KR20090026135A

KR20090026135A - 안정화한 페소테로딘함유 의약조성물

Info

Publication number: KR20090026135A
Application number: KR1020087027920A
Authority: KR
Inventors: 크리스토프 아르트; 한스-위르겐 미카; 미카엘 코멘다; 한스 린드네르; 파티마 비카네; 케르스틴 파울루스; 마이케 이른가르틴게르
Original assignee: 슈바르츠 파르마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2006-06-09
Filing date: 2007-06-06
Publication date: 2009-03-11
Also published as: PE20120476A1; EP2029134B1; CU23850B1; BRPI0712865B1; ECSP089010A; NL2000690C2; IL195732A0; TWI520735B; JP2011140498A; IL195732A; NO341980B1; CY1111934T1; AU2007255408B2; NZ572616A; NI200800318A; CR10494A; NL2000690A1; PL2029134T3; DK2029134T3; ZA200806411B

Abstract

본 발명은 페소테로딘(fesoterodine) 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 페소테로딘의 하나의 염 또는 하나의 용매 화합물과, 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt) 및 덱스트로오스로 이루어진 그룹(group)에서 선택한 하나의 안정제(stabilizer)를 함유한 하나의 의약조성물에 관한 것이다.

페소테로딘, 페소테로딘 수소 푸마레이트, 용매 화합물, 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt), 안정제, 요실금, 절박요실금

Description

안정화한 페소테로딘함유 의약조성물{Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine}

본 발명은 일반적으로 페소테로딘(fesoterodine) 또는 하나의 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물을 함유한 하나의 의약조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

페소테로딘은 다음 식(Ⅰ)의 하나의 화합물의 국제 일반 명칭(INN)이며, 2-[(1R)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트로서 화학적으로 기재할 수 있다.

페소테로딘은 과잉활동 방광(overactive bladder), 요실금 및 요로(urinary tract)의 기능부전(dysfunctions))을 치료하기 위한 하나의 새로 도입한 약제(innovative drug)이다.

이 약제는 특히 특허문헌 EP 1077912 B1 명세서에서 개시되어 있으며, 3,3-디페닐프로필아민의 세로운 유도체에 속한다.

특허문헌 EP 1230209 B1 명세서에서는 페소테로딘 히드로겐 푸마레이트를 포함하며, 3,3-디페닐프로필아민의 상기 새로운 유도체의 안정성 있는 염에 대하여 개시하였다.

과잉활동 방광(OAB)은 가장 통상적인 질병으로 주요한 유럽국가 중에서 성인집단의 17%가 이 질병에 걸려 있다.

OAB는 그 유병률(prevalence)이 노인집단과 여성집단에서 더 높으나, 어느 연령이나 어느 남녀성별에서도 발생할 수 있다.

OAB는 하나의 방광 기능장애로, 결과적으로 절박요실금을 갖거나 갖지 않은 긴급증상이 발생하여, 통상적으로 빈뇨(urinary frequency)와, 아뇨증(nocturia)을 증가시킨다.

상기 장애는 그 방광의 방광배뇨근(detrusor muscle)의 연축성 수축(spastic contractions)에 기인하여, 결과적으로 지속적인 높은 방광압력과 긴급한 배뇨 필요성이 발생한다.

이것은 외상성(traumatic) 또는 독성 신경손상(즉, 복부외상, 골반외상 또는 수술, 방광결석, 약제의 악영향), 신경계 질병(neurological diseases)(즉, 척수장애, 다발성 경화증, 파킨슨병, 방광 내에서 과잉의 신경전달물질 방출) 또는 근원성 불안정성(myogenic instability)[즉, 출구폐쇄(outlet obstruction) 또는 요로감염(urinary tract infection)에 의해 발생한 방광비대(bladder hypertrophy)] 등 몇가지 이유에 의해 발생할 수 있다.

어느 일부분의 경우, OAB는 약물요법 없이 운동, 페사리(pessaries), 임플란트(implants), 생물피드백(biofeedback) 또는 행동요법(behavioral therapy)을 사용하여 처리할 수 있다.

그러나, 대부분의 경우 약물요법이 더 좋은 선택이다.

항무스카린제(antimuscarinic agents)는 OAB 치료에 특히 유효한 것으로 확인되었다.

정상배뇨(normal micturition)중에, 신경절후 부교감 신경성 뉴론(신경세포)(postganglionic parasympathetic neurons)에서 방출한 아세틸콜린은 그 방광 내 평활압박근(detrusor smooth muscle)의 무스카린성 수용체에 작용하여 수축을 촉진(자극)한다.

항 무스카린제가 이 작용을 방해하여 압박근 수축을 감소시킨다.

그러나, 서로 다른 항 무스카린 약제의 사용 가능성이 존재하여도, 의사와 환자들은 치료결과가 불리하고 효능이 불충분하여 현행치료에 대하여 불만을 나타내었다.

따라서, 더 효과적인 OAB의 치료를 위하여 안전성과 효능을 향상시킨 새로운 약제가 필요하다.

페소테로딘은 요실금 치료의 효력에 대하여 공지되었다. 그러나, 페소테로딘은 스트레스 상태(stress conditions), 즉 가습환경(humid environment)과 고온에서 실질적으로 분해(degradation)를 나타낸다.

주요한 메카니즘 사이에서 가수분해와 산화가 존재하여 결과적으로 분해가 발생하는 것으로 본다.

따라서, 스트레스 상태 하에서도 연장시간에 걸쳐 분해에 대하여 더 안정성이 있는 페소테로딘을 함유한 새로운 의약조성물의 개발이 바람직하다.

이와 같은 이유로, 일부 의약적으로 허용할 수 있는 부형제가 스트레스 상태 하에서 페소테로딘의 분해속도를 현저하게 감소시킬 수 있다는 것을 기대이상, 비예측적으로 확인하였다.

요지

본 발명은 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물과, 의약적으로 허용할 수 있는 안정제(stabilizer)를 함유한 의약조성물을 제공한다.

적합한 안정제는 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt)(입체 이성질체 디사카리드 알코올 α-D-글루코피라노시도-1,6-만니톨과 α-D-글루코피라노시도-1,6-소르비톨의 등물 혼합물), 덱스트로오스 및 이들의 배합물로 이루어진 군(group)에서 선택할 수 있다. 크실리톨이 바람직하다. 또 다른 바람직한 안정제는 소르비톨이다. 또 하나의 바람직한 안정제는 폴리덱스트로스이다.

본 발명의 의약조성물은 바람직하게는 경구투여용으로 적합하다.

본 발명에 의한 의약조성물의 바람직한 경구용량 형태에는 정제(tablets), 입제(granulates) 및 피복정제(coated tablets)가 있다.

캡슐, 로젠지(lozenges)(함당정제) 및 기타 고형물 경구투여 형태가 동일하게 본 발명의 범위 내에 포함한다.

또, 페소테로딘 또는 하나의 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물(solvate), 위에서 설명한 바와 같이 의약적으로 허용할 수 있는 안정제 및 최소 하나의 부형제, 바람직하게는 최소 하나의 타입의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 위에서 설명한 하나의 의약조성물을 개시한다.

또 다른 국면에서, 본 발명은 하나의 적합한 부형제, 바람직하게는 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt) 및 덱스트로오스 중에서 선택하며, 가장 바람직하게는 크실리톨을 선택한 의약적으로 허용할 수 있는 안정제와 페소테로딘을 과립화하여 얻을 수 있는 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물의 경구투여용 의약조성물에 관한 것이다.

그 다음 그 과립은 최소 하나의 다른 부형제, 바람직하게는 최소 하나의 타입의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 선택적으로 다른 부형제를 혼합할 수 있다.

또 다른 국면에서, 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물을 함유한 하나의 의약조성물로서 고형물(solid)로 할 수 있고 경구투여용으로 적합한 의약조성물을 개시한다.

페소테로딘 또는 그 염은 셀룰로오스 에스테르 또는 에테르 등 최소 하나의 타입의 하나의 수팽윤성 지속방출제(water swellable sustained release agent)에 형성되고, 바람직하게는 최소 하나의 타입의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(하이프로멜로오스:hypromellose)와 선택적으로 다른 부형제에 형성되는 겔 매트릭스(gel matrix) 중에 매입할 수 있다.

더 바람직하게는, 페소테로딘과 안정제를 최소 하나의 타입의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(하이프로멜로오스)와 선택적으로 다른 부형제에 의해 형성된 겔 매트릭스 중에 매입할 수 있다.

어느 예에서, 그 페소테로딤 염은 수중에서 자동 pH 약 3~5(농도 1wt%에서 온도 25℃의 수중에서 측정)가 바람직한 다염기산의 염으로 할 수 있다.

여러 가지의 예에서는 황산 및 인산 등 다염기 광산(polybasic mineral caids) 또는 다염기 유기산의 그룹에서 선택할 수 있다.

바람직한 예에는 페소테로딘 말리에이트, 페소테로딘 옥살레이트, 페소테로딘 시트레이트, 페소테로딘 프탈레이트, 페소테로딘 푸마레이트, 페소테로딘 숙시네이트, 페소테로딘 타르트레이트, 페소테로딘 말로네이트, 페소레로딘 말레이트 등 디 또는 트리카르복실산의 염이 있다.

소정의 예에서, 그 페소테로딘 염은 수소 푸마레이트(hydrogen fumarate) 또는 수소 말리에이트(hydrogen maleate) 등, 부분 수소화 디 또는 트리카르복실산, 특히 자동 pH 3-5, 특히 3~4, 더 바람직하게는 3.25~3.75를 가진 염(a salt)이다. 특히 바람직한 하나의 염은 페소테로딘 수소 푸마레이트이다.

또 다른 하나의 국면에서, 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 염으로 페소테로딘 푸마레이트, 바람직하게는 페소테로딘 수소 푸마레이트를 함유하는 위에서 설명한 의약조성물을 개시한다.

또 다른 국면에서, 의약적으로 허용할 수 있는 염으로서 페소테로딘 수소 푸마레이트를 용량단위(페로테로딘 또는 그 염, 즉 페소테로딘 수소 푸마레이트 함량을 기준으로 함) 당 약 0.5~28㎎ 또는 0.5~20㎎, 바람직하게는 약 1-16㎎, 더 바람직하게는 약 1-12㎎, 더 더욱 바람직하게는 약 1-8㎎, 특히 바람직하게는 약 2, 4 또는 8㎎의 양으로 함유하는 위에서 설명한 의약조성물을 개시한다.

위에서 설명한 어느 하나의 의약조성물의 치료 유효량 투여에 의해, 과잉활동 방광(overactive bladder)에서 발생한 질병을 앓고 있으며, 요실금, 특히 절박요실금(urinary urge incontinence), 강박성 요의절박(imperative urinary urge) 및/또는 증가빈뇨(increased urinary frequency) 등 증상이 있는 환자를 치료하는 방법을 또 개시한다.

특히, 요실금, 절박요실금, 요의절박 및/또는 빈뇨 등 증상을 가실 수 있는 과잉활동 방광에서 발생하는 질병을 앓고 있는 환자를 위에서 설명한 페소테로딘 조성물의 단위용량 형태 투여에 의해 치료하는 방법을 개시한다.

하나의 단위용량 형태에는 용량단위(페소테로딘 또는 그 염, 즉 페소테로딘 수소 푸마레이트의 함량을 기준으로 함) 당 약 0.5~28㎎ 또는 0.5-20㎎의 페소테로딘, 바람직하게는 약 1-16㎎, 더 바람직하게는 약 1-12㎎, 더욱더 바람직하게는 약 1-8㎎, 특히 바람직하게는 약 2, 4 또는 8㎎을 함유할 수 있다.

상기 단위용량 형태는 환자 1명에 1일 1회 투여할 수 있고, 또 어느 경우 적합할 때 환자 1명에 1일 1회 이상 투여할 수 있다.

또, 본 발명은 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염과 위에서 설명한 의약적으로 허용할 수 있는 안정제의 혼합물을 제조하여 이루어지는 위에서 설명한 의약조성물의 제조방법을 개시한다.

그 다음으로, 이들의 성분은 최소 하나의 타입의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 선택적으로 다른 부형제와 혼합할 수 있다.

그 결과 얻어진 조성물은 선택적으로 압착시켜 정제로 하며, 코팅할 수 있다.

페소테로딘함유 의약 조성물의 하나의 바람직한 제조방법은 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염과 위에서 설명한 의약적으로 허용할 수 있는 안정제를 함유한 조성물을 과립화하고, 그 다음 이와 같이 하여 형성된 그 과립물을 최소 하나의 타입의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 선택적으로 다른 부형제와 혼합하여 이루어진다.

그 다음으로, 그 결과 얻어진 조성물을 압착(pressing)시켜 정제로 할 수 있으며, 코팅할 수 있다.

그 과립화 프로세스(granulation process)는 액체 첨가 없이 건식 과립화 처리공정으로 실시할 수 있으며, 또는 물 등 액체의 존재하에서("습식 과립화":wet granulation) 실시할 수 있다.

습식 과립화에서, 예로서 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염과 위에서 설명한 안정제를 물의 존재하에 혼합시킬 수 있다.

그 다음, 그 얻어진 과립물을 건조시킬 수 있다.

그 다음으로, 이 건조시킨 과립물을 최소 하나의 또 다른 부형제, 바람직하게는 최소 하나의 타입의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 선택적으로 다른 부형제와 혼합시킬 수 있다.

에스테르 결합(ester bond)의 가수분해에 의해 페소테로딘의 분해 증가 없이 습식 과립화를 달성할 수 있다는 것을 기대이상 비예측적으로 확인하였다.

동일한 이유로, 페소테로딘이 건식 과립화에 의해(즉, 표 9 참조) 또는 그 부형제의 건식 혼합 및 압축에 의해(표 8 참조) 제조한 하나의 조성물보다 물의 존재하에, 즉 습식 과립화에 의해 제조되는 하나의 조성물에서 더 안정성이 있다는 것은 더 비예측적이고, 기대이상이었다.

또 다른 일반적인 국면에서, 본 발명은 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물과, 의약적으로 허용할 수 있는 안정제를 함유하는 하나의 의약조성물에 관한 것으로, 그 안정제는 다음 스텝으로 이루어진 하나의 방법에 의해 동정할 수 있음을 특징으로 한다:

페소테로딘 1중량부와 그 안정제 9중량부의 이성분 과립물(binary granulate)을 제조하는 스텝;

상기 이성분 과립물을 다음 3가지 조건하에 저장하는 스텝:

a) 6주간 폐쇄 바이얼(closed vials) 내에서 온도 25℃ 및 상대습도(r.H) 60%

b) 6주간 폐쇄 바이얼 내에서 온도 40℃ 및 상대습도(r.H) 75%

c) 6주간 개방 바이얼(open vials) 내에서 온도 40℃ 및 상대습도(r.H) 75%;

상기 조건 중 최소 2가지 조건하에 저장 중에 있을 때 식(Ⅱ)의 활성 대사물질의 생성을 제한하는 폴리올(polyols), 당(sugars) 또는 당 알코올(sugar alcohols)에서 하나의 안정제를 다음과 같이 선택하는 영역 -% 방법(area-% method)에 의해,

ⅰ) 저장조건 a) 하에서 약 1wt% 또는 그 이하

ⅱ) 저장조건 b) 하에서 약 2wt% 또는 그 이하

ⅲ) 저장조건 c) 하에서 약 2wt% 또는 그 이하

HPLC를 통하여 다음 식(Ⅱ)의 활성 대사물질의 함량을 측정하는 스텝.

상기 안정제는 폴리올(polyols), 당(sugars) 또는 당 알코올(sugar alcohols)에서 선택하는 것이 바람직하다.

이 안정제는 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt), 덱스트로오스 또는 이들의 배합물이 가장 바람직하며, 크실리톨, 소르비톨 또는 폴리덱스트로오스가 더더욱 바람직하다.

그 안정제를 함유하는 조성물은 수중에서 자동(auto) pH 3.5를 가진 페소테로딘의 염을 함유하는 것이 바람직하다.

자동 pH는 온도 25℃의 수중에서 1wt%의 페소테로딘 염을 용해시킨 다음에 측정할 수 있는 pH 값이다.

도 1은 4㎎ 정제(tablet)를 기준으로 한 페소테로딘함유 의약조성물의 생체외(실험관 내)용해 프로파일(in vitro dissolution profiles)을 나타낸다.

도 2는 8㎎ 정제(tablet)를 기준으로 한 페소테로딘함유 의약조성물의 생체외(실험관 내) 용해 프로파일을 나타낸다.

본 발명의 가장 일반적인 국면에서, 하나의 의약조성물은 페소테로딘 또는 하나의 의약적으로 허용할 수 있는 그 염과, 하나의 의약적으로 허용할 수 있는 안정제를 함유한 것을 제공한다.

페소테로딘

특별한 설명이 없는 경우, 여기서 사용되는 용어 "페소테로딘"(Fesoterodine)은 2-[(1R)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트(식 Ⅰ)의 의약적으로 허용할 수 있는 용매 화합물(solvates), 특히 페소테로딘의 수화물(hydrates)을 포함한다.

또, "페소테로딘"(Fesoterodine)에는 2-[(1R)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페닐이소부티레이트(식 Ⅰ)의 의약적으로 허용할 수 있는 염(salts), 특히 그 수소 푸마레이트염(hydrogen fumarate salt)과, 그 유리염기(free base)를 포함한다.

본 발명 출원서에서, 표시된 양은 사용되는 형태, 즉 그 유리염기(free base) 또는 그 염(salt) 중에서 페소테로딘에 관한 것이다.

페소테로딘은 생체 내 투여후와, 스트레스 상태(stress conditions) 하에서 저장중에 가수분해에 감수성이 있는 하나의 에스테르로서, 하나의 주 생성물 (2-[(1R)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(히드록시메틸)페놀)(식 Ⅱ)을 얻으며 이것을 여기서 "활성 대사물질"(Active Metabolite)이라고 하며, 다음 구조에 대응한다:

본 발명에서, 용어 "가수분해 생성물"(hydrolyzation product)은 식 Ⅱ의 활성 대사물질(Active Metabolite)로 지칭한다.

또, 다른 분해 생성물은 페소테로딘의 대사(metabolism) 및/또는 분해(degradation)에서 얻을 수 있다.

여기서 사용되는 바와 같이, "전분해 생성물(total degradeation products)에는 최소 부분적으로 가수분해 생성물을 포함한다.

미분해 페소테로딘(undegraded fesoterodine)의 함량과, 얻어진 가수분해 생성물과 전분해 생성물의 상대적인 양은 상기 영역(area)-% 방법에 의해 HPMC를 통해 측정할 수 있다.

이 영역 -% 방법에서, 미분해 페소테로딘의 비(ratio)는 각각의 HPMC 피크의 영역을, 페소테로딘과 그 가수분해 및/또는 분해(degradation) 생성물에 관련될 수 있는 HPMC 프로파일에서 모든 시그날(signals)의 전제영역과 대비하여 측정한다.

안정제( Stabilizer )

하나의 "의약적으로 허용할 수 있는" 안정제는 바람직하지 않은 생물학적 효과가 발생하지 않는 하나의 안정제이다.

즉, 그 안정제는 바람직하지 않은 생물학적 효과를 현저하게 발생하지 않거나, 또는 그 조성물에 함유되는 성분들 중 어느 하나라도 유해하게 상호작용함이 없이 하나의 개체에 투여할 수 있다.

여기서 사용되는 용어로서 "안정제"(stabilizer)는 하나의 물질(substance), 특히 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 부형제를 말하며, 이것은 어느 상태 하에서 그 물질이 없을 때의 페소테로딘과 대비하여 페소테로딘의 분해를 저해, 방지, 속도지연 또는 감소시킨다.

또, 여기서 사용되는 용어 "안정제"는 본 발명에 의한 안정제 2종 또는 그 이상의 하나의 배합물을 포함한다.

예로서, 크실리톨과 소르비톨의 하나의 배합물 또는 크실리톨, 소르비톨 및 폴리덱스트로오스의 하나의 배합물 또는 크실리톨과 폴리덱스트로오스의 하나의 배합물 예시할 수 있다.

본 발명에 의한 하나의 안정제로서 어느 하나의 부형제가 적합한 것인지의 여부는 예로서 다음 방법에 의해 결정할 수 있다:

첫째로 하나의 과립물은 아래와 같이 하여 제조한다:

- 1질량 당량의 페소테로딘 또는 그 염, 바람직하게는 페소테로딘 수소 푸마레이트와 9질량 당량의 부형제를 각각 평량한다.

그 부형제가 응괴형성될 경우, 시브(sieve)(1.5㎜)를 통과시킨다.

- 페소테로딘과 그 부형제는 시브(0.8㎜)를 관통시킨다.

- 그 페소테로딘과 부형제는 온도 약 35℃ 이하에서 적합한 과립기(granulator)(즉, 하나의 고전단 혼합기(high-shear mixer)/과립기, Loedige 회사 제작, 타입 Diosna P1/6)로 옮겨, 1분간 혼합한다.

- 정제수 약 5.5wt%를 교반하면서 그 건조 혼합물에 첨가한다.

- 그 혼합물은 약 90~120초간 하나의 쵸퍼(chopper)로 교반한다.

- 그 혼합기에서는 내용물을 제거하여 비운 다음, 그 내용물을 시빙머신(sieving machine)으로 옮겨 습윤(wet) 과립물을 형성한 다음에, 하나의 시브(sieve) 또는 스크린(4.0㎜)을 통과시킨다.

- 그 시브를 통과한 과립물을 최소 8시간 동안 약 45℃에서 건조 체임버/오븐 내 트레이(trays) 상에서 수분함량 약 0.5% 이하로 될 때까지 건조한다.

- 그 건조 과립물은 하나의 시브(sieve)(0.5~1.0㎜)를 통과시킨다.

- 그 다음, 그 건조 과립물은 5분간 약 8rpm의 속도로 혼합한다.

- 그 건조 과립물의 일부분은 가수분해 및 분해 생성물의 초기량을 측정하기 위하여 실험하였으며, 동시에 그 건조 과립물의 또 다른 부분은 위에서 설명한 바와 같이 개방 바이얼(open vials) 내에 저장하고, 이어서 실험하여 가수분해 및 분해 생성물의 최종량을 측정한다.

그 다음, 이 과립물의 배치(batches)는 다음과 같이 각각 3가지 조건 하에서 저장한다:

a) 6주간 폐쇄 바이얼(closed vials) 내에서 온도 25℃ 및 60% 상대습도(r.H)

b) 6주간 폐쇄 바이얼 내에서 온도 40℃와 75% 상대습도(r.H)

c) 주간 폐쇄 바이얼(closed vials) 내에서 온도 40℃와 75% 상대습도(r.H)

식(Ⅱ)의 활성 대사물질(active metabolite)의 함량은 상기 영역(area)-% 방법에 의해 HPMC를 통하여 측정한다.

이 영역 -% 방법에서 활성 대사물질의 양은 각각의 HPLC 피크의 영역을 페소테로딘 및 그 가수분해 및/또는 분해 생성물에 관련될 수 있는 그 HPLC 프로파일에서 모든 시그날의 전 영역(total area)과 대비하여 측정한다.

본 발명에 의해, 하나의 물질은 상기 조건 a), b) 및 c) 중 최소 2가지 조건하에 저장할 때 식(Ⅱ)의 활성 대사물질의 생성을 아래와 같이 한정할 경우 하나의 안정제(stabilizer)로 된다:

a) 약 1wt% 또는 그 이하, 바람직하게는 0.5wt% 또는 그 이하, 특히 바람직하게는 0.36wt% 또는 그 이하

b) 약 2wt% 또는 그 이하, 바람직하게는 1wt% 또는 그 이하, 특히 바람직하게는 0.5wt% 또는 그 이하

c) 약 2wt% 또는 그 이하, 바람직하게는 1.5wt% 또는 그 이하, 특히 바람직하게는 0.58wt% 또는 그 이하

본 발명에 의한 안정제들은 예로서 상기 기준을 충족하는 어느 당(sugars), 당 알코올(sugar alcohols), 폴리올(polyols), 또는 이들의 유도체에서 선택할 수 있다.

특히 바람직한 안정제들은 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt 및 덱스트로오스 중에서 선택한다. 여기서, 발명의 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에서 사용되는 용어 이소말트(isomalt)는 입체 이성질체 디사카리드 알코올(stereoisomeric disaccharidealcohols) α-D-글루코피라노시도-1,6-만니톨과 α-D-글루코피라노시도-1,6-소르비톨의 등몰 혼합물을 말한다.

크실리톨이 하나의 바람직한 안정제이다.

이들의 물질은 식(Ⅱ)의 활성 대사물질 중에서 페소테로딘의 가수분해를 저해(inhibiting)방지시킬 수 있고, 속도저하 또는 감소시킬 수 있어, 그 결과 안정제로서 작용한다.

이와 같이, 본 발명은 페소테로딘과, 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트 및 덱스트로오스에서 선택하며 가장 바람직하게는 크실리톨을 선택한 하나의 안정제를 함유하여, 그 페소테로딘이 여러 가지의 스트레스 상태(stress conditions)(즉, 표 6 및 7 참조) 하에서 가수분해에 대하여 보호를 받음을 특징으로 하는 의약조성물에 관한 것이다.

페소테로딘 상에서 락토오스 등 어느 다른 부형제의 탈 안정효과(destabilizing effect)를 감소시킬 수 있는 이들의 물질들은 또 안정제로서 바람직하다.

또, 본 발명의 안정제는 가수분해에 감수성이 있는 어느 에스테르 화합물의 분해를 저해방지, 속도저하, 또는 감소시킬 수 있다.

특히, 본 발명의 안정제는 식(Ⅱ)의 페소테로딘의 활성 대사물질 에스테르의 안정화에 유용하다.

이와 같이, 본 발명의 또 다른 국면은 활성성분으로서 가수분해의 감수성이 있는 하나의 에스테르로 화합물, 특히 식(Ⅱ)의 페소테로딘의 활성 대사물질의 하나의 에스테르, 바람직하게는 아래에 나타낸 하나의 에스테르 또는 하나의 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 그 용매 화합물을 함유하는 하나의 의약조성물의 안정화를 위하여 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트 및 덱스트로오스로 이루어진 군(group)에서 선택한 하나의 물질의 사용에 관한 것이다.

이와 같은 방법으로 하여 안정화시킬 수 있는 식(Ⅱ)의 페소테로딘의 활성 대사물질의 에스테르(esters)에는 아래에 나타낸 화합물을 포함한다:

a) 식 Ⅲ의 페놀 모노에스테르

위 식에서, R¹은 C ₁ -C₆ 알킬 또는 페닐이다.

b) 식 Ⅳ의 동일한 디에스테르( identical diesters )

위 식에서, 각각의 R¹은 위 식(Ⅲ)에서와 같다.

c) 식 Ⅴ의 혼합 디에스테르(mixed diesters)

위 식에서, R¹은 위 식(Ⅲ)에서와 같고, R²는 수소, C₁-C₆ 알킬 또는 페닐이다(단, R¹ 및 R²는 서로 다르다).

d) 식 Ⅵ의 벤질 모노에스테르( benzylic monoesters )

위 식에서, R¹은 위 식에서와 같다.

e) 식 Ⅶ 및 Ⅷ의 분자간 고리형상 디에스테르( intramolecular cyclic diesters )

위 식에서, o 및 p는 동일하거나 또는 다르며, 메틸렌 단위 -(CH₂)- 의 수를 나타내고, 0~6의 범위이다.

f) (±)-벤조산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필-4-술폭시메틸-페닐에스테르 등 무기 에스테르;

및 생리적으로 허용할 수 있는 산(acids)을 가진 이들의 염, 이들의 유리염기와, 광 이성질체(optical isomers)의 형태로 이들의 화합물이 존재할 수 있는 경 우 그 라세미 혼합물 및 각각의 에난티오머.

또 다른 국면에서, 본 발명은 위에서 설명한 하나의 에스테르 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물과, 하나의 의약적으로 허용할 수 있는 안정제를 함유하며, 그 안정제가 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트, 덱스트로오스 및 이들의 배합물로 이루어진 군(group)에서 선택함을 특징으로 하는 하나의 의약조성물을 포함한다.

바람직한 의약조성물은 (a) 위에서 설명한 식(Ⅲ)의 하나의 페놀 모노에스테르, 특히 바람직하게는 R¹이 선상 또는 분기상 C₃-C₆ 알킬인 하나의 페놀 모노에스테르, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물과,

(b) 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 안정제로서, 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트, 덱스트로오스 및 이들의 배합물로 이루어진 군(group)에서 선택한 안정제를 함유하는 의약조성물들이다.

본 발명의 하나의 국면에서, 위에서 설명한 에스테르, 바람직하게는 식(Ⅲ)의 페놀 모노에스테르와 그 안정제를 함유하는 의약조성물에는 하나의 염의 형태의 상기 에스테르, 바람직하게는 디 또는 트리카르복실산 또는 부분 수소화 디 또는 트리카르복실산의 하나의 염을 포함하며, 상기 에스테르의 염은 각각의 에스테르의 최적의 pH 안정성에 근접한 수중에서의 자동 pH, 예로서 약 pH 3~5를 가지는 것을 특징으로 한다.

대표적인 의약조성물

안정화한 여러 가지의 조성물 중 대표적인 비한정 예를 아래와 같이 설명한다:

페소테로딘과 위에서 설명한 하나의 안정제를 함유한 하나의 의약조성물로서 페소테로딘은 개방 바이얼 내에서 온도 약 40℃와 75% 상대습도에서의 분해에 대하여 안정성이 있어, 개방 바이얼 내에서 온도 약 40℃와 75% 상대습도에서의 약 12주간 후 그 의약조성물에는 최소 약 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 약 90% 페소테로딘을 함유하도록 한다.

더 바람직하게는 이와 같은 의약조성물은 이와 같은 조건 하에서 저장한 후에 최소 약 89%의 페소테로딘을 함유한다.

페소테로딘과 위에서 설명한 하나의 안정제를 함유하는 하나의 의약조성물로서, 그 페소테로딘은 개방 바이얼 내에서 온도 약 40℃와 75% 상대습도(r.H)에서의 분해에 대하여 안정성이 있어 개방 바이얼 내에 온도 약 40℃와 75% 상대습도(r.H)에서의 약 6주간 후에 그 의약조성물에는 식(Ⅱ)의 활성 대사물질 약 7%, 6%, 5%, 4.9%, 4.8%, 4.7%, 4.6%, 4.5% 또는 4.4% 미만으로 함유하도록 한다.

페소테로딘과 위에서 설명한 하나의 안정제를 함유한 하나의 의약조성물로서, 그 페소테로딘이 폐쇄 바이얼 내에서 온도 약 40℃와 75% 상대습도(r.H)에서의 분해에 대하여 안정성이 있어 폐쇄 바이얼 내에서 온도 약 40℃와 75% 상대습도에서의 약 6주간 후에 그 의약조성물에는 식(Ⅱ)의 활성 대사물질 약 2.5%, 2.2%, 2.1%, 2%, 1.9%, 1.8%, 1.7%, 1.6%, 1.5%, 1.4%, 1.3%, 1.2%, 1.1% 또는 1% 미만으로 함유하도록 한다.

더 바람직하게는, 이와 같은 의약조성물에는 상기 조건 하에 저장 후에 식(Ⅱ)의 활성 대사물질 약 1.09% 미만을 함유한다.

페소테로딘과 위에서 설명한 하나의 안정제를 함유한 하나의 의약조성물로서, 페소테로딘은 폐쇄 바이얼 내에서 온도 약 25℃와 60% 상대습도(r.H)에서의 분해에 대하여 안정성이 있어, 폐쇄 바이얼 내에서 온도 약 25℃와 60% 상대습도(r.H)에서의 약 6주간 후에 그 의약조성물은 식(Ⅱ)의 활성대사물질 약 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2% 또는 0.1% 미만으로 함유한다.

더 바람직하게는, 이와 같은 의약조성물에는 상기 조건 하에 저장한 후에 식(Ⅱ)의 활성 대사물질 약 0,18% 미만으로 함유한다.

바람직한 예에서, 페소테로딘을 함유하는 그 의약조성물에서 사용되는 안정제는 폴리덱스트로오스, 소르비톨 또는 특히 바람직하게는 크실리톨로 할 수 있다.

과립물( Granulates )

위에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 의약조성물은 하나의 과립물 형태로 할 수 있다. 그 과립물은 선택적으로 최소 하나의 부형제를 더 함유할 수 있다.

페소테로딘 그 자체는 미분해 형태로 잔류되는 본래(original) 페소테로딘의 약 50%까지, 개방 바이얼 내에서 온도 약 40℃와 75% 상대습도(r.H)에서의 약 12주간 후에 분해된다는 것을 확인하였으며, 페소테로딘과 크실리톨의 입상물은 동일한 조건하에서 약 12주간 후에 미분해 형태로 잔류되는 본래의 페소테로딘 양의 약 93%를 가짐을 확인하였다.

이와 같이, 페소테로딘 입상물의 대표적인 바한정예를 제공한다.

페소테로딘과 위에서 설명한 하나의 안정제의 과립물로서 그 과립물 중 페소테로딘은 개방 바이얼 내에서 온도 약 40℃와 75% 상대습도(r.H)에서의 분해에 대하여 안정성이 있어, 그 개방 바이얼 내에서 온도 약 40℃와 75% 상대습도에서의 약 6주간 후에 그 과립물에는 식(Ⅱ)의 활성 대사물질 약 2wt%, 1.5wt%, 1wt%, 0.9wt%, 0.8wt%, 0.7wt%, 0.6wt% 또는 0.5wt% 미만을 함유한다.

더 바람직하게는, 이와 같은 과립물에는 상기 조건 하에 저장한 후 식(Ⅱ)의 활성 대사물질 약 0.58wt% 미만을 함유한다.

페소테로딘과 위에서 설명한 하나의 안정제의 하나의 과립물로서 그 과립물 중 페소테로딘은 밀폐 바이얼(closed vial) 내에서 온도 약 40℃와 75% 상대습도(r.H)에서의 분해에 대하여 안정성이 있어 밀폐 바이얼 내에서 온도 약 40℃와 75% 상대습도(r.H)에서의 약 6주간 후에 그 과립물 중에는 식(Ⅱ)의 활성 대사물질 약 2%, 1.5%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 0.6%, 0.5%, 0.4%, 0.3% 또는 0.2% 미만으로 함유한다.

더 바람직하게는, 이와 같은 과립물에는 이와 같은 조건하에 저장한 후 식(Ⅱ)의 활성 대사물질 약 0.23% 미만을 함유한다.

바람직한 예에서, 그 과립물에는 폴리덱스트로오스, 소르비톨, 또는 특히 바람직하게는 안정제로서 크실리톨을 함유한다.

위에서 설명한 하나의 안정제 등 적합한 부형제와 함께, 과립형성 프로세스, 바람직하게는 습식 과립형성에 의해 생성된 페소테로딘의 과립물을 더 제공한다.

이와 같은 과립형성 스텝에서 생성된 하나의 과립물(granulate)는 페소테로 딘/안정제의 비 약 1-30%[w/w], 바람직하게는 약 1-20%[w/w], 더 바람직하게는 약 3-15%[w/w], 더욱더 바람직하게는 약 5-10%[w/w]를 가지는 것이 바람직하다.

특히 바람직한 예에서, 하나의 과립물에는 페소테로딘/크실리톨 또는 페소테로딘/소르비톨 비 약 1-30%[w/w], 바람직하게는 1-20%[w/w], 더 바람직하게는 약 3-15%[w/w], 더욱더 바람직하게는 약 5-10%[w/w]를 함유한다.

그 과립물의 평균 사이즈는 시빙(sieving) 또는 밀링(milling) 등 통상의 기술에 의해 조정할 수 있으며, 일반적으로 약 4㎜이하, 바람직하게는 약 2㎜이하, 더 바람직하게는 약 1㎜이하, 더욱더 바람직하게는 약 0.75㎜이하, 즉 약 0.5㎜로 할 수 있다.

특히, 습식 과립형성 프로세스에서 제조될 경우, 여기서 설명한 페소테로딘 과립물이 습윤 스트레스 조건(humid stress conditions)하에 안정성이 있다는 것은 비예측적이다.

그 과립물은 비예측적이며 기대이상으로 안정성이 있는 의약조성물 중에서 더 처리하여 배합할 수 있다.

과립형성 프로세스를 밟을 때 페소테로딘과 크실리톨 또는 소르비톨의 과립형성은 페소테로딘과 만니톨 또는 말리톨의 과립형성과 대비할 때 안정성 증가를 제공한다는 것을 기대이상, 비예측적으로 확인하였다.

페소테로딘을 이들의 4종류의 당 알코올과 각각 조립형성하여, 조립형성할 때 발생하는 가수분해 또는 전체 분해(total degradation)의 양에 대하여 시험하였을 때, 크실리톨 또는 소르비톨과의 과립형성이 만니톨 또는 말티톨과의 과립형성 보다 분해 생성물의 양이 더 감소되었다는 것을 확인하였다.

크실리톨 또는 소르비톨과의 과립형성은 가수분해 생성물 및 총 분해 생성물이 약 0.06% ~ 약 0.07% 생성되었으나, 만니톨 또는 말티톨과의 과립형성은 가수분해 생성물 및 총 분해 생성물이 약 0.42% ~ 약 0.73% 생성되었다(표 7 참조).

크실리톨 똔느 소르비톨을 함유하는 페소테로딘 과립물을 사용하여 의약조성물을 조제할 때, 크실리톨 또는 소르비톨과의 조립형성에 대한 측정결과가 기대이상 비예측적으로 더 우수하였음을 관찰할 수 있었다.

크실리톨 또는 소르비톨을 함유한 페소테로딘 과립물로 제제한 정제형태의 의약조성물에서는 만니톨 또는 말티톨 함유 페소테로딘 과립물로 제제한 정제(약 1.1~1.7%:가수분해 생성물 및 분해 생성물) 보다 가수분해 생성물 및 총 분해 생성물(약 0.06~0.11%)이 상당히 낮음을 나타내었다(표 8 참조).

소르비톨과 만니톨 간에는 이들의 2가지 당 알코올이 이성질체(isomers)이기 때문에 특히, 그 차이가 기대이상 비예측적이다.

또 다른 국면에서, 본 발명은 요실금, 특히 절박 요실금. 요의절박 및/빈뇨의 치료를 위한 여기서 설명한 페소테로딘과 안정제 함유 과립물과, 이와 같은 질병치료 약제의 제제의 사용을 제공한다.

그 약제(정제 등)의 제제를 위해 사용되는 상기 과립물은 하나의 당(sugar), 당 알코올, 폴리올, 또는 이들의 유도체(즉, 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt) 또는 덱스트로오스 등)를 함유한다. 그 약제는 하나의 과립물 하나의 캡슐, 하나의 정제 또는 하나의 코팅 정제의 형태로 할 수 있다.

지효성 제제( sustained - release formulation )

하나의 다른 예에서, 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물, 바람직하게는 페소테로딘 수소 푸마레이트의 경구투여용 고형 의약조성물을 제공하며, 이것은 여기서 설명한 상기 과립물과 최소 하나의 다른 부형제를, 바람직하게는 최소 하나의 타입의 지효성제(sustained release-agents)(히드록시프로필 메틸셀루로오스(HPMC) 등) 및 선택적으로 다른 부형제와 함께 혼합하여 얻을 수 있다.

또 다른 국면에서, 그 활성성분(페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염)은 여기서 설명한 하나의 지효성제에 의해 형성된 하나의 겔 매트릭스(gel matrix) 내에서, 바람직하게는 하나의 셀루로오스 에스테르 또는 에테르 등 수팽윤성 지효성제의 최소 하나의 타입에 의해 형성되며, 바람직하게는 최소 하나의 타입의 HPMC에 의해 형성된 하나의 겔 매트릭스 내에서 매입(embedding)한다.

더 바람직하게는, 위에서 설명한 바와 같이 그 활성성분(페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 그 염)과 하나의 안정제를 함유하는 하나의 과립물을 최소 하나의 타입의 HPMC에 형성된 하나의 겔 매트릭스 내에 매입한다.

페소테로딘, 하나의 안정제 및 최소 하나의 타입의 HPMC에 의해 형성된 하나의 겔 매트릭스를 함유하는 하나의 이와 같은 제제는 소정의 연장시간에 걸쳐, 바람직하게는 1일 1회 경구투여용으로 페소테로딘을 방출하도록 설계하는 것이 바람직하다.

이와 같은 1일 1회 투여제제(a once-daily formulation)에는 그 제제 총중량 중 최소 약 20wt%의 HPMC를 포함하는 것이 적합하며, 더 바람직하게는 25%~65%에서 최소 약 25%(w/w), 더욱더 바람직하게는 30%~65%에서 최소 약 30%(w/w), 특히 바람직하게는 35%~55% HPMC에서 최소 약 35%(w/w)이다.

본 발명의 실시예의 표 1 및 2에서 나타낸 제제 "A", "B", "C", "D", "E", "F", "G" 및 "H" 등 본 발명의 특히 바람직한 제제에서는 임상실험 및/또는 생물등가실험(bioequivalence studies)에서 사람의 1일 1회 투여에 유효한 것으로 나타내었다.

이들의 제제 모두가 생체외 용해 아세이(in-vitro dissolution assays)에서 소정의 페소테로딘 방출 프로파일을 나타낸다.

각각의 용해 프로파일을 나타내는 이들의 제제와 다른 제제는 본 발명의 또 다른 예를 형성한다.

특히 바람직한 페소테로딘 함유 의약조성물은 미국약전[United States Pharmacopeia(USP)]<711>(포스페이트 버퍼 중에서, pH 6.8, 37℃, 75rpm에서)에 의한 생체외 용해 아세이(in vitro dissolution assays)에서 페소테로딘 축적방출량(cumulated festerodine release)(제제 중에서 페소테로딘의 이론량을 기준으로 하는 wt%)을 아래와 같이 나타낸다:

· 1시간 후 약 5% ~ 약 30%, 바람직하게는 약 6% ~ 약 26%의 페소테로딘 방출량,

· 2시간 후 약 15% ~ 약 40%, 바람직하게는 약 18% ~ 약 38%의 페소테로딘 방출량,

· 4시간 후 약 35% ~ 약 65%, 바람직하게는 약 36% ~ 약 56%의 페소테로딘 방출량 및

· 16시간 후 최소 약 75%, 바람직하게는 최소 약 80%의 페소테로딘 방출량.

페소테로딘을 방출하는 상기 겔 매트릭스는 지효성제, 특히 물과 접촉할 때 팽윤할 수 있는 지효성제에 의해 그 조성물 전체를 기준으로 하여 약 20-80%[w/w], 바람직하게는 약 25-65%[w/w], 더 바람직하게는 30-65%[w/w], 더욱더 바람직하게는 약 35-55%[w/w]의 양으로 형성하는 것이 바람직하다.

상기 겔 매트릭스는 선택적으로 성분들을 더 함유할 수 있다.

특히, 락토오스 및/또는 미결정 셀룰로오스 등 하나의 필러를 그 겔 매트릭스 내에 매입할 수도 있다.

또 다른 예에서, 하나의 고형 페소테로딘 조성물은 최소 2종 타입의 히드록시프로필 메틸셀루로오스(HPMC)를 함유한다. 그 2종 타입의 HPMC는 화학적으로 동일하나, 표준상태 하에 수중에서 용해할 때 이들의 점도가 다르다. 또, 화학적으로 2종 타입의 HPMC를 사용할 수 있다.

특히 바람직한 하나의 조성물은 약 2wt% 농도에서 약 22℃ 수중에 용해시킬 경우 1종 타입의 HPMC가 점도(nominal viscosity) 100,000mPa·s(즉, 100,000±20,000mPa·s)를 가지며, 다른 종 타입의 HPMC가 점도 약 4,000mPa·s(즉, 4,000±1000mPa·s)을 가질 때 얻을 수 있다.

하나의 바람직한 예에서, 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물과 HPMC의 비는 약 1:80 ~ 약 1:5[w/w]이다.

더 바람직하게는 중량비 약 1:70 ~ 약 1:10[w/w]이며, 더욱더 바람직하게는 중량비 약 1:40 ~ 약 1:15[w/w]이다.

또 다른 바람직한 예는 하나의 고형 의약조성물로서, 그 조성물은 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물 약 0.25 ~ 약 10%[w/w]를 함유한다.

가장 바람직한 조성물에는 페소테로딘 약 0.5 ~ 약 4%[w/w]의 양으로 함유한다.

하나의 바람직한 조성물에는 하나 이상의 필러(filler), 바인더(binder) 및/또는 윤활제(lubricant) 등 하나 이상의 추가 부형제를 더 함유할 수 있으며, 이들 중에서 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 활석 및 글리세롤 디베헤네이트(dibehenate)가 특히 바람직하다.

의약조성물의 성분

이들의 조성물은 단위용량 형태로 제제하는 것이 바람직하다.

각각의 단위용량 형태에는 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염, 즉 수소 푸마레이트염(hydrogen fumarate salt) 약 0.5~20㎎, 바람직하게는 약 1~8㎎, 더 바람직하게는 약 2, 4, 또는 8㎎을 포함할 수 있다.

그 용어 "단위용량 형태"(unit dosage form)는 사람 또는 다른 동물용의 단위용량(unitary dosages)으로 적합한 물리적으로 분리할 수 있는 단위를 말하며, 각각의 단위(unit)에는 적합한 의약 부형제 이외에 소정량의 페소테로딘 또는 그 염(소정의 치료효과를 발휘할 수 있도록 한 유효량을 산출함)을 포함한다.

바람직한 치료효과를 얻기 위하여 환자에 1일 1회 투여만을 필요로 하는 고형 투여형태(정제, 피복정제, 과립물 및 캡슐 등)가 가장 바람직하다.

위에서 설명한 조성물 중에 존재하는 의약용 부형제에는 지효성(sustained release)("SR")제, 붕괴제(disintegrants), 필러 및 윤활제를 포함한다.

또, 다른 부형제도 포함할 수 있다.

지효성(" SR ")제(sustained release (" SR ") agents )

본 발명의 의약조성물이 하나의 지효성제제(a sustained release formulation)인 경우, 통상적으로 하나 또는 그 이상의 지효성제를 포함한다.

적합한 지효성제는 폴리비닐피롤리돈, 프레젤라틴화 전분(pregelatinised starch), 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐아세테이트, 덱스트란, 전분, 셀룰로오스 및 셀룰로오스에테르 및 에스테르(메틸셀룰로오스, 메틸에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히도록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시피로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등), 또는 이들의 혼합물 등 물과 접촉할 때 팽윤하는 지효성제들이 바람직하다.

지효성제의 바람직한 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 또는 서로 다른 HPMC들의 혼합물들이 있다.

HPMC는 하나의 바인더와 지효성제로 모두 작용한다.

HPMC는 활성성분이 점진적으로 방출하는 겔 매트릭스 형성을 하도록 하는 양으로 존재하는 것이 바람직하다.

하나의 바람직한 예에서는 점도가 다른 2종류 타입의 히도록시프로필 메틸셀룰로오스를 사용한다.

이들의 혼합물에서, 하나의 HPMC는 점도가 높고, 또 하나의 HPMC는 점도가 낮다.

"점도가 높은 HPMC"는 수중에서 용해할 때(약 2wt%), 약 70,000 ~ 약 150,000mPa·s, 바람직하게는 약 100,000(즉, 100,000±20,000)mPa·s의 점도(nominal viscosity)(Ubbelohde viscometers에 의해 측정)(22℃)를 가진 HPMC들이다.

"점도가 낮은 HPMC"는 수중에서 용해할 때(약 2wt%), 약 3,000 ~ 약 20,000mPa·s, 바람직하게는 약 4,000mPa·s(즉, 4,000±1.000mPa·s)의 점도(nominal viscosity)를 실온에서 가진 HPMC들이다.

사용한 HPMC들의 메톡실기 치환량은 약 15% ~ 약 35%, 특히 바람직하게는 약 18% ~ 약 30%이나, 히드록시프로폭시기 치환량이 바람직하게는 약 5% ~ 약 14%이고, 더 바람직하게는 약 7% ~ 약 12%이다. 적합한 양은 예로서 제조업자(Dow Chemical Company)에서 얻을 수 있는 상품으로 METHOCEL® E4M, METHOCEL® K4M, METHOCEL® K15M 및 METHOCEL® K100M에서 확인할 수 있다.

특히 바람직한 상품으로는 METHOCEL® K100M이 있으며, 점도(nominal viscosity) 약 100,000mPa·s를 가진다.

상품명으로 METHOCEL® K4M은 점도(nominal viscosity) 약 4,000mPa·s를 가진다.

여기서 설명한 조성물들과 제제들에서 사용된 METHOCEL® K100M과 K4M의 중량비는 약 20:1 ~ 약 1:2이고, 바람직하게는 약 10:1 ~ 약 1:1.5이며, 더더욱 바람직하게는 약 7:1 ~ 약 1:1.3이다.

하나의 예에서, 점도(nominal viscisity) 약 50,000 ~ 약 120,000mPa·s를 가진 HPMC 등 하나의 다른 타입의 HPMC를 사용할 수 있다. 이 경우 점도 약 50,000 ~ 약 100,000mPa·s를 가진 HPMC가 바람직하다.

붕괴제( disintegrants )

또, 여기서 설명한 조성물과 제제에는 프레젤라틴화 전분(pregelatinized starch), 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 미결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐(CMC-Na), 가교(cross-linked) CMC-Na, 폴라크릴린(polacrilin) 포타슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물 등 붕괴제를 함유할 수 있다.

여기서 설명한 조성물 및 제제 중에서 붕괴제의 존재는 반드시 필요하지 않으나, 바람직한 것이다.

필러 ( filler )/바인더( binders )

여기서 설명한 의약조성물에서는 미결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스,. 압착당(compressible sugar), 전분[즉, 콘스타치(corn starch) 또는 감자 전분], 프레젤라틴화 전분, 프룩토오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 덱스트란, 사카로오스 등 다른 당류, 실리콘화 미결정 셀룰로오스, 칼슘 히드로겐 포스페이트, 칼슘 히드로겐 포스페이트 디히드레이트, 디칼슘 포스페이트 디히드레이트, 트리칼슘 포스페 이트, 칼슘 락테이트 또는 이들의 혼합물 등 필러 및/또는 바인더를 더 포함할 수 있다.

그 부형제에는 미결정 셀룰로오스와 락토오스 모노히드레이트에서 선택한 최소 하나의 필러를 포함하는 것이 바람직하다.

더 바람직하게는, 그 부형제로서 락토오스와 미결정 셀룰로오스를 약 1:1 ~ 약 3:1[w/w]의 중량비로 혼합한 혼합물을 사용한다.

특히 바람직한 하나의 부형제는 상품명 MICROCELAC®100으로, 락토오스 모노히드레이트와 미결정 셀룰로오스를 3:1의 비로 공가공처리(co-processed) 혼합물이다[복합 분무-건조에 의해 제조한 두 화합물의 약전상의 품질(pharmacopoeial quality)을 향상].

락토오스의 필링특성(filling property)과 미결정 셀룰로오스의 결합 능력이 하나의 부형제에 상승적으로 공가공처리(co-process)되어 그 조성물에 유동특성 향상과 정제형성 성능 개선을 제공한다.

또, 여기서 설명한 조성물은 세룰로오스 유도체(즉, 메틸셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스), 젤라틴, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리메타아크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 당 알코올, 프레젤라틴화 전분 및 소듐 알기네이트 등 바인더를 함유할 수 있다.

이들은 과립(granules) 형성에 도움을 줄 수 있다.

크실리톨과 소르비톨 등 바람직한 안정제의 일부는 또 바인더 특성을 가진다.

과립물 형성에 바인더를 사용할 경우, 이들의 바인더는 평균 입자크기 약 1-300㎛, 더 바람직하게는 약 1-200㎛, 더더욱 바람직하게는 약 5-100㎛으로 사용하는 것이 바람직하다.

가장 바람직하게는, 그 바인더 입자가 약 1㎜이하로 더 작아야 한다.

예로서, 크실리톨을 과립 형성에 사용할 경우, 적합한 품질의 상품은 XYLITAB® 300 또는 XYLITOL® CM50(두 상품은 핀랜드 Kotka 소재 Xyrofin Oy 회사가 제조한 것으로 Danisco 회사에 의해 판매하는 상품임)과 XYLITOL 90(독일, Roquette GmbH가 제조한 상품임)에서 입수하여 사용한다.

윤활제( Lubricants )

또, 여기서 설명은 조성물 및 제제는 윤활제, 항 접착제(antiadherents) 및/또는 활주제(glidants)[스테아린산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 라우릴술페이트, 수소화 식물유(hydrogenated vegetable oil), 수소화 피마자유(hydrogenated castor oil), 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마크로골(macrogols), 글리세롤 디베헤네이트, 활석, 콘스타치(corn starch), 실리콘 디옥사이드 또는 이들의 혼합물 등]를 함유할 수 있다.

바람직한 윤활제는 활석 및 글리세롤 디베헤네이트이다.

여기서 사용되는 용어 "글리세롤 디베헤네이트"는 "글리세릴 베헤네이트"와 동일한 용어이다.

코팅( Coatings )

코어(cores)/정제(tablets)를 포함하여 여기서 설명하는 조성물 및 제제는 필름 코팅(film coating) 용으로 사용되는 통상의 재료로, 선택적으로 코팅할 수 있다. 즉, 참고문헌(Pharmaceutical Coating Technology, 1995, edited by Graham Cole)에서 기재된 바와 같이 통상의 재료로 코팅할 수 있다.

필름 코팅 조성물은 통상적으로 다음 성분들을 함유한다:

폴리머, 가소제, 착삭제/유백제, 비히클(vehicle), 또 소량의 향미제, 계면활성제 및 왁스를 그 필름 코팅용액 또는 현탁액에 사용할 수 있다.

필름 코팅에 사용되는 다량의 폴리머(polymers)는 셀룰로오스 에테르 등 셀룰로오스 유도체 또는 아크릴 폴리머 또는 코폴리머이다.

고분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐프롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 왁스재도 때때로 사용된다.

대표적인 셀룰로오스 에테르에는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스가 있다.

아크릴 폴리머는 기능성이 다양항 일군의 합성 폴리머를 함유한다. 이들의 폴리머 중 일부는 그 필름의 완전 붕괴/용해를 확보하기 위하여 수용성 셀룰로오스 에테르 및 전분 등 재료의 배합에 의해 개질시켜 팽윤 및 침투성을 더 향상시킬 수 있다.

통상적으로 사용되는 가소제는 3개 그룹으로 동급을 분류할 수 있다: 폴리올[(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 마크로골(macrogols)], 유기 에스테르(프탈레이트 에스테르, 디부틸 세바세테이트, 시트레이트 에스테르, 트리아세틴), 오일(oils)/글리세라이드(피마자오일, 아세틸화 모노글리세라이드, 프랙션화(fractionated) 코 코넛 오일).

착색제(colorants)/유백제(opacifiers)는 수개의 그룹으로 분류한다:

유기염료 및 이들의 레이크(lakes), 무기칼라(inorganic colors), 천연칼라(natural colors).

또, 각 그룹에서 서로 다른 재료들을 소정의 비로 배합할 수 있다.

코팅 현탁액의 하나의 적합한 조성물(건조재로 계산함)은 다음과 같이 함유한다:

· 폴리머 약 1-99wt%, 바람직하게는 폴리머 약 1-95wt%,

· 가소제 약 1-50wt%, 바람직하게는 가소제 약 1-40wt%,

· 착색제/유백제 약 0.1-20wt%, 바람직하게는 착색제/유백제 약 0.1-10wt%.

시중에서 입수할 수 있는 미리 제조한 제제에서 필름 코트(film coats)를 조제할 수 있다.

하나의 바람직한 필름 코트재는 상품명으로 OPADRY®이며, 특히 OPADRY® blue이고, 이것은 6가지 성분의 혼합물이다. 즉, 폴리비닐 알코올(필름 형성제), PEG(가소제), 레시틴(lecithin)(보습제), 활석(talc)(윤활제), 티타늄 디옥사이드(백색안료), 인디고 카르민(indigo carmine) 알루미늄 레이크(염료).

바람직한 유백도(opacity)에 따라 그 코팅의 바람직한 양은 그 정제의 약 4-6% w/w, 바람직하게는 약 4.5% w/w이다.

필름 코팅 분산액 또는 현탁액은 다른 용매(물, 알코올, 케톤, 에스테르, 클로린화 탄화수소 화합물)로 사용하여 조제할 수 있으나, 용매로서 물이 바람직하 다.

코팅(coating)을 원칙적으로 사용하여 하나의 제제에서 그 활성성분의 방출을 변경할 수 있으나, 본 발명의 의약제제의 코팅은 페소테로딘의 방출(release) 프로파일을 바람직하게 변경하지 않으며, 또 현저하게 변경하지 않는다.

그 코팅은 환자의 간편성만을 위하여 페소테로딘 제제에 적용하는 것이 바람직하다. 즉, 최종 정제의 취급과 외형을 개선하기 위한 것이다.

성분의 바람직한 양

고형(solid) 의약조성물의 바람직한 대표적인 비한정예를 아래에서 설명한다:

모든 %(백분율)는 중량을 기준으로 하며[w/w], 특별한 설명이 없는 경우 그 조성물의 총중량을 기준으로 한 %이다.

하나의 예는 아래의 성분으로 함유하는 의약조성물에 관한 것이다:

- 페소테로딘 또는 하나의 그 염, 바람직하게는 페소테로딘 수소 푸마레이트(fesoterodine hydrogen fumarate) 약 0.3-5.0% [w/w];

- 안정제, 즉 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt) 또는 덱스트로오스 약 5-25% [w/w](그 안정제는 평균 입자크기 약 0.001-0.30㎜를 갖는 것이 바람직하다);

- 락토오스 모노히드레이트 및 미결정 셀룰로오스 등 필러 및/또는 바인더 약 20-40% [w/w];

- 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 20-65% [w/w], 바람직하게는 약 25-65% [w/w], 더 바람직하게는 30-65% [w/w], 더더욱 바람직하게는 35-55% [w/w];

- 글리세롤 디베헤네이트 및/또는 활석 등 윤활제 약 1-10% [w.w].

아래 성분으로 함유하는 하나의 의약조성물이 더 바람직하다:

- 페소테로딘 또는 하나의 그 염, 바람직하게는 페소테로딘 수소 푸마레이트 약 0.3-5.0% [w/w];

- 안정제, 즉 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt) 또는 덱스트로오스(바람직하게는 평균 입자크기 0.001-0.30㎜을 가짐) 약 5-25% [w/w];

- 락토오스 모노히드레이트 약 45-80% [w/w], 바람직하게는 약 75% [w/w]와 미결정 셀룰로오스 약 55-20% [w/w], 바람직하게는 약 25% [w/w]를 함유한 혼합물 약 20-40% [w/w];

- 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 20-65% [w/w], 바람직하게는 약 25-65% [w/w], 더 바람직하게는 약 30-65% [w/w], 더더욱 바람직하게는 약 35-55% [w/w];

- 글리세롤 디베헤네이트 및/또는 활석 등 윤활제 약 1-10% [w/w].

또 다른 특정예에서, 하나의 의약조성물은 아래의 성분을 함유한다:

- 페소테로딘 수소 푸마레이트 약 0,5-4.0% [w/w];

- 안정제, 즉 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt) 또는 덱스트로오스(바람직하게는 평균 입자크기 약 0.001-0.30㎜를 가짐) 약 5-25% [w/w];

- 고점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 15-55% [w/w], 바람직하게는 약 15-40% [w/w];

- 저점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 5-30% [w/w], 바람직하게는 약 5-25% [w/w];

- 글리세롤 디베헤네이트 약 1-5% [w/w] 및

- 활석(talc) 약 1-5% [w/w].

하나의 코팅은 이와 같은 조성물에 선택적으로 처리할 수 있다.

필름 코팅에 바람직한 하나의 재료는 상품명으로 OPADRY®가 있으나, 다른 코팅은 공지되었다.

또 다른 예는 아래 성분을 함유하는 하나의 의약조성물에 관한 것이다:

· 페소테로딘 또는 하나의 그 염, 바람직하게는 페소테로딘 수소 푸마레이트염 약 0.1-10% [w/w], 바람직하게는 약 0.2-7% [w/w], 더 바람직하게는 0.3-5% [w/w], 더더욱 바람직하게는 약 0.5-4.0% [w/w];

· HPMC 약 20-65% [w/w], 바람직하게는 25-65% [w/w], 더 바람직하게는 약 30-65% [w/w], 더더욱 바람직하게는 약 35-55% [w/w][여기서, 그 HPMC는 고점도 HPMC(즉, METHOCEL® K100M)와 저점도 HOMC(즉, METHOCEL® K4M)] 등 2종 또는 그 이상의 다른 타입을 함유할 수 있다; 고점도 HPMC와 저점도 HPMC의 비(중량)는 약 20:1 ~ 약 1:2(w/w), 바람직하게는 약 10:1 ~ 약 1:1.5(w/w), 더더욱 바람직하게는 약 7:1 ~ 1:1.3(w/w)이다.];

· 안정제, 즉 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt) 또는 덱스트로오스 약 1-45% [w/w], 바람직하게는 약 2-35% [w/w], 더 바람직하게는 약 5-25% [w/w];

· 필러 약 10-70% [w/w], 바람직하게는 약 15-50% [w/w], 더 바람직하게는 약 20-40% [w/w] 및

· 윤활제 약 0.5-10% [w/w], 바람직하게는 약 1-8% [w/w], 더 바람직하게는 약 2-7% [w/w].

특히 바람직한 하나의 고형 의약조성물은 다음 성분[w/w]을 함유하며:

페소테로딘 수소 푸마레이트 약 0.5-4.0%

크실리톨 약 5-25%

상품명 MICROCELAC® 100(락토오스 모노히드레이트와

미결정 셀룰로오스의 공가공처리 혼합물) 약 20-40%

HPMC(고점도) 약 15-40%

HPMC(저점도) 약 5-25%

글리세롤 디베헤네이트 약 1-5%

활석(talc) 약 1-5%,

의약적으로 허용할 수 있는 하나의 코팅을 선택적으로 포함한다.

특히 바람직한 이 예에서, 크실리톨의 바람직한 평균 입자크기는 약 1-300㎛, 더 바람직하게는 약 1-200㎛, 더더욱 바람직하게는 약 5-100㎛이다. 가장 바람직한 예에서, 모든 입자는 1㎜미만이 바람직하다. 동일하게, 동일한 일반적은 바람직한 입자 사이즈는 본 발명에 의해 다른 안정제에도 적용한다.

또 다른 바람직한 예는 하나의 코팅정제(coated tablet)로, 그 코팅정제는 아래의 성분을 더 포함하는 하나의 코어(core)를 함유한다:

페소테로딘 수소 푸마레이트 약 4.0㎎

크실리톨(바람직하게는 평균 입자크기

약 0.001-0.30㎜를 가짐) 약 32-40㎎

상품명 MICROCELAC® 100(락토오스 모노히드레이트와

미결정 셀룰로오스의 공가공처리 혼합물) 약 115-130㎎

수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때

점도 약 100,000mPa·s를 가진 HPMC,

바람직하게는 상품명METHOCEL® K100M 약 65-75㎎

수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때

점도 약 4,000mPa·s를 가진 HPMC,

바람직하게는 상품명 METHOCEL® K4M 약 65-75㎎

글리세롤 디베헤네이트 약 8-12㎎

활석(talc) 약 7-10㎎

및 코팅, 바람직하게는 상품명 OPADRY® 약 10-20㎎(더 바람직하게는 15㎎).

또 다른 바람직한 예는 하나의 코팅정제(coated tablet)로, 그 코팅정제는 다음 성분을 더 포함하는 하나의 코어(core)를 함유한다:

페소테로딘 수소 푸마레이트 약 4.0㎎

크실리톨(바람직하게는 평균 입자크기

약 0.001-0.30㎜를 가짐) 약 36.0㎎

상품명 MICROCELAC® 100(락토오스 모노히드레이트와

미결정 셀룰로으스의 공가공처리 혼합물) 약 121.5㎎

수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때

점도 약 100,000mPa·s를 가진 HPMC,

바람직하게는 상품명 METHOCEL® K100M 약 70.0㎎

수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때

점도 약 4,000mPa·s를 가진 HPMC,

바람직하게는 상품명 METHOCEL® K4M 약 70.0㎎

글리세롤 디베헤네이트 약 10.0㎎

활석(talc) 약 8.5㎎

그 의약조성물은 또 소량(약 3wt% 미만, 더 바람직하게는 약 1wt% 미만)의 불순물을 함유할 수 있다.

또, 그 의약조성물은 제조 프로세스 중에 사용할 수 있는 물 약 5wt% 미만을 포함하는 것이 바람직하다.

또 하나의 다른 예는 하나의 코팅정제로, 그 코팅정제는 아래 성분을 함유하는 하나의 코어를 포함한다:

페소테로딘 수소 푸마레이트 약 8.0㎎

크실리톨(바람직하게는 평균 입자크기

약 0.001-0.20㎜를 가짐) 약 65-80㎎

상품명 MICROCELAC® 100(락토오스 모노히드레이트와

미결정 셀룰로오스의 공가공처리 혼합물) 약 70-85㎎

수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때

점도 약 100,000mPa·s를 가진 HPMC,

바람직하게는 상품명 METHOCEL® K100M 약 110-130㎎

수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때

점도 약 4,000mPa·s를 가진 HPMC,

바람직하게는 상품명 METHOCEL® K4M 약 20-30㎎

글리세롤 디베헤네이트 약 8-12㎎

활석(talc) 약 7-10㎎

및 코팅, 바람직하게는 상품명OPADRY® 약 10-20㎎(더 바 람직하게는 15㎎).

또 다른 예는 하나의 코팅정제(coated tablet)로, 그 코팅정제는 아래 성분을 포함하는 하나의 코어(core)를 함유한다:

페소테로딘 수소 푸마레이트 약 8.0㎎

크실리톨(바람직하게는 평균 입자크기

약 0.001-0.20㎜를 가짐) 약 72.0㎎

상품명 MICROCELAC® 100 (락토오스 모노히드레이트와

미결정 셀룰로오스의 공가공처리 혼합물) 약 77.5㎎

수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때

점도 약 100,000mPa·s를 가진 HPMC,

바람직하게는 상품명 METHOCEL® K100M 약 120.0㎎

수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때

점도 약 4,000mPa·s를 가진 HPMC,

바람직하게는 상품명 METHOCEL® K4M 약 24.0㎎

글리세롤 디베헤네이트 약 10.0㎎

활석(talc) 약 8.5㎎

제조 프로세스( Preparation Process )

본 발명의 의약조성물은 공지의 처리공정, 즉 압착 또는 과립형성에 의해 제 조할 수 있다.

그 의약조성물의 제조에서, 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 그 염 또는 용매 화합물을 통상적으로 하나의 부형제 또느 부형제 혼합물과 혼합하거나, 또는 하나의 부형제 또는 부형제 혼합물에 의해 희석하거나, 또는 하나의 부형제 또는 부형제 혼합물 내에 봉입(enclosed)할 수 있다.

페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 그 염 또는 용매 화합물을 함유하는 과립물(granulates)은 과립형성, 예로서 건식 과립형성 또는 바람직하게는 습식 과립형성(wet granulation)에 의해 제조할 수 있다.

습식 과립형성(wet granulation)은 액체, 즉 물을 활성성분(즉, 페소테로딘 또는 그 염 또는 용매 화합물)과 다른 부형제의 혼합물에 첨가하여 과립물(즉, 소르비톨과 크실리톨에서 선택한 하나의 당 알코올)을 형성한 다음 그 습식 혼합물을 과립형성함으로써 통상적으로 실시한다.

하나의 예에서, 페소테로딘과 소르비톨 또는 크실리톨의 혼합물의 습윤조작(wetting)은 고속전단믹서(high shear mixer)(즉, Loedige MGR 250) 또는 유동상 분무건조기(fluid bed spray dryer)(즉, Glatt GPCG 60/90) 등 통상의 과립형성장치 내에서 페소테로딘과 크실리톨 또는 소르비톨의 혼합물에 에타놀, 이소프로파놀 등의 액체, 에타놀 또는 이소프로파놀의 수용액, 또는 바람직하게는 물 또는 과립형성 수용액을 통상의 제약기술에 의해 분무시켜 실시할 수 있다.

또, 습윤조작은 적합한 혼합장치, 즉 고속전단 혼합 과립형성기(high shear mixer granulator) 내에서 혼합조작을 할 때 상기 혼합물에 물 또는 과립형성 수용 액 등 액체를 직접 첨가하여 실시할 수 있다.

용어 "과립형성 수용액"(aqueous granulating liquid)은 하나의 수용성 분산액(aqueous dispersion)으로, 그 수용성 분산액은 액체로서 정제수 또는 탈염수와(ph.Eur.)과 그 액체에 분산, 현탁 또는 용해시키는 고상물질을 함유한 수용성 분산액이다.

부형제 단독 또는 페소테로딘과 함께 혼합하는 혼합 조작(mixing)은 분말 혼합에 사용되는 통상의 장치, 즉 부동(motionless)(수동:passive)믹서, 유동상(fluidized bed), 확산(diffusion), 양콘(biconic) 확산, 양콘, 파이프식(tubular), 입체상(cubic), 평면상, Y-, V- 형상 또는 고속전단 믹서 내에서 실시할 수 있다.

상기 습윤 과립물의 건조에 있어서, 유동상 건조기 또는 건조 체임버 등 통상의 건조 시스템을 사용할 수 있다.

위에서 설명한 프로세스에서, 특히 정제의 압착조작(compression)은 제약기술분야에서 사용되는 장치의 제작업자로부터 얻을 수 있는 자동 회전식 정제 기계장치를 사용하여 실시할 수 있다.

제약기술분야에서 사용되는 드리아코터(Driacoater) 1200의 코팅 시스템 또는 다른 통상의 코팅팬(coating pans) 등 통상의 기계장치를 사용하여 필름 코팅(film coating)을 적용할 수 있다.

그 의약조성물의 제조 프로세스는 하나의 습식 또는 건식 과립형성 프로세스로, 또는 하나의 직접 압착 프로세스(direct compressing process)로 실시할 수 있 다.

액체, 특히 물의 존재 하에서 제조된 의약조성물에 있어서, 특히 페소테로딘 함유 의약조성물이 습식 과립형성 프로세스를 통하여 제조될 경우, 특히 바람직하게는 그 습식 과립형성 프로세스에서 그 액체로서 물을 사용할 경우 페소테로딘은 특히 안정성이 있다는 것을 기대이상 비예측적으로 확정하였다.

페소테로딘은 하나의 에스테르 작용기를 함유하고 있기 때문에, 페소테로딘을 물에 접촉시키면 페소테로딘을 물에 접촉하지 않은 것보다 그 에스테르의 가수분해를 더 많이 발생하는 것으로 예측하였다.

따라서, 본 발명의 발명자들이 연구하기 전에는, 더 많은 가수분해가 건식 과립형성 프로세스에서 보다 습식 과립형성 프로세스에서 발생을 예측하였다.

그 대신, 예로서 습식 과립형성을 포함하는 프로세스에 의해 제조된 정제의 형태에 있어서 페소테로딘과 크실리톨 함유 의약조성물을 폐쇄 바이얼(closed vials) 중에서 온도 40℃와 75% 상대습도(r.H)에서의 6주간에 걸쳐 안정성에 대한 실험을 하여, 불과 약 0.5%의 가수분해 생성물(즉, 활성대사물질)과 불과 약 0.7%의 총 분해 생성물(표 8 참조)을 함유한다는 것을 확인하였다.

이것과 대조적으로, 직접 압착(즉, 습식 과립형성을 포함하지 않은 프로세스)에 의해 제조하여 동일한 조건 하에 저장한 페소테로딘과 크실리톨을 함유하는 정제에서는 약 1.3%의 가수분해 생성물(즉, 활성대사물질)과 약 2.1%의 총 분해생성물(표 8 참조)을 함유하는 것을 확인하였다.

따라서, 여기서 제공하는 또 다른 예는 페소테로딘과 크실리톨 함유 의약조 성물로, 그 의약조성물은 폐쇄 바이얼(closed vials) 내에서 약 40℃와 75% 상대습도(r.H)에서의 6주간에 걸친 저장을 한 후, 가수분해 생성물(즉, 활성대사물질) 약 0.5% 미만(특히 약 0.48% 미만)과 총 분해생성물 약 0.7% 미만(특히 약 0.68% 미만)을 함유한다.

습식 과립형성을 포함하는 프로세스에 의해 제조한 정제 형태의 페소테로딘과 크실리톨의 의약조성물을 폐쇄 바이얼 내에서 실온에서의 6주간에 걸친 안정성에 대하여 실험을 하였는바, 불과 약 0.2%의 가수분해 생성물(즉, 활성대사물질)(페소테로딘과 대비할 때 wt%)과 불과 약 1.3%의 총 분해 생성물(표 9 참조)을 함유한다는 것을 확인하였다.

이와 대조적으로, 건식 과립형성에 의해 제조하여, 동일 조건하에 저장한 페소테로딘과 크실리톨 함유 정제는 약 0.8%의 가수분해 생성물(즉, 활성대사물질)과 약 1.7%의 총 분해 생성물(페소테로딘과 대비할 때 wt%)(표 9 참조)을 함유한다는 것을 확인하였다.

따라서, 또 페소테로딘과 크실리톨을 함유하는 하나의 의약조성물을 여기서 제공하며, 그 의약조성물은 온실에서 6주간 폐쇄 바이얼 내에 저장한 후 약 0.2% 미만(특히 약 0.27% 미만)의 가수분해 생성물(즉, 활성대사물질)과 약 1.3% 미만(특히 약 1.33% 미만)의 총 분해 생성물을 함유한다.

또, 위에서 설명한 바와 같이 페소테로딘과 하나의 안정제의 과립물(granulate)의 개량된 제조방법을 제공하며, 그 제조방법은 페소테로딘과 그 안정제를 습식 과립형성하는 스텝으로 이루어진다.

동일하게, 페소테로딘과 위에서 설명한 안정제를 습식 과립 형성하는 스텝으로 이루어진 하나의 제조방법에 의해 얻어질 수 있고, 또 제조되는 페소테로딘과 위에서 설명한 안정제의 과립물(a granulate)을 제공한다.

바람직한 예에서, 습식 과립형성에서 물을 사용한다.

습식 과립형성을 하는 프로세스는 아래와 같은 스텝으로 이루어질 수 있다:

(a) 페소테로딘과 위에서 설명한 하나의 안정제의 혼합물을 준비하는 스텝;

(b) 그 혼합물에 물을 첨가하여 습윤 혼합물을 형성하는 스텝 및

(c) 그 습윤 혼합물을 과립 생성하는 스텝(step).

스텝 (a)의 혼합물에 페소테로딘: 안정제의 비는 약 1:1 ~ 약 1:20이며, 더 바람직하게는 약 1:1 ~ 약 1: 10이다.

하나의 바람직한 예에서, 그 수용성 습식 과립형성 프로세스는 아래와 같은 스텝으로 이루어진다:

· 선택적으로 미분화한(micronized) 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물을 준비하고,

· 상기 페소테로딘 또는 상기 그 염 또는 용매 화합물을 위에서 설명한 바와 같이 하나의 안정제 등 적합한 부형제와 함께 과립형성액체로서 물 또는 수 기재 분산액(water-based disperison)을 사용하여 과립형성하여 과립물(granulate)을 얻으며;

· 상기 과립물을 선택적으로 HPMC 및/또는 다른 부형제와 혼합하여 압착 혼합물(compressing mixture)을 얻고;

· 상기 압착 혼합물을 소정 형태로 압착하며 및

· 선택적으로 코팅처리를 하는 스텝(step).

또 다른 예에서, 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염을 함유하는 하나의 의약조성물은 아래 스텝에 의해 제조한다:

(a) 페소테로딘과 당, 당 알코올, 폴리올 또는 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt) 및 덱스트로오스에서 선택된 그 유도체의 건조 혼합물을 준비하여;

(b) 액체, 바람직하게는 물을 스텝 (a)에서 얻은 건조 혼합물에 첨가하여 습윤 혼합물을 형성하며;

(c) 그 습윤 혼합물을 과립형성하여 과립물(granulates)을 얻으며;

(d) 그 과립물(granulates)을 건조하고;

(e) 그 건조한 과립물을 최소 하나의 다른 부형제, 바람직하게는 최소 하나의 타입의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 혼합하여 과립물과 그 최소 하나의 다른 부형제, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 혼합물을 형성하며, 선택적으로 또 다른 부형제를 첨가하고;

(f) 과립물과 최소 하나의 다른 부형제, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 상기 혼합물을 정제로 되게 압착하고;

(g) 그 얻어진 정제를 코팅하는 스텝.

정제 또는 선택적으로 코팅 정제의 형태의 상기 설명한 의약조성물은 가혹한 조건(40℃, 75% 상대습도) 하에서 안정성이 있다는 것은 기대이상으로 비예측적이다.

실온에서 바람직한 조성물의 저장기간(shelf-life)은 2년간으로 할 수 있다.

실시예 1. 습식 과립형성( wet granulation )에 의한 과립물(granulate)의 제조

· 페소테로딘 수소 푸마레이트 6.4㎏과 크실리톨 57.6㎏을 각각 평량하였다. 크실리톨이 응괴 형성되었을 때에는 시브(sieve)(1.5㎜)를 통과시켰다.

· 페소테로딘 수소 푸마레이트와 크실리톨은 시브(sieve)(0.8㎜)에 통과하였다.

· 이들 재료를 적합한 고속 전단 믹서·과립기(즉, Loedige Diosna V25 또는 Loedige Diosna P1/6) 내로 옮겨 1분간 혼합하였다.

· 정제수 3.6L를 그 얻어진 건조 혼합물에 교반하면서 첨가하였다.

· 그 얻어진 혼합물을 90~120초간 하나의 초퍼(chopper)로 교반하였다.

· 그 혼합기에서는 내용물을 제거하여 비운 다음, 그 내용물을 시빙 머신(sieving machine)으로 옮겨, 그 습윤 과립물을 시브(sieve) 또는 스크린(4.0㎜)에 통과시켰다.

· 시빙(sieving)한 얻어진 과립물을 수분함량 0.5% 미만으로 될 때까지 건조 체임버/오븐 내, 45℃의 트레이(tray) 상에서 최저 8시간 동안 건조하였다.

· 그 얻어진 건조 과립물을 시브(sieve)(0.5~1.0㎜)에 통과하였다.

· 5분간 혼합(속도:8rpm)을 실시하였다.

실시예 2. 압착 혼합물( press mixture )의 제조

2.1. 4㎎의 SR (지효성: sustained release ) 정제( tablets )

· 그 얻어진 과립물 16.0㎏과 MICROCELA® 100 48.6㎏을 시브(sieve)(0.5~1.0㎜)(즉, FREWITT)에 통과시켜 혼합 콘테이너 내로 옮긴 다음, 10분간 혼합하였다(속도:8rpm).

· HPMC(즉, METHOCEL® K100M) 28.0㎏, HPMC(즉, METHOCEL® K4M) 28.0㎏, 글리세롤 디베헤네이트 4.0㎏ 및 활석(talc) 3.4㎏을 상기 얻어진 프레 혼합물(pre-mixture)에 첨가시켜 1분간 혼합하였다(속도:8rpm).

· 그 얻어진 혼합물을 혼합 콘테이너 내 시브(sieve)(0.5~1.0㎜)(즉, FREWITT)에 통과시켰다.

· 10~30분간 혼합(속도:8rpm)을 실시하였다.

2.2. 8㎎의 SR (지효성: sustained release ) 정제

· 과립물 32.0㎏과 MICROCELA® 100 31.0㎏을 시브(sieve)(0.5~1.0㎜)(즉, FREWITT)에 통과시켜 혼합 콘테이너 내로 옮겨 10분간 혼합하였다(속도:8rpm).

· HPMC(즉, METHOCEL® K100M) 48.0㎏, HPMC(즉, METHOCEL® K4M) 9.6㎏, 글리세롤 디베헤네이트 4.0㎏ 및 활석(talc) 3.4㎏을 상기 얻어진 프레 혼합물(pre-mixture)에 첨가시켜 1분간 혼합하였다(속도:8rpm).

· 10~30분간 혼합(속도:8rpm)을 실시하였다.

실시예 3. 정제형성( Tabletting )

그 완료된 가압 혼합물(press mixtures)을 회전식 타블렛 머신(tablet machine)으로 옮겨 타원형의 양쪽 볼록면 정제(biconvex tablets)로 되게 압착하였다.

실시예 4. 코팅( Coating )

OPADRY®와 정제수를 하나의 용기(vessel)에서 교반하에 첨가하였다.

얻어진 혼합액을 최소 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 얻어진 현탁액을 적합한 크기(즉, 300㎛)의 시브(sieve)에 통과시켜 코팅팬(coating pan)(즉, Driacoater 1200)의 용액 탱크 내로 옮겼다.

하나의 코팅정제당 중량이 335㎎으로 될 때까지 그 현탁액을 일정하게 교반하면서 그 코어(cores) 상에 필름 코팅(film coating)을 처리하였다.

실시예 5. 지효성 조성물의 대표적인 조성물

[표 1] : 페소테로딘 4㎎의 SR(지효성) 정제 조성물

	실시예
	A	B	C
정제 코어(Tablet Core)
페소테로딘 수소 푸마레이트	4.0	4.0	4.0
크실리톨	36.0	36.0	36.0
락토오스 모노히드레이트(75%)/미결정 셀룰로오스(25%)(즉, MICROCELAC®100)	124.5	121.5	121.5
히드록시프로필 메틸셀룰로오스(즉, METHOCEL®K100M)	70.0	70.0	70.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스(즉, METHOCEL®K4M)	70.0	70.0	70.0
글리세톨 디베헤네이트	8.0	10.0	10.0
활석(Talc)	7.5	8.5	8.5
정제수	q.s*	q.s*	q.s*

필름-코트	백색 10.0	백색 10.0	청색 15.0
정제수	q.s*	q.s*	q.s*

합계	330.0	330.0	335.0

비고 : q.s=quantum satis(적당량)

* 습윤 과립물의 건조 중 또는 필름 코팅 중에서는 총잔류 수분함량을 약 2.5-3.5%로 제거함.

데이터 수치는 ㎎으로 표시함.

[표 2] : 페소테로딘 8㎎의 SR (지효성: sustained release ) 정제 조성물

	실시예
	D	E	F	G	H
정제 코어(Tablet Core)
페소테로딘 수소 푸마레이트	8.0	8.0	8.0	8.0	8.0
크실리톨	72.0	72.0	72.0	72.0	72.0
락토오스 모노히드레이트(75%)/미결정 셀룰로오스(25%)(즉, MICROCELAC ®100)	80.5	140.0	80.5	77.5	77.5
히드록시프로필 메틸셀룰로오스(즉, METHOCEL®K100M)	120.0	165.0	120.0	120.0	120.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스(즉, METHOCEL®K4M)	24.0	33.0	24.0	24.0	24.0
글리세톨 디베헤네이트	8.0	11.0	8.0	10.0	10.0
활석(Talc)	7.5	11.0	7.5	8.5	8.5
정제수	q.s*	q.s*	q.s*	q.s*	q.s*

필름-코트	15.0	15.0	10.0	10.0	15.0
정제수	q.s*	q.s*	q.s*	q.s*	q.s*

합계	335.0	455.0	330.0	330.0	335.0

비고 : q.s=quantum satis(적당량)

* 습윤 과립물의 건조 중 또는 필름 코팅 중에서는 총잔류 수분함량을 약 2.5-3.0%로 제거함.

데이터 수치는 ㎎으로 표시함.

실시예 6. 안정성 실험( Stability Tests )

a) 폐쇄 콘테이너 내에서 정제의 저장

페소테로딘 수소 푸마레이트 4, 8 및 8㎎을 각각 함유하는 실시예 A, F 및 G의 정제 조성물을 안정성에 대하여 실험하였다. 그 결과를 아래의 표 3에 나타낸다.

그 정제 중에서 미분해 페소테로딘은 다음 HPMC 조건 하에서 측정하여 안정성의 지표(indication)로 하였다.

· 컬럼(column) : 프론토실 스페리 본드(Prontosil Spheribond) CN, 5㎛, 250㎜×4㎜ 또는 그 등량물

· 성분 A : 물/트리플루오로아세트산 1000/1 (v/v)

· 성분 B : 아세토니트릴/트리플루오로아세튼산 1000/1 (v/v)

· 구배 프로파일(gradient profile):

시간(분) %A %B

0.0 75 25

10.0 75 25

10.1 50 50

19.0 50 50

· 유량(flow rate) : 1.2mL/min

· 컬럼 온도 : 35℃

· 주사용량 : 75μL

· 검출파장 : 220㎚

그 활성대사물질의 체류시간(retention time)은 4.7분이었다;

응답 팩터(response factor) : 1.5

그 HPMC 결과에 대한 평가는 영역(부위) % 방법에 의해 실시하였다.

각각의 조성물에 대하여, 폐쇄 콘테이너(플라스틱제 캡과 파라핀 시일링으로 밀봉(sealed)한 25mL 용적의 갈색 글라스제 병) 내에서 25℃와 60% 상대습도(r.H)에서의 저장을 한 후 측정한 가수분해 또는 분해 생성물의 평균 함량(wt%)은 아래의 표 3에 나타낸다.

[표 3]

저장시간	실시예 A 4㎎ % 가수분해	실시예 F 8㎎ % 가수분해	실시예 G 8㎎ % 가수분해	실시예 G 8㎎ % 분해
초기	0.47	0.51	0.11	0.69
3개월	0.50	0.58	0.16	1.05
6개월	0.53	0.69	0.21	1.10
9개월	0.70	0.65	0.31	1.20
12개월	0.88	0.75	0.39	1.37
18개월	0.85	1.01	0.37	1.26
24개월	0.94	1.14	0.78	1.95

비고 : % 가수분해 : 페소테로딘(활성대사물질)의 가수분해 생성물 [wt%]

% 분해 : 페소테로딘의 총 분해 [wt%]

b) 개방 바이얼 ( open vials ) 내에서의 저장

페소테로딘 수소 푸마레이트, 페소테로딘 수소 푸마레이트와 크실리톨을 중량비 10:90로 하여 함유한 과립물(granulate)과, 페소테로딘 수소 푸마레이트와 크실리리톨을 함유하는 하나의 조성물을 40℃와 75% 상대습도(r.H)에서 12주간까지 개방 바이얼(25ml 용적의 갈색 글라스제 병) 내에 저장하였다.

그 결과는 아래의 표 4에서 나타낸다.

페소테로딘의 분해는 HPMC에 의해 측정하였다.

다음 조건을 사용하여 페소테로딘 수소 푸마레이트의 안정성 실험에서 분해 생성물을 측정하였다:

· 컬럼 : 폴라리스(Polaris) C18-에테르, 3㎛, 250㎜×4.6㎜

· 용리액(eluent) A : 물/메탄술폰산 1000:0.5 (v/v)

· 용리액(eluent) B : 아세토니트릴/메탄술폰산 1000:0.5 (v/v)

· 대표적인 구배 프로파일 :

시간(분) %A %B

0.0 67 33

16.0 38 62

18.0 0 100

· 컬럼온도 : 35℃

· 유동량 : 1.2mL/분

· 검출파장 : 220㎚

· 주사용량 : 20μL

그 활성대사물질의 체류시간(retention time)은 약 4.1분(rrt=0.50)이었다; 응답 팩터:1.4

그 HPMC 결과의 평가는 그 영역(부위) % 방법에 의해 실시하였다.

스트레스 조건(stress conditions) 하에 개방 저장후 페소테로딘 함유 과립물과 그 대응하는 조성물의 미분해 페소테로딘의 평균 측정치를 순수 페소테로딘과 대비할 때 그 대비를 다음 표 4에 나타내며, 여기서 그 측정치는 여러 가지의 시간에서 잔류되어 있는 페소테로딘 수소 푸마레이트의 %로 나타낸다.

[표 4]

40℃와 75% 상대습도 에서 저장	페소테로딘 (순수)	페소테로딘/크실리톨 10%/90%(wt/wt) 함유 과립물	대비(실시예 B)
초기	98.96%	99.04%	99.18%
1주	97.56%	98.83%	측정되지 않았음
2주	97.67%	98.61%	96.98%
4주	94.32%	97.45%	94.79%
12주	50.39%	92.83%	89.76%

c) 페소테로딘과 당 알코올의 블렌드 ( blend ) 안정성

페소테로딘 수소 푸마레이트와 크실리톨, 소르비톨, 만니톨 및 말티톨의 블렌드(blends)를 25℃와 60% 상대습도에서의 폐쇄 바이얼 내에, 40℃와 75% 상대습도에서의 폐쇄 바이얼 내에, 또는 40℃와 75% 상대습도에서의 개방 바이얼 내에 각각 6주간과 3개월간에 걸쳐 저장한 다음에, 미분해 페소테로딘 부분을 측정하여 안정성에 대한 테스트를 하였다.

상기 블렌드(blends) 중 미분해 페소테로딘의 초기부분은 99.7% 이었다.

다음 표 5a에서는 페소테로딘이 크실리톨 또는 소르비톨과 혼합하였을 때 개방 바이얼 내에서 분해에 대하여 안정화됨과 동시에 만니톨 및 말티톨과 혼합하였을 때 더 신속하게 분해된다는 것을 나타낸다.

[표 5a] : 각각 6주 및 3개월 후 블렌드 중의 미분해 페소테로딘 함량(wt%)

페소테로딘과 아래 성분의 블렌드	폐쇄 바이얼 (25℃, 60% 상대습도)	개방 바이얼 (40℃, 75% 상대습도)
페소테로딘:크실리톨=1:9 6주 3개월	99.6 99.6	98.7 98.2
페소테로딘:크실리톨=1:1 6주 3개월	99.6 99.6	98.6 65.2
페소테로딘:소르비톨=1:9 6주 3개월	99.4 99.0	99.0 98.5
페소테로딘:소르비톨=1:1 6주 3개월	99.6 99.5	98.7 70.2
페소테로딘:만니톨1:9 6주 3개월	99.6 99.4	91.7 42.8
페소테로딘:만니톨=1:1 6주 3개월	99.7 99.6	94.5 41.3
페소테로딘:말티톨=1:9 6주 3개월	99.6 99.5	95.4 53.7
페소테로딘:말티톨=1:1 6주 3개월	99.6 99.6	96.3 51.2
페소테로딘 6주 3개월	99.6 99.7	96.3 53.1

다음 표 5b에서는 락토오스가 페소테로딘을 탈 안정화(destabilization)하나, 크실리톨이 락토오스의 탈 안정화 효과를 감소킬 수 있다는 것을 나타낸다.

[표 5b] : 각각 6주와 3개월 후 블렌드 중 미분해 페소테로딘 함량(wt%)

페소테로딘과 아래 성분의 블렌드	폐쇄 바이얼 (25℃, 60% 상대습도)	개방 바이얼 (40℃, 75% 상대습도)
페소테로딘:락토오스=1:9 6주 3개월	99.7 99.6	86.2 42.8
페소테로딘:락토오스=1:1 6주 3개월	99.6 99.5	96.2 59.8
페소테로딘/락토오스/크실리톨= 1:20:9 6주 3개월	99.9 99.6	98.8 97.8
페소테로딘/락토오스/크실리톨= 1:1:1 6주 3개월	99.6 99.5	98.6 83.8

d) 과립물 제조 중 페소테로딘의 분해

페소테로딘과 여러 가지의 당(sugars), 당 알코올, 폴리올 또는 그 유도체의 과립물(granulates)을 실시예 1에서 설명한 바와 같이 하여 제조하였다.

과립물 제조 후 여러 가지의 조건 하에 각각 6주와 3개월간 저장한 다음, 그 과립물 중 페소테로딘의 분해를 측정하였다.

그 결과를 다음 표 6에 나타낸다.

[표 6] : 다른 과립물 중에 페소테로딘의 분해

	폐쇄 바이얼 25℃, 60% 상대습도		폐쇄 바이얼 45℃, 75% 상대습도		개방 바이얼 40℃, 75% 상대습도
페소테로딘과 다음 성분의 과립물	% 가수 분해	% 분해	% 가수 분해	% 분해	% 가수 분해	% 분해
페소테로딘/만니톨=1:9 개시 6주 3개월	0.45 6.08 10.37	0.87 8.03 12.83	0.45 10.40 28.15	0.87 18.86 57.64	0.45 28.14 40.52	0.87 40.72 63.62
페소테로딘/만티톨=1:9 개시 6주 3개월	0.42 3.80 13.85	0.83 5.43 17.71	0.42 7.90 11.44	0.83 16.77 29.72	0.42 22.14 43.11	0.83 45.52 72.05
페소테로딘/크실리톨= 1:9 개시 6주 3개월	0.06 0.12 0.23	0.06 0.22 0.28	0.06 0.23 7.04	0.06 0.37 14.77	0.06 0.58 1.14	0.06 1.25 4.01
페소테로딘/소르비톨= 1:9 개시 6주 3개월	0.07 0.36 0.74	0.07 0.51 0.99	0.07 1.47 7.58	0.07 2.79 18.03	0.07 0.48 0.91	0.07 0.91 3.38
페소테로딘/락토오스= 1:9 개시 6주 3개월	0.35 20.90	0.63 nd 27.90	0.35 19.67 17.32	0.63 46.23 92.55	0.35 20.69 21.14	0.63 44.73 88.25
페소테로딘/아비셀=1:9 개시 6주 3개월	0.19 nd 5.43	0.55 nd 6.92	0.19 8.47 10.65	0.55 13.31 19.81	0.19 23.57 20.78	0.55 55.14 64.40
페소테로딘/덱스트로오스=1:9 3주 6주	0.36* 0.39*	0.83* 0.81*	0.73 1.3	1.3 2.3	nd	nd
페소테로딘/이소말트= 1:9 3주 6주	0.39* 0.73*	0.79* 1.2*	0.75 1.0	1.3 1.8	nd	nd
페소테로딘/폴리덱스트로오스=1:9 3주 6주	0.21* 0.25*	0.58* 0.71*	0.41 0.42	0.8 0.9	nd	nd

비고 : % 가수분해 = 페소테로딘(활성대사물질)의 가수분해 생성물 [wt%]

% 분해 = 페소테로딘의 총 분해 생성물 [wt%]

nd = 측정되지 않았음(not determined)

* = 30℃와 65% 상대습도(r.H)에서 측정

e) 정제 제조 중 페소테로딘의 분해

페소테로딘과 여러 가지의 당(sugars) 및 당 알코올의 과립물들은 실시예 1에서 설명한 것과 같이 하여 제조하였다.

그 다음, 이들의 과립물을 사용하여 실시예 2.1에 의한 4㎎ 정제를 제조하였으며, 표 1의 "실시예 C"에서와 같이 그 정제 조성물을 얻었으며 여기서 그 크실리톨은 만니톨, 말티톨, 소르비톨 또는 락토오스로 치환하였다.

그 정제의 제조 후, 각각 여러 가지의 조건하에 6주와 3개월 저장 후에 그 페소테로딘의 분해 량은 그 페소테로딘의 미분해 부분을 측정하여 결정하였다. 그 결과를 다음 표 7에서 나타낸다:

[표 7] : 여러 가지의 당 및 당 알코올 과립물을 가진 정제 중 페소테로딘의 분해

페소테로딘과 다음 성분을 가진 정제	폐쇄 바이얼 25℃, 60% 상대습도 6주		폐쇄 바이얼 45℃, 75% 상대습도 6주		개방 바이얼 40℃, 75% 상대습도 6주
	% 가수 분해	% 분해	% 가수 분해	% 분해	% 가수 분해	% 분해
페소테로딘/만니톨=1:9 개시 6주 3개월	1.23 6.29 16.58	1.95 8.61 23.21	1.23 14.68 24.06	1.95 29.32 60.11	1.23 22.24 26.62	1.95 42.84 69.83
페소테로딘/만티톨=1:9 개시 6주 3개월	1.11 5.31 11.16	1.78 7.68 15.95	1.11 11.46 26.87	1.78 23.67 68.52	1.11 22.38 26.65	1.78 40.38 69.94
페소테로딘/크실리톨= 1:9 개시 6주 3개월	0.06 0.18 0.64	0.12 0.31 0.88	0.06 1.09 3.91	0.12 1.54 6.68	0.06 4.40 6.76	0.12 6.78 13.51
페소테로딘/소르비톨= 1:9 개시 6주 3개월	0.11 0.39 1.03	0.21 0.64 1.29	0.11 2.14 9.81	0.21 3.66 18.54	0.11 6.72 10.79	0.11 10.48 20.49
페소테로딘/락토오스= 1:9 개시 6주 3개월	0.67 3.94 11.14	1.03 5.47 15.24	0.67 22.96 41.54	1.03 41.54 51.14	0.67 23.56 42.74	1.03 43.39 51.17

비고 : % 가수분해 = 페소테로딘의 가수분해 생성물(활성대사물질) [wt%]

% 분해 = 페소테로딘의 총 분해 생성물 [wt%]

f) 습식 과립형성( wet granulation )과 직접 압착( direct compression ) 후 정제 중 페소테로딘의 안정성

표 1의 "실시예 C"의 조성물을 가진 정제를 (a) 실시예 1과 2.1에 의한 프로세스, 즉 페소테로딘과 크실리톨의 습식 과립형성에 의해, 또는 (b) 모든 부형제의 직접 압착에 의해 얻었다.

그 다음, 얻어진 정제들을 밀폐 바이얼 내에서 40℃와 75% 상대습도에서의 6주와 3개월간 각각 안정성 실험을 하였다. 그 결과를 다음 표 8에 나타낸다.

[표 8] : (a) 습식 과립형성 또는 (b) 크실리톨 존재하에서 직접 압착 후 각각 6주와 3개월간 페소테로딘의 스트레스 안정성(stress stability) 대비

제조 정제	wt% 가수분해	wt% 총 분해
습식 과립형성 6주 3개월	0.48 1.69	0.68 2.92
직접 압착 6주 3개월	1.32 4.71	2.08 8.72

wt% 가수분해는 활성대사물질의 wt%를 말한다. wt% 총 분해는 페소테로딘의 총 분해 생성물의 wt%를 말한다.

g) 건식 과립형성( dry granulation ) 후 정제 중 페소테로딘의 안정성

표 1의 "실시예 C" 조성물을 가진 정제를 아래와 같이 제조하였다:

페소테로딘 수소 푸마레이트 3.5㎏을 크실리톨 31.5㎏와 블렌딩(blending) 한 다음, 0.032 " 시브(sieve)를 통과시켰다.

그 블렌드(blend)는 롤러 콤팩터(roller compactor)에 의해 압력 1250 psi로 건조 압착하였다.

그 얻어진 압착 리본(compacted ribbons)은 하나의 오실레이터 그래늄레이터(oscillator granulator) 내 20메시 스크린(mesh screen)을 통해 과립 형성하였다.

이와 같이 하여 얻어진 처리재료를 0.040" 그레이터 스크린(grater screen)을 통해 더 선별(screening) 하였다.

상품 MICROCELAC® 100 33.91㎏과 METHOCEL® K100M 15.09㎏을 첨가시켜 블렌딩 하였다. 0.040" 그레이터 스크린 상에서 시빙(sieving)한 후, 그 얻어진 블 렌드를 압력 700psi로 건조 압착하였다.

압착(compaction) 후 그 얻어진 재료를 16메시 진동 시브(oscillating sieve)를 통하여 과립 형성하였으며, 최종적으로 0.062" 그레이터 스크린을 통하여 과립 형성하였다.

히도록시프로필 메틸셀룰로오스 METHOCEL® K100M 37.41㎏, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 METHOCEL® K4M 0.5㎏ 및 활석(talc) 3.72㎏을 첨가하여 블렌딩 하였으며, 얻어진 그 블렌드를 0.062" 그레이터 스크린을 통하여 시빙(sieving) 하였다.

그 다음 블렌딩 후, 글리세릴 베헤네이트 4.38㎏을 첨가시켜, 그 얻어진 혼합물을 가압 혼합물(press mixture)에 블렌딩 하였다.

완료한 그 가압 혼합물을 회전식 정제기(rotary tablet machine) 내로 옮겨 타원형의 양쪽 볼록면 정제(oval biconvex tablets)로 되게 압착하였다.

상품 OPADRY®와 정제수를 용기내에서 교반하면서 첨가하였다.

그 얻어진 혼합물을 최소 1시간 동안 교반한 다음, 그 얻어진 현탁액을 적합한 사이즈의 시브(sieve)(즉, 300㎛)에 통과시켜 코팅팬(coating pan)(즉, driacoater 1200)의 용액 탱크 내로 이송하였다.

코팅 정제 1개당 중량이 335㎎으로 될 때까지 일정하게 그 현탁액을 교반하면서 그 코어(cores) 상에 필름 코팅을 처리하였다.

얻어진 정제를 폐쇄 바이얼 내에서 6개월간 실온에서 안정성 테스트를 실시하였다.

다음 표 9는 실시예 1에 의한 습식 과립형성에 의해 제조한 조성물과 건식 과립형성에 의해 제조한 조성물을 대비한 안정성 실험 결과를 나타낸다.

[표 9]

제조 조성물	중량 가수분해	중량 총 분해
건식 과립형성	0.83	1.79
습식 과립형성	0.27	1.33

중량 가수분해는 활성대사물질의 wt%를 말하며, 중량 총 분해는 페소테로딘의 총 분해 생성물의 wt%를 말한다.

실시예 7. HPLC 의 여러 가지의 양을 함유하는 의약조성물의 생체 외 용해 프로파일

HPMC 함량을 달리하는 페소테로딘 정제의 생체 외 용해 프로파일을 측정하였다.

그 정제의 조성물은 아래의 표 10에 나타낸다.

[표 10]

제제 번호	I	J	K	L	M	N
용량	4㎎	4㎎	4㎎	8㎎	8㎎	8㎎
	[㎎]	[㎎]	[㎎]	[㎎]	[㎎]	[㎎]
페소테로딘/크실리톨 과립물 1:9	40.00	40.00	40.00	80,00	80,00	80,00
MICROCELAC® 100	121.50	165.50	197.50	77,50	125,50	157,50
METHOCEL® K100M	70.00	48.00	32.00	120,00	80,00	53,00
METHOCEL® K4M	70.00	48.00	32.00	24,00	16,00	11,00
Compritol 888 ATO	10.00	10.00	10.00	10,00	10,00	10,00
활석(Talc)	8.50	8.50	8.50	8,.50	8,.50	8,50
합계	320.00	320.00	320.00	320,00	320,00	320,00

생체 외 용해 프로파일은 다음 분석방법에 의해 측정하였다:

4㎎과 8㎎의 페소테로딘 지효성(SR) 정제에 대한 약제 방출 실험

용해 파라미터(dissolution parameters)

용해 테스터(dissolution tester) : 즉, Erweka DT800

용해 방법 : 미국약전(USP)<711> 약제 방출, 장치(App.) 2에 의함.

온도 : 37℃ ± 0.5℃

RPM : 75

샘플링 용량(sampling volume) : 5mL(각각 샘플링 후 배지 전환)

싱커(Sinker) : 있음(yes)

용해 배지 : 포스페이트 버퍼 pH 6.8

크로마토그래피 조건

컬럼 : 스페리소브(Spherisorb) CN, 5㎛, 250㎜ × 4㎜

가동상(mobile phase) : 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산

550:450:1 (v/v/v)

유량(flow rate) : 0.8mL/분

오븐온도 : 35℃

오토 샘플러(Autosampler) 온도 : 20℃

주사용량 : 50uL

검출 : UV (220㎚)

체류시간 : 페소테로딘 수소 푸마레이트 약 4.4분

활성대사물질 약 4.0분

실시시간(run time) : 6.5분

그 용해결과는 아래의 표 11a와 표 11b와 도 1 및 2에서 나타낸다.

[표 11a]

배치(batch)번호	I	J	K
HPMC의 상대량	43.75wt%	30wt%	20wt%
시간(hours)	페소테로딘 수소 푸마레이트의 방출 %
0	0	0	0
1	18	21	19
2	31	35	37
4	49	55	59
16	93	96	76

[표 11b]

배치번호	L	M	N
HPMC의 상대량	45wt%	30wt%	20wt%
시간(hours)	페소테로딘 수소 푸마레이트의 방출 %
0	0	0	0
1	18	21	23
2	31	37	40
4	49	60	63
16	93	100	96

상기 데이터는 페소테로딘 수소 푸마레이트의 방출 %를 나타낸다.

정제 중 페소테로딘 수소 푸마레이트의 총량은 4㎎ 이었다.

이들의 용해 프로파일을 기준으로 하여 HPMC 함량 30% 이상을 가진 제제(제제 "I" 및 "L")가 특히 바람직하다.

가장 바람직한 용해 프로파일에 적합한 또 다른 제제는 아래의 표 11c에서 나타낸 제제 "O"이었다.

[표 11c]

제제 O
정제 코어
페소테로딘 수소 푸마레이트	4.0
크실리톨	76.0
락토오스 모노히드레이트	43.0
미결정 셀룰로오스	41.5
히드록시프로필 메틸셀룰로오스(즉, METHOCEL® K100M)	70.0
히드록시프로필 메틸셀룰로오스(즉, NETHOCEL® K4M)	70.0
글리세롤 디베헤네이트	8.0
활석(talc)	7.5
정제수	q.s.*
필름 코트	-

합계	330.0

실시예 8. 페소테로딘 수소 푸마레이트 제제와 톨테로딘 제제의 효능( efficacy ), 내성 및 안전성에 대한 대비

성인 남녀 피검자에 대하여 임의의 2중 맹검(double-blind), 2중 더미(double dummy), 가약(placebo) 및 활동 조절 실험(active-controlled trial)을 실시하였다.

과잉활동 방광(overactive bladder) 환자에 대하여 4㎎과 8㎎의 페소테로딘 수소 푸마레이트를 1일 1회 경구투여하여 가약(placebo) 및 활동 조절(active-control)[4㎎/일의 톨테로딘 ER:extended release)]과 대비하였다.

그 페소테로딘 제제는 다음과 같다:

4㎎ : 본 발명 명세서의 표 1에 의한 실시예 A

8㎎ : 본 발명 명세서의 표 2에 의한 실시예 F 및 G

상기 실험은 19개 국가에서 실시하였다. 총 피검자 1135명을 임의로 선정하였다. 그 중에서 1103명의 피검자는 그 실험에 대한 완전 분석을 한 것을 포함한 다:

가약 치료군(placebo treatment group) 279명, 4㎎의 페소테로딘 치료균 265명, 8㎎의 페소테로딘 치료군 276명 및 4㎎의 톨테로딘 ER 치료군 283명.

피검자의 평균 연령은 57세 이었다.

전제 피검자 중 81%가 여자이었고 87%가 백인이었다.

남녀 성별, 인종, 연령 또는 체중/BMI에 대하여 그 치료군 사이에는 현저한 차이가 없었다.

효능 결과(efficacy results)에서는 USFDA[24시간당 배뇨(micturitions) 평균 회수의 변화와 24시간당 절박 요실금 발작(urge incontinence episodes) 평균 회수 변화]와 유럽 레귤레이토리 오소리티스(Europen regulatory authorities)[24시간당 배뇨 평균 회수 변화와 4-카테고리 치료 수혜 스케일(category Treatment Benefit Scale)에서 유도되는 치료응답(Yes/No 변화)]에 의해 요청한 1차 변화(primary variables)에서 치료 완료시에 가약(placebo)과 대비하여 통계적으로 현저한(모두 p

0.001) 개선 효과를 나타내었다.

페소테로딘의 8㎎/일과 4㎎/일 군(groups)에서 24시간당 배뇨와 절박 요실금 발작의 평균 회수 감소가 가약군(placebo group)에서 보다 현저하게 더 높았다.

또, 그 치료 응답율(treatment response rates)도 가약(placebo)과 대비하여 페소테로딘의 두 용량군에서 치료 완료시에 더 높았다.

톨테로딘 ER에서는 상기 1차 변화(primary variables)에 대한 치료 완료시에 가약(placebo)과 대비하여 통계적으로 현저한(모두 p

0.008) 개선 효과를 나타 내었다.

모두 1차 변화에 있어서, 페소테로딘 4㎎/일에서는 톨테로딘 ER 보다 가약(placebo)과 대비하여 약간 더 높은 수치 변화를 나타내었다.

이 수치 차이는 페소테로딘 8㎎/일에 있어서 더 현저하였다.

총 1132명의 피검자에서는 안전성(safety set)에 있어서 다음과 같이 포함되었다:

가약 치료군에서 283명, 페소테로딘 4㎎/일 치료군에서 272명, 페소테로딘 8㎎/일 치료군에서 287명 및 톨테로딘 ER 4㎎/일 치료군에서 290명.

가장 공통적인 유해한 이벤트(adverse events)는 시중제품 항무스카리닌(antimuscarinics)을 복용한 피검자 중에서 관찰한 이벤트들이 더 특징적이었다.

구내건조(dry mouth)는 가약(placebo) 치료 피검자와 대비하여 페소테로딘 치료 피검자 및 톨테로딘 치료 피검자에서 더 자주 발생하였다(페소테로딘 4㎎/일 22%, 페소테로딘 8㎎/일 34%, 톨테로딘 4㎎/일 17%, 가약 7%).

변비(constipation)는 가약 치료 피검자와 대비하여 페소테로딘 치료 피검자와 톨테로딘 치료 환자에서 더 자주 발생하였다(페소테로딘 4㎎/일 3%, 페소테로딘 8㎎/일 5%, 톨테로딘 4㎎/일 3%, 가약 1%).

건성각 결막염(keratoconjunctivitis sicca)은 가약(placebo) 치료 피검자와 비교하여 페소테로딘 치료 및 톨테로딘 치료 피검자에서 더 자주 발생하였다(페소테로딘 4㎎/일 2%, 페소테로딘 8㎎/일 4%, 톨테로딘 4㎎/일 1%, 가약 0%).

건성인후(dry throat) 출현율(incidence)은 정체(urinary retention)(페소테 로딘 4㎎/일 1%, 페소테로딘 8㎎/일 1%, 톨테로딘 4㎎/일 0%, 가약 0%)와 희미한 시력(blurred vision)(페소테로딘 4㎎/일 1%, 페소테로딘 8㎎/일 1%, 톨테로딘 4㎎/일 1%, 가약 2%)에서와 같이 모든 군(group)에서 낮았다(페소테로딘 4㎎/일 1%, 페소테로딘 8㎎/일 3%, 톨테로딘 4㎎/일 1%, 가약 0%).

폐쇄 테스트 처리공정 결과의 요약을 다음 표 12에서 나타낸다.

[표 12]

폐쇄 테스트 처리공정(closed testing procedures)을 사용하는 1차 효능 변화의 통계적 분석 요약(SP 583에서 최종 진행 관찰(LOCF)에 의한 완전 분석치(FAS)

시험 처리방법	p-치^a	유의성^b
USFDA(United States Food and Drug Administration)
스텝 1: 24시간당 배뇨(micturition)회수 페소테로딘 8㎎/일 대(vs) 가약(placebo)	<0.001	있음(Yes)
스텝 2: 24시간당 배뇨 회수 페소테로딘 4㎎/일 대(vs) 가약(placebo)	<0.001	있음(Yes)
스텝 3: 24시간당 절박 요실금 발작 회수 페소테로딘 8㎎/일 대(vs) 가약(placebo)	<0.001	있음(Yes)
스텝 4: 24시간당 절박 요실금 발작 회수 페소테로딘 4㎎/일 대(vs) 가약(placebo)	0.001	있음(Yes)
ERA(European Regulatory Authorities)	p-치^a	유의성^c
스텝 1: 페소테로딘 8㎎/일 대(vs) 가약(placebo) a) 24시간당 배뇨 회수 b) 치료반응	<0.001 <0.001	있음(Yes)
스텝 2: 페소테로딘 4㎎/일 대(vs) 가약(placebo) a) 24시간당 배뇨 회수 b) 치료반응	<0.001 <0.001	있음(Yes)

비고 : FAS = full analysis set(완전 분석치)

LOCF = last observation carried forward(최종 진행 관찰)

a : 하나의 공변수(covariate)로서 치료, 영역(부위) 및 기준에 의한 ANCOVA 모델에 의해 분석한 배뇨 및 긴급 요실금 발작의 회수. 치료반응은 이성분 데이터(binary date)에 대한 정상 근사법(normal approximation method)을 사용하여 분 석한다.

b : 폐쇄 테스트 처리방법을 기준으로 하는 유의성.

각각의 스텝에서는 0.05 양쪽(0.025 한쪽)에서 테스트 하였다.

결과가 어느 스텝에서도 유의성이 없을 경우 모든 스텝은 통계적으로 유의성이 없는 것으로 하였다.

c : 폐쇄 테스트 처리방법을 기준으로 하는 유의성.

스텝 1에서 2개의 p치는 양쪽이 0.05(한쪽 0.025) 미만인 경우 8㎎ 결과는 통계적으로 유의성이 있다.

스텝 1이 통계적으로 유의성이 있고 스텝 2에서 두개의 p치가 양쪽 0.05(한쪽 0.025) 미만인 경우 4㎎ 결과는 통계적으로 유의성이 있다.

주(note) : 모든 결과는 결측치(missing values)에 대한 최종 진행 관찰(LOCF)을 이용하여 치료 완료시에 한 것이다.

상기 USFDA 분석에서, 폐쇄 테스트 처리방법의 모두 4개의 p치(p-values)는 0.05 미만이었다.

따라서, 두개의 페소테로딘 용량(4㎎ 및 8㎎/일)에서는 배뇨와 긴급 요실금의 치료 완료시에 가약(placebo)과 대비하여 통계적으로 유의성 있는 개선을 나타내었다.

동일하게, 상기 ERA(European Regulatory Authorities) 분석에서, 폐쇄 테스트 처리방법의 모두 4개의 p치(p-values)가 0.05 미만이었다.

따라서, 두개의 페소테로딘 용량(4㎎ 및 8㎎/일)에서는 배뇨 치료와 치료반 응의 완료시에 가약(placebo)과 대비하여 통계적으로 유의성 있는 개선을 나타내었다.

Claims

페소테로딘(fesoterodine) 또는 의약적으로 허용할 수 있는 그 염 또는 용매 화합물과, 의약적으로 허용할 수 있는 안정제를 함유한 의약조성물에 있어서,

그 안정제는 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt), 덱스트로오스 및 그 배합물(combinations)로 이루어진 그룹에서 선택함으로 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 1항에 있어서,

상기 안정제는 크실리톨, 소르비톨 또는 폴리덱스트로오스인 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 1항에 있어서,

상기 안정제는 크실리톨인 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서,

페소테로딘/안정제의 비는 1%[w/w]-20%[w/w]인 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 하나의 항에 있어서,

수중에서의 자동(auto) pH 3-5를 가진 페소테로딘의 하나의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 5항에 있어서,

그 페소테로딘 염은 디 또는 트리카르복실산 또는 부분 수소화(hydrogenated) 디 또는 트리카르복실산의 하나의 염인 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 하나의 항에 있어서,

페소테로딘 수소 푸마레이트(fesoterodin hydrogen fumarate)를 함유하는 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 7항에 있어서,

단위 용량형태(unit dosage form)로 존재하며,

페소테로딘 수소 푸마레이트가 용량 단위 당 0.5~12㎎의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 1항 내지 제 8항 중 어느 하나의 항에 있어서,

최소 하나의 과립형성 스텝(granulation step)을 포함하는 하나의 방법에 의해 얻을 수 있는 하나의 의약조성물.
제 9항에 있어서,

그 과립형성은 습식 과립형성인 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 10항에 있어서,

그 과립형성은 물의 존재 하에서 실시하는 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 하나의 항에 있어서,

그 의약조성물은 하나의 지효성제(sustained release agent)를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 12항에 있어서,

그 지효성제는 하나의 셀롤로오스 에테르 또는 에스테르 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 13항에 있어서,

그 지효성제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 12항 내지 제 14항 중 어느 하나의 항에 있어서,

그 지효성제는 그 조성물 전체를 기준으로 하여, 약 20~80%[w/w], 바람직하게는 약 25~65%[w/w], 더 바람직하게는 30~65%[w/w], 더욱더 바람직하게는 약 35~55%[w/w]의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.
제 12항 내지 제 15항 중 어느 하나의 항에 있어서,

미국약전(USP)<711>(포스페이트 버퍼 중에서 pH 6.8, 37℃, 75rpm)에 의한 생체 외 용해 아세이에서 아래와 같이 집적 페소테로딘 방출량(cumilated fesoterodine release)(그 제제 중 페소테로딘 이론량을 기준으로 하는 wt%)을 나타내는 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.

· 1시간 후 약 5% ~ 약 30%, 바람직하게는 약 6% ~ 약 26%의 페소테로딘 방출량,

· 2시간 후 약 15% ~ 약 40%, 바람직하게는 약 18% ~ 약 38%의 페소테로딘 방출량,

· 4시간 후 약 35% ~ 약 65%, 바람직하게는 약 36% ~ 약 56%의 페소테로딘 방출량 및

· 16시간 후 최소 약 75%, 바람직하게는 최소 약 80%의 페소테로딘 방출량.
(a) 페소테로딘 수소 푸마레이트 0.3~5.0%[w/w];

(b) 소르비톨 또는 크실리톨 5~25%[w/w];

(c) 락토오스 모노히드레이트 45~80%[w/w]와 미결정 셀룰로오스 55 ~ 20%[w/w]를 함유하는 하나의 혼합물 20~40%[w/w];

(d) 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 20~65%[w/w];

(e) 글리세롤 디베헤네이트 1~5%[w/w]; 및

(f) 활석(talc) 1~5%[w/w]를 함유하는 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 17항에 있어서,

(a) 페소테로딘 수소 푸마레이트 약 4.0㎎,

(b) 평균 입자크기 약 0.001 ~ 0.30㎜를 가진 크실리톨 약 32~40㎎,

(c) MICROCELAC® 100(락토오스 모노히드레이트와 미결정 셀룰로오스의 공가공처리 혼합물) 약 115~130㎎,

(d) 수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때 점도(nominal viscosity) 약 100,000mPa·s를 가진 HPMC(hydroxy propyl methyl cellulose) 약 65~75㎎,

(e) 수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때 점도(nominal viscosity) 약 4,000mPa·s를 가진 HPMC(hydroxy propyl methyl cellulose) 약 65~75㎎,

(f) 글리세롤 디베헤네이트 약 8~12㎎,

(g) 활석(talc) 약 7~10㎎과, 선택적으로

(h) 하나의 코팅(coating)을 함유하는 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 17항에 있어서,

(a) 페소테로딘 수소 푸마레이트 약 8.0㎎,

(b) 평균 입자크기 약 0.001~0.30㎜를 가진 크실리톨 약 65~80㎎,

(c) MICROCELAC® 100(락토오스 모노히드레이트와 미결정 셀룰로오스의 공가공처리 혼합물) 약 70~85㎎,

(d) 수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때 점도(nominal viscosity) 약 100,000mPa·s를 가진 HPMC(hydroxy propyl methyl cellulose) 약 110~130㎎,

(e) 수중에서 용해(약 2wt%) 하였을 때 점도(nominal viscosity) 약 4,000mPa·s를 가진 HPMC(hydroxy propyl methyl cellulose) 약 20~30㎎,

(f) 글리세롤 디베헤네이트 약 8~12㎎,

(g) 활석(talc) 약 7~10㎎과, 선택적으로

(h) 하나의 코팅(coating)을 함유하는 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 의한 하나의 의약조성물의 치료 유효량을 투여하여 과잉활동 방광(overactive bladder)의 질병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
제 20항에 있어서,

상기 환자는 요실금, 절박 요실금, 강박성 요의절박(imperative urinary urge) 및/또는 증가 빈뇨(increased urinary frequency)로 이루어진 군(group)에서 선택한 증상을 가지는 것을 특징으로 하는 방법.
페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 그 염 또는 용매 화합물을 함유하는 하나의 의약조성물의 안정화를 위해 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt) 및 덱스트로오스로 이루어진 군(group)에서 선택하는 하나의 물질의 사용.
제 1항 내지 제 19항 중 어느 하나의 항에 의한 하나의 의약조성물을 제조하는 방법에 있어서,

페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 그 염 또는 용매 화합물과, 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt), 덱스트로오스 및 그 배합물로 이루어진 군(group)에서 선택한 하나의 안정제를 혼합하는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
제 23항에 있어서,

하나의 과립형성 스텝을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 24항에 있어서,

그 과립형성은 습식 과립형성인 것을 특징으로 하는 방법.
제 23항 내지 제 25항 중 어느 하나의 항에 있어서,

· 페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 그 염 또는 그 용매 화합물과, 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로오스, 이소말트(isomalt), 덱스트로오스 및 이드의 배합물에서 이루어진 군(group)으로부터 선택한 하나의 안정제를 물의 존재하에 과립형성(granulation)하고,

· 그 얻어진 과립물(granulate)을 건조하며,

· 그 건조 과립물을 최소 하나의 다른 부형제와 혼합하여 하나의 압착 홉합물(compression mixture)을 얻고,

· 그 압착 혼합물을 소정의 형태로 압착하며,

· 선택적으로 하나의 코팅을 처리하는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 방법.
페소테로딘 또는 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 그 염 또는 용매 화합물과 의약적으로 허용할 수 있는 하나의 안정제를 함유하는 의약조성물에 있어서,

상기 안정제는 아래의 스텝(steps)으로 이루어진 하나의 방법에 의해 폴리올, 당(sugars) 및 당 알코올의 군(group)의 의약적으로 허용할 수 있는 부형제와 동일함을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.

스텝(step) :

페소테로딘 1 중량부와 하나의 폴리올, 당 또는 당 알코올 9 중량부의 2성분 과립물을 제조하는 스텝;

상기 과립물을 다음 3가지 조건하에 저장하는 스텝:

a) 폐쇄 바이얼(closed vials) 내에서 6주 동안 25℃와 60% 상대습도(r.H)

b) 폐쇄 바이얼 내에서 6주 동안 40℃와 75% 상대습도(r.H)

c) 개방 바이얼 내에서 6주동안 40℃와 75% 상대습도(r.H)

영역(부위) -% 방법에 의해 HPLC를 통해 다음 식(Ⅱ)의 활성대사물질의 함량을 측정하는 스텝; 및

위 3가지 조건 중 최소 2가지 조건하에 아래와 같이 저장 중에 있을 때 식(Ⅱ)의 활성대사물질의 생성을 한정하는 하나의 안정제를 상기 폴리올, 당 또는 당 알코올에서 선택하는 스텝:

ⅰ) 저장조건 a)하에 약 1wt% 미만

ⅱ) 저장조건 b)하에 약 2wt% 미만

ⅲ) 저장조건 c)하에 약 2wt% 미만.
제 27항에 있어서,

수중에서의 자동(auto) pH 3~5를 가진 하나의 페소테로딘 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 27항에 있어서,

하나의 디 또는 트리카르복실산 또는 하나의 부분 수소화 디 또는 트리카르복실산의 페소테로딘 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 하나의 의약조성물.
제 27항에 있어서,

페소테로딘 수소 푸마레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 의약조성물.