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CN1820744B - 磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法 - Google Patents

磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法 Download PDF

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CN1820744B CN2006100669957A CN200610066995A CN1820744B CN 1820744 B CN1820744 B CN 1820744B CN 2006100669957 A CN2006100669957 A CN 2006100669957A CN 200610066995 A CN200610066995 A CN 200610066995A CN 1820744 B CN1820744 B CN 1820744B
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Abstract

本发明提供了磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法，所述颗粒剂包含1.97-19.8重量％的磷酸奥司他韦，75.0-97.5重量％稀释剂，0.1-5.0重量％粘合剂，以及1.0-5.0重量％任选的食用香精、甜味剂和/或食用色素，并采用30-55v/v％的乙醇水溶液作为润湿剂。采用本发明的配方和方法制得的颗粒均匀性和稳定性良好，易溶于水，用药剂量可以根据患者的年龄和体重方便地选择使用，适合老年人、儿童以及流感重症患者吞咽不便或吞咽困难的患者服用，而且制备工艺方便易行，成本低廉。

Description

磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及磷酸奥司他韦颗粒剂及其制备方法。
背景技术
神经氨酸酶(NA)抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物，磷酸奥司他韦作为一种最新研制的神经氨酸酶抑制剂，具有对A、B型流感病毒均有效、不易耐药和患者耐受性好、安全性高等优点，临床上用于预防和治疗流感。磷酸奥司他韦是世界卫生组织和我国卫生部防控流感大流行的治疗用药，也是我国和世界各国防控流感大流行的国家战略储备药品。
目前，在我国有市售的磷酸奥司他韦剂型为胶囊，其单位剂量为98.5mg/粒(其中含奥司他韦75mg)，按照对1岁以上的儿童推荐的体重-剂量表，服用磷酸奥司他韦剂量见下表：
 
体重 推荐剂量(服用5天)
≤15千克>15-23千克>23-40千克>40千克    30毫克，每日2次45毫克，每日2次60毫克，每日2次75毫克，每日2次
可见，胶囊因剂量太大，对于儿童患者尤其是低龄儿童患者不易准确给药，无法确保给药的安全性；另一方面，由于老年人、儿童以及流感重症患者吞咽不便或吞咽困难，胶囊剂型对于这些特定人群而言并不适合。因此，需要开发适合老年人、儿童以及流感重症患者服用的磷酸奥司他韦新剂型。
发明内容
本发明人经过研究，开发出具有众多优点的磷酸奥司他韦颗粒剂：例如颗粒易溶于水，可以冲服，适合于儿童和吞咽胶囊有困难的患者服用，用药剂量可以根据患者的年龄和体重方便地选择使用，并且其制备工艺简便易行，成本低廉。
因此，本发明的一个方面涉及磷酸奥司他韦颗粒剂，所述颗粒剂包含磷酸奥司他韦、至少一种稀释剂、至少一种粘合剂以及任选的食用香精、甜味剂和/或食用色素。
具体来说，本发明的磷酸奥司他韦颗粒剂包含1.97-19.8重量％的磷酸奥司他韦，75.0-97.5重量％稀释剂，0.1-5.0重量％粘合剂，以及任选的1.0-5.0重量％食用香精、甜味剂和/或食用色素。各组分之和等于或小于100％。
本发明的另一个方面提供了磷酸奥司他韦颗粒剂的制备方法，所述方法包括将磷酸奥司他韦、稀释剂、粘合剂以及任选的食用香精、甜味剂和/或食用色素进行混合，制软材、过筛制粒以及整粒等步骤。
根据本发明的一个实施方案，每克磷酸奥司他韦颗粒剂中含有0.0197g-0.198g的磷酸奥司他韦，以及稀释剂、粘合剂和任选的食用香精、甜味剂和/或食用色素。
根据本发明的另一个实施方案，本发明的磷酸奥司他韦颗粒剂包含：
磷酸奥司他韦       1.97-19.8重量％，
稀释剂             75.0-97.5重量％，
粘合剂             0.1-5.0重量％，和
任选的1.0-5.0重量％的食用香精、甜味剂和/或食用色素。
上述各组分之和等于或小于100％。
根据本发明进一步的实施方案，每单位剂量的磷酸奥司他韦颗粒剂中含有以奥司他韦计的活性成分为15mg-150mg，例如，每单位剂量含有15mg、25mg、30mg、45mg、60mg、75mg或90mg的奥司他韦，优选15mg和25mg。
本发明的颗粒剂采用30-55v/v％、优选40v/v％的乙醇水溶液作为润湿剂制软材，因此得到的颗粒松紧度较适合，流动性良好，装量准确，含量均一，并且释放度高。
根据本发明，磷酸奥司他韦颗粒剂中所采用的稀释剂选自：糖粉、糊精、山梨醇中的一种或两种，所述的糖粉包括但不局限于蔗糖、葡萄糖、阿斯巴甜或甜菊苷等通常意义上的糖，所述稀释剂可以同时具有矫味作用；粘合剂选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、西黄耆胶、阿拉伯胶的一种或多种，所述粘合剂可以同时具有助悬作用；甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、阿斯巴甜或甜菊苷。
本发明更加优选的配方示于实施例。
本发明的磷酸奥司他韦颗粒剂可按以下方法制备：
1)将磷酸奥司他韦、稀释剂、粘合剂置于40～60℃下干燥4小时，粉碎过100目筛备用；
2)精确称取处方量的磷酸奥司他韦、稀释剂、粘合剂，任选加入食用香精，按等量递加法混合均匀，得到混合粉；
3)用30-55v/v％的乙醇水溶液制软材，过14目筛制粒；
4)将湿颗粒置于45-60℃下充分干燥，经14目筛整粒，得到干颗粒；
5)将干颗粒用5号筛筛去细粉后，测定颗粒主药含量和水分，确定装量，包装；或者将干颗粒与食用色素混匀后包装，即得到磷酸奥司他韦颗粒。
本发明的颗粒剂为单位剂量形式，可以包装成瓶，也可以包装成袋，每一瓶或袋中可含有0.6～6g颗粒剂。优选地，配方用铝塑复合膜包装，每包装含有0.6～6克颗粒剂。
对得到的颗粒进行测试发现，本发明的颗粒剂(尤其是使用优选配方制备得到的颗粒剂)具有以下优点：
(1)颗粒松紧度较合适，流动性良好，装量准确，含量均一，释放度高；
(2)颗粒剂的稳定性好，储藏时间长；
(3)颗粒剂易溶于水，水溶液清亮透明且口感良好，儿童用药的依从性高，同时可以提高磷酸奥司他韦的生物利用度；
(4)颗粒剂服用方便，入口即化，既可以含服也可以用水冲服；
(5)生产工艺简便易行，成本低廉。
(6)容易确定儿童患者的给药剂量。
具体实施方式
实施例1：规格为15mg的磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
 
成分 重量
磷酸奥司他韦(按干品计)   19.7g(含奥司他韦15g)
蔗糖 568.3g
聚维酮k30 12g
总量 600g
将磷酸奥司他韦以及辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、聚维酮k30和蔗糖，按等量递加法混合均匀；用40v/v％乙醇水溶液制软材，过14目筛制粒，将湿颗粒置于45-60℃烘箱烘干后，经14目筛整粒，用5号筛筛去细粉后，测定颗粒主药含量和水分，确定装量，将上述颗粒分装为0.6g/每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦15mg，用铝塑复合膜包装。
也可以将其分装成含有以奥司他韦计30mg或45mg的单位包装。
实施例2：规格为15mg的磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
 
成分 重量
磷酸奥司他韦(按干品计)   19.7g(含奥司他韦15g)
蔗糖 968.3g
聚维酮k30 12g
总量 1000g
将磷酸奥司他韦以及辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、聚维酮k30和蔗糖，按等量递加法混合均匀；用40v/v％乙醇水溶液制软材，过14目筛制粒，将湿颗粒置于45-60℃烘箱烘干后，经14目筛整粒，用5号筛筛去细粉后，测定颗粒主药含量和水分，确定装量，将上述颗粒分装为1.0g/每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦15mg，用铝塑复合膜包装。
也可以将其分装成含有以奥司他韦计30mg或45mg的单位包装。
实施例3：规格为25mg的磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
 
成分 重量
磷酸奥司他韦(按干品计)   32.83g(含奥司他韦25g)
蔗糖 947.17g
聚维酮k30 20g
总量 1000g
制备方法同实施例1。将上述颗粒分装为1g/每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦25mg，铝塑复合膜包装。
也可以分装成含有以奥司他韦计15mg、30mg或45mg的单位包装。
实施例4：规格为25mg的磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
 
成分 重量
磷酸奥司他韦(按干品计)   39.4g(含奥司他韦30g)
蔗糖 1136.6g
聚维酮k30 24g
总量 1200g
制备方法同实施例1。将上述颗粒分装为1.2g/每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦25mg，铝塑复合膜包装。
也可以分装成含有以奥司他韦计15mg、30mg或45mg的单位包装。
实施例5：规格为25mg的磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
 
成分 重量
磷酸奥司他韦(按干品计)   59.1g(含奥司他韦45g)
蔗糖 1704.9g
聚维酮k30 36g
总量 1800g
制备方法同实施例1。将上述颗粒分装为1g/每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦25mg，铝塑复合膜包装。
也可以分装成含有以奥司他韦计15mg、30mg、45mg、60mg或75mg的单位包装。
实施例6：规格为25mg的磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
 
成分 重量
磷酸奥司他韦(按干品计)   78.8g(含奥司他韦60g)
蔗糖 2273.2g
聚维酮k30 48g
总量 2400g
制备方法同实施例1。将上述颗粒分装为1g每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦25mg，铝塑复合膜包装。
也可以分装成含有以奥司他韦计15mg、30mg、45mg、60mg、75mg或90mg的单位包装。
实施例7：规格为25mg的磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
 
成分 重量
磷酸奥司他韦(按干品计)   98.49g(含奥司他韦75g)
蔗糖 2841.51g
聚维酮k30 60g
总量 3000g
制备方法同实施例1。将上述颗粒分装为1g/每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦25mg，铝塑复合膜包装。
也可以分装成含有以奥司他韦计15mg、30mg、45mg、60mg、75mg、90mg或150mg的单位包装。
实施例8：规格为25mg的磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
 
成分 重量
磷酸奥司他韦(按干品计)   197.2g(含奥司他韦150g)
蔗糖 5683.6g
聚维酮k30 120g
总量 6000g
制备方法同实施例1。将上述颗粒分装为1g/每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦25mg，铝塑复合膜包装。
也可以分装成含有以奥司他韦计15mg、30mg、45mg、60mg、75mg、90mg或150mg的单位包装。
实施例9：规格为25mg的磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
 
成分 重量
磷酸奥司他韦(按干品计)   32.83g(含奥司他韦25g)
蔗糖 947.17g
羧甲基纤维素钠 20g
总量 1000g
将磷酸奥司他韦以及辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、羧甲基纤维素钠和蔗糖，按等量递加法混合均匀；用40％乙醇水溶液制软材，过14目筛制粒，湿颗粒置于45-60℃烘箱烘干后，经14目筛整粒，用5号筛筛去细粉后，测定颗粒主药含量和水分，将上述颗粒分装为1g/每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦25mg，铝塑复合膜包装。
也可以分装成含有以奥司他韦计15mg、30mg、45mg、50mg或75mg的单位包装。
实施例10：规格为25mg的磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
 
成分 重量
磷酸奥司他韦(按干品计)   32.83g(含奥司他韦25g)
蔗糖 947.17g
甲基纤维素 20g
总量 1000g
将磷酸奥司他韦以及辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、甲基纤维素和蔗糖，按等量递加法混合均匀；用40v/v％乙醇水溶液制软材，过14目筛制粒，湿颗粒置于45-60℃烘箱烘干后，经14目筛整粒，用5号筛筛去细粉后，测定颗粒主药含量和水分，将上述颗粒分装为1g/每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦25mg，铝塑复合膜包装。
也可以分装成含有以奥司他韦计15mg、30mg、45mg、50mg或75mg的单位包装。
实施例11：规格为150mg的磷酸奥司他韦颗粒剂的制备
 
成分 重量
磷酸奥司他韦(按干品计)   197.2g(含奥司他韦150g)
蔗糖 752.8g
聚维酮k30 50g
总量 1000g
制备方法同实施例1。将上述颗粒分装为1g/每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦150mg，铝塑复合膜包装。
也可以分装成含有以奥司他韦计15mg、30mg、45mg、60mg、75mg、90mg的单位包装。
实施例12.磷酸奥司他韦颗粒剂的溶解性和分散性测试
将实施例1制备得到的上述颗粒剂加水配成以奥司他韦计浓度为5mg/ml的溶液时，测定其pH值约为5.4，溶液为中性至弱酸性溶液，对人体无刺激，口感良好，有利于患者的使用。
根据中国药典2005年版二部附录IXE第二法(双筛分法)的要求，一号筛上物和五号筛下物的总和不得超过供试量的15％，上述颗粒剂样品检查结果均符合药典规定，从而可充分保证颗粒剂粒径的均一性，不使颗粒因受潮结块或在运输和贮存中粉碎而影响质量。
取上述颗粒剂样品10g，加热水200ml，搅拌5min，观察本品溶化性，检查结果表明样品全部溶化，未见异物。符合中国药典2005年版二部附录IN规定。上述制备的可溶性磷酸奥司他韦含糖颗粒能够完全分散或溶解在水中，从而可保证颗粒剂的生物利用度，方便患者服用。

Claims (6)

1.磷酸奥司他韦颗粒剂，其具有以下组成：
磷酸奥司他韦                                   3.28重量％，
蔗糖                                           94.72重量％，
聚维酮k30                                      2.00重量％。
2.磷酸奥司他韦颗粒剂，其具有以下组成：
磷酸奥司他韦                                   1.97重量％，
蔗糖                                           96.83重量％，
聚维酮k30                                      1.20重量％。
3.磷酸奥司他韦颗粒剂，其具有以下组成：
磷酸奥司他韦                                   19.7g
蔗糖                                           568.3g
聚维酮k30                                      12g。
4.根据权利要求1至2任一项的磷酸奥司他韦颗粒剂，其被配制成单位剂量的形式，其中每单位剂量含有15毫克、25毫克、30毫克、45毫克、60毫克、75毫克或150毫克的奥司他韦。
5.根据权利要求4的磷酸奥司他韦颗粒剂，其中每单位剂量含有15毫克或25毫克的奥司他韦。
6.制备权利要求3的磷酸奥司他韦颗粒剂的方法，该方法包括以下步骤：
将磷酸奥司他韦以及辅料均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、聚维酮k30和蔗糖，按等量递加法混合均匀；用40v/v％乙醇水溶液制软材，过14目筛制粒，将湿颗粒置于45-60℃烘箱烘干后，经14目筛整粒，用5号筛筛去细粉后，测定颗粒主药含量和水分，确定装量，将上述颗粒分装为0.6g/每单位剂量的包装，其中含有奥司他韦15mg，用铝塑复合膜包装。
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