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DE69913138T2 - Stabilisierte zusammensetzung mit nootropen wirkstoffen - Google Patents

Stabilisierte zusammensetzung mit nootropen wirkstoffen Download PDF

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Description

  • Gebiet der gewerblichen Anwendung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabilisierte Zusammensetzung eines Arzneimittels gegen Demenz, insbesondere Donepezil, und ebenso ein Verfahren zur Stabilisierung von Donepezil.
  • Stand der Technik
  • Einhergehend mit dem Aufkommen eines neuen sozialen Problems betreffend die Behandlung von seniler Demenz wurden Heilmittel für die senile Demenz energisch entwickelt. Unter diesen besitzt Donepezil einen inhibitorischen Effekt gegen Acetylcholinesterase und wird für seine Nützlichkeit als Heilmittel für die Alzheimer-Demenz leichten bis mittleren Grades hoch bewertet. Weil Donepezil ein basisches Arzneimittel ist, wird es als Salz von Salzsäure zur Verfügung gestellt.
  • Dabei wird, wenn Arzneimittel Patienten verabreicht werden, eine geeignete Dosierungsform ausgewählt aus Tabletten, Kapselmitteln, Pulvern, Granulat, Salben, Injektionen, Sirup und dergleichen. Bei pharmazeutischen Zubereitungen werden verschiedene Ideen umgesetzt, die der jeweiligen Dosierungsform entsprechen. Beispielsweise ist die perkutane Verabreichung als einer der Wege der Verabreichung an Patienten bekannt, denen chemische Substanzen mit Schwierigkeiten oral verabreicht werden können. Im allgemeinen besitzt ein Arzneimittel, welches ein Salz ist, ein geringeres Eindringvermögen in die Haut; folglich werden Arzneimittel häufig in eine freie Form überführt, um diese Arzneimittel in perkutane Pharmazeutika zu formulieren.
  • Die Stabilität eines Arzneimittels ist jedoch unterschiedlich abhängig vom Zustand des Arzneimittels, wie beispielsweise als eine Salzform und eine freie Form. Der Zustand des Arzneimittels verursacht manchmal ein Hindernis für pharmazeutische Zubereitungen. Es gibt den Fall, daß ein Arzneimittel gegen Demenz, insbesondere Donepezil, instabil gegenüber Licht und/oder Wärme wird, wenn es hergestellt wird und folglich muß man Vorsicht walten lassen. Im Hinblick auf diese Situation haben die Erfinder intensive Studien durchgeführt, um die Stabilität gegenüber Licht und/oder Wärme zu erhöhen, und im Ergebnis gefunden, daß die Aufgabe durch die folgenden Maß nahmen gelöst werden kann, und die vorliegende Erfindung beruht auf diesem Befund.
  • EP-1 025 858 A1, welches Stand der Technik gemäß Art. 54(3) und (4) EPÜ bildet, beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die Donepezilhydrochlorid und organische Säuren, wie Zitronensäure und Benzoesäure, umfassen.
  • EP-0 535 645 A2 betrifft für die Behandlung von Funktionsstörungen des Gedächtnisses nützliche Medikamente, die Carbamatderivate von 4-Amino-3-isoxazolidinonen, 3-Amino-1-hydroxypryrrolidin-2-onen und 1-Amino-1-cyclopropancarbonsäureanaloga und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze umfassen.
  • EP-0 653 427 A1 betrifft Galanthaminderivate und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon zur Behandlung von Funktionsstörungen des Gedächtnisses.
  • US-A-5,177,070 offenbart die Verwendung von Galanthamin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon zur Behandlung der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ.
  • Schließlich offenbart WO 97/03987 A Zitronensäure, Weinsäure, Mesylsäure und Tosylsäure zur Herstellung pharmazeutisch akzeptabler Säureadditionssalze von Verbindungen, die bei der Behandlung der senilen Demenz vom Alzheimer-Typ verwendet werden.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabilisierte Zusammensetzung eines Arzneimittels gegen Demenz, die Donepezil und eine organische Säure umfaßt, die ausgewählt ist aus Tosylsäure, Mesylsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Weinsäure und Zitronensäure. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso ein Verfahren zur Stabilisierung eines Arzneimittels gegen Demenz, das Donepezil umfaßt, indem eine organische Säure, wie oben spezifiziert, zu Donepezil gegeben wird.
  • Die Strukturformel von Donepezil ist wie folgt:
  • Figure 00020001
    Donepezil
  • Was die organischen Säuren angeht, sind Mesylsäure, Salicylsäure und Zitronensäure bevorzugt. Die organischen Säuren können allein oder unter Vermischen von zwei oder mehreren verwendet werden. Zitronensäure hat einen besonders herausragenden Effekt auf die Wärmestabilität von Donepezil.
  • Obwohl das Verhältnis von Donepezil zur organischen Säure keiner besonderen Beschränkung unterliegt, ist die Menge der organischen Säure gewöhnlich 0,1 bis 10 Gew.Teile, vorzugsweise 0,2 bis 5 Gew.Teile und mehr bevorzugt 0,2 bis 2 Gew.Teile pro 1 Gew.Teil Donepezil.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in einer Form, wie beispielsweise Tabletten, Granulat, Pulver, Salben, Injektionen oder Sirup verwendet werden. Jede Form wird mit einem herkömmlich bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise kann das Granulat wie folgt hergestellt werden: Das Arzneimittel gegen Demenz wird mit Füllstoffen, wie Lactose, Mannitol, Kornstärke und kristalliner Cellulose gemischt, ein in einem Lösungsmittel, wie Wasser, aufgelöstes Bindemittel, wie Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon, wird hinzugegeben, vermischt, geknetet und dann unter Verwendung eines Extrusionsgranulators granuliert. Die Salben können zusammen mit den sogenannten Salbenbasen, wie flüssigem Paraffin, hydriertem Öl, Pflanzenöl, Squalen, höheren Alkoholen, höherer Fettsäure, Estern höherer Fettsäure, Glycerin, Wasser, antiseptischen Mitteln und Farbstoffen verwendet werden und können mit einem gewöhnlich verwendeten Verfahren hergestellt werden.
  • Sirup wird hergestellt durch Auflösen des Arzneimittels gegen Demenz zusammen mit einem Süßstoff, wie Sacharose, Xylitol, Mannitol und Glucose in Wasser. Ferner kann gegebenenfalls ein Geschmacksstoff, wie Vanilleessenz, zugesetzt werden.
  • Erfindungsgemäß wird die Stabilität von Donepezil signifikant erhöht. Die Effekte der vorliegenden Erfindung werden mit Hilfe konkreter Beispiele gezeigt.
  • Testbeispiele der Stabilisierung
  • Eine Ethanol/Wasser (1/1) -Lösung, die 1 mg/ml Donepezil enthielt, wurde hergestellt. Toxylsäure, Mesylsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Weinsäure und Zitronensäure werden der Lösung jeweils in einer molaren Menge zugesetzt, die derjenigen von Donepezil äquivalent ist. 5 ml jeder resultierenden Lösung wurden in einer transparenten Glasprobe verschlossen. Der pH der jeweils erhaltenen Lösung betrug 5,74, 5,84, 5,73, 5,89, 5,75 und 3,28. In dem Fall, daß keine organische Säure zugesetzt wurde, betrug der pH der Lösung 5,63. Jede Glasprobe wurde bei Raumtemperatur unter 1.000 Lux für einen Monat gelagert, um den Gehalt zu messen. Währenddessen wurde jeweils dieselbe Lösung getrennt an einem kalten Platz für einen Monat gelagert und der Gehalt gemessen, um das Restverhältnis unter der Strahlung durch Licht zu bestimmen. Der Gehalt wurde unter Verwendung von Hochleistungs-Flüssigchromatographie gemessen. Tabelle 1 zeigt die Resultate.
  • Tabelle 1
    Figure 00040001
  • Wie Tabelle 1 zeigt, war die erfindungsgemäße Zusammensetzung in ihrer Lichtstabilität signifikanter besser als die Beispiele, denen nichts zugesetzt war. Die Zusammensetzungen, die jeweils insbesondere Mesylsäure, Salicylsäure und Zitronensäure enthielten, wurden als fast nicht zersetzt angesehen, da kein Peak zersetzter Substanzen in einem Chromatogramm beobachtet wurde.
  • Weil perkutane Pharmazeutika, wie Salben, häufig Licht ausgesetzt sind, nachdem sie auf die Haut aufgebracht wurden, ist die erfindungsgemäße Zusammensetzung besonders nützlich.
  • Als nächstes wurden jeweils Zitronensäure und Äpfelsäure (maleic acid ?) und als Kontrolle Salzsäure und Phosphorsäure in einer in Tabelle 2 gezeigten Menge zu einer 5 mg/5 ml Donepezillösung gegeben und jeweils die resultierende Lösung bei 60°C für einen Monat gelagert, um den Gehalt zu messen. Der pH wurde auf 3,75 eingestellt. Tabelle 2 zeigt die Resultate.
  • Tabelle 2
    Figure 00050001
  • Ferner wurden jeweils Zitronensäure und als Kontrolle Salzsäure in einer in Tabelle 3 gezeigten Menge zu einer 5 mg/5 ml Donepezillösung, die 10% Polyvinylpyrrolidon (PVP) enthielt, gegeben und die jeweils resultierende Lösung wurde bei 60°C für einen Monat aufbewahrt, um den Gehalt zu messen. Tabelle 3 zeigt die Resultate.
  • Tabelle 3
    Figure 00050002
  • Aus den Tabellen 2 und 3 ist klar, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung im Verhältnis der Flächen von Verunreinigungen in einem Chromatogramm der Hochleistungs-Flüssigchromatographie signifikanter verringert ist als die Kontrollprobe und ebenso in ihrer Stabilität gegenüber Wärme erhöht ist.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf Beispiele ausführlicher beschrieben, die vorliegende Erfindung ist jedoch durch sie nicht beschränkt.
  • Beispiel 1
  • 5 g Donepezil, 5 g Tosylsäure, 150 g Lactose, 200 g Mannitol und 20 g niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose wurden vermischt. Zur Mischung wurden allmählich 7 g Hydroxypropylcellulose, die in 50 ml Wasser aufgelöst war, gegeben, welche anschließend vermischt und geknetet wurde. Die geknetete Mischung wurde in einen Extrusionsgranulator eingespeist und so ein Granulat hergestellt. Das Drahtsieb wurde auf 0,4 mm ausgelegt.
  • Beispiel 2
  • 500 mg Donepezil, 200 mg Zitronensäure und 2.000 mg Glucose wurden in Wasser für die Injektion aufgelöst. Der pH der Lösung wurde dann durch Zugabe von 0,1 N Natriumhydroxid auf 5,5 eingestellt. Dann wurde noch Wasser für die Injektion zur Lösung hinzugegeben, so daß das Volumen 100 ml betrug. Jeweils 1 ml der resultierenden Lösung wurden in eine Ampulle pipettiert. Die Ampulle wurde zugeschmolzen und dann bei 121°C für 15 Minuten sterilisiert und so eine Injektion hergestellt.
  • Beispiel 3
  • 100 mg Donepezil, 300 mg Natriumsaccharat und 50 mg Zitronensäure wurden in 50 ml gereinigtem Wasser aufgelöst. Durch Zusatz von 0,1 N Natriumhydroxid wurde der pH der Lösung auf 5,5 eingestellt. Dann wurden 300 mg Methylparaben und 20 mg Propylparaben, welche in einer kleinen Menge Propylenglycol aufgelöst waren, hinzugegeben. Ferner wurde gereinigtes Wasser so zugegeben, daß das Gesamtvolumen der resultierenden Lösung 100 ml betrug und so ein Sirup hergestellt.

Claims (4)

  1. Stabilisierte Arzneimittelzusammensetzung gegen Demenz, die Donepezil und eine organische Säure umfaßt, die ausgewählt ist aus Tosylsäure, Mesylsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Weinsäure und Zitronensäure.
  2. Verfahren zur Stabilisierung eines Arzneimittels gegen Demenz, das Donepezil als Wirkstoff umfaßt, welches den Schritt des Zusatzes einer organischen Säure, ausgewählt aus Tosylsäure, Mesylsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Weinsäure und Zitronensäure zu Donepezil umfaßt.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei die organische Säure in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.Teilen zu einem Teil Donepezil gegeben wird.
  4. Verwendung einer Kombination von Donepezil und einer organischen Säure, ausgewählt aus Tosylsäure, Mesylsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Weinsäure und Zitronensäure, zur Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung gegen Demenz.
DE69913138T 1999-03-31 1999-03-31 Stabilisierte zusammensetzung mit nootropen wirkstoffen Expired - Lifetime DE69913138T2 (de)

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