KR20080097468A

KR20080097468A - 인산 오셀타미비어 함유 의약 조성물

Info

Publication number: KR20080097468A
Application number: KR1020087022760A
Authority: KR
Inventors: 류지 구보타; 도모아키 오타; 도모아키 히라야마; 히로유키 마에다; 크리슈티안 볼랜트; 한스-귄터 캐슈틀레
Original assignee: 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤; 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2006-02-20
Filing date: 2007-02-20
Publication date: 2008-11-05
Also published as: IL193372A0; SG183583A1; CA2642952C; NO342112B1; AU2007218733A1; ZA200806356B; CA2642952A1; WO2007097325A1; CN101389323A; IL193372A; EP1987825B1; JPWO2007097325A1; NO20083979L; JP5255429B2; EP1987825A4; BRPI0708108A2; EP1987825A1; US20100222427A1; CN101389323B; US9012499B2

Abstract

본 발명은, 25℃ 에서 상대 습도 70% 에 있어서의 평형 수분 함량이 1 중량% 이하인 당 및 당알코올에서 선택되는 1 종 이상의 부형제, 그리고 인산 오셀타미비어를 함유하는 의약 조성물로서, 당해 당 및 당알코올 중에 불순물로서 함유되는 글루코오스 및 만노오스의 함유량이 당해 당 또는 당알코올에 대해 각각 0.01 중량% 이하인 의약 조성물을 제공한다.

Description

인산 오셀타미비어 함유 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING OSELTAMIVIR PHOSPHATE}

본 발명은, 인산 오셀타미비어를 함유하는 의약 조성물, 특히 장기간의 보존 안정성이 우수한 인산 오셀타미비어를 함유하는 의약 조성물, 그리고 인산 오셀타미비어를 함유하는 고형 제제에 관한 것이다.

인산 오셀타미비어 (화합물명 : (-)-(3R,4R,5S)-4-아세트아미도-5-아미노-3-(1-에틸프로폭시)시클로헥세-1-엔-1-카르복실산 에틸에스테르 1인산염, (영어 표기 : (-)-ethyl(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)cyclohex-1-ene-1-carboxylate monophosphate) 은, 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다아제의 강력한 저해 활성을 갖고 (특허 문헌 1), 인플루엔자의 예방제 또는 치료제인 타미플루 (등록 상표) 의 유효 성분으로서 사용되고 있다.

인산 오셀타미비어는 캡슐제로서 널리 처방되고 있는데, 최근, 특히 소아에 대해 처방하는 경우의 편의를 위해, 드라이 시럽제로도 제제화되고 있다. 일반적으로, 분포용(分包用) 세립제를 함유하는 산제 혹은 과립제 (이후, 과립제 등이라고 한다) 는 뚜껑을 연 후부터 전부 다 사용할 때까지의 기간, 소정의 조건 하에서 보존할 필요가 있어, 단위 제형별로 포장되어 있는 정제 및 캡슐제와 비교하 여, 당해 과립제 등은 보존 환경 중에서의 광, 습기, 온도 등에 대한 보다 고도한 보존 안정성, 특히 착색의 억제, 고결ㆍ응집이 억제된 과립제 등의 제공이 요구되고 있다. 그러나, 과립제 등에 대한 인산 오셀타미비어 제제의 보존 안정성이나 인산 오셀타미비어에 대한 첨가물에 의한 영향에 대한 보고는 이루어지지 않았다.

특허 문헌 1 : 국제 공개 WO1998/007685호 팜플렛

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명은, 개선된 보존 안정성, 특히, 보존 환경 중의 습기, 온도 등에 대한 보존 안정성, 특히, 보존 중의 착색의 억제를 갖는 인산 오셀타미비어를 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 이러한 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 실시한 결과, 특정된 부형제를 함유하는 인산 오셀타미비어 제제에 개선된 보존 안정성을 발견함으로써 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명의 하나의 측면에 의하면, 25℃ 에서 상대 습도 70% 에 있어서의 평형 수분 함량이 1 중량% 이하인 당 및 당알코올에서 선택되는 1 종 이상의 부형제, 그리고 인산 오셀타미비어를 함유하는 의약 조성물로서, 당해 당 및 당알코올 중에 함유되는 글루코오스 및 만노오스의 함유량이 각각 0.01 중량% 이하인 의약 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 부형제 및 인산 오셀타미비어를 함유하는 의약 조성물로서, 당해 부형제가 에리트리톨, D-만니톨 및 수크로오스에서 선택되는 1 종의 당 혹은 당알코올이거나, 또는 2 종 이상의 혼합물인, 본 명세서 중에서 본 발명으로서 정의되는 의약 조성물이 제공된다.

여기서, 본 발명에 관련된 의약 조성물은, 예를 들어, 인플루엔자 바이러스 감염증, 그리고 당해 감염증에 수반하는 기관지염, 폐렴, 전신의 동통, 및 발열에서 선택되는 질환 상태의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에 관련된 의약 조성물은, 임의의 성분 (예를 들어, 수용성 고분자, 고감미도 감미료 및 고결응집 방지제 등) 을 함유하고 있어도 된다. 여기서, 본 발명에 있어서 사용될 수 있는 수용성 고분자는, 바람직하게는, 예를 들어, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스나트륨 (카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 동일한 의미. 이하, 카르멜로오스나트륨이라고 칭한다.) 및 마크로골 6000 에서 선택된다. 또, 본 발명에 있어서 사용될 수 있는 고감미도 감미료는, 예를 들어, 바람직하게는 글리시리진산 2칼륨, 스테비아 추출물, 아세술팜칼륨 및 사카린나트륨에서 선택될 수 있다. 또, 본 발명에 있어서 사용될 수 있는 고결응집 방지제도 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 경질 무수 규산 또는 옥수수 전분이며, 바람직하게는 경질 무수 규산이다.

본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 제형이 과립제 등인, 본 명세서 중에서 본 발명으로서 정의되는 의약 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 의하면, 25℃ 에서 상대 습도 70% 에 있어서의 평형 수분 함량이 1 중량% 이하인 당 및 당알코올에서 선택되는 1 종 이상의 의약으로서 허용된 부형제, 그리고 유효량의 인산 오셀타미비어를 함유하는 의약 조성물을 대상으로 투여하는 것을 함유하는, 인플루엔자 바이러스 감염증, 그리고 당해 감염증에 수반하는 기관지염, 폐렴, 전신의 동통, 및 발열에서 선택되는 질환 상태의 예방 또는 치료 방법으로서, 당해 당 및 당알코올 중에 함유되는 글루코오스 및 만노오스의 함유량이 각각 0.01 중량% 이하인 상기 방법이 제공된다.

발명의 실시형태

이하, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

본 발명에 사용하는 인산 오셀타미비어는, 예를 들어, 국제 공개 WO1998/007685, WO1996/026933 등에 개시된 방법으로 합성할 수 있다. 인산 오셀타미비어는, 예를 들어, 인플루엔자 바이러스 감염증, 그리고 당해 감염증에 수반하는 기관지염, 폐렴, 전신의 동통, 및 발열에서 선택되는 질환 상태, 특히 바람직하게는 A형 또는 B형 인플루엔자 바이러스 감염증의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다. 인산 오셀타미비어는 쓴 맛을 갖는다는 점에서 그것을 경감하기 위한 대책을 제제시에 채택하는 것이 바람직하다. 통상적으로는 캡슐에 충전하거나 하여 그 쓴 맛을 차폐할 수 있는데, 소아가 복용하는 시럽제 등과 같이 용해 상태에서 복용하는 경우에는 쓴 맛을 억제하는 제제적인 연구가 필요하다. 따라서, 인산 오셀타미비어의 쓴 맛의 경감의 관점에서는 단위 제형 중의 인산 오셀타미비어의 배합 비율은 낮은 것이 바람직하다. 한편, 단위 제형은 전체량이 적을수록 복용시의 환자의 부담이 경감되고, 효율적으로 활성 성분을 투여할 수 있다. 이 관점에 있어서는 단위 제형 중의 활성 성분의 배합 비율은 높은 것이 바람직하다. 또, 일반적으로, 제제 중에 있어서 활성 성분은 배합 비율이 높을수록 보다 안정적인 것으로 생각되고 있다. 이상의 관점에 기초하여 인산 오셀타미비어의 제제 중의 배합 비율은 당업자에 의해 적절히 결정될 수 있는데, 예를 들어, 배합 비율은 제제 중에서, 바람직하게는 1∼10 중량%, 보다 바람직하게는 1∼7 중량%, 더욱 바람직하게는 3∼5 중량% 이다.

본 발명에 관련된 의약 조성물에 사용되는 당 및 당알코올 (부형제) 은, 25℃ 에서 상대 습도 70% 에 있어서의 평형 수분 함량이 1 중량% 이하라는 성질을 갖는다. 즉, 상기 평형 수분 함량은, 시료 (당 또는 당알코올) 를 온도 25℃, 상대 습도 70% 의 일정한 조건으로 유지된 공기 내에 장시간 방치하고, 시료 중의 수분량이 일정하게 되었을 때에 측정하여 구할 수 있다.

본 발명에서 사용될 수 있는 당 및 당알코올은 구체적으로는 예를 들어, 에리트리톨, D-만니톨, 수크로오스 (자당 또는 자당과 동일한 의미. 이하, 수크로오스라고 칭한다.) 등을 들 수 있다. 바람직한 당 및 당알코올은, 에리트리톨, D-만니톨, 수크로오스이고, 특히 바람직하게는 에리트리톨을 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에 관련된 의약 조성물에 사용되는 당 및 당알코올은, 불순물로서 함유하는 글루코오스 및 만노오스의 양이 각각 0.01 중량% 이하라는 성질을 갖는다. 당해 당 및 당알코올에 있어서의 글루코오스 및 만노오스의 함유량은, 의약 제제의 기술 분야에 있어서 주지된 방법 (예를 들어, HPLC 법 등) 에 의해 측정할 수 있다. 상기 서술한 당 또는 당알코올을 얻기 위해서는 일반적으로 제조된 당 또는 당알코올을 칼럼 분리법 내지는 재결정법 혹은 그 양방에 의해 정제함으로써 얻어진다.

본 발명에 관련된 의약 조성물에 있어서 사용되는 1 종 이상의 수용성 고분자는, 제제의 제조시의 편의를 위해 필요에 따라 의약 제제의 기술 분야에 있어서 주지된 수법에 따라 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 수용성 고분자는 특별히 한정되지는 않지만, 구체적 예로서는, 포비돈, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼륨, 마크로골 6000, 젤라틴 및 알파화 전분, 바람직하게는 포비돈, 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스나트륨 및 마크로골 6000, 특히 바람직하게는 포비돈, 메틸셀룰로오스 및 카르멜로오스나트륨을 들 수 있다. 본 발명에 있어서 수용성 고분자는, 특히, 습식 조립제법에 의해 제조하는 경우의 제제의 제조 적성을 높이기 위해 결합제로서 사용할 수 있고, 예를 들어, 당해 수용성 고분자의 분말을 그 밖의 제제의 고형 재료에 첨가하여 혼합한 후에 습식 조립을 실시해도 되고, 또는 당해 수용성 고분자의 일부 또는 전부를 물에 용해하여 조립시에 첨가해도 된다.

본 발명에 관련된 의약 조성물에 있어서 사용되는 1 종 이상의 고감미도 감미료로서는, 필요에 따라, 의약 제제의 기술 분야에 있어서 주지된 고감미도 감미료를 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서의 고감미도 감미료란, 수크로오스보다 감미도가 높은 감미료를 의미한다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 고감미도 감미료의 구체적 예로서는, 사카린나트륨, 스테비아 추출물, 글리시리진산, 글리시리진산 2칼륨을 포함하는 글리시리진산의 염류, 소마틴, 수크라로오스, 아세술팜칼륨 및 사카린, 바람직하게는 글리시리진산 2칼륨, 스테비아 추출물, 아세술팜칼륨 및 사카린나트륨이며, 특히 바람직하게는 사카린나트륨, 글리시리진산 2칼륨 및 아세술팜칼륨이다. 본 발명에 있어서 고감미도 감미료는, 특히, 드라이 시럽 등의 제형에 있어서 인산 오셀타미비어의 쓴 맛을 마스킹하기 위해서 사용할 수 있고, 예를 들어, 당해 고감미도 감미료의 분말을 그 밖의 제제의 고형 재료에 첨가하여 혼합한 후에 습식 조립을 실시해도 되고, 또는 당해 고감미도 감미료의 일부 또는 전부를 물에 용해하여 조립시에 첨가해도 된다.

본 발명에 관련된 의약 조성물에 있어서 사용되는 1 종 이상의 고결응집 방지제는, 보존 환경 중에서의 제제의 고결응집을 방지하기 위해서 필요에 따라 의약 제제의 기술 분야에 있어서 주지된 수법에 따라 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 고결응집 방지제는 특별히 한정되지는 않지만, 구체적 예로서는, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 결정 셀룰로오스, 산화티탄, 옥수수 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 바람직하게는 경질 무수 규산 및 옥수수 전분, 특히 바람직하게는 경질 무수 규산이다. 당해 고결응집 방지제는, 예를 들어 조립물에 분말 첨가하여 혼합함으로써 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서 부형제로서 사용되는 상기의 당 및 당알코올은, 제제의 제조를 위한 증량제로서의 역할도 완수하는 것으로서, 이상의 관점에 기초하면 당 및 당알코올의 제제 중의 배합 비율은 당업자에 의해 적절히 결정될 수 있다. 본 발명에 관련된 의약 조성물 중의 당 및 당알코올의 함유 비율 (2 종 이상의 당 및 당알코올을 함유하는 경우에는 그 합계량) 은, 예를 들어 75∼98 중량%, 바람직하게는 80∼92 중량% 이다.

본 발명에 관련된 의약 조성물은, 또 수용성 고분자, 고감미도 감미료 및 고결응집 방지제 등의 임의 성분을 함유하고 있어도 된다.

수용성 고분자의 첨가량 (2 종 이상의 수용성 고분자를 함유하는 경우에는 그 합계량) 은 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 0.5∼20 중량%, 바람직하게는 1∼10 중량% 의 범위에서 첨가할 수 있다.

고감미도 감미료의 첨가량 (2 종 이상의 고감미도 감미료를 함유하는 경우에는 그 합계량) 은 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 0.01∼5 중량%, 바람직하게는 0.05∼2 중량% 의 범위에서 첨가할 수 있다.

고결응집 방지제의 첨가량 (2 종 이상의 고결응집 방지제를 함유하는 경우에는 그 합계량) 은 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 0.01∼5 중량%, 바람직하게는 0.05∼2 중량% 의 범위에서 첨가할 수 있다.

본 발명에 관련된 의약 조성물은 또한 추가의 임의 성분을 함유해도 된다. 추가의 임의 성분은 의약 제제에 통상 사용되는 성분이면 특별히 한정되지 않는다. 그 구체예로서는, 교미제(矯味劑), 현탁화제, 점조(粘稠)화제, 유동화제, 붕괴제, 분산제 및 향료 등을 들 수 있다. 붕괴제 또는 분산제로서는, 옥수수 전분이나 부분 알파화 전분 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 그 경우, 10 중량% 이하, 바람직하게는 3∼5 중량% 로 사용해도 된다. 또, 향료는 적절히, 의약 조성물로서 사용되는 공지된 담체와 혼합하여, 프레믹스 향료로서 예를 들어, 2 중량% 이하의 비율로 사용해도 된다.

본 발명에 있어서는, 인산 오셀타미비어 및 상기 당 또는 당알코올에 적절히, 상기 서술한 각 성분을 조합 사용하여 본 발명에 관련된 의약 조성물을 조제할 수 있다.

본 발명에 있어서의 의약품 조성물의 형태는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 경구 고형 제제, 예를 들어, 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 세립제, 드라이 시럽제이며, 특히 바람직하게는 산제, 과립제, 세립제, 드라이 시럽제이다. 여기서, 드라이 시럽제란, 복용시에 물 등을 첨가하여, 용해 내지는 현탁함으로써 시럽제가 되는 고형 제제를 의미한다. 또한, 본 명세서에서 언급하는 산제, 과립제, 세립제는 일본 약국방에 기재되어 있는 기준을 따른 것이다. 예를 들어, 과립제는 의약품을 입상으로 제조한 것으로, 10호 (1700㎛) 체를 전체량 통과하고, 12호 (1400㎛) 체에 잔류하는 것은 전체량의 5% 이하이며, 또, 42호 (355㎛) 체를 통과하는 것은 전체량의 15% 이하인 것이다. 산제은, 의약품을 분말상으로 제조한 것으로, 18호 (850㎛) 체를 전체량 통과하고, 30호 (500㎛) 체에 잔류하는 것은 전체량의 5% 이하의 것이다. 산제 중, 200호 (75㎛) 체를 통과시키는 것이 전체량의 10% 이하의 것을 세립이라고 칭할 수 있다.

본 발명은 인산 오셀타미비어, 및 당 또는 당알코올 (부형제) 을 함유하는 의약 조성물로서, 바람직하게는 인산 오셀타미비어, 당 또는 당알코올 (부형제), 및 고감미도 감미료를 함유하는 의약 조성물이며, 더욱 바람직하게는 인산 오셀타미비어, 당 또는 당알코올 (부형제), 고감미도 감미료, 및 수용성 고분자를 함유하는 의약 조성물이며, 가장 바람직하게는, 인산 오셀타미비어, 당 또는 당알코올, 고감미도 감미료, 수용성 고분자, 및 고결응집 방지제를 함유하는 의약 조성물이다.

가장 바람직한 의약 조성물에 있어서의 배합비는,

바람직하게는 :

a) 인산 오셀타미비어 : 1∼10중량% ;

b) 상기 부형제 : 75∼98% ;

c) 수용성 고분자 : 0.5∼20 중량% ;

d) 고감미도 감미료 : 0.01∼5 중량% ;

e) 고결응집 방지제 : 0.01∼5 중량%

보다 바람직하게는 :

a) 인산 오셀타미비어 : 1∼7 중량% ;

b) 상기 부형제 : 80∼92% ;

c) 수용성 고분자 : 1∼10 중량% ;

d) 고감미도 감미료 : 0.05∼2 중량% ;

e) 고결응집 방지제 : 0.05∼2 중량%

더욱 바람직하게는 :

a) 인산 오셀타미비어 : 3∼5 중량% ;

b) 상기 부형제 : 83∼90% ;

c) 수용성 고분자 : 2∼5 중량% ;

d) 고감미도 감미료 : 0.05∼1 중량% ;

e) 고결응집 방지제 : 0.05∼0.1 중량%

이며, 당해 의약 조성물은 필요에 따라 임의의 성분을 함유할 수 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 특별히 언급이 없는 경우, 실시예 중의 퍼센티지의 값은 중량% 를 나타낸다.

(1) 평형 수분 함량의 측정 방법

당 또는 당알코올 중의 평형 수분 함량 (25℃, 상대 습도 70%) 은 동적 수분 흡착 등 온도 장치 DVS-1 (Surface Measurement Systems제) 을 사용하여 측정할 수 있다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.

시료량 : 50∼100 mg (목표 칭취량은 75 mg )

측정 온도 : 25±1℃

측정 상대 습도 범위 : 0∼100% RH

상대 습도 측정 단계 : 최대 10%

홀드 시간 : 중량 변화 0.02% 미만에서 다음 단계로 이행하지만 안정되지 않은 경우에는 최장 120분에서 다음 단계로 이행

(2) 불순물 (글루코오스, 만노오스) 의 측정 방법

당 및 당알코올 중에 불순물로서 함유되는 글루코오스와 만노오스를 이온 크 로마토그래피에 의해 분리하고, 전기 화학 검출함으로써 정량하였다. 측정 조건을 이하에 나타낸다.

HPLC 측정 조건

검출기 : 전기 화학 검출기

칼럼 : CarboPac PA-1

칼럼 온도 : 실온

이동상 A : 물 ; 이동상 B : 10mM 수산화 나트륨 수용액 ; 이동상 C : 200mM 수산화 나트륨 수용액

그래디언트 : 이하의 표 1 에 나타내는 바와 같이 설정하였다. 이동상 조성은 용량% 로 기재하였다.

분석 시간 : 50 분

주입 간격 : 75 분

유량 : 1㎖/분

시료 주입량 : 25㎕

포스트칼럼 : 검출기의 직전에 300mM 수산화 나트륨 수용액을 약 2㎖/min 의 유량으로 송액

검량선을 얻기 위해 D-글루코오스 및 D-만노오스의 0.5, 5, 25, 50㎍/㎖ 의 수용액을 조제하여, 표준 용액으로 하였다. 표준 용액 농도는 미지 시료 용액을 500mg/10㎖ 로 조제했을 경우의 0.001, 0.01, 0.05 및 0.1% 에 상당한다. 전술한 HPLC 조건에서 조작하고, 표준 용액 농도와 피크 면적으로부터 검량선을 제작하였다. 별도로 미지 시료 500mg 을 정밀하게 칭량하고, 물을 추가하여 정확하게 10㎖ 로 하고, 이것을 시료 용액으로 하였다. 검량선을 근거로 D-글루코오스 및 D-만노오스의 용출 위치에 일치하는 피크의 면적치로부터 D-글루코오스 및 D-만노오스 농도를 정량하고, 시료 중의 D-글루코오스와 D-만노오스의 양을 산출하였다.

〔실시예 1〕

각종 당 및 당알코올을 시료로서 인산 오셀타미비어과 혼합하는 것에 의한 착색의 발생에 대해 이하의 방법으로 확인하였다. 시료 9 중량부에 인산 오셀타미비어 1 중량부를 추가하여 유발 중에서 혼합하고, 당해 혼합물을 유리제 갈색 1 호 규격 병 (용적 14㎖) 에 충전하고, 폴리에틸렌제 중간 마개와 폴리프로필렌제 스크루캡을 사용하여 마개로 밀봉하였다. 혼합물 조제 직후의 색조를 색차계로 측정하였다. 혼합물을 i) 60℃ 로 설정한 항온조 중에서 2 주일 보관, 및 ii) 40℃ 75% RH 로 설정한 항온조 중에서 개봉 상태에서 1 개월 보관의 2 가지의 조건으로 시험하고, 동일하게 혼합물의 색조를 측정하였다. 보관 전후에 있어서의 색차 ΔE*(CIE L*a*b*) 를 측정하였다. 또한, 색차의 측정은, JlS Z-8722 에 준거하는 0-45˚후 분광 방식에 기초하여 실시하고, 측정에는 분광식 색차계 (SE-2000)(닛폰 덴쇼쿠 공업사 제조) 를 사용하였다.

그 결과를 표 2 에 나타낸다. 표 중의 A 랭크는 ΔE* ≤ 2.5, B 랭크는 2.5 < ΔE* ≤ 5.0, C 랭크는 ΔE* > 5.0 을 의미한다.

실시예 1 에서 사용한 당 및 당알코올 중, 에리트리톨, D-소르비톨 및 D-만니톨에 대해, 각각, 평형 수분 함량, 글루코오스 함유량 및 만노오스 함유량을 측정한 결과, 하기와 같았다 :

에리트리톨의 평형 수분 함량 (25℃, 상대 습도 70%) 은 0.1%, 글루코오스 함유량은 < 0.001%, 만노오스 함유량은 0.001% 이었다. 또, D-소르비톨의 평형 수분 함량 (25℃, 상대 습도 70%) 은 1.7%, 글루코오스 함유량은 0.006%, 만노오스 함유량은 0.032% 이었다. D-만니톨의 평형 수분 함량 (25℃, 상대 습도 70%) 은 0.0%, 글루코오스 함유량은 ND, 만노오스 함유량은 ND (ND : 검출 한계 이하) 이었다.

이상의 결과로부터, 평형 수분 함량이 1% 이하이고 불순물로서 함유되는 글루코오스 및 만노오스 함유량이 0.01% 이하인 당 또는 당알코올이 착색을 억제하는 것을 알 수 있었다.

[실시예 2〕

각종 당알코올 27g 과 인산 오셀타미비어 3g 을 유발 중에서 혼합하고, 이것에 물 1㎖ 를 첨가하여 반죽하는 습식 조립을 실시하였다. 50℃ 로 설정한 항온 건조기에 의해 3 시간 건조시켜, 제제 중의 수분 함량을 1 중량% 이하로 한 후, 60℃ 에서 4 주일 마개로 밀봉 보존하여, 보존 전후의 색조 변화를 색차계에 의해 측정하였다.

그 결과, 제제 중의 수분 함량이 1 중량% 이하이어도, 글루코오스 또는 만노오스의 함유량이 0.01% 이하가 아닌 경우에는 착색되는 것을 알 수 있었다. 결과를 표 3 에 나타낸다.

ND : 검출 한계 이하

이 결과로부터, 글루코오스 혹은 만노오스 중 어느 하나의 환원당을 0.02 중량% 이상 함유하는 경우에는 착색이 현저하게 발생하는 것이 명확해졌다. 색조 변화를 억제하기 위해서는 각각의 환원당량을 0.01 중량% 이하로 억제할 필요가 있다는 것이 판명되었다.

〔실시예 3∼6〕

1kg 스케일로 시작(試作) 을 실시하여, 주제 함량이 인산 오셀타미비어로서 1∼10% 의 과립을 조립하는 검토를 실시하였다. 이하의 배합 비율로 원료를 칭량하여, 고속 교반 조립기에 투입하고, 혼합 후, 물을 첨가하면서 습식 조립을 실시하고, 습식 정립 후에 유동층 건조한 후, 건식 정립을 실시하여 과립을 얻었다.

※평형 수분 함량 (25℃, 상대 습도 70%) 은 0.1%, 불순물로서 함유되는 글루코오스 함유량은 < 0.001%, 만노오스 함유량은 0.001%.

이들 과립을 유리제 갈색 4 호 규격 병 (용량 37.5㎖) 에 충전하고, 폴리에틸렌제 중간 마개와 폴리프로필렌제 스크루캡을 사용하여 마개로 밀봉하였다. 이와 같이 하여 조제된 시료를 60℃ 에서 2 주일 및 40℃ 에서 3 개월간 보존한 후에 인산 오셀타미비어의 잔존율 및 색차를 구한 결과, 표 5 와 동일한 결과를 얻었다.

60℃ 보존 시험의 결과로부터, 주제 함유율이 높을수록 열에 대한 보존 안정성은 양호하다는 것이 판명되었다. 또, 40℃ 보존 시험의 결과로부터, 어느 조성도 의약품 조성물로서의 충분한 안정성을 갖는다는 것을 확인하였다.

[실시예 7 및 8]

조립된 과립끼리의 고결응집을 억제하는 목적으로, 실시예 4 와 같이 제조한 과립에 경질 무수 규산을 0.05% 내지는 0.1% 첨가하고, V형 혼합기로 10분간 혼합한 후, 건조제가 부착된 유리병에 마개로 밀봉하고, 40℃ 에서 3 개월간 보존하고, 보존 전후의 과립의 응집 상태를 평가하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다.

실시예 4 의 조성에서는 경도(輕度)의 응집 (병을 도립시키는 정도에 의해 용이하게 붕괴하는 응집) 이 확인되었지만, 경질 무수 규산을 가함으로써 응집은 완전하게 억제되었다.

[실시예 9∼13]

이하에 나타내는 조성비로 의약품 조성물을 25kg 스케일로 조제하였다. 조제법은 성분 I 를 고속 교반 조립기에 분말로 하여 투입하여 혼합 후, 결합수를 스프레이 첨가하면서 습식 조립을 실시하고, 습식 제립 후, 유동층 건조시켜, 이것을 건식 정립하여 조립물을 제조하였다. 이 조립물에 성분 II 를 가하여 V 형 혼합기로 혼합하였다. 결과를 표 7 에 나타낸다.

^※1 평형 수분 함량 (25℃, 상대 습도 70%) 은 0.1%, 불순물로서 함유되는 글루코오스량은 < 0.001%, 만노오스량은 0.001%.

^※2 평형 수분 함량 (25℃, 상대 습도 70%) 은 0.0%, 불순물로서 함유되는 글루코량은 ND, 만노오스량은 ND (ND : 검출 한계 이하).

60℃ 2 주일 및 40℃ 3 개월의 보존 시험의 결과에서, 어느 조성도 의약품 조성물로서의 충분한 안정성을 갖는다는 것을 확인하였다.

본 발명에 의해, 개선된 보존 안정성, 특히, 보존 환경 중의 온도 및 습기에 기인하는 착색이 억제된 인산 오셀타미비어를 함유하는 의약 조성물이 제공된다.

Claims

25℃ 에서 상대 습도 70% 에 있어서의 평형 수분 함량이 1 중량% 이하인 당 및 당알코올에서 선택되는 1 종 이상의 부형제, 그리고 인산 오셀타미비어를 함유하는 의약 조성물로서, 당해 당 및 당알코올 중에 불순물로서 함유되는 글루코오스 및 만노오스의 함유량이 각각 0.01 중량% 이하인 의약 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 부형제가 에리트리톨, D-만니톨 및 수크로오스에서 선택되는 1 종의 당 혹은 당알코올이거나, 또는 2 종 이상의 혼합물인 의약 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

인플루엔자 바이러스 감염증, 그리고 당해 감염증에 수반하는 기관지염, 폐렴, 전신의 동통, 및 발열에서 선택되는 질환 상태의 예방 또는 치료에 사용되는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

추가로, 포비돈, 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스나트륨 및 마크로골 6000 에서 선택되는 1 종 이상의 수용성 고분자를 함유하는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

추가로, 1 종 이상의 고감미도 감미료를 함유하는 의약 조성물.
제 5 항에 있어서,

상기 고감미도 감미료가 글리시리진산 2칼륨, 스테비아 추출물, 아세술팜칼륨 및 사카린나트륨에서 선택되는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

추가로, 1 종 이상의 고결응집 방지제를 함유하는 의약 조성물.
제 7 항에 있어서,

상기 고결 응집 방지제가 경질 무수 규산 및 옥수수 전분에서 선택되는 의약 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

제형이 드라이 시럽제, 산제 혹은 과립제인 의약 조성물.
25℃ 에서 상대 습도 70% 에 있어서의 평형 수분 함량이 1 중량% 이하인 당 및 당알코올에서 선택되는 1 종 이상의 의약으로서 허용된 부형제, 그리고 유효량의 인산 오셀타미비어를 함유하는 의약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 함유하 는, 인플루엔자 바이러스 감염증, 그리고 당해 감염증에 수반하는 기관지염, 폐렴, 전신의 동통, 및 발열에서 선택되는 질환 상태의 예방 또는 치료 방법으로서, 당해 당 및 당알코올 중에 함유되는 글루코오스 및 만노오스의 함유량이 각각 0.01 중량% 이하인 상기 방법.