케줄로서, 환자들을 다임본 투약의 전체 28일에 대한 연구 장소에서 1 상 단위 중 머물도록 허용한다. 동시에 예정된 평가를 적용하기 위한 연구 동안 예정된 시점으로부터 부수적인 이탈은, 평가가 될 수 있는한 예정된 시간에 가깝게 얻어진다면 프로토콜 위배 또는 이탈로 생각되지 않을 것이다.
본 연구를 통해, AD 증상을 바이탈 사인을 얻기 바로 전 및/또는 PK 샘플링 바로 전에 비-유도 질문에 대한 AE의 자발적 보고 및 환자 반응을 평가함으로써 평가한다. 추가로, 환자의 바이탈 사인, 체중, 소변 배출 및 기타 신체적 변수를 통상적인 신체 검사, 심전도("ECG") 등을 포함하여 필요하다면 연구를 통해 모니터링한다. 경구적으로 투여된 다임본의 약물동력학 프로파일링은 각각의 7일 투약 기간 (예를 들어, 제 1 투약 기간의 제 1 및 제 4 연구일)동안 특정된 용량에서 다임본으로 TID(1일 3회) 투약의 제 1 및 제 3일에 수행한다. 게다가, 각각의 7일 투약 기간(예를 들어, 4, 11, 18, 및 25 연구일)에서 투약의 제 4 일에 다임본의 아침 투여 전 사전 투약(트로프) 혈장 PK 샘플을 뽑아낸다.
각각의 7일 투약 기간의 투약의 제 1 일에(즉, 1, 8, 15 및 22 연구일), PK 혈장 샘플을 다임본의 아침 투약 전(10분 내)에 수집한다. 투약의 제 3 일에(즉, 3, 10, 17, 및 24 연구일) PK 혈장 샘플을 하기 시점에서 수집한다: (1) 다임본의 아침 용량의 투여 전(10분 내); (2) 다임본의 아침 용량의 투여 후 2, 3, 4, 및 6 시간(± 10 분); (3) 다임본의 오후 용량의 투여 후 2, 3, 4, 및 6 시간(± 10 분); 및 (4) 다임본의 저녁 용량의 투여 후 2, 3, 및 4 시간(± 10 분). 각각의 7일의 투약 기간의 투약의 제 4 일에(즉, 4, 11, 18, 및 25 연구일), PK 혈장 샘플을 다임본의 아침 용량의 투여 전 수집한다. 다임본의 혈장 농도의 샘플링을 또한 적절하다면, AE에 대한 워크업의 부분으로서 일어나는 채혈로 수행한다.
기준 도네페질 농도의 결정을 위한 혈장 샘플링을 도네페질의 1 일 용량의 투여 전(대략 8:00 PM으로 주어짐) 및 투약 4 시간 후 즉시 얻은 샘플로, 다임본으로 투약의 개시 전 일(즉, 연구일-1)에 수행한다. 다임본의 안정-상태 수준이 다임본의 가장 높이 허용되는 용량에 도달하는 시간으로써, 제 24 연구일에 혈장 도네페질 농도를 다시 측정한다. 도네페질 농도를 결정하기 위한 혈장 샘플을 연구일-1에서와 동일한 스케줄로 연구 24 일에 얻는다. 도네페질의 혈장 농도를 위한 샘플링을 또한 적절한 경우 AE에 대한 워크업의 부분으로서 발생하는 채혈로 수행할 것이다.
추가로, 도네페질의 콜린에스테라아제 억제 활성을 변경하기 위해 다임본에 대한 잠재력 조사는, 하이퍼콜린(hypercholinergic) 상태와 일치하는 AE가 도네페질 단독으로부터 기대되는 것보다 더 큰 빈도 또는 중증도와 만나거나, 또는 다른 임상적 발견이 변경된 아세틸콜린에스테라아제 ("AChE") 또는 부틸콜린에스테라아 제 ("BChE") 억제에 의해 매개될 수 있었던 효과를 제안한다면 수행된다. AChE 및 BChE의 결정을 위한 혈액 샘플을 필요하다면 AE에 대한 워크업의 일부로서 발생하는 채혈과 함께 연구일 -1 및 24일에 수집한다. 적절한 샘플을 AChE 및 BChE에 대해 분석한 후 연구의 마지막까지 모든 샘플을 현장에서 처리하고 저장할 것이다. 최종 환자 방문의 2개월 내에 샘플을 분석 또는 파괴를 위해 중앙 연구소로 보낸다.
이 연구에 대한 첫번째 평가는 도네페질과 함께 투여되었을 때 다임본의 안전성 및 내약성의 측정이다. 다임본 군에서의 AE의 빈도 및 중증도, 실험실 이상, 및 ECG 변화를 위약 군에서 보고된 것과 비교한다.
이 연구에 대한 추가 평가는 2.5 mg TID 투약량으로 시작하여 경구적으로 투여되는 다임본의 PK 특성과 도네페질의 안정한 투약량(10 mg QD)을 받는 AD 환자에서 주마다 2.5, 5, 또는 10 mg TID의 증가로 최대 20 mg TID의 투약량까지 피험자내 상승하는 것이다. 측정한 구체적 PK 변수는 (1) Cmax (단일 투여 후 다임본의 최대 관찰된 혈장 농도); (2) tmax (시간 Cmax 발생); (3) AUC0 -t (다임본 혈장 농도 하 면적 vs 시간 0 내지 최종 샘플링 시간에서의 시간 곡선); (4) AUC0 -∞ (다임본 혈장 농도 하 면적 vs AUC0 -t + (Ct/λz)로부터 계산된 0 내지 무한대 시간에서의 시간 커브, Ct는 최종적으로 관찰된 정량가능한 농도이다); (5) λz (다임본의 명백한 최종 제거속도상수); (6) t1/2 (다임본의 명백한 최종 반감기, (loge 2)/λz로부터 계산 됨); (7) CL/F (다임본의 명백한 총 혈장 제거, 용량/AUC0 -∞으로부터 계산, F는 경구 생체이용률); 및 (8) Vz/F (다임본 분포의 명백한 부피, 용량/(AUC0 -∞xλz)로서 계산, F는 경구 생체이용률)을 포함한다. 용량-의존적 약물 동력학 변수 계산(즉, CL/F 및 Vz/F)을 위해, 용량을 0.814의 디히드로클로라이드 염/염기 비율을 사용하여 유리 염기 함량을 수정한다.
이 연구에 대한 다른 평가는 다임본을 공동투여하는 동안, AD 환자에서 2.5 mg TID 투약량을 시작으로 피험자 내 매주마다 2.5, 5, 또는 10 mg TID의 증가로 최대 20 mg TID의 투약량까지 상승하는 경구 투여되는 도네페질(10 mg QD)의 PK 특성에서 변화의 특징이다. 측정한 구체적 PK 변수는 상기 다임본에 대해 열거한 것이다. 최소한, 연구일 -1 및 24일에 사전-투약 PK 샘플링 시점으로부터 트로프 도네페질 농도를 측정한다. 추가의 PK 샘플링 시점을 도네페질 혈장 농도에 대해 분석하고 추가 PK 변수를 임상적 소견 및 다임본 PK 소견을 기초로 계산한다.
1 상 단위에 대해 그것의 최종 예정된 방문 후 1 주 내에(연구 28일), 돌보는 사람을 동반한 연구 참가자들을 하기 파트 2에서 기술되는 외래 환자 확장 연구의 첫 번째 스크리닝 방문 후에 그들의 의뢰한 의사 사무실에서 시험한다.
파트 2: 도네페질을 받은 알츠하이머병 환자에서 경구-투여된 다임본의 광범위한 안전성, 내약성 및 예비 효능을 얻기 위한 이중 맹검 , 위약-조절, 무작위화된 연구.
3개월 까지 경구로-투여되는 다임본의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해, 1 단계 이중-맹검, 위약 조절, 무작위 연구를 도네제필의 안정한 투약량(1일 1회 10mg)을 받는 AD 환자에서 수행한다. 본 연구의 파트 2의 첫번째 방문은 본 연구의 파트 1에 대한 1 상에서 최종 방문의 7일 내, 그리고 파트 1의 연구 36일보다 늦지 않게 이루어진다. 파트 2를 위한 연구 방문은 매주 이루어진다. 환자들을 다임본 또는 위약을 받도록 처음에 무작위화한다. 모든 연구 참가자들은 또한 1일 1회, 저녁에 도네제필의 10mg 용량을 받는다.
처음에 받은 다임본에 대해, 용량은 파트 1에서 결정한 것과 같이 최대로 허용되는 용량이며(<20 mgTID), 파트 2에 대해 8주 연구 방문으로 완료된다. 그 환자들은 안전성 평가를 완료하기 위해 9주 및 10주 연구 방문 동안 수행한 후 연구로부터 면제된다. 환자 바이탈 사인, 체중 등을 매주 연구에서 모니터링하고 신체검사, ECG 및 기타 표준 임상적 방법에 의한 정기진단 방문을 한다. 매주 연구 방문시 필요하다면 혈액 및/또는 혈장 샘플을 얻어서 도네제필 및 다임본의 혈장 농도를 포함하는 PK변수를 모니터링한다. 4 및 8주에, 종합적인 AD 평가를 MMSE, ADAS-cog, CIBIC-plus, ADCS-ADL, 및 NPI를 사용하여 수행한다.
처음으로 위약을 받은 환자는 8주 연구 방문시 2.5 mg TID 시작에서 다임본을 투여한다. 최대 개별적으로 허용되는 용량이 12주에 (<20 mg TID) 도달될 때까지 다임본의 용량을 파트 1에서 기술한 바와 같이 매주 2-배 증가로 조절한다. 일단 환자들은 그들의 최대 허용되는 다임본의 용량에 있고, 투약은 연구 프로토콜에 따라서 계속한다. 환자들은 8주 동안 최대 허용가능한 용량에서 다임본을 받고 20주까지 매주 연구 방문으로 모니터링한다. 20주에, 다임본 투약을 중단한다. 환자 들은 안전성 평가를 완료하기 위해 2주 더 연구 방문을 수행한 후, 연구로부터 면제된다. 환자 바이탈 사인, 체중 등을 매주 연구 및 신체 검사, ECG 및 기타 표준 임상적 방법에 의한 정기검진 방문에서 모니터링한다. 도네제필 및 다임본의 혈장 농도를 포함하는 PK 변수를 필요하다면 매주 연구 방문시 얻은 혈액 및/또는 혈장 샘플로 모니터링한다. 16주(즉, 8주의 위약 + 4주의 환자 내 용량-적정 + 4주의 다임본 플러스 도네제필의 최대 허용되는 용량에서 치료) 및 20주(즉, 8주의 위약 + 4주의 환자 내 용량-적정 + 8주의 다임본 플러스 도네제필의 최대 허용되는 용량에서 처리)에, MMSE, ADAS-cog, CIBIC-plus, ADCS- ADL, 및 NPI를 사용하여 종합적인 AD 평가를 수행한다.
연구의 결론 후, AE의 빈도 및 중증도, 실험실 이상, ECG 변화를 위약 군에 대해 보고한 것과 비교한다. 또한, 도네제필의 아침 혈장 농도를 도네제필의 안정상태 혈장 농도에서 다임본 공동-투여의 장기간 영향을 측정하기 위해 평가한다. 최종적으로, 시간에 따라 ADAS-cog, CIBIC-plus, MMSE, ADCS-ADL, 및 NPI 스코어의 변화를 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는 조합 요법의 효능을 평가하기 위해 처리군 내 및 처리군 간의 비교를 통해 평가한다. 다임본-처리군 vs 위약-처리군에 대해 최초 스크리닝 방문으로부터 어떤 또는 모든 평가들 상의 점수 대 8주 연구 방문으로부터 점수의 변화의 비교는 특히 정보를 제공한다. 유사하게, 처음에 다임본으로 처리된 군에 대한 스크리닝 방문으로부터 8주 연구 방문 vs 위약 처리군에 대한 8주 연구 방문에서 20 주 연구 방문까지의 변화의 어떤 또는 모든 평가에서의 점수로부터 변화의 비교는 또한 정보를 제공한다.
원한다면, 상기 기술된 바와 같은 시행은, 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키기 위한 조합 요법의 능력을 결정하기 위해 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 하나 이상의 다른 화합물과 함께 본원에 기술된 어떤 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌(예를 들어, 다임본)로 수행될 수 있다. 조합 요법의 내약성, 약물 동력학 및 약력학을 평가하기 위해 실시예 2에서 기술한 것과 같은 표준 방법을 사용할 수 있다. 그 후 II 상, 이중맹검 무작위 조절된 시행을 표준 프로토콜을 사용하여 조합 요법의 효능을 결정하기 위해 수행한다.
실시예 3. 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키기 위한 발명의 조합 요법에 대한 능력을 결정하기 위한 생체 내 모델의 사용.
알츠하이머병의 생체 내 모델은 인간과 같은 포유동물에서 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키기 위해 본원에 기술되는 어떤 조합 요법의 능력을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 알츠하이머병의 대표적인 동물 모델은 '스웨덴' 돌연변이 아밀로이드 전구체 단백질을 과발현시키는 유전자 이식 마우스를 포함한다(APP; Tg2576; K670N/M671L; Hsiao et al ., 1996, Science, 274:99-102). 이들 마우스에 존재하는 표현형은 우수하게 특징 지어진다(Holcomb LA et al, 1998, Nat. Med., 4:97-100; Holcomb LA et al, 1999, Behav. Gen., 29:177-185; and McGowan E, 1999, Neurobiol . Dis . , 6:231-244). 표준 방법은 본 발명의 어떤 조합 요법이 이들 마우스의 뇌에서 Aβ 침전의 양을 감소시키는지를 결정하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 2004년 4월 22일 공개된 WO 2004/032868 참조).
실시예 4. 스코폴라민 -처리된 래트 에서 인지, 학습 및 기억을 향상시키기 위해 경구로 투여된 다임본과 도네페질을 가지는 조합 요법의 능력을 평가하기 위한 생체내 모델의 사용
래트에서 Ennaceur와 Delacour에 의해 개발된 2-시행 물체 인식 패러다임을 일시적인 기억의 모델로서 사용하였다. Ennaceur, A., and Delacour, J. (1988), Behav. Brain Res. 31 :47-59. 패러다임은 설치류의 자발적인 탐험 활동을 기초로하며 규칙 학습 또는 지원를 포함하지 않는다. 물체 인식 패러다임은 노화 및 콜린성 기능장액의 효과에 민감하다. 예를 들어, Scali, C, et al., (1994), Neurosci . Letts. 170:1 17-120; 및 Bartolini, L., et al., (1996), Biochem . Behav. 53:277-283 참조.
6 내지 7주령, 체중이 220-300 그램인 수컷 스프래그-돌리 래트를 Centre d'Elevage에서 얻었다(Rue Janvier, B. P. 55, Le Genest-Saint-Isle 53940, France). 동물들을 표준 조건하에서 폴리프로필렌 케이지에서 2 내지 4개의 군들로 수용하였고; 실온(22±2℃)에서, 12 시간 빛/12 시간 어둠 주기하에, 음식 및 물을 자유롭게 제공하였다. 동물들을 요법 시작 전에 적어도 5일 동안 환경 조건에 순응하도록 내버려 두었고, 지워지지 않는 마커로 그것들의 꼬리에 넘버링하였다.
실험 아레나는 투명한 플렉시글래스 바닥 아래에 15 cm x 15 cm 검정색 정사각형을 가지는, 진한 파란색으로 페인트칠 된 정사각형 나무 박스(60 cm x 60 cm x 40 cm) 였다. 아레나와 아레나 내에 위치한 물체를 래트에 의해 남겨진 어떤 냄새 길(odor trail)을 제거하기 위해 각 시행 사이에 물로 청소하였다. 아레나를 대략 60 lux의 박스에서 균일하게 희미한 빛을 만들기 위해 천장 쪽으로 향한 할로겐 램프들로만 조명된 어두운 방에 두었다. 시험 전 날, 동물들을 2개의 물체의 존재하에 3분 동안 실험 아레나를 자유롭게 탐색하도록 하였다(습관화). 시험되어야 하는 동물들을 시험 전 적어도 30분에 실험실에 두었다.
실험일에, 동물들을 120분의 간격으로 분리된 2번의 시행에 따르게 하였다. 첫번째 또는 획득, 시행(T1) 동안, 래트를 2 개의 동일한 물체가 준비된 아레나에 두었다. 15초의 물체 탐색을 완료하기 위해 각 동물에게 필요로 된 시간은 4분의 제한시간으로 결정하였다. 탐색은 물체로부터 2센티미터("cm") 미만의 거리에서 코를 향하게 하는 것 및/또는 물체를 만지는 것으로 생각된다. 두번째 또는 시험 시행(T2) 동안, 첫번째 시행에서 나타난 물체 중 하나를 알려지지 않은 또는 신규한 물체로 대체하였고, 한편, 두 번째, 친숙한 물체를 제자리에 남겨두었다. 래트를 3분 동안 아레나에 되돌려놨고, 물체 둘 다의 탐색을 결정하였다. 래트의 보행활동(투명한 플렉시글래스 바닥하에서 래트가 눈에보이는 가로세로선을 교차하는 횟수)을 T1과 T2 동안 스코어링하였다. 실험의 종결시, 래트를 복강내로 제공되는 펜토바르비탈의 과량복용으로 희생시켰다.
하기 변수를 측정하였다: (1) T1 동안 15초의 물체 탐색을 달성하기 위해 요구되는 시간; (2) T1 동안 보행활성(교차선의 수); (3) T2 동안 익숙한 물체의 적극 적 탐색에 소비한 시간(TFamilimr); (4) T2 동안 신규 물체의 적극적 탐색에 소비한 시간(TNovel); 및 (5) T2 동안 보행활성(교차된 선의 수). T2 동안 신규 물체의 적극적 탐색에 소비한 시간과 T2 동안 친숙한 물체의 적극적 탐색에 소비한 시간의 차(Δ TNovel-TFamiliar)를 평가하였다. 인식 지표[(TNovel-TFamiliar)/(TNovel+TFamiliar)]를 얻었고, TNovel-TFamiiiar > 5초인 동물의 백분율을 평가하였다.
물체 탐색의 최소한의 수준에 부합하지 않는 동물들은, 본래 낮은 수준의 자발적 탐색을 가지기 때문에 연구에서 배제하였다. 따라서, 적어도 5초(TNovel+TFamiliar > 5 초) 동안 물체를 탐색하는 래트만을 연구에 포함시켰다.
동물들을 14개의 군에 할당하였다. 조합 요법 및 조절을 하기와 같은 군들인 동물에 투여하였다:
Figure 112009031826092-PCT00030
다임본 (다임본 염산염, M.W. = 392 달톤) 용액을 비히클로서 정제수를 사용 하여 0.25 mg/ml의 농도에서 각 날짜에 신선하게 제조하였다. 도네페질 및 스코폴라민을 각 날짜에 신선하게 제조된 식염수의 단일 용액(5 mL/kg)에 동시에 투여한다. Sigma Chemical Co.로부터 구입한 스코폴라민(Catalog No. S-1875; St. Quentin Fallavier, 프랑스)을 0.06 mg/mL의 농도에서 식염수에 용해시킨다
도네페질 또는 그것의 비히클 및 스코폴라민을 습득 시행(T1) 40분 전에 복강내로 투여하였다. 다임본 또는 그것의 비히클을 습득 시행(T1) 25분 전, 즉, 스코폴라민의 투여 5분 후에 위관 영양으로써 투여하였다. 투여 부피는 복강내로 투여되는 화합물에 대해 5 ml/kg 체중, 경구로 투여되는 화합물에 대해 10 ml/kg 이었다. 실험을 어떤 본원에 기술된 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌을 사용하여 기술되는 바와 같이 실질적으로 반복할 수 있다.
Figure 112009031826092-PCT00031
이 동물 실험에서, 최대로 효과적인 용량의 다임본 및 도네페질은 각각 5 mg/kg (경구) 및 1 mg/kg (복강)이었다. 이 결과는 하기 그것의 최대로 유효한 용량으로 다임본 (2.5 mg/kg 경구) 및 도네페질 (0.03 mg/kg 복강내)의 투여되는 용 량은 조합으로 투여될 때 부가 효과를 가짐을 증명한다. 다임본 및 도네페질의 이러한 용량은 개별적으로 시험될 때 단지 부분적으로 유효하다.
앞서 언급한 발명이 이해의 명확함의 목적을 위한 예시 및 예의 방법으로 일부 상세하게 기술되었다 할지라도, 특정 부수적인 변화 및 변형이 실행될 것임은 당업자에게 명백하다. 따라서, 본 설명 및 예들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 모든 참고문헌, 공개, 등록 특허 및 특허 출원은 그것 전체가 본원에 참고로써 포함된다.

Claims (150)

  1. (i) 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법, 및 (ii) 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 다른 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 요법의 조합의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 그것을 필요로하는 개인에서 알츠하이머병을 치료하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 테트라히드로 피리도 (4,3-b) 인돌인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 헥사히드로 피리도 (4,3-b) 인돌인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 A)
    Figure 112009031826092-PCT00032
    또는
    (화학식 B)
    Figure 112009031826092-PCT00033
    상기식에서:
    R1은 저급 알킬 또는 아랄킬로부터 선택되고,
    R2는 수소, 아랄킬 또는 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되고,
    R3은 수소, 저급 알킬 또는 할로로부터 선택된다.
  5. 제 4 항에 있어서, 아랄킬은 PhCH2-이고 치환된 헤테로아랄킬은 6-CH3-3-Py-(CH2)2-인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    R1은 CH3-, CH3CH2-, 또는 PhCH2-로부터 선택되고,
    R2는 H-, PhCH2-, 또는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-로부터 선택되고
    R3은 H-, CH3- 또는 Br-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은:
    시스(±) 2,8-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2,8-디메틸-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-메틸-5-(2-메틸-3-피리딜)에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b] 인돌;
    2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도 [4,3-b] 인돌;
    2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-메틸-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 디히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 6 항에 있아서, R1은 CH3-이고, R2는 H이고, R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 6 항에 있어서, R1은 CH3CH2- 또는 PhCH2-이고, R2는 H-이고, 및 R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 6 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 PhCH2-이고, R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 6 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-이고, R3는 H-인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 6 항에 있어서, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 6 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H-이고, R3은 H- 또는 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 6 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H-이고, R3은 Br-인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 제 2 요법은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, PDE5 억제제, PDE4 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사체, ADNF 작용제 또는 유사체, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 항염제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물은 아세틸콜린에스테라아제 억제제 또는 아세틸콜린 수용체 작용제인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 아리셉트, 엑셀론 또는 라자딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, NMDA 수용체 길항제는 나멘다인 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항에 있어서, 제 2 요법은 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 동시에 투여되는 것을 특징으로 하 는 방법.
  26. 제 1 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 동일한 약학 조성물에 함유되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 1 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 별개의 약학 조성물에 함유되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 1 항에 있어서, 제 1 요법의 양, 제 2 요법의 양 또는 조합된 제 1 및 제 2 요법의 양은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키고, 아세틸콜린에스테라아제 또는 부트릴콜린에스터라아제의 활성을 감소시키고, 아세틸콜린 수용체의 활성을 증가시키고, NMDA 수용체의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 Aβ 펩티드의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 플라그의 양을 감소시키고, PDE5 또는 PDE4의 활성을 감소시키고, 모노아민 옥시다아제의 활성을 감소시키고, VEGF 단백질의 활성 또는 양을 증가시키고, 트로픽 성장 인자의 활성 또는 양을 증가시키고, HIF의 활성을 증가시키고, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소시키고, ADNP의 활성 또는 양을 증가시키고, ADNF의 활성 또는 양을 증가시키고, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 1A 수용체의 활성을 감소시키고, 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시키고, 뉴런 L형 칼슘 채널의 활성을 조절하고, 5-HT4 수용체의 활성을 증가시키고, 염증의 양을 감 소시키고 또는 신경보호 효과를 가지는데 충분한 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 1 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 적어도 부가적 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 상승 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. (i) 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법, 및 (ii) 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 다른 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 요법의 조합의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병과 관련된 돌연변이 또는 비정상 유전자를 가지거나 또는 알츠하이머병으로 진단되 개인에서 알츠하이머병의 진행을 늦추는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 테트라히드로 피리도 (4,3-b) 인돌인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 헥사히드로 피리도 (4,3-b) 인돌인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 31 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 방법.
    (화학식 A)
    Figure 112009031826092-PCT00034
    또는
    (화학식 B)
    Figure 112009031826092-PCT00035
    상기식에서:
    R1은 저급 알킬 또는 아랄킬로부터 선택되고,
    R2는 수소, 아랄킬 또는 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되고
    R3은 수소, 저급 알킬 또는 할로로부터 선택된다.
  35. 제 34 항에 있어서, 아랄킬은 PhCH2-이고 치환된 헤테로아랄킬은 6-CH3-3-Py-(CH2)2-인 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, R1은 CH3-, CH3CH2-, 또는 PhCH2-로부터 선택되고
    R2는 H-, PhCH2-, 또는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-로부터 선택되고
    R3은 H-, CH3- 또는 Br-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 31 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은
    시스(±) 2,8-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도 [4,3-b] 인돌;
    2,8-디메틸-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-메틸-5-(2-메틸-3-피리딜)에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도 [4,3-b] 인돌;
    2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도 [4,3-b]인돌;
    2-메틸-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 31 항 또는 제 38 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 39 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 31 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도 [4,3-b] 인돌 디히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 36 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H이고 R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 36 항에 있어서, R1은 CH3CH2- 또는 PhCH2-이고, R2는 H-이고, R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 36 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 PhCH2-이고, R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 제 36 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-이고, R3은 H-인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 36 항에 있어서, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 제 36 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H-이고, R3은 H- 또는 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 36 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H-이고, R3은 Br-인 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 제 31 항에 있어서, 제 2 요법은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, PDE5 억제제, PDE4 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사체, ADNF 작용제 또는 유사체, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 항염제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물은 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부트릴콜린에스테라아제 억제제 또는 아세틸콜린 수용체 작용제인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 아리셉트, 엑셀론 또는 라자딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제 49 항에 있어서, NMDA 수용체 길항제는 나멘다인 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 31 항에 있어서, 제 2 요법은 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및 NMDA 수 용체 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 31 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 31 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 31 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 동일한 약학 조성물에 함유되는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 31 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 별개의 약학 조성물에 함유되는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 31 항에 있어서, 제 1 요법의 양, 제 2 요법의 양, 또는 조합된 제 1 및 제 2 요법의 양은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키고, 아세틸콜린에스테라아제 또는 부트릴콜린에스테라아제의 활성을 감소시키고, 아세틸콜린 수용체의 활성을 증가시키고, NMDA 수용체의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 Aβ 펩티드의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 플라그의 양을 감소시키고, PDE5 또는 PDE4의 활성을 감소시키고, 모노아민 옥시다아제의 활성을 감소시키고, VEGF 단백질의 활성 또는 양을 증가시키고, 트로픽 성장 인자의 활성 또는 양을 증가시키고, HIF의 활성을 증가시키고, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소시키고, ADNP의 활성 또는 양을 증가시키고, ADNF의 활성 또는 양을 증가시키고, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 1A 수용체의 활성을 감소시키고, 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시키고, 뉴런 L형 칼슘 채널의 활성을 조절하고, 5-HT4 수용체의 활성을 증가시키고, 염증의 양을 감소시키고 신경보호 효과를 가지는데 충분한 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 31 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 적어도 부가 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 59 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 상승 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. (i) 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법, 및 (ii) 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 다른 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 요법의 조합의 유효한 양을 개인에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병이 발생하는 위험에 있는 개인에서 알츠하이머병의 발생을 예방 또는 지연시키는 방법.
  62. 제 61 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 테트라히드로 피리도 (4,3-b) 인돌인 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 61 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 헥사히드로 피리도 (4,3-b) 인돌인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 61 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 하기의 화학식인 것을 특징으로 하는 방법:
    (화학식 A)
    Figure 112009031826092-PCT00036
    또는
    (화학식 B)
    Figure 112009031826092-PCT00037
    상기식에서:
    R1은 저급 알킬 또는 아랄킬로부터 선택되고,
    R2는 수소, 아랄킬 또는 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되고
    R3은 수소, 저급 알킬 또는 할로로부터 선택된다.
  65. 제 64 항에 있어서, 아랄킬은 PhCH2-이고 치환된 헤테로아랄킬은 6-CH3-3-Py-(CH2)2-인 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 46 항에 있어서, R1은 CH3-, CH3CH2-, 또는 PhCH2-로부터 선택되고,
    R2는 H-, PhCH2-, 또는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-로부터 선택되고,
    R3은 H-, CH3- 또는 Br-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 61 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은:
    시스(±) 2,8-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도 [4,3-b] 인돌;
    2,8-디메틸-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-메틸-5-(2-메틸-3-피리딜)에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인 돌;
    2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b] 인돌;
    2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-메틸-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 67 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도 [4,3-b] 인돌인 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 61 항 또는 제 68 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 69 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 61 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 디히드로클로라이 드인 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 66 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H이고 R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 66 항에 있어서, R1은 CH3CH2- 또는 PhCH2-이고, R2는 H-이고, R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 66 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 PhCH2-이고, R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제 66 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-이고, R3는 H-인 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제 66 항에 있어서, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-인 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 66 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H-이고, R3은 H- 또는 CH3-인 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 66 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H-이고, R3은 Br-인 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 61 항에 있어서, 제 2 요법은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, PDE5 억제제, PDE4 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사체, ADNF 작용제 또는 유사체, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 항염제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 79 항에 있어서, 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물은 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부트릴콜린에스테라아제 억제제 또는 아세틸콜린 수용체 작용제인 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 80 항에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 아리셉트, 엑셀론 또는 라자딘인 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 제 79 항에 있어서, NMDA 수용체 길항제는 나멘다인 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 제 61 항에 있어서, 제 2 요법은 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 제 61 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 제 61 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 제 61 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 동일한 약학 조성물에 함유되는 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 제 61 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 별개의 약학 조성물에 함유되는 것 을 특징으로 하는 방법.
  88. 제 61 항에 있어서, 제 1 요법의 양, 제 2 요법의 양, 또는 조합된 제 1 및 제 2 요법의 양은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키고, 아세틸콜린에스테라아제 또는 부티르일콜린에스테라아제의 활성을 감소시키고, 아세틸콜린 수용체의 활성을 증가시키고, NMDA 수용체의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 Aβ 펩티드의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 플라그의 양을 감소시키고, PDE5 또는 PDE4의 활성을 감소시키고, 모노아민 옥시다아제의 활성을 감소시키고, VEGF 단백질의 활성 또는 양을 증가시키고, 트로픽 성장 인자의 활성 또는 양을 증가시키고, HIF의 활성을 증가시키고, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소시키고, ADNP의 활성 또는 양을 증가시키고, ADNF의 활성 또는 양을 증가시키고, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 1A 수용체의 활성을 감소시키고, 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시키고, 뉴런 L형 칼슘 채널의 활성을 조절하고, 5-HT4 수용체의 활성을 증가시키고, 염증의 양을 감소시키고 신경보호 효과를 가지는데 충분한 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 제 61 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 적어도 부가 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 제 89 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 상승 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
  91. (a) 수소화된 피리도 [4,3-b] 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법, (b) 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 다른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 요법 및 (c) 알츠하이머병의 진행을 늦추고 또는 개시 및/또는 발생을 지연시키는 치료, 예방에서 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트.
  92. 제 91 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 테트라히드로 피리도 (4,3-b) 인돌인 것을 특징으로 하는 키트.
  93. 제 91 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 헥사히드로 피리도 (4,3-b) 인돌인 것을 특징으로 하는 키트.
  94. 제 91 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 키트:
    (화학식 A)
    Figure 112009031826092-PCT00038
    또는
    (화학식 B)
    Figure 112009031826092-PCT00039
    상기식에서:
    R1은 저급 알킬 또는 아랄킬로부터 선택되고,
    R2는 수소, 아랄킬 또는 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되고,
    R3은 수소, 저급 알킬 또는 할로로부터 선택된다.
  95. 제 94 항에 있어서, 아랄킬은 PhCH2-이고 치환된 헤테로아랄킬은 6-CH3-3-Py-(CH2)2-인 것을 특징으로 하는 키트.
  96. 제 94 항에 있어서,
    R1은 CH3-, CH3CH2-, 또는 PhCH2-로부터 선택되고,
    R2는 H-, PhCH2-, 또는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-로부터 선택되고
    R3은 H-, CH3- 또는 Br-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
  97. 제 91 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은
    시스(±) 2,8-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2,8-디메틸-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-메틸-5-(2-메틸-3-피리딜)에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b] 인돌;
    2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b] 인돌;
    2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-메틸-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌로부터 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 키트.
  98. 제 97 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌인 것을 특징으로 하는 키트.
  99. 제 91 항 또는 제 98 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 염인 것을 특징으로 하는 키트.
  100. 제 99 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 키트.
  101. 제 91 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도 [4,3-b] 인돌 디히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 키트.
  102. 제 96 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H이고 R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 키트.
  103. 제 96 항에 있어서, R1은 CH3CH2- 또는 PhCH2-이고, R2는 H-이고, R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 키트.
  104. 제 96 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 PhCH2-이고, R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 키트.
  105. 제 96 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-이고, R3은 H-인 것을 특징으로 하는 키트.
  106. 제 96 항에 있어서, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-인 것을 특징으로 하는 키트.
  107. 제 96 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H-이고, R3은 H- 또는 CH3-인 것을 특징으로 하는 키트.
  108. 제 96 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H-이고, R3은 Br-인 것을 특징으로 하는 키트.
  109. 제 91 항에 있어서, 제 2 요법은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, PDE5 억제제, PDE4 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사체, ADNF 작용제 또는 유사체, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 항염제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  110. 제 109 항에 있어서, 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부트릴콜린에스테라아제 억제제 또는 아세틸콜린 수용체 작용제인 것을 특징으로 하는 키트.
  111. 제 110 항에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 아리셉트, 엑셀론 또는 라자딘인 것을 특징으로 하는 키트.
  112. 제 109항에 있어서, NMDA 수용체 길항제는 나멘다인 것을 특징으로 하는 키트.
  113. 제 91 항에 있어서, 제 2 요법은 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제인 것을 특징으로 하는 키트.
  114. 제 91 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 키트.
  115. 제 91 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 동시에 투여되는 것을 특징으로 하 는 키트.
  116. 제 91 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 동일한 약학 조성물에 함유되는 것을 특징으로 하는 키트.
  117. 제 91 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 별개의 약학 조성물에 함유되는 것을 특징으로 하는 키트.
  118. 제 91 항에 있어서, 제 1 요법의 양, 제 2 요법의 양, 또는 조합된 제 1 및 제 2 요법의 양은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키고, 아세틸콜린에스테라아제 또는 부트릴콜린에스테라아제의 활성을 감소시키고, 아세틸콜린 수용체의 활성을 증가시키고, NMDA 수용체의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 Aβ 펩티드의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 플라그의 양을 감소시키고, PDE5 또는 PDE4의 활성을 감소시키고, 모노아민 옥시다아제의 활성을 감소시키고, VEGF 단백질의 활성 또는 양을 증가시키고, 트로픽 성장 인자의 활성 또는 양을 증가시키고, HIF의 활성을 증가시키고, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소시키고, ADNP의 활성 또는 양을 증가시키고, ADNF의 활성 또는 양을 증가시키고, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 1A 수용체의 활성을 감소시키고, 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시키고, 뉴런 L형 칼슘 채널의 활성을 조절하고, 5-HT4 수용체의 활성을 증가시키고, 염증의 양 을 감소시키고 또는 신경보호 효과를 가지는데 충분한 것을 특징으로 하는 키트.
  119. 제 91 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 적어도 부가 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
  120. 제 119 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 상승 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 키트.
  121. (a) 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 요법, (b) 알츠하이머병의 개시 및/또는 발생을 치료, 예방 및/또는 지연시키는데 유용한 다른 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 2 요법 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  122. 제 121 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 테트라히드로 피리도 (4,3-b) 인돌인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  123. 제 121 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 헥사히드로 피리도 (4,3-b) 인돌인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  124. 제 121 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 하기 화학식인 것을 특징으로 하는 약학 조성물:
    (화학식 A)
    Figure 112009031826092-PCT00040
    또는
    (화학식 B)
    Figure 112009031826092-PCT00041
    상기식에서:
    R1은 저급 알킬 또는 아랄킬로부터 선택되고,
    R2는 수소, 아랄킬 또는 치환된 헤테로아랄킬로부터 선택되고,
    R3은 수소, 저급 알킬 또는 할로로부터 선택된다.
  125. 제 124 항에 있어서, 아랄킬은 PhCH2-이고 치환된 헤테로아랄킬은 6-CH3-3-Py-(CH2)2-인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  126. 제 124 항에 있어서,
    R1은 CH3-, CH3CH2-, 또는 PhCH2-로부터 선택되고
    R2는 H-, PhCH2-, 또는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-로부터 선택되고,
    R3은 H-, CH3- 또는 Br-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  127. 제 121 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은
    시스(±) 2,8-디메틸-2,3,4,4a,5,9b-헥사히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2,8-디메틸-5-벤질-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-메틸-5-(2-메틸-3-피리딜)에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b] 인돌;
    2-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2,8-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌;
    2-메틸-8-브로모-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도 [4,3-b] 인돌로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  128. 제 127 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b] 인돌인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  129. 제 121 항 또는 제 128 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 산 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  130. 제 129 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염은 염산염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  131. 제 121 항에 있어서, 수소화된 피리도 (4,3-b) 인돌은 2,8-디메틸-5-(2-(6-메틸-3-피리딜)에틸)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-피리도[4,3-b]인돌 디히드로클로라이드인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  132. 제 126 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H이고 R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  133. 제 126 항에 있어서, R1은 CH3CH2- 또는 PhCH2-이고, R2는 H-이고, R3은 CH3- 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  134. 제 126 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 PhCH2-이고, R3은 CH3-인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  135. 제 126 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-이고, R3은 H-인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  136. 제 126 항에 있어서, R2는 6-CH3-3-Py-(CH2)2-인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  137. 제 126 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H-이고, R3은 H- 또는 CH3-인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  138. 제 126 항에 있어서, R1은 CH3-이고, R2는 H-이고, R3은 Br-인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  139. 제 121 항에 있어서, 제 2 요법은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물, NMDA 수용체 길항제, 아밀로이드 Aβ 펩티드 또는 아밀로이드 플라그의 억제제, PDE5 억제제, PDE4 억제제, 모노아민 옥시다아제 억제제, VEGF 단백질, 트로픽 성장 인자, HIF 활성제, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제 억제제, 항사멸 화합물, ADNP 작용제 또는 유사체, ADNF 작용제 또는 유사체, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성제, 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제, 세로토닌 1A 수용체 길항제, 니코틴 알파-7 수용체 작용제, 뉴런 L형 칼슘 채널 조절자, 5-HT4 수용체 작용제, 항염제 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  140. 제 139 항에 있어서, 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키는 화합물 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 부트릴콜린에스테라아제 억제제 또는 아세틸콜린 수용체 작용제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  141. 제 140 항에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 아리셉트, 엑셀론 또는 라자딘인 것을 특징으로 하는 키트.
  142. 제 139 항에 있어서, NMDA 수용체 길항제는 나멘다인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  143. 제 121 항에 있어서, 제 2 요법은 아세틸콜린에스테라아제 억제제 및 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  144. 제 121 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 순차적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  145. 제 121 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  146. 제 121 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 동일한 약학 조성물에 함유되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  147. 제 121 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 별개의 약학 조성물에 함유되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  148. 제 121 항에 있어서, 제 1 요법의 양, 제 2 요법의 양, 또는 조합된 제 1 및 제 2 요법의 양은 아세틸콜린의 양 또는 활성을 증가시키고, 아세틸콜린에스테라아제 또는 부트릴콜린에스테라아제의 활성을 감소시키고, 아세틸콜린 수용체의 활성을 증가시키고, NMDA 수용체의 활성을 감소시키고, 아밀로이드 Aβ 펩티드의 활성 을 감소시키고, 아밀로이드 플라그의 양을 감소시키고, PDE5 또는 PDE4의 활성을 감소시키고, 모노아민 옥시다아제의 활성을 감소시키고, VEGF 단백질의 활성 또는 양을 증가시키고, 트로픽 성장 인자의 활성 또는 양을 증가시키고, HIF의 활성을 증가시키고, HIF 프롤릴 4-히드록실라아제의 활성을 감소시키고, ADNP의 활성 또는 양을 증가시키고, ADNF의 활성 또는 양을 증가시키고, AMPA-형 글루타메이트 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 5-HT1A 수용체의 활성을 증가시키고, 세로토닌 1A 수용체의 활성을 감소시키고, 니코틴 알파-7 수용체의 활성을 증가시키고, 뉴런 L형 칼슘 채널의 활성을 조절하고, 5-HT4 수용체의 활성을 증가시키고, 염증의 양을 감소시키고 또는 신경보호 효과를 가지는데 충분한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  149. 제 121 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 적어도 부가 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  150. 제 149 항에 있어서, 제 1 및 제 2 요법은 상승 효과를 가지는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
KR1020097010803A 2006-10-27 2007-10-26 아이.에이. 다임본 및 도레페질을 사용하여 알츠하이머 병을 치료하기 위한 조합 요법 KR20090087009A (ko)

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