CN105687154A - 含非索罗定的药用组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种含非索罗定的药用组合物及其制备方法，所述药用组合物还包括稳定剂，所述稳定剂为糊精、麦芽糊精、甘露醇、丙二醇和/或蔗糖。所述药用组合物的制备方法包括过筛、混合、润湿、制粒、干燥、压片以及包衣步骤。该药用组合物不仅解决了非索罗定在高温和高湿条件下易分解的问题，还解决了现有非索罗定的药用组合物中药用赋形剂对肠胃副作用的问题。

Description

含非索罗定的药用组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种非索罗定或其药学上可接受盐的药物组合物及其制备方法。

背景技术

富马酸非索罗定，其在化学上面可被称为2-[(R)-3-(二异丙氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯基异丁酸酯富马酸氢盐，其结构式如下：

富马酸非索罗定用于治疗膀胱过度活动症(OAB)，辉瑞公司研制的缓释片于2008年FDA批准上市，本品治疗膀胱过度活动症，一日1次，可显著减少尿急失禁发病和24小时排尿的次数。

富马酸非索罗定系蕈毒碱受体竞争性阻断剂，口服后被非特异性酯酶快速广泛水解成活性代谢物5-羟甲基托特罗定，发挥非索罗定的抗蕈毒碱活性。蕈毒碱受体的作用是收缩泌尿系统膀胱平滑肌和刺激唾液分泌，非索罗定通过抑制这些膀胱受体的机制发挥作用。

富马酸非索罗定为白色粉末，在水中任意溶解，稳定性差，在高温和高湿条件下，易发生大量降解，主要为水解、与富马酸酯化反应和氧化作用。因此，开发富马酸非索罗定药物组合物，首先必须解决其稳定性问题。专利CN101466371A公开了一种富马酸非索罗定药用组合物，选择特定的药用赋形剂与主药混合采用湿法制粒，再与其他组分进行混合后，压片，包衣制备成缓释片剂，特定药用赋形剂的加入减缓了非索罗定的降解，达到了较好的效果，但所选用的稳定剂木糖醇，不易被胃酶分解而直接进入肠道，过量后，对胃肠有一定刺激，可能引起腹部不适、胀气、肠鸣。而且由于木糖醇在肠道内吸收率不到20％，容易在肠壁积累，易造成渗透性腹泻。另外，在制备过程中，大部分辅料未参与制粒而是直接混入压片，因此对骨架材料羟丙甲纤维素，稀释剂乳糖和微晶纤维素的粒径和流动性要求较高。

发明内容

为解决上述现有技术存在的问题，本发明提出一种含非索罗定的药用组合物及其制备方法，该药用组合物不仅解决了非索罗定在在高温和高湿条件下易分解的问题，还解决了现有非索罗定的药用组合物对肠胃副作用的问题。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种含非索罗定的药用组合物，所述药用组合物还包括稳定剂，所述稳定剂为糊精、麦芽糊精、甘露醇、丙二醇和/或蔗糖。

进一步，所述稳定剂为糊精、麦芽糊精、甘露醇或丙二醇。

进一步，所述稳定剂为糊精或麦芽糊精。

进一步，所述稳定剂与非索罗定的重量比为0.10～50：1。

进一步，还包括药用可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和/或胃溶型薄膜包衣材料。

进一步，所述非索罗定包含其药学上可接受的盐，所述盐为二或三羧酸盐，或部分地被氢化的二或三羧酸的盐。

进一步，所述非索罗定的药学上可接受的盐为富马酸非索罗定。

进一步，所述稳定剂与所述富马酸非索罗定的重量比为5～30：1。

进一步，所述富马酸非索罗定、稳定剂、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、山嵛酸甘油酯的重量比为4～8∶20～200∶20～250∶10～100∶50～200：2～20，优选为4∶100∶65∶25∶100：9。

进一步，本发明的药用组合物可以制成片剂、胶囊剂或颗粒剂；

优选地，所述药用组合物的服用方式为吞服；优选地，所述药用组合物中富马酸非索罗定与制剂的总重量的重量比为1∶50～100。

一种含非索罗定的药用组合物的制备方法，包括以下步骤：

1)将非索罗定与权利要求1中的稳定剂过40～120目筛混合均匀，再与填充剂、粘合剂以及崩解剂过40～120目筛混合均匀；

2)用乙醇的水溶液作润湿剂，将上述混合物料进行制软材，过18～30目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒；

3)取步骤2)干颗粒过14～20目筛整粒，加入润滑剂混匀，然后压片；

4)用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，即得药用组合物。

进一步，步骤2)所述润湿剂为体积浓度为80～100％的乙醇溶液，步骤3)所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、滑石粉和/或硬脂酸镁。

所述药用组合物的具体制备方法为：

1.取富马酸非索罗定和一定量的稳定剂(选自糊精、麦芽糊精、甘露醇、丙二醇、蔗糖一种或多种)，过40～100目筛混合均匀；再取一定量的其它固体制剂成型辅料，如羟丙甲纤维素、乳糖、微晶纤维素等，加入其中，并过40目至100目筛混合均匀。

2.用乙醇的水溶液为润湿剂，将上述混和物料进行制软材，过18～30目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃～50℃干燥至水分小于4.0％，得干颗粒，干颗粒水分含量在0.5％～4％；其中乙醇体积浓度在75％～100％，优选为95％乙醇。

3.干颗粒移至整粒机内进行整粒，整粒目数为18～30目，将干颗粒置混合器中，加入润滑剂，混匀，按照临床用药需求压制成含主药富马酸非索罗定4mg或8mg的片剂；其中润滑剂优选为山嵛酸甘油酯、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种，用量为全部物料重量的0.5％至5.0％。

4.包衣

4.1制备包衣液

将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状，沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。

4.2包衣

片芯预热：将片芯置包衣锅内，调节适宜转速，鼓热风(控制约60℃左右)，使片芯温度控制35～45℃；调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制35～45℃；根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况(片芯温度、防止粘片、花片)并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2％～4％。

本发明的有益效果：

1)本发明人进行了大量实验研究以提高富马酸非索罗定的稳定性，结果发现：除专利CN101466371A所列的赋形剂外，尚有一些含多羟基结构药用赋形剂与主药富马酸非索罗定按一定比例混和后，再与其它固体制剂成型赋形剂，如骨架材料羟丙甲纤维素、稀释剂等混合，采用不同于上述专利的湿法制粒，所制得的富马酸非索罗定缓释片具有良好的稳定性，能够解决主药富马酸非索罗定易降解的技术问题，还解决了现有非索罗定的药用组合物中的药用赋形剂对肠胃副作用。所选药用赋形剂较常用，均收载于中国药典，价格低廉，市场供应充足，所采用的制备方法，简单易行，工艺技术成熟，对生产设备无特殊要求。优选的药用赋形剂：

2)糊精：在辅料应用的剂量下，无毒、无刺激性。虽然，非常大量摄入可能有害，但较大剂量用于营养补充未见不良反应，LD50(小鼠，IV)：0.35g/kg；已收入GRAS，收載于FDA《非活性组分指南》。麦芽糊精：麦芽糖糊精与人可直接食用的食品成分(符合现行GMP规范)的安全性相当，无毒、无刺激性。甘露醇：甘露醇基本不被胃肠道吸收，但大剂量时可引起渗透性腹泻。已列入GRAS。在欧洲允许作为食品添加剂应用。已载入FDA《非活性组分指南》。LD50(小鼠，IP)：14g/kg；LD50(小鼠，IV)：7.47g/kg；LD50(小鼠，口服)：22g/kg；LD50(大鼠，IV)：9.69g/kg；LD50(大鼠，口服)：13.5g/kg。丙二醇：一般认为无毒低刺激性。动物毒性数据如下：LD50(小鼠，腹腔注射)：9.72g/kg；LD50(小鼠，静脉注射)：6.63g/kg；LD50(小鼠，口服)：22.0g/kg；LD50(小鼠，皮下注射)：17.34g/kg；LD50(大鼠，肌肉注射)：0.01g/kg；LD50(大鼠，腹腔注射)：6.66g/kg；LD50(大鼠，静脉注射)：6.42g/kg；LD50(大鼠口服)：0.02g/kg；LD50(大鼠，皮下注射)：22.5g/kg。

具体实施方式

下面的具体实施方式仅用来说明本发明，本领域技术人员在理解本发明精神的前提下，可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换，这些技术方案均落入本发明的范围之内。

下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。实施例中用到的富马酸非索罗定为本公司自制，原研品富马酸非索罗定缓释片为辉瑞(Pfizer)公司生产。

实施例1

以糊精作为稳定剂，制备富马酸非索罗定缓释片，其处方见表1(1000片量)：

表1

富马酸非索罗定	4g
		糊精	120g
乳糖	65g
		微晶纤维素	25g
羟丙甲纤维素K15M	50g
		羟丙甲纤维素K100M	50g
山嵛酸甘油酯	15g

其制备方法如下：

按照表1称取原辅料，取富马酸非索罗定和糊精混合，过100目筛混合均匀，再与乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混匀并过100目筛混合均匀。混粉加95％乙醇作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％，得干颗粒。干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入山嵛酸甘油酯，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法如下：

将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状，沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。将片芯置包衣锅内预热，调节适宜转速，鼓热风(控制约60℃左右)，片芯温度控制35～45℃；调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制35～45℃，进行包衣；根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况(片芯温度、防止粘片、花片)并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2％～4％。

实施例2

以麦芽糊精做稳定剂，制备富马酸非索罗定缓释片，其处方见表2(1000片量)：

表2

富马酸非索罗定	4g
		麦芽糊精	100g
乳糖	65g
		微晶纤维素	25g
羟丙甲纤维素K15M	50g
		羟丙甲纤维素K100M	50g
滑石粉	9g

其制备方法如下：

参照表2称取原辅料，取富马酸非索罗定和麦芽糊精混合，过120目筛混合均匀，再与乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混匀并40目筛混合均匀；混粉加，80％乙醇作润湿剂，制软材，过14目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％，得干颗粒。干颗粒过14目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入山嵛酸甘油酯，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法如下：

将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状；沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。将片芯置包衣锅内预热，调节适宜转速，鼓热风(控制约60℃左右)，片芯温度控制35～45℃；调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制35～45℃，进行包衣；根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况(片芯温度、防止粘片、花片)并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2％～4％。

实施例3

以甘露醇作稳定剂，制备富马酸非索罗定缓释片，其处方见表3(1000片量)：

表3

富马酸非索罗定	4g
		甘露醇	80g
乳糖	65g
		微晶纤维素	25g
羟丙甲纤维素K15M	50g
		羟丙甲纤维素K100M	50g
山嵛酸甘油酯	12g
		硬脂酸镁	3g

其制备方法如下：

参照表3称取原辅料，取富马酸非索罗定和甘露醇混合，过40目筛混合均匀，再与乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混匀并100目筛混合均匀；混粉加100％乙醇作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％。得干颗粒；干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入山嵛酸甘油酯，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法如下：

将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状；沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。将片芯置包衣锅内预热，调节适宜转速，鼓热风(控制约60℃左右)，片芯温度控制35～45℃；调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制35～45℃，进行包衣；根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况(片芯温度、防止粘片、花片)并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2％～4％。

实施例4

以丙二醇作稳定剂，制备富马酸非索罗定缓释片，其处方见表4(1000片量)：

表4

富马酸非索罗定	4g
		丙二醇	10g
乳糖	65g
		微晶纤维素	25g
羟丙甲纤维素K15M	50g
		羟丙甲纤维素K100M	50g
山嵛酸甘油酯	15g

其制备方法如下：

参照表4称取原辅料，取富马酸非索罗定过100目筛，取乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混匀并100目筛混合均匀；将丙二醇加入95％乙醇内，混匀，作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％。得干颗粒；干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入山嵛酸甘油酯，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法如下：

将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状；沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。将片芯置包衣锅内预热，调节适宜转速，鼓热风(控制约60℃左右)，片芯温度控制35～45℃；调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制35～45℃，进行包衣；根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况(片芯温度、防止粘片、花片)并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2％～4％。

实施例5

以蔗糖作稳定剂，制备富马酸非索罗定缓释片，其处方见表5(1000片量)：

表5

富马酸非索罗定	4g
		蔗糖	20g
乳糖	65g
		微晶纤维素	25g
羟丙甲纤维素K15M	50g
		羟丙甲纤维素K100M	50g
山嵛酸甘油酯	15g

其制备方法如下：

参照表5称取原辅料，取富马酸非索罗定和蔗糖混合，过100目筛混合均匀，再与乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混匀并100目筛混合均匀；混粉加85％乙醇作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％。得干颗粒；干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入山嵛酸甘油酯，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法如下：

将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状；沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。将片芯置包衣锅内预热，调节适宜转速，鼓热风(控制约60℃左右)，片芯温度控制35～45℃；调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制35～45℃，进行包衣；根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况(片芯温度、防止粘片、花片)并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2％～4％。

实施例6

以糊精和甘露醇作稳定剂，制作富马酸非索罗定缓释片，其处方见表6(1000片量)：

表6

富马酸非索罗定	4g
		糊精	100g
甘露醇	40g
		乳糖	65g
微晶纤维素	25g
		羟丙甲纤维素K15M	50g
羟丙甲纤维素K100M	50g
		硬脂酸镁	9g

其制备方法如下：

参照表6称取原辅料，取富马酸非索罗定、糊精以及甘露醇混合，过100目筛混合均匀，再与乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混匀并100目筛混合均匀；混粉加90％乙醇作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％。得干颗粒；干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入山嵛酸甘油酯，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，包衣方法如下：

将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状；沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。将片芯置包衣锅内预热，调节适宜转速，鼓热风(控制约60℃左右)，片芯温度控制35～45℃；调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制35～45℃，进行包衣；根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况(片芯温度、防止粘片、花片)并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2％～4％。

实施例7

对比实施例1：以木糖醇做稳定剂富马酸非索罗定片剂的制备(根据中国专利CN101466371A制备方法)，素片处方见表7(1000片量)：

表7

富马酸非索罗定	4g
		木糖醇	40g
乳糖	90g
		微晶纤维素	30g
羟丙甲纤维素K15M	70g
		羟丙甲纤维素K100M	70g
山嵛酸甘油酯	8g
		滑石粉	8g

其制备方法如下：

参照表7称取原辅料，取富马酸非索罗定和木糖醇混合，过100目筛混合均匀。将混粉置混合制粒机中混合1分钟，在搅拌的状态下，加入水作润湿剂制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于0.5％。得干颗粒；干颗粒过20目筛整粒，混匀；依次向颗粒中加处方量的乳糖微晶纤维素混合10分钟，再加入羟丙甲纤维素(K4M和K100M)、山嵛酸甘油酯和滑石粉混合1分钟，将混合物过50目筛后，置混合器中混合15分钟，取上述预备好的压片混合物转移至旋转压片机中，并压制成椭圆形且两面凸出的片剂；取素片包衣，在将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状；沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。

包衣将片芯置包衣锅内预热，调节适宜转速，鼓热风(控制约60℃左右)，片芯温度控制35～45℃；调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制35～45℃，进行包衣；根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况(片芯温度、防止粘片、花片)并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2％～4％。

实施例8

对比实施例2：富马酸非索罗定片剂的制备(处方中不加抗酸稳定剂制备的素片)，素片处方见表8(1000片量)：

表8

富马酸非索罗定	4g
		乳糖	90g
微晶纤维素	30g
		羟丙甲纤维素K15M	70g
羟丙甲纤维素K100M	70g
		山嵛酸甘油酯	8g
滑石粉	8g

其制备方法如下：

参照表8称取原辅料，取富马酸非索罗定过100目筛，与乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混匀并过100目筛混合均匀；混粉加95％乙醇作润湿剂，制软材，过20目筛制湿颗粒，湿颗粒经45℃干燥至水分小于4.0％。得干颗粒；干颗粒过20目筛整粒，将干颗粒置混合器中，加入山嵛酸甘油酯、滑石粉，混匀，压片。将素片采用薄膜包衣，包衣材料选择胃溶型包衣材料欧巴代259F680000，，包衣方法如下：

将水置搅拌器下匀速搅拌至出现漩涡状；沿漩涡外缘缓慢加入包衣材料，搅拌使分散均匀，维持搅拌1小时后使用，使用前经80目筛网滤过。将片芯置包衣锅内预热，调节适宜转速，鼓热风(控制约60℃左右)，片芯温度控制35～45℃；调节适宜的压力、进风温度、包衣液流速及锅体转速，片芯温度控制35～45℃，进行包衣；根据预包衣状况，维持一定的包衣参数进行包衣，包衣过程中随时观察包衣状况(片芯温度、防止粘片、花片)并作相应的参数调整，至包衣结束，最终控制包衣增重2％～4％。

实施例9

各影响因素试验有关物质的比较

参照中国药典2010年版二部附录XIXC对药物制剂稳定性试验指导原则的方法，将实施例的样品分别放置于光照、60℃、高湿75％、高湿92.5％条件下，于10天取样测定有关物质，与0天结果比较，有关物质测定方法如下：

照高效液相色谱法试验(中国药典2010年版二部附录ⅤD)

色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相A为0.01mol/L的磷酸二氢钾溶液(用稀磷酸调pH值至2.5)，流动相B为乙腈，按下表进行梯度洗脱；流速为1.0ml/min，柱温25℃，检测波长为220nm。

有关物质(降解产物)测定法：取本品细粉适量，精密称定，加稀释剂(取流动相A和流动相B按3:1混合，即得)制成每1ml含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至保留时间的2.5倍，按峰面积归一化法测定其降解产物量(％)。

表9各影响因素试验有关物质比较结果

由上述结果可以看见，本发明所制样品加入抗酸稳定剂的实施例1、2、3、4、5、6有关物质变化均比不加的对比实施例2要小，与对比实施例1和原研品相当甚至更小，稳定性较好。尤其是实施例1最好，放置10天虽有杂质增加，但与原研品相比均较小。

实施例10

上述实施例1、2、3、4、5、6和对比实施例1、2进行体外释放度实验，测定方法如下：

参照中国药典2010年版二部附录XD释放度测定法第一法，选择磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为释放介质，浆法测定附沉降篮，转速为75rpm，取本品置溶出仪中，依法测定，分别于1h、2h、4h、8h、12h、16h、24h取样10ml(同时补充同温度等体积的缓冲液)，所得样品经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取富马酸非索罗定对照品适量(约10mg)，精密称定，加介质溶解并稀释制成每1ml约含富马酸非索罗定4mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法，精密量取上述溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片在不同时间的累积释放量。

色谱条件如下：

以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液pH7.2(称取磷酸氢二钠3.58g，加水1000溶解，加1.5ml三乙胺，用磷酸调节pH至7.2)-乙腈(50:50)为流动相；检测波长为220nm；理论塔板数按非索罗定计不得低于2500。

表10体外释放度实验结果

各实施例从释放度测定结果可以看出：在各时间段各实施例释放量均相当，符合中国药典2010年版二部附录XIXD缓释制剂的设计要求，即本发明技术是可行的。

综上所述，本发明的富马酸非索罗定的药用组合物具有良好的稳定性，并且工艺制备简单，技术成熟，有利于处方成型，成本低，所制得的富马酸非索罗定缓释片不仅能够解决主药富马酸非索罗定易降解的技术问题，而且本品药物组合物为24h缓释制剂，服用方便，便于患者接受临床。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含非索罗定的药用组合物，其特征在于，所述药用组合物还包括稳定剂，所述稳定剂为糊精、麦芽糊精、甘露醇、丙二醇和/或蔗糖。

2.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述稳定剂为糊精、麦芽糊精、甘露醇或丙二醇。

3.根据权利要求2所述的药用组合物，其特征在于，所述稳定剂为糊精或麦芽糊精。

4.根据权利要求1至3任意一项所述的药用组合物，其特征在于，所述稳定剂与非索罗定的重量比为0.10～50：1。

5.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，还包括药用可接受的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和/或胃溶型薄膜包衣材料。

6.根据权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述非索罗定包含其药学上可接受的盐，所述盐为二或三羧酸盐，或部分地被氢化的二或三羧酸的盐。

7.根据权利要求6所述的药用组合物，其特征在于，所述非索罗定的药学上可接受的盐为富马酸非索罗定。

8.根据权利要求7所述的药用组合物，其特征在于，所述稳定剂与所述富马酸非索罗定的重量比为5～30：1。

9.一种含非索罗定的药用组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将非索罗定与权利要求1中的稳定剂过40～120目筛混合均匀，再与填充剂、粘合剂以及崩解剂过40～120目筛混合均匀；

2)用乙醇的水溶液作润湿剂，将上述混合物料进行制软材，过18～30目筛制湿颗粒，湿颗粒经40℃至60℃干燥得干颗粒；

3)取步骤2)干颗粒过14～20目筛整粒，加入润滑剂混匀，然后压片；

4)用胃溶型薄膜包衣材料进行包衣，即得药用组合物。

10.根据权利要求9所述的药用组合物的制备方法，其特征在于，步骤2)所述润湿剂为体积浓度为80～100％的乙醇溶液，步骤3)所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、滑石粉和/或硬脂酸镁。